WO2018159650A1 - グアニジン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

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terphenyl
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佳孝 沼尻
慶一 沖村
絢ヌネッツ 浅場
徹郎 是枝
克彦 伊関
和之 徳丸
康文 後藤
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東レ株式会社
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    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a guanidine derivative and a pharmaceutical use thereof.
  • Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma transcription protein 1 (hereinafter referred to as MALT1) is a cysteine protease, and a nuclear factor kappa-light-chain-enhancer is known as a nuclease.
  • NF- ⁇ B signaling is activated by degrading proteins such as A20 and CYLD (Non-patent Documents 1 and 2).
  • the NF- ⁇ B signal controls immune responses such as survival, differentiation, and activation of B cells and T cells.
  • various autoimmune diseases It is known that it can develop.
  • MALT lymphoma and activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma ABSC-DLBCL
  • the protease activity of MALT1 is enhanced and is involved in the development of diseases accompanied by immune abnormalities (non-patented) Reference 3).
  • MALT1 gene Mocosa-associated lymphphoid transcription gene 1; hereinafter referred to as MALT1 gene
  • Non-patent Document 5 autoimmune disease-like pathologies such as these occur spontaneously.
  • Non-patent Document 6 examples of compounds that inhibit the protease activity of MALT1 include oligopeptide compounds Z-VRPR-fmk (Non-patent Document 6), phenylfuran derivatives (Patent Document 1), phenothiazine derivatives (Patent Document 2), triazole derivatives ( Non-patent document 7), ⁇ -lapachone derivative (non-patent document 8) and pyrazolopyrimidine derivative (patent document 3) are known.
  • a compound having a terphenyl skeleton for example, as a compound having a cannabinoid 1 receptor antagonistic action, a terphenyl carboxamide derivative (Patent Document 4) is used, and as a compound having a cyclooxygenase inhibitory action, Reference 5) reports a terphenylacetic acid derivative (Patent Document 6) as a compound having a ⁇ -secretase inhibitory action.
  • Patent Documents 1 to 6 and Non-Patent Documents 1 to 8 do not describe that a guanidine derivative having a terphenyl skeleton inhibits the protease activity of MALT1, and do not suggest its possibility.
  • an object of the present invention is to provide a compound that inhibits the protease activity of MALT1 and exhibits a therapeutic or preventive effect against autoimmune diseases such as psoriasis.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, cyano group, Group, a methoxycarbonyl group or a hydroxy group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or a hydroxy group
  • A represents Represents S ( ⁇ O) 2 or C ( ⁇ O)
  • R 5 is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, one hydrogen atom is substituted with a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • An aryl is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, one hydrogen atom is substituted with a halogen
  • R 1 is a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group, a methylthio group, a methoxycarbonyl group or a hydroxy group
  • R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group A methoxy group or a cyano group
  • R 3 is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a methoxy group or a hydroxy group
  • A is S ( ⁇ O) 2 .
  • R 5 is a phenyl group or a 5-membered heteroaryl group in which one hydrogen atom may be substituted with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 6 is a hydrogen atom or a methyl group It is preferable.
  • R 1 is a chlorine atom, a methoxy group or a methoxycarbonyl group
  • R 2 is a chlorine atom, a methoxy group or a cyano group
  • R 3 is A hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom
  • A is S ( ⁇ O) 2
  • R 5 is a phenyl group, a 3-methoxyphenyl group, a 2-thienyl group or a 2-furyl group.
  • R 6 is more preferably a hydrogen atom.
  • a high MALT1 inhibitory activity can be expected, and an excellent therapeutic or preventive effect in autoimmune diseases can be expected.
  • the present invention also provides a medicament and a MALT1 inhibitor containing as an active ingredient a guanidine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the above medicament is preferably a therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases, and the therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases is more preferably a therapeutic or prophylactic agent for psoriasis.
  • the guanidine derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an action of strongly inhibiting the protease activity of MALT1, and can exhibit a therapeutic effect or a preventive effect against autoimmune diseases such as psoriasis.
  • the guanidine derivative of the present invention is characterized by being represented by the following general formula (I).
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, cyano group, Group, a methoxycarbonyl group or a hydroxy group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or a hydroxy group
  • A represents Represents S ( ⁇ O) 2 or C ( ⁇ O)
  • R 5 is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, one hydrogen atom is substituted with a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group.
  • C3-C6 cycloalkyl group means a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • Alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms means a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropoxy group.
  • Alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms means methylthio group, ethylthio group, propylthio group or isopropylthio group.
  • aryl group means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group, and examples thereof include a phenyl group or a naphthyl group (for example, a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group).
  • heteroaryl group is a 4-membered to 7-membered monocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and an optionally oxidized sulfur atom as a ring-constituting atom.
  • An aromatic heterocyclic group or a condensed aromatic heterocyclic group is meant.
  • a furyl group for example, 2-furyl group or 3-furyl group
  • a thienyl group for example, 2-thienyl group or 3-thienyl group
  • a pyridyl group for example, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, or 4 -Pyridyl group
  • pyrimidinyl group eg 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group, 5-pyrimidinyl group or 6-pyrimidinyl group
  • pyrrolyl group eg 1-pyrrolyl group, 2-pyrrolyl group or 3-pyrrolyl group
  • Imidazolyl group for example, 1-imidazolyl group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group or 5-imidazolyl group
  • pyrazolyl group for example, 1-pyrazolyl group, 3-pyrazolyl group or 4-pyrazolyl group
  • thiazolyl Group for example, 2-thiazolyl group, 4-
  • aryl group in which one hydrogen atom may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms refers to the case where the substitutable position of the group is not substituted and the case where it is substituted.
  • a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group is included.
  • a phenyl group, a naphthyl group for example, 1-naphthyl group or 2-naphthyl group
  • a fluorophenyl group for example, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group or 4-fluorophenyl group
  • a chlorophenyl group for example, 2-chlorophenyl group or 3-chlorophenyl group
  • bromophenyl group for example, 2-bromophenyl group
  • iodophenyl group for example, 2-iodophenyl group
  • methoxyphenyl group for example, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group or 4-methoxyphenyl group
  • ethoxyphenyl group for example, 2-ethoxyphenyl group or 3-methoxyphenyl group
  • propoxyphenyl group for example, 2-propoxyphenyl group
  • isopropoxyphenyl group for example, 2-propoxyphen
  • a heteroaryl group in which one hydrogen atom may be substituted with a halogen atom means a nitrogen atom as a ring atom including a case where the substitutable position of the group is not substituted and a case where it is substituted; Means a 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group or condensed aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom and an optionally oxidized sulfur atom .
  • a furyl group for example, 2-furyl group or 3-furyl group
  • a thienyl group for example, 2-thienyl group or 3-thienyl group
  • a pyridyl group for example, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, or 4 -Pyridyl group
  • pyrimidinyl group eg 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group, 5-pyrimidinyl group or 6-pyrimidinyl group
  • pyrrolyl group eg 1-pyrrolyl group, 2-pyrrolyl group or 3-pyrrolyl group
  • Imidazolyl group for example, 1-imidazolyl group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group or 5-imidazolyl group
  • pyrazolyl group for example, 1-pyrazolyl group, 3-pyrazolyl group or 4-pyrazolyl group
  • thiazolyl Group for example, 2-thiazolyl group, 4-
  • a phenyl group in which one hydrogen atom may be substituted with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms means a phenyl group, a 2-methoxyphenyl group, a 3-methoxyphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, 2 -Ethoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 4-ethoxyphenyl group, 2-propoxyphenyl group, 3-propoxyphenyl group, 4-propoxyphenyl group, 2-isopropoxyphenyl group, 3-isopropoxyphenyl group or 4 Means an isopropoxyphenyl group;
  • the “5-membered heteroaryl group” is a 5-membered aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and an optionally oxidized sulfur atom as a ring-constituting atom. Means group.
  • furyl group for example, 2-furyl group or 3-furyl group
  • thienyl group for example, 2-thienyl group or 3-thienyl group
  • pyrrolyl group for example, 1-pyrrolyl group, 2-pyrrolyl group, 3 -Pyrrolyl group
  • imidazolyl group for example, 1-imidazolyl group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group or 5-imidazolyl group
  • pyrazolyl group for example, 1-pyrazolyl group, 3-pyrazolyl group or 4-pyrazolyl group
  • Thiazolyl group eg 2-thiazolyl group, 4-thiazolyl group or 5-thiazolyl group
  • isothiazolyl group eg 3-isothiazolyl group, 4-isothiazolyl group or 5-isothiazolyl group
  • oxazolyl group eg 2 -Oxazolyl group, 4-oxazolyl group or 5-oxazolyl group
  • R 1 is preferably a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group, a methylthio group, a methoxycarbonyl group or a hydroxy group, and a chlorine atom, a methoxy group or a methoxycarbonyl More preferably, it is a group.
  • R 2 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a cyano group, and more preferably a chlorine atom, a methoxy group or a cyano group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a methoxy group or a hydroxy group, more preferably a hydrogen atom.
  • A is preferably S ( ⁇ O) 2 .
  • R 5 is preferably a phenyl group or a 5-membered heteroaryl group in which one hydrogen atom may be substituted with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, such as a phenyl group, a 3-methoxyphenyl group, 2 More preferred is a thienyl group or a 2-furyl group.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • the compounds described in Table 1-1 and Table 1-2 include pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the guanidine derivative represented by the above general formula (I) may have optical isomers or diastereomers, but the guanidine derivative represented by the above general formula (I) is not limited to a single isomer. Also included are racemic and diastereomeric mixtures.
  • guanidine derivative represented by the above general formula (I) other tautomers and geometric isomers may exist depending on the type of the substituent. In this specification, although it may describe only with one form of those isomers, these isomers are also included in this invention, and what isolate
  • the guanidine moiety of the guanidine derivative represented by the above general formula (I) there can exist three isomers having different double bond positions as shown in the following scheme 1.
  • each isomer there can be E-isomers and Z-isomers based on the geometry of the double bond. The present invention includes all these isomers.
  • the structure in the formula is a partial representation of the guanidine moiety of the guanidine derivative represented by the above general formula (I). The bond indicated by the wavy line can take either E or Z configuration. Is shown.
  • the present invention also includes prodrugs of guanidine derivatives represented by the above general formula (I).
  • the prodrug of the guanidine derivative represented by the above general formula (I) is a compound that is enzymatically or chemically converted into the guanidine derivative represented by the above general formula (I) in vivo.
  • the active body of the prodrug of the guanidine derivative represented by the above general formula (I) is the guanidine derivative represented by the above general formula (I), but the prodrug of the guanidine derivative represented by the above general formula (I).
  • the drug itself may have activity.
  • Examples of the group that forms a prodrug of the guanidine derivative represented by the above general formula (I) include known documents (for example, “Development of Pharmaceuticals”, Hirokawa Shoten, 1990, Vol. 7, p.163-198, and Progress. in Medicine, Vol. 5, 1985, p. 2157-2161).
  • Examples of the “pharmacologically acceptable salt” of the guanidine derivative represented by the above general formula (I) include hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, and phosphoric acid.
  • Inorganic acid salts or oxalates such as salt, malonate, citrate, fumarate, lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleate, glucone Acid salt, benzoate, ascorbate, glutarate, mandelate, phthalate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, Organic salts such as aspartate, glutamate or cinnamate are listed, but hydrochloride, sulfate, hydrobromide, maleate, benzoate or methanesulfonate is preferred. .
  • the guanidine derivative represented by the above general formula (I) may be a crystal, and the guanidine derivative represented by the above general formula (I) may be a single crystal form or a crystal form mixture. Is included.
  • the guanidine derivative represented by the above general formula (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility or stability). It means a crystalline substance composed of a solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a known cocrystallization method.
  • the guanidine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be an anhydride, or may form a hydrate or a solvate.
  • the guanidine derivative represented by the above general formula (I) may be labeled with one or more isotopes, and examples of the labeled isotopes include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O and / or 125 I.
  • the guanidine derivative represented by the above general formula (I) can be produced by an appropriate method based on characteristics derived from the basic skeleton and the type of substituent.
  • the starting materials and reagents used for the production of these compounds can be generally purchased or can be produced by known methods.
  • guanidine derivative represented by the above general formula (I) and the intermediates and starting materials used for the production thereof can be isolated and purified by known means.
  • Known means for isolation and purification include, for example, solvent extraction, recrystallization or chromatography.
  • each isomer can be obtained as a single compound by a known method.
  • Known methods include, for example, crystallization, enzyme resolution, or chiral chromatography.
  • L is a leaving group such as a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, an alkylthio group having 1 to 12 carbon atoms such as a methylthio group, an ethylthio group or a dodecylthio group, a phenoxy group, etc.
  • a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • an alkylthio group having 1 to 12 carbon atoms such as a methylthio group, an ethylthio group or a dodecylthio group, a phenoxy group, etc.
  • Alkylsulfonyloxy groups such as aryloxy group, methanesulfonyloxy group, ethanesulfonyloxy group or trifluoromethanesulfonyloxy group, alkylsulfonylamino groups such as trifluoromethanesulfonylamino group, imidazol-1-yl group or pyrazol-1-yl An azolyl group such as a group;
  • the terphenyl derivative (IV-a) can be obtained by a coupling reaction of a dihalobenzene derivative (II) and a phenylboronic acid derivative (III-a) in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the amount of the phenylboronic acid derivative (III-a) used for the coupling reaction is preferably 1 to 20 equivalents and more preferably 2 to 5 equivalents with respect to the dihalobenzene derivative (II).
  • Examples of the metal catalyst used in the coupling reaction include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) dichloromethane adduct, palladium (II) chloride, palladium (II) acetate, bis (dibenzylideneacetone). ) Palladium (0), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) or dichlorobistriphenylphosphine palladium (0), but 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) dichloromethane adduct or tetrakis Triphenylphosphine palladium (0) is preferred.
  • the amount of the metal catalyst used in the coupling reaction is preferably 0.01 to 5 equivalents, more preferably 0.025 to 0.5 equivalents, relative to the dihalobenzene derivative (II).
  • a ligand may be further used.
  • the ligand used include triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, and 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl.
  • Examples of the base used for the coupling reaction include organic bases such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, lithium such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide.
  • organic bases such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate
  • lithium such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide.
  • metal alkoxides such as amide, sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide or mixtures thereof, but inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate are preferred.
  • the amount of the base used for the coupling reaction is preferably 1 to 20 equivalents, more preferably 2 to 6 equivalents with respect to the dihalobenzene derivative (II).
  • the reaction solvent used in the coupling reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether Or ether solvents such as dimethoxyethane, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, N, N-dimethylformamide (hereinafter DMF), N, N-dimethylacetamide (Hereinafter referred to as DMA) or aprotic polar solvent such as dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO), water or a mixed solvent thereof, such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxyethane
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as ethereal solvents or benzene or tol
  • the reaction temperature of the coupling reaction is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 50 to 150 ° C.
  • the reaction time of the coupling reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the dihalobenzene derivative (II) and the phenylboronic acid derivative (III-a) used for the coupling reaction can be purchased, or can be produced by a known method or a method analogous thereto.
  • the terphenyl derivative (Va) can be obtained by a halogenation reaction of the terphenyl derivative (IV-a).
  • halogenating agent used in the halogenation reaction examples include bromine, iodine, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, or 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, and N-bromosuccinimide or N -Chlorosuccinimide is preferred.
  • the amount of the halogenating agent used in the halogenation reaction is preferably 0.5 to 1000 equivalents, more preferably 0.8 to 100 equivalents, relative to the terphenyl derivative (IV-a).
  • a radical initiator may be used if desired.
  • the radical initiator used includes, for example, azobisisobutyronitrile, benzoyl peroxide, tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, triethylborane or diethylzinc, but azobisisobutyronitrile or benzoyl peroxide Is preferred.
  • a reaction solvent may be used if desired.
  • the reaction solvent to be used is appropriately selected depending on the type of reagent to be used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or tert-butyl alcohol
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or fluorobenzene
  • chlorinated solvents such as carbon tetrachloride, chloroform or 1,2-dichloroethane, or mixed solvents thereof, including carbon tetrachloride, chloroform or 1,2- Chlorinated solvents such as dichloroethane are preferred.
  • the reaction temperature of the halogenation reaction is preferably ⁇ 50 ° C. to 200 ° C., more preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time of the halogenation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • N- (terphenylmethyl) phthalimide derivative (VI) can be obtained by a substitution reaction between the terphenyl derivative (Va) and potassium phthalimide.
  • the amount of potassium phthalimide used for the substitution reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 0.8 to 10 equivalents, relative to the terphenyl derivative (Va).
  • the reaction solvent used for the substitution reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • an alcohol solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or tert-butyl alcohol, or an aprotic such as DMF, DMA, or DMSO.
  • Polar solvents, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene or xylene, or mixed solvents thereof, such as DMF, DMA or DMSO Are preferred aprotic polar solvents.
  • the reaction temperature of the substitution reaction is preferably ⁇ 30 ° C. to 300 ° C., more preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time for the substitution reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the terphenylmethylamine derivative (VII-a) can be obtained by deprotecting the N- (terphenylmethyl) phthalimide derivative (VI) in the presence of hydrazine monohydrate.
  • the amount of hydrazine monohydrate used in the deprotection reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 0.8 to 10 equivalents, relative to the N- (terphenylmethyl) phthalimide derivative (VI).
  • the reaction solvent used in the deprotection reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or tert-butyl alcohol
  • non-solvents such as DMF, DMA, or DMSO
  • Protic polar solvents, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene or xylene, or mixed solvents thereof include methanol, ethanol, isopropyl Alcohol solvents such as alcohol or tert-butyl alcohol are preferred.
  • the reaction temperature of the deprotection reaction is preferably ⁇ 30 ° C. to 300 ° C., more preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time for the deprotection reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the terphenyl methyl azide derivative (VIII-a) can be obtained by a substitution reaction between the terphenyl derivative (Va) and sodium azide.
  • the amount of sodium azide used in the substitution reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 0.8 to 10 equivalents, relative to the terphenyl derivative (Va).
  • the reaction solvent used for the substitution reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • an alcohol solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or tert-butyl alcohol, or an aprotic such as DMF, DMA, or DMSO.
  • Polar solvents ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene or xylene, or a mixed solvent thereof, but non-solvents such as DMA or DMSO Protic polar solvents are preferred.
  • the reaction temperature of the substitution reaction is preferably ⁇ 30 ° C. to 300 ° C., more preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time for the substitution reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the terphenylmethylamine derivative (VII-a) can be obtained by a reduction reaction of the terphenylmethyl azide derivative (VIII-a).
  • Examples of the reagent used for the reduction reaction include lithium aluminum hydride, triphenylphosphine, and tributylphosphine, and triphenylphosphine is preferable.
  • the amount of the reagent used for the reduction reaction is preferably 0.25 to 100 equivalents, more preferably 0.5 to 10 equivalents, relative to the terphenylmethyl azide derivative (VIII-a).
