EP1530468A1 - Substituierte isoxazolderivate und ihre verwendung in der pharmazie - Google Patents

Substituierte isoxazolderivate und ihre verwendung in der pharmazie

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Publication number
EP1530468A1
EP1530468A1 EP03792381A EP03792381A EP1530468A1 EP 1530468 A1 EP1530468 A1 EP 1530468A1 EP 03792381 A EP03792381 A EP 03792381A EP 03792381 A EP03792381 A EP 03792381A EP 1530468 A1 EP1530468 A1 EP 1530468A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
halogen
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03792381A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Laufer
Hans-Günter Striegel
Wolfgang Albrecht
Karola Tollmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merckle GmbH
Original Assignee
Merckle GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merckle GmbH filed Critical Merckle GmbH
Publication of EP1530468A1 publication Critical patent/EP1530468A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to substituted isoxazole derivatives having an immunomodulating and cytokine release-inhibiting action, pharmaceutical compositions containing these compounds and their use in pharmacy.
  • the object of the invention is to provide such connections.
  • the present invention therefore relates to the substituted isoxazole derivatives of the formula I.
  • R 1 is selected under
  • phenyl which may have 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from NR 7 R 8 , OR 6 , Halogen, CF 3 , CN, N0 2 and C0 2 R 6 ; e) phenyl-C, -C 4 alkyl; f) C 3 -C 8 cycloalkyl; and g) NR 7 R 8 ;
  • R 14 is CC ⁇ -Al yl, halogen, CF 3 , OR 6 , NR 7 R 8 , NR 9 COR 10 , a radical of the formula
  • the second of R 2 and R 3 is 4-fluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl or 4-trifluoromethylphenyl;
  • R 4 and R 5 independently of one another are H, C, C 6 alkyl, phenyl or phenyl C r C 4 alkyl or together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated 5- or 6-membered group Form heterocycle with 1 or 2 heteroatoms, which are independently selected from N and O;
  • R 6 , R 7 and R 8 independently of one another are H or C r C 6 alkyl;
  • R 9 represents H, CC 6 alkyl or benzyl
  • R 11 represents H, C r C 6 alkyl or phenyl C r C 4 alkyl
  • R 12 and R 13 are independently H, halogen, C, -C 6 alkyl or CC 6 alkoxy;
  • A represents straight-chain or branched C 1 -C 6 alkylene
  • alkyl (also in connection with other groups, such as phenylalkyl, alkoxy etc.) includes straight-chain and branched alkyl groups with 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i- and t-butyl, sec-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • aryl encompasses aromatic ring systems such as phenyl or naphthyl.
  • halogen stands for a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, in particular a fluorine or chlorine atom.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl and in particular cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Non-aromatic heterocyclic radicals can be saturated or unsaturated.
  • Piperidinyl, piperazinyl, pyranyl, morpholinyl or pyrrolidinyl are preferred, it being possible for the piperidinyl radical to be substituted by 1, 2, 3 or 4 C 1 -C 4 -alkyl groups, in particular methyl groups. If R 4 and R 5 represent a saturated heterocycle, they are preferably the same radicals.
  • Preferred aromatic heterocyclic radicals are 2-, 3- or 4-pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl, thienyl or thiazolyl.
  • the heterocyclic radical can be substituted as indicated above.
  • Phenyl-C 4 -alkyl means in particular benzyl or phenylethyl.
  • R 1 is an aromatic or non-aromatic heterocyclic radical, this is preferably bonded to the isoxazole via a carbon atom. It is preferably an aromatic radical, in particular furyl or pyridyl, 4-pyridyl being preferred.
  • the pyridyl radical can be unsubstituted or substituted by NR 9 COR 10 , in particular in the 2-position.
  • R 1 is CC 6 alkyl substituted with NR 4 R 5 , where R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated heterocycle, it is preferably a radical of the formula V
  • X is CH 2 , O or N
  • n is 1 to 6 and o is 0 or 1.
  • R 14 has the meanings given above and in particular for H, halogen, OR 6 , NR 7 R 8 , NR 9 COR 10 , a radical of the formula II
  • R 1 preferably represents C 1 -C 6 -alkyl, an aromatic heterocyclic radical having 5 or 6 ring atoms and having 1 or 2 heteroatoms which are selected independently of one another from N and O, the heterocycle 1 or 2 may have substituents which are independently selected from halogen, NR 7 R 8 and NR 9 COR 10 , where R 8 to R 10 have the meanings given above, alkyl which is substituted by NR 4 R 5 and / or OR 6 is phenyl which is substituted by CC 6 alkoxy and / or NR 7 R 8 , C 3 -C 6 cycloalkyl or NR 4 R 5 .
  • Another preferred embodiment is the compounds of the formula Ib
  • R 14 has the meanings given above in connection with the formula la.
  • R 1 preferably represents H, C 1 -C 6 -alkyl, phenyl which is optionally substituted by halogen, in particular in the 4-position, or NR 4 R 5 .
  • the physiologically acceptable salts in the present case can be acid addition or base addition salts.
  • acid addition salts inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid or organic acids such as tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, gluconic acid and the like are used.
  • the compounds of the invention are prepared starting from a compound of the formula
  • R 2 4-pyridyl or 4-fluorophenyl
  • R J 4-fluorophenyl or 4-pyridyl.
  • the compounds of the formula I in which R 2 is an aryl radical are prepared in accordance with Scheme 1.
  • the preparation of the compound (3) and its further conversion to the compounds of the formula I is explained in more detail in the examples. In this way, the corresponding compounds can be prepared in which R 1 represents alkyl, substituted alkyl, phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl.
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • BTMA ICI 4 benzyltrimethylammonium tetrachloriodate Scheme 3
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • the amino group of the starting compound 2-amino- ⁇ -picolin (24) is protected, e.g. B. by introducing an acetyl group with acetic anhydride.
  • the reaction of the pyridinecarboxylic acid (26) obtained with 4-fluorophenylacetonitrile to give compound (27) and the subsequent cleavage of the nitrile group are carried out in accordance with Scheme 1.
  • the acetyl group on the amino group of the pyridine compound is also cleaved off to form compound (28).
  • the acetyl group is first hydrolytically, for. B. with aqueous acid, to give the amino compound (35).
  • An acyl radical is introduced by acylation, in particular using the corresponding acid chloride R 10 COCI in an inert solvent, such as an ether, for. B. Tetra hydrofu ran, dioxane, or a chlorinated hydrocarbon, e.g. B. methylene chloride or 1,2-dichloroethane etc.
  • the acylation is generally carried out in the presence of a base, for. B. triethylamine, in at least equivalent amount.
  • R-Br where R is the radical to be introduced
  • R is the radical to be introduced
  • an inert solvent such as dimethylformamide
  • a base such as sodium hydride
  • R 1 is introduced by reaction with a molar equivalent of R 11 -Br under the conditions mentioned.
  • the compounds in which the pyridine residue has an amino substituent can be prepared starting from the corresponding 5- (halopyridin-4-yl) isoxazole.
  • the reaction is conveniently carried out in the particular amine, which is preferably used in an amount of 5 to 20 molar equivalents per molar equivalent of compound (39).
  • the reaction temperature is generally in the range from 100 to 200 ° C.
  • an inert solvent such as dioxane, dimethylformamide, etc. can also be used.
  • the starting compounds (39) can be prepared by the processes described above.
  • the compounds according to the invention have an immunomodulating effect in vitro and in vivo and inhibit the cytokine release.
