ES2202114T3 - Azoles substituidos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que a es N o C; b es CH cuando a es N u O cuando a es C; indica un enlace sencillo o doble dependiendo de si el anillo de azol es un imidazol o un anillo de oxazol; Z es N o CH; W es -NR6-Y-, -O- o -S-, donde R6 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono o heteroaralquilo de 4 a 19 átomos de carbono, e -Y- es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o un enlace directo.
Description
Azoles substituidos.
Esta invención se refiere a azoles substituidos y
a su uso para tratar enfermedades mediadas por TNF\alpha e
IL-1 tales como artritis reumatoide y enfermedades
del metabolismo óseo, por ejemplo osteoporosis.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona un compuesto de Fórmula I
en la
que
a es N o C;
b es CH cuando a es N u O cuando a es C;
\trequalindica un enlace sencillo o doble dependiendo de si el anillo de azol es un imidazol o un anillo de oxazol;
Z es N o CH;
W es -NR_{6}-Y-, -O- o -S-,
donde R_{6} es H, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
cicloalquil(de 3 a 8 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono),
arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de
carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono o heteroaralquilo de
4 a 19 átomos de carbono, e -Y- es alquileno de 1 a 4 átomos de
carbono o un enlace directo;
R_{2} es fenilo, opcionalmente substituido por
uno o más substituyentes, cada uno de los cuales se selecciona
independientemente de halo, CF_{3}, ciano, amido o tioamido,
carboxilato o tiocarboxilato, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o NH_{2} que está
opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo de
1 a 4 átomos de carbono en N;
R_{3} es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3
a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de
carbono, arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18
átomos de carbono o metilenaminoguanidinilo (es decir,
-CH=N-NH-C(NH)-NH_{2}),
cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por hasta 4
substituyentes seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4
átomos de carbono opcionalmente substituido por hidroxi, halógeno,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido por halo, hidroxi,
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de
carbono, carboxi, carbonilo opcionalmente substituido por alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
amino opcionalmente mono- o di-substituido por
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en N, o por
N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos de
anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional;
R_{5} es arilo de 6 a 18 átomos de carbono,
heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 12
átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente
substituido por hasta 4 substituyentes seleccionados separadamente
de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4
átomos de carbono substituido por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono o amino
opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo de
1 a 4 átomos de carbono en N, o por N-heterociclilo
que contiene de 5 a 7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente
un heteroátomo adicional,
y ésteres del mismo y sales de adición de ácido
del
mismo.
Previamente y en cualquier parte de la presente
descripción los términos halo o halógeno indican I, Br, Cl o F.
En una modalidad particular la invención
proporciona un
4-fenil-5-[(4-pirimidil
o -piridil (substituido en 2)]-oxazol de Fórmula I,
o un éster del mismo o una sal de adición de ácido del mismo
farmacéuticamente aceptable y disociable (en donde la numeración de
los átomos del anillo de oxazol se muestra a continuación en la
Fórmula II).
Así, en una modalidad particular, la invención
proporciona un compuesto de Fórmula II
en la
que
Z es N o CH;
W es -NR_{6}-Y-, -O- o -S-,
donde R_{6} es H, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
cicloalquil(de 3 a 8 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono),
arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de
carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono o heteroaralquilo de
4 a 19 átomos de carbono, e -Y- es alquileno de 1 a 4 átomos de
carbono o un enlace directo;
R_{12} es fenilo, opcionalmente substituido por
uno o más substituyentes, cada uno de los cuales se selecciona
independientemente de halo, CF_{3}, ciano, amido o tioamido,
carboxilato o tiocarboxilato, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o NH_{2} que está
opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo de
1 a 4 átomos de carbono en N;
R_{13} es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3
a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de
carbono, arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18
átomos de carbono o metilenaminoguanidinilo (es decir,
-CH=N-NH-C(NH)-NH_{2}),
cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por hasta 4
substituyentes seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4
átomos de carbono opcionalmente substituido por hidroxi, halógeno,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido por halo, hidroxi,
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de
carbono, carboxi, carbonilo opcionalmente substituido por alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
amino opcionalmente mono- o di-substituido por
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en N, o por
N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos de
anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional;
R_{15} es arilo de 6 a 18 átomos de carbono,
heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 12
átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente
substituido por hasta 4 substituyentes seleccionados separadamente
de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4
átomos de carbono substituido por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono o amino
opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo de
1 a 4 átomos de carbono en N, o por N-heterociclilo
que contiene de 5 a 7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente
un heteroátomo adicional,
y ésteres farmacéuticamente aceptables y
disociables del mismo y sales de adición de ácido del mismo.
Cuando R_{13} es heteroarilo, es
preferiblemente piridilo (por ejemplo, 4-piridilo) o
pirimidilo, cada uno opcionalmente substituido, por ejemplo por
hasta 2 substituyentes, seleccionados separadamente de alquilo de 1
a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por hidroxi,
halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi,
carbonilo opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o amino opcionalmente
mono- o di-substituido por alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono en N.
Cuando R_{13} es cicloalquilo, es
preferiblemente cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
especialmente de 5-6 átomos de carbono (por ejemplo
ciclohexilo), opcionalmente substituido, por ejemplo por 1 ó 2
substituyentes, seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono o amino opcionalmente mono- o
di-substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono en N.
Cuando R_{13} es heterocicloalquilo, es
preferiblemente N-heterociclilo que contiene de 5 a
7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional, por ejemplo N u O, y está opcionalmente substituido, por
ejemplo por 1 ó 2 substituyentes, seleccionados separadamente de
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por
hidroxi, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
carboxi, carbonilo opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6
átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o amino
opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo de
1 a 4 átomos de carbono en N.
Cuando R_{15} es arilo, es preferiblemente
fenilo. Cuando R_{15} es cicloalquilo, es preferiblemente
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. R_{15}puede no estar
substituido o estar substituido, convenientemente
mono-substituido, por ejemplo metilo
convenientemente substituido en meta o para, por halógeno, alquilo
de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono
substituido por halo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi o
-NR_{7}R_{8}, donde R_{7} y R_{8} son independientemente H,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de
carbono, heteroarilo de 6 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a
11 átomos de carbono o heteroaralquilo de 7 a 11 átomos de
carbono.
Cuando Y es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono,
es preferiblemente alquileno de 1-2 átomos de
carbono, y está opcionalmente substituido, por ejemplo por alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo), halógeno, hidroxi,
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o amino.
Más preferiblemente, R_{12} es fenilo
substituido, preferiblemente mono- o
di-substituido, por halógeno o un grupo que contiene
halógeno, por ejemplo
4-fluorofen-1-ilo, o
substituido por 3-CF_{3}, 3-Cl o
3,4-difluoro.
Más preferiblemente, R_{13} es H, alquilo de 1
a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono,
fenilo, piridilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o
N-mono- o di-alquil(de 1 a 4
átomos de carbono)-amino, cada uno de los cuales
está opcionalmente substituido, por ejemplo por hasta 2
substituyentes, seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4
átomos de carbono opcionalmente substituido por hidroxi, halógeno,
hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, carbonilo
opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o amino opcionalmente mono- o
di-substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono en N.
Preferiblemente, W es -NH-Y'-,
-O- o -S-, donde Y' es -CH_{2}-, -CH_{2} -CH_{2}-,
-CH(CH_{3})- o un enlace directo.
Así, en modalidades preferidas, la invención
proporciona un compuesto de Fórmula II'
en la
que
R_{15}' es fenilo o cicloalquilo de 3 a 7
átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente
mono-substituido por halógeno, alquilo de 1 a 10
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi,
trihalometilo o -NR_{7}R_{8}, donde R_{7} y R_{8} son
independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de
6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 6 a 10 átomos de carbono,
aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono o heteroaralquilo de 7 a 11
átomos de carbono;
R_{10} es halógeno, CF_{3}, ciano, amido,
tioamido, amino o alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono);
R_{13}' es H, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo,
morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o N-mono- o
di-alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino, cada uno de los cuales está
opcionalmente substituido, por ejemplo por hasta 2 substituyentes,
seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
opcionalmente substituido por hidroxi, halógeno, hidroxi, alcoxi de
1 a 4 átomos de carbono, carboxi, carbonilo opcionalmente
substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, o amino opcionalmente mono- o
di-substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono en N;
Z es N o CH y
W' es -NH-Y'-, -O- o -S-, donde
Y' es -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH(CH_{3})- o un enlace directo,
y ésteres farmacéuticamente aceptables y
disociables del mismo y sales de adición de ácido del mismo.
Preferiblemente, R_{15}' no está substituido o
está monosubstituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono (por ejemplo metilo), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (por
ejemplo metoxi), hidroxi o CF_{3}.
Preferiblemente, R_{10} es halógeno, por
ejemplo F, o CF_{3}.
Preferiblemente, R_{13}' es alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o
N-mono- o di-alquil(de 1 a 4
átomos de carbono)-amino, cada uno de los cuales
está opcionalmente substituido, por ejemplo por hasta 2
substituyentes, seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4
átomos de carbono opcionalmente substituido por hidroxi, carboxi,
carbonilo opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o amino.
Preferiblemente W' es -NH-Y''-,
donde -Y''- es -CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o un enlace
directo.
La invención incluye los siguientes compuestos de
Fórmula II:
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-N-morfoliniloxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-N-piperidiniloxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-etoxicarbonilpiperazin-1-il)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-metilpiperidin-1-il)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-etilpiperazin-1-il)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-N,
N-dietilaminooxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-NH-piperidin-1-il)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-N-acetilpiperidin-1-il)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(1-piperazinil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(1-amino-1-metil)etiloxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(1-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(1-hidroxi-4-metil)piperidin-1-il)-5-(2-[ciclopropilmetil]amino-4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-NH-piperidin-1-il)-5-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-NH-piperidin-1-il)-5-(2-ciclopropilmetilamino-4
-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-N-(2-hidroxi-2-metil)propilpiperidin-1-il)-5-(2-ciclopropilmetilamino-4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-ciclopropilmetilamino-4-pirimidil)-2-(4-NH-piperidin-1
-il)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(1-hidroxi-4-etil)piperidin-1-il)-5-(2-ciclohexilamino-4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(1-hidroxi-4-etil)piperidin-1-il)-5-(2-ciclopropilamino-4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-N-(2-hidroxi-2-metil)propilpiperidin-1-il)-5-(2-ciclohexilamino-4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-N-(2-hidroxi-2-metil)propilpiperidin-1-il)-5-(2-ciclopropilamino-4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-N-(2-hidroxi-2-metil)propilpiperidin-1-il)-5-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-NH-piperidin-1-il)-5-(2-ciclohexilamino-4-piridil)oxazol
y
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-N-(2-hidroxi-2-metil)propilpiperidin-1-il)-5-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-piridil)oxazol.
En una modalidad particular adicional la
invención proporciona un
1-[(4-pirimidil(substituido en
2)]-2-fenilimidazol de Fórmula I o
un éster farmacéuticamente aceptable y disociable del mismo o una
sal de adición de ácido del mismo. (La numeración de los átomos del
anillo de imidazol se muestra a continuación en la Fórmula
III).
Así, en otras modalidades particulares
adicionales la invención proporciona un compuesto de Fórmula
III
en la
que
W es -NR_{6}-Y-, -O- o -S-,
donde R_{6} es H, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
cicloalquil(de 3 a 8 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono),
arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de
carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono o heteroaralquilo de
4 a 19 átomos de carbono, e -Y- es alquileno de 1 a 4 átomos de
carbono o un enlace directo;
R_{22} es fenilo, opcionalmente substituido por
uno o más substituyentes, cada uno de los cuales se selecciona
independientemente de halo, CF_{3}, ciano, amido o tioamido,
carboxilato o tiocarboxilato, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o NH_{2} que está
opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo de
1 a 4 átomos de carbono en N;
R_{23} es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3
a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de
carbono, arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18
átomos de carbono o metilenaminoguanidinilo (es decir,
-CH=N-NH-C(NH)-NH_{2}),
cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por hasta 4
substituyentes seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4
átomos de carbono opcionalmente substituido por hidroxi, halógeno,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido por halo, hidroxi,
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de
carbono, carboxi, carbonilo opcionalmente substituido por alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
amino opcionalmente mono- o di-substituido por
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en N, o por
N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos de
anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional;
R_{25} es arilo de 6 a 18 átomos de carbono,
heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 12
átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente
substituido por hasta 4 substituyentes seleccionados separadamente
de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4
átomos de carbono substituido por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono o amino
opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo de
1 a 4 átomos de carbono en N, o por N-heterociclilo
que contiene de 5 a 7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente
un heteroátomo adicional,
y ésteres farmacéuticamente aceptables y
disociables del mismo y sales de adición de ácido del mismo.
Cuando R_{23} es arilo, es preferiblemente
fenilo opcionalmente substituido, por ejemplo por hasta 2
substituyentes, seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4
átomos de carbono opcionalmente substituido por hidroxi, halógeno,
hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, carbonilo
opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente mono- o
di-substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono en N, o por N-heterociclilo que contiene de
5 a 7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional.
Cuando R_{23} es heteroarilo, es
preferiblemente piridilo (por ejemplo, 4-piridilo o
3-piridilo), pirimidilo, tienilo, furilo o
benzofurilo, cada uno opcionalmente substituido, por ejemplo por
hasta 2 substituyentes, seleccionados separadamente de alquilo de 1
a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por hidroxi,
halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi,
carbonilo opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente
mono- o di-substituido por alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono en N, o por N-heterociclilo que contiene
de 5 a 7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional.
Cuando R_{23} es cicloalquilo, es
preferiblemente cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
especialmente de 5-6 átomos de carbono (por ejemplo
ciclohexilo), opcionalmente substituido, por ejemplo por 1 ó 2
substituyentes, seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono, o amino opcionalmente mono- o
di-substituido por alquilo de 1a 4 átomos de carbono
en N.
\newpage
Cuando R_{23} es heterocicloalquilo, es
preferiblemente N-heterociclilo que contiene de 5 a
7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional, por ejemplo N u O, y está opcionalmente substituido, por
ejemplo por hasta 2 substituyentes, seleccionados separadamente de
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por
hidroxi, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
carboxi, carbonilo opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6
átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino
opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo de
1 a 4 átomos de carbono en N, o por N-heterociclilo
que contiene de 5 a 7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente
un heteroátomo adicional.
Cuando R_{25} es arilo, es preferiblemente
fenilo. Cuando R_{25} es cicloalquilo, es preferiblemente
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. R_{25} puede no estar
substituido o estar substituido, convenientemente
mono-substituido, por ejemplo fenilo
convenientemente substituido en meta o para, por halógeno, alquilo
de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono
substituido por halo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi o
-NR_{7}R_{8}, donde R_{7} y R_{8} son independientemente H,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de
carbono, heteroarilo de 6 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a
11 átomos de carbono o heteroaralquilo de 7 a 11 átomos de
carbono.
Cuando Y es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono,
es preferiblemente alquileno de 1-2 átomos de
carbono, y está opcionalmente substituido, por ejemplo por alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo), halógeno, hidroxi,
alcoxi o amino.
Más preferiblemente, R_{22} es fenilo
substituido, preferiblemente mono- o
di-substituido, por halógeno o un grupo que contiene
halógeno, por ejemplo
4-fluorofen-1-ilo, o
fenilo substituido por 3-CF_{3},
3-Cl ó 3,4-difluoro.
Más preferiblemente, R_{23} es H, halógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, vinilo, fenilo, piridilo,
pirimidilo, benzofurilo, furilo, tienilo, morfolinilo, piperidinilo,
nortropanilo, piperazinilo, metilenaminoguanidinilo o
N-mono- o di-alquil(de 1 a 4
átomos de carbono)-amino, cada uno de los cuales
está opcionalmente substituido, por ejemplo por hasta 2
substituyentes, seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4
átomos de carbono opcionalmente substituido por hidroxi, halógeno,
hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, carbonilo
opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente mono- o
di-substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono en N, o por N-heterociclilo que contiene de
5 a 7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional.
Preferiblemente, X es -NH-Y'-,
-O- o -S-, donde Y' es -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o un
enlace directo. En particular, X es
-NH-CH(CH_{3})-.
