DE69829116T2 - Acylguanidin-Natrium/Protonen-Austauschhemmer - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Acylguanidinverbindungen, die Natrium/Protonen-Austausch-(NHE)-Inhibitoren sind und als Mittel gegen Angina pectoris und cardioprotektive Mittel verwendbar sind.
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Acylguanidine, die Natrium/Protonen-Austausch-(NHE)-Inhibitoren sind und die Struktur I
    Figure 00010001
    aufweisen, einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze davon und aller Stereoisomere davon und Ester davon, bereitgestellt,
    wobei X gleich C-R5 ist, wobei R5 gleich H, Halogen, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    R1 gleich H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, (Alkyl oder Aryl)3Si (wobei der Alkyl- oder Arylrest jeweils unabhängig ist), Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylalkylamino, Aryl, Arylalkyl, Arylamino, Aryloxy, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylamino, Heteroaryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Thio, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Halogenatom, Halogenalkyl, Polyhalogenalkyl, wie CF3 und CF3CH2, Polyhalogenalkyloxy, wie CF3O und CF3CH2O, Aminothio, Aminosulfinyl, Aminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkenylsulfonylamino, Alkinylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Heteroarylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Hydroxy, Acyl, Carboxy, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroarylcarbonylamino, Cyano, Nitro, Alkenylcarbonylamino, Alkinylcarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Alkenylaminocarbonylamino, Alkinylaminocarbonylamino, Arylaminocarbonylamino, Heteroarylaminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkenyloxycarbonylamino, Alkinyloxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Heteroaryloxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, Alkylaminocarbonyloxy, 1,1-(Alkoxy oder Aryloxy)2-Alkyl (wobei die beiden Aryl- oder Alkylsubstituenten unabhängig definiert sein können oder aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden, wie 1,3-Dioxan oder 1,3-Dioxolan), S(O)2R6R7, -NR6(C=NR7)-Alkyl, -NR6(C=NR7)-Alkenyl, -NR6(C=NR7)-Alkinyl, -NR6(C=NR7, Heteroaryl, -NR8(C=NCN)-Amino,
    Figure 00020001
    Pyridin-N-oxid,
    Figure 00020002
    (wobei Z gleich O oder H2 ist, und n' 0, 1, 2 oder 3 ist) oder
    Figure 00020003
    Tetrazolyl, Imidazol, Oxazol oder Triazol, -PO(R13)(R14) (wobei R13 und R14 unabhängig Alkyl, Aryl, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylalkoxy, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Cycloheteroalkoxy oder Cycloheteroalkylalkoxy sind) ist;
    R6, R7, R8 und R9 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)-Alkyl oder Cycloheteroalkyl sind.
  • R1 kann mit den folgenden Substituenten substituiert sein: Alkylcarbonylamino, Cycloalkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Heteroaryloxycarbonylamino, Ureido (wobei die Ureidostickstoffe mit Alkyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein können), Heterocyclylcarbonylamino (wobei der Heterocyclus durch ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom mit der Carbonylgruppe verbunden ist), Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Heteroarylsulfonylamino,
    Figure 00020004
    wobei J gleich CHR23,
    Figure 00020005
    Figure 00030001
    ist;
    R23, R24 und R25 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl sind;
    R20, R21, R22 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryloxy, Aryl, Arylalkyl, Alkylmercapto, Arylmercapto, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Hydroxy oder Halogenalkyl sind, und diese bevorzugten Substituenten entweder direkt an R1 gebunden sein können oder durch eine Alkylenkette in einer offenen Stellung gebunden sein können.
  • R2, R3 und R4 sind gleich oder verschieden und sind unabhängig einer der für R1 aufgeführten Reste (und können gleich oder verschieden von R1 sein) und können gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten enthalten, die jeden der für R1 aufgeführten Substituenten einschließen.
  • Die R2-, R3- und/oder R4-Reste können an eines der Kohlenstoffatome und/oder an X gebunden sein, die den in Formel I gezeigten Ring bilden, und, falls gewünscht, können zwei der Reste R2, R3 und/oder R4 an ein einzelnes Kohlenstoffatom gebunden sein.
  • R1, R2, R3 und/oder R4 können mit dem N-Atom und/oder den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um einen nicht-aromatischen, carbocyclischen Ring (nämlich einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring), einen Cycloheteroalkylring oder einen Heteroarylring, der 5 bis 10 Ringglieder und bevorzugt 5 bis 7 Ringglieder enthält, zu bilden. Ferner kann einer der Reste R2, R3 und R4 durch Bindung in der Stellung, die zu der Bindung von X und R1 benachbart ist, mit R1 einen kondensierten, nicht-aromatischen, carbocyclischen Ring, nämlich einen Cycloalkylring oder Cycloalkenylring, bilden.
    Figure 00030002
    kann bevorzugt die folgenden Strukturen
    Figure 00040001
    einschließen, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Somit können die Verbindungen der Formel I der Erfindung die folgenden Strukturformeln aufweisen:
  • Figure 00040002
  • Es ist bevorzugt, dass mindestens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 Aryl oder Heteroaryl ist.
  • Bevorzugt sind R2 und R3 unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Aryl; stärker bevorzugt sind R2 und R3 unabhängig Niederalkyl; und R4 und R5 sind jeweils Wasserstoff; und R1 ist Aryl oder Heteroaryl, wie Phenyl, Halogenphenyl, Dihalogenphenyl, Alkylphenyl, Nitrophenyl, Dialkoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Biphenyl, Alkylthiophenyl, Trialkoxyphenyl, Halogen(dialkoxy)phenyl, Phenylalkyl, wie Benzyl, 2,3-Dihydrobenzofuran,
  • Figure 00040003
  • Spezielle bevorzugte Beispiele von R1-Resten schließen Phenyl und substituiertes Phenyl, wie 4-Bromphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 4- Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 4-Diphenyl, 2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Brom-4-fluorphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Ditrifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Trifluorphenyl, 3-(N-Pyrrolyl)phenyl, 3-(N-Pyrrolidinyl)phenyl, 3-(N-Pyrazolinyl)phenyl und 3-(N-Imidazolyl)phenyl, ein. Andere R1-Reste schließen
    Figure 00050001
    wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder Cl sind,
    Figure 00060001
    wobei R3 gleich NH2, CH3, CF3 ist, und R4 und R5 unabhängig Wasserstoff, 2-F, 2,5-DiF, 2-CF3, 3-CF3 sind,
    Figure 00060002
    wobei R6, R7 und R8 unabhängig Wasserstoff, 2-Nitro, 2-CF3, 3-CF3, 3-CN, 5-CF3, 4-Nitro, 4-O=CH-,
    Figure 00060003
    2-CH3O-, 3-CH3O-, 4-CH3O-, 5-CH3O-, 6-CH3O-, 3-OH, 4-(CH3)2N-4-OH, 2-F, 3-F, 4-F, 5-F, 6-F, 4-Isopropyl, 2-Br, 5-Br, 3-Br, 4-CH3SO2, 4-Benzyloxy, 3-CH3CH2-, 2-CH3-, 3-CH3-, 6-CH3-, 4-t-Butyl, 4-CH3CH2O-, 4-Cyclohexyl, 4-Phenoxy, 4-CH3-SO2-NH-,
    Figure 00060004
    sind, ein, und stärker bevorzugt ist R1 Dihydrobenzofuran.
  • Ferner wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Vorbeugung, Hemmung oder Behandlung von Angina pectoris (stabil oder instabil), Herzdysfunktion, Herzmuskelnekrose und Arrhythmie bereitgestellt, wobei eine Verbindung der Formel I in einer therapeutisch wirksamen Menge, die den Natrium/Protonen-Austausch hemmt, verabreicht wird.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Definitionen gelten für die Begriffe, wie in dieser ganzen Beschreibung verwendet, wenn es in speziellen Fällen nicht anders eingeschränkt wurde.
  • Wenn es nicht anders angegeben wurde, schließt der Begriff "Niederalkyl", "Alkyl" oder "Alk", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 40 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in der unverzweigten Kette, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, die verschiedenen zusätzlichen verzweigten Isomere davon und dergleichen, sowie solche Reste mit 1 bis 4 Substituenten, die jeder der hier aufgeführten R1-Reste oder R1-Substituenten sein können, ein.
  • Wenn es nicht anders angegeben wurde, schließt der Begriff "Cycloalkyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, gesättigte oder teilweise ungesättigte (mit 1 oder 2 Doppelbindungen), cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Ringen ein, einschließlich monocyclisches Alkyl, bicyclisches Alkyl und tricyclisches Alkyl, die insgesamt 3 bis 20 die Ringe bildende Kohlenstoffatome und bevorzugt 4 bis 12 den Ring bildende Kohlenstoffatome enthalten, die an einen aromatischen Ring, wie für Aryl beschrieben, kondensiert sein können, und die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl und Cylododecyl, Cyclohexenyl,
    Figure 00070001
    einschließen, wobei jeder der Reste gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, die jeder der hier aufgeführten R1-Reste oder R1-Substituenten sein können, substituiert sein kann.
  • Der Begriff "Cycloalkenyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, betrifft cyclische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Doppelbindungen. Beispielhafte Cycloalkenylreste schließen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclohepenyl, Cyclooctenyl, Cyclohexadienyl und Cycloheptadienyl ein, die gegebenenfalls, wie für Cycloalkyl definiert, substituiert sein können.
  • Der Begriff "Aryl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, betrifft monocyclische und bicyclische, aromatische Reste, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ringteil (wie Phenyl oder Naphthyl, einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl) enthalten und gegebenenfalls ein bis drei zusätzliche an einen carbocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring kondensierte Ringe (wie Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylringe) einschließen können, und gegebenenfalls an verfügbaren Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Resten substituiert sein können, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halkogenalkoxy, Alkenyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkinyl, Cyclalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Arylalkoxy, Arylthio, Arylazo, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylheteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, substituiertem Amino, wobei das Amino 1 oder 2 Substituenten enthält (die Alkyl, Aryl oder eine der anderen in den Definitionen erwähnten Arylverbindungen sind), Thiol, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Arylthioalkyl, Alkoxyarylthio, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylamino oder Arylsulfonaminocarbonyl oder jedem der hier aufgeführten R1-Reste oder R1-Subsituenten.
  • Der Begriff "Aralkyl", "Aryl-Alkyl" oder "Aryl-Niederalkyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, betrifft Alkylreste, wie vorstehend erörtert, mit einem Arylsubstituenten, wie Benzyl oder Phenethyl oder Naphthylpropyl, oder einem Aryl, wie vorstehend definiert.
  • Der Begriff "Niederalkoxy", "Alkoxy", "Aryloxy" oder "Aralkoxy", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, schließt jeden der vorstehenden, an ein Sauerstoffatom gebundenen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste ein.
  • Der Begriff "Amino", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, kann gegebenenfalls unabhängig mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können, wie Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Thioalkyl. Diese Substituenten können mit einer Carbonsäure oder einem der vorstehend aufgeführten R1-Reste oder R1-Substituenten davon weiter substituiert sein. Ferner können die Aminosubstituenten mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl, 1-Piperazinyl, 4-Alkyl-1-piperazinyl, 4-Arylalkyl-1- piperazinyl, 4-Diarylalkyl-1-piperazinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl oder 1-Azepinyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy, zu bilden.
