UA118754C2

UA118754C2 - Бензімідазол-2-ілпіримідинові модулятори гістамінового рецептора h4

Info

Publication number: UA118754C2
Application number: UAA201509634A
Authority: UA
Inventors: Магалі Б. Хікі; Штефан Хорнс; Зузанне Лохнер; Маттео Конца
Original assignee: Янссен Фармацевтика Нв
Priority date: 2013-03-06
Filing date: 2014-06-03
Publication date: 2019-03-11
Also published as: US20140256942A1; BR112015021463A2; WO2014138368A1; LT2964229T; IL240247B; KR102230383B1; US20160159775A1; PE20151536A1; CR20150435A; US20160340337A1; CA2903737A1; RS59909B1; EA201591648A1; AU2014225675A1; DK2964229T3; ZA201507351B; US9278952B2; KR20150126881A; EP2964229A1; SG11201507117XA

Abstract

Бензімідазол-2-ілпіримідини, способи їхнього очищення, фармацевтичні композиції і способи лікування станів захворювання, порушень і патологічних станів, опосередкованих активністю гістамінових рецепторів Н4, включаючи алергію, астму, аутоімунні захворювання й свербіж.

Description

Ця заявка заявляє пріоритет щодо попередньої заявки на патент США 61/773,706, поданої 6 березня 2013 р., попередньої заявки на патент США 61/776,260, поданої 11 березня 2013 р., і попередньої заявки на патент США 61/784,909, поданої 14 березня 2013 р.

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД

Цей винахід відноситься до деяких бензімідазол-2-ілпіримідинів, способів їхнього очищення, фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки, способів їхнього отримання й застосування для лікування станів захворювання, порушень і патологічних станів, опосередкованих активністю гістамінових рецепторів На.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Гістаміновий рецептор Ні (НаК) являє собою один із ідентифікованих гістамінових рецепторів (для огляду див.: Рипод-І ейпод, МУ.-Р., еї аї., Сит. Оріп. Іпмеві. Огиде 2004, 5(11), 1174- 1183; де Ез5сни, І.У.Р., єї аІ., Ттепаз Рнаптасої. 5сі. 2005, 26(9), 462-469). Рецептор виявлений у кістковому мозку й селезінці й експресується в еозинофілах, базофілах, тучних клітинах (Гіц, С., еї аІ., Мої. Рпаптасої. 2001, 59(3), 420-426; Могзе, К.І., еї аІ., У. Рпаптасої. Ехр. Тег. 2001, 296(3), 1058-1066; Ноївіга, С.І.., єї аї!., У. Рнаптасої. Ехр. Тег. 2003, 305(3), 1212-1221; ІП іррен,

У., еї аї., уУ. Іпмеві. Оептаї!йо!. 2004, 123(1), 116-123; Моепгіпдег, О., еї аіІ., Іттипйу 2004, 20(3), 267-277), Т-клітинах СО8- (Сапіпег, Е., єї аї., У. Рнаптасої. Ехр. Тег. 2002, 303(1), 300-307), дендритних клітинах і синовіальних клітинах людини, отриманих від пацієнтів із ревматоїдним артритом (ІКамжма, У., еї аї., Віої. Рпапт. Ви. 2005, 28(10), 2016-2018). Однак експресія в нейтрофілах і моноцитах вивчена менш добре (І іпод, Р., еї аї., Вг. У. Рпагтасої. 2004, 142(1), 161-171). Експресія рецептора, принаймні частково, контролюється різними запальними подразниками (Соде, Е., еї аІ., Віоспет. Віорпу5. Ке5. Соттип. 2001, 284(2), 301-309; Могзе, єї аі.,, 2001), таким чином підтверджуючи, що активація рецептора Ні. впливає на запальні відповіді. У зв'язку з переважною експресією в імунокомпетентних клітинах під час імунної відповіді рецептор На тісно пов'язаний із регуляторними функціями гістаміну.

Біологічна активність гістаміну в контексті імунології й аутоїмунних захворювань тісно пов'язана з алергічною відповіддю і її шкідливими ефектами, такими як запалення. Події, які спричиняють запальну відповідь, включають фізичну стимуляцію (включаючи травму), хімічну стимуляцію, інфекцію й інвазію чужорідним тілом. Запальна відповідь характеризується болем,

Зо підвищеною температурою, почервонінням, припухлістю, зниженням функції або комбінацією цих ознак.

Дегрануляція тучних клітин (екзоцитоз) призводить до вивільнення гістаміну й запальної відповіді, яка спочатку може характеризуватися модульованою гістаміном шкірною реакцією типу «цвітіння». Широка низка імунологічних подразників (наприклад, алергени або антитіла) і неімунологічних подразників (наприклад, хімічні сполуки) може спричиняти активацію, рекрутування й дегрануляцію тучних клітин. Активація тучних клітин ініціює алергічні запальні відповіді, які, у свою чергу, призводять до рекрутування інших ефекторних клітин, які роблять додатковий внесок у запальну відповідь. Було продемонстровано, що гістамін індукує хемотаксис тучних клітин миші (Ноївіга, еї аїЇ.,, 2003). Хемотаксис не відбувається за використання тучних клітин, отриманих від мишей, нокаутних за рецептором На. Крім того, відповідь блокується Н.а-специфічним антагоністом, але не антагоністами рецепторів Ні, Но або

Нз (Ноївіга, єї аї., 2003; Тпптопо, В.Г.., єї аї., У. Рпаптасої. Ехр. Тег. 2004, 309(1), 404-413).

Також була досліджена міграція тучних клітин до гістаміну іп мімо, і було продемонстровано, що вона є залежною від рецептора На (Тпигптопа, еї аіІ., 2004). Міграція тучних клітин може відігравати роль при алергічному риніті й алергії, де виявляється підвищення кількості тучних клітин (Кігбу, 5.0., еї аіІ,, Ат. Кеу. Кебзріг. бів. 1987, 136(2), 379-383; Стіті, Е., єї аІ., Ат. Веу.

Везріг. Рів. 1991, 144(6), 1282-1286; Атіп, К., єї аІ., Ат. у). Везр. Стії. Саге Мей. 2000, 1626), 2295-2301; Саймгеац, С.М., еї а!., Ат. У. Везр. Стїї. Саге Мед. 2000, 161(5), 1473-1478; Каззеї,

О., ві аї., Сіїп. Ехр. АПегау 2001, 31(9), 1432-1440). Крім того, відомо, що у відповідь на алергени відбувається перерозподіл тучних клітин у епітеліальній вистілці слизової оболонки носової порожнини (БоККеп5, МУ.)., еї аї., Сіїп. Ехр. АШегду 1992, 22(7), 701-710; біаїег, А., єї аї., 9.

Ї агупаої. Со. 1996, 110, 929-933). Отримані результати показують, що хемотаксична відповідь тучних клітин опосередковується гістаміновими рецепторами На».

Було продемонстровано, що еозинофіли можуть здійснювати хемотаксис до гістаміну (О'Кешу, М., еї а!., У. Кесері. Зідпа! Тгапзаисноп 2002, 22(1-4), 431-448; ВисКіапа, К.Р., єї аї., Ве.

У. Ріпаптасої. 2003, 140(6), 1117-1127; їіпуд еї аїІ.,, 2004). Було продемонстровано, що за використання На-вибіркових лігандів хемотаксис еозинофілів, індукований гістаміном, опосередковується через рецептор На (ВисКіапа, еї аї.,, 2003; пуд еї аї.,, 2004). Експресія молекул адгезії СО11р/2018 (1ЕА-1) ії 2054 (ІСАМ-1) на клітинній поверхні еозинофілів 60 підвищується після обробки гістаміном (Ііпу, еї аї., 2004). Це підвищення блокується антагоністами рецептора На, але не антагоністами рецепторів Ні, Нео або Нз.

НА також є важливим для дендритних клітин і Т-клітин. У дендритних клітинах людини, отриманих із моноцитів, стимуляція На пригнічує продукування І/-12р70 і призводить до опосередкованого гістаміном хемотаксису (сцїтег, К., еї аї., У. Іттипої. 2005, 174(9), 5224- 5232). Також була зареєстрована роль рецептора На у Т-клітинах СО8". Сзапіпег, 6вї аї., (2002) продемонстрували, що рецептори На і Не контролюють індуковане гістаміном вивільнення 1-16 із Т-клітин СО8: людини. ІЇ/-16 був виявлений у бронхоальвеолярній рідині сенсибілізованих алергеном або гістаміном людей, хворих на астму (Мазпікіап, М.М., еї аї., У. АйПегду Сіїп.

Ітітипої!. 1998, 101 (6, Рап 1), 786-792; Кгид, М., єї а!., Ат. У. Везр. Сітїї. Саге Мей. 2000, 162(1), 105-111), ії вважається важливим чинником у міграції клітин СО4-. Активність рецептора в цих типах клітин свідчить про важливу роль у адаптаційних імунних відповідях, таких як відповіді, активні при аутоїмунних захворюваннях.

Антагоністи рецептора Ні. виявляли здатність блокувати нейтрофілію іп мімо в моделях індукованого зимозаном перитоніту або плевриту (Такезпйа, К., еї аї!., У. Рпаптасої. Ехр. Тпег. 2003, 307(3), 1072-1078; Тпиптопа, К., еї аї,, 2004). Крім того, антагоністи рецептора На виявляли активність у широко використовуваній і добре охарактеризованій моделі коліту (Магда,

С., еї аї., Єиг. У. Рнаптасої. 2005, 522(1-3), 130-138). Ці результати підтверджують висновок, що антагоністи рецептора На мають потенціал протизапальної дії іп мімо.

Іншою фізіологічною роллю гістаміну є його дія як медіатора свербежу, і антагоністи рецептора Ні не є повністю ефективними в клінічних умовах. Нещодавно було продемонстровано, що рецептор На також залучений у індуковане гістаміном почухування у мишей (Веї,, 9.К., еї аї., Вг. У. Рпагтасої. 2004, 142(2), 374-380). Ефекти гістаміну можуть бути блоковані антагоністами На. Ці результати підтверджують гіпотезу, що рецептор На залучений у індукований гістаміном свербіж, і тому антагоністи рецептора Н»е будуть мати позитивні ефекти в лікуванні свербежу.

Модуляція рецепторів На контролює вивільнення медіаторів запалення й інгібує рекрутування лейкоцитів, таким чином сприяючи здатності запобігати й/або лікувати На- опосередковані захворювання й патологічні стани, що включають шкідливі ефекти алергічних відповідей, такі як запалення. Сполуки згідно з цим винаходом мають властивості модуляції

Зо рецептора На. Сполуки згідно з цим винаходом мають властивості інгібування рекрутування лейкоцитів. Сполуки згідно з цим винаходом мають протизапальні властивості.

Приклади керівництв, предметом яких є запалення, включають: саїїйп, 9.1; зпудегтап, К.,

Іпаттаїйоп: Вавіс Ргіпсірієє апа Сіїпіса! Сотеїаїєз, За єйд.; Іірріпсой МУУШіате 4 УМіЇКіпв:

Рийааеє!рніа, 1999; 5імпіпома, МУ., єї аї., ІпПаттаїйоп апі Еемег. РашШорНузіоіоду Ргіпсіріє5 ої різєазез (ТехіроокК ог Медіса! бішаепів); Асадетіс Рге55: Мем МоїКк, 1995; Сесії; єї а!І. ТехіроокК

ОЇ Меаісіпе, 181й єйа.; М.В. заийпаегв5 Со., 1988 і Тедтап'5 Медісаї! Ріскопагу.

Рівень техніки й матеріал, в якому розглядається запалення й патологічні стани, пов'язані з запаленням, можна знайти в статтях, таких як нижченаведені: Маїйап, С., Маїиге 2002, 420(6917), 846-852; Тгасеу, К.)., Майте 2002, 420(6917), 853-859; Соцйвзепв, І.М., єї аї., Маїшге 2002, 420(6917), 860-867; ГІрБу, Р., Майте 2002, 420, 868-874; Вепоїві, С., еї аї., Майте 2002, 420(6917), 875-878; М/віпег, Н.Г.., еї аї., Майшге 2002, 420(6917), 879-884; Сопеп, у., Маїшиге 2002, 420(6917), 885-891; бівіпрего, О., Маште Мед. 2002, 8(11), 1211-1217.

Таким чином, низькомолекулярні модулятори гістамінового рецептора На згідно з цим винаходом контролюють вивільнення медіаторів запалення й інгібують рекрутування лейкоцитів, і можуть бути корисними в лікуванні запалення різної етіології, включаючи наступні патологічні стани й захворювання: запальні порушення, алергічні порушення, дерматологічні порушення, аутоїмунне захворювання, лімфатичні порушення, свербіж і порушення, пов'язані з імунодефіцитом. Захворювання, порушення й патологічні стани, опосередковані активністю гістамінового рецептора Не», включають ті, які згадуються в цьому документі.

Модулятори гістамінового рецептора На»; були описані, наприклад, у: патенті США 7,432,378; патенті США 7,507,737; патенті США 8,343,989; публікації заявки на патент США 2009/0137608; заявці на патент США 13/676,595 (патент США 8,598,189); патенті США 8,309,720; заявці на патент США 13/663,233; і публікації заявки на патент США 2011/0076324, всі з яких включені в цей документ шляхом посилання. Модулятори гістамінового рецептора На також були описані, наприклад, у публікації заявки на патент США 2010/0029942; публікації заявки на патент США 2012/0184740; публікації заявки на патент США 2012/0178932 і ММО2010/002777. Однак все ще зберігається необхідність у модуляторах гістамінового рецептора На з бажаними фармацевтичними властивостями.

Що стосується специфічних форм таких модуляторів, активні фармацевтичні інгредієнти, які бо спочатку перебувають у формі вільної основи, для покращення їхніх фармацевтичних властивостей часто перетворюють на форми їхніх солей. Зазвичай існує велика кількість солей, які можуть бути отримані з достатньо основної сполуки, як у випадку зі сполуками, описаними в цій заявці. Що стосується специфічних солей, їхнього специфічного сольвату, якщо такий існує, і специфічного ступеня сольватації що призведе до деякого бажаного покращення фармацевтичних властивостей, вони часто є непрогнозованими. Це було визнано, наприклад, у публікації У/О2012/060590, у якій стверджується, серед іншого, що «не існує загальної тенденції, наприклад, віддавати перевагу гідрату, а не ангідриду або навпаки для покращення фармацевтичних властивостей, включаючи стабільність лікарського засобу, гігроскопічність тощо», і що оптимізацію фармацевтичних властивостей необхідно виконувати індивідуально в кожному конкретному випадку. Фізичні фармацевтичні властивості, такі як гігроскопічність, кристалічність, температура плавлення, розчинність, швидкість розчинення й здатність домішок до сегрегації можуть створювати проблеми прогнозування. Крім того, ідентифікація специфічної форми активної фармацевтичної сполуки, яка оптимально представляє такі властивості в бажаних композиціях цієї сполуки, може бути в деяких випадках важкодосяжною.

Через ці обмеження, які фахівці в цій галузі можуть очікувати стосовно таких властивостей, і роль, яку вони відіграють у деяких аспектах фармацевтичної промисловості, все ще залишається необхідність у знаходженні специфічних форм деяких фармацевтичних сполук з покращеними властивостями, таких як наведені вище як ілюстрація.

СУТЬ ВИНАХОДУ

Цей винахід відноситься до гідратованого гемітартрату бензімідазол-2-ілпіримідину, показаного в наступній структурній формулі, і способів його застосування, отримання й очищення.

