JPH03151374A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH03151374A
JPH03151374A JP2293499A JP29349990A JPH03151374A JP H03151374 A JPH03151374 A JP H03151374A JP 2293499 A JP2293499 A JP 2293499A JP 29349990 A JP29349990 A JP 29349990A JP H03151374 A JPH03151374 A JP H03151374A
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hydrogen
alkyl
dione
dihydro
trans
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JP2293499A
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English (en)
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Geoffrey Stemp
ジェフリィー・ステンプ
Gordon Burrell
ゴードン・バレル
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Beecham Group PLC
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
Beecham Group PLC
SmithKline Beecham Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬理学上の活性を存する新規な化合物、その
製法及び医薬品としてのその用途に関する。
〔従来の技術〕
ヨーロッパ特許公開第７６０７５．９１７４８．１０？
４２３゜１３９９９２、１６８６１９．２０５２９２．
２１４８１８．２５００７７及び３２１１７５号明細書
は、抗高血圧活性及び／又は気管支拡張活性を有するベ
ンゾピラン、テトラヒドロナフタレン、ピラノピリジン
及びインダン誘導体を記述している。
ヨーロッパ特許公開第２７７６１１．２７７６１２及び
３１４４４６及び３６３８８３号明細書及び国際出願Ｗ
Ｏ８９１０７１０３号明細書は、他の群のベンゾピラン
誘導体を記述している。
〔発明の概要〕
４（又はそれに相当する）位に置換したシクロブテン置
換基を有する、新しい群の化合物が見い出された。これ
らの化合物は、高血圧の治療に有用な血圧降下活性及び
呼吸器管の障害の治療に有用な気管支拡張活性を有する
ことが分かった。さらに、これらの化合物は、それらが
胃腸管、呼吸器系、子宮又は尿管を含む尿路の平滑筋の
収縮゛に関連する障害の治療に用いられる可能性がある
ことを示すＫ“チャンネル活性剤であると考えられる。
このような障害は、神経性大腸症候群及び憩室疾患；喘
息を含む可逆性気道閉塞：早産：及び失禁、腎仙痛及び
腎石にともなう障害を含む。それらは、又高血圧以外の
心血管の障害例えば虚血性心不全、狭心症、末梢血管疾
患、脳血管疾患；肺高血圧及び右心不全の治療に用いら
れる可能性を示す。それらは、又てんかん及び緑内障の
治療に用いられる可能性がある。
従って、本発明は、式（Ｉ） 式中ａ及びｂは一緒になって一〇−又はＣ１１，−結合
又は単結合を形成し； ＹはＮでありそしてＲ２は水素であるか；又はＹはＣ−
Ｒ。
（式中Ｒ３及びＲ１の一つは水素であって他はニトロ、
シアノ、ハロゲン、　ＣＦｓ　、ＣｔＦ３、Ｃ２Ｆ５、
ＯＣＦ３、ホルミル、アルドキシム、ＣＦＩＯｌＮＯｘ
−Ｃ）Ｉ＝Ｃｔ（−１ＮＣ−ＣＨ＝ＣＨ−、基Ｒ，Ｘ−
（ここでＲ８はＣ１〜、アルキル、アリール又はヘテロ
アリールであってその何れも任意にＣ３〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ、及びシ
アノの１．２又は３個により置換されていてもよ（；そ
してＸはＣ＝０゜０、Ｃ＝０　、Ｃ＝０．０　、ＣＨＯ
Ｈ，Ｓｏ、ｓｏ、　、ｏ、ｓｏ、Ｏ，ＳＯ２゜Ｃ０ＮＨ
，０，Ｃ０ＮＨ１Ｃ＝Ｓ　、　０．Ｃ＝Ｓ　、　Ｃ＝Ｓ
、０　、ＣＩｌ、５Ｈ１ＳＯＮＨ，ＳＯ＊ＮＨ、０，５
ＯＮＨ，０，５ＯｔＮＩＩ　、Ｃｏ−ＣＨ＝Ｃ１ｌ、Ｃ
＝ＮＨＯＨＳＣ＝ＮＮＨ，である）；又は基Ｒｙ　Ｒｚ
　ＮＺ　−（ここでＲｙ及びＲＺは独立して水素又は０
１〜。
アルキルであり、２はｃ＝ｏ　、ｓｏ又はＳＯｌである
）；又は基（Ｒｗ　Ｏ）　Ｉ　Ｐ　（０）　Ｗ　（ここ
でＲｗは水素又はＣＩ　”　＊アルキルでありＷはＯ又
は単結合である）であるか；又は Ｒ１は任意にヒドロキシル、０１〜１アルコキシ、任意
に１又は２個のＣ３〜６アルキル基により置換されてい
てもよいアミノ、Ｃ３〜、アルカノイルアミノ、Ｃ１〜
、シクロアルキルオキシ又はＣ２〜８シクロアルキルア
ミノである基Ｒ１により置換されていてもよいＣ３〜６
アルキル基又はＣ３〜、シクロアルキル基であり、そし
てＲ１は水素であるか、又はＲＩ及びＲ１の一つはニト
ロ、シアノ又はＣ３〜。
アルキルカルボニルであって他はニトロ、シアノ、ハロ
ゲン、Ｃ３〜、アルキルカルボニル、メトキシであるか
又は任意に１又は２個の０１〜．アルキルにより又はＣ
３〜７アルカノイルにより置換されていてもよいアミノ
から選ばれる異なる基であるか；又は Ｒ，及びＲ１はそれらが結合している炭素原子と一緒に
なって２．１．３−オキサジアゾール又はトリアゾール
を形成する） であり： Ｒ２及びＲ４の一つは水素又はＣ０〜４アルキルであっ
て他は０１〜４アルキルであるか；又は、Ｒ３及びＲ４
は一緒になって０２〜．ポリメチレンであり： Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ５〜、アルコキシ、Ｃ３〜
、アシルオキシ又は０ＮＯ１であり；Ｒ６及びＲ７は独
立して水素、０１〜．アルキルであるか；又は（Ｒ，が
水素のときＲ７はアリル、プロパルギル又はＣ１〜、シ
クロアルキルであり；Ｊは０又はＮＲ，（ここでＲ１は
水素又はＣ０〜、アルキルである）である） の化合物又はその製薬上許容しつる塩を提供する。
シクロブテン部分は、Ｒ６が水素以外のとき、Ｒ１基に
対してシス又はトランス、好ましくはトランスである。
好ましくは、ａ及びｂは一緒になって一〇−結合を形成
する。
Ｒ３及びＲ１の何れか一つが水素のとき、他は好ましく
はハロゲン、　ＣＦｓ　、ＣｚＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ
３、Ｃ１〜、アルキルカルボニル、Ｃ１〜、アルコキシ
カルボニル、０ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ニトロ又
はシアノから選ばれる。
Ｒ２及びＲ１の一つがニトロ、シアノ又はＣ３〜。
アルキルカルボニルのとき、他は望ましくは！又は２個
の０１〜．アルキル基により又はＣ２〜７アルカノイル
により任意に置換されたアミノである。