  • Der Begriff "Niederalkylthio", "Alkylthio", "Arylthio" oder "Aralkylthio", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, schließt jeden der vorstehenden, an ein Schwefelatom gebundenen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste ein.
  • Der Begriff "Niederalkylamino", "Alkylamino", "Arylamino" oder "Arylalkylamino", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, schließt jeden der vorstehenden, an ein Stickstoffatom gebundenen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylreste ein.
  • Der Begriff "Acyl", wie hier selbst oder als Teil eines anderen Restes verwendet, wie hier definiert, betrifft einen an eine Carbonylgruppe
    Figure 00090001
    gebundenen organischen Rest; Beispiele von Acylresten schließen jeden der R1-Reste, der an ein Carbonyl gebunden ist, wie Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Aralkanoyl, Heteroaroyl, Cycloalkanoyl, Cycloheteroalkanoyl und dergleichen, ein.
  • Der Begriff "Alkanoyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, betrifft einen an eine Carbonylgruppe gebundenen Alkylrest.
  • Wenn es nicht anders angegeben wurde, betrifft der Begriff "Niederalkenyl" oder "Alkenyl", wie hier selbst oder als Teil eines anderen Restes verwendet, geradkettige oder verzweigte Reste mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der unverzweigten Kette, die 1 bis 6 Doppelbindungen in der unverzweigten Kette enthalten, wie Vinyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 4-Pentenyl, 3-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 3-Octenyl, 3-Nonenyl, 4-Decenyl, 3-Undecenyl, 4-Dodecenyl, 4,8,12-Tetradecatrienyl und dergleichen, und die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, nämlich Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cyclalkyl, Amino, Hydroxy, Heteroaryl, Cycloheteroaryl, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol, Alkylthio oder jedem der hier aufgeführten R1-Reste oder R1-Substituenten, substituiert sein können.
  • Wenn es nicht anders angegeben wurde, betrifft der Begriff "Niederalkinyl" oder "Alkinyl", wie hier selbst oder als Teil eines anderen Restes verwendet, geradkettige oder verzweigte Reste mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in der unverzweigten Kette, die eine Dreifachbindung in der unverzweigten Kette enthalten, wie 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 3-Octinyl, 3-Noninyl, 4-Decinyl, 3-Undecinyl, 4-Dodecinyl und dergleichen, und die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, nämlich Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Amino, Heteroaryl, Cycloheteroalkyl, Hydroxy, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio oder jedem der hier aufgeführten R1-Reste oder R1-Substituenten, substituiert sein können.
  • Wenn Alkylreste, wie vorstehend definiert, Einfachbindungen zur Bindung an andere Reste an zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen aufweisen, werden sie als "Alkylen"-Reste bezeichnet und können gegebenenfalls, wie vorstehend für "Alkyl" definiert, substituiert sein.
  • Wenn Alkenylreste, wie vorstehend definiert, beziehungsweise Alkinylreste, wie vorstehend definiert, Einfachbindungen zur Bindung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome aufweisen, werden sie als "Alkenylenreste" beziehungsweise "Alkinylenreste" bezeichnet und können gegebenenfalls, wie vorstehend für "Alkenyl" und "Alkinyl" definiert, substituiert sein.
  • Geeignete Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenreste (CH2)p (wobei p gleich 1 bis 8 und bevorzugt 1 bis 5 ist) (die Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenreste einschließen können), wie hier definiert, können gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten enthalten, die jeden der hier aufgeführten R1-Reste oder R1-Substituenten einschließen.
  • Beispiele von Alkylen, Alkenylen und Alkinylen schließen
    Figure 00110001
    ein.
  • Der Begriff "Halogenatom" oder "Halogen", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, betrifft Chlor, Brom, Fluor und Iod sowie CF3, wobei Chlor oder Fluor bevorzugt ist.
  • Der Begriff "Metallion" betrifft Alkalimetallionen, wie Natrium, Kalium oder Lithium, und Erdalkalimetallionen, wie Magnesium und Calcium, sowie Zink und Aluminium.
  • Der Begriff "Cycloheteroalkyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, betrifft einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring, der 1 bis 2 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, gebunden durch ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, wo möglich, gegebenenfalls über den Linker (CH2)p (der vorstehend definiert ist), enthält, wie
    Figure 00120001
    und dergleichen. Die vorstehenden Reste können 1 bis 4 Substituenten, wie Alkyl, Halogen, Oxo und/oder jeden der hier aufgeführten R1-Reste oder R1-Substituenten, enthalten. Ferner kann jeder der vorstehenden Ringe an einen Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylring kondensiert sein.
  • Der Begriff "Heteroaryl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, betrifft einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, und solche Ringe, die an einen Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylring kondensiert sind (z.B. Benzothiophenyl oder Indolyl), und schließt mögliche N-Oxide ein. Der Heteroarylrest kann gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten, wie jeden der vorstehend aufgeführten R1-Reste oder R1-Substituenten, enthalten. Beispiele der Heteroarylreste schließen die folgenden:
    Figure 00130001
    und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Cycloheteroalkylalkyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, betrifft Cycloheteroalkylreste, wie vorstehend definiert, die durch ein C-Atom oder ein Heteroatom an eine (CH2)p-Kette gebunden sind.
  • Der Begriff "Heteroarylalkyl" oder "Heteroarylalkenyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, betrifft einen Heteroarylrest, wie vorstehend definiert, der durch ein C-Atom oder ein Heteroatom an eine -(CH2)p-Kette, Alkylen oder Alkenylen, wie vorstehend definiert, gebunden ist.
  • Der Begriff "Polyhalogenalkyl", wie hier verwendet, betrifft einen "Alkyl"-Rest, wie vorstehend definiert, der 2 bis 9 und bevorzugt 2 bis 5 Halogensubstituenten, wie F oder Cl, und bevorzugt F, enthält, wie CF3CH2, CF3 oder CF3CF2CH2.
  • Der Begriff "Polyhalogenalkyloxy", wie hier verwendet, betrifft einen "Alkoxy"- oder "Alkyloxy"-Rest, wie vorstehend definiert, der 2 bis 9 und bevorzugt 2 bis 5 Halogensubstituenten, wie F oder Cl, und bevorzugt F, enthält, wie CF3CH2O, CF3O oder CF3CF2CH2O.
  • Die Verbindungen der Formel I können als Salze, im besonderen pharmazeutisch verträgliche Salze, vorliegen. Wenn die Verbindungen der Formel I zum Beispiel mindestens ein basisches Zentrum aufweisen, können sie Säureadditionssalze bilden. Diese werden zum Beispiel mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, zum Beispiel Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, wie Alkancarbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder zum Beispiel mit einem Halogenatom substituiert sind, zum Beispiel Essigsäure, wie gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, zum Beispiel Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oder Terephthalsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, zum Beispiel Ascorbin-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Citronensäure, wie Aminosäuren (zum Beispiel Asparagin- oder Glutaminsäure oder Lysin oder Arginin) oder Benzoesäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie (C1-C4)-Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder zum Beispiel mit einem Halogenatom substituiert sind, zum Beispiel Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet. Entsprechende Säureadditionssalze, die, falls gewünscht, ein zusätzlich vorhandenes basisches Zentrum aufweisen, können auch gebildet werden. Die Verbindungen der Formel I mit mindestens einer Säuregruppe (zum Beispiel COOH) können auch mit Basen Salze bilden. Geeignete Salze mit Basen sind zum Beispiel Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, zum Beispiel Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder einem organischen Amin, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, einem Mono-, Di- oder Triniederalkylamin, zum Beispiel Ethyl-, tert-Butyl-, Diethyl-, Diisopropyl-, Triethyl-, Tributyl- oder Dimethylpropylamin, oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylamin, zum Beispiel Mono-, Di- oder Triethanolamin. Entsprechende innere Salze können ferner gebildet werden. Salze, die für pharmazeutische Verwendungen ungeeignet sind, die jedoch zum Beispiel zur Isolierung oder Reinigung der freien Verbindungen I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet werden können, sind auch eingeschlossen.
  • Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Monohydrochlorid, Hydrogensulfat, Methansulfonat, Phosphat, Nitrat oder Maleat ein.
  • Alle Stereoisomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind entweder im Gemisch oder in reiner oder im Wesentlichen reiner Form beabsichtigt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können an jedem der Kohlenstoffatome, einschließlich jedes der R-Substituenten, Asymmetriezentren aufweisen. Folglich können die Verbindungen der Formel I in enantiomeren oder diastereomeren Formen oder in Gemischen davon vorkommen. Die Verfahren zur Herstellung können Racemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsmaterialien verwenden. Wenn diastereomere oder enantiomere Produkte hergestellt werden, können sie durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden.
  • Es ist selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung Prodrugformen der Verbindungen der Formel I, wie Alkylester von Säuren, oder beliebige der Prodrugs für Guanidine einschließt, die in der U.S-Patentanmeldung Seriennr. 08/641,718, eingereicht am 2. Mai 1996, und in dem U.S-Patent Nr. 5,561,146 offenbart sind, die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel in der freien Form oder der Hydratform vorliegen und können durch Verfahren erhalten werden, die durch die folgenden Beschreibungen beispielhaft angegeben wurden.
  • Die Verbindungen der Formel I können durch die bevorzugten Verfahren, die in den folgenden Reaktionsschemata beschrieben wurden, hergestellt werden. Für diese Reaktionen beispielhafte Reagenzien und Verfahren kommen nachstehend und in den Arbeitsbeispielen vor.
  • Die Verbindungen der Formel I der Erfindung können aus den entsprechenden Carbonsäuren unter Verwendung der Reihenfolge von Schritten hergestellt werden, die in dem nachstehend aufgeführten Schema dargestellt wurde. Die Aktivierung der Carbonsäure 1 mit verschiedenen Aktivierungsreagenzien (z.B. 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI), Thionylchlorid, Oxalylchlorid und dergleichen) (unter Verwendung eines Molverhältnisses von Aktivierungsmittel:Säure 1 innerhalb des Bereiches von etwa 1:1 bis etwa 10:1) in einem organischen Lösungsmittel, wie THF oder Methylenchlorid, verwandelt die Säure 1 in 2. Die nachfolgende Behandlung der Verbindungen der Formel 2 mit Guanidin in DMF oder THF (unter Verwendung eines Molverhältnisses von Guanidin:2 innerhalb des Bereiches von etwa 1:1 bis etwa 20:1) ergibt die Verbindungen der Formel I.
  • Die Carbonsäuren der Formel 1 sind entweder im Handel erhältlich oder sie können durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00160001
    (L = eine Abgangsgruppe, wie Halogenid, Alkoxy, Aryloxy oder Imidazolyl).
