KR20120051702A - Ｎ-〔３-플루오로-４-(｛６-(메틸옥시)-７-〔(３-모르폴린-４-일프로필)옥시〕퀴놀린-４-일｝옥시)페닐〕-ｎ''-(４-플루오로페닐)시클로프로판-１,１-디카르복사미드의 결정형 - Google Patents

Ｎ-〔３-플루오로-４-(｛６-(메틸옥시)-７-〔(３-모르폴린-４-일프로필)옥시〕퀴놀린-４-일｝옥시)페닐〕-ｎ''-(４-플루오로페닐)시클로프로판-１,１-디카르복사미드의 결정형 Download PDF

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데이비드 이고
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엑셀리시스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 형태 A, 형태 B 및 형태 C로 명명된 N-[3-플루오로-4-((6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(하기 화학식 (Ｉ)의 화합물)의 3개의 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 단백질 키나제 활성의 조절을 이용한 암 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00006

Description

Ｎ-〔３-플루오로-４-(｛６-(메틸옥시)-７-〔(３-모르폴린-４-일프로필)옥시〕퀴놀린-４-일｝옥시)페닐〕-Ｎ'-(４-플루오로페닐)시클로프로판-１,１-디카르복사미드의 결정형{CRYSTALLINE FORMS OF N-[3-FLUORO-4-(｛6-(METHYLOXY)-7-[(3-MORPHOLIN-4-YLPROPYL)OXY]-QUINOLIN-4-YL｝OXY)PHENYL]-N'-(4-FLUOROPHENYL)CYCLOPROPANE-1,1-DICARBOXAMIDE}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119에 의거하여 참조로서 본원에 포함되는 2009년 7월 17일에 출원된 미국 출원 일련 번호 제61/226,509호를 우선권으로 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 결정형을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 결정성 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드를 이용하여 키나제 신호전달을 억제하고/하거나, 조절하고/하거나, 조정함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
통상적으로, 암의 치료에서의 급격한 개선은 신규한 메커니즘을 통해 작용하는 치료제의 확인과 관련이 있다. 암 치료에서 이용될 수 있는 한 메커니즘은 단백질 키나제 활성의 조절인데, 이는 단백질 키나제 활성화를 통한 신호전달이 종양 세포의 특성 중 많은 특성의 원인이기 때문이다. 단백질 키나제 신호전달은, 예를 들어, 신암, 위암, 두경부암, 폐암, 유방암, 전립선암 및 결장직장암, 간세포 암종, 뿐만 아니라 뇌종양 세포의 성장 및 증식과 특히 관련이 있다.
단백질 키나제는 수용체형 또는 비-수용체형으로 분류될 수 있다. 수용체형 티로신 키나제는 다양한 생물학적 활성을 갖는 많은 수의 막횡단 수용체로 구성된다. 수용체형 티로신 키나제의 상세한 논의에 대해서는 문헌[Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994]를 참조하라. 단백질 키나제 및 이의 리간드는 다양한 세포 활성에서 중요한 역할을 하므로, 단백질 키나제 효소 활성의 탈규제(deregulation)는 암과 관련된 조절되지 않는 세포 성장과 같은 변경된 세포 특성을 발생시킬 수 있다. 종양적 적응증 외에, 변경된 키나제 신호전달은, 예를 들어, 면역학적 장애, 심혈관 질병, 염증성 질병 및 퇴행성 질병을 포함하는 다수의 다른 병리 질병과 관련이 있다. 따라서, 단백질 키나제는 소분자 약물 발견을 위한 매력적인 표적이다. 항혈관형성 및 항증식 활성과 관련하여 소분자 조절을 위한 특히 매력적인 표적은 수용체형 티로신 키나제 c-Met, KDR, c-Kit, Axl, flt-3 및 flt-4를 포함한다.
키나제 c-Met은 Met, Ron 및 Sea를 포함하는 이종이합체 수용체 티로신 키나제(RTK)의 상과의 원형(prototypic) 일원이다. c-Met에 대한 내인성 리간드는 혈관형성의 효능있는 유도인자인 간세포 성장 인자(HGF)이다. c-Met로의 HGF의 결합은 수용체 의존성 신호전달의 증가를 발생시키는 자가인산화(autophosphorylation)를 통해 수용체의 활성화를 유도하며, 이는 세포 성장 및 침습을 촉진한다. 항-HGF 항체 또는 HGF 길항제는 생체내에서 종양 전이를 억제하는 것으로 밝혀졌다(참조: Maulik et al Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13, 41-59). 유방암, 결장암, 직장암, 신암, 폐암, 편평세포 골수성 백혈병, 혈관종, 흑색종, 별아교세포종 및 교모세포종을 포함하는 광범위한 종양 유형에 대해 c-Met 과다발현이 입증되었다. 또한, 유전성 및 산발성 신장 유두종 및 편평세포 암종에서 c-Met의 키나제 도메인 내의 활성화 돌연변이가 확인되었다(예를 들어, Maulik et al., Cytokine & growth Factor reviews 2002 13, 41-59; Longati et al., Curr Drug Targets 2001, 2, 41-55; Funakoshi et al., Clinica Chimica Acta 2003 1-23 참조).
표피 성장 인자(EGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 에프린(ephrin) 신호전달의 억제는 종양 성장 및 생존에 필요한 2개의 중요한 세포 과정인 세포 증식 및 혈관형성을 방지할 것이다(Matter A., Drug Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024). 키나제 KDR(키나제 삽입 도메인 수용체 티로신 키나제를 의미함) 및 flt-4(fms-유사 티로신 키나제-4) 둘 모두는 VEGF 수용체이다. EGF, VEGF 및 에프린 신호전달의 억제는 종양 성장 및 생존에 필요한 2개의 중요한 세포 과정인 세포 증식 및 혈관형성을 방지할 것이다(Matter A. Drug Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024). EGF 및 VEGF 수용체는 소분자 억제를 위한 바람직한 표적이다. VEGF과의 모든 일원은 세포 표면 상의 티로신 키나제 수용체(VEGFR)에 결합하여 이들을 이합체화시키고, 인산전달(transphosphorylation)을 통해 활성화되도록 함으로써 세포 반응을 자극한다. VEGF 수용체는 면역글로불린-유사 도메인을 갖는 세포외 부분, 하나의 막 스패닝 영역(transmembrane spanning region) 및 스플릿(split) 티로신-키나제 도메인을 함유하는 세포내 부분을 갖는다. VEGF는 VEGFR-1 및 VEGFR-2에 결합한다. VEGFR-2는 VEGF에 대한 거의 대부분의 공지된 세포 반응을 매개하는 것으로 공지되어 있다.
키나제 c-Kit(줄기세포 인자 수용체 또는 스틸(steel) 인자 수용체로도 언급됨)는 혈소판 유래 성장 인자 수용체 상과에 속하는 타입 3 수용체 티로신 키나제(RTK)이다. c-Kit 및 c-Kit 리간드의 과다발현이 인간 위장관 기질 종양, 비만세포증, 생식세포 종양, 급성 골수성 백혈병(AML), NK 림프종, 소세포 폐암, 신경모세포종, 부인과 종양 및 결장 암종을 포함하는 다양한 인간 질병에서 기재되어 있다. 더욱이, c-Kit의 상승된 발현이 또한 신경섬유종증 타입 1(NF-1)과 관련된 신생물, 중간엽 종양 GIST 및 비만세포 질병, 뿐만 아니라 활성화된 c-Kit와 관련된 다른 장애의 발달과 관련이 있을 수 있다.
