TW201726686A - 噻吩并嘧啶之結晶型式 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於N-(3-(2-(4-(4-甲基哌□-1-基)苯基胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯醯胺之結晶型式，以及含有其之藥學組成物。該等結晶型式能容易地使用於製備含有其作為活性成分之藥學組成物。

Description

噻吩并嘧啶之結晶型式
發明領域 本發明係有關於噻吩并嘧啶化合物之結晶型式及含有其之藥學組成物。更具體地說，本發明係有關於N -(3-(2-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基胺基)噻吩并[3,2-d ]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯醯胺之結晶型式，以及含有其之藥學組成物。
下式1化合物，其之化合物名稱為N -(3-(2-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基胺基)噻吩并[3,2-d ]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯醯胺{INN：2-丙烯醯胺,N -[3-[[2-[[4-(4-甲基-1-哌基)苯基]胺基]噻吩并[3,2-d ]嘧啶-4-基]氧基]苯基]}係揭示於PCT申請案WO 2011/162515內。該化合物具有突變型表皮生長因子受體酪胺酸激酶之選擇性抑制活性。 [式1]
此外，上述參考文獻揭示式1化合物之製備方法。
然而，以上列舉的參考文獻所製備的式1化合物係製備為非晶形固體，非晶形固體一般而言為較不適合藥物之大規模生產的型式。舉例而言，這樣製備的式1化合物型式在藥學調配物之穩定性及非吸濕性方面上是不足的。
於是，對於發展式1化合物結晶型式有一需求，其能完全符合關於藥學固體型式及調配物之嚴格要求和其細節。此外，式1化合物較佳為能提供產物合成簡便操作的型式，譬如容易過濾及乾燥，並且為了經濟的目的，較佳不需要特別的儲存條件而能夠長期穩定的結晶型式維持。
在這些情況下，本發明人業已進行了深入細緻的努力來開發新穎的式1化合物結晶型式，並且已經發現一種特定的結晶型式能提供傑出的整體物理化學性質，例如穩定性、非吸濕性等等，以及因而其能容易地使用於製備一種含有其作為活性成分之藥學組成物，藉此完成本發明。
發明概要 揭示 技術問題 本發明的一個目標是要提供式1化合物的結晶型式，以及含有其之藥學組成物。 技術解決方案
為了完成以上的目標，於本發明的一個態樣中，提供如下所示之式1化合物的結晶型式： [式1]
以上的結晶型式之具體實例係如下所示： 一種式1化合物之結晶型式，當用Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射(XRPD)圖形，其包含在2θ = 8.6°±0.2°、16.0°±0.2°及17.2°±0.2°繞射角處之波峰。此結晶型式當用Cu-Kα光源照射時，可進一步包含在2θ = 9.4°± 0.2°、10.3°± 0.2°、13.7°± 0.2°、17.9°± 0.2°、19.7°± 0.2°、22.1°± 0.2°、23.6°± 0.2°，及26.4°± 0.2°處之繞射峰； 一種式1化合物之結晶型式，當用Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射(XRPD)圖形，其包含在2θ = 5.3°± 0.2°及16.2°± 0.2°繞射角處之波峰。此結晶型式當用Cu-Kα光源照射時，可進一步包含在2θ =20.7°± 0.2°處之繞射峰； 一種式1化合物之結晶型式，當用Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射(XRPD)圖形，其包含在2θ = 3.8°± 0.2°及11.6°± 0.2°繞射角處之波峰。此結晶型式當用Cu-Kα光源照射時，可進一步包含在2θ = 9.8°± 0.2°、16.9°± 0.2°及19.8°± 0.2°處之繞射峰；以及 一種式1化合物之結晶型式，當用Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射(XRPD)圖形，其包含在2θ = 11.1°± 0.2°、20.3°± 0.2°及20.8°± 0.2°繞射角處之波峰。此結晶型式當用Cu-Kα光源照射時，可進一步包含在2θ = 14.6°± 0.2°、15.5°± 0.2°、21.0°± 0.2°及22.2°± 0.2°處之繞射峰。