  • Die Verbindungen der Formel IA der Erfindung (z.B. Arylcyclopropancarboxylguanidine) können auch aus den entsprechenden α,β-ungesättigten Carbonsäuren oder Estern unter Verwendung der Reihenfolge von Schritten, die in Schema 2 dargestellt wurde (unter Verwendung eines Molverhältnisses von CH2N2:3 innerhalb des Bereiches von etwa 1:1 bis etwa 20:1 und eines Molverhältnisses von Guanidin:4 innerhalb des Bereiches von etwa 1:1 bis etwa 20:1), hergestellt werden. Schema 2
    Figure 00160002
    R10 = H, Me, Et, Pr, Bu etc.
  • Die in dieser Herstellung verwendeten Säuren oder Ester 3 sind entweder im Handel erhältlich oder sie können durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. 3-Arylpropensäuren (6, R1 = Aryl) können zum Beispiel, wie nachstehend dargestellt, hergestellt werden. Die Kondensation von Malonsäure mit den Aldehyden in Lösungsmitteln, wie Pyridin, mit Katalysatoren, wie Piperidin oder Pyrrolidin, ergibt die entsprechenden 4-Arylpropensäuren. Die Ausgangsaldehyde sind entweder im Handel erhältlich oder sie können durch Verfahren, die Fachleuten allgemein bekannt sind, hergestellt werden.
  • Figure 00170001
  • Die Verbindungen der Formel IA (z.B. Arylcyclopropancarboxyguanidine) können auch gemäß Schema 5 hergestellt werden. Ein Olefin der Formel 14 wird mit Ethyldiazoacetat (15 in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie Rhodiumacetat, Palladiumacetat etc., umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel 16 bereitgestellt werden. Die Kondensation von 16 mit Guanidin stellt die Verbindungen der Formel IA bereit. Die Verbindungen der Formel 14 und 15 sind im Handel erhältlich oder sie können durch in der Literatur beschriebene Standardverfahren hergestellt werden.
  • Schema 5
    Figure 00170002
  • Schema 6
    Figure 00180001
  • Wie in Schema 6 dargestellt, umfasst das Verfahren zur Herstellung von 2-(2',3'-Dihydrobenzofuran-4'-yl)cyclopropancarboxylat (als Ausgangsmaterial verwendet) die vorstehenden chemischen Reaktionen.
  • Die Herstellung des Iminiumsalzes 19 aus dem Olefin 17 und dem N,N-disubstituierten Keteniminiumsalz 18 wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischen, wie Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Ethern, Estern, Ketonen, Amiden und Nitrilen, durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dichlormethan. Das N,N-disubstituierte Keteniminiumsalz 18 kann durch die Reaktion eines N,N-disubstituierten Amids mit einem Acylierungsreagenz, wie Acylhalogeniden oder -anhydriden, in Gegenwart einer aus aromatischen oder aliphatischen Basen ausgewählten Base in situ erzeugt werden. Das bevorzugte Acylierungsreagenz ist Trifluormethansulfonsäureanhydrid und die bevorzugte Base ist Collidin. Das N,N-disubstituierte Keteniminiumsalz 18 kann in einer anderen Ausführungsform aus einem α-Halogen-N,N-disubstituierten Enamin, wie α-Chlor-N,N-disubstituiertem Enamin, mit einer Lewis-Säure, wie Zinkchlorid, in situ erzeugt werden. Die Reaktionstemperaturen reichen von 0–150°C, wobei 30–100°C bevorzugt sind. Das bevorzugte Ausgangsmaterial ist 4-Vinyl-2,3-dihydrobenzofuran, und die bevorzugten Keteniminiumsalzvorstufen sind N,N-Dimethylacetamid und N,N-Dimethylisobutyramid.
  • Die Herstellung des Cyclobutanons 20 aus dem entsprechenden Iminiumsalz 19 durch Hydrolyse unter wässrigen Bedingungen wird durchgeführt, indem wahlweise eine Säure, wie HCl oder eine andere herkömmliche Säure, verwendet wird.
  • Die Herstellung der Säure 21 wird durch Erzeugen des Enolats 20 unter Verwendung einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gefolgt von der Halogenierung mit einem Halogenierungsreagenz durchgeführt, wobei das entsprechende α-Halogenketon gebildet wird. Die in diesem Schritt verwendete Base schließt LiHMDS, NaHMDS, KHMDS oder jede andere Base, die in der Lage ist, Cyclobutanone zu enolisieren, ein. Die bevorzugte Base ist LiHMDS. Ein geeignetes Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch schließt Ether, Kohlenwasserstoffe oder Amide ein, wobei das bevorzugte Lösungsmittel THF ist. Die Temperatur für die Enolatbildung kann von –110° bis 50°C reichen, wobei –80° bis 25°C bevorzugt ist. Das Halogenierungsreagenz schließt N-Bromsuccinimid (NBS), N-Chlorsuccinimid (NCS), N-Iodsuccinimid (NIS), Brom, Chlor, Iod, Dihalohydantoin oder andere elektrophile Halogenierungsreagenzien ein, wobei NBS bevorzugt ist.
  • Die nachfolgende Behandlung des α-Halogenketons mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erzeugt 21. Die in diesem Schritt verwendete Base schließt ein Metallhydroxid oder Alkyloxid oder Aryloxid ein, wobei ein Metallhydroxid, wie Natriumhydroxid, bevorzugt ist. Das geeignete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch kann jedes herkömmliche Lösungsmittel sein, wobei ein Gemisch aus THF und Wasser bevorzugt ist. Die Reaktionstemperatur kann von –80°C bis 60°C reichen, wobei –20° bis 40°C bevorzugt ist.
  • Die Auftrennung von 21, um 21a zu bilden, wird durch die Reaktion von 21 mit einem geeigneten chiralen Amin in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt, wobei das entsprechende Aminsalz gebildet wird. Das chirale Amin schließt herkömmliche Amine zu Auftrennungszwecken ein, wobei (R)-1-Phenylethylamin bevorzugt ist. Das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch schließt jedes herkömmliche Lösungsmittel ein, wobei Ethanol bevorzugt ist. Die Temperatur kann von 160°C bis –20°C reichen, wobei 80° bis 0°C bevorzugt ist.
  • Das Aminsalz wird durch die Reaktion mit wässriger Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in die freie Säure 21a umgewandelt. Die wässrige Säure schließt die Säuren ein, die stärker als die Carbonsäure 21 sind, wobei wässrige HCl bevorzugt ist. Ein geeignetes Lösungsmittel schließt jedes herkömmliche Lösungsmittel ein, wobei Ethylacetat bevorzugt ist. Die Säure 21a kann durch Kupplung von 21a mit Guanidin in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Carbonyldiimidazol, in die Verbindung IA umgewandelt werden.
  • Schema 8
    Figure 00200001
  • R7 und R8 sind Niederalkyl, Alkoxy oder können zusammengenommen werden, um ein Cycloalkyl zu bilden, wobei ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring gebildet wird.
  • Die Verbindungen der Formel IA der Erfindung können auch, wie in Schema 8 gezeigt, hergestellt werden. Die Reaktion eines ungesättigten Esters, wie 3, mit einem Ylid, wie 26, ergibt 27, das zu der entsprechenden Säure hydrolysiert und unter Verwendung eines geeigneten Kupplungsreagenz, wie Carbonyldiimidazol, mit Guanidin gekuppelt werden kann, wobei sich IA ergibt.
  • Schema 9
    Figure 00200002
  • R7 und R8 sind Niederalkyl oder können zusammengenommen werden, um ein Cycloalkyl zu bilden, wobei ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring gebildet wird.
  • Die Verbindungen der Formel IA der Erfindung können auch, wie in Schema 9 gezeigt, hergestellt werden. Die Reaktion eines ungesättigten Esters, wie 27, mit Verbindungen vom Typ 29 ergibt 30, das zu der entsprechenden Säure 31 decarboxyliert und unter Verwendung eines geeigneten Kupplungsreagenz, wie Carbonyldiimidazol, mit Guanidin gekuppelt werden kann, wobei sich IA ergibt.
  • Die vorstehenden Schemata, wie gezeigt, fixieren die Stellung der Acylguanidineinheit bezogen auf den Rest B. Es ist jedoch selbstverständlich, dass sich diese Schemata zur Herstellung von Verbindungen der Formel I der Erfindung, wobei die Acylguanidineinheit an jede der Ringstellungen des Restes A gebunden sein kann, verwenden lassen.
  • Die Verbindungen der Formel I der Erfindung zeigen eine Hemmwirkung auf den Na+/H+-Austausch und sind daher zur Behandlung und Vorbeugung von Störungen, wie Herzdysfunktion, Herzmuskelnekrose, Arrhythmie, Reperfusionsverletzung und dergleichen, die durch intrazelluläre Azidose bei Herzmuskelischämie verursacht wurden und die bei durch Ischämie bedingten Herzkrankheiten (z.B. Herzinfarkt und Angina pectoris) beobachtet werden, verwendbar.
  • Somit können die Verbindungen der Formel I der Erfindung als antiischämische Mittel, d.h. zur Behandlung von durch Ischämie bedingten Krankheiten, wie Herzmuskelischämie, zerebraler Ischämie, Ischämie der unteren Extremitäten und dergleichen, verwendet werden. Somit kann eine Zusammensetzung, die eine (oder eine Kombination) der Verbindungen dieser Erfindung enthält, einer Säugerspezies (z.B. Menschen, Hunden oder Katzen), die an einer durch Ischämie bedingten Krankheit leidet, verabreicht werden.
  • Eine Einzeldosis oder zwei bis vier aufgeteilte tägliche Dosen, die auf einer Basis von etwa 0,001 bis etwa 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag und bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 25 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bereitgestellt werden, sind geeignet. Die Substanz wird bevorzugt oral verabreicht, jedoch können auch parenterale Wege, wie der subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperitoneale Weg, oder jedes andere geeignete Abgabesystem, wie intranasale oder transdermale Wege, verwendet werden.
  • Als Ergebnis der Hemmwirkung der Verbindungen dieser Erfindung auf den Na+/H+-Austausch sind diese Verbindungen auch bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen verwendbar. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zum Beispiel als Therapie für dekompensierte Herzinsuffizienz, Therapie für periphere Verschlusskrankheiten (z.B. Raynaud-Krankheit), Therapie für Hypertonie, als Mittel gegen Angina pectoris, als Antifibrillantien und zur Einschränkung eines Herzinfarkts verwendbar.
  • Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird ferner erwartet, dass sie bei der Behandlung von zerebraler Ischämie (z.B. Schlaganfall) verwendbar sind.
  • Als Ergebnis der Hemmwirkung auf den Na+/H+-Austausch können die Verbindungen dieser Erfindung auch zur Behandlung von Krankheiten, die mit der Proliferation von glatten Muskelzellen, Mesangialzellen und Fibroblasten verbunden sind, verwendet werden. Diese Krankheiten schließen Restenose nach einer Angioplastie, Nierenfibrose, Atherosklerose, Leberfibrose, Prostatahypertrophie, Lungenfibrose und glomeruläre Nephrosklerose ein.
  • Andere Verwendungen für Verbindungen dieser Erfindung, die den Na+/H+-Austausch hemmen, schließen Behandlungen für Krankheiten, wie Herzhypertrophie und Schädigung durch Ischämie/Reperfusion, die mit einer Organtransplantation und anderen chirurgischen Verfahren, wie perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA), verbunden ist, ein.
