CN103391773A - 用于治疗去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移的met和vegf的双重抑制剂 - Google Patents

用于治疗去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移的met和vegf的双重抑制剂 Download PDF

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CN103391773A CN2011800569996A CN201180056999A CN103391773A CN 103391773 A CN103391773 A CN 103391773A CN 2011800569996 A CN2011800569996 A CN 2011800569996A CN 201180056999 A CN201180056999 A CN 201180056999A CN 103391773 A CN103391773 A CN 103391773A
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Abstract

本发明涉及用MET和VEGF的双重抑制剂治疗癌症，特别是去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移。

Description

用于治疗去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移的MET和VEGF的双重抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年9月27日提交的美国临时申请号61/386,971、2010年9月27日提交的美国临时申请号61/386,993以及2010年9月27日提交的美国临时申请号61/386,983的优先权益，所述申请是以引用的方式并入本文中。
发明领域
本发明涉及用MET和VEGF的双重抑制剂治疗癌症，特别是去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移。
发明背景
去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是男性中癌症相关性死亡的一个主要原因。尽管CRPC的全身性疗法取得了进展，但生存期的提高仍然有限，并且几乎所有的患者都死于此疾病，中位生存期为约2年。CRPC的发病率和死亡率的主要原因在于转移到骨骼，这在约90％的病例中发生。
骨转移是一种涉及到癌细胞和骨微环境的组分(包括成骨细胞、破骨细胞和内皮细胞)之间的相互作用的复杂过程。骨转移引起正常骨重塑的局部破坏，并且病变通常显示倾向于成骨细胞(骨形成)或破骨细胞(骨吸收)活性。尽管大多数具有骨转移的CRPC患者显示两种病变类型兼有的特征，但前列腺癌骨转移通常为成骨性，其中非结构性骨的异常沉积，伴有骨折增加、脊髓压迫和严重骨痛。
受体酪氨酸激酶MET在细胞运动、增殖和存活中起重要作用，并且已显示为肿瘤血管生成、侵袭和转移中的关键因子。已在原发性和转移性前列腺癌中观察到MET的突出表达，有证据表明相比之下骨转移中的表达水平比淋巴结转移或原发性肿瘤中高。
血管内皮生长因子(VEGF)和其在内皮细胞上的受体是肿瘤血管生成过程中的关键介体已得到广泛公认。在前列腺癌中，血浆或尿液中的VEGF升高与更短总生存期相关。VEGF还可能在肿瘤细胞的MET路径活化中通过结合神经菌毛素1(neuropilin-1)来起作用，神经菌毛素1经常在前列腺癌中上调并且似乎活化共受体复合物中的MET。靶向VEGF信号传导路径的试剂在CRPC患者中已显示一定程度的活性。
因此，依然需要用于治疗前列腺癌，包括CRPC和相关成骨性骨转移的方法。
发明概述
这些和其它需要通过本发明得到满足，本发明涉及用于治疗骨癌、前列腺癌或与前列腺癌相关的骨癌的方法。所述方法包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的调节MET和VEGF两者的化合物。在一个实施方案中，骨癌是成骨性骨转移。在另一实施方案中，前列腺癌是CRPC。在另一实施方案中，骨癌是与CRPC相关的成骨性骨转移。
在一方面，本发明涉及用于治疗成骨性骨转移、CRPC或与CRPC相关的成骨性骨转移的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的双重调节MET和VEGF的化合物。
在此方面和其它方面的一个实施方案中，双重作用MET/VEGF抑制剂是如表A中所提供的式I化合物。
在此方面和其它方面的一个实施方案中，双重作用MET/VEGF抑制剂是式I化合物：
Figure BDA00003253991700031
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是卤基；
R2是卤基；
R3是(C1-C6)烷基或任选地被杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；
R4是(C1-C6)烷基；并且
Q是CH或N。
在另一实施方案中，式I化合物是化合物1：
Figure BDA00003253991700032
化合物1
或其药学上可接受的盐。化合物1称为N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。WO2005/030140描述了N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的合成(实施例12、37、38以及48)，并且还公开了此分子抑制、调控和/或调节激酶的信号转导的治疗活性(测定，表4，条目289)。实施例48在WO2005/030140的段落[0353]中。
在另一实施方案中，式I化合物是化合物2：
Figure BDA00003253991700041
化合物2
或其药学上可接受的盐。化合物2称为N-[3-氟-4-({6-(甲基氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。WO2005-030140描述了化合物(I)的合成(实施例25、30、36、42、43以及44)，并且还公开了此分子抑制、调控和/或调节激酶的信号转导的治疗活性(测定，表4，条目312)。已测量出化合物2具有约0.6纳摩尔浓度(nM)的c-Met IC50值。PCT/US09/064341，它要求2008年11月13日提交的美国临时申请61/199,088的优先权，描述了化合物I的扩大规模合成。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗与CRPC相关的成骨性骨转移的方法的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物制剂，所述药物制剂包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，双重MET/VEGF抑制剂是式II化合物：
Figure BDA00003253991700051
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是卤基；
R2是任选取代的苯基；
R3是被杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；
R4是(C1-C6)烷基；并且
Q是CH或N。
在另一实施方案中，式II化合物是化合物3：
化合物3
或其药学上可接受的盐。化合物3公开于WO2005-030140中，其描述了化合物3的合成并且还公开了此分子抑制、调控和/或调节激酶的信号转导的治疗活性。化合物3作为实施例41具体公开于WO2005-030140的第206-207页的表1中。化合物1的生物活性作为化合物137公开于第275页的表4中。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗骨癌、前列腺癌或与前列腺癌相关的骨癌的方法，其包括施用包含以下各物的组合物：
(a)一种或多种VEGFR抑制剂；和
(b)一种或多种MET抑制剂
至需要此治疗的患者。
在某些实施方案中，前列腺癌是CRPC。在其它实施方案中，骨癌是成骨性骨转移。
附图简述
图1A-C示出患者1的骨扫描(图1A)、骨扫描反应(图1B)和CT扫描数据(图1C)。
图2A-C示出患者2的骨扫描(图2A)、骨扫描反应(图2B)和CT扫描数据(图2C)。
图3A-B示出患者3的骨扫描(图3A)、骨扫描反应(图3B)。
发明详述
缩写和定义
以下缩写和术语通篇具有指定含义：
缩写 含义
Ac 乙酰基
Br 宽峰
℃ 摄氏度
c- 环
缩写 含义
CBZ CarboBenZoxy＝苄氧羰基
d 双重峰
dd 双重双重峰
dt 三重双重峰
DCM 二氯甲烷
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Dppf 1，1’-双(二苯膦基)二茂铁
EI 电子碰撞电离
G 克
h或hr 小时
HPLC 高压液相色谱
L 升
M 摩尔的或摩尔浓度
m 多重峰
Mg 毫克
MHz 兆赫(频率)
Min 分钟
mL 毫升
μL 微升
μM 微摩尔或微摩尔的
mM 毫摩尔浓度
Mmol 毫摩尔
Mol 摩尔
MS 质谱分析
N 当量的或当量浓度
nM 纳摩尔的
NMR 核磁共振光谱
q 四重峰
缩写 含义
RT 室温
S 单峰
t或tr 三重峰
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
符号“-”表示单键，“＝”表示双键。
当描绘或描述化学结构时，除非另外明确规定，否则假定所有碳均具有氢取代以符合四价。例如，在以下示意图的左手侧的结构中，暗含存在九个氢。这九个氢在右边的结构中绘出。有时结构中的特定原子在文中的式中描述为具有一个或多个氢作为取代(明确定义的氢)，例如-CH2CH2-。本领域的普通技术人员应了解，前述描述手法在化学领域中常用于使本来复杂的结构的描述变得简洁和简单。
Figure BDA00003253991700081
如果基团“R”描绘为“漂浮”在环系统上，例如在下式中：
Figure BDA00003253991700082
那么除非另外定义，否则取代基“R”可以存在于所述环系统的任何原子上，假定置换一个环原子上的所绘示、暗含或明确定义的氢，只要形成稳定结构即可。
如果基团“R”描绘为漂浮在稠合的环系统上，例如在下式中：
Figure BDA00003253991700091
那么除非另外定义，否则取代基“R”可以存在于稠合的环系统的任何原子上，假定置换一个环原子上的所绘示的氢(例如上式中的-NH-)、暗含的氢(例如在上式中，其中氢未示出但应理解为存在的情况下)或明确定义的氢(例如在上式中，“Z”等于＝CH-的情况下)，只要形成稳定结构即可。在所绘示的实例中，“R”基团可以存在于稠合环系统的5元或6元环上。在以上描述的式中，例如当y为2时，则两个“R”可以存在于环系统的任何两个原子上，再次假定各自置换环上所绘示的、暗含的或明确定义的氢。
当基团“R”描绘为存在于含有饱和碳的环系统上时，如例如在下式中：
其中在此实例中，“y”可以大于1，假定各自置换环上的当前所绘示、暗含或明确定义的氢；那么除非另外定义，否则当得到的结构稳定时，两个“R”可以存在于同一个碳上。一个简单的实例是当R为甲基时；可以在所绘示环的碳(“环”碳)上存在偕位二甲基。在另一实例中，同一碳上两个R(包括该碳)可以形成环，因此产生螺环(“螺环”基)结构，其中所绘示环例如下式：
Figure BDA00003253991700093
“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
本文所述的各反应的“产率”以理论产率的百分比表示。
出于本发明的目的，“患者”包括人和其它动物，特别是哺乳动物，和其它生物体。因此，所述方法适用于人类疗法和兽医应用。在另一实施方案中，患者是哺乳动物，并且在另一实施方案中，患者是人。
化合物的“药学上可接受的盐”意谓在药学上可接受并且具有亲本化合物的所要药理学活性的盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于适合药学上可接受的盐的其它信息可见于Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack出版公司，Easton，PA，1985(以引用的方式并入本文)或S.M.Berge等，“PharmaceuticalSalts，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，这两篇文献都以引用的方式并入本文。
药学上可接受的酸加成盐的实例包括与无机酸以及有机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
“前药”是指在活体内例如通过在血液中水解而转化(通常快速)以产生上式的亲本化合物的化合物。常见实例包括但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于烷基酯(例如具有约一个至约六个之间的碳)，所述烷基是直链或支链。可接受的酯还包括环烷基酯和芳烷基酯，如但不限于苄基。本发明化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺以及仲烷基酰胺和叔烷基酰胺(例如具有约一个至约六个之间的碳)。本发明化合物的酰胺和酯可以根据常规方法来制备。前药的透彻论述提供于T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs asNovel Delivery Systems，”A.C.S.研讨会丛书的第14卷，和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编著，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，这两篇文献都以引用的方式并入本文用于所有目的。
“治疗有效量”是本发明化合物的当施用至患者时缓解疾病症状的量。治疗有效量意图包括单独化合物的或与其它活性成分组合的有效于调节c-Met和/或VEGFR或有效于治疗或预防癌症的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将根据化合物、疾病状态和其严重性、所要治疗的患者的年龄等而变化。治疗有效量可以由本领域的普通技术人员根据其知识和本公开内容来确定。
如本文所用，“治疗”疾病、病症或综合征或疾病、病症或综合征的“治疗”包括(i)防止疾病、病症或综合征在人中发生，即，在可能暴露于或易患所述疾病、病症或综合征但尚未经历或显示所述疾病、病症或综合征的症状的动物中使疾病、病症或综合征的临床症状不发生；(ii)抑制疾病、病症或综合征，即阻滞其发展；和(iii)减轻疾病、病症或综合征，即，使所述疾病、病症或综合征退化。如本领域中所已知，根据全身性还是局部递送、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病状严重程度进行调整可能是必要的，并且将可根据常规经验来确定。