特に、ＲＩ及びＲ１の一つがニトロ、シアノ又はアセチ
ルのとき、他はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ
又はアセチルアミノである。好ましくは、Ｒ１及びＲ２
の一つがニトロ又はシアノ特にシアノのとき、他はアミ
ノである。
Ｒ１及び／又はＲ１のハロゲン置換基は、通常塩素又は
臭素である。
Ｒｘ、　Ｒｙ、　Ｒｚ、　Ｒｗを含むＲ１／　Ｒ１のア
ルキル基は、通常メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロ
ピル、ｎ−イソ−１第二級−及び第三級−ブチルから選
ばれる。アルキルのときＲ８及びＲ４におけるモしてＲ
１における他のアルキル又はアルキル含有基の適当な例
は、Ｒｘアルキル基についてリストされたものを含む。
Ｃ１〜、シクロアルキルは、ＣＩ　Ｃ。
ＣＳ、　Ｃ、シクロアルキル特にシクロペンチルを含む
。
Ｒｘヘテロアリールの下位群は、５−又は６−員単環又
は９−又はｌ〇−員二環へテロアリールであり、その中
で５−又は６−員単環へテロアリールが好ましい。さら
に、５−又は６−員単環又は９−又は１〇−員二環へテ
ロアリールは、好ましくは１．２又は３個のへテロ原子
を含み、それは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれ、そ
して１個より多いヘテロ原子の場合、同−又は異なる。
酸素、窒素及び硫黄の群から選択される１、２又は３個
のへテロ原子を含む５−又は６−員単環へテロアリール
の例は、フリル、チエニル、ピリル、オキザゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル及びチアジアゾリル及びピリジ
ル、ビリダジル、ピリミジル、ビラジル及びトリアジル
を含む。このような基の好ましい例は、フラニル、チエ
ニル、ピリル及びピリジル、特に２−及び３−フリル、
２−及び３−ピリル、２−及び３−チエニル、及び２−
３−及び４−ピリジルを含む。酸素、窒素及び硫黄の群
から選ばれる１、２又は３個のへテロ原子を含む９−又
はｌ〇−員二環へテロアリールの例は、ベンゾフラニル
、ベンゾチエニル、インドリル及びベンゾフリル、キノ
リル及びイソキノリル及びキナゾニルを含む。このよう
な基の好ましい例は、２−及び３−ベンゾフリル、２−
及び３−ベンゾチエニル、及び２−及び３−インドリル
、及び２−及び３−キノリルを含む。
アリール又はヘテロアリールのときのＲｘの任意の置換
のための基又は原子の好ましい例は、メチル、メトキシ
、ヒドロキシル、塩素、ニトロ又はシアノを含む。
Ｒ１は好ましくはニトロ、シアノ、アセチル、ＣＦ２　
、Ｃ２ＦＩ、０ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、メチル、
エチル、イソプロピル、又はシクロペンチルである。
好ましくはＲ１は水素である。
好ましくはＲ１及びＲ４はともにメチル基である。
アルコキシのときのＲ５の適当な例は、メトキシ、エト
キシ、ｎ−及びイソ−プロポキシを含み、その中でメト
キシが好ましい。Ｒｓが０１〜７アシルオキシのとき、
それは通常Ｃ１〜７カルボキシリツクアシルオキシ例え
ばＣ１〜７アルカノイルオキシ（ただしアルキル部分は
通常前記のＲ，及びＲ１のアルキルについてリストされ
た通りである）である。
Ｒ１は望ましくはヒドロキシル又は水素好ましくはヒド
ロキシルである。
０１〜．アルキル又はＣ８〜、シクロアルキルのときＲ
３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、Ｒｔ及びＲ１の適当な基は、
Ｃ３〜、アルキル／ＣＳ−。シクロアルキルのときのＲ
，及び／又はＲアについて前述したものを含む。
Ｒ８及びＲ７は好ましくは水素である。
Ｒ，は好ましくは水素、メチル、エチル又はｎ−プロピ
ルである。
製薬上許容しつる塩の例は、酸例えば塩酸、臭化水素、
燐酸、硫酸、くえん酸、酒石酸、乳酸又は酢酸との酸付
加塩を含む。
式（Ｉ）の化合物は、少（とも１個の不斉中心を有し、
それ故１種より多い立体異性の形で存在する。本発明は
、個々にこれらの形のそれぞれ及びその混合物例えばラ
セミ体を包含する。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、溶媒和物例えば水
和物を形成し、そしてこれらは、式（Ｉ）の化合物又は
その塩がここで引用されるときは何時でも本発明の一部
として含まれる。
式（Ｉ）内の化合物の好ましい群は、式（Ｉｔ）（式中
Ｒ，Ｉはニトロ、シアノ、ＣＦ−、Ｃ５Ｐ３、Ｃ２Ｆ５
、ＯＣＦ３、ＯＣＦ。
メチル、エチル、イソ−プロピル又はアセチルであり：
Ｒ＊、Ｒ＊、Ｒ７及びＲ１は式（Ｉ）について規定した
通りである） のちのである。
可変基に関する適当且つ好ましい基は、式（Ｉ）におけ
る対応する可変基について記載した通りである。
本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提
供し、それは式（ＩＩ［） Ｊ）Ｉ （ＩＩＩ） （式中Ｙ′及びｈ′はそれぞれＹ及びＲ１又はそれに転
換可能な部分であり、Ｒ，１は水素又はヒドロキシルで
あり、残りの可変基は式（１）で規定した通りである） の化合物と式（ＩＶ） 〔式中りは脱離基でありＥは基−ＮＲ，Ｒ，（ここでＲ
６及びＲ１は式（Ｉ）で規定した通りであるか又は脱離
基である）である〕 の化合物とを反応させ；次に（Ｅが脱離基のとき）化合
物ＨＮＲ＝Ｒｖ　（ここでＲ，及びＲ７は式（Ｉ）で規
定した通りである）と反応させることにより基−ＮＲｓ
ｌｈへ転換し；次に任意にＹ′及びＲ，ｌをそれぞれＹ
及びＲ８へ転換し、モしてＲ，１（ヒドロキシルのとき
）を式（Ｉ）に規定したＲ８（水素以外）に転換゛シ；
次に任意にその製薬上許容しうる塩を形成することより
なる。
Ｅが脱離基のとき、式（ＩＡ）の中間体は新規であり、
本発明の態様を形成する。
脱離基り及びＥの適当な例は、０１〜６アルコキシ、Ｃ
Ｉ　”　＠アルキルチオ、塩素、臭素、沃素、フェノキ
シ、メシレート及びトシレートを含む。
好ましい脱離基は、エトキシである。
反応は、好ましくは、−１０°Ｃ〜還流好ましくは外界
温度〜５０°Ｃで不活性溶媒例えば低級アルカノール（
例えばエタノール）、ジエチルエーテル又はアセトニト
リル中で行われる。
ＹへのＹ′及びＲ１へのＲ，／の転換は、芳香族の有機
化学の技術で周知のものである。
式（ＩＩＩ）の化合物（ただしＲ１′はヒドロキシルで
ある）は、周知の化合物であるか、又は前記の特許明細
書に開示されたように構造上似た周知の化合物について
用いられたものと同様な方法により製造できる。
ＪがＯである式（ＩＩＩ）の中間体は、酸（シス及びト
ランス）又は塩基（トランスのみ）による加水分解によ
り、前記の特許明細書に記載されたように、対応する３
、４−エポキシ化合物から製造できる。
式（ＩＶ）の化合物は、周知の化合物であるか又は構造
上似た周知の化合物について用いたのと同じ方法により
製造できる。
基り及びＥがともにエトキシである式（ＩＶ）の化合物
は、英国で市販されている。