  • Cytokines are proteins like TNF- and IL-ß that play an important role in numerous inflammatory diseases. Due to their cytokine release-inhibiting action, the compounds according to the invention are suitable for the treatment of diseases which are associated with a disorder of the immune system, in particular immunologically mediated inflammatory diseases.
  • autoimmune diseases cancer, rheumatoid arthritis, gout, septic shock, osteoporosis, neuropathic pain, HIV Spread, HIV dementia, viral myocarditis, insulin-dependent diabetes, periodontal disease, restenosis, alopecia, T-cell detoxification for HIV infections or AIDS, psoriasis, acute pancreatitis, rejection reactions with allogeneic transplants, allergic pneumonia, arthritis Sclerosis, cachexia, Alzheimer's disease, stroke, ictus, uicerosa colitis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease (IBD), ischemia, congestive heart failure, pulmonary fibrosis, hepatitis, glioblastoma, Guillain-Barre syndrome, systematic lupus erythematosus -respiratory-distress syndrome (ARDS) and respiratory distress syndrome.
  • ARDS systematic lupus erythematosus -respiratory-distress syndrome
  • the compounds according to the invention can be administered either as individual therapeutic active substances or as mixtures with other therapeutic active substances.
  • the compounds can be administered alone, but in general they are dosed and administered in the form of pharmaceutical agents, i. H. as mixtures of the active ingredients with suitable pharmaceutical carriers or diluents.
  • the compounds or agents can be administered orally or parenterally, preferably they are given in oral dosage forms.
  • Oral agents can be present, for example, as tablets or capsules and can contain conventional excipients, such as binders (for example syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), fillers (for example lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate) , Sorbitol or glycine), lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silicon dioxide), disintegrating agents (e.g. starch) or wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate).
  • binders for example syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone
  • fillers for example lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate) , Sorbitol or glycine
  • lubricants e.g. magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silicon
  • Liquid oral preparations can be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or sprays and the like. They can also be in the form of dry powder, which is prepared for reconstitution with water or another suitable vehicle. Such liquid preparations can contain customary additives, for example suspending agents, flavoring agents, diluents or emulsifiers. For the parent rale administration can use solutions or suspensions with conventional pharmaceutical carriers.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered to mammals (humans or animals) in a dose of about 0.5 mg to 100 mg per kg of body weight per day. They can be given in a single dose or in multiple doses.
  • mammals humans or animals
  • the spectrum of activity of the compounds as inhibitors of cytokine release was investigated using the test systems below (C. Donat and S. Laufer in Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 1-40, 2000).
  • Samples from human potassium EDTA whole blood (400 ⁇ l each) are mixed with the test substance and preincubated for 15 min at 37 ° C. in a CO 2 incubator (5% CO 2 .95% moisture-saturated air). Thereafter, the samples 4 hours with 1 ug / ml LPS: stimulated at 37 ° C in a CO 2 -lnkubator (5% C0 2 .95% moisture-saturated air) (E. coli 026 B6). The reaction is stopped by placing the samples on ice, adding DPBS buffer and then centrifuging at 1000 * g for 15 min. The amount of IL-1ß and TNF ⁇ in the plasma supernatant is then determined by means of ELISA.
  • Mono-nuclear cells are made from 1: 3 diluted human potassium EDTA whole blood using density gradient centrifugation (Histopaque®-1, 077)
  • PBMCs peripheral blood cells
  • the PBMCs suspension obtained (à 390 ⁇ l samples) is mixed with the test substance
  • Micro-titer plates were coated with 50 ⁇ l ATF2 solution (20 ⁇ g / ml) for one hour at 37 ° C. After washing three times with water, 50 ul
  • the alkaline phosphatase substrate solution (3 mM 4-NPP, 50 mM NaHCO 3 , 50 mM MgCl 2 , 100 ⁇ l / well) was added at 37 ° C. for 1.5 hours.
  • Microtiter plate reader measured. The IC 50 values were calculated.
  • the mixture is stirred at -78 ° C. for 3.5-7 h.
  • 50 ml of water are added, the temperature rises and the mixture turns light green.
  • the phases are separated.
  • the water phase is extracted with 2 x 50 ml of diethyl ether and left to stand overnight.
  • the product crystallizes out of the water phase.
  • N-chlorosuccinimide (12 g / 0.09 mol ) added as a solid. After adding 10% of the amount of N-chlorosuccinimide, the gas phase of an HCI conc bottle is bubbled in to start the reaction. If further N-chlorosuccinimide is added, the temperature rises briefly to 50 ° C. and the reaction solution turns light yellow. After stirring at room temperature (1 h) the batch is mixed with 300 ml of ice water and extracted 3 times with 100 ml of diethyl ether. The combined diethyl ether phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo.
  • BTMA ICI 4 (1) (12.5 g / 0.031 mol) as a solid is added to a solution of 6 (2.7 g / 0.031 mol) in 100 ml of CH 2 Cl 2 at 0 ° C. The yellow suspension changes color from yellow to orange to light green. After stirring for 1 h at 0 ° C., 100 ml of diethyl ether BTMA ICI 2 are precipitated. The precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo at 10 ° C. The oily crude product is used without further processing.
  • BTMA ICI 4 (1) (8.38 g / 0.02 mol) is added as a solid to a solution of 4-pyridinaldoxime (2.5 g / 0.02 mol) in 100 ml of CH 2 CI 2 at 0 ° C. , The yellow suspension turns orange with a slight increase in temperature. After stirring for 6 h at room temperature, the precipitate of 1 is filtered off.
  • Hydroxylamine hydrochloride (19 g, 270 mmol) is added to a mixture of 4-fluorobenzaldehyde (24.2 g, 200 mmol) in 60 mL water, 90 mL ice and 60 mL ethanol. 150 mL of a 50% NaOH solution are added dropwise with stirring. The reaction mixture is placed in an ice bath in order to keep the temperature ⁇ 30 ° C. during the dropwise addition. The mixture is then stirred at room temperature for 1 h. When neutralizing with concentrated hydrochloric acid, a white precipitate is formed, which is extracted with 2 x 200 mL diethyl ether. The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The title compound precipitates as a white precipitate.
  • N-Chlorosuccinimide (12 g, 90 mmol) as a solid is added to a solution of 1 (12.5 g, 90 mmol) in 100 mL DMF with stirring at room temperature. After adding about 10% of the amount of N-chlorosuccinimide, gaseous HCl is bubbled in to start the reaction. If further N-chlorosuccinimide is added, the temperature rises briefly to 50 ° C. and the reaction solution turns light yellow. After stirring for 1 h at room temperature, 300 ml of ice water are added and the mixture is extracted with 3 x 100 ml of diethyl ether. The combined diethyl ether phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The title compound crystallizes out in the freezer.
  • reaction mixture is stirred at -78 ° C for 3 h.
  • the mixture is taken up in 50 ml of water and stirred for 30 min to room temperature.
  • the organic phase is separated off and the water phase is extracted with 2 x 50 mL diethyl ether.
  • the combined organic phases are dried over Na 2 S0 4 and concentrated in vacuo.
  • the orange-oily reaction mixture is purified by column chromatography
  • 3b is prepared starting from 2-bromo-4-methylpyridine (3.44 g, 20 mmol) according to the synthesis described for 3a.
  • 3b is prepared starting from 1- (2-bromopyridin-4-yl) propan-2-one 3b (0.35 g, 1.6 mmol) according to the synthesis described for 20.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Isoxazolderivate der Formel (I) worin die Reste R1, R2 und R3 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen. Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine immunmodulierende und/oder die Cytokinfreisetzung hemmende Wirkung und sind daher geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen, insbesondere immunologisch vermittelte entzündliche Erkrankungen.

