JP2003503311A - 置換アゾール類 - Google Patents

置換アゾール類

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JP2003503311A JP2000612294A JP2000612294A JP2003503311A JP 2003503311 A JP2003503311 A JP 2003503311A JP 2000612294 A JP2000612294 A JP 2000612294A JP 2000612294 A JP2000612294 A JP 2000612294A JP 2003503311 A JP2003503311 A JP 2003503311A
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amino
pyrimidyl
alkyl
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ラズロ・レベス
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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、置換アゾール類、関節リウマチおよび骨代謝の疾患、例えば、骨粗
鬆症のようなＴＮＦαおよびＩＬ−１介在疾患の処置のためのそれらの使用に関
する。
【０００２】 従って、本発明は式Ｉ
【化１０】 〔式中、 aはＮまたはＣ； bは、aがＮであるときＣＨまたは、aがＣであるときＯ；
【化１１】 はアゾール環がイミダゾールかまたはオキサゾール環かに依存して一重または二
重結合； ＺはＮまたはＣＨ； Ｗは−ＮＲ6−Ｙ−、−Ｏ−または−Ｓ−、 (ここで、Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シク
ロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリール、Ｃ7 −Ｃ19アラルキルまたはＣ4−Ｃ19ヘテロアラルキル、および−Ｙ−はＣ1−Ｃ4
アルキレンまたは直接結合である)； Ｒ2は、所望によりハロ、ＣＦ3、シアノ、アミドまたはチオアミド、カルボキシ
レートまたはチオカルボキシレート、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルま
たは、所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいＮ
Ｈ2から各々独立して選択される１個以上の置換基で選択されていてもよいフェ
ニル； Ｒ3はＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ3−Ｃ18ヘテロシクロアルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18
ヘテロアリールまたはメチレンアミノグアニジニル(即ち、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−
Ｃ(ＮＨ).ＮＨ2)であり、これらの各々は、ヒドロキシで所望により置換されて
いてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、カルボキシ、所望によりＣ1
−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシで置換されていてもよいカルボニル、
所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノか
らなる群から独立して選択される４個までの置換基で、または５から７環原子を
含み、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルで所
望により置換されていてもよい； Ｒ5は、各々Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロ
キシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、または所望によりモノまた
はジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノなる群から独立して選
択される４個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なる
ヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルから所望で置換されていても
よいＣ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリールまたはＣ3−Ｃ12シクロアル
キルである〕 の化合物、およびそれらのエステルおよび酸付加塩を提供する。
【０００３】 本明細書中の上記および他の場所に存在するハロまたはハロゲンなる用語は、
Ｉ、Ｂr、ＣlまたはＦを意味する。
【０００４】 特定の態様において、本発明は、式Ｉの４−フェニル−５−[(２−置換)−４
−ピリミジルまたはピリジル]−オキサゾールまたは、それらの薬学的に許容さ
れ、開裂可能なエステル、または酸付加塩を禎子湯する(オキサゾール環の番号
付けは、下記式IIに示す)。
【０００５】 したがって、特定の態様において、本発明は式II
【化１２】 〔式中、 ＺはＮまたはＣＨ； Ｗは−ＮＲ6−Ｙ−、−Ｏ−または−Ｓ−、 (ここでＲ6はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロ
アルキルＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリール、Ｃ 7 −Ｃ19アラルキルまたはＣ4−Ｃ19ヘテロアラルキル、および−Ｙ−はＣ1−Ｃ4 アルキレンまたは直接結合である)； Ｒ12は、所望により、ハロ、ＣＦ3、シアノ、アミドまたはチオアミド、カルボ
キシレートまたはチオカルボキシレート、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、または所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよ
いＮＨ2からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフ
ェニル； Ｒ13はＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ3−Ｃ18ヘテロシクロアルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18
ヘテロアリールまたはメチレンアミノグアニジニル(即ち、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−
Ｃ(ＮＨ).ＮＨ2)であり、これらの各々は、所望によりヒドロキシで置換されて
いてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ
、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アル
キルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換されていてもよいカルボニル、所望によりモ
ノまたはジ−Ｎ−Ｃ1-4アルキル置換されていてもよいアミノから独立して選択
される４個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘ
テロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルから所望で置換されていてもよ
い； Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ
、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、または所望によりモノまたはジ
−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノなる群から独立して選択さ
れる４個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘテ
ロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ6−Ｃ1 8 アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリールまたはＣ3−Ｃ12シクロアルキルである〕
の化合物、およびそれらの薬学的に許容され、開裂可能なエステル、および酸付
加塩を提供する。
【０００６】 Ｒ13がヘテロアリールである場合、それは好ましくはピリジル(例えば、４−
ピリジル)またはピリミジルであり、各々、所望により、例えば、所望によりヒ
ドロキシで置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ 1 −Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6ア
ルコキシ置換されていてもよいカルボニル、または所望によりモノ−またはジ−
Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノからなる群から独立して選択
される、２個までの置換基で置換されていてもよい。
【０００７】 Ｒ13がシクロアルキルである場合、それは好ましくは、所望により、例えば、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、または所望に
よりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノから独立
して選択される１個または２個の置換基で置換されているＣ3−Ｃ8、特にＣ5−
Ｃ6シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)である。
【０００８】 Ｒ13がヘテロシクロアルキルである場合、それは好ましくは所望によりヒドロ
キシで置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アル
コキシ置換されていてもよいカルボニル、または所望によりモノまたはジ−Ｎ−
Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノからなる群から独立して選択され
る１個または２個の置換基で置換されていてもよい５から７環原子を含み、所望
により更なるヘテロ原子、例えば、ＮまたはＯを含んでいてもよいＮ−ヘテロシ
クリルである。
【０００９】 Ｒ15がアリールである場合、それは好ましくはフェニルである。Ｒ15がシクロ
アルキルである場合、それは好ましくはＣ3−Ｃ7シクロアルキル、例えばシクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。Ｒ15 は非置換または置換であり得、簡便にはモノ−置換され、例えば、ハロゲン、Ｃ 1 −Ｃ10アルキル、ハロ置換Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ヒドロ
キシまたは−ＮＲ7Ｒ8(ここで、Ｒ7およびＲ8は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル
、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ6−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ11アラルキルまたは
Ｃ−Ｃ11ヘテロアラルキルである)で、簡便にはメタまたはパラ置換されている
フェニルである。
【００１０】 ＹがＣ1−Ｃ4アルキレンである場合、それは好ましくはＣ1−Ｃ2アルキレンで
あり、所望により、例えばＣ1−Ｃ4アルキル(例えばメチル)、ハロゲン、ヒドロ
キシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはアミノで置換されていてもよい。
【００１１】 より好ましくは、Ｒ12は、ハロゲンまたはハロゲン−含有基によりモノまたは
ジ置換されているフェニル、例えば４−フルオロフェン−１−イル、または３−
ＣＦ3、３−Ｃlまたは３,４−ジフルオロ置換されている。
【００１２】 より好ましくは、Ｒ13はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、フェニル
、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはＮ−モノ−ま
たはジ−Ｃ1-4アルキルアミノであり、これらは各々、所望より、所望によりヒ
ドロキシで置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ 1 −Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6ア
ルコキシ置換されていてもよいカルボニルまたは所望によりモノまたはジ−Ｎ−
Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノからなる群から選択される２個ま
での置換基で置換されていてもよい。
【００１３】 好ましくは、Ｗは−ＮＨ−Ｙ'−、−Ｏ−または−Ｓ−(ここで、Ｙ'は−ＣＨ2 −、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−または直接結合である。
【００１４】 従って、好ましい態様において、本発明は式II'
【化１３】 〔式中、 Ｒ15'はフェニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、各々ハロゲン、Ｃ1−Ｃ 10 アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロメチルまたは−ＮＲ7 Ｒ8(ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリ
ール、Ｃ6−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ11アラルキルまたはＣ7−Ｃ11ヘテロ
アラルキルである)でモノ置換されていてもよい； Ｒ10はハロゲン、ＣＦ3、シアノ、アミド、チオアミド、アミノＣ1−6アルキル
； Ｒ13'はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、フェニル、ピリジル、モ
ルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはＮ−モノ−またはジ−Ｃ1−
Ｃ4アルキルアミノであり、これらの各々は、所望により、例えば、所望により
ヒドロキシで置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6 アルコキシ置換されていてもよいカルボニル、または所望によりモノ−またはジ
−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノからなる群から独立して選
択される２個までの置換基で置換されていてもよい； ＺはＮまたはＣＨ、および Ｗ'は−ＮＨ−Ｙ'−、−Ｏ−または−Ｓ−(ここで、Ｙ'は−ＣＨ2−、−ＣＨ2−
ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−または直接結合である)である〕 の化合物、およびそれらの薬学的に許容されるおよび開裂可能なエステル、およ
び酸付加塩を含む。
【００１５】 好ましくは、Ｒ15'は非置換、またはハロゲン、Ｃ1-4アルキル(例えば、メチ
ル)、Ｃ1-4アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシまたはＣＦ3でモノ置換
されている。
【００１６】 好ましくは、Ｒ10はハロゲン、例えば、ＦまたはＣＦ3である。
【００１７】 好ましくは、Ｒ13'はＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、またはＮ−モノ−またはジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノであり、これら
の各々は所望により、例えば、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ 1 −Ｃ4アルキル、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アル
コキシ置換されていてもよいカルボニルまたはアミノから独立して選択される２
個までの置換基で置換されていてもよい。
【００１８】 好ましくは、Ｗ'は−ＮＨ−Ｙ"−(ここで、−Ｙ"−は−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ 3 )−または直接結合である)。
【００１９】 本発明は、以下の式IIの化合物を含む： ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
４−ピリミジル)−２−Ｎ−モルホリニルオキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
４−ピリミジル)−２−Ｎ−ピペリジニルオキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
４−ピリミジル)−２−(４−エトキシ−カルボニルピペラジン−１−イル)オキ
サゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
４−ピリミジル)−２−(４−メチル−ピペリジン−１−イル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
４−ピリミジル)−２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
４−ピリミジル)−２−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アミノオキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
４−ピリミジル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
４−ピリミジル)−２−(４−Ｎ−アセチル−ピペリジン−１−イル)オキサゾー
ル； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
４−ピリミジル)−２−(４−ピリジル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
４−ピリミジル)−２−(１−ピペラジニル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
４−ピリミジル)−２−(１−アミノ−１−メチル)エチルオキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
４−ピリミジル)−２−(１−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)オ
キサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−メチル)ピペリジン−
１−イル)−５−(２−[シクロプロピル−メチル]アミノ−４−ピリジル)オキサ
ゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)−５−(
２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリジル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)−５−(
２−シクロプロピルメチルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プ
ロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピルメチルアミノ−４−ピ
リジル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−シクロプロピルメチルアミノ−４−ピ
リミジル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−エチル)ピペリジン−
１−イル)−５−(２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−エチル)ピペリジン−
１−イル)−５−(２−シクロプロピルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プ
ロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリジル
)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プ
ロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピルアミノ−４−ピリジル
)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プ
ロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
４−ピリミジル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)−５−(
２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール、および ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プ
ロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
４−ピリジル)オキサゾール。
【００２０】 更に特定の態様において、本発明は、式Ｉの１−[(２−置換)−４−ピリミジ
ル]−２フェニル−イミダゾールまたはそれらの薬学的に許容され、開裂可能な
エステル、または酸付加塩を提供する(イミダゾール環の原子の番号付けは、下
記式IIIに示す)。
【００２１】 したがって、更に特定の態様において、本発明は式III
【化１４】 〔式中、 Ｗは−ＮＲ6−Ｙ−、−Ｏ−または−Ｓ−、 (ここで、Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シク
ロアルキルＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリール、
Ｃ7−Ｃ19アラルキルまたはＣ4−Ｃ19ヘテロアラルキル、および−Ｙ−はＣ1−
Ｃ4アルキレンまたは直接結合である)； Ｒ22は、所望により、ハロ、ＣＦ3、シアノ、アミドまたはチオアミド、カルボ
キシレートまたはチオカルボキシレート、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、または所望によりモノ−またはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていても
よいＮＨ2からなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよいフェ
ニル； Ｒ23はＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ3−Ｃ18ヘテロシクロアルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18
ヘテロアリールまたはメチレンアミノグアニジニル(即ち、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−
Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2)であり、これらの各々は、所望によりヒドロキシ置換されていて
もよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、
Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキ
ルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換されていてもよいカルボニル、または所望によ
りモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1-4アルキル置換されていてもよいアミノからなる群か
ら独立して選択される４個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望
により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルで所望により置
換されていてもよい； Ｒ25はＣ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリール、またはＣ3−Ｃ12シクロ
アルキルであり、これらの各々は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1
−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ま
たは所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミ
ノからなる群から独立して選択される４個までの置換基で、または５から７環原
子を含み、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリル
で所望により置換されていてもよい〕 の化合物、およびそれらの薬学的に許容されるおよび開裂可能なエステル、およ
び酸付加塩を提供する。
【００２２】 Ｒ23がアリールである場合、それは好ましくは、所望により、例えば、所望に
よりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1
−Ｃ6アルコキシ置換されていてもよいカルボニル、所望によりモノまたはジ−
Ｎ−ＣＩ−Ｃ4アルキル置換アミノからなる群から独立して選択される２個まで
の置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘテロ原子を含ん
でいてもよいＮ−ヘテロシクリルで所望により置換されていてもよいフェニルで
ある。
【００２３】 Ｒ23がヘテロアリールである場合、それは好ましくはピリジル(例えば、４−
ピリジルまたは３−ピリジル)、ピリミジル、チエニル、フリル、またはベンゾ
フリルであり、各々、所望により、例えば、所望によりヒドロキシで置換されて
いてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カ
ルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換されてい
てもよいカルボニル、所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換アミ
ノからなる群から選択される２個までの置換基で、または５から７環原子を含み
、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルで所望に
より置換されていてもよい。
【００２４】 Ｒ23がシクロアルキルである場合、それは好ましくは、Ｃ1-4アルキル、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、または所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1 -4 アルキル置換アミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換
基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ8、特にＣ5−Ｃ6シクロアルキル(例えば、シ
クロヘキシル)である。
【００２５】 Ｒ23がヘテロシクロアルキルである場合、それは好ましくは５から７環原子を
含み、所望により更なるヘテロ原子、例えばＮまたはＯを含んでいてもよいＮ−
ヘテロシクリルであり、所望により、例えば、所望によりヒドロキシで置換され
ていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換されて
いてもよいカルボニル、所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換ア
ミノからなる群から独立して選択される２個までの置換基で、または５から７環
原子を含み、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリ
ルで所望により置換されていてもよい。
【００２６】 Ｒ25がアリールである場合、それは好ましくはフェニルである。Ｒ25がシクロ
アルキルである場合、それは好ましくはＣ3−Ｃ7 シクロアルキル、例えば、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
Ｒ25は非置換または置換であり得、簡便にはモノ−置換され、例えば、ハロゲン
、Ｃ1−Ｃ10アルキル、ハロ置換Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ヒ
ドロキシまたは−ＮＲ7Ｒ8(ここで、Ｒ7およびＲ8は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アル
キル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ6−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ11アラルキルま
たはＣ−Ｃ11ヘテロアラルキルである)で、簡便にはメタまたはパラ置換されて
いるフェニルである。
【００２７】 ＹがＣ1−Ｃ4アルキレンである場合、それは好ましくはＣ1−Ｃ2アルキレンで
あり、それは、所望により、例えば、Ｃ1−Ｃ4アルキル(例えば、メチル)、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノで置換されていてもよい。
【００２８】 より好ましくは、Ｒ22は、ハロゲンまたはハロゲン−含有基によりモノまたは
ジ置換されているフェニル、例えば４−フルオロフェン−１−イル、または３−
ＣＦ3、３−Ｃlまたは３,４−ジフルオロ置換されている。
【００２９】 より好ましくは、Ｒ23はＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ビニル、フェニル、
ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、フリル、チエニル、モルホリニル、ピペ
リジニル、ノルトロパニル、ピペラジニル、メチレンアミノグアニジニルまたは
Ｎ−モノまたはジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノであり、これらの各々は、所望によ
り、例えば、所望により置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまた
はＣ1−Ｃ6アルコキシ置換されていてもよいカルボニル、所望によりモノまたは
ジ−Ｎ−Ｃl−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノからなる群から独立して
選択される２個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更な
るヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルから所望で置換されていて
もよい。