키나제 Flt-3(fms-유사 티로신 키나제-3)은 AML을 갖는 환자의 많은 부분에서 막근접 영역(juxtamembrane region) 또는 키나제 도메인의 활성화 루프에서 돌연변이를 통해 항시적으로 활성화된다(Reilly, Leuk. Lymphoma, 2003, 44: 1-7).
따라서, 키나제, 특히 상기 기재된 바와 같은 c-Met, VEGFR2, KDR, c-Kit, Axl, flt-3 및 flt-4를 포함하는 키나제의 신호전달을 특별히 억제하고/하거나, 조절하고/하거나, 조정하는 소분자 화합물이 비정상적 세포 증식 및 혈관형성과 관련된 질병 상태를 치료하거나 예방하기 위한 수단으로서 특히 바람직하다. 하나의 이러한 소분자는 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화학식 (Ⅰ)의 화합물)이며, 이는 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
WO 2005-030140호에는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 합성이 기재(실시예 25, 30, 36, 42, 43 및 44)되어 있으며, 또한 키나제의 신호전달을 억제하고/하거나, 조절하고/하거나, 조정하는 상기 분자의 치료 활성이 개시되어 있다(검정, 표 4, 기재 312). 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 약 0.6 나노몰(nM)의 c-Met IC50 값을 갖는 것으로 측정되었다. 2008년 11월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 제 61/199,088호를 우선권으로 주장하는 WO 2010/056960호에는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 규모가 확장된 합성이 기재되어 있다.
치료 효능이 치료제에 대한 주요 우려사항이나, 치료제의 개발에 대해 고상 형태도 동등하게 중요할 수 있다. 일반적으로, 약물 개발자는 만족스러운 수-용해도(용해 속도를 포함함), 저장 안정성, 흡습성, 포뮬레이터빌리티(formulatability) 및 재현성과 같은 요망되는 특성을 갖는 결정형을 발견하려고 노력하며, 상기 특성 모두는 약물의 가공성(prcessability), 제조, 및/또는 생체이용율에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 상기 바람직한 특성의 일부 또는 전부를 갖는 하나 이상의 결정형의 발견은 약물 개발에 필수적이다.
발명의 개요
본 발명은 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화학식 (Ⅰ)의 화합물)의 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 단백질 키나제 활성의 조절을 이용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 논의된 바와 같이, 단백질 키나제 활성화를 통한 신호전달은 종양 세포의 특성 중 많은 특성의 원인이다. 단백질 키나제 신호전달은, 예를 들어, 신암(예를 들어, 유두상 신세포 암종), 위암(예를 들어, 전이성 위 암종), 두경부암(예를 들어, 편평세포 암종), 폐암, 유방암, 전립선암, 및 결장직장암, 편평세포 골수성 백혈병, 혈관종, 흑색종, 별아교세포종, 교모세포종, 간세포 암종, 유전성 및 산발성 신장 유두종, 뿐만 아니라 뇌종양 세포의 성장 및 증식과 특히 관련이 있다.
따라서, 본 발명은 또한 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 치료적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 하나 이상의 결정형을 암을 치료할 필요가 있는 피검체에 투여한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 조절되지 않고/않거나, 비정상이고/이거나, 원치않는 세포 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 치료적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 하나 이상의 결정형을 상기 질병 또는 장애를 치료할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 치료적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 하나 이상의 결정형 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1-A는 실시예 1.1.1로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 A에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 1-B는 실시예 1.1.2로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 A에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 1-C는 실시예 1.1.1로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 A의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1-D는 실시예 1.1.1로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 A의 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1-E는 실시예 1.1.1로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 A의 라만(Raman) 스펙트럼을 도시한다.
도 1-F는 실시예 1.1.1로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 A의 DSC 써모그램(thermogram)을 도시한다.
도 1-G는 실시예 1.1.1로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 A의 TGA 써모그램을 도시한다.
도 1-H는 실시예 1.1.2로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 A의 중량측정 증기 흡착 연구(Gravimetric Vapor Sorption Study, GVS)의 흡착 및 탈착 곡선을 도시한다.
도 2-A는 실시예 2.1로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 B의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2-B는 실시예 2.1로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 B의 TGA 써모그램을 도시한다.
도 2-C는 실시예 2.6으로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 C의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2-D는 실시예 2.6으로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 C의 TGA 써모그램을 도시한다.
도 3-A는 실시예 3.1로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 B의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 3-B는 실시예 3.1로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 B의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 3-C는 실시예 3.1로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 B의 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 3-D는 실시예 3.1로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 B의 라만 스펙트럼을 도시한다.
도 3-E는 실시예 3.1로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 B의 DSC 써모그램을 도시한다.
도 3-F는 실시예 3.1로부터의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형 B의 TGA 써모그램을 도시한다.
발명의 상세한 설명
N-[3- 플루오로 -4-({6-( 메틸옥시 )-7-[(3-모르폴린-4- 일프로필 ) 옥시 ]퀴놀린-4-일} 옥시 ) 페닐 ]- N' -(4- 플루오로페닐 ) 시클로프로판 -1,1- 디카르복사미드 (화학식 (Ⅰ)의 화합물)의 결정형
본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형에 관한 것이다. 하기 실시예는 제조 및 특성규명을 포함하는 본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 상기 결정형을 기재한다. 이들은 비-용매화된 결정형이다.
화합물의 고상은 다양한 물리적 특성, 예를 들어, 용해도, 융점, x-선 분말 회절, 고상 NMR 분광법, 및 라만 분광법에 의해 특성규명될 수 있다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 다양한 결정형은 이의 XRPD 패턴 또는 고상 NMR 피크와 같은 각각의 분석 데이터를 비교함으로써 서로 확인되거나 특성규명될 수 있다. 형태 A, B 및 C에 대한 XRPD 패턴의 비교는 표 1에 나열된 각각의 형태에 대한 특징적 피크의 목록을 제시한다. 각각의 형태는 특징적 피크의 세트 또는 이의 서브셋에 의해 특성규명될 수 있다. 약 20°2θ 미만의 적은 각의 XRPD 피크가 종종 결정성 고체를 특성규명하는데 선호된다. 각각의 특정 형태를 확인하는데 사용될 수 있는 각각의 결정형에 대한 추가 데이터가 하기 실시예에 제공된다.
표 1.
Figure pct00002
본원에 개시된 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형은 서로 및 다른 형태에 비해 장점을 가질 수 있다. 이러한 장점은 특정 제형화 또는 가공에 대한 하나의 형태의 용도, 또는 중간체로서의 용도를 암시할 수 있다. 차이의 한 예로서, 형태 A 및 B는 에난티오트로픽(enantiotropic)적으로 관련된다. 형태 A는 약 75℃ 미만의 온도에서 가장 열역학적으로 안정적인 것으로 생각된다. 형태 B는 약 75℃ 이상의 온도에서 가장 열역학적으로 안정적인 것으로 생각된다. 열역학 안정성에서의 이러한 차이는 결정성 화학식 (Ｉ)의 화합물의 약학적 제형에 대한 제조 방법에서 가공 조건의 선택을 위한 정보를 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 고온의 n-프로판올에 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드를 용해시켜 용액을 형성시키는 단계; 상기 용액을 결정형의 침전을 발생시키기에 충분하도록 냉각시키는 단계; 및 상기 결정형을 분리하는 단계를 포함하는, 결정성 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 형태 A를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 상승된 온도에서 충분한 헵탄을 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 이소프로판올 함유 용액에 첨가하여 결정형을 침전시키는 단계; 상기 결정형을 추가로 침전시키기에 충분한 조건하에서 상기 혼합물을 냉각시키는 단계; 및 상기 결정형을 분리하는 단계를 포함하는, N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 형태 B의 결정형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이소프로판올 함유 용액은 10 부피% 이상의 양으로 이소프로판올을 함유하는 용액이다.
