DE69015322T2

DE69015322T2 - Substituierte Zyklobutendion-Verbindungen.

Info

Publication number: DE69015322T2
Application number: DE69015322T
Authority: DE
Inventors: Gordon Burrell; Geoffrey Stemp
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1989-10-30
Filing date: 1990-10-25
Publication date: 1995-05-18
Anticipated expiration: 2010-10-26
Also published as: PT95730A; IE903868A1; JPH03151374A; ZA908594B; CA2028668A1; GB8924373D0; DE69015322D1; EP0426379A3; AU625427B2; EP0426379B1; KR910007908A; EP0426379A2; US5147866A; ATE115954T1; AU6554490A

Description

Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen mit pharmakologischer Wirksamkeit, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
EP-A-76075, 91748, 107423, 139992, 168619, 205292, 214818, 250077 und 321175 (Beecham Group p.l.c.) beschreiben Benzpyran-, Tetrahydronaphthalin-, Pyranopyridin- und Indanderivate mit blutdrucksenkender und/oder bronchienerweiternder Wirkung.
EP-A-277611 und 277612 (Hoechst Aktiengesellschaft), EP-A-314446 (American Home Produkts Corporation), WO 89/07103 (Nissan Chemical Industries Limited) und EP-A-363883 (Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung) und GB-A-2204868 (Sandoz) beschreiben weitere Klassen von Benzpyranderivaten.
Eine neue Gruppe von Verbindungen wurde jetzt entdeckt, die einen substituierten Cyclobutendionsubstituenten in 4- (oder äquivalenter) Stellung tragen. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen blutdrucksenkende Wirkung, nützlich bei der Behandlung von Bluthochdruck, und bronchienerweiternde Wirkung, nützlich bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen, haben. Zusätzlich glaubt man, daß diese Verbindungen K&spplus;-Kanalaktivatoren sind, was andeutet, daß sie von möglichem Nutzen bei der Behandlung von Störungen, einhergehend mit der Kontraktion der glatten Muskeln des Gastro-Intestinaltrakts, der Atemwege, des Uterus oder der Harnwege einschließlich des Harnleiters, sind. Diese Störungen schließen das Reizdarm- Syndrom und Diverticularerkrankungen ein; reversible Verlegung der Atemwege, einschließlich Asthma; Frühwehen; und Inkontinenz, Nierenkolik und mit Nierensteinen einhergehende Erkrankungen ein. Es wird auch angedeutet, daß sie bei der Behandlung anderer kardiovaskulärer Erkrankungen als Hochdruck, wie kongestivem Herzversagen, Angina, peripherer vaskulärer Erkrankung, cerebraler vaskulärer Erkrankung, Lungenüberdruck und Rechtsherzschwäche, von möglichem Nutzen sein können. Sie können auch bei der Behandlung von Epilepsie und Glaukom von möglichem Nutzen sein.
Folglich liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz:
wobei
a und b zusammen eine -O- oder -CH&sub2;-Brücke oder eine Bindung bilden;
entweder Y N ist und R&sub2; Wasserstoff ist; oder
Y C-R&sub1; ist
wobei
entweder R&sub1; oder R&sub2; Wasserstoff ist, und der andere Rest Nitro, Cyano, Halogen, -CF&sub3;, C&sub2;F&sub5;, Formyl, Aldoxim, CF&sub3;O, NO&sub2;-CH=CH-, NC-CH=CH-; ein Rest RxX-, bei dem Rx C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, von denen jedes gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Rest(e), Nitrogruppen, Halogenatome, CF&sub3;- und Cyanogruppen substituiert sein kann; und X C=O, O.C=O, C=O.O, CHOH, SO, SO&sub2;, O.SO, O.SO&sub2;, CONH, O.CONH, C=S, O.C=S, C=S.O, CH.SH, SONH, SO&sub2;NH, O.SONH, O.SO&sub2;NH, CO-CH=CH, C=NHOH, C=NNH&sub2; ist; oder ein Rest RyRzNZ - wobei Ry und Rz unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, und Z C=O, SO oder SO&sub2; ist; oder ein Rest (RwO)&sub2;P(O)W- wobei Rw Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, und W O oder eine Bindung ist; oder
R&sub1; ein C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylrest oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem Rest R&sub9;, der Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, ein gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest(en) substituierter Aminorest, ein C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylamino, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyloxy oder C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylaminorest ist, substituiert ist, und R&sub2; Wasserstoff ist; oder
einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; Nitro, Cyano oder C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylcarbonyl ist, und der andere ein davon verschiedener Rest, ausgewählt aus Nitro, Cyano, Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl, Methoxy oder Amino, gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder mit C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylrest(en) substituiert, ist; oder
R&sub1; und R&sub2; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 2,1,3-Oxadiazol oder Triazol bilden;
entweder R&sub3; oder R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, und der andere Rest C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; oder
R&sub3; und R&sub4; zusammen C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylen bilden;
R&sub5; Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxy oder ONO&sub2; ist;
R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind; oder (falls R&sub6; Wasserstoff ist), dann R&sub7; Allyl, Propargyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl ist;
J O oder NR&sub8; ist, wobei R&sub8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist.