【００３０】 好ましくは、Ｘは−ＮＨ−Ｙ'−、−Ｏ−または−Ｓ−(ここで、Ｙ'は−ＣＨ2 −、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−または直接結合である)である。特に、
Ｘは−ＮＨ−ＣＨ(ＣＨ3)−である。
【００３１】 したがって、好ましい態様において、本発明は式III'
【化１５】 〔式中、 Ｒ'25はフェニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、これらの各々は、ハロ
ゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロメチル
または−ＮＲ7Ｒ8(ここで、Ｒ7およびＲ8は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6 −Ｃ10アリール、Ｃ6−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ11アラルキルまたはＣ7−
Ｃ11ヘテロアラルキルである)で所望によりモノ置換されていてもよい； Ｒ10はハロゲン、ＣＦ3、シアノ、アミド、チオアミド、アミノまたはＣ1−Ｃ6
アルキル； Ｒ'23はＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ビニル、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジル、ベンゾフリル、フリル、チエニル、モルホリニル、ピペリジニル、ノル
トロパニル、ピペラジニル、メチレンアミノグアニジニルまたはＮ−モノまたは
ジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノであり、これらの各々は、例えば、所望によりヒド
ロキシで置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6ア
ルコキシ置換されていてもよいカルボニル、所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1
−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノからなる群から独立して選択される
２個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘテロ原
子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルで所望により置換されていてもよい、
そして Ｗ'は−ＮＨ−Ｙ'−、−Ｏ−または−Ｓ−(ここで、Ｙ'は−ＣＨ2−、−ＣＨ2−
ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−または直接結合である)である〕 の化合物、およびそれらの薬学的に許容され、開裂可能なエステル、および酸付
加塩を提供する。
【００３２】 好ましくは、Ｒ'25は非置換、またはハロゲン、Ｃ1-4アルキル(例えば、メチ
ル)、Ｃ1-4アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシまたはＣＦ3でモノ置換
されている。
【００３３】 好ましくは、Ｒ'23はハロゲン、ビニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、
ベンゾフリル、フリル、チエニル、ピペリジニル、ノルトロパニル、またはメチ
レンアミノグアニジニルであり、各々、所望により、例えば、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アル
キルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換されていてもよいカルボニル、所望によりモ
ノまたはジ−Ｎ−Ｃi−Ｃ4アルキル置換アミノからなる群から独立して選択され
る２個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘテロ
原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルから所望で置換されていてもよい。
【００３４】 好ましくは、Ｒ10はハロゲン、例えば、Ｆ、またはＣＦ3である。
【００３５】 好ましくは、'は−ＮＨ−Ｙ"'(ここで、Ｙ"'は−ＣＨ(ＣＨ3)−または直接結合
である)である。
【００３６】 本発明は、以下の式IIIの化合物を含む： ３−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチ
ル]アミノ−４−ピリミジル)イミダゾール； ４−ブロモ−２−(４−フルオロメチルフェニル)−１−(２−シクロヘキシルア
ミノ−４−ピリミジル)イミダゾール； ４−ブロモ−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−(２−シクロペンチ
ルアミノ−４−ピリミジル)イミダゾール； ４−ブロモ−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−(２−シクロプロピ
ルアミノ−４−ピリミジル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−４−(１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−
４−イル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)
イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)４−ビニルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)４−(４−ピリジル)−イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)４−(２−ピリジル)−イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)４−(３−ピリジル)−イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)４−(２−チエニル)−イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)４−(２−フリル)−イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)４−(２−アミノ)ピリミジルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)４−(２−ヒドロキシ)ピリミジルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)４−(２−Ｎ−モルホリニル)ピリミジルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)−４−(３−チエニル)− イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)−４−(２−ベンゾフリル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)−４−(５−クロロチオフェン−２−イル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)−４−(４−メトキシフェニル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)−４−(４−フルオロフェニル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)−４−(３−クロロ フェニル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
−４−ピリミジル)−４−メチレンアミノグアニジニル−イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
４−ピリミジル)−４−(４−エトキシカルボニル)ピペリジン−１−イルイミダ
ゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
４−ピリミジル)−４−ピペリジン−１−イルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
４−ピリミジル)−４−(４−ホルミル)−ピペリジン−１−イルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
４−ピリミジル)−４−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プロピルピペリジン
−１−イルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
４−ピリミジル)−４−(４−メチル)−ピペリジン−１−イルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
４−ピリミジル)−４−(１−ヒドロキシ−４−tert.ブチルオキシカルボニル)ピ
ペリジン−１−イルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
４−ピリミジル)−４−(１−ヒドロキシ)ピペリジン−１−イルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
４−ピリミジル)−４−(３a−ヒドロキシ−Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニルノ
ルトロパン−３b−イル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−４−(１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−
４−イル)−１−(２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリミジニル)イミダゾール
； ２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−(１−メチル−４−ヒドロキシピ
ペリジン−４−イル)−１−(２−シクロプロピルアミノ−４−ピリミジル)イミ
ダゾール； ２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−(１−メチル−４−ヒドロキシピ
ペリジン−４−イル)−１−(２−シクロペンチルアミノ−４−ピリミジル)イミ
ダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−シクロペンチル)アミノ−４−ピリミジ
ル)−４−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プロピルピペリジン−１−イルイ
ミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
４−ピリミジル)−４−(３a−ヒドロキシ−ノルトロパン−３b−イル)イミダゾ
ール、および ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
４−ピリミジル)−４−(４−アセチル)ピペリジン−１−イルイミダゾール。
【００３７】 Ｙが置換アルキレンである場合、式IIおよびIIIの化合物は少なくとも１個の
非対称炭素原子をこのアルキレン内に含むことが認められる。得られるジアステ
レオ異性体およびエナンチオマーは、本発明により包含される。好ましくは、し
かし、例えば、本発明の医薬的使用において、式IIおよびIIIの化合物は、純粋
なまたは実質的に純粋なエピマー形として、例えば、本発明の化合物が、少なく
とも９０％、例えば、好ましくは少なくとも９５％の単一エピマーを含む形で存
在する組成物として提供される(即ち、１０％より少ない、例えば、好ましくは
５％より少ない他のエピマー形を含む)。好ましい式IIおよびIIIのエピマー化合
物は以下の実施例に記載する。
【００３８】 本明細書において、"Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリール、Ｃ4−Ｃ19ヘテロアラルキル
およびＣ3−Ｃ18ヘテロシクロアルキル"のような用語は、少なくとも３環原子を
含み、その少なくとも一つがヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳであり、Ｃ4−
Ｃ19ヘテロアラルキルの場合、基が、少なくとも１個の炭素原子を含むアルキレ
ン部分を介して結合しているヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシ
クロアルキル置換基を意味する。また、本明細書において、"ヘテロアリール"な
る用語は、フリル、ベンゾフリル、チエニル等を含む、ヘテロ原子を含む不飽和
環状部分を含む。
【００３９】 本発明の新規オキサゾール類およびイミダゾール類、特に式II、II'、IIIおよ
びIII'の化合物、および上記の具体的化合物を、以後、"本発明の薬剤"と呼ぶ。
【００４０】 遊離ヒドロキシル基を含む本発明の薬剤は、エステルの形で、例えば、薬学的
に許容される、生理学的に開裂可能なエステルの形で存在し得、それ自体本発明
の範囲内に包含され得る。このような薬学的に許容されるエステルは、好ましく
は、加溶媒分解または生理学的条件下での開裂により、対応する、遊離ヒドロキ
シル基を含む本発明の薬剤に変換可能であるような、プロドラッグエステル誘導
体である。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭
酸モノエステル、カルバミン酸に由来するものであり、有利には、所望により置
換されていてもよい低級アルカノン酸またはアリールカルボン酸由来のものであ
る。
【００４１】 本発明の薬剤はまた塩の形、例えば、薬学的に許容される塩の形でも存在し得
、それ自体本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容される塩は、慣用の酸、
例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、または有機酸、例えば、脂肪族
または芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、琥珀
酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、ギ酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、パモ酸、メタンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘ
キシルスルファミン酸；またアルギニンおよびリジンのようなアミノ酸との酸付
加塩を含む。酸性基、例えば遊離カルボキシ基を有する本発明の化合物に関して
、薬学的に許容される塩はまた、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例え
ば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のような金属また
はアンモニウム塩、およびアンモニアまたは適当な有機アミンと形成されるアン
モニウム塩も意味する。
【００４２】 式II'
【化１６】 〔式中、Ｒ'13、Ｒ'15、Ｒ10およびＺは先に定義の通り、およびＷ"は−ＮＨ−
である〕 の本発明の薬剤は、式IVまたはIV'
【化１７】 〔式中、Ｒ'13およびＲ10は先に定義の通りである〕 の対応する前駆体化合物と、対応するＲ'15−ＮＨ2誘導体との反応により製造し
得る。例えば、反応は有機溶媒、例えば、ジクロロエタン中、例えば、ジエトキ
シトリフルオロボランの存在下で反応物を還流させることにより行い得る。その
後、所望により、得られた式II'の化合物を、式II"の他の化合物に変換し得、ま
たは必要に応じて他の処理をし得る。
【００４３】 式IVの前駆体化合物は、対応する５(２−メチルチオ−４−ピリミジル)−４−
フェニルイミダゾールの、例えば、mＣＰＢＡ(メタクロロ過安息香酸)のような
酸化剤を用いた、簡便には塩化メチレンのような有機溶媒中の制御酸化により製
造し得る。対応する５(−４−ピリミジル／ピリジル)−４−フェニルオキサゾー
ル化合物は、式ＶまたはＶ'
【化１８】 〔式中、Ｒ10は上記の通りである〕 の対応するアセトフェノン前駆体化合物を、式Ｒ'13Ｃ(Ｏ)ＮＨ2の対応するアミ
ドと、典型的には高温で、接触させることにより製造し得る。式ＶおよびＶ'の
化合物は、対応するアセトフェノン、例えば、２−(２−メチルチオ−４−ピリ
ミジル)アセトフェノンの臭素化により製造し得る。アセトフェノン前駆体は、
対応するＮ−メトキシ−Ｎメチルベンザミドと、対応するピリミジン、例えば、
４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジンを、例えば、ＴＨＦ含有有機溶媒中、
冷却しながら反応させることにより製造し得る。
【００４４】 したがって、更なる態様において、本発明は式IVまたはIV'
【化１９】 〔式中、Ｒ'13、Ｒ10およびＺは先に定義の通りである〕 の対応する前駆体化合物を、対応するＲ'15−ＮＨ2アミンと反応させ、その後、
望ましい場合、得られた式II"の化合物を、更なるII"の化合物またはそれらの薬
学的に許容されるおよび分解可能なエステル、または酸付加塩に変換させること
を含む、式II"
【化２０】 〔式中、Ｒ'13、Ｒ'15、Ｒ10およびＺは先に定義の通りおよびＷ"は−ＮＨ−で
ある〕 の化合物の製造法を含む。
【００４５】 式III"
【化２１】 〔式中、Ｒ'23、Ｒ'25およびＲ10は先に定義の通りおよびＷ"'は−ＮＨ−または
−Ｏ−である〕 の本発明の薬剤は、対応する式Ｉ"の化合物(式中、Ｒ'23はハロゲン、例えばＢr
である)を、対応するＲ'23ケトンまたは活性化Ｒ'23前駆体、例えばトリ−アル
キルスタニル活性化Ｒ'23前駆体と反応させることにより製造し得る。例えば、
反応は、例えばＢuＬiまたはＰdＣl2(ＰＰh3)2のような還元剤の存在下、反応物
を還流させ、および／または冷却しながら、有機溶媒中で、適当に行い得る。そ
の後、望ましい場合、得られた式III"の化合物を式III"の他の化合物に変換し得
、または必要に応じて他の処理をする。
【００４６】 式III"の化合物(式中、Ｒ'23はハロゲン、例えばＢrである)を、式VI
【化２２】 〔式中、Ｒ10は先に定義の通りである〕 の対応する前駆体化合物を、対応するＲ'25−ＮＨ2またはＲ'25−ＯＨ誘導体と
反応させ、製造し得る。例えば、反応は反応物を有機溶媒、例えばジクロロエタ
ン中、例えばジエトキシトリフルオロボランの存在下で還流させて行い得る。
【００４７】 対応する１(２−メチルチオ−４−ピリミジル)−２−フェニル−４−ブロモ−
イミダゾール化合物は、対応する２−フェニル−４−ブロモ−イミダゾール化合
物を、４−クロロ−２−メチルチオピリミジンと、例えばＫＮ(ＴＭＳ)2存在下
、ＤＭＦのような有機溶媒中で反応させることにより製造し得る。２−フェニル
−４−ブロモ−イミダゾール化合物は、トリメチルシラニル−エトキシメチルの
、対応する１−トリメチルシラニル−エトキシメチル−２−フェニル−４−ブロ
モ−イミダゾール化合物からの除去、により得、続いて、それは４,５−ジブロ
モ化合物から製造し得、それは、既知化合物、２,４,５−トリブロモ−１−(２
−トリメチルシラニル−エトキシメチル)イミダゾールのフェニル化(Ｔetrahedr
on Ｌetters(１９９８)、３９(２９),５１７１−５１７４)；例えば、下記実施
例に記載のように製造し得る。
【００４８】 従って、本発明の更なる態様は、対応する式III"の化合物(式中、Ｒ'23はハロ
ゲン、例えばＢrである)を、対応するＲ'23ケトンまたは活性化Ｒ'23前駆体、例
えばトリ−アルキルスタニル活性化Ｒ'23前駆体と反応させ、その後、望ましい
場合、得られた式Ｉ"の化合物を、式III"の他の化合物、またはそれらの薬学的
に許容されるおよび分解可能なエステル、または酸付加塩に変換することを含む
、式III"
【化２３】 〔式中、Ｒ'23、Ｒ'25およびＲ10は先に定義の通りおよびＷ'"は−ＮＨ−または
−Ｏ−である〕 の化合物の製造法を含む。
【００４９】 本発明の薬剤を製造する別法は実施例に記載され、本発明の範囲内に包含され
る。
【００５０】 本発明の薬剤の合成を、以下の実施例に更に記載する。
【００５１】実施例 実施例１：４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル ]アミノ−４−ピリミジル)−２−Ｎ−モルホリニルオキサゾール a)４−フルオロ−２−(２−メチルチオ−４−ピリミジル)アセトフェノン
【化２４】 n−ＢuＬi(ヘキサン中１.６Ｍ溶液１０ml；１２mmol)を、−７８℃で、ジイソ
プロピルアミン(２.４８ml；１７mmol)のＴＨＦ(１５ml)溶液に添加し、５分撹
拌する。ＴＨＦ(２ml)に溶解した４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン(２g
；１４.５mmol)を滴下し、３０分、−７８℃で撹拌する。４−フルオロ−Ｎ−メ
トキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(２.６６g；１４.５mmol)をＴＨＦ(３ml)に溶
解し、反応混合物にゆっくり添加する。混合物をr.t.に４５分以内に温め、水に
注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、蒸
発乾固させ、２.５g(６５％)の黄色結晶を、tert.ブチルメチルエーテル／ヘキ
サンからの再結晶後に得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz ＣＤＣl3)：３.００(s、３Ｈ)；６.３０(s、１Ｈ；
ビニル−Ｈ of enol)；７.００(d、１Ｈ)；７.５０(dd、２Ｈ)；８.２０(dd、２
Ｈ)；８.７(d、２Ｈ). ｐＨ依存性ケト−エノール互変異性のために、シグナル
はデュプリケートになり得る。
【００５２】b)４−フルオロ−２−ブロモ −２−(２−メチルチオ−４−ピリミジル)アセト
フェノン
【化２５】 酢酸(５.６ml)中の臭素(１.２２g；７.６mmol)を、酢酸(４０ml)中の４−フル
オロ−２−(２−メチルチオ−４−ピリミジル)アセトフェノン(２g；７.６mmol)
に添加する。最初の濃い沈殿は殆ど２０分後に溶解し、濾過し、濾液を蒸発乾固
する。残渣をＮaＨＣＯ3の飽和溶液に取り、３回tert.ブチルメチルエーテルで
抽出する。合わせた有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させ、２.６g(１０
０％)の褐色油状物を得、それを精製せずに次段階に使用する。
【００５３】c)４−(４−フルオロフェニル)−５−([２−メチルチオ]−４−ピリミジル)−２ −Ｎ−モルホリニルオキサゾール
【化２６】 ４−フルオロ−２−ブロモ−２−(２−メチルチオ−４−ピリミジル)アセトフ
ェノン(６８２mg；２mmol)およびモルホリン−４−カルボン酸アミド(Ｊ. Ｏrg.
Ｃhem. １９８７、５２、３４２６.)(３.９g；３０mmol)を混合し、１５０℃で
４分融解物として加熱する。反応物を塩化メチレンと２Ｎ Ｎa2ＣＯ3の間で分配
させる。水性層を２回塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、
Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して固体を得、それをアセトン／ヘキ
サンから再結晶させて精製し、標題化合物を無色結晶(１４０mg；１９％)として
得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＣＤＣl3)：３.６０(dd、４Ｈ)；３.７８(dd、４Ｈ
)；６.９２(d、１Ｈ)；７.０２(dd、２Ｈ)；７.９０(dd、２Ｈ)；８.３２(d、１
Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：３７２(Ｍ+、１００)。
【００５４】d)４−(４−フルオロフェニル)−５−([２−メチルスルフィニル]−４−ピリミ
ジル)−２−Ｎ−モルホリニルオキサゾール
【化２７】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−([２−メチルチオ]−４−ピリミジル)−２
−Ｎ−モルホリニルオキサゾール(１３５mg；０.３６５mmol)を塩化メチレンに
溶解し、０℃に冷却してmＣＰＢＡ(１００mg；０.４９mmol)で１５分処理する。
反応物を飽和Ｎa2ＣＯ3溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機
相をＮa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固させて標題化合物を黄色泡状物(１
４０mg；９５％)として得、それを更に精製せずに次段階に使用する。
【００５５】e)４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ
−４−ピリミジル)−２−Ｎ−モルホリニルオキサゾール
【化２８】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−([２−メチルスルフィニル]−４−ピリミ
ジル)−２−Ｎ−モルホリニルオキサゾール(１４０mg；０.３６mmol)および１−
(Ｓ)−フェニルエチルアミン(０.７ml)を１２０℃で２時間加熱する。アミンの
蒸発後、生産物をＬiＣhrospher ＲＰ−１８の分取ＨＰＬＣ(Ｇilson ＨＰＬＣ
−システム；カラム管：１２５mm×２５mm ＩＤ)で、ＭeＣＮ／水を溶出系とし
て、４０：６０から１００：０の勾配としておよび１０ml／分の流速で精製し、
標題生産物を無色泡状物(７５mg；４４％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：回転異性体の混合物。１.４１(bd
、３Ｈ)；３.５０−３.６０(bs、４Ｈ)；３.６８−３.７６(bs、４Ｈ)；４.８１
−５.１０(bs、１Ｈ)；６.７１(d、１Ｈ)；７.００−７.３０(m、７Ｈ)；７.５
８(bs、１Ｈ、ＮＨ)；７.９３−８.１６(bs、２Ｈ)；８.２３(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ： ４４５(Ｍ+、１００)；４３０(５０)；３５９(１０)。
【００５６】実施例２：４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル ]アミノ−４−ピリミジル)−２−Ｎ−ピペリジニルオキサゾール a)４−(４−フルオロフェニル)−５−([２−メチルチオ]−４−ピリミジル)−２ −Ｎ−ピペリジニルオキサゾール
【化２９】 ４−フルオロ−２−ブロモ−２−(２−メチルチオ−４−ピリミジル)アセトフ
ェノン(６８２mg；２mmol)およびピペリジン−Ｎ−カルボン酸アミド(Ｐharmazi
e １９８９、４４、２２５.)(３.９g；３０mmol)を混合し、１５５℃で融解物と
して５分加熱する。反応物を塩化メチレンと２Ｎ Ｎa2ＣＯ3に分配する。水性層
を２回塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾
燥させて濾過し、蒸発乾固して固体を得、それをＴＢＭＥから再結晶させ、標題
化合物を無色結晶(２１０mg；２８％)として得る。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：３７０(Ｍ+、１００)。
【００５７】b)４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ
−４−ピリミジル)−２−Ｎ−ピペリジニルオキサゾール
【化３０】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−([２−メチスルフィニル]−４−ピリミジ
ル)−２−Ｎ−ピペリジニルオキサゾール(中間体１ｂと同様に製造)(２２０mg；
０.５６６mmol)および１−(Ｓ)−フェニルエチルアミン(０.９ml)を１２０℃で
１時間加熱する。アミンの蒸発後、生産物をＳiＯ2クロマトグラフィー(アセト
ン／シクロヘキシルアミン ５／９５)により精製し、標題化合物を黄色結晶(１
３５mg；５６％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：回転異性体の混合物。１.４１(d
、３Ｈ)；１.６０(s、６Ｈ)；３.５５(s、４Ｈ)；４.８３−５.０５(bs、１Ｈ)
；６.６５(d、１Ｈ)；７.０３−７.３１(m、７Ｈ)；７.５３(bs、１Ｈ、ＮＨ)；
７.９２−８.１５(bs、２Ｈ)；８.２３(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：４４３(Ｍ+)；４２８(４０)。
【００５８】 以下の実施例３から７の化合物は、実施例１および２の化合物と同様に製造す
る：
【表１】
【表２】
【００５９】実施例８：４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル ]アミノ−４−ピリミジル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)オキサゾー ル
【化３１】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ
−４−ピリミジル)−２−(４−tert.ブチルオキシカルボニルピペリジン−１−
イル)オキサゾール(６５０mg；１.１９mmol、上記実施例７の生産物)をＥtＯＨ
／濃ＨＣl(１：１；２４ml)中３０分撹拌し、次いでＮa2ＣＯ3の飽和溶液に注ぎ
、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥
させて濾過し、蒸発乾固して固体を得、それをＴＢＭＥからの再結晶により精製
し、標題化合物のＨＣl塩を無色結晶(１８０mg；３３％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)のＨＣl塩；回転異性体の混合物：
１.４２(bs、３Ｈ)；１.９３−２.０８(m、２Ｈ)；２.１９−２.３１(m、２Ｈ)
；２.９８−３.１１(m、２Ｈ)；３.２８−３.４８(m、３Ｈ)；４.７５−５.２５
(bs、１Ｈ)；６.８２(bs、１Ｈ)；６.９８−７.４３(m、７Ｈ)；７.８２(d、１
Ｈ)；７.９０−８.２２(m、２Ｈ)；８.３８(bs、１Ｈ)；８.９５(bs、２Ｈ、Ｎ
Ｈ２) ＭＳ(e／z)ＥＩ：４４３(Ｍ+)；３８７(８０)；１０５(１００)。
【００６０】実施例９：４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−シクロプロピルメチルアミ
ノ−４−ピリミジル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)オキサゾール
【化３２】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−シクロプロピルメチルアミノ−４−
ピリミジル)−２−(４−tert.ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−１−イル)
オキサゾール(実施例７と同様に製造)(１.１２g；２.２７mmol)を０℃でＣＨ2Ｃ
l2／ＣＦ3ＣＯＯＨ(８ml；１：１)に溶解し、１０分、１０−１５℃で撹拌する
。反応物を冷２Ｎ ＮaＯＨに注ぐ；沈殿した固体を濾過し、ＥtＯＨ／ヘキサン
から再結晶し、標題化合物(７７５mg；８７％)を無色結晶として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＣＤＣl3)：０.２０(bs、２Ｈ)；０.５３(bd、２Ｈ
)；１.０３(bs、１Ｈ)；１.８２−１.９８(m、２Ｈ)；２.１５(bd、２Ｈ)；２.
