ES2714048T3 - Moduladores de P2X7 - Google Patents

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ES2714048T3
ES2714048T3 ES15763453T ES15763453T ES2714048T3 ES 2714048 T3 ES2714048 T3 ES 2714048T3 ES 15763453 T ES15763453 T ES 15763453T ES 15763453 T ES15763453 T ES 15763453T ES 2714048 T3 ES2714048 T3 ES 2714048T3
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hexahydro
pyrimidin
methanone
epiminocycloocta
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English (en)
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Michael A Letavic
Jason C Rech
Jessica L Wall
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Janssen Pharmaceutica NV
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** y enantiómeros o diastereómeros del mismo; y sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que: Ra es**Fórmula** R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-C3 y perhaloalquilo C1-C3; R5 es perhaloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; Rb se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula** en la que: R6, R8, R9, R10, R12, R13 son independientemente H o alquilo C1-C3; R7 es H, halo o perhaloalquilo C1-C3; R11 es H, halo u OH; R14 es H o halo; y R7 se selecciona del grupo que consiste en: H, NH2, alquilo C1-C4,

Description

DESCRIPCION
Moduladores de P2X7
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que tienen propiedades de modulacion de P2X7, a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, a procesos qmmicos para preparar estos compuestos y a su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del receptor P2X7 en animales, en particular en seres humanos.
Antecedentes de la invencion
El receptor P2X7 es un canal ionico dependiente de ligando y esta presente en diversos tipos de celulas, en gran parte las que se sabe que estan involucradas en el proceso inflamatorio y/o inmunitario, espedficamente, macrofagos y monocitos en la periferia y, predominantemente, en celulas gliales (microglia y astrocitos) del SNC. (Duan and Neary, Glia 2006, 54, 738-746; Skaper et al., FASEB J 2009, 24, 337-345; Surprenant and North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359). La activacion del receptor P2X7 por nucleotidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina, conduce a la liberacion de las citocinas proinflamatorias IL-1p e IL-18 (Muller, et. Al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011, 44, 456-464), formacion de celulas gigantes (macrofagos/celulas microgliales), desgranulacion (mastocitos) y eliminacion de L-selectina (linfocitos) (Ferrari et al., J. Immunol. 2006, 176, 3877­ 3883; Surprenant and North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359). Los receptores P2X7 tambien se localizan en celulas presentadoras de antígenos (queratinocitos, celulas acinares salivales (celulas parotidas) ) , hepatocitos, eritrocitos, celulas eritroleucemicas, monocitos, fibroblastos, celulas de la medula osea, neuronas y celulas mesangiales renales.
La importancia de P2X7 en el sistema nervioso surge principalmente a partir de experimentos utilizando ratones defectivos en PX27, Estos ratones demuestran el papel de P2X7 en el desarrollo y mantenimiento del dolor, ya que estos ratones estaban protegidos del desarrollo tanto del dolor inflamatorio inducido por adyuvante como del dolor neuropatico inducido por la ligadura parcial del nervio (Chessell et al., Pain 2005, 114, 386-396). Ademas, los ratones defectivos en P2X7 tambien exhiben un fenotipo antidepresivo basado en la inmovilidad reducida en las pruebas de natacion forzada y de suspension por la cola (Basso et al., Behav. Brain Res. 2009, 198, 83-90.). Por otra parte, la ruta de P2X7 esta ligada a la liberacion de la citocina proinflamatoria, IL-1p, que se ha vinculado a la precipitacion de los trastornos del estado de animo en seres humanos (Dantzer, Immunol. Allergy Clin. North Am.
2009, 29, 247-264; Capuron and Miller, Pharmacol. Ther. 2011, 130, 226-238). Ademas, en modelos murinos de enfermedad de Alzheimer, P2X7 se regulo por aumento alrededor de las placas amiloides, lo que indica una funcion de este objetivo en dicha patologfa tambien (Parvathenani et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 13309-13317).
Varias revisiones sobre inhibidores de moleculas pequenas de P2X7 que se han publicado son: Guile, S.D., et al., J. Med . Chem, 2009, 52, 3123-3141; Gunosewoyo, H. and Kassiou, M., Exp Opin, 2010, 20, 625-646.
En vista de la importancia clmica de P2X7, la identificacion de compuestos que modulan la funcion del receptor P2X7 representa un camino atractivo en el desarrollo de nuevos agentes terapeuticos. Tales compuestos se proporcionan en el presente documento.
Gunosewoyo, H. et al., Expert Opinion on Therapeutic Patents, Informa Healthcare, GB, Vol. 20, No. 5, 1 January 2010, paginas 625-646 desvela ligandos de receptores purinergicos de P2X.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a las realizaciones generales y preferentes definidas, respectivamente, por las reivindicaciones independientes y dependientes adjuntas. Un aspecto de la presente invencion son compuestos de formula (I):
Figure imgf000002_0001
y enantiomeros o diastereomeros de los mismos;
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos;
en la que:
Figure imgf000003_0001
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-C3 y perhaloalquilo C1-C3;
R5 es perhaloalquilo C1-C 3 o alquilo C1-C 3;
Rb se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0002
en la que:
R6, R8, R9, R10, R12, R13 son independientemente H o alquilo C1-C 3;
R7 es H, halo o perhaloalquilo C1-C 3;
R11 es H, halo u OH;
R14 es H o halo; y
R7 se selecciona del grupo que consiste en: H, NH2, alquilo C1-C 4,
Realizaciones se proporcionan mediante sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de las formulas (I). En ciertas realizaciones, los compuestos de Formula (I) son compuestos seleccionado entre las especies descritas o ilustradas en la descripcion detallada a continuacion.
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a enantiomeros y diastereomeros de los compuestos de Formula I, asf como a las sales farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion medica mediadas por la actividad del receptor P2X7, que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado a partir de compuestos de Formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de Formula (I).
Las composiciones farmaceuticas segun la invencion pueden comprender ademas uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto, las realizaciones qmmicas de la presente invencion son utiles como moduladores de los receptores P2X7, Por lo tanto, la invencion se refiere a compuestos seleccionados de entre compuestos de Formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de Formula (I) para su uso en un metodo para modular la actividad del receptor P2X7, incluso cuando tal receptor esta en un sujeto.
En otro aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de Formula (I) para su uso en un metodo de tratamiento de un sujeto que padece o se le ha diagnosticado una enfermedad, trastorno o afeccion medica mediada por la actividad del receptor P2X7, Las realizaciones adicionales de los metodos de tratamiento se exponen en la descripcion detallada.
En otro aspecto, un metodo de estudio de compuestos marcados isotopicamente en estudios metabolicos (preferiblemente con 14C) , estudios de cinetica de la reaccion (con, por ejemplo 2H o 3H) , tecnicas de deteccion o de formacion de imagenes [tales como tomograffa de emision de positrones (PET) o tomograffa computerizada de emision de foton unico (SPECT) ] incluyendo ensayos de distribucion en tejidos de farmacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. Por ejemplo, un compuesto marcado por 18F o 11C puede ser particularmente preferente para estudios de PET o SPECT.
Un objeto de la presente invencion es superar o mejorar al menos una de las desventajas de las metodologfas convencionales y/o la tecnica anterior o proporcionar una alternativa util.
Realizaciones, caractensticas y ventajas adicionales de la invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada y mediante la practica de la invencion.
En el presente documento tambien se describen metodos para preparar compuestos de Formula (I), sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de Formula (I), profarmacos farmaceuticamente aceptables de compuestos de Formula (I) y metabolitos farmaceuticamente activos de Formula (I).