Ｒ，ｌが水素であり、ＪがＮＲ，でありＲ，が水素であ
る式（ＩＩＩ）の中間体は、下記の反応に従って式（Ｖ
）の中間体から製造できる。
Ｈ （Ｖ） Ｉ （ＶＩ） ↓ Ｈ２ ３ 〔■１）（■） 式（Ｖ）の中間体は、英国特許第２２０４８６８Ａ号明
細書に示された方法により製造される。式（Ｖ）の化合
物は、Ｒ，１が水素でありＪが０である式（ＩＩＩ）の
化合物であることは、理解すべきである。
Ｒ３がＣ＋〜、アルキルでありＲｓが水素である式（■
）の中間体は、従来のアミンアルキ１歿は還元的アミン
化法により式（■）′の中間体から製造できる。
Ｒ，がヒドロキシル、Ｃ１〜、アルコキシ又はＣ＋〜７
アシルオキシのとき、式（Ｉ）の化合物は、純粋な単一
の鏡像異性体好ましくは（３Ｒ，４Ｒ）−異性体の形で
単離されるのが好ましいことは理解できるだろう。これ
は、分割又は下記の実施例１２に記載されたようｔｘ公
側割１た中１’！！’Ｉ仕本田いア立仕枯異的により製
造できる。
前述したように、式（Ｉ）の化合物は、血圧低下活性及
び気管支拡張活性を有することが分かった。それ故、そ
れらは高血圧及び呼吸器管の障害の治療に有用である。
それらは、又前述の他の障害の治療に用いられる可能性
があると考えられる。
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許
容しつる塩及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物
を提供する。特に、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合
物又はその製薬上許容しつる塩及び製薬上許容しうる担
体を含む抗高血圧又は気管支拡張製薬組成物を提供する
。
本発明は、又製薬組成物の製法を提供し、それは式（Ｉ
）の化合物又はその製薬上許容しつる塩及び製薬上許容
しつる担体を混合することよりなる。
組成物は好ましくは経口投与に適合される。しかし、そ
れらは他の態様の投与例えば心不全にかかった患者に対
する非経口投与用に適合できる。
投与の他の態様は、舌下又は経皮投与を含む。組成物は
、呼吸器管の障害の治療用のスプレィ、エロゾル又は吸
入の従来の方法の形にできる。
本発明の組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トロ
ーチ、座剤、再溶解可能な粉末又は液剤例えば経口又は
滅菌非経口溶液又は懸濁液の形にできる。
投与の一定性を表＾÷＝＆＝Ｇ−得るために、本発明の
組成物は単位投与の形にあるのが好ましい。
経口投与用の単位投与の形は、錠剤及びカプセルであり
、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム
又はポリビニルピロリドン：充填剤例えばラクトース、
砂糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトー
ル又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム；崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、
ナトリウム澱粉グリコラート又は微結晶セルロース；又
は製薬上許容しつる湿潤剤例えばナトリウムラウリルサ
ルフェートを含むことができる。
固体経口組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方法
により製造できる。混合操作の反復が、多量の充填剤を
用いるこれら組成物の全体中に活性剤を分布させるのに
用いることができる。
このような操作は、もちろん当業者にとり周知である。
錠剤は、通常の製薬上の実地において周知の方法により
、特に腸溶性コーティングによりコーティングできる。
経口液剤は、例えばエマルシタン、シロップ又はエリキ
シルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒体
により再溶解可能な乾燥生成物として提供できる。この
ような液剤は、従来の添加物例えば沈澱防止剤例えばソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂；
乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又は
アラビアゴム；非水性媒体（食用油を含むことができる
）例えばアーモンド油、分留ココナツツ油、油状エステ
ル例えばグリセリンのエステル、プロピレングリコール
又はエチルアルコール；保存料例えばメチル又はプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンシェード又はソルビン酸；そして
もし所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことがで
きる。
非経口投与のためには、流体単位投与の形は、化合物及
び滅菌媒体を利用して製造され、そして用いられる濃度
に応じて媒体中に懸濁又は溶解される。溶液を製造する
に当たって、化合物は注射用の水に溶解され、好適なバ
イアル又はアンプルに充填する前に滅菌濾過されそして
シールされる。
有利には、助剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファ
ー剤が媒体中に溶解される。安定性を増すために、組成
物はバイアルに注入後凍結されそして水を真空下除く。
非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製造されるが、
ただし化合物は溶解される代わりに媒体中に懸濁され、
そして滅菌は濾過により達成できない。化合物は、滅菌
媒体に懸濁される前にエチレンオキシドにさらすことに
より滅菌できる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤が組
成物に含まれて、化合物の均一な分布を助ける。
組成物は、投与の方法に応じて０．１〜９９重量％好ま
しくは１０〜６０重量％の活性物質を含むことができる
。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物の高血圧又は呼吸器管の
障害の予防又は治療法をさらに提供し、それは有効量の
式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しつる塩を病気に
かかっだ哺乳動物に投与することよりなる。
有効量は、化合物の相対的有効性、治療される障害の程
度及び性質及び患者の体重に依存しよう。
しかし、本発明の組成物の単位投与の形は、本発明の化
合物の０．０５〜５００■、そしてさらに普通には０．
１〜５０■例えば０．５〜２５■例えば０．５，１．２
．５゜１０、１５又は２０■を含むことができる。この
ような組成物は、１日１〜６回さらに普通には１日１〜
４回投与されて、１日当りの投与量は体重１　ｋｇ当り
０．０１〜２５■さらに特に０．１〜１０■／　ｋｇで
ある。
毒性掌上の作用は、前述の投与量の範囲で示されない。