８０(bt、２Ｈ)；３.０２−３.１２(m、１Ｈ)；３.１２−３.３０(m、４Ｈ)；５
.２４(bs、１Ｈ、ＮＨ)；６.８６(d、１Ｈ)；７.１２(t、２Ｈ)；８.０５(bs、
２Ｈ)；８.３２(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)Ｃm／ＥＳ−：３９２.１(Ｍ−Ｈ、１００). ＭＳ(e／z)Ｃm／ＥＳ+：
３９４.０(ＭＨ+、１００)。
【００６１】実施例１０：４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチ ル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(４−Ｎ−アセチル−ピペリジン−１−イル) オキサゾール
【化３３】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ
−４−ピリミジル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)オキサゾール(４４
.４mg；０.１mmol)をＴＨＦ／ピリジン(１.０ml／０.５ml)に溶解し、塩化アセ
チル(０.００７ml；０.１mmol)で１時間室温で処理する。反応物を蒸発させ、酢
酸エチルと２Ｎ Ｎa2ＣＯ3に分配する。水性相を３回酢酸エチルで抽出する。合
わせた有機相を水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固して泡状
物を得、それをＳiＯ2クロマトグラフィー(アセトン／ヘキサン １０／９０から
２５／７５)で精製して標題化合物(４０mg；９０％)を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１２０ Ｃ)：１.４８(d、３Ｈ)；
１.７１−１.９７(m、２Ｈ)；２.０４(s、３Ｈ)；２.０７−２.１５(m、２Ｈ)；
３.０５−３.２１(bs、２Ｈ)；３.２１−３.３０(m、１Ｈ)；３.９５−４.１５(
bs、２Ｈ)；５.０３−５.１１(m、１Ｈ)；６.８２(d、１Ｈ)；７.１０(d、１Ｈ
、ＮＨ)；７.１８(dd、２Ｈ)；７.２３−７.３０(m、５Ｈ)；８.０３(dd、２Ｈ)
；８.３５(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＩ：４８５(Ｍ+)；４７０(６０)；４４２(２０)；３８７(８０)；
１０５(５５)。
【００６２】実施例１１：４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチ ル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(４−ピリジル)オキサゾール
【化３４】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
４−ピリミジル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)オキサゾール(４４.
４mg；０.１mmol)をキシレン(５ml)に溶解し、１０％Ｐd／Ｃ(２０mg)で１２５
℃で処理し、その間空気を反応混合物中を１２時間通気させる。混合物を濾過し
、蒸発乾固してＳiＯ2クロマトグラフィー(アセトン／シクロヘキサン ２０／８
０)で精製し、標題化合物を黄色泡状物(１０mg；２３％)として得る。 ＭＳ(e／z)ＥＩ：４３７(Ｍ+；５０)；４２２(６０)。
【００６３】実施例１２：４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチ ル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(１−ピペラジニル)オキサゾール
【化３５】 ＣＨＣl3(２.６ml)中の４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−
フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(４−エトキシ−カルボニルピ
ペラジン−１−イル)オキサゾール(１３０mg；０.２５１mmol)をトリメチルシリ
ルヨージド(０.１１３ml；０.８３mmol)で６０℃で処理する。３時間後、２回目
のトリメチルシリルヨージド(０.１１３ml；０.８３mmol)を添加し、反応物を６
０℃で２１時間加熱する。１−プロパノール(３ml)中の６Ｍ ＨＣlを反応混合物
に添加し、溶解が完了するまで撹拌し、次いでＮa2ＣＯ3の飽和溶液に注ぐ。水
性相を３回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で
乾燥させて濾過し、蒸発乾固して泡状物を得、それをＳiＯ2クロマトグラフィー
(ＴＢＭＥ／ＭeＯＨ／濃ＮＨ3 ９０／９／１から８５／１５／１.５)で精製し、
標題化合物を黄色泡状物(８０mg；７２％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６).回転異性体の混合物：１.４０(d、
３Ｈ)；２.７９−２.８３(m、４Ｈ)；３.５２(m、４Ｈ)；４.８０−５.０５(bs
、１Ｈ)；６.６７(d、１Ｈ)；７.０３−７.３３(m、７Ｈ)；７.５３(bs、１Ｈ、
ＮＨ)；７.９１−８.１５(bs、２Ｈ)；８.２３(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＩ：４４５(ＭＨ+、７５)。
【００６４】実施例１３：４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチ ル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(１−アミノ−１−メチル)エチルオキサゾー ル a)４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルチオ−４−ピリミジル)−２− (１−Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル)アミノ−１−メチル)エチルオキサゾー
ル
【化３６】 ４−フルオロ−２−ブロモ−２−(２−メチルチオ−４−ピリミジル)アセトフ
ェノン(２.３９g；７mmol)およびＮ−カルボベンジルオキシ−２−メチル−アラ
ニンアミド(１４g、４１mmol)をキシレン(３５ml)中で７時間還流させる。反応
物を蒸発させ、ＳiＯ2クロマトグラフィー(アセトン／シクロヘキサン １０／９
０)で精製して標題化合物(９００mg；２７％)を得る。
【００６５】b)４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルスルフィニル−４−ピリミジ
ル)−２−(１−Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル)アミノ−１−メチル)エチルオ キサゾール
【化３７】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルチオ−４−ピリミジル)−２−
(１−Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル)アミノ−１−メチル)−エチルオキサゾ
ール(９６０mg；２mmol)を塩化メチレンに溶解し(２０ml)、０℃に冷却し、mＣ
ＰＢＡ(４９０mg；２mmol ７０％)で３０分、０℃で処理する。反応物を２Ｎ Ｎ
a2ＣＯ3に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎa 2 ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固して泡状物を得、それを更に精製せずに次
段階に使用する。
【００６６】c)４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−シクロプロピルメチルアミノ−４−
ピリミジル)−２−(１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−１−メチル)
エチルオキサゾール
【化３８】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルスルフィニル−４−ピリミジ
ル)−２−(１−Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル)アミノ−１−メチル)エチルオ
キサゾール(９００mg；１.８mmol)およびシクロプロピルメチルアミン(２ml)を
１時間還流させる。反応物を蒸発させ、ＳiＯ2クロマトグラフィー(アセトン／
シクロヘキサン １０／９０から２０／８０)で精製し、標題化合物を黄色泡状物
(６７０mg；７３％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：回転異性体の混合物：０.０３−
０.１８(bs、２Ｈ)；０.３１−４１(bs、２Ｈ)；０.８７−１.０１(bs、１Ｈ)；
１.６８(s、６Ｈ)；２.９４−３.０９(m、２Ｈ)；５.０３(s、２Ｈ)；６.７０(d
、１Ｈ)；７.２０−７.４０(m、８Ｈ)；８.０４−８.２２(bs、３Ｈ)；８.３４(
d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＩ：５０１(Ｍ+、２０)；４１０(２０)；３０９(５０)；９１(１０
０)。
【００６７】d)４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ
−４−ピリミジル)−２−(１−アミノ−１−メチル)エチルオキサゾール
【化３９】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−シクロプロピルメチルアミノ−４−
ピリミジル)−２−(１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−１−メチル)
エチルオキサゾール(６２０mg；１.２５mmol)をＥtＯＨ(１００ml)に溶解し、１
atmで１０％Ｐd／Ｃ(１.３g)で水素化する。水素取り込みは１時間後に完了する
。Ｐd／Ｃを濾取し、溶媒を蒸発させ、得られる生産物をＳiＯ2クロマトグラフ
ィー(酢酸エチル／ＥtＯＨ／濃ＮＨ3 ９５／４.５／０.５から８０／１８／２)
で精製して標題化合物(２６０mg；５７％)を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：回転異性体の混合物：０.０３−
０.１３(bs、２Ｈ)；０.３１−０.４１(bs、２Ｈ)；０.８６−１.０３(bs、１Ｈ
)；１.５１(s、６Ｈ)；２.３０(bs、２Ｈ、ＮＨ２)；３.０３(bs、２Ｈ)；６.９
３(d、１Ｈ)；７.２７(dd、２Ｈ)；７.３３(bt、１Ｈ、ＮＨ)；８.０８−８.１
６(bs、２Ｈ)；８.４７(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＳＩ：３６８.２(ＭＨ+、１００)。
【００６８】実施例１４：４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチ ル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(１−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−
１−イル)オキサゾール a)４−フルオロ−２−(２−フルオロピリジン−４−イル)アセトフェノン
【化４０】 ＴＨＦ(６ml)中のジイソプロピルアミン(０.９３ml；６.５５mmol)を−７８℃
に冷却し、nＢuＬi(３.８ml；ヘキサン中１.６Ｍ溶液６.０８mmol)で処理する。
２−フルオロ−４−メチルピリジン(６２０mg；５.４mmol)を滴下し、アルゴン
下で３０分撹拌する。４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(
１g；５.４６mmol)をＴＨＦ(０.５ml)に滴下し、反応混合物を１０分以内に室温
に温める。次いでＮaＣlの飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた
有機相を水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固させ、標題化合
物を薄黄色結晶として得る。温ＴＢＭＥからの再結晶による精製により、所望の
化合物を白色固体(６３０mg；５０％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz；ＣＤＣl3)：４.３５(s、２Ｈ)；６.８８(s、１Ｈ)
；７.０８−７.３０(m、３Ｈ)；７.９９−８.１５(dd、２Ｈ)；８.２０(d、１Ｈ
)。 ＭＳ(e／z)ＥＳＩ：２３３(Ｍ+、５)；１２３(１００)。
【００６９】b)４−フルオロ−２−ブロモ−(２−フルオロピリジン−４−イル)アセトフェノ ン
【化４１】 酢酸(４ml)に溶解した４−フルオロ−２−(２−フルオロピリジン−４−イル)
アセトフェノン(０.５g；２.１mmol)を酢酸(１ml)中の臭素(０.３４g；２.１mmo
l)で室温で２.５時間撹拌しながら処理する。明褐色溶液を蒸発乾固し、エーテ
ルに溶解し、３回ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相をＮaＨＣＯ3の
飽和溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固させ、標題化合物
を薄黄色油状物(０.６７g；１００％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz；ＣＤＣl3)： ６.１５(s、１Ｈ)；７.１０−７.３８
(m、４Ｈ)；８.０８(dd、２Ｈ)；８.２３(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＳＩ：２３２(Ｍ−Ｂr)；２０４(１０)；２０３(１２)；１２３(１
００)。
【００７０】c)４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−フルオロピリジン−４−イル)オキサ ゾール
【化４２】 ４−フルオロ−２−ブロモ−(２−フルオロピリジン−４−イル)アセトフェノ
ン(６g；１９.２３mmol)をホルムアミド(１００ml)に溶解し、濃Ｈ2ＳＯ4(６０
滴)で処理し、１４５℃で６分および１２５℃で１５分加熱する。反応物を２Ｎ
Ｎa2ＣＯ3に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎa 2 ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固してＳiＯ2クロマトグラフィー(アセトン
／ヘキサン １／９)で精製し、標題化合物を白色固体(１.９２g；３９％)として
得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：７.２９(s、１Ｈ)；７.４８(t、
２Ｈ)；７.４５(d、１Ｈ)；７.６９(dd、２Ｈ)；８.３２(d、１Ｈ)；８.７４(s
、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＩ：２５８(Ｍ+、１００)；２３０(２０)；２０２(４０)。
【００７１】d)：４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミ
ノピリジン−４−イル)オキサゾール
【化４３】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−フルオロピリジン−４−イル)オキサ
ゾール(５０mg；０.１９mmol)およびＳ−(１)−フェニルエチルアミン(０.５ml)
を１８０℃で１.５時間加熱し、蒸発させ、ＳiＯ2クロマトグラフィーで精製し
て標題化合物を無色泡状物(３４mg；５０％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：１.４０(d、３Ｈ)；４.９６(bt、
１Ｈ)；６.５３(d、１Ｈ)；６.６８(s、１Ｈ)；７.１１−７.４０(m、８Ｈ)；７
.６３(dd、２Ｈ)；７.９５(d、１Ｈ)；８.０６(s、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＩ：３５９(Ｍ+、１００)；３４４(９０)；２７２(４０)；１２０(
４０)；１０５(５０)。
【００７２】e)４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ
−４−ピリミジル)−２−(１−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)
オキサゾール
【化４４】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ
ピリジン−４−イル)オキサゾール(１００mg；０.２７８mmol)をＴＨＦ(１.４ml
)に溶解し、−４０℃に冷却する。nＢuＬi(０.４８ml；ヘキサン中の１.６Ｍ溶
液０.８mmol)を−４０℃で、アルゴン下で撹拌しながら滴下する。１０分後、Ｎ
−メチル−４−ピペリドン(０.０９ml；０.７５mmol)を添加し、撹拌を１０分続
ける。反応物をＮaＣlの飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有
機相を水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固してＳiＯ2クロマ
トグラフィー(ＴＢＭＥ／ＭeＯＨ／濃ＮＨ3 １００／０／０から８０／２０／１
)で精製し、標題化合物を僅かに黄色い泡状物(２６mg；２０％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)回転異性体の混合物：１.２０−１.
３３(m、２Ｈ)；１.４０(d、３Ｈ)；１.９７−１.９８(bd、２Ｈ)；２.１２(s、
０.９Ｈ)；２.１７(s、２.１ Ｈ)；２.３０−２.５３(m、４Ｈ)；４.９１−５.
０３(m、１Ｈ)；５.６７(s、１Ｈ、ＯＨ)；６.５０(d、１Ｈ)；６.６９(s、１Ｈ
)；７.１０−７.４２(m、８Ｈ)；７.６１(dd、２Ｈ)；７.９３(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＩ：４７２(Ｍ+、２５)；４５４(２０；７１(１００)。
【００７３】実施例１５：４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−メチル) ピペリジン−１−イル)−５−(２−[シクロプロピル−メチル]アミノ−４−ピリ ジル)オキサゾール a)４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−メチル)ピペリジン −１−イル)−５−(２−フルオロ−４−ピリジル)オキサゾール
【化４５】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−フルオロピリジン−４−イル)オキサ
ゾール(１００mg；０.３８mmol)をＴＨＦ(１.４ml)に溶解し、アルゴン下−４０
℃に冷却し、撹拌し、nＢuＬi(０.２４２ml；ヘキサン中の１.６Ｍ溶液０.３８
７mmol)で５分処理する。Ｎ−メチル−４−ピペリドンを次いで添加し、反応物
を更に５分、−４０℃で撹拌し、ＮaＣlの飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出
する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固
してＳiＯ2クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ＭeＯＨ／濃ＮＨ3 ９５／５／０.５
から９０／１０／１)で精製し、標題化合物を無色結晶(９５mg；６７％)を得る
。 ＭＳ(e／z)ＥＩ：３７１(Ｍ+、２０)；３５４(１０)、３０１(２０)。
【００７４】b)４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−メチル)ピペリジン −１−イル)−５−(２−[シクロプロピル−メチル]アミノ−４−ピリジル)オキ
サゾール
【化４６】 ４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−メチル)ピペリジン
−１−イル)−５−(２−フルオロ−４−ピリジル)オキサゾール(９０mg；０.２
４５mmol)および(アミノメチル)シクロプロパン(４ml)を、密封スチールシリン
ダー中で１９０℃で１.５時間加熱し、アミンを蒸発させ、残渣をＳiＯ2クロマ
トグラフィー(ＴＢＭＥ／ＭeＯＨ／濃ＮＨ3 ９０／１０／１)で精製し、標題化
合物(６１mg；６０％)を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：０.１７(bq、２Ｈ)；０.４３(bq
、２Ｈ)；０.９５−１.０５(m、１Ｈ)；１.８８−１.９８(bd、２Ｈ)；２.０７
−２.１８(m、２Ｈ)；２.１９(s、３Ｈ)；２.４６−２.５０(bs、４Ｈ)；３.０
８−３.１２(m、２Ｈ)；５.６８(s、１Ｈ、ＯＨ)；６.５１(d、１Ｈ)；６.６８(
s、１Ｈ)；６.８７(t、１Ｈ、ＮＨ)；７.３２(t、２Ｈ)；７.６５(dd、２Ｈ)；
７.９７(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＩ：４２２(Ｍ+、３０)；４０４(３０)；３５２(３０)；７１(１０
０)
【００７５】実施例１６：４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−エチル) ピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロヘキシル アミノ−４−ピリジル)オキ サゾール
【化４７】 標題化合物を上記の方法に従って製造し、無色結晶として８３％収率で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＣＤＣl3)：１.１６(t、３Ｈ)；１.１６−１.４０(
m、６Ｈ)；１.６１−１.８１(m、２Ｈ)；１.９２−２.０６(m、４Ｈ)；２.４０(
dt、２Ｈ)；２.４８−２.６１(m、４Ｈ)；２.７８(bd、２Ｈ)；２.９２(s、１Ｈ
、ＯＨ)；３.３６(m、１Ｈ)；４.５３(d、１Ｈ、ＮＨ)；６.４５(s、１Ｈ)；６.