  • the reaction solvent used for the reduction reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxy examples include ether solvents such as ethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, alcohol solvents such as methanol or ethanol, water, or a mixed solvent thereof.
  • ether solvents such as ethane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene
  • alcohol solvents such as methanol or ethanol
  • water or a mixed solvent thereof.
  • Tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether Alternatively, a mixed solvent of an ether solvent such as dimethoxyethane and water is preferable.
  • the reaction temperature of the reduction reaction is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 10 to 100 ° C.
  • the reaction time of the reduction reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the guanidine derivative (Xa) can be obtained by a guanidination reaction between a terphenylmethylamine derivative (VII-a) and a guanidinating agent (IX).
  • the amount of the guanidinating agent (IX) used for the guanidination reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents and more preferably 1 to 3 equivalents with respect to the terphenylmethylamine derivative (VII-a).
  • a base may be used if desired.
  • the base to be used include organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, and mixtures thereof.
  • organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or the like
  • organic bases such as pyridine are preferred.
  • the reaction solvent used in the guanidinolation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, DMF
  • An aprotic polar solvent such as DMA or DMSO
  • an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane
  • an ester solvent such as ethyl acetate or propyl acetate
  • dichloromethane chloroform or 1,2-
  • a chlorinated solvent such as dichloroethane or a mixed solvent thereof may be mentioned, but an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane is preferred.
  • the reaction temperature of the guanidinolysis reaction is preferably 0 to 300 ° C, more preferably 30 to 200 ° C.
  • the reaction time of the guanidinolysis reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the guanidinating agent (IX) used for the guanidination reaction can be purchased or produced by a known method (for example, Nikola et al., Chemmed Chem, 2011, Vol. 6, 1727-1738) or a method analogous thereto. be able to.
  • the guanidine derivative (Ia) can be obtained by deprotecting the guanidine derivative (Xa) in the presence of an acid.
  • Examples of the acid used for the deprotection reaction include hydrochloric acid, 10 wt% hydrogen chloride / methanol solution, 4 mol / L hydrogen chloride / ethyl acetate solution, trifluoroacetic acid or hydrofluoric acid, but 4 mol / L hydrochloric acid / Ethyl acetate solution or trifluoroacetic acid is preferred.
  • the amount of acid used for the deprotection reaction is preferably 0.5 to 1000 equivalents, more preferably 1 to 100 equivalents, relative to the guanidine derivative (Xa).
  • the reaction solvent used in the deprotection reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or 1,4 -Ether solvents such as dioxane
  • ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate
  • chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • alcohol solvents such as methanol or ethanol, or a mixed solvent thereof.
  • ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate or chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane are preferred.
  • the reaction temperature for the deprotection reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time for the deprotection reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 50 hours.
  • the carbamic imido acid derivative (XII) can be obtained by a carbamimidation reaction of a terphenyl methylamine derivative (VII-a) and a carboximidic acid derivative (XI).
  • the amount of the carboximidic acid derivative (XI) used for the carbamimidation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the terphenylmethylamine derivative (VII-a).
  • a base may be used if desired.
  • the base to be used include organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, and mixtures thereof.
  • organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or the like
  • organic bases such as pyridine are preferred.
  • the reaction solvent used for the carbamimidation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, DMF
  • An aprotic polar solvent such as DMA or DMSO
  • an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane
  • an ester solvent such as ethyl acetate or propyl acetate
  • dichloromethane chloroform or 1,2-
  • a chlorinated solvent such as dichloroethane or a mixed solvent thereof may be mentioned, but an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane is preferred.
  • the reaction temperature of the carbamimidation reaction is preferably 0 to 300 ° C, more preferably 30 to 200 ° C.
  • the reaction time of the carbamimidation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the carboximidic acid derivative (XI) used for the carbamimidation reaction can be purchased, or can be produced by a known method or a method analogous thereto.
  • the guanidine derivative (Ib) can be obtained by a guanidinolation reaction between a carbamic imido acid derivative (XII) and an amine derivative (XIII).
  • the amount of the amine derivative (XIII) used in the guanidinolation reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 1 to 20 equivalents, relative to the carbamic imido acid derivative (XII).
  • the reaction solvent used in the guanidinolation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, DMF
  • An aprotic polar solvent such as DMA or DMSO
  • an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane
  • an ester solvent such as ethyl acetate or propyl acetate
  • dichloromethane chloroform or 1,2-
  • a chlorinated solvent such as dichloroethane or a mixed solvent thereof may be mentioned, and a nitrile solvent such as acetonitrile or propionitrile is preferable.
  • the reaction temperature of the guanidinolysis reaction is preferably 0 to 300 ° C, more preferably 30 to 200 ° C.
  • the reaction time of the guanidinolysis reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the amine derivative (XIII) used for the guanidinolation reaction can be purchased, or can be produced by a known method or a method analogous thereto.
  • the guanidine derivative (XV) can be obtained by a guanidination reaction between a terphenylmethylamine derivative (VII-a) and a guanidinating agent (XIV).
  • the amount of the guanidinating agent (XIV) used for the guanidination reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the terphenylmethylamine derivative (VII-a).
  • a base may be used if desired.
  • the base to be used include organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, and mixtures thereof.
  • organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or the like
  • organic bases such as pyridine are preferred.
  • the reaction solvent used in the guanidinolation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, DMF
  • An aprotic polar solvent such as DMA or DMSO
  • an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane
  • an ester solvent such as ethyl acetate or propyl acetate
  • dichloromethane chloroform or 1,2-
  • a chlorinated solvent such as dichloroethane or a mixed solvent thereof may be mentioned, but an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane is preferred.
  • the reaction temperature of the guanidinolysis reaction is preferably 0 to 300 ° C, more preferably 30 to 200 ° C.
  • the reaction time of the guanidinolysis reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the guanidinating agent (XIV) used for the guanidination reaction can be purchased, or can be produced by a known method or a method analogous thereto.
  • the guanidine derivative (XVI) can be obtained by deprotecting the guanidine derivative (XV) in the presence of an acid.
  • the conditions of the reagent, reagent amount, reaction solvent, reaction temperature, and reaction time in this step are the same as in step 1-8.
  • the guanidine derivative (Ic) can be obtained by an acylation reaction between the guanidine derivative (XVI) and the acylating agent (XVII).
  • the amount of acylating agent (XVII) used in the acylation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the guanidine derivative (XVI).
  • a base may be used if desired.
  • the base to be used include organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate, etc.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, or a mixture thereof, and alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide are preferred.
  • the reaction solvent used in the acylation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, DMF , Aprotic polar solvents such as DMA or DMSO
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane
  • ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate
  • ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone
  • Water or a mixed solvent thereof is preferable, and a mixed solvent of water and an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or 1,4-dioxane is preferable.
  • the reaction temperature of the acylation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time of the acylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the acylating agent (XVII) used in the acylation reaction can be purchased, or can be produced by a known method or a method analogous thereto.
  • Biphenylaniline derivative (XIX) can be obtained by coupling reaction of aniline derivative (XVIII) and phenylboronic acid derivative (III-b) in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the amount of the phenylboronic acid derivative (III-b) used for the coupling reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the aniline derivative (XVIII).
  • Examples of the metal catalyst used in the coupling reaction include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) dichloromethane adduct, palladium (II) chloride, palladium (II) acetate, bis (dibenzylideneacetone). ) Palladium (0), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) or dichlorobistriphenylphosphine palladium (0), but 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) dichloromethane adduct or tetrakis Triphenylphosphine palladium (0) is preferred.
  • the amount of the metal catalyst used in the coupling reaction is preferably 0.01 to 2.5 equivalents, more preferably 0.025 to 0.5 equivalents relative to the aniline derivative (XVIII).
  • a ligand may be further used.
  • the ligand used include triphenylphosphine and tri-tert-butylphosphine.
  • Examples of the base used for the coupling reaction include organic bases such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, lithium such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide.
  • organic bases such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate
  • lithium such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide.
  • metal alkoxides such as amide, sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide or mixtures thereof, but inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate are preferred.
  • the amount of base used for the coupling reaction is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the aniline derivative (XVIII).
  • the reaction solvent used in the coupling reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether Or ether solvents such as dimethoxyethane, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, water, or a mixture thereof
  • the solvent include a mixed solvent of water such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxyethane and water.
  • the reaction temperature of the coupling reaction is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 50 to 150 ° C.
  • the reaction time of the coupling reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the aniline derivative (XVIII) and the phenylboronic acid derivative (III-b) used for the coupling reaction can be purchased, or can be produced by a known method or a method analogous thereto.
  • Biphenyl derivative (XX) can be obtained by the Sandmeyer reaction of biphenylaniline derivative (XIX).
  • diazonium reagent used in the Sandmeyer reaction examples include sodium nitrite, tert-butyl nitrite, and amyl nitrite.
  • the amount of the diazonium reagent used in the Sandmeyer reaction is preferably 0.5 to 1000 equivalents, more preferably 0.8 to 100 equivalents, relative to the biphenylaniline derivative (XIX).
  • the amount of the halogenating agent used in the Sandmeyer reaction is preferably 0.5 to 1000 equivalents, more preferably 0.8 to 100 equivalents, relative to the biphenylaniline derivative (XIX).
  • an acid may be used if desired.
  • the acid to be used include hydrochloric acid, hydrobromic acid, and tetrafluoroboric acid.
  • a reaction solvent may be used if desired.
  • the reaction solvent to be used is appropriately selected depending on the type of reagent to be used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, dimethoxyethane, and the like.
  • examples include ether solvents, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, water or mixed solvents thereof, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, or Water is preferred.
  • the reaction temperature of the Sandmeyer reaction is preferably ⁇ 50 ° C. to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time of the Sandmeyer reaction is preferably 1 to 30 hours, although it varies depending on the reaction conditions.
  • Step 2-3 Biphenyl derivative (XXI) can be obtained by a halogenation reaction of biphenyl derivative (XX).
  • the conditions of the reagent, the amount of the reagent, the reaction solvent, the reaction temperature, and the reaction time in this step are the same as in Step 1-2.
  • the biphenylmethyl azide derivative (XXIV) can be obtained by a substitution reaction between the biphenyl derivative (XXI) and sodium azide.
  • the conditions for the amount of reagent, reaction solvent, reaction temperature, and reaction time in this step are the same as in step 1-5.
  • Biphenylmethyl alcohol derivative (XXIII) can be obtained by coupling reaction of benzyl alcohol derivative (XXII) and phenylboronic acid derivative (III-b) in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the conditions of the reagent, the amount of the reagent, the reaction solvent, the reaction temperature, and the reaction time in this step are the same as in Step 2-1.
  • the benzyl alcohol derivative (XXII) used for the coupling reaction can be purchased, or can be produced by a known method or a method analogous thereto.
  • Biphenylmethyl azide derivative (XXIV) can be obtained by azidation reaction of biphenylmethyl alcohol derivative (XXIII) with diphenylphosphoric acid azide or bis (p-nitrophenyl) phosphoric acid azide in the presence of diazabicycloundecene. .
  • the amount of diazabicycloundecene used in the azidation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents and more preferably 2 to 5 equivalents with respect to the biphenylmethyl alcohol derivative (XXIII).
  • the amount of diphenyl phosphoric acid azide or bis (p-nitrophenyl) phosphoric acid azide used in the azidation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 2 to 5 equivalents, relative to the biphenylmethyl alcohol derivative (XXIII). .
  • the reaction solvent used in the azidation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • a ether solvent such as dimethoxyethane, an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene, or a mixed solvent thereof may be mentioned, and an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene is preferable.
  • the reaction temperature of the azidation reaction is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time of the azidation reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • Step 2-7) The biphenylmethylamine derivative (XXV-a) can be obtained by the reduction reaction of the biphenylmethyl azide derivative (XXIV).
  • the conditions of the reagent, reagent amount, reaction solvent, reaction temperature, and reaction time in this step are the same as in step 1-6.
  • Step 2-8) The guanidine derivative (XXVI-a) can be obtained by a guanidination reaction between a biphenylmethylamine derivative (XXV-a) and a guanidinating agent (IX).
  • the conditions for the amount of reagent, reaction solvent, reaction temperature, and reaction time in this step are the same as in step 1-7.
  • Step 2-9 The guanidine derivative (XXVII-a) can be obtained by deprotecting the guanidine derivative (XXVI-a) in the presence of an acid.
  • the conditions of the reagent, reagent amount, reaction solvent, reaction temperature, and reaction time in this step are the same as in step 1-8.
  • the guanidine derivative (Id) can be obtained by a coupling reaction of the guanidine derivative (XXVII-a) and the phenylboronic acid derivative (III-a) in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the method is the same as that in Step 2-1, except that the phenylboronic acid derivative (III-a) is used instead of the phenylboronic acid derivative (III-b).
  • the biphenylaniline derivative (XXIX) can be obtained by a coupling reaction between the haloaniline derivative (XXVIII) and the phenylboronic acid derivative (III-a) in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the method is the same as that in Step 2-1, except that the phenylboronic acid derivative (III-a) is used instead of the phenylboronic acid derivative (III-b).
  • the haloaniline derivative (XXVIII) used for the coupling reaction can be purchased, or can be produced by a known method or a method analogous thereto.
  • Step 3-2 The biphenyl nitrile derivative (XXX) can be obtained by the Sandmeyer reaction of the biphenyl aniline derivative (XXIX).
  • the conditions of the reagent, reagent amount, reaction solvent, reaction temperature, and reaction time in this step are the same as in Step 2-2.
  • Step 3-3 Biphenylmethylamine derivative (XXV-b) can be obtained by reduction reaction of biphenylnitrile derivative (XXX).
  • Examples of the reagent used for the reduction reaction include lithium aluminum hydride, borane tetrahydrofuran complex, a combination of cobalt chloride (II) hexahydrate and sodium borohydride, or a combination of nickel chloride and sodium borohydride.
  • the amount of the reagent used for the reduction reaction is preferably 0.25 to 100 equivalents, more preferably 0.5 to 10 equivalents, relative to the biphenylnitrile derivative (XXX).
  • the reaction solvent used for the reduction reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxy examples include ether solvents such as ethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, alcohol solvents such as methanol or ethanol, water, or a mixed solvent thereof.
  • ether solvent such as dimethoxyethane or an alcohol solvent such as methanol or ethanol is preferable.
  • the reaction temperature of the reduction reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 30 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time of the reduction reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 10 minutes to 10 hours.
  • the guanidine derivative (XXVI-b) can be obtained by a guanidination reaction between a biphenylmethylamine derivative (XXV-b) and a guanidinating agent (IX).
  • the conditions for the amount of reagent, reaction solvent, reaction temperature, and reaction time in this step are the same as in step 1-7.
  • Step 3-5 The guanidine derivative (XXVII-b) can be obtained by deprotecting the guanidine derivative (XXVI-b) in the presence of an acid.
  • the conditions of the reagent, reagent amount, reaction solvent, reaction temperature, and reaction time in this step are the same as in step 1-8.
  • the guanidine derivative (Ie) can be obtained by a coupling reaction of the guanidine derivative (XXVII-b) and the phenylboronic acid derivative (III-b) in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the conditions of the reagent, the amount of the reagent, the reaction solvent, the reaction temperature, and the reaction time in this step are the same as in Step 2-1.
  • the terphenyl nitrile derivative (XXXI) can be obtained by a coupling reaction of the biphenyl nitrile derivative (XXX) and the phenylboronic acid derivative (III-b) in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the conditions of the reagent, the amount of the reagent, the reaction solvent, the reaction temperature, and the reaction time in this step are the same as in Step 2-1.
  • Step 3-8 The terphenyl methylamine derivative (VII-b) can be obtained by the reduction reaction of the terphenyl nitrile derivative (XXXI).
  • the conditions of the reagent, reagent amount, reaction solvent, reaction temperature, and reaction time in this step are the same as in Step 3-3.
  • the guanidine derivative (Xb) can be obtained by a guanidination reaction between a terphenylmethylamine derivative (VII-b) and a guanidinating agent (IX).
  • the conditions for the amount of reagent, reaction solvent, reaction temperature, and reaction time in this step are the same as in step 1-7.
  • Step 3-10) The guanidine derivative (Ie) can be obtained by deprotecting the guanidine derivative (Xb) in the presence of an acid.
  • the conditions of the reagent, reagent amount, reaction solvent, reaction temperature, and reaction time in this step are the same as in step 1-8.
  • the medicament and MALT1 inhibitor of the present invention are characterized by containing a guanidine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • MALT1 inhibition means inhibiting the protease activity of MALT1.
  • MALT1 inhibitor means a compound having an action of inhibiting the protease activity of MALT1 to eliminate or attenuate the activity.
  • Autoimmune disease is a general term for diseases that cause symptoms when the immune system responds excessively to normal cells and tissues and attacks them. For example, psoriasis, multiple sclerosis Disease, rheumatism, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, ankylosing spondylitis, uveitis or rheumatic polymyalgia.
  • Psoriasis is an inflammatory disease of the skin accompanied by infiltration and activation of immune cells and accompanying epidermal thickening. Typically, white scales are thickly deposited on the red rash at various locations throughout the body, resulting in the symptoms of desquamation. Examples of psoriasis include psoriasis vulgaris, pustular psoriasis, arthritic psoriasis, trichome psoriasis, and psoriatic erythroderma.
  • the guanidine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is characterized by suppressing the function of MALT1 by inhibiting the protease activity of MALT1, that is, the substrate cleavage activity. Therefore, the guanidine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is a medicament for a disease, particularly a therapeutic agent for an autoimmune disease, which can be expected to improve the disease state or ameliorate symptoms by inhibiting the protease activity of MALT1. Alternatively, it can be used as a prophylactic agent, and can be suitably used as a therapeutic or prophylactic agent for psoriasis.
  • the guanidine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an action of inhibiting the protease activity of MALT1.
  • the in vitro test include a method for evaluating cleavage of a substrate (for example, BCL10 protein) by MALT1 (Cancer Cell, 2012, Vol. 22, p. 825-837). Further, the NF- ⁇ B transcription activity inhibitory action caused by inhibiting the protease activity of MALT1 can be evaluated using a reporter gene assay (WO 2009/065897).
  • the guanidine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof suppresses the function of MALT1 using IL-2 (interleukin-2) using a lymphocyte cell line (for example, Jurkat T cell).
  • IL-2 interleukin-2
  • a lymphocyte cell line for example, Jurkat T cell
  • IL-2 production as an index for example, Jurkat T cell is co-stimulated with Phorbol 12-myristate 13-acetate and Ionomycin, or co-stimulated with CD3 and CD28, depending on MALT1
  • IL-2 production induced by sterilization Cancer Cell, 2012, Vol. 22, p. 825-837.
  • guanidine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is effective for the treatment or prevention of an autoimmune disease.
  • pathological models include the imiquimod-induced psoriasis model (The Journal of Dermatological Science, 2013, Vol. 71, No. 1, p. 29-36), experimental autoimmune encephalomyelitis model (Journal of NeuroscienceResearch). 2006, 84, p. 1225-1234), collagen arthritis model (Annual Review of Immunology, 1984, 2, p. 199-218), dextran sulfate sodium-induced colitis model (Laboratory Investigation, 1993).