Description

Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Isoxazolderivate mit immunmodulierender und die Cytokinfreisetzung hemmender Wirkung, pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung in der Pharmazie.
Pharmakologisch wirksame Imidazol- und Isoxazolverbindungen mit antiinflammatorischer Aktivität sind bereits bekannt. Beispielsweise sind derartige Imidazolverbindungen in der WO 93/14081 beschrieben. Die WO 99/03837 beschreibt substituierte Isoxazole, welche die Synthese einer Anzahl inflammatorischer Cytokine hemmen. Die WO 95/13067 beschreibt Oxazolverbindungen, die zur Behandlung von Cytokin-mediierten Erkrankungen brauchbar sind. In der WO 01/12621 sind Isoxazolverbindungen beschrieben, die c-JUN N-terminale Kinasen und andere Proteinkinasen inhibieren. Weitere Isoxazolverbindungen sind beschrieben in JP 2000-86657, Arzneim.-Forsch./Drug- Res. 43 (l),1993, 441-444, Arch. Pharm. 321 ,163-166, 1988, J.Org.Chem. 1985, 50,2372-2375, Gazz.Chim.ltal., 120,1990, 1-7 und Chemiker-Zeitung 113,220- 222,1989.
Trotz der bekannten Verbindungen besteht weiterhin ein Bedarf nach Verbindungen mit antiinflammatorischer Wirkung, die die Cytokinfreisetzung hemmen.
Die Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung solcher Verbindungen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte substituierte Isoxazolderivate hohe immunmodulierende und/oder die Cytokinfreisetzung hemmende Wirksamkeit aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher die substituierten Isoxazolderivate der Formel I R1
worin
R1 ausgewählt ist unter
a) H; b) C|-C6-Alkyl, das 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter NR4R5 und OR6; c) einem aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringatomen, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, wobei der Heterocyclus 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter CrC6-Alkyl, Halogen, CF3( OR6, NR7R8, -NR9COR10, einem Rest der Formel II
oder einem Rest der Formel III
d) Phenyl, das 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter NR7R8, OR6, Halogen, CF3, CN, N02 und C02R6; e) Phenyl-C,-C4-alkyl; f) C3-C8-Cycloalkyl; und g) NR7R8;
einer der Reste R2 und R3 für einen Rest der Formel IV
steht, worin R14für C Cβ-Al yl, Halogen, CF3, OR6, NR7R8, NR9COR10, einen Rest der Formel
oder einen Rest der Formel
und
der zweite der Reste R2 und R3 für 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl oder 4- Trifluormethylphenyl steht;
R4 und R5 unabhängig voneinander für H, C.,-C6-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-CrC4- alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Heteroatomen bilden, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und O; R6, R7 und R8 unabhängig voneinander für H oder CrC6-Alkyl stehen;
R9 für H, C C6-Alkyl oder Benzyl steht;
R10 für C Cβ-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Phenyl, das 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C|-C6-Alkoxy und Halogen, steht;
R11 für H, CrC6-Alkyl oder Phenyl-CrC4-alkyl steht;
R12 und R13 unabhängig voneinander für H, Halogen, C,-C6-Alkyl oder C C6-Alkoxy stehen; und
A für geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkylen steht; und
die optischen Isomere und physiologisch verträglichen Salze davon.
Der Ausdruck „Alkyl" (auch in Verbindung mit anderen Gruppen, wie Phenylalkyl, Alkoxy etc.) umfasst geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t- Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Der Ausdruck „Aryl" umfasst aromatische Ringsysteme wie Phenyl oder Naphthyl.
Der Ausdruck „Halogen" steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.
C3-C6-Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl und insbesondere Cyclopentyl und Cyclohexyl. Nicht-aromatische heterocyclische Reste können gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Pyranyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl, wobei der Piperidinylrest durch 1 , 2, 3 oder 4 C1-C4-Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, substituiert sein kann. Wenn R4 und R5 für einen gesättigten Heterocyclus stehen, handelt es sich vorzugsweise um die gleichen Reste.
Bevorzugte aromatische heterocyclische Reste sind 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl. Der heterocyclische Rest kann wie oben angegeben substituiert sein.
Phenyl-C C4-alkyl bedeutet insbesondere Benzyl oder Phenylethyl.
Wenn R1 für einen aromatischen oder nicht-aromatischen heterocyclischen Rest steht, ist dieser bevorzugt über ein Kohlenstoffatom an das Isoxazol gebunden. Vorzugsweise handelt es sich um einen aromatischen Rest, insbesondere um Furyl oder Pyridyl, wobei 4-Pyridyl bevorzugt ist. Der Pyridylrest kann unsubstituiert oder durch NR9COR10 substituiert sein, insbesondere in 2-Position.
Wenn R1 für C C6-Alkyl steht, das mit NR4R5 substituiert ist, wobei R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus bilden, handelt es sich vorzugsweise um einen Rest der Formel V
worin X für CH2, O oder N steht, n für 1 bis 6 steht und o für 0 oder 1 steht.
Eine bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel la
worin R14 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und insbesondere für H, Halogen, OR6, NR7R8, NR9COR10, einen Rest der Formel II
oder einen Rest der Formel
steht, wobei R bis R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
R1 steht bei den Verbindungen der Formel la vorzugsweise für C,-C6-Alkyl, einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, der 1 oder 2 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und O, wobei der Heterocyclus 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, NR7R8 und NR9COR10, wobei R8 bis R10 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Alkyl, das durch NR4R5 und/oder OR6 substituiert ist, Phenyl, das durch C C6-Alkoxy und/oder NR7R8 substituiert ist, C3-C6-Cycloalkyl oder NR4R5. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel Ib
worin R14 die oben im Zusammenhang mit der Formel la genannten Bedeutungen besitzt. R1 steht bei den Verbindungen der Formel Ib vorzugsweise für H, C1-C6- Alkyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere in 4-Position, substituiert ist oder NR4R5.
Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen Asymmetriezentren aufweisen, sind Racemate sowie optische Isomere (Enantiomere, Diastereomere) umfasst.
Die physiologisch verträglichen Salze können im vorliegenden Fall Säureadditionsoder Basenadditionssalze sein. Für Säureadditionssalze werden anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder organische Säuren wie Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure und dergleichen, eingesetzt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt ausgehend von einer Verbindung der Formel
und wird nachfolgend am Beispiel von R2 = 4-Pyridyl oder 4-Fluorphenyl und RJ = 4-Fluorphenyl bzw. 4-Pyridyl erläutert. Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei denen R2 für einen Arylrest steht, erfolgt gemäß Schema 1. Die Herstellung der Verbindung (3) und ihre weitere Umsetzung zu den Verbindungen der Formel I ist in den Beispielen näher erläutert. Auf diese Weise lassen sich die entsprechenden Verbindungen herstellen, bei denen R1 für Alkyl, substituiertes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl steht.