Así, en modalidades preferidas la invención
proporciona un compuesto de Fórmula III'
en la
que
R'_{25} es fenilo o cicloalquilo de 3 a 7
átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente
mono-substituido por halógeno, alquilo de 1 a 10
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi,
trihalometilo o -NR_{7}R_{8}, donde R_{7} y R_{8} son
independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de
6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 6 a 10 átomos de carbono,
aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono o heteroaralquilo de 7 a 11
átomos de carbono;
R_{10} es halógeno, CF_{3}, ciano, amido,
tioamido, amino o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R'_{23} es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, vinilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, benzofurilo,
furilo, tienilo, morfolinilo, piperidinilo, nortropanilo,
piperazinilo, metilenaminoguanidinilo o N-mono- o
di-alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino, cada uno de los cuales está
opcionalmente substituido, por ejemplo, por hasta 2 substituyentes,
seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
opcionalmente substituido por hidroxi, halógeno, hidroxi, alcoxi de
1 a 4 átomos de carbono, carboxi, carbonilo opcionalmente
substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a
6 átomos de carbono, amino opcionalmente mono- o
di-substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono en N, o por N-heterociclilo que contiene de
5 a 7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional, y
W' es -NH-Y'-, -O- o -S-, donde
Y' es -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH(CH_{3})- o un enlace directo,
y ésteres farmacéuticamente aceptables y
disociables del mismo y sales de adición de ácido del mismo.
Preferiblemente, R'_{25} no está substituido o
está monosubstituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono (por ejemplo metilo), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (por
ejemplo metoxi), hidroxi o CF_{3}.
Preferiblemente, R'_{23} es halógeno, vinilo,
fenilo, piridilo, pirimidilo, benzofurilo, furilo, tienilo,
piperidinilo, nortropanilo o metilenaminoguanidinilo, cada uno de
los cuales está opcionalmente substituido, por ejemplo por hasta 2
substituyentes, seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4
átomos de carbono opcionalmente substituido por hidroxi, halógeno,
hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, carbonilo
opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente mono- o
di-substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono en N, o por N-heterociclilo que contiene de
5 a 7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional.
Preferiblemente, R_{10} es halógeno, por
ejemplo F, o CF_{3}.
Preferiblemente, W' es -NH-Y'''-,
donde -Y'''- es -CH(CH_{3})- o un enlace directo.
La invención incluye los siguientes compuestos de
Fórmula III:
3-Bromo-2-(4-fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)imidazol;
4-Bromo-2-(4-fluorometilfenil)-1-(2-ciclohexilamino-4-pirimidil)imidazol;
4-Bromo-2-(3-trifluorometilfenil)-1-(2-ciclopentilamino-4-pirimidil)imidazol;
4-Bromo-2-(3-trifluorometilfenil)-1-(2-ciclopropilamino-4-pirimidil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-4-(1-metil-4-hidroxipiperidin-4-il)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-vinilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(4-piridil)-imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-piridil)-imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(3-piridil)-imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-tienil)-imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-furil)-imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-amino)pirimidilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-hidroxi)pirimidilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-N-morfolinil)pirimidilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(3-tienil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-benzofuril)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(5-clorotiofenil-2-il)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(4-metoxifenil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(4-fluorofenil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(3-clorofenil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-metilenaminoguanidinilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(4-etoxicarbonil)piperidin-1-ilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-piperidin-1
-ilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(4-formil)-piperidin-1-ilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(4-(2-hidroxi-2-metil)propil)piperidin-1-ilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(4-metil)-piperidin-1-ilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(1-hidroxi-4-terc.butiloxicarbonil)piperidin-1-ilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(1-hidroxi)piperidin-1-ilimidazol;
2(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(3a-hidroxi-N-terc.butiloxicarbonilnortropan-3b-il)
imidazol;
imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-4-(1-metil-4-hidroxipiperidin-4-il)-1-(2-ciclohexilamino-4-pirimidinil)imidazol;
2-(3-Trifluorometilfenil)-4-(1-metil-4-hidroxipiperidin-4-il)-1-(2-ciclopropilamino-4-pirimidinil)imidazol;
2-(3-Trifluorometilfenil)-4-(1-metil-4-hidroxipiperidin-4-il)-1-(2-ciclopentilamino-4-pirimidinil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-ciclopentil)amino-4-pirimidil)-4-(4-(2-hidroxi-2-metil)propilpiperidin-1-ilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(3a-hidroxinortropan-3b-il)imidazol
y
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(4-acetil)piperidin-1-ilimidazol.
Se apreciará que cuando Y es alquileno
substituido, los compuestos de Fórmula II y III contienen al menos
un átomo de carbono asimétrico dentro de este resto de alquileno.
Los diastereoisómeros y enantiómeros resultantes son abarcados por
la presente invención. Sin embargo, preferiblemente, por ejemplo
para uso farmacéutico de acuerdo con la invención, los compuestos de
Fórmulas II y III se proporcionan en forma epímera pura o
substancialmente pura, por ejemplo como composiciones en las que
los compuestos están presentes en una forma que comprende al menos
90%, por ejemplo preferiblemente al menos 95% de un solo epímero
(es decir, que comprenden menos de 10%, preferiblemente menos de 5%
de otras formas epímeras). Compuestos epímeros preferidos de
Fórmulas II y III se describen más adelante aquí en los
Ejemplos.
En la presente descripción, términos tales como
"heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, heteroaralquilo de 4 a
19 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de
carbono" indican substituyentes heteroarilo, heteroaralquilo o
heterocicloalquilo que comprenden al menos 3 átomos de anillo, al
menos uno de los cuales es un heteroátomo, por ejemplo N, O o S, y
en el caso de los grupos heteroaralquilo de 4 a 19 átomos de
carbono están unidos a través de un resto alquileno que comprende
al menos un átomo de carbono. Además, en la presente descripción, el
término "heteroarilo" incluye restos cíclicos insaturados que
contienen heteroátomos, incluyendo furilo, benzofurilo, tienilo y
similares.
Los nuevos oxazoles e imidazoles de la invención,
en particular los compuestos de Fórmulas II, II', III y III' y los
compuestos específicos listados previamente se denominan en los
sucesivo aquí "Agentes de la Invención".
Los Agentes de la Invención que comprenden grupos
hidroxilo libres también pueden existir en la forma de ésteres, por
ejemplo ésteres farmacéuticamente aceptables y fisiológicamente
disociables, y como tales se incluyen dentro del alcance de la
invención. Tales ésteres farmacéuticamente aceptables son
preferiblemente derivados de éster de profármaco, siendo
convertibles estos mediante solvolisis o disociación bajo
condiciones fisiológicas en los correspondientes agentes de la
invención que comprenden grupos hidroxilo libres. Esteres de
profármaco farmacéuticamente aceptables adecuados son los derivados
de un ácido carboxílico, un monoéster de ácido carbónico o un ácido
carbámico, ventajosamente ésteres derivados de un ácido alcanoico
inferior opcionalmente substituido o un ácido arilcarboxílico.
Los Agentes de la Invención también pueden
existir en la forma de sales, por ejemplo sales farmacéuticamente
aceptables, y como tales se incluyen dentro del alcance de la
invención. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de
adición de ácidos con ácidos convencionales, por ejemplo, ácidos
minerales, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o
fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos carboxílicos o
sulfónicos alifáticos o aromáticos, por ejemplo ácido acético,
propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico,
cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroximaleico, pirúvico,
pamoico, metanosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico,
sulfanílico o ciclohexilsulfámico; y también aminoácidos, tales
como arginina y lisina. Para compuestos de la invención que tienen
grupos ácidos, por ejemplo un grupo carboxi libre, las sales
farmacéuticamente aceptables también representan sales metálicas o
amónicas, tales como sales de metales alcalinos o metales
alcalinotérreos, por ejemplo sales sódicas, potásicas, magnésicas o
cálcicas, así como sales amónicas, que se forman con amoníaco o
aminas orgánicas adecuadas.
Agentes de la Invención de Fórmula II'
en la que R'_{13}, R'_{15}, R_{10} y Z son
como se definen previamente y W'' es -NH-, pueden prepararse
haciendo reaccionar el compuesto precursor correspondiente de
Fórmula IV o
IV'
en las que R'_{13} y R_{10} son como se
definen previamente, con el correspondiente derivado de
R'_{15}-NH_{2}. Por ejemplo, la reacción puede
llevarse a cabo sometiendo a reflujo los reaccionantes en un
disolvente orgánico, por ejemplo dicloroetano, por ejemplo en
presencia de dietoxitrifluoroborano. Más adelante, si se desea, el
compuesto de Fórmula II' obtenido puede convertirse en un compuesto
adicional de Fórmula II'' o tratarse de otro modo según se
requiera.
El compuesto precursor de Fórmula IV puede
prepararse mediante la oxidación controlada del
5-(2-metiltio-4-pirimidil)-4-fenilimidazol
correspondiente, por ejemplo empleando un agente oxidante tal como
mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico),
convenientemente en un disolvente orgánico tal como cloruro de
metileno. El compuesto de
5-(4-pirimidil/piridil)-4-feniloxazol
correspondiente puede prepararse poniendo en contacto el compuesto
precursor de acetofenona correspondiente de Fórmula V o V'
en la que R_{10} es como se define previamente,
con una amida correspondiente de fórmula
R'_{13}C(O)NH_{2}, típicamente a temperatura
elevada. Los compuestos de Fórmula V y V' pueden prepararse
mediante la bromación de la acetona correspondiente, por ejemplo
2-(2-metiltio-4-pirimidil)acetofenona.
El precursor de acetofenona puede prepararse haciendo reaccionar la
N-metoxi-N-metilbenzamida
correspondiente con la pirimidina correspondiente, por ejemplo
4-metil-2-(metiltio)pirimidina,
por ejemplo un disolvente orgánico que contiene THF con
enfriamiento.
Así, en un aspecto adicional la invención incluye
un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula
II''
en la que R'_{13}, R'_{15}, R_{10} y Z son
como se definen previamente y W'' es -NH-, que comprende hacer
reaccionar el compuesto precursor correspondiente de Fórmula IV o
IV'
en la que R'_{13}, R_{10} y Z son como se
definen previamente, con la amina
R'_{15}-NH_{2} correspondiente, y más adelante,
si se desea, convertir el compuesto de Fórmula II'' obtenido en un
compuesto adicional de Fórmula II'' o un éster farmacéuticamente
aceptable y disociable del mismo o una sal de adición de ácido del
mismo.
Agentes de la Invención de Fórmula III''
en la que R'_{23}, R'_{25} y R_{10} son
como se definen previamente y W''' es -NH- o -O-, pueden
prepararse haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de
Fórmula I'' en la que R'_{23} es halógeno, por ejemplo Br, con la
cetona R'_{23} o el precursor de R'_{23} activado
correspondiente, por ejemplo precursor de R'_{23} activado con
tri-alquilestannilo. Por ejemplo, la reacción puede
llevarse a cabo, por ejemplo, en presencia de un agente reductor,
tal como BuLi o PdCl_{2}(PPh_{3})_{2},
sometiendo a reflujo los reaccionantes, y/o con enfriamiento, en
un disolvente orgánico, según sea apropiado. Más adelante, si se
desea, el compuesto de Fórmula III'' obtenido puede convertirse en
un compuesto adicional de Fórmula III'' o tratarse de otro modo
según se
requiera.
\newpage
El compuesto de Fórmula III'' en la que R'_{23}
es halógeno, por ejemplo Br, puede prepararse haciendo reaccionar
el compuesto precursor correspondiente de Fórmula VI
en la que R_{10} es como se define previamente,
con el correspondiente derivado de
R'_{25}-NH_{2} o R'_{25}-OH.
Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo sometiendo a reflujo
los reaccionantes en un disolvente orgánico, por ejemplo
dicloroetano, por ejemplo en presencia de
dietoxitrifluoroborano.
El compuesto de
1-(2-metiltio-4-pirimidil)-2-fenil-4-bromoimidazol
correspondiente puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto
de
2-fenil-4-bromoimidazol
correspondiente con
4-cloro-2-metiltiopirimidina,
por ejemplo en presencia de KN(TMS)_{2}, en un
disolvente orgánico tal como DMF. El compuesto de
2-fenil-4-bromoimidazol
puede obtenerse mediante la retirada del trimetilsilaniletoximetilo
del correspondiente compuesto de
1-metilsilaniletoximetil-2-fenil-4-bromoimidazol,
que a su vez puede prepararse a partir del
4,5-dibromocompuesto, que a su vez puede prepararse
mediante la fenilación del compuesto conocido
2,4,5-tribromo-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)imidazol
(Tetrahedron Letters (1998), 39(29),
5171-5174; por ejemplo según se describe más
adelante aquí en los ejemplos.
En un aspecto adicional, la invención incluye un
procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula
III''
en la que R'_{23}, R'_{25} y R_{10} son
como se definen previamente y W''' es -NH- o -O-, que comprende
hacer reaccionar un compuesto correspondiente de Fórmula III'' en la
que R'_{23} es halógeno, por ejemplo Br, con la cetona R'_{23}
o el precursor de R'_{23} activado correspondiente, por ejemplo
el precursor de R'_{23} activado con trialquilestannilo, y, más
adelante, si se desea, convertir el compuesto de fórmula I''
obtenido en un compuesto adicional de fórmula III'' o un éster
farmacéuticamente aceptable y disociable del mismo o una sal de
adición de ácido del
mismo.
Procedimientos alternativos para la preparación
de los agentes de la invención se describen en los Ejemplos y se
incluyen dentro del alcance de la presente invención.
La síntesis de agentes de la invención se
describe adicionalmente en los siguientes ejemplos.
\newpage
Se añade n-BuLi (10 ml de una
solución 1,6 M en hexano; 12 milimoles) a -78ºC a una solución de
diisopropilamina (2,48 ml; 17 milimoles) en THF (15 ml) y se agita
durante 5 minutos. Se añade gota a gota
4-metil-2-(metiltio)pirimidina
(2 g; 14,5 milimoles) disuelta en THF (2 ml) y se agita durante 30
minutos a -78ºC. Se disuelve
4-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida
(2,66 g; 14,5 milimoles) en THF (3 ml) y se añade lentamente a la
mezcla de reacción. La mezcla se calienta hasta temperatura
ambiente en 45 minutos y se vierte sobre agua y se extrae con
acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se
secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan hasta sequedad para dar
2,5 g (65%) de cristales amarillos después de la recristalización
en terc-butil-metil-éter/hexano.
^{1}H-NMR (200 MHz CDCl_{3}):
3,00 (s, 3H); 6,30 (s, 1H; H vinílico del enol); 7,00 (d, 1H);
7,50 (dd, 2H); 8,20 (dd, 2H); 8,7 (d, 2H). Debido a la tautomería
cetoenólica dependiente del pH, las señales pueden duplicarse.
Se añade bromo (1,22 g; 7,6 milimoles) en ácido
acético (5,6 ml) a una solución de
4-fluoro-2-(2-metiltio-4-pirimidil)acetofenona
(2 g; 7,6 milimoles) en ácido acético (40 ml). El precipitado
inicialmente espeso casi se disuelve después de 20 minutos, se
filtra y el filtrado se evapora hasta sequedad. El residuo se
recoge en una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae tres
veces con terc-butil-metil-éter.
Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporan hasta sequedad para dar 2,6 g (100%) de un aceite marrón,
que se usa en la siguiente etapa sin purificación.
Se mezclan
4-fluoro-2-bromo-2-(2-metiltio-4-pirimidil)acetofenona
(682 mg; 2 milimoles) y amida de ácido
morfolino-4-carboxílico (J. Org.
Chem. 1987, 52, 3426). (3,9 g; 30 milimoles) y se calientan a 150ºC
como una masa fundida durante 4 minutos. La mezcla de reacción se
somete a reparto entre cloruro de metileno y Na_{2}CO_{3} 2N. La
capa acuosa se extrae dos veces con cloruro de metileno. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad para dar
un sólido, que se purifica mediante recristalización en
acetona/hexano para dar el compuesto del título como cristales
incoloros (140 mg; 19%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
CDCl_{3}): 3,60 (dd, 4H); 3,78 (dd, 4H); 6,92 (d, 1H); 7,02 (dd,
2H); 7,90 (dd, 2H); 8,32 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 372 (M+, 100).