  • the effectiveness of the guanidine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the treatment or prevention of an autoimmune disease can be determined by, for example, reducing the protease activity of MALT1 or MALT1 using the above in vitro test. It is possible to evaluate using a decrease in NF- ⁇ B transcriptional activity or a decrease in IL-2 production, which is an index of the function of MALT1, caused by inhibiting the protease activity.
  • the effectiveness of treating or preventing psoriasis can be reduced by using the above-mentioned imiquimod-induced psoriasis model, for example, by reducing the thickness of the auricle that increases with the progression of symptoms in the psoriasis model. It can be evaluated as an indicator.
  • Guanidine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, dog, cat, monkey, cow, sheep or human), particularly human. In some cases, it can be used as a useful medicament (in particular, a therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases).
  • mammals eg, mouse, rat, hamster, rabbit, dog, cat, monkey, cow, sheep or human
  • a useful medicament in particular, a therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases.
  • the guanidine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof When used clinically as a pharmaceutical, the guanidine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used as it is, Additives such as a form, a stabilizer, a preservative, a buffer, a solubilizer, an emulsifier, a diluent or an isotonic agent may be mixed as appropriate. Moreover, said pharmaceutical can be manufactured by a normal method, using these pharmacologically acceptable carriers as appropriate.
  • Examples of the above-mentioned pharmaceutical administration forms include oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, parenteral preparations such as inhalants, injections, suppositories or liquids, or topical administration. , Ointments, creams or patches. Further, it may be a known continuous preparation.
  • the above-mentioned medicament preferably contains 0.00001 to 90% by weight, more preferably 0.01 to 70% by weight, of the guanidine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the dose is appropriately selected according to the patient's symptoms, age and weight, and administration method.
  • the daily active ingredient amount for adults is 0.1 ⁇ g to 1 g per day for injections, and for oral agents. 1 ⁇ g to 10 g per day is preferable, and in the case of a patch, 1 ⁇ g to 10 g is preferable per day, and can be administered once or several times.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier or diluent of the above-mentioned pharmaceutical include, for example, binders (syrup, gelatin, gum arabic, sorbitol, polyvinyl chloride, tragacanth, etc.), excipients (sugar, lactose, corn starch, calcium phosphate, etc. Sorbitol, glycine, etc.) or lubricants (magnesium stearate, polyethylene glycol, talc, silica, etc.).
  • the above medicines may be used in combination with or in combination with other drugs in order to supplement or enhance the therapeutic effect or preventive effect or reduce the dose.
  • the commercially available compound was used about the compound which is not described in the synthesis method by the compound used for the synthesis
  • “Room temperature” in the following examples and reference examples usually means about 10 to about 35 ° C.
  • the solvent name shown in the NMR data indicates the solvent used for the measurement.
  • the 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-ECS400 type nuclear magnetic resonance apparatus or a JNM-ECZ400S type nuclear magnetic resonance apparatus (JEOL Ltd.).
  • the chemical shift is represented by ⁇ (unit: ppm) based on tetramethylsilane, and the signals are s (single line), d (double line), t (triple line), q (quadruplex line), quint, respectively.
  • Silica gel was silica gel 60 (Merck), amine silica gel was amine silica gel DM1020 (Fuji Silysia Chemical), and flash chromatography was YFLCW-prep2XY (Yamazen). Monowave 300 (Anton Paar) was used as the microwave synthesizer.
  • N- (benzenesulfonyl) -N ′-(tert-butoxycarbonyl) -S-methylisothiourea (0.033 g) synthesized in Reference Example 11 was added.
  • the reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours and then concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (0.048 g).
  • Example 1 N- (Amino (((4,4 ′′ -dichloro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) benzenesulfone Synthesis of amide: 2-Benzenesulfonyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -3-((4,4 ′′ -dichloro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4 synthesized in Reference Example 15 '-Yl) methyl) guanidine (0.048 g) was dissolved in dichloromethane (1 mL), and trifluoroacetic acid (0.3 mL) was added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 1) (0.041 g).
  • Example 2 N- (Amino (((4,4 ′′ -Dichloro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) thiophene- Synthesis of 2-sulfonamide: 1- (tert-Butoxycarbonyl) -3-((4,4 ′′ -dichloro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl synthesized in Reference Example 16 ) -2- (Thiophen-2-sulfonyl) guanidine (0.094 g) was used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 2) (0.072 g).
  • Example 3 N- (Amino (((4,4 ′′ -Dichloro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) furan- Synthesis of 2-sulfonamide: 1- (tert-Butoxycarbonyl) -3-((4,4 ′′ -dichloro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl synthesized in Reference Example 17 ) -2- (furan-2-sulfonyl) guanidine (0.065 g) was used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 3) (0.051 g).
  • Example 4 N- (Amino (((4,4 ′′ -dimethoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) benzenesulfone Synthesis of amide: 2-Benzenesulfonyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -3-((4,4 ′′ -dimethoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4 synthesized in Reference Example 18
  • the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 4) (0.052 g) was obtained in the same manner as in Example 1 using '-yl) methyl) guanidine (0.16 g).
  • the reaction mixture was warmed to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, a saturated aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (2.5 g).
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate), and the obtained solid was washed with ethanol to give the title compound (0.34 g).
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title mixture (0.25 g).
  • Reference Example 30 Synthesis of 4 ′-(azidomethyl) -2′-bromo- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile: 2′-Bromo-4 ′-(hydroxymethyl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile (0.24 g) synthesized in Reference Example 27 was dissolved in toluene (8 mL), and then diphenylphosphorus was added. Acid azide (0.27 mL) and diazabicycloundecene (0.19 mL) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, and the organic layer was separated.
  • N- (benzenesulfonyl) -N ′-(tert-butoxycarbonyl) -S-methylisothiourea (0.20 g) synthesized in Reference Example 11 was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 19 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (0.30 g).
  • Example 7 N- (Amino (((4-Cyano-4 ′′ -methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) Synthesis of benzenesulfonamide: N- (amino (((2-bromo-4′-cyano- [1,1′-biphenyl] -4-yl) methyl) amino) methylene) benzenesulfonamide (0.029 g) synthesized in Reference Example 37 4-methoxyphenylboronic acid (0.019 g) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.004 g) were added to 1,4-dioxane (0.6 mL) and a 2 mol / L aqueous sodium bicarbonate solution (0.09 mL).
  • Example 8 N- (Amino (((4-Cyano-4 ′′ -methyl- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) Synthesis of benzenesulfonamide: N- (amino ((((2-bromo-4′-cyano- [1,1′-biphenyl] -4-yl) methyl) amino) methylene) benzenesulfonamide (0.050 g) synthesized in Reference Example 37 and Using 4-methylphenylboronic acid (0.029 g), the title compound (hereinafter, the compound of Example 8) (0.036 g) was obtained in the same manner as in Example 7.
  • Example 9 N- (Amino (((4 ′′ -Chloro-4-cyano- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) Synthesis of benzenesulfonamide: N- (amino ((((2-bromo-4′-cyano- [1,1′-biphenyl] -4-yl) methyl) amino) methylene) benzenesulfonamide (0.050 g) synthesized in Reference Example 37 and Using 4-chlorophenylboronic acid (0.033 g), the title compound (hereinafter, the compound of Example 9) (0.013 g) was obtained in the same manner as in Example 7.
  • Example 10 N- (Amino (((4-Chloro-4 ′′-(methylthio)-[1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) Synthesis of methylene) benzenesulfonamide: N- (amino (((4′-chloro-2-iodo- [1,1′-biphenyl] -4-yl) methyl) amino) methylene) benzenesulfonamide (0.060 g) synthesized in Reference Example 38 and Using 4-methylthiophenylboronic acid (0.038 g), the title compound (hereinafter, the compound of Example 10) (0.054 g) was obtained in the same manner as in Example 7.
  • Example 12 N- (Amino (((4-Chloro-4 ′′ -hydroxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) Synthesis of benzenesulfonamide: N- (amino (((4′-chloro-2-iodo- [1,1′-biphenyl] -4-yl) methyl) amino) methylene) benzenesulfonamide (0.20 g) synthesized in Reference Example 38 and Using 4-hydroxyphenylboronic acid (0.11 g), the title compound (hereinafter, the compound of Example 12) (0.13 g) was obtained in the same manner as in Example 7.
  • Example 13 N- (Amino (((4 ′′ -Chloro-4-fluoro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) Synthesis of benzenesulfonamide: N- (amino (((2-bromo-4′-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-yl) methyl) amino) methylene) benzenesulfonamide (0.060 g) synthesized in Reference Example 39 Using 4-chlorophenylboronic acid (0.028 g), the title compound (hereinafter, the compound of Example 13) (0.053 g) was obtained in the same manner as in Example 7.
  • Example 14 N- (Amino (((4 ′′ -Chloro-4-methyl- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) Synthesis of benzenesulfonamide: N- (amino (((2-bromo-4′-methyl- [1,1′-biphenyl] -4-yl) methyl) amino) methylene) benzenesulfonamide (0.030 g) synthesized in Reference Example 40 Using 4-chlorophenylboronic acid (0.021 g), the title compound (hereinafter, the compound of Example 14) (0.018 g) was obtained in the same manner as in Example 7.
  • Reference Example 48 Synthesis of 4 ′-(aminomethyl) -4 ′′ -chloro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4-carbonitrile: 4 ′-(azidomethyl) -4 ′′ -chloro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4-carbonitrile (0.070 g) synthesized in Reference Example 47 was added to tetrahydrofuran (2 mL). Then, triphenylphosphine (0.11 g) and water (0.18 mL) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour.
  • Example 15 N- (Amino (((4-Chloro-4 ′′ -methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) Synthesis of benzenesulfonamide: 2-Benzenesulfonyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -3-((4-chloro-4 ′′ -methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl]) synthesized in Reference Example 49 -4′-yl) methyl) guanidine (0.085 g) was used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 15) (0.056 g).
  • Example 16 N- (Amino (((4 ′′ -Methoxy-4-methyl- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) Synthesis of benzenesulfonamide: 2-Benzenesulfonyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -3-((4-fluoro-4 ′′ -methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl]) synthesized in Reference Example 50 -4′-yl) methyl) guanidine (0.085 g) was used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 16) (0.060 g).
  • Example 17 N- (Amino (((4-Fluoro-4 ′′ -methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) Synthesis of benzenesulfonamide: 2-Benzenesulfonyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -3-((4-fluoro-4 ′′ -methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl]) synthesized in Reference Example 52
  • the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 17) (0.035 g) was obtained in the same manner as in Example 1 using -4′-yl) methyl) guanidine (0.065 g).
  • Example 18 N- (Amino (((4-Chloro-4 ′′ -methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) Synthesis of -3-methoxybenzenesulfonamide: 1- (tert-Butoxycarbonyl) -3-((4-chloro-4 ′′ -methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl synthesized in Reference Example 53 ) Methyl) -2- (3-methoxybenzenesulfonyl) guanidine (0.032 g) was used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 18) (0.024 g).
  • Example 19 N- (Amino (((4 ′′ -Chloro-4-cyano- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) Synthesis of -3-methoxybenzenesulfonamide: 1- (tert-Butoxycarbonyl) -3-((4 ′′ -chloro-4-cyano- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl synthesized in Reference Example 54 ) Methyl) -2- (3-methoxybenzenesulfonyl) guanidine (0.041 g) was used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 19) (0.027 g).
  • Example 20 N- (Amino (((4-Chloro-4 ′′ -methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) Synthesis of thiophene-2-sulfonamide: 1- (tert-Butoxycarbonyl) -3-((4-chloro-4 ′′ -methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl synthesized in Reference Example 55 ) Methyl) -2- (thiophen-2-sulfonyl) guanidine (0.045 g) was used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 20) (0.021 g).
  • Example 21 N- (Amino (((4 ′′ -Chloro-4-cyano- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) Synthesis of thiophene-2-sulfonamide: 1- (tert-Butoxycarbonyl) -3-((4 ′′ -chloro-4-cyano- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl synthesized in Reference Example 56 ) Methyl) -2- (thiophen-2-sulfonyl) guanidine (0.037 g) was used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 21) (0.027 g).
  • Example 22 N- (Amino (((4-Chloro-6′-fluoro-4 ′′ -methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl Synthesis of) amino) methylene) benzenesulfonamide: N- (amino ((((5-fluoro-6-iodo-4′-methoxy- [1,1′-biphenyl] -3-yl) methyl) amino) methylene) benzenesulfonamide (0) synthesized in Reference Example 61 .050g) and 4-chlorophenylboronic acid (0.029g) were used in the same manner as in Example 7 to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 22) (0.025g).
  • Example 23 N- (Amino (((4-Cyano-6′-fluoro-4 ′′ -methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl Synthesis of) amino) methylene) benzenesulfonamide: N- (amino ((((5-fluoro-6-iodo-4′-methoxy- [1,1′-biphenyl] -3-yl) methyl) amino) methylene) benzenesulfonamide (0) synthesized in Reference Example 61 0.050) and 4-cyanophenylboronic acid (0.027 g) were used in the same manner as in Reference Example 7 to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 23) (0.030 g).
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through celite, ethyl acetate was added to the filtrate, the organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 10 wt% aqueous sodium thiosulfate, saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Then, it concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (0.31 g).
  • Reference Example 65 Synthesis of 4′-azidomethyl-4-chloro-5′-fluoro-4 ′′ -methoxy-1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl: 4-chloro-5′-fluoro-4 ′′ -methoxy-4′-methyl-1,1 ′ synthesized in Reference Example 64: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl (0.30 g), azobisisobuty Ronitrile (0.015 g) and N-bromosuccinimide (0.20 g) were suspended in carbon tetrachloride (4.5 mL) and stirred at 80 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was dissolved in DMF (5 mL), sodium azide (0.090 g) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hr. Ethyl acetate and n-hexane were added to the reaction mixture, and the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (0.19 g).
  • Example 24 N- (Amino (((4-chloro-5′-fluoro-4 ′′ -methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl Synthesis of) amino) methylene) benzenesulfonamide: 2-Benzenesulfonyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -3-((4-chloro-5′-fluoro-4 ′′ -methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′) synthesized in Reference Example 66
  • the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 24) (0.056 g) was obtained in the same manner as in Example 1 using '-terphenyl] -4'-yl) methyl) guanidine (0.10 g).
  • Reference Example 68 Synthesis of 4,4 ′′ -dichloro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-ol: 4,4 ′′ -dichloro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-carbaldehyde (0.40 g) synthesized in Reference Example 67 was dissolved in dichloromethane (12 mL). Metachloroperbenzoic acid (0.42 g) was added and stirred at room temperature for 23 hours. A 10 wt% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was dissolved in methanol (10 mL), potassium carbonate (0.34 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (0.24 g).
  • Reference Example 69 Synthesis of 4,4 ′′ -dichloro-4′-methoxy-1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl: 4,4 ′′ -Dichloro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-ol (0.18 g) synthesized in Reference Example 68 was dissolved in DMF (3.0 mL). Potassium carbonate (0.15 g) and methyl iodide (0.10 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 70 Synthesis of 4′-bromo-4,4 ′′ -dichloro-5′-methoxy-1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl: 4,4 ′′ -Dichloro-4′-methoxy-1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl (0.090 g) synthesized in Reference Example 69 was dissolved in DMF (2.0 mL), and N -Bromosuccinimide (0.053 g) was added at 0 ° C. and stirred at 60 ° C. for 24 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 71 Synthesis of 4,4 ′′ -dichloro-5′-methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-carboxylic acid: 4′-Bromo-4,4 ′′ -dichloro-5′-methoxy-1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl (0.085 g) synthesized in Reference Example 70 was added to tetrahydrofuran (2.0 mL). N-Butyllithium (2.6 mol / L, n-hexane solution, 0.096 mL) was added at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 10 minutes.
  • N-Butyllithium 2.6 mol / L, n-hexane solution, 0.096 mL
  • Reference Example 72 Synthesis of (4,4 ′′ -dichloro-5′-methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methanol: 4,4 ′′ -Dichloro-5′-methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-carboxylic acid (0.063 g) synthesized in Reference Example 71 was added to tetrahydrofuran (2 0.02), borane tetrahydrofuran complex (0.92 mol / L tetrahydrofuran solution, 0.37 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • Reference Example 73 Synthesis of 4 ′-(azidomethyl) -4,4 ′′ -dichloro-5′-methoxy-1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl: (4,4 ′′ -Dichloro-5′-methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methanol (0.042 g) synthesized in Reference Example 72 was dissolved in toluene. (2.0 mL), bis (p-nitrophenyl) phosphoric azide (0.064 g) and diazabicycloundecene (0.027 g) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 23 hours.
  • Reference Example 74 Synthesis of (4,4 ′′ -dichloro-5′-methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methanamine: 4 ′-(azidomethyl) -4,4 ′′ -dichloro-5′-methoxy-1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl (0.023 g) synthesized in Reference Example 73 was added to tetrahydrofuran (1. (0 mL), triphenylphosphine (0.024 g) and water (0.022 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours.
  • Example 25 N- (Amino (((4,4 ′′ -Dichloro-5′-methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino Synthesis of) methylene) benzenesulfonamide: 2-Benzenesulfonyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -3-((4,4 ′′ -dichloro-5′-methoxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′-) synthesized in Reference Example 75
  • the title compound (hereinafter, the compound of Example 25) (0.015 g) was obtained in the same manner as in Example 1 using terphenyl] -4′-yl) methyl) guanidine (0.018 g).
  • Example 26 N- (Amino (((4,4 ′′ -dichloro-5′-hydroxy- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino Synthesis of) methylene) benzenesulfonamide:
  • the compound of Example 25 (0.010 g) was dissolved in dichloromethane (1.0 mL), boron tribromide (1.0 mol / L dichloromethane solution, 0.12 mL) was added at ⁇ 78 ° C., and 0 ° C. for 5 hours. Stir. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 27 N- (amino (((4,4 ′′ -dichloro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) benzamide] Synthesis: 1- (tert-Butoxycarbonyl) -3-((4,4 ′′ -dichloro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl synthesized in Reference Example 78 ) -2-Benzoylguanidine (0.14 g) was used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 27) (0.11 g).
  • Example 28 N- (amino (((4,4 ′′ -dichloro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl) amino) methylene) thiophene- Synthesis of 2-carboxylic amide: 1- (tert-Butoxycarbonyl) -3-((4,4 ′′ -dichloro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl synthesized in Reference Example 78 ) -2- (2-thiophenecarbonyl) guanidine (0.053 g) was used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 28) (0.036 g).
  • Example 29 Evaluation of inhibition of protease activity of MALT1:
  • the guanidine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof inhibits the protease activity of MALT1 according to the method described in the literature (Cancer Cell, 2012, Vol. 22, p.825-837). Evaluation was performed in an in vitro experimental system. That is, it was evaluated by measuring the degree of decrease of the fluorescence value by the compound with respect to the increase of the fluorescence value caused by cleaving the artificial peptide substrate fluorescently labeled by the recombinant MALT1.