Die entsprechenden regioisomeren Verbindungen lassen sich gemäß Schema 2 herstellen. Auch diese Umsetzungen sind in den Beispielen näher erläutert.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei denen R2 für den Pyridylrest und R1 für H oder NR7R8 steht, erfolgt gemäß Schema 3 und 4. Die Reaktionsbedingungen sind in den Beispielen erläutert. Auf diese Weise lassen sich auch Verbindungen der Formel I herstellen, worin R1 für H oder gegebenenfalls substituiertes C.,-C6-Alkyl und R14 für Halogen stehen. Das 4- Cyanomethylpyridin wird dabei ersetzt durch das entsprechende 2-Halogen-4-C1- C6-alkanoylmethylpyridin, das hergestellt wird durch Umsetzung von 2-Halogen-4- methylpyridin mit Lithiumdiisopropylamid und dem entsprechenden N- Methoxymethyl-C^Ce-alkansäureamid. Die erhaltenen Verbindungen können dann durch Substitution des Halogens in andere Verbindungen der Formel I überführt werden, beispielsweise in Verbindungen, bei denen R14 für OR6 steht. Die jeweiligen Reaktionsbedingungen sind in den Beispielen erläutert.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R2 für einen Amino- oder Amido-substituierten Pyridylrest steht, ist am Beispiel des 4-Pyridylrests in Schema 5 erläutert. Die Umsetzungen sind in Beispiel 1 beschrieben. Schema 1 :
(D
(2)
Ri - -OCH2CH3
O BuLi/LDA
BuLi = n-Butyllithium
LDA = Lithium-diisopropylamin Schema 2
NCS = N-Chlorsuccinimid
BTMA ICI4= Benzyltrimethylammonium-tetrachloriodat Schema 3
NCS
NaEtO
NCS = N-Chlorsuccinimid
Schema 4
NCS
NCS = N-Chlorsuccinimid
Schema 5
(24) (25) (26)
(CDI = Carbonyl diimidazol)
Die Aminogruppe der Ausgangsverbindung 2-Amino-γ-picolin (24) wird geschützt, z. B. durch Einführen einer Acetylgruppe mit Acetanhydrid. Anschließend erfolgt die Oxidation der Methylgruppe der Verbindung (25) zur Carboxylgruppe, z. B. mit Kaliumpermanganat in wässrigem Medium bei 20 bis 90 °C. Die Umsetzung der erhaltenen Pyridincarbonsäure (26) mit 4-Fluorphenylacetonitril zu Verbindung (27) und die anschließende Abspaltung der Nitrilgruppe werden gemäß Schema 1 durchgeführt. Dabei wird auch die Acetylgruppe an der Aminogruppe der Pyridinverbindung unter Bildung der Verbindung (28) abgespalten.
Im nächsten Schritt wird erneut die Aminogruppe geschützt, z. B. durch Einführen einer Acetylgruppe mit Acetanhydrid. Die erhaltene Verbindung (29) wird gemäß Schema 1 in die Verbindungen der Formel I überführt.
Um den gewünschten Substituenten in die Pyridylgruppe einzuführen, wird zunächst die Acetylgruppe hydrolytisch, z. B. mit wässriger Säure, abgespalten, wobei man die Aminoverbindung (35) erhält. Die Einführung eines Acylrestes erfolgt durch Acylierung, insbesondere mit dem entsprechenden Säurechlorid R10COCI in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Tetra hydrofu ran, Dioxan, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid oder 1 ,2- Dichlorethan etc. Die Acylierung erfolgt im Allgemeinen in Anwesenheit einer Base, z. B. Triethylamin, in mindestens äquivalenter Menge.
Zur Herstellung der substituierten Aminverbindungen wird mit einem Moläquivalent R-Br, wobei R den betreffenden einzuführenden Rest bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrid, zu der entsprechenden monoalkylierten bzw. monophenylierten Verbindung umgesetzt. Der Rest R 1 wird gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einem Moläquivalent R11-Br unter den genannten Bedingungen eingeführt.
Alternativ können die Verbindungen, bei denen der Pyridinrest einen Aminosubstituenten aufweist, ausgehend von dem entsprechenden 5-(Halogeno- pyridin-4-yl)isoxazol hergestellt werden. Das Verfahren ist am Beispiel 2- substituierter Pyridinverbindungen mit R1 = p-F-Phenyl in Schema 5 erläutert. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in dem jeweiligen Amin, das man vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 20 Moläquivalenten pro Moläquivalent der Verbindung (39) verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt im Allgemeinen im Bereich von 100 bis 200 °C. Gewünschtenfalls kann auch ein inertes Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid etc. verwendet werden.
Die Ausgangsverbindungen (39) können nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 5:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vitro und in vivo immunmodulierende und die Cytokinfreisetzung hemmende Wirkung. Cytokine sind Proteine wie TNF- und IL-ß, die eine wichtige Rolle bei zahlreichen inflammatorischen Erkrankungen spielen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich durch ihre die Cytokinfreisetzung hemmende Wirkung zur Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit einer Störung des Immunsystems stehen, insbesondere immunologisch vermittelte entzündliche Erkrankungen. Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Krebs, rheumatoider Arthritis, Gicht, septischem Schock, Osteoporosis, neuropathischem Schmerz, HIV- Ausbreitung, HIV-Demenz, viraler Myokarditis, insulinabhängiger Diabetis, Perio- dontalerkrankungen, Restenosis, Alopezie, T-Zel!-Depletion bei HIV-Infektionen oder AIDS, Psoriasis, akuter Pankreatitis, Abstoßungsreaktionen bei allogenen Transplantaten, allergisch bedingter Lungenentzündung, Artheriosklerose, Multipler Sklerose, Kachexie, Alzheimer Erkrankung, Schlaganfall, Iktus, Colitis uicerosa, Morbus Crohn, Inflammatory-Bowel-Disease (IBD), Ischämie, kongestive Herzinsuffizienz, Lungen-Fibrose, Hepatitis, Glioblastom, Guillain-Barre-Syndrom, systematischer Lupus erythematodes, Adult-respiratory-distress-Syndrom (ARDS) und Atemnotsyndrom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Die Verbindungen können alleine verabreicht werden, im Allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel dosiert und verab- reicht, d. h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmittel. Die Verbindungen oder Mittel können oral oder pa- renteral verabreicht werden, vorzugsweise werden sie in oralen Dosierungsformen gegeben.
Die Art des pharmazeutischen Mittels oder Trägers bzw. des Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsform ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Poly- vinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Flüssige Oralpräparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere oder Sprays und dergleichen sein. Sie können auch als Trockenpulver vorliegen, das zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger aufbereitet wird. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parente- rale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel können an Säuger (Mensch o- der Tier) in einer Dosis von etwa 0,5 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen gegeben werden. Das Wirkungsspektrum der Verbindungen als Inhibitoren der Cytokinfreisetzung wurde anhand nachstehender Testsysteme untersucht (C. Donat und S. Laufer in Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1 , 1 - 40, 2000).
/n-v/jo-Testverfahren mit humanem Vollblut
Proben aus humanem Kalium-EDTA-Vollblut (ä 400 μl) werden mit der Testsubstanz versetzt und 15 min bei 37 °C in einem CO2-lnkubator (5 % C02.95 % feuchtigkeitsgesättigte Luft) vorinkubiert. Danach werden die Proben 4 Stunden mit 1 μg/ml LPS (E. coli 026:B6) bei 37 °C in einem CO2-lnkubator (5 % C02.95 % feuchtigkeitsgesättigte Luft) stimuliert. Die Reaktion wird gestoppt, indem die Proben auf Eis gestellt, mit DPBS-Puffer versetzt und anschließend 15 min bei 1000*g zentrifugiert werden. Anschließend wird die Menge IL-1ß und TNFα im Plasmaüberstand mittels ELISA ermittelt.