Der Cyclobutenrest steht cis oder trans zum Rest R&sub5;, wenn R&sub5; etwas anderes als ein Wasserstoffatom ist, vorzugsweise trans.
Vorzugsweise bilden a und b zusammen eine -O-Brücke.
Wenn einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, ist der andere Rest vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die Halogenatome, -CF&sub3;- und C&sub2;F&sub5;-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylreste, OCF&sub3;-, Nitro- oder Cyanogruppen enthält.
Wenn einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; eine Nitro-, eine Cyanogruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest ist, ist der andere Rest günstigerweise ein gegebenenfalls ein mit ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten oder mit C&sub2;&submin;&sub7;- Alkanoylresten substituierter Aminorest. Insbesondere ist, wenn einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; eine Nitro-, Cyano- oder Acetylgruppe ist, der andere Rest eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino- oder Acetylaminogruppe. Vorzugsweise ist, wenn einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; eine Nitro- oder Cyanogruppe ist, insbesondere eine Cyanogruppe, der andere Rest eine Aminogruppe.
Halogensubstituenten von R&sub1; und/oder R&sub2; sind für gewöhnlich Chlor- oder Bromatome.
Alkylreste in R&sub1;/R&sub2;, einschließlich Rx, Ry, Rz, Rw, werden für gewöhnlich aus Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso-, sec- und tert-Butylgruppen ausgewählt. Geeignete Beispiele für andere Alkylreste oder alkylhaltige Reste in R&sub1; und in R&sub3; und R&sub4; schließen, wenn diese Alkylrest sind, die für Rx-Alkylreste aufgeführten ein. C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylrest schließt C&sub3;-, C&sub4;-, C&sub5;-, C&sub6;-Cycloalkylreste, insbesondere den Cyclopentylrest, ein.
Eine Untergruppe von Rx-Heteroarylresten besteht aus 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Heteroarylresten, wobei 5- oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylreste bevorzugt sind. Zusätzlich enthält der 5- oder 6-gliedrige monocyclische oder 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylrest vorzugsweise ein, zwei oder drei Heteroatom(e), die aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, und die, im Fall, daß mehr als ein Heteroatom vorhanden ist, gleich oder verschieden sind. Beispiele für 5- oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylreste mit einem, zwei oder drei Heteroatom(en), die aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, schließen Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Thiadiazolyl- und Pyridyl-, Pyridazyl-, Pyrimidyl-, Pyrazyl- und Triazylreste ein. Bevorzugte Beispiele für solche Gruppen schließen Furanyl-, Thienyl-, Pyrryl- und Pyridylreste, insbesondere 2- und 3-Furyl-, 2- und 3-Pyrryl-, 2- und 3-Thienyl- und 2-, 3- und 4-Pyridylreste, ein. Bespiele für 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylreste mit einem, zwei oder drei Heteroatom(en), die aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, schließen Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Indolyl- und Indazolyl-, Chinolyl- und Isochinolyl- und Chinazolylreste ein. Bevorzugte Beispiele für diese Reste schließen 2- und 3-Benzofuranyl-, 2- und 3-Benzothienyl- und 2- und 3-Indolyl- und 2- und 3-Chinolylreste ein.
Bevorzugte Beispiele für die Reste oder Atome, für die gegebenenfalls auftretende Substitution von Rx, wenn es ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, schließen Methyl-, Methoxy-, Hydroxygruppen, Chloratome, Nitro- und Cyanogruppen ein.
R&sub1; ist vorzugsweise eine Nitro-, Cyano-, Acetyl-, CF&sub3;-, C&sub2;F&sub5;-, OCF--Gruppe, ein Methyl- oder Ethyl, iso-Propyl- oder Cyclopentylrest.
Vorzugsweise ist R&sub2; ein Wasserstoffatom.
Vorzugsweise sind R&sub3; und R&sub4; beides Methylreste.
Geeignete Beispiele für R&sub5; schließen, wenn dieser ein Alkoxyrest ist, Methoxy-, Ethoxy-, n- und iso-Propoxyreste ein, von denen der Methoxyrest bevorzugt ist. Wenn R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest ist, ist es für gewöhnlich ein C&sub1;&submin;&sub7;-carboxylischer Acyloxyrest, wie ein C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoyloxyrest, bei dem der Alkylrest normalerweise wie vorstehend für die Alkylreste von R&sub1; und R&sub2; aufgelistet ist.
R&sub5; ist günstigerweise eine Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom, vorzugsweise eine Hydroxygruppe.
Geeignete Bedeutungen für R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; schließen, wenn diese C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylreste sind, die vorstehend für R&sub1; und/oder Rx aufgeführten ein, wenn diese C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-/C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylreste sind.
R&sub6; und R&sub7; sind vorzugsweise Wasserstoffatome.
R&sub8; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, Ethyl- oder n-Propylrest.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Säureadditionsalze mit Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Citronen-, Wein-, Milch- oder Essigsäure ein.
