CN105025898A - 组胺h4受体的苯并咪唑-2-基嘧啶调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了苯并咪唑-2-基嘧啶、其纯化方法，以及用于治疗由H4受体活性介导的包括变态反应、哮喘、自身免疫性疾病和瘙痒症在内的疾病状态、障碍和病症的药物组合物和方法。

Description

组胺H4受体的苯并咪唑-2-基嘧啶调节剂
本申请要求2013年3月6日提交的美国临时申请61/773,706、2013年3月11日提交的美国临时申请61/776,260以及2013年3月14日提交的美国临时申请61/784,909的权益。
技术领域
本发明涉及某些苯并咪唑-2-基嘧啶、这类化合物的纯化方法、包含这类化合物的药物组合物、获得它们及使用它们治疗由组胺H4受体活性介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
背景技术
组胺H4受体(H4R)是所鉴定的组胺受体之一(有关综述，参见：Fung-Leung，W.-P.等人，《现代研究药物观点》(Curr.Opin.Invest.Drugs)2004，5(11)，1174-1183；de Esch，I.J.P.等人，《药理学趋势》(TrendsPharmacol.Sci.)2005，26(9)，462-469)。该受体存在于骨髓和脾脏中，并在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞(Liu，C.等人，《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)2001，59(3)，420-426；Morse，K.L.等人，《药理学与实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)2001，296(3)，1058-1066；Hofstra，C.L.等人，《药理学与实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)2003，305(3)，1212-1221；Lippert，U.等人，《皮肤病学研究杂志》(J.Invest.Dermatol.)2004，123(1)，116-123；Voehringer，D.等人，《免疫学》(Immunity)2004，20(3)，267-277)、CD8+T细胞(Gantner，F.等人，《药理学与实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)2002，303(1)，300-307)、树突状细胞和类类风湿性关节炎患者的人滑膜细胞(Ikawa，Y.等人，《生物与药物通报》(Biol.Pharm.Bull.)2005，28(10)，2016-2018)上表达。然而，在嗜中性粒细胞和单核细胞中的表达未完全确定(Ling，P.等人，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)2004，142(1)，161-171)。受体表达至少部分地受多种炎性刺激的控制(Coge，F.等人，《生物化学和生物物理研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)2001，284(2)，301-309；Morse等人，2001)，从而支持了H4受体活化影响炎症应答的说法。因为H4受体优先在免疫活性细胞上表达，所以它与免疫应答期间组胺的调节功能密切相关。
在免疫学和自身免疫性疾病的情况下，组胺的生物活性与变应性应答及其有害作用如炎症密切相关。引起炎症应答的事件包括物理刺激(包括外伤)、化学刺激、感染和异物侵袭。炎症应答表征为疼痛、体温升高、发红、肿胀、功能减退或这些特征的组合。
肥大细胞脱粒作用(胞吐作用)释放组胺，导致炎症应答，其最初表征为组胺调节的风团和潮红反应。各种各样的免疫刺激(如变应原或抗体)和非免疫(如化学)刺激可导致肥大细胞的活化、募集和脱粒。肥大细胞活化启动变应性炎症应答，继而引起进一步促成炎症应答的其他效应细胞的募集。也已显示组胺可诱导小鼠肥大细胞的趋化性(Hofstra等人，2003)。采用源自H4受体敲除小鼠的肥大细胞不产生趋化性。此外，该应答可被H4-特异性拮抗剂，而不是H1、H2或H3受体拮抗剂阻断(Hofstra等人，2003；Thurmond，R.L.等人，《药理学与实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)2004，309(1)，404-413)。对肥大细胞向组胺的体内迁移也进行了研究，并显示此迁移具有H4受体依赖性(Thurmond等人，2004)。肥大细胞的迁移在变应性鼻炎和变态反应(其中发现肥大细胞数量增加)中可能发挥作用(Kirby，J.G.等人，《美国呼吸疾病评论》(Am.Rev.Respir.Dis.)1987，136(2)，379-383；Crimi，E.等人，《美国呼吸疾病评论》(Am.Rev.Respir.Dis.)1991，144(6)，1282-1286；Amin，K.等人，《美国呼吸和重症监护医学杂志)》(Am.J.Resp.Crit.Care Med.)2000，162(6)，2295-2301；Gauvreau，G.M.等人，《美国呼吸和重症监护医学杂志》(Am.J.Resp.Crit.Care Med.)2000，161(5)，1473-1478；Kassel，O.等人，《临床与实验变态反应》(Clin.Exp.Allergy)2001，31(9)，1432-1440)。此外，已知在对变应原的应答中，肥大细胞重新分布在鼻粘膜的上皮层上(Fokkens，W.J.等人，《临床与实验变态反应》(Clin.Exp.Allergy)1992，22(7)，701-710；Slater，A.等人，《耳喉科学杂志》(J.Laryngol.Otol.)1996，110，929-933)。这些结果显示，肥大细胞的趋化反应是由组胺H4受体介导的。
还已显示嗜酸性粒细胞可向组胺趋化(O′Reilly，M.等人，《受体与信号转导杂志)》(J.Recept.Signal Transduction)2002，22(1-4)，431-448；Buckland，K.F.等人，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)2003，140(6)，1117-1127；Ling等人，2004)。已经显示，使用H4选择性配体，组胺诱导的嗜酸性粒细胞的趋化是经由H4受体介导的(Buckland等人，2003；Ling等人，2004)。组胺治疗后，粘连分子CD11b/CD18(LFA-1)和CD54(ICAM-1)在嗜酸性粒细胞的细胞表面表达量增加(Ling等人，2004)。该增加被H4受体拮抗剂，而不被H1、H2或H3受体拮抗剂阻断。
H4R还在树突状细胞和T细胞中发挥作用。在人单核细胞来源的树突细胞中，H4R的刺激抑制IL-12p70产生，并驱动组胺介导的趋化性(Gutzmer，R.等人，《免疫学杂志》(J.Immunol.)2005，174(9)，5224-5232)。也报道了H4受体在CD8+T细胞中的作用。Gantner等人(2002)指出，H4和H2受体控制由组胺介导的人CD8+T细胞的IL-16释放。IL-16可见于变应原或组胺激发性哮喘的支气管肺泡液中(Mashikian，V.M.等人，《变态反应与临床免疫学杂志》(J.Allergy Clin.Immunol.)1998，101(6，第1部分)，786-792；Krug，N.等人，《美国呼吸和重症监护医学杂志》(Am.J.Resp.Crit.Care Med.)2000，162(1)，105-111)并且被认为在CD4+细胞迁移中很重要。受体在这些细胞类型中的活性表明了在适应性免疫应答(如在自身免疫性疾病中活跃的那些)中的重要作用。
体内H4受体拮抗剂能够在酵母聚糖诱导的腹膜炎或胸膜炎模型中阻断中性粒细胞增多症(Takeshita，K.等人，《药理学与实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)2003，307(3)，1072-1078；Thurmond，R.等人，2004)。此外，H4受体拮抗剂在被广泛使用并被很好表征的结肠炎模型中具有活性(Varga，C.等人，《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)2005，522(1-3)，130-138)。这些结果支持H4受体拮抗剂具有体内抗炎能力的结论。
组胺的另一种生理学作用是作为瘙痒介质，临床上H1受体拮抗剂不完全有效。最近，已发现H4受体与小鼠中组胺诱导的搔抓有关(Bell，J.K.等人，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)2004，142(2)，374-380)。组胺的作用可被H4拮抗剂阻断。这些结果支持这样的假设，即H4受体参与组胺诱导的瘙痒，因此H4受体拮抗剂将在瘙痒症的治疗中具有积极效果。
通过调节H4受体控制了炎性介质的释放并抑制了白细胞募集，从而提供预防和/或治疗H4介导的疾病和病症(包括变应性应答如炎症的有害作用)的能力。根据本发明的化合物具有H4受体调节性质。根据本发明的化合物具有抑制白细胞募集的性质。根据本发明的化合物具有抗炎性质。
有关炎症主题的教科书的实例包括：Gallin，J.I.；Snyderman，R.，《炎症：基本原理与临床相关性》(Inflammation：Basic Principles and ClinicalCorrelates)，第3版；费城的利平科特&威廉斯&威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilkins：Philadelphia)，1999；Stvrtinova，V.等人，《炎症与发烧：疾病的病理生理学原理》(Inflammation andFever.Pathophysiology Principles of Diseases)(医学系学生教科书)；纽约学术出版社(Academic Press：New York)，1995；Cecil等人，《内科学》(Textbook Of Medicine)，第18版；W.B.桑德斯公司(W.B.Saunders Co.)，1988；和《斯特德曼医学词典》(Stedman’s Medical Dictionary)。
关于炎症和炎症相关病症的背景和综述材料可在诸如以下的文章中找到：Nathan，C.，《自然》(Nature)2002，420(6917)，846-852；Tracey，K.J.，《自然》(Nature)2002，420(6917)，853-859；Coussens，L.M.等人，《自然》(Nature)2002，420(6917)，860-867；Libby，P.，《自然》(Nature)2002，420，868-874；Benoist，C.等人，《自然》(Nature)2002，420(6917)，875-878；Weiner，H.L.等人，《自然》(Nature)2002，420(6917)，879-884；Cohen，J.，《自然》(Nature)2002，420(6917)，885-891；Steinberg，D.，《自然医学》(Nature Med.)2002，8(11)，1211-1217。
因此，根据本发明的小分子组胺H4受体调节剂控制炎症介质的释放并抑制白细胞募集，并且可用于治疗多种病因的炎症，包括下列病症和疾病：炎性疾病、变应性疾病、皮肤病、自身免疫疾病、淋巴疾病、瘙痒症和免疫缺陷疾病。由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍和医学病症包括本文提及的那些。
组胺H4受体调节剂已描述于例如以下专利中：美国专利7,432,378；美国专利7,507,737；美国专利8,343,989；美国专利申请公开2009/0137608；美国专利申请13/676,595(美国专利8,598,189)；美国专利8,309,720；美国专利申请13/663,233；以及美国专利申请公开2011/0076324，所有这些专利以引用方式并入本文。组胺H4受体调节剂也已描述于例如以下专利中：美国专利申请公开2010/0029942；美国专利申请公开2012/0184740；美国专利申请公开2012/0178932以及WO2010/002777。然而，仍然需要具有理想药学性质的组胺H4受体调节剂。
就此类调节剂的具体形式而言，通常将初始为游离碱形式的活性药物成分转化成其盐形式以改善其某些药学性质。通常有多种盐可由足够碱性的化合物制成，本申请中所述的化合物就是如此。就具体盐而言，该盐的具体溶剂化物(如果有的话)以及这种溶剂化物的将引起药学性质的特定期望改善的具体溶剂化程度，通常是不可预测的。这已在例如WO2012/060590中认识到，该专利尤其阐述道，“对于改善包括药物稳定性、吸湿性质等的药学性质而言，没有例如水合物优于无水物的总体趋势或反之亦然”，并且药学性质的优化要根据具体情况来进行。物理药学性质诸如吸湿性、结晶度、熔点、溶解度、溶出度和杂质偏析能力可带来可预测性挑战。此外，鉴定对于相同化合物的所需制剂而言最佳呈现此类性质的活性药物化合物的具体形式，在一些情况下可能难以实现。由于在本领域普通技术人员将能够对此类性质进行预计的方面存在这些局限性，以及这些性质在制药工业的某些方面所起到的作用，因此仍然需要寻找具有改善性质(诸如以上示例性列出的那些性质)的某些药物化合物的具体形式。
发明内容
本发明涉及如下列结构式所示的水合半酒石酸盐苯并咪唑-2-基嘧啶以及使用、获得和纯化该化合物的方法。
本发明还涉及相同苯并咪唑-2-基嘧啶的延胡索酸盐和磷酸盐。
在另一个方面，本发明涉及各自包含有效量的上述化合物中的至少一种的药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及治疗患有或诊断有由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的方法，该方法包括将有效量的上述化合物中的至少一种或其可药用盐、此类化合物的可药用前药或药物活性代谢物施用给需要这种治疗的受检者。在本发明方法的某些优选实施例中，疾病、障碍或医学病症是炎症。本文中炎症是指因组胺释放而引起的反应，而组胺释放则是由至少一种刺激所引起的。此类刺激的实例是免疫刺激和非免疫刺激。