/n-wfrO-Testverfahren mit PBMCs
1 ) Aus 1 :3 verdünntem humanen Kalium-EDTA-Vollblut werden mittels Dichte- gradientenzentrifugation (Histopaque®-1 ,077) die mononukleären Zellen
(PBMCs) isoliert. Diese werden 2-mal mit DPBS-Puffer gewaschen, in
Makrophagen-SFM- Medium resuspendiert und auf eine Zellzahl von 1*106
Zellen/ml eingestellt.
Die erhaltene PBMCs-Suspension (ä 390 μl Proben) wird mit der Testsubstanz
15 min bei 37 °C in einem CO2-lnkubator (5 % CO2.95 % feuchtigkeitsgesättigte Luft) vorinkubiert. Danach werden die Proben 4 Stunden mit jeweils 1 μl/ml LPS (£. coli 026:B6) bei 37 °C in einem CO2-lnkubator (5 % CO2. 95 % feuchtigkeitsgesättigte Luft) stimuliert. Die Reaktion wird gestoppt, indem die Proben auf Eis gestellt, mit DPBS-Puffer versetzt und anschließend 12 min bei 15880*g zentrifugiert werden. Anschließend wird die Menge IL.-1 ß und TNFα im Plasmaüberstand mittels ELISA ermittelt.
2) Kinase-Assay
Mikro-Titerplatten wurden mit 50 μl ATF2-Lösung (20 μg/ml) eine Stunde bei 37 °C beschichtet. Nach dreimaligem Waschen mit Wasser wurden 50 μl
Kinase-Mischung (50 mM tris-HCI 10 mM MgCI2, 10 mM ß-Glyzerolphosphat,
10 μg/ml BSA, 1 mM DTT, 100 μM ATP, 100 μM Na3V04, 10 ng aktiviertes p38α) mit oder ohne Inhibitor in die Vertiefungen gegeben und 1 Stunde bei
37 °C inkubiert. Nach dreimaligem Waschen wurden die Platten mit Phosphor- ATF-2-Antikörper eine Stunde bei 37 °C inkubiert. Nach erneutem dreimaligem
Waschen wurde mit alkalischer Phosphatase markiertes Ziege-anti-Kaninchen-
IgG eine Stunde bei 37 °C zugegeben (um den Antikörper phosphoryliertes
Protein-Substrat-Komplex festzuhalten). Nach dreimaligem Waschen wurde die alkalische Phosphatase-Substratlösung (3 mM 4-NPP, 50 mM NaHCO3, 50 mM MgCI2, 100 μl/Vertiefung) 1 ,5 Stunden bei 37 °C zugegeben. Die
Bildung von 4-Nitrophenolat wurde bei 405 nm unter Verwendung eines
Mikrotiterplatten-Lesers gemessen. Die IC50-Werte wurden berechnet.
Die Ergebnisse der /n-w_ro-Tests sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 : Testergebnisse
1) 43,6 % Inhibierung bei 105 mol/l Beispiele
Beispiel 1
Herstellung der 4-(4-Fluorphenyl)-3-(4-pyridinyl)-isoxazole der Formel:
2-Cyano-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-pyridinyl)ethen-1-ol * HCI (1)
Zu einer 30%igen Lösung von Natriumethanolat in Ethanol (159 g/0,7 mol) und 100 ml Ethanol werden 4-Fluorphenylacetonitril (67,7 g/0,5 mol) und Isonicotinsäureethylester (75,8 g/0,5 mol) zugetropft. Die Mischung wird 30 min bei Siedetemperatur refluxiert und dann mit 1000 g Eiswasser versetzt. Beim Ansäuern mit HCIconc auf pH 1 fällt die Titelverbindung als gelber Niederschlag aus, der abfiltriert, mit H2O gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet wird.
Ausbeute: 82,94 g/69,1 %
Schmelzpunkt: 225 °C
2-(4-Fluorphenyl)-1 -(4-pyridinyl)ethanon (2)
Die Lösung von 1 (50 g/0,208 mol) in 48%iger Bromwasserstoffsäure (350 ml) wird 20 h refluxiert. Der Niederschlag 4-Fluorphenylessigsäure wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Beim Neutralisieren des Filtrats mit Ammoniaklösung (26 %) fällt 2 als hellbeiger Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet wird. Ausbeute: 18,9 g/42,3 %
Schmelzpunkt: 216 °C
1H-NMR(DMSO): δ(ppm) 4.48 (s, 2H, CH2), 7.11-7.21 (m, 2H, 4-F-Ph),
7.26-7.34 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.89-7.92 (dd, 2H, 4-Pyr), 8.82- 8.85 (dd, 2H, Pyr)
2-(4-Fluorphenyl)-1 -pyridin4-yl-ethanon-oxim (3)
In einer 50%igen wässrigen Methanollösung wird 2 (0,1 mol/21 ,5 g) suspendiert. Nach Zugabe von Natriumacetat (0,44 mol/36,1 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,32 mol/22,0 g) wird das Reaktionsgemisch 1,5 h refluxiert. Beim Abkühlen im Eisbad fällt 3 als beigefarbener Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet wird.
Ausbeute: 18,1 g/78,5 %
Schmelzpunkt: 154°C
Η-NMR(DMSO): δ(ppm) 4.15 (s, 2H, CH2), 7.04-7.13 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.2-
7.29 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.61-7.64 (dd, 2H, 4-Pyr), 8.53-8.57 (dd, 2H, Pyr), 12.05 (s, 1 H, OH)
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung von 4-[4-(4-Fluorphenyl)- isoxazol-3-yl]pyridin der Formel:
In einem mit Argon gespülten Dreihalskolben wird 3 (3,0 g/13 mmol) in 30 ml THF (Tetrahydrofuran) auf -78 °C abgekühlt. Beim Zutropfen von n-Butyllithium (15%ige Lösung in Hexan, 24 ml, 55 mmol) kommt es zu einem kurzzeitigen Temperaturanstieg auf -40 °C und Rotfärbung der Lösung. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei -78 °C gerührt. Der Ethylester R1CO2Et wird in 10 ml THF gelöst zum Ansatz getropft: es erfolgt ein Temperaturanstieg auf etwa -55 °C. Nach beendeter Zugabe wird 3,5 - 7 h bei -78 °C gerührt. Bei Zugabe von 50 ml Wasser steigt die Temperatur und der Ansatz färbt sich hellgrün. Nach 30 min Stehen lassen werden die Phasen getrennt. Die Wasserphase wird mit 2 x 50 ml Diethylether extrahiert und über Nacht stehen gelassen. Das Produkt kristallisiert aus der Wasserphase aus. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die organische Phase kann, wenn das Produkt nicht in der Wasserphase ausfällt, säulenchromatographisch (SiO2 60, CH2CI2:EtOH=9,5:0,5) aufgearbeitet werden.
Ausbeuten: 2,5 27,7 %
Nach diesem Verfahren wurden folgende Verbindungen erhalten:
Beispiel 2
Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-isoxazolen der Formel:
4-Fluor-N-methoxy-N-methyl-benzamid (1 )
Eine Mischung aus O,N-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (9,7 g/0,1 mol) und Triethylamin (30,4 ml/0,218 mol) in 165 ml Dichlormethan wird im Eisbad auf 0 °C abgekühlt und 1 h weitergerührt. 4-Fluorbenzoylchlorid (12 ml/0,1 mol) wird während 15 min unter Eiskühlung zugetropft. Nach 2 h wird die Eiskühlung entfernt und noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es bildet sich eine weiße Suspension, die mit 100 ml H2O versetzt wird. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit 3 x 50 ml Diethylether extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Verbindung 1 kristallisiert nach Abkühlen und Anreiben aus.