  • Aufgrund ihrer Hemmwirkungen auf den Na+/H+-Austausch können die Verbindungen dieser Erfindung auch bei Erkrankungen des ZNS, die mit zerebraler Ischämie verbunden sind, wie Hirninfarkt, Hirnödem und dergleichen, verwendet werden. Ferner können sie bei Ischäme und Schädigung durch Ischämie-Reperfusion, die aus einem Schock und Trauma resultieren, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auch antithrombotische Mittel und antiproliferative Mittel und sind auch bei der Behandlung einer Nierenerkrankung verwendbar.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auch dual wirksame Inhibitoren von NHE-1 und NHE-3 und können somit als cardioprotektive Mittel zur Behandlung einer Herzkrankheit verwendet werden, während sie auch die Nierenfunktion verbessern, indem sie vor einem Nierenschaden schützen, oder durch eine direkte Modulation der Natriumresorption in der Niere die Hypertonie senken. Als dual wirksame Inhibitoren sind die Verbindungen der Erfindung auch in einer Kombination von Therapien, zum Beispiel Hypertonie bei Patienten mit akuten Koronarsyndromen, MI, Rekonvaleszenz von MI und chronischer stabiler Angina pectoris, verwendbar. Sie sind auch bei Herzversagen verwendbar, wenn ein blutdrucksenkendes oder diuretisches Mittel zur Behandlung erforderlich ist.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ferner zur Behandlung von Diabetes mellitus und anderen diabetischen Komplikationen und zur Senkung von Serumlipiden, wie der Senkung von LDL-Cholesterin, verwendet werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Kombination mit einem Diuretikum, wie Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlorthiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid sowie Ethacrinsäure, Tricrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton und Salzen dieser Verbindungen, Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, wie Captopril, Zofenopril, Fosinopril, Enalapril, Ceranopril, Cilazopril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Ramipril, Lisinopril und Salzen dieser Verbindungen, thrombolytischen Mitteln, wie Gewebeplasminogenaktivator (tPA), rekombinantem tPA, Streptokinase, Urokinase, Prourokinase und anisoyliertem Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplex (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories), oder Calciumkanalblockern, wie Verapamil, Nifedipin oder Diltiazem, formuliert werden. Diese Kombinationsprodukte verwenden, wenn sie als eine festgelegte Dosis formuliert werden, die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des vorstehend beschriebenen Dosisbereiches und den anderen pharmazeutischen Wirkstoff innerhalb seines anerkannten Dosisbereiches.
  • Die Verbindungen der Formel I und Kombinationen davon können, wie vorstehend beschrieben, in Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren zur oralen Verabreichung, in sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabreichung formuliert werden und können auch durch ein transdermales Pflaster oder Lösungen zur nasalen Inhalation verabreicht werden. Etwa 10 bis etwa 500 mg einer Verbindung der Formel I werden mit einem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff etc. in einer Dosierungseinheit gemischt, wie es von der anerkannten pharmazeutischen Praxis gefordert wird. Die Menge des Wirkstoffes in diesen Zusammensetzungen oder Zubereitungen ist derart, dass eine geeignete Dosierung in dem angezeigten Bereich erzielt wird.
  • Die folgende Beispiele und Zubereitungen beschreiben die Art und Weise und das Verfahren zur Herstellung und Verwendung der Erfindung und stellen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar. Es ist jedoch selbstverständlich, dass es andere Ausführungsformen geben kann, die in das Wesen und den Umfang der Erfindung fallen, wie sie durch die hier angefügten Ansprüche definiert wurden.
  • Beispiel 1 trans-N-(Aminoiminomethyl)-2-(4-methylphenyl)cyclopropancarboxamid
    Figure 00240001
  • Pd(OAc)2 (5 mg) in kleinen Portionen, gefolgt von einer kalten (0°C) etherischen Lösung von Diazomethan (CH2N2) [6 ml, aus 1,1-Methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin (74 mg, 4,5 mmol) hergestellt] wurden unter kontinuierlichem Rühren während 10–15 Minuten zu einer Lösung von trans-4-Methylzimtsäure
    Figure 00240002
    (81 mg, 0,5 mmol) in THF (10 ml) gegeben.
  • Die Zugabe des Diazomethans erfolgte tropfenweise bei 0°C direkt nach der jeweiligen Zugabe des Palladiumkatalysators. Ein paar Tropfen Eisessig wurden am Ende der Reaktion zugegeben, um nicht umgesetztes Diazomethan zu löschen. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celitebett filtriert, und der Kuchen wurde mit frischem THF (2 × 10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei sich die Titelverbindung in Form eines dunklen Öls (86 mg, 90% Ausbeute) ergab.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,08 (d, J = 8,03 Hz, 2H); 6,98 (d, J = 8,32 Hz, 2H); 3,70 (s, 3H); 2,5–2,45 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 1,85–1,84 (m, 1H); 1,60–1,55 (m, 1H); 1,32–1,25 (m, 1H).
  • Figure 00250001
  • Eine Lösung der Verbindung aus Abschnitt A in DMF (0,5 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Guanidin (148 mg, 2,5 mmol) in DMF (1 ml) gegeben. Es wurde 3 h bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die Zugabe von Wasser (2 ml) und die Extraktion mit Ethylacetat (2 × 5 ml), gefolgt vom Abdampfen des Lösungsmittels ergaben das Rohprodukt als gelbbraunen Feststoff. Die Titelverbindung wurde aus der präparativen HPLC als TFA-Salz (weißer Feststoff, 95 mg, 75% Gesamtausbeute) isoliert.
    [Analytische HPLC: Ret. zeit = 2,83 min; Reinheit 100%; LC/MS m/e (M + H)+ 218+; 1H-NMR (270b MHz; CD3OD) δ 7,1 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 2,62–2,52 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,06–1,95 (m, 1H); 1,74–1,65 (m, 1H); 1,57–1,49 (m, 1H)].
  • Beispiel 2 trans-N-(Aminoiminomethyl)-2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropancarboxamid
    Figure 00250002
  • A. 2,3-Dihydrobenzofuran-4-carbonsäure
    Figure 00250003
  • Benzofuran-4-carbonsäure
    Figure 00250004
    [Eissenstat et al., J. Medicinal Chemistry, 38 (16) 3094–3105 (1995)] (10,0 g, 61,7 mmol) wurde in Essigsäure (100 ml) über 10% Pd/C (2 g) 12 h hydriert (60 psi). Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt, wobei sich 2,3-Dihydrobenzofuran-4-carbonsäure als weißes Pulver (8,4 g, 83%) ergab. Eine Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei sich feine, weiße Nadeln (Smp.: 185,5–185,5°C) ergaben.
  • B. 2,3-Dihydrobenzofuran-4-methanol
    Figure 00260001
  • Ein Lösung der 2,3-Dihydrobenzofuran-4-carbonsäure aus Abschnitt A (10 g, 61 mmol) in THF (100 ml) wurde gerührt, während LAH (4,64 g, 122 mmol) langsam zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und vorsichtig mit Ethylacetat und dann mit 1 N HCl (150 ml) gelöscht. Das Gemisch wurde dann mit 12 N HCl angesäuert, bis sich der gesamte anorganische Niederschlag löste. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die anorganische Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, zweimal mit Salzlösung gewaschen und dann im Vakuum konzentriert. Dieses Öl wurde destilliert, wobei sich 2,3-Dihydrobenzofuran-4-methanol als klares Öl ergab, das beim Abkühlen kristallisierte (8,53 g, 87,6%).
  • C. 2,3-Dihydrobenzofuran-4-carboxaldehyd
    Figure 00260002
  • DMSO (8,10 ml, 114 mmol) wurde bei –78°C unter Rühren zu einer Lösung von Oxalylchlorid in CH2Cl2 (40 ml einer 2 M Lösung) gegeben. Eine Lösung des 2,3-Dihydrobenzofuran-4-methanols aus Abschnitt B (8,53 g, 56,9 mmol) in CH2Cl2 (35 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde bei –78°C 30 min gerührt. Triethylamin (33 ml, 228 mmol) wurde vorsichtig zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Die so erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser und zweimal mit Salzlösung gewaschen und dann im Vakuum konzentriert, wobei sich 2,3-Dihydrobenzofuran-4-carboxaldehyd als Öl (8,42 g, 100%) ergab, das ohne Reinigung verwendet wurde.
  • D. trans-3-(2,3-Dihydro-4-benzofuranyl)-2-propensäure
    Figure 00270001
  • Eine Lösung von 2,3-Dihydrobenzofuran-4-carboxaldehyd (8,42 g, 56,9 mmol) und Malonsäure (11,86 g, 114 mmol) in Pyridin (30 ml) und Pyrrolidin (1 ml) wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und in kaltes Wasser (400 ml) gegossen. Das Gemisch wurde mit 12 N HCl stark angesäuert, wobei sich ein blassgelber Niederschlag ergab, der abfiltriert und an der Luft getrocknet wurde. Das blassgelbe Pulver wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei sich weiße Flocken (10,3 g, 95,3%, Smp.: 205–207°C) ergaben.
    Anal. für C11H10O3: Berechnet, C, 69,46; H, 5,30. Gefunden, C, 69,36; H, 5,17.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 4,62 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,33 (t, 2H, J = 8,8 Hz).
  • E. trans-2-(2,3-Dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropancarbonsäuremethylester
    Figure 00270002
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von D durch dasselbe Verfahren, wie in Beispiel 1, Abschnitt A, beschrieben, hergestellt.
  • F. trans-N-(Aminoiminomethyl)-2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropancarboxamid
    Figure 00280001
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von E durch dasselbe Verfahren, wie in Beispiel 1, Abschnitt B, beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 3 (1S-trans)-N-(Aminoiminomethyl)-2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropancarboxamid
    Figure 00280002
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 2 (racemisches Gemisch) durch HPLC unter Verwendung einer Chiralpak-AD-Säule mit Isopropanol:Hexan:Triethylamin (10:90:0,2) als mobile Phase hergestellt.
  • Beispiel 4 (1R-trans)-N-(Aminoiminomethyl)-2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropancarboxamid
    Figure 00280003
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 2 (racemisches Gemisch) durch HPLC unter Verwendung einer Chiralpak-AD-Säule und Isopropanol:Hexan:Triethylamin (10:90:0,2) als mobile Phase hergestellt.
  • Beispiele 5 bis 48
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden α,β-ungesättigten Säuren oder Estern durch das in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Verfahren hergestellt.