在另一个方面，本发明涉及用于调节组胺H4受体活性的方法，该方法包括将组胺H4受体暴露于有效量的上述化合物中的至少一种。
在另一个方面，本发明涉及制备(包括纯化)上述化合物。
通过以下具体实施方式和本发明实践，本发明的另外的实施例、特征和优点将是显而易见的。
附图说明
图1化合物2.2的粉末X射线衍射(XRD)图谱
图2化合物2和3的杂质偏析分布的比较(另参见实例5)
图3化合物2.1和3的杂质偏析分布的比较(另参见实例7)
图4化合物3的XRD图谱
图5化合物2和4的杂质偏析分布的比较(另参见实例9)
图6化合物2.1的差示扫描量热法(DSC)和热重量分析(TGA)
图7化合物3的DSC和TGA
图8化合物2.2的DSC和TGA
图9化合物2.1、2.2和3的XRD图谱
具体实施方式
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”是以其开放的、非限制性的意思使用。
除非在使用的具体情形中有明确限定，否则术语“低级烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技术人员和本文提供的教导内容被认为与前述实例中任一实例等同的基团。“C1-4烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31p、32p、35S、18F、36Cl和125I。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术[如正发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体来讲，18F或11C标记的化合物尤其可优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素如氘(即2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂以执行下文描述的“方案”中或“实例和制备”中所公开的程序来制备。
当提及任何本文给出的化学式时，从指定变量的可能种类的列表中选择具体部分并不旨在限定对在别处出现的该变量也要同样选择该种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量在相同化学式中不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对化学式别处的同一变量选择该种类无关。
化合物2具有H4受体调节剂活性，如例如美国专利7,507,737、美国专利8,343,989、美国申请公开US2009/0137608和美国申请13/676,595(美国专利8,598,189)中所述，所有这些专利以引用方式并入本文：
在本发明的上下文中已发现，化合物2的半酒石酸盐四水合物(本文称为化合物3)具有改善的所需物理药学性质，这使其成为用于预防或治疗由H4受体活性介导的医学病症、疾病或障碍的甚至更合适的化学实体。药物中的杂质是非期望的化学物质，这些化学物质在活性药物成分合成后与活性药物成分保持在一起，在配制期间或在活性药物成分(不论配制为药物与否)老化为药物时形成。药物杂质的控制是制药工业的重要课题。已发现，化合物3具有为其赋予改善的物理药学性质的杂质偏析性质，因为其合成允许更有效移除杂质和/或使杂质移除到一定程度，使得不再需要更费力的纯化过程。
可施用化合物3以治疗炎症。炎症可与各种疾病、障碍或病症相关，如炎性疾病、变应性疾病、皮肤病、自身免疫性疾病、淋巴性疾病和免疫缺陷疾病，包括下文给出的更具体的病症和疾病在内。就炎症的发作和发展而言，炎性疾病或炎症介导的疾病或病症包括但不限于急性炎症、变应性炎症和慢性炎症。
可用根据本发明的组胺H4受体调节剂治疗的炎症的示例性类型包括由于以下的多种病症中的任一种引起的或与之相关的炎症，诸如变态反应、哮喘、嗜酸细胞性哮喘、干眼、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病(包括结肠炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎)、牛皮藓、瘙痒症、皮肤瘙痒、特应性皮炎、荨麻疹(也称为麻疹)、眼炎、结膜炎、鼻息肉、变应性鼻炎、鼻痒、寄生虫或真菌感染(例如，虱子、疥疮、游泳皮痒症、股癣、足癣)、化脓性汗腺炎、恶性肿瘤诸如淋巴瘤(例如，霍奇金病)、黄疸、红细胞增多症、点状掌跖角化病、甲状腺疾病/甲状旁腺功能亢进、糖尿病、水痘、缺铁性贫血、精神疾病、药物引起的瘙痒(例如，变态反应、光照性皮炎、吗啡、阿片类、氯喹)；胆汁淤积；妊娠相关瘙痒(例如，产科胆汁淤积症、妊娠瘙痒性荨麻疹性丘疹及斑块、妊娠期类天疱疮)；干燥症(也称为皮肤干燥)、晒斑、头皮屑、痂/疤、昆虫叮咬、毒葛/毒栎、痔疮、接触性皮炎、老年相关瘙痒、透析相关瘙痒、硬皮病、自身免疫性甲状腺病、免疫介导的(也称为1型)糖尿病和狼疮，其特征在于在疾病的某个时期严重发炎或长期发炎。其他导致炎症的自身免疫性疾病包括重症肌无力、自身免疫性神经病(如格林巴利综合症)、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎(如韦格纳肉芽肿)、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病(如强直性脊椎炎)、舍格伦综合征(Sjogren’s syndrome)和瘙痒症。
瘙痒症包括属于变应性皮肤病(如特应性皮炎和麻疹)及其它代谢紊乱(如慢性肾功能衰竭、肝脏胆汁郁积和糖尿病)的症状的瘙痒症。
也可施用化合物3以治疗心境障碍(包括但不限于重度抑郁症、双相障碍、难治性重度抑郁症和难治性双相障碍)、焦虑障碍(包括但不限于广泛性焦虑障碍、社交恐惧症和创伤后应激障碍)。
也可将化合物3与长效β-激动剂一起施用，从而在哮喘的治疗中以协同方式发挥作用以改善肺功能和哮喘。
在另一个实施例中，施用化合物3以治疗变态反应、哮喘、自身免疫性疾病或瘙痒症。
如本文所用的术语“治疗”旨在指将化合物3施用给受检者，其目的是通过调节组胺H4受体活性达到治疗或预防效果。治疗包括对通过调节组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或病症或者此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状进行逆转、改善、减轻、抑制其进展、减轻其严重程度或者预防。术语“受检者”是指需要这种治疗的哺乳动物患者，例如人。“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”是指降低、预防、失活、减敏或下调组胺H4受体表达或活性的化合物，并且“激活剂”是提高、激活、促进、致敏或上调组胺H4受体表达或活性的化合物。
在根据本发明的治疗方法中，将有效量的至少化合物3施用给患有或诊断有此类疾病、障碍或病症的受检者。“有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行这种治疗的患者中产生期望的治疗或预防有益效果的量或剂量。化合物3的有效量或剂量可通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，和通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，药剂的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，受检者之前进行和现在进行的疗法，受检者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的实例为这样的剂量范围：约0.001至约200mg游离碱等效量/kg受检者体重/天，优选约0.01至7mg/kg/天，最优选约0.04至1.4mg/kg/天，并采用单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如每日两次、每日三次、每日四次)。对于70kg的人而言，游离碱等效量的合适口服剂量的示例性范围为约0.05至约300mg/天，或优选约1至50mg/天，更优选约3至30mg/天，最优选3mg/天或10mg/天或30mg/天的剂量。
一旦患者的疾病、障碍或病症出现改善，可调整剂量以进行预防性或维持性治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，则可停止治疗。然而，患者可能因症状的任何复发而需要长期的间歇性治疗。
另外，化合物3可与另外的活性化合物组合用于治疗上述病症。另外的化合物可与化合物3独立地同时施用，或者可作为另外的活性成分与该药剂一起包含在根据本发明的药物组合物中。在示例性实施例中，另外的活性化合物是已知或被发现能有效治疗由组胺H4受体活性介导的病症、障碍或疾病的那些活性化合物，如另一组胺H4受体调节剂或者对于另一个与特定病症、障碍或疾病相关的靶标具有活性的化合物。该组合可起到提高功效(例如，通过在该组合中包括能加强根据本发明的试剂的效价或有效性的化合物)、降低一种或多种副作用或降低根据本发明的试剂的需要剂量的作用。
在调节靶受体时，“有效量”意指足以影响这种受体的活性的量。测量靶受体活性可通过常规的分析方法来进行。靶受体调节可用于各种情况中，包括测定法。
化合物3单独使用或者与一种或多种其他活性成分组合使用来配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含有效量的至少化合物3。可药用赋形剂是一些根据本发明的药物组合物的实施例中的一部分。
“可药用赋形剂”是指无毒但生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用给受检者的物质，如惰性物质，其被加到药理组合物或者用作溶媒、载体或稀释剂以促进药剂的施用，并且其与该药剂相容。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
含有一个或多个剂量单位的化合物3的药物组合物的递送形式可用本领域技术人员已知的或者可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。这些组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
制剂可为片剂、胶囊剂、小药囊剂(sachet)、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，将组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施周。
对于口服施用，本发明的化合物3可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液剂、乳剂或混悬剂提供。为制备口服组合物，可将化合物3配制成产生例如约0.05至约50mg/kg/天或者约0.05至约20mg/kg/天或者约0.1至约10mg/kg/天、最优选3mg/天、10mg/天或30mg/天的游离碱等效剂量的量。
口服片剂可包含该试剂和与相容的可药用赋形剂如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂混合在一起的任何其他活性成分。合适的惰性填料包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。液体口服赋形剂的实例包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟甲基淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是崩解剂的实例。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在的话)可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯之类的材料进行包被，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶包衣进行包被。
在本发明的一些实施例中，片剂为包衣片的形式，并且它们包含与如下物质一起压片的化合物3：填料/粘合剂，其在一些实施例中为约65.5mg/片至约190.4mg/片范围内的量的硅化微晶纤维素或胶态二氧化硅；填料，其在一些实施例中为约21.0mg/片至约63mg/片范围内的量的甘露醇；助流剂，其在一些实施例中为约0.3mg/片至约0.9mg/片范围内的量的无水胶态二氧化硅；润滑剂，其在一些实施例中为约1.5mg/片至约4.5mg/片范围内的量的硬脂酸镁；以及涂膜剂，其在一些实施例中为约3.0mg/片至约9.0mg/片范围内的量的白色欧巴代II 85F18422。此类片剂的实施例中的化合物3的量为4.124mg、13.747mg和41.241mg，或者对应于3mg、10mg和30mg的游离碱等效量的量。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂。为了制备硬明胶胶囊剂，可将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊剂可以通过将活性成分与下述物质混合而制备：水、油类例如花生油或橄榄油、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇。
用于口服施用的液体剂可以为混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其他合适的溶媒进行重构。此类液体组合物可以任选地含有：可药用赋形剂如助悬剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性溶媒，例如油(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或者山梨酸)、湿润剂如卵磷脂；以及如果需要的话，矫味剂或着色剂。
