CN103391772A - 用于治疗去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移的met和vegf的双重抑制剂 - Google Patents

用于治疗去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移的met和vegf的双重抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103391772A
CN103391772A CN201180056575XA CN201180056575A CN103391772A CN 103391772 A CN103391772 A CN 103391772A CN 201180056575X A CN201180056575X A CN 201180056575XA CN 201180056575 A CN201180056575 A CN 201180056575A CN 103391772 A CN103391772 A CN 103391772A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
treatment
pharmaceutically acceptable
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201180056575XA
Other languages
English (en)
Inventor
D.史密斯
M.侯赛因
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Exelixis Inc
Original Assignee
Exelixis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Exelixis Inc filed Critical Exelixis Inc
Publication of CN103391772A publication Critical patent/CN103391772A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及用MET和VEGF的双重抑制剂治疗癌症，特别是去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移。

Description

用于治疗去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移的MET和VEGF的双重抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年9月27日提交的美国临时申请号61/386,975的优先权，所述申请以引用的方式并入本文。
发明领域
本发明涉及用MET和VEGF的双重抑制剂治疗癌症，特别是去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移。
发明背景
去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是男性的癌症相关性死亡的一个主要原因。尽管CRPC的全身性疗法取得了进展，但生存期的提高仍然有限，并且几乎所有的患者死于该疾病，中位生存期为约2年。CRPC的发病率和死亡率的主要原因在于转移到骨骼，这在约90％的病例中发生。
骨转移是一种涉及到癌细胞和骨微环境的组分(包括成骨细胞、破骨细胞和内皮细胞)之间的相互作用的复杂过程。骨转移引起正常骨重塑的局部破坏，并且病变通常显示倾向于成骨细胞(骨形成)或破骨细胞(骨吸收)活性。尽管大多数具有骨转移的CRPC患者显示两种病变类型兼有的特征，但前列腺癌骨转移通常为成骨性，其中非结构性骨的异常沉积，伴有骨折增加、脊髓压迫和严重骨痛。
受体酪氨酸激酶MET在细胞运动、增殖和存活中起重要作用，并且已显示为肿瘤血管生成、侵袭和转移中的关键因子。已在原发性和转移性前列腺癌中观察到MET的突出表达，有证据表明相比之下骨转移中的表达水平比淋巴结转移或原发性肿瘤中高。
血管内皮生长因子(VEGF)和其在内皮细胞上的受体是肿瘤血管生成过程中的关键介体已得到广泛公认。在前列腺癌中，血浆或尿液中的VEGF升高与更短总生存期相关。VEGF还可能在肿瘤细胞的MET路径活化中通过结合神经菌毛素1(neuropilin-1)来起作用，神经菌毛素1经常在前列腺癌中上调并且似乎活化共受体复合物中的MET。靶向VEGF信号传导路径的试剂在CRPC患者中已显示一定程度的活性。
因此，依然需要用于治疗前列腺癌，包括CRPC和相关成骨性骨转移的方法。
发明概述
这些和其它需要通过本发明得到满足，本发明涉及用于治疗骨癌、前列腺癌或与前列腺癌相关的骨癌的方法。所述方法包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的调节MET和VEGF两者的化合物。在一个实施方案中，骨癌是成骨性骨转移。在另一实施方案中，前列腺癌是CRPC。在另一实施方案中，骨癌是与CRPC相关的成骨性骨转移。
在一方面，本发明涉及用于治疗成骨性骨转移、CRPC或与CRPC相关的成骨性骨转移的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的双重调节MET和VEGF的化合物。
在此方面和其它方面的一个实施方案中，双重作用MET/VEGF抑制剂是式I化合物
Figure BDA00003240922100031
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是卤基；
R2是卤基；
R3是被杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；
R4是(C1-C6)烷基；且
Q是CH或N。
在另一实施方案中，式I化合物是式Ia化合物：
Figure BDA00003240922100032
式Ia，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是卤基；
R2是卤基；且
R3是被杂环烷基取代的(C1-C6)烷基。
在另一实施方案中，式I化合物是化合物1：
Figure BDA00003240922100041
化合物1
或其药学上可接受的盐。化合物1称为N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。WO 2005-030140描述了化合物1的合成(实施例25、30、36、42、43和44)，并且还公开了此分子抑制、调控和/或调节激酶的信号转导的治疗活性(测定，表4，条目312)。已测量出化合物1具有约0.6纳摩尔浓度(nM)的c-Met IC50值。PCT/US09/064341，它要求2008年11月13日提交的美国临时申请61/199,088的优先权，描述了化合物1的扩大规模合成。
在另一实施方案中，式I、Ia化合物或化合物1是作为包含药学上可接受的添加剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物施用。
在另一方面，本发明提供用于治疗与CRPC相关的成骨性骨转移的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一药学上可接受的盐的药物组合物。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。
在另一方面，本发明提供用于减轻或稳定与CRPC相关的转移性骨病变的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的包含式I、Ia化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一药学上可接受的盐的药物组合物。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。
在另一方面，本发明提供用于减轻由与CRPC相关的转移性骨病变导致的骨痛的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一药学上可接受的盐的药物组合物。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。
