CN110357814A - 对甲苯磺酸盐新晶型及其应用 - Google Patents

对甲苯磺酸盐新晶型及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有式(I)的对甲苯磺酸盐新晶型及其应用，本发明还提供了一种对甲苯磺酸盐晶型A家族的制备方法及该晶型在制备治疗癌症的药物中的应用。本发明提供的对甲苯磺酸盐晶型A家族包括对甲苯磺酸盐晶型A和二对甲苯磺酸盐晶型A，该晶型A家族的X射线粉末衍射图的特征峰对应的2θ值包括5.1°±0.2°、10.3°±0.2°、11.2°±0.2°、13.3°±0.2°、19.9°±0.2°、20.5°±0.2°。其中的二对甲苯磺酸盐晶型A在2θ为6.0°±0.2°处具有额外的特征峰。本发明的对甲苯磺酸盐晶型A和二对甲苯磺酸盐晶型A均具有稳定性好、引湿性低的特点、是适合储存和工业化生产的晶型，能满足药物的后续开发需要。

Description

对甲苯磺酸盐新晶型及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及对甲苯磺酸盐新晶型及其应用。
背景技术
相关前期研究表明，氟列替啉(Foretinib)对多种肿瘤具有抑制作用，是作用于激酶c-Met和VEGFR/KDR的一种新型双重酪氨酸激酶抑制剂。其通过直接影响细胞增殖、抑制肿瘤细胞入侵，抑制HGF和VEGF受体介导的肿瘤生长，还可以抑制缺氧和正常氧含量条件下肿瘤细胞的锚定非依赖生长。Foretinib可用于治疗头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝癌、肾癌和胃癌等癌症。氟列替啉的结构式如式(I)所示。
药物多晶型是药物研发中常见的现象，也是影响药物质量的重要因素。同一种药物的不同晶型在外观、密度、熔点、硬度、溶解性、生物有效性等方面会存在显著的差异，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，有必要在药物研发中，全面考虑药物的多晶型问题，并提供一种稳定性最佳的药物晶型。
本发明人在研究过程中发现现有已知的氟列替啉晶型湿度稳定性低，在高湿度下易转化为其它晶型，不利于药物的开发与储存。基于此，有必要进一步开发出稳定性好、引湿性低、适合储存和工业化生产的晶型，从而满足药物的后续开发需要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术中的不足，提供一种具有式(I)的对甲苯磺酸盐新晶型及其应用，该晶型具有稳定性好、引湿性低、适合储存和工业化生产的晶型，从而满足药物的后续开发需要。
在本发明的一个方面，提供了具有式(I)的对甲苯磺酸盐类化合物，所述的盐为结晶形式
具体地，所述对甲苯磺酸盐类化合物的结构式如下：
所述对甲苯磺酸盐类化合物优选为二对甲苯磺酸盐化合物，该二对甲苯磺酸盐化合物是式(I)化合物结合2个对甲苯磺酸形成的盐。
在本发明的另一方面，提供了具有式(I)的对甲苯磺酸盐新晶型，包括对甲苯磺酸盐A晶型和二对甲苯磺酸盐A晶型，将其同一命名为对甲苯磺酸盐晶型A家族。
具体地，对甲苯磺酸盐晶型A家族的X射线粉末衍射图的特征峰对应的2θ值包括5.1°±0.2°、10.3°±0.2°、11.2°±0.2°、13.3°±0.2°、19.9°±0.2°、20.5°±0.2°。
在本发明的优选实施例中，对甲苯磺酸盐晶型A家族的X射线粉末衍射图的特征峰对应的2θ值包括5.1°±0.2°、6.6°±0.2°、10.3°±0.2°、11.2°±0.2°、12.8°±0.2°、13.3°±0.2°、14.1°±0.2°、15.5°±0.2°、19.9°±0.2°、20.5°±0.2°、22.6°±0.2°、25.8°±0.2°。
更进一步地，对甲苯磺酸盐晶型A家族X射线衍射粉末图基本上与图1一致。
更进一步地，所述二对甲苯磺酸盐A晶型在2θ为6.0°±0.2°处具有额外的特征峰。
在本发明中，晶型可认为是由图表“描绘”的图形数据表征。这些数据包括，例如X-射线单晶衍射图谱、X-射线粉末衍射图谱、拉曼光谱、傅立叶变换-红外光谱、DSC曲线和固态NMR光谱。这类数据的图形表示可发生小的变化(例如峰相对强度和出峰位置)，原因是诸如仪器响应变化和样品浓度及纯度变化的因素。