应了解，本发明的方法可以适用于各种受试者物种，优选为哺乳动物，更优选为人。
如本文所用，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
在化合物、盐等使用复数形式的情况下，这也表示单一化合物、盐等。
术语“组合”和“共疗法”在本文中可互换使用。术语“组合”和“共疗法”在本文指施用包含至少两种活性剂的单一制剂，以及依序施用至少两种活性剂或其制剂。
术语“癌症”和“癌性”在本文中使用时是指或描述特征通常地在于细胞生长失调的哺乳动物的生理学病状。
癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、肉瘤、母细胞瘤以及白血病。所述癌症的更特定实例包括鳞状细胞癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胰腺癌、子宫颈癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳癌、结肠癌(包括结肠直肠癌)、肾癌(包括肾细胞癌)以及头颈癌(包括多形性成胶质细胞瘤(GBM))、前列腺癌(包括CRPC)以及骨癌(包括成骨性骨转移)。
VEGFR抑制剂定义为如活体外测试所示或通过其它方式抑制受体的化合物。VEGF抑制剂包括以下化合物和组合物：
阿柏西普(也称为：AVE0005、AVE005、AVE0005；BayerHealthcare/Sanofi-Aventis)；
阿帕替尼(也称为：YN-968D1、YN968D1；Advenchen，Inc)；
阿西替尼(也称为：AG-13736、AG-013736，Agouron/Pfizer)；
贝伐珠单抗(也称为：AVASTIN、R435、R435、RG435；Genentech)；
BIBF-1120(也称为：Vargatef，Boehringer Ingelheim)；
布立尼布(也称为：BMS-582664、BMS-540215、IDDBCPl80722；Bristol-Myers Squibb)Co)；
semaxinib(也称为SU5416)；
西地尼布(也称为：RECENTIN、AZD-2171；AstraZeneca pic)；
氟轻松(也称为：MEDIDUR；ILUVIEN；Alimera Sciences Inc.)；
linifanib(也称为：ABT-869、HT-1080、RG-3635、RG3635；Hoffmann-La Roche)；
拉帕替尼+帕唑帕尼(也称为：TYKERB+ARMALA，GlaxoSmithKline)；
米哚妥林(也称为：4-N苯甲酰基星孢菌素、4-N-苯甲酰基星孢菌素；
苯甲酰基星孢菌素、CGP41251、N-苯甲酰基-星孢菌素、PKC412、PKC412A；Novartis)；
莫特塞尼(也称为：AMG-706；Amgen，Inc.)；
OTS-102(OncoTherapy Science，Inc.)；
AE-941(也称为：Neovastat；Aeterna Laboratories)；
帕唑帕尼(也称为：GW-786034、VOTRIENT、ARMALA、786034、GW-786034B；GlaxoSmithKline)；
培化阿珠单抗(alacizumab pegol)，BMS-690514；
派加他尼(也称为：Macuverse(Macugen)；
EYE-OOl(OcuPhor)；
(OSI；Eyetech/IOMED)NX-1838)；
ramucirumab(也称为：IMC-2C6、IMC-1121、IMC-1121B；ImCloneSystems Inc.)；
雷珠单抗(也称为：Y0317、LUCENTIS、RG-3645；Genentech，Inc.，Novartis，Inc)；
ridoforolimus(也称为：AP-23573、AP-573、Ariad573、地磷莫司、MK-8669；Ariad/Merck &amp；Co)；
索拉菲尼(也称为：BAY-43-9006；IDDBCP150446、NEXAVAR、BAY-54-9085、Bayer AG，Onyx Pharmaceuticals，Inc.)；
舒尼替尼(也称为：索坦、PHA-290940AD、SU-010398、SU-Ol1248、SU-11248J、SU-12662、SUTENT、SU-11248；SUGEN Inc./PfizerInc.，Pharmacia Corp.)；
tivozanib(也称为：KRN-951、AV-951，AVEO PharmaceuticalsInc)；
凡德他尼(也称为：AZD6474、ZACTIMA、ZD6474；AstraZenecapic)；
VEGF-Trap-Eye(Bayer)；
SU4312(Tocris Bioscience)；
AEE-788(Novartis)(还尤其称为AE-788和NVP-AEE-788)；
AG-028262(Pfizer)；
AVE-8062(Ajinomoto Co.和Sanofi-aventis)；
BMS-387032(Sunesis和Bristol-Myers Squibb)；
CEP-7055(Cephalon和Sanofi-aventis)；
CHIR-258(Chiron)；
CP-547632(OSI Pharmaceuticals和Pfizer)；
CP-564959；
E-7080(Eisai Co.)；
GW-654652(GlaxoSmithKline)；
KRN-951(Kirin Brewery Co.)；
PKC-412(Novartis)；
PTK-787(Novartis和Schering)；
SUl 1248(Sugen和Pfizer)(还尤其称为SU-1 1248、SU-Ol 1248、SU-1 1248J、
Figure BDA00003253991700151
和苹果酸舒尼替尼)；
SU-5416(Sugen和Pfizer/Pharmacia)(还尤其称为CAS登记号194413-58-6、司马尼布、204005-46-9)；
SU-6668(Sugen和Taiho)(还尤其称为CAS登记号252916-29-3、SU-006668和TSU-68)；
沙利度胺(Celgene)(还尤其称为CAS登记号50-35-1、Synovir、沙利度胺Pharmion和Thalomid)；
ZD-6474(AstraZeneca)(还尤其称为CAS登记号443913-73-3、Zactima和AZD-6474)；
ZK-304709(Schering)(还尤其称为CDK抑制剂(靛红衍生物)、ZK-CDK、MTGI和多靶标肿瘤生长抑制剂)和其它密切相关的化合物，包括WO00/234717、WO02/074742、WO02/100401、WO00/244148、WO02/096888、WO03/029223、WO02/092079以及WO02/094814中描述的靛红衍生物VEGF抑制剂。
VEGF抑制剂还包括CDP791、Enzastaurin、Boehringer IngelheimBIBF 1120、BAY 573952、BAY 734506、IMC-1 121B、CEP 701、SU014813、SU 10944、SU 12662、OSI-930和BMS 582664，以及密切相关的VEGF抑制剂。
除前述直接作用于VEGF或VEGFR的抑制剂外，以下抑制剂也具有抗血管生成特性：ZD-6126(AstraZeneca和Angiogene)(尤其是CAS登记号219923-05-4、磷酸N-乙酰基秋水仙醇、ANG-453、AZD-6126、ZD-6126衍生物以及ZM-445526)和密切相关的VEGF抑制剂，如ANG-400系列中的其它抑制剂；伊马替尼(Novartis)(尤其是CAS登记号152459-95-5和220127-57-1，Glivec、Gleevec、STI-571以及CGP-57148)和密切相关的VEGF抑制剂；RAD-001(Novartis)(还尤其称为CAS登记号159351-69-6、RAD-001、SDZ-RAD、Certican和依维莫司)和密切相关的VEGF抑制剂；以及BMS-354825(Bristol-Myers Squibb)(尤其是CAS登记号302962-49-8、Src/Abl激酶抑制剂以及达沙替尼)和密切相关的VEGF抑制剂。
在此方面，CCI-779、17-AAG、DMXAA、CI-1040以及CI-1033也适用于本发明。
以下也是VEGF抑制剂：(a)US2003/0125339中描述的化合物；(b)US2003/0125339或US2003/0225106中描述的取代的烷基胺衍生物；(c)WO00/42012、WO00/41698、US2005/003 8080A1、US2003/0125359A1、US2002/0 165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1以及US2002/013774A1中描述的取代的ω-羧基芳基二苯基脲或其衍生物；以及(d)结合并抑制多种受体酪氨酸激酶的活性，包括结合蛋白质激酶结构域并抑制VEGFR1和VEGFR2的苯胺基酞嗪或其衍生物。
以下进一步描述某些VEGF抑制剂，(1)莫特塞尼；(2)NEXAVAR；(3)AZD-2171；(4)AG-13736；(5)AVASTIN；(6)PTK/ZK；以及(7)SUTENT。
Figure BDA00003253991700161
(还尤其称为BAY43-9006、索拉菲尼、CAS登记号284461-73-0、raf激酶抑制剂、索拉菲尼类似物以及IDDBCP150446)是取代的ω羧基二苯基脲，其抑制RAF-I活化并由此减少MEK-I和ERK-I的RAF-I依赖性磷酸化，如美国专利申请号2003/0125359A1、WO03/047523A2和Wilhelm等，Current Pharmaceutical Design，8：2255-2257(2002)中所述，所述文献特别涉及
Figure BDA00003253991700171
其结构和特性、其制备和使用方法，以及其它相关分子。已制造出多种衍生物。其中有美国专利申请2005/0038080A1和WO2005/009961中所述的氟化衍生物，所述文献特别是关于这些和其它药学活性的二苯基脲化合物。
“PTK/ZK”也称为瓦他拉尼，是一种多VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，据称其阻断肿瘤血管生成和淋巴血管生成。其化学名称为N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-胺。其还称为CAS登记号212141-54-3和212142-18-2、PTK787、PTK787/ZK、PTK-787/ZK-222584、PTK787/ZK222584、ZK-22584、VEGF-TKI、VEGF-RKI、PTK-787A、DE-00268、CGP-79787、CGP-79787D、瓦他拉尼以及ZK-222584。参见Thomas，A.等，J.of Clin.Oncology，23(18)：4162-4171(2005)；美国专利申请2005/0118600A1，它们都是以引用的方式全部并入本文，特别是关于PTK/ZK和相关化合物的结构、合成、特性和用途。
是小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，其化学名称为(5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸[2-二乙基氨基乙基]酰胺)。
Figure BDA00003253991700173
也称为苹果酸舒尼替尼、SU11248、SU-11248、SU-O11248以及SU-11248J，并且据报告具有抗血管生成和抗肿瘤活性。参见Mendel，D.等，Clinical Cancer Research，9：327-337(2003)；Schlessinger，J.，The Scientist，19(7)：17(2005)，它们都是以引用的方式全部并入本文，特别是关于
Figure BDA00003253991700174
和相关化合物的结构、合成、特性以及用途。
Figure BDA00003253991700175
也称为贝伐珠单抗，是结合并抑制VEGF的重组人源化VEGF抗体。
“莫特塞尼”(AMG706)是干扰Kit、Ret、PDGF以及VEGF信号传导路径的多激酶抑制剂，如美国专利号6,995,162中所述，所述专利是以引用的方式全部并入本文，特别是部分关于莫特塞尼、其结构以及特性、其制备和使用方法以及其它相关化合物。其化学名称为N-(2，3-二氢-3，3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺。如本文所用，术语莫特塞尼包括药学上可接受的盐，尤其是二磷酸盐，除了本文另外提供的以外。
HGF/SF:MET抑制剂定义为如活体外测试或其它方式所示，干扰HGF/SF与MET之间的结合或以其它方式阻断MET的激酶活性的任何小分子(即，分子量小于约1000的化合物)或大分子(即，如抗体或抗原结合片段的蛋白质)。
以下是涵盖在本发明内的特异性MET抑制剂：Amgen化合物2(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)是一种选择性MET抑制剂，如WO2006/1 16713中所述，所述文献是以引用的方式全部并入本文，特别是部分关于Amgen化合物2，因为它涉及其结构以及特性、其制备和使用方法以及其它相关化合物，包括药学上可接受的盐。
Amgen化合物3(N-(4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺)是一种选择性MET抑制剂，如WO2006/116713中所述，特别是部分关于Amgen化合物3，其结构和特性、制备和使用方法。
PF-2341066(Pfizer)，包括用于口服施用的制剂和密切相关的MET抑制剂；
PF042 17903(Pfizer)，包括用于口服施用的制剂和密切相关的MET抑制剂；
ARQ197(ArQule)，包括用于口服施用的制剂和密切相关的c-Met抑制剂；
MK2461(Merck)，包括用于口服施用的制剂和密切相关的c-Met抑制剂；
MK8O33(Merck)，包括用于口服施用的制剂和密切相关的c-Met抑制剂；
ARQ197(ArQule)，包括用于口服施用的制剂和密切相关的c-Met抑制剂；
MGCD265(Methylgene)，包括用于口服施用的制剂和密切相关的MET抑制剂；
JNJ38877605(Johnson & Johnson)，包括用于口服施用的制剂和密切相关的MET抑制剂；
BMS777607(Bristol Myers Squibb)，包括用于口服施用的制剂和密切相关的MET抑制剂；
E7050(Eisai)，包括用于口服施用的制剂和密切相关的MET抑制剂；