Die Verbindungen der Formel (I) haben mindestens ein asymmetrisches Zentrum, und existieren daher in mehr als einer stereoisomeren Form. Die Erfindung erstreckt sich auf jede einzelne dieser Formen und auf deren Gemische, wie die Racemate.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können Solvate, wie Hydrate, bilden, und sind als Teil der Erfindung eingeschlossen, wo auch immer auf eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze Bezug genommen wird.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist die der Formel (II):
wobei R&sub1;¹ eine Nitro-, Cyano-, CF&sub3;-, C&sub2;F&sub5;-; OCF&sub3;-Gruppe, ein Methyl-, Ethyl-, iso-Propyl- oder Acetylrest ist, und R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; wie in Formel (I) definiert sind.
Geeignete und bevorzugte Bedeutungen für die Variablen sind wie für die entsprechenden Variablen in Formel (I) beschrieben.
Die Erfindung liefert weiter ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (III):
wobei Y' und R&sub2;' Y beziehungsweise R&sub2; oder dazu umwandelbare Reste sind, R&sub5;¹ Wasserstoff oder Hydroxy ist, und die übrigen Variablen wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV):
umfaßt, in der L eine Abgangsgruppe ist, und E ein Rest -NR&sub6;R&sub7; ist (wobei R&sub6; und R&sub7; wie in Formel (I) definiert oder eine Abgangsgruppe sind); anschließend (wenn E eine Abgangsgruppe ist) Überführen in einen Rest -NR&sub6;R&sub7; durch Umsetzen mit einer Verbindung HNR&sub6;R&sub7;, bei der R&sub6; und R&sub7; wie in Formel (I) definiert sind; anschließend gegebenenfalls Überführen von Y' und R&sub2;' in Y beziehungsweise R&sub2;, und R&sub5;¹ wird (wenn es Hydroxy ist) in R&sub5; (außer Wasserstoff) übergeführt;und anschließend gegebenenfalls Bildung eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
Wenn E eine Abgangsgruppe ist, sind die Zwischenstufen der Formel (IA) neu und sind Teil dieser Erfindung.
Geeignete Beispiele für die Abgangsgruppen L und E schließen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthioreste, Chlor-, Brom-, Iodatome, Phenoxy-, Mesylat- und Tosylatreste ein.
Die bevorzugte Abgangsgruppe ist die Ethoxygruppe.
Die Umsetzungen werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol (z.B. Ethanol), Diethylether oder Acetonitril, bei -10ºC bis zur Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur bis 50ºC, durchgeführt.
Die Überführungen von Y' in Y und R&sub2;' in R&sub2; sind auf dem Fachgebiet der aromatischen organischen Chemie üblich.
Verbindungen der Formel (III) (wobei R&sub5;¹ eine Hydroxygruppe ist) sind bekannte Verbindungen oder können durch analoge Verfahren zu den Verfahren, die für strukturell ähnliche Verbindungen verwendet werden, hergestellt werden, wie in den vorstehend erwähnten Patentschriften offenbart .
Zwischenstufen der Formel (III), bei denen J O ist, können aus den entsprechenden, ebenfalls in den vorstehenden Patentschriften beschriebenen 3,4-Epoxyverbindungen durch Hydrolyse mit Säure (cis und trans) oder Base (nur trans) hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV) sind bekannte Verbindungen oder können durch analog zu den für strukturell ähnliche bekannte Verbindungen verwendeten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (IV), in der die Reste L und E beide Ethoxyreste sind, ist im Vereinigten Königreich im Handel erhältlich.
Zwischenstufen der Formel (III), bei denen R&sub5;¹ ein Wasserstoffatom ist, J NR&sub8; ist und R&sub8; ein Wasserstoffatom ist, können gemäß dem folgenden Reaktionsschema aus Zwischenstufen der Formel (V) hergestellt werden: reduction
Zwischenstufen der Formel (V) werden durch in GB 2204868A (Sandoz Limited) angegebene Verfahren hergestellt. Es sollte erkennbar sein, daß Verbindungen der Formel (V) Verbindungen der Formel (III) sind, bei denen R&sub5;¹ ein Wasserstoffatom ist und J O ist.
Zwischenstufen der Formel (VIII), bei denen R&sub8; ein C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest und R&sub5; ein Wasserstoffatom ist, können durch übliche Aminalkylierung oder reduktive Aminierungsverfahren aus Zwischenstufen der Formel (VIII)' hergestellt werden.
Es ist erkennbar, daß, wenn R&sub5; eine Hydroxygruppe, ein C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest ist, bevorzugt ist, die Verbindung der Formel (I) in Form eines reinen einzelnen Enantiomeren, vorzugsweise dem (3S,4R)-Isomeren, zu isolieren. Dies kann entweder durch Trennung, oder stereospezifisch unter Verwendung getrennter Zwischenstufen, wie nachstehend in Beispiel 12 beschrieben, hergestellt werden.
Wie zuvor erwähnt, wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) blutdrucksenkende Wirkung haben. Sie sind deshalb bei der Behandlung von Bluthochdruck nützlich. Man glaubt auch, daß sie bei der Behandlung anderer, vorstehend genannter Erkrankungen von möglichem Nutzen sind.
Folglich liefert die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Insbesondere liefert die Erfindung ein Arzneimittel gegen Bluthochdruck oder ein bronchienerweiterndes Arzneimittel, das eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das Mischen einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzes und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers umfaßt.
Die Arzneimittel werden vorzugsweise an orale Verabreichung angepaßt. Jedoch können sie auch an andere Arten der Verabreichung angepaßt werden, beispielsweise an parenterale Verabreichung bei an Herzschwäche leidenden Patienten. Andere alternative Arten der Verabreichung schließen sublinguale oder transdermale Verabreichung ein. Ein Arzneimittel kann zur Behandlung von Atemwegserkrankungen in Form eines Sprays, Aerosols oder einer anderen bekannten Art zur Inhalation vorliegen.
Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen, Suppositorien, auflöbaren Pulvern oder flüssigen Präparationen, wie als orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
Um bei der Verabreichung Einheitlichkeit zu erreichen, ist bevorzugt, daß ein erfindungsgemäßes Arzneimittel in Form einer Einheitsdosis vorliegt.
Präsentationsformen für Einheitdosen zur oralen Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können bekannte Exzipienten, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummiarabicum, Gelatine, Sorbitol, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Laktose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin; Tablettengleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat; Sprengmittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycollat, oder mikrokristalline Zellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten.
Die festen oralen Mittel können durch übliche Verfahren zum Mischen, Füllen oder Tablettieren hergestellt werden. Wiederholte Mischverfahren können angewendet werden, um den Wirkstoff in den Mitteln zu verteilen, die große Mengen an Füllstoffen einsetzen. Diese Verfahren sind natürlich auf dem Fachgebiet üblich. Die Tabletten können durch in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannte Verfahren überzogen werden, insbesondere mit einem darmlöslichen Überzug.
Orale flüssige Präparationen können zum Beispiel im Form von Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt zum Auflösen in Wasser oder einem anderen geeigneten Bindemittel vor der Verwendung vorgelegt werden. Diese flüssigen Präparationen können bekannte Additive, wie Suspendierungsmittel, zum Beispiel Sorbitol, Sirup, Methylzellulose, Gelatine, Hydroxyethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Aluminiumstearatgel, gehärtete eßbare Fette; Emulsionsmittel, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummiarabicum; nicht-wäßrige Bindemittel (die eßbare Öle einschließen können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und, falls gewünscht, übliche Geschmacks- oder Farbstoffe.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Trägers hergestellt, und können, abhängig von der verwendeten Konzentration, im Träger entweder suspen-diert oder gelöst werden. Zur Herstellung von Lösungen kann die Verbindung vor dem Einfüllen in eine geeignete Phiole oder Ampulle und Versiegeln in Wasser für Injektionen gelöst und filtersterilisiert werden. Vorteilhafterweise können Hilfsstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsmittel oder Puffer, in dem Träger gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann das Mittel nach dem Einfüllen in die Phiole eingefroren, und das Wasser im Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf dieselbe Art hergestellt, außer, daß die Verbindung im Träger suspendiert statt gelöst wird und die Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann vor dem Suspendieren in einem sterilen Bindemittel durch Exposition an Ethylenoxid sterilisiert werden. Vorteilhafterweise wird ein Tensid oder Netzmittel zum Mittel zugegeben, um gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Mittel können 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10-60 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten, abhängig von der Art der Verabreichung.
Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Bluthochdruck oder Atemwegserkrankungen bei Säugetieren einschließlich des Menschen, das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzes an das leidende Säugetier umfaßt.
Eine wirksame Menge hängt von der relativen Wirksamkeit der Verbindung, der Schwere und Natur der behandelten Erkrankung und dem Gewicht des Patienten ab. Jedoch kann eine Einheitsdosisform eines erfindungsgemäßen Arzneimittels 0,05 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung und, üblicher, 0,1 bis 50 mg, zum Beispiel 0,5 bis 25 mg, wie 0,5, 1, 2, 5, 10, 15 oder 20 mg, enthalten. Diese Arzneimittel können 1- bis 6mal ta-glich, üblicher 1- bis 4mal täglich so verabreicht werden, daß die tägliche Dosis 0,01 bis 25 mg pro kg Körpergewicht und insbesondere 0,1 bis 10 mg/kg beträgt.
In den vorstehend genannten Dosisbereichen sind keine toxikologischen Wirkungen angezeigt.
Man glaubt, daß die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze eine synergistische Wirkung mit ACE-Hemmern oder blutdrucksenkenden β-Blockern haben, und solche Kombinationsprodukte zur gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung liegen im Rahmen der gegenwärtigen Anmeldung.
Die gegenwärtige Erfindung liefert daher eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff.
Die Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzes bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung oder zur Prophylaxe von Bluthochdruck und/oder Atemwegserkrankungen.
Die gegenwärtige Erfindung liefert weiter eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verwendung bei der Behandlung oder zur Prophylaxe von Bluthochdruck und/oder Atemwegserkrankungen.
Die folgenden Beschreibungen und Beispiele beziehen sich auf die Herstellung von Zwischenstufen und Verbindnugen der Formel (I):