术语“X-射线粉末衍射图”或“XRPD图”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征粉末X-射线衍射图谱。XRPD图的相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明的结晶化合物的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，具有与本发明附图中提供的XRPD图实质上相同的特征。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.1°、±0.2°、±0.3°、±0.4°或±0.5°的误差容限；在一些实施方案中衍射峰存在±0.2°的误差容限。
术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
本发明的另一个目的在于提供一种对甲苯磺酸盐晶型A家族的制备方法，所述制备方法包括如下步骤，称取一定量式(I)化合物于一小瓶中，加入溶剂体系溶清，作为碱液备用；称取一定量的对甲苯磺酸于另一小瓶中，加入溶剂体系溶清，作为酸液备用；将酸液逐滴加入碱液中，并在室温下悬浮搅拌1000rpm 18～19小时；样品真空抽滤，用有机溶剂洗涤滤饼，将滤饼在50℃下真空干燥12～13小时；干燥样品重新在有机溶剂中室温悬浮搅拌750rpm 3天；样品真空抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2天，其中所述溶剂体系选自：MeOH、EtOH、IPA、acetone、MIBK、EtOAc、IPAc、MTBE、THF、2-MeTHF、1,4-dioxane、ACN、DCM、CHCl3、toluene、n-heptane、DMSO、DMAc、NMP中的一种或几种。更进一步地，所述溶剂体系优选采用acetone。
更进一步地，酸液碱液的投料比为0.9、1.0、1.1或2.0。更进一步地，酸碱的投料比0.9和2.0时，对应得到的样品分别为对甲苯磺酸盐晶型A和二对甲苯磺酸盐晶型A；酸碱的投料比为1.0或1.1时，对应得到样品为对甲苯磺酸盐晶型A与二对甲苯磺酸盐晶型A的混合物。
在本发明的另一方面，还提供了一种具有式(I)的二对甲苯磺酸盐类化合物。
在本发明的另一方面，还提供了一种药物组合物，该组合物包含安全有效量的上述所述盐类化合物或对甲苯磺酸盐晶型A家族，以及药学上可接受的载体。
上述可接受的载体是无毒的、能辅助施用并且对化合物的治疗效果没有不利影响。此类载体可以是本领域的技术人员通常能得到的任何固体赋形剂、液体赋形剂、半固体赋形剂或者在气雾剂组合物中的气体赋形剂。固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油硬脂酰酯、氯化钠、无水脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括那些源于石油、动物、植物或人工合成的油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等、优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和甘醇。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明的化合物以治疗上的有效量施用，其施用方式可以是口服、全身施用(例如，透过皮肤的、鼻吸入的或者用栓剂)或肠胃外施用(例如，肌肉内、静脉内或皮下)。优选的施用方式是口服，它可根据疾病程度调节。
本发明的化合物的实际施用量(即活性组分)依赖于许多因素，如待治疗疾病的严重性、治疗对象的年龄和相对健康程度、所使用的化合物的效能、施用途径和形式，以及其他因素。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。例如使该化合物与一种或者多种载体混合，然后将其制成所需的剂型，如片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、缓释剂型、溶液、混悬液、配剂、气雾剂等等。
在本发明的另一方面，还提供了上述盐类化合物或对甲苯磺酸盐晶型A家族或药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
