CN111558044A - 一种包含舒尼替尼的药物组合物及其制剂和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种包含舒尼替尼的药物组合物及其制剂和应用，在原有舒尼替尼的基础上，进一步加入至少一种酪氨酸激酶受体抑制剂，尤其是阿帕替尼和/或阿西替尼，能够与之产生非常显著的协同增效作用，从而明显抑制癌细胞的增殖，对癌细胞具有极为显著的杀伤效率。本发明所提供的药物组合物能够明显改善现有技术中单纯采用舒尼替尼所带来的严重耐药性问题以及在降低舒尼替尼常规使用量时明显减低的治疗效果的问题，大大提高了临床治疗效率，降低患者的治疗毒副作用，对于临床治疗提供了新的方案，具有十分广阔的市场前景以及极其重大的社会意义。

Description

一种包含舒尼替尼的药物组合物及其制剂和应用
技术领域
本发明属于肿瘤治疗技术领域，具体涉及一种包含舒尼替尼的药物组合物及其制剂和应用。
背景技术
舒尼替尼（Sunitinib）是一种高效的、多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，其靶点包括血管内皮细胞生长因子受体1,2,3(VEGF Receptor, VEGFR-1,2,3), 血小板生长因子受体α,β(PDGF Receptor, PDGFR-α,β), c-KIT等等。根据已有的研究结果，舒尼替尼主要通过三种途径来发挥抗肿瘤效应：抑制肿瘤血管生成、破坏肿瘤血管以及直接杀伤肿瘤细胞。目前，舒尼替尼被批准用于治疗晚期转移性肾细胞癌和伊马替尼耐药的胃肠间质肿瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)。其它癌种如非小细胞肺癌、肠癌、骨肉瘤中也有相应的研究与临床试验正在进行。在肾癌领域，自2006年美国FDA批准以来，舒尼替尼一直都是转移性肾癌的一线用药。
在靶向药出现以前，晚期肾癌的治疗主要以细胞因子为主。舒尼替尼问世后，它在体外及体内临床前研究中都表现出抗肿瘤效应。2006年报道的一项II期临床试验纳入了63名晚期肾癌一线细胞因子治疗失败的患者接受舒尼替尼二线治疗，其结果有39%的客观反应率，23%-27%的患者疾病稳定，中位肿瘤进展时间（Time to Tumor Progression， TTP）8.7个月，中位总生存期16.4个月。紧接着2007年报道的一项III期临床试验纳入了750名未经治疗的晚期肾癌患者随机接受舒尼替尼或IFN-a治疗，其结果显示舒尼替尼较IFN-a有更高的ORR（31% vs. 6%，p＜0，001）、PFS（11.0 months vs. 5.0 months，p＜0.001）以及OS（26.4 months vs. 21.8 months，p=0.051），据后续的报道，OS未能体现统计学的原因是有33%的细胞因子治疗的患者在治疗失败后使用了二线靶向药治疗，将未接受二线治疗的病例进行亚组分析结果显示应用舒尼替尼有更好的OS（28.1 months vs. 14.1 months，p=0.003）。而且，经过长达十余年的观察，舒尼替尼的临床疗效已经得到证实。
虽然舒尼替尼延缓了转移性肾癌的进展，改善了患者预后，但几乎所有的患者最终都会发生耐药，最终再次进展。据目前已有的研究报道，尽管各研究的评价标准略有差异，还是能看出，大约70%的患者一线治疗对舒尼替尼敏感，还有30%的患者对舒尼替尼表现出原发性的耐药。在敏感患者中，有效期通常只有6-15个月，此后就会发生获得性耐药，疾病进展。对于获得性耐药的机制，目前已有很多研究，总的可以分为以下几种：促血管生成信号激活、肿瘤微环境的改变、溶酶体的滞留、非编码RNA的作用以及其它信号通路的激活。
同时，据舒尼替尼在西方国家患者中的临床试验（NCT00083889）结果显示，98.13%的患者出现不良反应（Adverse Event，AE），其中治疗相关的严重不良反应（SeriousAdverse Event，SAE）发生率为23.7%，发生率＞50%的的不良反应分别是腹泻（65.6%）、疲乏（62.4%）和恶心（57.6%）。在中国患者的临床试验（NCT00706706）结果显示，AE发生率为97.14%，SAE发生率为12.38%，发生率＞50%的不良反应分别是手足综合征（63.8%）、白细胞数减少（52.4%）、疲乏（51.4%）和血小板减少症（51.4%）。从以上研究结果中可以看出，舒尼替尼的不良反应较多且发生率高，这些不良反应严重影响了患者的生活质量，虽然他们大多可以通过减少药物剂量和改变给药周期来缓解，但这又会伴随着抗肿瘤效果下降，从而使得舒尼替尼有较大的应用局限性。
发明内容