본 발명은 또한 메탄올에 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드를 용해시켜 용액을 형성시키는 단계; 결정형을 침전시키기에 충분한 조건하에서 상기 용액을 정치시키는 단계; 및 상기 결정형을 분리하는 단계를 포함하는, 결정성 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 형태 C를 제조하는 방법에 관한 것이다.
치료 방법
상기 논의된 바와 같이, 화학식 (Ｉ)의 화합물은 키나제, 특히 c-Met, KDR, c-Kit, Axl, flt-3 및 flt-4를 포함하는 키나제의 신호전달을 특별히 억제하고/하거나, 조절하고/하거나, 조정하는 능력에서 유리한 치료적 특성을 갖는다. 이는 화학식 (Ｉ)의 화합물을 비정상적 세포 증식 및 혈관형성과 관련된 질병 상태를 치료하고/하거나 예방하는 치료제로서 바람직하게 만든다.
따라서, 본 발명은 단백질 키나제 활성의 조절을 이용하여 암을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다. 상기 논의된 바와 같이, 단백질 키나제 활성화를 통한 신호전달은 종양 세포의 특성 중 많은 특성의 원인이다. 단백질 키나제 신호전달은, 예를 들어, 신암(예를 들어, 유두상 신세포 암종), 위암(예를 들어, 전이성 위 암종), 두경부암(예를 들어, 편평세포 암종), 폐암, 유방암, 전립선암, 및 결장직장암, 편평세포 골수성 백혈병, 혈관종, 흑색종, 별아교세포종, 교모세포종, 간세포 암종, 유전성 및 산발성 신장 유두종, 뿐만 아니라 뇌종양 세포의 성장 및 증식과 특히 관련이 있다.
따라서, 본 발명은 암을 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 결정성 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화학식 (Ｉ)의 화합물)를 암을 치료하고/하거나 예방할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함한다. 결정성 화학식 (Ｉ)의 화합물은 본 발명의 결정형 및 이의 혼합물 중 임의의 것일 수 있다. 치료되는 피검체는 일반적으로 포유동물이고, 가장 흔하게는 인간이다. 치료되는 암은 바람직하게는 상기 논의된 것, 예를 들어, 신암, 위암, 두경부암, 폐암, 유방암, 전립선암, 결장직장암, 편평세포 골수성 백혈병, 혈관종, 흑색종, 별아교세포종, 교모세포종, 유전성 및 산발성 신장 유두종, 편평세포 암종, 및 뇌종양이나, 이는 본 발명에 따른 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형이 효능을 갖는 임의의 형태의 암일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 조절되지 않고/않거나, 비정상적이고/이거나, 원치않는 세포 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 치료적 유효량의 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형을 상기 질병 또는 장애를 치료하고/하거나 예방할 필요가 있는 피검체에 투여한다.
본 발명의 약학적 조성물
본 발명은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화학식 (Ｉ)의 화합물)의 하나 이상의 결정형, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체(약학적으로 허용되는 부형제로도 공지됨)를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 논의된 바와 같이, 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형은 비정상적 세포 증식 및 혈관형성과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 대해 치료적으로 유용하다. 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형은 WO2005/030140호에 기재된 것과 같은 키나제의 신호전달을 억제하고/하거나, 조절하고/하거나, 조정하는 치료적 활성을 갖는다. 상기 질병 상태의 치료를 위한 약학적 조성물은 특정 질병을 갖는 환자의 치료에 적절한, 키나제의 신호전달을 억제하고/하거나, 조절하고/하거나, 조정하는 본 발명에 따른 치료적 유효량의 화학식 (Ｉ)의 화합물의 하나 이상의 결정형을 함유한다. 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명에 따른 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형을 함유하는 임의의 약학적 형태일 수 있다. 약학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 액체 현탁액, 주사용 조성물, 국소용 조성물 또는 경피용 조성물일 수 있다. 약학적 조성물은 일반적으로 약 1 중량% 내지 약 99 중량%의 본 발명의 화학식 (Ｉ)의 화합물의 하나 이상의 결정형, 및 99 중량% 내지 1 중량%의 적합한 약학적 부형제를 함유한다. 한 예에서, 조성물에는 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 본 발명의 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형이 존재하며, 조성물의 나머지는 하기 논의되는 바와 같은 적합한 약학적 부형제 또는 다른 애쥬번트이다.
키나제의 신호전달을 억제하고/하거나, 조절하고/하거나, 조정하기에 충분한 본 발명에 따른 "치료적 유효량의 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 결정형"(약학적 조성물에 관하여 본원에 논의됨)은 비정상적 세포 증식 및 혈관형성과 관련된 다양한 암 중 임의의 암에 걸린 환자를 치료하기에 충분한 임의의 양을 의미한다. 임의의 특정 환자의 치료에 필요한 실제 양은 치료되는 질병 상태 및 이의 중증도; 사용되는 특정 약학적 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 방식; 투여 시간; 투여 경로; 및 본 발명에 따른 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하여 사용되거나 동시에 사용되는 임의의 약물; 및 의약 분야에서 널리 공지된 다른 요인을 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것이다. 이러한 요인은 굿맨(Goodman) 및 길맨(Gilman)의 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001]에 논의되어 있다. 본 발명에 따른 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형, 및 이를 함유하는 약학적 조성물은 항암제 또는 암에 대해 치료되는 환자에 일반적으로 투여되는 다른 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 이들은 또한 단일한 약학적 조성물 중에 하나 이상의 상기 작용제와 공동-제형화될 수 있다.
약학적 조성물의 유형에 따라, 당 분야에 공지된 담체 중 어느 하나 또는 이의 조합물로부터 약학적으로 허용되는 담체가 선택될 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체의 선택은 약학적 형태 및 사용되는 바람직한 투여 방법에 좌우된다. 본 발명의 약학적 조성물, 즉, 본 발명의 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형을 함유하는 조성물에 대해, 본 발명의 화학식 (Ｉ)의 화합물의 특정 결정형을 실질적으로 유지하도록 담체가 선택되어야 한다. 즉, 담체는 본 발명의 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형을 실질적으로 변경시키지 않아야 한다. 담체는 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 발생시키거나, 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 달리 상호작용하는 것과 같이 본 발명에 따른 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형과 비양립되지 않아야 한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 제형 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]을 참조하라. 고체 투여 형태에서, 화학식 (Ｉ)의 화합물의 하나 이상의 결정형은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 부형제, 예를 들어, (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 전분, 알기네이트, 겔라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 및 검 아카시아, (c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로오스 소듐, 복합 실리케이트, 및 탄산나트륨, (e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등, (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 탤크(talc), 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
약학적 제형 분야에 공지된 약학적으로 허용되는 애쥬번트가 또한 본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 이는 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 착향제, 방향제(perfuming agent), 유화제, 및 분산제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들어, 당, 소듐 클로라이드 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 요망시, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 적은 양의 보조 물질, 예를 들어, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제 등, 예를 들어, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 부틸레이트(butylalted) 히드록시톨루엔 등을 함유할 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 고체 투여 형태는 코팅 및 셸(shell), 예를 들어, 장용 코팅 및 당 분야에 널리 공지된 다른 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있고, 이는 또한 지연 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 엠베딩(embedding)된 조성물의 예는 중합 물질 및 왁스이다. 활성 화합물인 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 하나 이상의 결정형은 또한 적절한 경우 상기 언급된 부형제 중 하나 이상을 갖는 미세캡슐화된 형태일 수 있다.