在另一方面，本发明提供用于治疗或淡化由与CRPC相关的转移性骨病变导致的骨痛的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一药学上可接受的盐的药物组合物。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。
在另一方面，本发明提供用于强化患有与CRPC相关的转移性骨病变的患者的骨的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一药学上可接受的盐的药物组合物。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。骨强化可以在例如通过施用如本文所提供的式I化合物来使由骨转移导致的正常骨重塑的破坏降至最低时发生。
在另一方面，本发明提供用于预防与CRPC相关的成骨性骨转移的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一药学上可接受的盐的药物组合物。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。
在另一方面，本发明提供用于预防具有去势抵抗性但尚未发展成转移性疾病的前列腺癌患者的骨转移的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一药学上可接受的盐的药物组合物。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。
在另一方面，本发明提供用于延长患有CRPC的患者的总生存期的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一药学上可接受的盐的药物组合物。
在这些和其它方面，式I化合物治疗、改善或降低骨转移的严重性的能力可以使用各种生理标志物如循环肿瘤细胞(CTC)计数和成像技术来定性和定量地测定。成像技术包括正电子发射断层扫描(PET)或计算机断层扫描(CT)和磁共振成像。通过使用这些成像技术，有可能监测和定量回应于式I化合物治疗下肿瘤尺寸的减小和骨病变的数量和尺寸的减小。
在这些和其它方面，当向患有CRPC的患者施用式I化合物时，可以观察到软组织和内脏病变的收缩。此外，施用式I化合物使得具有贫血症的患者CRPC患者的血红蛋白浓度增加。
发明详述
缩写和定义
以下缩写和术语通篇具有指定含义：
缩写 含义
Ac 乙酰基
Br 宽峰
℃ 摄氏度
c- 环
CBZ CarboBenZoxy＝苄氧羰基
d 双重峰
dd 双重双重峰
dt 三重双重峰
DCM 二氯甲烷
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
缩写 含义
Dppf 1，1’-双(二苯膦基)二茂铁
EI 电子碰撞电离
G 克
H或hr 小时
HPLC 高压液相色谱
L 升
M 摩尔的或摩尔浓度
m 多重峰
Mg 毫克
MHz 兆赫(频率)
Min 分钟
mL 毫升
μL 微升
μM 微摩尔或微摩尔的
mM 毫摩尔的
Mmol 毫摩尔
Mol 摩尔
MS 质谱分析
N 当量的或当量浓度
nM 纳摩尔的
NMR 核磁共振光谱
q 四重峰
RT 室温
s 单峰
T或tr 三重峰
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
符号“-”表示单键，“＝”表示双键。
当描绘或描述化学结构时，除非另外明确规定，否则假定所有碳均具有氢取代以符合四价。例如，在以下示意图的左手侧的结构中，暗含存在九个氢。这九个氢在右边的结构中绘出。有时结构中的特定原子在文中的式中描述为具有一个或多个氢作为取代(明确定义的氢)，例如-CH2CH2-。本领域的普通技术人员应了解，前述描述手法在化学领域中常用于使本来复杂的结构的描述变得简洁和简单。
Figure BDA00003240922100081
如果基团“R”描绘为“漂浮”在环系统上，例如在下式中：
Figure BDA00003240922100082
那么除非另外定义，否则取代基“R”可以存在于所述环系统的任何原子上，假定置换一个环原子上的所绘示、暗含或明确定义的氢，只要形成稳定结构即可。
如果基团“R”描绘为漂浮在稠合的环系统上，例如在下式中：
那么除非另外定义，否则取代基“R”可以存在于稠合的环系统的任何原子上，假定置换一个环原子上的所绘示的氢(例如上式中的-NH-)、暗含的氢(例如在上式中，其中氢未示出但应理解为存在的情况下)或明确定义的氢(例如在上式中，“Z”等于＝CH-的情况下)，只要形成稳定结构即可。在所绘示的实例中，“R”基团可以存在于稠合环系统的5元或6元环上。在以上描绘的式中，例如当y为2时，则两个“R”可以存在于环系统的任何两个原子上，再次假定各自置换环上所绘示的、暗含的或明确定义的氢。
当基团“R”描绘为存在于含有饱和碳的环系统上时，例如在下式中：
Figure BDA00003240922100091
其中在此实例中，“y”可以大于1，假定各自置换环上的当前所绘示、暗含或明确定义的氢；那么除非另外定义，否则当得到的结构稳定时，两个“R”可以存在于同一个碳上。一个简单的实例是当R为甲基时；可以在所绘示环的碳(“环”碳)上存在偕位二甲基。在另一实例中，同一碳上两个R(包括该碳)可以形成环，因此产生螺环(“螺环”基)结构，其中所绘示环例如下式：
Figure BDA00003240922100092
“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
本文所述的各反应的“产率”以理论产率的百分比表示。
出于本发明的目的，“患者”包括人和其它动物，特别是哺乳动物，和其它生物体。因此，所述方法适用于人疗法和兽医应用。在另一实施方案中，患者是哺乳动物，并且在另一实施方案中，患者是人。
化合物的“药学上可接受的盐”意谓在药学上可接受并且具有亲本化合物的所要药理学活性的盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于适合药学上可接受的盐的其它信息可见于Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack出版公司，Easton，PA，1985(以引用的方式并入本文)或S.M.Berge等，“PharmaceuticalSalts，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，这两篇文献都以引用的方式并入本文。
药学上可接受的酸加成盐的实例包括与无机酸以及有机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
“前药”是指在活体内例如通过在血液中水解而转化(通常快速)以产生上式的亲本化合物的化合物。常见实例包括但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于烷基酯(例如具有约一个至约六个之间的碳)，所述烷基是直链或支链。可接受的酯还包括环烷基酯和芳烷基酯，如但不限于苄基。本发明化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺以及仲烷基酰胺和叔烷基酰胺(例如具有约一个至约六个之间的碳)。本发明化合物的酰胺和酯可以根据常规方法来制备。前药的透彻论述提供于T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs asNovel Delivery Systems，”A.C.S.研讨会丛书的第14卷，和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编著，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，这两篇文献都以引用的方式并入本文用于所有目的。
“治疗有效量”是本发明化合物的当施用至患者时缓解疾病症状的量。治疗有效量意图包括单独化合物的或化合物与其它活性成分组合的有效调节c-Met和/或VEGFR或有效于治疗或预防癌症的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将根据化合物、疾病状态和其严重性、所要治疗的患者的年龄等而变化。治疗有效量可以由本领域的普通技术人员根据其知识和本公开内容来确定。