Descripcion detallada de la invencion
Un compuesto de formula (I):
Figure imgf000004_0001
y enantiomeros o diastereomeros de los mismos;
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos;
en la que:
Ra es
Figure imgf000004_0002
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-C3 y perhaloalquilo C1-C3;
R5 es perhaloalquilo C1-C 3 o alquilo C1-C 3;
Rb se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000005_0001
en la que:
R6, R8, R9, R10, R12, R13 son independientemente H o alquilo C1-C 3;
R7 es H, halo o perhaloalquilo C1-C 3;
R11 es H, halo u OH;
R14 es H o halo; y
R7 se selecciona del grupo que consiste en: H, NH2, alquilo C1-C 4,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000005_0002
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000005_0003
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000005_0004
y R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1- C3 y perhaloalquilo C1-C3,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000005_0005
y R1 se selecciona del grupo que consiste en: halo, y perhaloalquilo C1- C3,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000005_0006
y R1 es halo.
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000006_0001
y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1- C3 y perhaloalquilo C i-C3,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000006_0002
y R2 se selecciona del grupo que consiste en: halo, y perhaloalquilo C i- C3,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000006_0003
y R2 es perhaloalquilo C i- C3,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000006_0004
y R3 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en: H, halo y perhaloalquilo C1-C 3, Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000006_0005
y R3 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en: H y halo.
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000006_0006
y R3 es halo.
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000007_0001
y R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-C 3 y perhaloalquilo C1-C 3 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-C 3 y perhaloalquilo C1-C 3, Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000007_0002
y R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-C 3 y perhaloalquilo C1-C 3, R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-C 3 y perhaloalquilo C1-C 3 y R3 es H o halo.
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000007_0003
y R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo y perhaloalquilo C1-C 3 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y perhaloalquilo C1-C 3,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000007_0004
y R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo y perhaloalquilo C1-C 3 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y perhaloalquilo C1-C 3 y R3 es H.
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000007_0005
y R1 es halo y R2 es perhaloalquilo C1- C3,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000007_0006
y R1 es halo y R2 es perhaloalquilo C1- C3 y R3 es H.
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000008_0001
y R1 y R2 son halo.
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000008_0002
y R1 y R2 son halo y R 3 es H.
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000008_0003
y R1, R2 y R3 son halo.
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000008_0004
y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C i- C3 y perhaloalquilo C i-C3,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000008_0005
y R4 se selecciona del grupo que consiste en: halo, y perhaloalquilo C i- C3,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000008_0006
y R4 es halo.
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000009_0001
y R5 es alquilo C1-C 3 o perhaloalquilo C1-C 3,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000009_0002
y R5 es perhaloalquilo C1- C3,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000009_0003
y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-C 3 y perhaloalquilo C1-C 3 y R5 es alquilo C1-C 3 p perhaloalquilo C1-C 3,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000009_0004
y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, perhaloalquilo C1- C3 y R5 es perhaloalquilo C1- C3,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000009_0005
y R4 es halo y R5 es perhaloalquilo C1- C3,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que R b se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0006
Figure imgf000010_0001
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que R b se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0002
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que R b se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0003
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que R b se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0004
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que R b es:
Figure imgf000010_0005
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que R b es
Figure imgf000010_0006
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que R b es
Figure imgf000011_0007
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que R c se selecciona entre el grupo que consiste en: H, NH2 y alquilo C1-C 4;
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Rc es H o alquilo C1-C 4,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Rc es alquilo C1-C 4,
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000011_0001
R4 es halo, R5 es perhaloalquilo C1-C 3, Rc es alquilo C1-C 4, R6 es H, Rb es
Figure imgf000011_0002
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000011_0003
R4 es halo, R5 es perhaloalquilo C1-C 3, Rc es alquilo C1-C 4, R6 CH3, Rb es
Figure imgf000011_0004
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000011_0005
R1 es halo, R2 es perhaloalquilo C1-C 3, R3 es H, Rc es alquilo C1-C 4, R6 es H, Rb es
Figure imgf000011_0006
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000012_0001
R4 es halo, R2 es perhaloalquilo C1-C 3, R3 es H, Rc es alquilo C1-C 4, R11 y R12 son H, Rb es
Figure imgf000012_0002
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de Formula (I) en la que Ra es
Figure imgf000012_0003
halo, R2 es perhaloalquilo C1-C 3, R3 es H,RC es alquilo C1-C 4 y Rb es
Figure imgf000012_0004
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto listado en la Tabla 1.
Tabla 1.
Figure imgf000012_0005
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de la lista siguiente:
(2,3-diclorofenil) (2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-doro-3-(trifluoro ir ietN)fenN)(2-iT ietN-4-(1H-pirazol-5-N)5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6 , 10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-didoro-4-fluorofenil) ((6R, 10S)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-N)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(2,4-diclorofenil) ((6R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[ d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil) ((6R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-4-fluorofenil) ((6R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-4-fluorofenil) ((6R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,4-dicloro-3-fluorofenil) ((6R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6, 10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-diclorofenil) ((6r , 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[ d]pirimidin-11-il)metanona;
(4-cloro-2-fluorofenil) ((6R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6R, 10S)-4-(4-fluorofenil)-2-iTietN-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona,
((6R, 10S)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il) (2- metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona;
(2,4-diclorofenil) ((6R, 10S)-4-(4-fluorofeml)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin- 11-il)metanona;
(2-cloro-4-fluorofenil) ((6R, 10S)-4-(4-fluorofeml)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-dicloro-4-fluorofenil) ((6R, l0s)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[ d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6R,10S)-4-(4-fluorofenil)-2-iTietN-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il) metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S,10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il) metanona;
(2,4-diclorofenil) ((6s , 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[ d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-4-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6, 10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-dicloro-4-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6, 10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-irietil-1H-pirazol-4-N)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6.10- epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(4-doro-2-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-diclorofenil) ((6s , 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[ d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-irietil-1H-pirazol-4-N)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-diclorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6, 10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8, 9,10-hexahidro-6.10- epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-dicloro-4-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-4-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro- 6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta [d] pirimidin-11-il)metanona;
(4-cloro-2-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro- 6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,4-diclorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6, 10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro -6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)((6S, 10R)-2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(2,4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-diclorofenil) ((6s , 10R)-2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S,10R)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il) metanona;
(2,4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S, l0R)-2-metil-(4-pirazin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[ d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-diclorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro -6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)((6S, 10R)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S, 10R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S,10R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il) metanona;
((6S, 10R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il) (2- metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona;
(2,4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(piridin-2-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-diclorofenil) ((6S, 10R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin- 11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-diclorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6, 10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8 , 9,10 -hexahidro-6.10- epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(piridin-2-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro -6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)((6S, 10R)-2-metil-4-(piridin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(piridin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S,10R)-2-metIl-4-(piridin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il) metanona; y (2,3-diclorofenil) ((6S,10R)-2-metil-4-(piridin-2-il)-5.6.7.8.9.10- hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il) metanona.
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de la lista siguiente:
(2-amino-4-(1H-pirazol-3-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il) (2-cloro- 3-(trifluorometil) fenil)metanona;
(4-(1H-pirazol-3-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il) (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-isopropil-4-(1H-pirazol-3-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-etil-4-(1H-pirazol-3-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-(4-fluoro-1H-pirazol-3-il)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6 , 10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(4-(1H-imidazol-2-il)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)(2-cloro- 3-(trifluorometil)fenil)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenilX2-metil-4-(tiazol-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenilX2-metil-4-(1H-pirrol-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-(tiazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenilX4-(isoxazol-4-il)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin -11-il)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-(tiofen-3-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6 , 10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenilX4-(5-hidroxipirimidin-2-il)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenilX4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenilX2-metil-4-(4-metilpirimidin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenilX2-metil-4-(5-metilpiridin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-fenil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-metilfenil) (2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-metil-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-dimetilpiridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-dimetilpiridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6, 10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona; y
(2-metil-3-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona.