於另一個態樣中，如本文所述之式1化合物的各結晶型式係呈實質純的型式。
當使用於本文中，術語“實質純的”係意指至少95%純的，較佳為 99%純的，其中95%純的係意指存在的任何其他型式的式1化合物(其他的結晶型式，非晶形型式等等)不超過5%，以及99%純的係意指不超過1%。
於本發明之另一個態樣中，提供一種藥學組成物，其含有選自於以上的結晶型式之任一者及至少一藥學上可接受的載劑及/或稀釋劑。
該藥學組成物可用來治療表皮生長因子受體酪胺酸激酶或其突變型誘發的癌症。 有利效應
依據本發明之式1化合物的結晶型式具有傑出的整體物理化學特性，以及因而該結晶型式能容易使用於製備一種含有其作為活性成分之藥學組成物。
較佳實施例之詳細說明 發明模式 以下，本發明將參考下列實施例予以詳盡地說明。然而，此等實施例僅用於說明的目的，且本發明不打算受這些實施例的限制。
除非另有定義，否則本文中所使用的所有的術語，包括技術與科學術語，具有本發明所屬之技藝具有通常技術者所普遍瞭解相同的意義。然而，除非另有具體解釋，否則以下所描述的術語在整個說明書中將具有以下所示的意義： 當使用於本文中，術語“大約”係指落在一特定數值或範圍的5%之內，且更佳為落在1%至2%之內。舉例而言，"大約10%"係指9.5%至10.5%，且較佳為9.8%至10.2%。舉另一個例子，"大約100℃"係指95℃至105℃，且較佳為98℃至102℃。
除非另有具體解釋，否則本發明報告的X射線粉末繞射研究的波峰數值是伴隨著本領域典型可觀察到的實驗誤差，對於熟練專業人員是顯而易見的。具體地，一波峰係解釋為位於本文報告數值的±0.5°之內。更具體地說，一波峰係解釋為位於本文報告數值的±0.2°之內。 式1化合物之結晶型式
本發明提供以下的式1化合物，亦即N -(3-(2-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基胺基)噻吩并[3,2-d ]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯醯胺，之結晶型式： [式1]
以上的式1化合物(游離鹼)可以依據WO 2011/162515所述慣用的程序來製備，其全體係在此併入以作為參考資料。
式1化合物可以予以製備呈結晶或非晶形型式或其混合物，且較佳為呈結晶型式，因為結晶型式有傑出的穩定性及非吸濕性，以及因而具有能協助其之調配的物理化學性質。
依據本發明，式1化合物可以予以製備呈各種各樣的結晶型式，以及各種可能的結晶型式將詳盡地說明於下文中。
於本發明的一具體例中，提供式1化合物之結晶型式。於本發明的一特定具體例中，此等結晶型式為無水的。於另一特定具體例中，該等結晶型式為水合物。於另外特定的具體例中，此水合物為二水合物。於又另一特定的具體例中，該結晶型式為三水合物。
於一例示性具體例中，本發明提供式1化合物之結晶二水合物型式(A型式)。型式A當用Cu-Kα光源照射時，呈現一XRPD圖形，其包含在2θ = 8.6°±0.2°、16.0°±0.2°及17.2°±0.2°處的波峰。更具體地說，該結晶型式當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖形，其包含在2θ=8.6°±0.2°、9.4°±0.2°、10.3°±0.2°、13.7°±0.2°、16.0°±0.2°、17.2°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、22.1°±0.2°、23.6°±0.2°，及26.4°±0.2°繞射角處之波峰。更具體地說，以上的式1化合物之結晶型式(A型式)，當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖形，其包含在2θ = 8.6°±0.2°、9.4°±0.2°、10.3°±0.2°、13.7°±0.2°、16.0°±0.2°、17.2°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、22.1°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、26.4°±0.2°、29.7°±0.2°，及35.3°±0.2°繞射角處之波峰。此等波峰可以為具有大約20%或更大的相對強度(I/Io)之該等。