  • A) Production of recombinant GST-fused MALT1 A vector in which the full-length cDNA of the human MALT1 gene (GenBank accession number: AB02618.1) amplified by PCR is incorporated into the SalI site downstream of the GST gene of the pGEX6P3 vector (GE Healthcare) (hereinafter referred to as “in frame”) PGEX6P3-MALT1 vector). Subsequently, the pGEX6P3-MALT1 vector was transformed into Escherichia coli for protein expression (BL21-RIL-codon plus-DE3, Agilent), then subjected to ampicillin resistance screening and analysis by colony PCR, and an E. coli strain expressing recombinant GST-fused MALT1.
  • Got. Protein expression was induced with isopropyl- ⁇ -thiogalactopyranoside. After induction of expression, the E. coli precipitate was recovered from the E. coli culture solution by centrifugation, and the E. coli precipitate was disrupted and centrifuged to obtain a supernatant. The supernatant was purified using a GSTrap FF column (GE Health Care) to obtain a recombinant GST-fused MALT1.
  • the fluorescence value of the first measurement was “F1”, and the fluorescence value of the second measurement was “F2”.
  • F2-F1 of “test compound non-added (DMSO only added), enzyme-free and substrate-added well” is “Fback”, and “test compound non-added (DMSO only added), enzyme-added and substrate-added well”
  • F2-F1 is “Fpositive”
  • F2-F1 of “well of test compound addition, enzyme addition and substrate addition” is “Fsample”
  • the IC 50 value of each test compound is shown in Table 2. As is clear from the results in Table 2, it was shown that the guanidine derivative (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an action of inhibiting the protease activity of MALT1.
  • Example 30 Inhibitory effect of pinna thickening in imiquimod-induced psoriasis model mice: The fact that the guanidine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof exerts a therapeutic effect on psoriasis, which is one of autoimmune diseases, is described in the literature (The Journal of Dermatological Science, 2014, 76th). Vol. 2, No. 2, p. 96-103), and evaluated in an in vivo experimental system using imiquimod-induced psoriasis model mice. That is, it evaluated by verifying the inhibitory effect by the compound with respect to the thickening of the auricle, using the thickness of the auricle as the symptom progression of the imiquimod-induced psoriasis model as an index.
  • mice 7-week-old BALB / c male mice (Nippon Charles River Co., Ltd.) were used at 8 weeks of age after preliminary breeding.
  • 5 mg of Beserna cream 5% once a day for 8 days from the first day of imiquimod administration (day 0 after induction) to day 7 after induction was applied (imiquimod dose 0.25 mg / body / day).
  • the administration solvent was prepared by adding Tween 20 to a 0.5% (w / v) methylcellulose aqueous solution to a final concentration of 0.025% (v / v).
  • the test compound was suspended in the administration solvent and used as the administration drug solution.
  • the administered drug solution was orally administered once a day for 4 days from the 4th day to the 7th day after the induction (dosing volume was 10 mL / kg).
  • the compound of Example 1 was used as the test compound, and the group to which the compound of Example 1 was administered was designated as the compound administration group of Example 1.
  • a group to which only the administration solvent was similarly administered was provided as a solvent administration group.
  • the thickness of the auricle before administration of imiquimod on the induction day (before induction) and the thickness of the auricle on the 8th day after induction were measured using a digital micrometer (Mitutoyo Co., Ltd.), and the change (8 days after induction).
  • the thickness of the auricle of the eye—the thickness of the auricle before induction) was used as an index for evaluation of drug efficacy.
  • Statistical analysis was performed using statistical analysis software EXSAS (ver. 9.3). Between the solvent administration group and each group of the compound of Example 1, the Williams test (one side) was carried out after confirming equal dispersion by the Bartlet test.
  • the evaluation results of the compound of Example 1 are shown in FIG.
  • the vertical axis of the figure represents the change in thickness of the pinna ( ⁇ m)
  • the horizontal axis “solvent” represents the solvent administration group
  • “compound of Example 1” represents the compound administration group of Example 1.
  • “*” In the figure indicates a statistically significant (P ⁇ 0.025) difference compared to the solvent administration group.
  • the thickness of the auricle in the solvent administration group increased by 192 ⁇ m.
  • the changes in the thickness of the pinna of the group in which the compound of Example 1 was orally administered at 30 mg / kg (once a day) or 100 mg / kg (once a day) were only increased by 170 ⁇ m and 133 ⁇ m, respectively.
  • the 100 mg / kg (once a day) administration group there was a statistically significant decrease compared to the change in pinna thickness in the solvent administration group.
  • guanidine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention has an action of strongly inhibiting the protease activity of MALT1, it can be used as a therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases such as psoriasis.

Abstract

本発明は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害し、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮するグアニジン骨格を有する化合物を提供することを目的としている。本発明は、下式に代表されるグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。

Description

グアニジン誘導体及びその医薬用途
　本発明は、グアニジン誘導体及びその医薬用途に関する。
　Ｍｕｃｏｓａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｌｙｍｐｈｏｉｄ　ｔｉｓｓｕｅ　ｌｙｍｐｈｏｍａ　ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１（以下、ＭＡＬＴ１）は、システインプロテアーゼであり、ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ　ｋａｐｐａ－ｌｉｇｈｔ－ｃｈａｉｎ－ｅｎｈａｎｃｅｒ　ｏｆ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｂ　ｃｅｌｌｓ（以下、ＮＦ－κＢ）の転写活性のネガティブフィードバック機構を司るＡ２０やＣＹＬＤ等のタンパク質を分解することにより、ＮＦ－κＢのシグナル伝達を活性化する（非特許文献１及び２）。
　ＮＦ－κＢシグナルは、Ｂ細胞及びＴ細胞の生存、分化、活性化等の免疫応答を制御するが、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性の亢進によってＮＦ－κＢシグナルが過剰に活性化すると、様々な自己免疫疾患を発症し得ることが知られている。例えば、ＭＡＬＴリンパ腫や活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）では、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性が亢進しており、免疫異常を伴う疾患の発症に関与している（非特許文献３）。
　また、多発性硬化症の代表的な動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルでは、ＭＡＬＴ１遺伝子（Ｍｕｃｏｓａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｌｙｍｐｈｏｉｄ　ｔｉｓｓｕｅ　ｌｙｍｐｈｏｍａ　ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ　ｇｅｎｅ　１；以下、ＭＡＬＴ１遺伝子）を欠損させると、その病態が完全に抑制されることが報告されている。このため、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性の阻害は、多発性硬化症の治療や予防に有効であるとの報告もある（非特許文献４）。
　さらに、ＭＡＬＴ１によって分解され、不活化するＡ２０やＣＹＬＤ等のタンパク質と自己免疫疾患との関連性についても報告されており、例えば、Ａ２０をコードする遺伝子を欠損したマウスでは、リウマチや乾癬、大腸炎といった自己免疫疾患様病態が自然発症することが報告されている（非特許文献５）。
　ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害する化合物としては、例えば、オリゴペプチド化合物であるＺ－ＶＲＰＲ－ｆｍｋ（非特許文献６）、フェニルフラン誘導体（特許文献１）、フェノチアジン誘導体（特許文献２）、トリアゾール誘導体（非特許文献７）、β－ラパコン誘導体（非特許文献８）及びピラゾロピリミジン誘導体（特許文献３）が知られている。
　一方、テルフェニル骨格を有する化合物としては、例えば、カンナビノイド１受容体拮抗作用を有する化合物として、テルフェニルカルボキサミド誘導体（特許文献４）が、シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物として、テルフェニルメタンスルホン誘導体（特許文献５）が、γ－セクレターゼ阻害作用を有する化合物として、テルフェニル酢酸誘導体（特許文献６）が報告されている。
国際公開第２００９／０６５８９７号 国際公開第２０１３／０１７６３７号 国際公開第２０１５／１８１７４７号 国際公開第２００３／０８４９４３号 国際公開第１９９６／０１００１２号 国際公開第２００６／００８５５８号
Ｂｅｙａｅｒｔら、Ｎａｔｕｒｅ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００８年、第９巻、ｐ．２６３―２７１ Ｂｅｙａｅｒｔら、Ｔｈｅ　ＥＭＢＯ　Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１１年、第３０巻、ｐ．１７４２―１７５２ Ｓｔａｕｄｔら、Ｎａｔｕｒｅ、２００６年、第４４１巻、ｐ．１０６－１１０ Ｍａｋら、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０１２年、第１２２巻、ｐ．４６９８―４７０９ Ｍａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年、第２８９巻、ｐ．２３５０－２３５４ Ｔｈｏｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００８年、第９巻、ｐ．２７２―２８１ Ｍｅｌｎｉｃｋら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ、２０１２年、第２２巻、ｐ．８１２―８２４ Ｌｉｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１５年、第５８巻、ｐ．８４９１－８５０２
　しかしながら、特許文献１～６及び非特許文献１～８には、テルフェニル骨格を有するグアニジン誘導体がＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することについての記載はなく、その可能性についての示唆もされていない。
　そこで本発明は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害し、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害する作用を有する新規なグアニジン誘導体を見出すに至った。
　すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、炭素数１～３のアルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基又はヒドロキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルコキシ基又はヒドロキシ基を表し、Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２又はＣ（＝Ｏ）を表し、Ｒ５は、炭素数３～６のシクロアルキル基、１個の水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数１～３のアルコキシ基で置換されていてもよいアリール基又は１個の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表す。］
　上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体において、Ｒ１は、塩素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、メトキシカルボニル基又はヒドロキシ基であり、Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はシアノ基であり、Ｒ３は、水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、メトキシ基又はヒドロキシ基であり、Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｒ５は、１個の水素原子が炭素数１～３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基又は５員環ヘテロアリール基であり、Ｒ６は、水素原子又はメチル基であることが好ましい。
　この場合、高いＭＡＬＴ１阻害活性が期待できる。
　また、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体において、Ｒ１は、塩素原子、メトキシ基又はメトキシカルボニル基であり、Ｒ２は、塩素原子、メトキシ基又シアノ基であり、Ｒ３は、水素原子であり、Ｒ４は、水素原子であり、Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｒ５は、フェニル基、３－メトキシフェニル基、２－チエニル基又は２－フリル基であり、Ｒ６は、水素原子であることがより好ましい。
　この場合、高いＭＡＬＴ１阻害活性が期待でき、さらに自己免疫疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。
　また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬及びＭＡＬＴ１阻害剤を提供する。
　上記の医薬は、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤であることが好ましく、上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤としては、乾癬の治療剤又は予防剤であることがより好ましい。
　本発明のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を強力に阻害する作用を有し、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮できる。
イミキモド誘発乾癬モデルマウスにおける耳介の厚みに対する実施例１の化合物の作用を示す図である。
　本発明のグアニジン誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、炭素数１～３のアルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基又はヒドロキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルコキシ基又はヒドロキシ基を表し、Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２又はＣ（＝Ｏ）を表し、Ｒ５は、炭素数３～６のシクロアルキル基、１個の水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数１～３のアルコキシ基で置換されていてもよいアリール基又は１個の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表す。］
　本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　「炭素数１～３のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
　「炭素数３～６のシクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味する。
　「炭素数１～３のアルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基を意味する。
　「炭素数１～３のアルキルチオ基」とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基又はイソプロピルチオ基を意味する。
　「アリール基」とは、単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基又はナフチル基（例えば、１－ナフチル基又は２－ナフチル基）が挙げられる。
　「ヘテロアリール基」とは、環構成原子として窒素原子、酸素原子及び酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個～４個含有する、４員～７員の、単環式芳香族複素環基又は縮合芳香族複素環基を意味する。例えば、フリル基（例えば、２－フリル基又は３－フリル基）、チエニル基（例えば、２－チエニル基又は３－チエニル基）、ピリジル基（例えば、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基）、ピリミジニル基（例えば、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基又は６－ピリミジニル基）、ピロリル基（例えば、１－ピロリル基、２－ピロリル基又は３－ピロリル基）、イミダゾリル基（例えば、１－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基又は５－イミダゾリル基）、ピラゾリル基（例えば、１－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基又は４－ピラゾリル基）、チアゾリル基（例えば、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基又は５－チアゾリル基）、イソチアゾリル基（例えば、３－イソチアゾリル基、４－イソチアゾリル基又は５－イソチアゾリル基）、オキサゾリル基（例えば、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基又は５－オキサゾリル基）、イソオキサゾリル基（例えば、３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基又は５－イソオキサゾリル基）、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基又は１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基）、チアジアゾリル基（例えば、１，３，４－チアジアゾール－２－イル基）、トリアゾリル（例えば、１，２，４－トリアゾール－１－イル基、１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１，２，３－トリアゾール－１－イル基、１，２，３－トリアゾール－２－イル基又は１，２，３－トリアゾール－４－イル基）、テトラゾリル基（例えば、テトラゾール－１－イル基又はテトラゾール－５－イル基）、トリアジニル基（例えば、１，２，４－トリアジン－１－イル基又は１，２，４－トリアジン－３－イル基）、キノリル基（例えば、２－キノリル基、３－キノリル基、４－キノリル基又は６－キノリル基）、イソキノリル基（例えば、３－イソキノリル基）、キナゾリル基（例えば、２－キナゾリル基又は４－キナゾリル基）、ベンゾフリル基（例えば、２－ベンゾフリル基又は３－ベンゾフリル基）、ベンゾチエニル基（例えば、２－ベンゾチエニル基又は３－ベンゾチエニル基）、ベンズオキサゾリル基（例えば、２－ベンズオキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基（例えば、２－ベンゾチアゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（例えば、ベンズイミダゾール－１－イル基、ベンズイミダゾール－２－イル基又はベンズイミダゾール－５－イル基）、インドリル基（例えば、インドール－１－イル基、インドール－２－イル基、インドール－３－イル基又はインドール－５－イル基）、インダゾリル基（例えば、１Ｈ－インダゾール－３－イル基）、ピロロピラジニル基（例えば、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル基又は１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル基）、イミダゾピリジル基（例えば、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル基、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル基又は２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル基）、イミダゾピラジニル基（例えば、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル基）、ピラゾロピリジル基（例えば、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル基）又はピラゾロチエニル基（例えば、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン－２－イル基）が挙げられる。
　「１個の水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数１～３のアルコキシ基で置換されていてもよいアリール基」とは、基の置換可能な位置が置換されていない場合と置換されている場合を含む単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル基、ナフチル基（例えば、１－ナフチル基又は２－ナフチル基）、フルオロフェニル基（例えば、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基又は４－フルオロフェニル基）、クロロフェニル基（例えば、２－クロロフェニル基又は３－クロロフェニル基）、ブロモフェニル基（例えば、２－ブロモフェニル基）、ヨードフェニル基（例えば、２－ヨードフェニル基）、メトキシフェニル基（例えば、２－メトキシフェニル基、３－メトキシフェニル基又は４－メトキシフェニル基）、エトキシフェニル基（例えば、２－エトキシフェニル基又は３－メトキシフェニル基）、プロポキシフェニル基（例えば、２－プロポキシフェニル基）、イソプロポキシフェニル基（例えば、２－イソプロポキシフェニル基又は３－イソプロポキシフェニル基）、フルオロナフチル基（例えば、２－フルオロナフタレン－１－イル基又は１－フルオロナフタレン－２－イル基）、クロロナフチル基（例えば、２－クロロナフタレン－１－イル基）、ブロモナフチル基（例えば、２－ブロモナフタレン－１－イル基）、メトキシナフチル基（例えば、２－メトキシナフタレン－１－イル基）又はエトキシナフチル基（例えば、２－エトキシナフタレン－１－イル基）などが挙げられる。
　「１個の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基」とは、基の置換可能な位置が置換されていない場合と置換されている場合を含む環構成原子として窒素原子、酸素原子及び酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個～４個含有する、４員～７員の、単環式芳香族複素環基又は縮合芳香族複素環基を意味する。例えば、フリル基（例えば、２－フリル基又は３－フリル基）、チエニル基（例えば、２－チエニル基又は３－チエニル基）、ピリジル基（例えば、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基）、ピリミジニル基（例えば、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基又は６－ピリミジニル基）、ピロリル基（例えば、１－ピロリル基、２－ピロリル基又は３－ピロリル基）、イミダゾリル基（例えば、１－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基又は５－イミダゾリル基）、ピラゾリル基（例えば、１－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基又は４－ピラゾリル基）、チアゾリル基（例えば、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基又は５－チアゾリル基）、イソチアゾリル基（例えば、３－イソチアゾリル基、４－イソチアゾリル基又は５－イソチアゾリル基）、オキサゾリル基（例えば、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基又は５－オキサゾリル基）、イソオキサゾリル基（例えば、３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基又は５－イソオキサゾリル基）、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基又は１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基）、チアジアゾリル基（例えば、１，３，４－チアジアゾール－２－イル基）、トリアゾリル（例えば、１，２，４－トリアゾール－１－イル基、１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１，２，３－トリアゾール－１－イル基、１，２，３－トリアゾール－２－イル基又は１，２，３－トリアゾール－４－イル基）、テトラゾリル基（例えば、テトラゾール－１－イル基又はテトラゾール－５－イル基）、トリアジニル基（例えば、１，２，４－トリアジン－１－イル基又は１，２，４－トリアジン－３－イル基）、キノリル基（例えば、２－キノリル基、３－キノリル基、４－キノリル基又は６－キノリル基）、イソキノリル基（例えば、３－イソキノリル基）、キナゾリル基（例えば、２－キナゾリル基又は４－キナゾリル基）、ベンゾフリル基（例えば、２－ベンゾフリル基又は３－ベンゾフリル基）、ベンゾチエニル基（例えば、２－ベンゾチエニル基又は３－ベンゾチエニル基）、ベンズオキサゾリル基（例えば、２－ベンズオキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基（例えば、２－ベンゾチアゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（例えば、ベンズイミダゾール－１－イル基、ベンズイミダゾール－２－イル基又はベンズイミダゾール－５－イル基）、インドリル基（例えば、インドール－１－イル基、インドール－２－イル基、インドール－３－イル基又はインドール－５－イル基）、インダゾリル基（例えば、１Ｈ－インダゾール－３－イル基）、ピロロピラジニル基（例えば、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル基又は１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル基）、イミダゾピリジル基（例えば、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル基、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル基又は２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル基）、イミダゾピラジニル基（例えば、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル基）、ピラゾロピリジル基（例えば、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル基）、ピラゾロチエニル基（例えば、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン－２－イル基）、クロロフリル基（例えば、３－クロロフラン－２－イル基、４－クロロフラン－２－イル基又は５－クロロフラン－２－イル基）、クロロチエニル基（例えば、３－クロロチオフェン－２－イル基、４－クロロチオフェン－２－イル基、５－クロロチオフェン－２－イル基）、フルオロピリジル基（例えば、３－フルオロピリジン－２－イル基、４－フルオロピリジン－２－イル基、５－フルオロピリジン－２－イル基又は６－フルオロピリジン－２－イル基）、クロロピリジル基（例えば、３－クロロピリジン－２－イル基）、クロロピリミジニル基（例えば、２－クロロピリミジン－４－イル基）又はクロロキノリル基（例えば、３－クロロキノリン－２－イル基）などが挙げられる。
　「１個の水素原子が炭素数１～３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基」とは、フェニル基、２－メトキシフェニル基、３－メトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基、２－エトキシフェニル基、３－エトキシフェニル基、４－エトキシフェニル基、２－プロポキシフェニル基、３－プロポキシフェニル基、４－プロポキシフェニル基、２－イソプロポキシフェニル基、３－イソプロポキシフェニル基又は４－イソプロポキシフェニル基を意味する。
　「５員環へテロアリール基」とは、環構成原子として窒素原子、酸素原子及び酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個～４個含有する、５員環芳香族複素環基を意味する。例えば、フリル基（例えば、２－フリル基又は３－フリル基）、チエニル基（例えば、２－チエニル基又は３－チエニル基）、ピロリル基（例えば、１－ピロリル基、２－ピロリル基又は３－ピロリル基）、イミダゾリル基（例えば、１－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基又は５－イミダゾリル基）、ピラゾリル基（例えば、１－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基又は４－ピラゾリル基）、チアゾリル基（例えば、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基又は５－チアゾリル基）、イソチアゾリル基（例えば、３－イソチアゾリル基、４－イソチアゾリル基又は５－イソチアゾリル基）、オキサゾリル基（例えば、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基又は５－オキサゾリル基）、イソオキサゾリル基（例えば、３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基又は５－イソオキサゾリル基）、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基又は１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基）、チアジアゾリル基（例えば、１，３，４－チアジアゾール－２－イル基）、トリアゾリル（例えば、１，２，４－トリアゾール－１－イル基、１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１，２，３－トリアゾール－１－イル基、１，２，３－トリアゾール－２－イル基又は１，２，３－トリアゾール－４－イル基）、テトラゾリル基（例えば、テトラゾール－１－イル基又はテトラゾール－５－イル基）が挙げられる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体において、Ｒ１は、塩素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、メトキシカルボニル基又はヒドロキシ基であることが好ましく、塩素原子、メトキシ基又はメトキシカルボニル基であることがさらに好ましい。
　Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はシアノ基であることが好ましく、塩素原子、メトキシ基又シアノ基であることがより好ましい。
　Ｒ３は、水素原子又はフッ素原子であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
　Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、メトキシ基又はヒドロキシ基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
　Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２であることが好ましい。
　Ｒ５は、１個の水素原子が炭素数１～３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基又は５員環ヘテロアリール基であることが好ましく、フェニル基、３－メトキシフェニル基、２－チエニル基又は２－フリル基であることがより好ましい。
　Ｒ６は、水素原子又はメチル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体の好ましい化合物の具体例を表１－１及び表１－２に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表１－１及び表１－２に記載される化合物は、その薬理学的に許容される塩も包含する。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体は、光学異性体又はジアステレオマーが存在する場合があるが、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体は、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する。