Tambien dentro del alcance de la invencion estan los enantiomeros y diastereomeros de los compuestos de Formula I. Tambien estan dentro del alcance de la invencion las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula I, asf como las sales farmaceuticamente aceptables de los enantiomeros y diastereomeros de los compuestos de Formula I. Tambien estan dentro del alcance de la invencion las variaciones isotopicas de compuestos de Formula I, tales como, por ejemplo, compuestos deuterados de Formula I.
Una realizacion adicional de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto en la Tabla 1 y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Una realizacion adicional de la invencion es un metodo para tratar a un sujeto que padece o esta diagnosticado con una enfermedad, trastorno o afeccion medica mediada por la actividad del receptor P2X7, que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre compuestos de formula (I):
Figure imgf000019_0001
y enantiomeros o diastereomeros de los mismos;
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos;
en la que:
Ra es
Figure imgf000020_0001
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-C3 y perhaloalquilo C1-C3;
R5 es perhaloalquilo C1-C 3 o alquilo C1-C 3;
Rb se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000020_0002
en la que:
R6, R8, R9, R10, R12, R13 son independientemente H o alquilo C1-C 3;
R7 es H, halo o perhaloalquilo C1-C 3;
R11 es H, halo u OH;
R14 es H o halo; y
R7 se selecciona del grupo que consiste en: H, NH2, alquilo C1-C 4,
En realizaciones preferidas del metodo de la invencion, la enfermedad, trastorno o afeccion medica se selecciona entre: enfermedades del sistema autoinmune e inflamatorio (Arulkumaran, N. et al. Expert Opin. Invetig Drugs, 2011, Jul;20(7):897-915) [los ejemplos de enfermedades del sistema autoinmune e inflamatorio incluyen artritis reumatoide, artrosis, cistitis intersticial (Martins JP, et. al., Br J Pharmacol. 2012 Jan;165(1):183-96), psoriasis (Killeen, M.E., et al., J Immunol. 2013 Apr 15;190(8):4324-36), choque septico, dermatitis alergica, asma (ejemplos de asma incluyen asma alergico, asma de leve a grave y asma resistente a esteroides), fibrosis pulmonar idiopatica, rinitis alergica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica e hiperreactividad de las vfas respiratorias]; enfermedades del sistema nervioso y neuroinmune [ ejemplos de enfermedades del sistema nervioso y neuroinmune incluyen dolor agudo y cronico (ejemplos e dolor agudo y cronico incluyen dolor neuropatico, dolor inflamatorio, migrana, dolor espontaneo (ejemplos de dolor espontaneo incluyen dolor inducido por opioides, neuropatfa diabetica, neuralgia postherpetica, dolor lumbar, dolor neuropatico inducido por quimioterapia, fibromialgia) (Romagnoli, R, et. al., Expert Opin. Ther. Targets, 2008, 12(5), 647-661)], y enfermedades implicadas con y sin neuroinflamacion del sistema nervioso central (SNC) [ejemplos de enfermedades implicadas co y sin neuroinflamacion del sistema nervioso central (SNC) incluyen trastornos del estado de animo (ejemplos de trastornos del estado de animo incluyen depresion mayor, trastorno depresivo mayor, depresion resistente al tratamiento, trastorno bipolar, depresion ansiosa, ansiedad) (Friedle, SA, et. al., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2010, 5, 35-45, Romagnoli, R, et. al.,2008), cognicion, trastornos del sueno, esclerosis multiple (Sharp AJ, et.al., J Neuroinflammation. 2008 Aug 8;5:33, Oyanguren-Desez O, et. al., Cell Calcium. 2011 Nov;50(5):468-72, Grygorowicz T, et. al., Neurochem Int.
2010 Dec;57(7):823-9), epileptic seizures (Engel T, et. al., FASEB J. 2012 Apr;26(4):1616-28, Kim JE, et. al. Neurol Res. 2009 Nov;31(9):982-8, Avignone E, et.al., J Neurosci. 2008 Sep 10;28(37):9133-44), enfermedad de Parkinson (Marcellino D, et. al., J Neural Transm. 2010 Jun;117(6):681-7),esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, (Diaz-Hernandez JI, et. al., Neurobiol Aging. 2012 Aug;33(8):1816-28, Delarasse C, J Biol Chem. 2011 Jan 28;286(4):2596-606, Sanz JM, et. al., J Immunol. 2009 Apr 1;182(7):4378-85), enfermedad de Huntington (Diaz-Hernandez M, et. Al., FASEB J. 2009 Jun;23(6):1893-906), , esclerosis lateral amiotrofica, autismo, lesion de la medula espinal, lesion cerebral por isquemia cerebral/traumatica (Chu K, et. al., J Neuroinflammation. 2012 Apr 18;9:69, Arbeloa J, et. al, Neurobiol Dis. 2012 Mar;45(3):954-61) y trastornos relacionados con el estres].
Ademas, la intervencion P2X7 puede ser beneficiosa en enfermedades de los sistemas cardiovascular, metabolico, gastrointestinal y urogenital [ejemplos de enfermedades de los sistemas cardiovascular, metabolico, gastrointestinal y urogenital incluyen diabetes (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Jul;24(7):1240-5, J Cell Physiol. 2013 Jan;228(1):120-9), diabetes mellitus, trombosis (Furlan-Freguia C, et. al., J Clin Invest. 2011 Jul;121(7):2932-44, Vergani, A. et al., Diabetes, 2013, 62, 1665-1675), enfermedad del intestino irritable, smdrome del intestino irritable, (J Immunol. 2011 Aug 1;187(3):1467-74. Epub 2011 Jun 22), enfermedad de Crohn, enfermedades cardiovasculares (ejemplos de enfermedades cardiovasculares incluyen la hipertension (Ji X, et. al., Am J Physiol Renal Physiol. 2012 Oct;303(8):F1207-15), infarto de miocardio, cardiopatfa isquemica, isquemia) obstruccion ureterica, smdrome del tracto urinario inferior (Br J Pharmacol. 2012 Jan;165(1):183-96), disfuncion del tracto urinario inferior, tal como incontinencia y enfermedad despues del trasplante cardfaco (Vergani, A. et al., Circulation.
2013;127:463-475)].
El antagonismo de P2X7 tambien puede presentar una nueva estrategia terapeutica para trastornos esqueleticos (ejemplos de trastornos esqueleticos incluyen osteoporosis/osteopetrosis) y tambien puede modular la funcion secretora de las glandulas exocrinas.