也可通过非口服途径施用化合物3。例如，组合物可配制成栓剂供直肠内施用。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下途径，化合物3可提供在缓冲至适当的pH和等渗度的无菌水溶液剂或混悬剂中，或者提供在胃肠外可接受的油中。合适的含水溶媒包括林格溶液和等渗氯化钠。此类形式可以单位剂型(如安瓿或一次性注射装置)呈现，以可从中抽取适当剂量的多剂量形式(如小瓶)呈现，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物呈现。示例性的输注剂量范围为约1至1000μg/kg/分钟的与药用载体混合的药剂，时间为几分钟到几天。
对于局部施用，化合物3可以与药物载体混合在一起，药物与溶媒的浓度比为约0.1％至约10％。另一种施用化合物3的方式可采用贴剂来实现透皮递送。
根据本发明的方法的化合物3的施用可经由鼻腔或口腔途径通过吸入来进行，例如在还含有合适载体的喷雾制剂中。
据设想，化合物4和5也可与化合物3、2.1和2.2一样根据本发明的使用方法施用。
现在将参考下面有关它们的一般制备的示例性合成方案以及随后的具体实例来描述可用于本发明方法的化学实体的实例。本领域的普通技术人员将认识到，为获得本文的各种化合物，可适当选择起始材料，使得最终需要的取代基将得以经历整个反应方案(视需要进行保护或不进行保护)，以得到所需的产物。另选地，可能需要或者希望采用合适的基团代替该最终需要的取代基，该合适的基团可经历整个反应方案，然后在适当情况下用所需的取代基替换。
在下述方案中，本领域的普通技术人员将认识到，R6可为H或合适的氮保护基团，诸如叔丁氧羰基基团(Boc)，并且该保护基团在合成后期被替换。
方案A
参见方案A，胺A2可商购获得或者由酸A1或醇A3制备。在存在活化剂诸如二环己基-碳化二亚胺、EDC/HOBt或羰基二咪唑的情况下在溶剂诸如DMF或THF中酸A1与胺R6NH2的偶联提供对应的酰胺(未示出)。另选地，将酸A1活化成其对应的酰基氯，并且在存在合适的碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺的情况下与胺R6NH2在溶剂诸如DCM或THF中反应。在溶剂诸如THF中通过合适的还原剂诸如LiAlH4将所得酰胺还原成胺A2。使用通用方法活化醇A3，以形成例如烷基卤化物或甲苯磺酸烷基酯。在存在合适的碱诸如NaH、NaOH、三乙胺或二异丙基乙胺的情况下在溶剂诸如DCM或THF中替换为R6NH2提供了胺A2。另选地，通过在光延条件下与邻苯二甲酰亚胺或合适的氨基替代物反应，而由醇A3制备胺A2。在使用邻苯二甲酰亚胺的情况下，通过用肼进行处理而出现游离胺。
方案B
参见方案B，在溶剂诸如吡啶、DMF、MeOH或EtOH或它们的混合物中，在约室温与溶剂回流温度之间的温度下，或在至多约120℃的温度的密封管中，将胺A2与嘧啶B1反应，嘧啶B1可商购获得或者通过可商购获得的烷基硫烷基嘧啶的氧化或通过其他通用方法制备。在B4和B5中，R2可为H或F，并且R3可为CH3或H。通过用合适的还原剂诸如二异丁基氢化铝使Y取代基还原，将2-氨基嘧啶B2转化为醛B3。在Y为酯基团的情况下，还原产生醛B3或对应的醇(未示出)。在产生醇的情况下，使用合适的氧化剂诸如MnO2、Dess-Martin过碘烷或斯文(Swern)条件的氧化提供了醛B3。在存在脱水剂诸如NaH2S2O5的情况下，在溶剂诸如DMF、MeOH或EtOH或它们的混合物中，在约室温与溶剂回流温度之间的温度下，醛B3与适当取代的二胺B4的缩合产生式B5的化合物。
方案B.1
除了如方案B中所述那样制备化合物B22的合成方法之外，其他方法在例如美国专利申请公开US2010/0004450、美国专利8,309,720中有所描述，所述专利全文以引用方式并入本文。出于示例性而非限制性的目的，参见此专利公开中的实例7、10、12、16、24和25。一种用于制备B22的替代程序采用双相溶剂体系(诸如甲苯和水)连同碱(诸如K2CO3)中的化合物A21和B11，且加热到约60-65℃的温度，如方案B.1中所示。在该反应的一个实施例中，将10％K2CO3水溶液中的化合物A21加入B11在溶剂诸如甲苯中的溶液中。将A21与B11的反应混合物加热到60℃与65℃之间的温度。在随后步骤中，在60-65℃之间的温度下加热大约20分钟之后，移除含水部分，加入1N NaOH(水溶液)，并加热到60-65℃之间的温度持续大约10分钟。移除NaOH(水溶液)，加入水，并加热到60-65℃之间的温度持续大约10分钟。在随后步骤中，移除水溶液，并且通过蒸馏移除剩余的有机溶剂。任选地通过从溶剂诸如甲苯重结晶来纯化化合物B22。
方案B.2
用于执行方案B的替代程序概述于方案B.2中。未分离根据该方案的化合物B33。根据该方案的方法采用在20-40℃之间的温度下在溶剂诸如含水乙酸中的化合物B22、催化剂，该催化剂为大部分由衍生自镍-铝合金的镍组成的细粒固体，诸如雷尼镍，及氢气。该方法的实施例使用亚化学计量的这种催化剂。这是有利的特征，因为催化剂的化学计量的存在并非该方法的决定性特征。使用相同催化剂的许多工艺依赖于这种催化剂的化学计量的存在。该方法的另一种特征是琥珀酸酐的使用，这允许杂质I1的大量移除。使用如上所指示的催化剂通过氢化使化合物B22还原。当这种氢化完成时(如根据剩余不到约3％的化合物B22来判断)，通过过滤将催化剂移除，并且用K2CO3水溶液(50％w/w)将滤液中和至pH＝7。随后，加入琥珀酸酐，并且加入有机溶剂，诸如甲苯。从而形成双相有机-含水介质。在也将引起双相有机-含水介质的所设想替代实施例中，将琥珀酸酐溶解于有机溶剂中，然后将其加入含水介质中。这种酸酐衍生杂质。在随后步骤中，用适当的碱将溶液的pH调节至约9.5。在一些实施例中，用K2CO3水溶液(50％w/w)进行这种pH调节，然后加热到约35℃的温度持续大约15-30分钟。之后进行有机层的相分离。收集反应混合物的有机部分，任选地使用溶剂诸如甲苯重新萃取含水部分，并且当进行这种第二次萃取时，将由该第二次萃取所得的有机部分与第一有机部分合并。在随后步骤中，将有机部分冷却到15-25℃之间的温度并且用适当的酸将pH调节至约3.5-4。在一些实施例中，通过加入8％HCl水溶液来进行这种pH调节。在随后步骤中，将有机部分和含水部分分离，含水部分包含化合物B33。
在单独容器中，将亚硫酸钠、1，2-二氨基-3，5-二甲基苯二盐酸盐和水在室温下搅拌。加入盐酸，并且在20分钟内将反应加热到50℃。使空气流循环穿过溶液。在1.5小时内将水溶液中的化合物B33加入该介质中，以形成包含化合物B33与二氨基-二甲基苯的反应产物的反应混合物。将反应混合物加热到约55-60℃的温度持续大约1-2.5小时。在随后步骤中，滤除固体，并且将2-甲基四氢呋喃加入滤液中。在随后步骤中，加入30％NaOH(水 溶液)，以将pH调节至大约9.5-11.5。将反应混合物加热到45-50℃持续15分钟。之后进行一系列萃取步骤。将水层移除并弃去，并且将水和30％NaOH(水溶液)加入有机层中，从而形成双相介质，将该双相介质加热到45-50℃持续5-15分钟。将来自该双相介质的水层移除并弃去，并且将水加入剩余的有机层中，从而形成另一个双相介质，然后将该双相介质加热到45-50℃持续5-15分钟。将来自这种介质的水层移除并弃去，并且将环己烷加入有机层，将其加热到45-50℃，然后通过如下方式获得固体化合物2：将这种有机层冷却到0-5℃，化合物2从该有机层结晶析出并通过过滤而分离。
方案C
参见方案C，可使用方案A中所述的方法使酸A1或醇A3与2-氨基嘧啶C1偶联而形成酰胺(未示出)和胺C2。按照方案B中所述那样处理酰胺和化合物C2以提供式B5的化合物。
另外的合成方法描述于美国专利7,507,737和8,309,720中，所述专利据此以引用方式并入。另外的合成方法描述于美国专利申请公开2010/0029942中。
另外的合成方法可根据美国专利申请公开2005/0070550(美国专利7,432,378)中提供的描述进行设计，所述专利据此以引用方式并入。
提供了以下实例来进一步说明本发明的各方面和各种优选的实施例。
在获得下面实例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则在室温(rt)下磁力搅拌反应混合物。当“干燥”溶液时，通常将它们放在干燥剂如Na2SO4或MgSO4上进行干燥。当“浓缩”混合物、溶液和萃取物时，通常将它们放在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。
薄层色谱是用Merck硅胶60F2542.5cm×7.5cm、250μm或5.0cm×10.0cm、250μm预涂硅胶板进行。
除非另外指明，否则正相快速柱层析(FCC)是在硅胶(SiO2)上用2MNH3的MeOH/DCM的溶液洗脱来进行。
除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent series 1100MSD上使用电喷雾电离(ESI)以正离子模式获得。计算(calcd.)质量对应于精确质量。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker型DRX光谱仪上获得的。以下1H NMR数据的格式为：以四甲基硅烷为参照的低场化学位移(单位为ppm)(多重度，耦合常数J(单位为Hz)，积分)。
本文示例的化合物的粉末X射线衍射表征是通过使用如下文所指示的多种X射线源和衍射仪进行的。
在配备有NaI闪烁计数器的APD 2000衍射仪(意大利阿格拉泰孔图尔比亚的G.N.R.公司(G.N.R.s.r.l.，Agrate Conturbia，Italy))上获得化合物2.2的粉末X射线衍射图谱和相关数据，它们示于图1中，并且其数据在表2和2.1中给出。以0.01°的步长和5秒的每步时间，从3°至40°2θ对样品进行扫描。管电压和电流分别为40kV和30mA。将样品置于零背景的铝架上。
在瑞士菲利根(Villigen(Switzerland))保罗谢勒研究所(Paul ScherrerInstitute(PSI))的瑞士光源(Swiss Light Source(SLS))的材料科学光束线站(Materials Science beam line)进行化合物3的同步粉末X射线衍射测量并获得相关数据，它们示于图4中并且其数据在表5、6、6.1、6.2和6.3中给出。在T＝295K下在直径为1.0mm的旋转玻璃毛细管中测量样品。根据硅粉测量和修正来测定实验所用的辐射的波长：λ＝(1.000180±0.000051)、能量＝(12.395773±0.000627)keV、2θ偏移＝(+0.001474±0.000032)°；检测器：微波传输带；温度控制：cryoiet；使用机器人系统安装毛细管。在PSI处预处理所记录的粉末图谱，然后转换为CuK〈α〉波长标度()。
就图9而言，通过使用配备有铜源(Cu/Ka )的X射线衍射仪来获得该图中所示的粉末X射线衍射图谱。此类衍射仪的实例包括BrukerAXS D8Discover X射线衍射仪和Rigaku D/Max Rapid X射线衍射仪。Bruker AXS D8Discover X射线衍射仪配备有GADDSTM(一般区域衍射检测系统)、在根据系统校准的15.05cm距离处的Bruker AXS HI-STAR区域检测器、自动化x-y-z台以及0.5mm准直器。将样品压实成粒料形式并且固定在x-y-z台上。在如下条件下采集衍射图(控制软件：用于WNTv4.1.14的GADDSTM，AXS，1997-2003)：在环境条件下采用反射模式，功率设置为40kV和40mA，同时样品保持固定。曝光时间通常为5分钟。所获得的衍射图经历空间重测图方法以说明区域检测器的几何枕形失真，然后以0.02°的步长，沿-118.8至-61.8°的χ和2.1-37°的2θ求积分，设定bin归一化将其归一化。除了使用Jade软件，使用EVA软件(分析软件：DiffractPlusEVA，版本9.0，AXS，2003)观察Bruker机上获得的衍射图案。Rigaku D/Max Rapid X射线衍射仪配备有手动x-y台和0.3mm准直器。通过如下方式将样品加载到0.3mm富硼玻璃毛细管(马萨诸塞州内蒂克15号科技图的查尔斯祖佩尔公司(Charles Supper Company，15Tech Circle，Natick，MA 01760-1024))中：将管的一端截断并将该开放的截断端部接入样品床中。将所加载的毛细管安装在固定于x-y台中的样品架中。在如下条件下采集衍射图：在环境条件下采用反射模式，功率设置为46kV和40mA，同时围绕ω轴以1°/秒从0-5°振荡，并且围绕轴以2°/秒旋转(控制软件：RINT快速控制软件，Rigaku Rapid/XRD，版本1.0.0，Co.，1999)。曝光时间通常为5分钟。使用该仪器提供的RINT快速展示软件(分析软件：RINT快速展示软件，版本1.18，Co.，1999)中的cylint实用程序，以0.02°的步长在2-40度的2θ和0-360°的χ(1区段)范围内对所得的衍射图求积分。根据系统校准将暗计数值设定为8；将归一化设定为平均值；将ω偏移量设定为180°；并且χ或偏移量不用于积分。使用Jade软件观察衍射图案，该软件用于从图案去除背景并且分配峰位(分析软件：Jade，版本5.0和6.0，Data，Inc.，1995-2004)。
