ES2236965T3 - Acilguanidinas como inhibidores del intercambio sodio/proton y procedimiento. - Google Patents

Acilguanidinas como inhibidores del intercambio sodio/proton y procedimiento.

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ES2236965T3
ES2236965T3 ES98961926T ES98961926T ES2236965T3 ES 2236965 T3 ES2236965 T3 ES 2236965T3 ES 98961926 T ES98961926 T ES 98961926T ES 98961926 T ES98961926 T ES 98961926T ES 2236965 T3 ES2236965 T3 ES 2236965T3
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Shung C. Wu
Karnail S. Atwal
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura en la que X es C-R5, en la que R5 es H, halo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilo, arilo o heteroarilo H2 y n¿ es 0, 1, 2 ó 3) o ; tetrazolilo, imidazol, oxazol, o triazol; -PO(R13)(R14), (donde R13 y R14 son independientemente alquilo; arilo, alcoxi, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloheteroalcoxi o cicloheteroalquilalcoxi); R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo o cicloheteroalquilo; y R1 se puede sustituir con los siguientes sustituyentes: R2, R3 y R4 son idénticos o diferentes y son independientemente cualquiera de los grupos expuestos para R1 y pueden opcionalmente estar sustituidos con uno a cinco sustituyentes como se ha expuesto para R1; en el que el término ¿alquilo inferior¿, ¿alquilo¿ o ¿alq¿ tal como se emplea en las presentes reivindicaciones solo o como parte de otro grupo incluye tanto hidrocarburos de cadena lineal como de cadena ramificada, que contienen de 1 a 20 carbonos en la cadena normal, los diversos isómeros adicionales de cadena ramificada de los mismos, así como tales grupos que incluyen de 1 a 4 sustituyentes que pueden ser cualquiera de R1 o de los sustituyentes R1 expuestos en las presentes reivindicaciones; el término ¿cicloalquilo¿ tal como se emplea en las presentes reivindicaciones solo o como parte de otro grupo incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 enlaces dobles) que contienen un 1 a 3 anillos, que contienen total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, que se pueden condensar en un anillo aromático como se describe para el arilo, cualquiera de dichos grupos puede sustituirse opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes que pueden ser cualquiera de los grupos R1, o de los sustituyentes R1.

Description

Acilguanidinas como inhibidores del intercambio sodio/protón y procedimiento.
La presente invención se refiere a compuestos de acilguanidina que son inhibidores del intercambio de protones de sodio (NHE) que son útiles como agentes antianginales y agentes cardioprotectores.
Breve descripción de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan nuevas acilguanidinas que son inhibidores de intercambio de protones de sodio (NHE) y tienen la estructura I
I.
1
que incluye sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y todos los estereoisómeros de los mismos y éster del mismo,
en la que X es C-R^{5}, en la que R^{5} es H, halo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{1} es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, (alquilo o arilo)_{3}Si (donde cada grupo alquilo o arilo es independiente), cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilalquilamino, arilo, arilalquilo, arilamino, ariloxi, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilamino, heteroariloxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, tio, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, halógeno, haloalquilo, polihaloalquilo, tal como CF_{3} y CF_{3}CH_{2}, polihaloalquiloxi tal como F_{3}O y CF_{3}CH_{2}O, aminotio, aminosulfinilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquenilsulfonilamino, alquinilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino; aquilaminocarbonilo; arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, hidroxi, acilo, carboxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo; alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbopniloxi, arilcarbonilamino, heteroarilcabonilo, heteroarilcarboniloxi, heteroarilcarbonilamino, ciano, nitro, alquenilcarbonilamino, alquinilcarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquenilaminocarbonilamino, alquinilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, heteroarilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarboniloxi, 1,1-(alcoxil o ariloxi)_{2}alquilo (donde los dos sustituyentes arilo o alquilo se pueden definir independientemente. O unirse el uno al otro para formar un anillo, tal como 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano),
S(O)_{2}R^{6}R^{7}, -NR^{6}(C=NR^{7})alquilo, -NR^{6}(C=NR^{7})alquenilo, -NR^{6}(C=NR^{7})alquinilo, -NR^{6}(C=NR^{7})heteroarilo,
2
3
H_{2} y n' es 0, 1, 2 ó 3) o --
\uelm{C}{\uelm{\para}{NR ^{8} R ^{9} }}
=CH--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--R^{8}; tetrazolilo, imidazol, oxazol, o triazol; -PO(R^{13})(R^{14}), (donde R^{13} y R^{14} son independientemente alquilo; arilo, alcoxi, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloheteroalcoxi o cicloheteroalquilalcoxi);
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo o cicloheteroalquilo.
R^{1} se puede sustituir con los siguientes sustituyentes: alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, ureido (donde los nitrógenos de ureido se pueden sustituir con alquilo, arilo o heteroarilo), heterociclilcarbonilamino (donde el heterociclo se conecta al grupo carbonilo mediante un átomo de nitrógeno o carbono), alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino,
4 
\vskip1.000000\baselineskip
donde J es CHR^{23}, \hskip0,3cm -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--, \hskip0,3cm -- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{24} }}
H -- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{25} }}
H -- \hskip0,3cm o \hskip0,3cm -- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{24} }}
= 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{25} }}
--;
R^{23}, R^{24} y R^{25} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo;
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alcoxi, ariloxi, arilo, arilalquilo, alquilmercapto, arilmercapto, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi o haloalquilo; y los sustituyentes preferidos se puede, bien fijar directamente a R^{1}, o fijarse mediante una cadena alquileno a una posición abierta.
R^{2}, R^{3} y R^{4} son idénticos o diferentes y son independientemente cualquiera de los grupos expuestos para R^{1} (y pueden ser idénticos o diferentes de R^{1}) y pueden opcionalmente incluir de uno a cinco sustituyentes que incluyen cualquiera de los sustituyentes expuestos para R^{1}.
Los grupos R^{2}, R^{3} y/o R^{4} pueden fijarse a cualquiera de los carbonos y/o a X los cuales forman el anillo mostrado en la fórmula I, y, si se desea, dos de R^{2}, ^{3} y/o R^{4} se pueden fijar a un único átomo de carbono.
Los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4} pueden unirse con el átomo N y/o los carbonos a los cuales están fijados para formar un anillo carbocíclico no aromático (a saber, un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo), un anillo cicloheteroalquilo o un anillo heteroarilo, que contiene de 5 a 10 miembros de anillo, preferiblemente de 5 a 7 miembros de anillo. Además, uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} puede hacer un anillo carbocíclico no aromático condensado, a saber, un anillo cicloalquilo o un anillo cicloalquenilo, con R^{1} mediante conexión a la posición adyacente a la conexión de X y R^{1}.
5
puede, preferiblemente incluir, pero no limitarse a, las siguientes estructuras.
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De este modo, los compuestos de fórmula I de la invención pueden tener las siguientes fórmulas estructurales:
\newpage
IA
7
Se prefiere que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} sea arilo o heteroarilo;
preferiblemente R^{2} t R^{3} son independientemente H, alquilo inferior, alcoxi inferior, o arilo; más preferiblemente R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo inferior; y R^{4} y R^{5} son cada uno H; y R^{1} es arilo o heteroarilo tal como fenilo, halofenilo, dihalofenilo, alquilfenilo, nitrofenilo, dialcoxofenilo, trifluorometilfenilo, bifenilo, alquiltiofenilo, trialcoxifenilo, halo(dialcoxi)fenilo, fenilalquilo tal como bencilo, 2,3-dihidrobenzofurano
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Los ejemplos preferidos específicos de los grupos R^{1} incluyen fenilo, fenilo sustituido tal como 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-metilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-nitrofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-bifenilo, 2-bromo-4,5-dimetoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-3,4-dimetoxifenilo, 4-nitrofenilo, bencilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-etoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-ditrifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-trifluorofenilo, 3-(N-pirrolil)-fenilo, 3-(N-pirrolidinil)fenilo, y 3-(N-pirazolinil)fenil-3-(N-imidazolil)fenilo. Otros grupos R^{1} incluyen
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900 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y R_{2} son independientemente H o Cl,
\vskip1.000000\baselineskip
10
donde R_{3} es NH_{2}, CH_{3}, CF_{3} y R_{4} y R_{5} son independientemente H, 2-F, 2,5-diF, 2-CF_{3}, 3-CF_{3},
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donde R_{6}, R_{7} y R_{8} son independientemente H, 2-nitro, 2-CF_{3}, 3-CF_{3}, 3-CN-, 5-CF_{3}, 4-nitro, 4-O=CH-,
12, 2-CH_{3}O-, 3-CH_{3}O-, 4-CH_{3}O-, 5-CH_{3}O-, 6-CH_{3}O-, 3-OH-, 4-(CH_{3})_{2}N-, 4-OH, 2-F, 3-F, 4-F,
5-F, 6-F, 4-isopropilo, 2-Br, 5-Be, 3-Br, 4-CH_{3}SO_{2}, 4-benciloxi, 3-CH_{3}-CH_{2}-, 2-CH_{3}-, 3-CH_{3}-, 6-CH_{3}-, 4-t-butilo, 4-CH_{3}-CH_{2}-, 4-ciclohexilo, 4-fenoxi, 4-CH_{3}-SO_{2}-NH-, 4--isopropil--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--NH, más preferiblemente R1 es dihidrobenzofurano. Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para prevenir, inhibir o tratar la angina (estable o inestable), la disfunción cardiaca, la necrosis miocardial y la arritmia, en el que se administra un compuesto de fórmula I en una cantidad terapéuticamente eficaz que inhibe el intercambio de protón de sodio. Descripción detallada de la invención
Las siguientes definiciones se aplican a los términos usados a lo largo de toda la descripción, a menos que se limite de algún modo en casos específicos.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo inferior", "alquilo" o "alq" tal como se emplea en la presente memoria descriptiva sólo o como parte de otro grupo incluye tanto hidrocarburos de cadena lineal como de cadena ramificada, que contienen de 1 a 40 carbonos, preferiblemente de 1 a 20 carbonos, más preferiblemente de 1 a 12 carbonos, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros adicionales de cadena ramificada de los mismos, y similares así como tales grupos que incluyen de 1 a 4 sustituyentes que pueden ser cualquiera de R^{1} o de los sustituyentes R^{1} expuestos en la presente memoria descriptiva.
A menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" tal como se emplea en la presente memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 enlaces dobles) que contienen 1 a 3 anillos, que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, preferiblemente de 4 a 12 carbonos, que forman el anillo y que se pueden condensar en un anillo aromático como se describe para el arilo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo
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cualquiera de dichos grupos puede sustituirse opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes que pueden ser cualquiera de los grupos R^{1}, o de los sustituyentes R^{1} expuestos en la presente memoria descriptiva.
El término "cicloalquenilo" tal como se emplea en la presente memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen de 5 a 20 carbonos, preferiblemente de 6 a 12 carbonos y 1 ó 2 enlaces dobles. Los grupos cicloalquenilo de los ejemplos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo, y cicloheptadienilo, que pueden opcionalmente sustituirse tal como se define para el cicloalquilo.
El término "arilo" tal como se emplea en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción de anillo (tal como fenilo o naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) pueden opcionalmente incluir de uno a tres anillos adicionales condensados en uno anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tal como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo) y pueden opcionalmente sustituirse mediante átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halo haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (los cuales son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo o cualquiera de los grupos R^{1} o de los sustituyentes R^{1} expuestos en la presente memoria descriptiva.
El término "aralquilo", "aril-alquilo" o "arilalquilo inferior" tal como se usa en la presente memoria descriptiva, solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos alquilo mencionados anteriormente que tienen un sustituyente arilo, tal como bencilo o fenetilo, o naftilpropilo, o un arilo como el definido anteriormente.
El término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" tal como se emplea en la presente memoria descriptiva, solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo unidos a un átomo de oxígeno.
El término "amino" tal como se emplea en la presente memoria descriptiva, solo o como parte de otro grupo se puede opcionalmente sustituir independientemente con uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Los sustituyentes se puede sustituir además con un ácido carboxílico o cualquiera de los grupos R^{1} o de los sustituyentes R^{1} de los mismos como se ha expuesto anteriormente. Además, los sustituyentes amino se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrodildinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 1-azepinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxi alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi.
El término "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" tal como se emplea en la presente memoria descriptiva, solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo unidos a un átomo de azufre.
El término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino", o "arilalquilamino" tal como se emplea en la presente memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos anteriores alquilo, arilo o arilalquilo unidos a un átomo de nitrógeno.
El término "acilo" tal como se emplea en la presente memoria descriptiva por sí mismo o como parte de otro grupo, tal como se define en la presente memoria descriptiva, se refiere a un radical orgánico unido a un grupo 1000 carbonilo; ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera de los grupos R^{1} fijados a un carbonilo, tal como alcanoilo, alquenoilo, aroilo, aralcanoilo, heteroaroilo, cicloalcanoilo, cicloheteroalcanoilo y similares.
El término "alcanoilo" tal como se emplea en la presente memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo se refiere a alquilo unido a un grupo carbonilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquenilo inferior" o "alquenilo" tal como se usa en la presente memoria descriptiva por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 3 a 12 carbonos, y más preferiblemente de 1 a 8 carbonos en la cadena normal, los cuales incluyen de uno a seis enlaces dobles en la cadena normal, tal como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo y similares, y los cuales pueden se pueden opcionalmente sustituir con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroarilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, o cualquiera de los grupos R^{1}, o de los sustituyentes R^{1} expuestos en la presente memoria descriptiva.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquinilo inferior" o "alquinilo" tal como se usa en la presente memoria descriptiva por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 2 a 12 carbonos, y más preferiblemente de 2 a 8 carbonos en la cadena normal, los cuales incluyen un enlace triple en la cadena normal, tal como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y los cuales pueden se pueden opcionalmente sustituir con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroarilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, o cualquiera de los grupos R^{1}, o de los sustituyentes R^{1} expuestos en la presente memoria descriptiva.
Cuando los grupos alquilo tal como se definen anteriormente tienen enlaces simples para su fijación en otros grupos a dos diferentes átomos de carbono, se denominan grupos "alquileno" y se pueden opcionalmente sustituir tal como se define anteriormente para "alquilo".
Cuando los grupos alquenilo tal como se definen anteriormente y los grupos alquinilo tal como se definen anteriormente respectivamente, tienen enlaces simples para su fijación a dos diferentes átomos de carbono, se denominan grupos "alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y se pueden opcionalmente sustituir tal como se define anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo".
Los grupos apropiados alquileno, alquenileno o alquinileno (CH_{2})_{p} donde p es 1 a 8, preferiblemente 1 a 5) los cuales pueden incluir grupos alquileno, alquenileno o alquinileno) tal como se definen en la presente memoria descriptiva, pueden incluir opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales incluyen cualquiera de los grupos R^{1}, o de los sustituyentes R^{1} expuestos en la presente memoria descriptiva.
Ejemplos de alquileno, alquenileno y alquinileno incluyen
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El término "halógeno" o "halo" tal como se usa en la presente memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo flor y yodo así como CF_{3}, prefiriéndose o flúor.
El término "ión metálico" se refiere a iones metálicos alcalinos, tales como sodio, potasio o litio y iones metálicos alcalinotérreos tales como magnesio y calcio, así como zinc y aluminio.
El término "cicloheteroalquilo" tal como se usa en la presente memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5, 6 ó siete miembros que incluye 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unidos a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, donde es posible, opcionalmente mediante el engarce (CH_{2})_{p} (el cual se define anteriormente), tal como
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y similares. Los grupos anteriores pueden incluir 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los grupos R^{1}, o de los sustituyentes R^{1} expuestos en la presente memoria descriptiva. Además, cualquiera de los anillos anteriores se puede condensar en un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
El término "heteroarilo" tal como se usa en la presente memoria descriptiva solo o como parte de otros grupos se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros que incluye 1,2,3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y tales anillos condensados en un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo, benzotiofenilo, indolilo), e incluye posibles N-óxidos. El grupo heteroarilo puede incluir opcionalmente 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los grupos R^{1} p de los sustituyentes R^{1} expuestos en la presente memoria descriptiva. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen lo siguiente:
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1700 
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y similares.
El término "cicloheteroalquilalquilo" tal como se usa en la presente memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos cicloheteroalquilo tal como se definen anteriormente unidos mediante un átomo o heteroátomo de carbono a una cadena (CH_{2})_{p}.
El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" tal como se usa en la presente memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo heteroarilo tal como se define anteriormente unido mediante un átomo o heteroátomo de carbono a una cadena -(CH_{2})_{p}-, alquileno o alquenileno.
El término "polihaloalquilo" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo "alquilo" tal como se define anteriormente que incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}, CF_{3} o CF_{3}CF_{2}CH_{2}.
El término "polihaloalquiloxi" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" tal como se define anteriormente que incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}O, CF_{3}O o CF_{3}CF_{2}CH_{2}O.
Los compuestos de fórmula I pueden estar presentes en forma de sales, en particular de sales farmacéuticamente aceptables. Si los compuestos de fórmula I tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. Éstas están formadas, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido halohídrico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por halógeno, por ejemplo ácido acético, tal como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, malónico, succínico, maléico, fumárico, ftálico o tereftálico, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tal como ácidos, (por ejemplo ácido aspártico o glutámico o lisina o arginina), o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácidos alquil(C_{1}-C4)- o arilsulfónicos que están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por halógeno, por ejemplo ácido de metano- o p-toluenosulfónico. Las sales de adición de ácido correspondientes también se pueden formar con, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos de fórmula con al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases. Las sales apropiadas con bases son, por ejemplo, sales metálicas, tales como sales metálicas alcalinas o alcalinotérreas, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o una amina orgánica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirolidina, una mono-, di- o trialquilamina inferior, por ejemplo etil-, terc-butil, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetilpropilamina, o una mono-, di- o trihidroxialquilamina inferior, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. Además, se pueden formar las sales internas correspondientes. Las sales que son inapropiadas para uso farmacéutico pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos libres I o sus sales farmacéuticamente aceptables, también se incluyen.
Las sales preferidas de los compuestos de fórmula I incluyen monoclorhidrato, hidrogensulfato, metanosulfonato, fosfato, nitrato o maleato.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención están contemplados, bien en forma de mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono incluyendo cualquiera de los sustituyentes R. Consiguientemente, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantioméricas o diastereoméricas o en las mezclas de los mismos. Los procedimientos de preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando los productos diastereoméricos o enantioméricos están preparados, se pueden separar por procedimientos convencionales por ejemplo, cristalización cromatográfica o fraccionada.
Se ha de entender que la presente invención incluye formas pro-farmacológicas de los compuestos de fórmula I tales como alquilésteres de ácidos o cualquiera de los profármacos para guanidinas descritas en la solicitud de los Estados Unidos con número 08/ 641,718, presentada el 2 de mayo 1996, y en la patente de los Estados Unidos con número 5.561.146 que se incorporan a la presente memoria descriptiva por referencia.
Los compuestos de la presente invención pueden, por ejemplo, estar en forma libre o de hidrato, y se pueden obtener por procedimientos ilustrados por las siguientes descripciones.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por los procedimientos preferidos descritos en los siguientes esquemas de reacción. Los reactivos y procedimientos ilustrados para estas reacciones aparecen más adelante y en los ejemplos de trabajo.
Los compuestos de fórmula I de la invención se pueden preparar a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes usando la secuencia de los pasos indicados en el esquema I expuesto más abajo. La activación del ácido carboxílico 1 con diversos reactivos de activación (por ejemplo 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, y similares.) empleando una relación molar de agente de activación: ácido 1 entro del intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1) en un disolvente orgánico tal como THF o cloruro de metileno, convierten los ácidos 1 en 2. El posterior tratamiento de los compuestos de fórmula 2 con guanidina en DMF o THF (empleando una relación molar de guanidina: 2 dentro del intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1) proporciona compuestos de la fórmula I.
Los ácidos carboxílicos de fórmula I pueden, o bien estar comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica.
Esquema 1
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(L = un grupo saliente tal como haluro, alcoxi, ariloxi o imidazolilo).