Se disuelve
4-(4-fluorofenil)-5-([2-metiltio]-4-pirimidil)-2-N
-morfoliniloxazol (135 mg; 0,365 milimoles) en cloruro de metileno,
se enfría hasta 0ºC y se trata con mCPBA (100 mg; 0,49 milimoles)
durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre solución
saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrae con acetato de etilo tres
veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad dando el
compuesto del título como una espuma amarilla (140 mg; 95%) que se
usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se calientan a 120ºC durante 2 horas
4-(4-fluorofenil)-5-([2-metilsulfinil]-4-pirimidil)-2-N-morfoliniloxazol
(140 mg; 0,36 milimoles) y 1-(S)-feniletilamina (0,7
ml). Después de la evaporación de la amina, el producto se purifica
mediante HPLC preparativa sobre LiChrospher RP-18
(sistema de HPLC Gilson; tubo de columna: 125 mm x 25 mm de diámetro
interno) con MeCN/agua como sistema de elución, de 40:60 hasta
100:0 como gradiente de un caudal de 10 ml/minuto del producto del
título como espuma incolora (75 mg; 44%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros. 1,41 (d ancho,
3H); 3,50-3,60 (s ancho, 4H);
3,68-3,76 (s ancho, 4H); 4,81-5,10
(s ancho, 1H); 6,71 (d, 1H); 7,00-7,30 (m, 7H);
7,58 (s ancho, 1H, NH); 7,93-8,16 (s ancho, 2H);
8,23 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 445 (M+, 100); 430 (50); 359
(10)
\newpage
Se mezclan
4-fluoro-2-bromo-2-(2-metiltio-4-pirimidil)acetofenona
(682 mg; 2 milimoles) y amida de ácido
piperidin-N-carboxílico (Pharmazie
1989, 44, 225) (3,9 g; 30 milimoles) y se calientan a 155ºC como
una masa fundida durante 5 minutos. La mezcla de reacción se somete
a reparto entre cloruro de metileno y Na_{2}CO_{3} 2N. La capa
acuosa se extrae dos veces con cloruro de metileno. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad para dar
un sólido, que se purifica mediante recristalización en TBME para
dar el compuesto del título como cristales incoloros (210 mg;
28%).
MS (m/z) EI: 370 (M+, 100).
Se calientan a 120ºC durante 1 hora
4-(4-fluorofenil)-5-([2-metilsulfinil]-4-pirimidil)-2-N-piperidiniloxazol
(preparado análogamente al producto intermedio 1b) (220 mg; 0,566
milimoles) y 1-(S)-feniletilamina (0,9 ml). Después
de la evaporación de la amina, el producto se purifica mediante
cromatografía en SiO_{2} (acetona/ciclohexilamina 5/95) para dar
el compuesto del título como cristales amarillos (135 mg;
56%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros. 1,41 (d, 3H);
1,60 (s, 6H); 3,55 (s, 4H); 4,83-5,05 (s ancho,
1H); 6,65 (d, 1H); 7,03-7,31 (m, 7H); 7,53 (s ancho,
1H, NH); 7,92-8,15 (s ancho, 2H); 8,23 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 443 (M+); 428 (40).
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 3 a 7
se preparan análogamente a los compuestos de los Ejemplos 1 y
2:
Se agita
4-(4-fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-terc-butoxicarbonil-piperidin-1-il)oxazol
(650 mg; 1,19 milimoles, el producto del Ejemplo 7 previo) en EtOH/HCl concentrado (1:1; 24 ml) durante 30 minutos, a continuación se vierte sobre una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad para dar un sólido, que se purifica mediante recristalización en TBME para dar la sal de HCl del compuesto del título como cristales incoloros (180 mg; 33%).
(650 mg; 1,19 milimoles, el producto del Ejemplo 7 previo) en EtOH/HCl concentrado (1:1; 24 ml) durante 30 minutos, a continuación se vierte sobre una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad para dar un sólido, que se purifica mediante recristalización en TBME para dar la sal de HCl del compuesto del título como cristales incoloros (180 mg; 33%).
^{1}H-NMR (400 MHZ;
DMSO-d_{6}) de sal de HCl; mezcla de rotámeros:
1,42 (s ancho, 3H); 1,93-2,08 (m, 2H);
2,19-2,31 (m, 2H); 2,98-3,11 (m,
2H); 3,28-3,48 (m, 3H); 4,75-5,25 (s
ancho, 1H); 6,82 (s ancho, 1H); 6,98-7,43 (m, 7H);
7,82 (d, 1H); 7,90-8,22 (m, 2H); 8,38 (s ancho,
1H); 8,95 (s ancho, 2H, NH_{2})
MS (e/z) EI: 443 (M+); 387 (80); 105, (100).
Se disuelve
4-(4-fluorofenil)-5-(2-ciclopropilmetilamino-4-pirimidil)-2-(4-terc-butoxi-carbonilpiperidin-1-il)oxazol
(preparado análogamente al Ejemplo 7) (1,12 g; 2,27 milimoles) a
0ºC en CH_{2}Cl_{2}/CF_{3}COOH (8 ml; 1:1) y se agita durante
10 minutos a 10-15ºC. La mezcla de reacción se
vierte sobre NaOH 2N frío; el sólido precipitado se filtra y se
recristaliza en EtOH/hexano para dar el compuesto del título (775
mg; 87%) como cristales incoloros.
^{1}H-NMR (400 MHz;
CDCl_{3}): 0,20 (s ancho, 2H); 0,53 (d ancho, 2H); 1,03 (s ancho,
1H); 1,82-1,98 (m, 2H); 2,15 (d ancho, 2H); 2,80 (t
ancho, 2H); 3,02-3,12 (m, 1H);
3,12-3,30 (m, 4H); 5,24 (s ancho, 1H, NH); 6,86 (d,
1H); 7,12 (t, 2H); 8,05 (s ancho, 2H); 8,32 (d, 1H).
MS (e/z) Cm/ES-: 392,1 (M-H,
100), MS (e/z) Cm/ES+: 394,0 (MH+, 100).
Se disuelve
4-(4-fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-NH-piperidin-1-il)oxazol
(44,4 mg; 0,1 milimoles) en THF/piridina (1,0 ml/0,5 ml) y se
trata con cloruro de acetilo (0,007 ml; 0,1 milimoles) durante 1
hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora y se
somete a reparto entre acetato de etilo y Na_{2}CO_{3}2N. La
fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad para dar
una espuma, que se purifica mediante cromatografía en SiO_{2}
(acetona/hexano de 10/90 a 25/75) para dar el compuesto del título
(40 mg; 90%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}, 120ºC): 1,48 (d, 3H);
1,71-1,97 (m, 2H); 2,04 (s, 3H);
2,07-2,15 (m, 2H); 3,05-3,21 (s
ancho, 2H); 3,21-3,30 (m, 1H);
3,95-4,15 (s ancho, 2H); 5,03-5,11
(m, 1H); 6,82 (d, 1H); 7,10 (d, 1H, NH); 7,18 (dd, 2H);
7,23-7,30 (m, 5H); 8,03 (dd, 2H); 8,35 (d, 1H).
MS (e/z) EI: 485 (M+); 470 (60); 442 (20); 387
(80); 105 (55).
\newpage
Se disuelve
4-(4-fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-NH-piperidin-1-il)oxazol
(44,4 mg; 0,1 milimoles) en xilenos (5 ml) y se trata con Pd al
10%/C (20 mg) a 125ºC mientras se inyecta aire a través de la mezcla
de reacción durante 12 horas. La mezcla se filtra, se evapora hasta
sequedad y se purifica mediante cromatografía en SiO_{2}
(acetona/ciclohexano 20/80) para dar el compuesto del título como
una espuma amarilla (10 mg; 23%).
MS (e/z) EI: 437 (M+; 50); 422 (60).
Se trata
4-(4-fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-etoxicarbonil-piperazin-1-il)oxazol
(130
mg; 0,251 milimoles) en CHCl_{3} (2,6 ml) con yoduro de trimetilsililo (0,113 ml; 0,83 milimoles) a 60ºC. Después de 3 horas, se añade una segunda porción de yoduro de trimetilsililo (0,113 ml; 0,83 milimoles) y la reacción se calienta a 60ºC durante 21 horas. Se añade a la mezcla de reacción HCl 6M en 1-propanol (3 ml), se agita hasta que la disolución es completa y a continuación se vierte sobre una solución saturada de Na_{2}CO_{3}.
mg; 0,251 milimoles) en CHCl_{3} (2,6 ml) con yoduro de trimetilsililo (0,113 ml; 0,83 milimoles) a 60ºC. Después de 3 horas, se añade una segunda porción de yoduro de trimetilsililo (0,113 ml; 0,83 milimoles) y la reacción se calienta a 60ºC durante 21 horas. Se añade a la mezcla de reacción HCl 6M en 1-propanol (3 ml), se agita hasta que la disolución es completa y a continuación se vierte sobre una solución saturada de Na_{2}CO_{3}.
La fase acuosa se extrae tres veces con acetato
de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se
secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta
sequedad para dar una espuma, que se purificó mediante
cromatografía en SiO_{2} (TBME/MeOH/NH_{3} concentrado de
90/9/1 a 85/15/1,5) para dar el compuesto del título como una
espuma amarilla (80 mg; 72%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}). Mezcla de rotámeros: 1,40 (d, 3H);
2,79-2,83 (m, 4H); 3,52 (m, 4H);
4,80-5,05 (s ancho, 1H); 6,67 (d, 1H);
7,03-7,33 (m, 7H); 7,53 (s ancho, 1H, NH);
7,91-8,15 (s ancho, 2H); 8,23 (d, 1H).
MS (e/z) EI: 445 (MH+, 75).
\newpage
Se someten a reflujo
4-fluoro-2-bromo-2-(2-metiltio-4-pirimidil)acetofenona
(2,39 g; 7 milimoles) y amida de
N-carbobenciloxi-2-metilalanina
(14 g, 41 milimoles) en xilenos (35 ml) durante 7 horas. La mezcla
de reacción se evapora y se purifica a través de cromatografía en
SiO_{2} (acetona/ciclohexano 10/90) para dar el compuesto del
título (900 mg; 27%).
Se disuelve
4-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltio-4-pirimidil)-2-(1-N-benciloxicarbonil)amino-1-metil)etiloxazol
(960
mg; 2 milimoles) en cloruro de metileno (20 ml), se enfría hasta 0ºC y se trata con mCPBA (490 mg; 2 milimoles, 70%) durante 30 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se vierte en Na_{2}CO_{3}2N y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad para dar una espuma, que se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.
mg; 2 milimoles) en cloruro de metileno (20 ml), se enfría hasta 0ºC y se trata con mCPBA (490 mg; 2 milimoles, 70%) durante 30 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se vierte en Na_{2}CO_{3}2N y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad para dar una espuma, que se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se someten a reflujo durante 1 hora
4-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfinil-4-pirimidil)-2-(1-N-benciloxicarbonil)amino-1-metil)etiloxazol
(900 mg; 1,8 milimoles) y ciclopropilmetilamina (2 ml). La mezcla
de reacción se evapora y se purifica a través de cromatografía en
SiO_{2} (acetona/ciclohexano 10/90 a 20/80) dando el compuesto
del título como una espuma amarilla (670 mg; 73%).
\newpage
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): Mezcla de rotámeros:
0,03-0,18 (s ancho, 2H); 0,31-41
(s ancho, 2H); 0,87-1,01 (s ancho, 1H); 1,68
(s,,6H); 2,94-3,09 (m, 2H); 5,03 (s, 2H); 6,70 (d,
1H); 7,20-7,40 (m, 8H); 8,04-8,22 (s
ancho, 3H); 8,34 (d, 1H).
MS (e/z) EI: 501 (M+, 20); 410 (20); 309 (50); 91
(100).
Se disuelve
4-(4-fluorofenil)-5-(2-ciclopropilmetilamino-4-pirimidil)-2-(1-N-benciloxi-carbonil)amino-1-metil)
etiloxazol (620 mg; 1,25 milimoles) en EtOH (100 ml) y se hidrogena a 1 atmósfera sobre Pd al 10%/C (1,3 g). La captación de hidrógeno es completa después de 1 hora. El Pd/C se separa por filtración, el disolvente se evapora y el producto resultante se purifica a través de cromatografía en SiO_{2} (acetato de etilo/EtOH/NH_{3} concentrado de 95/4,5/0,5 a 80/18/2) para dar el compuesto del título (260 mg; 57%).
etiloxazol (620 mg; 1,25 milimoles) en EtOH (100 ml) y se hidrogena a 1 atmósfera sobre Pd al 10%/C (1,3 g). La captación de hidrógeno es completa después de 1 hora. El Pd/C se separa por filtración, el disolvente se evapora y el producto resultante se purifica a través de cromatografía en SiO_{2} (acetato de etilo/EtOH/NH_{3} concentrado de 95/4,5/0,5 a 80/18/2) para dar el compuesto del título (260 mg; 57%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): Mezcla de rotámeros:
0,03-0,13 (s ancho, 2H); 0,31- 0,,41 (s ancho, 2H);
0,86-1,03 (s ancho, 1H); 1,51 (s, 6H); 2,30 (s
ancho, 2H, NH_{2}); 3,03 (s ancho, 2H); 6,93 (d, 1H); 7,27 (dd,
2H); 7,33 (t ancho, 1H, NH); 8,08-8,16 (s ancho,
2H); 8,47 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 368,2 (MH+, 100).
Ejemplo
14
Se enfría hasta -78ºC diisopropilamina (0,93 ml,
6,55 milimoles) en THF (6 ml) y se trata con nBuLi (3,8 ml; 6,08
milimoles de una solución 1,6 M en hexano). Se añade gota a gota
2-fluoro-4-metilpiridina
(620 mg; 5,4 milimoles) y se agita bajo argón durante 30 minutos.
Se añade gota a gota
4-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida
(1 g; 5,46 milimoles) en THF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se
deja calentar hasta temperatura ambiente en 10 minutos y a
continuación se vierte sobre una solución saturada de NaCl y se
extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan
con agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan
hasta sequedad para dar el compuesto del título como cristales de
color amarillo claro. La purificación mediante recristalización en
TBME caliente daba el compuesto deseado como un sólido blanco (630
mg; 50%).
^{1}H-NMR (200 MHz;
CDCl_{3}): 4,35 (s, 2H); 6,88 (s, 1H); 7,08-7,30
(m, 3H); 7,99-8,15 (dd, 2H); 8,20 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 233 (M+, 5); 123 (100).
Se trata
4-fluoro-2-(2-fluoropiridin-4-il)acetofenona
(0,5 g; 2,1 milimoles) disuelta en ácido acético (4 ml) con bromo
(0,34 g; 2,1 milimoles) en ácido acético (1 ml) a temperatura
ambiente durante 2,5 horas bajo agitación. La solución de color
marrón claro se evapora hasta sequedad, se disuelve en éter y se
extrae tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas
se lavan con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad para dar
el compuesto del título como aceite amarillo claro (0,67 g;
100%).
^{1}H-NMR (200 MHz;
CDCl_{3}): 6,15 (s, 1H); 7,10-7,38 (m, 4H); 8,08
(dd, 2H); 8,23 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 232 (M-Br); 204
(10); 203 (12); 123 (100).
Se disuelve
4-fluoro-2-bromo-(2-fluoropiridin-4-il)acetofenona
(6 g; 19,23 milimoles) en formamida (100 ml), se trata con
H_{2}SO_{4} concentrado (60 gotas) y se calienta hasta 145ºC
durante 6 minutos y 125ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción
se vierte sobre Na_{2}CO_{3} 2 N y se extrae con TBME tres
veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad y
se purifican a través de cromatografía a través de SiO_{2}
(acetona/hexano 1/9) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco (1,92 g; 39%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 7,29 (s, 1H); 7,48 (t, 2H); 7,45 (d,
1H); 7,69 (dd, 2H); 8,32 (d, 1H); 8,74 (s, 1H).
MS (e/z) EI: 258 (M+, 100); 230 (20); 202
(40).
Se calientan
4-(fluorofenil)-5-(2-fluoropiridin-4-il)oxazol
(50 mg; 0,19 milimoles) y S-(1)-feniletilamina (0,5
ml) hasta 180ºC durante 1,5 horas, se evaporan y se purifican a
través de cromatografía en SiO_{2} para dar el compuesto del
título como una espuma incolora (34 mg; 50%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 1,40 (d, 3H); 4,96 (t ancho, 1H);
6,53 (d, 1H); 6,68 (s, 1H); 7,11-7,40 (m, 8H);
7,63 (dd, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,06 (s, 1H).
MS (e/z) EI: 359 (M+, 100); 344 (90); 272 (40);
120 (40); 105 (50).
Se disuelve
4-(4-fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]aminopiridin-4-il)oxazol
(100 mg; 0,278 milimoles) en THF (1,4 ml) y se enfría hasta -40ºC.
Se añade a -40ºC gota a gota nBuLi (0,48 ml; 0,8 milimoles de una
solución 1,6 M en hexano) mientras se agita bajo argón. Después de
10 minutos, se añade
N-metil-4-piperidona
(0,09 ml; 0,75 milimoles) y la agitación continuaba durante 10
minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución
saturada de NaCl y se extrae con TBME 3 veces. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtran y se evaporan hasta sequedad y se purifican a través de
cromatografía SiO_{2} (TBME/MeOH/NH_{3} concentrado de 100/0/0
a 80/20/1) para dar el compuesto del título como una espuma
ligeramente amarilla (26 mg; 20%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}) mezcla de rotámeros:
1,20-1,33 (m, 2H); 1,40 (d, 3H);
1,97-1,98 (d ancho, 2H); 2,12 (s, 0,9H); 2,17 (s,
2,1H); 2,30-2,53 (m, 4H); 4,91-5,03
(m, 1H); 5,67 (s, 1H, OH); 6,50 (d, 1H); 6,69 (s, 1H);
7,10-7,42 (m, 8H); 7,61 (dd, 2H); 7,93 (d, 1H).