以上的結晶型式於DSC (10℃/min)可以具有一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約75℃的開始點及其之最低點在大約93℃，一放熱峰，其具有於大約141℃的開始點及其之最高點在大約149℃，以及一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約199℃的開始點及其之最低點在大約205℃。
以上的結晶型式可以具有大約203℃至204℃之熔點。
以上的結晶型式於DVS相對濕度10%至90%的區域可以具有大約1.5%至2.5%的吸收量。
於另一例示性具體例中，本發明提供式1化合物之三水合物結晶型式(B型式)。型式B當用Cu-Kα光源照射時，呈現一XRPD圖形，其包含在2θ = 5.3°±0.2°及16.2°±0.2°處的波峰。更具體地說，該結晶型式當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖形，其包含在2θ =5.3°±0.2°、16.2°±0.2°及20.7°±0.2°繞射角處之波峰。更具體地說，以上的式1化合物之結晶型式(B型式)，當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖形，其包含在2θ = 5.3°±0.2°、16.2°±0.2°、20.7°±0.2°、25.4°±0.2°及28.5°±0.2°繞射角處之波峰。此等波峰可以為具有大約7%或更大的相對強度(I/Io)之該等。
以上的結晶型式於DSC (10℃/min)可以具有一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約74℃的開始點及其之最低點在大約95℃，一放熱峰，其具有於大約136℃的開始點及其之最高點在大約145℃，以及一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約195℃的開始點及其之最低點在大約203℃。
以上的結晶型式可以具有大約204℃至205℃之熔點。
以上的結晶型式於DVS相對濕度10%至90%的區域可以具有大約5%至6%的吸收量。
於還另一例示性具體例中，本發明提供式1化合物之無水結晶型式(C型式)。型式C當用Cu-Kα光源照射時，呈現一XRPD圖形，其包含在2θ = 3.8°±0.2°及11.6°±0.2°處的波峰。更具體地說，該結晶型式當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖形，其包含在2θ = 3.8°±0.2°、9.8°±0.2°、11.6°±0.2°、16.9°±0.2°及19.8°±0.2°繞射角處之波峰。更具體地說，以上的式1化合物之結晶型式(C型式)，當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖形，其包含在2θ = 3.8°±0.2°、9.8°±0.2°、11.6°±0.2°、16.9°±0.2°、19.8°±0.2°、20.2°±0.2°、21.9°±0.2°、24.3°±0.2°及24.7°繞射角處之波峰。此等波峰可以為具有大約7%或更大的相對強度(I/Io)之該等。
以上的結晶型式於DSC (10℃/min)可以具有一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約194℃的開始點及其之最高點在大約207℃。
以上的結晶型式可以具有大約204℃至205℃之熔點。
以上的結晶型式於DVS相對濕度10%至90%的區域可以具有0.9%至1.1%的吸收量。