활성 화합물 외에 현탁액은 현탁제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔쓰, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물은, 예를 들어, 통상적인 온도에서는 고형이나, 체온에서는 액체여서, 적합한 체강에서 용해되고, 여기서 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
본 발명의 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형이 이의 제조 동안 유지되므로, 본 발명의 약학적 조성물에 대해 고체 투여 형태가 바람직하다. 캡슐, 정제, 환약, 분말, 및 과립을 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 특히 바람직하다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 비활성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된다. 순수한 형태 또는 적절한 약학적 조성물의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 결정형의 투여는 일반에게 인정된 투여 방식 또는 유사한 유용성을 제공하는 작용제 중 임의의 것을 통해 수행될 수 있다. 따라서, 투여는 고체, 반고체, 동결건조 분말, 액체 투여 형태, 예를 들어, 정제, 좌약, 환약, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸 등, 바람직하게는 정확한 투여량의 간단한 투여에 적합한 단위 투여 형태의, 예를 들어, 경구, 비내, 비경구(정맥내, 근내 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 수조내, 또는 직장내 투여일 수 있다. 하나의 바람직한 투여 경로는 치료되는 질병 상태의 중증도의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 투여 요법을 이용한 경구 투여이다.
실시예 :
실시예 1. N-[3- 플루오로 -4-({6-( 메틸옥시 )-7-[(3-모르폴린-4- 일프로필 ) 옥 시]퀴놀린-4-일} 옥시 ) 페닐 ]- N' -(4- 플루오로페닐 ) 시클로프로판 -1,1- 디카르복사미드 (화학식 (Ｉ)의 화합물)의 결정형 A의 제조 및 물리적 특성규명.
1.1: 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A의 제조.
1.1.1 n - 프로판올 방법: N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(1.01258 g)를 10 mL의 n-프로판올과 조합하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 2시간(h) 동안 교반하여 투명한 용액을 생성시켰다. 고온의 용액을 0.2 ㎛ 나일론 필터로 여과시켰다. 여과액(1 mL)을 교반 막대가 장비된 4-mL 스크류-캡(screw cap) 바이얼로 옮겼다. 샘플을 밀봉하고, 교반 플레이트에 두고, 실온(약 23℃)에서 밤새 교반하였고, 이 동안 침전물이 형성되었다. 침전물을 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A로 명명하였다.
1.1.2 비스포스페이트 염 방법: N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 자유 염기를 아세톤(46.0 L) 및 물(12.0 L)에 용해시켰다. 인산(85%, 1.2 L)을 배치(batch) 온도가 30℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 배치를 1시간 동안 교반과 함께 약 15-30℃에서 유지시켰고, 이 시간 동안 생성물이 침전되었다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에서 약 60℃에서 건조시켜, N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 비스포스페이트(5.5 kg)를 생성시켰다.
100 g의 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 비스포스페이트 염을 500 mL(5 vol.)의 물에 용해시켰다. 이후, 수용액 pH를 10% 수성 탄산칼륨을 이용하여 약 2의 pH로부터 약 10의 pH로 조정하였다. 생성된 자유 염기를 여과시키고, 밤새 공기 건조시켰다. 고형물의 자유 염기를 4시간 동안 40℃에서 추가로 건조시켰다. 78.58 g의 자유 염기를 회수하였다. 회수된 자유 염기의 1H NMR 스펙트럼은 이러한 자유 염기가 불순한 것을 나타내었다. 자유 염기를 추가로 연구하였다. 약 5g의 자유 염기를 500 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 200 mL의 물로 2회 세척하였다. 유기층을 2개의 동등한 부분으로 나누었다. 하나의 부분인 A를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조시켜 부피를 감소시켰다. 다른 부분인 B를 100 mL의 1N 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 층을 분리시켰다. 부분 B의 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 고체로 부피를 감소시켰다. 부분 B 잔여물의 1H NMR은 자유 염기인 것을 나타내었다. 이후, 부분 A로부터의 나머지 자유 염기 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 건조시켜 부피를 감소시켰다. 고체 자유 염기를 아세톤에 용해시켰고, 헵탄의 첨가 후에 신속히 침전시켰다. 이후, 고체 자유 염기를 여과시키고, 건조시켰다. 회수된 전체 고형물은 37.6 g이었다. 회수된 고형물은 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A인 것으로 밝혀졌다.
1.2: 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A의 X-선 분말 회절 특성규명.
실시예 1.1.1에서 제조된 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A의 X-선 분말 회절 패턴을 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 회절계를 이용하여 획득하였다. 샘플을 0-백그라운드 실리콘 삽입 샘플 홀더 상에 서서히 평평화시켰다. Cu Kα 방사선원 및 40 kV 및 45 mA의 발전기 전력으로 2° 내지 50°의 연속 2θ 스캔 범위를 이용하였다. 40.7초의 단계 시간을 갖는 단계 당 0.017 도(degree)의 2θ 단계 크기를 이용하였다. 샘플을 30 rpm에서 회전시켰다. 실온 및 주위 습도에서 실험을 수행하였다. 도 1-A는 실시예 1.1.1로부터의 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 결정형 A에 대한 XRPD 패턴을 도시한다. 다음과 같은 실험 °2θ + 0.1 °2θ에서의 피크가 XRPD 패턴에서 확인되었다: 7.2, 7.7, 9.7, 10.8, 12.5, 14.1, 14.9, 15.2, 15.5, 16.0, 16.5, 17.1, 17.5, 17.8, 19.1, 19.4, 20.0, 20.4, 20.7, 22.8, 23.5, 25.4, 25.7, 27.5, 29.0, 29.6, 30.0, 30.3, 32.3. 상기 표 1은 형태 (A)를 특징으로 하는 °2θ + 0.2 °2θ에서의 피크를 나열한다. XRPD 패턴에서 확인되고, 표 1에 나열된 피크의 전체 목록 또는 이의 서브셋은 화학식 (Ｉ)의 화합물의 형태 (A)를 특징으로 하기에 충분할 수 있다.
실시예 1.1.2에서 제조된 결정성 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드에 대한 X-선 분말 회절을 XYZ 스테이지(stage) 및 자동-샘플 위치결정을 위한 레이저 비디오 현미경이 장비된 브루커(Bruker) C2 회절계; 및 120 s의 통상적인 수집 시간을 갖는 하이스타(HiStar) 영역 검출기에서 수행하였다. 밀봉 구리 튜브(Cu Kα 방사선; 1.5406 Å) 전압 및 암페어를 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. C2 상의 X-선 렌즈는 0.3 mm의 핀홀(pinhole) 조준기가 커플링된 단일 괴벨(Goebel) 거울로 구성된다. 빔 확산(beam divergence), 즉, X-선 스폿의 효과적인 크기는 약 4 mm의 값을 발생시킨다. 3.2 - 29.8°의 효과적인 2 θ 범위를 발생시키는 20 cm의 샘플 - 검출기 거리로 θ-θ 연속 스캔을 이용하였다. 강옥(α-Al2O3) 표준(NIST 1976 편평 플레이트)을 매주 수행하여 기계 교정을 확인하였다. 샘플 제조물은 평평한 표면을 수득하기 위해 유리 슬라이드 상에서 가볍게 압착된 1-2 mg의 샘플로 구성되었다. 도 1-B는 실시예 1.1.2로부터의 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A의 XRPD 패턴을 도시한다. 도 1-B의 패턴은 상기 샘플에서 보다 적은 정도의 결정도로 인해 도 1-A에서의 패턴과 비교하여 넓다.