ДІ х ше щ-- ут М, ран тя - ї А 0-Й н р ХУ ж н

Н до Н «05 ПУ ЙО вано ит

МО ОМ

Цей винахід також відноситься до фумарату й фосфату зазначеного бензімідазол-2- ілпіримідину.

У додатковому аспекті винахід відноситься до фармацевтичних композицій, кожна з яких містить ефективну кількість принаймні однієї з вищезазначених сполук.

В іншому аспекті винахід орієнтований на спосіб лікування суб'єкта, який страждає від або якому встановлений діагноз захворювання, порушення або патологічного стану,

Зо опосередкованого активністю гістамінового рецептора На, що включає введення суб'єктові, який потребує такого лікування, ефективної кількості принаймні однієї з вищезазначених сполук або її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично прийнятного пролікарського засобу або фармацевтично активного метаболіту такої сполуки. У деяких переважних варіантах втілення способу згідно з цим винаходом захворюванням, порушенням або патологічним станом є запалення. У цьому описі запалення відноситься до відповіді, яка розвивається внаслідок вивільнення гістаміну, яке в свою чергу спричинене принаймні одним подразником. Прикладами таких подразників є імунологічні подразники й неімунологічні подразники.

В іншому аспекті винахід орієнтований на спосіб модуляції активності гістамінового рецептора Не, що включає вплив на гістаміновий рецептор На ефективної кількості принаймні однієї з вищезазначених сполук.

В іншому аспекті винахід орієнтований на отримання вищезазначених сполук, включаючи очищення.

Додаткові варіанти втілення, особливості й переваги цього винаходу будуть очевидні з наступного детального опису й використання цього винаходу на практиці.

КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР

Фіг. 1. Профіль рентгенодифракційного аналізу порошку (ХКО) сполуки 2.2.

Фіг. 2. Порівняння профілів сегрегації домішок для сполук 2 і З (дивіться також приклад 5).

Фіг. 3. Порівняння профілів сегрегації домішок для сполук 2.1 і З (дивіться також приклад 7).

Фіг. 4. Профіль ХКО сполуки 3.

Фіг. 5. Порівняння профілів сегрегації домішок для сполук 2 і 4 (дивіться також приклад 9).

Фіг. 6. Диференціальна скануюча калориметрія (0554) і термогравіметричний аналіз (ТА) сполуки 2.1.

Фіг. 7. О5С і ТОА сполуки 3.

Фіг. 8. О5С і ТОА сполуки 2.2.

Фіг. 9. Профілі ХКО сполук 2.1,2.21 3.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

У контексті цього опису терміни «включає», «містить» і «складається з» використовують у їхньому відкритому, необмежувальному значенні.

Якщо в особливих випадках використання не наведене специфічне визначення, термін «нижчий алкіл» відноситься до алкільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю в ланцюзі. Приклади алкільних груп включають метил (Ме), етил (ЕЮ, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил (ІВи), пентил, ізопентил, трет-пентил, гексил, ізогексил і групи, які з урахуванням компетентності в цій галузі й ідей винаходу, викладених у цьому документі, необхідно розглядати як еквівалентні будь-якому з вищенаведених прикладів. «Сі-4 алкіл» відноситься до алкільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю в ланцюзі.

Будь-яка наведена в цьому документі формула також призначена представляти як радіоактивно немічені форми, так і мічені ізотопами форми сполук. Мічені ізотопами сполуки мають структури, зображені формулами, наведеними в цьому документі, за винятком випадків, коли один або більше атомів заміщені атомом, що має вибрану атомну масу або масове число.

Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки згідно з цим винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору, хлору і йоду, такі як 2Н, УЗН, С, 7196, 196, 1М, 180, 170, зр, гр, 355, 8, 6 і 125І, відповідно. Такі мічені ізотопами сполуки корисні в дослідженнях метаболізму (переважно з 77), дослідженнях кінетики реакцій (наприклад, з 2Н або ЗН), у способах виявлення або візуалізації (гаких як позитронно-емісійна томографія (РЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (5РЕСТ)|, включаючи аналізи розподілу в тканинах лікарського засобу або субстрату, або в лікуванні пацієнтів із застосуванням радіоактивних засобів. Зокрема, сполука мічена "ЗЕ або "С може бути особливо переважною для досліджень РЕТ або 5РЕСТ. Крім того, заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій (тобто "Н), може надати деякі терапевтичні переваги внаслідок більш високої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення періоду напіврозпаду іп мімо або зниження необхідної дози.

Мічені ізотопами сполуки згідно з цим винаходом і їхні пролікарські засоби звичайно можуть

Зо бути отримані шляхом втілення способів, розкритих у схемах або в прикладах і препаратах, описаних нижче, шляхом заміщення загальнодоступного, міченого ізотопом реагенту на немічений ізотопом реагент.

При посиланні на будь-яку формулу, наведену в цьому документі, вибір конкретного фрагмента з переліку можливих видів для визначеного змінного елемента не призначений для визначення такого ж вибору виду для змінного елемента, що з'являється в іншому місці. Іншими словами, якщо змінний елемент з'являється у тій самій формулі більше одного разу, вибір виду з визначеного переліку не залежить від вибору виду для такого ж змінного елемента, що з'являється в іншому місці в формулі, якщо не встановлене інше.

Сполука 2 має активність модуляції рецептора На описану, наприклад, у патенті США 7,507,737, патенті США 8,343,989, публікації заявки на патент США О52009/0137608 і заявки на патент США 13/676,595 (патент США 8,598,189), всі з яких включені в цей документ шляхом посилання: т

Ї х тА А

Бо - у ул слееютний фон педа чи я М М

Не

Ж я нич й

Х М р я я

Ж и рах М і М "05 5 ОМ «зно ях нос Ой

З

У контексті цього винаходу було виявлено, що тетрагідрат гемітартрату сполуки 2, який у цьому документі називається сполукою 3, має покращені бажані фізичні фармацевтичні властивості, які роблять його ще більш придатною хімічною речовиною для профілактики або лікування патологічних станів, захворювань або порушень, опосередкованих активністю рецептора На. Домішки у фармацевтичних препаратах є небажаними хімічними речовинами, які залишаються в активних фармацевтичних інгредієнтах після синтезу, утворюються під час виготовлення лікарського засобу або під час зберігання активних фармацевтичних інгредієнтів, введених або не введених до складу лікарських засобів, до застосування як лікарських засобів.

Контроль фармацевтичних домішок є важливою проблемою для фармацевтичної промисловості. Було виявлено, що сполука З має властивості сегрегації домішок, що надає їй покращені фізичні фармацевтичні властивості, тому що її синтез дозволяє ефективніше видаляти домішки й/або видаляти домішки до такого ступеня, що в іншому випадку вимагало би більш трудомістких способів очищення.

Сполуку З можна вводити для лікування запалення. Запалення може бути пов'язане з різними захворюваннями, порушеннями або патологічними станами, такими як запальні порушення, алергічні порушення, дерматологічні порушення, аутоїмунне захворювання, лімфатичні порушення й порушення, пов'язані з імунодефіцитом, включаючи більш специфічні патологічні стани й захворювання, наведені нижче. Що стосується початку й розвитку запалення, запальні захворювання або опосередковані запаленням захворювання або патологічні стани включають, серед іншого, гостре запалення, алергічне запалення й хронічне запалення.

Ілюстративні типи запалення, які піддаються лікуванню агентом, що модулює гістаміновий рецептор На згідно з цим винаходом, включають запалення, спричинене або пов'язане з будь- яким із великої кількості патологічних станів, таких як алергія, астма, еозинофільна астма, сухість очей, хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО)), атеросклероз, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальні захворювання кишечнику (що включають коліт, хворобу

Крона й виразковий коліт), псоріаз, свербіж, шкірний свербіж, атопічний дерматит, кропивницю (також відому як кропивна лихоманка), запалення очей, кон'юнктивіт, носові поліпи, алергічний риніт, носовий свербіж, паразитарні або грибкові інфекції (наприклад воші, короста, свербіж плавців, свербіж спортсменів, стопа атлета), гнійний гідраденіт, злоякісні захворювання, такі як лімфома (наприклад хвороба Ходжкіна), жовтяницю, поліцитемію, точкову долонно-підошовну кератодермію, захворювання щитовидної залози/гіперпаратиреоз, цукровий діабет, вітряну віспу, залізодефіцитну анемію, психіатричні захворювання, свербіж, індукований лікарськими засобами (наприклад алергії, фотодерматит, морфін, опіати, хлорохін); холестаз; свербіж, пов'язаний із вагітністю (наприклад холестаз вагітних, сверблячі папули й бляшки вагітних, гестаційний пемфігоїд); ксероз (також відомий як суха шкіра), сонячні опіки, лупу, коросту/рубці, укуси комах, отруту плюща/дуба, геморой, контактний дерматит, свербіж, пов'язаний із похилим віком, свербіж, пов'язаний із діалізом, склеродермію, аутоїмунні захворювання щитовидної залози, імунно-опосередкований цукровий діабет (також відомий як діабет 1 типу) і вовчак, які характеризуються надмірним або тривалим запаленням на деякій стадії захворювання. Інші аутоїмунні захворювання, які призводять до запалення, включають міастенію гравіс, аутоімунні нейропатії, такі як хвороба Гійєна -- Барре, аутоїмунний увеїт, аутоіїмунну гемолітичну анемію, перніціозну анемію, аутоїмунну тромбоцитопенію, артеріїт скроневих артерій, антифосфоліпідний синдром, васкуліт, такий як гранульоматоз Вегенера, хворобу Бехчета, герпетиформний дерматит, звичайну пухирчатку, вітиліго, первинний біліарний цироз печінки, аутоїмунний гепатит, аутоїмунний оофорит і орхіт, аутоїмунне захворювання надниркової залози, поліміозит, дерматоміозит, спондилоартропатії, такі як анкілозивний спондилоартрит, синдром Шегрена й свербіж.

Свербіж включає такий, що є симптомом алергічних шкірних захворювань (таких як атопічний дерматит і кропивниця) і інших метаболічних порушень (таких як хронічна ниркова недостатність, печінковий холестаз і цукровий діабет).

Сполуку З також можна вводити для лікування порушень настрою (включаючи, серед іншого, великий депресивний розлад, біполярний розлад, великий депресивний розлад, резистентний до лікування, і біполярний розлад, резистентний до лікування), тривожні розлади (включаючи, серед іншого, генералізований тривожний розлад. соціальну фобію й посттравматичний стресовий розлад).

Сполуку З також можна вводити з р-агоністом тривалої дії, що діє синергічним чином, щоб покращити функції легенів і астму при лікуванні астми.

В іншому варіанті втілення сполуку З вводять для лікування алергії, астми, аутоїмунного 60 захворювання або свербежу.

Термін «лікувати» або «лікування» у контексті цього опису призначений для посилання на введення сполуки З суб'єктові з метою отримання терапевтичної або профілактичної користі через модуляцію активності гістамінового рецептора На». Лікування включає зворотний розвиток, полегшення, послаблення, інгібування прогресування, зниження тяжкості або запобігання захворюванню, порушенню або патологічному стану, або одному або більшій кількості симптомів такого захворювання, порушення або патологічного стану, опосередкованого через модуляцію активності гістамінового рецептора На. Термін «суб'єкт» відноситься до пацієнта- ссавця, що потребує такого лікування, наприклад до людини. «Модулятори» включають як інгібітори, так і активатори, де «інгібітори» відносяться до сполук, які знижують, попереджають, інактивують, десенсибілізують або пригнічують експресію або активність гістамінового рецептора На, і «активатори» є сполуками, які підвищують, активують, полегшують, сенсибілізують або стимулюють експресію або активність гістамінового рецептора На.

У способах лікування згідно з цим винаходом ефективну кількість принаймні сполуки З вводять суб'єктові який страждає від або якому встановлений діагноз захворювання, порушення або патологічного стану. «Ефективна кількість» означає кількість або дозу, звичайно достатню для досягнення бажаної терапевтичної або профілактичної користі у пацієнтів, що потребують такого лікування певного захворювання, порушення або патологічного стану.

Ефективні кількості або дози сполуки З можуть бути визначені звичайними способами, такими як дослідження на моделях, дослідження підвищення дози або клінічні випробування, і з урахуванням звичайних чинників, наприклад, способу або шляху введення або доставки лікарського засобу, фармакокінетики агента, тяжкості й перебігу захворювання, порушення або патологічного стану, попередньої й поточної терапії суб'єкта, стану здоров'я суб'єкта, відповіді на лікарські засоби й рішення лікаря. Прикладом дози є доза, що перебуває в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 200 мг еквівалента вільної основи на кг маси тіла суб'єкта на добу, краще приблизно від 0,01 до 7 мг/кг/ доба, найкраще приблизно від 0,04 до 1,4 мг/кг/доба у вигляді однократних або розділених стандартних доз (наприклад, двічі на добу, тричі на добу, чотири рази на добу). Для людини з масою тіла 70 кг ілюстративний діапазон відповідної пероральної кількості дози еквівалента вільної основи становить від приблизно 0,05 до приблизно 300 мг/доба або краще від приблизно 1 до 50 мг/доба, ще краще від приблизно З до

Ко) 30 мг/доба, найкращою є доза З мг/доба, або 10 мг/доба, або 30 мг/доба.

Якщо у пацієнта відбувається покращення захворювання, порушення або патологічного стану, дозу можна скоригувати для проведення профілактичної або підтримуючої терапії.

Наприклад, доза або частота введення, або обидва чинники залежно від симптомів можуть бути знижені до рівня, на якому зберігається бажаний терапевтичний або профілактичний ефект.

Безсумнівно, якщо симптоми були послаблені до належного рівня, лікування можна припинити.

Однак пацієнти можуть потребувати періодичного лікування на тривалій основі при будь-якому рецидиві симптомів.

Крім того, сполука З може бути використана в комбінації з додатковими активними сполуками в лікуванні вказаних вище патологічних станів. Додаткові сполуки можна вводити зі сполукою З окремо або включати з таким агентом у фармацевтичну композицію згідно з цим винаходом як додатковий активний інгредієнт. В ілюстративному варіанті втілення додатковими активними сполуками є такі, що відомі або встановлені як ефективні в лікуванні патологічних станів, порушень або захворювань, опосередкованих активністю гістамінового рецептора На, такі як інший модулятор гістамінового рецептора На або сполука, активна проти іншої мішені, пов'язаної з конкретним станом, порушенням або захворюванням. Комбінація може сприяти підвищенню ефективності (наприклад, шляхом включення в комбінацію сполуки, що посилює активність або ефективність агента згідно з цим винаходом), зменшенню одного або більше побічних ефектів або зниженню необхідної дози агента згідно з цим винаходом.

При посиланні на модуляцію рецептора-мішені «ефективна кількість» означає кількість, достатню для впливу на активність такого рецептора. Вимірювання активності рецептора-мішені може бути здійснене звичайними аналітичними способами. Модуляцію рецептора-мішені використовують у різних програмах, включаючи аналізи.

Сполуку З застосовують окремо або в комбінації з одним або більшою кількістю інших активних інгредієнтів для складання фармацевтичних композицій згідно з цим винаходом.