按照如下运行差示扫描量热法(DSC)实验：将样品的等分试样称量到通过压接密封的铝样品盘(盘部件号900793.901；盖部件号900794.901；特拉华州纽卡斯尔109号卢肯斯大道的TA仪器公司(TA Instruments，109Lukens Drive，New Castle，DE 19720))中。将样品盘加载到设备(Q1000差示扫描量热仪，特拉华州纽卡斯尔109号卢肯斯大道的TA仪器公司(TAInstruments，109Lukens Drive，New Castle，DE 19720))中。通过以10℃/min的速率从Tmin(通常室温)至Tmax(通常300℃)单独加热样品来获得热谱图，使用空铝密封盘作为参照。用于DSC和TGA实验的控制软件是用于QW系列的Advantage，版本1.0.0.78，Thermal Advantage Release 2.0， Instruments-Water LLC，2001。干氮(压缩氮气，等级4.8，新泽西州默里山575号山大道的比欧西气体公司(BOC Gases，575Mountain Avenue，Murray Hill，NJ 07974-2082))用作样品吹扫气体并且设定为50mL/min的流量。使用该仪器提供的分析软件(分析软件：用于Windows 95/95/2000/NT的Universal Analysis 2000，版本乙3.1E；Build 3.1.0.40，instruments-Water LLC，1991-2001)观察并分析热转变。
按照如下运行热重量分析(TGA)实验：将样品的等分试样转移到铂样品盘(盘部件号952019.906；特拉华州纽卡斯尔109号卢肯斯大道的TA仪器公司(TA Instruments，109Lukens Drive，New Castle，DE 19720))。将盘放置在加载平台上，然后使用控制软件，将其自动地加载到设备(Q500热重量分析仪，特拉华州纽卡斯尔109号卢肯斯大道的TA仪器公司(TAInstruments，109Lukens Drive，New Castle，DE 19720))中。通过以10℃/min从Tmin(通常室温)至Tmax(通常300℃)在流动干氮下用60mL/min的样品吹扫流量和40mL/min的平衡吹扫流量单独加热样品来获得热谱图。使用仪器提供的分析软件(分析软件：用于Windows 95/95/2000/NT的Universal Analysis 2000，版本3.1E；Build 3.1.0.40，instruments-Water LLC，1991-2001)观察并分析热转变(例如重量变化)。
使用ChemDraw(马萨诸塞州剑桥的剑桥软件公司(CambridgeSoft，Cambridge，MA))生成化学名。
为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的等价值和近似值。
当收率以百分比的形式给出时，这种收率是指被给出该收率的实体的质量与同一实体在特定化学计量条件下可获得的最大量之比。除非另外指明，否则以百分比形式给出的试剂浓度是指质量比。
实例1：[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲 基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
步骤A：4-甲基-2-乙基硫代-嘧啶-5-羧酸乙酯。将乙酰乙酸乙酯(6.37mL，50.0mmol)、二甲基甲酰胺二甲基缩醛(8.94g，75.0mmol)和催化剂对甲苯磺酸的混合物在100℃下加热2小时。在冷却到室温后，用50mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)稀释混合物，并且加入2-乙基异硫脲氢溴酸盐(9.10g，50.0mmol)。在100℃下加热18小时后，将混合物冷却到室温并浓缩而得到粗残余物，通过FCC(EtOAc/己烷)纯化该粗残余物以得到7.1g(61％)的固体。1H NMR(CDCl3)：8.97-8.91(m，1H)，4.43-4.35(m，2H)，3.24-3.15(m，2H)，2.81-2.72(m，3H)，1.47-1.35(m，6H)。
步骤B：2-乙烷磺酰基-4-甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯。向4-甲基-2-乙基硫代-嘧啶-5-羧酸乙酯(3g，13.3mmol)在50mL的二氯甲烷(DCM)中的0℃溶液中加入过氧化氢脲(5.20g，55.7mmol)，然后逐滴加入三氟乙酸酐(7.39mL，53.1mmol)。将溶液升温至室温持续2小时，然后用饱和Na2S2O3水溶液(20mL)猝灭并用DCM(100mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩而得到1.50g的橙色固体，立即在下一步骤中使用该固体而无需纯化。1H NMR(CDCl3)：9.28(s，1H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，3.60(q，J＝7.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，1.47-1.42(m，6H)。
步骤C：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-羧酸乙酯。将2-乙烷磺酰基-4-甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(0.30g，1.18mmol)和3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙胺(0.18mg，1.10mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在密封管中在100℃下加热6小时。通过FCC将混合物浓缩并纯化以得到200mg(53％)。1H NMR(CDCl3)：8.88-8.72(m，1H)，5.60-5.44(m，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，3.52-3.39(m，2H)，2.91-2.77(m，2H)，2.64(s，3H)，2.26(s，3H)，1.94-1.85(m，2H)，1.72-1.57(m，4H)，1.41-1.20(m，8H)。
步骤D：{4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-基}-甲醇。向4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-羧酸乙酯(0.20g，0.63mmol)在THF(6mL)中的0℃溶液逐滴加入二异丁基氢化铝(己烷中的1M；1.25mL，1.25mmol)。在1小时内将混合物升温到室温。用1M H2SO4(2mL)猝灭反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)中和，并用MeOH(2mL)、CHCl3(10mL)和饱和酒石酸钠钾水溶液(10mL)稀释。将混合物剧烈搅拌，直到层分离。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩而得到粗产物(138mg)，在下一步骤中使用该粗产物而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：8.07(s，1H)，4.52(s，2H)，3.42-3.33(m，2H)，2.88-2.74(m，2H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H)，1.93-1.83(m，2H)，1.72-1.53(m，4H)，1.35-1.16(m，5H)。
步骤E：[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。向4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-基}-甲醇(0.14g，0.49mmol)在甲苯(3mL)中的混合物加入MnO2(0.22g，2.48mmol)。在70℃下30分钟后，将混合物通过硅藻土进行过滤。将滤液浓缩并立即溶解于DMF中。然后在90℃下将该溶液的一部分(对应于0.05g、0.17mmol的4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲醛)用4-氟-3-甲基-苯-1，2-二胺(1.1当量)和Na2H2S2O5(1.25当量)处理12小时。通过FCC纯化反应混合物而得到标题化合物。MS：C22H29FN6的质量计算值：396.24；m/z实测值：397.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：8.62(s，1H)，7.55(dd，J＝8.0，3.9Hz，1H)，7.17(dd，J＝10.3，8.8Hz，1H)，3.60(t，J＝6.9Hz，2H)，3.10-2.99(m，2H)，2.71(s，3H)，2.66(d，J＝1.4Hz，3H)，2.44(s，3H)，2.26-2.17(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.87-1.77(m，2H)，1.55-1.36(m，5H)。
在一些实施例中，以与实例1中所述的程序类似的方式合成实例2中所示的化合物2。
实例2：[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲 基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
MS：C23H32N6的质量计算值：392.27；m/z实测值：393.3[M+H]+。1HNMR(CD3OD)：8.43(s，1H)，7.20(s，1H)，6.89(s，1H)，3.41(t，J＝7.0Hz，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.54(s，3H)，2.53(s，3H)，2.42(s，3H)，2.25(s，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.78-1.70(m，2H)，1.69-1.59(m，2H)，1.34-1.21(m，5H)。
实例3：制备5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4- 哌啶基)-丙基]-2-嘧啶胺2，3-二羟基丁二酸盐(1∶0.5)多晶型物A，化合物 2.1。
4-甲基-2-((3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备在美国专利8,309,720的方案1、2、3和4及实例7、10、12、16、24和25中有所描述，所述方案和实例全部以引用方式并入本文。
用于制备化合物2.1的4-甲基-2-((3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈的替代制备程序如下：向4-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲腈(21.64g，109.7mmol)在甲苯(260g)中的溶液加入10％K2CO3(水溶液)(110.2g，100mL)中的3-(1-甲基哌啶-4-基)丙烷-1-胺(14.30g，91.5mmol)。将反应加热到60-65℃持续20分钟。然后移除水层并且向有机层中加入1M NaOH(110.1g)。将混合物重新加热到65℃，搅拌10分钟并且移除水层。向有机层中加入水(110.8g)，并且将溶液重新加热到65℃持续10分钟。移除水层并且在减压下浓缩有机层。然后在约65℃的温度下使4-甲基-2-((3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈从甲苯的溶液(大约65g)中结晶析出，以得到21.20g的4-甲基-2-((3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈。
步骤A：
在100L的搪玻璃反应器中装入4-甲基-2-((3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(5.41kg，19.8mol)和甲苯(47.13kg)。将所得悬浮液搅拌并冷却到约0至-5℃。接着，经由氮气压力加入甲苯中的1.0M二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(40.55kg，47.33mol)，同时使内部反应温度保持在＜2℃。在添加完成后，将所得反应溶液升温到约5-10℃并且通过HPLC监测反应的完成。然后用30分钟加入冷的乙酸乙酯(4.89kg)并将所得混合物搅拌15-20分钟。将所得混合物(包含4-甲基-2-((3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲醛)转移至100L的玻璃接受器并用甲苯(1.00kg)冲洗。
用以制备4-甲基-2-((3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲醛的替代程序为如下：将4-甲基-2-((3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(“化合物1-E-2”)溶解于乙酸中(1.32kg/kg化合物1-E-2)。加入催化剂(其为大部分由衍生自镍-铝合金的镍组成的细粒固体，诸如雷尼镍3202型)(55％w/w水中的悬浮液，0.29g/g化合物1-E-2)，并且在H2(p(H2)＝1-1.3巴)的气氛及T＝25℃下进行反应。当反应完成时(如根据剩余不到约3％的化合物1-E-2来判断)，将反应混合物过滤并且用碳酸钾(50％w/w)水溶液将滤液中和至pH＝7。加入琥珀酸酐(0.185g/g初始量的化合物1-E-2)。加入甲苯(4.5g/g初始量的化合物1-E-2)并且加入另外的50％碳酸钾水溶液以将溶液的pH调节至pH＞9，在一些实施例中调节至pH＝9.5。将此类双相有机-含水介质中的层分离，并且用甲苯(0.5g/g初始量的化合物1-E-2)将含水层洗涤一次。然后用等于或小于约4的pH、在一些实施例中约3.5的pH的水溶液萃取合并的有机层。在一些实施例中，这种溶液是8％HCl水溶液(1.01g/g初始量的化合物1-E-2)。将包含4-甲基-2-((3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲醛的该水相用于下一步骤A-1而无需进一步后处理。如此制备的甲醛溶液可用于进一步的步骤以制备根据本发明的化合物，诸如化合物2、2.1和3。