於還另一例示性具體例中，本發明亦提供式1化合物之無水結晶型式(D型式)。型式D當用Cu-Kα光源照射時，呈現一XRPD圖形，其包含在2θ = 11.1°±0.2°、20.3°±0.2°及20.8°±0.2°處的波峰。更具體地說，該結晶型式當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖形，其包含在2θ = 11.1°±0.2°、14.6°±0.2°、15.5°±0.2°、20.3°±0.2°、20.8°±0.2°、21.0°±0.2°及22.2°±0.2°繞射角處之波峰。更具體地說，以上的式1化合物之結晶型式(D型式)，當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖形，其包含在2θ = 8.8°±0.2°、10.5°±0.2°、11.1°±0.2°、14.6°±0.2°、15.5°±0.2°、17.5°±0.2°、19.2°±0.2°、19.4°±0.2°、20.3°±0.2°、20.8°±0.2°、21.0°±0.2°、22.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.4°±0.2°、25.0°±0.2°，及25.2°±0.2°繞射角處之波峰。此等波峰可以為具有大約10%或更大的相對強度(I/Io)之該等。
以上的結晶型式於DSC(10℃/min)可以具有一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約204℃的開始點及其之最高點在大約208℃。
以上的結晶型式可以具有大約204℃至205℃之熔點。
以上的結晶型式於DVS相對濕度10%至90%的區域可以具有0.2%至0.5%的吸收量。 醫療用途及藥學組成物
如同WO 2011/162515所揭示，業已證明對癌細胞的生長及表皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶或其突變型誘發的突變及其抗藥性，式1化合物之選擇性及有效的抑制活性為有用的。
於本發明的一態樣中，進一步提供如本文所述之一種式1化合物之結晶型式，用於治療一種有一或更多種EGFR突變的癌症。
於本發明另外的態樣中，提供一種治療癌症的方法，其包含投與治療有效量之如本文所述之式1化合物的結晶型式至需要其之病人，其中待治療的癌症為一種有一或更多種EGFR突變的癌症。
於另外的態樣中，待治療的癌症為一種有一或更多種EGFR突變的癌症，其中至少一種EGFR突變係選自於Del19(外顯子19缺失)、L858R及T790M。
於另外的態樣中，待治療的癌症為一種有Del19 EGFR突變的癌症。
於另外的態樣中，待治療的癌症為一種有EGFR突變L858R的癌症。
於另外的態樣中，待治療的癌症為一種有EGFR突變T790M的癌症。
於另外的態樣中，待治療的癌症為一種有至少二種EGFR突變的癌症，至少二種EGFR突變係選自於Del19/T790M及L858R/T790M所組成之群組。
於此態樣中，式1化合物之結晶型式可使用於製備一種供預防或治療表皮生長因子受體酪胺酸激酶或其突變型誘發的癌症或腫瘤的藥學組成物。該藥學組成物可用於治療有EGFR突變的相同癌症，如前文之式1化合物之結晶型式所述。
於是，本發明提供一種藥學組成物，其含有式1化合物之結晶型式及至少一藥學上可接受的載劑或稀釋劑。該藥學組成物可用於治療表皮生長因子受體酪胺酸激酶或其突變型誘發的癌症或腫瘤。
式1化合物之結晶型式或一種含其等之藥學組成物的投與劑量可取決於待治療的個體、個體的疾病嚴重性或健康狀態、投與途徑、醫生的決定等等而變化，但是可以經由口服或非經腸投與途徑，以式1化合物為基準之10 mg至 2,000 mg為活性成分的量，較佳為50 mg至1,000 mg的量，每天1至4次或斷續的時間表(on/off schedule)，常規地投與至體重為例如70 kg的人類個體。在某些情況下，投與比上述更低的劑量可能是更恰當的，設若不會造成有害的副作用，則可投與比以上更高的劑量，並且在這種情況下，當要投與顯著更大的劑量時，可以每天數次分次劑量且每次投與劑量較少的方式來執行。
依據本發明之藥學組成物可以依據慣用的方法予以製備呈各種調配物供口服投與，例如錠劑、藥片、粉末、膠囊、糖漿劑、乳劑、微膠囊等等，或是供非經腸投與，例如肌肉內、靜脈內或皮下投與。
該藥學組成物可含有任何慣用的非毒性藥學上可接受的載劑、稀釋劑、佐劑或載體(vehicle)。