Фармацевтична композиція згідно з цим винаходом містить ефективну кількість принаймні сполуки 3. Фармацевтично прийнятний наповнювач є частиною деяких варіантів втілення фармацевтичних композицій згідно з цим винаходом. «Фармацевтично прийнятний наповнювач» відноситься до речовини, яка є нетоксичною, але є біологічно прийнятною або інакше біологічно придатною для введення суб'єктові, такої як бо інертна речовина, яку додають до фармакологічної композиції або яку інакше використовують як наповнювач, носій або розріджувач для полегшення введення фармацевтичного агента і яка сумісна з таким агентом. Приклади наповнювачів включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри й типи крохмалю, похідні целюлози, желатин, рослинні олії й полієтиленгліколі.

Форми доставки фармацевтичних композицій, що містять одну або більше стандартних доз сполуки 3, можуть бути отримані з використанням відповідних фармацевтичних наповнювачів і способів складання композицій, які відомі або стають доступними фахівцям у цій галузі.

Композиції можна вводити згідно зі способами винаходу відповідним шляхом доставки, наприклад, пероральним, парентеральним, ректальним, місцевим або очним шляхами або інгаляцією.

Препарат може бути у формі таблеток, капсул, саше, драже, порошків, гранул, пастилок, відновлюваних порошків, рідких препаратів або супозиторіїв. Переважно композиції розробляють для внутрішньовенної інфузії, місцевого введення або перорального введення.

Для перорального введення сполука З згідно з цим винаходом може бути запропонована у формі таблеток або капсул, або у вигляді розчину, емульсії або суспензії. Для отримання пероральних композицій сполуку З можна ввести в склад композиції з отриманням, наприклад, дозованої кількості еквівалента вільної основи від приблизно 0,05 до приблизно 50 мг/кг на добу або від приблизно 0,05 до приблизно 20 мг/кг на добу, або від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/кг на добу, найкраще З мг/доба, 10 мг/доба або 30 мг/доба.

Пероральні таблетки можуть включати агент і будь-які інші активні інгредієнти, змішані з сумісними фармацевтично прийнятними наповнювачами, такими як розріджувачі, розпушувачі, зв'язувальні агенти, ковзні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники й консерванти.

Відповідні інертні наповнювачі включають карбонат натрію й кальцію, фосфат натрію й кальцію, лактозу, крохмаль, цукор, глюкозу, метилцелюлозу, стеарат магнію, маніт, сорбіт тощо.

Приклади рідких пероральних наповнювачів включають етанол, гліцерин, воду тощо. Крохмаль, полівінілпіролідон (РМР), крохмальгліколят натрію, мікрокристалічна целюлоза й альгінова кислота є прикладами розпушувачів. Зв'язувальні агенти можуть включати крохмаль і желатин.

Ковзний агент, якщо присутній, може являти собою стеарат магнію, стеаринову кислоту або тальк. За бажання таблетки можуть бути покриті матеріалом, таким як гліцерилмоностеарат або

Зо гліцерилдистеарат, щоб сповільнити всмоктування в шлунково-кишковому тракті, або вони можуть бути покриті ентеросолюбільним покриттям.

У деяких варіантах втілення цього винаходу таблетки перебувають у формі таблеток, вкритих оболонкою, і вони містять сполуку 3, введену в таблетку разом (із наповнювачем/зв'язувальною речовиною, яка в деяких варіантах втілення являє собою силіцифіковану мікрокристалічну целюлозу або колоїдний діоксид кремнію в кількостях у діапазоні від приблизно 65,5 мг/габлетка до приблизно 190,4 мг/таблетка, наповнювачем, який у деяких варіантах втілення являє собою маніт у кількостях у діапазоні від приблизно 21,0 мг/таблетка до приблизно 63 мг/таблетка, регулятором сипкості, який у деяких варіантах втілення являє собою колоїдний безводний оксид кремнію в кількостях у діапазоні від приблизно 0,3 мг/таблетка до приблизно 0,9 мг/таблетка, ковзною речовиною, яка в деяких варіантах втілення являє собою стеарат магнію в кількостях у діапазоні від приблизно 1,5 мг/таблетка до приблизно 4,5 мг/гтаблетка й агентом для нанесення плівкової оболонки, який у деяких варіантах втілення являє собою опадрай білий ІІ 85218422 у кількостях у діапазоні від приблизно 3,0 мг/таблетка до приблизно 9,0 мг/таблетка. Кількості сполуки З у варіантах втілення таких таблеток становлять 4,124 мг, 13,747 мг і 41,241 мг, або кількості, які відповідають кількостям З мг, 10 мг і 30 мг еквівалента вільної основи.

Капсули для перорального введення включають тверді й м'які желатинові капсули. Для отримання твердих желатинових капсул активний інгредієнт може бути змішаний з твердим, напівтвердим або рідким розріджувачем. М'які желатинові капсули можуть бути отримані шляхом змішування активного інгредієнта з водою, маслом, таким як арахісове масло або оливкова олія, рідким парафіном, сумішшю моно- і дигліцеридів жирних кислот з коротким ланцюгом, поліетиленгліколем 400 або пропіленгліколем.

Рідини для перорального введення можуть бути у формі суспензій, розчинів, емульсій або сиропів, або можуть бути ліофілізовані або представлені у вигляді сухого продукту для відновлення водою або іншим відповідним носієм перед застосуванням. Такі рідкі композиції можуть необов'язково містити: фармацевтично прийнятні наповнювачі, такі як агенти для суспендування (наприклад сорбіт, метилцелюлоза, альгінат натрію, желатин, гідроксиетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію тощо); неводні носії, наприклад олію (наприклад мигдалеву олію або фракціоновану кокосову олію), пропіленгліколь, 60 етиловий спирт або воду; консерванти (наприклад метил- або пропіл-п-гідроксибензоат або сорбінову кислоту); змочувальні агенти, такі як лецитин; і, за бажанням, ароматизатори або барвники.

Сполуку З також можна вводити шляхами, відмінними від перорального. Наприклад, композиції для ректального введення можуть бути створені у вигляді супозиторія. Для парентерального застосування, що включає внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньоочеревинний або підшкірний шляхи введення, сполука З може бути запропонована у вигляді стерильних розчинів або суспензій у воді, забуферених до відповідного рН і ізотонічності, або в маслі, прийнятному для парентерального введення. Відповідні водні носії включають розчин Рінгера й ізотонічний розчин хлориду натрію. Такі форми можуть бути представлені в стандартній лікарській формі, такій як ампули або одноразові пристрої для ін'єкцій, у вигляді багатодозових форм, таких як флакони, з яких можна відбирати відповідну дозу, або в твердій формі або заздалегідь приготованому концентраті, який може бути використаний для приготування композиції для ін'єкції. Ілюстративні дози для інфузії варіюють у діапазоні від приблизно 1 до 1000 мкг/кг/хвилина агента, змішаного з фармацевтичним носієм, протягом періоду від декількох хвилин до декількох діб.

Для місцевого застосування сполуку З можна змішати з фармацевтичним носієм у концентрації від приблизно 0,195 до приблизно 1095 лікарського засобу до носія. Для іншого способу введення сполуки З може бути використана композиція у вигляді пластиру для здійснення трансдермальної доставки.

Введення сполуки З згідно зі способами цього винаходу можна виконувати шляхом інгаляції, через ніс або рот, наприклад в аерозольній композиції, яка також містить прийнятний носій.

Передбачається, що сполуки 4 і 5 також можна вводити так, як сполуки 3, 2.1 і 2.2 згідно зі способами застосування цього винаходу.

Приклади хімічних речовин, що використовуються в способах цього винаходу, зараз будуть описані шляхом посилання на ілюстративні схеми синтезу для їх загального отримання й специфічні приклади, наведені нижче. Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що для отримання різних сполук, описаних у цьому документі, вихідні матеріали можуть бути вибрані відповідним чином, так що бажані замісники, зрештою, будуть перенесені через усі стадії схеми реакції з захистом або без нього за необхідності для отримання бажаного продукту. Альтернативно,

Зо може бути необхідно або бажано використати замість бажаного замісника відповідну групу, яка може бути перенесена через усі стадії схеми реакції й замінена, за необхідності, бажаним замісником.

На схемах, представлених нижче, фахівцеві в цій галузі буде очевидно, що група КУ може являти собою Н або відповідну захисну групу азоту, таку як трет-бутоксикарбонільна група (Вос), і що захисна група замінюється на пізнішій стадії синтезу.

СХЕМА А

1у) Активація і) КОМН» нож -о- 2) Відновлення аміду

А ко-МН ще 1) Активація тод гівемн;

З

На схемі А аміни А2 є комерційно доступними, або їх отримують із кислот АТ або спиртів АЗ.

Поєднання кислот Аї з амінами КМНг за присутності активуючих агентів, таких як дициклогексилкарбодіїмід, ЕОС/НОВІ або карбонілдімідазол у розчиннику, такому як диметилформамід (ДМФА) або тетрагідрофуран (ТГФ), призводить до отримання відповідних амідів (не показано). Альтернативно, кислоти АТ активують до їхніх відповідних хлорангідридів і піддають взаємодії з амінами КУМН» за присутності відповідної основи, такої як триетиламін або діізопропілетиламін у розчиннику, такому як дихлорметан (ДХМ) або ТГФ. Отримані аміди відновлюють до амінів А2 з використанням відповідних відновників, таких як ГіАІНа, у розчиннику, такому як ТГФ. Спирти АЗ активують з використанням звичайних способів з утворенням, наприклад, алкілгалогенідів або алкілтозилатів. Заміщення на КУМН» за присутності відповідної основи, такої як Ман, Масон, триетиламін або діїзопропілетиламін, у розчиннику, такому як ДХМ або ТГФ, забезпечує отримання амінів А2. Альтернативно, аміни А2 отримують зі спиртів АЗ шляхом реакції з фталімідом або відповідним замісником аміногрупи в умовах реакції Міцунобу. Якщо використовують фталімід, вільний амін виявляють за допомогою обробки гідразином.

СХЕМА В х е-МН У-М М й х Шоу серурдх -М 8

Шо м--- " яю сок У - -ї дляля птн тт тт тт ТТ ТТ ТТ т тт тт ТК пак

В й путь д2 У 2 СМ або СОС, , алкіл до ж

ЕС х нерозгалужений С, , алкіл Щ че пе й ее Щ | -- м - оно У-я долоткмн, Мом, и : м І г К-т в - А ше па Нед ой й М Кк

Ва ве

На схемі В аміни А2 піддають взаємодії з піримідинами ВІ, які є комерційно доступними або які отримують шляхом окиснення комерційно доступних алкілсульфанілпіримідинів або іншими звичайними способами, у розчиннику, такому як піридин, ДМФА, МеонН або ЕН або їхній суміші, за температури приблизно в діапазоні між кімнатною температурою й температурою флегми розчинника, або в запаяній пробірці за температури не більше ніж приблизно 120 "С. У

В4 і В5 2 може являти собою Н або РЕ, і КЗ може являти собою СНз або Н. 2-Амінопіримідини В2 перетворюють на альдегіди ВЗ шляхом відновлення У-замісника відповідним відновником, таким як діїзобутилалюмінійгідрид. Якщо М являє собою естерну групу, відновлення призводить до отримання альдегідів ВЗ або відповідних спиртів (не показано). Коли отримують спирти, окиснення з використанням відповідного окиснювача, такого як МпО»2, перйодат Десса --

Мартіна, або умов реакції Сверна, призводить до отримання альдегідів ВЗ. Конденсація альдегідів ВЗ з відповідним чином заміщеними діамінами В4 за присутності дегідратуючого агента, такого як МаНег52О5, у розчиннику, такому як ДМФА, МеОнН або ЕН або їхній суміші, за температури приблизно в діапазоні між кімнатною температурою й температурою флегми розчинника, призводить до отримання сполуки формули В5.

СХЕМА В.1 1. Толуол/вода у 2. теми

А ня Я А?1, де ВК? являє собою Н А-

ЩЕ пннннннннннк нн нні пнч нн нан нн нн н кання канал» -к дя мое ме У-Мн ій | як розчин у воді КСО 020-306 кер

БО З. приблизно 60 "С. розділення фаз 4. промивання водою Мас, розділення фаз

ВТ1 являє 5. промивання Н.О, розділення фаз Во? являє собою ВІ, де б. дистиляція толуслу собою 82, де У являє собою СМ. 7, кристалізація являє собою

Ес: являє собою СМ. Ве являє нерозгалужений собою н

С, з аякіл

На додаток до способів синтезу для отримання сполуки В22, що представлені на схемі В, інші способи описані, наприклад, у публікації заявки на патент США 052010/0004450, патенті

США 8,309,720, який в повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання. Для ілюстративних необмежуючих цілей дивіться приклади 7, 10, 12, 16, 24 і 25 у цій публікації. В альтернативній процедурі для отримання В22 використовують сполуки А21 і В11 у системі двофазного розчинника, такого як толуол і вода, разом з основою, такою як К2СО»з, з нагріванням до температури приблизно 60-65 "С, як показано на схемі В.1. У варіанті втілення цієї реакції сполуку А21 у 1095 водному розчині КаСОз додають до розчину В11 у розчиннику, такому як толуол. Реакційну суміш А21 і В11 нагрівають до температури в діапазоні від 60 "С до

65 "С. На наступній стадії після нагрівання протягом приблизно 20 хв за температури в діапазоні 60-65 С видаляють водну частину, додають водний розчин 1 н. Маон і нагрівають до температури в діапазоні 60-65 "С протягом приблизно 10 хвилин. Видаляють водний розчин

Маон, додають воду і нагрівають до температури в діапазоні 60-65 "С протягом приблизно 10 хвилин. На наступній стадії видаляють водний розчин, і органічний розчинник, що залишився, видаляють шляхом дистиляції. Сполуку В22 необов'язково очищають шляхом перекристалізації з розчинника, такого як толуол.

Схема 8.2 1. Н. (0 барукаталізатор типу Мі Ренея

Н.ДУНОАс (6 екв), 257С 2. 50 6 водний КСО, до рН 2 7 3. о ; Мах

М-- о о ,. я йЯ- Ю- м 257С,15-30 хв -у - р-н і анна я х- 4. топусп - у водному розчині 5. 50 5 водний КСО. до рН 5 в33 822 в. НОСІ до рН г 4 (приблизно є В.

Не екв), розділення фаз за 2570 де КС" являє собою Н і мевоо, шах

НІНІ, повітряний потік, 55-65 ах гей р 2. масн/Ме-тгФ, 50 С (2 х) и М -М /4 3. НгО/Ме-ТГФ, 50 о н / 4. Ме-ТГФ/циклогексан 2 5ого-90с «8 НОЇ ин,

Альтернативний спосіб виконання схеми В представлений на схемі В.2. Сполуку ВЗ3З згідно з цією схемою не виділяють. У методиці згідно з цією схемою використовують сполуку В22, каталізатор, який являє собою дрібнозернисту тверду речовину, що складається здебільшого з нікелю, отриманого з нікель-алюмінієвого сплаву, такого як нікель Ренея, і газоподібного водню в розчиннику, такому як водний розчин оцтової кислоти, за температури в діапазоні 20-40 "С. У варіантах втілення цієї методики використовують субстехіометричні кількості такого каталізатора. Це є корисною особливістю, причому наявність стехіометричної кількості каталізатора не є визначальною особливістю цієї методики. Багато способів, в яких використовують аналогічний каталізатор, залежать від присутності такого каталізатора в стехіометричних кількостях. Іншою особливістю цієї методики є використання янтарного ангідриду, що по суті дозволяє видалити домішку Ії. Сполуку В22 відновлюють шляхом гідрогенізації з каталізатором, як зазначено вище. Після завершення такої гідрогенізації, про що свідчить залишок менше ніж приблизно 395 сполуки В22, каталізатор видаляють фільтрацією, і фільтрат нейтралізують до рН - 7 з використанням водного розчину Кг2СОз (5095 маб./маб.).