针对上述存在问题和不足，本发明提供一种包含舒尼替尼的药物组合物，以解决现有技术中使用常规剂量舒尼替尼所带来的严重耐药性的问题以及降低治疗剂量后明显减低的治疗效果的问题，从而获得更为显著的临床治疗作用和降低的舒尼替尼耐药性及毒副作用。
本发明是通过如下技术方案得以实现的：
本发明第一方面提供了一种包含舒尼替尼的药物组合物，包括舒尼替尼或其药用盐以及除舒尼替尼或其药用盐外的至少一种酪氨酸激酶受体抑制剂或其药用盐。
作为优选地，所述酪氨酸激酶受体抑制剂选自尼洛替尼（Nilotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、阿法替尼（Afatinib）、达可替尼（Dacomitinib）、凡德他尼（Vandetanib）、来那替尼（Neratinib）、奥希替尼（Osimertinib）、阿帕替尼（Apatinib）、阿西替尼（Axitinib）、Rociletinib、Olmutinib、Naquotinib、Tesevatinib、Nazartinib中的一种或多种。
作为优选的，所述酪氨酸激酶受体抑制剂选自阿帕替尼、阿西替尼中的一种或多种。
作为优选的，所述肿瘤选自肾癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。
作为优选地，所述肿瘤选自肾癌。
本发明第二方面提供了一种包含舒尼替尼的药物组合物的制剂，包括舒尼替尼或其药用盐、除舒尼替尼外的至少一种酪氨酸激酶受体抑制剂或其药用盐以及药学上可接受的药用辅料。
作为优选地，所述制剂剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、栓剂中的一种或多种。
作为优选地，所述药学上可接受的药用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、防腐剂、抗氧剂、着色剂中的一种或多种。
作为优选地，所述酪氨酸激酶受体抑制剂选自尼洛替尼（Nilotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、阿法替尼（Afatinib）、达可替尼（Dacomitinib）、凡德他尼（Vandetanib）、来那替尼（Neratinib）、奥希替尼（Osimertinib）、阿帕替尼（Apatinib）、阿西替尼（Axitinib）、Rociletinib、Olmutinib、Naquotinib、Tesevatinib、Nazartinib中的一种或多种。
作为优选的，所述酪氨酸激酶抑制剂选自自阿帕替尼、阿西替尼中的一种或多种。
作为优选的，所述肿瘤选自肾癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。
作为优选地，所述肿瘤选自肾癌。
本发明第三方面提供了一种包含舒尼替尼的药物组合物在制备治疗肿瘤的制剂中的应用。
作为优选地，所述酪氨酸激酶受体抑制剂选自尼洛替尼（Nilotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、阿法替尼（Afatinib）、达可替尼（Dacomitinib）、凡德他尼（Vandetanib）、来那替尼（Neratinib）、奥希替尼（Osimertinib）、阿帕替尼（Apatinib）、阿西替尼（Axitinib）、Rociletinib、Olmutinib、Naquotinib、Tesevatinib、Nazartinib中的一种或多种。
作为优选的，所述酪氨酸激酶抑制剂选自阿帕替尼、阿西替尼中的一种或多种。
作为优选的，所述肿瘤选自肾癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。
作为优选地，所述肿瘤选自肾癌。
尽管临床上广泛使用舒尼替尼进行癌症的治疗，并能取得相对显著的成效，尤其在肾癌等疾病的治疗中已经作为一线药物使用。然而，患者预后的改善以及癌症进展的延缓都不能阻止患者对舒尼替尼耐药的产生，并最终导致疾病再次发生进展；且长期大量使用舒尼替尼，往往会产生非常严重的毒副作用，使得患者的生活质量大大降低。迄今为止，并未有较好的治疗方案出现以改善舒尼替尼的严重耐药性、降低的治疗效果以及严重的毒副作用，从而使得其临床使用以及对患者的治疗效果大打折扣。
对于此，发明人进行了大量的研究，利用陶素公司的化合物库进行筛选，该化合物包括1374种FDA批准上市的药物，以期望能够获得改善舒尼替尼临床耐药性并能够获得与之产生相加甚至协同的治疗作用的化合物。在筛选过程中发现，在原有舒尼替尼基础上，进一步加入至少一种酪氨酸激酶受体抑制剂与之联合使用，尤其是阿帕替尼和/或阿西替尼，能够产生非常显著的协同作用（CI＜1）。