當依據本發明之藥學組成物被製備為一種口服投與之調配物時，要使用的載劑可包括，例如纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑等等。此外，當該藥學組成物係製備為一種口服投與之調配物時，要使用的稀釋劑可包括乳糖、甘露糖醇、醣類、微晶纖維素、纖維素衍生物、玉米澱粉等等。當依據本發明之藥學組成物係製備為一種注射調配物時，要使用的載劑可包括，例如水、鹽水、似糖水溶液(aqueous sugar-like solution)、醇、醚(例如聚乙二醇400)、油類、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑等等。
以下，本發明將參考下列實施例予以詳盡地說明。然而，此等實施例僅用於說明的目的，且本發明不打算受限於這些實施例。分析設備及測量方法 1. X 射線粉末繞射(XRPD)
樣本之X射線粉末繞射(XRPD)分析係使用一種D8 Advance(布魯克(Bruker) ASX，德國)分析儀、於3° 2θ至40° 2θ的範圍內執行。當一給定樣本的量小於100 mg時，在適合於樣品架之玻璃載玻片上輕輕壓縮大約5 mg至10 mg的樣本。當一給定樣本的量大於100 mg時，在塑膠樣品架內輕輕壓縮大約100 mg的樣本，以使樣本的表面變得平坦且立即放置於樣品架頂部的水平。
測量係執行如下： 陽極材料(Kα)：Cu-Kα (1.54056Å) 掃描範圍：3°至40° 發電機(Generator)設定：100 mA，40.0 kV 掃描速度：1秒/步   潛取樣狹縫(Diver slit)：0.3° 防散射狹縫：0.3° 溫度：20℃ 步距：0.02° 2θ 旋轉：使用 測角計半徑：435 mm2. 微差掃描熱量儀(DSC)
微差掃描熱量儀(DSC)分析係於像是STA-1000(辛科(Scinco)，韓國)、於30℃至350℃下執行。秤重5 mg至10 mg的樣本且添加至鋁DSC風扇，以及用穿孔鋁蓋以非密封的方式予以密封。然後，以10℃/min的掃描速度使樣本從30℃加熱至350℃以及以DSC監視產生的熱流反應。3. 動態蒸汽吸附(DVS)
動態蒸汽吸附(DVS)分析係於一種DVS advantage(表面量測系統(Surface measurement system)，英國)分析儀、於25℃及0%至90%的相對濕度下執行。將10 mg重的樣本放置於線網蒸汽吸附天平盤內然後經由表面量測系統附接至DVS advantage動態蒸汽吸附天平。將樣本應用到具有10%至90%的相對濕度及10%的樣本增加量之升降剖面圖，同時維持樣本於每個步驟，直到達到穩定重量為止(99.5%的步驟完成)。一旦吸附週期完成，使用相同的方法來乾燥樣本，同時維持0%以下的相對濕度。記錄於吸附/脫附週期期間(重複3次)樣本重量的變化，以及測量樣本的吸濕性。4. 高效液相層析術(HPLC)
為了分析純度及內含物的目的，例如穩定性測試等等，使用一種安捷倫(Agilent)1100/1200系列HPLC系統(安捷倫，USA)分析儀來執行高效液相層析術(HPLC)分析，以及HPLC使用的條件如下。 純度及內含物的分析條件：式1之噻吩并嘧啶化合物 管柱：Hydrosphere C18 (YMC)，5 μm (150 mm × 4.6 mm) 管柱溫度：30℃ 偵檢器：紫外線分光光度計 檢測波長：254 nm 流量：1.0 mL/min 分析時間：35 min 溶析液：NaClO4 -NaH2 PO4 -磷酸鹽緩衝劑溶液(pH 2.5 ± 0.1)/CH3 CN = 40/60 (v/v%)5. 卡爾費雪滴定儀(Karl-Fischer Titrator) ： 帶同軸電壓電流線圈的歐姆計(Metrohm)，795KFT Titrino6. 熔點分析儀： Bastead電熱(Bastead electro thermal)，93007. 核磁共振儀(NMR) ： 布魯克(BRUKER)，Advance DPX 300(300 MHz)式 1 化合物 之 結晶型式的製備 比較 實施例1 ：式1 化合物之非晶形型式的製備
式1化合物之非晶形型式係依據WO 2011/162515所揭示的方法，或其相似的方法來獲得，WO 2011/162515為本文的參考文獻。 水含量：0.3% 熔點：203℃至205℃ MS質譜：m/z = 487.19 (M+1)
1 H-NMR質譜(300MHz, DMSO-d6 ) δ 10.37(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.27(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.49-7.41(m, 3H), 7.32(d, 1H), 7.07(dd, 1H), 6.71(d, 2H), 6.42(dd, 1H), 6.28(dd, 1H), 5.78(dd, 1H), 2.99(t, 4H), 2.43(t, 4H), 2.21(s, 3H)。 特徵分析