Потім додають янтарний ангідрид і органічний розчинник, такий як, наприклад, толуол. Таким чином отримують двофазне органічно- водне середовище. У передбачуваному альтернативному варіанті втілення, що також призводить до отримання двофазного органічно- водного середовища, янтарний ангідрид розчиняють у органічному розчиннику, який потім додають у водне середовище. Такий ангідрид дериватизує домішку. На наступній стадії рн розчину коригують до приблизно 9,5 з використанням відповідної основи. У деяких варіантах

Зо втілення таку корекцію рН виконують з використанням водного розчину Кг2СОз (5095 мас./мас.) з наступним нагріванням до температури приблизно 35 "С протягом приблизно 15-30 хвилин.

Після цього виконують розділення фаз органічного шару. Органічну частину реакційної суміші збирають, водну частину необов'язково повторно екстрагують розчинником, таким як толуол, і органічну частину, отриману в результаті другої екстракції якщо виконують таку другу екстракцію, поєднують із першою органічною частиною. На наступній стадії органічну частину охолоджують до температури в діапазоні 15-25"С, і рН коригують до приблизно 3,5-4 з використанням відповідної кислоти. У деяких варіантах втілення таку корекцію рН виконують шляхом додавання 895 водного розчину НСІ. На наступній стадії органічну й водну частини розділяють, і водна частина містить сполуку В33.

В окремій посудині за кімнатної температури перемішують сульфіт натрію, 1,2-діаміно-3,5- диметилбензолу дигідрохлорид і воду. Додають хлористоводневу кислоту, і реакційну суміш нагрівають до 50 "С протягом 20 хвилин. Через розчин циркулює повітряний потік. До цього середовища протягом 1,5 год додають сполуку ВЗ3З у водному розчині з отриманням реакційної суміші, яка містить продукт реакції сполуки ВЗ3З3 і діамінодиметилбензолу. Реакційну суміш нагрівають до температури приблизно 55-60 "С протягом приблизно 1-2,5 год. На наступній стадії відфільтровують тверді речовини, і до фільтрату додають 2-метилтетрагідрофуран. На наступній стадії додають 3095 водний розчин Маон для корекції рН до приблизно 9,5-11,5.

Реакційну суміш нагрівають до 45-50 "С протягом 15 хвилин. Після цього виконують низку стадій екстракції. Водний шар видаляють і утилізують, до органічного шару додають воду й 3090 водний розчин Маон, тим самим утворюючи двофазне середовище, яке нагрівають до 45-50 70 протягом 5-15 хв. Водний шар із цього двофазного середовища видаляють і утилізують, до органічного шару, що залишився, додають воду, тим самим утворюючи інше двофазне середовище, яке потім нагрівають до 45-50С протягом 5-15 хв. Водний шар із цього середовища видаляють і утилізують, додають циклогексан і органічний шар, який нагрівають до 45-50 С, а потім отримують тверду сполуку 2 шляхом охолодження до 0-57 цього органічного шару, з якого кристалізують і виділяють за допомогою фільтрації сполуку 2.

СХЕМА С но А нос і й а у-Мн ща або аю ---- у с ді да

Й -м

МО- шен--яяе В5 -0-

Са

На схемі С, кислоти АТ або спирти АЗ можуть бути зв'язані з 2-амінопіримідинами С1 з використанням способів, представлених на схемі А, з отриманням амідів (не показано) і амінів

С2. Аміди й сполуку С2 піддають обробці, як представлено на схемі В, з отриманням сполук формули В5.

Додаткові способи синтезу описані в патентах США 7,507,737 і 8,309,720, які включені в цей документ шляхом посилання. Додаткові способи синтезу описані в публікації заявки на патент

США 2010/0029942.

Додаткові способи синтезу можуть бути сконструйовані з опису, наведеного в публікації заявки на патент США 2005/0070550 (патент США 7,432,378), яка включена в цей документ шляхом посилання.

Наступні приклади пропонуються для подальшої ілюстрації аспектів цього винаходу й різних переважних варіантів втілення.

Для отримання сполук, описаних в прикладах нижче, і відповідних аналітичних даних, дотримувались наступних експериментальних і аналітичних протоколів, якщо не вказано інше.

Якщо не вказано інше, реакційні суміші перемішували за допомогою магніту за кімнатної температури (к. т.). У випадках де розчини є «висушеними», їх звичайно сушать над висушуючим агентом, таким як Маг25О4 або Мд5О». У випадках де суміші, розчини й екстракти були «концентрованими», їх звичайно концентрували на роторному випарювачі за зниженого тиску.

Тонкошарову хроматографію виконували з використанням силікагелю МегскК 60 Ег2в4а на пластинах 2,5 см х 7,5 см, 250 мкм або 5,0 см х 10,0 см, 250 мкм, попередньо покритих силікагелем.

Флеш-хроматографію на колонці з нормальною фазою (ЕСС) проводили на силікагелі (5іОг), елююючи з використанням 2 М МНз у МеОН/ДХМ, якщо не зазначено інше.

Мас-спектр (МС) отримували на приладі Адіїепі серії 1100 М50О з використанням іонізації електророзпиленням (Е5Т) у режимі визначення позитивних іонів, якщо не зазначено інше.

Розрахована маса (розр.) відповідає точній масі.

Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) отримували на спектрометрах ВгиКег моделі рЕХ. Формат наведених нижче даних "Н ЯМР являє собою: слабопольний хімічний зсув у м. ч. еталона тетраметилсилану (мультиплетність, константа зв'язування У у Гц, інтегрування).

Визначення характеристик сполук, наведених у цьому описі, виконували за допомогою рентгенодифракційного аналізу порошку з використанням різних джерел рентгенівського випромінювання й дифрактометрів, як зазначено нижче.

Профілі рентгенодифракційного аналізу порошку й пов'язані з ним дані для сполуки 2.2, показані на Фіг. 1 і представлені в таблицях 2 і 2.1, отримували на дифрактометрі АРО 2000 (С.М.К. 5.г.Ї., м. Аграте-Контурбія, Італія), обладнаному сцинтиляційним лічильником МаїЇ.

Діапазон сканування зразків становив від 3" до 40" (22) із розміром кроку 0,017 і часом на крок 5 секунд. Напруга й струм на трубці становили 40 кВ їі 30 мА, відповідно. Зразки поміщали в алюмінієві тримачі з нульовим фоном.

Синхротронні вимірювання рентгенодифракційного аналізу порошку й пов'язані з ними дані для сполуки 3, показані на Фіг. 4 і представлені в таблицях 5, 6, 6.1, 6.2 і 6.3, отримували на джерелі випромінювання Маїегіаїє Зсіеєпсе Бреат Ііпе прискорювача електронів Зм/і55 дн зоцгсе (5І 5) в інституті Поля Шерера (РБІ) у м. Вілліген (Швейцарія). Вимірювання зразків проводили в центрифужних скляних капілярах із діаметром 1,0 мм за Т - 295"К. Довжина хвилі випромінювання, використовуваного для експерименту, була визначена з аналізів вимірювання й уточнення порошку кремнію: А - (1,000180 хз 0,000051) А, енергія - (12,395773 х 0,000627) кеВ, 298 зсув - (40,001474 ж 0,000032)2; детектор: мікрополоска; контроль температури: кріоджет; для розміщення капілярів використовували роботизовану систему. Зареєстровані профілі порошку попередньо обробляли в РБІ, а потім перетворювали за шкалою довжин хвиль СиК«а» (А - 1,5418 А).

На Фіг. 9 показано профілі ренттгенодифракційного аналізу порошку, отримані за допомогою рентгенівського дифрактометра, обладнаного джерелом міді (Си/Ка 1,54056 А). Приклади таких дифрактометрів включають рентгенівський дифрактометр Вгикег АХ 08 Оівсомег і рентгенівський дифрактометр КідаКи б/Мах Каріа. Рентгенівський дифрактометр ВгиКег АХ5 08

ОРібсомег обладнано системою САЮОЗ'М ((зепегаї Агеа Оійтасіоп Оеїесіоп 5Бувієт), просторовим детектором ВгиКег АХ НІ-5ТАК з відстанню 15,05 см, як під час калібрування системи, автоматизованою платформою х-у-72 і коліматором 0,5 мм. Зразок спресовували у

Зо формі гранул і розміщали на платформі х-у-2. Дифрактограму реєстрували (керівне програмне забезпечення: ЗАООБЗ'М для МУ/МТ версія 4.1.14, Є ВгиКег АХ5, 1997-2003) в умовах навколишнього середовища з параметрами потужності 40 кВ і 40 мА у відбивному режимі з нерухомим зразком. Час експозиції звичайно становить 5 хвилин. Отриману дифрактограму піддавали обробці з просторовим перекартуванням для врахування геометричної подушкоподібної дисторсії просторового детектора, потім інтегрували за хі від -118,8 до -61,87 і за 2-тета в діапазоні 2,1-37"7 з розміром кроку 0,027 з встановленням нормування на бінарні значення. На додаток до використання програмного забезпечення даде, дифракційні картини, отримані на приладі ВгиКег, розглядали з використанням програмного забезпечення ЕМА (програмне забезпечення для обробки даних: Оійтгасі"»є ЕМА, версія 9.0, Є ВгиКег АХ5, 2003).

Рентгенівський дифрактометр КідаКки б0/Мах Карій обладнано неавтоматизованою платформою х-у і коліматором 0,3 мм. Зразок завантажували в капілярну пробірку 0,3 мм зі скла з високим вмістом бору (Спапе5 Зиррег Сотрапу, 15 Теси Сігсіє, Маїск, МА 01760-1024) шляхом відсікання одного кінця пробірки й постукування по відкритому відсіченому кінцю в шарі зразка.

Завантажений капіляр розміщали в утримувачі, закріпленому на платформі х-у. Дифрактограму реєстрували в умовах навколишнього середовища з параметрами потужності 46 кВ і 40 мА у відбивному режимі з осцилюванням навколо омега-осі в діапазоні 0-57 зі швидкістю 17/с і обертанням навколо фі-осі зі швидкістю 27/с (керівне програмне забезпечення: КІМТ Карій

Сопіто! Зоїмаге, Відаки Каріа/ухко, версія 1.0.0, Є КідаКи Со., 1999). Час експозиції звичайно становить 5 хвилин. Отриману дифрактограму інтегрували за 2-тета в діапазоні 2-40 градусів і за хі (1 сегмент) у діапазоні 0-3607 із розміром кроку 0,027 з використанням утиліти супі у програмному забезпеченні для відображення КІМТ Карій, що постачається з приладом (програмне забезпечення для обробки даних: КІМТ Каріа аізріау зоїмаге, версія 1.18, Є КідаКки

Со., 1999). Для інтегрування використовували наступні параметри: кількість імпульсів за відсутності опромінення встановлювали на 8, як під час калібрування системи; нормування встановлювали на середні значення; омега-зсув встановлювали на 180"; і хі або фі-зсуви не використовували. Дифракційні картини розглядали з використанням програмного забезпечення

Уаде, яке використовують для видалення фону з картин і визначення положень піків (програмне забезпечення для обробки даних: даде, версія 5.0 і 6.0, Є Магїегіа!5 Вага, Іпс., 1995--2004).

Аналізи шляхом диференціальної скануючої калориметрії (050) проводили наступним бо чином. Аліквоту зразка відважували в алюмінієвий тигель для зразка (деталь тигля Мо

900793.901; деталь кришки Мо 900794.901; ТА Іпбзігитепів, 109 І иКеп5 Огіме, Мем СазнЦе, ОЕ 19720), який герметизували обжимом. Тигель для зразка завантажували в прилад (01000 рімегепіа! Зсаппіпуд Сапогітеїег, ТА Іпвігитепі5, 109 Ії иКепе Огме, Мем СазПе, ОЕ 19720).

Термограму отримували шляхом індивідуального нагріву зразка зі швидкістю 10 "С/хв від Тмін. (звичайно кімнатна температура) до Тмак. (звичайно 300 "С), з використанням порожнього алюмінієвого тигля як еталона. Керівне програмне забезпечення як для аналізів О5С, так і для

ТОА, являло собою Айдмапіаде їТог ОМУ-Зегіє5, версія 1.0.0.78, Тпегтаї! Адмапіаде Кеїєазе 2.0,

ТА Інзігитепів -- ММаїег 11 С, 2001. Сухий азот (стиснутий азот, клас 4.86, ВОС Сазев5, 575

Мошпіаійп Амепиє, Митау Ніїї, МУ 07974-2082) використовували як газ для продувки зразка, і встановлювали швидкість потоку 50 мл/хв. Термальні переходи розглядали й аналізували з використанням програмного забезпечення для обробки даних, що постачається з приладом (програмне забезпечення для обробки даних: ОМпімегза! АпаїЇубіє 2000 їтог У/іпдом/5 95/95/2000/МТ, версія 3.1Є; Вийа 3.1.0.40, Є ТА іпзігитепів -- УМаїегі І С, 1991-2001).

Експерименти з використанням термогравіметричного аналізу (ТА) проводили наступним чином. Аліквоту зразка переносили в платиновий тигель для зразка (деталь тигля Мо 952019.906; ТА Іпвігитепіб5, 109 ГиКеп5 Огіме, Мем СазНЦПе, ОЕ 19720). Тигель поміщали на завантажувальну платформу, а потім автоматично завантажували в прилад (0500

Тпептодгамітеїгіс Апаїулег, ТА Іпбігитепі5, 109 ГиКеп5 Огіме, Мем/ Саб5Це, ОЕ 19720) з використанням керівного програмного забезпечення. Термограми отримували шляхом індивідуального нагріву зразка зі швидкістю 10 "С/хв від Тмін. (звичайно кімнатна температура) до Тмак. (звичайно 300 "С) з продувкою сухим азотом зі швидкістю потоку продувки зразка 60 мл/хв і зі швидкістю врівноважуючого потоку продувки 40 мл/хв. Термальні переходи (наприклад, зміни маси) розглядали й аналізували за допомогою програмного забезпечення для обробки даних, що постачається з приладом (програмне забезпечення для обробки даних:

Опімегза! Апаїузів 2000 Тог Уміпдому5 95/95/2000/МТ, версія 3.1ЄЕ; Вийа 3.1.0.40, Є ТА іпвіпитепів - Мате І С, 1991-2001).

Хімічні назви були отримані з використанням програмного забезпечення СпетОгахм/ (Сатьгіддезоїї, м. Кембридж, штат Массачусетс).

Для більш короткого опису деякі з кількісних виразів, представлених у цьому документі, не визначені в поєднанні з терміном «приблизно». Очевидно, що незалежно від того, чи використовується термін «приблизно» однозначно чи ні, кожна кількість, наведена в цьому описі, означає посилання на фактично наведене значення, і вона також означає апроксимацію до такого наведеного значення, яка повинна бути обгрунтована на основі компетентності в цій галузі, включаючи еквіваленти й апроксимації, отримані з використанням експериментальних умов і/або кількісних визначень такого наведеного значення.