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Beispiel 50 trans-N-(Aminoiminomethyl)-2-(2,5-dimethyphenyl)cyclopropancarboxamid
    Figure 00340002
  • Pd(OAc)2 (10 mg) wurde unter Rühren bei –78°C zu einer Lösung von Ethyldiazoacetat (0,105 ml, 1,0 mmol) und 2,5-Dimethylstyrol (198 mg, 1,5 mmol) in 2 ml Methylenchlorid gegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch allmählich während ungefähr 10 Minuten auf RT erwärmen. Das Gemisch wurde konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der so erhaltene Rückstand wurde mit einer Lösung von Guanidin (295 mg, 5 mmol) in 2 ml DMF behandelt. Das Gemisch wurde bei RT 3 h gerührt und konzentriert. Der so erhaltene rohe, bräunliche Rückstand wurde mit 5 ml Ethylacetat geschüttelt, um das lösliche Material zu extrahieren, und die Ethylacetatlösung wurde zu einer vorgepackten Chem-ElutTM-Säule mit 5 ml von Varian, die mit 3 ml Wasser vorbehandelt wurde, gegeben. Weitere 5 ml Ethylacetat wurden verwendet, um die Säule zu extrahieren, und das vereinigte Ethylacetateluat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde einer präparativen HPLC (C18-Säule/Wasser-MeOH-TFA-Gradient, 90:10:0,1 bis 10:90:0,1) unterzogen, wobei 13 mg der Titelverbindung (als Trifluoressigsäuresalz) bereitgestellt wurden, LRMS (M + H)+ = 232.
  • Beispiel 50A und 50B
    Figure 00350001
  • Die Verbindungen der Beispiele 49A und 49B werden durch Trennen des racemischen Gemisches aus Beispiel 49 durch chirale Chromatographie (Chirapak-AD-Säule/Hexan-IPA-Triethylamin, 90:10:0,2) hergestellt. Die Titelverbindung wird als das sich schneller bewegende Enantiomer eluiert, [α]D +218°, C = 1 (MeOH).
  • Beispiele 51–67
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Olefinen unter Verwendung des vorstehend für Beispiel 50 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Figure 00350002
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Beispiel 146
    Figure 00370002
  • Natriumhexamethyldisilazid (NaHMDS) (27,5 ml, 27,5 mmol) wurde bei 0°C langsam zu einer Lösung von tert-Butyldiethylphosphonoacetat (6,94 g, 27,5 mmol) in THF (50 ml) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde auf 25°C erwärmt und 30 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 0°C wurde eine Lösung von 3,5-Dichlorbenzaldehyd (4,38 g, 25 mmol) in THF (25 ml) langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf gesättigtes NH4Cl/EtOAc gegossen. Die wässrige Schicht wurde dreimal (×) mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des rohen Rückstandes auf Silicagel (Hexan-EtOAc, 9:1) stellte 5,19 g (77%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes bereit.
  • Figure 00380001
  • n-BuLi (2,5 M in Hexan, 6,6 ml, 16,5 mmol) wurde bei –78°C zu einer Suspension von Isopropyltriphenylphosphoniumiodid (6,48 g, 15 mmol) in THF (45 ml) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde auf 0°C erwärmt und 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von tert-Butyl-3,5-dichlorzimtsäureester (4,11 g, 15 mmol) in THF (30 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, dann langsam auf 25°C erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10%ige H2SO4/EtOAc gegossen. Die wässrige Schicht wurde 3 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigtem NaHCO3, Salzlösung und H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde ohne weitere Reinigung verwendet: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,32 (1H, s), 7,30–7,27 (2H, m), 2,72 (1H, d, J = 8,9 Hz), 2,28 (1H, d, J = 8,9 Hz), 1,71 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,08 (3H, s).
  • Figure 00380002
  • Der rohe Ester aus Schritt B (ca. 25 mmol) wurde bei 25°C in Trifluoressigsäure-CH2Cl2, 1:1, (25 ml) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde zwischen 10% NaOH und Et2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde 3 × mit Ether extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde auf 4 eingestellt, und sie wurde 10 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich 2,32 g (71% über zwei Schritte) eines weißen Feststoffes ergaben: 1H-NMR (CDCl3) d 7,32 (1H, s) 7,30–7,27 (2H, m), 2,77 (1H, d, J = 8,9 Hz), 2,20 (1H, d, J = 8,9 Hz), 1,48 (3H, s), 1,05 (3H, s).
  • Figure 00390001
  • Carbonyldiimidazol (313 mg, 1,9 mmol) wurde bei 25°C zu einer Lösung der Säure aus Schritt C (425 mg, 1,6 mmol) in DMF 5 ml gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Guanidincarbonat (609 mg, 3,2 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf H2O/EtOAc gegossen. Die wässrige Schicht wurde 3 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2 × mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 373 mg (77%) der Titelverbindung in Form eines gelben Öls bereitgestellt wurden. Das Rohprodukt wurde in seine zwei Enantiomere getrennt (Chiralpak AD, 5 × 50 cm, Hexan-EtOH, 9:1, 0,2% NEt3, isokratisches Programm): 1H-NMR (CDCl3) d 9,02 (1H, bs), 7,71 (2H, bs), 7,37 (1H, s), 7,30–7,25 (2H, m), 2,72 (1H, d, J = 8,9 Hz), 2,18 (1H, d, J = 8,9 Hz), 1,48 (3H, s), 1,05 (3H, s); LCMS (M + 1) = 301.
  • Beispiel 147
    Figure 00390002
  • Piperidin (0,11 g, 1,4 mmol) und Essigsäure (0,40 g, 6,7 mmol) wurden zu einer Lösung von 2,3-Dihydrobenzofuran-4-aldehyd (1 g, 6,7 mmol) (Beispiel 2, Abschnitt C) und Dimethylmalonat 0,89 g, 6,7 mmol) in Benzol (30 ml) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 18 h unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser gerührt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und konzentriert. Die Rückstände wurden auf Silicagel (Ethylacetat:Hexan, 3:7) chromatographiert, wobei sich die Titelverbindung (1,5 g) ergab.
  • Figure 00400001
  • Kalium-t-butoxid (1,11 g, 9,9 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus Abschnitt A (1,3 g, 5,0 mmol) und 2-Nitropropan (0,88 g, 9,9 mmol) in DMSO (20 ml) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 65 h gerührt und mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Ethylacetat:Hexan, 15:85) chromatographiert, wobei sich die Titelverbindung (0,82 g) ergab.
  • Figure 00400002
  • Natriumcyanid (32 mg, 0,65 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus Abschnitt B (0,1 g, 0,3 mmol) in DMSO (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei 15°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit Wasser extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (45 mg) als das trans- zu cis-Isomer mit 8 zu 1 ergab.
  • Figure 00410001
  • Carbonyldiimidazol (38 mg, 0,2 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus Abschnitt C (45 mg, 0,2 mmol) in DMF (5 ml) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, und Guanidin (14 mg, 0,2 mmol) wurde zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung ergab, (M + H)+ = 274.
  • Beispiel 148
    Figure 00410002
  • 3a-9a-cis-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,2-dimethyl-2H-naphtho[2,3-d]-1,3-dioxol-5-ol (in J. Med. Chem., 1978, 21, 913, beschrieben) (200 g, 0,908 mol), Methanol (500 ml) und destilliertes Wasser (170 ml) wurden bei Raumtemperatur in einen 1000 ml Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflusskühler und einer Digitalthermometersonde ausgestattet war, gefüllt, wobei eine Suspension erhalten wurde. Trifluoressigsäure (15 ml) wurde unter Rühren zu der Suspension gegeben. Die Suspension wurde 3 h unter Rückfluss auf 62,5°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Eine weiße Suspension entstand. Methanol und Trifluoressigsäure wurden unter reduziertem Druck entfernt. Wasser (360 ml) wurde unter Rühren zu der Suspension gegeben. Die Suspension wurde dann auf 90°C erwärmt, um den Niederschlag zu lösen. Das Gemisch wurde 30 min bei 90°C gerührt, und man ließ es während 30 min auf Umgebungstemperatur abkühlen und stellte es bei Umgebungstemperatur 16 h beiseite. Die so erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit kaltem, destilliertem Wasser (100 ml) gewaschen. Die Kristalle wurden im Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet, wobei sich 155,9 g des gewünschten Triols (95,3% Ausbeute) als graue Nadeln ergaben.
  • Figure 00420001
  • Das Triol aus Abschnitt A (140 g, 777 mmol), Tetrahydrofuran (330 ml) und destilliertes Wasser (660 ml) wurden bei Umgebungstemperatur in einen 2000 ml Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Digitalthermometer ausgestattet war, gefüllt. Eine Suspension wurde gebildet. Die Suspension wurde unter Verwendung eines Eis-Wasser-Bades auf 0°C abgekühlt. Natriumperiodat (179,47 g, 839 mmol) wurde während einer Dauer von 80 Minuten portionsweise (jeweils ~10 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 40 Minuten bei 0°C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 × 125 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Ethanollösungen wurden vereinigt und aufliewahrt.
  • Absolutes Ethanol (700 ml) in einem 3000 ml Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Digitalthermometer und einem Zugabetrichter mit Druckausgleich ausgestattet war, wurde unter Verwendung eines Trockeneis-Aceton-Bades auf –6°C abgekühlt. Natriumborhydrid (88,18 g, 2,331 mol) wurde zugegeben, und die so erhaltene Suspension wurde 5 nun bei –6°C gerührt. Die Dialdehydlösung (1200 ml) in Ethanol (von vorstehend) wurde während einer Dauer von 80 Minuten tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur zwischen –3 und 0°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 40 Minuten bei 0°C gerührt. Aceton (300 ml) wurde während einer Dauer von 40 Minuten tropfenweise zu der vorstehenden Lösung gegeben, während die Temperatur bei weniger als 3°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 0,5 h bei weniger als 3°C gerührt. Es wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt.
  • Gesättigte Ammoniumchloridlösung (500 ml) wurde dann bei Raumtemperatur zugegeben, und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 × 100 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Ethanollösungen wurden vereinigt, und das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Festes Ammoniumchlorid (50 g) wurde zu dem Rückstand gegeben, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (5 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einem Gemisch aus Wasser:gesättigtem Natriumhydrogensulfit (300 ml), 2:1, einem Gemisch aus Wasser:Salzlösung, 1:1 (300 ml) und Salzlösung (2 × 300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei sich 136,13 g der gewünschten Verbindung in einer Ausbeute von 94,8% ergaben.
  • Figure 00430001
  • Das Triol aus Abschnitt B (134 g, 735 mmol), Pyridin (250 ml) und Dichlormethan (350 ml) wurden bei Raumtemperatur in einen 2000 ml Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Digitalthermometer und einem Zugabetrichter mit Druckausgleich ausgestattet war, gefüllt. Das Gemisch wurde mit einem Trockeneis-Aceton-Bad auf –40°C abgekühlt. Eine Lösung von Tosylchlorid (274,78 g, 1,442 mol) in Pyridin (70 ml) und Dichlormethan (400 ml) wurde während einer Dauer von 170 Minuten bei –40°C unter gutem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 3,5 h bei –35°C gerührt. Weiteres Tosylchlorid (16,81 g, 88,2 mmol) wurde dann bei –40°C zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –10°C erwärmt, und Dichlormethan (1500 ml) wurde bei –10°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit 2 N HCl (4 × 650 ml), gesättigtem NaHCO3 (650 ml) und Salzlösung (650 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei sich 360 g des rohen Ditosylats als hellgelblicher Rückstand ergaben, der für den nächsten Schritt ohne eine Reinigung verwendet wurde.