式（１）の化合物及びその製薬上許容しつる塩は、ＡＣ
Ｂ阻害剤又はβ−ブロッカ−抗高血圧剤と相乗作用を示
すと信じられ、そして同時又は継続した投与のこのよう
な組合わせ生成物は本発明内にある。
本発明は、それ故活性治療物質として用いられる式（Ｉ
）の化合物又はその製薬上許容しつる塩を提供する。
本発明は、又高血圧及び／又は呼吸器管の障害の治療又
は予防に用いられる薬剤の製造における式（Ｉ）の化合
物又はその製薬上許容しつる塩の用途を提供する。
本発明は、さらに高血圧及び／又は呼吸器管の障害の治
療又は予防に用いられる式（Ｉ）の化合物又はその製薬
上許容しつる塩を提供する。
〔実施例〕
下記の製造例及び実施例は、式（Ｉ）の化合物及び中間
体の製造に関する。
製造例Ｉ ２．２−ジメチル−４−メチルアミノ−２Ｈ−１−乾燥
エタノール中のメチルアミンの溶液を、乾燥エタノール
中の（３Ｓ、４Ｒ）−６−シアノ−３．４−ジヒドロ−
３，４−エポキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン（英国特許第２２０４８６８Ａ号明細書）（１
，０ｇ）の溶液に加え、得られた溶液を２日間室温で攪
拌した。真空下溶媒を蒸発してガム（１，０ｇ）として
表題化合物を生成し、それをさらに梼製することなく用
いた。
’Ｉ　ｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣ１＊）δ　１．２２
（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、　３１Ｄ、　１．５５（３
、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、　３）１）。
１．５５−２．４０（ｂｒ　　３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３
、２Ｈ）、２．３４ぐ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、３ｔｌ
）、３．６１（ｄ、ＩＨ）。
３．７０（ｄ、　ＩＨ）、　６．８８（ｄ、　ｆｉｌ）
、　７．４３（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．６２（ｄ、　Ｉ
Ｈ）。
製造例２ （＋）−マンデル酸（０，５７ｋｇ）及びトランス−６
−エチル−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２ル（
ヨーロッパ特許公開第２５００７７号明細書）（０，７
５ｋｇ）を加温２−プロパツール（１８ｆ）に溶解した
。
溶液を１２１に濃縮し、結晶化させて表題化合物（０，
５２３ｋｇ　）を得た。
［（２１”＝＋５６．５℃、Ｃ＝ＩＭｅＯＨ中。
ヨーダイト （３Ｓ、４Ｒ）−６−エチル−４−アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オール（＋）−マンプレート（２，０ｇ）を塩化メ
チレン（１５０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液
（５０ｍｊ、５％）を加えた。混合物を１時冊激しく攪
拌し、次に分離した。有機層を乾燥し、蒸発させて無色
の固体が得られ、それを０℃のＤＭＰ（２０，ｍｌ）に
溶解し、炭酸ナトリウム（２，２３ｇ）を加えた。沃化
メチル（１，３ｍ１）を次に加え、反応混合物を３時間
室温で攪拌し、次にさら時間室温で攪拌し、次に溶媒を
真空下除去し、水（５（ｂ＋１’）を加えた。生成物を
濾過して固体として表題化合物を得た。（１，４９ｇ）
。
（３Ｓ、４Ｒ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−トリメチルアンモ
ニウム−２Ｈ−１−ベンゾピランヨーダイト（１，４９
ｇ）を乾燥ＴＩＩＦ　（２０ｍｊ’　）に懸濁し、乾燥
ＴＩＩＦ（１０ｍｌ）中のカリウム第三級−ブトキシド
（０，４７ｇ）の懸濁液を０°Ｃで滴下した。反応混合
物を３時間室温で攪拌し、次に溶媒を真空下除き、残渣
を塩化メチレンと希重炭酸ナトリウム溶液との間に分配
した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液、塩水により洗い
、次に乾燥した。真空下の溶媒の蒸発により固体（０，
７ｇ）として表題化合物を得た。
［Ｃｌ　ｏ　”＝１３．７１　”Ｃ，Ｃ＝０．９９２　
ＣｌＩＣ１ｓ中−１−ベンゾピラン−３−オール 乾燥エタノール中のメチルアミンの溶液を、乾燥エタノ
ール中の（３Ｓ、４Ｓ）−６−ニチルー３．４−ジヒド
ロ−３，４−エポキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン（０，６８ｇ）の溶液に加えた。そして得
られた溶液を５日間室温で攪拌した。真空下の溶媒の蒸
発によりガム（０，７１ｇ）として表題化合物が得られ
、それをさらに精製することなく用いた。
’ＩＩ　ｎ、　ｍ、　ｒ、　ＣＣＤＣｌ５）δ　１．２
０（ｔ、　３１１）、　１．２２（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣ
Ｆ３、　３１１）。
１、５０（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、　３１１）、　１
．５５−２．０５（ｂｒ　３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、　
２１１）、　２．３７（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、　３
１１）。
２、６０（ｑ、　２１１）、　３．６１（ｄ、　１ｌｌ
）、　３．６８（ｄ、　ｌ１ｌ）、　６．７３（ｄ、　
ｌ１ｌ）。
６、９８（ｄｄ、　１ｌｌ）、　７．０５（ｄ、　ＩＩ
Ｉ）。
前述したのと同様なやり方で、エタノール中のヨーロッ
パ特許公開第２０５２９２及び３７６５２４号明細書に
記載された対応するエポキシド及びメチルアミンから、
以下の化合物を製造した。
’Ｉ　　ｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩりδ　１．２２
（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、　３８）、　１．５５（３
、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、　３Ｈ）。
１．９０−２．５０（ｂｒ　　３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３
、２Ｈ）、２．３７（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、３Ｈ）
、３．６３（ｄ、１８）。
３．７４（ｄ、ＩＨ）、６．８９（ｄ、ＩＨ）、７．４
２（ｄｄ、Ｈｌ）、７．５３（ｄｄ。
ＩＨ）。
Ｈｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１＊）δ　１．２０（３、Ｃ２