Los compuestos de fórmula IA de la invención (por ejemplo, arilciclopropanocarboxilguanidinas) también se pueden preparar a partir de los ácidos o ésteres \alpha,\beta-insaturados correspondientes usando la secuencia de las etapas indicadas en el esquema 2 (empleando una relación molar de CH_{2}N_{2}:3 dentro del intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1, y una relación molar de guanidina:4 dentro del intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1.
Esquema 2
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R^{10} = H, Me, Et, Pr, Bu, etc.
Los ácidos o ésteres 3 usados en esta preparación están o bien comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, ácidos 3-arilpropenoicos (6, R^{1} = arilo) se pueden preparar como se indica más abajo. La condensación del ácido malónico con los aldehídos en disolventes tales como piridina con catalizadores tales como piperidina o pirrolidina, proporciona los ácidos 4-arilpropenoicos correspondientes. Los aldehídos de partida están o bien comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica.
20
Los compuestos de fórmula IA (por ejemplo, arilciclopropanocarboxiguanidinas) también se pueden preparar según el Esquema 5. Se hace reaccionar una olefina de fórmula 14 con diazoacetato de etilo (15) en presencia de un catalizador metálico de transición tal como acetato de rodio, acetato de paladio, etc. Para proporcionar compuestos de fórmula 16. La condensación de 16 con guanidina proporciona compuestos de fórmula IA. Los compuestos de las fórmulas 14 y 15 están comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos estándar descritos en la bibliografía.
Esquema 5
21 
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Esquema 6
22
Como se establece en el Esquema 6, el procedimiento para la preparación de carboxilato de 2-(2',3'-dihidrobenzofuran-4'-il)cicloproprano (usado como material de partida) implica las reacciones químicas anteriores.
La preparación de la sal de iminio 19 a partir de la olefina 17 y la sal de N,N-cetena de iminio disustituida 18 se lleva a cabo en un disolvente apropiado o mezclas apropiadas de disolventes tales como hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres, esteres, cetonas, amidas y nitrilos. El disolvente preferido es el diclorometano. La sal de cetena de iminio N,N-disultituida 18 se puede generar in situ por la reacción de una amida disustituida con un reactivo acilante tal como haluros o anhídridos de acilo en presencia de una base que se selecciona entre bases aromáticas o alifáticas. El reactivo de acilación preferido es el anhídrido trifluorometanosulfónico y la base preferida es la colidina. La sal de cetena de iminio N,N,disustituida 18 se puede generar alternativamente in situ a partir de enamina \alpha-halo-N,N-disustituida tal como enamina \alpha-cloro-N,N-disustituida con un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc. Las temperaturas de reacción varían entre 0 y 150ºC, prefiriéndose el intervalo entre 30 y 100ºC. El material de partida es 4-vinil-2,3-dihidrobenzofurano y los precursores de sal de cetena de iminio preferidos son N,N-dimetilacetamida y N,N-dimetilisobutiramida.
La preparación de ciclobutanona 20 de la sal de iminio 19 correspondiente por hidrólisis en condiciones acuosas se lleva a cabo con el uso opcional de ácido tal como HCl u otro ácido convencional.
La preparación de ácido 21 se lleva a cabo generando el enolato de 20 usando una base en un disolvente apropiado o una mezcla de disolventes apropiada seguida de la hidrogenación con un reactivo de halogenación para formar la correspondiente \alpha-halocetona. La base usada en esta etapa incluye LiHMDS, NaHMDS, KHMDS o cualquier otra base apta para enolizar ciclobutanonas. La base preferida es LiHMDS. Un disolvente apropiado o una mezcla apropiada de disolventes incluye éteres, hidrocarburos o amidas, siendo el disolvente preferido THF. La temperatura para la formación de enolato puede ir de -10ºC a 50ºC, prefiriéndose el intervalo entre -80ºC y 25ºC. El reactivo de halogenación incluye N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), N-yodosuccinimida (NIS), bromo, cloro, yodo, dihalohidantonia u otros reactivos electrófilos de halogenación, prefiriéndose NBS.
El posterior tratamiento de la \alpha-halocetona con una base en un disolvente apropiado o una mezcla apropiada de disolventes forma 21. La base usada en esta etapa incluye hidróxido o alquilóxido o arilóxido de metal, prefiriéndose hidróxido de sodio. El solvente o la mezcla de solvente preferido puede ser cualquier disolvente convencional, prefiriéndose la mezcla de THF y agua. La temperatura de reacción varía entre -80ºC y 60ºC, prefiriéndose el intervalo entre -20ºC y 40ºC.
La resolución de 21 para formar 21a se lleva a cabo por reacción de 21 con una amina quiral apropiada en un disolvente apropiado o una mezcla apropiada de disolventes para formar la correspondiente sal de amina. La amina quiral incluye aminas convencionales con fines resolutivos, prefiriéndose la (R)-1-feniletilamina. El disolvente o la mezcla de disolventes incluye cualquier disolvente convencional, prefiriéndose el etanol. La temperatura puede variar entre 160ºC y -20ºC, prefiriéndose el intervalo entre 80ºC y 0ºC.
La sal de amina se convierte en ácido libre 21a por reacción con ácido acuoso en un disolvente apropiado o una mezcla apropiada de disolventes. El ácido acuoso incluye los ácidos que son más fuertes que el ácido carboxílico 21, prefiriéndose el HCl acuoso. Un disolvente apropiado incluye cualquier disolvente convencional, prefiriéndose el acetato de etilo. El ácido 21a se puede convertir en el compuesto IA de la invención acoplando 21a con guanidina en presencia de un agente acoplador tal como el carbonil diimidazol.
Esquema 8
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23 
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R^{7} y R^{8} = alquilo inferior, alcoxi o se pueden unir para formar un cicloalquilo que forma un anillo de 5, 6 ó 7 miembros.
Los compuestos de fórmula IA de la invención se pueden preparar también como se muestra en el Esquema 8. La reacción de un éster insaturado tal como 3 con un iluro tal como 26 proporciona 27, el cual se puede hidrolizar al ácido correspondiente y acoplarse con guanidina usando un reactivo acoplador apropiado tal como carbonil diimidazol para proporcionar IA.
\newpage
Esquema 9
24
R^{7} y R^{8} = alquilo inferior o se pueden unir para formar un cicloalquilo que forma un anillo de 5, 6 ó 7 miembros.
Los compuestos de fórmula IA de la invención se pueden preparar también como se muestra en el Esquema 9. La reacción de un éster insaturado tal como 27 con compuestos de tipo 29 proporciona 30, el cual se puede decarboxilar al ácido correspondiente 31 y acoplarse con guanidina usando un reactivo acoplador apropiado tal como carbonil diimidazol para proporcionar IA.
Los esquemas anteriores mostrados fijan la posición del resto de acilguanidina respecto del grupo B. Sin embargo, se apreciará que estos esquemas se aplican a la preparación de los compuestos de fórmula I de la invención en la que el resto acilguanidina se puede fijar a cualquiera de las posiciones de anillo del grupo A.
Los compuestos de fórmula I de la invención exhiben actividad inhibitoria de cambio NA^{+}/H^{+}, y por lo tanto, son útiles para tratar o prevenir trastornos causados por acidosis intracelular durante una isquemia de miocardio, tal como disfunción cardiaca, necrosis miocardial, arritmia, lesión de reperfusión, y similares que se observan en
Enfermedades cardiacas isquémicas (por ejemplo infarto de miocardio y angina de pecho).
De este modo, los compuestos de fórmula I de la invención se pueden usar como agentes anti-isquémicos, es decir, para el tratamiento de afecciones isquémicas tales como la isquemia de miocardio, la isquemia cerebral, la isquemia de las extremidades inferiores y similares. De este modo, una composición que contiene uno (o una combinación) de los compuestos de la invención, se puede administrar a una especie de mamífero (por ejemplo, el hombre, los perros o los gatos) que padecen una afección isquémica.
Una única dosis, o dos a cuatro dosis diarias divididas proporcionadas sobre una base de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg por kilogramo de peso corporal por día es lo apropiado. La sustancia se administra preferiblemente oralmente, pero también se pueden utilizar vía parenterales tales como las vías subcutánea, intramuscular, intravenosa o intraperitoneal o cualquier otro sistema de distribución apropiado, tal como las vías intranasal o transdérmica.
Como consecuencia de la actividad inhibitoria del cambio Na^{+}/H^{+} de los compuestos de la invención, estos compuestos también son útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos para la insuficiencia cardíaca congestivo, agente terapéuticos para trastornos vasculares periféricos (por ejemplo la Enfermedad de Raynaud), agentes terapéuticos para la hipertensión, como agentes antigripales, como agente antifibrilatorios, y para limitar el infarto de miocardio.
Se espera además, que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la isquemia cerebral (por ejemplo apoplejía).
Como una consecuencia de la actividad inhibitoria del intercambio de Na/H, los compuestos de la invención también se pueden usar para el tratamiento de enfermedades asociadas a la proliferación del músculo liso, células mesangiales, y fibroblastos. Tales enfermedades incluyen la restenosis posangioplastia, fibrosis renal, arteriosclerosis, fibrosis hepática, hipertrofia prostática, fibrosis pulmonar y nefroescreloris glomerular.
Otros usos para los compuestos de la invención que inhiben el cambio d Na/H incluyen los tratamientos para enfermedades tales como la hipertrofia cardiaca, la lesión por isquemia/reperfusión asociada con trasplante de órgano, y otros procedimientos quirúrgicos tales como angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP).
Debido a sus propiedades inhibitorias de intercambio de Na/H, los compuestos de la invención se pueden también usar para los trastornos del sistema nervioso central asociados a la isquemia cerebral tales como el infarto cerebral, el edema cerebral y similares. Además, se pueden usar para la isquemia y la lesión por isquemia/reperfusión resultante de apoplejía y trauma.
Los compuestos de la invención también son agentes antitrombóticos y agentes antiproliferativos y también son útiles en el tratamiento de enfermedad renal.
Los compuestos de la invención también son inhibidores duales de NHE-1 y NHE-3 y de este modo se pueden usar como cardioprotectores para el tratamiento de la enfermedad cardiaca, mejorando a mismo tiempo la función renal protegiendo contra el daño renal, o invirtiendo la hipertensión mediante una modulación directa de la resorción de sodio en el riñón. Como inhibidores duales, los compuestos de la invención también son útiles en una combinación de terapias, por ejemplo, la hipertensión en pacientes con síndromes coronarios agudos, infarto de miocardio, recuperación de infarto de miocardio y angina estable crónica. También pueden ser útiles para la insuficiencia cardíaca cuando se requiere un agente antihipertensivo o diurético para el tratamiento.