MP-470(SuperGen)，包括用于口服施用的制剂和密切相关的MET抑制剂；化合物X(N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-N-苯基乙酰基硫脲)，如US2004/0242603中所要求保护的。化合物X包括药学上可接受的盐，以及用于口服施用的制剂和密切相关的MET抑制剂；以及
OA-5d5(Genentech)(还尤其称为单臂5d5、5d5、MetMab、PRO143966)，包括用于口服施用的制剂和密切相关的MET抑制剂。OA-5d5是人源化抗MET抗体，如US2007/0092520中所述。
HGF/SF抑制剂定义为如活体外测试或其它方式所示通过结合和中和HGF/SF来干扰HGF/SF与MET之间的结合的小分子或大分子。
抗HGF/SF抗体定义为如活体外测试或其它方式所示通过结合和中和HGF/SF来干扰HGF/SF与MET之间的结合的抗体或其片段，如AMG102或L2G7(Takeda-Galaxy Biotech)。
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(Amgen化合物2)，
N-(4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺(Amgen化合物3)、ARQ197、MK2461、MK8033、PF04217903、PF2341066、JNJ38877605、MGCD265、BMS777607、AMG458、INCB28060、AM7以及E7050。
还包括与以下各物的组合：单克隆肝细胞生长因子/散射因子(HGF/SF):MET抗体和HGF/SF:MET单克隆抗体的片段，如AV299、L2G7、OA-5d5以及AMG102，或US5,646,036和US5,686,292中所述的那些。
还包括与以下各物的组合：人源化或完全人HGF/SF:c-Met抗体，如US2005/01 18643、WO2005/017107、US2007/0092520、WO2005/107800、WO2007/115049以及USP7,494,650和USP7,220,410中所述的那些。
迄今，已开发出若干种可能的MET抑制剂，意图在于使MET表达沉默或减少，或者降低MET活性。例如，PHA665752(Pfizer，Inc.)、SUI1274(Sugen，Inc.)、SUI1271(Sugen，Inc.)、SUI1606(Sugen，Inc.)、ARQ197(ArQuleArqule，Inc.)、MP470(Supergen，Inc.)、克利宁、格尔德霉素、SGX523(SGX，Inc.)、HPK-56(Supergen，Inc.)、AMGI02(Amgen，Inc.)、MetMAb(Genentech，Inc.)、ANG-797(AngionBiomedica Corp.)、CGEN-241(Compugen LTD.)、Metro-F-1(DompeS.p.A.)、ABT-869(Abbott Laboratories)以及K252a都是当前所制造出来的MET抑制剂。
实施方案
在一个实施方案中，式I化合物是式Ia化合物：
Figure BDA00003253991700211
式Ia
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是卤基；
R2是卤基；
R3是(C1-C6)烷基或任选地被杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；并且
Q是CH或N。
在另一实施方案中，式I化合物是式Ib化合物：
Figure BDA00003253991700212
式Ib
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是卤基；
R2是卤基；且
R3是(C1-C6)烷基或任选地被杂环烷基取代的(C1-C6)烷基。
在另一实施方案中，式I化合物是化合物1。
Figure BDA00003253991700221
化合物1
在另一实施方案中，式I化合物是化合物2。
Figure BDA00003253991700222
化合物2
在一个实施方案中，式II化合物是式IIa化合物：
Figure BDA00003253991700223
式IIa
或其药学上可接受的盐，其中：
Q是CH或N；
R1是卤基；
R2是苯基；且
R3是被杂环烷基取代的(C1-C6)烷基。
在另一实施方案中，式II化合物是式IIb化合物：
Figure BDA00003253991700231
式IIb
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是卤基；
R2是苯基；并且
R3是被杂环烷基取代的(C1-C6)烷基。
在另一实施方案中，式II化合物是化合物3：
化合物3
在其它实施方案中，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb化合物、化合物1、化合物2或化合物3或其药学上可接受的盐作为药物组合物施用，其中所述药物组合物包含式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb化合物、化合物1、化合物2或化合物3和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
如本文所述的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb化合物、化合物1、化合物2或化合物3包括所陈述的化合物以及个别异构体和异构体混合物。在各种情况下，式(I)化合物包括所陈述的化合物和任何单个异构体或其异构体混合物的药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物。
在其它实施方案中，式I化合物是呈苹果酸盐形式的化合物1。化合物1的苹果酸盐公开于PCT/US2010/021194和61/325095中。
在其它实施方案中，式I化合物是呈结晶水合物形式的化合物2。结晶水合物形式公开于61/313192中，其全部内容是以引用的方式并入本文。
在其它实施方案中，式II化合物是化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及用于缓解成骨性骨转移的症状的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的在本文所公开的任何实施方案中的式I或II化合物。
在一个方面，本发明提供用于治疗骨癌、前列腺癌或与前列腺癌相关的骨癌的方法，其包括施用包含以下各物的组合物：
(a)VEGF和VEGFR中的至少一者的一种或多种抑制剂；和
(b)一种或多种MET抑制剂
至需要此治疗的患者。
在此方面的一个实施方案中，VEGF和VEGFR中至少一者的抑制剂选自由以下各物组成的组：阿柏西普、阿帕替尼、阿西替尼、贝伐珠单抗、BIBF-1120、布立尼布、semaxinib、西地尼布、氟轻松、拉帕替尼、拉帕替尼+帕唑帕尼、linifanib、米哚妥林、莫特塞尼、OTS-102、AE-941、帕唑帕尼、培化阿珠单抗、BMS-690514、派加他尼、EYE-001、ramucirumab、雷珠单抗、ridoforolimus、索拉菲尼、舒尼替尼、tivozanib、凡德他尼、VEGF-Trap-Eye、SU4312、伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、达沙替尼、瓦他拉尼、LY294002、AEE-788、AG-028262、AVE-8062、BMS-3 87032、CEP-7055、CHIR-258、CP-547632、CP-564959、E-7080、GW-654652、KRN-95 1、PKC-412、PTK-787、SU11248、SU-5416、SU-6668、沙利度胺、ZD-6474、ZK-304709、CDP791、Enzastaurin、BIBF1120、BAY573952、BAY734506、IMC-1 121B、CEP701、SU014813、SU10944、SU12662、OSI-930以及BMS582664。
在另一实施方案中，抑制剂选自雷珠单抗和贝伐珠单抗的单克隆抗体抑制剂。
在一个实施方案中，MET的抑制剂选自由以下各物组成的组：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-(4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺、ARQ197、MK2461、MK8033、PF04217903、PF2341066、JNJ38877605、MGCD265、BMS777607、E7050、AV299、L2G7、OA-5d5、AMG102、PHA665752、SU11274、SU11271、SU11606、ARQ197、MP470、克利宁、格尔德霉素、SGX523、HPK-56、MetMAb、ANG-797、CGEN-241、Metro-F-1、ABT-869、AMG458、INCB28060、AM7以及K252a。
在另一实施方案中，MET的抑制剂选自AV299、L2G7、OA-5d5以及AMG102的单克隆HGF/SF:MET抗体或HGF/SF:MET单克隆抗体的片段。
在另一实施方案中，MET的抑制剂是人单克隆HGF/SF:MET抗体AMG102。
在另一实施方案中，前列腺癌是CRPC。
在另一实施方案中，骨癌是成骨性骨转移。
施用
呈纯形式或适当药物组合物形式的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb化合物、化合物1、化合物2或化合物3或其药学上可接受的盐的施用可以通过任何公认施用方式或用于类似效用的试剂来进行。因此，施用可以是例如口服、经鼻、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部、透皮、阴道内、膀胱内、脑池内或经直肠以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式施用，如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶剂量(其可以在胶囊或片剂中)、散剂、溶液、悬浮液或气雾剂等，特别是适于简单地施用精确剂量的单位剂型。
组合物将包含常规药用载体或赋形剂和作为活性剂的式I或II化合物，并且另外可包含载体和佐剂等。
佐剂包括防腐剂、湿润剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保微生物的作用得到阻止。还可能需要包括等张剂，例如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可以通过使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来达成。
必要时，式I化合物的药物组合物还可以含有少量辅助物质，如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，如柠檬酸、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
制剂的选择取决于各种因素，如药物施用方式(例如用于口服施用时，制剂呈片剂、烷基或胶囊形式)和药物物质的生物利用度。近来，已基于可以通过增加表面积，即减小粒度来增加生物利用度的原理开发出尤其用于显示不良生物利用度的药物的药物制剂。例如，美国专利第4,107,288号描述了一种粒子在10至1,000nm尺寸范围内的药物制剂，其中活性材料被承载于大分子的交联基质上。美国专利第5,145,684号描述了药物制剂的制造，其中在表面改性剂存在下将药物物质粉碎成纳米粒子(平均粒度为400nm)，并接着分散于液体介质中以得到展现显著较高生物利用度的药物制剂。
适于肠胃外注射的组合物可以包含生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯，如油酸乙酯。可例如通过使用包衣(如卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。
一种特定的施用途径是使用常规每日给药方案进行口服，所述给药方案可以根据所欲治疗的疾病状态的严重性程度加以调整。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸二钙或以下混合：(a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，如纤维素衍生物、淀粉、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，如甘油，(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶解阻滞剂，如石蜡，(f)吸收促进剂，如季铵化合物，(g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等，(h)吸附剂，如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
如上所述的固体剂型可以制备成具有包衣和壳，如肠溶包衣和本领域中熟知的其它包衣。它们可以含有乳浊剂，并且还可以具有使得它们在肠道中的某一部分以延迟方式释放所述一种或多种活性化合物的组成。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性化合物还可以呈适当时具有一种或多种上述赋形剂的微包囊形式。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。所述剂型可以通过例如以下方式来制备，将式I化合物或其药学上可接受的盐和任选的药用佐剂在以下中溶解、分散等：载体如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，特别是棉籽油、落花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯；或这些物质的混合物等，由此形成溶液或悬浮液。
除活性化合物外，悬浮液还可以含有悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。
用于直肠施用的组合物为例如栓剂，它们可以通过将式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb化合物、化合物1、化合物2或化合物3与例如合适非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在常温下为固体，但在体温下为液体，并且因此在合适体腔内时熔融并且在其中释放活性化合物。