Кожен раз, коли вихід наведений у відсотках, такий вихід відноситься до маси речовини, для якої цей вихід наведений, відносно максимальної кількості такої ж речовини, яка могла би бути отримана в конкретних стехіометричних умовах. Концентрації реагентів, наведені у вигляді відсотків, стосуються співвідношень маси, якщо не зазначено інше.

Приклад 1. І5-(5-Фтор-4-метил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метилпіримідин-2-ілІ-(3-(1- метилпіперидин-4-іл)-пропіл)-амін.

М- й М -М

У-/-їін

М М

Н

1

Стадія А; етиловий естер 4-метил-2-етилсульфанілпіримідин-5-карбонової кислоти. Суміш етилацетоацетату (6,37 мл, 50,0 ммоль), диметилацеталю диметилформаміду (8,94 г, 75,0 ммоль) і каталітичної п-толуолсульфонової кислоти нагрівали за 100 "С протягом 2 год. Після охолодження до к. т. суміш розводили 50 мл М,М-диметилформаміду (ДМФА) і додавали гідробромід 2-етилізотіосечовини (9,10 г, 50,0 ммоль). Після нагрівання за 100 "С протягом 18 год суміш охолоджували до к. т. і концентрували з отриманням неочищеного залишку, який очищали шляхом ЕСС (ЕІАс/гексани) з отриманням 7,1 г (6195) твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз»): 8,97-8,91 (м, 1Н), 4,43--4,35 (м, 2Н), 3,24-3,15 (м, 2Н), 2,81-2,72 (м, ЗН), 1,47-1,35 (м, бН).

Стадія В; етиловий естер 2-етансульфоніл-4-метилпіримідин-5-карбонової кислоти. До розчину етилового естеру 4-метил-2-етилсульфанілпіримідин-5--карбонової кислоти (З г, 13,3 ммоль) у 50 мл дихлорметану (ДХМ) з температурою 0 "С додавали гідроперит (5,20 г, 55,7 ммоль) з наступним доданням по краплях трифтороцтового ангідриду (7,39 мл, 53,1 ммоль).

Розчин нагрівали до к. т. протягом 2 год, а потім гасили насиченим водним розчином Маг5о2Оз (20 мл) і екстрагували з використанням ДХМ (100 мл). Органічний шар сушили (Ма2505») і концентрували з отриманням 1,50 г твердої речовини помаранчевого кольору, яку відразу використовували на наступній стадії без очищення. "Н ЯМР (СОСІв): 9,28 (с, 13),447(К,9У-7,2

Га 2Н), 3,60 (к, у - 7,5 Гц 2Н), 2,96 (с, ЗН), 1,47-1,42 (м, 6Н).

Стадія С; етиловий естер 4-метил-2-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіламіно|-піримідин-5- карбонової кислоти. Суміш етилового естеру 2-етансульфоніл-4-метилпіримідин-5-карбонової кислоти (0,30 г, 1,18 ммоль) і 3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіламіну (0,18 мг, 1,10 ммоль) у ЕЮН (З мл) нагрівали в запаяній пробірці за 100 "С протягом 6 год. Суміш концентрували й очищали шляхом ЕСС з отриманням 200 мг (5395). "Н ЯМР (СОСІ»): 8,88-8,72 (м, 1Н), 5,60-5,44 (м, 1Н), 4,31 (Кк, у - 7,2 Гц 2Н), 3,52-3,39 (м, 2Н), 2,91-2,77 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,94-1,85 (м, 2Н), 1,72-1,57 (м, 4Н), 1,41-1,20 (м, 8Н).

Стадія 0; 44-метил-2-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіламіно|-піримідин-5-ілу-метанол. До розчину етилового естеру 4-метил-2-І|3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіламіно|-піримідин-5- карбонової кислоти (0,20 г, 0,63 ммоль) з температурою 0 "С у ТГФ (6 мл) по краплях додавали діізобутилалюмінійгідрид (1 М у гексанах; 1,25 мл, 1,25 ммоль). Суміш нагрівали до к. т. протягом 1 год. Реакцію гасили з використанням 1 М Не50О»5 (2 мл). Суміш нейтралізували насиченим водним розчином МансСоОз і розводили МеОнН (2 мл), СНСІ»з (10 мл) ії насиченим водним розчином тартрату натрію-калію (10 мл). Суміш енергійно перемішували доти, поки не відбувалось розділення шарів. Органічний шар сушили (Маг5054) і концентрували з отриманням неочищеного продукту (138 мг), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (СОСІ»): 8,07 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,42-3,33 (м, 2Н), 2,88-2,74 (м, 2Н), 2,41 (с,

ЗН), 2,23 (с, ЗН), 1,93-1,83 (м, 2Н), 1,72-1,53 (м, 4Н), 1,35-1,16 (м, 5Н).

Стадія Е; 1|5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензімідазол-2-іл)-піримідин-2-ілІ|-(3-(1-метилпіперидин-4- ілу-пропіл|-амін. До суміші 4-метил-2-І(3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіламіно|-піримідин-5-іл)- метанолу (0,14 г, 0,49 ммоль) у толуолі (З мл) додавали МпО» (0,22 г, 2,48 ммоль). Через 30 хв за 70"С суміш фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували й відразу

Зо розчиняли в ДМФА. Потім частину цього розчину (що відповідає 0,05 г, 0,17 ммоль 4-метил-2-|3- (1-метилпіперидин-4-іл)-пропіламіно|-піримідин-5-карбальдегіду) обробляли 4-фтор-3- метилбензол-1,2-діаміном (1,1 екв.) ії МагН252О5 (1,25 екв.) за 90 "С протягом 12 год. Реакційну суміш очищали шляхом ЕСС з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. Мас-спектр: розраховано для Сг2НгоЕМв, 396,24; т/7 отримано, 397,2 (МаНІ". "Н ЯМР (СОзОб): 8,62 (с, 1Н), 7,55 (дд, У - 8,0, 3,9 Гц 1Н), 7,17 (дд, у) - 10,3, 8,8 Гц 1Н), 3,60 (т, У - 6,9 Гц 2Н), 3,10-2,99 (м, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 2,66 (д, у - 1,4 Гу ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,26-2,17 (м, 2Н), 1,98-1,88 (м, 2Н), 1,87- 1,77 (м, 2Н), 1,55-1,36 (м, 5Н).

У деяких варіантах втілення сполуку 2, показану в прикладі 2, синтезували аналогічно способам, описаним у прикладі 1.

Приклад 2. І5-(4,6-Диметил-1 Н-бензімідазол-2-іл)-4-метилпіримідин-2-іліІ-(3-(1- метилпіперидин-4-іл)-пропіл|-амін.

М--

М -М

У- /-їн

М М

Н

2

Мас-спектр: розраховано для СгзНз2Меє, 392,27; т/7» отримано, 393,3 МАНІ. "Н ЯМР (СбОрзОбр): 8,43 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 3,41 (т, У - 7,0 Гц 2Н), 2,89-2,82 (м, 2Н), 2,54 (с,

ЗН), 2,53 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,05-1,96 (м, 2Н), 1,78-1,70 (м, 2Н), 1,69-1,59 (м, 2Н), 1,34-1,21 (м, 5Н).

Приклад З Отримання /5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метил-М-(3-(1-метил-4- піперидиніл)-пропіл|-2-піримідинамін 2,3-дигідроксибутандіоату (1 : 0,5), поліморфа А, сполуки 24 вд ши и

Хор М (7 у Мн ще В, Х 2

М

«05 МО, Шен ножі Он 2.4

Отримання 4-метил-2-((3-(1-метилпіперидин-4-іл)упропіл)яаміно)піримідин-5-карбонітрилу продемонстровано на схемах 1, 2, З ї 4 і в прикладах 7, 10, 12, 16, 24 і 25 у патенті США 8,309,720, всі з яких включені в цей документ шляхом посилання.

Альтернативний спосіб отримання 4-метил-2-((3-(1-метилпіперидин-4- ілупропіл)аміно)піримідин-5-карбонітрилу, що використовується для отримання сполуки 2.1, є наступним. До розчину 4-метил-2-(метилсульфоніл)піримідин-5-карбонітрилу (21,64 г, 109,7 ммоль) у толуолі (260 г) додавали 3-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропан-1-амін (14,30 г, 91,5 ммоль) у 1095 водному розчині КгСОз (110,2 г, 100 мл). Реакційну суміш нагрівали до 60-65 "С протягом 20 хвилин. Потім водний шар видаляли, і до органічного шару додавали 1М Маон (110,1 г).

Суміш повторно нагрівали до 65 "С, перемішували протягом 10 хвилин, і видаляли водний шар.

До органічного шару додавали воду (110,8 г), і розчин повторно нагрівали до 65 "С протягом 10 хвилин. Водний шар видаляли, і органічний шар концентрували за зниженого тиску. Потім кристалізували 4-метил-2-((3-(1-метилпіперидин-4-іл)упропіл)аміно)піримідин-5-карбонітрил із розчину толуолу (приблизно 65 г) за температури приблизно 65 "С з отриманням 21,20 г 4- метил-2-((3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропіл)аміно)піримідин-5-карбонітрилу.

СТАДІЯ А:

В емальований реактор на 100 л завантажували 4-метил-2-((3-(1-метилпіперидин-4- ілупропіл)аміно)піримідин-5-карбонітрил (5,41 кг, 19,8 моль) і толуол (47,13 кг). Отриману суспензію перемішували й охолоджували до температури від приблизно 0 до -5 С. Потім додавали 1,0 М діїзобутилалюмінійгідриду (СІВАЇ-Н) у толуолі (40,55 кг, 47,33 моль) за допомогою тиску азоту, підтримуючи при цьому внутрішню температуру реакції « 2 "С. Після завершення додавання отриманий реакційний розчин нагрівали приблизно до 5-10 С, і завершення реакції контролювали з використанням ВЕРХ. Потім протягом 30 хв додавали холодний етилацетат (4,89 кг), і отриману суміш перемішували протягом 15-20 хвилин.

Отриману суміш (що містила 4-метил-2-((3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропіл)аміно)піримідин-5- карбальдегід) переносили до скляного приймального резервуара на 100 л і промивали толуолом (1,00 кг).

Альтернативний спосіб отримання 4-метил-2-((3-(1-метилпіперидин-4-

Зо ілупропіл)аміно)піримідин-5-карбальдегіду є наступним. 4-метил-2-((3-(1-метилпіперидин-4- ілупропіл)аміно)піримідин-5-карбонітрил (сполуку 1-Е-2) розчиняли в оцтовій кислоті (1,32 кг на кг сполуки 1-Е-2). Додавали каталізатор, який являє собою дрібнозернисту тверду речовину, що складається здебільшого з нікелю, отриманого з нікель-алюмінієвого сплаву, такого як нікель

Ренея типу 3202, (суспензія у воді 55 95 мас./мас., 0,29 г на г сполуки 1-Е-2), і реакційну суміш поміщали в атмосферу Не, (р(Нг) - 1-1,3 бар) за Т - 25 "С. Після завершення реакції, про що свідчив залишок менше ніж приблизно 395 сполуки 1-Е-2, реакційну суміш фільтрували й нейтралізували фільтрат до рН - 7 з використанням водного розчину карбонату калію (5095 мас./мас.). Додавали янтарний ангідрид (0,185 г на г вихідної кількості сполуки 1-Е-2). Додавали толуол (4,5 г на г вихідної кількості сполуки 1-Е-2), і для корекції РН розчину до рН » 9, а у деяких варіантах втілення до рН - 9,5, додавали додаткову кількість 5095 водного розчину карбонату калію. Розділяли шари в такому двофазному органічно-водному середовищі, і водний шар промивали один раз толуолом (0,5 г на г вихідної кількості сполуки 1-Е-2). Потім об'єднані органічні шари екстрагували водним розчином за рН, що дорівнює або становить менше ніж приблизно 4, у деяких варіантах втілення за рН приблизно 3,5. У деяких варіантах втілення такий розчин являв собою 895 водний розчин НСЇІ (1,01 г на г вихідної кількості сполуки 1-Е-2).

Водну фазу, що містила 4-метил-2-((3-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропіл)аміно)піримідин-5- карбальдегід, використовували на наступній стадії А-1 без додаткової обробки. Отриманий таким чином розчин карбальдегіду може бути використаний на наступних стадіях для отримання сполук згідно з цим винаходом, таких як сполуки 2, 21 ї 3.

СТАДІЯ А-1. У деяких варіантах втілення в окремій посудині за кімнатної температури перемішували сульфіт натрію (1,2 еквівалента (екв.) відносно вихідної кількості сполуки 1-Е-2),

дигідрохлорид 1,2-діаміно-3,5-диметилбензолу (1,2 еквівалента (екв.) відносно вихідної кількості сполуки 1-Е-2) і воду (5,74 г на г вихідної кількості сполуки 1-Е-2). Додавали хлористоводневу кислоту (3790, 0,24 г на г вихідної кількості сполуки 1-Е-2), реакційну суміш нагрівали до 50 С протягом 20 хвилин, і через розчин циркулював повітряний потік. Сполуку В3З3 у водному розчині, отриману, наприклад, як зазначено вище, додавали до реакційної суміші протягом 1,5 год. Реакційну суміш нагрівали до температури приблизно 55-60 "С протягом приблизно 1-2,5 год. На наступній стадії відфільтровували тверді речовини, і до фільтрату додавали 2- метилтетрагідрофуран (7,18 г на г вихідної кількості сполуки 1-Е-2). На наступній стадії додавали 3095 водний розчин Маон (1,1-1,2 г на г вихідної кількості сполуки 1-Е-2) для корекції рН до приблизно 9,5-11,5. Реакційну суміш нагрівали до 45-50 "С протягом 15 хвилин. Водний шар видаляли, і до органічного шару додавали воду (0,65 г на г вихідної кількості сполуки 1-Е-2) і 3095 водний розчин Маон (0,18 г на г вихідної кількості сполуки 1-Е-2), і нагрівали до 45-50 протягом 5-15 хв. Водний шар у отриманому двофазному середовищі видаляли й утилізували, і до органічного шару додавали воду (0,62 г на г вихідної кількості сполуки 1-Е-2), тим самим утворюючи інше двофазне середовище, яке нагрівали до 45-50 "С протягом 5-15 хв. Водний шар із цього двофазного середовища видаляли й утилізували, до органічного шару додавали циклогексан і нагрівали до 45-50 "С, і сполуку 2 у вигляді твердої речовини отримували шляхом охолодження суміші до 0-5 "С, кристалізації з неї сполуки 2 і виділення її шляхом фільтрації.

СТАДІЯ В.

До кожного реактора на 100 л зі сплаву хастеллой і емальованого реактора на 100 л додавали холодний розчин води/сірчаної кислоти (27,05 кг/2,26 кг). Отримані водні розчини кислоти перемішували й охолоджували до приблизно 2-57С. Суміш, отриману на описаній вище стадії А, температуру якої весь час підтримували на рівні « 30 "С, 5095 (за об'ємом), додавали до кожного водного розчину сірчаної кислоти. Перевіряли рН отриманої суспензії (цільова рН дорівнює 4-5) і перемішували за приблизно 20-25 С протягом приблизно 1,5-2 год. Потім суспензії охолоджували до приблизно 10-15 "С, і рН суспензій коригували до рН - 11-12 додаванням 6 н. гідроксиду натрію (16,12 кг, 81,42 моль) протягом 20 хв. Потім отримані суміші перемішували протягом додаткових 15-20 хвилин, після чого перемішування зупиняли й надавали можливість розділення фаз.