MS (e/z) EI: 472 (M+, 25); 454 (20; 71 (100).
Se disuelve
4-(4-fluorofenil)-5-(2-fluoropiridin-4-il)oxazol
(100 mg; 0,38 milimoles) en THF (1,4 ml), se enfría bajo argón y
agitación hasta -40ºC y se trata con nBuLi (0,242 ml; 0,387
milimoles de una solución 1,6 M en hexano) durante 5 minutos. Se
añade a continuación
N-metil-4-piperidona
y la reacción se agita durante otros 5 minutos a
\hbox{-40ºC,} se vierte sobre una solución saturada de
NaCl y se extrae con TBME 3 veces. Las fases orgánicas combinadas
se lavan con agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y
se evaporan hasta sequedad y se purifican a través de cromatografía
en SiO_{2} (TBME/MeOH/NH_{3} concentrado de 95/5/0,5 a 90/10/1)
para dar el compuesto del título como cristales incoloros (95 mg;
67%).
MS (e/z) EI: 371 (M+, 20); 354 (10), 301
(20).
Se calientan
4-(4-fluorofenil)-2-(1-hidroxi-4-metil)piperidin-1-il)-5-(2-fluoro-4-piridil)oxazol
(90 mg; 0,245 milimoles) y (aminometil)ciclopropano (4 ml)
en un cilindro de acero sellado a 190ºC durante 1,5 horas, la amina
se evapora y el residuo se purifica a través de cromatografía en
SiO_{2} (TBME/MeOH/NH_{3} concentrado 90/10/1) para dar el
compuesto del título (61 mg; 60%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 0,17 (q ancho, 2H); 0,43 (q ancho,
2H); 0,95-1,05 (m, 1H); 1,88-1,98
(d ancho, 2H); 2,07-2,18 (m, 2H); 2,19 (s, 3H);
2,46-2,50 (s ancho, 4H); 3,08-3,12
(m, 2H); 5,68 (s, 1H, OH); 6,51 (d, 1H); 6,68 (s, 1H); 6,87 (t, 1H,
NH); 7,32 (t, 2H); 7,65 (dd, 2H); 7,97 (d, 1H).
MS (e/z) EI: 422 (M+, 30); 404 (30); 352 (30); 71
(100).
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento previo y se obtiene como cristales incoloros con
un rendimiento de 83%.
^{1}H-NMR (400 MHz;
CDCl_{3}): 1,16 (t, 3H); 1,16-1,40 (m, 6H);
1,61-1,81 (m, 2H); 1,92-2,06 (m,
4H); 2,40 (t ancho, 2H); 2,48-2,61 (m, 4H); 2,78 (d
ancho, 2H); 2,92 (s, 1H, OH); 3,36 (m, 1H); 4,53 (d, 1H, NH); 6,45
(s, 1H); 6,67 (d, 1H); 7,13 (t, 2H); 7,63 (dd, 2H); 8,08 (d,
1H).
MS (e/z) EI: 464 (M+, 60); 447 (50); 446
(55).
\newpage
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento previo y se obtiene como cristales de color crema
con un rendimiento de 48%.
^{1}H-NMR (400 MHz;
CDCl_{3}): 0,48 (m, 2H); 0,66 (m, 2H); 1,13 (t, 3H); 2,02 (d
ancho, 2H); 2,34-2,46 (m, 3H);
2,49-2,62 (m, 4H); 2,78 (d ancho, 2H); 3,06 (s, 1H,
OH); 5,17 (s, 1H, NH); 6,79 (dd, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,13 (t, 2H);
7,68 (dd, 2H); 8,08 (d, 1H).
MS (e/z) EI: 422 (M+, 50); 405 (28); 404 (30);
338 (28); 85 (100).
Se mezclan
4-fluoro-2-bromo-(2-fluoropiridin-4-il)acetofenona
(2,1 g; 4,76 milimoles) y amida de ácido
1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-carboxílico
(6 g; 26,3 milimoles) y se calientan como una masa fundida a 162ºC
durante 20 minutos. La mezcla de reacción se disuelve en MeOH
(alrededor de 10 ml) y se combina con TBME (130 ml). El precipitado
se separa por filtración, el filtrado se evapora hasta sequedad y
se trata con EtOH/HCl concentrado (2 ml/2 ml) durante 10 minutos, se
vierte sobre agua y se extrae tres veces con TBME. La fase acuosa
se ajusta hasta pH 10 añadiendo una solución saturada de
Na_{2}CO_{3} y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad y daban
el análogo NH de piperidina del compuesto del título (177 mg; 0,52
milimoles; 8%), que se trata con (BOC)_{2}O (150 mg; 0,68
milimoles) en THF (2 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se evapora para dar el compuesto del título como
una espuma incolora (270 mg), que se usa directamente para la
siguiente etapa sin purificación.
Se calientan
4-(4-fluorofenil)-2-(4-N-terc-butiloxicarbonil)piperidin-1-il)-5-(2-fluoro-4-piridil)oxazol
(270 mg) y 1-(S)-feniletilamina (3 ml) hasta 185ºC
durante 2,5 horas, se evaporan y se purifican mediante cromatografía
en SiO_{2} (TBME/hexanos de 1/1 a 100/0) para dar el compuesto
del título como una espuma incolora (145 mg; 52%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros:
1,40-1,45 (s, 12H); 1,56-1,71 (m,
2H); 2,00-2,08 (d ancho, 2H);
2,90-3,05 (s ancho, 2H); 3,08-3,19
(m, 1H); 3,90-4,02 (d ancho, 2H);
4,90-5,00 (s ancho, 1H); 6,49 (d, 1H); 6,66 (s, 1H);
7,13-7,32 (m, 8H); 7,60 (dd, 2H); 7,91 (d, 1H).
MS (e/z) EI: 542 (M+, 100); 485 (30); 441 (30);
386 (60); 120 (60); 105 (60); 57 (75).
Se disuelve
4-(4-fluorofenil)-2-(4-N-terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-[2-(1-(S)-feniletil]-amino-4-piridil)oxazol
(140 mg; 0,258 milimoles) en EtOH/HCl concentrado (4 ml; 1:1) y se
trata a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añade agua y la
mezcla de reacción se extrae con TBME dos veces. Las fases
orgánicas combinadas se mezclan con una solución saturada de
Na_{2}CO_{3} y se extraen con acetato de etilo tres veces. Las
fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporan para dar el compuesto del título como una espuma incolora
(90 mg; 80%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros: 1,42 (d, 3H);
1,58-1,70 (m, 2H); 1,92-2,03 (m,
2H); 2,08-2,30 (s ancho, 1H, NH);
2,55-2,65 (dd, 2H); 2,92-3,03 (m,
3H); 4,90-5,00 (m, 1H), 6,48 (d, 1H); 6,66 (s, 1H);
7,15-7,33 (m, 8H); 7,58 (dd, 2H); 7,90 (d, 1H).
MS (e/z) EI: 442 (M+, 70); 386 (100); 105
(55).
Se someten a reflujo
4-(4-fluorofenil)-2-(4-N-terc-butiloxicarbonil)piperidin-1-il)-5-(2-fluoro-4-piridil)oxazol
(200 mg; 0,45 milimoles) y (aminometil)ciclopropano (2 ml)
durante 3,5 horas, se evaporan y se purifican mediante cromatografía
en SiO_{2} (TBME/hexanos 4/6) para dar el compuesto del título
como una espuma incolora (190 mg; 85%).
\newpage
Se trata
con EtOH/HCl concentrado análogamente como para
el compuesto
14.
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 0,19 (dd, 2H); 0,45 (dd, 2H);
0,95-1,06 (m, 1H); 1,58-1,71 (d
2H); 1,92-2,01 (DD, 2H); 2,08-2,28
(s ancho, 1H, NH); 2,61 (t ancho, 2H); 2,93-3,03
(m, 3H); 3,10 (t, 2H), 6,50 (d, 1H); 6,67 (s, 1H); 6,82 (t, 1H, NH);
7,30 (t, 2H); 7,65 (dd, 2H); 7,97 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 393,2 (MH+, 60).
Se disuelve
4-(4-fluorofenil)-2-(4-NH-piperidin-1-il)-5-(2-[ciclopropilmetil]amino-4-piridil)-oxazol
(76 mg; 0,19 milimoles) y óxido de isobutileno (0,1 ml; 1,4
milimoles) en etanol y se calientan en un recipiente cerrado hasta
80ºC durante 2 horas. La evaporación hasta sequedad y la
purificación a través de cromatografía en SiO_{2} daban el
compuesto del título como un sólido blanco (51 mg; 57%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 0,18 (dd, 2H); 0,44 (q ancho, 2H);
0,93- 1,05 (m, 1H); 1,11 (s, 6H); 1,84 (q ancho, 2H); 1,99 (d
ancho, 2H); 2,21 (s, 2H); 2,28 (t ancho, 1H);
2,82-2,91 (m, 1H); 2,97 (d ancho, 2H); 3,10 (t, 2H);
4,07 (s, 1H, OH); 6,49 (d, 1H); 6,66 (s, 1H); 6,82 (t, 1H, NH);
7,31 (t, 2H); 7,63 (dd, 2H); 7,97 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 465,3 (MH+).
\newpage
Se somete a reflujo
4-(4-fluorofenil)-2-(4-N-terc-butiloxicarbonil)piperidin-1-il)-5-(2-fluoro-4-piridil)oxazol
(100 mg; 0,226 milimoles) en ciclohexilamina (2 ml) durante 4
horas, se evapora y se purifica mediante cromatografía en SiO_{2}
(TBME/hexanos 4/6) para dar el compuesto del título (74 mg;
63%).
Se trata
4-(4-fluorofenil)-2-(4-N-terc-butiloxicarbonil)piperidin-1-il)-5-(2-ciclohexil)amino-4-piridil)oxazol
(70 mg; 0,13 milimoles) análogamente como para el compuesto 14 para
dar el compuesto del título como cristales de color amarillo claro
(41 mg; 74%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 1,11-1,33 (m, 5H);
1,53-1,75 (m, 5H); 1,97 (d ancho, 2H); 1,96 (d
ancho, 2H); 2,05-2,21 (s ancho, 1H, NH); 2,61 (t
ancho, 2H); 2,92-3,03 (m, 3H);
3,53-3,65 (m, 1H); 6,47 (d, 1H); 6,58 (d, 1H, NH);
6,61 (s, 1H); 7,30 (t, 2H); 7,63 (dd, 2H); 7,95 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 421,3 (MH+, 70).
Se trata
4-(4-fluorofenil)-2-(4-NH-piperidin-1-il)-5-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-piridil)oxazol
(45 mg; 0,11 milimoles) análogamente como para el compuesto 14 con
óxido de isobutileno para dar el compuesto del título (34 mg; 66%)
como una espuma incolora.
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 1,11 (s, 6H); 1,42 (d, 3H); 1,83 (q
ancho, 2H); 1,98 (d ancho, 2H); 2,22 (s, 2H); 2,28 (t ancho, 2H);
2,81-2,91 (m, 1H); 2,99 (d ancho, 2H); 4,07 (s, 1H,
OH); 4,90-5,02 (m, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,67 (s, 1H);
7,15-7,24 (m, 2H); 7,25-7,33 (m,
6H); 7,60 (dd, 2H); 7,92 (d, 1H).
MS (e/z) EI: 499 (M-CH3, 5); 455
(100).
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento previo y se obtiene como cristales incoloros con
un rendimiento de 95%.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): 1,21, (s, 6H); 1,12-1,42 (m, 6H);
1,62-1,71 (m, 1H); 1,71-1,81 (m,
2H); 1,95-2,16 (m, 5H); 2,39 (s, 2H); 2,52 (t, 2H);
2,85-2,95 (m, 1H); 3,05 (d ancho, 2H); 3,18 (s, 1H,
OH); 3,31-3,42 (m, 1H); 4,50 (d, 1H, NH); 6,45 (s,
1H); 6,70 (d, 1H); 7,12 (t, 2H); 7,63 (dd, 2H); 8,05 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 493,4 (MH+, 20); 247,3 (100).
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento previo y se obtiene como cristales incoloros con
un rendimiento de 95%.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): 0,52 (q ancho, 2H); 0,68 (q ancho, 2H); 1,21 (s, 6H);
2,00-2,20 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 2,53 (t ancho, 2H);
2,88-2,98 (m; 1H); 3,04 (d ancho, 2H); 3,20 (s, 1H,
OH); 5,03 (s, 1H, NH); 6,83 (d, 1H); 6,88 (s, 1H); 7,13 (t, 2H);
7,67 (dd, 2H); 8,08 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 451,2 (MH+, 25); 226,1 (100); 217,2
(50).
\newpage
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento previo a partir de
4-(4-fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-NH-piperidin-1-il)oxazol
(Ejemplo 7) y se obtiene como cristales incoloros con un rendimiento
de 85%.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): 1,18 (s, 6H); 1,52 (d, 3H); 1,98-2,17
(m, 4H); 2,38 {s, 2H); 2,52 (t ancho, 2H);
2,87-2,97 (m, 1H); 3,05 (d, 2H); 3,16 (s ancho, 1H,
OH); 5,08 (s ancho, 1H); 5,40 (d, 1H, NH); 6,85 (d, 1H); 7,07 (t,
2H); 7,23-7,36 (m, 5H); 7,95 (dd, 2H); 8,32 (d,
1H).
MS (e/z) ESI: 516,3 (MH+, 75); 258,7 (100).
Se disuelven
2,4,5-tribromo-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)imidazol
(Tetrahedron Lett. (1998), 39(29),
5171-5174) (12,2 g; 28,3 milimoles), ácido
4-fluorofenilborónico (4,34 g; 31,02 milimoles) y
Pd(PPh_{3})_{4} (1,6 g; 1,4 milimoles) en
1,2-dimetoxietano (122 ml) y solución saturada de
Na_{2}CO_{3}(36,5 ml) y se someten a reflujo durante 24
horas. Se añade agua a la mezcla de reacción y la fase acuosa se
extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con Na_{2}CO_{3} 2N y solución saturada de
NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan
hasta sequedad. La purificación sobre SiO_{2} (ciclohexano/EtOAc
99,7:0,3 > 90:10) da el producto deseado como un sólido blanco
(9,9 g; 78%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 0,00 (s, 9H); 0,85 (t, 2H); 3,52 (t,
2H); 5,33 (s, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,78 (dd, 2H).
MS (m/z) EI: 450 (MH+; 20).
Se disuelve
4,5-Dibromo-2-(4-fluorofenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)imidazol
(10,8 g; 25 milimoles) en THF (108 ml) y se enfría hasta -78ºC bajo
argón. Se añade n-BuLi (15,6 ml; 1,6 M) bajo
agitación en 15 minutos. Después de 30 minutos a -78ºC, se
introduce gota a gota isopropanol (7,8 ml; 0,1 moles) y la mezcla se
calienta hasta temperatura ambiente. Se añade agua a la mezcla de
reacción y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución
saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
evaporan hasta sequedad, dando el compuesto del título como un
aceite incoloro (9,1 g; 95%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 0,00 (s, 9H); 0,86 (t, 2H); 3,58 (t,
2H); 5,33 (s, 2H); 7,35 (dd, 2H); 7,68 (s, 1H); 7,82 (dd, 2H).
MS (m/z) EI: 372 (M+).
Se disuelve
4-bromo-2-(4-fluorofenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)imidazol
(3,4 g; 9 milimoles) en EtOH (34 ml) y HCl concentrado (37%; 34 ml)
y se calienta hasta 55ºC durante 1 hora. Se añade agua a la mezcla
de reacción y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con Na_{2}CO_{3}
2N y solución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtran y se evaporan hasta sequedad para dar el compuesto del
título como cristales incoloros (2,1 g; 92%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 7,32 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,93
(dd, 2H).
MS (m/z) EI: 242 (M+; 90), 240 (90), 161 (75),
134 (100), 107 (60).
Se disuelve
4-bromo-2-(4-fluorofenil)-1-H-imidazol
(1,2 g; 4,9 milimoles) en DMF (20 ml) y se enfría hasta 0ºC bajo
argón. Se añade gota a gota KN(TMS)_{2} (10,5 ml de
una solución 0,5 M en tolueno; 5,22 milimoles) bajo agitación.