本发明的对甲苯磺酸盐晶型A家族，经过引湿性、动态溶解度、固态稳定性、和高湿及研磨条件下的晶型稳定性的盐型测试评估，结果显示引湿性低、稳定性好、在H2O中的溶解度相比游离碱明显提升，在高湿和湿法研磨条件下二对甲苯磺酸盐晶型A比对甲苯磺酸盐晶型A具有更好的晶型稳定性，适于大规模工业化生产和临床用药。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1是不同批次对甲苯磺酸盐晶型A的XRPD图；
图2是不同批次对甲苯磺酸盐晶型A的TGA/DSC和1H NMR图；
图3是不同酸碱投料比溶液结晶样品的XRPD图；
图4是不同酸碱投料比溶液结晶样品的TGA/DSC和1H NMR图；
图5是不同批次的DVS图以及在DVS测试前后的XRPD叠图；
图6是动态溶解度曲线；
图7是不同批次稳定性评估的XRPD叠图；
图8是对甲苯磺酸盐晶型A和二对甲苯磺酸盐晶型A水中气固渗透样品的XRPD叠图；
图9是对甲苯磺酸盐晶型A和二对甲苯磺酸盐晶型研磨前后的XRPD叠图。
具体实施方式
实施例1对甲苯磺酸盐晶型A的制备方法
称取一定量式(I)化合物于5-mL小瓶中，加入溶剂体系溶清，作为碱液备用；称取一定量的对甲苯磺酸于3-mL小瓶中，加入溶剂体系溶清，作为酸液备用；将酸液逐滴加入碱液中，并在室温下悬浮搅拌1000rpm 18.5小时；样品真空抽滤，用有机溶剂洗涤滤饼，将滤饼在50℃下真空干燥12.5小时；干燥样品重新在有机溶剂中室温悬浮搅拌750rpm 3天；样品真空抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2天，其中所述溶剂体系分比为EtOH/n-heptane、1,4-dioxane/n-heptane、ACN/MTBE，酸液碱液的投入比为1.0:1，依次得到批次为808291-04-A5、808291-04-A7、808291-04-A10的晶型，其XRPD图如图1所示，TGA/DSC及核磁结果如图2所示。三批次对甲苯磺酸盐晶型A样品(808291-04-A5、808291-04-A7和808291-04-A10)的详细XRPD衍射峰数据列于下表1-3。
结果显示：不同批次的对甲苯磺酸盐晶型A样品的XRPD图基本一致，但XRPD衍射峰位置存在一定偏移，XRPD衍射峰位置偏移均小于或接近0.2°(2θ)。且DSC吸热峰温度有偏差，同时核磁结果显示样品中含有不同的溶剂残留。据此推测衍射峰位置偏移可能是由于溶剂效应(不同种类及不同含量的残留溶剂)引起的。
表1对甲苯磺酸盐晶型A(808291-04-A5)的XRPD衍射峰数据
表2对甲苯磺酸盐晶型A(808291-04-A7)的XRPD衍射峰数据
表3对甲苯磺酸盐晶型A(808291-04-A10)的XRPD衍射峰数据
实施例2不同酸碱投料比对晶型的影响
称取一定量式(I)化合物于5-mL小瓶中，加入溶剂体系溶清，作为碱液备用；称取一定量的对甲苯磺酸于3-mL小瓶中，加入溶剂体系溶清，作为酸液备用；将酸液逐滴加入碱液中，并在室温下悬浮搅拌1000rpm 18.5小时；样品真空抽滤，用有机溶剂洗涤滤饼，将滤饼在50℃下真空干燥12.5小时；干燥样品重新在有机溶剂中室温悬浮搅拌750rpm 3天；样品真空抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2天，其中所述溶剂体系acetone，酸液碱液的投入比为分别为0.9:1、1.0:1、1.1:1、2.0:1，得到批次808291-24-A1、808291-24-A2、808291-24-A3、808291-26-A的晶型，其XRD图如图3所示，TGA/DSC及核磁结果如图4所示。
结果显示0.9:1、1.0:1和1.1:1酸碱投料比得到的样品XRPD衍射峰一致，但1.0和1.1酸碱投料比的样品在6°(2θ)有一个额外特征峰，且峰强度随投料比变大而增强。而2.0投料比所得样品(808291-26-A)具有新的XRPD图，且6°(2θ)的峰为最强衍射峰，结合核磁结果(图4)，推测所得样品为二对甲苯磺酸盐晶型A。因此，0.9和2.0酸碱投料分别得到对甲苯磺酸盐晶型A和二对甲苯磺酸盐晶型A，而1.0和1.1酸碱投料比得到的样品为对甲苯磺酸盐晶型A与二对甲苯磺酸盐晶型A的混合物。
实施例3对甲苯磺酸盐晶型A和二对甲苯磺酸盐晶型A的盐型评估