Зо Органічні фази видаляли з верхньої частини кожного реактора з використанням вакууму й об'єднували. Потім водну фазу й середню масляну фазу випускали через нижній клапан кожного реактора й утилізували. Об'єднані органічні фази концентрували за - 40 "С з отриманням твердої речовини. Тверду речовину переносили на лотки для сушіння й сушили (8 кПа (60 торр), 30-35 С) протягом ночі з отриманням твердої речовини 4-метил-2-((3-(1- метилпіперидин-4-іл)пропіл)аміно)піримідин-5-карбальдегіду.

СТАДІЯ С.

В емальованому реакторі на 100 л у очищеній воді (54,63 кг) розчиняли метабісульфіт натрію (Маг2520О5) (1,96 кг, 9,79 моль) з наступним додаванням 3,5-диметил-1,2-бензолдіамін- 2НОЇ (2,07 кг, 9,86 моль), і отриману суміш перемішували за температури приблизно 20-25 С з отриманням розчину. Потім додавали концентровану хлористоводневу кислоту (1,65 кг, 16,79 моль) з наступним додаванням 4-метил-2-((3-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропіл)аміно)піримідин-5- карбальдегіду, отриманого на описаній вище стадії В (2,74 кг, 9,79 моль), і отриману суміш перемішували за температури приблизно 23-27 "С з отриманням розчину. Отриману суміш нагрівали до приблизно 57-62 "С, і завершення реакції контролювали з використанням ВЕРХ.

Реакційну суміш охолоджували до приблизно 20-25 "С, і потім за допомогою дозувального насоса під час перемішування знову додавали половину об'єму (х- 30 л) до системи скляного реактора на 50 л, що містив розчин карбонату калію (3,9 кг, 28,2 моль), розчиненого в очищеній воді (15 кг), що призводило до утворення осаду. Осаджений продукт перемішували протягом -- 1 год, і потім надавали можливість відстоятися. Прозорий супернатант (ї 20 л) видаляли з верхньої частини системи реактора на 50 л, і додавали очищену воду (-- 20 кг). Отриману суміш перемішували протягом 10 хв, фільтрували, промивали водою (13 кг) і сушили за 35-40 С у вакуумі З отриманням твердої речовини І5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4- метилпіримідин-2-ілІ-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіл|-аміну, сполуки 2. МС: МАНІ - 393, "Н

ЯМР (600 МГЦ, метанол-дв) б, 1,38-1,43 (м, 2Н), 1,43-1,52 (м, 2Н), 1,53-1,61 (шир. м, 1Н), 1,64- 1,71 (м, 2Н), 1,90-1,96 (шир. м, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 2,74 (с, ЗН), 2,78-2,86 (шир. м, 2Н), 3,15-3,36 (м, 2Н), 3,36-3,47 (м, 2Н) 4,35 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 8,44 (шир. с, 1Н).

СТАДІЯ 0. Отримання гемітартрату (5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метилпіримідин- 2-ілІ-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіл|-аміну. бо У реакторі на 100 л зі сплаву хастеллой розчиняли (5-(4,6-диметил-1 Н-бензімідазол-2-іл)-4-

метилпіримідин-2-іл|-(З3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіл|-амін, отриманий як зазначено вище (6,58 кг, 15,56 моль), у середовищі, що містило принаймні один нижчий алкіловий спирт, який у одному варіанті втілення являв собою денатурований етанол (31,00 кг), за приблизно 48-52 С, причому денатурований етанол являв собою суміш 95 : 5 (співвідношення об'ємів) етанолу й 2- пропанолу.

Після перемішування протягом 15 хвилин отриманий мутний розчин охолоджували до приблизно 25-30 С. Додавали сульфат магнію (0,60 кг), і отриману суміш перемішували протягом додаткових 30 хвилин. Сульфат магнію фільтрували через СЕ ІТЕФ (0,30 кг), і отриманий прозорий розчин (титрування за Карлом Фішером, виміряний вміст води - 0,22905) переносили в чистий емальований реактор на 100 л і нагрівали до приблизно 48-52 76.

Протягом 20 хвилин у реактор завантажували розчин І -(--)-винної кислоти (1,16 кг, 7,73 моль) у середовищі, що містить принаймні один нижчий алкіловий спирт, який у одному варіанті втілення являв собою денатурований етанол (10,0 кг). Отриману суміш гемітартратної солі й спирту нагрівали до приблизно 70-75 "С, а потім витримували протягом 1 год. Отриману жовту суспензію охолоджували до приблизно 0-5 "С протягом 2 год., а потім витримували протягом 20 хв. Продукт (у вигляді осаду) фільтрували, промивали холодним денатурованим етанолом (5,20 кг), потім сушили за приблизно 75-80С у вакуумі з отриманням (5-(4,6-диметил-1 Н- бензімідазол-2-іл)-4-метилпіримідин-2-ілІ-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіл|-аміну як твердої речовини у вигляді відповідної гемітартратної солі, сполуки 2.1. Оскільки згідно з цим винаходом виконують більше однієї кристалізації, то згадану вище кристалізацію сполуки 2.1 іноді називають першою кристалізацією. За використання з терміном «кристалізація» у цьому описі порядкових числівників їх використовують лише з метою посилання, і використання певного порядкового числівника не обов'язково означає, що відповідні операції, які характеризуються попереднім порядковим числівником, теж необхідно виконувати.

СТАДІЯ Е. Перекристалізація

Спосіб Е-5. У реакторі на 100 л зі сплаву хастеллой розчиняли гемітартрат (5-(4,6-диметил- 1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метилпіримідин-2-ілІ|-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіл|-аміну, сполуки 2.1, отриманої на стадії О, як зазначено вище (5,19 кг, 11,10 моль), у середовищі, що містило нижчий алкіловий спирт, який у одному варіанті втілення являв собою водно-спиртовий

Зо розчинник, який у одному варіанті втілення являв собою суміш денатурованого етанолу (32,40 кг) ії води (2,62 кг) за приблизно 75-78 "С. Отриманий розчин охолоджували до приблизно 50-- 55"С і фільтрували через бар'єрний фільтр (щоб видалити будь-які чужорідні частинки) у чистий емальований реактор на 100 л з наступним промиванням денатурованим етанолом (4,15 кг). Додавали розчинник, що містить принаймні один нижчий алкіловий спирт, який у одному варіанті втілення являв собою денатурований етанол (25,2 кг), і отриманий розчин перемішували й нагрівали до приблизно 78-80 "С для атмосферної відгонки 51 л розчинника.

Отриманий розчин охолоджували до приблизно 55-60 "С і додавали додатковий розчинник, що містить принаймні один нижчий алкіловий спирт, який у одному варіанті втілення являв собою денатурований етанол (27,63 кг), з наступним нагріванням до приблизно 78-80 для атмосферної відгонки 27 л розчинника. Потім отриманий розчин охолоджували до приблизно 50-557С, затравлювали затравочними кристалами сполуки 2.1 (2,0 г, 4,3 ммоль), потім додатково охолоджували до приблизно 18-22 "С, а потім перемішували протягом 1 год.

Отриманий осад фільтрували, промивали денатурованим етанолом (5,00 кг) і сушили за приблизно 75-80 "С у вакуумі з отриманням твердої речовини гемітартрату І5-(4,6-диметил-1 Н- бензімідазол-2-іл)-4-метилпіримідин-2-іліІ-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіл|-аміну (сполука 2.1); температура плавлення 179 "С.

Спосіб Е-Т. Альтернативний спосіб перекристалізації сполуки 2.1; гемітартрату (5-(4,6- диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метил-піримідин-2-ілІ|-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіл|-аміну.

В емальований реактор на 500 мл завантажували гемітартрат І5-(4,6-диметил-1 Н-бензімідазол- 2-іл)-4-метил-піримідин-2-іл|-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіл|-аміну (24,0 г, 25,7 ммоль) і середовище, що містить нижчий алкіловий спирт, яке в одному варіанті втілення являло собою середовище, що містить принаймні один нижчий алкіловий спирт, який у одному варіанті втілення являв собою спирт, який у одному варіанті втілення являв собою метанол (63,0 г).

Отриману суміш нагрівали до 50 "С протягом 15 хв, поки не спостерігали розчинення всіх твердих речовин. Потім додавали середовище, що містить нижчий алкіловий спирт, яке в одному варіанті втілення являло собою середовище, що містить принаймні один нижчий алкіловий спирт, який у одному варіанті втілення являв собою денатурований етанол (105,0 г), і отриманий розчин фільтрували (за 50 "С) для видалення будь-яких частинок, що залишилися.

Фільтрат швидко нагрівали зі зворотним холодильником, потім охолоджували до приблизно бо 60" С, а потім затравлювали кристалами сполуки 2.1. Для кристалізації отриману суміш піддавали впливу наступного температурного профілю: 1 год за 60 "С, охолодження до 40 "С протягом 2 год, нагрівання до 50 "С протягом 1 год, охолодження до 30 "С протягом 2 год, нагрівання до 40 "С протягом 1 год, охолодження до 20 "С протягом 2 год, нагрівання до 30 "С протягом 1 год, охолодження до 10 "С протягом 2 год, нагрівання до 20 "С протягом 1 год, потім охолодження до 0 "С протягом 2 год. Температуру отриманої суспензії підтримували на рівні

ОС протягом 7 год, потім отриманий твердий осад виділяли шляхом фільтрації з відсмоктуванням, промивали денатурованим етанолом (3 х 30,0 г) і сушили іп масио за 40 "С з отриманням сполуки 2.1 у вигляді білої кристалічної твердої речовини. На Фіг. 6 показано профілі диференціальної скануючої калориметрії (055) і термогравіметричного аналізу (ТА) сполуки 2.1.

Оскільки згідно з цим винаходом виконують більше однієї кристалізації, то згадану вище перекристалізацію сполуки 2.1 іноді називають другою кристалізацією. Незалежно від способу проведення перекристалізації: Е-5 або Е-Т, "Н ЯМР зразка безводного гемітартрату (5-(4,6- диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метил-піримідин-2-ілІ|-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіл|-аміну, сполуки 2.1, є таким: "Н ЯМР (300 МГц метанол-ах) б, 8,44 (шир. с, 1 Н), 7,20 (с, 1 Н), 6,90 (с, 1

Н), 4,35 (с, 1 Н), 3,35-3,48 (м, 4 Н), 2,76-2,89 (0, м, 2 Н), 2,75 (с, ЗН), 2,54 (с, З Н), 2,53 (с, З Н), 2,42 (с, З Н), 1,88-1,99 (шир. м, 2 Н), 1,3534-1,75 (м, о, 7 Н).

Сполука 2.1 має розчинність у воді за кімнатної температури приблизно 1,1 г/мл. Ця сполука є гігроскопічною. Вона перетворюється на сполуку З за відносної вологості більше 7095 з утворенням тетрагідрату сполуки З у водному розчині.

Варіанти втілення сполуки 2.1, отриманої як описано в прикладі 3, мали чистоту, що становила або приблизно становила 98,9595. У результаті перекристалізації отримували варіанти втілення тієї самої сполуки з чистотою, що становила або приблизно становила 99,23965. Зміни чистоти після перекристалізації сполуки 2.1 показані в таблиці 1. Домішки 11--111 і

А1-А19, що згадуються в різних таблицях, представлених у цьому документі, охарактеризовані в таблиці 9, а пов'язані з ними хімічні структури -- у прикладі 11, а також у таблицях 1 і 7.

Таблиця 1 . . Середня кількість 2. .

Відносний час . Середня кількість домішок . т/2 домішок (95) сполуки о : (АВТ) до перекристалізації перекристалізації

Мабодї | 278 | 032 |на 77777777 (інв

Аг | 276 | 048 | 001 Інв

ЗабоАЗ. | 277 | 073 |нв 7777777 (Інв

А 7777771 | 395 .1.ЙЮЙШЦ081..Ю.Ї.ЮЙИ000о3111 інв

Або ф|невд. | 087 |нв 7 |Ї777777777771710011СсС2С

А? 7 ф|274/7331 089 | .-.юЮБмС0б09 | 777006 С

АТЗ 1 Ф|невд. | 103 |нв 7 |Ї7777777777710011СсС2С

АТБ 0 ф|невд. | 1048 |нв7777777 (Інв

АТ6 1 Ф|невд. | 1057 |нв 7 |Ї7777777777710011СсС2С го ло ф|невд. | 1М4О | 006.77 | юю / 004.21

Агі о Ф|невд. | 144 | 004777 |нв//ССсС

Скорочення, використовувані у вищенаведеній таблиці: нв - не виявлено, невід. - невідомий,

на - не аналізували

Як показано на Фіг. 6, безводна форма 2.1 демонструє початкову втрату маси поверхневої вологи 0,395 аж до 170 "С, а потім відповідну стехіометричну (0,5 моль) втрату маси винної кислоти (- 1595, 16,0595, теоретична). Температура плавлення являє собою досить різку ендотермічність з максимальним піком на 184 "С.

Приклад 4. Приклади 4-1 і 4-2. Отримання 5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метил-М-

ЇЗ-(1-метил-4-піперидиніл)-пропіл)|-2-піримідинаміну 2,3-дигідроксибутандіоату (1:0,5), поліморфа В сполуки 2.2 зі сполуки 2.1. ях шк і т М- і х - м- ги, М У м ни о да Мем дл «ак МО шин «вд НО 0 дож ножї зн ех 28) ша(Ві

Приклад 4-1. У скляній пробірці на 10 мл, обладнаній магнітною мішалкою, розчиняли 5-(4,6- диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метил-М-(3-(1-метил-4-піперидиніл)пропіл|-2-піримідинамін 2,3- дигідроксибутандіоат (1 : 0,5), сполуку 2.1 (1 г), у воді (10 мл) за кімнатної температури (22 С).

Прозорий жовтуватий розчин перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім охолоджували до 2,5 "С протягом 2 годин, а потім виділяли продукт шляхом фільтрації й сушили іп масцо протягом ночі за 55 "С з отриманням 0,9 г сполуки 2.2 (вміст води 4,990).

Приклад 4-2. В інших варіантах втілення сполуку 2.2 отримували наступним чином. У скляній пробірці на 10 мл, обладнаній магнітною мішалкою, розчиняли 5-(4,6-диметил-1 Н-бензімідазол- 2-іл)-4-метил-М-(3-(1-метил-4-піперидиніл)пропіл|-2-піримідинамін 2,3-дигідроксибутандіоат (1 : 0,5), сполуку 2.1 (0,5 г), у суміші води (4,5 мл) і 2-пропанолу (0,5 мл) за 50 7С. Прозорий жовтуватий розчин охолоджували до 10 "С впродовж 2 годин, що призводило до кристалізації білої твердої речовини. Отриману густу суспензію витримували за 10 "С протягом ночі, потім виділяли продукт шляхом фільтрації й сушили іп масио протягом 21 год з отриманням 0,43 г сполуки 2.2.

Картину рентгенодифракційного аналізу порошку (ХКО) варіанта втілення сполуки 2.2, приклад 4.2, показано на Фіг. 1, а переліки піків ХКО наведено в таблицях 2 і 2.1. На фіг. 8 показано профілі диференціальної скануючої калориметрії (0502) і термогравіметричного аналізу (ТОА) сполуки 2.2.