步骤A-1.在一些实施例中，在单独容器中，在室温下搅拌亚硫酸钠(相对于初始量的化合物1-E-2的1.2当量(eq))、1，2-二氨基-3，5-二甲基苯二盐酸盐(相对于初始量的化合物1-E-2的1.2当量(eq))和水(5.74g/g初始量的化合物1-E-2)。加入盐酸(37％，0.24g/g初始量的化合物1-E-2)并在20分钟内将反应加热到50℃并且使空气流循环穿过溶液。在1.5小时内将例如按照如上所示制备的化合物B33水溶液加入该反应混合物中。将反应加热到约55-60℃的温度持续大约1-2.5小时。在随后步骤中，滤除固体，并且将2-甲基四氢呋喃(7.18g/g初始量的化合物1-E-2)加入滤液中。在随后步骤中，加入30％NaOH(水溶液)(1.1-1.2g/g初始量的化合物1-E-2)以将pH调节至大约9.5-11.5。将反应混合物加热到45-50℃持续15分钟。移除水层，并且将水(0.65g/g初始量的化合物1-E-2)和30％NaOH(水溶液)(0.18g/g初始量的化合物1-E-2)加入有机层中，将其加热到45-50℃持续5-15分钟。将所得双相介质中的水层移除并弃去，并且将水(0.62g/g初始量的化合物1-E-2)加入有机层中，从而形成另一个双相介质，将其加热到45-50℃持续5-15分钟。将来自这种双相介质的水层移除并弃去，将环己烷加入有机层中，将其加热到45-50℃，并且通过如下方式获得固体化合物2：将其冷却到0-5℃，从中结晶析出化合物2，并且通过过滤将其分离。
步骤B：
将冷的水/硫酸(27.05kg/2.26kg)溶液加入100L的Hastelloy反应器和100L的搪玻璃反应器中。将所得的酸水溶液搅拌并冷却到约2-5℃。在始终保持温度＜30℃的情况下，将以上步骤A中制备的50％(按体积计)混合物加入每种硫酸水溶液中。检查所得悬浮液的pH(目标pH为4-5)并将该悬浮液在约20-25℃下搅拌约1.5-2小时。然后将悬浮液冷却到约10-15℃，并且通过在20分钟内加入6N氢氧化钠(16.12kg，81.42mol)，将悬浮液的pH调节至pH～11-12。然后再搅拌所得的混合物15-20分钟，接着停止搅动并使相分离。
通过真空从各反应器的顶部移出有机相并将其合并。然后将水相和中间的油相经由各反应器的底部阀门排出并弃去。将合并的有机相在约40℃下浓缩以得到固体。将该固体转移至干燥盘并干燥(60托，30-35℃)过夜以得到4-甲基-2-((3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲醛固体。
步骤C：
在100L的搪玻璃反应器中，将焦亚硫酸钠(Na2S2O5)(1.96kg，9.79mol)溶解于纯化水(54.63kg)中，然后加入3，5-二甲基-1，2-苯二胺-2HCl(2.07kg，9.86mol)，并将所得混合物在约20-25℃下搅拌以实现溶解。接下来，加入浓盐酸(1.65kg，16.79mol)，然后添加上面的步骤B中制备的4-甲基-2-((3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲醛(2.74kg，9.79mol)，并将所得混合物在约23-27℃下搅拌以实现溶解。将所得混合物加热至约57-62℃，通过HPLC监测完成情况。
将反应混合物冷却至约20-25℃，然后将其一半体积(约30L)的量通过定量泵加至正搅拌的50L玻璃反应器体系中，该体系含有溶解于纯化水(15kg)中的碳酸钾(3.9kg，28.2mol)溶液，从而导致形成沉淀。将沉淀产物搅拌1小时，然后使其沉淀。从50L的反应器系统的顶部移除澄清的上清液(约20L)并加入纯化水(约20kg)。将所得混合物搅拌10分钟，过滤，用水(13kg)洗涤并在35-40℃下真空干燥以得到固体状[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺，化合物2。MS：[M+H]+＝393，1H NMR(600MHz，甲醇-d6)δ，1.38-1.43(m，2H)，1.43-1.52(m，2H)，1.53-1.61(br m，1H)，1.64-1.71(m，2H)，1.90-1.96(br m，2H)，2.42(s，3H)，2.53(s，3H)，2.54(s，3H)，2.74(s，3H)，2.78-2.86(br m，2H)，3.15-3.36(m，2H)，3.36-3.47(m，2H)4.35(s，1H)，6.90(s，1H)，7.20(s，1H)，8.44(br s，1H)。
步骤D：[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲 基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐的制备。
在100L的Hastelloy反应器中，将按照如上所示制备的[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺(6.58kg，15.56mol)溶解于包含至少一种低级烷基醇的介质中，该至少一种低级烷基醇在一个实施例中为约48-52℃下的变性乙醇(31.00kg)，变性乙醇为95∶5(体积比)乙醇∶2-丙醇混合物。
在搅拌15分钟后，将所得的混浊溶液冷却到约25-30℃。加入硫酸镁(0.60kg)并且再将所得的混合物搅拌30分钟。将硫酸镁经(0.30kg)过滤，并且将所得的澄清溶液(卡尔·费歇尔滴定法，测得水含量＝0.22％)转移到干净的100L的搪玻璃反应器中，并加热到约48-52℃。在20分钟内在反应器中装入L-(+)-酒石酸(1.16kg，7.73mol)在包含至少一种低级烷基醇的介质中的溶液，该至少一种低级烷基醇在一个实施例中为变性乙醇(10.0kg)。将所得的半酒石酸盐醇混合物加热到约70-75℃，然后老化1小时。将所得的黄色浆液在2小时时间内冷却到约0-5℃，然后老化20分钟。将产物(沉淀形式)过滤，用冷的变性乙醇(5.20kg)洗涤，然后在约75-80℃下真空干燥，以得到其对应半酒石酸固体盐形式的[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺，化合物2.1。因为根据本发明进行一次以上结晶，以上针对化合物2.1所称的结晶有时称为第一次结晶。当在本说明书通篇中与术语结晶相伴随时，顺序术语用于参考目的，并且特定顺序术语的使用不一定意味着由前面的顺序术语表征的对应操作必定也要这样进行。
步骤E：重结晶
方法E-S。在100L的Hastelloy反应器中，将如以上步骤D中制备的[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐即化合物2.1(5.19kg，11.10mol)溶解于包含低级烷基醇的介质中，该包含低级烷基醇的介质在一个实施例中为水醇溶剂，该水醇溶剂在一个实施例中为约75-78℃下的变性乙醇(32.40kg)与水(2.62kg)的混合物。将所得溶液冷却至约50-55℃，精炼过滤(以去除任何外来粒子)到干净的100L的搪玻璃反应器中，然后用变性乙醇(4.15kg)冲洗。加入包含至少一种低级烷基醇的溶剂，该至少一种低级烷基醇在一个实施例中为变性乙醇(25.62kg)，并且将所得溶液搅拌并加热到约78-80℃以常压蒸馏掉51L的溶剂。将所得溶液冷却至约55-60℃并且加入包含至少一种低级烷基醇的另外溶剂，该至少一种低级烷基醇在一个实施例中为变性乙醇(27.63kg)，然后加热到约78-80℃以常压蒸馏掉27L的溶剂。然后将所得溶液冷却至约50-55℃，加入化合物2.1晶种(2.0g，4.3mmol)，然后进一步冷却至约18-22℃，随后搅拌1小时。将所得沉淀滤出，用变性乙醇(5.00kg)洗涤，在约75-80℃下真空干燥，以得到[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的固体半酒石酸盐(化合物2.1)；熔点179℃。
方法E-T。化合物2.1即[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐的重结晶的替代程序：在500mL的反应器中装入[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺半酒石酸盐(24.0g，25.7mmol)和包含低级烷基醇的介质，该包含低级烷基醇的介质在一个实施例中为包含至少一种低级烷基醇的介质，该至少一种低级烷基醇在一个实施例中为醇，该醇在一个实施例中为甲醇(63.0g)。将所得混合物升温至50℃持续15分钟，直到观察到所有固体溶解。然后加入包含低级烷基醇的介质，该包含低级烷基醇的介质在一个实施例中为包含至少一种低级烷基醇的介质，该至少一种低级烷基醇在一个实施例中为变性乙醇(105.0g)，并且将所得溶液过滤(在50℃下)以移除任何剩余的粒子。将滤液短暂加热至回流，然后冷却至约60℃，之后加入化合物2.1的晶种。使所得混合物经受下列温度分布以便结晶：在60℃下1小时，在2小时内冷却至40℃，在1小时内加热至50℃，在2小时内冷却至30℃，在1小时内加热至40℃，在2小时内冷却至20℃，在1小时内加热至30℃，在2小时内冷却至10℃，在1小时内加热至20℃，然后在2小时内冷却至0℃。将所得悬浮液在0℃下保持7小时，然后通过吸滤分离所得的固体沉淀，用变性乙醇(3×30.0g)洗涤并且在40℃下真空干燥，以得到白色结晶固体状化合物2.1。图6示出了化合物2.1的差示扫描量热法(DSC)和热重量分析(TGA)图谱。
因为根据本发明进行一次以上结晶，以上针对化合物2.1所称的重结晶有时称为第二次结晶。不论是根据方法E-S还是E-T进行的重结晶，[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的无水半酒石酸盐化合物2.1的样品的1H NMR：1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ，8.44(br，s，1H)，7.20(s，1H)，6.90(s，1H)，4.35(s，1H)，3.35-3.48(m，4H)，2.76-2.89(o，m，2H)，2.75(s，3H)，2.54(s，3H)，2.53(s，3H)，2.42(s，3H)，1.88-1.99(br，m，2H)，1.34-1.75(m，o，7H)。
化合物2.1具有在室温下约1.1g/ml的水溶解度。该化合物是吸湿的。其在大于70％相对湿度下转化为化合物3，并且其在水溶液中形成四水合物化合物3。
按照该实例3中所述获得的化合物2.1的实施例具有等于或约98.95％的纯度。重结晶产生纯度等于或约99.23％的相同化合物的实施例。化合物2.1重结晶后的纯度变化示于表1中。在本文所述各表中提及的杂质I1-I11和A1-A19在表9中表征，并且其相关化学结构在实例11中表征，也在表1和7中表征。
表1
在紧接前面的表中使用的缩写：nd＝未检出，unk＝未知，
na＝未分析
如图6中所展示，无水形式2.1显示在最高170℃下表面湿度的初始0.3％重量损失，并随后是酒石酸的适当化学计量(0.5mol)重量损失(约15％，16.05％理论值)。熔点是一个相当尖锐的吸热峰，最大峰值在184℃。
实例4：实例4-1和4-2：由化合物2.1制备5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪 唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-丙基]-2-嘧啶胺2，3-二羟基丁二酸盐 (1∶0.5)多晶型物B，化合物2.2。
实例4-1：在配备有磁性搅棒的10mL的玻璃管中，在室温(22℃)下将5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-2-嘧啶胺2，3-二羟基丁二酸盐(1∶0.5)化合物2.1(1g)溶解于水(10mL)中。将澄清的淡黄色溶液在室温下搅拌过夜，然后冷却至2.5℃持续2小时，之后通过过滤来分离产物，并在55℃下真空干燥过夜以得到0.9g的化合物2.2(水含量4.9％)。
实例4-2：在其他实施例中，按如下步骤制备化合物2.2。在配备有磁性搅棒的10mL的玻璃管中，在50℃下将5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-2-嘧啶胺2，3-二羟基丁二酸盐(1∶0.5)化合物2.1(0.5g)溶解于水(4.5mL)与2-丙醇(0.5mL)的混合物中。在2小时内将澄清的淡黄色溶液冷却至10℃，从而引起白色固体的结晶。将所得的浓稠悬浮液在10℃下保持过夜，然后通过过滤来分离产物，并真空干燥21小时以得到0.43g的化合物2.2。
化合物2.2、实例4.2的实施例的粉末X射线衍射(XRD)图案示于图1中，并且XRD峰值列表示于表2和表2.1中。图8示出了化合物2.2的差示扫描量热法(DCS)和热重量分析(TGA)图谱。
表2
相对强度为至少9％的化合物2.2的实施例的XRD峰值列表
表2.1
相对强度为至少20％的化合物2.2的实施例的XRD峰值列表
化合物2.2仅当保存在环境条件下紧密密封的小瓶中时是物理稳定的。其在暴露于大气环境时容易吸收水分并转化为化合物3。
当通过使用替代条件，诸如使用水∶2-丙醇(90∶10重量比)并在55℃下真空干燥过夜，尝试使化合物2.1重结晶而纯化时，虽然预期的是化合物2.1，但得到的是化合物2.2。在使用水接着经过滤分离并真空干燥21小时的另一个替代重结晶过程中，得到的也是化合物2.2，而不是预期的化合物2.1。相比之下，化合物3的重结晶并未出现这种多晶型生成，而是其生成相同化合物的一种单一特征形式。