Los compuestos de la invención también se pueden formular en combinación con un diurético tal como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida así como ácido etacrínico, tricrynafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida y espironolactona y las sales de tales compuestos, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina tales como captoprilo, zofenofrilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo, y las sales de tales compuestos, agentes trombolíticos tales como activador de plasminógeno tisular (APt), Apt recombinante, estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa, y activador Complejo activador del plasminógeno-estreptoquinasa anisoilado (APSAC: eminasa, Laboratorios Beechman)., o agentes bloqueadores de los canales de calcio tales como verapamil, nifedipina o diltiazem. Tales productos de combinación, si se formulan como una dosis fija, emplean los compuestos de la invención dentro del intervalo de dosis descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de una gama aprobada de dosis.
Los compuestos de fórmula I, y las combinaciones de los mismos, se pueden formular, como se ha descrito anteriormente, en composiciones tales como comprimidos, cápsulas o elixires para administración oral, en soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral, y también se pueden administrar mediante parche transdérmico o soluciones de inhalación nasal. Aproximadamente entre 10 y aproximadamente 500 miligramos de un compuesto de fórmula I se mezcla con un vehículo, portador, excipiente, aglomerante, conservante, estabilizante, aromatizante, etc., fisiológicamente aceptable, en una forma de dosis unitaria requerida por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en estas composiciones o preparaciones es tal que se obtiene una dosificación apropiada en el intervalo indicado.
Los ejemplos y preparaciones siguientes describen la manera y el procedimiento de realización y uso de la invención y estos son de realizaciones preferidas de la invención. Se ha de entender que puede haber otras realizaciones que caigan dentro del espíritu y del alcance de la invención definida por las reivindicaciones anexas.
Ejemplo 1 Trans-N-(aminoiminometil)-2-(4-metilfenil)ciclopropanocarboximida
A.
25
A una solución de ácido trans-4-metilcinánico 26 (81 mg, 0,5 mmol) en THF se añadió Pd(Oac)_{2} (5 mg) en pequeñas porciones seguido de una solución fría (0ºC) de diazometano etéreo(CH_{2}N_{2}) [6 ml, preparada a partir de 1,1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina (74 mg, 4,5 mmol)] con agitación continua durante 10-15 minutos. La adición del diazometano se hizo gota a gota a 0ºC justo después de cada adición del catalizador de paladio. Se añadieron unas pocas gotas de ácido acético glacial al concluir la reacción para inactivar cualquier diazometano no reactivo. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y la torta se lavó con THF fresco (2 x 10 ml). El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite oscuro (86 mg, rendimiento del 90%).
RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,08 (d, J = 8,08 Hz, 2H); 6,98 (d, J = 8,32 Hz, 2H); 3,70 (s, 3H); 2,5-2,45 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 1,85-1,84 (m, 1H); 1,60-1,55 (m, 1H); 1,32-1,25 (m, 1H).
B.
27
A una solución de guanidina (148 mg, 2,5 mmol) en DMF (1 ml) sometida a agitación se añadió una solución del compuesto de la Parte A en DMF (0,5 ml). La agitación se mantuvo durante 3 horas a temperatura ambiente. La adición de agua (2 ml) y la extracción con acetato de etilo (2 x 5 ml), seguido de la evaporación del disolvente proporcionó el producto bruto en forma de un sólido de color canela, El compuesto del título se aisló en forma de una sal de TFA (sólido blanco, 95 mg, rendimiento global del 75%) a partir de la HPLC preparativa.
[HPLC analítica: tiempo de retención = 2,38 minutos; 100% de pureza; LC/EM-m/z (M-H) ^{+}218^{+}; RMN ^{1}H (270 MHz, CDl_{3}) \delta 7,1 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 2,62-2,52 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,06-1,95 (m, 1H); 1,74-1,65 (m, 1H); 1,57-1,49 (m, 1H)].
Ejemplo 2 Trans-N-(Aminoiminometil9-2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropanocarboxamida
28
A. Ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico
29 
\newpage
Se sometió a hidrogenación (0,4137 Mpa) ácido benzofuran-4-carboxílico [Eissenstat, et al., J. Medicinal Chemistry, 38 (16) 3094-3105 (1995)] (10,0 g, 61,7 mmol) en ácido acético (100 ml) sobre Pd/C al 10% (2 g) durante 12 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con agua (500 ml) para proporcionar ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico en forma de un polvo blanco (8,4 g, 83%). Se recristalizó una muestra a partir de isopropanol para proporcionar agujas blancas finas (p.f.: 185,5-185,5º).
B. 2,3-dihidrobenzofuran-4-metanol
30
Una solución de la Parte A - ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico (10 g, 61 mmol) en THF (100 ml) se agitó mientras se añadía lentamente LAH (4,64 g, 122 mmol). La mezcla se enfrió y se inactivó cuidadosamente con acetato de etilo y a continuación con HCL 1N (150 ml). A continuación se acidifico la mezcla con HCl 12N hasta que se disolvieron todos los precipitados inorgánicos. La fase orgánica se separó, y la fase inorgánica se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con salmuera, y a continuación se concentraron a vacío. El aceite se destiló para proporcionar 2,3-dihidrobenzofuran-4-metanol en forma de un aceite claro que se cristaliza al enfriarse (8,53 g, 87,6%).
C. 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxaldehído
31
Se añadió DMSO (8,10 ml, 114 mmol) a -78ºC a una solución agitada de cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (40 ml de una solución 2M). Una solución de la Parte B 2,3-dihidrobenzofuran-4-metanol (8,53 g, 56,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) se añadió gota a gota, y la solución se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió cuidadosamente trietilamina (33 ml, 228 mmol) para inactivar la reacción. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La fase orgánica se lavó tres veces con agua, y dos veces con salmuera, y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxaldehído en forma de un aceite (8,42 g, 100%) que se usó sin purificación.
D. Ácido trans-3-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)-2-propenoico
32
Se calentó a reflujo una solución de 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxaldehído (8,42 g, 56,9 mmol) y ácido malónico (11,86 g, 114 mmol) en piridina y pirrolidina (1 ml) durante 6 horas. La solución se enfrió y se vertió en agua fría (400 ml). La mezcla se acidificó considerablemente con HCl 12N para proporcionar un precipitado amarillo pálido que se filtró y se secó con aire. El polvo amarillo pálido se recristalizó a partir de isopropanol para proporcionar copos blancos (10,3 g, 95,3%, p.f.: 205-207ºC).
Anal. Para C_{11}H_{10}O_{3}: Calculado C, 69,46; H, 5,30. Encontrado, C 69,36; H 5,17
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 7,15 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,07 (d, 1h, J = 7,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 4,62 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,33 (t, 2H, J = 8,8 Hz).
E. Ester metílico de ácido trans-2-(2,3-dihidro4-benzofuranil)-ciclopropanocarboxílico
33
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto del título D mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte A.
F. Trans-N-(aminoiminometil)-2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)-ciclopropanocarboxamida
34
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto del título E mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte B.
Ejemplo 3 (1S-trans)-N-(Aminoiminometil-2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropano-carboxamida
35
Se preparó el compuesto del título a partir de compuesto del título del Ejemplo 2 (mezcla racémica) por HPLC usando una columna Chiralpak-AD con isopropanol : hexanos : trietilamina (10 : 90 : 0,2) como una fase móvil.
Ejemplo 4 (1R-trans)-N-(Aminoiminometil-2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropano-carboxamida
36
Se preparó el compuesto del título a partir de compuesto del título del Ejemplo 2 (mezcla racémica) por HPLC usando una columna Chiralpak-AD e isopropanol : hexanos : trietilamina (10 : 90 : 0,2) como una fase móvil.
Ejemplos 5 a 48
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los ácidos y ésteres \alpha,\beta-insaturados correspondientes por el método descrito en los Ejemplos 1 y 2.
37
38
39
40
41
42
Ejemplo 50 Trans-N-(Aminoiminometil)-2-(2,5-dimetilfenil)ciclopropanocarboxamida
43
A una solución de diazoacetato de etilo (0,105 ml, 1,0 mmol) y 2,5-dimetilestireno (198 mg, 1,5 mmol) en 2 ml de cloruro de metileno a -78ºC se añadió Pd(Oac)_{2} (10 mg), y se dejó que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente gradualmente en aproximadamente 10 minutos. La mezcla se concentró para eliminar el disolvente y el residuo resultante se trató con una solución de guanidina (295 mg, 5 mmol) en 2ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas) y se concentró. El residuo pardusco bruto resultante se agitó con 5 ml de acetato de etilo para extraer el material soluble y se añadió la solución de acetato de etilo a una columna Varian chem Elut^{TM} de 5 ml preenvasada, se pretrató con 3 ml de agua. Se usaron 5 ml adicionales de acetato de etilo para extraer la columna y se concentró el eluato de acetato de etilo combinado. El residuo se sometió a HPLC preparativa (gradiente de columna C18/90:10:0,1 a 10:90:0,1 agua-meOH-TFA) proporcionando 13 mg del compuesto del título (en forma de una sal de ácido trifluoroacético), LREM (M+H)^{+} = 232.
Ejemplos 50A y 50B
44
\hskip3cm Enantiómero quiral A \hskip3,5cm Enantiómero quiral B
En los ejemplos 49A y 49B los compuestos se preparan resolviendo la mezcla racémica del Ejemplo 49 por cromatografía quiral (columna Chirapak AD/hexanos-IPA-trietilamina 90:10:0,1). El compuesto del título se eluyó como el mayor enantiómero móvil, [\alpha]_{D} + 218ºC = 1 (MeOH).
Ejemplos 51-67
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las olefinas correspondientes usando el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 50.
45
46
47 
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Ejemplo 146 
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48
A.