阿帕替尼（Apatinib）是针对c-Kit，c-RET，Src及VEGFR的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），在临床上应用较为广泛，在晚期胃癌、食管胃结合部腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌及软组织肉瘤中的临床疗效验证中均有较好的效果，目前在较多癌种种仍处于适应症验证阶段，具有较大潜力。本发明通过研究发现，阿帕替尼可以显著提高舒尼替尼对癌细胞的敏感性，大大降低了舒尼替尼的IC50值（降低约92.4%），二者联合使用能够产生非常明显的协同效果。
阿西替尼（Axitinib）是一种抗肿瘤血管生成的酪氨酸激酶抑制剂，主要针对的靶点是VEGFR1/2/3，目前在临床上主要用于复发与转移性肾细胞癌的治疗，属于二线药物。在非小细胞肺癌的临床应用处于探索中。在非临床模型中，Axitinib通过干扰结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤及神经胶质瘤的肿瘤血管生成与抗肿瘤细胞生存来实现抑制原发性肿瘤生长。本发明通过研究发现，阿西替尼可以显著提高舒尼替尼对癌细胞的敏感性，大大降低了舒尼替尼的IC50值（降低约83.2%），二者联合使用能够产生非常明显的协同效果。
本发明与现有技术相比，有如下有益效果：
（1）本发明对现有的临床癌症治疗方案进行了改进，从大量化合物中进行筛选，从而获得了能够与舒尼替尼联合用药以显著降低其耐药性的化合物。
（2）本发明在原有舒尼替尼的基础上，进一步加入至少一种酪氨酸激酶受体抑制剂，尤其是阿帕替尼和/或阿西替尼，能够与之产生非常显著的协同增效作用，从而联合促进癌细胞的凋亡，同时能够明显抑制癌细胞的增殖，对癌细胞具有极为显著的杀伤效率。
（3）本发明所提供的药物组合物能够明显改善现有技术中单纯采用舒尼替尼所带来的严重耐药性问题以及在降低舒尼替尼常规使用量时明显减低的治疗效果的问题；有助于大大降低舒尼替尼的临床使用剂量而能够始终保持其高效的治疗效果、防止由于长期使用舒尼替尼尔产生的耐药性；同时也可避免由于长期大剂量使用舒尼替尼而导致的严重不良反应，提高用药安全性和病人的生活质量，显著提高了临床治疗效率，对于肿瘤疾病的临床治疗提供了新的方案，具有十分广阔的市场前景以及极其重大的社会意义。
附图说明
图1为体外786-O细胞联合用药指数实验结果。
图2为体外786-O、A498以及Caki-1细胞联合用药指数实验结果。
图3为体内抗肿瘤实验结果。
图4为体内肿瘤重量变化趋势实验结果。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下参照实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
在无特别说明的情况下，本发明上下文中所列出的包括786-O、A498和Caki-1等细胞系从American Type Culture Collection（ATCC、Manassas、VA、USA）购入并根据ATCC指南进行培养。所有细胞系均通过中国典型培养物保藏中心（武汉）的短串联重复分析鉴定，并使用PCR检测试剂盒（上海Biothrive Sci）验证是否存在支原体污染，同时在液氮中冷冻保存并用于后续实验。本发明所使用的试剂中，均通过市售获得。
生物学重复中选择具有代表性的结果呈现在上下文附图中，数据按照图示中规定的以mean±SD和mean±SEM展示。所有体外实验至少重复三次，动物实验重复两次。数据采用GraphPad Prism 5.0或SPSS 20.0软件进行分析。采用t检验或方差分析比较两组或两组以上的平均值差异。p＜0.05被认为是一个显著的差异。
实施例1 细胞体外增殖抑制实验
（1）取对数生长期的786-O细胞按一定密度（1500-2000/孔）种于96孔板中；
（2）24小时后弃旧培养基，将细胞分为1-5共5个小组进行使用，加入含有不同药物浓度的培养基，每组设3个复孔，其中组1单独加入舒尼替尼，组2加入舒尼替尼以及10μM的阿帕替尼，组3加入舒尼替尼以及10μM的阿西替尼，组4加入DMSO，组5作为空白组；
（3）培养48小时后弃药液，加入含5% CCK-8的培养基，置于37℃中孵育3小时，然后用酶标仪检测450nm的OD值。
以DMSO组为基准，细胞存活率=（加药组OD值-空白组OD值）/（DMSO组OD值-空白组OD值）×100%，比较各组细胞的存活情况，检测结果如表1所示。
表1体外细胞增殖抑制实验舒尼替尼IC50值
Figure DEST_PATH_IMAGE001