６７(d、１Ｈ)；７.１３(t、２Ｈ)；７.６３(dd、２Ｈ)；８.０８(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＩ：４６４(Ｍ+、６０)；４４７(５０)；４４６(５５)。
【００７６】実施例１７：４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−エチル) ピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピル アミノ−４−ピリジル)オキ サゾール
【化４８】 標題化合物を上記の方法に従って製造し、クリーム色結晶として４８％収率で
得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＣＤＣl3)：０.４８(m、２Ｈ)；０.６６(m、２Ｈ)
；１.１３(t、３Ｈ)；２.０２(bd、２Ｈ)；２.３４−２.４６(m、３Ｈ)；２.４
９−２.６２(m、４Ｈ)；２.７８(bd、２Ｈ)；３.０６(s、１Ｈ、ＯＨ)；５.１７
(s、１Ｈ、ＮＨ)；６.７９(dd、１Ｈ)；６.８７(s、１Ｈ)；７.１３(t、２Ｈ)；
７.６８(dd、２Ｈ)；８.０８(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＩ：４２２(Ｍ+、５０)；４０５(２８)；４０４(３０)；３３８(２
８)；８５(１００)。
【００７７】実施例１８：４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−
イル)−５−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリジル)オキサゾ
ール a)４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニル)
ピペリジン−１−イル)−５−(２−フルオロ−４−ピリジル)オキサゾール
【化４９】 ４−フルオロ−２−ブロモ−(２−フルオロピリジン−４−イル)アセトフェノ
ン(２.１g；４.７６mmol)および１−tert.ブチルオキシカルボニルピペリジン−
４−カルボン酸アミド(６g；２６.３mmol)を混合し、融解物として１６２℃で２
０分加熱する。反応物をＭeＯＨ(約１０ml)に溶解し、ＴＢＭＥ(１３０ml)と合
わせる。沈殿を濾取し、濾液を蒸発乾固してＥtＯＨ／濃ＨＣｌ(２ml／２ml)で
１０分処理し、水に注ぎ、３回ＴＢＭＥで抽出する。水性相ををpＨ〜１０にＮa 2 ＣＯ3の飽和溶液の添加により調節し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有
機相を水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固して標題化合物(１
７７mg；０.５２mmol；８％)のピペリジンＮＨアナログを得、それをＴＨＦ(２m
l)中の(ＢＯＣ)2Ｏ(１５０mg；０.６８mmol)で１時間室温で処理する。反応物を
蒸発させ、標題化合物を無色泡状物(２７０mg)として得、それを精製せずに直接
次段階に使用する。
【００７８】b)４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニル)
ピペリジン−１−イル)−５−[２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピ リジル)オキサゾール
【化５０】 ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニル)
ピペリジン−１−イル)−５−(２−フルオロ−４−ピリジル)オキサゾール(２７
０mg)および１−(Ｓ)−フェニルエチルアミン(３ml)を１８５℃で２.５時間加熱
し、蒸発させ、ＳiＯ2クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ヘキサン １／１から１０
０／０)で精製して、標題化合物を無色泡状物(１４５mg；５２％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)回転異性体の混合物：１.４０−１.
４５(s、１２Ｈ)；１.５６−１.７１(m、２Ｈ)；２.００−２.０８(bd、２Ｈ)；
２.９０−３.０５(bs、２Ｈ)；３.０８−３.１９(m、１Ｈ)；３.９０−４.０２(
bd、２Ｈ)；４.９０−５.００(bs、１Ｈ)；６.４９(d、１Ｈ)；６.６６(s、１Ｈ
)；７.１３−７.３２(m、８Ｈ)；７.６０(dd、２Ｈ)；７.９１(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＩ：５４２(Ｍ+、１００)；４８５(３０)；４４１(３０)；３８６(
６０)；１２０(６０)；１０５(６０)；５７(７５)。
【００７９】c)４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)−５− (２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリジル)オキサゾール
【化５１】 ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニル)
ピペリジン−１−イル)−５−[２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピ
リジル)オキサゾール(１４０mg；０.２５８mmol)をＥtＯＨ／濃ＨＣｌ(４ml；１
：１)に溶解し、室温で５分処理する。水を添加し、反応混合物をＴＢＭＥで２
回抽出する。合わせた有機相をＮa2ＣＯ3の飽和溶液と混合し、酢酸エチルで３
回抽出する。合わせた有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて標題化合物を
無色泡状物(９０mg；８０％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)回転異性体の混合物：１.４２(d、
３Ｈ)；１.５８−１.７０(m、２Ｈ)；１.９２−２.０３(m、２Ｈ)；２.０８−２
.３０(bs、１Ｈ、ＮＨ)；２.５５−２.６５(dd、２Ｈ)；２.９２−３.０３(m、
３Ｈ)；４.９０−５.００(m、１Ｈ)；６.４８(d、１Ｈ)；６.６６(s、１Ｈ)；７
.１５−７.３３(m、８Ｈ)；７.５８(dd、２Ｈ)；７.９０(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＩ：４４２(Ｍ+、７０)；３８６(１００)；１０５(５５)。
【００８０】実施例１９：４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−
イル)−５−(２−シクロプロピルメチルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール a)４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニル)
ピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピルメチル)アミノ−４−ピリジ
ル)オキサゾール
【化５２】 ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニル)
ピペリジン−１−イル)−５−(２−フルオロ−４−ピリジル)オキサゾール(２０
０mg；０.４５mmol)and(アミノメチル)シクロプロパン(２ml)を３.５時間還流さ
せ、蒸発させ、ＳiＯ2クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ヘキサン ４／６)で精製
して、標題化合物を無色泡状物(１９０mg；８５％)として得る。
【００８１】b)４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)−５− (２−シクロプロピルメチルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール
【化５３】 を、ＥtＯＨ／濃ＨＣｌで、化合物１４と同様に処理する。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：０.１９(dd、２Ｈ)；０.４５(dd
、２Ｈ)；０.９５−１.０６(m、１Ｈ)；１.５８−１.７１(dq、２Ｈ)；１.９２
−２.０１(dd、２Ｈ)；２.０８−２.２８(bs、１Ｈ、ＮＨ)；２.６１(dt、２Ｈ)
；２.９３−３.０３(m、３Ｈ)；３.１０(t、２Ｈ)；６.５０(d、１Ｈ)；６.６７
(s、１Ｈ)；６.８２(t、１Ｈ、ＮＨ)；７.３０(t、２Ｈ)；７.６５(dd、２Ｈ)；
７.９７(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＳＩ：３９３.２(ＭＨ+、６０)。
【００８２】実施例２０：４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２ −メチル)プロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピルメチルア
ミノ−４−ピリジル)オキサゾール
【化５４】 ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)−５−
(２−[シクロプロピルメチル]アミノ−４−ピリジル)オキサゾール(７６mg；０.
１９mmol)および酸化イソブチレン(０.１ml；１.４mmol)をエタノールに溶解し
、密封容器で８０℃で２時間加熱する。蒸発乾固およびＳiＯ2クロマトグラフィ
ーでの精製により、標題化合物を白色固体(５１mg；５７％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：０.１８(dd、２Ｈ)；０.４４(dq
、２Ｈ)；０.９３−１.０５(m、１Ｈ)；１.１１(s、６Ｈ)；１.８４(dq、２Ｈ)
；１.９９(bd、２Ｈ)；２.２１(s、２Ｈ)；２.２８(bt、１ Ｈ)；２.８２−２.
９１(m、１Ｈ)；２.９７(bd、２Ｈ)；３.１０(t、２Ｈ)；４.０７(s、１Ｈ、Ｏ
Ｈ)；６.４９(d、１Ｈ)；６.６６(s、１Ｈ)；６.８２(t、１Ｈ、ＮＨ)；７.３１
(t、２Ｈ)；７.６３(dd、２Ｈ)；７.９７(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＳＩ：４６５.３(ＭＨ+)。
【００８３】実施例２１：４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−
イル)−５−(２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール a)４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニル)
ピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロヘキシル)アミノ−４−ピリジル)オキ サゾール
【化５５】 ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニル)
ピペリジン−１−イル)−５−(２−フルオロ−４−ピリジル)オキサゾール(１０
０mg；０.２２６mmol)をシクロヘキシルアミン(２ml)で４時間還流し、蒸発させ
、ＳiＯ2クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ヘキサン ４／６)で精製して標題化合
物(７４mg；６３％)を得る。
【００８４】b)４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)−５− (２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール
【化５６】 ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニル)
ピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロヘキシル)アミノ−４−ピリジル)オキ
サゾール(７０mg；０.１３mmol)を化合物１４と同様に処理し、標題化合物を薄
黄色結晶(４１mg；７４％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：１.１１−１.３３(m、５Ｈ)；１.
５３−１.７５(m、５Ｈ)；１.９７(bd、２Ｈ)；１.９６(bd、２Ｈ)；２.０５−
２.２１(bs、１Ｈ、ＮＨ)；２.６１(dt、２Ｈ)；２.９２−３.０３(m、３Ｈ)；
３.５３−３.６５(m、１Ｈ)；６.４７(d、１Ｈ)；６.５８(d、１Ｈ、ＮＨ)；６.
６１(s、１Ｈ)；７.３０(t、２Ｈ)；７.６３(dd、２Ｈ)；７.９５(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＳＩ：４２１.３(ＭＨ+、７０)。
【００８５】実施例２２：４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２ −メチル)プロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチ ル)アミノ−４−ピリジル)オキサゾール
【化５７】 ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)−５−
(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリジル)オキサゾール(４５mg
；０.１１mmol)を化合物１４と同様に酸化イソブチレンで処理し、標題化合物(
３４mg；６６％)を無色泡状物として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：１.１１(s、６Ｈ)；１.４２(d、
３Ｈ)；１.８３(bq、２Ｈ)；１.９８(bd、２Ｈ)；２.２２(s、２Ｈ)；２.２８(b
t、２Ｈ)；２.８１−２.９１(m、１Ｈ)；２.９９(bd、２Ｈ)；４.０７(s、１Ｈ
、ＯＨ)；４.９０−５.０２(m、１Ｈ)；６.４８(d、１Ｈ)；６.６７(s、１Ｈ)；
７.１５−７.２４(m、２Ｈ)；７.２５−７.３３(m、６Ｈ)；７.６０(dd、２Ｈ)
；７.９２(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＩ：４９９(Ｍ−ＣＨ３、５)；４５５(１００)。
【００８６】実施例２３：４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２ −メチル)プロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロヘキシルアミノ−
４−ピリジル)オキサゾール
【化５８】 標題化合物を上記の方法に従って製造し、無色結晶として９５％収率で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＣＤＣl3)：１.２１.(s、６Ｈ)；１.１２−１.４２
(m、６Ｈ)；１.６２−１.７１(m、１Ｈ)；１.７１−１.８１(m、２Ｈ)；１.９５
−２.１６(m、５Ｈ)；２.３９(s、２Ｈ)；２.５２(t、２Ｈ)；２.８５−２.９５
(m、１Ｈ)；３.０５(bd、２Ｈ)；３.１８(s、１Ｈ、ＯＨ)；３.３１−３.４２(m
、１Ｈ)；４.５０(d、１Ｈ、ＮＨ)；６.４５(s、１Ｈ)；６.７０(d、１Ｈ)；７.
１２(t、２Ｈ)；７.６３(dd、２Ｈ)；８.０５(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＳＩ：４９３.４(ＭＨ+、２０)；２４７.３(１００)。
【００８７】実施例２４：４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２ −メチル)プロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピルアミノ−
４−ピリジル)オキサゾール
【化５９】 標題化合物を上記の方法に従って製造し、無色結晶として９５％収率で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＣＤＣl3)：０.５２(bq、２Ｈ)；０.６８(bq、２Ｈ
)；１.２１(s、６Ｈ)；２.００−２.２０(m、４Ｈ)；２.４０(s、３Ｈ)；２.５
３(bt、２Ｈ)；２.８８−２.９８(m、１Ｈ)；３.０４(bd、２Ｈ)；３.２０(s、
１Ｈ、ＯＨ)；５.０３(s、１Ｈ、ＮＨ)；６.８３(d、１Ｈ)；６.８８(s、１Ｈ)
；７.１３(t、２Ｈ)；７.６７(dd、２Ｈ)；８.０８(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＳＩ：４５１.２(ＭＨ+、２５)；２２６.１(１００)；２１７.２(
５０)。
【００８８】実施例２５：４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２ −メチル)プロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチ ル)アミノ−４−ピリミジル)オキサゾール
【化６０】 標題化合物を上記の方法で、４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(
Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−
１−イル)オキサゾール(実施例７)から製造し、無色結晶として８５％収率で得
る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＣＤＣl3)：１.１８(s、６Ｈ)；１.５２(d、３Ｈ)
；１.９８−２.１７(m、４Ｈ)；２.３８(s、２Ｈ)；２.５２(bt、２Ｈ)；２.８
７−２.９７(m、１Ｈ)；３.０５(d、２Ｈ)；３.１６(bs、１Ｈ、ＯＨ)；５.０８
(bs、１Ｈ)；５.４０(d、１Ｈ、ＮＨ)；６.８５(d、１Ｈ)；７.０７(t、２Ｈ)；
７.２３−７.３６(m、５Ｈ)；７.９５(dd、２Ｈ)；８.３２(d、１Ｈ)。 ＭＳ(e／z)ＥＳＩ：５１６.３(ＭＨ+、７５)；２５８.７(１００)。
【００８９】実施例２６：３−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)− フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)イミダゾール a)４,５−ジブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−トリメチルシラニ ル−エトキシメチル)イミダゾール
【化６１】 ２,４,５−トリブロモ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)イミ
ダゾール(Ｔetrahedron Ｌett.(１９９８)、３９(２９)、５１７１−５１７４)(
１２.２g；２８.２mmol)、４−フルオロフェニル−ボロン酸(４.３４g；３１.０
２mmol)およびＰd(ＰＰh３)４(１.６g；１.４mmol)を１,２−ジメトキシ−エタ
ン(１２２ml)および飽和Ｎa2ＣＯ3溶液(３６.５ml)に溶解し、２４時間還流する
。水を反応混合物に添加し、水性相を３回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機
相を２Ｎ Ｎa2ＣＯ3および飽和ＮaＣl−溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて
濾過し、蒸発乾固する。ＳiＯ2(シクロヘキサン／ＥtＯＡc ９９.７：０.３ ＞
９０：１０)での精製により、所望の生産物を白色固体(９.９g；７８％)として
得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：０.００(s、９Ｈ)；０.８５(t、
２Ｈ)；３.５２(t、２Ｈ)；５.３３(s、２Ｈ)；７.３９(dd、２Ｈ)；７.７８(dd
、２Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：４５０(ＭＨ+；２０)。
【００９０】b)４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−トリメチルシラニル−
エトキシメチル)イミダゾール
【化６２】 ４,５−ジブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−トリメチルシラニ
ル−エトキシメチル)イミダゾール(１０.８g；２５mmol)をＴＨＦ(１０８ml)に
溶解し、−７８℃にアルゴン下冷却する。Ｎ−ＢuＬi(１５.６ml；１.６Ｍ)を撹
拌下、１５分以内に添加する。３０分、−７８℃の後、イソプロパノール(７.８
ml；０.１mol)を滴下し、混合物を室温に温める。水を反応混合物に添加し、水
性相を３回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮaＣl−溶液で洗浄し
、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固し、標題化合物を無色油状物(９.１g
；９５％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：０.００(s、９Ｈ)；０.８６(t、
２Ｈ)；３.５８(t、２Ｈ)；５.３３(s、２Ｈ)；７.３５(dd、２Ｈ)；７.６８(s
、１Ｈ)；７.８２(dd、２Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：３７２(Ｍ+)。
【００９１】c)４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−Ｈ−イミダゾール
【化６３】 ４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−トリメチルシラニル−
エトキシメチル)イミダゾール(３.４g；９mmol)をＥtＯＨ(３４ml)および濃ＨＣ
ｌ(３７％；３４ml)に溶解し、５５℃で１時間加熱する。水を反応混合物に添加
し、水性相を３回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を２Ｎ Ｎa2ＣＯ3およ
び飽和ＮaＣl−溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固させて
標題化合物を無色結晶(２.１g；９２％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：７.３２(dd、２Ｈ)；７.４２(s、
１Ｈ)；７.９３(dd、２Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：２４２(Ｍ+；９０)、２４０(９０)、１６１(７５)、１３４(１
００)、１０７(６０)。
【００９２】d)４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(４−(２−メチルチオ)ピリ
ミジル)イミダゾール
【化６４】 ４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−Ｈ−イミダゾール(１.２g；
４.９mmol)をＤＭＦ(２０ml)に溶解し、０℃にアルゴン下冷却する。ＫＮ(ＴＭ
Ｓ)2(トルエン中０.５Ｍ溶液１０.５ml；５.２２mmol)を撹拌下滴下する。１５
分、０℃で撹拌後、ＤＭＦ(１ml)中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン(
８３７mg；５.２２mmol)を滴下し、反応混合物を徐々に室温まで温め、８０℃で
１２時間加熱する。反応物を飽和ＮaＣl溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。
合わせた有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させ濾過し、蒸発乾固してＳiＯ2クロマトグ
ラフィー(ＴＢＭＥ／ヘキサン ２：８から３：７)で精製し、標題化合物を黄色
結晶(１.３５g；７４％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：２.１５(s、３Ｈ)；７.１８(d、
１Ｈ)；７.２７(dd、２Ｈ)；７.４８(dd、２Ｈ)；８.１０(s、１Ｈ)；８.７２(d
、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＣＩ：３６５(１００)；３６３(Ｍ+；１００)。
【００９３】e)４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(４−(２−メチルスルフィニ ル)ピリミジル)イミダゾール
【化６５】 ４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(４−(２−メチルチオ)ピリ
ミジル)イミダゾール(１.３５g；３.７mmol)を塩化メチレン(２０ml)に溶解し、
０℃に冷却する。塩化メチレン(１０ml)に溶解したmＣＰＢＡ(水中７０％；１.
１８g；４.８mmol)を滴下し、撹拌を５分、０℃で続ける。反応物を飽和Ｎa2Ｃ
Ｏ3溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥
させて濾過し、蒸発乾固させて標題化合物を明褐色泡状物(１,３g；９２％)とし
て得、それを更に精製することなく次段階に使用した。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)： ２.７０(s、３Ｈ)；７.２８(dd
、２Ｈ)；７.５３(dd、２Ｈ)；７.５８(d、１Ｈ)；８.１８(s、１Ｈ)；９.１０(
d、１Ｈ) ＭＳ(m／z)ＥＩ：３８２(１００；Ｍ+)、３８０(１００)。
【００９４】f)４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエ チル]アミノ−４−ピリミジル)イミダゾール
【化６６】 ４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(４−(２−メチルスルフィニ
ル)ピリミジル)イミダゾール(１.３g；３.４mmol)をＳ−(−)−１−フェニルエ
チルアミン(６ml)に溶解し、１２０℃で１５分で加熱する。アミンの蒸発後、残
渣をＳiＯ2クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ヘキサン ４：６)で精製し、標題化
合物を薄褐色泡状物(０.９４g；６２％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６：ブロードシグナルの互換異性体混
合物。１.２８(bs、１.８Ｈ)；１.４２(bs、１.２Ｈ)；４.４２(bs、０.７Ｈ)；
５.１３(bs、０.３Ｈ)；６.３８(bs、０.３Ｈ)；６.５ bs、０.７Ｈ)；７.１５
−７.３２(m、７Ｈ)；７.４５(bt、２Ｈ)；７.８０(bs、１Ｈ)；８.１０(bd、１
Ｈ)；８.４７(bs、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：３８２(１００；Ｍ+)、３８０(１００)。
【００９５】実施例２７：４−ブロモ−２−(４−フルオロメチルフェニル)−１−(２−シク
ロヘキシルアミノ−４−ピリミジル)イミダゾール
【化６７】 標題化合物を上記の方法で製造し、無色結晶として７６％収率で得る。
【００９６】実施例２８： 上記実施例２６a)からf)と同様にして、２−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−生産物および対応する中間体を上記の方法により製造する。a)４,５−ジブロモ−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−(２−トリメ チルシリル−エトキシメチル)イミダゾール
【化６８】 標題化合物を、上記の方法で、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使
用して製造し、粘性油状物として６４％収率で、ＳiＯ2精製後に得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz；ＣＤＣl3)：０.００(s、９Ｈ)；０.９８(t、２Ｈ)
；３.７０(t、２Ｈ)；５.２５(s、２Ｈ)；７.５７(t、１Ｈ)；７.６９(d、１Ｈ)
；８.０１(d、１Ｈ)；８.１２(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：５００(Ｍ+；２０)、４５７(７０)、４４２(５０)、３７６(２
５)、３５０(２０)、１０３(３５)。
【００９７】 b)４−ブロモ−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−(２−トリメチル
シリル−エトキシメチル)イミダゾール。
【化６９】 標題化合物を上記の方法で製造し、粘性油状物として定量的収率で得、次段階
に更に精製することなく使用する。 １Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz；ＣＤＣl3)：０.００(s、９Ｈ)；０.９６(t、２Ｈ)
；３.６１(t、２Ｈ)；５.２２(s、２Ｈ)；７.１０(s、１Ｈ)；７.５７(dd、１Ｈ
)；７.６８(d、１Ｈ)；８.００(d、１Ｈ)：８.１０(s、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＣＩ：４２４(２０)、４２３(８０)、４２２(４０)、４２１(ＭＨ+；
９０)、４０３(１００)、４０１(９５)、３９３(８０)、３９１(６０)、３７８.