用于局部施用式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb化合物、化合物1、化合物2或化合物3的剂型包括软膏、散剂、喷雾剂和吸入剂。将活性组分在无菌条件下与生理上可接受的载体以及需要时任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼用软膏、散剂和溶液也涵盖于本公开内容的范围内。
可以使用压缩气体来以气雾剂形式分配式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb化合物、化合物1、化合物2或化合物3。适于此目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。
一般来说，根据预定施用方式，药学上可接受的组合物将含有约1％重量至约99％重量的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb化合物、化合物1、化合物2或化合物3或其药学上可接受的盐，和99％重量至1％重量的合适药用赋形剂。在一个实例中，组成为约5％重量与约75％重量之间的如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其余为合适药用赋形剂。
制备这些剂型的实际方法对于本领域的技术人员来说为已知的或显而易见的；例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack出版公司，Easton，Pa.，1990)。在任何情况下，所欲施用的组合物将含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于根据本公开内容的教导来治疗疾病状态。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是按治疗有效量施用，所述治疗有效量将根据多种因素而变化，包括所用具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定疾病状态的严重性和进行疗法的主体。式I、I(a)、I(b)化合物，化合物1、或化合物2可以每天在约0.1至约1,000mg范围内的剂量水平施用至患者。对于体重为约70公斤的正常成人，一个实例为每天每公斤体重在约0.01至约100mg范围内的剂量。然而，所用具体剂量可以变化。例如，剂量可以取决于多种因素，包括患者的需求、所治疗病状的严重性和所使用化合物的药理学活性。用于特定患者的最佳剂量的确定对于本领域的普通技术人员来说是熟知的。
在其它实施方案中，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb化合物、化合物1、化合物2或化合物3可以与其它癌症治疗同时施用至患者。所述治疗包括其它癌症化疗剂、激素替代疗法、放射疗法或免疫疗法等。其它疗法的选择将取决于多种因素，包括化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定疾病状态的严重性和进行疗法的主体。
化合物1的制备
制备N-(4-{[6，7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺和其(L)-苹果酸盐。
用于制备N-(4-[6，7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺和其(L)-苹果酸盐的所用合成路径描绘于方案1中：
方案1
Figure BDA00003253991700311
制备4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉
依序向反应器中装入6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇(10.0kg)和乙腈(64.0L)。将所得混合物加热至约65℃并且添加磷酰氯(POCl3，50.0kg)。添加POCl3后，使反应混合物的温度升至约80℃。当起始材料剩余少于2％(过程中高效液相色谱[HPLC]分析)时，反应视为完全(约9.0小时)。将反应混合物冷却至约10℃，并接着在二氯甲烷(DCM，238.0kg)、30％NH4OH(135.0kg)和冰(440.0kg)的冷溶液中淬灭。使所得混合物升温至约14℃，并分离各相。有机相用水(40.0kg)洗涤并通过真空蒸馏浓缩以移除溶剂(约190.0kg)。向批料中添加甲基叔丁基醚(MTBE，50.0kg)，并将混合物冷却至约10℃，在此期间产物结晶出来。通过离心回收固体，用正庚烷(20.0kg)洗涤，并在约40℃下干燥得到标题化合物(8.0kg)。
制备6，7-二甲基-4-(4-硝基-苯氧基)-喹啉
依序向反应器中装入4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉(8.0kg)、4-硝基苯酚(7.0kg)、4-二甲基氨基吡啶(0.9kg)和2，6-二甲基吡啶(40.0kg)。将反应器内容物加热至约147℃。当反应完全(如通过过程中HPLC分析所测定起始材料剩余少于5％，约20小时)时，使反应器内容物冷却至约25℃。添加甲醇(26.0kg)，接着添加溶解于水(50.0kg)中的碳酸钾(3.0kg)。将反应器内容物搅拌约2小时。过滤所得固体沉淀物，用水(67.0kg)洗涤并在25℃下干燥约12小时，得到标题化合物(4.0kg)。
制备4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺
将含有甲酸钾(5.0kg)、甲酸(3.0kg)和水(16.0kg)的溶液添加至已加热至约60℃的6，7-二甲氧基-4-(4-硝基-苯氧基)-喹啉(4.0kg)、10％碳上钯(含50％水，0.4kg)于四氢呋喃(THF，40.0kg)中的混合物中。进行该添加使得反应混合物的温度保持在约60℃。当如使用过程中HPLC分析(起始材料剩余少于2％，通常15小时)所测定反应视为完成时，过滤反应内容物。在约35℃下通过真空蒸馏将滤液浓缩至其原始体积的一半，这使得产物沉淀。通过过滤回收产物，用水(12.0kg)洗涤，并且在约50℃下在真空下干燥，得到标题化合物(3.0kg；97％曲线下面积(AUC))。
制备1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷甲酸
将三乙胺(8.0kg)以使得批料温度不超过10℃的速率添加至市售环丙烷-1，1-二甲酸(21，10.0kg)于THF(63.0kg)中的冷(约4℃)溶液中。将溶液搅拌约30分钟，并接着添加硫酰氯(9.0kg)，保持批料温度低于10℃。添加完成时，以使得批料温度不超过10℃的速率添加4-氟苯胺(9.0kg)于THF(25.0kg)中的溶液。将混合物搅拌约4小时并接着用乙酸异丙酯(87.0kg)稀释。依序用氢氧化钠水溶液(2.0kg溶解于50.0L水中)、水(40.0L)和氯化钠水溶液(10.0kg溶解于40.0L水中)洗涤此溶液。通过真空蒸馏浓缩有机溶液，接着添加庚烷，这导致固体沉淀。通过离心回收固体，并接着在约35℃下在真空下干燥，得到标题化合物。(10.0kg)。
制备1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷羰基氯
将草酰氯(1.0kg)以使得批料温度不超过30℃的速率添加至1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷甲酸(2.0kg)于THF(11kg)与N，N-二甲基甲酰胺(DMF；0.02kg)的混合物中的溶液中。此溶液不经过进一步处理即用于下一步骤中。
制备N-(4-{[6，7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
将来自前一步骤的含有1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷羰基氯的溶液以使得批料温度不超过30℃的速率添加至4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(3.0kg)和碳酸钾(4.0kg)于THF(27.0kg)与水(13.0kg)中的混合物中。当反应完全时(通常在10分钟内)，添加水(74.0kg)。在15-30℃下搅拌混合物约10小时，这导致产物沉淀。通过过滤回收产物，用预先制备的THF(11.0kg)与水(24.0kg)的溶液洗涤，并在约65℃下在真空下干燥约12小时，得到标题化合物(游离碱，5.0kg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 10.2(s，1H)，10.05(s，1H)，8.4(s，1H)，7.8(m，2H)，7.65(m，2H)，7.5(s，1H)，7.35(s，1H)，7.25(m，2H)，7.15(m，2H)，6.4(s，1H)，4.0(d，6H)，1.5(s，4H)。LC/MS：M+H＝502。
制备N-(4-{[6，7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，(L)苹果酸盐
将L-苹果酸(2.0kg)于水(2.0kg)中的溶液在保持批料温度为约25℃下添加至环丙烷-1，1-二甲酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺游离碱(15，5.0kg)于乙醇中的溶液中。接着添加碳(0.5kg)和硫醇硅石(0.1kg)，并将所得混合物加热至约78℃，此时添加水(6.0kg)。接着过滤反应混合物，随后添加异丙醇(38.0kg)，并使其冷却至约25℃。通过过滤回收产物，并用异丙醇(20.0kg)洗涤，且在约65℃下干燥得到标题化合物(5.0kg)。
N-(4-{[6，7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺和其(L)-苹果酸盐的替代制备。
可用于制备N-(4-{[6，7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺和其(L)-苹果酸盐的一种替代合成路径描绘于方案2中。
方案2
Figure BDA00003253991700341
制备4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉
依序向反应器中装入6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇(47.0kg)和乙腈(318.8kg)。将所得混合物加热至约60℃并且添加磷酰氯(POCl3，130.6kg)。添加POCl3后，使反应混合物的温度升至约77℃。当起始材料剩余少于3％(过程中高效液相色谱[HPLC]分析)时，反应视为完全(约13小时)。将反应混合物冷却至约2-7℃，并接着在二氯甲烷(DCM，482.8kg)、26％NH4OH(251.3kg)和水(900L)的冷溶液中淬灭。使所得混合物升温至约20-25℃，并分离各相。通过AW hyflo super-cel NF(Celite；5.4kg)床过滤有机相，并且将过滤器床用DCM(118.9kg)洗涤。合并的有机相用盐水(282.9kg)洗涤并与水(120L)混合。分离各相并且通过真空蒸馏浓缩有机相以移除溶剂(约95L残余体积)。向含有有机相的反应器中装入DCM(686.5kg)并且通过真空蒸馏进行浓缩以移除溶剂(约90L残余体积)。接着装入甲基叔丁基醚(MTBE，226.0kg)并将混合物的温度调整至-20至-25℃且保持2.5小时，使得固体沉淀，接着过滤所述固体沉淀并用正庚烷(92.0kg)洗涤，且在过滤器上在约25℃下在氮气下干燥，得到标题化合物。(35.6kg)。
制备4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺
在20-25℃下将溶解于N，N-二甲基乙酰胺(DMA，184.3kg)中的4-氨基苯酚(24.4kg)装入含有4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(35.3kg)、叔丁醇钠(21.4kg)和DMA(167.2kg)的反应器中。接着将此混合物加热至100-105℃维持约13小时。如使用过程中HPLC分析所测定反应视为完成后(起始材料剩余少于2％)，在15-20℃下冷却反应器内容物并以维持15-30℃温度的速率装入水(预冷，2-7℃，587L)。过滤所得固体沉淀，用水(47L)与DMA(89.1kg)的混合物洗涤并最终用水(214L)洗涤。滤饼接着在约25℃下在过滤器上干燥，得到粗4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(59.4kg湿重，41.6kg干重，基于LOD所计算)。粗品4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺在四氢呋喃(THF，211.4kg)与DMA(108.8kg)的混合物中回流(约75℃)约1小时，并接着冷却至0-5℃，并老化约1小时，此后过滤固体，用THF(147.6kg)洗涤并在过滤器上在真空下在约25℃下干燥，得到4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(34.0kg)。
4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺的替代制备
向反应器中装入4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(34.8kg)和4-氨基苯酚(30.8kg)和叔戊醇钠(1.8当量，88.7kg，于THF中35％重量)，接着装入N，N-二甲基乙酰胺(DMA，293.3kg)。接着将此混合物加热至105-115℃维持约9小时。如使用过程中HPLC分析所测定反应视为完成后(起始材料剩余少于2％)，在15-25℃下冷却反应器内容物并在维持温度在20-30℃之间下经2小时的时间添加水(315kg)。接着在20-25℃下再搅拌反应混合物1小时。通过过滤收集粗产物并用88kg水与82.1kg DMA的混合物洗涤，接着用175kg水洗涤。将产物在过滤器干燥器上干燥53小时。LOD显示少于1％w/w。
在一个替代程序中，使用1.6当量的叔戊醇钠并且反应温度增至110-120℃。另外，冷却温度增至35-40℃并且添加水的起始温度调整至35-40℃，其中允许放热至45℃。
制备1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷甲酸