由表1可知，在未单独使用舒尼替尼的组1中，其IC50约为4.352±0.514，而在加入阿帕替尼（组2）或阿西替尼（组3）后，舒尼替尼的IC50值得到显著的降低，分别为0.328±0.118和0.731±0.219，产生肿瘤细胞半数抑制时舒尼替尼使用量相较于单独使用时分别减少了约92.4%和82.3%。由此可见，阿帕替尼和阿西替尼的加入能够明显提升舒尼替尼对癌细胞的敏感性，从而大大降低舒尼替尼使用量。
实施例2 体外抗肿瘤协同实验
本实验在实施例1中所陈述的细胞体外增殖抑制实验基础上，通过测定在786-O细胞在达到10%、30%、50%、70%以及90%抑制率时，单独用药（阿帕替尼、阿西替尼或舒尼替尼）以及联合用药（阿帕替尼+舒尼替尼或阿西替尼+舒尼替尼）时所需要的药物浓度，从而采用公式计算联合指数（Combination Index，CI），做出Fa-CI曲线：其中CI计算公式如下：
CI=D 1x /D 1 +D 2x /D 2 +（D 1x ·D 2x ）/（D 1 ·D 2 ）。
D 1x ：联合组达到某细胞抑制率时第1种药物的浓度；D 2x ：联合组达到某细胞抑制率时第2种药物的浓度；D 1 ：单药组达到某细胞抑制率时第1种药物的浓度；D 2 ：单药组达到某细胞抑制率时第2种药物的浓度。
当CI＜1说明两药联合表现出协同作用；当CI=1说明两药联合表现出相加作用；当CI＞1说明两药联合表现为拮抗作用。
结果如图1所示。结果表明，在786-O细胞中，阿西替尼在30%-90%抑制程度均与舒尼替尼表现为协同效应，阿帕替尼在各抑制率下协同效果趋于一致，协同作用稳定。
进一步地，在原有786-O细胞基础上，选择A498以及Caki-1细胞进行同样的抗肿瘤协同实验，实验结果如图2所示。结果表明，在A498与Caki-1细胞中，阿西替尼几乎在各抑制率下都表现出了与舒尼替尼的协同抑制效果；阿帕替尼则在10%-70%抑制程度均与舒尼替尼表现为协同效应。
由此可见，阿帕替尼及阿西替尼与舒尼替尼的协同作用稳定，功能明确，均能够与舒尼替尼实现非常显著的肿瘤细胞相加甚至协同抑制作用。
实施例3 体外抗肿瘤协同配伍方式实验
（1）取对数生长期的786-O、A498以及Caki-1细胞按一定密度（1500-2000/孔）种于96孔板中；
（2）24小时后弃旧培养基，加入含有不同配伍形式的药物继续培养，每组设置3个复孔；
（3）培养48小时候，弃细胞培养液，加入含5% CCK-8的培养基，置于37℃中孵育3小时，然后用酶标仪检测450nm的OD值。
以DMSO组为基准，对抑制率进行相应的协同效果评价，采用金氏公式对联合用药效应进行分析（Q值）：
Q=E(A+B)/(EA+EB-EA×EB)，即，E(A+B)：联合用药的抑制率，EA：A药单用的抑制率，EB：B药单用的抑制率。当Q＞1.15时，表示两药为协同作用；0.85≤Q≤1.15时，表示两药为相加作用；Q＜0.85时，表示两药为拮抗作用。
表2 联合用药对肿瘤细胞增殖抑制的影响与联合指数评价
Figure 313377DEST_PATH_IMAGE002
由表2可以看到，无论是加入阿帕替尼还是加入阿西替尼，均能够显著增强单独使用舒尼替尼所产生的肿瘤细胞抑制活性；尤其在1μM +1μM、2.5μM +2.5μM、5μM +5μM等使用浓度下，产生了非常明显的协同增效作用；在高浓度（10μM+10μM）组中，由于单独使用舒尼替尼已经能够产生较为明显的细胞抑制活性，从而使得加入阿帕替尼或阿西替尼后协同增效的边际效应降低，但并不影响两种药物联合使用更进一步增强了单独用药对肿瘤细胞抑制效果。
由此可以证明，阿帕替尼和阿西替尼确实能够与舒尼替尼产生明显的抗肿瘤协同增效作用，从而有助于大大降低舒尼替尼的临床使用剂量而能够始终保持其高效的治疗效果、防止由于长期使用舒尼替尼尔产生的耐药性，同时也可避免由于长期大剂量使用舒尼替尼而导致的严重不良反应，提高用药安全性和病人的生活质量。此处应理解的是，在临床实际应该过程中，基于对本发明基本原理和思路的了解，本领域技术人员根据肿瘤类型、病人年龄、并发症情况、其他基础疾病等因素，有能力对其中各药物的剂量、给药方式、给药频率等进行常规选择和调整，且对于各药物的剂量、给药方式、给药频率等因素不应作为对本发明的限制。
实施例4 体内抗肿瘤实验
选择5-6周左右雌性裸鼠进行体内肿瘤生长抑制实验，具体实验方法如下：
（1）体外培养肾癌786-O细胞，搜集对数期细胞离心、悬浮；
（2）将细胞悬液注射至3只裸鼠皮下，待其成瘤后，将瘤体取出，均分成5mm3左右大小的小瘤块；
（3）将获得的小瘤块重新移植到若干新的裸鼠皮下；