Ｆ５、ＯＣＦ３、　３１１）、　１．５０（３、Ｃ２Ｆ
５、ＯＣＦ３、　３Ｈ）。
２、３８（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、　３ｔ（）、　２
．６０−３．３０（ｂｒ　　３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、
　２１１）、　３．５５（ｄ、　ＩＨ）。
３．７８（ｄ、ＩＨ）、６．６５（ｄ、Ｈ（）、８．１
５（ｄｄ、ＩＨ）、８．４５（ｄ。
１１）〕 ’Ｉ　　ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１ｇ）δ　１．１８（３
、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、３Ｈ）、１．５３（３、Ｃ２Ｆ
５、ＯＣＦ３、３Ｈ）。
２、２０（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、　３１１）、　２
．３２（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、　３Ｈ）、　３．３
０（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、　２１１．　ＤｔＯによ
り換）、　３．６２（ｄ、　ＩＨ）、　３．７０（ｄ、
　ＩＨ）、　６．８０（ｄ、　ＩＨ）、　７．５２（ｄ
ｄ、　ＩＩＩ）、　７．７５（ｄ、　ＩＨ）。
交 ’Ｈｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣＩｓ）δ　１．１８（３、Ｃ
２Ｆ５、ＯＣＦ３、　３）１）、　１．２０（３、Ｃ２
Ｆ５、ＯＣＦ３、　３Ｈ）。
１．２４（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、３Ｈ）、１．５０
（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、３Ｈ）、１．６５−２．６
０（ｂｒ　　３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、２Ｈ）。
２．３８（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、３Ｈ）、２．８６
（ｓｅｐｔ、ＩＨ）、３．６１（ｄ、ＩＨ）、３．７０
（ｄ。
Ｈ）、　６．７３（ｄ、　ＩＨ）、　７．０２（ｄｄ、
　ＩＨ）、　７．０８（ｄ、　ＩＨ）。
’Ｈｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１＊）６１．２２（３、Ｃ２
Ｆ５、ＯＣＦ３、　３Ｈ）、　１．５５（３、Ｃ２Ｆ５
、ＯＣＦ３、　３Ｈ）。
１、８０−２．７０（ｂｒ　　３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３
、　２Ｈ）、　２．３２（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、　
３Ｈ）、　３．６５（ｄ、　ＩＨ）。
３、７８（ｄ、　ＩＨ）、　６．９１（ｄ、　ＩＨ）、
　７．３８（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．５０（ｄ、　ＩＩ
Ｉ）実施例１ ３．４−ジェトキシシクロブテン−１，２−ジオン（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、から入手’）
　（３９０■）を、乾燥エタノール（１５ｍｌ）中の６
−シアノ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（ヨーロ
ッパ特許。
公開第７６０７５号明細書）　（５００■）の溶液に加
え、溶液を１８時間室温で攪拌した。エタノール（４−
）中のアンモニアの飽和溶液を次に加え、攪拌を４時間
続けた。得られた沈澱を濾去し、エタノール／Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドにより再結晶して、ｍ　ｐ　＞　
３００℃を有する無色の固体（２００■）として表題化
合物を得た。
言Ｈｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　δ　　１
．１５（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、　３１（）、　１．
４０（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、　３１１）。
３、５８（ｄｄ、　Ｊ＝９．６Ｈ２，ＩＨ）、　４．８
０−５．１０（ｍ、　ＩＨ）、　５．９６（ｄ、　Ｊ＝
６Ｈ２，ＩＨ）、　６．９５（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）、　７．３０−７．８０（ｂｒｍ、　３Ｈ）。
７、６２（ｄｄ、　Ｊ＝９．２Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．
２０（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　１８）。
実施例２ これは、実施例１（Ｅｌ）を製造するのに用いたのと同
様な方法により製造したが、アンモニアの代りにメチル
アミンを用いた。
ｍｐ：＞３００℃。
実施例３ トランス−Ｎ′ （４−（６−シアノ−３．４−ジ これは、実施例１（Ｅｌ）を製造するのに用いたのと同
様な方法により製造したが、アミノアルコールの代りに
メチルアミノアルコールを用いた。
ｍｐ：＞３００℃。
実施例４ これを、実施例１（Ｅｌ）を製造するのに用いたのと同
様な方法により製造したが、６−シアツアミノアルコー
ルの代りに６−ＣＦ、アミノアルコールを用いた。
ｍｐ：＞３００℃。
実施例５ これを、実施例１（Ｅｌ）を製造するのに用いたのと同
様な方法により製造したが、６−シアツアミノアルコー
ルの代りに６−ニチルアミノアルコールを用いた。
質量スペクトル：実測値Ｍ”　３１６．１４２６゜Ｃ１
□Ｉ１．。Ｎ２Ｏ４としてＭ”　３１６．１４２３゜実
施例に れを、実施例３（Ｅ３）を製造するのに用いたのと同様
な方法により製造したが、６−ニチルアミノアルコール
の代りに６−ニチルメチルアミノアルコールを用いた。
ｍ、ｐ＞３００°Ｃ１ 実測値：　Ｃ，６５，１１，Ｈ，６，８２，Ｎ、　８．
３６％；Ｃ＋＊Ｈ＊＊Ｎｔ０４としてＣ，６５，４４，
Ｈ，６，７１，Ｎ、　　８．４８％。
実施例７ （Ｅｌ） これを、実施例４（Ｅ４）について用いたのと同様な方
法により製造したが、アミノアルコールの代りに６−Ｃ
Ｆ、メチルアミノアルコール（Ｄ３）を用いた。
分析：実測値Ｃ，５４，７８，Ｈ，４，５６，Ｎ、　７
．０５゜Ｃ＋−Ｈ＋７Ｎｔ０４Ｆ＊としてＣ，５５，１
４，Ｈ，４，６３゜Ｎ、　７゜５４％。
実施例８ ！　：ノ　々　ｎ　ゴ　４−１ノ　−　ワ　　Ａ　　−
、′ラ　＋−ｔ（Ｃｏ’ｓこれを、実施例１（Ｅｌ）に