比較實施例1所製備的非晶形型式之XRPD、DSC及DVS分析結果係分別顯示於圖1e、2e及3e中。
該非晶形型式沒有顯示出任何特定的繞射數值於XRPD圖形內。
此外，該非晶形型式顯示出於DSC(10℃/min)具有一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約53.7℃的開始點及其之最高點在大約73.64℃，以及一放熱峰，其具有於大約140.64℃的開始點及其之最高點在大約150.13℃，以及此情況預期為相變。一吸熱峰係顯示於大約205.89℃處。
於DSC方面，在大約73.64℃的吸熱峰表示脫水點，以及於大約205.89℃的吸熱峰表示熔點。熔點經測定為介於大約204℃及大約205℃之間。
此外，於DVS方面，該非晶形型式於10%至90%的相對濕度區域顯示出連續吸濕傾向高達大約5%及大約6%之間的水含量，以及此預期就吸濕方面而言是不穩定的。實施例1 ： 式1化合物之結晶型式(A 型式) 的製備
比較實施例1所製備的標題化合物(100 g；0.21 mol)添加至丙酮(400 mL)及水(100 mL)之混合溶劑內，以及於回流下加熱混合物2小時。然後，使生成物冷卻至15℃至20℃或更低，攪拌12小時，以及生成的固體予以過濾、用混合溶劑(丙酮/水=4/1)清洗，並且於50℃下乾燥以獲得結晶型式的式1化合物(78g，產率：78%)。 水含量：7.0%(二水合物的理論值：6.90%) 特徵分析
實施例1所製備的結晶型式之XRPD、DSC及DVS分析結果分別顯示於圖1a、2a及3a中。
以上的結晶型式之XRPD圖形內，具有3%或更高的相對強度(I/Io)之波峰係顯示於下面的表1中。當波峰具有等於或高於20%的I/Io比時，其等出現於8.6°、9.4°、10.3°、13.7°、16.0°、17.2°、17.9°、19.7°、22.1°、22.3°、23.2°、23.6°、26.4°、29.7°，以及35.3°(2θ ± 0.2°)之繞射角。 [表1]
此外，以上的結晶型式於DSC(10℃/min)顯示一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約75.05℃的開始點及其之最高點在大約93.01℃，以及一放熱峰，其具有於大約140.61℃的開始點及其之最高點在大約148.80℃，以及此情況預期為相變。此外，顯示一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約198.56℃的開始點及其之最高點在大約204.67℃。
於DSC方面，於大約93.01℃的吸熱峰表示脫水點，以及於大約204.67℃的吸熱峰表示熔點。熔點經測定為介於大約203℃及大約204℃之間。
此外，於DVS方面，以上的結晶型式於10%至90%的相對濕度區域顯示出連續吸濕傾向高達大約1.5%的水含量，以及此預期從吸濕性方面而言是不穩定的。實施例2 ：式1 化合物之結晶型式(B 型式) 的製備
將比較實施例1所製備的式1化合物之非晶形型式(200 g；0.42 mol)添加至丙酮(2.2 L)及水(200 mL)之混合溶劑內，以及透過於60℃下加熱1小時來溶解混合物。然後，用活性碳處理生成物，用矽藻土(celite)予以過濾，並且用丙酮(400 mL)清洗。
於30℃和40℃之間，用水(600 mL)清洗濾液溶液，緩慢地冷卻至室溫，攪拌3小時，再次冷卻至5℃和10℃之間的溫度，以及攪拌2小時。
這樣形成的固體物予以過濾、用丙酮及水(v/v = 2.5/1)的混合溶劑(300 mL)清洗，並且於50℃下乾燥以獲得結晶型式的式1化合物(152.0 g，產率：76.0%)。 水含量：9.8%(三水合物的理論值：10.0%) 特徵分析
實施例2所製備的結晶型式之XRPD、DSC及DVS分析結果係分別顯示於圖1b、2b及3b中。
以上的結晶型式之XRPD圖形內，具有3%或更高的相對強度(I/Io)之波峰係顯示於下面的表2中。當波峰具有等於或高於7%的I/Io比時，其等出現於5.3°、16.2°、20.7°、25.4°，以及28.5°(2θ ± 0.2°)之繞射角。 [表2]