4800
A una solución de terc-butildietilfosfonoacetato (6,94 g, 27,5 mmol) en THF (50 ml) a 0ºC se añadió lentamente hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) (27,5 ml, 27,5 mmol). La solución resultante se calentó a 25ºC y se agitó durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0ºC, se añadió lentamente una solución de 3,5-diclorobenzaldehído 84,38 g, 25 mmol) en THF (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió sobre NH_{4} saturado/EtOAc. La fase acuosa se extrajo 3 veces (X) con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. La purificación del residuo bruto sobre gel de sílice (9:1 hexanos-EtOAc) proporcionó 5,19 g (77%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
\newpage
B.
49
A una suspensión de yoduro de isopropiltrifenilfosfonio (6,48 g, 15 mmol) en THF (45 ml) a -78ºC se añadió knk-Buli (2,5 M en hexanos, 6,6 ml, 16,5 mmol). La mezcla resultante se calentó a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución de éster terc-butil-3,5-diclorocinánico (4, 11 g, 15 mmol) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC, a continuación se calentó lentamente a 25ºC y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió sobre H_{2}SO_{4} al 10%/EtOAc. La fase acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} saturado, salmuera y H_{2}O, se secaron sobre NaSO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo bruto se usó sin purificación posterior: RMN ^{1}H (MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (1H, s), 7,30-7,27 (2H, m), 2,72 (1H, d, J = 8,9 Hz), 2,28 (1H, d, J = 8,9 Hz), 1,71 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,08 (3H, s).
C.
50
El éster bruto de la etapa C (aproximadamente 25 mmol) se disolvió en 1:1 ácido trifluoroacético-CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 25ºC. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo bruto se dividió entre NaOH al 10% y Et_{2}O. La fase acuosa se extrajo 3 veces con éter. El pH de la fase acuosa se ajustó a 4 y se extrajo 10 veces con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para proporcionar 2,32 g (el 71% en dos etapas) de un sólido blanco: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,32 (1H, s), 7,30-7,27 (2H, m), 2,77 (1H, d, J = 8,9 Hz), 2,20 (1H, d, J = 8,9 Hz), 1,48 (3H, s), 1,05 (3H, s).
D.
51
A una solución de ácido de la etapa C (425 mg, 1,6 mmol) en 5 ml de EMF a 25ºC se añadió carbonildiimidazol (313 mg, 1,9 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25ºC. A la mezcla de reacción se añadió carbonato de guanidina (609 mg, 3,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se vertió sobre H_{2}O/EtOAc. La fase acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 2 veces con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4},y se concentraron a vacío para proporcionar 373 mg (77%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. El producto bruto se separó en sus dos enantiómeros (Chiralpak AD 5 x 50 cm, 9:1 hexanos-EtOH, NET_{3} al 0,2%,. Programa isocrático: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,02 (1H, s ancho), 7,71 /2H, s ancho), 7,37 (1H, s), 7,30-7,25 (2H, m), 2,72 (1H, d, J = 8,9 Hz), 2,18 (1H, d, J = 8,9 Hz), 1,48 (3H, s), 1,05 (3H, s); LCEM (M+1) = 301
Ejemplo 147
52
A.
5200
A una solución de 2,3-dihidrobenzofuran-4-aldehído (1g, 6,7 mmol) (Ejemplo 2, Parte C) y dimetilmalonato (0,89 g, 6,7 mmol) en benceno (30 ml) se añadió piperidina (0,11 g, 1,4 mmol) y ácido acético (0,40 g, 6,7 mmol). La solución resultante se agitó durante 18 horas con eliminación continua de agua. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexano, 3:7) para proporcionar el compuesto del título (1,5 g).
B.
53
A una solución del compuesto de la Parte A (1,3 g, 5,0 mmol) y 2-nitropropano (0,88 g, 9,9 mmol) en DMSO (20 ml) se añadió t-butoxido potásico (1,11 g, 9,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con HCl 1N. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexano, 15:85) para proporcionar el compuesto del título (0,82 g).
C.
54
A una solución del compuesto de la Parte B (0,1 g, 0,3 mmol) en DMSO (10 ml) se añadió cianuro sódico (32 mg, 0,65 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a 15ºC y se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución se extrajo con agua. LA fase acuosa se acidifico con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título (45 mg) en una relación de 8 a 1 de trans- a cis- isómeros.
\newpage
D.
55
A una solución del compuesto de la Parte C (45 mg, 0,2 mmol) en DMF (5 ml) se añadió carbonildiimidazol (38 mg, 0,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió guanidina. LA solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (M+H)^{+} = 274.
Ejemplo 148
56
A.
5600
Se cargó 3a-9a-cis-3a,4,9,9a-Tetrahidro-2,2-dimetil-2H-nafto[2,3-d]-1,3-dioxol-5-ol (descrito en J. Med. Chem., 1978, 21, 913) (200 g, 0,908 mmol), metanol (500 ml) y agua destilada (170 ml) en un matraz de fondo redondo y con tres bocas de 1.000 ml equipado con un agitador mecánico un condensador de reflujo, y una sonda de termómetro digital a temperatura ambiente para obtener una suspensión. Se añadió ácido trifluoroacético (15 ml) a la suspensión con agitación. La suspensión se calentó a reflujo a 62,5ºC durante 3 horas. LA mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Apareció una suspensión blanca. Se eliminó el metanol y el ácido trifluoroacético a presión reducida. Se añadió agua (360 ml) a la suspensión con agitación. A continuación la suspensión se calentó a 90ºC para disolver el precipitado. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 90ºC y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 30 minutos y se retiró a temperatura ambiente durante 16 horas. Los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con agua destilada fría (100 ml). Los cristales se secaron a vacío a temperatura ambiente durante una noche para proporcionar 155,9 g del triol deseado (rendimiento del 95,3%) en forma de agujas grises.
B.
57
Se cargó el triol de la Parte A (140 g, 777 mmol), tetrahidrofurano (330 ml) y agua destilada (660 ml) en un matraz de fondo redondo y con tres bocas de 2.000 ml equipado con agitador mecánico y un termómetro digital a temperatura ambiente. Se formó una suspensión. La suspensión se enfrió a 0ºC usando un baño de agua con hielo. El periodato sódico (179,47 g, 839 mmol) se añadió gota a gota (\sim 10 gramos cada una) durante un periodo de 80 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos más a 0ºC. El precipitado se filtró y se lavó con etanol (2 x 125 ml). El filtrado y las soluciones de etanol se combinaron y se guardaron.
Se enfrío etanol absoluto (700 ml) a -6ºC en un matraz de fondo redondo con tres bocas de 3.000 ml equipado con un agitador mecánico, un termómetro digital y un embudo de adición de igualación de presión, usando un baño de acetona y hielo seco. Se añadió borohidruro sódico (88,18 g, 2,331 mol) y la suspensión resultante se agitó durante 5 minutos a -6ºC. A ésta se añadió la solución de dialdehído (1.200 ml) en etanol (del citado anteriormente) gota a gota durante un periodo de 80 minutos con la temperatura mantenida entre -3 y 0ºC. La mezcla se agitó durante 40 minutos más a 0ºC. Se añadió acetona (300 ml) gota a gota a la solución anterior durante un periodo de 40 minutos y mientras tanto se mantuvo la temperatura por debajo de 3ºC. La mezcla de reacción se agitó durante media hora más por debajo de 3ºC. A continuación se calentó a temperatura y se agitó durante 30 minutos.
A continuación se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (500 ml) a temperatura ambiente y el precipitado blanco se filtró y se lavó con etanol (2 x 100 ml). El filtrado y las soluciones de etanol se combinaron y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El cloruro de amonio sólido (50 g) se añadió al residuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (5 x 400 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de 2:1 de agua :
hidrogenosulfito sódico (300 ml), una solución de 1:1 de agua : salmuera (300 ml), y salmuera (2 x 300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El disolvente de eliminó a presión reducida para proporcionar 136,13 g del compuesto deseado con un rendimiento del 94,8%.
C.
58
Se cargó el triol de la Parte B (134 g, 735 mmol), piridina /250 ml), y diclorometano (350 ml) en un matraz de fondo redondo y con tres bocas de 2.000 ml equipado con agitador mecánico y un termómetro digital a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -40ºC usando un baño de acetona con hielo seco. A ésta se añadió una solución de cloruro de tosilo (274,78 g, 1,442 mol) en piridina (70 ml) y diclorometano (400 ml) durante un periodo de 170 minutos a -40ºC con una buena agitación. La mezcla se agitó durante tres horas y media más a -35ºC. A continuación se añadió más cloruro de tosilo (16,81 g, 88,2 mmol) a la mezcla de reacción a -40ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a -1'ºC y se añadió diclorometano (1.500 ml) a -10ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se lavó con HCl 2N (4 x 650 ml), NaHCO_{3} saturado (650 ml), salmuera (650 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar 360 g de ditosilato bruto en forma de un residuo amarillento claro que se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación.
El ditosilato bruto y el metanol (2.000 ml) e cargaron en un matraz de fondo redondo con tres bocas de 3.000 ml equipado con un agitador mecánico, un termómetro digital y un embudo de adición de igualación de presión. La mezcla se enfrió a 0ºC mediante un baño de agua con hielo. Se añadió carbonato potásico anhidro (111,74 g, 809 mmol) porción a porción a la solución de metanol a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. El precipitado blanco se filtró y se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los filtrados se combinaron y se concentraron a \sim500 ml). El precipitado resultante se filtró y se lavó con 1:1 metanol:agua (100 ml). El residuo se secó a vacío (\sim1 mmHg) durante tres horas y media y durante a vacío doméstico durante una noche para proporcionar el compuesto deseado (197,0 g, rendimiento del 84%).
D.
59
El tosilato de la Parte C (100 g, 314 mmol) se disolvió en THF (1.200 ml) en un matraz de fondo redondo con tres bocas de 2.000 ml equipado con un agitador mecánico, un termómetro digital y un embudo de adición de igualación de presión a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC mediante un baño de agua con hielo. A ésta se añadió una solución de t-BuOK (1 M, 345,5 ml) en THF gota a gota a 0ºC durante un periodo de 110 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. Se añadió agua (50 ml) y EtOAc (600 ml) y se separaron las dos fases. Además, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las fases de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera (2 x 150 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar 46 g del estireno del título con un rendimiento del 100%.
E.