ついて用いたのと同様な方法により製造したが、アミノ
アルコールの代りにピラノ（３，２−ｃ）ピリジンメチ
ルアミノアルコール（Ｄ４）を用いた。
質量スペクトル：実測値Ｍ”　３０３．１２１９゜Ｃ＋
ｉＨ＋ｔＮｓ０４としてＭ”　３０３．１２１９゜実施
例９ ミノシクロブテン−３，４ −ジオン（Ｅ９） これを、実施例３（Ｅ３）について用いたのと同様な方
法により製造したが、メチルアミノアルコールの代りに
エチルアミノアルコールを用いた。
質量スペクトル：実測値Ｍゝ３４１．１３８３；Ｃ，、
ＨｏＮ、０４としてＭ”　３４１．１３７６゜実施例１
０ 一ジアミノシクロブテンー３．４−ジオン（Ｅ　１０）
これを、実施例１（Ｅｌ）について用いたのと同様な方
法により製造したが、アミノアルコールの代りに６−ド
リフルオロメチルメトキシアミノアルコールを用いた。
質量スペクトル：実測値Ｍ”　３７２．０９２７゜Ｃ＋
ｓＨ＋５ＮｚＯｓＦｊとしてＭ”　３７２．０９２５゜
実施例１１ アミノシクロブテン−３，４ −ジオン （Ｅ　１１） これを、実施例１（Ｅｌ）について用いたのと同様な方
法により製造したが、アミノアルコールの代りにプロピ
ルアミノアルコールを用いた。
質量スペクトル：実測値Ｃ，６３，８２，Ｈ，５，９９
゜Ｎ、　１１．６８％Ｃ＋５Ｈｚ２Ｎｓ０４　としてＣ
，６４，０３゜Ｈ，６，２２，Ｎ、　１１．７９％。
実施例１２ ン （Ｅ　１２） これを、実施例６（Ｅ６）について用いたのと同様な方
法により製造したが、ラセミ体メチルアミノアルコール
の代りに（３Ｓ、４Ｒ）−メチルアミノアルコール（Ｄ
２）を用いた。
質量スペクトル：実測値Ｍ”　３３０．１５６５゜Ｃ＋
ｓＨｔ＊Ｎｔ０４としてＭ　”　３３０．１５７９゜［
α］　ｏ　”＝　　３８．２°Ｃ，Ｃ＝０．９５３　Ｄ
ＭＳＯ中。
実施例１３ ０ブテン−３，４−ジオン（Ｅ　１３）ＣＨｓ これを、実施例２（Ｅ２）について用いたのと同様な方
法により製造したが、アミノアルコールの代りにメチル
アミノアルコールを用いた。
質量スペクトル：実測値Ｍ　”　３４１．１３７９；Ｃ
＋ｔｌｌ＋、Ｎ＊０４としてＭ　”　３４１．１３７６
゜実施例１４ これを、実施例１（Ｅｌ）について用いたのと同様な方
法により製造したが、アミノアルコールの代りに６−ア
セチルメチルアミノアルコール（Ｄ５）を用いた。
質量スペクトル：実測値Ｍ”　３４４．１３７Ｂ。
Ｃ＋ａＨ＊ａＮ＊０＊としてＭ”　３４４．１３８６゜
実施例１５ これを、実施例１（Ｅｌ）について用いたのと同様な方
法により製造したが、アミノアルコールの代りに６−シ
アノ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾビラン（ヨーロッパ特許公開第３
５９５３７号明細書に記載された通りに製造）を用いた
。
’Ｈｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＤＭＳＯ−ｄ＊）δ　１．３
０（Ｓ、　３Ｂ）、　１．４３（３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ
３、　３Ｈ）。
１、８９（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．２Ｈ（ｄｄ、　ＩＨ
）、　５．２０（ｍ、　ＩＨ）、　６．９５（ｄ、　Ｉ
Ｈ）、　７．２５−７．９５（ｂｒ　’３、Ｃ２Ｆ５、
ＯＣＦ３、　３Ｈ）、　７．６４（ｄｄ、　ＩＨ）、　
７．７４（ｄ、　ＩＨ）。
分析：実測値Ｃ，６４，３６，Ｈ，５，１０，Ｎ、　１
３．９５％Ｃ＋＊Ｈ＋、ＮｓＯ＊としてＣ，６４，６４
，Ｈ，５，０９゜Ｎ、　１４．１３％。
実施例Ｉ６ トランス−Ｎ’ 〔４− （６−イツプロビルー これを、実施例１（Ｅｌ）について用いたのと同様な方
法により製造したが、アミノアルコールの代りに６−イ
ツブロビルメチルアミノアルコール（Ｄ６）を用いた。
質量スペクトル：実測値Ｍ”　３４４．１７４１゜Ｃ１
５Ｈ＊４ＮｔＯ４としてＭ”　３４４．１７３６゜実施
例１７ ンゾビランー３−オール） 〕 −２−アミノ−１− （Ｅ　１７） これを、実施例３（Ｅ３）について用いたのと同様な方
法により製造したが、ラセミ体メチルアミノアルコール
の代りに（３Ｒ，４Ｒ）メチルアミノアルコール（ＤＩ
）を用いた。
ｍ　Ｉ）　＞　３００℃； ［α］　　　”＝−５４，５０°Ｃ＝　０．６　ＤＭＳ
Ｏ中。
実施例１８ １−ベンゾピラン−３−オール）〕−〕２−アミノ 一メチルアミ ノシクロブテン−３，４ −ジオン （Ｅ　１８） これを、実施例１（Ｅｌ）について用いたのと同様な方
法により製造したが、アミノアルコールの代りに６−ペ
ンタフルオロエチルメチルアミノアルコール（ＤＩ）を
用いた。
質量スペクトル：実測値Ｍ”　４２０．１１１７゜Ｃｚ
Ｈ＋７ＮＪ４Ｆ＊としてＭ”　４２０．１１１１゜収縮
期の血圧を１．　Ｍ、　Ｃ１ａｘｔｏｎ、　Ｍ、　Ｇ、
　Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎ。
Ｒ，Ｈ，Ｐｏｙｓｅｒ、Ｒ，Ｌ、Ｗｈｉｔｉｎｇ、Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ、　３７．１７９（１９７６）により記載され
たテール・カフ法の変法により記録した。Ｗ＋ＷＢＰレ
コーダー　モデル８００５を用いてパルスを示した。
すべての測定前に、ラットを抑制ケージに移す前加熱環
境（３３，５±０．５℃）に置いた。血圧のそれぞれの
測定は、少くとも５回の読みの平均であった。収縮期の
血圧が＞　１８０ｍｍＨＨの自然発生の高血圧ラット（
週令１２〜１８週）を高血圧と考えた。
実施例１は、３■／ｋｇｐ、ｏの投与で血圧を５０％低
下させる。
実施例２は、３■／ｋｇｐ、ｏの投与により血圧を１７
％低下させる。
実施例３は、３ｍｇ／ｋｇｐ、ｏの投与により血圧を。
５８％低下させる。
実施例１２は、０．０５■／ｋｇｐ、ｏの投与により血
圧を２４９６低下させる。
Ｚ　気管支拡張活性 オスのモルモット（３００〜６００ｇ）を頭部に打撃を
加えて気絶させ、頚動脈から出血させた。気管を取り出
し、結合組織を切離し、３７°Ｃの酸素化クレーブス溶
液に移した。次に、らせん状物（気管１個当り２個）を
、全気管をその縦軸に沿ってらせん状に切断し、次にこ
のらせん状物を長さ方向に分割することにより調製した
。それぞれの調製物を、３７℃でしかもＯ２中５％ＣＯ
１を吹き込んだクレーブス溶液を満たしｌ　Ｏｍｌ容の
器管浴中に、絹糸を用いてセットした。調製物の静止張
力を２ｇにセットし、筋肉の張力の変化を、Ｌｉｎ５ｅ
ｉｓペンレコーダーに接続したＬＩＦＩ（２ｏｚ）力及
び変位トランスデユーサ−（Ｏｒｍｅｄ　Ｌｔｄ）によ
り等長的にモニターした。すべての調製物を放置して６
０分間で平衡させた。この平衡期間中、調製物を１５分
間の間隔で上方の変位により洗い、もし必要ならば静止
張力を機械的ミクロマニュブレーターシステムを用いて
２ｇに再調節した。
一度一定の静止張力が得られると、調製物にテスト化合
物（１０−＠−２Ｘ　１０−８Ｍ）を同時に投与し、最
後に最大の弛緩を１０−’Ｍイソブレナリンの添加によ