Tambien se plantea la hipotesis de que la modulacion del receptor P2X7 tambien puede ser beneficiosa en afecciones tales como: glaucoma, glomerulonefritis, enfermedad de Chaga, clamidia, neuroblastoma, tuberculosis, enfermedad renal poliqmstica, cancer y acne (Thiboutot, D. M.J Investigative Dermatology, 2014, 134, 595-597). Una realizacion adicional de la invencion es un metodo para tratar a un sujeto que padece o esta diagnosticado con una enfermedad, trastorno o afeccion medica mediada por la actividad del receptor P2X7, en la que la enfermedad, trastorno o afeccion medica se selecciona del grupo que consiste en: enfermedades del sistema autoinmune e inflamatorio [los ejemplos de enfermedades del sistema autoinmune e inflamatorio incluyen artritis reumatoide, artrosis, cistitis intersticial, psoriasis, shock septico, sepsis, dermatitis alergica, asma (ejemplos de asma incluyen asma alergica, asma leve a severa, y asma resistente a los esteroides), fibrosis pulmonar idiopatica, rinitis alergica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica e hiperrespuesta de las vfas respiratorias]; enfermedades del sistema nervioso y neuroinmune [ejemplos de enfermedades del sistema nervioso y neuroinmune incluyen dolor agudo y cronico [ejemplos de dolor agudo y cronico incluyen dolor neuropatico, dolor inflamatorio, migrana, dolor espontaneo (ejemplos de dolor espontaneo incluyen dolor inducido por opioides, neuropatfa diabetica, neuralgia postherpetica, dolor lumbar, dolor neuropatico inducido por quimioterapia, fibromialgia)]; enfermedades implicadas con y sin neuroinflamacion del Sistema Nervioso Central (SNC) [ejemplos de enfermedades involucradas con y sin neuroinflamacion del sistema nervioso central (SNC) incluyen trastornos del estado de animo (ejemplos de trastornos del estado de animo incluyen depresion mayor, trastorno depresivo mayor, depresion resistente al tratamiento, trastorno bipolar, depresion ansiosa, ansiedad], cognicion, trastornos del sueno, esclerosis multiple, convulsiones epilepticas, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, autismo, lesion de la medula espinal y lesion por isquemia cerebral/cerebral traumatica y trastornos relacionados con el estres]; enfermedades de los sistemas cardiovascular, metabolico, gastrointestinal y urogenital [los ejemplos de enfermedades de los sistemas cardiovascular, metabolico, gastrointestinal y urogenital incluyen diabetes, diabetes mellitus, trombosis, enfermedad del intestino irritable, smdrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedades cardiovasculares (ejemplos de enfermedades cardiovasculares incluyen hipertension, infarto de miocardio, cardiopatfa isquemica, isquemia) obstruccion ureterica, smdrome del tracto urinario inferior, disfuncion del tracto urinario inferior, tales como incontinencia y enfermedad despues del trasplante cardfaco]; trastornos esqueleticos (los ejemplos de trastornos esqueleticos incluyen osteoporosis/osteopetrosis) y enfermedades relacionadas con la funcion secretora de glandulas exocrinas y enfermedades tales como glaucoma, glomerulonefritis, enfermedad de Chaga, clamidia, neuroblastoma, tuberculosis, enfermedad renal poliqmstica, cancer y acne.
Tambien se desvela un metodo para tratar a un sujeto que padece o esta diagnosticado con una enfermedad, trastorno o afeccion medica mediada por la actividad del receptor P2X7 en la que la enfermedad, trastorno o afeccion medica es una enfermedad relacionada con y sin neuroinflamacion del sistema nervioso central (CNS). Tambien se desvela un metodo para tratar a un sujeto que padece o esta diagnosticado con una enfermedad implicado con y sin neuroinflamacion del Sistema Nervioso Central (SNC) en el que la enfermedad, trastorno o afeccion medica es un trastorno del estado de animo.
Tambien se desvela un metodo para tratar a un sujeto que padece un trastorno del estado de animo en el que el trastorno del estado de animo es una depresion resistente al tratamiento.
Realizaciones, caractensticas y ventajas adicionales de la invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada y mediante la practica de la invencion.
La invencion se puede apreciar mas completamente por referencia a la siguiente descripcion, que incluye el siguiente glosario de terminos y los ejemplos finales.
Como se usa en el presente documento, los terminos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en el presente documento en su sentido abierto, no limitativo.
El termino "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 atomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, que tambien se puede representar estructuralmente por el s^bolo, "/") , etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y grupos que, a la luz de los expertos en la materia y las ensenanzas proporcionadas en el presente documento, se consideranan equivalentes a uno cualquiera de los ejemplos anteriores. El termino alquilo C1-C 3 como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 atomos de carbono en la cadena. El termino alquilo C1-C 4 como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 atomos de carbono en la cadena.
El termino "alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con un oxfgeno terminal que une el grupo alquilo con el resto de la molecula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi y pentoxi etc. El termino “alcalcoxi” se refiere al grupos alquil-O- alquilo en los que alquilo es como se ha definido anteriormente. Tales grupos incluyen metilenmetoxi (-CH2OCH3) y (-CH2OCH3) y etilenmetoxi (-CH2CH2OCH3).
Los terminos "hidroxilo" e "hidroxi" se refieren a un grupo -OH.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado que tiene de 3 a 6 atomos en el anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos unidos adecuadamente:
Figure imgf000022_0001
El termino "cicloalquilo C3-C 4 " como se usa en el presente documento se refiere a un carbociclo saturado que tiene de 3 a 4 atomos en el anillo.
Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monodclica que esta saturada y tiene de 4 a 6 atomos en el anillo por estructura de anillo seleccionada de atomos de carbono y un atomo de nitrogeno. Las entidades ilustrativas, en forma de restos unidos adecuadamente, incluyen:
Figure imgf000022_0002
El termino "arilo" se refiere a un carbociclo aromatico monodclico (estructura de anillo que tiene atomos en el anillo que son todos carbono) que tiene 6 atomos por anillo. (Los atomos de carbono en los grupos arilo son sp2 hibridados.)
El termino "fenilo" representa el resto siguiente:
Figure imgf000022_0003
El termino "heteroarilo" se refiere a un heterociclo bidclico monodclico o fusionado (estructura de anillo que tiene atomos en el anillo seleccionados de atomos de carbono y hasta cuatro heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre) que tiene de 3 a 9 atomos en el anillo por heterociclo. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos unidos adecuadamente:
Figure imgf000022_0004
Los expertos en la tecnica reconoceran que las especies de grupos heteroarilo, cicloalquilo, arilo y heterocicloalquilo enumeradas o ilustradas anteriormente no son exhaustivas, y que tambien se pueden seleccionar especies adicionales dentro del alcance de estos terminos definidos.
El termino "ciano" se refiere al grupo -CN.
El termino “halo” representa fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 atomos de carbono en la cadena opcionalmente sustituyendo hidrogenos con halogenos. Los ejemplos de grupos perhaloalquilo incluyen trifluorometilo (CF3) , difluorometilo (CF2H) , monofluorometilo (CH2F) , pentafluoroetilo (CF2CF3) , tetrafluoroetilo (CHFCF3) , monofluoroetilo (CH2CH2F) , trifluoroetilo (CH2CF3) , tetrafluorotrifluorometiletilo (-CF(CF3)2) , y grupos que, a la luz de la experiencia ordinaria en la tecnica y las ensenanzas proporcionadas en el presente documento, se consideranan equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.
El termino "sustituido" significa que el grupo o resto especificado contiene uno o mas sustituyentes. El termino "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. El termino "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes. Cuando el termino "sustituido" se usa para describir un sistema estructural, la sustitucion debe ocurrir en cualquier posicion de Valencia permitida en el sistema. En los casos en los que un resto o grupo espedfico no se menciona expresamente como opcionalmente sustituido o sustituido con cualquier sustituyente especificado, se entiende que dicho resto o grupo esta destinado a no estar sustituido.
Los terminos "para", "meta" y "orto" tienen los significados tal como se entienden en la tecnica. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo fenilo completamente sustituido tiene sustituyentes en ambas posiciones "orto" (o) adyacentes al punto de union del anillo de fenilo, ambas posiciones "meta" (m) y el "para" (p) posicion frente al punto de union. Para aclarar aun mas la posicion de los sustituyentes en el anillo de fenilo, las 2 posiciones orto diferentes se designaran como orto y orto' y las 2 posiciones meta diferentes como meta y meta' como se ilustra a continuacion.