Ausbeute: 12,5 g / 68,23 %
1H-NMR(CDCI3): δ(ppm) 3.35 (s, 3H, CH3), 3.53 (s, 3H, OCH3), 7.04-7.13
(m,2H, 4-F-Ph), 7.71-7.78 (m, 2H, 4-F-Ph)
1-(4-Fluorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethanon (2)
In einen mit Argon gespülten Dreihalskolben wird Diisopropylamin (20,5 g/0,2 mmol) in 200 ml THF vorgelegt, auf -78 °C abgekühlt und kurz nachgerührt. Beim Zutropfen von n-Butyllithium (15%ige Lösung in Hexan, 91 ml, 0,21 mmol) kommt es zu einem kurzzeitigen Temperaturanstieg auf -40 °C. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei -78 °C gerührt. Es entsteht eine klare hellgelbe Lösung. Picolin (9 g/97 mmol) wird in 10 ml THF zum Ansatz getropft: Temperaturanstieg auf -55 °C und sofortige Rotfärbung. Nach beendeter Zugabe wird 1 h bei
-78 °C gerührt und 1 (15 g/82 mmol) in THF gelöst wird innerhalb von 2 min zugetropft. Nach kurzem Temperaturanstieg auf -60 °C wird das Reaktionsgemisch 1 ,5 h bei -78 °C und anschließend 1 h bei 0 °C gerührt. Der Ansatz wird auf ein Gemisch aus 100 ml gesättigter NaCI-Lösung, die mit 100 rnl Ethylacetat überschichtet ist, gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase mit 3 x 70 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das orange ölige Reaktionsgemisch wird entweder säulenchromatographisch aufgereinigt (EtOH:CH2CI2=0,5:9,5) oder als Rohprodukt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 8,1 g/38,9 %
1H-NMR(CDCI3): δ(ppm) 4.27 (s, 2H, CH2), 7.12-7.21 (m, 4H, 4-F-Ph und
4-Pyr), 7.99-8.07 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.56-8.59 (m, 2H, 4-F- Pyr)
1 -(4-Fluorphenyl)-2-pyridin4-yl-ethanon-oxim (3)
Die Verbindung wird analog zur Verbindung 3, Beispiel 1 , hergestellt.
Ausbeute: 20,7 g/90 %
1H-NMR(CDCI3): δ(ppm) 4.21 (s, 2H, CH2), 6.99-7.08 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.21-
7.27 (dd, 2H, 4-Pyr), 7.54-7.63 (m, 2H, 4-Pyr), 8.49-8.53 (dd, 2H, 4-Pyr), 9.85 (s, 1 H, -OH)
4-Fluorbenzaldehydoxim (4A) und Benzaldehydoxim (4B) Zu einem Gemisch aus 60 ml H2O + 90 ml Eis + 60 ml EtOH, 4-Fluorbenzaldehyd (24,5 g/0,2 mol) bzw. Benzaldehyd (21 ,2 g/0,2 mol) und Hydroxylaminhydrochlorid (19 g/0,27 mol) werden 150 ml einer 50%igen NaOH-Lösung getropft. Der Reakti- onsansatz wird ins Eisbad gestellt, um die Temperatur < 30 °C zu halten. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur, kühlt im Eisbad, neutralisiert mit HCIconc auf pH 6, extrahiert mit 2 x 200 ml Diethylether, trocknet über Na2SO4 und engt im Vakuum ein.
Ausbeute: 4A: 12,6 g/45 % 4B: 18,6 g/76,9 %
4-Fluorbenzylchloromethanoxim (5A) und Benzylchloromethanoxim (5B)
Zu einer Lösung von 4A (12,5 g/0,09 mol) bzw. 4B (10,9 g/0,09 mol) in 100 ml DMF wird unter Rühren bei Raumtemperatur N-Chlorsuccinimid (12 g/0,09 mol) als Feststoff zugegeben. Nach Zugabe von 10 % der N-Chlorsuccinimidmenge wird zum Starten der Reaktion die Gasphase einer HCIconc -Flasche eingesprudelt. Bei weiterer N-Chlorsuccinimid-Zugabe kommt es zu einem kurzzeitigen Temperaturanstieg auf 50 °C und die Reaktionslösung färbt sich hellgelb. Nach Rühren bei Raumtemperatur (1 h) wird der Ansatz mit 300 ml Eiswasser versetzt und 3 x mit 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Diethyletherphasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 5A: 7,49 g/51 % 5B: 13,4 g/95 %
2-Methanpropanoxim (6)
Zu einer Lösung von Isobutyraldehyd (4,5 ml/0,05 mol) in Methanol (150 ml) wird langsam ein Gemisch aus Hydroxylamin-hydrochlorid (7,0 g/0,1 mol) und NaHCO3
(8,4 g/0,1 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 min refluxiert und
30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag (NaCI) wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das farblose ölige Rohprodukt wird ohne Aufarbeitung weiterverwendet.
Ausbeute: 1 ,36 g/32,2 %
1-Chloro-2-methylpropanoxim (7)
Zu einer Lösung von 6 (2,7 g/0,031 mol) in 100 ml CH2CI2 bei 0 °C wird BTMA ICI4 (1) (12,5 g/0,031 mol) als Feststoff zugegeben. Die gelbe Suspension verfärbt sich von gelb über orange nach hellgrün. Nach 1 h Rühren bei 0 °C wird mit 100 ml Diethylether BTMA ICI2 ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 10 °C eingeengt. Das ölige Rohprodukt wird ohne Aufarbeitung weiterverwendet.
Ausbeute: 2,1 g/55,7 %
(1) BTMA ICI4 Benzyltrimethylammonium Tetrachloriodat
4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-phenylisoxazol-4-yl]-pyridin (13) und 4-[3,5-Bis-(4- fluorphenyl)isoxazol-4-yl]-pyridin (14)
Eine Lösung von 3 (2,3 g/10 mmol) wird in 100 ml CH2CI2 auf 0°C abgekühlt und mit Triethylamin (2,8 g/27 mmol) versetzt. Nach 45 min Rühren bei 0 °C wird 5A bzw. 5B (4 g/23 mmol) in 20 ml CH2CI2 zugetropft. Nach 12 Rühren von 0 °C bis Raumtemperatur wird der Niederschlag (Triethylamin x HCI) abfiltriert und die CH2CI2-Phase einrotiert. Die organische Phase wird säulenchromatographisch (Si02 60, CH2CI2:EtOH=9,5:0,5) aufgearbeitet.
Ausbeute: 13A: 0,53 g/17 % 13B: 0,43 g/12,9 %
4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-phenylisoxazol-4-yl]-pyridin (13) 1H-NMR(CDCI3): δ(ppm) 7.06-7.20 (m, 4H, 4-F-Ph und 4-Pyr), 7.38-7.42 (m,
4H, Ph), 7.49-7.54 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.63-8.67 (dd, 2H, 4- Pyr)
4-[3,5-Bis-(4-f luorphenyl)-isoxazol-4-yl]-pyridin (14)
H-NMR(CDCI3) δ(ppm) 6.99-7.16 (m, 6H, 2 x 4-F-Ph), 7.32-7.39 (m, 2H, 4-
Pyr), 7.46-7.53 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.62-8.65 (dd, 2H, 4-Pyr)
4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-isoxazol-4-yl]-pyridin (15)
Eine Lösung von 3 (0,7 g/3,4 mmol) wird in 50 ml CH2CI2 auf 0 °C abgekühlt und mit Triethylamin (1 ,2 g/12 mmol) versetzt. Nach 45 min Rühren bei 0 °C wird 7 (1 ,8 g/14,9 mmol) unverdünnt zugetropft. Nach 12 h Rühren von 0 °C bis Raumtemperatur wird der Niederschlag (Triethylamin x HCI) abfiltriert und die CH2CI2-Phase wird einrotiert. Die organische Phase wird säulenchromatographisch (Si0260, CH2CI2:EtOAc=4:6) aufgearbeitet.