1.3: 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A의 13 C 및 19 F 고상 NMR 스펙트럼.
실시예 1.1.1에서 제조된 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A의 고상 NMR 스펙트럼을 399.87 MHz의 1H 주파수에서 수행되는 브루커 어밴스(Bruker Avance) 400 삼중-공명 분광계를 이용하여 획득하였다. 8 kHz의 로터 주파수에서 브루커 4-mm 삼중 공명 매직-앵글 스피닝 프로브(magic-angle spinning probe)를 이용한 교차-편파 펄스 시퀀스((cross-polarization pulse sequence)를 이용하여 13C NMR 스펙트럼을 수득하였다. 교차-편파 효율을 향상시키기 위해 1H 채널에서 75 내지 90 kHz의 선형 전력 램프를 사용하였다. 5-펄스의 전체 측파대(sideband) 억제 펄스 시퀀스에 의해 스피닝 측파대(spinning sideband)를 배제시켰다. 19F 스펙트럼을 교차-편파 펄스 시퀀스 및 12.5 kHz의 로터 주파수에서의 스피닝을 이용한 동일 분광계 및 프로브를 이용하여 수득하였다. 도 1-C는 실시예 1.1.1에서 제조된 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다. 13C NMR 피크 위치를 0 ppm(백만부 당 부(parts per million))에서의 테트라메틸실란과 관련하여 보고하고, +/- 0.2 ppm의 정밀도로 표시하였는데, 이는 기계 변이성 및 교정으로 인한 것이었다. 다음과 같은 피크를 고상 13C NMR 스펙트럼에서 확인하였다: 172.0, 168.2, 161.2, 158.6, 156.8, 154.3, 153.3, 150.6, 150.1, 146.5, 138.9, 136.0, 132.6, 128.6, 127.4, 124.9, 118.1, 116.5, 114.8, 108.3, 106.2, 102.5, 99.1, 66.8, 57.3, 55.3, 52.8, 50.7, 28.5, 19.4, 14.6. 고상 13C NMR 스펙트럼으로부터의 형태 A에 대한 특징적 피크는 161.2, 158.6, 153.3, 146.5, 136.0, 132.6, 128.6, 127.4, 및 124.9 ppm ± 0.2 ppm에서의 피크 또는 이의 서브셋을 포함한다. 도 1-D는 실시예 1.1.1에서 제조된 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A의 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다. 별표(*)로 표시된 피크는 스피닝 측파대이다. 고상 19F NMR 스펙트럼은 CFCl3에 비해 피크 -116.8 및 -128.6을 나타내었고, ± 0.2 ppm의 정밀도를 가졌는데, 이는 기계 변이성 및 교정으로 인한 것이었다. 둘 모두의 고상 19F NMR 피크는 형태 A의 특징인 것으로 간주되었다.
1.4: 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A의 라만 스펙트럼.
실시예 1.1.1에서 제조된 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A의 푸리에-변환(Fourier-transform, FT) 라만 스펙트럼을 액체 질소 냉각된 게르마늄 검출기 및 비디오 제어기를 갖춘 전동화 스테이지(stage) 부속물이 장비된 써모 니콜렛 960(Thermo Nicolet 960) 분광계를 이용하여 획득하였다. 0.55 W의 전력 설정을 갖는 1.064 ㎛ 레이저를 이용하였다. 분말화된 샘플을 유리 현미경 슬라이드에 두고, 스테이지를 이용하여 빔에 직접 위치시켰다. 1-mm 레이저 스폿 크기를 이용하였고, 512 스캔을 2 cm-1 해상도로 수집하였다. 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A의 FT-라만 스펙트럼이 도 1-E에 도시된다. 다음과 같은 피크(라만 시프트, cm-1 +/- 2 cm-1)가 FT 라만 스펙트럼에서 관찰되었다: 218, 258, 370, 384, 456, 480, 571, 636, 649, 712, 751, 784, 801, 835, 870, 891, 969, 981, 1024, 1051, 1081, 1118, 1155, 1208, 1250, 1264, 1308, 1327, 1389, 1404, 1433, 1454, 1479, 1506, 1552, 1584, 1623, 1694, 2804, 2831, 2862, 2952, 3018, 3088, 3096. 상기 피크 또는 이의 서브셋이 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A를 확인하는데 사용될 수 있다.
1.5: 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A의 열 특성규명.
DSC 써모그램(thermogram)을 TA 인스트러먼츠 Q2000 시차 주사 열량계를 이용하여 획득하였다. 1.5360 mg의 실시예 1.1.1에서 제조된 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A의 샘플 질량을 알루미늄 DSC 팬으로 직접 칭량하였다. 손으로 압력을 적용시키고, 팬을 각각의 부분을 함께 밀어 밀봉시켰다(루즈 리드(loose lid) 형태로도 공지됨). 온도를 10℃/분으로 25℃로부터 225℃로 상승시켰다. 용해 흡열(melting endotherm)에 대해 180.4℃의 피크 용해 온도 및 92.65 J/g의 열 흐름이 측정되었다. DSC 써모그램이 도 1-F에 도시된다. 발열 결과를 상향 방향으로 플로팅하였다.
TA 인스트러먼츠 Q500 열중량분석기(TA Instruments Q 500 Thermogravimetric Analyzer)를 이용하여 TGA 써모그램을 획득하였다. 샘플 팬의 무게를 달고, 10.7750 밀리그램의 실시예 1.1.1에서 제조된 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A를 팬에 두었다. 온도를 10℃/분으로 25℃에서 300℃로 상승시켰다. 150℃ 이하에서 0.02%의 중량 손실이 관찰되었고, 180℃ 이하에서 1.02%의 추가 중량 손실이 관찰되었으며, 이는 분해로 인한 것일 가능성이 크다. TGA 써모그램이 도 1-G에 도시된다.
1.6: 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 A의 안정성 연구.
중량 증기 흡착(Gravimetric Vapor Sorption, GVS) 및 칼 피셔 수분 함량 결정(Karl Fisher Water Content Determination) 연구를 실시예 1.1.2에서 제조된 결정성 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드를 이용하여 수행하였다.
중량 증기 흡착 연구 ( GVS ): 표준 절차를 이용하여 GVS 연구를 수행하였다. 샘플을 CFRSorp 소프트웨어를 이용하여 히덴(Hiden) IGASorp 수분 흡착 분석기에서 분석하였다. 샘플 크기는 통상적으로 10 mg이었다. 하기에 기재되는 바와 같이 수분 흡착 탈착 등온을 수행하였다. 모든 샘플을 통상적인 실내 습도 및 온도(40% RH, 25℃)에서 로딩(loading)/언로딩(unloading)시키고, XRPD에 의해 이후에 분석하였다. 표준 등온 작업은 25℃ 및 10% RH 간격으로 40% RH에서 시작하여, 90%, 건조, 35% RH에서의 마무리를 거치는 사이클이다. 실시예 1.1.2에서 제조된 결정성 화학식 (Ｉ)의 화합물은 25℃ 및 90% 습도에서 0.5% 중량 증가를 나타내었고, XRPD에 의한 샘플의 재분석은 형태의 변화를 나타내지 않았다. GVS 흡착 및 탈착 곡선이 도 1-H에 도시된다.