Figure imgf000023_0001
Cuando se hace referencia a los sustituyentes en un grupo piridilo, los terminos "para", "meta" y "orto" se refieren a la colocacion de un sustituyente en relacion con el punto de union del anillo de piridilo. Por ejemplo, la siguiente estructura se describe como 4-piridilo con el sustituyente X en la posicion orto y el sustituyente Y en la posicion meta:
Figure imgf000023_0002
Para proporcionar una descripcion mas concisa, algunas de las expresiones cuantitativas que se facilitan en el presente documento no se califican con el termino “aproximadamente”. Se entiende que, se use el termino “aproximadamente” de forma explfcita o no, se pretende que cada cantidad proporcionada en el presente documento haga referencia al valor real dado y tambien se pretende que haga referencia a la aproximacion de dicho valor dado que se deducina razonablemente en base a la experiencia en la tecnica. Siempre que se de un rendimiento como un porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la que se da el rendimiento con respecto a la cantidad maxima de la misma entidad que podna obtenerse bajo las condiciones estequiometricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a las relaciones de masa, a menos que se indique lo contrario.
Los terminos solucion "tamponada" o solucion "tampon" se usan en el presente documento de forma intercambiable de acuerdo con su significado estandar. Las soluciones tamponadas se usan para controlar el pH de un medio, y su eleccion, uso y funcion son conocidos por los expertos en la tecnica. Vease, por ejemplo, G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Enciclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005), que describe, entre otras cosas, soluciones tampon y como las concentraciones de los componentes del tampon se relacionan con el pH del tampon. Por ejemplo, se obtiene una solucion tamponada anadiendo MgSO4 y NaHCO3 a una solucion en una proporcion de 10:° p/p para mantener el pH de la solucion a aproximadamente 7,5.
Cualquier formula dada en el presente documento pretende representar compuestos que tienen estructuras representadas por la formula estructural asf como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier formula mencionados en el presente documento pueden tener centros asimetricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantiomericas. Todos los isomeros opticos de los compuestos de formula general, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la formula. Por lo tanto, cualquier formula dada en el presente documento se pretende que represente un racemato, una o mas formas enantiomericas, una o mas formas diastereomericas, una o mas formas atropisomericas y mezclas de las mismas. Ademas, diertas estructuras pueden existir como isomeros geometricos (es decir, isomeros cis y trans), como tautomeros o como atropisomeros.
Tambien debe entenderse que los compuestos que tienen la misma formula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de union de sus atomos o la disposicion de sus atomos en el espacio se denominan "isomeros". Los isomeros que difieren en la disposicion de sus atomos en el espacio se denominan "estereoisomeros".
Los estereoisomeros que no son imagenes especulares entre sf se denominan "diastereomeros" y los que son imagenes especulares no superponibles entre sf se denominan "enantiomeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimetrico, por ejemplo, esta unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiomeros. Un enantiomero puede caracterizarse por la configuracion absoluta de su centro asimetrico y se describe mediante las reglas de secuenciacion R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molecula gira el plano de luz polarizada y se designa como dextrogira o levogira) (es decir, como isomeros (+) o (-) -, respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiomero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiomeros se denomina "mezcla racemica".
Los "tautomeros" se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura compuesta particular, y que vanan en el desplazamiento de atomos de hidrogeno y electrones. Por lo tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio a traves del movimiento de electrones n y un atomo (generalmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautomeros porque se interconvierten rapidamente mediante el tratamiento con acido o base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci y nitro de fenil nitrometano, que tambien se forman por tratamiento con acido o base.
Las formas tautomericas pueden ser relevantes para el logro de la reactividad qmmica optima y la actividad biologica de un compuesto de interes.
Los compuestos de la invencion tambien pueden existir como "rotameros", es decir, isomeros conformacionales que se producen cuando la rotacion que conduce a diferentes conformaciones se ve obstaculizada, dando como resultado una barrera de energfa rotacional para superar la conversion de un isomero conformacional en otro.
Los compuestos de la presente invencion pueden poseer uno o mas centros asimetricos; tales compuestos pueden, por lo tanto, producirse como estereoisomeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, la descripcion o denominacion de un compuesto particular en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiomeros individuales como mezclas, racemicas o de otro tipo, de los mismos. Los metodos para la determinacion de la esteroqmmica y la separacion de estereoisomeros son bien conocidos en la materia.
Ciertos ejemplos contienen estructuras qmmicas que se representan como un enantiomero absoluto, pero estan destinadas a indicar material enatiopuro que es de configuracion desconocida. En estos casos (R*) o (S*) se usa en el nombre para indicar que la estereoqmmica absoluta del estereocentro correspondiente es desconocida. Por lo tanto, un compuesto designado como (R*) se refiere a un compuesto enantiopuro con una configuracion absoluta de (R) o (S). En los casos en que se ha confirmado la estereoqmmica absoluta, las estructuras se nombran usando (R) y (S).
Los simbolos y — se usan con el significado de la misma disposicion espacial en las estructuras quimicas mostradas en el presente documento. De forma analoga, los simbolos llllllllllll y ...... mi se usan con el significado de la misma disposicion espacial en las estructuras quimicas mostradas en el presente documento. Adicionalmente, cualquier formula dada en el presente documento pretende referirse tambien a hidratos, solvatos y polimorfos de tales compuestos, y mezclas de los mismos, incluso si tales formas no estan enumeradas explfcitamente. Ciertos compuestos de Formula (I) o (la) o sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de Formula (I) se pueden obtener como solvatos. Los solvatos incluyen los formados a partir de la interaccion o formacion de complejos de los compuestos de la invencion con uno o mas disolventes, en solucion o como una forma solida o cristalina. En algunas realizaciones, el disolvente es agua y los solvatos son hidratos. Ademas, ciertas formas cristalinas de los compuestos de Formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula (I) o se pueden obtener como cocristales. En ciertas realizaciones de la invencion, los compuestos de Formula (I) se obtuvieron en una forma cristalina. En otras realizaciones, las formas cristalinas de los compuestos de Formula (I) eran de naturaleza cubica. En otras realizaciones, se obtuvieron sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de Formula (I) en una forma cristalina. En aun otras realizaciones, los compuestos de Formula (I) se obtuvieron en una de varias formas polimorficas, como una mezcla de formas cristalinas, como una forma polimorfica, o como una forma amorfa. En otras realizaciones, los compuestos de Formula (I) se convierten en solucion entre una o mas formas cristalinas y/o formas polimorficas.
La referencia a un compuesto en la presente memoria representa una referencia a uno cualquiera de: (a) la forma realmente citada de dicho compuesto y (b) cualquiera de las formas de dicho compuesto en el medio en el que se considera el compuesto cuando se nombra. Por ejemplo, la referencia en el presente documento a un compuesto, tal como R-COOH, abarca la referencia a uno cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol) y R -cO o-(sol). En este ejemplo, R-COOH(s) se refiere al compuesto solido, como podna ser, por ejemplo, en un comprimido o en alguna otra composicion o preparacion farmaceutica solida; R-COOH(sol) se refiere a la forma no disociada del compuesto en un disolvente; y R-COO(sol) se refiere a la forma disociada del compuesto en un disolvente, tal como la forma disociada del compuesto en un entorno acuoso, ya sea que dicha forma disociada derive de R-COOH, de una sal del mismo, o de cualquier otra entidad que produzca R-COO’ al disociarse en el medio considerado. En otro ejemplo, una expresion tal como "exponer una entidad a un compuesto de formula R-COOH" se refiere a la exposicion de dicha entidad a la forma o formas del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en que tal exposicion tiene lugar. En otro ejemplo mas, una expresion como "hacer reaccionar una entidad con un compuesto de formula R-COOH" se refiere a la reaccion de (a) dicha entidad en la forma o formas qmmicamente relevantes de dicha entidad que existe, o existen, en el medio en el que tiene lugar dicha reaccion, con (b) la forma o formas qmmicamente relevantes del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en el que tiene lugar dicha reaccion. A este respecto, si tal entidad esta, por ejemplo, en un entorno acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH esta en dicho medio y, por lo tanto, la entidad se expone a especies tales como R-COOH(ac) y/o R-COO-(ac), donde el subrndice "(ac) " significa "acuoso" segun su significado convencional en qmmica y bioqmmica. Se ha elegido un grupo funcional de acido carboxflico en estos ejemplos de nomenclatura; sin embargo, esta eleccion no pretende ser una limitacion, sino simplemente una ilustracion. Se entiende que pueden proporcionarse ejemplos analogos en terminos de otros grupos funcionales, que incluyen pero no se limitan a hidroxilo, miembros de nitrogeno basicos, tales como los de aminas, y cualquier otro grupo que interacciona o transforma de acuerdo con formas conocidas en el medio que contiene el compuesto. Tales interacciones y transformaciones incluyen, pero no se limitan a, disociacion, asociacion, tautomena, solvolisis, que incluyen hidrolisis, solvatacion, que incluyen hidratacion, protonacion y desprotonacion. No se proporcionan en el presente documento mas ejemplos a este respecto porque estas interacciones y transformaciones en un medio dado son conocidas por cualquier experto en la tecnica.