将三乙胺(19.5kg)以使得批料温度不超过5℃的速率添加至环丙烷-1，1-二甲酸(24.7kg)于THF(89.6kg)中的冷(约5℃)溶液中。将溶液搅拌约1.3小时，并接着添加硫酰氯(23.1kg)，保持批料温度低于10℃。当添加完成时，在保持温度低于10℃下将溶液搅拌约4小时。接着以使得批料温度不超过10℃的速率添加4-氟苯胺(18.0kg)于THF(33.1kg)中的溶液。将混合物搅拌约10小时，此后反应视为完成。接着用乙酸异丙酯(218.1kg)稀释反应混合物。此溶液依序用氢氧化钠水溶液(10.4kg，溶解于119L水中50％)洗涤，以水(415L)进一步稀释，接着用水(100L)洗涤，并且最后用氯化钠水溶液(20.0kg溶解于100L水中)洗涤。在低于40℃下通过真空蒸馏浓缩有机溶液(100L残余体积)，接着添加正庚烷(171.4kg)，这导致固体沉淀。通过过滤回收固体并用正庚烷(102.4kg)洗涤，得到潮湿的粗品1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷甲酸(29.0kg)。在约25℃下将粗品1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷甲酸溶解于甲醇(139.7kg)中，接着添加水(320L)产生浆液，通过过滤进行回收，依序用水(20L)和正庚烷(103.1kg)洗涤，并接着在约25℃下在氮气下在过滤器上干燥，得到标题化合物(25.4kg)。
制备1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷羰基氯
将草酰氯(12.6kg)以使得批料温度不超过25℃的速率添加至1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷甲酸(22.8kg)于THF(96.1kg)与N，N-二甲基甲酰胺(DMF；0.23kg)的混合物中的溶液中。此溶液不经过进一步处理即用于下一步骤中。
1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷羰基氯的替代制备
向反应器中装入1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷甲酸(35kg)、344g DMF和175kg THF。将反应混合物调整至12-17℃并接着经1小时的时间向反应混合物中装入19.9kg草酰氯。在12-17℃下搅拌反应混合物3至8小时。此溶液不经过进一步处理即用于下一步骤中。
制备环丙烷-1，1-二甲酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺
将来自前一步骤的含有1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷羰基氯的溶液以使得批料温度不超过30℃的速率添加至化合物4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(23.5kg)和碳酸钾(31.9kg)于THF(245.7kg)与水(116L)中的混合物中。当反应完全时(在约20分钟内)，添加水(653L)。在20-25℃下搅拌混合物约10小时，这导致产物沉淀。通过过滤回收产物，用预先制备的THF(68.6kg)和水(256L)的溶液洗涤，并且首先在过滤器上在氮气下在约25℃下并且接着在约45℃下在真空下干燥，得到标题化合物(41.0kg，38.1kg，基于LOD计算)。
环丙烷-1，1-二甲酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺的替代制备
向反应器中装入4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(35.7kg，1当量)，接着装入412.9kg THF。向反应混合物中装入48.3K2CO3于169kg水中的溶液。在维持温度在20-30℃之间下历经最少2小时将上文1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷羰基氯的替代制备中所述的酸氯化物溶液转移至含有4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺的反应器中。在20-25℃下搅拌反应混合物至少3小时。接着将反应温度调整至30-25℃并搅拌混合物。停止搅拌并允许混合物的各相分离。移除下层水相并丢弃。向剩余的上层有机相中添加804kg水。在15-25℃下搅拌反应混合物至少16小时。
产物沉淀。过滤产物并分两份用179kg水与157.9kg THF的混合物洗涤。在真空下干燥粗产物至少2小时。接着将干燥的产物溶解于285.1kg THF中。将所得悬浮液转移至反应容器中并进行搅拌，直至悬浮液变成澄清(溶解)溶液，这需要加热至30-35℃维持约30分钟。接着历经2小时向溶液中添加456kg水以及20kg SDAG-1乙醇(甲醇变性的乙醇)。在15-25℃下搅拌混合物至少16小时。过滤产物并分两份用143kg水与126.7THF的混合物洗涤。在最高温度设定点40℃下干燥产物。
在一种替代程序中，将酸氯化物形成期间的反应温度调整至10-15℃。再结晶温度由15-25℃变为45-50℃持续1小时，并接着历经2小时冷却至15-25℃。
制备环丙烷-1，1-二甲酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺，苹果酸盐
将环丙烷-1，1-二甲酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(1-5；13.3kg)、L-苹果酸(4.96kg)、甲基乙基酮(MEK；188.6kg)和水(37.3kg)装入反应器中并将混合物加热至回流(约74℃)维持约2小时。使反应温度降至50至55℃并过滤反应器内容物。以类似量的起始材料(13.3kg)、L-苹果酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)和水(37.2kg)再重复上文所述的这些连续步骤两次。在约74℃下使用MEK(1133.2kg)在大气压力下共沸干燥合并的滤液(残余体积约711L；KF≤0.5％w/w)。使反应器内容物的温度降至20至25℃并维持约4小时，导致固体沉淀，对其进行过滤，用MEK(448kg)洗涤并在真空下在50℃下干燥，得到标题化合物(45.5kg)。
环丙烷-1，1-二甲酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺，(L)苹果酸盐的替代制备
将环丙烷-1，1-二甲酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(47.9kg)、L-苹果酸(17.2)、658.2kg甲基乙基酮和129.1kg水(37.3kg)装入反应器中并将混合物加热至50-55℃维持约1-3小时，并且接着在55-60℃下再维持4-5小时。通过经由1μm滤筒过滤来使混合物澄清。将反应器温度调整至20-25℃并在150-200mm Hg的真空下在55℃的最大夹套温度下真空蒸馏至558-731L的体积范围。
分别在装入380kg和380.2kg甲基乙基酮下再进行两次真空蒸馏。第三次蒸馏后，通过装入159.9kg甲基乙基酮将批料的体积调整成18v/w的环丙烷-1，1-二甲酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺，以得到880L的总体积。通过调整245.7甲基乙基酮再进行一次真空蒸馏。在20-25℃下适度搅拌反应混合物至少24小时。过滤产物并分三份用415.1kg甲基乙基酮洗涤。在真空下在45℃的夹套温度设定点下干燥产物。
在一种替代程序中，改变添加顺序，使得将17.7kg L-苹果酸溶解于129.9kg水中的溶液添加至含环丙烷-1，1-二甲酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(48.7kg)的甲基乙基酮(673.3kg)中。
化合物2的制备
如方案3和随附实验实施例所提供的制备化合物2。
方案3
Figure BDA00003253991700401
在方案1中，Xb为Br或Cl。对于以下方案1的描述中所描述的中间体的名称，Xb是指卤基，其中这些中间体的此卤基欲指Br或Cl。
制备1-[5甲氧基-4(3-卤基丙氧基)-2硝基-苯基]-乙酮
将水(70L)装入1-[4-(3-卤基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮(溴代和氯代化合物都可以购得)的溶液中。将溶液冷却至约4℃。以使得批料温度不超过约18℃的速率添加浓硫酸(129.5kg)。将所得溶液冷却至约5℃并且以使得批料温度不超过约10℃的速率添加70％硝酸(75.8kg)。将二氯甲烷、水和冰装入另一反应器中。接着将酸性反应混合物添加至此混合物中。分离二氯甲烷层并用二氯甲烷反萃取水层。合并的二氯甲烷层用碳酸氢钾水溶液洗涤并通过真空蒸馏进行浓缩。添加1-丁醇并再次通过真空蒸馏对混合物进行浓缩。将所得溶液在约20℃下搅拌，期间产物结晶。通过过滤收集固体，用1-丁醇洗涤得到化合物标题化合物，将其分离为含溶剂的湿滤饼并直接用于下一步骤中。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.69(s，1H)，7.24(s，1H)；4.23(m，2H)，3.94(s，3H)，3.78(t)-3.65(t)(2H)，2.51(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)LC/MS[M(Cl)+H]+计算值288.1，实测值288.0；[M(Br)+H]+计算值332.0，334.0，实测值331.9，334.0。
制备1-[5-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-硝基-苯基]-乙酮
将前一步骤中分离的含溶剂湿滤饼溶解于甲苯中。将碘化钠(67.9kg)和碳酸钾(83.4kg)的溶液添加至此溶液中，接着添加溴化四丁铵(9.92kg)和吗啉(83.4kg)。将所得2相混合物加热至约85℃维持约9小时。接着将混合物冷却至环境温度。移出有机层。水层用甲苯反萃取。合并的甲苯层依序用两份饱和硫代硫酸钠水溶液、接着用两份水洗涤。标题化合物的所得溶液不进一步处理即用于下一步骤。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.64(s，1H)，7.22(s，1H)，4.15(t，2H)，3.93(s，3H)，3.57(t，4H)，2.52(s，3H)，2.44-2.30(m，6H)，1.90(五重峰，2H)；LC/MS[M+H]+计算值339.2，实测值339.2。
制备1-[2-氨基-5-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-乙酮
将来自前一步骤的溶液在减压下浓缩至原始体积的约一半。添加乙醇和10％Pd C(含50％水，5.02kg)；将所得浆液加热至约48℃并且添加甲酸(22.0kg)和甲酸钾(37.0kg)的水溶液。当完成添加并且根据薄层色谱(TLC)认为反应完成时，添加水以溶解副产物盐。过滤混合物以去除不溶性催化剂。在减压下浓缩滤液并添加甲苯。通过添加碳酸钾水溶液使混合物呈碱性(pH为约10)。分离甲苯层并用甲苯反萃取水层。合并的甲苯相在无水硫酸钠上干燥。通过过滤去除干燥剂并且所得溶液不经过进一步处理即用于下一步骤。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.11(s，1H)，，7.01(br s，2H)，6.31(s，1H)，3.97(t，2H)，3.69(s，3H)，3.57(t，4H)，2.42(s，3H)，2.44-2.30(m，6H)，1.91(五重峰，2H LC/MS[M+H]+计算值309.2，实测值309.1。
制备6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-醇，钠盐
向来自前一步骤的溶液中添加乙醇钠(85.0kg)于乙醇和甲酸乙酯(70.0kg)中的溶液。使混合物升温至约44℃维持约3小时。将反应混合物冷却至约25℃。添加甲基叔丁基醚(MTBE)，这引起产物沉淀。通过过滤收集产物并且用MTBE洗涤滤饼且在环境温度下在减压下进行干燥。将干燥的产物研磨通过筛网得到60.2kg标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.22(br s，1H)，8.61(d，1H)，7.55(s，1H)，7.54(s，1H)，7.17(d，1H)，4.29(t，2H)，3.99(m，2H)，3.96(s，3H)，3.84(t，2H)，3.50(d，2H)，3.30(m，2H)，3.11(m，2H)，2.35(m，2H)，LC/MS[M+H]+计算值319.2，实测值319.1。
制备4-氯-6-甲氧基-7-(3吗啉-4-基)-喹啉
将磷酰氯(26.32kg)添加至被加热至50-55℃的6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-醇(5.00kg)于乙腈中的溶液中。当添加完成时，将混合物加热至回流(约82℃)并且在搅拌下在此温度下保持约18小时，此时对其进行取样用于过程中HPLC分析。当起始材料剩余不多于5％时，反应视为完成。接着将反应混合物冷却至20-25℃并过滤以去除固体。接着将滤液浓缩成残余物。添加乙腈且将所得溶液浓缩成残余物。添加二氯甲烷至残余物中且用二氯甲烷与氢氧化铵水溶液的混合物淬灭所得溶液。分离所得2相混合物且用二氯甲烷反萃取水层。在无水硫酸镁上干燥合并的二氯甲烷溶液，过滤并浓缩成固体。在30-40℃下在减压下干燥固体得到标题化合物(1.480kg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.61(d，1H)，7.56(d，1H)，7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，4.21(t，2H)，3.97(s，3H)，3.58(m，2H)，2.50-2.30(m，6H)，1.97(五重峰，2H)LC/MS[M+H]+计算值458.2，实测值458.0。
制备4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹啉
在搅拌下将4-氯-6-甲氧基-7-(3吗啉-4-基)-喹啉(2.005kg，5.95mol)和2氟-4-硝基苯酚(1.169kg，7.44mol)于2，6-二甲基吡啶中的溶液加热至140-145℃维持约2小时，此时对其进行取样用于过程中HPLC分析。当起始材料剩余少于5％时，反应视为完成。接着将反应混合物冷却至约75℃并添加水。向混合物中添加碳酸钾，接着在环境温度下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，用碳酸钾水溶液洗涤，并在55-60℃下在减压下干燥，得到标题化合物(1.7kg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.54(d，1H)，8.44(dd，1H)，8.18(m，1H)，7.60(m，1H)，7.43(s，1H)，7.42(s，1H)，6.75(d，1H)，4.19(t，2H)，3.90(s，3H)，3.56(t，4H)，2.44(t，2H)，2.36(m，4H)，1.96(m，2H)。LC/MS[M+H]+计算值337.1，339.1，实测值337.0，339.0。