如本文所用，“治疗”疾病、病症或综合征或疾病、病症或综合征的“治疗”包括(i)防止疾病、病症或综合征在人中发生，即，在可能暴露于或易患所述疾病、病症或综合征但尚未经历或显示所述疾病、病症或综合征的症状的动物中使疾病、病症或综合征的临床症状不发生；(ii)抑制疾病、病症或综合征，即阻滞其发展；和(iii)减轻疾病、病症或综合征，即，使所述疾病、病症或综合征退化。如本领域中所已知，根据全身性还是局部递送、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病状严重程度进行调整可能是必要的，并且将可根据常规经验来确定。
实施方案
在一个实施方案中，式I化合物是式I(a)化合物：
Figure BDA00003240922100111
式Ia，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是卤基；
R2是卤基；且
R3是被杂环烷基取代的(C1-C6)烷基。
在另一实施方案中，式I化合物是化合物1。
Figure BDA00003240922100121
化合物1
在其它实施方案中，式I、Ia化合物或化合物1或其药学上可接受的盐是作为药物组合物施用，其中所述药物组合物另外包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。
如本文所述的式I、式Ia化合物和化合物I包括所陈述的化合物以及个别异构体和异构体混合物。在各种情况下，式I化合物包括所陈述的化合物和任何个别异构体或其异构体混合物的药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明涉及用于缓解成骨性骨转移的症状的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的本文所公开的任何实施方案中的式I化合物。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。
在另一实施方案中，式I化合物是在泰索帝(taxotere)治疗后施用。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。
在另一实施方案中，式I化合物与米托蒽醌加泼尼松一样有效或更有效。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。
在另一实施方案中，式I、Ia化合物或化合物1或其药学上可接受的盐是作为片剂或胶囊每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为胶囊或片剂口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有至多100mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有100mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有95mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有90mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有85mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有80mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有75mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有70mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有65mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有60mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有55mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有50mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有45mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有40mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有30mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有25mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有20mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有15mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有10mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
在另一实施方案中，化合物1是作为含有5mg化合物1的胶囊或片剂每日一次口服施用。
施用
呈纯形式或适当药物组合物形式的式I、Ia化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的施用可以通过任何公认施用方式或用于类似效用的试剂来进行。因此，施用可以是例如口服、经鼻、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部、透皮、阴道内、膀胱内、脑池内或经直肠以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式施用，如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶剂量(其可以在胶囊或片剂中)、散剂、溶液、悬浮液或气雾剂等，特别是适于简单地施用精确剂量的单位剂型。
组合物将包括常规药用载体或赋形剂和作为活性剂的式I、Ia化合物或化合物1，并且另外可包括载体和佐剂等。
佐剂包括防腐剂、湿润剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保微生物的作用得到阻止。还可能需要包括等张剂，例如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可以通过使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来达成。
必要时，式I、Ia化合物或化合物1的药物组合物还可以含有少量辅助物质，如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，如柠檬酸、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
制剂的选择取决于各种因素，如药物施用方式(例如用于口服施用时，制剂呈片剂、烷基或胶囊形式)和药物物质的生物利用度。近来，已基于可以通过增加表面积，即降低粒度来增加生物利用度的原理开发出尤其用于显示不良生物利用度的药物的药物制剂。例如，美国专利号4,107,288描述了一种粒子在10至1,000nm尺寸范围内的药物制剂，其中活性材料被承载于大分子的交联基质上。美国专利号5,145,684描述了药物制剂的制造，其中在表面改性剂存在下将药物物质粉碎成纳米粒子(平均粒度为400nm)，并接着分散于液体介质中以得到展现显著较高生物利用度的药物制剂。
适于肠胃外注射的组合物可以包含生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯，如油酸乙酯。可例如通过使用包衣(如卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。