实例5：由游离碱化合物2制备5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲 基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-丙基]-2-嘧啶胺2，3-二羟基丁二酸盐四水合物 (1∶0.5∶4)，化合物3。
在20℃下在配有机械搅拌器的玻璃反应器中装入5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-2-嘧啶胺)化合物2(10.0g，25.2mmol(根据纯度进行测定校正以便适合于该当量))、L-(+)-酒石酸(1.90g，12.5mmol)和水(75.1g)。将反应混合物加热至回流直到固体被完全溶解。然后将该澄清溶液冷却至35℃，并且加入5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-丙基]-2-嘧啶胺2，3-二羟基丁二酸盐四水合物(1∶0.5∶4)的晶种化合物3.S(实例6中制备)。在逐步冷却至5℃过夜之后，通过吸滤分离产物并且用水(10g)洗涤滤饼。在气体泄放的情况下将固体真空(在约200毫巴下)干燥以得到标题化合物3(93.2％收率)。表3和图2展示了根据该实例的化合物2和3的杂质分布，从而示出了相对于化合物2的杂质分布而言化合物3的杂质分布显著减少。
表3
化合物2和3，(实例5)的杂质分布
化合物2 化合物3
杂质1(I1) 0.03 0
杂质2(I2) 0 0
杂质3(I3) 0.04 0
杂质4(I4) 0.18 0.03
杂质5(I5) 0.37 0.05
杂质6(I6) 0.07 0
杂质7(I7) 0.17 0.05
杂质8(I8) 0.15 0.14
杂质9(I9) 0.08 0.06
杂质10(I10) 0.09 0
化合物3(图7)的DSC和TGA图谱示出了100℃之前的初始12.7％水损失，对应于约4摩尔的水(13.3％计算值)，接着是酒石酸的12.8％重量损失。熔点是一个尖锐吸热峰，最大峰值在97.5℃，并且不再存在作为无水形式特征的184℃处的吸热峰。
实例6：制备例如在实例7中所述的加晶种中使用的晶种-5-(4，6-二甲 基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-丙基]-2-嘧啶胺2，3-二 羟基丁二酸盐水合物(1∶0.5∶4)，化合物3.S。
在配有磁性搅棒的玻璃管中，在60℃下将(5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-2-嘧啶胺2，3-二羟基丁二酸盐(1∶0.5))化合物2.1(粗制)溶解于水中。将溶液冷却到室温，然后搅拌过夜。形成淡黄色悬浮液。在将反应混合物冷却至2.5℃持续1.5小时后，将固体通过过滤分离并且用水洗涤以得到5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-丙基]-2-嘧啶胺2，3-二羟基丁二酸盐水合物(1∶0.5∶4)，化合物3.S。
实例7：由无水半酒石酸盐化合物2.1制备5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪 唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-丙基]-2-嘧啶胺2，3-二羟基丁二酸盐 水合物(1∶0.5∶4)，化合物3。
在20℃下在夹套玻璃反应器中装入5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-2-嘧啶胺2，3-二羟基丁二酸盐(1∶0.5)化合物2.1(60.0g，121.9mmol)和水(280.0g)。通过将反应混合物加热到T≥58℃，使固体溶解。将所得的澄清黄色溶液过滤(精炼过滤)并且用水(20.0g)洗涤过滤器。将滤液冷却至T≤40℃，并加入晶种5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-2-嘧啶胺2，3-二羟基丁二酸盐水合物(1∶0.5∶4)，化合物3.S(0.01g)。将稀薄悬浮液在T＝35-40℃下搅拌1小时，然后逐步冷却到5℃，导致该产物结晶。因为根据本发明进行一次以上结晶，以上针对化合物3所称的结晶有时称为第三次结晶。如果化合物2.1仅进行了一次结晶，则其有时称为第二次结晶。将白色悬浮液在T＝5℃下保持4小时，然后通过离心分离产物。用水(104.0g)洗涤产物滤饼。在气体泄放的情况下将固体在20-30℃下真空(约300毫巴)干燥28小时以得到标题化合物3(95％收率)。该化合物在室温下具有约4.1mg/ml的水溶解度。其在环境条件下是稳定的，但在加热脱水时或处于低相对湿度中时转化为化合物2.2。化合物3的实施例的粉末X射线衍射(XRD)图谱示于图4中，并且XRD峰值列表示于表5、6和6.1-6.3中。图9展示了化合物2.1、2.2和3的XRD图谱。表4和图3展示了根据该实例的化合物2.1和3的杂质分布，其中如相对于化合物2所指出的，相对于化合物2.1的杂质分布而言化合物3的杂质分布显著减少。按照该实例7中所述获得的化合物3的实施例具有等于或约99.86％的纯度。化合物3呈现出有利的开发化学特征：化合物3的合成提供可重现的高收率(约95％，相比之下，化合物2.1为约85％)；其通过简单方法来合成，该方法不需要共沸蒸馏或暴露于长久的搅拌时间及在存在MeOH/EtOH的情况下加热(这可导致形成副产物)；其呈现出可重现的高纯度，包括某些氨基杂质的移除；并且结晶可在作为溶剂的水中进行，而无需母液焚烧，从而实现节省成本的绿色化学。
表4
化合物2.1和3(实例7)的杂质分布
化合物2.1 化合物3
杂质11(I11) 0.98 0
杂质1(I1) 0 0
杂质2(I2) 0.07 0
杂质3(I3) 0.29 0
杂质4(I4) 0 0
杂质5(I5) 0.03 0
杂质6(I6) 0.29 0
杂质7(I7) 0.67 0.18
杂质8(I8) 0.06 0.02
表5
峰相对强度＞5％的化合物3(实例7)的实施例的XRD峰值列表
表6
峰相对强度＞10％的化合物3(实例7)的实施例的XRD峰值列表
表6.1
峰相对强度＞50％的化合物3(实例7)的实施例的XRD峰值列表
表6.2
峰相对强度＞20％的化合物3(实例7)的实施例的XRD峰值列表
表6.3
峰相对强度为至少13％的化合物3(实例7)的实施例的XRD峰值列表
实例8：重结晶5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基- 4-哌啶基)-丙基]-2-嘧啶胺2，3-二羟基丁二酸盐水合物(1∶0.5∶4)，化合物3
在配备有温度探头和机械搅拌器的500mL的玻璃反应器中，在15-25℃下将5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-2-嘧啶胺2，3-二羟基-丁二酸盐水合物(1∶0.5∶4)化合物3(实例5)(72.0g，133.4mmol)在水(400.0g)中调成浆液。在大约30分钟内将该白色悬浮液加热到60℃以使固体完全溶解。然后向所得淡黄色溶液中加入晶种的悬浮液(0.36g，5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-2-嘧啶胺2，3-二羟基丁二酸盐水合物(1∶0.5∶4)化合物3.S在2mL的水中的悬浮液，在20-25℃下搅拌1小时)。将稀薄悬浮液在40℃下保持大约1小时，然后在至少9小时内逐步冷却到5℃。将其在5℃下保持过夜，然后通过离心分离产物。因为根据本发明进行一次以上结晶，以上针对化合物3所称的重结晶有时称为第四次结晶。当化合物2.1已仅进行一次结晶时，其有时称为第三次结晶。用水(99.0g)洗涤产物滤饼。将湿产物在室温/环境压力下干燥5天，以得到重结晶的标题化合物3(97％收率)。在根据该实例8的重结晶后，在预结晶期纯度为99.86％的化合物3具有等于或约99.90％的纯度。化合物3重结晶后的纯度变化示于表7中。
表7
在紧接前面的表中使用的缩写：nd＝未检出，unk＝未知，
na＝未分析
实例9：制备5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4- 哌啶基)-丙基]-2-嘧啶胺延胡索酸盐甲醇化物(1∶2∶1)，化合物4。
向装有10.012g(0.0255mol)的5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-2-嘧啶胺)化合物2的500mL的锥形烧瓶中加入6.2155g的延胡索酸(2.1当量)和搅拌棒。向该固体混合物中加入约300mL的1∶1(重量比)热MeOH∶EtOAc，同时加热并搅拌。此处使用术语“热溶剂”使得基于此类溶剂沸点而言，此类溶剂是温热的。在一些实施例中，在约50℃至60℃的温度下使用热MeOH∶EtOAc。可加入另外的溶剂直到所有固体完全溶解。将溶液混合物在沸点下再加热10分钟以得到黄色均相溶液。将反应混合物从加热板移除并使其在台面上冷却到室温(rt)。2天后在烧瓶底部形成成簇的沉淀。通过真空过滤器收集13.0702g的淡黄色固体晶体形式的5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-丙基]-2-嘧啶胺延胡索酸盐甲醇化物(1∶2∶1)，化合物4。XRD图谱确认了所需延胡索酸盐的独特图案，并且根据IR-off气体分析，该材料为延胡索酸盐的甲醇溶剂化物(4.1％重量损失)。表8和图5展示了化合物2和4的杂质分布。
与实例5和7中得出的观察结果相反，相对于化合物2的杂质分布而言，按照该实例9中所述获得的化合物4的实施例的杂质分布并未呈现总体改善。另外，该延胡索酸盐的实施例的测定法指示变化的组成，包括单延胡索酸盐和双延胡索酸盐的混合物。此外，延胡索酸在溶剂中呈现比较低的溶解度，而这通常是盐形成所优选的。
表8
化合物2和4(实例9)的杂质分布
化合物2 化合物4
杂质1(I1) 0.03 0
杂质2(I2) 0 0.03
杂质3(I3) 0.04 0
杂质4(I4) 0.18 0.22
杂质5(I5) 0.37 0.18
杂质6(I6) 0.07 0.02
杂质7(I7) 0.17 0.16
杂质8(I8) 0.15 0.07
杂质9(I9) 0.08 0
杂质10(I10) 0.09 0.16
实例10：制备5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基- 4-哌啶基)-丙基]-2-嘧啶胺磷酸盐(1∶1)，化合物5
向装有500.32mg(1.275mmol)的5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-2-嘧啶胺)化合物2和搅拌棒的50mL的锥形烧瓶中，加入约20mL的热50∶50MeOH∶EtOH溶剂。在一些实施例中，在约50℃至60℃的温度下使用热MeOH∶EtOH。获得澄清的黄色溶液。在搅拌下将溶液在加热板上升温至沸点，并且逐滴加入96μL的磷酸(85％水溶液，1.1当量)。在加入酸时反应混合物变浑浊，但在搅拌时快速变为澄清的黄色溶液。将反应混合物置于加热板上在低温下再加热10分钟，然后将反应混合物移除并且在台面上冷却到室温。将烧瓶置于室温下过夜，以允许晶体沉淀出。对于该实验，在加入晶种时将小刮勺的磷酸盐加入反应混合物中，并在室温下敞开过夜以形成晶体。2天后在烧瓶底部中形成非常细的针状晶体。通过真空过滤器收集531.3mg(85％收率)的米白、淡黄色固体晶体5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-丙基]-2-嘧啶胺磷酸盐(1∶1)，化合物5。在不加晶种的情况下在2天或更多天后在室温下发生沉淀，但如果置于低温(5℃)下，其在烧瓶底部形成油层。在一些实施例中观察到母液的显著损失。此外，该磷酸盐往往在反应器壁上形成粘稠油状物，这使得其比化合物2.1和3中的任一者更难处理。XRD图谱确认了所需磷酸盐的图案。就纯度而言，相对于化合物2.1而言，该磷酸盐并未表现出改善的杂质偏析能力。
实例2-5和7描述了诸如以下化合物的化合物的根据本发明的合成方法：
除了如前述实例中指出的此类化合物中各种的杂质偏析特征之外，还指出了化合物2的可药用盐在药物用途方面一般优于游离碱化合物2自身的制剂。此外，化合物3自身呈现为充分表征的形式，该形式一般优于无水盐，诸如化合物2.1和2.2，它们自身呈现不止一种形式(诸如分别为多晶型物A和B)。当化合物3由游离碱化合物2(实例5)或由无水半酒石酸盐化合物2.1(实例7)制成时，发现化合物3非常纯，纯度为约99.86％。另外的重结晶使其纯度提高到约99.90％，并且在此重结晶后未发现其他盐形式。因为未检测到化合物3向其他形式的转化，该化合物提供与其一同执行水性制剂开发诸如湿法制粒操作的有利可能性。虽然本文描述了化合物2.1的重结晶，参见实例3步骤E，但化合物3的杂质偏析性质使得其在本文列举的高纯度下的合成不必依赖于这种化合物2.1的重结晶，重结晶在前述实例中是以示例性目的给出的。
实例11：一些杂质结构式和表征。
表9
杂质名称 表征
I1 分子量277，结构I1的化合物
I2 分子量394。
I3 分子量276，结构I3的化合物
I4 分子量652。
I5 分子量652，结构I5的化合物
I6 分子量732。
I7 分子量406，结构I7的化合物
I8 分子量504，结构I8的化合物
I9 相对保留时间为1.07。
I10 相对保留时间为1.37。
I11 分子量估计值为277
当本文提及的材料通过如下所述进行表征时：任何给定杂质含量为“0”，或此类给定杂质未检出，通常缩写为“n.d.”或“nd”，则这种材料也称为“基本上不含”任何这种给定的杂质。
根据标准高效液相色谱法(HPLC)分析杂质，并通过质谱(MS)或紫外线光谱法(UV)进行检测，测得杂质质量、相对保留时间和量(以相对面积百分比表示)，并且它们在本文中使用此类标准方法中典型的符号提供。有关其示例性综述，参见例如S.Levin，“High Performance LiquidChromatography(HPLC)in the pharmaceutical analysis”，Medtechnia(2010年2月)，该文献以引用方式并入本文(描述了HPLC模式、HPLC理论、HPLC在药物分析中的作用以及专用HPLC分离；可从例如http：//www.forumsci.co.il/HPLC/WEBPharm_Review/HPLC_pharma_Modes-RP.html获得)。