　また、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体には、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合もある。本明細書中、それらの異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含する。例えば、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体のグアニジン部位においては、以下のスキーム１に示す、二重結合の位置が異なる３つの異性体が存在しうる。更に、各々の異性体において、二重結合の幾何配置に基づくＥ-異性体及びＺ-異性体が存在しうる。本発明は、これらの全ての異性体を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中の構造は、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体のグアニジン部位を部分的に表記したものである。波線で記載した結合はＥ体、Ｚ体いずれの配置も取りうることを示す。）
　また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体のプロドラッグが含まれる。上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体のプロドラッグとは、生体内で酵素的又は化学的に、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体に変換される化合物である。上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体のプロドラッグの活性本体は、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体であるが、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体のプロドラッグそのものが活性を有していてもよい。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体のプロドラッグを形成する基としては、公知文献（例えば、「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３―１９８及びＰｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５巻、１９８５年、ｐ．２１５７―２１６１）に記載の基が挙げられる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられるが、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体に包含される。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体は、薬学的に許容され得る共結晶又は共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性又は安定性）を持つ、室温で二種又はそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶又は共結晶塩は、公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物又は溶媒和物を形成してもよい。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体は、一つ以上の同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
　以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、以下のスキーム中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体における塩と同様のものが用いられる。本発明の製造方法は以下に示した例には限定されない。
製造方法１
　上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体（以下、グアニジン誘導体（Ｉ））において、Ｒ１＝Ｒ２であるグアニジン誘導体（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）又は（Ｉ－ｃ）は、例えば、スキーム２に記載の方法により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ｌは、それぞれ独立して、脱離基を表し、その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
　Ｌは、脱離基であり、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルチオ基、エチルチオ基若しくはドデシルチオ基等の炭素数１～１２のアルキルチオ基、フェノキシ基等のアリールオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルアミノ基等のアルキルスルホニルアミノ基又はイミダゾール－１－イル基若しくはピラゾール－１－イル基等のアゾリル基が挙げられる。
（工程１－１）
　テルフェニル誘導体（ＩＶ－ａ）は、金属触媒及び塩基存在下、ジハロベンゼン誘導体（ＩＩ）とフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ－ａ）とのカップリング反応により得ることができる。
　カップリング反応に用いるフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ－ａ）の量は、ジハロベンゼン誘導体（ＩＩ）に対して１～２０当量が好ましく、２～５当量がより好ましい。
　カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が挙げられるが、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が好ましい。
　カップリング反応に用いる金属触媒の量は、ジハロベンゼン誘導体（ＩＩ）に対して０．０１～５当量が好ましく、０．０２５～０．５当量がより好ましい。
　カップリング反応は、さらに配位子を用いてもよい。用いる配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン又は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニルが挙げられる。
　カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の無機塩基、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の無機塩基が好ましい。
　カップリング反応に用いる塩基の量は、ジハロベンゼン誘導体（ＩＩ）に対して１～２０当量が好ましく、２～６当量がより好ましい。
　カップリング反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡ）若しくはジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒又はベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
　カップリング反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、５０～１５０℃がより好ましい。
　カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。
　カップリング反応に用いるジハロベンゼン誘導体（ＩＩ）及びフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ－ａ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
（工程１－２）
　テルフェニル誘導体（Ｖ－ａ）は、テルフェニル誘導体（ＩＶ－ａ）のハロゲン化反応により得ることができる。
　ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤としては、例えば、臭素、ヨウ素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド又は１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインが挙げられるが、Ｎ－ブロモスクシンイミド又はＮ－クロロスクシンイミドが好ましい。
　ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤の量は、テルフェニル誘導体（ＩＶ－ａ）に対して０．５～１０００当量が好ましく、０．８～１００当量がより好ましい。
　ハロゲン化反応は、所望によりラジカル開始剤を用いてもよい。用いるラジカル開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、トリエチルボラン又はジエチル亜鉛が挙げられるが、アゾビスイソブチロニトリル又は過酸化ベンゾイルが好ましい。
　ハロゲン化反応は、所望により反応溶媒を用いてもよい。用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ベンゼン若しくはフルオロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、四塩化炭素、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、四塩化炭素、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
　ハロゲン化反応の反応温度は、－５０℃～２００℃が好ましく、０℃～１５０℃がより好ましい。
　ハロゲン化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～３０時間が好ましい。
（工程１－３）
　Ｎ－（テルフェニルメチル）フタルイミド誘導体（ＶＩ）は、テルフェニル誘導体（Ｖ－ａ）とフタルイミドカリウムとの置換反応により得ることができる。
　置換反応に用いるフタルイミドカリウムの量は、テルフェニル誘導体（Ｖ－ａ）に対して０．５～１００当量が好ましく、０．８～１０当量がより好ましい。
　置換反応に用いる反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
　置換反応の反応温度は、－３０℃～３００℃が好ましく、０℃～１５０℃がより好ましい。
　置換反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～３０時間が好ましい。
（工程１－４）
　テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ－ａ）は、ヒドラジン一水和物存在下、Ｎ－（テルフェニルメチル）フタルイミド誘導体（ＶＩ）の脱保護反応により得ることができる。
　脱保護反応に用いるヒドラジン一水和物の量は、Ｎ－（テルフェニルメチル）フタルイミド誘導体（ＶＩ）に対して０．５～１００当量が好ましく、０．８～１０当量がより好ましい。
　脱保護反応に用いる反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒が好ましい。
　脱保護反応の反応温度は、－３０℃～３００℃が好ましく、０℃～１５０℃がより好ましい。
　脱保護反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～３０時間が好ましい。
（工程１－５）
　テルフェニルメチルアジド誘導体（ＶＩＩＩ－ａ）は、テルフェニル誘導体（Ｖ－ａ）とアジ化ナトリウムとの置換反応により得ることができる。
　置換反応に用いるアジ化ナトリウムの量は、テルフェニル誘導体（Ｖ－ａ）に対して０．５～１００当量が好ましく、０．８～１０当量がより好ましい。
　置換反応に用いる反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＤＭＡ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
　置換反応の反応温度は、－３０℃～３００℃が好ましく、０℃～１５０℃がより好ましい。
　置換反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～３０時間が好ましい。
（工程１－６）
　テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ－ａ）は、テルフェニルメチルアジド誘導体（ＶＩＩＩ－ａ）の還元反応により得ることができる。
　還元反応に用いる試薬としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンが挙げられるが、トリフェニルホスフィンが好ましい。
　還元反応に用いる試薬の量は、テルフェニルメチルアジド誘導体（ＶＩＩＩ－ａ）に対して０．２５～１００当量が好ましく、０．５～１０当量がより好ましい。
　還元反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル又はジメトキシエタン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒が好ましい。
　還元反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、１０～１００℃がより好ましい。
　還元反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～３０時間が好ましい。
（工程１－７）
　グアニジン誘導体（Ｘ－ａ）は、テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ－ａ）とグアニジノ化剤（ＩＸ）とのグアニジノ化反応により得ることができる。
　グアニジノ化反応に用いるグアニジノ化剤（ＩＸ）の量は、テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ－ａ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　グアニジノ化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の有機塩基が好ましい。
　グアニジノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又は１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
　グアニジノ化反応の反応温度は、０～３００℃が好ましく、３０～２００℃がより好ましい。
　グアニジノ化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～３０時間が好ましい。
　グアニジノ化反応に用いるグアニジノ化剤（ＩＸ）は、購入することができるか又は公知の方法（例えば、Ｎｉｋｏｌａら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ、２０１１年、第６巻、１７２７－１７３８）若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
（工程１－８）
　グアニジン誘導体（Ｉ－ａ）は、酸存在下、グアニジン誘導体（Ｘ－ａ）の脱保護反応により得ることができる。
　脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、１０重量％塩化水素／メタノール溶液、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸が挙げられるが、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
　脱保護反応に用いる酸の量は、グアニジン誘導体（Ｘ－ａ）に対して０．５～１０００当量が好ましく、１～１００当量がより好ましい。
　脱保護反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
　脱保護反応の反応温度は、－７８℃～２００℃が好ましく、－２０℃～１００℃がより好ましい。
　脱保護反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～５０時間が好ましい。
（工程１－９）
　カルバムイミド酸誘導体（ＸＩＩ）は、テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ－ａ）とカルボンイミド酸誘導体（ＸＩ）とのカルバムイミド化反応により得ることができる。
　カルバムイミド化反応に用いるカルボンイミド酸誘導体（ＸＩ）の量は、テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ－ａ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　カルバムイミド化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の有機塩基が好ましい。
　カルバムイミド化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又は１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
　カルバムイミド化反応の反応温度は、０～３００℃が好ましく、３０～２００℃がより好ましい。
　カルバムイミド化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～３０時間が好ましい。
　カルバムイミド化反応に用いるカルボンイミド酸誘導体（ＸＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
（工程１－１０）
　グアニジン誘導体（Ｉ－ｂ）は、カルバムイミド酸誘導体（ＸＩＩ）とアミン誘導体（ＸＩＩＩ）とのグアニジノ化反応により得ることができる。
　グアニジノ化反応に用いるアミン誘導体（ＸＩＩＩ）の量は、カルバムイミド酸誘導体（ＸＩＩ）に対して０．５～１００当量が好ましく、１～２０当量がより好ましい。
　グアニジノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アセトニトリル又はプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が好ましい。
　グアニジノ化反応の反応温度は、０～３００℃が好ましく、３０～２００℃がより好ましい。
　グアニジノ化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～３０時間が好ましい。
　グアニジノ化反応に用いるアミン誘導体（ＸＩＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
（工程１－１１）
　グアニジン誘導体（ＸＶ）は、テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ－ａ）とグアニジノ化剤（ＸＩＶ）とのグアニジノ化反応により得ることができる。
　グアニジノ化反応に用いるグアニジノ化剤（ＸＩＶ）の量は、テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ－ａ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　グアニジノ化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の有機塩基が好ましい。
　グアニジノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又は１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
　グアニジノ化反応の反応温度は、０～３００℃が好ましく、３０～２００℃がより好ましい。
　グアニジノ化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～３０時間が好ましい。
　グアニジノ化反応に用いるグアニジノ化剤（ＸＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
（工程１－１２）
　グアニジン誘導体（ＸＶＩ）は、酸存在下、グアニジン誘導体（ＸＶ）の脱保護反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１－８と同様である。
（工程１－１３）
　グアニジン誘導体（Ｉ－ｃ）は、グアニジン誘導体（ＸＶＩ）とアシル化剤（ＸＶＩＩ）とのアシル化反応により得ることができる。
　アシル化反応に用いるアシル化剤（ＸＶＩＩ）の量は、グアニジン誘導体（ＸＶＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　アシル化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又はそれらの混合物が挙げられるが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物が好ましい。
　アシル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又は１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒と水の混合溶媒が好ましい。
　アシル化反応の反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－２０℃～５０℃がより好ましい。
　アシル化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～３０時間が好ましい。
　アシル化反応に用いるアシル化剤（ＸＶＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
製造方法２
　グアニジン誘導体（Ｉ）において、Ｒ６＝Ｈであるグアニジン誘導体（Ｉ－ｄ）は、例えば、スキーム３に記載の方法により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程２－１）
　ビフェニルアニリン誘導体（ＸＩＸ）は、金属触媒及び塩基存在下、アニリン誘導体（ＸＶＩＩＩ）とフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ－ｂ）とのカップリング反応により得ることができる。
　カップリング反応に用いるフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ－ｂ）の量は、アニリン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が挙げられるが、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が好ましい。
　カップリング反応に用いる金属触媒の量は、アニリン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．０１～２．５当量が好ましく、０．０２５～０．５当量がより好ましい。
　カップリング反応は、さらに配位子を用いてもよい。用いる配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン又はトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンが挙げられる。
　カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の無機塩基、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の無機塩基が好ましい。
　カップリング反応に用いる塩基の量は、アニリン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．５～２０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　カップリング反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒と水の混合溶媒が好ましい。
　カップリング反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、５０～１５０℃がより好ましい。
　カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。
　カップリング反応に用いるアニリン誘導体（ＸＶＩＩＩ）及びフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ－ｂ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
（工程２－２）
　ビフェニル誘導体（ＸＸ）は、ビフェニルアニリン誘導体（ＸＩＸ）のザンドマイヤー反応により得ることができる。
　ザンドマイヤー反応に用いるジアゾニウム化試薬としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル又は亜硝酸アミルなどが挙げられる。
　ザンドマイヤー反応に用いるジアゾニウム化試薬の量は、ビフェニルアニリン誘導体（ＸＩＸ）に対して０．５～１０００当量が好ましく、０．８～１００当量がより好ましい。
　ザンドマイヤー反応に用いるハロゲン化剤としては、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）又は塩化銅（Ｉ）などが挙げられる。
　ザンドマイヤー反応に用いるハロゲン化剤の量は、ビフェニルアニリン誘導体（ＸＩＸ）に対して０．５～１０００当量が好ましく、０．８～１００当量がより好ましい。
　ザンドマイヤー反応は、所望により酸を用いてもよい。用いる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸又はテトラフルオロホウ酸が挙げられる。
　ザンドマイヤー反応は、所望により反応溶媒を用いてもよい。用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又は水が好ましい。
　ザンドマイヤー反応の反応温度は、－５０℃～２００℃が好ましく、－２０℃～１００℃がより好ましい。
　ザンドマイヤー反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～３０時間が好ましい。
（工程２－３）
　ビフェニル誘導体（ＸＸＩ）は、ビフェニル誘導体（ＸＸ）のハロゲン化反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１－２と同様である。
（工程２－４）
　ビフェニルメチルアジド誘導体（ＸＸＩＶ）は、ビフェニル誘導体（ＸＸＩ）とアジ化ナトリウムとの置換反応により得ることができる。本工程における、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１－５と同様である。
（工程２－５）
　ビフェニルメチルアルコール誘導体（ＸＸＩＩＩ）は、金属触媒及び塩基存在下、ベンジルアルコール誘導体（ＸＸＩＩ）とフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ－ｂ）とのカップリング反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程２－１と同様である。
　カップリング反応に用いるベンジルアルコール誘導体（ＸＸＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
（工程２－６）
　ビフェニルメチルアジド誘導体（ＸＸＩＶ）は、ジアザビシクロウンデセン存在下、ビフェニルメチルアルコール誘導体（ＸＸＩＩＩ）とジフェニルリン酸アジド又はビス（ｐ－ニトロフェニル）リン酸アジドとのアジド化反応により得ることができる。
　アジド化反応に用いるジアザビシクロウンデセンの量は、ビフェニルメチルアルコール誘導体（ＸＸＩＩＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、２～５当量がより好ましい。
　アジド化反応に用いるジフェニルリン酸アジド又はビス（ｐ－ニトロフェニル）リン酸アジドの量は、ビフェニルメチルアルコール誘導体（ＸＸＩＩＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、２～５当量がより好ましい。
　アジド化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
　アジド化反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、２０～１００℃がより好ましい。
　アジド化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。
（工程２－７）
　ビフェニルメチルアミン誘導体（ＸＸＶ－ａ）は、ビフェニルメチルアジド誘導体（ＸＸＩＶ）の還元反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１－６と同様である。
（工程２－８）
　グアニジン誘導体（ＸＸＶＩ－ａ）は、ビフェニルメチルアミン誘導体（ＸＸＶ－ａ）とグアニジノ化剤（ＩＸ）とのグアニジノ化反応により得ることができる。本工程における、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１－７と同様である。
（工程２－９）
　グアニジン誘導体（ＸＸＶＩＩ－ａ）は、酸存在下、グアニジン誘導体（ＸＸＶＩ－ａ）の脱保護反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１－８と同様である。
（工程２－１０）
　グアニジン誘導体（Ｉ－ｄ）は、金属触媒及び塩基存在下、グアニジン誘導体（ＸＸＶＩＩ－ａ）とフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ－ａ）とのカップリング反応により得ることができる。フェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ－ｂ）の代わりにフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ－ａ）を用いる以外は、工程２－１と同様の方法である。
製造方法３
　グアニジン誘導体（Ｉ）において、Ｒ６＝Ｈであるグアニジン誘導体（Ｉ－ｅ）は、例えば、スキーム４に記載の方法により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程３－１）
　ビフェニルアニリン誘導体（ＸＸＩＸ）は、金属触媒及び塩基存在下、ハロアニリン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）とフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ－ａ）とのカップリング反応により得ることができる。フェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ－ｂ）の代わりにフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ－ａ）を用いる以外は、工程２－１と同様の方法である。
　カップリング反応に用いるハロアニリン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
（工程３－２）
　ビフェニルニトリル誘導体（ＸＸＸ）は、ビフェニルアニリン誘導体（ＸＸＩＸ）のザンドマイヤー反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程２－２と同様である。
（工程３－３）
　ビフェニルメチルアミン誘導体（ＸＸＶ－ｂ）は、ビフェニルニトリル誘導体（ＸＸＸ）の還元反応により得ることができる。
　還元反応に用いる試薬としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物と水素化ホウ素ナトリウムの組み合わせ又は塩化ニッケルと水素化ホウ素ナトリウムの組み合わせが挙げられる。
　還元反応に用いる試薬の量は、ビフェニルニトリル誘導体（ＸＸＸ）に対して０．２５～１００当量が好ましく、０．５～１０当量がより好ましい。
　還元反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒又はメタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
　還元反応の反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－３０℃～５０℃がより好ましい。
　還元反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１０分間～１０時間が好ましい。
（工程３－４）
　グアニジン誘導体（ＸＸＶＩ－ｂ）は、ビフェニルメチルアミン誘導体（ＸＸＶ－ｂ）とグアニジノ化剤（ＩＸ）とのグアニジノ化反応により得ることができる。本工程における、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１－７と同様である。
（工程３－５）
　グアニジン誘導体（ＸＸＶＩＩ－ｂ）は、酸存在下、グアニジン誘導体（ＸＸＶＩ－ｂ）の脱保護反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１－８と同様である。
（工程３－６）
　グアニジン誘導体（Ｉ－ｅ）は、金属触媒及び塩基存在下、グアニジン誘導体（ＸＸＶＩＩ－ｂ）とフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ－ｂ）とのカップリング反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程２－１と同様である。
（工程３－７）
　テルフェニルニトリル誘導体（ＸＸＸＩ）は、金属触媒及び塩基存在下、ビフェニルニトリル誘導体（ＸＸＸ）とフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ－ｂ）とのカップリング反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程２－１と同様である。
（工程３－８）
　テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ－ｂ）は、テルフェニルニトリル誘導体（ＸＸＸＩ）の還元反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程３－３と同様である。
（工程３－９）
　グアニジン誘導体（Ｘ－ｂ）は、テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ－ｂ）とグアニジノ化剤（ＩＸ）とのグアニジノ化反応により得ることができる。本工程における、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１－７と同様である。
（工程３－１０）
　グアニジン誘導体（Ｉ－ｅ）は、酸存在下、グアニジン誘導体（Ｘ－ｂ）の脱保護反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１－８と同様である。
　本発明の医薬及びＭＡＬＴ１阻害剤は、グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
　「ＭＡＬＴ１阻害」とは、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することを意味する。
　「ＭＡＬＴ１阻害剤」とは、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害して、その活性を消失又は減弱する作用を有する化合物を意味する。
　「自己免疫疾患」とは、免疫系が自身の正常な細胞や組織に対してまで過剰に反応し攻撃を加えてしまうことで症状を来す疾患の総称であり、例えば、乾癬、多発性硬化症、リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症が挙げられる。
　「乾癬」とは、免疫細胞の浸潤及び活性化とそれに伴う表皮肥厚を伴う皮膚の炎症性疾患である。典型的には、全身の色々な場所で赤い発疹の上に白色の鱗屑が厚く付着し、それがはがれ落ちる落屑という症状が起こる。乾癬としては、例えば、尋常性乾癬、膿庖性乾癬、関節症性乾癬、滴状乾癬、乾癬性紅皮症が挙げられる。
　グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性、すなわち、基質切断活性を阻害することにより、ＭＡＬＴ１の機能を抑制することを特徴としている。したがって、グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬、特に、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として用いることができ、乾癬の治療剤又は予防剤として好適に用いることができる。
　グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害する作用を有することは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価できる。ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、ＭＡＬＴ１による基質（例えば、ＢＣＬ１０タンパク質）の切断を評価する方法（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ、２０１２年、第２２巻、ｐ．８２５―８３７）が挙げられる。また、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することによって引き起こされるＮＦ－κＢ転写活性阻害作用は、レポータージーンアッセイを用いて評価することができる（国際公開第２００９／０６５８９７号）。
　グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、ＭＡＬＴ１の機能を抑制することは、リンパ球細胞株（例えば、Ｊｕｒｋａｔ　Ｔ　ｃｅｌｌ）を用いて、ＩＬ－２（インターロイキン－２）の産生量を指標に評価することができる。ＩＬ－２産生を指標にした方法としては、例えば、Ｊｕｒｋａｔ　Ｔ　ｃｅｌｌを、Ｐｈｏｒｂｏｌ　１２－ｍｙｒｉｓｔａｔｅ　１３－ａｃｅｔａｔｅとＩｏｎｏｍｙｃｉｎとで共刺激すること、又は、ＣＤ３とＣＤ２８とで共刺激することによって、ＭＡＬＴ１依存的に誘発されるＩＬ－２産生を測定する方法が挙げられる（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ、２０１２年、第２２巻、ｐ．８２５―８３７）。
　グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、自己免疫疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、イミキモド誘発乾癬モデル（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年、第７１巻、第１号、ｐ．２９―３６）、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、第８４巻、ｐ．１２２５―１２３４）、コラーゲン関節炎モデル（Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９８４年、第２巻、ｐ．１９９―２１８）、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデル（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、１９９３年、第６９巻、ｐ．２３８―２４９）、全身性エリテマトーデスの自然発症モデル（Ｎａｔｕｒｅ、２０００年、第４０４巻、ｐ．９９５―９９９）、強直性脊椎炎モデル（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　＆　Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、第１４巻、ｐ．２５３―２６５）又は実験的自己免疫性ぶどう膜炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６年、第３６巻、ｐ．３０７１―３０８１）が挙げられる。
　グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の、自己免疫疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験を用いて、例えば、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性の低下、又は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することによって引き起こされるＮＦ－κＢ転写活性の低下若しくはＭＡＬＴ１の機能の指標であるＩＬ－２産生量の低下を指標に評価することができる。また、自己免疫疾患の一つである、乾癬の治療又は予防に対する有効性は、上記のイミキモド誘発乾癬モデルを用いて、例えば、乾癬モデルの症状進行に伴って増加する耳介の厚みの低下を指標に評価することができる。
　グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤）として用いることができる。グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの薬理学的に許容される担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための、軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