一种特定的施用途径是使用常规每日给药方案进行口服，所述给药方案可以根据所欲治疗的疾病状态的严重性程度加以调整。在一个实施方案中，口服剂型呈胶囊形式。在另一实施方案中，口服剂型呈片剂形式。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸二钙或以下混合：(a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，如纤维素衍生物、淀粉、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，如甘油，(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶解阻滞剂，如石蜡，(f)吸收加速剂，如季铵化合物，(g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等，(h)吸附剂，如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
如上所述的固体剂型可以制备成具有包衣和壳，如肠溶包衣和本领域中熟知的其它包衣。它们可以含有乳浊剂，并且还可以具有使得它们在肠道中的某一部分以延迟方式释放活性化合物的组成。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性化合物还可以呈适当时具有一种或多种上述赋形剂的微包囊形式。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。所述剂型可以通过例如以下方式来制备，将式I化合物或其药学上可接受的盐和任选的药用佐剂在以下中溶解、分散等：载体如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，特别是棉籽油、落花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯；或这些物质的混合物等，由此形成溶液或悬浮液。
除活性化合物外，悬浮液还可以含有悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。
用于直肠施用的组合物为例如栓剂，它可以通过将式I化合物与例如合适非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述栓剂蜡在常温下为固体，但在体温下为液体，并且因此在合适体腔内熔融并且在其中释放活性化合物。
用于局部施用式I化合物的剂型包括软膏、散剂、喷雾剂和吸入剂。将活性组分在无菌条件下与生理上可接受的载体以及需要时任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼用软膏、散剂和溶液也涵盖于本公开内容的范围内。
可以使用压缩气体来以气雾剂形式分配式I化合物。适于此目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。
一般来说，根据预定施用方式，药学上可接受的组合物将含有约1％重量至约99％重量的式I化合物或其药学上可接受的盐，和99％重量至1％重量的合适药用赋形剂。在一个实例中，组成为约5％重量与约75％重量之间的式I化合物或其药学上可接受的盐，其余为合适药用赋形剂。
制备这些剂型的实际方法对于本领域的技术人员来说为已知的或显而易见的；例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack出版公司，Easton，Pa.，1990)。在任何情况下，所欲施用的组合物将含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于根据本公开内容的教导来治疗疾病状态。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物是按治疗有效量施用，所述治疗有效量将根据多种因素而变化，包括所用具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定疾病状态的严重性和进行疗法的主体。式I化合物可以每天约0.1至约1,000mg范围内的剂量水平施用至患者。对于体重为约70公斤的正常成人，一个实例为每天每公斤体重约0.01至约100mg范围内的剂量。然而，所用具体剂量可以变化。例如，剂量可以取决于多种因素，包括患者的需求、所治疗病状的严重性和所使用化合物的药理学活性。用于特定患者的最佳剂量的确定对于本领域的普通技术人员来说是熟知的。
在其它实施方案中，式I、IA化合物或化合物1或化合物1可以与其它癌症治疗同时施用至患者。所述治疗包括其它癌症化疗剂、激素替代疗法、放射疗法或免疫疗法等。其它疗法的选择取决于多种因素，包括化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定疾病状态的严重性和进行疗法的主体。
化合物1的制备
如方案1和随附实验实施例中所提供来制备化合物1。
方案1
Figure BDA00003240922100191
在方案1中，Xb为Br或Cl。对于以下方案1的描述中所描述的中间体的名称，Xb是指卤基，其中这些中间体的此卤基欲指Br或Cl。
制备1-[5甲氧基-4(3-卤基丙氧基)-2硝基-苯基]-乙酮
将水(70L)装入1-[4-(3-卤基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮(溴代和氯代化合物都可以购得)的溶液中。将溶液冷却至约4℃。以使得批料温度不超过约18℃的速率添加浓硫酸(129.5kg)。将所得溶液冷却至约5℃并且以使得批料温度不超过约10℃的速率添加70％硝酸(75.8kg)。将二氯甲烷、水和冰装入另一反应器中。接着将酸性反应混合物添加至此混合物中。分离二氯甲烷层并用二氯甲烷反萃取水层。合并的二氯甲烷层用碳酸氢钾水溶液洗涤并通过真空蒸馏进行浓缩。添加1-丁醇并再次通过真空蒸馏对混合物进行浓缩。将所得溶液在约20℃下搅拌，期间产物结晶。通过过滤收集固体，用1-丁醇洗涤得到化合物标题化合物，将其分离为含溶剂的湿滤饼并直接用于下一步骤中。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.69(s，1H)，7.24(s，1H)；4.23(m，2H)，3.94(s，3H)，3.78(t)-3.65(t)(2H)，2.51(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)LC/MS[M(Cl)+H]+计算值288.1，实测值288.0；[M(Br)+H]+计算值332.0，334.0，实测值331.9，334.0。
制备1-[5-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-硝基-苯基]-乙酮
将前一步骤中分离的含溶剂湿滤饼溶解于甲苯中。将碘化钠(67.9kg)和碳酸钾(83.4kg)的溶液添加至此溶液中，接着添加溴化四丁铵(9.92kg)和吗啉(83.4kg)。将所得2相混合物加热至约85℃维持约9小时。接着将混合物冷却至环境温度。移出有机层。水层用甲苯反萃取。合并的甲苯层依序用两份饱和硫代硫酸钠水溶液、接着用两份水洗涤。标题化合物的所得溶液不进一步处理即用于下一步骤。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.64(s，1H)，7.22(s，1H)，4.15(t，2H)，3.93(s，3H)，3.57(t，4H)，2.52(s，3H)，2.44-2.30(m，6H)，1.90(五重峰，2H)；LC/MS[M+H]+计算值339.2，实测值339.2。
制备1-[2-氨基-5-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-乙酮
将来自前一步骤的溶液在减压下浓缩至原始体积的约一半。添加乙醇和10％Pd C(含50％水，5.02kg)；将所得浆液加热至约48℃并且添加甲酸(22.0kg)和甲酸钾(37.0kg)的水溶液。当完成添加并且根据薄层色谱(TLC)认为反应完成时，添加水以溶解副产物盐。过滤混合物以去除不溶性催化剂。在减压下浓缩滤液并添加甲苯。通过添加碳酸钾水溶液使混合物呈碱性(pH为约10)。分离甲苯层并用甲苯反萃取水层。合并的甲苯相在无水硫酸钠上干燥。通过过滤去除干燥剂并且所得溶液不经过进一步处理即用于下一步骤。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.11(s，1H)，，7.01(br s，2H)，6.31(s，1H)，3.97(t，2H)，3.69(s，3H)，3.57(t，4H)，2.42(s，3H)，2.44-2.30(m，6H)，1.91(五重峰，2H LC/MS[M+H]+计算值309.2，实测值309.1。