如本文所报告的杂质量在低于该行业标准允许的水平的水平下测定。例如，在化合物2的杂质分析方法的验证中，发现不大于4％的相对标准偏差(即，如果在这种情况下杂质量y为0.05％，则不大于4％的相对标准偏差将意指y为0.05±0.002％)。
尽管已通过参照实例说明了本发明，但应该理解本发明无意于受前述“具体实施方式”的限制。

Claims (128)

1. 一种下式的[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐四水合物：
。
2. 根据权利要求1所述的半酒石酸盐四水合物，其中所述半酒石酸盐四水合物的X射线衍射图谱包括下列峰：
位置[°2θ] d-间距[?] 强度（计数） 相对强度（%） 8.692 10.17 92032 100.0 12.107 7.31 51083 55.5 21.734 4.09 79383 86.3 24.352 3.66 48026 52.2
。
3. 根据权利要求1所述的半酒石酸盐四水合物，其中所述半酒石酸盐四水合物的X射线衍射图谱包括下列峰：
位置[°2θ] d-间距[?] 强度（计数） 相对强度（%） 6.909 12.79 19018 20.7 8.692 10.17 92032 100.0 12.107 7.31 51083 55.5 19.265 4.61 23648 25.7 21.734 4.09 79383 86.3 24.052 3.70 28743 31.2 24.352 3.66 48026 52.2
。
4. 根据权利要求1所述的半酒石酸盐四水合物，其中所述半酒石酸盐四水合物的X射线衍射图谱包括下列峰：
位置[°2θ] d-间距[?] 强度（计数） 相对强度（%） 6.909 12.79 19018 20.7 6.963 12.70 13509 14.7 8.692 10.17 92032 100.0 12.107 7.31 51083 55.5 16.304 5.44 15526 16.9 16.350 5.42 14203 15.4 19.265 4.61 23648 25.7 21.734 4.09 79383 86.3 23.963 3.71 11967 13.0 24.052 3.70 28743 31.2 24.352 3.66 48026 52.2 25.124 3.54 12475 13.6 27.012 3.30 13716 14.9
。
5. 根据权利要求1所述的半酒石酸盐四水合物，其中所述半酒石酸盐四水合物的X射线衍射图谱包括下列峰：
位置[°2θ] d-间距[?] 强度（计数） 相对强度（%） 6.909 12.79 19018 20.7 6.963 12.70 13509 14.7 8.692 10.17 92032 100.0 12.107 7.31 51083 55.5 16.304 5.44 15526 16.9 16.350 5.42 14203 15.4 19.265 4.61 23648 25.7 19.861 4.47 10731 11.7 19.906 4.46 10331 11.2 21.628 4.11 10197 11.1 21.734 4.09 79383 86.3 23.963 3.71 11967 13.0 24.052 3.70 28743 31.2 24.352 3.66 48026 52.2 25.124 3.54 12475 13.6 27.012 3.30 13716 14.9
。
6. 根据权利要求1所述的半酒石酸盐四水合物，其中所述半酒石酸盐四水合物的X射线衍射图谱包括下列峰：
位置[°2θ] d-间距[?] 强度（计数） 相对强度（%） 6.909 12.79 19018 20.7 6.963 12.70 13509 14.7 8.692 10.17 92032 100.0 11.957 7.40 5763 6.3 12.107 7.31 51083 55.5 12.419 7.13 6894 7.5 13.956 6.35 5038 5.5 14.463 6.12 6922 7.5 15.355 5.77 6205 6.7 15.393 5.76 5573 6.1 15.755 5.62 4416 4.8 16.304 5.44 15526 16.9 16.350 5.42 14203 15.4 17.051 5.20 6303 6.8 17.442 5.08 5085 5.5 18.445 4.81 7903 8.6 18.540 4.79 5021 5.5 19.265 4.61 23648 25.7 19.861 4.47 10731 11.7 19.906 4.46 10331 11.2 21.628 4.11 10197 11.1 21.734 4.09 79383 86.3 22.514 3.95 8529 9.3 23.115 3.85 4787 5.2 23.963 3.71 11967 13.0 24.052 3.70 28743 31.2 24.352 3.66 48026 52.2 25.124 3.54 12475 13.6 26.434 3.37 8095 8.8 27.012 3.30 13716 14.9 30.257 2.95 5159 5.6 30.297 2.95 6434 7.0 30.449 2.94 7306 7.9
。
7. 一种用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少根据权利要求1所述的化合物。
8. 一种下式的[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐的多晶型物B：
，
其中所述多晶型物B的X射线衍射图谱包括下列峰：
位置[°2θ] d-间距[?] 强度（计数） 相对强度（%） 7.67 11.52 586 34.8 9.91 8.92 413 24.6 12.09 7.31 344 20.5 13.66 6.48 1682 100.0 14.73 6.01 579 34.4 16.85 5.26 677 40.2 18.21 4.87 385 22.9 20.89 4.25 417 24.8 23.25 3.82 1378 81.9 23.98 3.71 611 36.3
。
9. 根据权利要求8所述的多晶型物，其中所述多晶型物B的X射线衍射图谱包括下列峰：
位置[°2θ] d-间距[?] 强度（计数） 相对强度（%） 6.96 12.69 186 11.1 7.67 11.52 586 34.8 8.26 10.70 291 17.3 8.63 10.24 256 15.2 9.91 8.92 413 24.6 11.34 7.80 153 9.1 12.09 7.31 344 20.5 13.66 6.48 1682 100.0 14.73 6.01 579 34.4 16.85 5.26 677 40.2 18.21 4.87 385 22.9 19.24 4.61 279 16.6 20.89 4.25 417 24.8 23.25 3.82 1378 81.9 23.98 3.71 611 36.3 25.04 3.55 296 17.6 26.25 3.39 318 18.9
。
10. 一种用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少根据权利要求8所述的化合物。
11. 一种治疗患有或诊断有由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受检者的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受检者施用有效量的至少根据权利要求1所述的化合物。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症为炎症。
13. 根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自由以下项组成的组：炎性疾病、变应性疾病、皮肤病、自身免疫性疾病、淋巴疾病和免疫缺陷疾病。
14. 根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：变态反应、哮喘、嗜酸细胞性哮喘、干眼、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、牛皮藓、瘙痒症、皮肤瘙痒、特应性皮炎、荨麻疹、眼炎、结膜炎、鼻息肉、变应性鼻炎、鼻痒、寄生虫或真菌感染、化脓性汗腺炎、恶性肿瘤诸如淋巴瘤、黄疸、红细胞增多症、点状掌跖角化病、甲状腺疾病/甲状旁腺功能亢进、糖尿病、水痘、缺铁性贫血、精神疾病、药物引起的瘙痒；胆汁淤积；妊娠相关瘙痒、干燥症、晒斑、头皮屑、痂/疤、昆虫叮咬、毒葛、毒栎、痔疮、接触性皮炎、年龄相关瘙痒、透析相关瘙痒、硬皮病、自身免疫性甲状腺病、免疫介导的糖尿病、狼疮、重症肌无力、自身免疫性神经病、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病、舍格伦综合征和瘙痒症。
15. 根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：变态反应、哮喘、自身免疫性疾病和瘙痒症。
16. 根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性肠病为结肠炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎中的一者。
17. 根据权利要求14所述的方法，其中所述寄生虫或真菌感染为寄生虫感染。
18. 根据权利要求14所述的方法，其中所述寄生虫或真菌感染为真菌感染。
19. 根据权利要求14所述的方法，其中所述寄生虫或真菌感染为虱子感染、疥疮、游泳皮痒症、股癣、足癣中的一者。
20. 根据权利要求14所述的方法，其中所述恶性肿瘤为淋巴瘤。
21. 根据权利要求14所述的方法，其中所述恶性肿瘤为霍奇金病。
22. 根据权利要求14所述的方法，其中所述药物引起的瘙痒为光照性皮炎、吗啡引起的瘙痒、阿片引起的瘙痒和氯喹引起的瘙痒中的一者。
23. 根据权利要求14所述的方法，其中所述妊娠相关瘙痒为产科胆汁淤积症、妊娠瘙痒性荨麻疹、丘疹和斑块、以及妊娠期类天疱疮中的一者。
24. 根据权利要求14所述的方法，其中所述自身免疫性神经病为格林巴利神经病。
25. 根据权利要求14所述的方法，其中所述血管炎为韦格纳肉芽肿。
26. 根据权利要求14所述的方法，其中所述脊柱关节病为强直性脊椎炎。
27. 一种治疗患有或诊断有由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受检者的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受检者施用有效量的至少根据权利要求8所述的化合物。
28. 根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症为炎症。
29. 根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自由以下项组成的组：炎性疾病、变应性疾病、皮肤病、自身免疫性疾病、淋巴疾病和免疫缺陷疾病。
30. 根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：变态反应、哮喘、嗜酸细胞性哮喘、干眼、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、牛皮藓、瘙痒症、皮肤瘙痒、特应性皮炎、荨麻疹、眼炎、结膜炎、鼻息肉、变应性鼻炎、鼻痒、寄生虫或真菌感染、化脓性汗腺炎、恶性肿瘤诸如淋巴瘤、黄疸、红细胞增多症、点状掌跖角化病、甲状腺疾病/甲状旁腺功能亢进、糖尿病、水痘、缺铁性贫血、精神疾病、药物引起的瘙痒；胆汁淤积；妊娠相关瘙痒、干燥症、晒斑、头皮屑、痂/疤、昆虫叮咬、毒葛、毒栎、痔疮、接触性皮炎、年龄相关瘙痒、透析相关瘙痒、硬皮病、自身免疫性甲状腺病、免疫介导的糖尿病、狼疮、重症肌无力、自身免疫性神经病、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病、舍格伦综合征和瘙痒症。
31. 根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：变态反应、哮喘、自身免疫性疾病和瘙痒症。
32. 根据权利要求30所述的方法，其中所述炎性肠病为结肠炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎中的一者。
33. 根据权利要求30所述的方法，其中所述寄生虫或真菌感染为寄生虫感染。
34. 根据权利要求30所述的方法，其中所述寄生虫或真菌感染为真菌感染。
35. 根据权利要求30所述的方法，其中所述寄生虫或真菌感染为虱子感染、疥疮、游泳皮痒症、股癣、足癣中的一者。
36. 根据权利要求30所述的方法，其中所述恶性肿瘤为淋巴瘤。
37. 根据权利要求30所述的方法，其中所述恶性肿瘤为霍奇金病。
38. 根据权利要求30所述的方法，其中所述药物引起的瘙痒为光照性皮炎、吗啡引起的瘙痒、阿片引起的瘙痒和氯喹引起的瘙痒中的一者。
39. 根据权利要求30所述的方法，其中所述妊娠相关瘙痒为产科胆汁淤积症、妊娠瘙痒性荨麻疹、丘疹和斑块，以及妊娠期类天疱疮中的一者。
40. 根据权利要求30所述的方法，其中所述自身免疫性神经病为格林巴利神经病。
41. 根据权利要求30所述的方法，其中所述血管炎为韦格纳肉芽肿。
42. 根据权利要求30所述的方法，其中所述脊柱关节病为强直性脊椎炎。