Beschreibung 1

(3S,4R)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-methylamino-2H-1- benzpyran-3-ol (D1)

Eine Lösung von Methylamin in trockenem Ethanol wurde zu einer Lösung von (3S,4R)-6-Cyano-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2- dimethyl-2H-1-benzpyran* (1,0 g) in trockenem Ethanol gegeben, und die erhaltene Lösung 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Anspruchsverbindung als Gummi (1,0 g), der ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,22 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,55-2,40 (br. s, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,61 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H). * GB 2204868A (Sandoz Limited)

Beschreibung 2

i) (35,4R)-6-Ethyl-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzpyran-3-ol(+)mandelat

(+)-Mandelsäure (0,57 kg) und trans-6-Ethyl-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyran-3-ol** (0,75 kg) wurden in warmem 2-Propanoi (18 l) gelöst. Die Lösung wurde auf 12 l eingeengt und kristallisiert, wobei die Anspruchsverbindung (0,523 kg) erhalten wurde.
[α]D²&sup0; = +56,5º, c = 1 in MeOH. ** EP-A-250077 (Beecham Group p.l.c.).

ii) (3S,4R)-6-Ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4- trimethylammonium-2H-1-benzpyraniodid

(3S,4R)-6-Ethyl-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyran-3-ol(+)mandelat (2,0 g) wurde in Methylenchlorid (150 ml) gelöst, und Natriumhydroxidlösung (50 ml, 5%) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. lang heftig gerührt, dann getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde, der bei 0ºC in DMF (20 ml) gelöst wurde, und Natriumcarbonat (2,23 g) wurde zugegeben. Methyliodid (1,3 ml) wurde dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Std. lang gerührt, wonach weitere 1,3 ml Methyliodid zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 96 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und Wasser (50 ml) wurde zugegeben. Das Produkt wurde filtriert, wobei die Anspruchsverbindung als Feststoff erhalten wurde (1,49 g).

iii) (3S,4S)-6-Ethyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2-dimethyl-2H-1- benzpyran

(3S,4R)-6-Ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-trimethylammonium-2H-1-benzpyraniodid (1,49 g) wurde in trokkenem THF (20 ml) suspendiert, und eine Suspension von Kalium-tert-butoxid (0,47 g) in trockenem THF (20 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Anspruchsverbindung als Feststoff (0,7 g).
[α]D²&sup0; = -13,71º, c = 0,992 in CHCl&sub3;.

iv) (3S,4R)-6-Ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-methylamino- 2H-1-benzpyran-3-ol

Eine Lösung aus Methylamin in trockenem Ethanol wurde zu einer Lösung aus (3S,4S)-6-Ethyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2- dimethyl-2H-1-benzpyran (0,68 g) in trockenem Ethanol gegeben, und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 5 Tage lang gerührt. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Anspruchsverbindung als Gummi (0,71 g), der ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,20 (t, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,55-2,05 (br s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,60 (q, 2H), 3,61 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H).
Auf ähnliche Weise wie vorstehend beschrieben wurden aus den in EP-A-205292 und EP-A-376524 beschriebenen Epoxiden und Methylamin in Ethanol hergestellt:

trans-6-Trifluormethyl-3,4-dihydro-4-methylamino-2H-1-benzpyran-3-ol (D3)

¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,22 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,90-2,50 (br s, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,63 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H).

trans-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-4-methylamino-2H-pyran[3,2-c]pyridin-3-ol (D4)

¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,20 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,60-3,30 (br s, 2H), 3,55 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 66,65 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H).

trans-6-Acetyl-3,4-dihydro-4-methylamino-2H-1-benzpyran-3-ol (D5)

¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,18 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,30 (s, 2H, tauschte mit D&sub2;O aus), 3,62 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H).

trans-6-Isopropyl-3,4-dihydro-4-methylamino-2H-1-benzpyran-3- ol (D6)

¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,18 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,65-2,60 (br s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,86 (Sept. 1H), 3,61 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H).

trans-6-Pentafluor-3,4-dihydro-4-methylamino-2H-1-benzpyran- 3-ol (D7)

¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,22 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,80-2,70 (br s, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H).

Beispiel 1

Trans-N'-[4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyran- 3-ol)]-1,2-diaminocyclobuten-3,4-dion (E1)

3,4-Diethoxycyclobuten-1,2-dion (käuflich erhältlich bei der Aldrich Chemical Co.) (390 mg) wurde zu einer Lösung aus 6-Cyano-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyran-3-ol* (500 mg) in trockenem Ethanol (15 ml) gegeben, und die Lösung bei Raumtemperatur 18 Std. lang gerührt. Eine gesättigte Lösung von Ammoniak in Ethanol (4 ml) wurde dann zugegeben, und das Rühren 4 Std. lang fortgesetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/N,N-Dimethylformamid umkristallisiertg wobei die Anspruchsverbindung als farbloser Feststoff (200 mg) mit Smp. > 300ºC erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,15 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 3,58 (dd, J=9,6 Hz, 1H), 4,80-5,10 (m, 1H), 5,96 (d, J=6Hz, 1H), 6,95 (d, J=9Hz, 1H), 7,30-7,80 (br m, 3H), 7,62 (dd, J=9,2Hz, 1H), 7,29 (d, J=2Hz, 1H). * EP-A-76075 (Beecham Group p.l.c.).

Beispiel 2

trans-N'-(4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyran- 3-ol)]-1-amino-2-methylaminocyclobuten-3,4-dion (E2)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 1 (E1) analogen Verfahren, aber unter Verwendung von Methylamin statt Ammoniak, hergestellt.
Smp.: > 300ºC.

Beispiel 3

trans-N'-(4-(6 Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyran- 3-ol]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion (E3)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 1 (E1) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des Methylaminoalkohols statt des Aminoalkohols, hergestellt.
Smp.: > 300ºC.