Después de agitar durante 15 minutos a 0ºC, se añade gota a gota
4-cloro-2-metiltiopirimidina
(837 mg; 5,22 milimoles) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se
templa gradualmente hasta temperatura ambiente y se calienta a 80ºC
durante 12 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre solución
saturada de NaCl y se extrae con TBME tres veces. Las fases
orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran, se
evaporan hasta sequedad y se purifican mediante cromatografía en
SiO_{2} (TBME/hexanos de 2:8 a 3:7) para dar el compuesto del
título como cristales amarillos (1,35 g; 74%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 2,15 (s, 3H); 7,18 (d, 1H); 7,27 (dd,
2H); 7,48 (dd, 2H); 8,10 (s, 1H); 8,72 (d, 1H).
MS (m/z) CI: 365 (100); 363 (M+; 100).
Se disuelve
4-bromo-2-(4-fluorofenil)-1-(4-(2-metiltio)pirimidil)imidazol
(1,35 g; 3,7 milimoles) en cloruro de metileno (20 ml) y se enfría
hasta 0ºC. Se añade gota a gota mCPBA (70% en agua; 1,18 g; 4,8
milimoles) disuelto en cloruro de metileno (10 ml) y la agitación
continúa durante 5 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se vierte
sobre solución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrae con acetato
de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad dando el
compuesto del título como una espuma marrón claro (1,3 g; 92%) que
se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 2,70 (s, 3H); 7,28 (dd, 2H); 7,53
(dd, 2H); 7,58 (d, 1H); 8,18 (s, 1H1); 9,10 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 382 (100; M+), 380 (100).
Se disuelve
4-bromo-2-(4-fluorofenil)-1-(4-(2-metilsulfinil)pirimidil)imidazol
(1,3 g; 3,4 milimoles) en
S-(-)-1-feniletilamina (6 ml) y se
calienta a 120ºC durante 15 minutos. Después de la evaporación de
la amina, el residuo se purifica mediante cromatografía SiO_{2}
(TBME/hexanos 4:6) para dar el compuesto del título como una
espuma de color marrón claro (0,94 g; 62%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): mezcla tautómera con señales anchas.
1,28 (s ancho, 1,8H); 1,42 (s ancho, 1,2H); 4,42 (s ancho, 0,7H);
5,13 (s ancho, 0,3H); 6,38 (s ancho, 0,3H); 6,5 (s ancho, 0,7H);
7,15-7,32 (m, 7H); 7,45 (t ancho, 2H); 7,80 (s
ancho, 1H); 8,10 (d ancho, 1H); 8,47 (s ancho, 1H).
MS (m/z) EI: 382 (100; M+), 380 (100).
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento descrito previamente y se obtiene como cristales
incoloros con un rendimiento de 76%.
De forma similar al Ejemplo 26 a) a f)
previamente, un producto de
2-(3-trifluorometilfenilo) y los productos
intermedios correspondientes se preparan de acuerdo con el
procedimiento descrito previamente.
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento previo usando ácido
3-trifluorometilfenilborónico y se obtiene como un
aceite viscoso con un rendimiento de 64% después de la purificación
sobre SiO_{2}.
^{1}H-NMR (200 MHz;
CDCl_{3}): 0,00 (s, 9H); 0,98 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 5,25 (s,
2H); 7,57 (t, 1H); 7,69 (d, 1H); 8,01(d, 1H); 8,12 (d,
1H).
MS(m/z) EI: 500 (M+; 20), 457 (70), 442
(50), 376 (25), 250 (20), 103 (35).
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento previo, se obtiene como un aceite viscoso con un
rendimiento cuantitativo y se usa en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
^{1}H-NMR (200 MHz;
CDCl_{3}): 0,00 (s, 9H); 0,96 (t, 2H); 3,61 (t, 2H); 5,22 (s,
2H); 7,10 (s, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,00 (d, 1H): 8,10
(s, 1H)-
MS (m/z) CI: 424 (20), 423 (80), 422 (40), 421
(MH+; 90), 403 (100), 401 (95), 393 (80), 391 (60), 376,9 (80),
376,9 (80), 364,9 (100). 362,9 (100).
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento descrito previamente y se obtiene como cristales
ligeramente amarillos con un rendimiento de 94%.
^{1}H-NMR (400 MHz;
CDCl_{3}): 7,17 (s, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,02 (d,
1H); 8,10 (s, 1H).
MS (m/z) ESI: 292 (M+1; 100), 291 (M+; 100).
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento descrito previamente y se obtiene como cristales
ligeramente amarillos con un rendimiento de 61,3%.
^{1}H-NMR (400 MHz;
CDCl_{3}): 2,40 (s, 3H); 6,58 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,61 (d,
1H); 7,67 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,49 (d, 1H).
MS (m/z) El: 416 (M+, 100); 414 (100); 335 (60);
164 (45).
\newpage
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento descrito previamente y se obtiene como cristales
ligeramente amarillos con un rendimiento de 90%.
^{1}H-NMR (400 MHz;
CDCl_{3}): 2,92 (s; 3H); 6,97 (d, 1H); 7,58-7,68
(m, 2H); 7,78 (d, 1H); 7,83 (s ancho, 2H); 8,84 (d, 1H).
MS (m/z) CI: 433 (98); 431 (M+, 100); 413 (80);
411 (75).
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento descrito previamente y se obtiene como cristales
ligeramente amarillos con un rendimiento de 78%.
^{1}H-NMR (400 MHz;
CDCl_{3}): 1,30-2,22 (m, HH);
3,75-4,00 (s ancho, 1H); 5,10-5,45
(s ancho, NH, 1H); 6,17 (s ancho, 1H); 7,51 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H);
7,65 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,23 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 452 (M+, 100); 450 (100); 384 (70);
382 (70); 372 (30); 304 (35); 94 (85).
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento descrito previamente y se obtiene como cristales
ligeramente amarillos con un rendimiento de 73%.
^{1}H-NMR (400 MHz;
CDCl_{3}): 0,50 (s ancho, 2H); 0,78 (s ancho, 2H); 2,
52-2,77 (s ancho, 1H); 5,50 (s ancho, 1H); 6,24 (d,
1H); 7,52 (dd, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,88
(s, 1H); 8,30 (d, 1H).
MS (m/z) CI: 426 (98); 424 (M+, 100); 406 (23);
404 (25).
Se disuelve
4-bromo-2-(4-fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)imidazol
(100 mg; 0,228 milimoles) en THF (1,4 ml) y se enfría hasta -78ºC
bajo argón. Se introduce BuLi (0,29 ml de una solución 1,6 M en
hexano; 0,456 milimoles) y la agitación continúa durante 10
minutos, se añade
N-metil-4-piperidona
(0,027 ml; 0,228 milimoles) a -78ºC y, después de 2 minutos, la
mezcla de reacción se vierte sobre solución saturada de NaCl y se
extrae por TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad. La
purificación a través de cromatografía en SiO_{2}
(TBME/MeOH/NH_{3} concentrado de 90/10/1 a 80/20/1) daba el
compuesto del título como cristales incoloros (20 mg; 19%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 1,42 (d, 3H); 2,00 (d ancho, 2H);
2,23-2,35 (m, 2H); 2,70 (s, 3H; NMe); 3,12 (s
ancho, 4H); 4,78-4,91 (m, 2H); 6,32 (d, 2H);
7,11-7,50 (m, 9H); 8,27 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 472 (M+); 454 (100); 402 (40); 359
(20); 105 (60); 71 (95).
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento descrito previamente y se obtiene como cristales
ligeramente amarillos con un rendimiento de 46%.
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 1,15-1,28 (m, 6H);
1,48 (m, 1H); 1,65-1,82 (m, 6H);
2,08-2,18 (m, 3H); 2,22 (s, 3H);
2,30-2,40 (m, 1H); 2,42-2,50 (m,
1H); 3,42 (m, 1H); 4,03 (s ancho, 1H, OH); 6,37 (d, 1H); 6,58 (d
ancho, 1H, NH); 7,15:(d, 1H); 7,18 (d, 1H);
7,43-7,49 (m, 3H); 8,26 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 449 (M-1, 100).
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento descrito previamente (excepto que se usó una
mezcla de THF/isopentano 4:1 como disolvente y se añadió nBuLi a
-100ºC) y se obtuvo como cristales incoloros con un rendimiento de
43%.
^{1}H-NMR (400 MHz;
CDCl_{3}): 0,50 (s ancho, 2H); 0,78 (s ancho, 2H); 1,78 (s ancho,
1H); 2,05 (d ancho, 2H); 2,12-2,23 (m, 2H); 2,48
(s, 3H); 2,57 (t ancho, 2H); 2,69-2,82 (m, 3H);
5,50 (s ancho, 1H, NH); 6,22 (d, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,53 (dd, 1H);
7,67 (t, 2H); 7,83 (s, 1H); 8,28 (d, 1H).
MS (m/z) Cm/ES: 457 (M-1, 100).
MS (m/z) Cm/ES+: 459 (MH+, 100).
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el procedimiento descrito previamente (se usó mezcla de
THF/isopentano como disolvente y se añadió nBuLi a -100ºC) y se
obtuvo como un aceite viscoso incoloro con un rendimiento de 42%.
La cristalización como sal de fumarato se realizó a partir de
acetona proporcionando cristales incoloros con p.f.
189-193ºC.
^{1}H-NMR de fumarato (400 MHz;
DMSO-d_{6}, 120ºC): 1,32-1,50 (m,
3H); 1,60-1,77 (m, 3H); 1,85 (d ancho, 2H); 2,18
(m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,512:b7 (m, 4H); 3,78 (m, 1H); 6,48 (d,
1H); 6 63,(s, 2H, CH de fumarato); 6,78 (m, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,61
(t ancho, 1H); 7,71 (t ancho, 2H); 8,31 (d, 1H).
MS (m/z) Cm/ES+: 487 (MH+, 40); 469 (100), 426
(15).
Se disuelve
4-bromo-2-(4-fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)imidazol
(109 mg; 0,25 milimoles), viniltributilestannano (95 mg; 0,3
milimoles) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (17 mg; 0,025
milimoles) en xilenos (5 ml) y se someten a reflujo durante 3 h.
Después de la filtración y la evaporación, la mezcla de reacción se
purifica mediante HPLC preparativa sobre LiChrospher
RP-18 (Gilson) sistema de HPLC; tubo de la columna:
125 mm x 25 mm de diámetro interno) con MeCN/agua como sistema de
elución, de 40:60 a 100:0 como gradiente y un caudal de 10
ml/minuto, para dar el producto del título como una espuma blanca
(35 mg; 36%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}, 120ºC): 1,41 (d, 3H); 4,88 (m, 1H);
5,19 (dd, 1H); 5,83 (dd, 1H); 6,32 (d, 1H); 6,65 (dd, 1H);
7,13-7,21 (m, 3H); 7,25-7,32 (m,
4H); 7,39 (d ancho, 1H); 7,47-7,51 (m, 2H); 7,58
(s, 1H); 8,27 (d, 1H).
MS (m/z) ESI: 386,2 (MH+).
Se disuelve
4-bromo-2-(4-fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)imidazol
(1,0 g; 2,28 milimoles), 4-trimetilestannilpiridina
(660 mg; 2,74 milimoles) y
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (160 mg; 0,228 milimoles)
en xilenos (23 ml) y se someten a reflujo durante 4 horas. La
mezcla de reacción se vierte sobre solución saturada de
Na_{2}CO_{3} y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron, se evaporaron hasta sequedad y se purificaron a través
de cromatografía en SiO_{2} (TBME/MeOH/NH_{3} concentrado
99/9/0,1) para dar el compuesto del título como una espuma
amarilla (780 mg; 78%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros, señales anchas:
1,30 (s ancho, 2,1H); 1,45 (s ancho, 0,9H); 4,45 (s ancho, 0,7H);
5,18 (s ancho, 03H); 6,48 (03H); 6,56 (s ancho, 0,7H); 7,20 (d
ancho, 2H); 7,26-7,32 (m, 5H); 7,53 (s ancho, 2H);
7,32 (s ancho, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,40 (s ancho, 2H); 8,60 (d,
2H).
MS (m/z) El: 436 (M+, 100); 421 (95).
Los compuestos de los Ejemplos 36 a 39 y el
precursor a) del Ejemplo 40 se preparan de forma similar acoplando
4-bromo-2-(4-fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)imidazol
con heteroarilestannanos según se describe previamente:
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}, mezcla de rotámeros a temperatura
ambiente): 1,25-1,36 (d ancho, 3H); 4,45 (s ancho,
1H); 6,62 (s ancho, 1H); 7,15-7,32 (m, 8H); 7,55 (s
ancho, 2H); 7,86 (t ancho, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,20 (s
ancho, 1H); 8,35 (s ancho, 1H); 8,58 (d, 1H).
MS (m/z) El: 436 (M+, 100); 421 (60); 240 (20);
225 (40); 211 (30); 105 (30).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}, 120ºC): 1,48 (d, 3H); 4,88 (m, 1H);
6,42 (d, 1H); 7,19 (t, 3H); 7,23-7,33 (m, 4H);
7,41 (m, 2H); 7,50-7,53 (m, 2H); 8,08 (s, 1H); 8,16
(dd, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,48 (dd, 1H); 9,06 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 436 (M+, 90); 421 (60).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}, 120ºC): 1,45 (d, 3H); 4,89 (m, 1H);
6,38 (d, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,20 (m, 3H);
7,28-7,36 (m, 3H); 7,38-7,48 (m,
3H); 7,50-7,55 (m, 2H); 7,82 (s, 1H); 8,30 (d,
1H).
MS (m/z) ESI: 442 (MH+, 100).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}, 120ºC): 1,42 (d, 3H); 4,90 (m, 1H);
6,40 (d, 1H); 6,52 (s, dd 1H); 6,68 (d, 1H); 7,20 (t, 3H);
7,25-7,35 (m, 4H); 7,52 (m, 2H); 7,61 (d, 1H); 7,78
(s, 1H); 8,30 (d, 1H).
MS (m/z) ESI: 426 (MH+, 100).
Se disuelve
2-(4-fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-metiltio)pirimidilimidazol
(483 mg; 1 milimol) en cloruro de metileno (24 ml) y se trata a
0ºC con mCPBA (70% en agua; 286 mg; 1,4 milimoles) en cloruro de
metileno (2,9 ml). Después de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de
reacción se vierte sobre Na_{2}CO_{3}2N y se extrae con
cloruro de metileno tres veces. Las fases orgánicas combinadas se
secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta
sequedad dando el sulfóxido como una espuma de color amarillo
claro (530 mg), que se usa sin purificación adicional.
Se transfiere
2-(4-fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-metilsulfinil)pirimidilimidazol
(50 mg; 0,1 milimoles) a un cilindro de acero, se disuelve en THF
(10 ml), se enfría hasta -78ºC y se satura con NH_{3}. La mezcla
de reacción se calienta hasta 80ºC durante 3 horas y da, después de
la evaporación del disolvente y la purificación mediante HPLC
preparativa sobe LiChrospher RP-18 (sistema de HPLC
Gilson; tubo de la columna: 125 mm x 25 mm de diámetro interno) con
MeCN/agua como sistema de elución, 40:60 a 100:0 como gradiente y
un caudal de 10 ml/minuto, el producto del título como cristales
incoloros (13 mg; 31%).
MS (m/z) EI: 453 (30); 452 (M+, 100); 437
(70).
El sulfóxido (50 mg; 0,1 milimoles) se disuelve
en dioxano/agua (5 ml, 5/1) y se trata con KOH 3 N (0,1 ml) durante
1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidifica
con HCl 2 N y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran, se
evaporan hasta sequedad y se purifican mediante HPLC preparativa
sobre LiChrospher RP-18 (sistema de HPLC Gilson;
tubo de la columna: 125 mm x 25 mm de diámetro interno) con
MeCN/agua como sistema de elución, 40:60 a 100:0 como gradiente y un
caudal de 10 ml/minuto, para dar el producto del título como
cristales incoloros (20 mg; 44%).
\newpage
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}, 120ºC): 1,44 (s, 3H);
4,85-4,92 (m, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,97 (d, 1H);
7,17-7,23 (m, 3H); 7,28-7,35 (m,
4H); 7,48-7,58 (m, 3H); 7,96 (d ancho, 1H, NH);
8,33 (d, 2H).
MS (m/z) EI: 453 (M+, 100); 438 (75).