  • Das rohe Ditosylat und Methanol (2000 ml) wurden in einen 3000 ml Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Digitalthermometer und einem Tropftrichter mit Druckausgleich ausgestattet war, gefüllt. Das Gemisch wurde mit einem Eis-Wasser-Bad auf 0°C abgekühlt. Wasserfreies Kaliumcarbonat (111,74 g, 809 mmol) wurde bei 0°C portionsweise zu der Methanollösung gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 h gerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und auf ~500 ml konzentriert. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol:Wasser, 1:1 (100 ml) gewaschen. Der Rückstand wurde im Vakuum (~1 mmHg) 3,5 h und unter Hausvakuum über Nacht getrocknet, wobei sich die gewünschte Verbindung (197,0 g, 84% Ausbeute) ergab.
  • Figure 00440001
  • Das Tosylat aus Abschnitt C (100 g, 314 mmol) wurde bei Raumtemperatur in einem 2000 ml Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Digitalthermometer und einem Tropftrichter mit Druckausgleich ausgestattet war, in THF (1200 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Eis-Wasser-Bad auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von t-BuOK (1 M, 345,5 ml) in THF wurde bei 0°C während einer Dauer von 110 min tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und weitere 2 h gerührt. Wasser (350 ml) und EtOAc (600 ml) wurden zugegeben, und die zwei Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 150 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Schichten wurden mit Salzlösung (2 × 150 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei sich 46 g des Titelstyrols in einer Ausbeute von 100% ergaben.
  • Figure 00440002
  • N,N,2-Trimethylpropionamid (17,8 ml, 0,138 mol) und wasserfreies Methylenchlorid (200 ml) wurden in einen in der Flamme getrockneten 1 l Dreihalsrundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet war, gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon gerührt, wobei sich eine Lösung ergab, und auf –15°C abgekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (26 ml, 0,154 mol) wurde mittels einer Spritze zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei –15°C 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von
    Figure 00450001
    (aus Abschnitt D) (17,5 g, 0,12 mol) und Collidin (21 ml, 0,155 mol) in wasserfreiem Methylenchlorid (30 ml) wurde bei –15°C zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und das verbliebene Öl wurde mit Ether (3 × 100 ml) gewaschen. Der Rückstand wurde dann in Methylenchlorid (150 ml) gelöst. Wasser (150 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 × 100 ml) extrahiert. Die angereicherten organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung (200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung von Natriumsulfat durch Filtration wurde das Filtrat konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 5–10% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei sich 19,0 g (73%) der Titelverbindung als weiße, kristalline Verbindung ergaben. HPLC, 100A% bei 220 nm. 1H-NMR (CDCl3) d 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,52–4,65 (m, 2H), 3,50 (dd, J = 7,0, 16,4 Hz, 1H), 3,08–3,41 (m, 4H), 1,38 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
  • Figure 00450002
  • Die Verbindung aus Abschnitt E (20,0 g, 92,47 mmol) und wasserfreies THF (925 ml) wurden in einen im Ofen getrockneten 3 l Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, wobei sich eine Lösung ergab, und auf –65°C abgekühlt. Eine Lösung von 1 N LiHMDS in THF (101,7 ml, 101,7 mmol) wurde während 15 Minuten zugegeben, während die Topftemperatur bei weniger als –55°C gehalten wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde bei –70°C 30 Minuten und bei 0°C 15 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen auf –70°C wurde eine Lösung von N-Bromsuccinimid (NBS) (16,4 g, 92,2 mmol) in wasserfreiem THF (230 ml) während 5 Minuten zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Kühlbad durch ein Eis-Wasser-Bad ersetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 10–20 Minuten gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine HPLC zeigte, dass die Bromierung beendet war. Eine Lösung von Natriumhydroxid (23,1 g, 577,5 mmol) in DI-Wasser (230 ml) wurde bei 0°C zugegeben, und das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 15–30 Minuten gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt die Ringschlussreaktion beendet war. THF wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und die angereicherte wässrige Phase wurde mit MTBE (2 × 125 ml) gewaschen. Das verbliebene organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und die angereicherte wässrige Phase wurde mit DI-Wasser (250 ml) verdünnt. Der pH-Wert der so erhaltenen angereicherten wässrigen Phase wurde dann unter Verwendung von konz. HCl (47 ml) von 12,5 auf 1,0 eingestellt. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde auf 0°C abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, mit eiskaltem DI-Wasser (3 × 50 ml) gewaschen und 18 Stunden durch Abnutschen getrocknet, wobei sich 20,6 g (96%) der Titelverbindung als weiße, kristalline Verbindung ergaben. HPLC 97,7A% bei 220 nm. 1H-NMR (CDCl3) d 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz), 4,61 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,23–3,32 (m, 1H), 3,07–3,15 (m, 1H), 2,61 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,00 (s, 3H). 13C-NMR (CDCl3) d 179,3, 160,2, 134,4, 128,4, 127,5, 120,1, 108,3, 71,5, 37,1, 31,6, 30,8, 29,3, 22,4, 20,9,
  • G. Auftrennung der Säure aus Abschnitt F
    Figure 00460001
  • D-(+)-α-Methylbenzylamin (9,2 ml, 72,33 mmol) wurde unter Rühren bei 55°C in einer Portion zu einer Lösung der Säure aus Abschnitt F (14,0 g, 60,27 mmol) in absolutem Ethanol (420 ml) gegeben. Ein Impfkristall wurde zu der Lösung gegeben, dann ließ man das Gemisch unter Rühren während 2 h langsam auf Raumtemperatur abkühlen, und anschließend wurde das Gemisch weitere 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Hexan (3 × 5 Kissenvolumen) gewaschen, an der Luft getrocknet (30 min) und unter Vakuum getrocknet (< 2 mmHg, 16 h), wobei sich 7,89 g des Aminsalzes als weißes Pulver (37% Ausbeute; theoretisches Maximum 50%) ergaben.
  • 1 N HCl (25 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension des Aminsalzes (3,70 g, 10,47 mmol) in EtOAc (50 ml) gegeben. Nach kräftigem Mischen wurde die wässrige Lösung entfernt. Die organische Lösung wurde mit gesätt., wässr. NaCl (25 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfr. MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich 2,42 g der chiralen Säure als weißer Feststoff (99% Ausbeute) ergaben.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,05 (dd, J = 7,9 und 7,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 9 und 9 Hz, 2H), 2,9–3,4 (m, 2H), 2,59 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H) und 0,98 (s, 3H).
  • Figure 00470001
  • CDI (10,05 g, 62,04 mmol) wurde unter Rühren in kleinen Portionen zu einer Lösung der chiralen Carbonsäure aus Abschnitt G (12 g, 51,7 mmol) in wasserfreiem DMF (70 ml) gegeben. Nach 2 h unter Argon bei RT wurde eine Lösung der freien Base Guanidin (6,1 g, 103,4 mmol) in DMF (20 ml) zugegeben. Es wurde 18 h bei RT weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (5 ×), gefolgt von Salzlösung (1 ×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich das Rohprodukt als weißer Schaum ergab. Das Rohprodukt wurde einer präparativen Umkehrphasen-HPLC (C18-Säule/Wasser-MeOH-TFA-Gradient, 80:20:0,1 bis 10:90:0,1) unterzogen, wobei sich ein TFA-Salz der Titelverbindung ergab. Dieses wurde in EtOAc gelöst, mit gesättigter, wässriger Na2CO3-Lösung wurde ein pH-Wert von 7–8 eingestellt, es wurde mit Wasser verdünnt, und die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich die Titelverbindung als freie Base ergab. Diese wurde in THF aufgenommen und bei 0°C unter Verwirbeln mit 14 ml 4 N HCl in Dioxan behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Wasser lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als das HCl-Salz (weißer Feststoff, 8,6 g, 54% Ausbeute) ergab.
    MS m/e (M + H)+ 274+; 1H-NMR (270 MHz; CDCl3) d 11,8 (s, 1H); 8,4 (bs, 4H); 7,26 (s, CHCl3); 7,01 (t, J = 7,84, 1H); 6,67 (d, J = 7,94, 1H); 6,55 (d, J = 7,65, 1H); 4,58 (t, J = 9,2, 2H); 3,25 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 2,71 (d, J = 5,6, 1H); 2,12 (d, J = 5,7, 1H); 1,4 (s, 3H); 0,99 (s, 3H).
    13C-NMR (270 MHz; CDCl3) 20,52, 22,21, 29,29, 33,22, 34,47, 37,46, 71,43, 77,1, 77,42, 77,75, 108,6, 119,9, 127,4, 128,5, 133,5, 156,4, 160,3, 173,9. Optische Drehung [α]D +7,3°, c = 1, CHCl3.
    Elementaranalyse: C15H19N3O·1,0HCl·0,806H2O
  • Figure 00480001
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Beispiel 200
    Figure 00540002
  • Methyl-3-amino-2,5-dichlorbenzoat
  • HCl-Gas wurde durch eine Lösung von 2,5-Dichlor-3-nitrobenzoesäure (20 g) in 200 ml MeOH geperlt, und das Reaktionsgemisch wurde auf 100°C (Badtemperatur) erwärmt, um ungefähr 80 ml Lösungsmittel zu entfernen. Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen, gab 80 ml MeOH zu und perlte weiteres HCl durch das Reaktionsgemisch. Das Gemisch wurde erneut auf 100°C erwärmt, um die flüchtigen Bestandteile zu entfernen. Die Rückstand wurde in 250 ml MeOH gelöst, gefolgt von der Zugabe von 10 g RaNi. Das Gemisch wurde bei RT unter Wasserstoff 16 h gerührt, filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich die Titelverbindung als gebrochen weißer Feststoff (18,5 g) ergab.
  • Figure 00550001
  • 2,5-Dichlor-3-(carboxymethyl)benzolsulfinsäure
  • Eine Lösung von Natriumnitrit (1,68 g, 24 mmol) in 5 ml Wasser wurde unter Rühren bei 0–5°C während 15 Minuten tropfenweise zu einem Gemisch aus der Verbindung aus Abschnitt A (4,4 g, 20 mmol), konz. Schwefelsäure (15 ml), 89%iger Phosphorsäure (20 ml) und Wasser 10 ml gegeben. Es wurde bei 0–5°C 5 h weiter gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde 14 h bei –16°C gehalten. 20 ml vorkondensiertes SO2 wurden bei –15°C in einer Portion zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde unter Rühren sofort in einen Kolben, der Cu-Pulver (200 mg) und CuSO4-Heptahydrat (11,12 g, 40 mmol) enthielt, gegossen. Das so erhaltene schaumige Gemisch wurde bei RT 4 h gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit 2 N NaOH extrahiert, die NaOH-Schicht wurde mit 20%iger Schwefelsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich die Titelverbindung als gelber Feststoff (2,9 g) ergab.
  • Figure 00560001
  • Methyl-2,5-dichlor-3-(carboxymethyl)benzolsulfonat
  • Kaliumcarbonat (770 mg) und MeI (795 mg) wurden zu einer Lösung der Verbindung aus Abschnitt B (1 g) in 5 ml DMF gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei RT 24 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich die Titelverbindung als gelbes, gummiartiges Öl (1 g) ergab.