此外，以上的結晶型式於DSC(10℃/min)顯示一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約74.17℃的開始點及其之最低點在大約95.38℃，以及一放熱峰，其具有於大約135.81℃的開始點及其之最高點在大約145.45℃，以及此情況預期為相變。此外，顯示一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約194.71℃的開始點及其之最高點在大約202.96℃。
於DSC方面，於大約95.38℃的吸熱峰表示式1化合物之脫水物結晶型式的脫水點，以及於大約194.71℃的吸熱峰表示熔點。熔點經測定為介於大約204℃及大約205℃之間。
此外，於DVS方面，以上的結晶型式於10%至90%的相對濕度區域顯示出吸濕傾向高達大約5%至大約5.5%之間的水含量。實施例3 ： 式1化合物之結晶型式(C 型式) 的製備
比較實施例1所獲得的標題化合物(5.0 g)係使用一種減重(weight-reducing)乾燥裝置(LOD)於170℃下乾燥30分鐘來移除水，以及獲得呈結晶型式之式1化合物。 特徵分析
實施例3所製備的結晶型式之XRPD、DSC及DVS分析結果係分別顯示於圖1c、2c及3c中。
以上的結晶型式之XRPD圖形內，具有3%或更高的相對強度(I/Io)之波峰係顯示於下面的表3中。當波峰具有等於或高於7%的I/Io比時，其等出現於3.8°、9.8°、11.6°、16.9°、19.8°、20.2°、21.9°、24.3°，以及24.7° (2θ ± 0.2°)之繞射角。 [表3]
此外，以上的結晶型式於DSC(10℃/min)顯示一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約193.69℃的開始點及其之最高點在大約207.25℃。於DSC方面，吸熱峰表示脫水點。熔點經測定為介於大約204℃及大約205℃之間。
此外，於DVS方面，以上的結晶型式於10%至90%的相對濕度區域顯示出大約0.8%至大約0.9%的吸濕位準。從此等結果，以上的結晶型式從吸濕性方面而言預期是非常穩定的。此外，從此等結果可以確認其等於長期儲存條件(25℃的溫度及60%的相對濕度)及加速條件(40℃的溫度及75%的相對濕度)下是非常穩定的。實施例4 ： 式1化合物之結晶型式(D 型式) 的製備
實施例1及2獲得的標題化合物(5.0 g)添加至異丙醇(50 mL)內，以及於回流下加熱混合物2小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫且攪拌3小時，以及生成的固體予以過濾、用異丙醇(10 mL)清洗，於50℃下乾燥，並且獲得結晶型式的式1化合物(3.7 g，產率：74%)。 水含量：0.2% 特徵分析
實施例4所製備的結晶型式之XRPD、DSC及DVS分析結果係分別顯示於圖1d、2d及3d中。
以上的結晶型式之XRPD圖形內，具有5%或更高的相對強度(I/Io)之波峰係顯示於下面的表4中。當波峰具有等於或高於10%的I/Io比時，其等出現於8.8°、10.5°、11.1°、14.6°、15.5°、17.5°、19.2°、19.4°、20.3°、20.8°、21.0°、22.2°、23.1°、23.4°、25.0°，以及25.2°(2θ ± 0.2°)之繞射角。 [表4]
此外，以上的結晶型式於DSC(10℃/min)顯示一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約204.32℃的開始點及其之最高點在大約208.34℃。於DSC方面，吸熱峰表示熔點。熔點經測定為介於大約205℃及大約207℃之間。
此外，於DVS方面，以上的結晶型式於10%至90%的相對濕度區域顯示出大約0.2%至大約0.5%的吸濕位準。從此等結果，以上的結晶型式從吸濕性而言預期是非常穩定的。此外，從此等結果可以確認其等於長期儲存條件(25℃的溫度及60%的相對濕度)及加速條件(40℃的溫度及75%的相對濕度)下是非常穩定的。
熟悉此藝者會瞭解本發明可以以其他特定的形式來體現，而不背離其精神或必要特徵。所述的具體例被認為在各方面都僅僅作為例示性說明而非限制性的。本發明的範疇因而係由附隨的申請專利範圍而非前述說明來表示。所有落在申請專利範圍均等的含義和範圍內之改變，均被認為是落在本發明的範疇內。