重复制备的对甲苯磺酸盐晶型A和二对甲苯磺酸盐晶型A用于盐型评估，包括引湿性、动态溶解度和固态稳定性评估，同时以起始游离碱无定形(式(I)结构化合物)作为对照。
3.1引湿性评估
通过动态水分吸附仪(DVS)对起始游离碱无定形(808286-01-A)、对甲苯磺酸盐晶型A(808291-27-C)和二对甲苯磺酸盐晶型A(808291-27-B)进行引湿性评估。以0％相对湿度(0％RH)为起始，测试收集了25℃恒温条件下，随湿度变化(0％RH-95％RH-0％RH)时，样品的质量变化百分比。3种样品在25℃/80％RH时的水分吸附分别为4.4％，2.5％，4.3％。DVS评估结果汇总于表4，DVS测试结果及DVS测试后的XRPD结果列于图5。结果显示游离碱无定形、对甲苯磺酸盐晶型A和二对甲苯磺酸盐晶型A均具有引湿性；在DVS测试后游离碱无定形仍为无定形，对甲苯磺酸盐晶型A的XRPD衍射峰与测试前相比发生偏移(但DVS测试后的XRPD结果与参比一致)，二对甲苯磺酸盐晶型A未发生改变。
表4引湿性评估结果总结
3.2动态溶解度
对游离碱无定形(808286-01-A)、对甲苯磺酸盐晶型A(808291-27-C)和二对甲苯磺酸盐晶型A(808291-27-B)在水和三种生物溶媒(SGF、FaSSIF和FeSSIF)中的动态溶解度进行了评估。
模拟胃液的配制(SGF)：称取0.2g氯化钠和0.1g曲纳通X-100至100mL容量瓶中，加纯化水溶解，搅拌至固体完全溶解后加约135μL浓盐酸(37％，12M)，然后用1M盐酸或1M氢氧化钠调节pH至1.8。最后用纯化水定容。
模拟禁食状态肠液的配制(FaSSIF)：分别称取0.17g磷酸二氢钠(NaH2PO4，无水)、0.021g氢氧化钠、0.31g氯化钠至50mL容量瓶中，加约48mL纯化水溶解，用1M盐酸或1M氢氧化钠调节pH至恰好6.5，用纯化水定容。然后加入0.11g SIF粉末，搅拌并超声使粉末完全溶解。该溶液在室温条件下放置两小时达到平衡后才可使用。
模拟喂食状态肠液的配制(FeSSIF)：分别称取0.41mL冰醋酸、0.20g氢氧化钠、0.59g氯化钠至50mL容量瓶中，加约48mL纯化水溶解，用1M盐酸或1M氢氧化钠调节pH至恰好5.0，用纯化水定容。然后加入0.56g SIF粉末，搅拌并超声使粉末完全溶解。该溶液在室温条件下放置两小时达到平衡后才可使用。
以5mg/mL的投料浓度(15mg物料投入3mL溶剂中)在37℃条件下利用旋转混合的方式(25rpm)测定各样品在水、SGF、FaSSIF和FeSSIF四种生物溶媒中1、4和24小时的溶解度。每个时间点的样品经离心(12000rpm,2min)过滤后(0.45μm PTFE过滤头)，测定滤液的HPLC浓度和pH值，离心后的固体样品测试XRPD。溶解度试验结果总结于表5，溶解度曲线见图6。结果显示两种盐型在H2O中的溶解度相比游离碱明显提升，在其他生物媒介中溶解度相近。
表5动态溶解度测试结果总结
S：溶解度(mg/mL)；
a：每种物料额外加入15mg；
b：溶解度复测结果，与第一次测试趋势相近；
c：XRPD检测到1个额外的小峰；
N/A：固体量不足，XRPD未测试；
晶型变化：晶型变化为“是”的样品均转为无定形。
3.3固态稳定性
将起始游离碱无定形(808286-01-A)、对甲苯磺酸盐晶型A(808291-27-C)和二对甲苯磺酸盐晶型A(808291-27-B)样品分别在60℃条件下放置1天，在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下放置1周后，通过XRPD和HPLC检测样品的物理和化学稳定性。测试数据列于表6。XRPD结果列于图7，表明所有样品均未发生明显改变(对甲苯磺酸盐晶型A部分衍射峰发生偏移)。HPLC结果显示游离碱无定形在60℃下放置1天后化学纯度下降，其他样品化学纯度无显著变化。
表6固态稳定性评估总结
3.4高湿及研磨条件下的晶型稳定性
由于对甲苯磺酸盐晶型A在DVS测试后XRPD部分衍射峰发生偏移，推测样品在高湿度条件下晶型稳定性存在一定的风险，因此选用对甲苯磺酸盐晶型A与二对甲苯磺酸盐晶型A在室温下纯水气氛中进行6天的气固渗透试验。XRPD结果列于图8，对甲苯磺酸盐晶型A在室温下水中气固渗透6天后基本潮解，样品转为无定形，而二对甲苯磺酸盐晶型A在室温下水中气固渗透6天后晶型不变。