　上記の医薬は、グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、０．００００１～９０重量％含有することが好ましく、０．０１～７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する１日の有効成分量として、注射剤の場合１日あたり０．１μｇ～１ｇ、経口剤の場合１日あたり１μｇ～１０ｇ、貼付剤の場合１日あたり１μｇ～１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
　上記の医薬の薬理学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）を挙げることができる。
　上記の医薬は、その治療効果若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
　以下、実施例及び参考例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
　なお、実施例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。以下の実施例及び参考例中の「室温」は通常約１０～約３５℃を意味する。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示す。また、４００ＭＨｚＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ－ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置又はＪＮＭ－ＥＣＺ４００Ｓ型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。１Ｈ－ＮＭＲにおいて、水酸基、アミノ基、カルボキシル基等のプロトンが非常に緩やかなピークであった場合は記載していない。ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用いて測定した。シリカゲルは、シリカゲル６０（メルク社）を用い、アミンシリカゲルは、アミンシリカゲルＤＭ１０２０（富士シリシア化学社）を用い、フラッシュクロマトグラフィーは、ＹＦＬＣＷ－ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。マイクロウェーブ合成装置は、Ｍｏｎｏｗａｖｅ３００（アントンパール社）を用いた。
（参考例１）４，４’’－ジクロロ－４’－メチル－１，１’：２’，１’’－テルフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　３，４－ジブロモトルエン（５．０ｇ）、４－クロロフェニルボロン酸（７．８ｇ）、炭酸カリウム（８．３ｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（０．７０ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．５３ｇ）を１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（５．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），７．０１－７．０６（４Ｈ，ｍ），７．１８－７．２９（５Ｈ，ｍ），７．３４－７．５７（２Ｈ，ｍ）．
（参考例２）４，４’’－ジメトキシ－４’－メチル－１，１’：２’，１’’－テルフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　３，４－ジブロモトルエン（０．５０ｇ）、４－メトキシフェニルボロン酸（０．７３ｇ）、リン酸カリウム（１．０６ｇ）、酢酸パラジウム（０．００９ｇ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（０．０３３ｇ）をトルエン（８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、１００℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．６１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．７５－６．７７（４Ｈ，ｍ），７．０５－７．０６（４Ｈ，ｍ），７．２０－７．２８（３Ｈ，ｍ）．
（参考例３）４’－（ブロモメチル）－４，４’’－ジクロロ－１，１’：２’，１’’－テルフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　参考例１で合成した４，４’’－ジクロロ－４’－メチル－１，１’：２’，１’’－テルフェニル（５．０ｇ）、アゾビスイソブチロニトリル（０．０７８ｇ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（３．１ｇ）を四塩化炭素（８０ｍＬ）に懸濁させ、７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（６．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５７（２Ｈ，ｓ），７．０３－７．０５（４Ｈ，ｍ），７．１９－７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３１－７．４７（３Ｈ，ｍ）．
（参考例４）４’－（ブロモメチル）－４，４’’－ジメトキシ－１，１’：２’，１’’－テルフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　参考例２で合成した４，４’’－ジメトキシ－４’－メチル－１，１’：２’，１’’－テルフェニル（０．６１ｇ）を用い、実施例３と同様にして、表題化合物（０．６８ｇ）を得た。
（参考例５）２－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　参考例３で合成した４’－（ブロモメチル）－４，４’’－ジクロロ－１，１’：２’，１’’－テルフェニル（６．０ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた後、フタルイミドカリウム（３．７ｇ）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物をｎ－ヘキサン／酢酸エチルで洗浄することで表題化合物（４．５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．９１（２Ｈ，ｓ），６．９８－７．０４（４Ｈ，ｍ），７．１８－７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．７２－７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８５－７．８８(２Ｈ，ｍ)．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．
（参考例６）２－（（４，４’’－ジメトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　参考例４で合成した４’－（ブロモメチル）－４，４’’－ジメトキシ－１，１’：２’，１’’－テルフェニル（０．６８ｇ）を用い、参考例５と同様にして、表題化合物（０．５０ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．７３－６．７６（４Ｈ，ｍ），７．００－７．０５（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．
（参考例７）（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メタンアミンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　参考例５で合成した２－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．１０ｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させた後、ヒドラジン一水和物（０．０３２ｇ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジクロロメタンを加え、析出した固体をろ別した。ろ液を濃縮し、クロロホルムを加えた後に、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで表題化合物（０．０７１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（２Ｈ，ｓ），７．０３－７．０７（４Ｈ，ｍ），７．１９－７．２３（４Ｈ，ｍ），７．３４－７．４２（３Ｈ，ｍ）．
（参考例８）（４，４’’－ジメトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メタンアミンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　参考例６で合成した２－（（４，４’’－ジメトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．６８ｇ）をエタノール（２ｍＬ）及び１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解させた後、ヒドラジン一水和物（０．１５ｇ）を加え、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジクロロメタンを加え、析出した固体をろ別した。ろ液を濃縮し、クロロホルムを加えた後に、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），６．７６－６．７８（４Ｈ，ｍ），７．０５－７．０８（４Ｈ，ｍ），７．３３－７．３６（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．
（参考例９）Ｓ－メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　チオアミド（１０．０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、ヨウ化メチル（１９．０ｇ）を加えた。１時間加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮することで表題化合物（２７．６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），８．８９（４Ｈ，ｓ）．
（参考例１０）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　参考例９で合成したＳ－メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（２８．０ｇ）及びトリエチルアミン（１８ｍＬ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させた後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄することで表題化合物（２４．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．
（参考例１１）Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　水素化ナトリウム（ミネラルオイル中５５重量％，２．５ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁させた後、参考例１０で合成したＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（１０．０ｇ）を加えた。４℃に冷却した後、塩化ベンゼンスルホニル（８．１ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応混合物を室温まで昇温させた後、３時間撹拌した。反応混合物を氷水／酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ／５０ｍＬ／５０ｍＬ）に加え、有機層を分液した。水層を酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１／１、ｖ／ｖ）で抽出し、有機層をあわせた後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（４．８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），７．５０－７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９３－７．９６（２Ｈ，ｍ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．
（参考例１２）Ｎ－（３－メトキシベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　参考例１０で合成したＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．５０ｇ）及び塩化３－メトキシベンゼンスルホニル（０．２９ｇ）を用い、参考例１１と同様にして、表題化合物（０．９０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．４０－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８３．
（参考例１３）Ｎ－（（チオフェン－２－イル）スルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　参考例１０で合成したＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．２０ｇ）と塩化２－チオフェンスルホニル（０．２３ｇ）を用い、参考例１１と同様にして、表題化合物（０．１０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．３Ｈｚ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（参考例１４）Ｎ－（（２－フリル）スルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　参考例１０で合成したＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．２０ｇ）と塩化フラン－２－スルホニル（０．２１ｇ）を用い、参考例１１と同様にして、表題化合物（０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）．
（参考例１５）２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　参考例７で合成した（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メタンアミン（０．０３０ｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた後、参考例１１で合成したＮ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．０３３ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０４８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９４－６．９７（２Ｈ，ｍ），６．９８－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．２３（５Ｈ，ｍ），７．２８－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．８３－７．８５（２Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
（参考例１６）１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－（チオフェン－２－スルホニル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　参考例７で合成した（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メタンアミン（０．０５０ｇ）及び参考例１３で合成したＮ－（（チオフェン－２－イル）スルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．０６２ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．０９４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ）４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７６－６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９１－６．９６（４Ｈ，ｍ），７．０５－７．５１（９Ｈ，ｍ）．
（参考例１７）１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－（フラン－２－スルホニル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　参考例７で合成した（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メタンアミン（０．０３５ｇ）及び参考例１４で合成したＮ－（（２－フリル）スルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．０３８ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．０６６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｍ），６．９１－６．９５（４Ｈ，ｍ），７．１２－７．２７（８Ｈ，ｍ）．
（参考例１８）２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジメトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　参考例８で合成した（４，４’’－ジメトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メタンアミン（０．０８３ｇ）及び参考例１１で合成したＮ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．０８４ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．１６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２．
（実施例１）Ｎ－（アミノ（（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　参考例１５で合成した２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジン（０．０４８ｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで表題化合物（以下、実施例１の化合物）（０．０４１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３－６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９７－７．００（２Ｈ，ｍ），７．１９－７．２４（６Ｈ，ｍ），７．２９－７．４７（４Ｈ，ｍ），７．７９－７．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．
（実施例２）Ｎ－（アミノ（（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）チオフェン－２－スルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　参考例１６で合成した１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－（チオフェン－２－スルホニル）グアニジン（０．０９４ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例２の化合物）（０．０７２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．４７（３Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９１－６．９８（４Ｈ，ｍ），７．０７－７．５３（９Ｈ，ｍ）．
（実施例３）Ｎ－（アミノ（（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）フラン－２－スルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　参考例１７で合成した１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－（フラン－２－スルホニル）グアニジン（０．０６５ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例３の化合物）（０．０５１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），６．９８－６．９９（４Ｈ，ｍ），７．１７－７．２７（８Ｈ，ｍ）．
（実施例４）Ｎ－（アミノ（（（４，４’’－ジメトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　参考例１８で合成した２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジメトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジン（０．１６ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例４の化合物）（０．０５２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５－６．７７（４Ｈ，ｍ），６．９６－７．０４（４Ｈ，ｍ），７．１８－７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３５－７．４４（４Ｈ，ｍ），７．８５－７．８６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２．
（参考例１９）ベンゼンスルホニルカルボンイミド酸ジフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　ジクロロジフェノキシメタン（５．７ｇ）及びベンゼンスルホンアミド（７．３ｇ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に懸濁させた後、反応混合物を２５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに懸濁し、不溶物をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体を再結晶（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）することで表題化合物（２．４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０７－７．０９（４Ｈ，ｍ），７．２７－７．２９（２Ｈ，ｍ）７．３５－７．３９（４Ｈ，ｍ），７．４６－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．９４－７．９６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）．
（参考例２０）Ｎ－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－Ｎ’－（ベンゼンスルホニル）カルバムイミド酸フェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　参考例７で合成した（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メタンアミン（０．０５０ｇ）をテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）に溶解させた後、参考例１９で合成したベンゼンスルホニルカルボンイミド酸ジフェニル（０．０５７ｇ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０９４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９２－６．９５（２Ｈ，ｍ），７．００－７．０７（４Ｈ，ｍ），７．２２－７．２４（５Ｈ，ｍ），７．２９－７．４１（７Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．７４－７．７６（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
（実施例５）Ｎ－（（（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）（メチルアミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　参考例２０で合成したＮ－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－Ｎ’－（ベンゼンスルホニル）カルバムイミド酸フェニル（０．０８９ｇ）をアセトニトリル（１．６ｍＬ）に溶解させた後、２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液（０．０４ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ照射下１５０℃で３０分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄することで表題化合物（以下、実施例５の化合物）（０．０５９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０－７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３０－７．３７（７Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６１－７．６８（３Ｈ，ｍ）．
（参考例２１）１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　参考例７で合成した（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メタンアミン（０．１５ｇ）及び（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１ｇ）をアセトニトリル（４．０ｍＬ）に溶解させ、４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．２６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８－１．５４（１８Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．０３－７．０５（３Ｈ，ｍ），７．２０－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３４－７．４２（４Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
（参考例２２）１－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　参考例２１で合成した１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジン（０．２６ｇ）をジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９２－７．０５（４Ｈ，ｍ），７．１２－７．１７（４Ｈ，ｍ），７．２２－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
（実施例６）Ｎ－（アミノ（（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）シクロプロパンカルボン酸アミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　参考例２２で合成した１－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジン（０．０３２ｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解させた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３５ｍＬ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０１９ｇ）を加えた。３時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで表題化合物（以下、実施例６の化合物）（０．０１８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７７－０．７９（２Ｈ，ｍ），０．９３－０．９８（２Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．０１－７．０３（４Ｈ，ｍ），７．２０－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３０－７．４２（３Ｈ，ｍ）．
（参考例２３）４’－クロロ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－アミンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　３－アミノ－４－ブロモトルエン（２．０ｇ）、４－クロロフェニルボロン酸（２．２ｇ）、炭酸カリウム（４．５ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．６２ｇ）を１，４－ジオキサン（４５ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、９０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（２．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３８－７．４０（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１８．
（参考例２４）４’－クロロ－２－ヨード－４－メチル－１，１’－ビフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　参考例２３で合成した４’－クロロ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン（２．０ｇ）をアセトン（１８ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）に溶解させた。０℃に冷却した後、硫酸（６．２ｇ）及び亜硝酸ナトリウム（１．９ｇ）を加え、０℃で１時間撹拌した。ヨウ化カリウム（７．４ｇ）を加え、さらに０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（２．５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），７．１５－７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ）．
（参考例２５）４－（ブロモメチル）－４’－クロロ－２－ヨード－１，１’－ビフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　参考例２４で合成した４’－クロロ－２－ヨード－４－メチル－１，１’－ビフェニル（２．５ｇ）を用い、参考例３と同様にして、表題化合物（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４６（２Ｈ，ｓ），７．２３－７．２８（３Ｈ，ｍ），７．４０－７．４２（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
（参考例２６）４－（アジドメチル）－４’－クロロ－２－ヨード－１，１’－ビフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　参考例２５で合成した４－（ブロモメチル）－４’－クロロ－２－ヨード－１，１’－ビフェニル（１．８ｇ）及びアジ化ナトリウム（０．５６ｇ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に懸濁させ、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで表題化合物（１．６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３６（２Ｈ，ｓ），７．２６－７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３４－７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４０－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
（参考例２７）２’－ブロモ－４’－（ヒドロキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　（３－ブロモ－４－ヨードフェニル）メタノール（０．６０ｇ）、４－シアノフェニルボロン酸（０．３０ｇ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．０７８ｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液（２．９ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体をエタノールで洗浄することで表題化合物（０．３４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ），７．５１－７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７１－７．７４（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８．
（参考例２８）（２－ブロモ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタノールの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　（３－ブロモ－４－ヨードフェニル）メタノール（０．５０ｇ）及び４－フルオロフェニルボロン酸（０．２４ｇ）を用い、参考例２７と同様にして、表題化合物（０．３８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０９－７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５－７．３８（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（参考例２９）（２－ブロモ－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタノールの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　（３－ブロモ－４－ヨードフェニル）メタノール（０．３０ｇ）、４－メチルフェニルボロン酸（０．１４ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題混合物（０．２５ｇ）を得た。
（参考例３０）４’－（アジドメチル）－２’－ブロモ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　参考例２７で合成した２’－ブロモ－４’－（ヒドロキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（０．２４ｇ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解させた後、ジフェニルリン酸アジド（０．２７ｍＬ）及びジアザビシクロウンデセン（０．１９ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、有機層を分液した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．５６（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）．
（参考例３１）４－（アジドメチル）－２－ブロモ－４’－フルオロ－１，１’－ビフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　参考例２８で合成した（２－ブロモ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタノール（０．３８ｇ）を用い、参考例３０と同様にして、表題化合物（０．３７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５４（２Ｈ，ｓ），７．０８－７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．３６（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（参考例３２）４－（アジドメチル）－２－ブロモ－４’－メチル－１，１’－ビフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　参考例２９で合成した（２－ブロモ－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタノール（０．２５ｇ）を用い、参考例３０と同様にして、表題化合物（０．１９ｇ）を得た。
（参考例３３）２－ベンゼンスルホニル－３－（（２－ブロモ－４’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　参考例３０で合成した４’－（アジドメチル）－２’－ブロモ－［１，１’－ジフェニル］－４－カルボニトリル（０．１７ｇ）をテトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）に溶解させた後、トリフェニルホスフィン（０．２８ｇ）及び水（０．５４ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。さらに、参考例１１で合成したＮ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．２０ｇ）を加え、６０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．３０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），７．４２－７．５５（６Ｈ，ｍ），７．７１－７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８４－７．８６（２Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
（参考例３４）２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４’－クロロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　参考例２６で合成した４－（アジドメチル）－４’－クロロ－２－ヨード－１，１’－ビフェニル（１．６ｇ）及び参考例１１で合成したＮ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（１．６ｇ）を用い、参考例３３と同様にして、表題化合物（２．２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１３－７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３８－７．５４（５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８４－７．８７（２Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）