制备6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-醇，钠盐
向来自前一步骤的溶液中添加乙醇钠(85.0kg)于乙醇和甲酸乙酯(70.0kg)中的溶液。使混合物升温至约44℃维持约3小时。将反应混合物冷却至约25℃。添加甲基叔丁基醚(MTBE)，这引起产物沉淀。通过过滤收集产物并且用MTBE洗涤滤饼且在环境温度下在减压下进行干燥。将干燥的产物研磨通过筛网得到60.2kg标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.22(br s，1H)，8.61(d，1H)，7.55(s，1H)，7.54(s，1H)，7.17(d，1H)，4.29(t，2H)，3.99(m，2H)，3.96(s，3H)，3.84(t，2H)，3.50(d，2H)，3.30(m，2H)，3.11(m，2H)，2.35(m，2H)，LC/MS[M+H]+计算值319.2，实测值319.1。
制备4-氯-6-甲氧基-7-(3吗啉-4-基)-喹啉
将磷酰氯(26.32kg)添加至被加热至50-55℃的6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-醇(5.00ka)于乙腈中的溶液中。当添加完成时，将混合物加热至回流(约82℃)并且在搅拌下在此温度下保持约18小时，此时对其进行取样用于过程中HPLC分析。当起始材料剩余不多于5％时，反应视为完成。接着将反应混合物冷却至20-25℃并过滤以去除固体。接着将滤液浓缩成残余物。添加乙腈且将所得溶液浓缩成残余物。添加二氯甲烷至残余物中且用二氯甲烷与氢氧化铵水溶液的混合物淬灭所得溶液。分离所得2相混合物且用二氯甲烷反萃取水层。在无水硫酸镁上干燥合并的二氯甲烷溶液，过滤并浓缩成固体。在30-40℃下在减压下干燥固体得到标题化合物(1.480kg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(d，1H)，7.56(d，1H)，7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，4.21(t，2H)，3.97(s，3H)，3.58(m，2H)，2.50-2.30(m，6H)，1.97(五重峰，2H)LC/MS[M+H]+计算值458.2，实测值458.0。
制备4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹啉
在搅拌下将4-氯-6-甲氧基-7-(3吗啉-4-基)-喹啉(2.005kg，5.95mol)和2氟-4-硝基苯酚(1.169kg，7.44mol)于2，6-二甲基吡啶中的溶液加热至140-145℃维持约2小时，此时对其进行取样用于过程中HPLC分析。当起始材料剩余少于5％时，反应视为完成。接着将反应混合物冷却至约75℃并添加水。向混合物中添加碳酸钾，接着在环境温度下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，用碳酸钾水溶液洗涤，并在55-60℃下在减压下干燥，得到标题化合物(1.7kg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.54(d，1H)，8.44(dd，1H)，8.18(m，1H)，7.60(m，1H)，7.43(s，1H)，7.42(s，1H)，6.75(d，1H)，4.19(t，2H)，3.90(s，3H)，3.56(t，4H)，2.44(t，2H)，2.36(m，4H)，1.96(m，2H)。LC/MS[M+H]+计算值337.1，339.1，实测值337.0，339.0。
制备3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基胺
用氢气(约40psi)对在乙醇与含浓盐酸的水的混合物(1.5L)中含有4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹啉(2.5kg)和10％碳上钯(含50％水，250g)加压。在环境温度下搅拌混合物。当如过程中HPLC分析所证明反应完成(通常2小时)时，排出氢并且用氩气对反应器进行惰化。经由
Figure BDA00003240922100221
床过滤反应混合物以除去催化剂。向滤液中添加碳酸钾直至溶液的pH为约10。将所得悬浮液在20-25℃下搅拌约1小时。通过过滤收集固体，用水洗涤，并在50-60℃下在减压下干燥，得到标题化合物(1.164kg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(d，1H)，7.51(s，1H)，7.38(s，1H)，7.08(t，1H)，6.55(dd，1H)，6.46(dd，1H)，6.39(dd，1H)，5.51(br.s，2H)，4.19(t，2H)，3.94(s，3H)，3.59(t，4H)，2.47(t，2H)，2.39(m，4H)，1.98(m，2H)。LC/MS[M+H]+计算值428.2，实测值428.1。
制备1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷甲酸
以使得批料温度不超过10℃的速率将三乙胺(7.78kg)添加至市售环丙烷-1，1-二甲酸(9.95kg)于THF中的冷却(约4℃)溶液中。将溶液搅拌约30分钟，并接着添加硫酰氯(9.14kg)，保持批料温度低于10℃。添加完成时，以使得批料温度不超过10℃的速率添加4-氟苯胺(9.4kg)于THF中的溶液。将混合物搅拌约4小时并接着用乙酸异丙酯稀释。将稀释的溶液依序用氢氧化钠水溶液、水和氯化钠水溶液洗涤。通过真空蒸馏浓缩有机溶液。向浓缩物中添加庚烷。通过离心过滤所得浆液，并且在约35℃下在真空下干燥固体，得到标题化合物(10.2kg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.06(br s，1H)，10.58(s，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，1.41(s，4H)，LC/MS[M+H]+计算值224.1，实测值224.0。
制备1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷羰基氯
以使得批料温度不超过10℃的速率将草酰氯(291mL)添加至1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-环丙烷甲酸于THF中的冷却(约5℃)溶液中。当添加完成时，使批料升温至环境温度并且在搅拌下保持约2小时，此时过程中HPLC分析指示反应完成。溶液不经过进一步处理即用于下一步骤中。
制备环丙烷-1，1-二甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氨基]苯基}-酰胺-(4-氟苯基)-酰胺
以使得批料温度维持在约15-21℃下的速率将来自前一步骤的溶液添加至3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基胺(1160kg)和碳酸钾(412.25g)于THF和水中的混合物中。当添加完成时，使批料升温至环境温度并且在搅拌下保持约1小时，此时过程中HPLC分析指示反应完成。向批料中添加碳酸钾水溶液和乙酸异丙酯。搅拌所得2相混合物并接着允许各相分离。将水相用乙酸异丙酯反萃取。合并的乙酸异丙酯层用水、接着用氯化钠水溶液洗涤，并接着用硫酸镁与活性炭的混合物制成浆液。在
Figure BDA00003240922100241
上过滤浆液并且在约30℃下在真空下将滤液浓缩成油状物，得到标题化合物，其在未进行进一步处理下进行下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.41(s，1H)，10.03(s，1H)，8.47(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.53(m，2H)，7.42(m，2H)，7.16(t，2H)，6.41(d，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.59(t，4H)，2.47(t，2H)，2.39(m，4H)，1.98(m，2H)，1.47(m，4H)。LC/MS[M+H]+计算值633.2，实测值633.1。