制备3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基胺
用氢气(约40psi)对在乙醇与含浓盐酸的水的混合物(1.5L)中含有4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹啉(2.5kg)和10％碳上钯(含50％水，250g)加压。在环境温度下搅拌混合物。当如过程中HPLC分析所证明反应完成(通常2小时)时，排出氢并且用氩气对反应器进行惰化。经由
Figure BDA00003253991700431
床过滤反应混合物以除去催化剂。向滤液中添加碳酸钾直至溶液的pH为约10。将所得悬浮液在20-25℃下搅拌约1小时。通过过滤收集固体，用水洗涤，并在50-60℃下在减压下干燥，得到标题化合物(1.164kg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.45(d，1H)，7.51(s，1H)，7.38(s，1H)，7.08(t，1H)，6.55(dd，1H)，6.46(dd，1H)，6.39(dd，1H)，5.51(br.s，2H)，4.19(t，2H)，3.94(s，3H)，3.59(t，4H)，2.47(t，2H)，2.39(m，4H)，1.98(m，2H)。LC/MS[M+H]+计算值428.2，实测值428.1。
制备1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷甲酸
以使得批料温度不超过10℃的速率将三乙胺(7.78kg)添加至市售环丙烷-1，1-二甲酸(9.95kg)于THF中的冷却(约4℃)溶液中。将溶液搅拌约30分钟，并接着添加硫酰氯(9.14kg)，保持批料温度低于10℃。添加完成时，以使得批料温度不超过10℃的速率添加4-氟苯胺(9.4kg)于THF中的溶液。将混合物搅拌约4小时并接着用乙酸异丙酯稀释。将稀释的溶液依序用氢氧化钠水溶液、水和氯化钠水溶液洗涤。通过真空蒸馏浓缩有机溶液。向浓缩物中添加庚烷。通过离心过滤所得浆液，并且在约35℃下在真空下干燥固体，得到标题化合物(10.2kg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 13.06(br s，1H)，10.58(s，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，1.41(s，4H)，LC/MS[M+H]+计算值224.1，实测值224.0。
制备1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷羰基氯
以使得批料温度不超过10℃的速率将草酰氯(291mL)添加至1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷甲酸于THF中的冷却(约5℃)溶液中。当添加完成时，使批料升温至环境温度并且在搅拌下保持约2小时，此时过程中HPLC分析指示反应完成。溶液不经过进一步处理即用于下一步骤中。
制备环丙烷-1，1-二甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氨基]苯基}-酰胺-(4-氟苯基)-酰胺
以使得批料温度维持在约15-21℃下的速率将来自前一步骤的溶液添加至3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基胺(1160kg)和碳酸钾(412.25g)于THF和水中的混合物中。当添加完成时，使批料升温至环境温度并且在搅拌下保持约1小时，此时过程中HPLC分析指示反应完成。向批料中添加碳酸钾水溶液和乙酸异丙酯。搅拌所得2相混合物并接着允许各相分离。将水相用乙酸异丙酯反萃取。合并的乙酸异丙酯层用水、接着用氯化钠水溶液洗涤，并接着用硫酸镁与活性炭的混合物制成浆液。在
Figure BDA00003253991700451
上过滤浆液并且在约30℃下在真空下将滤液浓缩成油状物，得到标题化合物，其在未进行进一步处理下进行下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.41(s，1H)，10.03(s，1H)，8.47(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.53(m，2H)，7.42(m，2H)，7.16(t，2H)，6.41(d，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.59(t，4H)，2.47(t，2H)，2.39(m，4H)，1.98(m，2H)，1.47(m，4H)。LC/MS[M+H]+计算值633.2，实测值633.1。
制备环丙烷-1，1-二甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氨基]苯基}-酰胺(4-氟苯基)-酰胺的二磷酸盐
将来自前一步骤的环丙烷-1，1-二甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氨基]苯基}-酰胺-(4-氟苯基)-酰胺溶解于丙酮和水中。以使得批料温度不超过30℃的速率添加磷酸(85％，372.48g)。将批料在搅拌下在约15-30℃下维持1小时，期间产物沉淀。通过过滤收集固体，用丙酮洗涤，并在约60℃下在真空下干燥，得到标题化合物(1.533kg)。标题化合物的c-Met IC50值小于50nM。二磷酸盐未在方案1中示出。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(二磷酸盐)δ10.41(s，1H)，10.02(s，1H)，8.48(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.53(d，2H)，7.42(m，2H)，7.17(m，2H)，6.48(d，1H)，5.6(br s，6H)，4.24(t，2H)，3.95(s，3H)，3.69(bs，4H)，2.73(bs，6H)，2.09(t，2H)，1.48(d，4H)。
直接偶合程序
Figure BDA00003253991700461
添加固体叔丁醇钠(1.20g；12.5mmol)至氯喹啉(3.37g；10mmol)于二甲基乙酰胺(35mL)中的悬浮液中，接着添加固体2-氟-4-羟基苯胺。将深绿色反应混合物在95-100℃下加热18小时。HPLC分析显示剩余约18％起始材料和约79％产物。将反应混合物冷却至低于50℃并且再添加叔丁醇钠(300mg；3.125mmol)和苯胺(300mg；2.36mmol)，并且再在95-100℃下加热。18小时后HPLC分析揭示剩余的起始材料少于3％。将反应冷却至低于30℃，在维持温度低于30℃下添加冰水(50mL)。在室温下搅拌1小时后，通过过滤收集产物，用水(2×10mL)洗涤并在真空下在过滤漏斗上干燥，得到4.11g呈褐色固体的偶合产物(96％产率；89％，根据水含量校正)。1H NMR和MS：与产物一致；97.8％LCAP；根据KF约7重量％水。
制备化合物2水合物形式
通过将4.9614g化合物1和50mL正丙醇添加至250mL烧杯中来制备化合物1的水合物。通过以磁性搅拌棒在200rpm搅拌下将悬浮液加热至90℃。2小时后，固体完全溶解于琥珀色溶液中。在1小时和2小时时点，添加10mL正丙醇以补偿蒸发作用并且使溶液的体积恢复到50mL。接着经由1.6μm玻璃纤维过滤器对溶液进行热过滤。接着在烧杯中将溶液干燥过夜成粉末，接着将其再溶解于150mL的丙酮与水的1∶1混合物中，并在用金属箔盖防止蒸发下浆液化过夜(16小时)。接着通过真空过滤收集浆液化的固体。所回收的最终重量为3.7324g(75％产率)。分析前，此批料在环境条件下储存若干天。
使用标准程序进行卡尔-费舍尔(Karl Fisher)水含量测定。用装备有703Ti搅拌器的Brinkmann KF1V4 Metrohm 756电量计并使用Hydranal Coulomat AG试剂测量水含量。将样品以固体形式引入容器中。每次滴定使用约30-35mg样品。两次重复测量实施例1.1.2中所制备的结晶化合物(I)的样品并且发现平均水含量为2.5％w/w，其中每次重复的一致度在0.1％以内。
使用标准程序进行重力蒸气吸附(GVS)研究。在运行DVSCFR软件的动态蒸气吸附分析仪(Surface Measurement Systems)上测试样品。样品规模通常为10mg。如下文所概述进行湿气吸附解吸等温线。在25℃下进行的标准等温线实验是一个两次循环操作，始于40％RH，以10％RH间隔，湿度增加至90％RH，湿度降至0％RH，湿度再次增加至90％RH，并且最终湿度降至0％RH。实施例1.1.1中制备的结晶化合物2显示在25℃和90％湿度下重量增加2.5％。GVS吸附和解吸曲线显示有证据表明水合物的行为如同同形的去溶剂化物(Stephenson，G.A.；Groleau，E.G.；Kleeman，R.L.；Xu，W.；Rigsbee，D.R.J.Pharm.Sci.1998，87，536-42)。
使用PANalytical X’Pert Pro衍射计获取上文所制备的化合物2结晶水合物的X射线粉末衍射图。将样品轻缓平铺在零背景硅插入样品保持器上。利用CuKα辐射源和40kV与45mA的源功率下，使用2°至50°的连续2θ扫描范围。使用0.017度/步的2θ步长和40.7秒的步进时间。样品以30rpm旋转。在室温和环境湿度下进行实验。图1-B示出N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺结晶水合物的XRPD图。在XRPD图中标识出在实验°2θ+0.1°2θ下的以下峰：6.6、9.0、10.2、12.0、12.2、13.1、13.3、14.6、15.6、16.2、17.0、17.1、17.4、18.2、18.4、18.7、20.0、20.3、20.8、21.7、22.1、23.1、23.4、23.8、24.2、24.5、25.0。仅给出25°2θ以下的峰，因为它们对于鉴别结晶药物形式来说一般是优选的。峰的整个清单或其子集可能足以表征化合物2的水合物。
使用TA Instruments Q2000示差扫描热量计获取DSC温谱图。称量2.1500mg样品质量的化合物2结晶水合物直接放入铝DSC盘中。通过手动施加压力并将盘的各部分推到一起(也称为松散盖配置(1oose lid configuration))来密封盘。使温度以10℃/分钟由25℃匀升至225℃。对于熔融吸热作用，测得137.4℃的峰值熔融温度和44.2J/g的热流。熔融事件后，对于无水形式进行再结晶，接着在194.1℃下进行熔融。
使用TA Instruments Q500热重分析仪获取TGA温谱图。对样品盘称量皮重，并在盘中放置9.9760毫克的化合物(I)结晶水合物。使温度以10℃/分钟由25℃匀升至300℃。到160℃时观察到2.97％的重量损失，超过200℃时因分解又造成重量损失。
制备具有不同水合状态的化合物2结晶水合物。
由上文制备的结晶水合物批料取出五份150mg等分试样并置于10mL螺盖小瓶中。移除小瓶盖的情况下，将这些等分试样各自储存在具有干燥剂(
Figure BDA00003253991700481
硅酸三钙，RH2-3％)、饱和溴化锂(6％RH)、饱和氯化锂(11％RH)、饱和氯化镁(33％RH)和饱和氯化钠(75％RH)的腔室中。2周后移出样品并立即用盖密封用于分析和表征。
化合物3的制备
化合物3如WO2005-030140的实施例41，第206-207页所公开和如以下方案和实施例中所公开来制备。
方案4
制备1-[5甲氧基-4-(3-卤基丙氧基)-2-硝基-苯基]-乙酮
将水(80L)与冷却至约5℃的96％浓硫酸(88L)的预混溶液以使得批料温度不超过约18℃的速率装入含有1-[4-(3-卤基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮(两者都可以购得)的溶液的反应器中。将所得溶液冷却至约5℃并且以使得批料温度不超过约10℃的速率添加65％硝酸(68L)。使用HPLC分析确定反应何时完成。将二氯甲烷(175L)装入含有冷却的水(1800L；通过将450Kg冰溶解于1500水中)的单独反应器中。接着将酸性反应混合物添加至此混合物中。分离二氯甲烷层并用二氯甲烷(78L)反萃取水层。将合并的二氯甲烷层用两份碳酸氢钠水溶液、接着用水(50L)洗涤，且然后通过真空蒸馏浓缩。添加1-丁醇(590L)并再次通过真空蒸馏对混合物进行浓缩。所得溶液在约20℃下搅拌，期间产物结晶。通过过滤收集固体，用庚烷(100L)洗涤得到标题化合物(89.8kg湿重)。浓缩母液并过滤所得固体，且用正庚烷(45L)洗涤得到第二批标题化合物(25kg湿重)。合并两批产物并在滚筒干燥器中在35℃下干燥得到产物(99.7kg；25.6％LOD)，其在不进一步干燥下就直接用于下一步骤中。制作了三个生产批次。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ.7.69(s，1H)，7.24(s，1H)；4.23(m，2H)，3.94(s，3H)，3.78(t)-3.65(t)(2H)，2.51(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)LC/MS[M(Cl)+H]+计算值288.1，实测值288.0；[M(Br)+H]+计算值332.0，334.0，实测值331.9，334.0。
制备1-[5-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-硝基-苯基]-乙酮
将在前一步骤分离的含溶剂湿滤饼(82.8kg湿重；74.2kg计算干重)溶解于甲苯(390L)中。添加碘化钠(29.9kg)和碳酸钾(53.4.0kg)溶解于水(170L)中的的溶液至此溶液中，接着添加四丁基溴化铵(8.3kg)和吗啉(67L)。将所得两相混合物加热至约85℃，维持约10小时(通过过程中HPLC测试反应完成)。接着将混合物冷却至环境温度。分离有机层。水层用甲苯(103L)反萃取。合并的甲苯层依序用两份5％硫代硫酸钠(各自259L)[硫代硫酸钠(26.8kg)溶解于水(550L)中]、接着用两份NaCl水溶液(256L；NaCl；15kg溶解于水中；300L)洗涤。在真空下浓缩所得溶液并接着装入正庚烷(340L)。过滤所得浆液，用正庚烷(75L)洗涤得到标题化合物(92％AUC，HPLC82.8湿重；67.2计算干重)，其不进行干燥就用于下一步骤中。对于此步骤，进行四次批料制造。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.64(s，1H)，7.22(s，1H)，4.15(t，2H)，3.93(s，3H)，3.57(t，4H)，2.52(s，3H)，2.44-2.30(m，6H)，1.90(五重峰，2H)；LC/MS[M+H]+计算值339.2，实测值339.2。
制备1-[2-氨基-5-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-乙酮