（参考例３５）２－ベンゼンスルホニル－３－（（２－ブロモ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　参考例３１で合成した４－（アジドメチル）－２－ブロモ－４’－フルオロ－１，１’－ビフェニル（０．３７ｇ）及び参考例１１で合成したＮ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．４０ｇ）を用い、参考例３３と同様にして、表題化合物（０．５３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０９－７．２１（４Ｈ，ｍ），７．３２－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４３－７．５３（４Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
（参考例３６）２－ベンゼンスルホニル－３－（（２－ブロモ－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　参考例３２で合成した４－（アジドメチル）－２－ブロモ－４’－メチル－１，１’－ビフェニル（０．１９ｇ）及び参考例１１で合成したＮ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．２１ｇ）を用い、参考例３３と同様にして、表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．１８－７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２４－７．２６（４Ｈ，ｍ），７．４２－７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４８－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８２－７．８５（２Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
（参考例３７）Ｎ－（アミノ（（（２－ブロモ－４’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　参考例３３で合成した２－ベンゼンスルホニル－３－（（２－ブロモ－４’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジン（０．３０ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（０．２２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．０５（３Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３－７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４６－７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．
（参考例３８）Ｎ－（アミノ（（（４’－クロロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　参考例３４で合成した２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４’－クロロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）グアニジン（２．１ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（１．７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２－７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３１－７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４７－７．５５（６Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．
（参考例３９）Ｎ－（アミノ（（（２－ブロモ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　参考例３５で合成した２－ベンゼンスルホニル－３－（（２－ブロモ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジン（０．５３ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（０．２９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０８－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３０－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．５２（４Ｈ，ｍ），７．８３－７．８４（２Ｈ，ｍ）． 
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．
（参考例４０）Ｎ－（アミノ（（（２－ブロモ－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　参考例３６で合成した２－ベンゼンスルホニル－３－（（２－ブロモ－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジン（０．１６ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２－７．２６（７Ｈ，ｍ），７．４５－７．５４（５Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．
（実施例７）Ｎ－（アミノ（（（４－シアノ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　参考例３７で合成したＮ－（アミノ（（（２－ブロモ－４’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０２９ｇ）、４－メトキシフェニルボロン酸（０．０１９ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４ｇ）を１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．０９ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した後、得られた固体を再結晶（メタノール）することで表題化合物（以下、実施例７の化合物）（０．０１３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ），６．９０－６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ），７．２４－７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４３－７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ），７．８１－７．８４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７．
（実施例８）Ｎ－（アミノ（（（４－シアノ－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　参考例３７で合成したＮ－（アミノ（（（２－ブロモ－４’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０５０ｇ）及び４－メチルフェニルボロン酸（０．０２９ｇ）を用い、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例８の化合物）（０．０３６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．２０（３Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３－７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１．
（実施例９）Ｎ－（アミノ（（（４’’－クロロ－４－シアノ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　参考例３７で合成したＮ－（アミノ（（（２－ブロモ－４’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０５０ｇ）及び４－クロロフェニルボロン酸（０．０３３ｇ）を用い、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例９の化合物）（０．０１３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．０６（３Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．１６－７．２１（４Ｈ，ｍ），７．２４－７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４３－７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５１－７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８０－７．８３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．
（実施例１０）Ｎ－（アミノ（（（４－クロロ－４’’－（メチルチオ）－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　参考例３８で合成したＮ－（アミノ（（（４’－クロロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０６０ｇ）及び４－メチルチオフェニルボロン酸（０．０３８ｇ）を用い、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例１０の化合物）（０．０５４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９２－６．９４（２Ｈ，ｍ），７．００－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０６－７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２６－７．４５（４Ｈ，ｍ），７．７９－７．８０（２Ｈ，ｍ）．
（実施例１１）４’’－クロロ－５’－（（２－（ベンゼンスルホニル）グアニジノ）メチル）－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４－カルボン酸メチルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　参考例３８で合成したＮ－（アミノ（（（４’－クロロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ）及び４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．３４ｇ）を用い、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例１１の化合物）（０．３８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１６（３Ｈ，ｂｒｓ），６．９５－７．００（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．２５－７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．
（実施例１２）Ｎ－（アミノ（（（４－クロロ－４’’－ヒドロキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　参考例３８で合成したＮ－（アミノ（（（４’－クロロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ）及び４－ヒドロキシフェニルボロン酸（０．１１ｇ）を用い、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例１２の化合物）（０．１３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７７（３Ｈ，ｂｒｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．
（実施例１３）Ｎ－（アミノ（（（４’’－クロロ－４－フルオロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　参考例３９で合成したＮ－（アミノ（（（２－ブロモ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０６０ｇ）及び４－クロロフェニルボロン酸（０．０２８ｇ）を用いて、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例１３の化合物）（０．０５３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８９－７．０３（６Ｈ，ｍ），７．１５－７．３３（７Ｈ，ｍ），７．４２－７．４３（１Ｈ，ｍ），７．７６－７．７８（２Ｈ，ｍ）． 
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．
（実施例１４）Ｎ－（アミノ（（（４’’－クロロ－４－メチル－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　参考例４０で合成したＮ－（アミノ（（（２－ブロモ－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０３０ｇ）及び４－クロロフェニルボロン酸（０．０２１ｇ）を用い、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例１４の化合物）（０．０１８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．０１（３Ｈ，ｂｒｓ），６．９４－６．９８（４Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５－７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．３２－７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．８０－７．８３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．
（参考例４１）６－アミノ－４’－メトキシ－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボニトリルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　４－アミノ－３－ヨードベンゾニトリル（２．０ｇ）、４－メトキシフェニルボロン酸（１．５ｇ）、炭酸カリウム（２．８ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．２４ｇ）を１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をｎ－ヘキサン／酢酸エチルにより、再結晶させることで表題化合物（１．７ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９９－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．３３－７．３７（３Ｈ，ｍ）．
（参考例４２）６－ヨード－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　参考例４１で合成した６－アミノ－４’－メトキシ－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボニトリル（０．５０ｇ）をアセトン（４ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）、硫酸（０．８０ｍＬ）加えた後、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．４６ｇ）水溶液（５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで昇温させた後、４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、ｎ－ヘキサンを加え、有機層を水、飽和重曹水、１０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．５７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４－７．２７（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
（参考例４３）４－クロロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　参考例４２で合成した６－ヨード－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリル（０．３０ｇ）及び４－クロロフェニルボロン酸（０．１８ｇ）を用い、参考例４１と同様にして、表題化合物（０．２２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），６．７９－６．８１（２Ｈ，ｍ），７．００－７．０６（４Ｈ，ｍ），７．２３－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
（参考例４４）４’’－メトキシ－４－メチル－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　参考例４２で合成した６’－ヨード－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリル（０．２０ｇ）及び４－メチルフェニルボロン酸（０．１１ｇ）を用い、参考例４１と同様にして、表題化合物（０．１５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｍ），７．００－７．０８（６Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
（参考例４５）４－フルオロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　参考例４２で合成した６－ヨード－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリル（０．３ｇ）及び４－フルオロフェニルボロン酸（０．２５ｇ）を用い、参考例４１と同様にして、表題化合物（０．２７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ），６．９２－７．０１（４Ｈ，ｍ），７．０６－７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４．
（参考例４６）４’’－クロロ－４’－（ヒドロキシメチル）－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４－カルボニトリルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　参考例２７で合成した２’－ブロモ－４’－（ヒドロキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（０．３１ｇ）及び４－クロロフェニルボロン酸（０．２３ｇ）を用い、参考例４１と同様にして、表題化合物（０．３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．２３（４Ｈ，ｍ），７．３９－７．５４（５Ｈ，ｍ）．
（参考例４７）４’－（アジドメチル）－４’’－クロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４－カルボニトリルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　参考例４６で合成した４’’－クロロ－４’－（ヒドロキシメチル）－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４－カルボニトリル（０．２９ｇ）を用い、参考例３０と同様にして、表題化合物（０．２８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３６（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１９－７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３６－７．５３（５Ｈ，ｍ）．
（参考例４８）４’－（アミノメチル）－４’’－クロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４－カルボニトリルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　参考例４７で合成した４’－（アジドメチル）－４’’－クロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４－カルボニトリル（０．０７０ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた後、トリフェニルホスフィン（０．１１ｇ）及び水（０．１８ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで表題化合物（０．０５５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．２１－７．２３（４Ｈ，ｍ），７．３６－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５１－７．５４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９．
（参考例４９）２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－クロロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 １．還元反応
　参考例４３で合成した４－クロロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル（０．２２ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（０．３３ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ）を加えた後、０℃で１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、室温で１時間撹拌した。分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで（４－クロロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’、１’’－テルフェニル］－４’－イル）メタンアミンを得た。
２．グアニジノ化反応
　還元反応の粗生成物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた後、参考例１１で合成したＮ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．０６７ｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０８７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．２８（５Ｈ，ｍ），７．３７－７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
（参考例５０）２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４’’－メトキシ－４－メチル－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　参考例４４で合成した４’’－メトキシ－４－メチル－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル（０．１５ｇ）及び参考例１１で合成したＮ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．０８４ｇ）を用い、参考例４９と同様にして、表題化合物（０．０８９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６．
（参考例５１）（４－フルオロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メタンアミンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　参考例４５で合成した４－フルオロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル（０．２７ｇ）をメタノール（４．４ｍＬ）に溶解させた後、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（０．２３ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで表題化合物（０．２７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２－７．１０（４Ｈ，ｍ），７．３２－７．３６（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４．
（参考例５２）２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－フルオロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　参考例５１で合成した（４－フルオロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メタンアミン（０．２７ｇ）及び参考例１１で合成したＮ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．０５９ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．０６５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ），６．８９－６．９７（４Ｈ，ｍ），７．０３－７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２２－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４５－７．５０（１Ｈ，ｍ），７．８３－７．８６（２Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．
（参考例５３）１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－クロロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－（３－メトキシベンゼンスルホニル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　参考例４３で合成した４－クロロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル（０．０５３ｇ）及び参考例１２で合成したＮ－（３－メトキシベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．０７１ｇ）を用い、参考例４９と同様にして、表題化合物（０．０６９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．７９（６Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７４－６．７７（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ），７．００－７．０４（３Ｈ，ｍ），７．１９－７．３１（６Ｈ，ｍ），７．３９－７．４３（２Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３６．
（参考例５４）１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４’’－クロロ－４－シアノ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－（３－メトキシベンゼンスルホニル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　参考例４８で合成した４’－（アミノメチル）－４’’－クロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４－カルボニトリル（０．０２７ｇ）及び参考例１２で合成したＮ－（３－メトキシベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．０３７ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．０４１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．００－７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２６－７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３８－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５２－７．５５（２Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｓ）．
（参考例５５）１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－クロロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－（チオフェン－２－スルホニル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　参考例４３で合成した４－クロロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル（０．０５ｇ）及び参考例１３で合成したＮ－（（チオフェン－２－イル）スルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．０６２ｇ）を用い、参考例４９と同様にして、表題化合物（０．０４５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ），６．９５－７．００（３Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．２６－７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．４Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：６３４．
（参考例５６）１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４’’－クロロ－４－シアノ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－（チオフェン－２－スルホニル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　参考例４８で合成した４’－（アミノメチル）－４’’－クロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４－カルボニトリル（０．０２８ｇ）及び参考例１３で合成したＮ－（（チオフェン－２－イル）スルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．０３６ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．０３７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９５－７．００（３Ｈ，ｍ），７．１９－７．２３（４Ｈ，ｍ），７．３２－７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．１Ｈｚ），７．５２－７．５５（３Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１５）Ｎ－（アミノ（（（４－クロロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　参考例４９で合成した２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－クロロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジン（０．０８５ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例１５の化合物）（０．０５６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ）４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１７－７．２９（５Ｈ，ｍ），７．３３－７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８１－７．８２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．
（実施例１６）Ｎ－（アミノ（（（４’’－メトキシ－４－メチル－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　参考例５０で合成した２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－フルオロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジン（０．０８５ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例１６の化合物）（０．０６０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９９－７．０２（６Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３４－７．４４（４Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．
（実施例１７）Ｎ－（アミノ（（（４－フルオロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　参考例５２で合成した２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－フルオロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジン（０．０６５ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例１７の化合物）（０．０３５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０４（３Ｈ，ｂｒｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８９－６．９５（４Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ），７．１９－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．
（実施例１８）Ｎ－（アミノ（（（４－クロロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）－３－メトキシベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　参考例５３で合成した１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－クロロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－（３－メトキシベンゼンスルホニル）グアニジン（０．０３２ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例１８の化合物）（０．０２４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．０５（３Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２－６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９７－７．０２（３Ｈ，ｍ），７．１８－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２５－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５３６．
（実施例１９）Ｎ－（アミノ（（（４’’－クロロ－４－シアノ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）－３－メトキシベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　参考例５４で合成した１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４’’－クロロ－４－シアノ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－（３－メトキシベンゼンスルホニル）グアニジン（０．０４１ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例１９の化合物）（０．０２７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．９８（３Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），６．９９－７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２５－７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３８－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．
（実施例２０）Ｎ－（アミノ（（（４－クロロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）チオフェン－２－スルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　参考例５５で合成した１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－クロロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－（チオフェン－２－スルホニル）グアニジン（０．０４５ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例２０の化合物）（０．０２１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．０８（３Ｈ，ｂｒｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．９Ｈｚ），６．９４－６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６－７．２６（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．
（実施例２１）Ｎ－（アミノ（（（４’’－クロロ－４－シアノ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）チオフェン－２－スルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　参考例５６で合成した１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４’’－クロロ－４－シアノ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－（チオフェン－２－スルホニル）グアニジン（０．０３７ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例２１の化合物）（０．０２７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．９４（３Ｈ，ｂｒｓ），６．９４－６．９８（３Ｈ，ｍ），７．１８－７．２４（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３２－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ），７．５１－７．５５（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．