En otro ejemplo, un compuesto zwitterionico se incluye en el presente documento refiriendose a un compuesto que se sabe que forma un zwitterion, incluso si no se nombra explfcitamente en su forma zwitterionica. Terminos como zwitterion, zwitteriones y sus sinonimos compuesto o compuestos zwitterionicos son nombres estandar respaldados por IUPAC que son bien conocidos y forman parte de conjuntos estandar de nombres cientfficos definidos. En este sentido, al nombre zwitterion se le asigna la identificacion del nombre CHEBI:27369 por el Diccionario de Entidades Qmmicas de Interes Biologico (CHEBI) de entidades moleculares. Como es bien sabido en general, un zwitterion o compuesto zwitterionico es un compuesto neutro que tiene cargas unitarias formales de signo opuesto. A veces, estos compuestos se conocen con el termino "sales internas ". Otras fuentes se refieren a estos compuestos como "iones dipolares", aunque este ultimo termino es considerado aun por otras fuentes como un nombre inapropiado. Como ejemplo espedfico, el acido aminoetanoico (el aminoacido glicina) tiene la formula H2NCH2COOH, y existe en algunos medios (en este caso en medios neutros) en forma de zwitterion H3NCH2COO-. Los zwitteriones, compuestos zwitterionicos, sales internas e iones dipolares en los significados conocidos y bien establecidos de estos terminos estan dentro del alcance de la presente invencion, como en cualquier caso los expertos en la tecnica apreciaran tan bien. Debido a que no hay necesidad de nombrar todas y cada una de las realizaciones que reconocenan los expertos en la materia, no se proporcionan explfcitamente en el presente documento estructuras de los compuestos de ion hfbrido que estan asociadas con los compuestos de la presente invencion. Sin embargo, son parte de las realizaciones de la presente invencion. No se proporcionan en el presente documento mas ejemplos a este respecto porque las interacciones y transformaciones en un medio dado que conducen a las diversas formas de un compuesto dado son conocidas por cualquier experto en la materia.
Cualquier formula proporcionada en el presente documento tambien esta destinada a representar formas no marcadas, asf como formas marcadas isotopicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotopicamente tienen estructuras representadas por las formulas dadas en el presente documento, excepto por que uno o mas atomos son reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico seleccionado. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I, respectivamente. Tales compuestos marcados isotopicamente son utiles en estudios metabolicos (preferiblemente con 14C) , estudios cineticos de reaccion (con, por ejemplo, 2H o 3H) , tecnicas de deteccion o formacion de imagenes [tales como tomograffa por emision de positrones (PET) o tomograffa computarizada por emision de foton unico (SPECT)], incluyendo ensayos de distribucion de tejidos de farmacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C puede ser particularmente preferente para estudios de PET o SPECT. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de la mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, incremento de la semivida in vivo o reduccion de los requisitos de dosificacion. Los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion y profarmacos de los mismos pueden prepararse, generalmente, llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuacion sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible para un reactivo no marcado isotopicamente.
Cuando se hace referencia a cualquier formula dada en el presente documento, la seleccion de un resto en particular de una lista de especies posibles para una variable espedfica no pretende definir la misma eleccion de la especie para la variable que aparece en otro lugar. En otras palabras, cuando una variable aparece mas de una vez, la eleccion de la especie de una lista espedfica es independiente de la eleccion de la especie para la misma variable en otra parte de la formula, a menos que se indique lo contrario.
De acuerdo con las consideraciones interpretativas anteriores sobre asignaciones y nomenclatura, se entiende que la referencia explfcita en el presente documento a un conjunto implica, cuando sea qmmicamente significativo y salvo que se indique lo contrario, referencia independiente a las realizaciones de dicho conjunto y referencia a todas y cada una de las posibles realizaciones. de subconjuntos del conjunto al que se hace referencia explfcitamente. La invencion tambien incluye sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula (I) , preferiblemente de los descritos anteriormente y de los compuestos espedficos ilustrados en la presente memoria, y metodos de tratamiento que usan tales sales.
La expresion “farmaceuticamente aceptable” significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en pafses distintos a Estados Unidos o enumerado en la farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales y, mas particularmente, en seres humanos.
Una "sal farmaceuticamente aceptable" pretende significar una sal de un acido o base libre de compuestos representados por la Formula (I) que no es toxica, es biologicamente tolerable, o es biologicamente adecuada para la administracion al sujeto. Debe poseer la actividad farmacologica deseada del compuesto original. Vease, generalmente, G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables son aquellos que son farmacologicamente eficaces y adecuados para el contacto con los tejidos de pacientes sin una toxicidad indebida, irritacion o respuesta alergica. Un compuesto de Formula (I) puede poseer un grupo suficientemente acido, un grupo suficientemente basico, o ambos tipos de grupos funcionales, y, en consecuencia, reaccionar con varias bases inorganicas u organicas, y acidos inorganicos y organicos, para formar una sal farmaceuticamente aceptable.
Ejemplos particulares de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, entre otros, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina-1, 4-dioatos, hexina-1, 6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxienzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Yhidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos y mandelatos.
Cuando los compuestos de Formula (I) contienen un nitrogeno basico, la sal farmaceuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier metodo adecuado disponible en la tecnica. Por ejemplo, tratamiento de la base libre con un acido inorganico, tal como acido clorlddrico, acido, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido sulfamico, acido mtrico, acido borico, acido fosforico y similares, o con un acido organico, como acido acetico, acido fenilacetico, acido propionico, acido estearico, acido lactico, acido ascorbico, acido maleico, acido hidroximaleico, acido isetionico, acido sucdnico, acido valerico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salidlico, acido oleico, acido palmttico, acido laurico, acido piranosidflico, como acido glucuronico o acido galacturonico, un alfa-hidroxiacido, como acido mandelico, acido dtrico o acido tartarico, un aminoacido, como acido aspartico, acido glutarico o acido glutamico, un acido aromatico, como acido benzoico, acido 2 acetoxibenzoico , acido naftoico o acido cinnamico, un acido sulfonico, tal como acido laurilsulfonico, acido ptoluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, cualquier mezcla compatible de acidos tales como los dados en el presente documento como ejemplos, y cualquier otro acido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o aceptables sustituye a la luz del nivel ordinario de habilidad en esta tecnologfa.
La invencion se puede apreciar mas completamente por referencia a la siguiente descripcion, que incluye el siguiente glosario de terminos y los ejemplos finales.