칼 피셔 수분 결정: 연구를 표준 절차를 이용하여 수행하였다. 하이드라날 AG 오븐(Hydranal AG Oven) 시약 및 아르곤 퍼지(purge)를 이용하여 메틀러 톨레도 DL39 전량계(Mettler Toledo DL39 Coulometer)에서 수분 함량을 측정하였다. 샘플을 수분 진입을 피하기 위해 겸자를 통해 수바실(subaseal)에 연결된 백금 TGA 팬에서 칭량된 고형물로서 용기에 도입시켰다. 적정마다 약 10 mg의 샘플을 사용하였고, 각각의 분석을 이중으로 수행하였다. 실시예 1.1.2에서 제조된 결정성 화학식 (Ｉ)의 화합물의 수분 함량을 이중으로 측정하였고, 이는 0.1%의 평균 값을 발생시켰다.
실시예 2 - 결정성 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4- 일프로필 )옥시]퀴놀린-4- 일 }옥시)페닐]- N' -(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화학식 (Ｉ)의 화합물)의 추가 제조.
2.1-2.8: 결정성 화학식 (Ｉ)의 화합물 형태 B 및 C의 제조.
화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형을 표 2에 나열된 용매를 이용하여 제조하였다. 약 100 mg의 무정형 화학식 (Ｉ)의 화합물을 4-mL 스크류 캡 바이얼에 두고, 10 부피의 잠재적 용매를 첨가하였다. 진탕시 용해가 달성되지 않는 경우, 바이얼을 가열하였다. 용해가 여전히 달성되지 않는 경우, 추가 10 부피의 용매를 첨가하고, 혼합물을 진탕하고, 가열하였다. 용액을 실온에서 48시간 동안 둔 후, 침전을 검사하였다. 고형물이 존재하지 않는 경우, 스크류 캡을 용매 증발을 위해 느슨하게 해두었다. 모든 고형물을 편광 현미경 검사로 인 시츄(in situ)로 검사하고, XRPD에 의해 큰 입자의 수거 및 분쇄 후에 충분한 물질이 이용가능한지 검사하였다. 표 2에 제시된 결과는 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형을 제조하는데 적합한 다수의 용매를 나타내었다.
표 2.
Figure pct00003
*본 절차로부터 수득된 샘플은 형태 B의 다른 샘플에 비해 불량하게 결정화되었다.
2.9: 2.1의 결정형 B 및 2.6의 결정형 C의 특성규명.
X-선 분말 회절(XRPD): X-선 분말 회절을 XYZ 스테이지 및 자동-샘플 위치결정을 위한 레이저 비디오 현미경이 장비된 브루커 C2 회절계, 및 120 s의 통상적인 수집 시간을 갖는 하이스타 영역 검출기에서 수행하였다. 밀봉 구리 튜브(Cu Kα 방사선; 1.5406 Å) 전압 및 암페어를 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. C2 상의 X-선 렌즈는 0.3 mm의 핀홀 조준기가 커플링된 단일 괴벨(Goebel) 거울로 구성된다. 빔 확산, 즉, X-선 스폿의 효과적인 크기는 약 4 mm의 값을 발생시킨다. 3.2 - 29.8°의 효과적인 2 θ 범위를 발생시키는 20 cm의 샘플 - 검출기 거리로 θ-θ 연속 스캔을 이용하였다. 강옥(α-Al2O3) 표준(NIST 1976 편평 플레이트)을 매주 수행하여 기계 교정을 확인하였다. 샘플 제조물은 평평한 표면을 수득하기 위해 유리 슬라이드 상에서 가볍게 압착된 1-2 mg의 샘플로 구성되었다. 도 2-A 및 2-C는 상기 2.1의 아세토니트릴로부터의 결정형 B, 및 2.6의 결정형 C 각각의 XRPD 패턴을 도시한다. 다음과 같은 실험 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크가 XRPD 패턴에서 확인되었다: 11.5, 14.5, 15.1, 18.3, 19.8, 20.4, 21.4, 22.7, 23.1, 26.3, 26.8, 및 27.2. 상기 표 1은 도 2-C에 도시된 바와 같이 형태 C를 특징으로 하는 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 나열한다. XRPD 패턴에서 확인되거나 표 1에 나열된 피크의 전체 목록 또는 이의 서브셋은 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 C를 특징으로 하기에 충분할 수 있다. 도 2-B 및 2-D는 상기 아세토니트릴로부터의 결정형 B 및 메탄올로부터의 결정형 C 각각의 TGA 써모그램을 도시한다.
열중량 분석(TGA) 데이터를 알루멜(Alumel)로 교정되고, 10℃/분의 스캔 속도로 작동하는 TA 인스트러먼츠 Q500 TGA에서 수집하였다. 60 mL/분의 질소 퍼지를 샘플 상에서 유지시켰다. 샘플을 미리 용기의 무게를 단 백금 도가니에 로딩시켰다. 특정 TGA 획득 방법이 도 2-B 및 2-D에 기재되어 있다. 도 2-B는 주위 온도 내지 350℃의 온도 범위를 갖는 18.1 mg의 샘플을 이용한 2.1의 아세토니트릴로부터의 결정형 B의 TGA 써모그램을 도시한다. 도 2-D는 주위 온도 내지 250℃의 온도 범위를 갖는 7.71 mg의 샘플을 이용한 2.6의 결정형 C의 TGA 써모그램을 도시한다.
실시예 3: 결정성 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4- 일프로필 )옥시]퀴놀린-4- 일 }옥시)페닐]- N' -(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화학식 (Ｉ)의 화합물) 형태 B의 추가 제조 및 특성규명.
3.1: 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 B의 제조.
건조된 반응기(반응기 1)에 1-(4-플루오로페닐 카르바모일)시클로프로판 카르복실산(21.5 kg), THF (76 kg), 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 0.09 kg)를 첨가하고, 용해될때까지 20℃에서 진탕시켰다. 반응기의 내용물을 약 15℃로 냉각시키고, 반응기 내의 내부 온도를 20℃ 아래로 유지시키면서 옥살릴 클로라이드(12.7 kg)를 38분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 경우, 트랜스퍼 라인(transfer line)을 THF(3　kg)로 헹구고, 이를 반응기에 첨가하였다. 약 20℃에서 1시간 후, 추가 0.6 kg의 옥살릴 클로라이드 및 2 kg의 THF를 반응기에 첨가하였다. 이러한 추가의 옥살릴 클로라이드(0.6 kg) 및 THF(2 kg)를 첨가하는 절차를 2회 반복한 후, THF(2 kg)와 함께 보다 적은 양의 옥살릴 클로라이드(0.13 kg)로 3회째 반복하였다.