同时，为考察盐型在后期制剂工艺(主要针对湿法研磨)中的晶型稳定性，分别对2批次对甲苯磺酸盐晶型A(808291-14-A3和808291-24-A1)和二对甲苯磺酸盐晶型A(808291-26-A和808291-27-B)在滴加水研磨后测试XRPD，结果列于图9。结果显示对甲苯磺酸盐晶型A在研磨后结晶度下降明显，或转为无定形；二对甲苯磺酸盐晶型A在研磨后结晶度有部分下降。
综合所有测试评估结果，二对甲苯磺酸盐晶型A与对甲苯磺酸盐晶型A的引湿性、溶解度和固态稳定性相近，但在高湿和湿法研磨条件下具有更好的晶型稳定性，适合储存和工业化生产，满足药物的后续开发需要。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (12)

1.具有式(I)的对甲苯磺酸盐类化合物，其特征在于，所述的盐为结晶形式
2.如权利要求1所述的对甲苯磺酸盐类化合物，其特征在于，所述对甲苯磺酸盐类化合物具体为具有式(I)的二对甲苯磺酸盐。
3.包含权利要求1所述式(I)的对甲苯磺酸盐晶型A家族，其特征在于，该晶型A家族的X射线粉末衍射图的特征峰对应的2θ值包括5.1°±0.2°、10.3°±0.2°、11.2°±0.2°、13.3°±0.2°、19.9°±0.2°、20.5°±0.2°。
4.如权利要求3所述的对甲苯磺酸盐晶型A家族，其特征在于，所述晶型A家族的X射线粉末衍射图的特征峰对应的2θ值包括5.1°±0.2°、6.6°±0.2°、10.3°±0.2°、11.2°±0.2°、12.8°±0.2°、13.3°±0.2°、14.1°±0.2°、15.5°±0.2°、19.9°±0.2°、20.5°±0.2°、22.6°±0.2°、25.8°±0.2°。
5.如权利要求3所述的对甲苯磺酸盐晶型A家族，其特征在于，所述晶型A家族包括二对甲苯磺酸盐晶型A，所述二对甲苯磺酸盐晶型A在2θ为6.0°±0.2°处具有额外的特征峰。
6.如权利要求3所述的对甲苯磺酸盐晶型A家族，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
7.一种制备权利要求3-6任一项所述的对甲苯磺酸盐晶型A家族的方法，其特征在于，所述方法包括：称取一定量式(I)化合物于一小瓶中，加入溶剂体系溶清，作为碱液备用；称取一定量的对甲苯磺酸于另一小瓶中，加入溶剂体系溶清，作为酸液备用；将酸液逐滴加入碱液中，并在室温下悬浮搅拌1000rpm 18～19小时；样品真空抽滤，用有机溶剂洗涤滤饼，将滤饼在50℃下真空干燥12～13小时；干燥样品重新在有机溶剂中室温悬浮搅拌750rpm 3天；样品真空抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2天，其中所述溶剂体系选自：MeOH、EtOH、IPA、acetone、MIBK、EtOAc、IPAc、MTBE、THF、2-MeTHF、1,4-dioxane、ACN、DCM、CHCl3、toluene、n-heptane、DMSO、DMAc、NMP中的一种或几种。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，酸液碱液的投料比为0.9:1、1.0:1、1.1:1或2.0:1。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，酸碱的投料比为0.9和2.0时，对应得到的样品分别为对甲苯磺酸盐晶型A和二对甲苯磺酸盐晶型A；酸碱的投料比为1.0或1.1时，对应得到样品为对甲苯磺酸盐晶型A与二对甲苯磺酸盐晶型A的混合物。
10.具有式(I)的二对甲苯磺酸盐类化合物
11.一种药物组合物，其特征在于，该组合物包含安全有效量的权利要求1-2任一项所述对甲苯磺酸盐类化合物或权利要求3-6任一项所述对甲苯磺酸盐晶型A家族或权利要求10所述二对甲苯磺酸盐类化合物，以及药学上可接受的载体。
12.权利要求1-2任一项所述盐类化合物或权利要求3-6任一项所述对甲苯磺酸盐晶型A家族或权利要求10所述二对甲苯磺酸盐类化合物或权利要求11所述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
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