り達成した。テスト化合物により生ずる張力の下降は、
１０−”イソブレナリンの存在下で生じた全弛緩の％と
して表示された。適切な濃度・弛緩曲線を次に画き、効
力（ＩＣ５ｓ）の値を得た。
〔クレーブス溶液の組成：塩化ナトリウム１１８、０７
ｍＭ、炭酸水素ナトリウム２６．１９ｍＭ、塩化カリウ
ム４．６８ｍＭ、オルト燐酸カリウム１．１８ｍＭ、硫
酸マグネシウム７水和物１．８ｍＭ及び塩化カルシウム
２、５２ｍＭ　：　ｐＨ約７．４５゜〕結果 ｌ ２ ３．７　　Ｘｌ０−＠Ｍ ４、ＯＸｌ０−’Ｍ ３１１　　Ｘｌ０−′ＴＭ

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ａ及びｂは一緒になって−Ｏ−又は −ＣＨ＿２−結合又は単結合を形成し； ＹはＮでありそしてＲ＿２は水素であるか；又はＹはＣ
    −Ｒ＿１ （式中Ｒ＿１及びＲ＿２の一つは水素であって他はニト
    ロ、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ＿３、Ｃ＿２Ｆ＿５、ホ
    ルミル、アルドキシム、ＣＦ＿３Ｏ、ＮＯ＿２−ＣＨ＝
    ＣＨ−、ＮＣ−ＣＨ＝ＣＨ−；基Ｒ＿ｘＸ−（ここでＲ
    ＿ｘはＣ＿１〜＿６アルキル、アリール又はヘテロアリ
    ールであってその何れも任意にＣ＿１〜＿４アルキル、
    Ｃ＿１〜＿４アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ＿３
    及びシアノの１、２又は３個により置換されていてもよ
    く；そしてＸはＣ＝Ｏ、Ｏ．Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ．Ｏ、ＣＨ
    ＯＨ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｏ．ＳＯ、Ｏ．ＳＯ＿２、ＣＯ
    ＮＨ、Ｏ．ＣＯＮＨ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ．Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｓ．Ｏ
    、ＣＨ．ＳＨ、ＳＯＮＨ、ＳＯ＿２ＮＨ、Ｏ．ＳＯＮＨ
    、Ｏ．ＳＯ＿２ＮＨ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＝ＮＨＯＨ
    、Ｃ＝ＮＮＨ＿２である）；又は基ＲｙＲｚＮＺ−（こ
    こでＲｙ及びＲｚは独立して水素又は Ｃ＿１〜＿■アルキルであり、ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ又はＳ
    Ｏ＿２である）；又は基（ＲｗＯ）＿２Ｐ（Ｏ）Ｗ（こ
    こでＲｗは水素又はＣ＿１〜＿６アルキルでありｗはＯ
    又は単結合である）であるか；又は Ｒ＿１は任意にヒドロキシル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ
    、任意に１又は２個のＣ＿１〜＿■アルキル基により置
    換されていてもよいアミノ、Ｃ＿１〜＿７アルカノイル
    アミノ、Ｃ＿３〜＿８シクロアルキルオキシ又はＣ＿３
    〜＿８シクロアルキルアミノである基Ｒ＿９により置換
    されていてもよいＣ＿１〜＿８アルキル基又はＣ＿３〜
    ＿８シクロアルキル基であり、そしてＲ＿２は水素であ
    るか、又はＲ＿１及びＲ＿２の一つはニトロ、シアノ又
    はＣ＿１〜＿３アルキルカルボニルであって他はニトロ
    、シアノ、ハロゲン、Ｃ＿１〜＿３アルキルカルボニル
    、メトキシであるか又は任意に１又は２個のＣ＿１〜＿
    ６アルキルにより又はＣ＿２〜＿７アルカノイルにより
    置換されていてもよいアミノから選ばれる異なる基であ
    るか；又は Ｒ＿１及びＲ＿２はそれらが結合している炭素原子と一
    緒になって２，１，３−オキサジアゾール又はトリアゾ
    ールを形成する） であり； Ｒ＿３及びＲ＿４の一つは水素又はＣ＿１〜＿４アルキ
    ルであって他はＣ＿１〜＿４アルキルであるか；又は、
    Ｒ＿３及びＲ＿４は一緒になってＣ＿２〜＿５ポリメチ
    レンであり； Ｒ＿５は水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ、
    Ｃ＿１〜＿７アシルオキシ又はＯＮＯ＿２であり；Ｒ＿
    ６及びＲ＿７は独立して水素、Ｃ＿１〜＿■アルキルで
    あるか；又は（Ｒ＿６が水素のときＲ＿７はアリル、プ
    ロパルギル又はＣ＿３〜＿■シクロアルキルであり；Ｊ
    はＯ又はＮＲ＿８（ここでＲ＿８は水素又はＣ＿１〜＿
    ６アルキルである）である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
  2. （２）ａ及びｂは一緒になって−Ｏ−結合を形成する請
    求項１記載の化合物。
  3. （３）ＹはＣ−Ｒ＿１（ここでＲ＿１はニトロ、シアノ
    、ＣＦ＿３、Ｃ＿２Ｆ＿５、ＯＣＦ＿３、メチル、エチ
    ル、イソ−プロピル又はアセチルである）であり、Ｒ＿
    ２は水素である請求項１又は２記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＿３及びＲ＿４はともにメチルである請求項１
    〜３の何れか一つの項記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＿５はヒドロキシル又は水素である請求項１〜
    ４の何れか一つの項記載の化合物。
  6. （６）Ｒ＿６及びＲ＿７は水素である請求項１〜５の何
    れか一つの項記載の化合物。
  7. （７）ＪはＮＲ＿８（ここでＲ＿８は請求項１で規定し
    た通りである）である請求項１〜６の何れか一つの項記
    載の化合物。
  8. （８）Ｒ＿５は請求項１で規定した通り（水素以外）で
    あり、シクロブテン部分がＲ＿５基に対して￥トランス
    ￥である請求項１〜７の何れか一つの項記載の化合物。
  9. （９）化合物が ￥トランス￥−Ｎ′−〔４−（６−シアノ−３，４−ジ
    ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）〕−１，２−ジアミノシクロブテン−３，
    ４−ジオン、 ￥トランス￥−Ｎ′−〔４−（６−シアノ−３，４−ジ
    ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）〕−１−アミノ−２−メチルアミノシクロ
    ブテン−３，４−ジオン、 ￥トランス￥−Ｎ′−〔４−（６−シアノ−３，４−ジ
    ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）〕−２−アミノ−１−メチルアミノシクロ
    ブテン−３，４−ジオン、 ￥トランス￥−Ｎ′−〔４−（６−トリフルオロメチル