별개의 반응기(반응기 2)에 물(60 L), K2CO3(11.1 kg), 3-플루오로-4-[(6-(메틸옥시)-7-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]옥시}-4-퀴놀리닐)옥시]페닐}아민(32.5 kg, CAS Reg. No. 479690-10-3 및 US 2004/0242603 참조) 및 THF(177 kg)을 첨가하고, 반응기 내용물을 약 15℃로 조정하였다. 반응기 2 내의 온도를 20℃ 미만으로 유지시키면서 반응기 1의 내용물을 반응기 2에 첨가하였다. 반응기 1을 THF(5 kg)로 헹구고, 이를 반응기 2로 옮기고, 반응기 2의 내용물의 온도를 약 20℃로 조정하였다. 약 3시간 후, 171 kg의 0.8M 수성 K2CO3 및 이소프로필 아세테이트(119 kg)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 정치시키고, 아래쪽의 수성층을 폐기하였다. 추가 171 kg의 0.8M 수성 K2CO3를 첨가하고, 혼합시키고, 정치시키고, 수성층을 다시 폐기하였다. 물(137 kg)을 첨가하고, 혼합시키고, 정치시키고, 수성층을 다시 폐기하였다. 증기 활성화된 분말화 탄소(Darco G-60, Norit Americas, Inc.)(3.4 kg) 및 이소프로필 아세테이트(3 kg)를 첨가하고, 약 2.5시간 동안 교반한 후, 규조토를 함유하는 필터를 통해 별개의 반응기(반응기 3)으로 옮겼다. 반응기 2를 이소프로필 아세테이트(각각 33 kg)로 2회 헹구고, 이를 상기 필터를 통해 옮기고, 반응기 3에 함유된 배치와 조합시켰다. 온도를 50℃ 미만으로 유지시키면서 반응기 3의 내용물을 진공하에서 약 104 L의 최종 부피로 농축시켰다. 이소프로판올(161 kg)을 첨가하고, 온도를 50℃ 미만으로 유지시키면서 다시 반응기 3의 내용물을 진공하에서 약 104 L의 최종 부피로 농축시켰다. 이소프로판올(161 kg)을 다시 첨가하고, 온도를 50℃ 미만으로 유지시키면서 반응기 3의 내용물을 진공하에서 약 100 L의 최종 부피로 농축시켰다. 반응기 3의 내용물을 약 75℃로 가온시키고, 약 80분 동안 유지시키고, 약 55℃로 냉각시켰다. 약 55℃를 유지시키면서 약 1% 이소프로판올과 혼합된 헵탄(1 kg)을 반응기에 첨가하고, 결정화가 관찰될때까지 배치를 약 70분 동안 유지시켰다. 반응기 내용물을 약 55℃로 유지시키면서 약 1% 이소프로판올과 혼합된 헵탄(46 kg)을 반응기에 첨가하고, 반응기 내용물을 상기 온도에서 추가 75분 동안 유지시켰다. 반응기 내용물을 약 5시간에 걸쳐 약 20℃로 냉각시키고, 추가 약 12시간 동안 상기 온도에서 유지시켰다. 반응기 내용물을 약 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 동안 상기 온도에서 유지시켰다. 반응기 3의 내용물을 필터 건조기로 옮기고, 이소프로판올(18 kg)과 헵탄(8 kg)의 혼합물로 헹구었다. 필터 건조기의 내용물을 약 56시간에 걸쳐 약 50℃에서 건조시켜, 회백색 분말로 42.8 kg(89%)의 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 B를 생성시켰다.
3.2: 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 B의 X-선 분말 회절 특성규명.
패널리티컬 엑스퍼트 프로 회절계를 이용하여 X-선 분말 회절 패턴을 획득하였다. 샘플을 0-백그라운드 실리콘 삽입 샘플 홀더 상에 서서히 평평화시켰다. Cu Kα 방사선원 및 40 kV 및 45 mA의 발전기 전력으로 2° 내지 50°의 연속 2θ 스캔 범위를 이용하였다. 40.7초의 단계 시간을 갖는 단계 당 0.017 도(degree)의 2θ 단계 크기를 이용하였다. 샘플을 30 rpm에서 회전시켰다. 실온 및 주위 습도에서 실험을 수행하였다. 도 3-A는 실시예 3.1로부터의 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 결정형 B에 대한 XRPD 패턴을 도시한다. 다음과 같은 실험 °2θ + 0.1 °2θ에서의 피크가 XRPD 패턴에서 확인되었다: 6.7, 9.9, 10.2, 10.7, 11.5, 13.1, 14.3, 15.1, 15.9, 17.6, 17.9, 18.2, 19.4, 20.2, 21.2, 22.2, 22.8, 23.8, 24.7, 26.2, 27.5, 및 30.0. 상기 표 1은 형태 B를 특징으로 하는 °2θ + 0.2 °2θ에서의 피크를 나열한다. XRPD 패턴에서 확인되고, 표 1에 나열된 피크의 전체 목록 또는 이의 서브셋은 화학식 (Ｉ)의 화합물의 형태 B를 특징으로 하기에 충분할 수 있다.
3.3: 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 B의 13 C 및 19 F 고상 NMR 스펙트럼.
고상 NMR 스펙트럼을 399.87 MHz의 1H 주파수에서 수행되는 브루커 어밴스 400 삼중-공명 분광계를 이용하여 획득하였다. 8 kHz의 로터 주파수에서 브루커 4-mm 삼중 공명 매직-앵글 스피닝 프로브를 이용한 교차-편파 펄스 시퀀스를 이용하여 13C NMR 스펙트럼을 수득하였다. 교차-편파 효율을 향상시키기 위해 1H 채널에서 75 내지 90 kHz의 선형 전력 램프를 사용하였다. 5-펄스의 전체 측파대 억제 펄스 시퀀스에 의해 스피닝 측파대를 배제시켰다. 19F 스펙트럼을 교차-편파 펄스 시퀀스 및 12.5 kHz의 로터 주파수에서의 스피닝을 이용한 동일 분광계 및 프로브를 이용하여 수득하였다. 19F NMR 피크 위치를 CFCl3와 관련하여 보고하고, +/- 0.2 ppm의 정밀도로 표시하였는데, 이는 기계 변이성 및 교정으로 인한 것이었다. 도 3-B는 실시예 3.1에서 제조된 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 B의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다. 13C NMR 피크 위치를 0 ppm(백만부 당 부)에서의 테트라메틸실란과 관련하여 보고하고, +/- 0.2 ppm의 정밀도로 표시하였는데, 이는 기계 변이성 및 교정으로 인한 것이었다. 다음과 같은 피크를 고상 13C NMR 스펙트럼에서 확인하였다: 171.4, 167.6, 162.7, 160.5, 156.4, 154.3, 151.0, 150.0, 147.4, 139.0, 137.9, 133.5, 131.4, 126.1, 122.7, 117.0, 107.8, 104.3, 100.0, 68.5, 63.9, 56.4, 54.1, 31.9, 29.3, 25.7, 및 16.1. 고상 13C NMR 스펙트럼으로부터의 형태 (B)에 대한 특징적 피크는 162.7, 160.5, 147.4, 137.9, 133.5, 131.4, 126.1, 및 122.7 + 0.2 ppm에서의 피크를 포함한다. 이러한 피크 또는 이의 서브셋이 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 B를 확인하는데 사용될 수 있다. 도 3-C는 실시예 3.1에서 제조된 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 B의 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다. 고상 19F NMR 스펙트럼은 CFCl3에 비해 피크 -116.1 및 -130.4를 나타내었고, ± 0.2 ppm의 정밀도를 가졌는데, 이는 기계 변이성 및 교정으로 인한 것이었다. 둘 모두의 고상 19F NMR 스펙트럼에서의 피크 형태 B의 특징인 것으로 간주되었다. 별표(*)로 표시된 피크는 스피닝 측파대이다.
3.4: 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 B의 라만 스펙트럼.
푸리에-변환(FT) 라만 스펙트럼을 액체 질소 냉각된 게르마늄 검출기 및 비디오 제어기를 갖춘 전동화 스테이지 부속물이 장비된 써모 니콜렛 960 분광계를 이용하여 획득하였다. 0.55 W의 전력 설정을 갖는 1.064 ㎛ 레이저를 이용하였다. 분말화된 샘플을 유리 현미경 슬라이드에 두고, 스테이지를 이용하여 빔에 직접 위치시켰다. 1-mm 레이저 스폿 크기를 이용하였고, 512 스캔을 2 cm-1 해상도로 수집하였다. 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 B의 FT-라만 스펙트럼이 도 3-D에 도시된다. 다음과 같은 피크(라만 시프트, cm-1 +/- 2 cm-1)가 FT 라만 스펙트럼에서 관찰되었다: 391, 460, 636, 705, 750, 787, 853, 911, 1088, 1116, 1163, 1177, 1258, 1305, 1330, 1352, 1386, 1436, 1463, 1483, 1506, 1582, 1623, 1682, 2835, 2967, 3003, 및 3076. 상기 피크 또는 이의 서브셋이 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 B를 확인하는데 사용될 수 있다.