Se calienta
2-(4-fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-metilsulfinil)pirimidilimidazol
(50 mg; 0,1 milimoles) y morfolina (0,5 ml) a 80ºC durante 30
minutos. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad y se
purifica mediante HPLC preparativa sobre LiChrospher
RP-18 (sistema de HPLC Gilson; tubo de la columna:
125 m x 25 mm de diámetro interno) con MeCN/agua como sistema de
elución, de 40:60 a 100:0 como gradiente y un caudal de 10
ml/minuto, para dar el producto del título como cristales incoloros
(25 mg; 48%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros, señales anchas:
1,31 (s ancho, 2,1H); 1,45 (s ancho, 0,9H); 3,72 (s ancho, 4H);
3,80 (s ancho, 4H); 4,48 (s ancho, 0,7H); 5,18 (s ancho, 0,3H);
6,29 (s ancho, 0,3H); 6,57 (s ancho, 0,7H);
7,13-7,43 (m, 8H); 7,50 (s ancho, 2H); 8,15 (d,
1H); 8,19-8,42 (m, 2H); 8,43 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 522 (M+, 100); 492 (70); 491 (70);
477 (60); 465 (50); 105 (20).
Se disuelven
4-bromo-2-(4-fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)imidazol
(109 mg; 0,25 milimoles), ácido
tiofeno-3-borónico (35 mg; 0,27
milimoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (14 mg; 0,0125
milimoles) en dioxano (1,25 ml) y solución saturada de
Na_{2}CO_{3}(0,33 ml; 0,55 milimoles) y se calientan
hasta 80ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre
solución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrae con acetato de
etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan y se purifican a través
de HPLC preparativa sobre LiChrospher RP-18
(sistema de HPLC Gilson; tubo de la columna: 125 m x 25 mm de
diámetro interno) con MeCN/agua como sistema de elución; 40:60 a
100:0 como gradiente y un caudal de 10 ml/minuto, para dar el
producto del título como cristales incoloros (62 mg; 60%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}, 120ºC): 1,41 (d, 3H);
4,82-4,,93 (m, 1H); 6,40 (d, 1H);
7,16-7,22 (m, 3H); 7,26-7,35 (m,
4H); 7,40 (d, 1H, NH); 7,50-7,58 (m, 4H); 7,71 (d,
1H); 7,84 (s, 1H); 8,30 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 441 (M+, 100); 426 (40).
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 44 a 49
se preparan de forma similar acoplando
4-bromo-2-(4-fluorofenil)1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)imidazol
con ácidos aril- y heteroaril-borónicos:
Se disuelven
4-bromo-2-(4-fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)imidazol
(200 mg; 0,45 milimoles) en THF (2,8 ml), se enfría hasta -78ºC y se
trata con nBuLi (0,57 ml de una solución 1,6 M en hexano; 0,9
milimoles) durante 10 minutos. Se añaden metilformamida (0,039 ml;
0,5 milimoles) y se agitan durante 10 minutos. La mezcla de
reacción se vierte sobre solución saturada de NaCl y se extrae con
TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan y se purifican a través
de HPLC preparativa sobre LiChrospher RP-18
(sistema de HPLC Gilson; tubo de la columna: 125 m x 25 mm de
diámetro interno) con MeCN/agua como sistema de elución; 40:60 a
100:0 como gradiente y un caudal de 10 ml/minuto, para dar el
producto del título como una espuma blanca (36 mg; 20%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros, señales anchas:
1,30 (s ancho, 2,1H); 1,45 (s ancho, 0,9H); 4,45 (s ancho, 0,7H);
5,15 (s ancho, 0,3H); 6,45 (s ancho, 0,3H); 6,58 (s ancho, 0,7H);
7,12-7,21 (d ancho, 2H); 7,24-7,40
(m, 4H); 7,50 (s ancho, 2H); 8,18 (d ancho, 1H); 8,4 (d ancho, 1H,
NH), 9,88 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 387 (M+, 100); 372 (85), 105
(25).
Se disuelven
2-(4-fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(3-formil)imidazol
(26 mg; 0,068 milimoles) en EtOH (0,5 ml) y HCl 5,5 N en
isopropanol (0,5 ml) y se trata con hidrogenocarbonato de
aminoguanidina (18,5 mg; 0,13 milimoles). La mezcla de reacción se
diluye con MeOH (1,5 ml) y se deja a temperatura ambiente durante
la noche y se vierte sobre solución saturada de Na_{2}CO_{3} y
se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
evaporan y se purifican a través de cromatografía en SiO_{2}
(TBME/MeOH/NH_{3} concentrado 80/20/2) para dar un compuesto del
título como cristales blancos (7 mg; 23%).
MS (m/z) EI: 443 (M+, 100); 246 (50); 105
(65).
Se añade nBuLi (8,25 ml de una solución 1,6 M en
hexano; 13,2 milimoles) bajo argón en 10 minutos a una solución
preenfriada y agitada (-78ºC) de
4-bromo-2-(4-fluorofenil)-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)imidazol
(4,45 g; 12 milimoles) en THF (50 ml). La agitación se continúa
durante 15 minutos a -78ºC. Se introduce
N-etoxicarbonil-4-piperidona
(2,35 ml; 15,6 milimoles) en 2 minutos. Después de 30 minutos a
-78ºC, la mezcla de reacción se calienta hasta 0ºC en 30 minutos, se
vierte sobre agua de hielo y se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución
saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
evaporan hasta sequedad. La purificación sobre SiO_{2}
(ciclohexano/acetona 99/1 a 92/8) da el compuesto del título (2,5
g; 45%) como una espuma incolora.
NMR: 0,03 (s, 9H); 0,86 (t, 2H); 1,19 (t, 3H);
1,66 (d ancho, 2H); 1,88-1,97 (m, 2H);
3,19-3,37 (d ancho, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,72 (d
ancho, 2H); 4,05 (q, 2H); 4,95 (s, 1H, OH); 5,31 (s, 2H); 7,30 (s,
1H); 7,32 (t, 2H); 7,80 (dd, 2H).
MS (m/z): 463 (M+, 60); 435 (45); 335 (70); 277
(70); 189 (40); 73 (100).
Se calienta a 50ºC durante 1 hora
2-(4-fluorofenil)-1-(2-trimetilsilil)etoximetil)-4-(4-etoxicarbonil-1-hidroxipiperidin-1-il)imidazol
(13,2 g; 28,6 milimoles) disuelto en EtOH/HCl concentrado (1:1; 290
ml), se vierte sobre NH_{4}OH 2N y se extrae tres veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una
solución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtran y se evaporan hasta sequedad para dar el compuesto del
título (11 g), que, después de la cristalización en TBME, daba el
producto con alta pureza (4,7 g; 49%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): mezcla tautómera. 1,21 (t, 3H); 1,68
(d ancho, 2H); 1,80-1,98 (m, 2H); 3,27 (s ancho,
2H); 3,69-3,83 (m, 2H); 4,06 (q, 2H); 4,85 (s, 1H,
OH); 7,09 (s, 1H); 7,28 (dd, 2H); 7,93 (dd, 1,2H); 8,02 (dd, 0,8H);
12,20 (s, 0,6H, NH); 12,30 (s, 0,4H, NH).
MS (m/z; ESI): 334,2 (MH+, 100).
Se disuelven
4-(4-etoxicarbonil-1-hidroxipiperidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol
(4,6 g; 13,8 milimoles), imidazol (1,13 g; 16,56 milimoles),
terc-butildimetilclorosilano (2,5 g; 16,5 milimoles)
en DMF (70 ml) y se calientan a 70ºC durante 24 horas. La mezcla de
reacción se evapora, se añade agua y la fase acuosa se extrae con
acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan
con una solución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4},
se filtran y se evaporan hasta sequedad para dar el producto
cristalino, que se purifica mediante recristalización en TBME y da
el compuesto del título con alta pureza (3,1 g; 71%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): mezcla de tautómeros. 1,21 (t, 3H);
2,41 (s ancho, 2H); 3,60 (t ancho, 2H); 4,05 (t ancho, 2H); 4,10
(q, 2H); 6,24 (s ancho, 0,3H); 6,32 (s ancho, 03H); 7,30 (dd, 2H);
7,98 (dd, 1,4H); 8,05 (dd, 0,6H).
MS (m/z; EI): 315 (M+, 65); 286 (100); 242
(45).
Se disuelve
4-(4-etoxicarbonilpiperid-1-en-1-il)-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol
(3,7 g; 11,7 milimoles) y Pd al 10%/C (0,9 g) en ácido acético (117
ml) y se hidrogenan hasta que la captación de hidrógeno es completa
(1 hora). La mezcla de reacción se evapora, se añade NH_{4}OH 2N
y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo tres veces. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de
NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan
hasta sequedad para dar el producto cristalino (3,5 g; 96%), que se
usa sin purificación adicional.
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): mezcla de tautómeros.
1,16-1,23 (m, 3H); 1,40-1,60 (m,
2H); 1,88-1,98 (m, 2H); 2,66-2,75
(m, 1H); 2,80-3,00 (m, 2H);
3,98-4,10 (m, 4H); 6,72 (s, 0,4H); 6,96 (s, 0,6H);
7,23-7,30 (m, 2H); 7,90-7,97 (m,
2H), 12,20 (s, 0,4H); 12,25 (s, 0,6H).
MS (m/z; EI): 317 (M+, 20); 244 (20); 189
(100).
Se disuelve
4-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol
(2,65 g; 8,4 milimoles) en DMF (54 ml) y se enfría hasta 0ºC. Se
añade KN(TMS)2 (1,68 g; 9,24 milimoles) en tolueno
(18,5 ml) a 0-10ºC en 10 minutos y se agita durante
30 minutos. Se añade
4-cloro-2-metiltiopirimidina
(1,48 g; 9,24 milimoles) en DMF (9 ml) a 10ºC en 10 minutos y la
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora,
a continuación a 75ºC durante 18 horas, se vierte sobre agua y se
extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad. La
purificación sobre SiO_{2} (acetona/ciclohexano de 1/9 a 3/7) da
el compuesto del título como una espuma amarilla (2,6 g; 70%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}, 120ºC): 1,20 (t, 3H);
1,46-1,59 (q ancho, 2H); 1,95-2,03
(d ancho, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,72-2,82 (tt, 1H);
2,86-3,03 (s ancho, 2H); 4,06 (q, 2H); 7,11 (d,
1H); 7,24 (t, 2H); 7,46 (dd, 2H); 7,63 (s, 1H); 8,68 (d, 1H).
MS (m/z; EI): 441 (30); 368 (20); 313 (100).
Se disuelve
4-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-1-((2-metiltio)-4-pirimidil)imidazol
(4,2 g; 9,52 milimoles) en cloruro de metileno (95 ml) y se enfría
hasta 0ºC. Se añade mCPBA (70% en agua, 2,6 g; 12,85 milimoles)
disuelto en cloruro de metileno (26 ml) en 15 minutos y la mezcla
de agitación se agita durante 15 minutos a 0ºC. Se añade
Na_{2}CO_{3} 2N (100 ml) y se extrae tres veces con cloruro de
metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución
saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
evaporan hasta sequedad para dar el compuesto del título (4,3 g;
98%), que se usa sin purificación adicional.
Se calientan
4-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-1-((2-metilsulfinil)-4-pirimidil)imidazol
(4,3 g;
9,52 milimoles) y 1-(S)-feniletilamina (4,3 ml) a 120ºC durante 1 hora, se evaporan hasta sequedad y se purifican a través de cromatografía en SiO_{2} (acetona/ciclohexano de 1/9 a 2/8) para dar el compuesto del título como una espuma incolora (4,4 g; 90%).
9,52 milimoles) y 1-(S)-feniletilamina (4,3 ml) a 120ºC durante 1 hora, se evaporan hasta sequedad y se purifican a través de cromatografía en SiO_{2} (acetona/ciclohexano de 1/9 a 2/8) para dar el compuesto del título como una espuma incolora (4,4 g; 90%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 1,19 (t, 3H); 1,3 (d ancho, 3H);
1,40-1,54 (q ancho, 2H); 1,93-2,01
(d ancho, 2H); 2,68-2,80 (t ancho, 1H);
2,96-3,03 (s ancho, 2H); 4,00-4,10
(m, 4H); 4,43 (s ancho, 0,7H); 5,13 (s ancho, 0,3H); 6,20 (s ancho,
0,3H); 6,48 (s ancho, 0,7H); 7,13-7,47 (m, l OH);
8,00 (d, 1H); 8,28 (s ancho, 1H, NH).
MS (m/z; ESI): 515,3 (M+,100).
Se disuelve
2-(4-fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(4-etoxicarbonil)piperidin-1-ilimidazol
(4,4 g; 8,56 milimoles) y yoduro de trimetilsililo (4,4 ml; 32,3 milimoles) en CHCl_{3} (85 ml) y se calientan a 60ºC durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidifica con HCl 6 M (35 ml) y la fase acuosa se lava dos veces con TBME. Las fases acuosas combinadas se tratan con una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extraen dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad. La purificación sobre SiO_{2} (TBME/MeOH/NH_{3} concentrado de 90/9/1 a 79/27/3) da el compuesto del título como una espuma blanca (3,1 g; 82%).
(4,4 g; 8,56 milimoles) y yoduro de trimetilsililo (4,4 ml; 32,3 milimoles) en CHCl_{3} (85 ml) y se calientan a 60ºC durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidifica con HCl 6 M (35 ml) y la fase acuosa se lava dos veces con TBME. Las fases acuosas combinadas se tratan con una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extraen dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad. La purificación sobre SiO_{2} (TBME/MeOH/NH_{3} concentrado de 90/9/1 a 79/27/3) da el compuesto del título como una espuma blanca (3,1 g; 82%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}, 120ºC): 1,41 (d, 3H);
1,69-1,82 (q ancho, 2H); 2,08 (d ancho, 2H);
2,71-2,81 (t ancho, 1H); 2,87 (t, 2H); 3,26 (d
ancho, 2H); 4,30-4,40 (m, 1H); 6,30 (d, 1H);
7,10-7,48 (m, 10H); 8,23 (d, 1H).
MS (m/z; ESI): 443,2 (MH+).
Se disuelve imidazol (16,2 mg; 0,237 milimoles)
en DMF (0,021 ml; 0,277 milimoles) y se trata con Me_{3}SiCl (0,03
ml; 0,237 milimoles) durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se
disuelve
2-(4-fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-piperidin-1-ilimidazol
(35 mg; 0,079 milimoles) en DMF (0,025 ml) y se añade al
reaccionante de formilación preformado y se agita a temperatura
ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre
una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrae tres veces
con TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución
saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
evaporan hasta sequedad.
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros.
1,24-1,58 (m, 5H); 1,97-2,10 (t
ancho, 2H); 2,79 (t ancho, 1H); 2,85 (t ancho, 1H); 3,18 (t ancho,
1H); 3,75 (d ancho, 1H); 4,21 (d ancho, 1H); 4,45 (s ancho, 0,7H);
5,15 (s ancho, 0,3M; 6,20 (s ancho, 0,3H); 6,40 (s ancho, 03H);
7,15-7,32 (m, 8H); 7,42 (t ancho, 2H); 8,01 (d, 1H);
8,05 (s, 1H); 8,28 (s ancho, 1H).
MS (m/z; ESI): 471,2 (MH+).
Se disuelve
2-(4-fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-piperidin-1-ilimidazol
(35 mg; 0,079 milimoles) en EtOH (0,5 ml) y se calienta con óxido
de isobutileno (0,023 ml; 0,31 milimoles) a 90ºC durante 3 horas. La
mezcla de reacción se evapora hasta sequedad y se purifica a través
de cromatografía en SiO_{2} (TBME/MeOH/NH_{3} concentrado de
90/3/0,3 a 96/4/0,4) para dar el compuesto del título como una
espuma amarilla (34 mg; 83%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}) mezcla de rotámeros. 1,10 (s, 3H);
1,11 (s, 3H); 1,22-1,34 (m, 3H):
1,57-1,71 (m, 2H); 1,83-1,92 (d
ancho, 2H); 2,22 (m, 4H); 3,00 (d ancho, 2H);
2,43-2,52 (t ancho, 1H); 4,05 (s, 1H, OH); 4,45 (s
ancho, 1H); 6,18 (s ancho, 0,3H); 6,40 (s ancho, 0,7H);
7,13-7,32 (m, 8H); 7,43 (t ancho, 2H); 8,00 (d, 1H,
NH); 8,28 (s ancho, 1H).
MS (m/z; ESI): 515,3 (MH+, 100); 258 (80).
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
los procedimientos descritos previamente y se obtiene como
cristales incoloros con un rendimiento de 73%.
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}, 180ºC): 1,28 (s, 6H);
1,40-1-60 (m, 4H);
1,66-1,76 (m, 2H); 1,80-1,91 (m,
2H); 1,95-2,20 (m, 4H); 2,55-3,00
(m, 5H); 3,30-3,40 (m, 2H);
3,95-4,05 (m, 1H); 6,33 (d, 1H); 7,11 (dd, 2H); 7,35
(s, 1H); 7,48 (dd, 2H); 8,25 (d, 1H).