圖1a至1d顯示本發明之實施例1至4所製備的式1化合物之結晶型式的X射線粉末繞射(XRPD)圖形。
圖1e顯示本發明之比較實施例1所製備的式1化合物之非晶形型式的X射線粉末繞射(XRPD)圖形。
圖2a至2d顯示本發明之實施例1至3所製備的式1化合物之結晶型式的微差掃描熱量法(DSC)圖形。
圖2e顯示本發明之比較實施例1所製備的式1化合物之非晶形型式的微差掃描熱量法(DSC)圖形。
圖3a至3d顯示本發明之實施例1至3所製備的式1化合物之結晶型式的動態蒸汽吸附(DVS)圖形。
圖3e顯示本發明之比較實施例1所製備的式1化合物之非晶形型式的動態蒸汽吸附(DVS)圖形。

Claims (15)

  1. 一種結晶型式，其係如以下顯示的式1化合物： [式1]。
  2. 如請求項1之結晶型式，其中該結晶型式為無水的。
  3. 如請求項1之結晶型式，其中該結晶型式為水合物。
  4. 如請求項3之結晶型式，其中該水合物為二水合物或三水合物。
  5. 如請求項1之結晶型式，其中該結晶型式為二水合物，當用Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射(XRPD)圖形，該圖形包含在8.6°±0.2°、16.0°±0.2°及17.2°±0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  6. 如請求項5之結晶型式，其中該結晶型式當用Cu-Kα光源照射時，進一步包含在9.4°± 0.2°、10.3°± 0.2°、13.7°± 0.2°、17.9°± 0.2°、19.7°± 0.2°、22.1°± 0.2°、23.6°± 0.2°，及26.4°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  7. 如請求項1之結晶型式，其中該結晶型式為三水合物，當用Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射圖形，該圖形包含在5.3°± 0.2°及16.2°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  8. 如請求項7之結晶型式，其中該結晶型式當用Cu-Kα光源照射時，進一步包含在20.7°± 0.2°、25.4°± 0.2°及28.5°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  9. 如請求項1之結晶型式，其中該結晶型式為無水型式，當用Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射圖形，該圖形包含在3.8°± 0.2°及11.6°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  10. 如請求項9之結晶型式，其中該結晶型式當用Cu-Kα光源照射時，進一步包含在9.8°± 0.2°、16.9°± 0.2°及19.8°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  11. 如請求項1之結晶型式，其中該結晶型式為無水型式，當用Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射圖形，該圖形包含在11.1°± 0.2°、20.3°± 0.2°及20.8°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  12. 如請求項11之結晶型式，其中該結晶型式當用Cu-Kα光源照射時，進一步包含在14.6°± 0.2°、15.5°± 0.2°、21.0°± 0.2°及22.2°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  13. 如請求項1至12中任一項之結晶型式，其中該結晶型式實質上係純的。
  14. 一種藥學組成物，其包含如請求項1至13中任一項之結晶型式及至少一藥學上可接受的載劑或稀釋劑。
  15. 如請求項14之藥學組成物，其中該藥學組成物係用於治療藉由表皮生長因子受體酪胺酸激酶或其突變型所誘發的癌症。
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