（参考例５７）６－アミノ－５－フルオロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　４－アミノ－３－ブロモ－５－フルオロベンゾニトリル（１．５ｇ）及び４－メトキシフェニルボロン酸（１．１ｇ）を用い、参考例４１と同様にして、表題化合物（１．３６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ），７．２１－７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２３－７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．
（参考例５８）５－フルオロ－６－ヨード－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　参考例５７で合成した６－アミノ－５－フルオロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリル（１．３６ｇ）を用い、参考例４２と同様にして、表題化合物（０．６２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），６．９７－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２３－７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（参考例５９）（５－フルオロ－６－ヨード－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メタンアミンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　参考例５８で合成した５－フルオロ－６－ヨード－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリル（０．２０ｇ）をテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）に溶解させた後、１ｍｏｌ／Ｌボランテトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。４０℃で１時間撹拌した後、２時間加熱還流した。反応溶液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．７ｍＬ）を加え、７５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、２．７ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで、表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．９，３．６Ｈｚ），７．０１－７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．２９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．
（参考例６０）２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（５－フルオロ－６－ヨード－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　参考例５９で合成した（５－フルオロ－６－ヨード－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メタンアミン（０．１７ｇ）と参考例１１で合成したＮ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．１０ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．９３－６．９６（３Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ），７．３７－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４８－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６４０．
（参考例６１）Ｎ－（アミノ（（（５－フルオロ－６－ヨード－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　参考例６０で合成した２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（５－フルオロ－６－ヨード－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）グアニジン（０．２０ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．１９（３Ｈ，ｂｒｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９１－６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５－７．４８（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．
（実施例２２）Ｎ－（アミノ（（（４－クロロ－６’－フルオロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　参考例６１で合成したＮ－（アミノ（（（５－フルオロ－６－ヨード－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０５０ｇ）及び４－クロロフェニルボロン酸（０．０２９ｇ）を用い、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例２２の化合物）（０．０２５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１６（３Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．４Ｈｚ），６．９８－７．０４（３Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７９－７．８３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．
（実施例２３）Ｎ－（アミノ（（（４－シアノ－６’－フルオロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　参考例６１で合成したＮ－（アミノ（（（５－フルオロ－６－ヨード－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０５０ｇ）及び４－シアノフェニルボロン酸（０．０２７ｇ）を用い、参考例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例２３の化合物）（０．０３０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１５（３Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．
（参考例６２）４－フルオロ－４’－メトキシ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－アミンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　２－ブロモ－５－フロオロ－４－メチルアニリン（１．０ｇ）及び４－メトキシフェニルボロン酸（０．８９ｇ）を用いて参考例４１と同様にして、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．
（参考例６３）４－フルオロ－２－ヨード－４’－メトキシ－５－メチル－１，１’－ビフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　参考例６２で合成した４－フルオロ－４’－メトキシ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン（１．０ｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁させた後、亜硝酸アミル（０．７６ｇ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和重曹水、１０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．３１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
（参考例６４）４－クロロ－５’－フルオロ－４’’－メトキシ－４’－メチル－１，１’：２’，１’’－テルフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　参考例６３で合成した４－フルオロ－２－ヨード－４’－メトキシ－５－メチル－１，１’－ビフェニル（０．３１ｇ）及び４－クロロフェニルボロン酸（０．２０ｇ）を用い、参考例４１と同様にして、表題化合物（０．３２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９６－７．１０（４Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
（参考例６５）４’－アジドメチル－４－クロロ－５’－フルオロ－４’’－メトキシ－１，１’：２’，１’’－テルフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　参考例６４で合成した４－クロロ－５’－フルオロ－４’’－メトキシ－４’－メチル－１，１’：２’，１’’－テルフェニル（０．３０ｇ）、アゾビスイソブチロニトリル（０．０１５ｇ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（０．２０ｇ）を四塩化炭素（４．５ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（０．０９０ｇ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及びｎ－ヘキサンを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．１９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９７－７．０７（４Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
（参考例６６）２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－クロロ－５’－フルオロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　参考例６５で合成した４’－アジドメチル－４－クロロ－５’－フルオロ－４’’－メトキシ－１，１’：２’，１’’－テルフェニル（０．０７０ｇ）及び参考例１１で合成したＮ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．０６３ｇ）を用いて、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．１０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．１８－７．４５（６Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９５，（１Ｈ，ｓ）． 
（実施例２４）Ｎ－（アミノ（（（４－クロロ－５’－フルオロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　参考例６６で合成した２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－クロロ－５’－フルオロ－４’’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジン（０．１０ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例２４の化合物）（０．０５６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．１９－７．４３（６Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｍ）． 
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．
（参考例６７）４，４''－ジクロロ－［１，１'：２'，１''－テルフェニル］－４'－カルボアルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　３，４－ジブロモベンズアルデヒド（２．０ｇ）、４－クロロフェニルボロン酸（３．０ｇ）、炭酸ナトリウム（２．２ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．７０ｇ）を１，４－ジオキサン（３２ｍＬ）と水（４．０ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、１００℃で６６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０６－７．０９（４Ｈ，ｍ），７．２４－７．２７（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）．
（参考例６８）４，４''－ジクロロ－［１，１'：２'，１''－テルフェニル］－４'－オールの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　参考例６７で合成した４，４''－ジクロロ－［１，１'：２'，１''－テルフェニル］－４'－カルボアルデヒド（０．４０ｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させ、メタクロロ過安息香酸（０．４２ｇ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合物に１０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．３４ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．０７（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２５－７．２６（１Ｈ，ｍ）．
（参考例６９）４，４''－ジクロロ－４'－メトキシ－１，１'：２'，１''－テルフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　参考例６８で合成した４，４''－ジクロロ－［１，１'：２'，１''－テルフェニル］－４'－オール（０．１８ｇ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．１５ｇ）及びヨウ化メチル（０．１０ｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．１５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
（参考例７０）４'－ブロモ－４，４''－ジクロロ－５'－メトキシ－１，１'：２'，１''－テルフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　参考例６９で合成した４，４''－ジクロロ－４'－メトキシ－１，１'：２'，１''－テルフェニル（０．０９０ｇ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．０５３ｇ）を０℃で加え、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０８７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ）６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ）．
（参考例７１）４，４''－ジクロロ－５'－メトキシ－［１，１'：２'，１''－テルフェニル］－４'－カルボン酸の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　参考例７０で合成した４'－ブロモ－４，４''－ジクロロ－５'－メトキシ－１，１'：２'，１''－テルフェニル（０．０８５ｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解させ、ｎ－ブチルリチウム（２．６ｍｏｌ／Ｌ、ｎ－ヘキサン溶液、０．０９６ｍＬ）を－７８℃で加え、－７８℃で１０分間撹拌した。反応溶液に二酸化炭素をバブリングした後、室温に昇温し、３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した固体をろ取し、表題化合物（０．０６３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１５（３Ｈ，ｓ），７．０１－７．０９（５Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
（参考例７２）（４，４''－ジクロロ－５'－メトキシ－［１，１'：２'，１''－テルフェニル］－４'－イル）メタノールの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　参考例７１で合成した４，４''－ジクロロ－５'－メトキシ－［１，１'：２'，１''－テルフェニル］－４'－カルボン酸（０．０６３ｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解させ、ボランテトラヒドロフラン錯体（０．９２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．３７ｍＬ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０４２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｄ，５．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ）． 
（参考例７３）４'－（アジドメチル）－４，４''－ジクロロ－５'－メトキシ－１，１'：２'，１''－テルフェニルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　参考例７２で合成した（４，４''－ジクロロ－５'－メトキシ－［１，１'：２'，１''－テルフェニル］－４'－イル）メタノール（０．０４２ｇ）をトルエン（２．０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ｐ－ニトロフェニル）リン酸アジド（０．０６４ｇ）とジアザビシクロウンデセン（０．０２７ｇ）を加え、７０℃で２３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０３３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ）．
（参考例７４）（４，４''－ジクロロ－５'－メトキシ－［１，１'：２'，１''－テルフェニル］－４'－イル）メタンアミンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　参考例７３で合成した４'－（アジドメチル）－４，４''－ジクロロ－５'－メトキシ－１，１'：２'，１''－テルフェニル（０．０２３ｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（０．０２４ｇ）と水（０．０２２ｇ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで表題化合物（０．０２２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ）． 
（参考例７５）２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジクロロ－５’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　参考例７４で合成した（４，４''－ジクロロ－５'－メトキシ－［１，１'：２'，１''－テルフェニル］－４'－イル）メタンアミン（０．０２２ｇ）及び参考例１１で合成したＮ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．０８４ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．０１８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６４０．
（実施例２５）Ｎ－（アミノ（（（４，４''－ジクロロ－５'－メトキシ－［１，１'：２'，１''－テルフェニル］－４'－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　参考例７５で合成した２－ベンゼンスルホニル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジクロロ－５’－メトキシ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）グアニジン（０．０１８ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例２５の化合物）（０．０１５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１－７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８１－８．８４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．
（実施例２６）Ｎ－（アミノ（（（４，４''－ジクロロ－５'－ヒドロキシ－［１，１'：２'，１''－テルフェニル］－４'－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　実施例２５の化合物（０．０１０ｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液、０．１２ｍＬ）を－７８℃で加え、０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（以下、実施例２６の化合物）（０．００２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５－７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２８－７．３７（６Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６－７．６９（２Ｈ，ｍ）． 
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．
（参考例７６）Ｎ－ベンゾイル－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　参考例１０で合成したＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．２０ｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ）及び塩化ベンゾイル（０．１５ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０９１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），７．４３－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５０－７．５７（１Ｈ，ｍ），８．２７－８．２９（２Ｈ，ｍ）．
（参考例７７）Ｎ－（２－チオフェンカルボニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　参考例１０で合成したＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．２０ｇ）と塩化チオフェン－２－カルボニル（０．１９ｇ）を用い、参考例７６と同様にして、表題化合物（０．２７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），７．１１－７．１３（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．２Ｈｚ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（参考例７８）１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－ベンゾイルグアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　参考例７で合成した（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メタンアミン（０．０８０ｇ）及び参考例７６で合成したＮ－ベンゾイル－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．０７９ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．
（参考例７９）１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－（２－チオフェンカルボニル）グアニジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　参考例７で合成した（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メタンアミン（０．０５０ｇ）及び参考例７７で合成したＮ－（２－チオフェンカルボニル）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチルイソチオ尿素（０．０５０ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．０５６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８０．
（実施例２７）Ｎ－（アミノ（（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンズアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　参考例７８で合成した１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－ベンゾイルグアニジン（０．１４ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例２７の化合物）（０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５２（２Ｈ，ｓ），７．０１－７．０３（４Ｈ，ｍ），７．２０－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３４－７．４８（６Ｈ，ｍ），８．１７－８．１８（２Ｈ，ｍ）．
（実施例２８）Ｎ－（アミノ（（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）アミノ）メチレン）チオフェン－２－カルボン酸アミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　参考例７８で合成した１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４，４’’－ジクロロ－［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）メチル）－２－（２－チオフェンカルボニル）グアニジン（０．０５３ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例２８の化合物）（０．０３６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０１－７．０６（５Ｈ，ｍ），７．２０－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３７－７．４０（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．
（実施例２９）ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性阻害評価：
　グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することは、文献（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ、２０１２年、第２２巻、ｐ．８２５―８３７）記載の方法に準じ、ｉｎ　ｖｉｔｒｏの実験系で評価した。すなわち、リコンビナントＭＡＬＴ１が蛍光標識した人工ペプチド基質を切断することで生じる蛍光値の上昇に対する、化合物による蛍光値の低下の度合いを測定することで評価した。
Ａ）リコンビナントＧＳＴ融合ＭＡＬＴ１の作製：
　ＰＣＲにて増幅したヒトＭＡＬＴ１遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＡＢ０２６１１８．１）の全長ｃＤＮＡを、ｐＧＥＸ６Ｐ３ベクター（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）のＧＳＴ遺伝子の下流に存在するＳａｌＩサイトにインフレームとなるよう組み込んだベクター（以下、ｐＧＥＸ６Ｐ３―ＭＡＬＴ１ベクター）を作製した。次いで、ｐＧＥＸ６Ｐ３―ＭＡＬＴ１ベクターをタンパク質発現用大腸菌（ＢＬ２１－ＲＩＬ－ｃｏｄｏｎ　ｐｌｕｓ－ＤＥ３、Ａｇｉｌｅｎｔ）にトランスフォームした後、アンピシリン耐性スクリーニング及びコロニーＰＣＲによる解析を行って、リコンビナントＧＳＴ融合ＭＡＬＴ１を発現する大腸菌株を得た。タンパク質の発現誘導はイソプロピル－β－チオガラクトピラノシドで行った。発現誘導後、大腸菌の培養液から遠心により大腸菌沈殿物を回収し、大腸菌沈殿物を破砕後、遠心して上清を得た。上清を、ＧＳＴｒａｐ　ＦＦカラム（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｃａｒｅ）を用いて精製し、リコンビナントＧＳＴ融合ＭＡＬＴ１を得た。
Ｂ）ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性阻害評価：
　１検体当たり、８９μＬの酵素溶液（４．８μｇ／ｍＬ　ＧＳＴ融合ＭＡＬＴ１、５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭＥＳ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ、１０％　ｓｕｃｒｏｓｅ、０．１％　ＣＨＡＰＳ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ジチオトレイトール、１ｍｏｌ／Ｌ　ｔｒｉ－ａｍｍｏｎｉｕｍ　ｃｉｔｒａｔｅ）に、各濃度の被験化合物（ＤＭＳＯ希釈溶液）を１μＬずつ添加し、混合液とした。混合液を、室温で３０分間インキュベートした後、混合液の蛍光値を測定した（１回目測定の蛍光値）（Ｅｘ：３８０ｎｍ、Ｅｍ：４６０ｎｍ；Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ））。次に、混合液に２００μｍｏｌ／Ｌの基質（Ａｃ－ＬＲＳＲ－ＡＭＣ、ＳＭ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を１０μＬ添加し(最終濃度：２０μｍｏｌ／Ｌ)、３０℃で８０分間インキュベートして反応させた後、その反応液の蛍光値を測定した（２回目測定の蛍光値）（Ｅｘ：３８０ｎｍ、Ｅｍ：４６０ｎｍ；Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ））。なお、「被験化合物非添加（ＤＭＳＯのみ添加）、酵素非添加かつ基質添加のウェル」、及び、「被験化合物非添加（ＤＭＳＯのみ添加）、酵素添加かつ基質添加のウェル」を設けた。
　１回目測定の蛍光値を「Ｆ１」、２回目測定の蛍光値を「Ｆ２」とした。「被験化合物非添加（ＤＭＳＯのみ添加）、酵素非添加かつ基質添加のウェル」のＦ２―Ｆ１を「Ｆｂａｃｋ」とし、「被験化合物非添加（ＤＭＳＯのみ添加）、酵素添加かつ基質添加のウェル」のＦ２―Ｆ１を「Ｆｐｏｓｉｔｉｖｅ」、「被験化合物添加、酵素添加かつ基質添加のウェル」のＦ２―Ｆ１を「Ｆｓａｍｐｌｅ」として、被験化合物によるＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性阻害率（％）を次の式で算出した。
　阻害率（％）＝１００×（１―（Ｆｓａｍｐｌｅ―Ｆｂａｃｋ）／（Ｆｐｏｓｉｔｉｖｅ―Ｆｂａｃｋ））
　各被験化合物のＩＣ５０値を表２に示す。表２の結果から明らかな通り、本発明のグアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害する作用を有することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
（実施例３０）イミキモド誘発乾癬モデルマウスにおける耳介の肥厚の抑制効果：
　グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、自己免疫疾患の一つである乾癬に対して治療効果を発揮することは、文献（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１４年、第７６巻、第２号、ｐ．９６－１０３）に準じた方法により、イミキモド誘発乾癬モデルマウスを用いたｉｎ　ｖｉｖｏの実験系で評価した。すなわち、イミキモド誘発乾癬モデルの症状進行に伴って増加する耳介の厚みを指標として、耳介の肥厚に対する化合物による抑制効果を検証することで評価した。
　７週齢のＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（日本チャールス・リバー株式会社）を、予備飼育の後、８週齢で使用した。乾癬様症状の誘発の為、イミキモド初回投与日（以下、誘発後０日目）から、誘発後７日目までの８日間、１日１回、マウスの両耳に５ｍｇずつ、ベセルナクリーム５％を、塗布した（イミキモド投与量０．２５ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）。投与溶媒は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に最終濃度０．０２５％（ｖ／ｖ）となるようＴｗｅｅｎ２０を加え作製した。被験化合物は、投与溶媒に懸濁し、投与薬液とした。投与薬液を、誘発後４日目から７日目までの４日間、午前に１日１回、経口投与した（投与容量は１０ｍＬ／ｋｇ）。被験化合物として、実施例１の化合物を用い、実施例１の化合物を投与した群を実施例１の化合物投与群とした。なお、投与溶媒のみを同様に投与した群を溶媒投与群として設けた。
　誘発日のイミキモド投与前（誘発前）の耳介の厚みと、誘発後８日目の耳介の厚みを、デジタルマイクロメーター（株式会社ミツトヨ）を用いて測定し、その変化（誘発後８日目の耳介の厚み－誘発前の耳介の厚み）を薬効評価の指標とした。統計解析は、統計解析ソフトＥＸＳＡＳ（ｖｅｒ．９．３）を用い実施した。溶媒投与群と実施例１の化合物の各群間ではＢａｒｔｌｅｔ検定により等分散を確認後、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（片側）を実施した。
　実施例１の化合物の評価結果を図１に示す。図の縦軸は、耳介の厚み変化（μｍ）を示し、横軸の「溶媒」は溶媒投与群を示し、「実施例１の化合物」は実施例１の化合物投与群を示す。図中の「＊」は、溶媒投与群と比較して統計学的に有意（Ｐ＜０．０２５）な差であることを示す。
　溶媒投与群の耳介の厚みは１９２μｍ増加した。これに対し、実施例１の化合物を３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回）、又は１００ｍｇ／ｋｇ（１日１回）で経口投与した群の耳介の厚み変化はそれぞれ１７０μｍ、１３３μｍの増加に留まり、１００ｍｇ／ｋｇ（１日１回）投与群では、溶媒投与群の耳介の厚み変化と比較して、統計学的に有意に減少した。
　この結果から、本発明のグアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、乾癬に対する治療効果を発揮することが示された。
　本発明のグアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を強力に阻害する作用を有するため、乾癬等の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
 

Claims (7)

  1. 　以下の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、炭素数１～３のアルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基又はヒドロキシ基を表し、
    　Ｒ３は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
    　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルコキシ基又はヒドロキシ基を表し、
    　Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２又はＣ（＝Ｏ）を表し、
    　Ｒ５は、炭素数３～６のシクロアルキル基、１個の水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数１～３のアルコキシ基で置換されていてもよいアリール基又は１個の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
    　Ｒ６は、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表す。］
  2. 　Ｒ１は、塩素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、メトキシカルボニル基又はヒドロキシ基であり、
    　Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はシアノ基であり、
    　Ｒ３は、水素原子又はフッ素原子であり、
    　Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、メトキシ基又はヒドロキシ基であり、
    　Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２であり、
    　Ｒ５は、１個の水素原子が炭素数１～３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基又は５員環ヘテロアリール基であり、
    　Ｒ６は、水素原子又はメチル基である、請求項１記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ１は、塩素原子、メトキシ基又はメトキシカルボニル基であり、
    　Ｒ２は、塩素原子、メトキシ基又シアノ基であり、
    　Ｒ３は、水素原子であり、
    　Ｒ４は、水素原子であり、
    　Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２であり、
    　Ｒ５は、フェニル基、３－メトキシフェニル基、２－チエニル基又は２－フリル基であり、
    　Ｒ６は、水素原子である、請求項１記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 　請求項１～３のいずれか一項記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
  5. 　請求項１～３のいずれか一項記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｍｕｃｏｓａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｌｙｍｐｈｏｉｄ　ｔｉｓｓｕｅ　ｌｙｍｐｈｏｍａ　ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１阻害剤。
  6. 　請求項１～３のいずれか一項記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤。
  7. 　請求項１～３のいずれか一項記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、乾癬の治療剤又は予防剤。
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