  • Figure 00560002
  • Methyl-2,5-dichlor-3-formylbenzolsulfonat
  • Eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) in Toluol (1,5 M, 5,2 ml, 7,8 mmol) wurde bei –78°C zu einer Lösung des Esters aus Abschnitt C (1 g, 3,53 mmol) in 25 ml Toluol gegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 15 Minuten gerührt. Man ließ das Gemisch auf –25°C erwärmen, es wurde 15 min gerührt, auf –78°C abgekühlt und durch die Zugabe von 5 ml MeOH gelöscht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit verdünnter HCl, gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 2, Schritt C, berichtet, oxidiert, wobei sich die Titelverbindung als dickes, blasses Öl (0,9 g) ergab.
  • Figure 00570001
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Zwischenverbindung aus Abschnitt D und des vorstehend aufgeführten Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 201
    Figure 00570002
  • 2,5-Dichlor-4-fluorbenzylalkohol
  • Eine Lösung von 2,5-Dichlor-4-fluorbenzoesäure (4,1 g, 19,6 mmol; wie in der Literatur beschrieben, hergestellt: Feit, P. W. et al, J. Med. Chem. 1972, Bd. 15, 79–83) in 100 ml THF wurde bei 0–5°C mit 24,5 ml Boran-Methylsulfid-Komplex in THF (2 M, 24,5 ml, 49 mmol) behandelt. Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen, es wurde 14 h bei RT gerührt und durch die Zugabe von gesättigtem NaHCO3 und 10 ml MeOH gelöscht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde nacheinander mit 10%iger HCl- und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich 3,65 g der Titelverbindung als weißer Feststoff ergaben.
  • Figure 00580001
  • 2,5-Dichlor-4-fluorbenzaldehyd
  • Eine Lösung von DMSO (2,8 ml, 39,5 ml) in 3 ml Methylenchlorid wurde bei –78°C zu einer Lösung von Oxalylchlorid (1,72 ml, 19,74 mmol) in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei –78°C gerührt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung des vorstehenden 2,5-Dichlor-4-fluorbenzylalkohols aus Abschnitt A (3,5 g, 17,95 mmol) in 15 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wurde bei –40°C 15 min gerührt und auf –78°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (8,26 ml, 59,2 mmol). Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen, und es wurde nacheinander mit 10%iger HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht. wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich 3,39 g der Titelverbindung als weißer Feststoff ergaben.
  • Figure 00580002
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Zwischenverbindung aus Abschnitt B und des vorstehend aufgeführten Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 202
    Figure 00580003
  • Figure 00590001
  • trans-Ethyl-(2-chlor)-α-methylcinnamat
  • Eine Lösung von 2-Chlorbenzaldehyd (1,29 g, 9,2 mmol) und (Carbethoxyethyliden)triphenylphosphoran (5,0 g, 13,8 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden auf 40°C erwärmt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung auf RT wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene grauweiße Feststoff wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, Hexan:Ethylacetat, 7:3) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung (1,88 g, 8,34 mmol, 91% Ausbeute) als klares, schweres Öl ergab.
  • Figure 00590002
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Zwischenverbindung aus Abschnitt A und des vorstehend aufgeführten Verfahrens hergestellt ((M + H)+ = 252).
  • Beispiel 203
    Figure 00590003
  • Beispiel 204
    Figure 00600001
  • 2-(3-Brom-5-chlorphenyl)-1,3-dioxalan
  • Ethylenglycol (2,91 ml, 52 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (50 mg, 0,26 mmol) wurden zu einer Lösung von 3-Brom-5-chlorbenzaldehyd (unter Verwendung der in dem Patent WO 9708145 und 970306 von Ruminski, Peter et al. beschriebenen Methode hergestellt; 1,91 g, 8,7 mmol) in Toluol (150 ml) gegeben. Der Reaktionskolben wurde mit einer Dean-Stark-Falle verbunden, um das Wasser zu entfernen. Nach 18-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter NaHCO3-Lösung (2 ×) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und das so erhaltene Öl wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, Hexan Ethylacetat, 9:1) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung (1,95 g, 7,4 mmol, 85% Ausbeute) als hellgelbes Öl ergab.
  • Figure 00600002
  • 2-(3-Chlor-[5-(1H-pyrazol-1-yl)]phenyl)-1,3-dioxalan
  • Eine Lösung von Pyrazol (258 mg, 3,79 mmol) in DMF (5 ml) wurde unter Rühren bei RT tropfenweise zu einer Lösung von NaH (100 mg, 4,17 mmol) in DMF (10 ml) gegeben. Nach weiterem 5-minütigen Rühren wurden eine Lösung des 2-(3-Brom-5-chlorphenyl)-1,3-dioxalans aus Abschnitt A (1 g, 3,79 mmol) in DMF (10 ml) und CuI (145 mg, 0,76 mmol) zu der Reaktionslösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h auf 150°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Schichten wurden getrennt, und die Wasserschicht wurde mit frischem Dichlormethan (2 ×) zurückgewaschen. Alle organische Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich ein Öl ergab. Flashchromatographie (Silicagel, Hexan:Ethylacetat, 8:2) wurde verwendet, um die Titelverbindung als grauweißen Feststoff (618 mg, 2,47 mmol, 65% Ausbeute) zu isolieren.
  • Figure 00610001
  • 3-Chlor-5-(1H-pyrazol-1-yl)benzaldehyd
  • Das 2-(3-Chlor-[5-(1H-pyrazol-1-yl)]phenyl)-1,2-dioxalan aus Abschnitt B (669 mg, 2,67 mmol) wurde bei Raumtemperatur 2 h in 1 N HCl (30 ml) und Dioxan (4 ml) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Alle organischen Schichten wurden vereinigt und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich die Titelverbindung als grauweißer Feststoff (552 mg, 2,67 mmol, 100% Ausbeute) ergab.
  • Figure 00620001
  • Die Titelverbindungen D und E wurden unter Verwendung der Zwischenverbindung aus Abschnitt C und der vorstehend aufgeführten Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 205
    Figure 00620002
  • Ethyl-2,3-cis-diphenylcyclopropancarboxylat
  • Eine Lösung von Tris-(4-bromphenyl)aminiumhexachlorantimonat (245 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und 1 h mit Stickstoff gespült. Eine Lösung von cis-Stilben (180 mg) und Ethyldiazoacetat (1,14 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, und man ließ es auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung in Methanol (5 ml) gestoppt, es wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich die rohe Titelverbindung (0,1 g) ergab, die ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Figure 00630001
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Zwischenverbindung aus Abschnitt A und des vorstehend aufgeführten Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 206
    Figure 00630002
  • 2,3-Dihydrobenzofuran-7-carboxaldehyd
  • Eine Lösung von 2,3-Dihydrobenzofuran-7-carbonsäure (1,0 g, 6,09 mmol, 1,0 Äq.), Dimethylmethoxyaminhydrochlorid (654 mg, 6,7 mmol, 1,1 Äq.), Diisopropylethylamin (DIEA) (2,35 ml, 13,4 mmol, 2,2 Äq.), Benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP) (3,48 g, 6,7 mmol, 1,1 Äq.) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (74 mg, 0,67 mmol, 0,1 Äq.) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde 18 h unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit wässrigem, gesätt. NaHCO3 (2 × 150 ml) und wässriger 1 N HCl (2 × 150 ml) gewaschen, die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Ausbeute: 1,06 mg, 84%. LS-MS berechnet 207, gefunden 208.
  • 1,0 M LAH in THF (9,1 ml, 9,14 mmol, 1,5 Äq.) wurde unter Argon langsam zu einer auf –5°C gekühlten Lösung des Amids (950 mg, 4,59 mmol, 1,0 Äq.) in wasserfreiem THF (20 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –5°C gerührt. Eine Lösung von wässriger 1 N HCl (150 ml) wurde langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässriger 1 N HCl (150 ml) gewaschen, die organische Schicht wurde aufgenommen und über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei sich der Aldehyd ergab. Ausbeute: 620 mg, 91%. LR-MS berechnet 148, gefunden 149.
  • Figure 00640001
  • Die Zwischenverbindung aus Abschnitt A wurde unter Verwendung der vorstehend aufgeführen Verfahren zur Herstellung der Titelverbindung verwendet.