60
A un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 1 l secado a la llama equipado con un agitador magnético se añadió N,N,2-trimetilpropionamida (17,8 ml, 0,138 mol) y cloruro de metileno anhidro (200 ml). La mezcla se agitó para proporcionar una solución en atmósfera de argón y se enfrió a -15ºC. Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (26 ml, 0,154 mol) con una jeringa y la mezcla resultante se agitó a -15ºC durante 10 minutos. Se añadió una solución de 61 (de la parte D) (17,5 g, 0,12 mol) y colidina (21 ml, 0,155 mol) en cloruro de metileno anhidro (30 ml) a -15ºC. Una vez terminada la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 20 horas. El disolvente se eliminó sobre un evaporador rotativo y el aceite de residuo se lavó con éter (3 x 100 ml). A continuación el residuo se disolvió en cloruro de metileno (150 ml). Se añadió agua (150 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Las fases orgánicas ricas se combinaron, se lavaron con salmuera (200 ml) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el sulfato sódico por filtración, el filtrado se concentró para proporcionar un aceite que se purificó por cromatografía de gel de sílice usando EtOAc al 5-10%/hexano como eluyente para proporcionar 19,0 g (7%) del compuesto del título en forma de un compuesto cristalino blanco. HPLC, 100A% a 220 nm. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,52-4,65 (m, 2H), 3,50 (dd, J = 7,0, 16,4 Hz, 1H), 3,08-,41 (m, 4H), 1,38 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
F.
62
Se colocó en un matraz de fondo redondo con tres bocas de 3 litros secado en horno equipado con un agitador mecánico, el compuesto de la Parte E (20,0 g, 92,47 mmol) y THF anhidro (925 ml). La mezcla se agitó para proporcionar la solución y se enfrió a -65ºC. Se añadió una solución de LiHMDS 1N en THF (101,7 ml, 101,7 mmol) durante 15 minutos mientras se mantenía la temperatura del recipiente por debajo de -55ºC. La mezcla resultante se agitó a -70ºC durante 30 minutos y a 0ºC durante 15 minutos. Después de haber vuelto a enfriar a -70ºC, se añadió una solución de N-bromosuccinimida (NBS) (16,4 g, 92,2 mmol) en THF anhidro (230 ml) durante 5 minutos. Una vez concluida la adición el baño de enfriamiento se sustituyó por un baño de agua con hielo y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10-20 minutos, en este lapso de tiempo la HPLC indicó que se había completado la bromación. Se añadió una solución de dióxido de sodio (23,1 g, 577,5 mmol) en agua destilada (230) a 0ºC y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15-30 minutos, completándose en dicho lapso de tiempo la reacción de contracción de anillo. Se eliminó el THF en un evaporador rotativo y se lavó l fase acuosa rica con MTBE (2 x 125 ml). El solvente orgánico residual se eliminó en el evaporador rotativo y la fase acuosa rica se diluyó con agua destilada (250 ml). A continuación se ajustó el pH de la fase acuosa rica resultante entre \sim12,5 y 1,0 usando HCl concentrado (47 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. La suspensión se filtró, se lavó con agua destilado fría de hielo (3 x 50 ml) y se secó por succión durante 18 horas para proporcionar 20,6 g (96%) del compuesto del título en forma de un compuesto cristalino blanco. HLPC 97,7ª% a 220 nm. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 7,6 Hz) 4,61 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,23-3,32 (m, 1H), 3,07-3,15 (m, 1H), 2,61 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,00 (s, 3H). ^{13}C NMR (CDl_{3}) \delta 179,3, 160,2, 134,4, 128,4, 127,5, 120,1, 108,3, 71,5, 37,1, 31,6, 30,8, 29,3, 22,4, 20,9.
Resolución del Ácido de la Parte F
63
\hskip1,5cm (Ácido Racémico de la Parte F) \hskip4cm (Ácido Quiral)
A una solución en fase de agitación del ácido de la parte F (14,0 g, 60,27 mmoles) en etanol absoluto (420 ml) a 55ºC se añadió (D(+)-\alpha-metilbencilamina (9,2 ml, 72,3 moles) en una porción. A la solución se añadió un cristal simiente, a continuación se dejo enfriar lentamente la mezcla a temperatura ambiente con agitación durante 2 horas, después la mezcla se agitó 18 horas más a temperatura ambiente. El sólido se aisló por filtración, se lavó con hexanos (3 x 5 volúmenes de lecho), se seco al aire (30 minutos), se seco a vacío (< 2 mm de Hg, 16 horas) para obtener 7,89 g de sal de amina en forma de un polvo blanco (rendimiento del 37%; máximo teórico del 50%).
A una suspensión de sal de amina (3,790 g, 10,47 mmol) en EtOAc (50 ml) se añadió HCl 1N (25 ml) a temperatura ambiente Después de mezclar vigorosamente, la solución acuosa se eliminó. La solución orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (25 ml), se secó (MgSO_{4} anhidro), se filtró y se concentró a vacío para obtener 2,42 g de ácido quiral en forma de un sólido blanco (rendimiento del 99%).
RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (dd, J = 7,9 y 7,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 9 y 9 Hz, 2H), 2,9-3,4 (m, 2H), 2,59 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H) y 0,98 (s, 3H).
H.
64
A una solución en fase de agitación del ácido carboxílico quiral de la Parte G (12 g, 51,7 mmol) en DMH anhidro (70 ml) se añadió CDI (10,05 g, 62,04 mmol) en pequeñas `porciones. Después de 2 horas, en atmósfera de argón a temperatura ambiente, se añadió una solución de guanidina de base libre (6,1 g, 103,4 mmol) en DMF (20 ml). Se continuó agitando durante 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (x 5); seguido de salmuera (x 1); se secó sobre MgSO_{4}; se filtró y el disolvente se eliminó a vacío, obteniendo el producto bruto en forma de una espuma blanca. El producto bruto se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de Columna C18/agua-MeOH-TFA 80:20:0,1 a 10:90:0,1) para proporcionar una sal de TFA del compuesto del título. Esta se disolvió en EtOAc, se ajusto a pH 7-8 con solución acuosa de Na_{2}CO_{3} saturado, se diluyó con agua, la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}; se filtró y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de una base libre. Este se introdujo en THF y se trató con 14 ml de HCl 4N en dioxano a 0ºC dando vueltas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se liofilizó a partir de agua para obtener el compuesto del título en forma de la sal de HCl (sólido blanco, 8,6 g, rendimiento del 54%).
EM m/z (M+H)^{+} 274^{+}: RMN ^{1}H (270 MHz; CDCl_{3}) \delta 11,8 (s, 1H); 8,4 (s ancho, 4H); 7,26 (s, CHC13); 7,01 (t, J = 7,84, 1H), 6,67 (d, J = 7,94, 1H), 6,55 (d, J = 7,65, 1 H), 4,58 (t, J = 9,2, 2H), 3,25 (m, 1H), 5,05 (m, 1H); 2,71 (d, J = 5,6, 1H), 2,12 (d, J = 5,7, 1H), 1,4 (s, 3H), 0,99 (s, 3H).
^{13}C NMR (270 MHz; CDCl_{3}) 20,52, 22,21, 9,29, 33,22, 24,47, 37,46, 71,43, 77,1, 77,42, 77,75, 108,6, 119,9 127,4, 128,5, 133,5, 156,4, 160,3, 173,9, Rotación óptica [a]_{D} + 7,3º c = 1 CHCl_{3}.
Análisis elemental: C_{15}H_{19}N_{3}O. 1,0 HCl. 0,806 H_{2}O
%C %H %N
Calculado: 55,55 6,72 12,96
Encontrado 55,55 6,43 13,03
Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descritos anteriormente.
66
67
68
69
70
71
Ejemplo 200
A.
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\newpage
3-amino-2,5-diclorobenzoato de metilo
Se hizo borbotear gas de HCl en una solución de ácido 2,5-dicloro-3-nitrobenzoico (20 g) en 200 ml de MeOH y la mezcla de reacción era de 100ºC (temperatura del baño) para eliminar aproximadamente 80 ml de disolvente. Se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente, se añadió 80 ml de MeOH y se hizo borbotar más HCl en la mezcla de reacción. La mezcla se calentó de nuevo a 100ºC para eliminar los volátiles. El residuo se disolvió en 250 ml de MeOH, seguido de la adición de 10 g de RaNi. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas, se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró a vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido color crema (18,5 g).
B.
\vskip1.000000\baselineskip
73
Ácido 2,5-dicloro-3-(carboximetil)bencenosulfínico
Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (1,68 g, 24 mmol) en 5 ml de agua a una mezcla agitada del compuesto de la Parte A (4,4 g, 20 mmol), ácido sulfúrico concentrado (15 ml), ácido fosfórico al 89% (20 ml) y agua 10 ml a 0-5ºC durante 15 minutos. La agitación continuó a 0-5ºC durante 5 horas y la mezcla de reacción se mantuvo a -16ºC durante 14 horas. A ésta se añadió 0 ml de SO_{2} precondensado a -15ºC en una porción y la mezcla resultante se vertió inmediatamente en un matraz que contiene polvo de Cu (200 mg) y heptahidrato de CuSO_{4} (11,12 g, 40 mmol) con agitación. La mezcla espumosa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se extrajo con NaOH 2N, la fase de NaOH se acidificó con ácido sulfúrico al 20% y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,9 g).
C.
\vskip1.000000\baselineskip
74
2.5-dicloro-3-(carboximetil)-bencenosulfonato de metilo
A una solución del compuesto de la Parte B (1 g) en 5 ml de DMF se añadió carbonato potásico (770) y MeI (795) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavo con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío para obtener el compuesto del título en forma de un aceite espeso amarillo (1 g).
D.
75
2,5-Dicloro-3-formilbencenosulfonato de metilo
A una solución del éster de la Parte C (1 g, 3,53 mmol) en 25 ml de tolueno se añadió una solución de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) en tolueno (1,5 M, 5,2 ml, 7,8 mmol) a -78ºC y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. Se dejó que la mezcla alcanzase -25ºC, se agitó durante 15 minutos, se enfrió a -78ºC y se inactivó añadiendo 5 ml de MeOH. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con HCl diluido, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Este compuesto se oxido como se indica en el Ejemplo 2, Etapa C para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite pálido espeso (0,9 g).