Ausbeute: 0,043 g
Η-NMR(CDCI3): δ(ppm) 1.34 (s, 3H, -CH3), 1.37 (s, 3H, -CH3), 3.13-3.20 (m,
1 H, CH) 6.97-7.1 (m, 4H, 4-F-Ph und 4-Pyr), 7.32-7.39 (m, 2H, 4-Pyr), 8.59-8.63 (dd, 2H, 4-Pyr) Beispiel 3
Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-isoxazolen der Formel:
3-(4-Fluorphenyl)-4-pyridin-4-yl-ϊsoxazoI-5-yl-amin (16)
Zu einer Lösung von 4-Pyridinylacetonitril (2,97 g/0,025 mol) in THF wird bei Raumtemperatur eine Lösung von NaEtOH (1 ,7 g/0,025 mol) in 40 ml EtOH zugegeben. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 0 °C wird 4-Fluorbenzyl- chloromethanoxim in Ethanol gelöst, während 10 min zugetropft und noch 1 h bei 0°C gerührt. Nach anschließendem Erwärmen 1 h/45 °C wird der Ansatz einrotiert in 200 ml Wasser aufgenommen und mit CH2CI2 versetzt. Das Produkt 16 fällt als roter Niederschlag aus.
Ausbeute: 3,05 g/47,8 %
Η-NMR(CDCI3): δ(ppm) 4.91 (s, 2H, NH2, austauschbar), 7.03-7.12 (m, 4H,
4-F-Ph und 4-Pyr), 7.38-7.45 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.53-8.56 (dd, 2H, 4-Pyr)
4-[3-(4-Fluorpheny.)isoxazol-4-yl]pyridin (17)
In einem Gemisch aus 20 ml Eisessig, 10 ml H2O und 10 ml THF wird 16 (0,7 g/2,74 mmol) gelöst. NaN02 (1 ,9 g/27,4 mmol) wird bei Raumtemperatur während 1 h portionsweise zugegeben. Nach 30 min Rühren wird mit Wasser verdünnt und mit 3 x 50 ml CH2CI2 ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch aufgereinigt (EtOAc:CH2CI2=7:3). Als Hauptprodukt entsteht 4-(4-Fluorphenylethynyl)-pyridin.
Ausbeute: 51 ,54 mg/7,84 %
1H-NMR(CDCI3): δ(ppm) 7.08-7.20 (m, 4H, 4-F-Ph und 4-Pyr), 7.44-7.51 (m,
2H, 4-F-Ph), 8.60-8.62 (dd, 2H, 4-Pyr), 8.67 (s, 1 H, -CH)
(1)BTMA x ICI4: Benzyltrimethylammonium Tetrachloriodat
Beispiel 4
4-(4-Fluorphenyl)-3-(4-pyridinyl)-isoxazol
Chlorpyridinylmethanoxim (1)
Zu einer Lösung von 4-Pyridinaldoxim (2,5 g/0,02 mol) in 100 ml CH2CI2 bei 0 °C wird BTMA ICI4 (1) (8,38 g/0,02 mol) als Feststoff zugegeben. Die gelbe Suspension färbt sich unter leichter Temperaturerhöhung orange. Nach 6 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag von 1 abfiltriert.
Ausbeute: 2,9 g/95 %
H-NMR(DMSO) δ(ppm) 8.12-8.15 (dd, 2H, 4-Pyr), 8.87-8.90 (dd, 2H, 4-Pyr),
13.6 (s.1 H, OH)
4-(4-Fluorphenyl)-3-pyridin-4-yl-isoxazol-5-ylamin (18)
Zu einer Lösung von 4-Fluorphenylacetonitril (0,68 g/5 mmol) in DMF (Dimethyl- formamid) wird bei Raumtemperatur eine Lösung von NaOEt (0,34 g/5 mol) in 10 ml EtOH zugegeben, 30 min beigerührt, 1 (0,785 g/5 mmol) in DMF gelöst, während 10 min zugetropft und noch 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 3 x 50 ml CH2CI2 extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsgemisch wird säulenchromatographisch aufgereinigt (EtOAc:CH2CI2=6:4).
Ausbeute: 20 mg
1H-NMR(CDCI3): δ(ppm) 4.66 (s, 2H, NH2), 7.06-7.22 (m, 4H, 4-F-Ph), 7.34-
7.37 (dd, 2H, 4-Pyr), 8.59-8.62 (dd, 2H, 4-Pyr)
4-[4-(4-Fluorphenyl)isoxazol-3-yl]pyridin ( 9)
Die Verbindung wird analog (17), Beispiel 3, hergestellt.
Ausbeute: 110 mg /29%
1 H-NMR(CDCI3), δ (ppm): 7.05-7.14 (m, 2H, 4-F-Ph); 7.20-7.24 (m, 2H, 4-F-Ph); 7.39-7.42 (dd, 2H, 4-Pyr); 8.56 (s, 1 H, C5); 8,64-8,67 (dd, 2H, 4-Pyr)
Beispiel 5
4-Fluorbenzaldehydoxim (1)
Zu einem Gemisch von 4-Fluorbenzaldehyd (24.2 g, 200 mmol) in 60 mL Wasser, 90 mL Eis und 60 mL Ethanol wird Hydroxylaminhydrochlorid (19 g, 270 mmol) gegeben. Unter Rühren werden 150 mL einer 50%igen NaOH-Lösung zugetropft. Der Reaktionsansatz wird ins Eisbad gestellt, um die Temperatur während des Zutrop- fens < 30°C zu halten. Anschließend wird 1 h bei Raumtemperatur nach-gerührt. Beim Neutralisieren mit konzentrierter Salzsäure entsteht ein weißer Niederschlag, der mit 2 x 200 mL Diethylether extrahiert wird. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung fällt als weißer Niederschlag aus.
Ausbeute: 12.6 g / 45 %
1H-NMR(CDCI3): δ(ppm) 7.05-7.15 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.54-7.61 (m, 2H, 4-F- Phe), 8.14 (s, 1 H, -CH), Hydroxylgruppe nicht sichtbar
4-Fluorbenzylchloromethanoxim (2)
Zu einer Lösung von 1 (12.5 g, 90 mmol) in 100 mL DMF wird unter Rühren bei Raumtemperatur N-Chlorsuccinimid (12 g, 90 mmol) als Feststoff zugegeben. Nach Zugabe von ca. 10 % der N-Chlorsuccinimidmenge wird zum Starten der Reaktion gasförmiges HCI eingesprudelt. Bei weiterer N-Chlorsuccinimid-Zugabe kommt es zu einem kurzzeitigen Temperaturanstieg auf 50 °C und die Reaktionslösung färbt sich hellgelb. Nach 1h Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit 300 mL Eiswasser versetzt und mit 3 x 100 mL Diethylether extrahiert. Die vereinigten Diethyletherphasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung kristallisiert im Gefrierschrank aus.