3.3: 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 B의 열 특성규명.
DSC 써모그램을 TA 인스트러먼츠 Q2000 시차 주사 열량계를 이용하여 획득하였다. 1.5360 mg의 실시예 3.1에서 제조된 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 B의 샘플 질량을 알루미늄 DSC 팬으로 직접 칭량하였다. 손으로 압력을 적용시키고, 팬을 각각의 부분을 함께 밀어 밀봉시켰다(루즈 리드(loose lid) 형태로도 공지됨). 온도를 10℃/분으로 25℃로부터 225℃로 상승시켰다. 용해 흡열에 대해 195.3℃의 피크 용해 온도 및 79.18 J/g의 열 흐름이 측정되었다. DSC 써모그램이 도 3-E에 도시된다. 발열 결과를 상향 방향으로 플로팅하였다.
TA 인스트러먼츠 Q500 열중량분석기를 이용하여 TGA 써모그램을 획득하였다. 샘플 팬의 무게를 달고, 10.7750 밀리그램의 실시예 3.1에서 제조된 화학식 (Ｉ)의 화합물의 결정형 B를 팬에 두었다. 온도를 10℃/분으로 25℃에서 300℃로 상승시켰다. 150℃ 이하에서 0.02%의 중량 손실이 관찰되었고, 180℃ 이하에서 1.02%의 추가 중량 손실이 관찰되었으며, 이는 분해로 인한 것일 가능성이 크다. TGA 써모그램이 도 3-F에 도시된다.
실시예 4: 결정성 N-[3- 플루오로 -4-({6-( 메틸옥시 )-7-[(3-모르폴린-4- 일프로필 ) 옥시 ]퀴놀린-4-일} 옥시 ) 페닐 ]- N' -(4- 플루오로페닐 ) 시클로프로판 -1,1- 디카르복사 미드(화학식 (Ｉ)의 화합물) 형태 B의 정제.
결정성 화학식 (Ｉ)의 화합물 형태 B의 정제를 표 3에 보고된 성분을 이용하여 도시된 바와 같이 4개의 농도로 제조하였다. 본 실시예의 정제를 임의의 수성 필름 코트로 제조하였다. 정제를 형성시키는데 사용된 공정 단계가 표 4에 기재되어 있다. 과립내 성분의 제조는 과립이 추가 가공에 사용되도록 하는 고전단 습식 과립화를 포함하였다. 사용된 모든 성분은, 약물 물질의 생체이용률을 향상시키기 위해 생체향상제(bioenhancement agent)로서 첨가되는 소듐 라우릴 설페이트를 제외하고는 습식 과립화 공정에 통상적인 것이다. 결정성 화학식 (Ｉ)의 화합물의 형태 B를 생체향상을 위해 미분화 형태로 사용하였고, 이는 약물 물질의 밀도가 낮아, 취급하고 가공하기에 어렵게 만드는 것을 의미한다. 고전단 습식 과립화를 사용하여, 가공하고 정제로 만들기에 보다 용이한 조밀한 물질을 생성시켰다. 과립외 성분의 제조는 과립 및 첨가된 부형제를 정제로 만드는 압착 단계였다. 사용된 부형제는 정제의 형성에 허용되는 통상적인 것이다. 화학식 (Ｉ)의 화합물 형태 B의 결정형은 최종 정제로 유지되었고, 이는 XRPD에 의해 확인되었다.
표 3.
Figure pct00004
1 정제수는 건조 과정 동안 제거된다.
2 컬러콘(Colorcon, West Point, PA)으로부터 구입가능함.
표 4.
Figure pct00005
상기 본 발명은 명료화 및 이해를 위해 예시 및 실시예로 다소 상세히 기재되었다. 본 발명은 다양한 특정 구체예 및 기술을 참조하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위를 유지하면서 많은 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 기재는 예시를 위한 것이며, 이로 한정하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기재를 참조로 하여 결정되지 않고, 대신 하기 첨부되는 청구항과 함께 이러한 청구항이 권리를 부여하는 동등부의 전체 범위를 참조하여 결정되어야 한다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 모든 목적상, 각각의 개별적 특허, 특허 출원 또는 간행물이 개별적으로 표시되는 것과 동등한 정도로 이들의 전체 내용이 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (11)

161.2, 158.6, 153.3, 146.5, 136.0, 132.6, 128.6, 127.4, 및 124.9 ppm ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼;
CFCl3와 관련하여 -116.8 및 -128.6 ppm ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 19F NMR 스펙트럼; 및
7.2, 7.7, 12.5, 15.5, 16.5, 17.1, 및 19.1°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는, N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 결정형.
7.2, 7.7, 12.5, 15.5, 16.5, 17.1, 및 19.1°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴;
161.2, 158.6, 153.3, 146.5, 136.0, 132.6, 128.6, 127.4, 및 124.9 ppm ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 및
CFCl3와 관련하여 -116.8 및 -128.6 ppm ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 19F NMR 스펙트럼 중 두개 이상을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 결정형.
162.7, 160.5, 147.4, 137.9, 133.5, 131.4, 126.1, 및 122.7 ppm ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼;
CFCl3와 관련하여 -116.1 및 -130.4 ppm ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 19F NMR 스펙트럼; 및
6.7, 10.2, 13.1, 및 22.2°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는, N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 결정형.
6.7, 10.2, 13.1, 및 22.2°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴;
162.7, 160.5, 147.4, 137.9, 133.5, 131.4, 126.1, 및 122.7 ppm ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 및
CFCl3와 관련하여 -116.1 및 -130.4 ppm ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 19F NMR 스펙트럼 중 두개 이상을 특징으로 하는, 제 3항에 따른 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 결정형.
11.5, 14.5, 18.3, 및 20.4°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 결정성 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
암을 치료할 필요가 있는 피검체에 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 결정성 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
제 7항에 있어서, 치료되는 상기 암이 신암, 위암, 두경부암, 폐암, 유방암, 전립선암, 결장직장암, 편평세포 골수성 백혈병, 혈관종, 흑색종, 별아교세포종, 교모세포종, 유전성 및 산발성 신장 유두종, 편평세포 암종, 간세포 암종 및 뇌종양으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
고온의 n-프로판올에 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드를 용해시켜 용액을 형성시키는 단계;
상기 용액을 결정형의 침전을 발생시키기에 충분하도록 냉각시키는 단계; 및
상기 결정형을 분리하는 단계를 포함하는, 제 1항에 따른 결정성 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드를 제조하는 방법.
상승된 온도에서 충분한 헵탄을 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 이소프로판올 함유 용액에 첨가하여 결정형을 침전시키는 단계;
상기 결정형을 추가로 침전시키기에 충분한 조건하에서 상기 혼합물을 냉각시키는 단계; 및
상기 결정형을 분리하는 단계를 포함하는, 제 3항에 따른 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 결정형을 제조하는 방법.
메탄올에 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드를 용해시켜 용액을 형성시키는 단계;
결정형을 침전시키기에 충분한 조건하에서 상기 용액을 정치시키는 단계; 및
상기 결정형을 분리하는 단계를 포함하는, 제 5항에 따른 결정성 N-[3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]퀴놀린-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드를 제조하는 방법.
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