制备环丙烷-1，1-二甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氨基]苯基}-酰胺(4-氟苯基)-酰胺的二磷酸盐
将来自前一步骤的环丙烷-1，1-二甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氨基]苯基}-酰胺-(4-氟苯基)-酰胺溶解于丙酮和水中。以使得批料温度不超过30℃的速率添加磷酸(85％，372.48g)。将批料在搅拌下在约15-30℃下维持1小时，期间产物沉淀。通过过滤收集固体，用丙酮洗涤，并在约60℃下在真空下干燥，得到标题化合物(1.533kg)。标题化合物的c-Met IC50值小于50nM。二磷酸盐未在方案1中示出。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(二磷酸盐)δ10.41(s，1H)，10.02(s，1H)，8.48(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.53(d，2H)，7.42(m，2H)，7.17(m，2H)，6.48(d，1H)，5.6(br s，6H)，4.24(t，2H)，3.95(s，3H)，3.69(bs，4H)，2.73(bs，6H)，2.09(t，2H)，1.48(d，4H)。
直接偶合程序
Figure BDA00003240922100251
添加固体叔丁醇钠(1.20g；12.5mmol)至氯喹啉(3.37g；10mmol)于二甲基乙酰胺(35mL)中的悬浮液中，接着添加固体2-氟-4-羟基苯胺。将深绿色反应混合物在95-100℃下加热18小时。HPLC分析显示剩余约18％起始材料和约79％产物。将反应混合物冷却至低于50℃并且再添加叔丁醇钠(300mg；3.125mmol)和苯胺(300mg；2.36mmol)，并且再在95-100℃下加热。18小时后HPLC分析揭示剩余的起始材料少于3％。将反应冷却至低于30℃，在维持温度低于30℃下添加冰水(50mL)。在室温下搅拌1小时后，通过过滤收集产物，用水(2×10mL)洗涤并在真空下在过滤漏斗上干燥，得到4.11g呈褐色固体的偶合产物(96％产率；89％，根据水含量校正)。1H NMR和MS：与产物一致；97.8％LCAP；根据KF约7重量％水。
制备化合物1水合物形式
通过将4.9614g化合物1和50mL正丙醇添加至250mL烧杯中来制备化合物1的水合物。通过以磁性搅拌棒在200rpm搅拌下将悬浮液加热至90℃。2小时后，固体完全溶解于琥珀色溶液中。在1小时和2小时时点，添加10mL正丙醇以补偿蒸发作用并且使溶液的体积恢复到50mL。接着经由1.6μm玻璃纤维过滤器对溶液进行热过滤。接着在烧杯中将溶液干燥过夜成粉末，接着将其再溶解于150mL的丙酮与水的1∶1混合物中，并在用金属箔盖防止蒸发下浆液化过夜(16小时)。接着通过真空过滤收集浆液化的固体。所回收的最终重量为3.7324g(75％产率)。分析前，此批料在环境条件下储存若干天。
使用标准程序进行卡尔-费舍尔(Karl Fisher)水含量测定。用装备有703Ti搅拌器的Brinkmann KF1V4 Metrohm 756电量计并使用Hydranal Coulomat AG试剂测量水含量。将样品以固体形式引入容器中。每次滴定使用约30-35mg样品。两次重复测量实施例1.1.2中所制备的结晶化合物(I)的样品并且发现平均水含量为2.5％w/w，其中每次重复的一致度在0.1％以内。
使用标准程序进行重力蒸气吸附(GVS)研究。在运行DVSCFR软件的动态蒸气吸附分析仪(Surface Measurement Systems)上测试样品。样品规模通常为10mg。如下文所概述进行湿气吸附解吸等温线。在25℃下进行的标准等温线实验是一个两次循环操作，始于40％RH，以10％RH间隔，湿度增加至90％RH，湿度降至0％RH，湿度再次增加至90％RH，并且最终湿度降至0％RH。实施例1.1.1中制备的结晶化合物1显示在25℃和90％湿度下重量增加2.5％。GVS吸附和解吸曲线显示有证据表明水合物的行为如同同形的去溶剂化物(Stephenson，G.A.；Groleau，E.G.；Kleeman，R.L.；Xu，W.；Rigsbee，D.R.J.Pharm.Sci.1998，87，536-42)。
使用PANalytical X’Pert Pro衍射计获取上文所制备的化合物1结晶水合物的X射线粉末衍射图。将样品轻缓平铺在零背景硅插入样品保持器上。利用CuKα辐射源和40kV与45mA的源功率下，使用2°至50°的连续2θ扫描范围。使用0.017度/步的2θ步长和40.7秒的步进时间。样品以30rpm旋转。在室温和环境湿度下进行实验。图1-B示出N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺结晶水合物的XRPD图。在XRPD图中标识出在实验°2θ+0.1°2θ下的以下峰：6.6、9.0、10.2、12.0、12.2、13.1、13.3、14.6、15.6、16.2、17.0、17.1、17.4、18.2、18.4、18.7、20.0、20.3、20.8、21.7、22.1、23.1、23.4、23.8、24.2、24.5、25.0。仅给出25°2θ以下的峰，因为它们对于鉴别结晶药物形式来说一般是优选的。峰的整个清单或其子集可能足以表征化合物1的水合物。
使用TA Instruments Q2000示差扫描热量计获取DSC温谱图。称量2.1500mg样品质量的化合物1结晶水合物直接放入铝DSC盘中。通过手动施加压力并将盘的各部分推到一起(也称为松散盖配置(loose lid configuration))来密封盘。使温度以10℃/分钟由25℃匀升至225℃。对于熔融吸热作用，测得137.4℃的峰值熔融温度和44.2J/g的热流。熔融事件后，对于无水形式进行再结晶，接着在194.1℃下进行熔融。
使用TA Instruments Q500热重分析仪获取TGA温谱图。对样品盘称量皮重，并在盘中放置9.9760毫克的化合物(I)结晶水合物。使温度以10℃/分钟由25℃匀升至300℃。到160℃时观察到2.97％的重量损失，超过200℃时因分解又造成重量损失。
制备具有不同水合状态的化合物1结晶水合物。
由上文制备的结晶水合物批料取出五份150mg等分试样并置于10mL螺盖小瓶中。移除小瓶盖的情况下，将这些等分试样各自储存在具有干燥剂(
Figure BDA00003240922100271
硅酸三钙，RH2-3％)、饱和溴化锂(6％RH)、饱和氯化锂(11％RH)、饱和氯化镁(33％RH)和饱和氯化钠(75％RH)的腔室中。2周后移出样品并立即用盖密封用于分析和表征。
病例研究
MET和VEGF信号传导路径似乎在成骨细胞和破骨细胞功能中起重要作用。在发育的骨的这两种细胞类型中都观察到了MET的强免疫组织化学染色。HGF和MET在活体外由成骨细胞和破骨细胞表达并且介导细胞反应，如增殖、迁移和ALP的表达。已提出成骨细胞分泌HGF是成骨细胞/破骨细胞偶合以及发生表达MET的肿瘤细胞的骨转移的关键因素。成骨细胞和破骨细胞还表达VEGF和其受体，并且这些细胞中的VEGF信号传导参与调控细胞迁移、分化和存活的潜在自分泌和/或旁分泌反馈机制。
骨转移存在于90％的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中，引起显著的发病率和死亡率。MET和VEGFR信号传导路径的活化牵涉到CRPC的骨转移的发生中。用MET和VEGFR的抑制剂化合物1治疗的三位转移性CRPC患者具有显著反应，其中骨病变近乎完全消除，骨痛和总血清碱性磷酸酶(tALP)水平显著降低，并且可测量疾病减少。这些结果表明，双重调节MET和VEGFR信号传导路径是治疗CRPC的有用治疗方法。
化合物1是针对MET和VEGFR具有有效活性的口服生物可利用多重靶向酪氨酸激酶抑制剂。化合物1抑制MET和VEGFR信号传导，快速诱导内皮细胞和肿瘤细胞的细胞凋亡，并且引起异种移植肿瘤模型中的肿瘤退化。化合物1还显著降低肿瘤侵袭性和转移，并且在鼠类胰腺神经内分泌肿瘤模型中实质性提高总生存期。
基于标靶原理，向CRPC患者施用剂量至多为250mg的化合物1。预期化合物导致用化合物1治疗时骨扫描中放射性示踪剂吸收减少。预期这些结果伴有骨痛的实质上减轻以及用化合物1治疗期间软组织病变的反应或稳定的迹象。作用的开始预期为快速的。