MS (m/z; ESI): 479 (MH+, 60); 240 (100); 231
(80).
Se tratan
2-(4-fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-piperidin-1-ilimidazol
(35 mg; 0,079 milimoles) en acetonitrilo (0,5 ml) y formaldehído
(35% en agua; 0,010 ml; 0,126 milimoles) con NaCNBH_{3} (6 mg;
0,095 milimoles). Después de agitar durante 5 minutos, se añade
HOAc (0,0045 ml; 0,079 milimoles) y la agitación continúa durante 2
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en HCl
1N y se lava con TBME. La fase acuosa se trata con una solución
saturada de Na_{2}CO_{3}hasta que el pH se hace básico y se
extrae tres veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavan
con una solución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4},
se filtran y se evaporan hasta sequedad. La purificación sobre
SiO_{2} (TBME/MeOH/NH_{3} concentrado 90/9/1) da el compuesto
del título como una espuma blanca (14,6 mg; 40%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}, 120ºC): 1,41 (d, 3H);
1,62-1,74 (q ancho, 2H); 1,92-2,00
(d ancho, 2H); 2,12-2,10 (t ancho, 2H); 2,21 (s,
3H); 2,43-2,52 (t ancho, 1H);
2,79-2,90 (m, 2H); 4,82-4,91 (m,
1H); 6,29 (d, 1H); 7,11-7,48 (m, 8H); 7,45 (dd, 2H);
8,23 (d, 1H)-
MS (m/z; ESI): 457,2 (MH+, 75); 229,2 (100).
Se disuelven
4-bromo-2-(4-fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)imidazol
(250 mg; 0,57 milimoles) en THF (3 ml), se enfría hasta -78ºC bajo
argón y se trata con nBuLi (solución 1,6 M en hexano; 0,713 ml; 1,14
milimoles) a esta temperatura. Después de 10 minutos a -78ºC, se
añade
N-terc-butiloxipiperidin-4
-ona (114 mg; 0,57 milimoles) en THF (0,8 ml). La agitación se
continúa durante 5 minutos a -78ºC, a continuación la mezcla de
reacción se vierte sobre una solución saturada de NaCl en agua y se
extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan
con una solución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4},
se filtran y se evaporan hasta sequedad. La purificación sobre
SiO_{2} (TBME/hexano de 1/1 a 8/2) daba el compuesto del título
como una espuma incolora (154 mg; 49%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): 1,41 (d, 3H); 1,49 (s, 9H); 1,76 (d
ancho, 2H); 2,00 (t ancho, 2H); 3,32 (t ancho, 2H);
3,60-3,71 (m, 2H); 4,49 (s, 1H, OH);
4,81-4,92 (m, 1H); 6,31 (d, 1H);
7,10-7,22 (m, 4H); 7,23-7,31 (m,
4H); 7,48 (d ancho, 1H, NH); 7,41-7,50 (m, 2H);
8,25 (d, 1H).
MS (m/z; ESI): 559,3 (MH+, 100); 541 (15); 503:3
(70); 485,3 (20).
Se trata
2-(4-fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(1-hidroxi-4-terc-butiloxicarbonil)piperidin-1-ilimidazol
(105 mg; 0,188 milimoles) con EtOH/HCl concentrado (4 ml; 1:1)
durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
lava dos veces con TBME, la fase acuosa se hace alcalina añadiendo
una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrae tres veces
con TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución
saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
evapora hasta sequedad, dando el compuesto del título como una
espuma blanca (72 mg; 84%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}) mezcla de rotámeros.
1,25-1,36 (m, 3H); 1,61 (d ancho, 2H); 1,95 (t
ancho, 2H); 2,65-2,72 (m, 2H); 2,89 (t ancho, 2H);
4,48 (s ancho, 1H); 4,71 (s, 1H, OH); 6,48 (s, 1H);
7,15-7,48 (m, 8H); 7,43 (s ancho, 2H); 8,02 (d, 1H,
NH); 8,28 (s, 1H.
MS (m/z; ESI): 459,2 (MH+, 100); 360,1 (10);
250,7 (50); 230,1 (60).
Se disuelve
4-bromo-2-(4-fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)imidazol
(150 mg; 0,342 milimoles) en THF (3 ml), se enfría hasta -78ºC bajo
argón y se trata con nBuLi (solución 1,6 M en hexano; 0,713 ml;
0,428 ml; 0,685 milimoles) a esta temperatura. Después de 10
minutos a -78ºC, se añade
N-terc-butiloxinortropinona (77 mg;
0,34 milimoles) en THF (0,8 ml). La agitación se continúa durante 5
minutos a -78ºC y a continuación la mezcla de reacción se vierte
sobre una solución saturada de NaCl en agua y se extrae con TBME
tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución
saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
evaporan hasta sequedad. La purificación sobre SiO_{2}
(acetona/hexano 15/85) da el compuesto del título como una espuma
incolora (67 mg; 34%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}): NMR mezcla de rotámeros. 1,31 (s
ancho, 3H); 1,43 (s, 9H); 1,68-1,88 (in, 4H);
2,21-2,49 (m, 4H); 4,11 (s ancho 2H); 4,50 (s ancho,
1H); 4,97 (s, 1H, OH); 6,18 (s ancho, 0,3H); 6,48 (s ancho, 03H);
7,15-7,35 (m, 8H); 7,37-7,45 (m, t
ancho, 2H); 8,20 (s ancho, 1H); 8,28 (s ancho, 1H).
MS (m/z; ESI): 585,3 (MH+, 100).
Se disuelve
2-(4-fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(3a-hidroxi-N-terc-butiloxicarbonilnortropan-3b-il)imidazol
(54 mg; 0,098 milimoles) en EtOH/HCl concentrado (4 ml; 1:1) y se
agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade agua y la
fase acuosa se lava una vez con TBME, se ajusta hasta pH > 10
añadiendo una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrae tres
veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una
solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtra y se evapora hasta sequedad para dar el compuesto del título
como una espuma blanca (44 mg; 98%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}) NMR mezcla de rotámeros.
1,23-1,48 (m, 3H); 1,58-1,66 (M,
2H); 1,77 (d, 2H); 2,18 (d ancho, 2H); 2,22 (d, 2H); 3,41 (s ancho,
2H); 4,48 (s ancho, 1H); 4,63 (s, 1H, OH); 6,13 (s ancho, 0,3H);
6,48 (s ancho, 0,7); 7,16 (m, 8H); 7,40-7,47 (t
ancho, 2H); 8,00 (d, 1H); 8,26 (s ancho, 1H).
MS (m/z; ESI): 485 (MH+, 100); 284,3 (20); 263,7
(10).
Se tratan
2-(4-fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-piperidin-1-imidazol
(20 mg; 0,0454 milimoles) disuelto en THF (0,5 ml), NEt_{3}
(0,006 ml; 0,045 milimoles) y DMAP (0,5 mg; 0,045 milimoles) con
cloruro de acetilo (0,0032 ml; 0,045 milimoles) durante 10 minutos
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre una
solución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrae con TBME tres
veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución
saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
evaporan hasta sequedad. La purificación sobre SiO_{2}
(acetona/hexano de 1/1 a 1/10) da el compuesto del título como un
sólido incoloro (12 mg; 575%).
^{1}H-NMR (400 MHz;
DMSO-d_{6}, 120ºC): 1,42 (d, 3H);
1,51-1,67 (q ancho, 2H); 1,99 (s ancho, 2H); 2,05
(s, 3H); 2,88 (s ancho, 1H); 3,02 (s ancho, 2H);
3,95-4,20 (s ancho, 2H); 4,30-4,40
(m, 1H); 6,30 (d, 1H); 7,10-7,32 (m, 8H); 7,35 (d,
1H, NH); 7,45 (dd, 2H); 8,25 (d, 1H).
MS (m/z; ESI): 485,3 (ME+).
Los Agentes de la Invención, que se definen
previamente, por ejemplo, de fórmula I, particularmente como los
ejemplificados, en forma libre o de sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable, exhiben actividad farmacológica y son
útiles como productos farmacéuticos, por ejemplo para terapia, en
el tratamiento de enfermedades y estados como los indicados
previamente aquí.
En particular, los Agentes de la Invención poseen
actividad inhibidora de p38 MAP quinasa (Proteína Quinasa Activada
por Mitógeno). Así, los Agentes de la Invención actúan para inhibir
la producción de citoquinas inflamatorias, tales como
TNF-\alpha e IL-1, y también para
bloquear potencialmente los efectos de estas citoquinas sobre sus
células diana. Estas y otras actividades farmacológicas de los
Agentes de la Invención pueden demostrarse en métodos de prueba
estándar, por ejemplo como los descritos a continuación:
El substrato
(GST-ATF-2; una proteína de fusión
que comprende los aminoácidos 1-109 de
ATF-2 y la proteína GST obtenida mediante expresión
en E. coli) se reviste sobre los pocillos de placas de
microvaloración (50 \mul/pocillo; 1 \mug/ml en PBS/azida Na al
0,02%) durante la noche a 4ºC. Al día siguiente, las placas de
microvaloración se lavan cuatro veces con PBS/Tween 20 al 0,5%/azida
Na al 0,02% y se bloquean con PBS/BSA al 2%/azida Na al 0,02%
durante 1 hora a 37ºC. Las placas se lavan de nuevo cuatro veces
con PBS/Tween 20 al 0,5%/azida Na al 0,02%. La reacción en cascada
de la quinasa se inicia a continuación añadiendo los siguientes
reaccionantes en partes alícuotas de 10 \mul hasta un volumen de
reacción final de 50 \mul.
- 1.
- Agentes de la Invención valorados de 10 a 0,001 \muM en disoluciones de 10 veces o disolvente (DMSO) o H_{2}O.
- 2.
- Tampón de quinasa (5 veces); pH 7,4; Hepes 125 mM (Reserva a 1M; Gibco Nº 15630-056), \beta-gllicerofosfato 125 mM (Sigma Nº G-6251):MgCl_{2} 125 mM (Merck Nº 5833); ortovanadato sódico 0,5 mM (Sigma Nº 5-6508), DTT 10 mM (Boehringer Mannheim Nº 708992). El tampón de quinasa (5 veces) debe prepararse reciente el día del ensayo a partir de soluciones de reserva de 5 veces mantenidas a temperatura ambiente. El DTT se mantiene a -20ºC y se añade como el último reaccionante.
- 3.
- His-p38 MAP quinasa (10 ng/pocillo; Novartis - una proteína de fusión que comprende p38 MAP quinasa murina de longitud completa y una marca de His, obtenida mediante expresión en E. coli)
- 4.
- ATP frío (concentración final 120 \muM; Sigma Nº A-9187).
- 5.
- Agua.
Después de 1 hora a 37ºC, la reacción de quinasa
se termina lavando las placas cuatro veces según se describe
previamente. Se detecta a continuación
GST-ATF-2 fosforilado añadiendo:
- 1.
- El anticuerpo (PhosphoPlus ATF-2 (Thr71) (50 \mul/pocillo; dilución final 1/1000 en PBS/BSA al 2%/azida Na al 0,02%; New England Biolabs Nº 9221L) durante 90 minutos a temperatura ambiente.
- 2.
- Anti-(IgG de conejo) de cabra marcada con biotina (50 \mul/pocillo; dilución final 1/3000 en PBS/BSA al 2%/azida Na al 0,02%; Sigma Nº B-9642) durante 90 minutos a temperatura ambiente.
- 3.
- Estreptavidina-fosfatasa alcalina (50 \mul/pocillo; dilución 1/5000 en PBS/BSA al 2%/azida Na al 0,02%; Jackson Immunoresearch Nº 016-050-084) durante 30 minutos a temperatura ambiente.
- 4.
- Substrato (100 \mul/pocillo; tabletas de substrato de fosfatasa Sigma Nº 104; 5 mg/tableta; Nº 104-105; 1 mg/m en tampón de substrato, dietanolamina (97 ml/l; Merck Nº 803116) + MgCl_{2}.6H_{2}O (100 mg/l; Merck Nº 5833) + azida Na (0,2 g/l) + HCl 1M hasta pH 9,8) 30 minutos a temperatura ambiente.
Después de la etapa 1, 2 y 3, las placas de
microvaloración se lavan 4 veces con PBS/Tween 20 al 0,5%/azida Na
al 0,02%. Después de la etapa 4, las placas se leen en un lector de
microplacas Bio-Rad en un modo de longitud de onda
doble (filtro de medida 405 nm y filtro de referencia 490 nm). El
valor del fondo (sin ATP) se substrae y se calcula los valores de
IC_{50} usando el programa de ordenador Origin (función logística
de 4 parámetros).
Los Agentes de la Invención tienen típicamente
IC_{50}s para inhibición de p38 MAP quinasa en el intervalo de
aproximadamente 100 nM a aproximadamente 10 nM o menos cuando se
prueban en el ensayo previo. Por ejemplo, los compuestos de los
Ejemplos 9, 14, 15, 18-23, 30-33,
35, 49, 51, 52 y 55-57 tienen IC_{50}s para la
inhibición de p38 MAP quinasa en el intervalo de aproximadamente 1
nM a aproximadamente 10 nM cuando se prueba en el ensayo
previo.
Se preparan células mononucleares de sangre
periférica humana (hPBMCs) a partir de la sangre periférica de
voluntarios sanos usando la separación por densidad
Ficoll-hypaque de acuerdo con el método de Hansell y
otros, J. Imm. Methods (1991) 145: 105 y se usaron a una
concentración de 10^{5} células/pocillo en RPMI 1640 más FCS al
10%. Las células se incuban con diluciones en serie de los
compuestos de prueba durante 30 minutos a 37ºC antes de la adición
de IFNg (100 U/ml) y LPS (5 mg/ml) y subsiguientemente se incuban
adicionalmente durante 3 horas. La incubación se termina mediante
centrifugación a 1400 rpm durante 10 minutos. Se mide el
TNF-\alpha del sobrenadante usando un ELISA
comercial (Innotest hTNFa, disponible de Innogenetics N.V.,
Zwijnaarde, Bélgica). Los Agentes de la Invención se prueban a
concentraciones de 0 a 10 mM. Los agentes ejemplificados de la
invención típicamente suprimen la liberación de TNF en este ensayo
con una IC_{50} de aproximadamente 500 nM a aproximadamente 10 nM
o menos cuando se prueban en este ensayo. Por ejemplo, los
compuestos de los Ejemplos 4, 8, 9, 19, 20, 23,
31-33, 35 y 49-57, 59 y 60 tiene
IC50s en el intervalo de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 1
nM.
La inyección de lipopolisacárido (LPS) induce una
liberación rápida del factor de necrosis tumoral soluble
\hbox{(TNF- \alpha )} en la periferia.
Este modelo ha de usarse para analizar bloqueadores prospectivos de
la liberación de TNF in vivo.
Se inyecta LPS (20 mg/kg) i.v. en ratones OF1
(hembras, 8 semanas de edad). Una (1) hora más tarde se extrae
sangre de los animales y se analizan los niveles de TNF en el
plasma mediante un método de ELISA usando un anticuerpo para
TNF-\alpha. Usando 20 mg/kg de LPS, se inducen
habitualmente niveles de hasta 15 ng de TNF- \alpha/ml. Los
compuestos que han de evaluarse se administran oralmente o s.c. de 1
a 4 horas antes de la inyección de LPS. La inhibición de la
liberación de TNF inducida por LPS se toma como la lectura de
salida.
Los agentes de la invención inhiben típicamente
la producción de TNF hasta la extensión de hasta aproximadamente
50% o más en el ensayo previo cuando se administran en 10 mg/kg
p.o.
Según se indica en los ensayos previos, los
Agentes de la Invención son potentes inhibidores de la liberación
de TNF-\alpha. De acuerdo con esto, los Nuevos
Compuestos tienen utilidad farmacéutica como sigue:
Los Agentes de la Invención son útiles para la
profilaxis y el tratamiento de enfermedades o estados patológicos
mediados por citoquinas tales como TNF\alpha e
IL-1, por ejemplo estados inflamatorios,
enfermedades autoinmunes, infecciones graves y rechazo de
trasplantes de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de
receptores de trasplantes de corazón, pulmón,
corazón-pulmón combinados, hígado, riñón, páncreas,
piel o córnea, y para la prevención de la enfermedad del injerto
contra el huésped, tal como después de trasplantes de médula
ósea.