E.
76
El compuesto del título se preparó empleando el intermedio de la parte D y los procedimientos anteriormente expuestos anteriormente.
Ejemplo 201
77
A.
7700
Alcohol de 2,5-dicloro-4-fluorobencilo
Una solución de ácido ,5-dicloro-4-fluorobenzoico (4,1 g, 19,6 mmol; preparada como se describe en la bibliografía: Feit, P W. Et al., J. Med. Chem. 1972, vol. 15, 79-83) en 100 ml de THF se trató con 24,5 ml de complejo de setilsulfido de borano en THF (2M, 24,5 ml, 49 mmol) a 0-5ºC. Se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente, se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo NaHCO_{3} saturado y 10 ml de MeOH. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó secuencialmente con Cl al 10% y soluciones de NaHCO_{3} saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 3,65 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
B.
78
2,5-Dicloro-4-fluorobenzaldehído
A una solución de cloruro de oxalilo (1,72 ml, 19,74 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno a -78ºC se añadió una solución de DMSO (2,8 ml, 39,5 ml) en 3 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agitó durante 5 minutos a -78ºC seguido de la adición de una solución de alcohol de 2,5-dicloro-4-fluorobencilo de la Parte A (3,5 g, 17,95 mmol) de lo anterior en 15 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a -40ºC durante 15 minutos, se enfrió a -78ºC seguido de la adición de trietilamina (8,26 ml, 59,2 mmol). La mezcla se dejo que alcanzase la temperatura ambiente, se lavó secuencialmente con HCl al 10%, solución de bicarbonato sódico saturado y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener el compuesto del título 3,39 en forma de un sólido blanco.
C.
\vskip1.000000\baselineskip
79
El compuesto del título se preparó empleando el intermedio de la Parte B y los procedimientos expuestos anteriormente.
Ejemplo 202 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
A.
8000
Trans-Etil-(2-cloro)-\alpha-metilcinamato
Una solución de 2-clorobenzaldehído 1,29 g, 9,2 mmol) y (carbethoxietilideno)-trifenilfosforano (5,0 g, 13,8 mmol) en diclorometano (40 ml) se calentó mientras que se agitaba a 40ºC durante 18 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente la solución de reacción, la solución se concentró a vacío para eliminar el disolvente. El sólido color crema resultante se sometió a una cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 7:3 hexano:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1,88 g, 8,34 mmol, rendimiento del 91%) en forma de un aceite pesado claro.
\newpage
B.
81
El compuesto del título se preparó empleando el intermedio de la Parte A y los procedimientos expuestos anteriormente ((M+H)^{+} = 252).
Ejemplo 203
82
Ejemplo 204
83
A.
8300
2-(3-Bromo-5-clorofenil)-1,3-dioxalano
A una solución de 3-bromo-5-clorobenzaldehído (preparado usando la metodología descrita en las patentes WO 9708145 y 070306, de Ruminski, Peter et al., 1,91 g, 8,7 mmol) en tolueno (150 ml) se añadió etilenglicol (2,91 ml, 52 mmol) y monohidrato de ácido p-tolueno sulfónico (50 mg, 0,26 mmol). El matraz de reacción se fijó a una trampilla Dean-Stark para eliminar el agua. Después se calentar a reflujo durante 18 horas, la mezcla de reacción se lavó con solución de NaHCO_{3} saturado (2 x). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para eliminar el disolvente y el aceite resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 9:1 hexano: acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,95 g, 7,4 mmol), rendimiento del 85%) en forma de un aceite amarillo claro
\newpage
B.
84
2-(3-Cloro-[5-(1H-pirazol-1-il)]fenil)-1,3-dioxalano
Se añadió gota a gota una solución de pirazol (258 mg, 3,79 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente a una solución de NaH (100 mg, 4,17 mmol) en DMF (10 ml) mientras se agitaba. Después de agitar durante 5 minutos más, se añadió una solución de -(3-bromo-5-clorofenil)-1,3-dioxalano de la parte A (1 g, 3,79 mmol) en DMF (10 ml) y Cul (45 mg, 0,76 mmol) a la solución de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 7 horas. Enfriada a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a lavar con diclorometano fresco (2x). Todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando un aceite. Se usó la cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 8:2 hexano : acetato de etilo) para aislar el compuesto del título en forma de un sólido color crema (618 mg, 2,47 mmol, rendimiento del 65%).
C.
85
3-Cloro-5-(1H-pirazol-1-il)benzaldehído
Se agitó 2-(3cloro-[5-(1H-pirazol-1-il)]fenil-1,2-dioxalano de la parte B (669 mg, 2,67 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas en HCl 1N (30 ml) y dioxano (4 ml). La mezcla de reacción se neutralizó con solución de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Todas las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido color crema (552 mg, 2,62 mmol, rendimiento del 100%).
D.
86
E.
8600
Lo compuestos del título D y E se prepararon empleando el intermedio de la Parte C y los procedimientos expuestos anteriormente.
Ejemplo 205
87
A.
8700
Carboxilato de etil 2,3-cis-difenilciclopropano
Una solución de tris-(4-bromofenil)aminiohexacloroantimonato (245 mg) en diclorometano (10 ml) se enfrió en un baño de hielo y se purgó con nitrógeno durante 1 hora. A ésta se añadió una solución de cis-estilbeno (180 mg) y diazoacetato de etilo (1,14 g) en diclorometano (10 ml) La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con solución de carbonato potásico saturado en metanol (5 ml), se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el compuesto del título bruto (0,1 g) que se usó sin purificación.
B.
88
El compuesto del título se preparó empleando el intermedio de la Parte A y los procedimientos expuestos anteriormente.
Ejemplo 206
89
A.
8900
2,3-Dihidrobenzofuran-7-carboxaldehído
Una solución de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico (1,0 g, 6,09 mmol, 1,0 equiv.) clorhidrato de dimetilmetoxamida (645 mg, 6,7 mmol, 1,1 equiv.) diisopropiletilamina (DIEA) (2,35 ml, 13,4 mmol, 2,2 equiv.), benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PyBOP) (3,48 g, 6,7 mmol, 1,1 equiv.) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (74 mg, 0,67 mmol, ,1 equiv) en THF anhidro (20 ml) se agitó durante 18 horas en atmósfera de argón. A continuación la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 150 ml) y HCl 1N acuoso (2 x 150 ml), la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó. rendimiento: 1,06 mg, 84%. LS-EM calculado 207, encontrado 208.
A una solución de la amida (950 mg, 4,59 mmol, 1,0 equiv.) en THF anhidro (20 ml) se enfrió a -5C en atmósfera de argón, se añadió lentamente LAH 1,0M en THF (9,1 ml, 9,14 mmol, 1,5 -5C) Una solución de HCl 1N acuoso (150 ml) se añadió lentamente a la mezcla de reacción, y se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con HCL 1N acuoso (150 ml) la fase orgánica se recogió y se secó sobre MgSO_{4}, el filtro y el disolvente se eliminaron a presión reducida para producir el aldehído. Rendimiento: 620 mg, 91%. LR.EM calculado 148, encontrado 149.
B.
90
El intermedio de la Parte A se usó en la preparación del compuesto del título empleando el procedimiento expuesto anteriormente.
Ejemplos 207 a 257
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los aldehídos, ácidos o ésteres correspondientes usando los procedimientos descritos anteriormente.