骨中放射性示踪剂的吸收取决于局部血流和成骨细胞活性两者，这两者在病理学上都可以由与骨病变相关的肿瘤细胞介导。因此，使吸收消退可以归因于局部血流的中断、对成骨细胞活性的直接调节、对骨中的肿瘤细胞的直接作用或这些过程的组合。然后，患有CRPC的男性的骨扫描的吸收减少在用VEGF/VEGFR靶向疗法时仅极少见到，尽管用这些试剂进行了大量试验。类似地，在CRPC患者中在骨扫描时观察到吸收减少对于直接靶向癌细胞的阿比特隆和靶向癌细胞和成骨细胞两者的达沙替尼来说也仅有极少报告。因此，仅靶向血管生成或选择性靶向肿瘤细胞和/或成骨细胞并未产生与在用化合物1治疗的患者中观察到的作用类似的作用。
预期潜在结果表明MET和VEGF信号传导路径在CRPC的发展中具有潜在关键作用，并且指出同时靶向这些路径可以在此患者群体中降低发病率和死亡率的前景。
其它实施方案
前述公开内容已出于清楚和理解的目的，以一定的详细程度通过说明和实施例的方式进行了描述。本发明已参考各种特定和优选实施方案和技术进行了描述。然而，应理解，可以作出多种变化和修改，同时仍保持在本发明的精神和范围内。对于本领域的技术人员来说显而易见，可以在随附权利要求书的范围内实施改变和修改。因此应理解，上述描述意图为说明性的且不具限制性。
因此，本发明的范围不应参考上述描述来确定，而是应参考以下随附权利要求书以及这些权利要求所赋予权利的等同物的全部范围来确定。

Claims (11)

1.一种用于治疗骨癌、前列腺癌或与前列腺癌相关的骨癌的方法，其包括向需要此治疗的患者施用双重调节MET和VEGF的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述骨癌为成骨性骨转移。
3.如权利要求1至2所述的方法，其中所述前列腺癌为CRPC。
4.如权利要求1至3所述的方法，其中双重调节MET和VEGF的所述化合物是式I化合物是式I化合物：
Figure FDA00003240922000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是卤基；
R2是卤基；
R3是被杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；
R4是(C1-C6)烷基；且
Q是CH或N。
5.如权利要求1至4所述的方法，其中所述双重MET和VEGF调节剂是式Ia化合物
Figure FDA00003240922000021
式I(a)，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是卤基；
R2是卤基；
R3是被杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；且
Q是CH或N。
6.如权利要求1至5所述的方法，其中Q是CH。
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是卤基；
R2是卤基；且
R3是被杂环烷基取代的(C1-C6)烷基。
7.如权利要求1至6所述的方法，其中所述式I化合物是化合物1。
Figure FDA00003240922000031
化合物1
8.如权利要求7所述的方法，其中化合物1呈结晶水合物形式。
9.如权利要求1至8所述的方法，其中所述式I、I(a)或I(b)化合物、化合物1或其药学上可接受的盐作为另外包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物施用。
10.一种用于治疗与CRPC相关的成骨性骨转移的方法，其包括向需要此治疗的患者施用包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一药学上可接受的盐的药物制剂。
11.一种用于改善伴随成骨性骨转移的骨折增加、脊髓压迫和严重骨痛的非结构性骨异常沉积的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的在本文公开的任何实施方案中的式I化合物。
CN201180056575XA 2010-09-27 2011-09-26 用于治疗去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移的met和vegf的双重抑制剂 Pending CN103391772A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38697510P 2010-09-27 2010-09-27
US61/386,975 2010-09-27
PCT/US2011/053240 WO2012044574A1 (en) 2010-09-27 2011-09-26 Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103391772A true CN103391772A (zh) 2013-11-13

Family

ID=44741731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180056575XA Pending CN103391772A (zh) 2010-09-27 2011-09-26 用于治疗去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移的met和vegf的双重抑制剂

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20140066444A1 (zh)
EP (1) EP2621482A1 (zh)
JP (1) JP2013540759A (zh)
CN (1) CN103391772A (zh)
AU (1) AU2011307306A1 (zh)
CA (1) CA2812753A1 (zh)
WO (1) WO2012044574A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109824587A (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 上海翔锦生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂xjf007及其中间体的制备方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4014971A1 (en) 2010-07-16 2022-06-22 Exelixis, Inc. C-met modulator pharmaceutical compositions
FI2621481T4 (fi) 2010-09-27 2023-01-13 Met- ja vegf-kaksoisestäjiä kastraatioresistentin eturauhassyövän ja osteoblastisten luun etäispesäkkeiden hoitamiseen
CA2826751C (en) 2011-02-10 2021-05-18 Exelixis, Inc. Processes for preparing quinoline compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds
US20120252840A1 (en) 2011-04-04 2012-10-04 Exelixis, Inc. Method of Treating Cancer
MX2013012695A (es) 2011-05-02 2014-03-27 Exelixis Inc Metodo para el tratamiento del cancer y el dolor por cancer de hueso.
EA201490676A1 (ru) 2011-09-22 2015-02-27 Экселиксис, Инк. Способ лечения остеопороза
CN110511158A (zh) 2011-10-20 2019-11-29 埃克塞里艾克西斯公司 制备喹啉衍生物的方法
WO2013166296A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Exelixis, Inc. A dual met - vegf modulator for treating osteolytic bone metastases