（4）待成瘤后，将30只裸鼠随机分为6组，每组5只，依次编号为1-6，进行灌胃给药；其中组1给药舒尼替尼-10mg/kg·d，组2给药阿西替尼 -10mg/kg·d，组3给药舒尼替尼-10mg/kg·d+阿西替尼-5mg/kg·d，组4给药阿帕替尼-10mg/kg·d，组5给药舒尼替尼-10mg/kg·d+阿帕替尼-5mg/kg·d，组6给予溶剂组，连续给药5天，停药2天，以此作为一个给药周期，总共给药4个周期，每周测量一次肿瘤体积，治疗结束后处死小鼠并取出瘤块）。
根据对肿瘤体积的连续测量结果，舒尼替尼+阿西替尼联合用药组的瘤块体积显著小于溶媒对照组和舒尼替尼或阿西替尼单独用药组。舒尼替尼+阿帕替尼联合用药组的瘤块体积同样显著小于溶媒对照组和舒尼替尼或阿帕替尼单独用药组（如图3所示）。
通过进一步对肿瘤重量的分析结果可知，其变化趋势与肿瘤体积所表现出的结果基本一致。舒尼替尼+阿西替尼联合用药组的抑瘤率显著高于舒尼替尼或阿西替尼单独用药组。舒尼替尼+阿帕替尼联合用药组的抑瘤率同样显著高于舒尼替尼或阿帕替尼单独用药组（如图4所示）。
本发明在原有舒尼替尼的基础上，进一步加入至少一种酪氨酸激酶受体抑制剂，尤其是阿帕替尼或阿西替尼，能够与之产生非常显著的协同增效作用，从而明显抑制癌细胞的增殖，对癌细胞具有极为显著的杀伤效率。本发明所提供的药物组合物能够明显改善现有技术中单纯采用舒尼替尼所带来的严重耐药性问题以及在降低舒尼替尼常规使用量时明显减低的治疗效果的问题，大大提高了临床治疗效率，降低患者的治疗毒副作用，对于临床治疗提供了新的方案，具有十分广阔的市场前景以及极其重大的社会意义。
以上具体实施方式部分对本发明所涉及的分析方法进行了具体的介绍。应当注意的是，上述介绍仅是为了帮助本领域技术人员更好地理解本发明的方法及思路，而不是对相关内容的限制。在不脱离本发明原理的情况下，本领域技术人员还可以对本发明进行适当的调整或修改，上述调整和修改也应当属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种包含舒尼替尼的药物组合物，包括舒尼替尼或其药用盐以及除舒尼替尼或其药用盐外的至少一种酪氨酸激酶受体抑制剂或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的包含舒尼替尼的药物组合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶受体抑制剂选自尼洛替尼（Nilotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、阿法替尼（Afatinib）、达可替尼（Dacomitinib）、凡德他尼（Vandetanib）、来那替尼（Neratinib）、奥希替尼（Osimertinib）、阿帕替尼（Apatinib）、阿西替尼（Axitinib）、Rociletinib、Olmutinib、Naquotinib、Tesevatinib、Nazartinib中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的包含舒尼替尼的药物组合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂选自阿帕替尼或阿西替尼中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的包含舒尼替尼的药物组合物，其特征在于，所述肿瘤选自肾癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的包含舒尼替尼的药物组合物，其特征在于，所述肿瘤选自肾癌。
6.一种包含舒尼替尼的药物制剂，其特征在于，包括权利要求1-5任一项所述的包含舒尼替尼的药物组合物以及药学上可接受的药用辅料。
7.根据权利要求6所述的包含舒尼替尼的药物制剂，其特征在于，所述制剂剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、栓剂中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的包含舒尼替尼的药物制剂，其特征在于，所述药学上可接受的药用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、防腐剂、抗氧剂、着色剂中的一种或多种。
9.根据权利要求1-5任一项所述包含舒尼替尼的药物组合物在制备治疗肿瘤的制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自肾癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。
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