Beispiel 4

trans-N'-[4-(6-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzpyran-3-ol)]-1,2-diaminocyclobuten-3,4-dion (E4)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 1 (E1) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des 6-CF&sub3;-Aminoalkohols statt des 6-Cyanoaminoalkohols, hergestellt.
Smp.: > 300ºC.

Beispiel 5

trans-N'-[4-(6-Ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2h)]-1,2-diaminocyclobuten-3,4-dion (E5)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 1 (E1) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des 6-Ethylaminoalkohols statt des 6-Cyanoaminoalkohols, hergestellt.
Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 316,1426; C&sub1;&sub7;H&sub2;ON&sub2;O&sub4; erfordert M&spplus; 316,1423.

Beispiel 6

trans-N'-[4-(6-Ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyran- 3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion (E6)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 3 (E3) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des 6-Ethyl-methylaminoalkohols statt des 6-Ethylaminoalkohols, hergestellt.
Smp.: > 300ºC; Gefunden: C: 65,11; H: 6,82; N: 8,36%; C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4; erfordert C: 65,44; H: 6,71; N: 8,48%.

Beispiel 7

trans-N'-[4-(6-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzpyran-3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion (E7)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 4 (E4) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des 6-CF&sub3;-Methylaminoalkohols (D3) statt des Aminoalkohols, hergestellt.
Anal. Gefunden: C: 54,78; H: 4,56; N: 7,05; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub4;F&sub3; erfordert C: 55,14; H: 4,63; N: 7,54%

Beispiel 8

trans-N'-[4-(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H- pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten- 3,4-dion (E8)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 1 (E1) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des Pyrano[3,2-c]pyridinmethylaminoalkohols (D4) statt des Aminoalkohols, hergestellt.
Massenspektrum: Gefunden: M&spplus; 303,1219; C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4; erfordert M&spplus; 303,1219.

Beispiel 9

trans-N'-(4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyran- 3-ol)]-2-amino-1-ethylaminocyclobuten-3,4-dion (E9)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 3 (E3) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des Ethylaminoalkohols statt des Methylaminoalkohols, hergestellt.
Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 341,1383; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4; erfordert M&spplus; 341,1376.

Beispiel 10

trans-N'-[4-(6-Trifluormethylmethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyran-3-ol)]-1,2-diaminocyclobuten-3,4-dion (E10)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 1 (E1) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des 6-Trifluormethylmethoxyaminoalkohols statt des Aminoalkohols, hergestellt.
Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 372,0927; C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub5;F&sub3; erfordert M&spplus; 372,0925.

Beispiel 11

trans-N¹-[4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyran- 3-ol)]-2-amino-1-propylaminocyclobuten-3,4-dion (E11)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 1 (E1) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des Propylaminoalkohols statt des Aminoalkohols, hergestellt.
Anal. Gefunden: C: 63,82; H: 5,99; N: 11,68%; C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4; erfordert C: 64,03; H: 6,22; N: 11,79%.

Beispiel 12

trans-(3S,4R)-N¹-[4-(6-Ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzpyran-3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion (E12)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 6 (E6) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des (3S,4R)-Methylaminoalkohols (D2) statt des racemischen Methylaminoalkohols, hergestellt.
Massenspektrum: Gefunden: M&spplus; 330,1565; C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4; erfordert M&spplus; 330,1579.
[α]D²&sup0; = 38,2º; c = 0,953 in DMSO.

Beispiel 13

trans-N¹-[4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyran- 3-ol)]-1,2-dimethylaminocyclobuten-3,4-dion (E13)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 2 (E2) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des Methylaminoalkohols statt des Aminoalkohols, hergestellt.
Massenspektrum: Gefunden: M&spplus; 341, 1379; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4; erfordert M&spplus; 341,1376.

Beispiel 14

trans-N¹-[4-(6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyran-3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion (E14)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 1 (E1) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des 6-Acetylmethylaminoalkohols (D5) statt des Aminoalkohols, hergestellt.
Massenspektrum: Gefunden: M&spplus; 344,1378; C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5; erfordert M&spplus; 344,1386.

Beispiel 15

trans-N¹-[4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyran)]-1,2-diaminocyclobuten-3,4-dion (E15)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 1 (E1) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des 6-Cyano-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyrans (hergestellt wie in EP-A-359537 Beecham Group p.l.c. beschrieben), statt des Aminoalkohols, hergestellt.
¹H NMR (DMSO-d&sub6; δ 1,30 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,89 (dd, 1H), 2,28 (dd, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,25-7,95 (br s, 3H), 7,64 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H).
Anal. Gefunden: C: 64,36; H: 5,10; N: 13,95%; C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3; erfordert C: 64,64; H: 5,09; N: 14,13%.

Beispiel 16

trans-N¹-[4-(6-Isopropyl-3,4-dihydro-2H-1-benzpyran-3-ol)]-2- amino-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion (E16)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 1 (E1) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des 6-Isopropylmethylaminoalkohols (D6) statt des Aminoalkohols hergestellt.
Massenspektrum: Gefunden: M&spplus; 344,1741; C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4; erfordert M&spplus; 344,1736.

Beispiel 17

(3S,4R)-N¹-[4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyran-3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,3-dion (E17)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 3 (E3) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des (3S,4R)-Methylaminoalkohols (D1) statt des racemischen Methylaminoalkohols, hergestellt.
Smp. > 300ºC; [α]D²&sup0; = -54,50º; c = 0,6 in DMSO.