Ausbeute: 7.49 g / 51 %
Η-NMR(CDCI3): δ(ppm) 7.01-7.1 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.77-7.85 (m, 2H, 4-F- Phe), 10.3-10.8 (s, 1 H, -OH, austauschbar)
1-(2-Fluorpyridin-4-yl)-propan-2-on (3a) In einen mit Argon gespülten Dreihalskolben wird Diisopropylamin (2.9 mL, 20 mmol) in 30 mL THFdest vorgelegt, auf -78 °C abgekühlt und kurz nachgerührt. Beim Zutropfen von n-Butyllithium (15%ige Lösung in Hexan, 9.1 mL, 21 mmol) kommt es zu einem kurzzeitigen Temperaturanstieg auf -40 °C. Das Reaktionsgemisch wird 30 h bei -78 °C gerührt. Es entsteht eine klare hellgelbe Lösung. 2-Fluor-4-methylpyridin (2.2 g, 20 mmol) wird in 3 mL THFdest zum Ansatz getropft: Temperaturanstieg auf -55 °C. Nach beendeter Zugabe wird 45 min bei -78 °C gerührt und N- Methoxymethylacetamid (2.06 g, 20 mmol) zugetropft. Nach kurzem
Temperaturanstieg auf -60 °C wird das Reaktionsgemisch 3 h bei -78 °C gerührt. Der Ansatz wird in 50 mL Wasser aufgenommen und 30 min bis Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase mit 2 x 50 mL Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das orange-ölige Reaktionsgemisch wird säulenchromatographisch aufgereinigt
Ausbeute: 250 mg / 8.1 %
MS m/z (%) 153, 171 , 156, 91 , 77, 64, 61
1H-NMR(CDCI3): δ(ppm) 2.17 (s, 3H, -CH3), 3.73 (s, 2H, -CH2-), 6.72 (s, 1H,
4-Pyr), 6.93-6.98 (dd, 1 H, 4-Pyr), 8.07-8.1 (dd, 1 H, 4-Pyr)
1 -(2-Brompyridin-4-yl)-propan-2-on (3b)
3b wird ausgehend von 2-Brom-4-methylpyridin (3.44 g, 20 mmol) nach der für 3a beschriebenen Synthese hergestellt.
Ausbeute: 350 mg / 8.1 %
MS m/z (%) 214, 171 , 156, 91 , 77, 64, 61 1H-NMR(CDCI3): δ(ppm) 2.22 (s, 3H, -CH3), 3.69 (s, 2H, -CH2-), 7.06-7.09 (dd,
1H, 4-Pyr), 7.33 (s, 1 H, 4-Pyr), 8.27-8.3 (dd, 1 H, 4-Pyr)
2-Fluor-4-[3-(4-fluorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]-pyridin (20)
Nach dem Lösen von 1-(2-Fluorpyridin-4-yl)-propan-2-on 3a (0.25 g, 1.6 mmol) in Ethanol werden 10 Tropfen Triethylamin zugetropft und bei Raumtemperatur kurz nachgerührt. 4-Fluorbenzylchloromethanoxim 2 (0.4 g, 2.8 mmol) wird zugegeben und anschließend 16 h refluxiert. Der Ansatz wird einrotiert, in Wasser aufgenommen und mit 3 x 50 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
MS m/z (%) 272, 257, 240, 209, 108, 123, 95, 83
2-Brom-4-[3-(4-fluorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]-pyridin (21 )
3b wird ausgehend von 1-(2-Brompyridin-4-yl)-propan-2-on 3b (0.35 g, 1.6 mmol) nach der für 20 beschriebenen Synthese dargestellt.
MS m/z (%) 334, 317, 290, 210, 184, 170,184, 95, 75
1H-NMR(CDCI3): δ(ppm) 2.51 (s, 3H, -CH3), 6.98-7.11 (m, 1H, 4-Pyr und 2H,
5 4-F-Phe), 7.31-7.41 (m, 1 H, 4-Pyr und 2H, 4-F-Phe), 8.28-
8.36 (dd, 1 H, 4-Pyr)
2-Chlor-4-[3-(4-fluorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]-pyridin (22)
10 20 (0.1 g, 0.4 mmol) wird in HCI-gesättigtem Methanol bei 70 °C für 5 h refluxiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abrotiert.
15
MS m/z (%) 288, 273, 246, 232, 220, 210, 184, 124, 95, 75
2-Ethoxy-4-[5-(4-Fluorphenyl)-ϊsoxazol-4-yl]-pyridin (23)
20
20 (0.1 g, 0.4 mmol) wird in HCI-gesättigtem Ethanol bei 70 °C für 5 h refluxiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abrotiert.
25
MS m/z (%) 298, 283, 254, 241 , 228, 213, 199, 184, 106, 95, 75, 63, 51
30

Claims

Patentansprüche
Substituierte Isoxazolderivate der Formel
R1
worin
R1 ausgewählt ist unter
a) H; b) C^Cß-Alkyl, das 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter NR4R5 und OR6; c) einem aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringatomen, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, wobei der Heterocyclus 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C C6-Alkyl, Halogen, CF3, OR6, NR7R8, NR9COR10, einem Rest der Formel II
oder einem Rest der Formel
d) Phenyl, das 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter NR7R8, OR6, C^Ce-Alkyl, Halogen, CF3, CN, NO2 und CO2R6; e) Phenyl-CrC4-alkyl; f) C3-C8-Cycloalkyl; und g) NR7R8;
einer der Reste R2 und R3 für einen Rest der Formel IV
steht, worin R14 für 0,-Cβ-Alkyl, Halogen, CF3, OR6, NR7R8, NR9COR10, einen Rest der Formel
oder einen Rest der Formel
steht und
der zweite der Reste R2 und R3 für
steht;
R4 und R5 unabhängig voneinander für H, C C6-Alkyl, Phenyl oder Phenyl- C1-C4-alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Heteroatomen bilden, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und O;
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander für H oder C C6-Alkyl stehen;
R9 für H, C^Cß-Alkyl oder Benzyl steht;
R10 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Phenyl, das 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C,-C6-Alkyl, C^Cfä-Alkoxy und Halogen, steht;
R11 für H, C C6-Alkyl oder Phenyl- CrC4-alkyl steht;
R12 und R13 unabhängig voneinander für H, Halogen, CrC6-Alkyl oder C,-C6- Alkoxy stehen; und
A für geradkettiges oder verzweigtes C C6-Alkylen steht; und
die optischen Isomere und physiologisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , wobei R2 für 4-Fluorphenyl steht und R3 für den Rest der Formel IV steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 , wobei R2 für den Rest der Formel IV und R3 für 4-Fluorphenyl steht.
4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R14 ausgewählt ist unter Halogen, OH, NR7R8 und NR9COR10, wobei R7 bis R10 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 , 2 oder 4, wobei R1 für H, Phenyl, das 1 oder 2 Halogensubstituenten aufweisen kann, NR7R8 oder C C6-Alkyl steht, wobei R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 , 3 oder 4, wobei R1 für Alkyl, das durch NR R5 oder OR6 substituiert ist, einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, der 1 oder 2 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und O, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch NR9COR10 substituiert ist, Phenyl, das gegebenenfalls durch NR7R8 oder CrC6-Alkoxy substituiert ist, NR7R8 oder C3-C6-Cycloalkyl steht.
7. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Träger- und/oder Zusatzstoffen.
8. Verwendung wenigstens einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von immunologisch vermittelten entzündlichen Erkrankungen.
9. Verfahren zur Behandlung von immunologisch vermittelten entzündlichen Erkrankungen, wobei man einer Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, eine immunmodulierend wirkende und/oder die Cytokinfreisetzung hemmende Menge einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6 verabreicht.
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