９(８０)、３７６.９(８０)、３６４.９(１００)、３６２.９(１００)。
【００９８】 c)４−ブロモ−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−Ｈ−イミダゾール
【化７０】 標題化合物を上記の方法で製造し、僅かに黄色の結晶を９４％収率で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＣＤＣl3)：７.１７(s、１Ｈ)；７.５８(dd、１Ｈ)
；７.６５(d、１Ｈ)；８.０２(d、１Ｈ)；８.１０(s、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＳＩ： ２９２(Ｍ+１；１００)、２９１(Ｍ+；１００)。
【００９９】 d)４−ブロモ−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−(４−(２−メチル チオ)ピリミジル)イミダゾール
【化７１】 標題化合物を上記の方法で製造し、わずかに黄色結晶を６１.３％収率で得る
。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＣＤＣl3)：２.４０(s、３Ｈ)；６.５８(d、１Ｈ)
；７.５５(dd、１Ｈ)；７.６１(d、１Ｈ)；７.６７(s、１Ｈ)；７.７３(d、１Ｈ
)；７.８５(s、１Ｈ)；８.４９(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：４１６(Ｍ+、１００)；４１４(１００)；３３５(６０)；１６
４(４５)。
【０１００】 e)４−ブロモ−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−(４−(２−メチル スルフィニル)ピリミジル)イミダゾール
【化７２】 標題化合物を上記の方法で製造し、わずかに黄色結晶を９０％収率で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＣＤＣl3)：２.９２(s、３Ｈ)；６.９７(d、１Ｈ)
；７.５８−７.６８(m、２Ｈ)；７.７８(d、１Ｈ)；７.８３(bs、２Ｈ)；８.８
４(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＣＩ：４３３(９８)；４３１(Ｍ+、１００)；４１３(８０)；４１１(
７５)。
【０１０１】 f)４−ブロモ−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−(２−シクロペン
チルアミノ−４−ピリミジル)イミダゾール
【化７３】 標題化合物を上記の方法で製造し、わずかに黄色結晶を７８％収率で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＣＤＣl3)：１.３０−２.２２(m、８Ｈ)；３.７５
−４.００(bs、１Ｈ)；５.１０−５.４５(bs、ＮＨ、１Ｈ)；６.１７(bs、１Ｈ)
；７.５１(dd、１Ｈ)；７.５５(s、１Ｈ)；７.６５(d、１Ｈ)；７.６９(d、１Ｈ
)；７.８６(s、１Ｈ)；８.２３(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：４５２(Ｍ+、１００)；４５０(１００)；３８４(７０)；３８
２(７０)；３７２(３０)；３０４(３５)；９４(８５)。
【０１０２】実施例２９：４−ブロモ−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−(２−
シクロプロピルアミノ−４−ピリミジル)イミダゾール
【化７４】 標題化合物を上記の方法で製造し、わずかに黄色結晶を７３％収率で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＣＤＣl3)：０.５０(bs、２Ｈ)；０.７８(bs、２Ｈ
)；２.５２−２.７７(bs、１Ｈ)；５.５０(bs、１Ｈ)；６.２４(d、１Ｈ)；７.
５２(dd、１Ｈ)；７.５８(s、１Ｈ)；７.６７(d、１Ｈ)；７.７１(d、１Ｈ)；７
.８８(s、１Ｈ)；８.３０(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＣＩ：４２６(９８)；４２４(Ｍ+、１００)；４０６(２３)；４０４(
２５)。
【０１０３】実施例３０：２−(４−フルオロフェニル)−４−(１−メチル−４−ヒドロキシ
ピペリジン−４−イル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４− ピリミジル)イミダゾール
【化７５】 ４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエ
チル]アミノ−４−ピリミジル)イミダゾール(１００mg；０.２２８mmolをＴＨＦ
(１.４ml)に溶解し、−７８℃にアルゴン下冷却する。ＢuＬi(ヘキサン中の１.
６Ｍ溶液０.２９ml；０.４５６mmol)を添加し、１０分撹拌を続け、Ｎ−メチル
−４−ピペリドン(０.０２７ml；０.２２８mmol)を−７８℃で添加し、２分後、
反応混合物を飽和ＮaＣl溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相
をＮa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固する。ＳiＯ2クロマトグラフィー(Ｔ
ＢＭＥ／ＭeＯＨ／濃ＮＨ3. ９０／１０／１から８０／２０／１)での精製によ
り、標題化合物を無色結晶(２０mg；１９％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１２０ Ｃ)：１.４２(d、３Ｈ)；
２.００(bd、２Ｈ)；２.２３−２.３５(m、２Ｈ)；２.７０(s、３Ｈ；ＮＭe)；
３.１２(bs、４Ｈ)；４.７８−４.９１(m、２Ｈ)；６.３２(d、２Ｈ)；７.１１
−７.５０(m、９Ｈ)；８.２７(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：４７２(Ｍ+)；４５４(１００)；４０２(４０)；３５９(２０)
；１０５(６０)；７１(９５)。
【０１０４】実施例３１：２−(４−フルオロフェニル)−４−(１−メチル−４−ヒドロキシ
ピペリジン−４−イル)−１−(２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリミジニル)
イミダゾール
【化７６】 標題化合物を上記の方法で製造し、わずかに黄色結晶を４６％収率で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１２０ Ｃ)：１.１５−１.２８(m
、６Ｈ)；１.４８(m、１Ｈ)；１.６５−１.８２(m、６Ｈ)；２.０８−２.１８(m
、３Ｈ)；２.２２(s、３Ｈ)；２.３０−２.４０(m、１Ｈ)；２.４２−２.５０(m
、１Ｈ)；３.４２(m、１Ｈ)；４.０３(bs、１Ｈ、ＯＨ)；６.３７(d、１Ｈ)；６
.５８(bd、１Ｈ、ＮＨ)；７.１５(d、１Ｈ)；７.１８(d、１Ｈ)；７.４３−７.
４９(m、３Ｈ)；８.２６(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：４４９(Ｍ−１、１００)。
【０１０５】実施例３２：２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−(１−メチル−４−
ヒドロキシピペリジン−４−イル)−１−(２−シクロプロピルアミノ−４−ピリ ミジル)イミダゾール
【化７７】 標題化合物を上記の方法に従って製造し(４：１ ＴＨＦ／イソペンタン混合物
を溶媒として使用し、nＢuＬiを−１００℃で添加した以外)、無色結晶として４
３％収率で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＣＤＣl3)：０.５０(bs、２Ｈ)；０.７８(bs、２Ｈ
)；１.７８(bs、１Ｈ)；２.０５(bd、２Ｈ)；２.１２−２.２３(m、２Ｈ)；２.
４８(s、３Ｈ)；２.５７(bt、２Ｈ)；２.６９−２.８２(m、３Ｈ)；５.５０(bs
、１Ｈ、ＮＨ)；６.２２(d、１Ｈ)；７.４３(s、１Ｈ)；７.５３(dd、１Ｈ)；７
.６７(t、２Ｈ)；７.８３(s、１Ｈ)；８.２８(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)Ｃm／ＥＳ−：４５７(Ｍ−１、１００). ＭＳ(m／z)Ｃm／ＥＳ+：４
５９(ＭＨ+、１００)。
【０１０６】実施例３３：２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−(１−メチル−４−
ヒドロキシピペリジン−４−イル)−１−(２−シクロペンチルアミノ−４−ピリ ミジル)イミダゾール
【化７８】 標題化合物を上記の方法に従って製造し(ＴＨＦ／イソペンタン混合物を溶媒
として使用し、nＢuＬiを−１００℃で添加した以外)、無色粘性油状物として４
２％収率で得た。ギ酸塩としての結晶化をアセトンから行い、m.p. １８９−１
９３℃の無色結晶を得た。 ギ酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１２０℃)：１.３２−１.
５０(m、３Ｈ)；１.６０−１.７７(m、３Ｈ)；１.８５(bd、２Ｈ)；２.１８(m、
２Ｈ)；２.３２(s、３Ｈ)；２.５３−２.６７(m、４Ｈ)；３.７８(m、１Ｈ)；６
.４８(d、１Ｈ)；６.６３(s、２Ｈ、ギ酸塩のＣＨ)；６.７８(m、１Ｈ)；７.５
１(s、１Ｈ)；７.６１(bt、１Ｈ)；７.７１(bt、２Ｈ)；８.３１(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)Ｃm／ＥＳ+：４８７(ＭＨ+、４０)；４６９(１００)、４２６(１５)
。
【０１０７】実施例３４：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ チル]アミノ−４−ピリミジル)４−ビニルイミダゾール
【化７９】 ４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエ
チル]アミノ−４−ピリミジル)イミダゾール(１０９mg；０.２５mmol)、ビニル
トリブチルスタナン(９５mg；０.３mmol)およびＰdＣl2(ＰＰh3)2(１７mg；０.
０２５mmol)をキシレン(５ml)に溶解し、３時間還流する。濾過および蒸発後、
反応混合物をＬiＣhrospher ＲＰ−１８の分取ＨＰＬＣ(Ｇilson ＨＰＬＣ−シ
ステム；カラム管：１２５mm×２５mm ＩＤ)で、ＭeＣＮ／水を溶出系として、
４０：６０から１００：０の勾配で、１０ml／分の流速で精製し、標題生産物を
白色泡状物(３５mg；３６％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１２０ Ｃ)：１.４１(d、３Ｈ)；
４.８８(m、１Ｈ)；５.１９(dd、１Ｈ)；５.８３(dd、１Ｈ)；６.３２(d、１Ｈ)
；６.６５(dd、１Ｈ)；７.１３−７.２１(m、３Ｈ)；７.２５−７.３２(m、４Ｈ
)；７.３９(bd、１Ｈ)；７.４７−７.５１(m、２Ｈ)；７.５８(s、１Ｈ)；８.２
７(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＳＩ：３８６.２(ＭＨ+)。
【０１０８】実施例３５：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ チル]アミノ−４−ピリミジル)４−(４−ピリジル)−イミダゾール
【化８０】 ４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエ
チル]アミノ−４−ピリミジル)イミダゾール(１.０g；２.２８mmol)、 ４−トリ
メチルスタニルピリジン(６６０mg；２.７４mmol)およびＰdＣl2(ＰＰh3)2(１６
０mg；０.２２８mmol)をキシレン(２３ml)に溶解し、４時間還流する。反応物を
飽和Ｎa2ＣＯ3溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮa2
ＳＯ4で乾燥させ濾過し、蒸発乾固してＳiＯ2クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／Ｍ
eＯＨ／濃ＮＨ3 ９９／９／０.１)で精製して、標題化合物を黄色泡状物(７８０
mg；６８％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)： 回転異性体の混合物、ブロード
シグナル：１.３０(bs、２.１Ｈ)；１.４５(bs、０.９Ｈ)；４.４５(bs、０.７
Ｈ)；５.１８(bs、０.３Ｈ)；６.４８(０.３Ｈ)；６.５６(bs、０.７Ｈ)；７.２
０(bd、２Ｈ)；７.２６−７.３２(m、５Ｈ)；７.５３(bs、２Ｈ)；７.３２(bs、
２Ｈ)；８.１５(d、１Ｈ)；８.４０(bs、２Ｈ)；８.６０(d、２Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：４３６(Ｍ+、１００)；４２１(９５)；
【０１０９】 実施例３６から３９の化合物および実施例４０の前駆体a)の化合物は、同様に
、上記のような４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)
−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)イミダゾールとヘテロアリールスタ
ナンとの結合により製造する：
【０１１０】実施例３６：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ チル]アミノ−４−ピリミジル)４−(２−ピリジル)−イミダゾール １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、室温で回転異性体の混合物)：１.
２５−１.３６(bd、３Ｈ)；４.４５(bs、１Ｈ)；６.６２(bs、１Ｈ)；７.１５−
７.３２(m、８Ｈ)；７.５５(bs、２Ｈ)；７.８６(dt、１Ｈ)；７.９８(d、１Ｈ)
；８.０７(d、１Ｈ)；８.２０(bs、１Ｈ)；８.３５(bs、１Ｈ)；８.５８(d、１
Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：４３６(Ｍ+、１００)；４２１(６０)；２４０(２０)；２２５(
４０)；２１１(３０)；１０５(３０)。
【０１１１】実施例３７：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ チル]アミノ−４−ピリミジル)４−(３−ピリジル)−イミダゾール １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１２０℃)：１.４８(d、３Ｈ)；４
.８８(m、１Ｈ)；６.４２(d、１Ｈ)；７.１９(t、３Ｈ)；７.２３−７.３３(m、
４Ｈ)；７.４１(m、２Ｈ)；７.５０−７.５３(m、２Ｈ)；８.０８(s、１Ｈ)；８
.１６(dd、１Ｈ)；８.３１(d、１Ｈ)；８.４８(dd、１Ｈ)；９.０６(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：４３６(Ｍ+、９０)；４２１(６０)。
【０１１２】実施例３８：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ チル]アミノ−４−ピリミジル)４−(２−チエニル)−イミダゾール １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１２０℃)：１.４５(d、３Ｈ)；４
.８９(m、１Ｈ)；６.３８(d、１Ｈ)；７.１０(dd、１Ｈ)；７.２０(m、３Ｈ)；
７.２８−７.３６(m、３Ｈ)；７.３８−７.４８(m、３Ｈ)；７.５０−７.５５(m
、２Ｈ)；７.８２(s、１Ｈ)；８.３０(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＳＩ： ４４２(ＭＨ+、１００)。
【０１１３】実施例３９：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ チル]アミノ−４−ピリミジル)４−(２−フリル)−イミダゾール １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１２０℃)：１.４２(d、３Ｈ)；４
.９０(m、１Ｈ)；６.４０(d、１Ｈ)；６.５２(s、dd １Ｈ)；６.６８(d、１Ｈ)
；７.２０(t、３Ｈ)；７.２５−７.３５(m、４Ｈ)；７.５２(m、２Ｈ)；７.６１
(d、１Ｈ)；７.７８(s、１Ｈ)；８.３０(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＳＩ： ４２６(ＭＨ+、１００)。
【０１１４】実施例４０：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ チル]アミノ−４−ピリミジル)４−(２−アミノ)ピリミジルイミダゾール a)２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミ
ノ−４−ピリミジル)４−(２−メチルチオ)ピリミジルイミダゾール b)２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミ
ノ−４−ピリミジル)４−(２−メチルスルフィニル)ピリミジルイミダゾール
【化８１】 ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミ
ノ−４−ピリミジル)４−(２−メチルチオ)ピリミジル−イミダゾール(４８３mg
；１mmol)を塩化メチレンに溶解し(２４ml)、０℃で塩化メチレン(２.９ml)中の
mＣＰＢＡ(水中７０％；２８６mg；１.４mmol)で処理する。３０分、０℃の後、
反応混合物を２Ｎ Ｎa2ＣＯ3に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有
機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固させて、スルフオキシドを薄黄
色泡状物(５３０mg)として得、それを更に精製せずに使用する。
【０１１５】c)２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミ
ノ−４−ピリミジル)４−(２−アミノ)ピリミジルイミダゾール
【化８２】 ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミ
ノ−４−ピリミジル)４−(２−メチルスルフィニル)ピリミジル−イミダゾール(
５０mg；０.１mmol)をスチールシリンダーに入れ、ＴＨＦ(１０ml)に溶解し、−
７８℃に冷却して、ＮＨ3で飽和させる。反応物を８０℃に３時間加温し、溶媒
の蒸発およびＬiＣhrospher ＲＰ−１８の分取ＨＰＬＣ(Ｇilson ＨＰＬＣ−シ
ステム；カラム管：１２５mm×２５mm ＩＤ)でＭeＣＮ／水を溶出系として、４
０：６０から１００：０の勾配で、１０ml／分の流速で精製後、標題生産物を無
色結晶(１３mg；３１％)として得る。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：４５３(３０)；４５２(Ｍ+、１００)；４３７(７０)。
【０１１６】実施例４１：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ チル]アミノ−４−ピリミジル)４−(２−ヒドロキシ)ピリミジルイミダゾール
【化８３】 スルフオキサイド(５０mg；０.１mmol)をジオキサン／水(５ml ５／１)に溶解
し、３Ｎ ＫＯＨ(０.１ml)で１時間室温で処理する。反応物を２Ｎ ＨＣlで酸性
化し、２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させ濾過
し、蒸発乾固してＬiＣhrospher ＲＰ−１８の分取ＨＰＬＣ(Ｇilson ＨＰＬＣ
−システム；カラム管：１２５mm×２５mm ＩＤ)で、ＭeＣＮ／水を溶出系とし
て、４０：６０から１００：０の勾配で、１０ml／分の流速で精製して、標題生
産物を無色結晶(２０mg；４４％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１２０ Ｃ)：１.４４(s、３Ｈ)；
４.８５−４.９２(m、１Ｈ)；６.４８(d、１Ｈ)；６.９７(d、１Ｈ)；７.１７−
７.２３(m、３Ｈ)；７.２８−７.３５(m、４Ｈ)；７.４８−７.５８(m、３Ｈ)；
７.９６(bd、１Ｈ、ＮＨ)；８.３３(d、２Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：４５３(Ｍ+、１００)；４３８(７５)。
【０１１７】実施例４２：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ チル]アミノ−４−ピリミジル)４−(２−Ｎ−モルホリニル)ピリミジルイミダゾ ール
【化８４】 ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミ
ノ−４−ピリミジル)４−(２−メチルスルフィニル)ピリミジル−イミダゾール(
５０mg；０.１mmol)およびモルホリン(０.５ml)を８０℃で３０分加熱する。反
応物を蒸発乾固してＬiＣhrospher ＲＰ−１８の分取ＨＰＬＣ(Ｇilson ＨＰＬ
Ｃ−システム；カラム管：１２５mm×２５mm ＩＤ)で、ＭeＣＮ／水を溶出系と
して、４０：６０から１００：０の勾配で、１０ml／分の流速で精製して、標題
生産物を無色結晶(２５mg；４８％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：回転異性体の混合物、ブロードシ
グナル：１.３１(bs、２.１Ｈ)；１.４５(bs、０.９Ｈ)；３.７２(bs、４Ｈ)；
３.８０(bs、４Ｈ)；４.４８(bs、０.７Ｈ)；５.１８(bs、０.３Ｈ)；６.２９(b
s、０.３Ｈ)；６.５７(bs、０.７Ｈ)；７.１３−７.４３(m、８Ｈ)；７.５０(bs
、２Ｈ)；８.１５(d、１Ｈ)；８.１９−８.４２(m、２Ｈ)；８.４３(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：５２２(Ｍ+、１００)；４９２(７０)；４９１(７０)；４７７(
６０)；４６５(５０)；１０５(２０)。
【０１１８】実施例４３：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ チル]アミノ−４−ピリミジル)−４−(３−チエニル)− イミダゾール
【化８５】 ４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエ
チル]アミノ−４−ピリミジル)イミダゾール(１０９mg；０.２５mmol)、チオフ
ェン−３−ボロン酸(３５mg；０.２７mmol)およびＰd(ＰＰh３)４(１４mg；０.