将来自前一步骤的产物(30.3kg)、接着乙醇(22L)和10％碳上钯(Pd-C；含50％水，2.75kg)装入反应器中。将所得浆液加热至约48℃，并添加甲酸(12L)、甲酸钾(22.6kg)和水(30.8L)的溶液。当添加完成且根据HPLC反应视为完成时，添加水(130L)以溶解副产物盐。过滤混合物以去除不溶性催化剂。用淡水(25L)洗涤Pd-C滤饼。在减压下浓缩滤液并添加甲苯(105L)。通过添加碳酸钾水溶液(70L；K2CO3；28.9kg溶解于115L水中)使混合物呈碱性(pH＝10)。接着装入二氯甲烷(20L)。分离有机层，且向水层中装入氯化钠(26.3kg)，并用甲苯(125L)反萃取。合并的有机相用碳酸钾(45L，来自上述碳酸钾水溶液)和水(135L)洗涤，分离各相。将有机相与甲苯(110L)合并，且在真空下浓缩，随后再装入甲苯(110L)，再次在真空下浓缩。通过过程中测试(Karl Fisher)确认干燥。含有标题化合物的所得溶液不进一步处理就用于下一步骤。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.11(s，1H)，，7.01(br s，2H)，6.31(s，1H)，3.97(t，2H)，3.69(s，3H)，3.57(t，4H)，2.42(s，3H)，2.44-2.30(m，6H)，1.91(五重峰，2H LC/MS[M+H]+计算值309.2，实测值309.1。
制备6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-醇二盐酸盐脱水物
向来自前一步骤的溶液中添加乙醇钠(98L；21％于乙醇中)和甲酸乙酯(37L)的溶液。使溶液升温至约46℃，维持约3小时。根据HPLC反应视为完成后，向混合物中装入水(100L)并通过添加浓HCl(37％；50L)使溶液呈酸性(pH＝1)。向水相中装入丙酮(335L)，并使混合物冷却至约10℃且搅拌5小时，得到浆液。通过过滤收集产物，且用丙酮(60L)洗涤产物并在减压下在约40℃下干燥。HPLC显示干燥的标题化合物(33.8kg)为98％纯(由HPLC得到的曲线下面积[AUC]百分率)。根据所述程序制造六批标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.22(br s，1H)，8.61(d，1H)，7.55(s，1H)，7.54(s，1H)，7.17(d，1H)，4.29(t，2H)，3.99(m，2H)，3.96(s，3H)，3.84(t，2H)，3.50(d，2H)，3.30(m，2H)，3.11(m，2H)，2.35(m，2H)，LC/MS[M+H]+计算值319.2，实测值319.1。
制备4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基)-喹啉
向来自前一步骤的化合物(40.0kg)于乙腈(235L)中的溶液中添加磷酰氯(59.5kg)，并加热至50℃-55℃。当添加完成时，将混合物加热至回流(约82℃)并且在搅拌下在此温度下保持约10小时，此时对其进行取样用于过程中HPLC分析。当起始材料剩余不多于5％时，反应视为完成。接着将反应混合物冷却至20℃-25℃并装入二氯甲烷(100L)。接着将所得混合物在预混的二氯甲烷(155L)、氢氧化铵(230L)和冰(175kg)中淬灭，同时使温度保持低于30℃。分离所得两相混合物且用二氯甲烷(110L)反萃取水层。合并的二氯甲烷相用水(185L)洗涤，并在真空下浓缩(至残余体积40L)。其不经过进一步处理就用于下一步骤中。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.61(d，1H)，7.56(d，1H)，7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，4.21(t，2H)，3.97(s，3H)，3.58(m，2H)，2.50-2.30(m，6H)，1.97(五重峰，2H)LC/MS[M+H]+计算值458.2，实测值458.0。
制备4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹啉
在搅拌下将产物(来自前一步骤的)和2-氟-4-硝基苯酚(16.8kg)于2，6-二甲基吡啶(55L)中的溶液加热至约160℃，维持约3小时，此时对其进行取样用于过程中HPLC分析。随着来自前一步骤的化合物的转化(＞83％，HPLC)，反应视为完成。接着将反应混合物冷却至约75℃并添加水(315L)。向混合物中添加溶解于水(90L)中的碳酸钾(47.5kg)，接着在环境温度下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并接着用水(82L)洗涤。将湿固体溶解于二氯甲烷(180L)中并装入碳酸钾水溶液(65L，5％重量)，搅拌0.4小时并分离各相。重复此操作四次并在真空下在35℃下浓缩所得溶液(残余体积40L)。接着装入叔丁基甲基醚(85L)并在真空下在35℃下继续蒸馏(残余体积50L)。重复此操作三次。接着在MTBE(70L)中将湿固体加热至约52℃，维持0.3小时。过滤固体，用MTBE(28L)洗涤。重复此操作两次。在真空下在35℃-45℃下在减压下干燥湿固体，得到标题化合物4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)喹啉(20.2kg，99％AUC)。产生两批标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.54(d，1H)，8.44(dd，1H)，8.18(m，1H)，7.60(m，1H)，7.43(s，1H)，7.42(s，1H)，6.75(d，1H)，4.19(t，2H)，3.90(s，3H)，3.56(t，4H)，2.44(t，2H)，2.36(m，4H)，1.96(m，2H)。LC/MS[M+H]+计算值337.1，339.1，实测值337.0，339.0。
制备3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基胺
用氢气(约5巴)对在乙醇(100L)与含有浓盐酸(12.5L)的水(87L)的混合物中含有来自前一步骤的产物(20.4kg)和10％碳上钯(含50％水，4.3kg)的反应器加压。使反应混合物的温度不超过46℃。当如过程中HPLC分析所证明反应完成(通常2小时)时，排出氢气并且用氮将反应器充惰化。经由CeliteTM床过滤反应混合物以除去催化剂。装入碳酸钾水溶液(65L，5％)以调节pH(约10)。过滤所得浆液，用水(63L)洗涤。将湿固体悬浮于乙腈(55L)和水(55L)中，并接着搅拌反应混合物约0.3小时。过滤固体，依序用水(35L)、乙腈(35L)以及甲苯(35L)洗涤。将固体悬浮于甲苯(100L)中并通过共沸蒸馏进行干燥。共沸步骤重复三次。最终，冷却甲苯悬浮液，并过滤固体，用甲苯(15L)洗涤，且在40℃-45℃下在减压下干燥，得到标题化合物(13.9kg；100％AUC)。产生两批标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.45(d，1H)，7.51(s，1H)，7.38(s，1H)，7.08(t，1H)，6.55(dd，1H)，6.46(dd，1H)，6.39(dd，1H)，5.51(br.s，2H)，4.19(t，2H)，3.94(s，3H)，3.59(t，4H)，2.47(t，2H)，2.39(m，4H)，1.98(m，2H)。LC/MS[M+H]+计算值428.2，实测值428.1。
直接偶合程序
添加固体叔丁醇钠(1.20g；12.5mmol)至氯喹啉(3.37g；10mmol)于二甲基乙酰胺(35mL)中的悬浮液中，接着添加固体2-氟-4-羟基苯胺。将深绿色反应混合物在95℃-100℃下加热18小时。HPLC分析显示约18％起始材料剩余和约79％产物。将反应混合物冷却至低于50℃并且再添加叔丁醇钠(300mg；3.125mmol)和苯胺(300mg；2.36mmol)，并且再在95-100℃下加热。18小时后HPLC分析揭示剩余的起始材料少于3％。将反应冷却至低于30℃，并且在维持温度低于30℃下添加冰水(50mL)。在室温下搅拌1小时后，通过过滤收集产物，用水(2×10mL)洗涤并在真空下在过滤漏斗上干燥，得到4.11g呈褐色固体的偶合产物(96％产率；89％，根据水含量校正)。1H NMR和MS：与产物一致；97.8％LCAP；根据KF约7wt％水。
制备N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-N′-苯乙基-草酰胺
将来自前一步骤的化合物(13.7kg)、二甲基甲酰胺(70L)以及三乙胺(6.8kg)装入反应器中。将反应器内容物冷却至约5℃，且添加氯氧乙酸乙酯(5.2kg)以使反应温度维持低于25℃。反应完成后(通常2-4小时，根据HPLC确定，此时来自前一步骤的化合物剩余＜2％AUC)，在维持反应温度低于30℃下向反应器中装入2-苯基乙胺(10.0kg)于四氢呋喃(40L)中的溶液。当根据HPLC剩余＜2％AUC乙酯时，反应视为完成(通常在2-4小时内完成)。将反应器内容物冷却至20℃-25℃，并且以维持温度低于20℃的速率装入到冰(44kg)、水(98L)和乙醇(144L)的混合物中。接着在20-25℃下搅拌反应器内容物至少5小时；在真空下在50℃下浓缩所得浆液。接着装入水且所得固体沉淀物通过过滤回收，用乙醇(100L)与水(100L)的混合物洗涤，并在真空下在60℃-65℃下干燥得到标题化合物(16.9kg；98.7％，HPLC)，其用于下一步骤中。
采用类似方法制造此步骤的第二批次，但得到较少标题化合物。使用以下策略对其进行再结晶。
将标题化合物(17.2kg)悬浮于THF(172L)中，加热至约60℃，并加水直至达成完全溶解。接着添加乙醇(258L)且将混合物冷却至约25℃且搅拌至少8小时。过滤所得浆液，且用乙醇/水的混合物(1∶1，168L)洗涤固体。在真空下在约50℃下干燥产物得到标题化合物(10.1kg；98.3％，HPLC)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.37(s，1H)，8.46(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.57(t，1H)，7.53(s，1H)，7.42(s，2H)，7.34-7.20(m，6H)，6.39(d，1H)，4.27(t，2H)，4.03(s，3H)，3.71(m，4H)，3.65(q，2H)，2.91(t，2H)，2.56(br s，4H)，2.13(m，2H)；13C NMR(100MHz，d6-DMSO)：δ 160.1，160.0，159.5，155.2，152.7，152.6，150.2，149.5，147.1，139.7，137.3，137.1，129.3，129.1，126.9，124.8，117.9，115.1，109.2，102.7，99.6，67.4，66.9，56.5，55.5，54.1，41.3，35.2，26.4；IR(cm-1)：1655，1506，1483，1431，1350，1302，1248，1221，1176，1119，864，843，804，741，700；LC/MS(M+H)计算值：603.66，实测值603。
制备N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-N′-苯乙基-草酰胺双磷酸盐
将来自前一步骤的化合物(16.8kg)装入反应器中，且添加乙醇(170L)。以使得批料温度不超过30℃的速率添加磷酸(10％，72.6kg)。接着在搅拌下将批料加热至约60℃维持3小时，以确保全部溶解。接着将批料冷却至20-25℃且搅拌约6小时，期间产物沉淀。通过过滤收集固体，用乙醇(152L)洗涤两次，并在55-60℃下在真空下干燥，得到标题化合物(18.0kg)。使用类似策略制备第二批标题化合物(9.9kg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.04(s，1H)，9.14(t，1H)，8.48(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.84(br d，1H)，7.55(s，1H)，7.50(t，1H)，7.46(brs，1H)，7.32(m，2H)，7.24(m，3H)，6.48(d，1H)，4.24(br s，2H)，3.96(s，3H)，3.74(bs，4H)，3.48(q，2H)，2.85(m，8H)，2.14(br s，2H)。
病例研究
MET和VEGF信号传导路径似乎在成骨细胞和破骨细胞功能中起重要作用。在发育的骨的这两种细胞类型中都观察到了MET的强免疫组织化学染色。HGF和MET在活体外由成骨细胞和破骨细胞表达并且介导细胞反应，如增殖、迁移和ALP的表达。已提出成骨细胞分泌HGF是成骨细胞/破骨细胞偶合以及发生表达MET的肿瘤细胞的骨转移的关键因素。成骨细胞和破骨细胞还表达VEGF和其受体，并且这些细胞中的VEGF信号传导参与调控细胞迁移、分化和存活的潜在自分泌和/或旁分泌反馈机制。
骨转移存在于90％的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中，引起显著的发病率和死亡率。MET和VEGFR信号传导路径的活化牵涉到CRPC的骨转移的发生中。用MET和VEGFR的抑制剂化合物1治疗的三位转移性CRPC患者具有显著反应，其中骨病变近乎完全消除，骨痛和总血清碱性磷酸酶(tALP)水平显著降低，并且可测量疾病减少。这些结果表明，双重调节MET和VEGFR信号传导路径是治疗CRPC的有用治疗方法。
化合物1是针对MET和VEGFR具有有效活性的口服生物可利用多重靶向酪氨酸激酶抑制剂。化合物1抑制MET和VEGFR信号传导，快速诱导内皮细胞和肿瘤细胞的细胞凋亡，并且引起异种移植肿瘤模型中的肿瘤退化。化合物1还显著降低肿瘤侵袭性和转移，并且在鼠类胰腺神经内分泌肿瘤模型中实质性提高总生存期。在第1期临床研究中，化合物1在100mg剂量下通常良好耐受，疲劳、腹泻、食欲缺乏、皮疹和掌趾部红肿是最常观察到的不良事件
化合物2是针对MET和VEGFR具有有效活性的口服生物可利用多重靶向酪氨酸激酶抑制剂。化合物2抑制MET和VEGFR信号传导，快速诱导内皮细胞和肿瘤细胞的细胞凋亡，并且引起异种移植肿瘤模型中的肿瘤退化。化合物2还显著降低肿瘤侵袭性和转移，并且在鼠类胰腺神经内分泌肿瘤模型中实质性提高总生存期。在临床研究中，化合物2以至多240mg剂量施用。
基于标靶原理和在临床研究中所观察到的抗肿瘤活性，在包括CRPC在内的多种适应症中进行了第2期适应性试验(ClinicalTrials.gov：NCT00940225)，其中向患者施用100mg剂量的化合物1。登记参加此研究的骨扫描时具有骨转移迹象的前三位CRPC患者的结果描述于以下病例研究中。
患者1-3的基线特征概述于表1中。
表1.