Beispiel 18

trans-N¹-[4-(6-Pentafluorethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzpyran-3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion (E18)

Dieses wurde durch ein zu dem bei der Herstellung von Beispiel 1 (E1) analogen Verfahren, aber unter Verwendung des 6-Pentafluorethylmethylaminoalkohols (D7) statt des Aminoalkohols, hergestellt. Massenspektrum: Gefunden: M&spplus; 420,1117; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub4;F&sub5; erfordert M&spplus; 420,1111.

PHARMAKOLOGISCHE DATEN

1. Blutdrucksenkende Wirkung

Die systolischen Blutdrücke wurden durch eine Modifikation des von I.M. Claxton, M.G. Palfreyman, R.H. Poyser, R.L. Whiting, European Journal of Pharmacology, 37, 179 (1976) beschriebenen Schwanzmanschetten-Verfahrens aufgezeichnet. Ein W+W BP-Schreiber, Modell 8005, wurde verwendet, um die Pulse anzuzeigen. Vor allen Messungen wurden Ratten vor dem Verlegen in einen bewegungshemmenden Käfig in eine beheizte Umgebung (33,5 ± 0,5ºC) gesetzt. Jede Blutdruckbestimmung war der Mittelwert aus mindestens 5 Messungen.
Spontan hypertonische Ratten (12-18 Wochen alt) mit einem systolischen Blutdruck > 180 mmHg wurden als hypertonisch betrachtet.
Beispiel 1 senkt in einer Dosis von 3 mg/kg p.o. den Blutdruck um 50%.
Beispiel 2 senkt in einer Dosis von 3 mg/kg p.o. den Blutdruck um 17%.
Beispiel 3 senkt in einer Dosis von 3 mg/kg p.o. den Blutdruck um 58%.
Beispiel 12 senkt in einer Dosis von 0,05 mg/kg p.o. den Blutdruck um 24%.

2. Bronchienerweiternde Wirkung

Männliche Meerschweinchen (300-600 g) wurden mit einem Schlag auf den Kopf betäubt und aus der Halsschlagader ausgeblutet. Die Luftröhre wurde freigelegt, von Bindegewebe freigeschnitten und in eine sauerstoffgesättigte Krebslösung mit 37ºC gebracht. Anschließend wurden durch spiralförmiges Schneiden der Luftröhre um die Längsachse und anschließendes Teilen dieser Spirale der Länge nach Spiralen (2 pro Luftröhre) hergestellt. Jede Präparation wurde unter Verwendung eines Seidenfadens, in ein mit Krebslösung mit 37ºC gefülltes 10 ml Organbad gehängt und mit 5% CO&sub2; mit O&sub2; durchströmt. Die Restspannung der Präparationen wurde auf 2 g gesetzt, und Änderungen der Muskelspannung wurde isometrisch mittels einer UFI (2 oz)-Kraft und eines mit einem Linseis-Schreiber verbundenen Verschiebungsmessers (Ormed Ltd.) überwacht. Alle Präparationen konnten 60 Minuten lang äquilibrieren. Während dieser Zeit zur Gleichgewichtseinstellung wurden die Präparationen durch Aufwärtsverschiebung in 15minütigen Intervallen gewaschen und, falls notwendig, wurde die Restspannung unter Verwendung eines mechanischen Manipulatorsystems wieder auf 2 g eingestellt.
Sobald eine konstante Restspannung erreicht war, wurden die Präparationen gleichzeitig mit der Testverbindung (10&supmin;&sup8;-2x10&supmin;&sup5;M) versetzt, und es wurde schließlich durch Zugabe von 10&supmin;³M Isoprenalin eine maximale Relaxation erzielt. Der durch die Testverbindung hervorgerufene Spannungsabfall wurde als Prozentsatz der in Gegenwart von 10&supmin;³ Isoprenalin hervorgerufenen Gesamrelaxation ausgedrückt. Dann wurden entsprechende Konzentrations-Relaxations-Kurven konstruiert, und Werte für die Wirksamkeit (IC&sub5;&sub0;) wurden erhalten.
[Die Zusammensetzung der Krebs-Lösung ist: Natriumchlorid 118,07 mM, Natriumhydrogencarbonat 26,19 mM, Kaliumchlorid 4,68 mM, Kaliumorthophosphat 1,18 mM, Magnesiumsulfatheptahydrat 1,8 mM und Calciumchlorid 2,52 mM; pH ca. 7,45.] Ergebnisse Beispiel Hemmung der spontanen Spannung von isolierter Meerschweinchen-Luftröhre IC&sub5;&sub0;