０１２５mmol)をジオキサン(１.２５ml)および飽和Ｎa2ＣＯ3溶液(０.３３ml；
０.５５mmol)に溶解し、８０℃で１８時間加熱する。反応物を飽和Ｎa2ＣＯ3溶
液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させ
て濾過し、蒸発させ、ＬiＣhrospher ＲＰ−１８の分取ＨＰＬＣ(Ｇilson ＨＰ
ＬＣ−システム；カラム管：１２５mm×２５mm ＩＤ)で、ＭeＣＮ／水を溶出系
として、４０：６０から１００：０の勾配で、１０ml／分の流速で精製して、標
題生産物を無色結晶(６２mg；６０％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１２０Ｃ)：１.４１(d、３Ｈ)；４
.８２−４.９３(m、１Ｈ)；６.４０(d、１Ｈ)；７.１６−７.２２(m、３Ｈ)；７
.２６−７.３５(m、４Ｈ)；７.４０(d、１Ｈ、ＮＨ)；７.５０−７.５８(m、４
Ｈ)；７.７１(d、１Ｈ)；７.８４(s、１Ｈ)；８.３０(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：４４１(Ｍ+、１００)；４２６(４０)。
【０１１９】 以下の実施例４４から４９の化合物は、同様に４−ブロモ−２−(４−フルオ
ロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)
イミダゾールとアリールおよびヘテロアリールボロン酸と結合させて製造する：
【０１２０】 実施例４４：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ
チル]アミノ−４−ピリミジル)−４−(２−ベンゾフリル)イミダゾール
【０１２１】 実施例４５：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ
チル]アミノ−４−ピリミジル)−４−(５−クロロチエン−２−イル)イミダゾー
ル
【０１２２】 実施例４６：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ
チル]アミノ−４−ピリミジル)−４−(４−メトキシフェニル)イミダゾール
【０１２３】 実施例４７：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ
チル]アミノ−４−ピリミジル)−４−(４−フルオロフェニル)イミダゾール
【０１２４】 実施例４８：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ
チル]アミノ−４−ピリミジル)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)イミ
ダゾール
【０１２５】 実施例４９：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ
チル]アミノ−４−ピリミジル)−４−(３−クロロ フェニル)イミダゾール(ＡＡ
Ｌ３９５)
【０１２６】実施例５０：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エ チル]アミノ−４−ピリミジル)−４−メチレンアミノグアニジニル−イミダゾー ル a)２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミ
ノ−４−ピリミジル)−４−(３−ホルミル)−イミダゾール
【化８６】 ４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエ
チル]アミノ−４−ピリミジル)イミダゾール(２００mg；０.４５mmol)をＴＨＦ(
２.８ml)に溶解し、−７８℃に冷却してnＢuＬi(ヘキサン中の１.６Ｍ溶液０.５
７ml；０.９mmol)で１０分処理する。ジメチルホルムアミド(０.０３９ml；０.
５mmolを添加し、１０分撹拌する。反応物を飽和ＮaＣl溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで
３回抽出する。合わせた有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発させ、Ｌi
Ｃhrospher ＲＰ−１８の分取ＨＰＬＣ(Ｇilson ＨＰＬＣ−システム；カラム管
：１２５mm×２５mm ＩＤ)でＭeＣＮ／水を溶出系として、４０：６０から１０
０：０の勾配で、１０ml／分の流速で精製して、標題生産物を白色泡状物(３６m
g；２０％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：回転異性体の混合物、ブロードシ
グナル：１.３０(bs、２.１Ｈ)；１.４５(bs、０.９Ｈ)；４.４５(bs. ０.７Ｈ)
；５.１５(bs、０.３Ｈ)；６.４５(bs、０.３Ｈ)；６.５８(bs、０.７Ｈ)；７.
１２−７.２１(bd、２Ｈ)；７.２４−７.４０(m、４Ｈ)；７.５０(bs、２Ｈ)；
８.１８(bd、１Ｈ)；８.４(bd、１Ｈ、ＮＨ)、９.８８(s、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：３８７(Ｍ+、１００)；３７２(８５)、１０５(２５)。
【０１２７】b)２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミ
ノ−４−ピリミジル)−４−メチレンアミノグアニジニル−イミダゾール
【化８７】 ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ
−４−ピリミジル)−４−(３−ホルミル)イミダゾール(２６mg；０.０６８mmol)
をＥtＯＨ(０.５ml)および５.５Ｎ ＨＣlのイソプロパノール溶液(０.５ml)に溶
解し、アミノグアニジン−炭酸水素(１８.５mg；０.１３mmol)で処理する。反応
物をＭeＯＨ(１.５ml)で希釈し、室温で一晩放置し、飽和Ｎa2ＣＯ3溶液に注ぎ
、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し
、蒸発させ、ＳiＯ2クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ＭeＯＨ／濃ＮＨ3 ８０／２
０／２)で精製して標題化合物を白色結晶(７mg；２３％)として得る。 ＭＳ(m／z)ＥＩ：４４３(Ｍ+、１００)；２４６(５０)；１０５(６５)。
【０１２８】実施例５１：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチ ル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(４−エトキシカルボニル)ピペリジン−１− イルイミダゾール a)４−(４−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２− (４−フルオロフェニル)−１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチルイミダ
ゾール
【化８８】 nＢuＬi(ヘキサン中の１.６Ｍ溶液８.２５ml；１３.２mmol)を、アルゴン下１
０分以内に、予め冷やして撹拌した４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−
１−(２−(トリメチルシリル)エトキシ−メチル)イミダゾール(４.４５g；１２m
mol)のＴＨＦ(５０ml)溶液(−７８℃)に添加する。撹拌を１５分、−７８℃で続
ける。Ｎ−エトキシカルボニル−４−ピペリドン(２.３５ml；１５.６mmol)を２
分以内に入れる。３０分、−７８℃の後、反応混合物を０℃に３０分以内に温め
、氷水に注ぎ、３回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮaＣlの飽和溶液
で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固する。ＳiＯ2(シクロヘキサ
ン／アセトン ９９／１から９２／８)での精製により、標題化合物(２.５g；４
５％)を無色泡状物として得る。 ＮＭＲ：−０.０３(s、９Ｈ)；０.８６(t、２Ｈ)；１.１９(t、３Ｈ)；１.６６(
bd、２Ｈ)；１.８８−１.９７(m、２Ｈ)；３.１９−３.３７(bd、２Ｈ)；３.５
８(t、２Ｈ)；３.７２(bd、２Ｈ)；４.０５(q、２Ｈ)；４.９５(s、１Ｈ、ＯＨ)
；５.３１(s、２Ｈ)；７.３０(s、１Ｈ)；７.３２(t、２Ｈ)；７.８０(dd、２Ｈ
)。 ＭＳ(m／z)：４６３(Ｍ+、６０)；４３５(４５)；３３５(７０)；２７７(７０)
；１８９(４０)；７３(１００)。
【０１２９】b)４−(４−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２− (４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール
【化８９】 ＥtＯＨ／濃ＨＣｌ(１：１；２９０ml)に溶解させた２−(４−フルオロフェニ
ル)−１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−４−(４−エトキシカルボ
ニル−１−ヒドロキシピペリジン−１−イル)イミダゾール(１３.２g；２８.６m
mol)を、５０℃で１時間加熱し、２Ｎ ＮＨ4ＯＨに注ぎ、３回酢酸エチルで抽出
する。合わせた有機相をＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾
過し、蒸発乾固させ、標題化合物(１１g)を得、ＴＢＭＥからの再結晶後、高純
度の生産物を得た(４.７g；４９％)。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：互換異性体混合物。１.２１(t、
３Ｈ)；１.６８(bd、２Ｈ)；１.８０−１.９８(m、２Ｈ)；３.２７(bs、２Ｈ)；
３.６９−３.８３(m、２Ｈ)；４.０６(q、２Ｈ)；４.８５(s、１Ｈ、ＯＨ)；７.
０９(s、１Ｈ)；７.２８(dd、２Ｈ)；７.９３(dd、１.２Ｈ)；８.０２(dd、０.
８Ｈ)；１２.２０(s、０.６Ｈ、ＮＨ)；１２.３０(s、０.４Ｈ、ＮＨ)。 ＭＳ(m／z；ＥＳＩ)：３３４.２(ＭＨ+、１００)。
【０１３０】c)４−(４−エトキシカルボニルピペリデ−１−エン−１−イル)−２−(４−フ
ルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール
【化９０】 ４−(４−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−
(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール(４.６g；１３.８mmol)、イミダ
ゾール(１.１３g；１６.５６mmol)、tert.−ブチルジメチルクロルシラン(２.５
g；１６.５６mmol)をＤＭＦ(７０ml)に溶解し、７０℃で２４時間加熱する。反
応物を蒸発させ、水を添加し、水性相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有
機相をＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固さ
せ、結晶性生産物を得、それをＴＢＭＥから再結晶させて精製し、高純度で標題
化合物を得る(３.１g；７１％)。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：ＮＭＲ：互換異性体の混合物。１
.２１(t、３Ｈ)；２.４１(bs、２Ｈ)；３.６０(bt、２Ｈ)；４.０５(bt、２Ｈ)
；４.１０(q、２Ｈ)；６.２４(bs、０.３Ｈ)；６.３２(bs、０.７Ｈ)；７.３０(
dd、２Ｈ)；７.９８(dd、１.４Ｈ)；８.０５(dd、０.６Ｈ)。 ＭＳ(m／z；ＥＩ)：３１５(Ｍ+、６５)；２８６(１００)；２４２(４５)。
【０１３１】d)４−(４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル)−２−(４−フルオロフ
ェニル)−１Ｈ−イミダゾール
【化９１】 ４−(４−エトキシカルボニルピペリデ−１−エン−１−イル)−２−(４−フ
ルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール(３.７g；１１.７mmol)および１０％Ｐd
／Ｃ(０.９g)を酢酸(１１７ml)に溶解し、水素取り込みが完了するまで水素化す
る(１時間)。反応物を蒸発させ、２Ｎ ＮＨ4ＯＨを添加し、水性相を酢酸エチル
で３回抽出する。合わせた有機相をＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾
燥させて濾過し、蒸発乾固させ、結晶性生産物(３.５g；９６％)を得、それを更
に精製せずに使用する。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：ＮＭＲ：互換異性体の混合物。１
.１６−１.２３(m、３Ｈ)；１.４０−１.６０(m、２Ｈ)；１.８８−１.９８(m、
２Ｈ)；２.６６−２.７５(m、１Ｈ)；２.８０−３.００(m、２Ｈ)；３.９８−４
.１０(m、４Ｈ)；６.７２(s、０.４Ｈ)；６.９６(s、０.６Ｈ)；７.２３−７.３
０(m、２Ｈ)；７.９０−７.９７(m、２Ｈ)、１２.２０(s、０.４Ｈ)；１２.２５
(s、０.６Ｈ)。 ＭＳ(m／z；ＥＩ)：３１７(Ｍ+、２０)；２４４(２０)；１８９(１００)。
【０１３２】e)４−(４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル)−２−(４−フルオロフ
ェニル)−１−((２−メチルチオ)−４−ピリミジル)イミダゾール
【化９２】 ４−(４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル)−２−(４−フルオロフ
ェニル)−１Ｈ−イミダゾール(２.６５g；８.４mmol)をＤＭＦ(５３ml)に溶解し
、０℃に冷却する。トルエン(１８.５ml)中のＫＮ(ＴＭＳ)２(１.６８g；９.２
４mmol)を０−１０℃で１０分以内に添加し、３０分分撹拌する。ＤＭＦ(９ml)
中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン(１.４８g；９.２４mmol)を１０℃
で１０分以内に添加し、反応混合物を室温で１時間、次いで７５℃で１８時間撹
拌し、水に注ぎ、３回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮaＣlの飽和溶
液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固する。ＳiＯ2(アセトン／
シクロヘキサン １／９から３／７)での精製により、標題化合物を黄色泡状物(
２.６g；７０％)を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１２℃)：１.２０(t、３Ｈ)；１.
４６−１.５９(dq、２Ｈ)；１.９５−２.０３(bd、２Ｈ)；２.１３(s、３Ｈ)；
２.７２−２.８２(tt、１Ｈ)；２.８６−３.０３(bs、２Ｈ)；４.０６(q、２Ｈ)
；７.１１(d、１Ｈ)；７.２４(t、２Ｈ)；７.４６(dd、２Ｈ)；７.６３(s、１Ｈ
)；８.６８(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z；ＥＩ)：４４１(３０)；３６８(２０)；３１３(１００)。
【０１３３】f)４−(４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル)−２−(４−フルオロフ
ェニル)−１−((２−メチルスルフィニル)−４−ピリミジル)イミダゾール
【化９３】 ４−(４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル)−２−(４−フルオロフ
ェニル)−１−((２−メチルチオ)−４−ピリミジル)イミダゾール(４.２g；９.
５２mmol)を塩化メチレンに溶解し(９５ml)、０℃に冷却する。塩化メチレン(２
６ml)に溶解したmＣＰＢＡ(水中７０％、２.６g；１２.８５mmol)を１５分以内
に添加し、反応混合物を１５分、０℃で撹拌する。２Ｎ Ｎa2ＣＯ3(１００ml)を
添加し、３回塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相をＮaＣlの飽和溶液で洗
浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固させ、標題化合物(４.３g；９８
％)を得、それを更に精製せずに使用する。
【０１３４】g)２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ
−４−ピリミジル)−４−(４−エトキシカルボニル)ピペリジン−１−イルイミ
ダゾール
【化９４】 ４−(４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル)−２−(４−フルオロフ
ェニル)−１−((２−メチルスルフィニル)−４−ピリミジル)イミダゾール(４.
３g；９.５２mmol)および１−(Ｓ)−フェニルエチルアミン(４.３ml)を１２０℃
で１時間加熱し、蒸発乾固してＳiＯ2クロマトグラフィー(アセトン／シクロヘ
キサン １／９から２／８)で精製し、標題化合物を無色泡状物(４.４g；９０％)
として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)回転異性体の混合物。１.１９(t、
３Ｈ)；１.３(bd、３Ｈ)；１.４０−１.５４(bq、２Ｈ)；１.９３−２.０１(bd
、２Ｈ)；２.６８−２.８０(bt、１Ｈ)；２.９６−３.０３(bs、２Ｈ)；４.００
−４.１０(m、４Ｈ)；４.４３(bs、０.７Ｈ)；５.１３(bs、０.３Ｈ)；６.２０(
bs、０.３Ｈ)；６.４８(bs、０.７Ｈ)；７.１３−７.４７(m、１０Ｈ)；８.００
(d、１Ｈ)；８.２８(bs、１Ｈ、ＮＨ)。 ＭＳ(m／z；ＥＳＩ)：５１５.３(Ｍ+,１００)。
【０１３５】実施例５２：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチ ル)アミノ−４−ピリミジル)−４−ピペリジン−１−イルイミダゾール
【化９５】 ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ
−４−ピリミジル)−４−(４−エトキシカルボニル)ピペリジン−１−イルイミ
ダゾール(４.４g；８.５６mmol)およびトリメチルシリルヨージド(４.４ml；３
２.３mmol)をＣＨＣl3(８５ml)に溶解し、６０℃で３時間加熱する。室温に冷却
後、反応混合物を６Ｍ ＨＣl(３５ml)で酸性化し、水相を２回ＴＢＭＥで洗浄す
る。合わせた水性相をＮa2ＣＯ3の飽和溶液で処理し、２回塩化メチレンで抽出
する。合わせた有機相をＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾
過し、蒸発乾固する。ＳiＯ2(ＴＢＭＥ／ＭeＯＨ／濃ＮＨ3 ９０／９／１から７
９／２７／３)での精製により、標題化合物を白色泡状物(３.１g；８２％)とし
て得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１２０ Ｃ)：１.４１(d、３Ｈ)；
１.６９−１.８２(dq、２Ｈ)；２.０８(bd、２Ｈ)；２.７１−２.８１(bt、１Ｈ
)；２.８７(t、２Ｈ)；３.２６(bd、２Ｈ)；４.３０−４.４０(m、１Ｈ)；６.３
０(d、１Ｈ)；７.１０−７.４８(m、１０Ｈ)；８.２３(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z；ＥＳＩ)：４４３.２(ＭＨ+)。
【０１３６】実施例５３：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチ ル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(４−ホルミル)− ピペリジン−１−イルイミダゾール
【化９６】 イミダゾール(１６.２mg；０.２３７mmol)をＤＭＦ(０.０２１ml；０.２７７m
mol)に溶解し、Ｍe3ＳiＣl(０.０３ml；０.２３７mmol)で２０分室温で処理する
。２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ
−４−ピリミジル)−４−ピペリジン−１−イルイミダゾール(３５mg；０.０７
９mmol)をＤＭＦ(０.０２５ml)に溶解し、予め形成させたホルミル化試薬に添加
し、室温で２４時間撹拌する。反応物を飽和Ｎa2ＣＯ3溶液に注ぎ、３回ＴＢＭ
Ｅで抽出する。合わせた有機相をＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥
させて濾過し、蒸発乾固する。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)：回転異性体の混合物。１.２４−
１.５８(m、５Ｈ)；１.９７−２.１０(bt、２Ｈ)；２.７９(dt、１Ｈ)；２.８５
(bt、１Ｈ)；３.１８(dt、１Ｈ)；３.７５(bd、１Ｈ)；４.２１(bd、１Ｈ)；４.