91
92
93
94
95
96

Claims (16)

1. Un compuesto que tiene la estructura
97
en la que X es C-R^{5}, en la que R^{5} es H, halo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{1} es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, (alquilo o arilo)_{3}Si (donde cada grupo alquilo o arilo es independiente), cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilalquilamino, arilo, arilalquilo, arilamino, ariloxi, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilamino, heteroariloxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, tio, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, halógeno, haloalquilo, polihaloalquilo, polihaloalquiloxi, aminotio, aminosulfinilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquenilsulfonilamino, alquinilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino; aquilaminocarbonilo; arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, hidroxi, acilo, carboxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo; alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbopniloxi, arilcarbonilamino, heteroarilcabonilo, heteroarilcarboniloxi, heteroarilcarbonilamino, ciano, nitro, alquenilcarbonilamino, alquinilcarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquenilaminocarbonilamino, alquinilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, heteroarilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarboniloxi, 1,1-(alcoxil o ariloxi)_{2}alquilo (donde los dos sustituyentes arilo o alquilo se pueden definir independientemente, o unirse el uno al otro para formar un anillo), S(O)_{2}R^{6}R^{7}, -NR^{6}(C=NR^{7})alquilo, -NR^{6}(C=NR^{7})alquenilo, -NR^{6}(C=NR^{7})alquinilo,
-NR^{6}(C=NR^{7})heteroarilo, -NR^{8}(C=NCN)amino piridina-N-óxido, 98
99
\hskip1cm (donde z es O o
H_{2} y n' es 0, 1, 2 ó 3) o --
\uelm{C}{\uelm{\para}{NR ^{8} R ^{9} }}
=CH--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--R^{8}; tetrazolilo, imidazol, oxazol, o triazol; -PO(R^{13})(R^{14}), (donde R^{13} y R^{14} son independientemente alquilo; arilo, alcoxi, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloheteroalcoxi o cicloheteroalquilalcoxi);
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo o cicloheteroalquilo;
y R^{1} se puede sustituir con los siguientes sustituyentes:
R^{2}, R^{3} y R^{4} son idénticos o diferentes y son independientemente cualquiera de los grupos expuestos para R^{1} y pueden opcionalmente estar sustituidos con uno a cinco sustituyentes como se ha expuesto para R^{1};
en el que el término "alquilo inferior", "alquilo" o "alq" tal como se emplea en las presentes reivindicaciones solo o como parte de otro grupo incluye tanto hidrocarburos de cadena lineal como de cadena ramificada, que contienen de 1 a 20 carbonos en la cadena normal, los diversos isómeros adicionales de cadena ramificada de los mismos, así como tales grupos que incluyen de 1 a 4 sustituyentes que pueden ser cualquiera de R^{1} o de los sustituyentes R^{1} expuestos en las presentes reivindicaciones;
el término "cicloalquilo" tal como se emplea en las presentes reivindicaciones solo o como parte de otro grupo incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 enlaces dobles) que contienen un 1 a 3 anillos, que contienen total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, que se pueden condensar en un anillo aromático como se describe para el arilo, cualquiera de dichos grupos puede sustituirse opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes que pueden ser cualquiera de los grupos R^{1}, o de los sustituyentes R^{1} expuestos en las presentes reivindicaciones;
el término "cicloalquenilo" tal como se emplea en las presentes reivindicaciones solo o como parte de otro grupo se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen de 5 a 20 carbonos, y 1 ó 2 enlaces dobles que pueden opcionalmente sustituirse tal como se define para el cicloalquilo;
el término "arilo" tal como se emplea en las presentes reivindicaciones como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción de anillo ( tal como fenilo o naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y pueden opcionalmente incluir de uno a tres anillos adicionales condensados en uno anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tal como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo) y
pueden opcionalmente sustituirse mediante átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (los cuales son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo o cualquiera de los grupos R^{1} o de los sustituyentes R^{1} expuestos en las presentes reivindicaciones;
el término "aralquilo", "aril-alquilo" o "arilalquilo inferior" tal como se usa en las presentes reivindicaciones, solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos alquilo mencionados anteriormente que tienen un sustituyente arilo;
el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" tal como se emplea en las presentes reivindicaciones, solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo unidos a un átomo de oxígeno;
el término "amino" tal como se emplea en las presentes reivindicaciones, solo o como parte de otro grupo se puede opcionalmente sustituir independientemente con uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo, los cuales se pueden sustituir además con un ácido carboxílico o cualquiera de los sustituyentes R^{1} de los mismos como se ha expuesto anteriormente, o, los sustituyentes amino se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrodildinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, o 1-pirrolidinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi;
el término "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" tal como se emplea en las presentes reivindicaciones, solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo unidos a un átomo de azufre;
el término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino", o "arilalquilamino" tal como se emplea en las presentes reivindicaciones solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos anteriores alquilo, arilo o arilalquilo unidos a un átomo de nitrógeno;
el término "acilo" tal como se emplea en las presentes reivindicaciones por sí mismo o como parte de otro grupo, tal como se define en las presentes reivindicaciones, se refiere a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo;
el término "alcanoilo" tal como se emplea en las presentes reivindicaciones solo o como parte de otro grupo se refiere a alquilo unido a un grupo carbonilo;
el término "alquenilo inferior" o "alquenilo" tal como se usa en las presentes reivindicaciones por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, los cuales incluyen de 1 a 6 enlaces dobles en la cadena normal, que se pueden opcionalmente sustituir con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroarilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, o cualquiera de los sustituyentes R^{1} expuestos en las presentes reivindicaciones;
el término "alquinilo inferior" o "alquinilo" tal como se usa en las presentes reivindicaciones por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, en la cadena normal, los cuales incluyen un enlace triple en la cadena normal, y los cuales pueden se pueden opcionalmente sustituir con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroarilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, o cualquiera de los grupos R^{1}, o de los sustituyentes R^{1} expuestos en las presentes reivindicaciones;
cuando los grupos alquilo tal como se definen anteriormente tienen enlaces simples para su fijación en otros grupos a dos diferentes átomos de carbono, se denominan grupos "alquileno" y se pueden opcionalmente sustituir tal como se define anteriormente para "alquilo";
cuando los grupos alquenilo tal como se definen anteriormente y los grupos alquinilo tal como se definen anteriormente respectivamente, tienen enlaces simples para su fijación a dos diferentes átomos de carbono, se denominan grupos "alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y se pueden opcionalmente sustituir tal como se define anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo";
el término "halógeno" o "halo" tal como se usa en las presentes reivindicaciones solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo flor y yodo así como CF_{3};
el término "cicloheteroalquilo" tal como se usa en las presentes reivindicaciones solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que incluye 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unidos a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, donde es posible, opcionalmente mediante el engarce (CH_{2})_{p} (donde p es 1 a 8) y pueden incluir 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los grupos R^{1}, o de los sustituyentes R^{1} expuestos en las presentes reivindicaciones, por lo que, cualquiera de los anillos anteriores se puede condensar en un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo;
el término "heteroarilo" tal como se usa en las presentes reivindicaciones solo o como parte de otros grupos se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros que incluye 1,2,3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y tales anillos condensados en un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, e incluye posibles N-óxidos;
el grupo heteroarilo puede incluir opcionalmente 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los grupos R^{1} o los sustituyentes R^{1} expuestos en las presentes reivindicaciones;
el término "cicloheteroalquilalquilo" tal como se usa en las presentes reivindicaciones solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos cicloheteroalquilo tal como se definen anteriormente unidos mediante un átomo o heteroátomo de carbono a una cadena -(CH_{2})_{p},
el término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" tal como se usa en las presentes reivindicaciones solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo heteroarilo tal como se define anteriormente unido mediante un átomo o heteroátomo de carbono a una cadena -(CH_{2})_{p}-, alquileno o alquenileno como se define anteriormente;
el término "polihaloalquilo" tal como se usa en las presentes reivindicaciones se refiere a un grupo "alquilo" tal como se define anteriormente que incluye de 2 a 9 sustituyentes halo;
el término "polihaloalquiloxi" tal como se usa en las presentes reivindicaciones se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" tal como se define anteriormente que incluye de 2 a 9 sustituyentes halo;
en la que R^{1} se puede sustituir con los siguientes sustituyentes: alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, ureido (donde los nitrógenos se pueden sustituir con alquilo, arilo o heteroarilo), heterociclilcarbonilamino (donde el heterociclo se conecta al grupo carbonilo mediante un átomo de nitrógeno o carbono), alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino,
100
en la que J es CHR^{23}, \hskip0,3cm -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--, \hskip0,3cm -- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{24} }}
H -- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{25} }}
H -- \hskip0,3cm o \hskip0,3cm -- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{24} }}
= 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{25} }}
--;
R^{23}, R^{24} y R^{25} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo;
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alcoxi, ariloxi, arilo, arilalquilo, alquilmercapto, arilmercapto, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi o haloalquilo; y los sustituyentes preferidos se puede, bien fijar directamente a R^{1}, o fijarse mediante una cadena alquileno a una posición abierta; y
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4} pueden unirse con los carbonos a los cuales están fijados para formar un anillo carbocíclico no aromático, un anillo cicloheteroalquilo o un anillo heteroarilo, que contiene de 5 a 10 miembros de anillo incluyendo las sales, ésteres y todos los estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto tal como se define en la reivindicación 1 en el que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es arilo o heteroarilo.
3. El compuesto tal como se define en la reivindicación 1 en el que R^{1} es arilo o heteroarilo.
4. El compuesto tal como se define en la reivindicación 1 en el que R^{2} y R^{3} son independientemente H, alquilo inferior, alcoxi inferior o arilo y R^{4} y R^{5} son cada uno hidrógeno.
5. El compuesto tal como se define en la reivindicación 1 en el que R^{2} y R^{3} son independientemente H o alquilo inferior, y R^{4} y R^{5} son cada uno H, y R1 es arilo o heteroarilo.
6. El compuesto tal como se define en la reivindicación 1 en el que R^{1} es fenilo, fenilo sustituido o heteroarilo.
7. El compuesto tal como se define en la reivindicación 1 en el que R^{1} es fenilo, halofenilo, dihalofenilo, alquilfenilo, nitrofenilo, dialcoxofenilo, trifluorometilfenilo, bifenilo, heteroarilfenilo, cicloheteroalquilfenilo, alquiltiofenilo, trialcoxifenilo o halo(dialcoxi)fenilo, fenilalquilo,
101
8. El compuesto tal como se define en la reivindicación en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4} se pueden unir junto con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo no aromático.
9. Los compuestos tal como se definen en la reivindicación 6 en los que
102
10. El compuesto tal como se define en la reivindicación 1 en el que grupos R^{1} es fenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-metilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-nitrofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-bifenilo, 2-bromo-4,5-dimetoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-3,4-dimetoxifenilo, 4-nitrofenilo, bencilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-etoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-ditrifluorometilfenilo, 3-trifluorofenilo, 3-(N-pirrolil)-fenilo, 3-(N-pirrolidinil)fenilo, y 3-(N-pirazolinil)fenil 3-(N-imidazolil)fenilo.
103
en la que R_{1} y R_{2} son independientemente H o Cl
104
en la que R_{3} es NH_{2}, CH_{3}, CF_{3} y R_{4} y R_{5} son independientemente H, 2-F, 2,5-diF, 2-CF_{3}, 3-CF_{3},
105 
\newpage
en la que R_{6}, R_{7} y R_{8} son independientemente H, 2-nitro, 2-CF_{3}, 3-CF_{3}, 3-CN-, 5-CF_{3}, 4-NO_{2}, 4-O=CH-,
106, 2-CH_{3}O-, 3-CH_{3}O-, 4-CH_{3}O-, 5-CH_{3}O-, 6-CH_{3}O-, 3-OH-, 4-(CH_{3})_{2}N-, 4-OH, 2-F, 3-F, 4-F, 5-F, 6-F, 4-isopropilo, 2-Br, 5-Be, 3-Br, 4-CH_{3}SO_{2}, 4-benciloxi, 3-CH_{3}-CH_{2}-, 2-CH_{3}-, 3-CH_{3}-, 6-CH_{3}-, 4-t-butilo,
4-CH_{3}-CH_{2}-, 4-ciclohexilo, 4-fenoxi, 4-CH_{3}-SO_{2}-NH, 4-isopropil--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--NH
11. El compuesto tal como se define en la reivindicación 1 en el que R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo inferior y R^{1} es dihidrobenzofurano.
12. El compuesto tal como se define en la reivindicación 1 que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
107
108
109
110
111
112
113
114
13. El compuesto tal como se define en la reivindicación 1 que tiene la fórmula
115
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo.
15. Uso de un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar trastornos causados por acidosis intracelular durante una isquemia de miocardio, hipertensión, angina de pecho, arritmia cardiaca, lesión por reperfusión, necrosis miocardial, disfunción cardiaca, colesterol LDL, enfermedad renal o insuficiencia cardíaca.
16. Uso de un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar la isquemia de miocardio.
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