Los Agentes de la Invención son particularmente
útiles para el tratamiento, la prevención o la mejoría de una
enfermedad autoinmune y de estados inflamatorios, en particular
estados inflamatorios con una etiología que incluye un componente
autoinmune tales como artritis (por ejemplo artritis reumatoide,
artritis crónica progrediente y artritis deformante) y enfermedades
reumáticas. Enfermedades autoinmunes específicas para las que
pueden emplearse los agentes de la invención incluyen enfermedades
hematológicas autoinmunes (incluyendo, por ejemplo, anemia
hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos pura y
trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico,
policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener,
dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave,
psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, esprúe
idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino
(incluyendo, por ejemplo, coliltis ulcerativa y enfermedad de
Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis,
esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil
(diabetes mellitus tipo I), uveitis (anterior y posterior),
queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis
pulmonar intersticial, artritis psoriática y glomerulonefritis (con
y sin síndrome nefrótico, incluyendo , por ejemplo, síndrome
nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo).
Los Agentes de la Invención también son útiles
para el tratamiento, la prevención o la mejoría de asma,
bronquitis, pneumoconiosis, enfisema pulmonar y otras enfermedades
obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias.
Los Agentes de la Invención son útiles para
tratar reacciones inflamatorias indeseables agudas e hiperagudas
que están mediadas por TNF, especialmente por TNFa, por ejemplo,
infecciones agudas, por ejemplo choque séptico (por ejemplo, choque
endotóxico y síndrome de fatiga respiratoria del adulto),
meningitis, neumonía y quemaduras severas; y para el tratamiento de
la caquexia o el síndrome de agotamiento asociado con la liberación
mórbida de TNF, consecuencia de una infección, cáncer o una
disfunción orgánica, especialmente caquexia relacionada con el SIDA,
por ejemplo asociada con o consecuencia de infección por HIV.
Los Agentes de la Invención son particularmente
útiles para tratar enfermedades del metabolismo óseo, incluyendo
osteoartritis, osteoporosis y otras artritis inflamatorias.
Para las indicaciones previas, la dosificación
apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, del
Agente de la Invención particular empleado, el sujeto que ha de
tratarse, el modo de administración y la naturaleza y la gravedad
del estado que se trata. Sin embargo, en general, se obtienen
resultados satisfactorios en animales con dosificaciones diarias de
aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg/día por vía oral. En
mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, una dosificación
diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 50 a
aproximadamente 750 mg de Nuevo Compuesto administrados oralmente
una vez o, más adecuadamente, en dosis divididas de dos a cuatro
veces/día.
Los Nuevos Compuestos pueden administrarse
mediante cualquier ruta convencional, por ejemplo oralmente, por
ejemplo en la forma de soluciones para bebida, tabletas o cápsulas
o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o
suspensiones inyectables. Normalmente, para la administración
sistémica, se prefieren dosificaciones orales, aunque para algunas
indicaciones los Nuevos Compuesto también pueden administrarse
tópicamente y dérmicamente, por ejemplo en la forma de una crema o
un gel dérmicos o una preparación similar o, con el propósito de la
aplicación al ojo, en la forma de una crema ocular, una preparación
de gel o gotas oculares; o pueden administrarse mediante inhalación,
por ejemplo para tratar el asma. Formas de dosificación unitaria
adecuadas para la administración oral comprenden, por ejemplo, de 25
a 250 mg de Nuevo Compuesto por unidad de dosificación. De acuerdo
con lo precedente, la presente invención también proporciona en una
serie de modalidades:
B. Un Agente de la Invención para usar como un
producto farmacéutico, por ejemplo para usar como un agente
inmunosupresor o antiinflamatorio o para usar en la prevención, la
mejoría o el tratamiento de cualquier enfermedad o estado como los
descritos previamente, por ejemplo, una enfermedad o un estado
autoinmune o inflamatorio.
C. Una composición farmacéutica que comprende un
Agente de la Invención en asociación con un portador o diluyente
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, para usar como un agente
inmunosupresor o antiinflamatorio para usar en la prevención, la
mejoría o el tratamiento de cualquier enfermedad o estado como los
descritos previamente, por ejemplo una enfermedad o un estado
autoinmune o inflamatorio.
D. Uso de un Agente de la Invención en la
fabricación de un medicamento para usar como un agente
inmunosupresor antiinflamatorio o para usar en la prevención, la
mejoría o el tratamiento de cualquier enfermedad o estado como los
descritos anteriormente, por ejemplo una enfermedad o un estado
autoinmune o inflamatorio.
Claims (12)
1. Un compuesto de Fórmula I
en la
que
a es N o C;
b es CH cuando a es N u O cuando a es C;
\trequalindica un enlace sencillo o doble dependiendo de si el anillo de azol es un imidazol o un anillo de oxazol;
Z es N o CH;
W es -NR_{6}-Y-, -O- o -S-,
donde R_{6} es H, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
cicloalquil(de 3 a 8 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono),
arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de
carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono o heteroaralquilo de
4 a 19 átomos de carbono, e -Y- es alquileno de 1 a 4 átomos de
carbono o un enlace directo;
R_{2} es fenilo, opcionalmente substituido por
uno o más substituyentes, cada uno de los cuales se selecciona
independientemente de halo, CF_{3}, ciano, amido o tioamido,
carboxilato o tiocarboxilato, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o NH_{2} que está
opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo de
1 a 4 átomos de carbono en N;
R_{3} es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de
3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de
carbono, arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18
átomos de carbono o metilenaminoguanidinilo (es decir,
-CH=N-NH-C(NH)-NH_{2}),
cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por hasta 4
substituyentes seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4
átomos de carbono opcionalmente substituido por hidroxi, halógeno,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido por halo, hidroxi,
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de
carbono, carboxi, carbonilo opcionalmente substituido por alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
amino opcionalmente mono- o di-substituido por
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en N, o por
N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos de
anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional;
R_{5} es arilo de 6 a 18 átomos de carbono,
heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 12
átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente
substituido por hasta 4 substituyentes seleccionados separadamente
de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4
átomos de carbono substituido por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono o amino
opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo de
1 a 4 átomos de carbono en N, o por N-heterociclilo
que contiene de 5 a 7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente
un heteroátomo adicional,
o un éster del mismo o una sal de adición de
ácido del mismo.
\newpage
2. Un compuesto de Fórmula II
en la
que
Z es N o CH;
W es -NR_{6}-Y-, -O- o -S-,
donde R_{6} es H, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
cicloalquil(de 3 a 8 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono),
arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de
carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono o heteroaralquilo de
4 a 19 átomos de carbono, e -Y- es alquileno de 1 a 4 átomos de
carbono o un enlace directo;
R_{12} es fenilo, opcionalmente substituido por
uno o más substituyentes, cada uno de los cuales se selecciona
independientemente de halo, CF_{3}, ciano, amido o tioamido,
carboxilato o tiocarboxilato, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o NH_{2} que está
opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo de
1 a 4 átomos de carbono en N;
R_{13} es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de
3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de
carbono, arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18
átomos de carbono o metilenaminoguanidinilo (es decir,
-CH=N-NH-C(NH)-NH_{2}),
cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por hasta 4
substituyentes seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4
átomos de carbono opcionalmente substituido por hidroxi, halógeno,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido por halo, hidroxi,
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de
carbono, carboxi, carbonilo opcionalmente substituido por alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
amino opcionalmente mono- o di-substituido por
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en N, o por
N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos de
anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional;
R_{15} es arilo de 6 a 18 átomos de carbono,
heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 12
átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente
substituido por hasta 4 substituyentes seleccionados separadamente
de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4
átomos de carbono substituido por halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono o amino
opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo de
1 a 4 átomos de carbono en N, o por N-heterociclilo
que contiene de 5 a 7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente
un heteroátomo adicional,
y ésteres farmacéuticamente aceptables y
disociables del mismo y sales de adición de ácido del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, de fórmula II'
\newpage
en la que
R_{15}'es fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos
de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente
mono-substituido por halógeno, alquilo de 1 a 10
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi,
trihalometilo o -NR_{7}R_{8}, donde R_{7} y R_{8} son
independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo
de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 6 a 10 átomos de
carbono, aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono o heteroaralquilo de
7 a 11 átomos de carbono;
R_{10} es halógeno, CF_{3}, ciano, amido,
tioamido, amino o alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono);
R_{13}'es H, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo,
morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o N-mono- o
di-alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino, cada uno de los cuales está
opcionalmente substituido, por ejemplo por hasta 2 substituyentes,
seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
opcionalmente substituido por hidroxi, halógeno, hidroxi, alcoxi de
1 a 4 átomos de carbono, carboxi, carbonilo opcionalmente
substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, o amino opcionalmente mono- o
di-substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono en N;
Z es N o CH y
W' es -NH-Y'-, -O- o -S-, donde
Y' es -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH(CH_{3})- o un enlace directo,
y ésteres farmacéuticamente aceptables y
disociables del mismo y sales de adición de ácido del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, seleccionado de:
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-N-morfoliniloxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-N-piperidiniloxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-etoxicarbonilpiperazin-1-il)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-metilpiperidin-1-il)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-etilpiperazin-1-il)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-N,
N-dietilaminooxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-NH-piperidin-1-il)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-N-acetilpiperidin-1-il)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(1-piperazinil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(1-amino-1-metil)etiloxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-2-(1-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(1-hidroxi-4-metil)piperidin-1-il)-5-(2-[ciclopropilmetil]amino-4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-NH-piperidin-1-il)-5-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-NH-piperidin-1-il)-5-(2-ciclopropilmetilamino-4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-N-(2-hidroxi-2-metil)propilpiperidin-1-il)-5-(2-ciclopropilmetilamino-4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-(2-ciclopropilmetilamino-4-pirimidil)-2-(4-NH-piperidin-1-il)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(1-hidroxi-4-etil)piperidin-1-il)-5-(2-ciclohexilamino-4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(1-hidroxi-4-etil)piperidin-1-il)-5-(2-ciclopropilamino-4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-N-(2-hidroxi-2-metil)propilpiperidin-1-il)-5-(2-ciclohexilamino-4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-N-(2-hidroxi-2-metil)propilpiperidin-1-il)-5-(2-ciclopropilamino-4-piridil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-N-(2-hidroxi-2-metil)propilpiperidin-1-il)-5-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)oxazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-NH-piperidin-1-il)-5-(2-ciclohexilamino-4-piridil)oxazol
y
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-N-(2-hidroxi-2-metil)propilpiperidin-1-il)-5-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-piridil)oxazol.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, de fórmula III
en la
que
W es -NR_{6}-Y-, -O- o -S-,
donde R_{6} es H, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
cicloalquil(de 3 a 8 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono),
arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de
carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono o heteroaralquilo de
4 a 19 átomos de carbono, e -Y- es alquileno de 1 a 4 átomos de
carbono o un enlace directo;
R_{22} es fenilo, opcionalmente substituido por
uno o más substituyentes, cada uno de los cuales se selecciona
independientemente de halo, CF_{3}, ciano, amido o tioamido,
carboxilato o tiocarboxilato, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o NH_{2} que está
opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo de
1 a 4 átomos de carbono en N;
R_{23} es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de
3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de
carbono, arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18
átomos de carbono o metilenaminoguanidinilo (es decir,
-CH=N-NH-C(NH)-NH_{2}),
cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por hasta 4
substituyentes seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4
átomos de carbono opcionalmente substituido por hidroxi, halógeno,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido por halo, hidroxi,
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de
carbono, carboxi, carbonilo opcionalmente substituido por alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
amino opcionalmente mono- o di-substituido por
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en N, o por
N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos de
anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional;
R_{25} es arilo de 6 a 18 átomos de carbono,
heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 12
átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente
substituido por hasta 4 substituyentes seleccionados separadamente
de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4
átomos de carbono substituido por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono o amino
opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo de
1 a 4 átomos de carbono en N, o por N-heterociclilo
que contiene de 5 a 7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente
un heteroátomo adicional,
y ésteres farmacéuticamente aceptables y
disociables del mismo y sales de adición de ácido del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, de fórmula III'
en la
que
R'_{25} es fenilo o cicloalquilo de 3 a 7
átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente
mono-substituido por halógeno, alquilo de 1 a 10
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi,
trihalometilo o -NR_{7}R_{8}, donde R_{7} y R_{8} son
independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo
de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 6 a 10 átomos de
carbono, aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono o heteroaralquilo de
7 a 11 átomos de carbono;
R_{10} es halógeno, CF_{3}, ciano, amido,
tioamido, amino o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R'_{23} es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, vinilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, benzofurilo,
furilo, tienilo, morfolinilo, piperidinilo, nortropanilo,
piperazinilo, metilenaminoguanidinilo o N-mono- o
di-alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino, cada uno de los cuales está
opcionalmente substituido, por ejemplo, por hasta 2 substituyentes,
seleccionados separadamente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
opcionalmente substituido por hidroxi, halógeno, hidroxi, alcoxi de
1 a 4 átomos de carbono, carboxi, carbonilo opcionalmente
substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a
6 átomos de carbono, amino opcionalmente mono- o
di-substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono en N, o por N-heterociclilo que contiene de
5 a 7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional, y
W' es -NH-Y'-, -O- o -S-, donde
Y' es -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH(CH_{3})- o un enlace directo,
y ésteres farmacéuticamente aceptables y
disociables del mismo y sales de adición de ácido del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, seleccionado de
3-Bromo-2-(4-fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)imidazol;
4-Bromo-2-(4-fluorometilfenil)-1-(2-ciclohexilamino-4-pirimidil)imidazol;
4-Bromo-2-(3-trifluorometilfenil)-1-(2-ciclopentilamino-4-pirimidil)imidazol;
4-Bromo-2-(3-trifluorometilfenil)-1-(2-ciclopropilamino-4-pirimidil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-4-(1-metil-4-hidroxipiperidin-4-il)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-vinilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(4-piridil)-imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-piridil)-imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(3-piridil)-imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-tienil)-imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-furil)-imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-amino)pirimidilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-hidroxi)pirimidilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-N-morfolinil)pirimidilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(3-tienil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(2-benzofuril)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(5-clorotiofenil-2
-il)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(4-metoxifenil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(4-fluorofenil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-(3-clorofenil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-[1-(S)-feniletil]amino-4-pirimidil)-4-metilenaminoguanidinilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(4-etoxicarbonil)piperidin-1-ilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-piperidin-1-ilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(4-formil)-piperidin-1-ilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(4-(2-hidroxi-2-metil)propil)piperidin-1-ilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(4-metil)-piperidin-1-ilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(1-hidroxi-4-terc.butiloxicarbonil)piperidin-1-ilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(1-hidroxi)piperidin-1-ilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(3a-hidroxi-N-terc.butiloxicarbonilnortropan-3b-il)
imidazol;
imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-4-(1-metil-4-hidroxipiperidin-4-il)-1-(2-ciclohexilamino-4-pirimidinil)imidazol;
2-(3-Trifluorometilfenil)-4-(1-metil-4-hidroxipiperidin-4-il)-1-(2-ciclopropilamino-4-pirimidinil)imidazol;
2-(3-Trifluorometilfenil)-4-(1-metil-4-hidroxipiperidin-4-il)-1-(2-ciclopentilamino-4-pirimidinil)imidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-ciclopentil)amino-4-pirimidil)-4-(4-(2-hidroxi-2-metil)propilpiperidin-1-ilimidazol;
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(3a-hidroxinortropan-3b-il)imidazol
y
2-(4-Fluorofenil)-1-(2-(1-(S)-feniletil)amino-4-pirimidil)-4-(4-acetil)piperidin-1-ilimidazol.
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula II''
en la que R'_{13}, R'_{15}, R_{10} y Z son
como se definen en la reivindicación 3 y W' es -NH-, que
comprende hacer reaccionar el compuesto precursor correspondiente de
fórmula IV o
IV'
en las que R'_{13}, R_{10} y Z son como se
definen en la reivindicación 3, con la amina
R'_{15}-NH_{2} correspondiente, y, más adelante,
si se desea, convertir el compuesto de Fórmula II'' obtenido en un
compuesto adicional de Fórmula II'' o un éster farmacéuticamente
aceptable y disociable del mismo o una sal de adición de ácido del
mismo.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula III''
en la que R'_{23}, R'_{25} y R_{10} son
como se definen en la reivindicación 3 y X'' es -NH- o -O-, que
comprende hacer reaccionar un compuesto correspondiente de Fórmula
III'' en la que R'_{23} es halógeno, por ejemplo Br, con la
cetona R'_{23}o el precursor de R'_{23}activado correspondiente,
por ejemplo precursor de R'_{23} activado con
tri-alquilestannilo, y, más adelante, si se desea,
convertir el compuesto de fórmula III'' obtenido en un compuesto
adicional de fórmula III'' o un éster farmacéuticamente aceptable y
disociable del mismo o una sal de adición de ácido del
mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, para usar como un producto farmacéutico.
11. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en asociación con un
diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para usar
como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio.
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