CN103965104B (zh) * 2013-01-29 2017-09-29 正大天晴药业集团股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
CN105121412B (zh) 2013-03-15 2019-07-12 埃克塞里艾克西斯公司 N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的代谢物
ES2927651T3 (es) 2013-04-04 2022-11-10 Exelixis Inc Forma de dosificación de cabozantinib y uso en el tratamiento del cáncer
CA2939546C (en) 2014-02-14 2023-01-17 Exelixis, Inc. Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
CN106255499A (zh) 2014-03-17 2016-12-21 埃克塞里艾克西斯公司 卡博替尼制剂的给药
US11124481B2 (en) 2014-07-31 2021-09-21 Exelixis, Inc. Method of preparing fluorine-18 labeled Cabozantinib and its analogs
JP6892381B2 (ja) 2014-08-05 2021-06-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 多発性骨髄腫を治療するための薬物の組み合わせ
CA3020749A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Exelixis, Inc. Method of treating renal cell carcinoma using n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluoropheny)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030140A2 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
WO2009026717A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
WO2009140549A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Amgen Inc. Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
CN101835375A (zh) * 2007-09-10 2010-09-15 柯瑞斯公司 包含锌结合基团的血管内皮生长因子受体抑制剂

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030140A2 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
WO2009026717A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
CN101835375A (zh) * 2007-09-10 2010-09-15 柯瑞斯公司 包含锌结合基团的血管内皮生长因子受体抑制剂
WO2009140549A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Amgen Inc. Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109824587A (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 上海翔锦生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂xjf007及其中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011307306A1 (en) 2013-05-02
EP2621482A1 (en) 2013-08-07
CA2812753A1 (en) 2012-04-05
JP2013540759A (ja) 2013-11-07
WO2012044574A1 (en) 2012-04-05
US20140066444A1 (en) 2014-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103391772A (zh) 用于治疗去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移的met和vegf的双重抑制剂
US11760726B2 (en) Crystalline solid forms of N-{4-[(6,7-Dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl} -n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
US9139570B2 (en) Solid forms of an antiviral compound
CN103391773A (zh) 用于治疗去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移的met和vegf的双重抑制剂
CN103402505A (zh) 用于治疗去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移的met和vegf的双重抑制剂
CN103097340B (zh) 治疗活性组合物及其使用方法
US20160207904A1 (en) Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
CN104395284A (zh) 制备喹啉衍生物的方法
CN103228622A (zh) Gpr40的激动剂
CN104159585A (zh) 用于治疗癌症的met和vegf双重抑制剂
CN105025898A (zh) 组胺h4受体的苯并咪唑-2-基嘧啶调节剂
KR20140025496A (ko) 암 및 뼈 암 통증의 치료방법
CN104039226A (zh) 定量癌症治疗的方法
US20240010621A1 (en) Crystalline solid forms of salts of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
CN103508936A (zh) 用于制备吲哚苄胺化合物的中间体
CN102232070A (zh) (r)-5-((e)-2-(吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶的合成和新的盐形式
CN103228648A (zh) (s)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((r)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的晶体形式
WO2020173417A1 (zh) 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途
EP1907379A1 (en) Crystalline forms of (2r-trans)-6-chloro-5ýý4-ý(4-fluorophenyl)methyl¨-2,5-dimethyl-1-piperazinyl¨carbonyl¨-n,n, 1-trimethyl-alpha-oxo-1h-indole-3-acetamide monohydrochloride
CN102770416B (zh) 美他沙酮共晶体
TW201305128A (zh) 腫瘤及腫瘤轉移之治療性化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20131113