43. 一种获得[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的纯化可药用盐的方法，所述方法包括：
在低级烷基醇溶剂中形成下式(2)的化合物的半酒石酸盐：
以得到半酒石酸盐醇混合物；以及
从所述混合物中第一次结晶析出下式2.1的固体半酒石酸盐：
。
44. 根据权利要求43所述的方法，其中所述第一次结晶执行一次，并且在所述执行一次的结晶之后获得的所述式(2.1)的固体半酒石酸盐具有至少约98.9%的纯度。
45. 根据权利要求43所述的方法，所述方法还包括：
将所述固体半酒石酸盐溶解于包含低级烷基醇的介质中，以得到包含低级烷基醇的半酒石酸盐溶液；以及
从所述半酒石酸盐溶液中第二次结晶析出重结晶的式2.1的半酒石酸盐。
46. 根据权利要求45所述的方法，其中所述第一次结晶执行一次，所述第二次结晶执行一次，并且在所述执行一次的第二次结晶之后获得的所述重结晶的式(2.1)的半酒石酸盐具有至少约99.2%的纯度。
47. 根据权利要求45所述的方法，其中所述包含低级烷基醇的介质为水醇溶剂。
48. 根据权利要求46所述的方法，其中所述包含低级烷基醇的介质为水醇溶剂。
49. 根据权利要求45所述的方法，其中所述包含低级烷基醇的介质为包含至少一种低级烷基醇的介质。
50. 根据权利要求46所述的方法，其中所述包含低级烷基醇的介质为包含至少一种低级烷基醇的介质。
51. 根据权利要求43所述的方法，其中所述形成半酒石酸盐包括使所述式(2)的化合物与L-(+)-酒石酸反应，并且所述低级烷基醇溶剂为变性乙醇。
52. 根据权利要求43所述的方法，其中所述第一次结晶包括用所述醇混合物执行下列操作：加热到约70 – 75℃，随后老化约一小时，随后冷却到约0 - 5℃持续约两小时，并且随后老化约二十分钟。
53. 根据权利要求45所述的方法，其中所述将所述固体半酒石酸盐溶解于包含低级烷基醇的介质中包括溶解于变性乙醇与水溶剂的混合物中，并且所述包含低级烷基醇的半酒石酸盐溶液为变性乙醇和水半酒石酸盐溶液。
54. 根据权利要求53所述的方法，其中所述第二次结晶包括用所述半酒石酸盐溶液执行下列操作：加热到约78 - 80℃，随后部分地蒸馏掉所述溶剂，冷却到约50 - 55℃，加入化合物2.1的晶种，并且冷却到约18 - 22℃。
55. 根据权利要求53所述的方法，其中所述包含低级烷基醇的介质包含甲醇和变性乙醇，并且所述第二次结晶包括用所述半酒石酸盐溶液执行下列操作：加入化合物2.1的晶种，并且循环地加热和冷却，持续至少五个循环。
56. 根据权利要求47所述的方法，其中所述水醇溶剂为变性醇和水。
57. 根据权利要求48所述的方法，其中所述水醇溶剂为变性醇和水。
58. 根据权利要求49所述的方法，其中所述包含低级烷基醇的介质为甲醇。
59. 根据权利要求49所述的方法，其中所述包含低级烷基醇的介质为甲醇和变性乙醇。
60. 根据权利要求50所述的方法，其中所述包含低级烷基醇的介质为甲醇。
61. 根据权利要求50所述的方法，其中所述包含低级烷基醇的介质为甲醇和变性乙醇。
62. 根据权利要求45所述的方法，所述方法还包括：
将所述半酒石酸盐溶解于水中以得到半酒石酸盐水溶液；
在所述水溶液中加入所述半酒石酸盐的四水合物的晶种；以及
使所述半酒石酸盐水溶液第三次结晶，以形成下式(3)的固体四水合半酒石酸盐：
。
63. 根据权利要求62所述的方法，其中所述第三次结晶执行一次，并且所述式(3)的四水合半酒石酸盐具有至少约99%的纯度。
64. 根据权利要求62所述的方法，其中所述第三次结晶执行一次，并且所述式(3)的四水合半酒石酸盐具有至少约99.5%的纯度。
65. 根据权利要求62所述的方法，其中第三次结晶执行一次，并且所述式(3)的四水合半酒石酸盐具有至少约99.8%的纯度。
66. 根据权利要求62所述的方法，所述方法还包括：
将所述式(3)的四水合半酒石酸盐溶解于水中，以形成四水合半酒石酸盐产物水溶液；
在所述四水合半酒石酸盐产物水溶液中加入所述半酒石酸盐的四水合物的晶种；以及
使所述四水合半酒石酸盐产物水溶液第四次结晶，以得到重结晶的式(3)的四水合半酒石酸盐。
67. 根据权利要求66所述的方法，其中所述第四次结晶执行一次，并且所述重结晶的式(3)的四水合半酒石酸盐具有至少约99.9%的纯度。
68. 根据权利要求63所述的方法，所述方法还包括：
将所述半酒石酸盐溶解于水中以得到半酒石酸盐水溶液；
在所述水溶液中加入所述半酒石酸盐的四水合物的晶种；以及
使所述半酒石酸盐水溶液第二次结晶，以形成所述式(3)的固体四水合半酒石酸盐：
。
69. 根据权利要求68所述的方法，其中所述第三次结晶执行一次，并且所述式(3)的四水合半酒石酸盐具有至少约99%的纯度。
70. 根据权利要求68所述的方法，所述方法还包括：
将所述式(3)的四水合半酒石酸盐溶解于水中，以形成四水合半酒石酸盐产物水溶液；
在所述四水合半酒石酸盐产物水溶液中加入所述半酒石酸盐的四水合物的晶种；以及
使所述四水合半酒石酸盐产物水溶液第三次结晶，以得到重结晶的式(3)的四水合半酒石酸盐。
71. 根据权利要求68所述的方法，其中所述第三次结晶执行一次，并且所述重结晶的式(3)的四水合半酒石酸盐具有至少约99.5%的纯度。
72. 根据权利要求62所述的方法，其中所述第三次结晶包括用所述半酒石酸盐水溶液执行下列操作：在约35 - 40℃下搅拌约四小时，并且冷却到约5℃。
73. 根据权利要求66所述的方法，其中所述第四次结晶包括用所述产物溶液执行下列操作：将其在约40℃下保持约一小时，并且随后冷却到约5℃。
74. 根据权利要求68所述的方法，其中所述第二次结晶包括用所述半酒石酸盐水溶液执行下列操作：在约35 - 40℃下搅拌约一小时，并且随后冷却到约5℃。
75. 根据权利要求70所述的方法，其中所述第三次结晶包括用所述半酒石酸盐水溶液执行下列操作：将其在约40℃下保持约一小时，并且随后冷却到约5℃。
76. 一种获得[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的纯化可药用盐的方法，所述方法包括：
在水中形成下式(2)的化合物的半酒石酸盐：
以得到半酒石酸盐水溶液；
在所述水溶液中加入所述半酒石酸盐的四水合物的晶种，以获得加晶种的水溶液；以及
从所述加晶种的水溶液中结晶析出所述式(3)的固体四水合半酒石酸盐：
。
77. 根据权利要求76所述的方法，其中所述式(3)的固体四水合半酒石酸盐基本上不含至少下式的杂质I1和I3：
。
78. 根据权利要求76所述的方法，其中所述形成半酒石酸盐包括使式(2)的化合物与水中的L-(+)-酒石酸反应，并且所述结晶包括将所述加晶种的水溶液冷却到约5℃。
79. 一种下式的[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的二延胡索酸盐甲醇化物：
。
80. 一种用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少根据权利要求79所述的化合物。
81. 一种下式的[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的二延胡索酸盐甲醇化物：
，
其中所述二延胡索酸盐甲醇化物基本上不含至少下式的杂质I1和I3：
。
82. 一种用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少根据权利要求81所述的化合物。
83. 一种下式的[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的磷酸盐：
。
84. 一种用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少根据权利要求83所述的化合物。
85. 一种下式的[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐四水合物：
，
其中所述半酒石酸盐四水合物基本上不含至少下式的杂质I1、I3和I8：
。
86. 根据权利要求85所述的[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐四水合物，其中所述半酒石酸盐四水合物还基本上不含至少下式的杂质I5：
。
87. 根据权利要求86所述的[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐四水合物，其中所述半酒石酸盐四水合物不包含大于约0.2%的下式的杂质I7：
。
88. 根据权利要求87所述的[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐四水合物，其中所述半酒石酸盐四水合物不包含大于约0.06%的下式的杂质I7：
。
89. 一种用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少根据权利要求85所述的化合物。
90. 一种用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少根据权利要求86所述的化合物。
91. 一种用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少根据权利要求87所述的化合物。
92. 一种用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少根据权利要求88所述的化合物。
93. 一种下式的[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐：
，
其中所述半酒石酸盐基本上不含下式的杂质I1和I3：
。
94. 根据权利要求93所述的[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐，其中所述半酒石酸盐不包含大于约0.02%的下式的杂质I8：
。
95. 根据权利要求93所述的[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐，其中所述半酒石酸盐不包含大于约0.25%的每种下式的杂质I5和杂质I7：
，
。
96. 一种用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少根据权利要求93所述的化合物。
97. 一种用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少根据权利要求94所述的化合物。
98. 一种用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少根据权利要求95所述的化合物。
99. 一种产物，所述产物根据权利要求44所述的方法获得。
100. 一种产物，所述产物根据权利要求46所述的方法获得。
101. 一种产物，所述产物根据权利要求77所述的方法获得。
102. 一种产物，所述产物根据权利要求62所述的方法获得。
103. 一种产物，所述产物根据权利要求63所述的方法获得。
104. 一种产物，所述产物根据权利要求64所述的方法获得。
105. 一种产物，所述产物根据权利要求65所述的方法获得。
106. 一种产物，所述产物根据权利要求66所述的方法获得。
107. 一种产物，所述产物根据权利要求67所述的方法获得。
108. 一种产物，所述产物根据权利要求69所述的方法获得。
109. 一种产物，所述产物根据权利要求71所述的方法获得。
110. 一种制备下式B2的化合物的方法，
，
所述方法包括：使式B1的砜与式A2的二胺反应，其中R6为H或合适的氮保护基团，Y为CN或CO2C1-4烷基，并且Rx为非支链的C1-4烷基。
111. 根据权利要求110所述的方法，其中R6为H，Y为CN，并且Rx为非支链的C1-4烷基。
112. 根据权利要求111所述的方法，其中所述非支链的C1-4烷基为甲基和乙基中的一者。
113. 根据权利要求111所述的方法，其中所述反应在双相介质中进行。
114. 根据权利要求111所述的方法，其中所述双相介质为甲苯和水。
115. 根据权利要求111所述的方法，其中所述反应通过将有机溶剂中的所述砜与含水溶剂中的所述二胺混合来进行。
116. 根据权利要求115所述的方法，其中所述有机溶剂为甲苯。
117. 一种制备下式2的化合物的方法，所述方法包括：在存在催化剂的情况下用H2(g)将下式B22的化合物氢化
，
，
其中所述催化剂为雷尼镍，并且其中所述雷尼镍催化剂以亚化学计量存在。
118. 根据权利要求117所述的方法，其中所述氢化在含水乙酸介质中进行。
119. 根据权利要求117所述的方法，其中所述氢化在溶剂中进行，以得到含醛B33的溶液，
，
并且所述溶剂为含水乙酸。
120. 根据权利要求119所述的方法，所述方法还包括将琥珀酸酐和有机溶剂加入所述含醛B33的溶液中，以形成双相水-有机介质。
121. 根据权利要求120所述的方法，其中将所述介质的pH调节到大于约9的pH。
122. 根据权利要求121所述的方法，其中所述pH为约9.5。
123. 根据权利要求121所述的方法，所述方法还包括将所述水-有机介质相分离成含水部分和有机部分，以及萃取所述有机部分，其中所述有机部分包含溶解的醛B33。
124. 根据权利要求123所述的方法，所述方法还包括将所述溶解的醛B33萃取到酸性含水介质中，以及随后使所述酸性含水介质中的所述溶解的醛B33与1,2-二氨基-3,5-二甲基苯二盐酸盐反应。
125. 根据权利要求124所述的方法，其中所述酸性含水介质处于小于或等于约4的pH。
126. 根据权利要求125所述的方法，其中所述pH为约3.5。
127. 根据权利要求124所述的方法，所述方法还包括在使所述溶解的醛B33进行所述反应后将pH调节至约9的pH，以及将溶解的式2的化合物萃取到含溶解的式2的化合物的有机层中。
128. 根据权利要求127所述的方法，所述方法还包括使所述式2的化合物从所述含溶解的式2的化合物的有机层中结晶析出。
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