Таблиця 2

Перелік піків ХКО для варіанта втілення сполуки 2.2 з відносною інтенсивністю принаймні 990 імпульсів) 77.6.96.7.. | ..ЮюЮю12697 | ..юЮюЮюЮюЮюЙй186 ЇМ

Таблиця 2.1

Перелік піків ХКО для варіанта втілення сполуки 2.2 з відносною інтенсивністю принаймні 20905 імпульсів)

Сполука 2.2 є фізично стабільною лише за зберігання в щільно герметизованому флаконі в умовах навколишнього середовища. Вона легко поглинає воду й перетворюється на сполуку 3, якщо піддається впливу атмосфери.

Під час спроби очищення шляхом перекристалізації сполуки 2.1 з використанням альтернативних умов, таких як використання суміші води : 2-пропанолу (90 : 10, масове співвідношення) і сушіння протягом ночі іп-масцо за 55 "С, очікували отримати сполуку 2.1, але замість цього отримали сполуку 2.2. В іншому альтернативному способі перекристалізації з використанням води й наступним виділенням шляхом фільтрації й сушіння іп-масио протягом 21 год, також отримали сполуку 2.2 замість очікуваної сполуки 2.1. На противагу цьому, перекристалізація сполуки З не представляє утворення такого поліморфізму, але вона створює одну окремо охарактеризовану форму тієї самої сполуки.

Приклад 5. Отримання тетрагідрату 5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метил-М-І3-(1- метил-4-піперидиніл)-пропіл|-2-піримідинамін 2,3-дигідроксибутандіоату (1 : 0,5 : 4), сполуки 3, з вільної основи сполуки 2. ; Ще: : ТУ, ! я й- М- і ч т- щ- о ша с с роли я аа що и пін а а Ух й "05 М ОМ єаню но м 2 КІ

У скляний реактор з механічною мішалкою завантажували 5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол- 2-іл)-4-метил-М-(3-(1-метил-4-піперидиніл)пропіл|-2-піримідинамін), сполуку 2 (10,0 г, 25,2 ммоль (скориговану в аналізі як відповідну цій еквівалентній кількості залежно від чистоти)), 1 -(--)-винну кислоту (1,90 г, 12,5 ммоль) і воду (75,1 г) за 20 "С. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником до повного розчинення твердої речовини. Потім прозорий розчин охолоджували до 35 "С, і додавали затравочні кристали тетрагідрату 5-(4,6-диметил-1 Н-бензімідазол-2-іл)-4- метил-М-(3-(1-метил-4-піперидиніл)-пропіл|-2-піримідинамін 2,3-дигідроксибутандіоату (1:05: 4), сполуки 3.5 (отриманої в прикладі 6). Після поступового охолодження до 5 "С протягом ночі, виділяли продукт шляхом фільтрації з відсмоктуванням, і осад на фільтрі промивали водою (10 г). Тверду речовину сушили іп масцо (приблизно за 200 мбар) із відведенням газу з отриманням зазначеної в заголовку сполуки З (вихід 93,295). У таблиці З і на Фіг. 2 продемонстровані профілі домішок для сполук 2 і З згідно з цим прикладом, які показують що профіль домішок сполуки З

Зо значно знижений порівняно з профілем домішок для сполуки 2.

Таблиця З

Профіль домішок для сполук 2 і З (приклад 5) 11111111 Сполука2//// | Сполуда3./:

Домішка 1 (1) 10031710

Домішка 2 (І2) нини нн

Домішка З (13) 117004. Ї771111111111101

Домішка 4 (14)

Домішка 5 (15)

Домішка 6 (16) 00071110

Домішка 7 (17)

Домішка 8 (18)

Домішка 9 (19) нини пи пох п

Домішка 10 (110) 1117009. Ї1111111111101

Профілі О5С і ТОА сполуки З (Фіг. 7) демонструють початкову втрату 12,795 води перед 100 "С, що відповідає « 4 моль води (розраховано 13,390) з наступною втратою 12,895 маси винної кислоти. Температура плавлення являє собою різку ендотермічність з максимальним піком за 97,5 "С, а ендотермічності за 184 "С, яка характерна для безводної формі, більше не існує.

Приклад 6. Отримання затравочних кристалів гідрату 5-(4,6-диметил-1 Н-бензімідазол-2-іл)- 4-метил-М-|3-(1-метил-4-піперидиніл)-пропіл|-2-піримідинамін 2,3-дигідроксибутандіоату (1 :0,5: 4), сполуки 3.5, які використовували, наприклад, для затравки, описаної в прикладі 7. --ия ; их

Ів Уколи ' х. АКА с йо М ЯК Ка Но ака спи ит ит

Ж 7 о стаю . Х ця ди «05 п дви зов МО, ДОМ зано наш он ною бн 2.1 за

У скляній пробірці з магнітною мішалкою розчиняли (5-(4,6-диметил-1 Н-бензімідазол-2-іл)-4- метил-М-(3-(1-метил-4-піперидиніл)/пропіл|-2-піримідинамін 2,3-дигідроксибутандіоат (1:0,5)), сполуку 2.1 (неочищену), у воді за 60 "С. Розчин охолоджували до кімнатної температури, а потім перемішували протягом ночі. Утворювалася жовтувата суспензія. Після охолодження реакційної суміші до 2,5 "С протягом 1,5 год тверду речовину виділяли шляхом фільтрації й промивали водою з отриманням гідрату 5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метил-М-|3-(1- метил-4-піперидиніл)-пропіл|-2-піримідинамін 2,3-дигідроксибутандісату (1:0,5:4), сполуки 3.5.

Приклад 7. Отримання гідрату 5-(4,6-диметил-1 Н-бензімідазол-2-іл)-4-метил-М-І(3-(1-метил- 4-піперидиніл)-пропіл|-2-піримідинамін 2,3-дигідроксибутандіоату (1 : 0,5 : 4), сполуки 3, з безводного гемітартрату, сполуки 2.1. нед З і х и і х ит Ке- их -М Уа - - р еВ диеї Я --и он рі Ян я -- С р ШЕ в І н «08 ан «205 на ум я яю ною он ною

Ж з

У скляний реактор із сорочкою завантажували 5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4- метил-М-(3-(1-метил-4-піперидиніл)/пропіл|-2-піримідинамін 2,3-дигідроксибутандіоат (1:0,5), сполуку 2.1 (60,0 г, 121,9 ммоль), і воду (280,0 г) за 20"С. Тверду речовину розчиняли нагріванням реакційної суміші до Т 2 58 "С. Отриманий прозорий жовтий розчин фільтрували (бар'єрний фільтр), і промивали фільтр водою (20,0 г). Фільтрат охолоджували до Т х 40 "Сі затравлювали кристалами гідрату 5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метил-М-(3-(1-метил- 4-піперидиніл)пропіл|-2-піримідинамін 2,3-дигідроксибутандіоату (1 : 0,5 : 4), сполуки 3.5 (0,01 г).

Зо Рідку суспензію перемішували за Т - 35-40 "С протягом 1 год, потім поступово охолоджували до 5 "С, що призводило до кристалізації продукту. Оскільки згідно з цим винаходом виконують більше однієї кристалізації, то згадану вище кристалізацію сполуки З іноді називають третьою кристалізацією. Іноді її називають другою кристалізацією, якщо сполуку 2.1 кристалізували тільки один раз. Білу суспензію витримували за Т - 5 "С протягом 4 год, а потім виділяли продукт шляхом центрифугування. Продукт у вигляді осаду на фільтрі промивали водою (104,0 г). Тверду речовину сушили іп масцо (200-300 мбар) за 20-30 "С протягом 28 год з відведенням газу з отриманням зазначеної в заголовку сполуки З (вихід 9595 від теоретичного). Ця сполука має розчинність у воді за кімнатної температури приблизно 4,1 мг/мл. Вона є стабільною в умовах навколишнього середовища, але перетворюється на сполуку 2.2 після дегідратації за нагрівання або за низької відносної вологості. Профіль рентгенодифракційного аналізу порошку (ХК) варіанта втілення сполуки З показано на Фіг. 4, а переліки піків ХКО наведено в таблицях 5, 6 і 6.1-6.3. На Фіг. 9 продемонстровані профілі ХКО для сполук 2.1, 2.2 і 3. У таблиці 4 і на

Фіг. З продемонстровані профілі домішок для сполук 2.1 і З згідно з цим прикладом, які, як зазначалося для сполуки 2, показують, що профіль домішок сполуки З є значно зниженим порівняно з профілем домішок для сполуки 2.1. Варіанти втілення сполуки 3, отриманої як описано в прикладі 7, мали чистоту, що становила або приблизно становила 99,8695. Сполука З представляє корисні вдосконалені хімічні властивості: синтез сполуки З забезпечує високий відтворюваний вихід (приблизно 9595 порівняно з приблизно 8595 для сполуки 2.1); її синтезують за допомогою простого способу, який не потребує азеотропної дистиляції або піддавання перемішуванню протягом тривалого часу й нагріванню за присутності МеОН/ЕЮН, що може призвести до утворення побічних продуктів; вона має високу й відтворювану чистоту, включаючи видалення деяких амінних домішок; і кристалізацію можна виконати у воді як розчиннику, без необхідності спалювання маточного розчину, що призводить до економічної «зеленої хімії».

Таблиця 4

Профілі домішок сполук 2.1 і З (приклад 7) 11111111 Сполукагї//// | Сполуда3./:

Домішкаї! (М) ////77777777717111Ї771171717171111100981 11111101

Домішка!().///777777771111111Ї11111111111110111111111Ї1111111111101

Домішка2(2). /////77с11Ї7111111111110007. | .111111110сС

ДомішкаЗ(3) ///7777711Ї11111111111600291 Її

Домішка4(й). 77111101

Домішка5(5). ///77777777111111Ї111111111110003 Ї11111111110с1

Домішкаб(6). ///7777777711Ї71111111111100291 ЇЇ (Домішка8(в). 77777711 Ї7111717171111110006777711Ї7111717171711110002СсС1С

Таблиця 5

Перелік піків ХКО для варіанта втілення сполуки З (приклад 7) для піків з відносними інтенсивностями » 595 імпульсів)

Продовження таблиці 5 17051 | 77717520. | юю 6303 |! 7777777777168 сСс2СС 18445 | 481 | 7777777903.77..ЙЙГЙ. | ....777777/7л867сИсИсЙ;,2

Таблиця 6

Перелік піків ХКО для варіанта втілення сполуки З (приклад 7) для піків з відносними інтенсивностями » 1095 імпульсів)

Таблиця 6.1

Перелік піків ХКО для варіанта втілення сполуки З (приклад 7) для піків з відносними інтенсивностями » 5095 імпульсів)

Таблиця 6.2

Перелік піків ХКО для варіанта втілення сполуки З (приклад 7) для піків з відносними інтенсивностями » 2095 імпульсів)

Таблиця 6.3

Перелік піків ХКО для варіанта втілення сполуки З (приклад 7) для піків з відносними інтенсивностями принаймні 1390 імпульсів)

Приклад 8. Перекристалізація гідрату 5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метил-М-І(3-(1- метил-4-піперидиніл)-пропіл|-2-піримідинамін 2,3-дигідроксибутандіоату (1: 0,5: 4), сполуки З т ! и бе Ук ТИ Ада АЛ

Ж пет ЛЯЮТЬ « 05 но, дов «зно «з 25 на, ув «ню й, й Аль ножі он ножа й з

У скляному реакторі на 500 мл, обладнаному температурним зондом і механічною мішалкою, суспендували гідрат 5-(4,6-диметил-1 Н-бензімідазол-2-іл)-4-метил-М-І(3-(1-метил-4- піперидиніл)пропіл|-2-піримідинамін 2,3-дигідроксибутандісату (1 : 0,5: 4), сполуку З (приклад 5) (72,0 г, 133,4 ммоль), у воді (400,0 г) за 15-25 "С. Потім білу суспензію нагрівали до 60" протягом приблизно 30 хв до повного розчинення твердої речовини. Потім до отриманого жовтуватого розчину додавали суспензію затравочних кристалів (0,36 г, гідрату 5-(4,6-диметил- 1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метил-М-(3-(1-метил-4-піперидиніл)пропіл|-2-піримідинамін 2,3- дигідроксибутандіоату (1:0,5:4), сполуки 3.5 у 2 мл води, перемішували за 20-25 "С протягом 1 год). Рідку суспензію витримували за 40 С протягом приблизно 1 год, потім поступово охолоджували до 5 "С впродовж мінімум 9 год. Суспензію витримували за 5 "С протягом ночі, а потім виділяли продукт шляхом центрифугування. Оскільки згідно з цим винаходом виконують більше однієї кристалізації, то згадану вище перекристалізацію сполуки З іноді називають четвертою кристалізацією. Іноді її називають третьою кристалізацією, якщо сполуку 2.1 кристалізували тільки один раз. Продукт у вигляді осаду на фільтрі промивали водою (99,0 г).

Вологий продукт сушили за кімнатної температури/тиску навколишнього середовища протягом днів з отриманням зазначеної в заголовку сполуки З (вихід 9795), перекристалізованої. Після перекристалізації згідно з цим прикладом 8, сполука З, чистота якої на стадії перед кристалізацією становила 99,8695, мала чистоту, що становила або приблизно становила 5 99,9095. Зміни чистоти після перекристалізації сполуки З показані в таблиці 7.

Таблиця 7

ЕЕ ЦЕ

. т/2 Відносний час й домішок (95) сполуки З

Домішка домішок (95) сполуки З :

ІМАНІ утримання (ККТ) о- після до перекристалізації дО перекристалізації 1111117 1278 | 77711032 |нв77777 інв

Аг | 276, | 048 7 |(нв777777 інв 8111111 277 | 7777073 |(нв777 інв

А 777 | 7395... | Ю.ЮюЮюЮЙКЛН0О81..Ю.Ю7 інв фінвСС 57777771 11176535 | щ-.ХГх 086. | 002 |нв.:-5:Ц:(: СІ

Або ф|невд./// | 087 |нв777 ф|нв///С

А? | 274/733 | ././.И/ 08977777 інв інв

АваіАбЬ | б5з/невід. | 091 щ- |нв77о інв в 7777111 111750О5 | 7777717093 777 |нв7777777 ф|нв//С

АТО о Ф|невд.// | 095 7 |нв77777 ф|нв////С

АТ 1 Ф|невд.// | 097. |нв777777 ф|нв/С

Аї2 0 Ф|невд.// | 0987777 |нв777777777 ф|нв////СС

АТЗ 0 Ф|невд.// | 103 7777 фінв//777777777 ф|нв//С 77777117 111407 | 7717104 | 7771006 | .ю0056Ж5.КжБК

АТБ 0 ф|невд.// | 1048 |нв777777 ф|нв//////

АТ6 0 ф|невд.// | 1057 |нв777777 ф|нв////С

АТ7 0 Ф|невд. | 1064 |нв 7777777 ф|нв/С

АївайАтВЬ | 512/409 | 107. |нв 7 | 7777/7002 щЮЖД:

Ага | 847. | 127 |(нв///77 інв

Скорочення, використовувані у вищенаведеній таблиці: нв - не виявлено, невід. - невідомий, на - не аналізували

Приклад 9. Отримання метанолату 5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метил-М-І3-(1- метил-4-піперидиніл)-пропіл|-2-піримідинамінфумарату (1 :2 : 1), сполуки 4. -М -М боує Я будує

М М М М й 7 вож сон "2 - "САз рок 2 4

До колби Ерленмейєра на 500 мл, що містила 10,012 г (0,0255 моль) 5-(4,6-диметил-1 Н- бензімідазол-2-іл)-4-метил-М-(3-(1-метил-4-піперидиніл)пропіл|-2-піримідинаміну), сполука 2, додавали 6,2155 г фумарової кислоти (2,1 еквівалента) і перемішували мішалкою. До цієї суміші у вигляді твердої речовини за нагрівання й перемішування додавали приблизно 300 мл гарячої суміші МеОНнН : ЕІАс 1 : 1 (масове співвідношення). Термін «гарячий розчинник» у цьому документі означає, що такі розчинники нагрівають на основі точки кипіння такого розчинника. У деяких варіантах втілення гарячий МеОН : ЕТАс використовували за температури від приблизно 50 "С до 60 "С. Додатковий розчинник можна додавати до повного розчинення всіх твердих речовин. Розчинній суміші давали нагрітися за температури кипіння ще протягом 10 хв з отриманням жовтого гомогенного розчину. Реакційну суміш прибирали з нагрівальної плити й давали охолонути до кімнатної температури (к. т.) на поверхні столу. Через 2 дні на дні колби утворювався осад у вигляді кластерів. 13,0702 г метанолату 5-(4,6-диметил-1 Н-бензімідазол-2- іл)-4-метил-М-(3-(1-метил-4-піперидиніл)-пропіл|-2-піримідинамінфумарату (1 : 2 : 1), сполуки 4, у вигляді світло-жовтої твердої кристалічної речовини збирали за допомогою вакуумного фільтра. Профілі ХКО підтверджували унікальну картину бажаної фумаратної солі й відповідно до газового аналізу з ІЧ-виключенням цей матеріал являє собою метанольний сольват фумаратної солі (втрата маси 4,195). У таблиці 8 і на фіг. 5 продемонстровані профілі домішок для сполук 2 і 4.