４５(bs、０.７Ｈ)；５.１５(bs、０.３Ｈ)；６.２０(bs、０.３Ｈ)；６.４０(b
s、０.７Ｈ)；７.１５−７.３２(m、８Ｈ)；７.４２(bt、２Ｈ)；８.０１(d、１
Ｈ)；８.０５(s、１Ｈ)；８.２８(bs、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z；ＥＳＩ)：４７１.２(ＭＨ+)。
【０１３７】実施例５４：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチ ル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プロピ
ルピペリジン−１−イルイミダゾール
【化９７】 ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ
−４−ピリミジル)−４−ピペリジン−１−イルイミダゾール(３５mg；０.０７
９mmol)をＥtＯＨ(０.５ml)に溶解し、酸化イソブチレン(０.０２３ml；０.３１
mmol)と９０℃で３時間加熱する。反応物を蒸発乾固してＳiＯ2クロマトグラフ
ィー(ＴＢＭＥ／ＭeＯＨ／濃ＮＨ3 ９７／３／０.３から９６／４／０.４)で精
製し、標題化合物を黄色泡状物(３４mg；８３％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)回転異性体の混合物。１.１０(s、
３Ｈ)；１.１１(s、３Ｈ)；１.２２−１.３４(m、３Ｈ)：１.５７−１.７１(m、
２Ｈ)；１.８３−１.９２(bd、２Ｈ)；２.２２(m、４Ｈ)；３.００(bd、２Ｈ)；
２.４３−２.５２(bt、１Ｈ)；４.０５(s、１Ｈ、ＯＨ)；４.４５(bs、１Ｈ)；
６.１８(bs、０.３Ｈ)；６.４０(bs、０.７Ｈ)；７.１３−７.３２(m、８Ｈ)；
７.４３(bt、２Ｈ)；８.００(d、１Ｈ、ＮＨ)；８.２８(bs、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z；ＥＳＩ)：５１５.３(ＭＨ+、１００)；２５８(８０)。
【０１３８】実施例５５：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−シクロペンチル)アミノ− ４−ピリミジル)−４−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プロピルピペリジン −１−イルイミダゾール
【化９８】 標題化合物を上記の方法に従って製造し、無色結晶として７３％収率で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１８０℃)：１.２８(s、６Ｈ)；１
.４０−１.６０(m、４Ｈ)；１.６６−１.７６(m、２Ｈ)；１.８０−１.９１(m、
２Ｈ)；１.９５−２.２０(m、４Ｈ)；２.５５−３.００(m、５Ｈ)；３.３０−３
.４０(m、２Ｈ)；３.９５−４.０５(m、１Ｈ)；６.３３(d、１Ｈ)；７.１１(dd
、２Ｈ)；７.３５(s、１Ｈ)；７.４８(dd、２Ｈ)；８.２５(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z；ＥＳＩ)：４７９(ＭＨ+、６０)；２４０(１００)；２３１(８０)。
【０１３９】実施例５６：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチ ル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(４−メチル)−ピペリジン−１−イルイミダ ゾール
【化９９】 アセトニトリル(０.５ml)およびホルムアルデヒド(水中３５％；０.０１０ml
；０.１２６mmol)中の２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェ
ニルエチル)アミノ−４−ピリミジル)−４−ピペリジン−１−イルイミダゾール
(３５mg；０.０７９mmol)をＮaＣＮＢＨ3(６mg；０.０９５mmol)で処理する。５
分撹拌後、ＨＯＡc(０.００４５ml；０.０７９mmol)を添加し、撹拌を２時間室
温で続ける。反応物を１Ｎ ＨＣlに注ぎ、ＴＢＭＥで洗浄する。水性相をＮa2Ｃ
Ｏ3の飽和溶液で、pＨが塩基性になるまで処理し、３回ＴＢＭＥで抽出する。合
わせた有機相をＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸
発乾固する。ＳiＯ2(ＴＢＭＥ／ＭeＯＨ／濃ＮＨ3 ９０／９／１)での精製によ
り、標題化合物を白色泡状物(１４.６mg；４０％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１２０ Ｃ)：１.４１(d、３Ｈ)；
１.６２−１.７４(dq、２Ｈ)；１.９２−２.００(bd、２Ｈ)；２.１２−２.１０
(dt、２Ｈ)；２.２１(s、３Ｈ)； ２.４３−２.５２(bt、１Ｈ)；２.７９−２.９０(m、２Ｈ)；４.８２−４.９１(
m、１Ｈ)；６.２９(d、１Ｈ)；７.１１−７.４８(m、８Ｈ)；７.４５(dd、２Ｈ)
；８.２３(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z；ＥＳＩ)：４５７.２(ＭＨ+、７５)；２２９.２(１００)。
【０１４０】実施例５７：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチ ル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(１−ヒドロキシ−４−tert.ブチルオキシカ ルボニル)ピペリジン−１−イルイミダゾール
【化１００】 ４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエ
チル)アミノ−４−ピリミジル)イミダゾール(２５０mg；０.５７mmol)をＴＨＦ(
３ml)に溶解し、−７８℃にアルゴン下冷却し、nＢuＬi(ヘキサン中１.６Ｍ溶液
；０.７１３ml；１.１４mmol)でこの温度で処理する。１０分、−７８℃の後、
Ｎ−tert.ブチルオキシピペリジン−４−オン(１１４mg；０.５７mmol)をＴＨＦ
(０.８ml)中に添加する。５分、−７８℃で撹拌を続け、次いで反応混合物をＮa
Ｃlの飽和水溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮaＣlの
飽和溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固する。ＳiＯ2(ＴＢ
ＭＥ／ヘキサン １／１から８／２)での精製により、標題化合物を無色泡状物(
１５４mg；４９％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１２０ Ｃ)：１.４１(d、３Ｈ)；
１.４９(s、９Ｈ)；１.７６(bd、２Ｈ)；２.００(dt、２Ｈ)；３.３２(dt、２Ｈ
)；３.６０−３.７１(m、２Ｈ)；４.４９(s、１Ｈ、ＯＨ)；４.８１−４.９２(m
、１Ｈ)；６.３１(d、１Ｈ)；７.１０−７.２２(m、４Ｈ)；７.２３−７.３１(m
、４Ｈ)；７.４８(bd、１Ｈ、ＮＨ)；７.４１−７.５０(m、２Ｈ)；８.２５(d、
１Ｈ)。 ＭＳ(m／z；ＥＳＩ)：５５９.３(ＭＨ+、１００)；５４１(１５)；５０３.３(７
０)；４８５.３(２０)。
【０１４１】実施例５８：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチ ル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(１−ヒドロキシ)ピペリジン−１−イルイミ ダゾール
【化１０１】 ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ
−４−ピリミジル)−４−(１−ヒドロキシ−４−tert.ブチルオキシカルボニル)
ピペリジン−１−イルイミダゾール(１０５mg；０.１８８mmol)をＥtＯＨ／濃Ｈ
Ｃｌ(４ml；１：１)で１０分、室温で処理する。反応物を２回ＴＢＭＥで洗浄し
、水性相をＮa2ＣＯ3の飽和溶液での添加によりアルカリ性にし、３回ＴＢＭＥ
で洗浄する。合わせた有機相をＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥さ
せて濾過し、蒸発乾固し、標題化合物を白色泡状物(７２mg；８４％)として得る
。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)回転異性体の混合物。１.２５−１.
３６(m、３Ｈ)；１.６１(bd、２Ｈ)；１.９５(bt、２Ｈ)；２.６５−２.７２(m
、２Ｈ)；２.８９(bt、２Ｈ)；４.４８(bs、１Ｈ)；４.７１(s、１Ｈ、ＯＨ)；
６.４８(s、１Ｈ)；７.１５−７.４８(m、８Ｈ)；７.４３(bs、２Ｈ)；８.０２(
d、１Ｈ、ＮＨ)；８.２８(s、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z；ＥＳＩ)：４５９.２(ＭＨ+、１００)；３６０.１(１０)；２５０.７
(５０)；２３０.１(６０)。
【０１４２】実施例５９：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチ ル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(３a−ヒドロキシ−Ｎ−tert.ブチルオキシ
カルボニルノルトロパン−３b−イル)イミダゾール
【化１０２】 ４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエ
チル)アミノ−４−ピリミジル)イミダゾール(１５０mg；０.３４２mmol)をＴＨ
Ｆ(３ml)に溶解し、−７８℃にアルゴン下冷却し、nＢuＬi(ヘキサン中１.６Ｍ
；０.４２８ml；０.６８５mmol)でこの温度で処理する。１０分、−７８℃の後
、Ｎ−tert.ブチルオキシノルトロピノン(７７mg；０.３４mmol)をＴＨＦ(０.８
ml)中に添加する。５分、−７８℃で撹拌を続け、次いで反応混合物をＮaＣlの
飽和水溶液に添加し、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮaＣlの飽和
溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固する。ＳiＯ2(アセトン
／ヘキサン １５／８５)で精製し、標題化合物を無色泡状物(６７mg；３４％)と
して得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)ＮＭＲ回転異性体の混合物。１.３
１(bs、３Ｈ)；１.４３(s、９Ｈ)；１.６８−１.８８(m、４Ｈ)；２.２１−２.
４９(m、４Ｈ)；４.１１(bs ２Ｈ)；４.５０(bs、１Ｈ)；４.９７(s、１Ｈ、Ｏ
Ｈ)；６.１８(bs、０.３Ｈ)；６.４８(bs、０.７Ｈ)；７.１５−７.３５(m、８
Ｈ)；７.３７−７.４５(m、bt、２Ｈ)；８.２０(bs、１Ｈ)；８.２８(bs、１Ｈ)
。 ＭＳ(m／z；ＥＳＩ)：５８５.３(ＭＨ+、１００)。
【０１４３】実施例６０：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチ ル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(３a−ヒドロキシ−ノルトロパン−３b−イ
ル)イミダゾール
【化１０３】 ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ
−４−ピリミジル)−４−(３a−ヒドロキシ−Ｎ−tert.ブチルオキシ−カルボニ
ルノルトロパン−３b−イル)イミダゾール(５４mg；０.０９８mmol)をＥtＯＨ／
濃ＨＣｌ(４ml；１：１)に溶解し、室温で１０分撹拌する。水を添加し、水性相
を１回ＴＢＭＥで洗浄し、pＨ＞１０にＮa2ＣＯ3の飽和溶液の添加により調節し
、３回ＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機相をＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、Ｎa2 ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固させ、標題化合物を白色泡状物(４４mg；９
８％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６)ＮＭＲ回転異性体の混合物。１.２
３−１.４８(m、３Ｈ)；１.５８−１.６６(Ｍ、２Ｈ)；１.７７(d、２Ｈ)；２.
１８(bd、２Ｈ)；２.２２(d、２Ｈ)；３.４１(bs、２Ｈ)；４.４８(bs、１Ｈ)；
４.６３(s、１Ｈ、ＯＨ)；６.１３(bs、０.３Ｈ)；６.４８(bs、０.７)；７.１
６(m、８Ｈ)；７.４０−７.４７(bt、２Ｈ)；８.００(d、１Ｈ)；８.２６(bs、
１Ｈ)。 ＭＳ(m／z；ＥＳＩ)：４８５(ＭＨ+、１００)；２８４.３(２０)；２６３.７(１
０)。
【０１４４】実施例６１：２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチ ル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(４−アセチル)ピペリジン−１−イルイミダ ゾール
【化１０４】 ＴＨＦ(０.５ml)、ＮＥt３(０.００６ml；０.０４５mmol)およびＤＭＡＰ(０.
５mg；０.００４５mmol)に溶解した２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１
−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリミジル)−４−ピペリジン−１−イル
イミダゾール(２０mg；０.０４５mmol)を、塩化アセチル(０.００３２ml；０.０
４５mmol)で１０分室温で処理する。反応混合物をＮa2ＣＯ3の飽和溶液に注ぎ、
ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、Ｎa2Ｓ
Ｏ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固する。ＳiＯ2(アセトン／ヘキサン １／１か
ら１／０)で精製し、標題化合物を無色固体(１２mg；５７％)として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz；ＤＭＳＯ−d６、１２０ Ｃ)：１.４２(d、３Ｈ)；
１.５１−１.６７(bq、２Ｈ)；１.９９(bs、２Ｈ)；２.０５(s、３Ｈ)；２.８８
(bs、１Ｈ)；３.０２(bs、２Ｈ)；３.９５−４.２０(bs、２Ｈ)；４.３０−４.
４０(m、１Ｈ)；６.３０(d、１Ｈ)；７.１０−７.３２(m、８Ｈ)；７.３５(d、
１Ｈ、ＮＨ)；７.４５(dd、２Ｈ)；８.２５(d、１Ｈ)。 ＭＳ(m／z；ＥＳＩ)：４８５.３(ＭＨ+)。
【０１４５】 上記で定義の、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩の形の、例えば、式
Ｉの、特に例示したような、本発明の薬剤は、薬理学的活性を示し、医薬として
、治療のために、例えば、下記の疾患および状態の処置おいて有用である。
【０１４６】 特に、本発明の薬剤はp３８ＭＡＰキナーゼ(有糸分裂活性化プロテインキナー
ゼ)阻害活性を有する。したがって、本発明の薬剤は、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−
１のような炎症性サイトカインの産生を阻害するように作用し、またこれらのサ
イトカインの標的細胞に対する作用を遮断する可能性を有する。本発明の薬剤の
これらおよび他の薬理学的活性は、例えば、下記の標準試験法で証明し得る：
【０１４７】 p３８ＭＡＰキナーゼアッセイ マイクロタイタープレートのウェルを基質(ＧＳＴ−ＡＴＦ−２；Ｅ. coliで
の発現により得られる、ＡＴＦ−２のアミノ酸１−１０９およびＧＳＴタンパク
質を含んでなる融合タンパク質)で４℃にて一晩コートする(５０μl／ウェル：
ＰＢＳ／０.０２％アジ化Ｎa中の１μg／ml)。翌日、そのマイクロタイタープレ
ートをＰＢＳ／０.５％Ｔween ２０／０.０２％アジ化Ｎaで４回洗浄して、ＰＢ
Ｓ／２％ＢＳＡ／０.０２％アジ化Ｎaで３７℃にて１時間ブロックする。プレー
トを再びＰＢＳ／０.５％Ｔween ２０／０.０２％アジ化Ｎaで４回洗浄する。次
いで、１０μl量中の次の反応物を最終反応容積が５０μlとなるまで加えること
により、キナーゼカスケード反応を開始させる。
【０１４８】 １．１０から０.００１μＭまで１０倍希釈で滴定した本発明の物質または溶媒(
ＤＭＳＯ)またはＨ2Ｏ。 ２．キナーゼ緩衝液(５×)；pＨ ７.４；１２５mＭ Ｈepes(１ＭでのＳtock；Ｇ
ibco ＃１５６３０−０５６)；１２５mＭ β−グリセロホスフェート(Ｓigma ＃
Ｇ−６２５１)；１２５mＭ ＭgＣl2(Ｍerck ＃５８３３)；０.５mＭオルトバナ
ジウム酸ナトリウム(Ｓigma ＃５−６５０８)；１０mＭ ＤＴＴ(Ｂoehringer Ｍ
annheim ＃７０８９９２)。その(５×)キナーゼ緩衝液は、アッセイを行う日に
室温で保存した５×保存溶液から新たに調製しなければならない。ＤＴＴは、−
２０℃で保存して、最終試薬として加える。 ３．Ｈis−p３８ＭＡＰキナーゼ(１０ng／ウェル；Ｎovartis−Ｅ. coliでの発
現により得られる、完全長のマウスp３８ＭＡＰキナーゼおよびＨisタグを含ん
でなる融合タンパク質)。 ４．冷ＡＴＰ(最終濃度１２０μＭ；Ｓigma ＃Ａ−９１８７)。 ５．水。
【０１４９】 ３７℃で１時間後、そのプレートを前記通り４回洗浄することにより、キナー
ゼ反応を終結させる。次いで、 １．ホスホプラス ＡＴＦ−２(Ｔhr７１)抗体(５０μl／ウェル；ＰＢＳ／２％
ＢＳＡ／０.０２％ アジ化Ｎa中の１／１０００ 最終希釈；Ｎew Ｅngland Ｂio
labs ＃９２２１Ｌ)を室温で９０分間； ２．ビオチン標識ヤギ抗ウサギＩgＧ(５０μl／ウェル；ＰＢＳ／２％ＢＳＡ／
０.０２％アジ化Ｎa中の１／３０００最終希釈；Ｓigma ＃Ｂ−９６４２)を室温
で９０分間； ３．ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ(５０μl／ウェル；ＰＢＳ／
２％ＢＳＡ／０.０２％アジ化Ｎa中の１／５０００希釈；Ｊackson Ｉmmunorese
arch ＃０１６−０５０−０８４)を室温で３０分間； ４．基質(１００μl／ウェル；Ｓigma １０４ホスファターゼ基質錠剤、５mg／
錠剤；＃１０４−１０５；基質緩衝液、ジエタノールアミン(９７ml/ｌ；Ｍerck
＃８０３１１６) ＋ ＭgＣl2・６Ｈ2Ｏ(１００mg／ｌ；Ｍerck ＃５８３３) ＋
アジ化Ｎa(０.２ｇ／ｌ) ＋ ＨＣl １Ｍ(pＨ９.８まで)中の１mg／ml)を室温で
３０分間； 加えることにより、ホスホリル化されたＧＳＴ−ＡＴＦ−２を検出する。
【０１５０】 段階１、２および３の後、そのマイクロタイタープレートをＰＢＳ／０.５％
Ｔween ２０／０.０２％アジ化Ｎaで４回洗浄する。段階４の後、そのプレート
をＢio−Ｒadマイクロプレート読取り装置にて二波長モード(測定フィルター４
０５nmおよび参照フィルター４９０nm)で読取る。バックグラウンド値(ＡＴＰな
し)を引いて、Ｏriginコンピュータープログラム(４つのパラメーターのロジス
ティック関数)を使用して、ＩＣ50値を計算する。
【０１５１】 本発明の物質は、上のアッセイで試験した場合、典型的には、p３８ＭＡＰキ
ナーゼ阻害に関するＩＣ50を約１００nＭ−約１０nＭ未満の範囲内に有する。例
えば、実施例９、１４、１５、１８−２３、３０−３３、３５、４９、５１、５
２および５５−５７の化合物は、上のアッセイで試験した場合、p３８ＭＡＰキ
ナーゼ阻害に関するＩＣ50を約１nＭ−約１０nＭの範囲内に有する。
【０１５２】 hＰＢＭＣからのＴＮＦ−α放出の阻害に関するアッセイ Ｈansellら，Ｊ. Ｉmm. Ｍethods(１９９１)１４５：１０５の方法によるフィ
コール−ハイパーク比重分離を使用して、ヒト末梢血単核細胞(hＰＢＭＣ)を健
康なボランティアの末梢血から調製し、ＲＰＭＩ１６４０ ＋ １０％ＦＣＳ中、
１０5細胞／ウェルの濃度で使用する。細胞を連続希釈の試験化合物と共に３７
℃で３０分間インキュベートした後、ＩＦＮg(１００Ｕ／ml)およびＬＰＳ(５mg
／ml)を加えて、その後、さらに３時間インキュベートする。インキュベーショ
ンを１４００ＲＰＭでの１０分間の遠心分離により終結させる。市販のＥＬＩＳ
Ａ(Ｉnnotest hＴＮＦa、Ｉnnogenetics Ｎ.Ｖ., Ｚwijnaarde，Ｂelgiumから入
手可能)を使用して、上清中のＴＮＦ−αを測定する。本発明の物質を０から１
０mＭまでの濃度で試験する。例示した本発明の物質は、このアッセイで試験し
た場合、典型的には、このアッセイにて約５００nＭから約１０nＭ未満のＩＣ50 でＴＮＦ放出を抑制する。例えば、実施例４、８、９、１９、２０、２３、３１
−３３、３５および４９−５７、５９および６０の化合物は、ＩＣ50を約１０n
Ｍから約１nＭまでの範囲内に有する。
【０１５３】 ＬＰＳで刺激したマウスでのＴＮＦ−α産生の阻害に関するアッセイ リポ多糖類(ＬＰＳ)の注射は、可溶性腫瘍壊死因子(ＴＮＦ−α)の末梢への急
速な放出を誘発する。このモデルを使用して、インビボでのＴＮＦ放出の予想さ
れるブロッカーを分析する。
【０１５４】 ＬＰＳ(２０mg／kg)をＯＦ１マウス(雌、８週齢)に静脈内注射する。１時間後
、その動物から血液を採取し、ＴＮＦ−αに対する抗体を使用して、ＴＮＦレベ
ルをＥＬＩＳＡ法により血漿中で分析する。２０mg／kgのＬＰＳを使用して、通
常、血漿１mlあたりＴＮＦ−α １５ngまでのレベルを誘発する。評価すべき化
合物を経口または皮下のいずれかで投与して、１−４時間後、ＬＰＳを注射する
。ＬＰＳが誘発するＴＮＦ放出の阻害をリードアウトとして採る。
【０１５５】 本発明の薬剤は、典型的に、１０mg／kg p.o.投与したときに、上記アッセイ
で、ＴＮＦ産生を約５０％までまたはそれ以上の程度で阻害する。
【０１５６】 上記のアッセイで示すように、本発明の薬剤はＴＮＦ−α放出の強力な阻害剤
である。したがって、新化合物は、下記のような薬学的有用性を有する：
【０１５７】 本発明の薬剤は、ＴＮＦαおよびＩＬ−１のようなサイトカインにより介在さ
れる疾患または病理学的状態、例えば炎症性状態、自己免疫疾患、重症感染、お
よび臓器または組織移植拒絶反応の予防または処置に、例えば、心臓、肺、複合
心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の受容者の処置に、および骨髄移
植後のような移植片対宿主病の予防に有用である。
【０１５８】 本発明の薬剤は、自己免疫疾患および炎症性状態、特に、関節炎(例えば、関
節リウマチ、慢性進行性関節炎および変形性関節炎)およびリウマチ疾患のよう
な自己免疫疾患要素を含む病因の炎症性状態の処置、予防または軽減に特に有用
である。本発明の薬剤を使用し得る具体的な自己免疫疾患は、自己免疫血液学的
疾患(例えば、溶血性貧血、無形成性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減
少症を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、スクレロドーマ(sclero
doma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、
スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性大腸疾患(
例えば、潰瘍性大腸炎およびクーロン病を含む)、内分泌性眼症、グレーブス病
、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(Ｉ型
糖尿病)、ブドウ膜炎(前および後)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性
肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群ま
たは微小変化ネフローゼ症候群を含む、ネフローゼ症候群ありまたは無し)を含
み得る。
【０１５９】 本発明の薬剤は、また喘息、気管支炎、塵肺、肺気腫、および他の気道の閉塞
性および炎症性疾患の処置、予防または軽減に有用である。
【０１６０】 本発明の薬剤は、ＴＮＦ、特にＴＮＦαにより介在される望ましくない急性お
よび超急性炎症性反応、例えば、急性感染、例えば、敗血症性ショック(例えば
、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症候群)、髄膜炎、肺炎；および重症熱症
の処置に；および、感染、癌、または臓器不全に続く病的ＴＮＦ放出に付随する
悪液質または消耗性症候群、特に、例えば、ＨＩＶ感染に付随するまたは結果と
しての、ＡＩＤＳ関連悪液質の処置に有用である。
【０１６１】 本発明の薬剤は、特に、骨関節炎、骨粗鬆症および他の炎症性関節炎を含む骨
代謝の疾患の処置に有用である。
【０１６２】 上記の適応症に関して、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる特定の本
発明の薬剤、処置する対象、投与の形態および処置する状態の性質および重症度
に依存して変化する。しかし、一般に、動物において、約１から約１mg／kg／日
の１日に投与量で、十分な結果が得られる。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、
指示される一日量は約５０から約７５０mgの新規化合物の範囲であり、１回、ま
たは、より適当には２から４回／日の分割投与量で経口投与する。
【０１６３】 新規化合物は、慣用の経路、例えば、経口で、例えば、飲用溶液、錠剤または
カプセルの形で、または非経腸的に、注射用溶液または懸濁液の形で投与し得る
。通常、全身投与のために経口投与が好ましいが、ある適応症において、本発明
の化合物はまた局所的または皮膚に、例えば、皮膚用クリームまたはジェルまた
だ類似製剤の形で、または眼への適用の目的で、眼用クリーム、ジェルまたは点
眼製剤の形で投与し得る；または、例えば、喘息の処置のために吸入により投与
し得る。経口投与のための適当な単位投与形態は、例えば、２５から２５０mgの
新規化合物を単位投与量当りに含む。
【０１６４】 前記にしたがって、本発明はまた以下のシリーズの態様を含む： Ａ．対象に有効量の本発明の薬剤を投与することを含む、処置を必要とする対象
(即ち動物、特にヒト)における可溶性ＴＮＦ、特にＴＮＦαの産生を阻害する、
または炎症を軽減する方法、または上記のいずれかの状態を処置する方法、特に
、炎症性または自己免疫性疾患または状態、例えば、関節リウマチを処置する、
または上記の状態の１種以上の症状を軽減する方法。
【０１６５】 Ｂ．例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記の疾
患または状態、例えば、自己免疫または炎症性疾患または状態の予防、軽減また
は処置に使用するための、医薬として使用する、本発明の薬剤。
【０１６６】 Ｃ．本発明の薬剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば
、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記の疾患または状
態、例えば、自己免疫または炎症性疾患または状態の予防、軽減または処置に使
用するための医薬組成物。 Ｄ．免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記の疾患または
状態、例えば、自己免疫または炎症性疾患または状態の予防、軽減または処置に
使用するための医薬の製造における、本発明の薬剤の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 3/10 3/10 7/00 7/00 7/06 7/06 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 21/04 21/04 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 31/04 31/04 35/00 35/00 37/00 37/00 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/04 Ｃ０７Ｄ 403/04 403/14 403/14 409/14 409/14 413/04 413/04 413/14 413/14 451/06 451/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 CC29 CC52 DD10 DD25 EE01 4C064 AA01 AA26 CC01 DD09 EE05 FF01 FF08 GG09 GG14 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 BC69 GA07 GA08 GA09 MA01 NA14 ZA02 ZA55 ZA59 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA97 ZB05 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20 ZC35 ZC54

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 aはＮまたはＣ； bは、aがＮであるときＣＨまたは、aがＣであるときＯ； 【化２】 はアゾール環がイミダゾールかまたはオキサゾール環かに依存して一重または二
    重結合； ＺはＮまたはＣＨ； Ｗは−ＮＲ6−Ｙ−、−Ｏ−または−Ｓ−、 (ここで、Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シク
    ロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリール、Ｃ7 −Ｃ19アラルキルまたはＣ4−Ｃ19ヘテロアラルキル、および−Ｙ−はＣ1−Ｃ4
    アルキレンまたは直接結合である)； Ｒ2は、所望によりハロ、ＣＦ3、シアノ、アミドまたはチオアミド、カルボキシ