  • Beispiele 207 bis 257
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Aldehyden, Säuren oder Estern unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001

Claims (16)

  1. Verbindung mit der Struktur
    Figure 00710001
    wobei X gleich C-R5 ist, wobei R5 gleich H, Halogen, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R1 gleich H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, (Alkyl oder Aryl)3Si (wobei Alkyl oder Aryl jeweils unabhängig ist), Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylalkylamino, Aryl, Arylalkyl, Arylamino, Aryloxy, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylamino, Heteroaryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Thio, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Halogen, Haloalkyl, Polyhaloalkyl, Polyhaloalkoxy, Aminothio, Aminosulfinyl, Aminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkenylsulfonylamino, Alkinylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Heteroarylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Hydroxy, Acyl, Carboxy, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroarylcarbonylamino, Cyano, Nitro, Alkenylcarbonylamino, Alkinylcarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Alkenylaminocarbonylamino, Alkinylaminocarbonylamino, Arylaminocarbonylamino, Heteroarylaminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkenyloxycarbonylamino, Alkinyloxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Heteroaryloxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, Alkylaminocarbonyloxy, Alkoxycarbonylamino, 1,1-(Alkoxy oder Aryloxy)2-Alkyl (wobei die beiden Aryl- oder Alkylsubstituenten unabhängig definiert sein können oder miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden), S(O)2R6R7, -NR6(C=NR7)-Alkyl, -NR6(C=NR7)-Alkenyl, -NR6(C=NR7)-Alkinyl, -NR6(C=NR7)-Heteroaryl, -NR8(C=NCN)-Amino,
    Figure 00720001
    Pyridin-N-oxid,
    Figure 00720002
    (wobei Z gleich O oder H2 ist und n' gleich 0, 1, 2 oder 3 ist) oder
    Figure 00720003
    Tetrazolyl, Imidazol, Oxazol oder Triazol, -PO(R13)(R14) (wobei R13 und R14 unabhängig Alkyl, Aryl, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylalkoxy, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Cycloheteroalkoxy oder Cycloheteroalkylalkoxy sind) ist; R6, R7, R8 und R9 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder (Cycloalkyl)-Alkyl oder Cycloheteroalkyl sind; und R1 gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann; R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig einer der für R1 aufgeführten Reste sind und gegebenenfalls mit, wie für R1 aufgeführt, einem bis fünf Substituenten substituiert sein können; wobei der Begriff „Niederalkyl", „Alkyl" oder „Alk", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 20 Kohlenstoffenatomen, in der normalen Kette, die verschiedenen zusätzlichen verzweigten Kettenisomere davon sowie solche Reste die 1 bis 4 Substituenten einschließen, welche jeder der Reste R1 oder hier aufgeführten R1-Substituenten sein kann, einschließt; der Begriff „Cycloalkyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, gesättigte oder teilweise gesättigte (mit 1 oder 2 Doppelbindungen) cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Ringen, welche insgesamt 3 bis 20 die Ringe bildende Kohlenstoffatome enthalten, welche an einen aromatischen Ring, wie für Aryl beschrieben, kondensiert sein können, wobei jeder der Reste gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, welche jeder der Reste R1 oder die hier aufgeführten R1-Substituenten sein kann, einschließt, der Begriff „Cycloalkenyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, cyclische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Doppelbindungen, welche gegebenenfalls wie für Cycloalkyl definiert substituiert sein können, betrifft; der Begriff „Aryl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, monocyclische oder bicyclische aromatische Reste, welche 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ringanteil (wie Phenyl oder Naphthyl, einschließlich 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl) enthalten und gegebenenfalls ein bis drei zusätzliche an den carbocyclischen Ring oder heterocyclischen Ring kondensierte Ringe einschließen können, betrifft; und gegebenenfalls durch zur Verfügung stehende Kohlenstoffatome mit 1, 2 oder 3 Resten substituiert sein können, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkenyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkinyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Arylalkoxy, Arylthio, Arylazo, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylheteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, substituiertes Amino, wobei das Amino 1 oder 2 Subsituenten einschließt (welche Alkyl, Aryl oder eine der anderen in den Definitionen erwähnten Arylverbindungen sind), Thiol, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Arylthioalkyl, Alkoxyarylthio, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylamino oder Arylsulfonaminocarbonyl oder jedem der Reste R1 oder der hier aufgeführten R1-Subsituenten; der Begriff „Aralkyl", „Aryl-Alkyl" oder „Aryl-Niederalkyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, Alkylreste, wie vorstehend erörtert, mit einem Arylsubstituenten betrifft; der Begriff „Niederalkoxy", „Alkoxy", „Aryloxy" oder „Aralkoxy", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, jeden der vorstehenden Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, an ein Sauerstoffatom gebunden einschließt; der Begriff „Amino", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, welche gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Thioalkyl, welche weiter mit einer Carbonsäure oder einem der vorstehend aufgeführten R1-Substituenten davon substituiert sein können oder die Aminosubstituenten mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen genommen werden können um 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl, 1-Piperazinyl, 4-Alkyl-1-piperazinyl, 4-Arylalkyl-1-piperazinyl, 4-Diarylalkyl-1-piperazinyl, oder 1-Pyrrolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy, zu bilden; der Begriff „Niederalkylthio", „Alkylthio", „Arylthio" oder „Aralkylthio", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, jeden der vorstehenden, an ein Schwefelatom gebundenen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste einschließt; der Begriff „Niederalkylamino", „Alkylamino", „Arylamino" oder „Arylalkylamino", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, jeden der vorstehenden Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylreste an ein Stickstoffatom gebunden einschließt; der Begriff „Acyl", wie hier allein oder als ein Teil eines anderen Restes verwendet, wie hier definiert, ein an einen Carbonylrest gebundenes organisches Radikal betrifft; der Begriff „Alkanoyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, einen an einen Carbonylrest gebundenen Alkylrest betrifft; der Begriff „Niederalkenyl" oder „Alkenyl", wie hier allein oder als ein Teil eines anderen Restes verwendet, geradkettige oder verzweigte Kettenradikale mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen betrifft, welche 1 bis 6 Doppelbindungen in der normalen Kette enthalten, welche gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein können, nämlich Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Amino, Hydroxy, Heteroaryl, Cycloheteroaryl, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol, Alkylthio oder jedem der Reste R1 oder den hier aufgeführten R1-Substituenten; der Begriff „Niederalkinyl" oder „Alkinyl", wie hier allein oder als ein Teil eines anderen Restes verwendet, geradkettige oder verzweigte Kettenradikale mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, in der normalen Kette, betrifft, welche eine Dreifachbindung in der normalen Ketten einschließen und welche gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein können, nämlich Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Amino, Heteroaryl, Cycloheteroalkyl, Hydroxy, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio oder jedem der Reste R1 oder den hier aufgeführten R1-Substituenten; wenn Alkylreste, wie vorstehend definiert, Einzelbindungen zur Bindung an andere Reste an zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen aufweisen, sie als „Alkylen"-Reste bezeichnet werden und gegebenenfalls wie vorstehend für „Alkyl" definiert substituiert sein können; wenn Alkenylreste, wie vorstehend definiert, bzw. Alkinylreste, wie vorstehend definiert, Einzelbindungen zur Bindung an zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen aufweisen, sie als „Alkenylen"-Reste bzw. „Alkinylen"-Reste bezeichnet werden und gegebenenfalls wie vorstehend für „Alkenyl" und „Alkinyl" definiert substituiert sein können; der Begriff „Halogen" oder „Halo", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, Chlor, Brom, Fluor oder Iod sowie CF3 betrifft; der Begriff „Cycloheteroalkyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring betrifft, welcher 1 bis 2 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, gebunden durch ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, wo möglich, gegebenenfalls über den Linker (CH2)p (wobei p gleich 1 bis 8 ist), einschließt, und welcher 1 bis 4 Substituenten einschließen kann, ausgewählt aus Alkyl, Halo, Oxo und/oder jedem der Reste R1 oder den hier aufgeführten R1-Substituenten, wobei jeder der vorstehenden Ringe an einen Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylring kondensiert sein kann; der Begriff „Heteroaryl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring betrifft, welcher 1, 2, 3 oder 4 Heteroatom einschließt, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und solche Ringe, welche an einen Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylring kondensiert sind, und mögliche N-Oxide einschließt; der Heteroarylrest gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten einschließen kann, ausgewählt aus den Resten R1 oder den hier aufgeführten R1-Substituenten; der Begriff „Cycloheteroalkylalkyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, Cycloheteroalkylreste, wie vorstehend definiert, betrifft, welche durch ein C- Atom oder ein Heteroatom an eine -(CH2)p-Kette gebunden sind; der Begriff „Heteroarylalkyl" oder „Heteroarylalkenyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, einen Heteroarylrest, wie vorstehend definiert, betrifft, welcher durch ein C-Atom oder ein Heteroatom an eine -(CH2)p-Kette, Alkylen oder Alkenylen wie vorstehend definiert gebunden ist; der Begriff „Polyhaloalkyl", wie hier verwendet, einen „Alkyl"-Rest wie vorstehend definiert betrifft, welcher 2 bis 9 Halogensubstituenten einschließt; der Begriff „Polyhaloalkyloxy", wie hier verwendet, einen „Alkoxy"- oder „Aryloxy"-Rest wie vorstehend definiert betrifft, welcher 2 bis 9 Halogensubstituenten einschließt; wobei R1 mit den folgenden Substituenten substituiert sein kann: Alkylcarbonylamino, Cycloalkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Heteroaryloxycarbonylamino, Ureido (wobei die Ureidostickstoffe mit Alkyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein können), Heterocyclylcarbonylamino (wobei der Heterocyclus mit dem Carbonylrest durch ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom verbunden ist), Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Heteroarylsulfonylamino,
    Figure 00760001
    wobei J gleich CHR23,
    Figure 00760002
    ist; R23, R24 und R25 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl sind; R20, R21, R22 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryloxy, Aryl, Arylalkyl, Alkylmercapto, Arylmercapto, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Hydroxy oder Haloalkyl sind und diese bevorzugten Substituenten entweder direkt an R1 gebunden sein können oder durch eine Alkylenkette an einer offenen Position gebunden sein können; und wobei R1, R2, R3 und/oder R4 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden können, um einen nicht aromatischen carbocyclischen Ring, einen Cycloheteroalkylring oder einen Heteroarylring, welcher 5 bis 10 Ringmitglieder enthält, zu bilden, einschließlich pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Ester davon und alle Stereoisomere davon.
  2. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei mindestens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 gleich Aryl oder Heteroaryl ist.
  3. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei R1 gleich Aryl oder Heteroaryl ist.
  4. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei R2 und R3 unabhängig H, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Aryl sind und R4 und R5 jeweils Wasserstoff sind.
  5. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei R2 und R3 unabhängig H oder Niederalkyl sind und R4 und R5 jeweils H sind und R1 Aryl oder Heteroaryl ist.
  6. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei R1 gleich Phenyl, substituiertes Phenyl oder Heteroaryl ist.
  7. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei R1 gleich Phenyl, Halophenyl, Dihalophenyl, Alkylphenyl, Nitrophenyl, Dialkoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Biphenyl, Heteroarylphenyl, Cycloheteroarylphenyl, Alkylthiophenyl, Trialkoxyphenyl oder Halo(dialkoxy)phenyl, Phenylalkyl, 2,3-Dihydrobenzofuran,
    Figure 00770001
    ist.
  8. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei R1, R2, R3 und/oder R4 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden können, um einen nicht aromatischen Ring zu bilden.
  9. Verbindungen wie in Anspruch 6 definiert, wobei
    Figure 00780001
    gleich
    Figure 00780002
    ist.
  10. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei R1 gleich Phenyl, 4-Bromphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Biphenyl, 2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Brom-4-fluorphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Ditrifluormethylphenyl, 3-Trifluorphenyl, 3-(N-Pyrrolyl)phenyl, 3-(N-Pyrrolidinyl)phenyl, 3-(N-Pyrazolinyl)phenyl, 3-(N-Imidazolyl)phenyl,
    Figure 00790001
    wobei R1 und R2 unabhängig H oder Cl sind,
    Figure 00790002
    wobei R3 gleich NH2, CH3, CF3 ist und R4 und R5 unabhängig H, 2-F, 2,5-DiF, 2-CF3, 3-CF3 sind,
    Figure 00790003
    wobei R6, R7 und R8 unabhängig H, 2-NO2, 2-CF3, 3-CF3, 3-CN-, 5-CF3, 4-NO2, 4-O=CH-,
    Figure 00800001
    2-CH3O-, 3-CH3O-, 4-CH3O-, 5-CH3O-, 6-CH3O-, 3-OH, 4-(CH3)2N-, 4-OH, 2-F, 3-F, 4-F, 5-F, 6-F, 4-Isopropyl, 2-Br, 5-Br, 3-Br, 4-CH3SO2, 4-Benzyloxy, 3-CH3CH2-, 2-CH3-, 3-CH3-, 6-CH3-, 4-t-Butyl, 4-CH3CH2O-, 4-Cyclohexyl, 4-Phenoxy, 4-CH3-SO2-NH-,
    Figure 00800002
    sind.
  11. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei R2 und R3 unabhängig Niederalkyl sind und R1 Dihydrobenzofuran ist.
  12. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, mit der Formel
    Figure 00800003
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    Figure 00850001
    Figure 00860001
    Figure 00870001
  13. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, mit der Formel
    Figure 00880001
  14. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
  15. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Störungen, welche durch intrazelluläre Azidose bei Myokardischämie, Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzrhythmusstörung, Reperfusionsverletzung, Myokardnekrose, Herzdysfunktion, LDL-Cholesterin, Nierenerkrankung oder Herzinsuffizienz verursacht wurden.
  16. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Myokardischämie.
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