На відміну від спостережень, зроблених у прикладах 5 і 7, варіанти втілення сполуки 4, отриманої як описано в цьому прикладі 9, мали профілі домішок, які не становлять загального покращення порівняно з профілем домішок для сполуки 2. Крім того, аналізи варіантів втілення цієї фумаратної солі показали різні композиції, у тому числі суміші моно- і дифумарату. Крім того, фумарова кислота представляє порівняно нижчу розчинність у розчинниках, які звичайно є переважними для утворення солі.

Таблиця 8

Профіль домішок сполук 2 і 4 (приклад 9) 11111111 |Сполука?2///////////// |Сполуажіїд////:///и)й

Домішка! (й). //777777771111111111111111111100031111111111111110111с1

Домішка2(2). ////777771111Ї1111111111011111111111171111111111111003 СС

Домішка3(3) 77777111 Ї1111111111100041 11111110

Домішка9(9) //77777711111Ї11111111111000811 11111110

Домішкат0(М1О) //777777771111111Ї711111111110097777777 |... 0вссСсСсСш

Приклад 10. Отримання 5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метил-М-|3-(1-метил-4- піперидиніл)-пропіл|-2-піримідинамінфосфату (1 : 1), сполуки 5. сСтоує - соб

М М М М н н « НЗРО, 2 5

До колби Ерленмейєра на 50 мл, обладнаної мішалкою, що містила 500,32 мг (1,275 ммоль) 5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4-метил-М-(3-(1-метил-4-піперидиніл)пропіл|-2- піримідинаміну), сполука 2, додавали приблизно 20 мл гарячого розчинника 50 : 50 мМебонН :

ЕКОН. У деяких варіантах втілення гарячий МеоН : ЕЮН використовували за температури від приблизно 50 С до 60 "С. Отримували прозорий жовтий розчин. Розчин доводили до температури кипіння на гарячій плиті за перемішування й додавали по краплях 96 мкл фосфорної кислоти (8595 у воді, 1,1 еквівалента). Під час додавання кислоти реакційна суміш ставала мутною, але за перемішування швидко перетворювалася на прозорий жовтий розчин.

Реакційну суміш залишали нагріватися на гарячій плиті за низької температури протягом ще 10 хв, після чого прибирали й надавали можливість охолодження до к. т. на поверхні столу. Колбу

Зо залишали за кімнатної температури протягом ночі, щоб надати можливість осадження кристалів. Для цього експерименту до реакційної суміші як затравку додавали невелику лопатку фосфатної солі й залишали суміш відкритою за к. т. протягом ночі для утворення кристалів.

Через 2 дні на дні колби утворювалися дуже тонкі кристалічні голки. 531,3 мг (вихід 8595) білуватого, світло-жовтого твердого кристалічного 5-(4,6-диметил-1 Н-бензімідазол-2-іл)-4- метил-М-(3-(1-метил-4-піперидиніл)-пропіл|-2-піримідинамінфосфату (1 : 1), сполуки 5, збирали за допомогою вакуумного фільтра. Осадження відбуватиметься за к. т. через 2 дні або більше без затравки, але буде утворюватися шар масла на дні колби, якщо залишити її за низької температури (5"С). У деяких варіантах втілення спостерігалися значні втрати маточного розчину. Крім того, ця фосфатна сіль мала тенденцію утворювати липке масло на стінках реактора, що робить її більш складною в роботі порівняно з будь-якою зі сполук 2.1 і 3. Профілі

ХО підтверджували картину бажаної фосфатної солі. Що стосується чистоти, ця фосфатна сіль не продемонструвала покращену здатність до сегрегації домішок порівняно з такою здатністю сполуки 2.1.

У прикладах 2-5 і 7 описані способи синтезу згідно з цим винаходом сполук, таких як наступні сполуки:

Є М ях У я Що ух Ам рт шк Що; Й Ї - К-«н си ЯсиМ тя роль чи ль і рах я- МН а Я с-м

Її я М й Н дим --М в з н «05 но, ри «4Нню ит Й 2 но он

КІ

- ; ц -

АЖ -М Чак , пп М ОМ -ї

КО и Он ра вт жо шия м н н гав Кн «ад НО, дон - й в І ит

НО СМ не Ні

А 2.3

Попіморф А Поліморф ВЕ

На додаток до властивостей сегрегації домішок різних таких сполук, як зазначено в попередніх прикладах, також відзначається, що фармацевтично прийнятні солі сполуки 2, як правило, є переважними для фармацевтичного застосування в композиціях вільної основи самої сполуки 2. Крім того, сполука З зарекомендувала себе як добре охарактеризована форма, яка, як правило, є переважною щодо безводних солей, таких як сполуки 2.1 і 2.2, які представлені в більше ніж одній формі (наприклад, у поліморфних модифікаціях А і В відповідно). Коли сполуку З отримували з вільної основи сполуки 2 (приклад 5) або з безводного гемітартрату сполуки 2.1 (приклад 7), було встановлено, що сполука З має високу чистоту, яка становить приблизно 99,8695 чистоти. Додаткова перекристалізація покращувала її чистоту до 99,9095, і після такої перекристалізації інші сольові форми не виявляли. Оскільки не було виявлено перетворення сполуки З на інші форми, ця сполука пропонує корисну можливість виконання з нею розробки рецептури на водній основі, наприклад, проведення вологої грануляції. У той час як перекристалізація сполуки 2.1 описана в цьому документі, дивіться приклад 3, стадію Е, властивості сегрегації домішок сполуки З є такими, що її синтез із високим ступенем чистоти, підтверджений прикладом у цьому документі, не повинен залежати від перекристалізації такої сполуки 2.1, що представлена в попередніх прикладах для ілюстративних цілей.

Приклад 11. Структурні формули й характеристики деяких домішок.

М- намо-м шо, У ді нік (9 (ІЗ)

РОМ

М М колою уя

М М М -М

ИН: М р (15)

М- м / в м м ук

М / М НОзЗ Х / У-мн

У У-кн МОо-М

М -- | Н нН

Таблиця 9 61111111 |Молекулярнамаса73д.//:/ 2: 0 81111111 |Молекулярнамаса 504, Сполуказіструєтуроюів.//-/://:/С:СЇ

ПУ |Відноснийчасутриманнястановить0,07ї.д -://:КееееГ

Коли матеріал, що згадується в цьому документі, характеризується твердженням, що вміст будь-якої даної домішки дорівнює 0 або що така дана домішка не виявлена, що, як правило, скорочено як «н. в.» або «нв», тоді такий матеріал також згадується як «по суті вільний від» будь-якої такої даної домішки.

Домішки аналізували відповідно до стандарту високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з детектуванням за допомогою мас-спектрометрії (МС) або ультрафіолетової спектроскопії (УФ) і визначали масу однієї або більше домішок, відносний час утримання й кількість (як відносний відсоток площі), і ці дані наведені в цьому описі з використанням умовних позначень, характерних для таких стандартних методик. Для ілюстративного розгляду зазначеного зверніться, наприклад, до публікації З. Іеміп, «Нідпй Регпоптапсе І їідціа

Спготаїодгарнпу (НРІ С) іп те рпаптасеціїйссаї! апаїузіз», Мефесппіа (Бер. 2010), яка включена в цей документ шляхом посилання (описані способи ВЕРХ, теорія ВЕРХ, роль ВЕРХ в аналізі лікарських засобів, а спеціалізовані розділення ВЕРХ можна знайти, наприклад, за інтернет- адресою пер:/Лумли Тогипзсі.со./ НРІЕСЛ/УЕВРпагт Кеміеж/НРІ С рпапта Моаез-АР.піті).

Кількості домішок, повідомлені в цьому документі, були визначені на рівні нижче рівня, дозволеного стандартами цієї галузі. Наприклад, під час валідації способу аналізу домішок сполуки 2, було знайдено, що відносне стандартне відхилення становить не більше ніж 495 (тобто, якщо кількість домішок у в цьому випадку становила 0,0595, відносне стандартне відхилення не більше ніж 495 буде означати, що у становить 0,05 ж 0,002905).

Хоча цей винахід був проілюстрований посиланням на приклади, зрозуміло, що цей винахід не призначений для обмеження викладеного вище докладного опису.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Тетрагідрат напівтартрату (5-(4,6-диметил-1 Н-бензімідазол-2-іл)-4-метилпіримідин-2-іл|-(3-(1- метилпіперидин-4-іл)/пропіліаміну формули: У х ат тт Аж (- - КУ нШНШ ж рак ЖА іже Н но Сон : з 08 в ил вано й ї з но он

2. Тетрагідрат напівтартрату за п. 1, де профіль рентгенівської дифракції вказаного тетрагідрату гемітартрату містить наступні піки: Положення 281 д-відстань ІА) Відносна інтенсивність (90) імпульсів) 8,692 10,17 92032 100,0 12107 51083 21,734 79383 24,352 48026

З. Тетрагідрат напівтартрату за п. 1, де профіль рентгенівської дифракції вказаного тетрагідрату гемітартрату містить наступні піки: Положення 26) д-відстань (А) Відносна інтенсивність (90) імпульсів) 6,909 12,79 19018 8,692 10,17 92032 100,0 12107 51083 19,265 23648 21,734 79383 24,052 28743 24,352 48026

4. Тетрагідрат напівтартрату за п. 1, де профіль рентгенівської дифракції вказаного тетрагідрату гемітартрату містить наступні піки: Положення 26) д-відстань (А) Відносна інтенсивність (90) імпульсів) 6,909 12,79 19018 6,963 12,70 13509 8,692 10,17 92032 100,0 12107 51083 16,304 15526 16,350 14203 19,265 23648 21,734 79383 23,963 11967 24,052 28743 24,352 48026 25,124 12475 27,012 13716

5. Тетрагідрат напівтартрату за п. 1, де профіль рентгенівської дифракції вказаного тетрагідрату гемітартрату містить наступні піки:

імпульсів)

б. Тетрагідрат напівтартрату за п. 1, де профіль рентгенівської дифракції вказаного тетрагідрату гемітартрату містить наступні піки: імпульсів) 17051 77777771 15207777 16303777777777711681111111111сСсС1 у 186445 14817777 17903.777777777777771/ 18677711 Зо

7. Фармацевтична композиція для лікування захворювання, розладу або медичного стану, зумовленого активністю рецептора гістаміну На, що містить ефективну кількість щонайменше сполуки за п. 1. І

; . Е ЕЕ І ! І : а ! ШО ТИ М ет Ер раритет 34587 890 31451517 387942 229324 2525 У 26 2330 31 32533435 3637 ВІСК когтрадуєа

Фіг. 2 ще т пн НН С ПШ й Птттчннннтя ДОМИ гр с ОП нклнжтя кл у зрааху ще | і КІ пн пи «і --- Ї шли КО А ОВД ня рен ко я, й А ! м іди ів Ддео Й ОСС жу й 11 Спопука Дожкітика м в не КЗ Спопугв 7 І

Фіг. З о ПП сх | ол а ОН Синя ПИ сам; ринв дамішюк р т Мр пит у зразку ов я ши ви Й і- цу ОО 2-7 І ші Кит з и КЗ 5 щи тн и Шон ВОДУ і ів Оп И С Спопука З Домішка й В ТЗ Сполука 2.1 що Фіг. 4 які і ше й лк В. і яв І жо ж Б ОЗ Ме м мот 9 2х 4 08 28 Ж ж 38 38 б Но яв МК ат АМгутрадує

Фіг. 5 сх СПИНИ ВН с і- пер домішок ІЙ рн АННИ Я. КК с тин КК нн у зразку 7 З нив ОНИ , я ри | і ц п ва ПД «(р дні гу кА ший всех у йж и А й 5 дну - (у си Кі Щ з м Пн нь ВИК ДН ШЕ ВІ Б трат ши сад Домі ОВО дні ГГ Сполука мишка В о КІ Сполука?

Фіг. 6 бер вавдт ур НВ : по Ов аг р Ї : пли ж ень і й в ДН ворон т І ж і ІН НО СИН спон В " Щ дич : щ Ж я | м потбмр: В 85 | М ех ЕІ | ше шо Ц в ! шк І ов І

1 ї. Н я. ВАВ ю в на нив зи пінки сь ви Молевс ловко поки но и ретро го Зо о 150 ще 250 З Температура (0)

Фіг. 7 Верн ут тттттетттнетннт ЗК Кещоту й х поді г -оя ОО НІЛОВ мг) рю ВОМ от ов» І є. Вайда 00000000 п пи вия М рвчня 8 ЦЕ І К- пав Ж г» що |. . ща му х

81 . Те во 1 нин Я | Е - я Ї Н У 1 аж ви Е 0 Бін їх і 203 250 Зо Температура

Фіг. 8 1 еко радо . г 0 ММТЯв но) 00 пеки | ТАТ КЗ : х ! з в, Ів ге В ФИ г о. ви ен ши ШО ч. о х лику ї Кк е

2.05 соІМВ Джюг і Ше у два вгії во Ж 8 ясна вч й ш 4 хуй ча Не Ин НЯ щу й 3 мив В б КМ ИЕв к Я Е і вч Ї А х Її І і у М Б ренту рт роутері В І 5 0 18 2 2 ЗО Температура СО)

Фіг. 9 3 і й лю ЕН а о ал О. ' ПА я кл ря хо З Аля а и а иа пкука с, КЗ ! : г Б з Кн ге кВШШНІчИ що м НА КАК дк он хх МАЯ. ; : " ї Ех ! Ї ! , ! НІ що. НОЯ, ; і БЮ ЩІ їв й т Ні М ДНК ІН ДАНА сли в К й в. М ТД Ло йо и НН ня ин в о в и в в В В з ЩІ М Ка Шкала тет