Como se usa en el presente documento, los terminos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en el presente documento en su sentido abierto, no limitativo.
Cuando el compuesto de Formula (I) es un acido, tal como un acido carbox^lico o acido sulfonico, la sal farmaceuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier metodo adecuado, por ejemplo, tratamiento del acido libre con un acido inorganico o base organica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) , un hidroxido de metal alcalino, hidroxido de metal alcalinoterreo, cualquier mezcla de bases compatible tal como las dadas como ejemplos en el presente documento, y cualquier otra base y mezcla de los mismos que se 55 consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de habilidad en esta tecnologfa. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales organicas derivadas de aminoacidos, tales como N-metil-D-glucamina, lisina, colona, glicina y arginina, amoniaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas dclicas, tales como, trometamina, beniclaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorganicas obtenidas a partir de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
En el presente documento tambien se describen profarmacos farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula (I) , y a metodos de tratamiento que emplean dichos profarmacos farmaceuticamente aceptables. El termino "profarmaco" significa un precursor de un compuesto designado que, despues de la administracion a un sujeto, produce el compuesto in vivo mediante un proceso qrnmico o fisiologico tal como solvolisis o escision enzimatica, o en condiciones fisiologicas (por ejemplo, un profarmaco al ser llevado al pH fisiologico se convierte en el compuesto de Formula (I, IIa o IIb)). Un "profarmaco farmaceuticamente aceptable" es un profarmaco que no es toxico, es biologicamente tolerable y, de otro modo, biologicamente adecuado para la administracion al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la seleccion y preparacion de derivados adecuados del profarmaco se describen en, por ejemplo, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los ejemplos de profarmacos incluyen compuestos que tienen un resto de aminoacido o una cadena polipeptfdica de dos o mas (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoacidos, unidos covalentemente a traves de un enlace amida o ester a un grupo amino, hidroxi o acido carboxflico libre de un compuesto de Formula (I, IIa o IIb). Los ejemplos de restos de aminoacidos incluyen los veinte aminoacidos naturales, habitualmente designados por tres sfmbolos de letras, asf como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, betaalanina, acido gamma-aminobutrnco, citrulina homocistema , homoserina, ornitina y metionina sulfona.
Se pueden producir tipos adicionales de profarmacos, por ejemplo, derivatizando grupos carboxilo libres de estructuras de Formula (I) como amidas o esteres alqmlicos. Los ejemplos de amidas incluyen las derivadas de amomaco, alquil C1-6 aminas C1-6 primarias y di (alquil C1-6) aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen restos de anillo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de amidas incluyen las derivadas de amomaco, alquil C1-3 aminas primarias y di (alquil C1-2) aminas secundarias. Los ejemplos de esteres de la invencion incluyen esteres de alquilo C1-7, cicloalquilo C5-7, fenilo y fenil(alquilo C1-6). Los esteres preferidos incluyen esteres metilicos. Los profarmacos tambien se pueden preparar derivatizando grupos hidroxi libres usando grupos que incluyen hemisuccinatos, esteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, siguiendo procedimientos tales como los que se describen en Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130. Los derivados de carbamato de grupos hidroxi y amino tambien pueden producir profarmacos. Los derivados de carbonato, esteres de sulfonato y esteres de sulfato de grupos hidroxi tambien pueden proporcionar profarmacos. Derivatizacion de grupos hidroxi como eteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en los que el grupo acilo puede ser un ester de alquilo, opcionalmente sustituido con una o mas funcionalidades de eter, amina o acido carboxflico, o cuando el grupo acilo 25 es un ester de aminoacido ester como se ha descrito anteriormente, tambien es util para producir profarmacos. Los profarmacos de este tipo pueden prepararse como se describe en Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39 (1), 10-18. Las aminas libres tambien pueden derivatizarse como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profarmaco pueden incorporar grupos que incluyen funcionalidades de eter, amina y acido carboxflico.
En el presente documento tambien se describen metabolitos farmaceuticamente activos de los compuestos de Formula (I). Un "metabolito farmaceuticamente activo" significa un producto farmacologicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de Formula (I, IIa or IIb) o una sal del mismo. Los profarmacos y los metabolitos activos de un compuesto se pueden determinar usando tecnicas de rutina conocidas o disponibles en la tecnica. Vease, por ejemplo, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Los compuestos de Formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion son utiles como moduladores del receptor P2X7 en los metodos descritos de la invencion. Como tales moduladores, los compuestos pueden actuar como antagonistas, agonistas o agonistas inversos. El termino "moduladores" incluye inhibidores y activadores, donde "inhibidores" se refiere a compuestos que disminuyen, previenen, inactivan, desensibilizan o regulan por disminucion la expresion o actividad del receptor P2X7, y los "activadores" son compuestos que aumentan, activan, facilitan, sensibilizar o aumentar la expresion o actividad del receptor P2X7.
El termino "tratar", "tratamiento" o "que trata" como se usa en el presente documento pretende referirse a la administracion de un agente activo o composicion de la invencion a un sujeto con el proposito de afectar a un beneficio terapeutico o profilactico a traves de la modulacion de la actividad del receptor P2X7. El tratamiento incluye invertir, mejorar, aliviar, inhibir el progreso de, disminuir la gravedad de, o prevenir, una enfermedad, trastorno o afeccion, o uno o mas smtomas de dicha enfermedad, trastorno o afeccion mediados por la modulacion de la actividad del receptor P2X7. El termino "sujeto" se refiere a un paciente mairnfero que necesita dicho tratamiento, tal como un ser humano.
Por consiguiente, la invencion se refiere a metodos de uso de los compuestos descritos en el presente documento para tratar sujetos diagnosticados o que padecen una enfermedad, trastorno o afeccion mediada por la actividad del receptor P2X7, tal como: enfermedades del sistema autoinmune e inflamatorio [ejemplos de enfermedades del sistema autoinmune e inflamatorio incluyen artritis reumatoide, artrosis, cistitis intersticial, psoriasis, shock septico, sepsis, dermatitis alergica, asma (ejemplos de asma incluyen asma alergica, asma leve a grave, y asma resistente a esteroides), fibrosis pulmonar idiopatica, rinitis alergica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica e hiperrespuesta de las vfas respiratorias]; enfermedades del sistema nervioso y neuroinmune [ejemplos de enfermedades del sistema nervioso y neuroinmune incluyen dolor agudo y cronico (ejemplos de dolor agudo y cronico incluyen dolor neuropatico, dolor inflamatorio, migrana, dolor espontaneo (ejemplos de dolor espontaneo incluyen dolor inducido por opioides, neuropatfa diabetica, neuralgia postherpetica, dolor lumbar, dolor neuropatico inducido por quimioterapia, fibromialgia)];
enfermedades relacionadas con y sin neuroinflamacion del sistema nervioso central (SNC) [ejemplos de enfermedades con y sin neuroinflamacion del sistema nervioso central (SNC) incluyen trastornos del estado de animo (ejemplos de trastornos del estado de animo incluyen depresion mayor, trastorno depresivo mayor , depresion resistente al tratamiento, trastorno bipolar, depresion ansiosa, ansiedad), cognicion, trastornos del sueno, esclerosis multiple, convulsiones epilepticas, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, autismo, lesion de la medula espinal e isquemia cerebral / lesion cerebral traumatica y trastornos relacionados con el estres]; enfermedades de los sistemas cardiovascular, metabolico, gastrointestinal y urogenital [ejemplos de enfermedades de los sistemas cardiovascular, metabolico, gastrointestinal y urogenital incluyen diabetes, diabetes mellitus, trombosis, enfermedad del intestino irritable, smdrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedades cardiovasculares (ejemplos de enfermedades cardiovasculares la enfermedad incluye hipertension, infarto de miocardio, cardiopatfa isquemica, isquemia) obstruccion ureterica, smdrome del tracto urinario inferior, disfuncion del tracto urinario inferior como incontinencia y enfermedad despues del trasplante cardfaco]; trastornos esqueleticos (los ejemplos de trastornos esqueleticos incluyen osteoporosis / osteopetrosis) y enfermedades relacionadas con la funcion secretora de glandulas exocrinas y enfermedades tales como glaucoma, glomerulonefritis, enfermedad de Chaga, clamidia, neuroblastoma, tuberculosis, enfermedad renal poliqmstica, cancer y acne.