用化合物1治疗的CRPC患者的基线特征和初步最佳反应的概述。
Figure BDA00003253991700571
Figure BDA00003253991700581
ADT，雄激素剥夺疗法；CAB，组合雄激素阻断(亮脯利特+比卡鲁胺)；DES，己烯雌酚；LN，淋巴结；PSA，前列腺特异性抗原；tALP总碱性磷酸酶。
患者1在1993年诊断出患有局限性前列腺癌并且用根治性前列腺切除术进行了治疗(Gleason评分不可得；PSA，0.99ng/mL)。在2000年，用放射疗法治疗了局部疾病复发。在2001年，因PSA升高(3.5ng/mL)而开始用亮脯利特和比卡鲁胺进行组合雄激素阻断(CAB)。在2006年，短期施用己烯雌酚(DES)。在2007年，因新的肺转移而给予6个周期的多西紫杉醇。PSA升高对抗雄激素撤除无反应。继续进行雄激素消融疗法直至出现临床进展。在2009年10月，用放射疗法(37.5Gy)治疗了与压迫脊髓和背痛相关的脊柱骨转移。在2010年2月，因骨痛增加而进行了骨扫描，并且显示主轴和四肢骨骼中出现放射性示踪剂的弥漫性吸收。CT扫描揭示新的肺部和纵膈淋巴结转移。PSA为430.4ng/mL。
患者2在呈现病理性骨折后在2009年4月得到诊断(Gleason评分4+5＝9；PSA，45.34ng/mL)。骨扫描显示在左髂骨翼骨、左骶髂关节、股骨头和耻骨联合中出现放射性示踪剂吸收。左耻骨支的生物活检证实具有混合型溶解性和再生性病变的转移性腺癌。利用亮脯利特和比卡鲁胺进行CAB以及对左耻骨支和髋臼进行放射疗法(8Gy)使得骨痛减轻和PSA正常化。2009年11月的PSA升高(16ng/mL)对抗雄激素撤除无反应。在2010年2月，骨扫描显示在整个主轴和四肢骨骼上出现多个病灶。CT扫描揭示腹膜后淋巴结变大和肝脏转移(PSA，28.1ng/mL)。复发性骨痛、新的肺部和肝脏转移标志着疾病进一步进展。
患者3在呈现右髋部疼痛后在2009年4月得到诊断(Gleason评分4+5＝9；PSA，2.6ng/mL)。骨扫描显示在整个主轴和四肢骨骼的多个部位出现放射性示踪剂吸收。CT扫描揭示腹膜后、髂总和锁骨上腺病。开始用亮脯利特和比卡鲁胺进行CAB。患者在整个2009年12月接受了6个周期的多西紫杉醇。治疗后，骨扫描显示无改变。CT扫描揭示腹膜后和髂总腺病接近消退。在2010年3月，PSA开始升高，并且骨痛恶化。重复骨扫描显示新的病灶，并且CT扫描显示腹膜后、主动脉旁和两侧髂总腺病增加。2010年4月的PSA升高(2.8ng/mL)和骨痛增加对抗雄激素撤除无反应。
结果
所有患者在研究筛选前提供知情同意书。
患者1在2010年2月12日开始化合物1。四周后，报告骨痛显著减轻。第6周时，骨扫描显示骨转移的放射性示踪剂吸收显著减少(图1A)。CT扫描显示部分反应(PR)，其中可测量的靶标病变减少33％(图1C)。第12周时，观察到骨病变近乎完全消退和靶标病变减少44％，并且直到第18周仍稳定。对应于骨扫描反应，在最初升高后，血清tALP水平由基线的689U/L降至第18周时的159U/L(图1B和表1)。此外，在第2周时血红蛋白与基线相比增加1.4g/dL(表1)。PSA在第18周时由基线的430ng/mL降至93.5ng/mL(图1B和表1)。患者进行开放标记治疗直到第18周，此时他在发生3级腹泻后撤除。
患者2在2010年3月31日开始化合物1。在第4周时，报告骨痛减轻。在第6周时，骨扫描显示有骨病变造成的放射性示踪剂吸收的稍许发光(flair)(图2A)，并且CT扫描显示靶标病变减少13％(图2C)。在第12周时，观察到放射性示踪剂吸收的实质性减少(图2A)和可测量疾病减少20％(表1)。随机化为安慰剂后，在第12周时，患者发展出严重骨痛和骶椎神经根压迫。在第15周时，施用脊柱放射线照射，并且患者改为开放标记化合物1治疗。血清tALP水平在正常范围内(101-144U/L)(图2B)。在第12周，血红蛋白与基线相比增加1.8g/dL(表1)。PSA在第16周时达到峰值，接近基线的6倍，但接着在由安慰剂改为化合物1后在第18周时降至基线的2倍(图2B和表1)。患者截至2010年9月在继续化合物1治疗。
患者3在2010年4月26日开始化合物1。在三周后，报告疼痛完全消退。在第6周时，骨扫描显示放射性示踪剂吸收显著减少(图3A)，并且CT扫描显示PR，其中可测量靶标病变减少43％。第12周时，观察到骨扫描上的骨病变完全消退(图3A)并且可测量疾病减少51％(表1和图3B)。血清tALP水平在最初升高后稳定降低，其中tALP在基线时为869U/L并且在第18周时为197U/L(图3B和表1)。在第2周，血红蛋白与基线相比增加2.2g/dL(表1)。PSA由筛选时的2.4ng/mL降至第18周的1.2ng/mL(图3B和表1)。患者截至2010年9月在继续化合物1治疗。
讨论
所有三名患者都在化合物1治疗时经历了骨扫描上放射性示踪剂吸收的显著降低。这些结果伴有骨痛的实质上减轻和化合物1治疗期间软组织病变的反应或稳定的迹象。作用的开始在两名患者极快，其中在前6周就出现骨扫描的实质性改善或接近消退和疼痛改善。在第三名患者中，在第6周时观察到骨扫描有明显发光，接着在第12周时改善。根据我们的知识，这种对骨和软组织疾病的全面并且快速的影响在此患者群体中尚未观察到。
骨中放射性示踪剂的吸收取决于局部血流和成骨细胞活性两者，这两者在病理学上都可以由与骨病变相关的肿瘤细胞介导。因此，使吸收消退可以归因于局部血流的中断、对成骨细胞活性的直接调节、对骨中的肿瘤细胞的直接作用或这些过程的组合。然而，患有CRPC的男性的骨扫描的吸收减少在用VEGF/VEGFR靶向疗法时仅极少见到，尽管用这些试剂进行了大量试验。类似地，在CRPC患者中在骨扫描时观察到吸收减少对于直接靶向癌细胞的阿比特隆和靶向癌细胞和成骨细胞两者的达沙替尼来说也仅有极少报告。因此，仅靶向血管生成或选择性靶向肿瘤细胞和/或成骨细胞并未产生与在用化合物1治疗的患者中观察到的作用类似的作用。
此处报告的结果表明MET和VEGF信号传导路径在CRPC的发展中具有潜在关键作用，并且指出同时靶向这些路径可以在此患者群体具有降低发病率和死亡率的前景。
其它实施方案
前述公开内容已出于清楚和理解的目的，以一定的详细程度通过说明和实施例的方式进行了描述。本发明已参考各种具体和优选实施方案和技术进行了描述。然而，应理解，可以作出多种变化和修改，同时仍保持在本发明的精神和范围内。对于本领域的技术人员来说显而易见，可以在随附权利要求书的范围内实施改变和修改。因此应理解，上述描述意图为说明性的且不具限制性。
因此，本发明的范围不应参考上述描述来确定，而是应参考以下随附权利要求书以及这些权利要求所赋予权利的等同物的全部范围来确定。

Claims (18)

1.一种用于治疗骨癌、前列腺癌或与前列腺癌相关的骨癌的方法，其包括向需要此治疗的患者施用双重调节MET和VEGF的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述骨癌为成骨性骨转移。
3.如权利要求1至2所述的方法，其中所述前列腺癌为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
4.如权利要求1至3所述的方法，其中双重调节MET和VEGF的所述化合物是式I化合物：
Figure FDA00003253991600011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是卤基；
R2是卤基；
R3是(C1-C6)烷基或任选地被杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；
R4是(C1-C6)烷基；且
Q是CH或N。
5.如权利要求1至4所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐作为另外包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物施用。
6.如权利要求1至3所述的方法，其中双重调节MET和VEGF的所述化合物是式I化合物是式II化合物：
Figure FDA00003253991600021
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是卤基；
R2是任选取代的苯基；
R3是被杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；
R4是(C1-C6)烷基；并且
Q是CH或N。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述式II化合物是化合物3。
Figure FDA00003253991600022
化合物3
8.如权利要求1至7所述的方法，其中所述式I、II化合物或化合物3或其药学上可接受的盐作为另外包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物施用。
9.一种治疗与CRPC相关的成骨性骨转移的方法，其包括向需要此治疗的患者施用包含式I或II化合物的药物制剂。
10.一种用于改善伴随成骨性骨转移的骨折增加、脊髓压迫和严重骨痛的非结构性骨异常沉积的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I或II化合物。
11.一种用于治疗骨癌、前列腺癌或与前列腺癌相关的骨癌的方法，其包括施用包含以下各物的组合物：
(a)一种或多种VEGFR抑制剂；和
(b)一种或多种MET抑制剂
至需要此治疗的患者。
12.如权利要求11所述的方法，其中VEGFR抑制剂选自由以下组成的组：阿柏西普、阿帕替尼、阿西替尼、贝伐珠单抗、BIBF-1120、布立尼布、semaxinib、西地尼布、氟轻松、拉帕替尼、拉帕替尼+帕唑帕尼、linifanib、米哚妥林、莫特塞尼、OTS-102、AE-941、帕唑帕尼、培化阿珠单抗、BMS-690514、派加他尼、EYE-001、ramucirumab、雷珠单抗、ridoforolimus、索拉菲尼、舒尼替尼、tivozanib、凡德他尼、VEGF-Trap-Eye、SU4312、伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、达沙替尼、瓦他拉尼、LY294002、AEE-788、AG-028262、AVE-8062、BMS-3 87032、CEP-7055、CHIR-258、CP-547632、CP-564959、E-7080、GW-654652、KRN-95 1、PKC-412、PTK-787、SU1 1248、SU-5416、SU-6668、沙利度胺、ZD-6474、ZK-304709、CDP791、Enzastaurin、BIBF 1120、BAY 573952、BAY734506、IMC-1 121B、CEP 701、SU 014813、SU 10944、SU 12662、OSI-930以及BMS582664。
13.如权利要求11至12中任一项所述的方法，其中一种或多种抑制剂选自雷珠单抗和贝伐珠单抗的单克隆抗体抑制剂。
14.如权利要求11至12中任一项所述的方法，其中一种或多种MET抑制剂选自由以下组成的组：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-(4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺、ARQ197、MK2461、MK8033、PF04217903、PF2341066、JNJ38877605、MGCD265、BMS777607、E7050、AV299、L2G7、OA-5d5、AMG102、PHA665752、SU11274、SU11271、SU11606、ARQ197、MP470、克利宁、格尔德霉素、SGX523、HPK-56、MetMAb、ANG-797、CGEN-241、Metro-F-1、ABT-869、AMG458、INCB28060、AM7以及K252a。
15.如权利要求11至14中任一项所述的方法，其中一种或多种MET抑制剂选自AV299、L2G7、OA-5d5以及AMG102的单克隆HGF/SF:MET抗体或HGF/SF:MET单克隆抗体的片段。
16.如权利要求11至15中任一项所述的方法，其中一种MET抑制剂是人单克隆HGF/SF:MET抗体AMG102。
17.如权利要求11至16中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌为CRPC。
18.如权利要求11至17中任一项所述的方法，其中所述骨癌为成骨性骨转移。
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