Claims

1. Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz:

wobei

a und b zusammen eine -O- oder -CH&sub2;-Brücke oder eine Bindung bilden;

entweder Y N ist und R&sub2; Wasserstoff ist; oder

Y C-R&sub1; ist

wobei

entweder R&sub1; oder R&sub2; Wasserstoff ist, und der andere Rest Nitro, Cyano, Halogen, -CF&sub3;, C&sub2;F&sub5;, Formyl, Aldoxim, CF&sub3;O, NO&sub2;-CH=CH-, NC-CH=CH-, ein Rest RxX, bei dem Rx C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, von denen jedes gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Rest(e), Nitrogruppen, Halogenatome, CF&sub3;- und Cyanogruppen substituiert sein kann; und X C=O, O.C=O, C=O.O, CHOH, SO, SO&sub2;, O.SO, O.SO&sub2;, CONH, O.CONH, C=S, O.C=S, C=S.O, CH.SH, SONH, SO&sub2;NH, O.SONH, O.SO&sub2;NH, CO-CH=CH, C=NHOH, C=NNH&sub2; ist; oder ein Rest RyRzNZ - wobei Ry und Rz unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, und Z C=O, SO oder SO&sub2; ist; oder ein Rest (RwO)&sub2;P(O)W, wobei Rw Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl ist, und W O oder eine Bindung ist; oder

R&sub1; ein C&sub3;&submin;&sub8;-cycloalkylrest oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem Rest R&sub9;, der Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, ein gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest(en) substituierter Aminorest, C&sub1;&submin;&sub7;- Alkanoylamino, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyloxy oder C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkylamino ist, substituiert ist, und R&sub2; Wasserstoff ist; oder

einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; Nitro, Cyano oder C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylcarbonyl ist, und der andere ein davon verschiedener Rest, ausgewählt aus Nitro, Cyano, Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl, Methoxy oder Amino, gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder mit C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylrest(en) substituiert, ist; oder

R&sub1; und R&sub2; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 2,1,3-Oxadiazol oder Triazol bilden;

entweder R&sub3; oder R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, und der andere Rest C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; oder

R&sub3; und R&sub4; zusammen C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylen bilden;

R&sub5; Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxy oder ONO&sub2; ist;

R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind; oder (falls R&sub6; Wasserstoff ist), dann R&sub7; Allyl, Propargyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl ist;

J O oder NR&sub8; ist, wobei R&sub8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der a und b zusammen eine -O-Brücke bilden.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der Y C-R&sub1; ist, wobei R&sub1; Nitro, Cyano, CF&sub3;, C&sub2;F&sub5;, OCF&sub3;, Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder Acetyl ist, und R&sub2; Wasserstoff ist.

4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der R&sub3; und R&sub4; beide Methyl sind.

5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der R&sub5; Hydroxy oder Wasserstoff ist.

6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der R&sub6; und R&sub7; Wasserstoff sind.

7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der J NR&sub8; ist, wobei R&sub8; wie in Anspruch 1 definiert ist.

8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der R&sub5; wie in Anspruch 1 definiert ist (außer Wasserstoff) und die Cyclobuteneinheit trans- zum Rest R&sub5; steht.

9. trans-N'-[4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)]-1,2-diaminocyclobuten-3,4-dion,

trans-N'-[4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)]-1-amino-2-methylaminocyclobuten-3,4-dion,

trans-N'-[4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion,

trans-N'-[4-(6-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol)]-1,2-diaminocyclobuten-3,4-dion,

trans-N'-[4-(6-Ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)]-1,2-diaminocyclobuten-3,4-dion,

trans-N'-[4-(6-Ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion,

trans-N'-[4-(6-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion,

trans-N'-[4-(3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano- [3,2-c]pyridin-3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,4- dion,

trans-N'-[4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)]-2-amino-1-ethylaminocyclobuten-3,4-dion,

trans-N'-[4-(6-Trifluormethylmethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)]-1,2-diaminocyclobuten-3,4-dion,

trans-N¹-[4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)]-2-amino-1-propylaminocyclobuten-3,4-dion,

trans-(3S,4R)-N¹-[4-(6-Ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion,

trans-N¹-[4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)]-1,2-dimethylaminocyclobuten-3,4-dion,

trans-N¹-[4-(6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion,

trans-N¹-[4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran)]-1,2-diaminocyclobuten-3,4-dion,

trans-N¹-[4-(6-Isopropyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion,

(3S,4R)-N¹-[4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion oder

trans-N¹-[4-(6-Pentafluorethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol)]-2-amino-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III):

wobei Y' und R&sub2;' Y beziehungsweise R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert oder dazu umwandelbare Reste sind, R&sub5;¹ Wasserstoff oder Hydroxy ist, und die übrigen Variablen wie gemäß Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV):

umfaßt, in der L eine Abgangsgruppe ist, und E ein Rest -NR&sub6;R&sub7; ist (wobei R&sub6; und R&sub7; wie in Anspruch 1 definiert oder eine Abgangsgruppe sind); anschließend (wenn E eine Abgangsgruppe ist) Überführen in einen Rest -NR&sub6;R&sub7; durch Umsetzen mit einer Verbindung HNR&sub6;R&sub7;, bei der R&sub6; und R&sub7; wie in Anspruch 1 definiert sind; anschließend gegebenenfalls Überführen von Y' und R&sub2;' in Y beziehungsweise R&sub2;, und R&sub5;¹ wird (wenn es Hydroxy ist) in R&sub5;, wie in Anspruch 1 definiert übergeführt (außer Wasserstoff); und anschließend gegebenenfalls Bildung eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.

11. Verbindung der Formel (IA):

bei der E eine Abgangsgruppe ist, und die anderen Variablen wie in Anspruch 1 definiert sind.

12. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie und/oder Atemwegserkrankungen.

14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff.

15. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Hypertonie und/oder Atemwegserkrankungeng.