    −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン−３−オール）〕−１，２−ジアミノシクロ
    ブテン−３，４−ジオン、 ￥トランス￥−Ｎ′−〔４−（６−エチル−３，４−ジ
    ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）〕−１，２−ジアミノシクロブテン−３，
    ４−ジオン、 ￥トランス￥−Ｎ′−〔４−（６−エチル−３，４−ジ
    ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）〕−２−アミノ−１−メチルアミノシクロ
    ブテン−３，４−ジオン、 ￥トランス￥−Ｎ′−〔４−（６−トリフルオロメチル
    −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン−３−オール）〕−２−アミノ−１−メチル
    アミノシクロブテン−３，４−ジオン、￥トランス￥−
    Ｎ′−〔４−（３，４−ジヒトロ−２，２ジメチル−２
    Ｈ−ピラノ−〔３，２−ｃ〕ピリジン−３−オール）〕
    −２−アミノ−１−メチルアミノシクロブテン−３，４
    −ジオン、 ￥トランス￥−Ｎ′−〔４−（６−シアノ−３，４−ジ
    ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）〕−２−アミノ−１−エチルアミノシクロ
    ブテン−３，４−ジオン、 ￥トランス￥−Ｎ′−〔４−（６−トリフルオロメチル
    メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
    −１−ベンゾピラン−３−オール）〕−１，２ジアミノ
    シクロブテン−３，４−ジオン、 ￥トランス￥−Ｎ＾１−〔４−（６−シアノ−３，４−
    ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
    −３−オール）〕−２−アミノ−１−プロピルアミノシ
    クロブテン−３，４−ジオン、 ￥トランス￥−（３Ｓ、４Ｒ＿）−Ｎ＾１−〔４−（６
    −エチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
    −１ベンゾピラン−３−オール）〕−２−アミノ−１−
    メチルアミノシクロブテン−３，４−ジオン、￥トラン
    ス￥−Ｎ＾１−〔４−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ
    −２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
    ール）〕−１，２−ジメチルアミノシクロブテン−３，
    ４−ジオン、 ￥トランス￥−Ｎ＾１−〔４−（６−アセチル−３，４
    −ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン−３−オール）〕−２−アミノ−１−メチルアミノシ
    クロブテン−３，４−ジオン、 ￥トランス￥−Ｎ＾１−〔４−（６−シアノ−３，４−
    ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
    ）〕−１，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン
    、 ￥トランス￥−Ｎ＾１−〔４−（６−イソプロピル−３
    ，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン−３−オール）−２−アミノ−１−メチルアミノ
    シクロブテン−３，４−ジオン、（３Ｓ、４Ｒ＿）−Ｎ
    ′−〔４−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
    ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール）〕−
    ２−アミノ−１−メチルアミノシクロブテン−３，４−
    ジオン又は￥トランス￥−Ｎ′−〔４−（６−ペンタフ
    ルオロエチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
    ２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール）〕−２−アミノ
    −１−メチルアミノシクロブテン−３，４−ジオンであ
    る請求項１記載の化合物。
  10. （１０）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｙ′及びＲ＿２′はそれぞれ請求項１で規定した
    Ｙ及びＲ＿２又はそれに転換可能な部分であり、Ｒ＿６
    ＾１は水素又はヒドロキシルであり、残りの可変基は請
    求項１で規定した通りである） の化合物と式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｌは脱離基でありＥは基−ＮＲ＿６Ｒ＿７（ここ
    でＲ＿６及びＲ＿７は請求項１で規定した通りであるか
    又は脱離基である）である〕 の化合物とを反応させ；次に（Ｅが脱離基のとき）化合
    物ＨＮＲ＿６Ｒ＿７（ここでＲ＿６及びＲ＿７は請求項
    １で規定した通りである）と反応させることにより基−
    ＮＲ＿６Ｒ＿７へ転換し；次に任意にＹ′及びＲ＿２′
    をそれぞれＹ及びＲ＿２へ転換し、そしてＲ＿６＾１（
    ヒドロキシルのとき）を請求項１に規定したＲ＿６（水
    素以外）に転換し；次に任意にその製薬上許容しうる塩
    を形成することよりなる、請求項１記載の式（ I ）の
    化合物を製造する方法。
  11. （１１）式（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） （式中Ｅは脱離基であり他の可変基は請求項１で規定し
    た通りである） の化合物。
  12. （１２）請求項１〜９の何れか一つの項記載の化合物及
    び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。
  13. （１３）高血圧及び／又は呼吸器管の障害の治療に用い
    られる薬剤の製造における請求項１〜９の何れか一つの
    項記載の化合物の用途。
  14. （１４）ヒトを含む哺乳動物の高血圧又は呼吸器管の障
    害の予防又は治療法において、病気にかかった哺乳動物
    に有効量の請求項１〜９の何れか一つの項記載の化合物
    を投与することによりなる方法。
  15. （１５）活性治療物質として用いる請求項１〜９の何れ
    か一つの項記載の化合物。
  16. （１６）高血圧及び／又は呼吸器管の障害の治療又は予
    防に用いられる請求項１〜９の何れか一つの項記載の化
    合物。
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