    レートまたはチオカルボキシレート、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルま
    たは、所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいＮ
    Ｈ2から各々独立して選択される１個以上の置換基で選択されていてもよいフェ
    ニル； Ｒ3はＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シク
    ロアルキル、Ｃ3−Ｃ18ヘテロシクロアルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18
    ヘテロアリールまたはメチレンアミノグアニジニル(即ち、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−
    Ｃ(ＮＨ).ＮＨ2)であり、これらの各々は、ヒドロキシで所望により置換されて
    いてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキ
    シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、カルボキシ、所望によりＣ1
    −Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシで置換されていてもよいカルボニル、
    所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノか
    らなる群から独立して選択される４個までの置換基で、または５から７環原子を
    含み、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルで所
    望により置換されていてもよい； Ｒ5は、各々Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロ
    キシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、または所望によりモノまた
    はジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノなる群から独立して選
    択される４個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なる
    ヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルから所望で置換されていても
    よいＣ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリールまたはＣ3−Ｃ12シクロアル
    キルである〕 の化合物、またはそれらのエステルまたは酸付加塩。
  2. 【請求項２】 式II 【化３】 〔式中、 ＺはＮまたはＣＨ； Ｗは−ＮＲ6−Ｙ−、−Ｏ−または−Ｓ−、 (ここでＲ6はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロ
    アルキルＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリール、Ｃ 7 −Ｃ19アラルキルまたはＣ4−Ｃ19ヘテロアラルキル、および−Ｙ−はＣ1−Ｃ4 アルキレンまたは直接結合である)； Ｒ12は、所望により、ハロ、ＣＦ3、シアノ、アミドまたはチオアミド、カルボ
    キシレートまたはチオカルボキシレート、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル、または所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよ
    いＮＨ2からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフ
    ェニル； Ｒ13はＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シク
    ロアルキル、Ｃ3−Ｃ18ヘテロシクロアルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18
    ヘテロアリールまたはメチレンアミノグアニジニル(即ち、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−
    Ｃ(ＮＨ).ＮＨ2)であり、これらの各々は、所望によりヒドロキシで置換されて
    いてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ
    、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アル
    キルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換されていてもよいカルボニル、所望によりモ
    ノまたはジ−Ｎ−Ｃ1-4アルキル置換されていてもよいアミノから独立して選択
    される４個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘ
    テロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルから所望で置換されていてもよ
    い； Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ
    、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、または所望によりモノまたはジ
    −Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノなる群から独立して選択さ
    れる４個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘテ
    ロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ6−Ｃ1 8 アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリールまたはＣ3−Ｃ12シクロアルキルである〕
    の化合物、およびそれらの薬学的に許容され、開裂可能なエステル、および酸付
    加塩。
  3. 【請求項３】 式II' 【化４】 〔式中、 Ｒ15'はフェニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、各々ハロゲン、Ｃ1−Ｃ 10 アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロメチルまたは−ＮＲ7 Ｒ8(ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリ
    ール、Ｃ6−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ11アラルキルまたはＣ7−Ｃ11ヘテロ
    アラルキルである)でモノ置換されていてもよい； Ｒ10はハロゲン、ＣＦ3、シアノ、アミド、チオアミド、アミノＣ1-6アルキル； Ｒ13'はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、フェニル、ピリジル、モ
    ルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはＮ−モノ−またはジ−Ｃ1−
    Ｃ4アルキルアミノであり、これらの各々は、所望により、例えば、所望により
    ヒドロキシで置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
    Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6 アルコキシ置換されていてもよいカルボニル、または所望によりモノ−またはジ
    −Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノからなる群から独立して選
    択される２個までの置換基で置換されていてもよい； ＺはＮまたはＣＨ、および Ｗ'は−ＮＨ−Ｙ'−、−Ｏ−または−Ｓ−(ここで、Ｙ'は−ＣＨ2−、−ＣＨ2−
    ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−または直接結合である)である〕 の化合物、およびそれらの薬学的に許容され、開裂可能なエステル、および酸付
    加塩である、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
    ４−ピリミジル)−２−Ｎ−モルホリニルオキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
    ４−ピリミジル)−２−Ｎ−ピペリジニルオキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
    ４−ピリミジル)−２−(４−エトキシ−カルボニルピペラジン−１−イル)オキ
    サゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
    ４−ピリミジル)−２−(４−メチル−ピペリジン−１−イル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
    ４−ピリミジル)−２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
    ４−ピリミジル)−２−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アミノオキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
    ４−ピリミジル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
    ４−ピリミジル)−２−(４−Ｎ−アセチル−ピペリジン−１−イル)オキサゾー
    ル； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
    ４−ピリミジル)−２−(４−ピリジル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
    ４−ピリミジル)−２−(１−ピペラジニル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
    ４−ピリミジル)−２−(１−アミノ−１−メチル)エチルオキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−
    ４−ピリミジル)−２−(１−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)オ
    キサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−メチル)ピペリジン−
    １−イル)−５−(２−[シクロプロピル−メチル]アミノ−４−ピリジル)オキサ
    ゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)−５−(
    ２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリジル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)−５−(
    ２−シクロプロピルメチルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プ
    ロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピルメチルアミノ−４−ピ
    リジル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−シクロプロピルメチルアミノ−４−ピ
    リミジル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−エチル)ピペリジン−
    １−イル)−５−(２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−エチル)ピペリジン−
    １−イル)−５−(２−シクロプロピルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プ
    ロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリジル
    )オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プ
    ロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピルアミノ−４−ピリジル
    )オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プ
    ロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
    ４−ピリミジル)オキサゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)−５−(
    ２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール、および ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プ
    ロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
    ４−ピリジル)オキサゾール からなる群から選択される、請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式III 【化５】 〔式中、 Ｗは−ＮＲ6−Ｙ−、−Ｏ−または−Ｓ−、 (ここで、Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シク
    ロアルキルＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリール、
    Ｃ7−Ｃ19アラルキルまたはＣ4−Ｃ19ヘテロアラルキル、および−Ｙ−はＣ1−
    Ｃ4アルキレンまたは直接結合である)； Ｒ22は、所望により、ハロ、ＣＦ3、シアノ、アミドまたはチオアミド、カルボ
    キシレートまたはチオカルボキシレート、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル、または所望によりモノ−またはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていても
    よいＮＨ2からなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよいフェ
    ニル； Ｒ23はＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シク
    ロアルキル、Ｃ3−Ｃ18ヘテロシクロアルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18
    ヘテロアリールまたはメチレンアミノグアニジニル(即ち、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−
    Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2)であり、これらの各々は、所望によりヒドロキシ置換されていて
    もよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、
    Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキ
    ルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換されていてもよいカルボニル、または所望によ
    りモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1-4アルキル置換されていてもよいアミノからなる群か
    ら独立して選択される４個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望
    により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルで所望により置
    換されていてもよい； Ｒ25はＣ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリール、またはＣ3−Ｃ12シクロ
    アルキルであり、これらの各々は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1
    −Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ま
    たは所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミ
    ノからなる群から独立して選択される４個までの置換基で、または５から７環原
    子を含み、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリル
    で所望により置換されていてもよい〕 の化合物、およびそれらの薬学的に許容され、開裂可能なエステル、および酸付
    加塩である、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式III' 【化６】 〔式中、 Ｒ'25はフェニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、これらの各々は、ハロ
    ゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロメチル
    または−ＮＲ7Ｒ8(ここで、Ｒ7およびＲ8は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6 −Ｃ10アリール、Ｃ6−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ11アラルキルまたはＣ7−
    Ｃ11ヘテロアラルキルである)で所望によりモノ置換されていてもよい； Ｒ10はハロゲン、ＣＦ3、シアノ、アミド、チオアミド、アミノまたはＣ1−Ｃ6
    アルキル； Ｒ'23はＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ビニル、フェニル、ピリジル、ピリ
    ミジル、ベンゾフリル、フリル、チエニル、モルホリニル、ピペリジニル、ノル
    トロパニル、ピペラジニル、メチレンアミノグアニジニルまたはＮ−モノまたは
    ジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノであり、これらの各々は、例えば、所望によりヒド
    ロキシで置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1
    −Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6ア
    ルコキシ置換されていてもよいカルボニル、所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1
    −Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノからなる群から独立して選択される
    ２個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘテロ原
    子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルで所望により置換されていてもよい、
    そして Ｗ'は−ＮＨ−Ｙ'−、−Ｏ−または−Ｓ−(ここで、Ｙ'は−ＣＨ2−、−ＣＨ2−
    ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−または直接結合である)である〕 の化合物、およびそれらの薬学的に許容され、開裂可能なエステル、および酸付
    加塩である、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ３−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチ
    ル]アミノ−４−ピリミジル)イミダゾール； ４−ブロモ−２−(４−フルオロメチルフェニル)−１−(２−シクロヘキシルア
    ミノ−４−ピリミジル)イミダゾール； ４−ブロモ−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−(２−シクロペンチ
    ルアミノ−４−ピリミジル)イミダゾール； ４−ブロモ−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−(２−シクロプロピ
    ルアミノ−４−ピリミジル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−４−(１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−
    ４−イル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)
    イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)４−ビニルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)４−(４−ピリジル)−イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)４−(２−ピリジル)−イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)４−(３−ピリジル)−イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)４−(２−チエニル)−イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)４−(２−フリル)−イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)４−(２−アミノ)ピリミジルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)４−(２−ヒドロキシ)ピリミジルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)４−(２−Ｎ−モルホリニル)ピリミジルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)−４−(３−チエニル)− イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)−４−(２−ベンゾフリル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)−４−(５−クロロチオフェン−２−イル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)−４−(４−メトキシフェニル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)−４−(４−フルオロフェニル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)−４−(３−クロロ フェニル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ
    −４−ピリミジル)−４−メチレンアミノグアニジニル−イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
    ４−ピリミジル)−４−(４−エトキシカルボニル)ピペリジン−１−イルイミダ
    ゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
    ４−ピリミジル)−４−ピペリジン−１−イルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
    ４−ピリミジル)−４−(４−ホルミル)−ピペリジン−１−イルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
    ４−ピリミジル)−４−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プロピルピペリジン
    −１−イルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
    ４−ピリミジル)−４−(４−メチル)−ピペリジン−１−イルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
    ４−ピリミジル)−４−(１−ヒドロキシ−４−tert.ブチルオキシカルボニル)ピ
    ペリジン−１−イルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
    ４−ピリミジル)−４−(１−ヒドロキシ)ピペリジン−１−イルイミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
    ４−ピリミジル)−４−(３a−ヒドロキシ−Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニルノ
    ルトロパン−３b−イル)イミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−４−(１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−
    ４−イル)−１−(２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリミジニル)イミダゾール
    ； ２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−(１−メチル−４−ヒドロキシピ
    ペリジン−４−イル)−１−(２−シクロプロピルアミノ−４−ピリミジル)イミ
    ダゾール； ２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−(１−メチル−４−ヒドロキシピ
    ペリジン−４−イル)−１−(２−シクロペンチルアミノ−４−ピリミジル)イミ
    ダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−シクロペンチル)アミノ−４−ピリミジ
    ル)−４−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プロピルピペリジン−１−イルイ
    ミダゾール； ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
    ４−ピリミジル)−４−(３a−ヒドロキシ−ノルトロパン−３b−イル)イミダゾ
    ール、および ２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−
    ４−ピリミジル)−４−(４−アセチル)ピペリジン−１−イルイミダゾール からなる群から選択される、請求項５記載の化合物。
  8. 【請求項８】 対応する式IVまたはIV' 【化７】 〔Ｒ'13、Ｒ10およびＺは請求項３で定義の通りである〕 の前駆体化合物を、対応するＲ'15−ＮＨ2アミンと反応させ、その後、望ましい
    場合、得られた式II"の化合物を式II"の他の化合物またはそれらの薬学的に許容
    されるおよび分解可能なエステル、または酸付加塩に変換することを含む、式II
    " 【化８】 〔式中、Ｒ'13、Ｒ'15、Ｒ10およびＺは請求項３で定義の通りおよびＷ'は−Ｎ
    Ｈ−である〕 の製造法。
  9. 【請求項９】 式III"の化合物(式中、Ｒ'23はハロゲン、例えばＢrである)
    を、対応するＲ'23ケトンまたは活性化Ｒ'23前駆体、例えばトリ−アルキルスタ
    ニル活性化Ｒ'23前駆体と反応させ、その後、望ましい場合、得られた式III"の
    化合物を式III"の他の化合物またはそれらの薬学的に許容されるおよび分解可能
    なエステル、または酸付加塩に変換することを含む、式III" 【化９】 〔式中、Ｒ'23、Ｒ'25およびＲ10は請求項３で定義の通り、およびＸ"は−ＮＨ
    −または−Ｏ−である〕 の化合物の製造法。
  10. 【請求項１０】 医薬として使用する、請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 対象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含
    む、処置を必要とする患者における、可溶性ＴＮＦ、特にＴＮＦαの製造を阻害
    する、または炎症を軽減させる方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または
    担体と共に含む、医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 炎症抑制または抗炎症剤として使用するための医薬の製造
    における、請求項１記載の化合物の使用。
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