En los metodos de tratamiento de acuerdo con la invencion, una cantidad eficaz de un agente farmaceutico de acuerdo con la invencion se administra a un sujeto que padece o se le diagnostica una enfermedad, trastorno o afeccion de este tipo. Una "cantidad eficaz " significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente el beneficio terapeutico o profilactico deseado en pacientes que necesitan dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o afeccion designada. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos de la presente invencion se pueden determinar mediante metodos rutinarios, tales como modelado, estudios o ensayos clmicos de escalada de dosis y teniendo en cuenta factores de rutina, por ejemplo, el modo o via de administracion o administracion de farmacos, la farmacocinetica del compuesto, la gravedad y el curso de la enfermedad, el trastorno o afeccion, la terapia anterior o en curso del sujeto, el estado de salud y la respuesta del sujeto al medicamento, y el criterio del medico encargado del tratamiento. Un ejemplo de una dosis esta en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg de compuesto por kg de peso corporal del sujeto al dfa, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/dfa, o aproximadamente de 1 a 35 mg/kg/dfa, en unidades de dosificacion individuales o divididas (por ejemplo, BID, TlD, QID). Para un humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificacion adecuada es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/dfa, o aproximadamente de 0,2 a aproximadamente 2,5 g/dfa.
Una vez que se ha producido una mejora en la enfermedad, trastorno o afeccion del paciente, la dosis puede ajustarse para un tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosis o la frecuencia de administracion, o ambas, pueden reducirse en funcion de los smtomas, a un nivel en el que se mantiene el efecto terapeutico o profilactico deseado. Por supuesto, si los smtomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. No obstante, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente sobre una base a largo plazo tras cualquier recurrencia de los smtomas de la enfermedad.
Ademas, los agentes activos de la invencion se pueden usar en combinacion con ingredientes activos adicionales en el tratamiento de las afecciones anteriores. Los ingredientes activos adicionales se pueden coadministrar por separado con un agente activo de compuestos de la Tabla 1 o se pueden incluir con dicho agente en una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion. En una realizacion de ejemplo, los ingredientes activos adicionales son aquellos que se sabe o se descubre que son terapeuticamente efectivos en el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades mediadas por la actividad P2X7, tales como otro modulador P2X7 o un compuesto activo contra otra diana asociada con la afeccion, trastorno o enfermedad en particular. La combinacion puede servir para aumentar la eficacia (por ejemplo, incluyendo en la combinacion un compuesto que potencia la potencia o efectividad de un agente activo segun la invencion) , disminuir uno o mas efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida del agente activo de acuerdo con la invencion.
Los agentes activos de la invencion se usan, solos o en combinacion con uno o mas ingredientes activos adicionales, para formular composiciones farmaceuticas de la invencion. Una composicion farmaceutica de la que comprende: (a) una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un agente activo de acuerdo con la 45 invencion; y (b) un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Un "excipiente farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es no toxica, biologicamente tolerable y biologicamente adecuada para su administracion a un sujeto, tal como una sustancia inerte, anadida a una composicion farmacologica o utilizada como vetnculo, vetnculo o diluyente para facilitar la administracion de un agente y que sea compatible. Ejemplos de excipientes incluyen carbonato calcico, fosfato calcico, varios azucares y tipos de almidon, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Las formas de administracion de las composiciones farmaceuticas que contienen una o mas unidades de dosificacion de los agentes activos se pueden preparar usando excipientes farmaceuticos adecuados y tecnicas de combinacion conocidas o que esten disponibles para los expertos en la tecnica. Las composiciones se pueden administrar en los metodos de la invencion mediante una ruta de administracion adecuada, por ejemplo, vfas oral, parenteral, rectal, topica u ocular, o mediante inhalacion.
La preparacion puede estar en forma de comprimidos, capsulas, bolsitas, grageas, polvos, granulos, pastillas, polvos para reconstitucion, preparaciones lfquidas o supositorios. Preferiblemente, las composiciones se formulan para infusion intravenosa, administracion topica o administracion oral.
Para la administracion oral, los compuestos de la invencion se pueden proporcionar en forma de comprimidos o capsulas, o como una solucion, emulsion o suspension. Para preparar las composiciones orales, los compuestos pueden formularse para producir una dosificacion de, por ejemplo, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg al dfa, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 35 mg/kg al dfa, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg al dfa. Por ejemplo, se puede lograr una dosificacion diaria total de aproximadamente 5 mg a 5 g diarios mediante dosificacion una, dos, tres o cuatro veces al dfa.
Los comprimidos orales pueden incluir un compuesto de acuerdo con la invencion mezclado con excipientes farmaceuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes de union, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidon, azucar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los ejemplos de excipientes orales lfquidos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidon, la polivinilpirrolidona (PVP), el glicolato sodico de almidon, la celulosa microcristalina y el acido algmico son agentes disgregrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidon y gelatina. El agente lubricante, si esta presente, puede ser estearato de magnesio, acido estearico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorcion en el tracto gastrointestinal, o pueden recubrirse con un recubrimiento enterico.
Las capsulas para administracion oral incluyen capsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar capsulas de gelatina dura, los compuestos de la invencion se pueden mezclar con un diluyente solido, semisolido o lfquido. Las capsulas de gelatina blanda se pueden preparar mezclando el compuesto de la invencion con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina lfquida, una mezcla de mono y digliceridos de acidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
Los lfquidos para administracion oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes y pueden estar liofilizados o presentados como producto seco para su reconstitucion con agua u otro vetnculo adecuado antes de usar. Dichas composiciones lfquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmaceuticamente aceptables tales como agentes de suspension (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vetnculos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etflico o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o acido sorbico); agentes humectantes, tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Los agentes activos de la presente invencion tambien pueden administrarse por vfas no orales. Por ejemplo, las composiciones pueden formularse para administracion rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluidas las vfas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutanea, los compuestos de la invencion pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas esteriles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite aceptable por via parenteral. Los vetnculos acuosos adecuados incluyen la solucion de Ringer y cloruro de sodio isotonico. Dichas formas se presentaran en forma de dosis unitaria, tal como ampollas o dispositivos de inyeccion desechables, en formas de dosis multiples, tales como viales de los que se puede retirar la dosis apropiada, o en una forma solida o preconcentrado que se puede usar para preparar una formulacion inyectable. Las dosis de infusion ilustrativas pueden variar de aproximadamente 1 a 1.000 |jg / kg / minuto de compuesto, mezclado con un vetuculo farmaceutico durante un penodo que vana de varios minutos a varios dfas.
Para la administracion topica, los compuestos pueden mezclarse con un vetuculo farmaceutico a una concentracion de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % de farmaco a vetuculo. Otro modo de administrar los compuestos de la invencion puede utilizar una formulacion de parche para efectuar administracion transdermica. Los compuestos de la invencion pueden administrarse alternativamente en los metodos de la presente invencion por inhalacion, a traves de las vfas nasal u oral, por ejemplo, en una formulacion en aerosol que tambien contiene un vetuculo adecuado.
Esquemas
Los compuestos de ejemplo utiles en los metodos de la invencion se describiran a continuacion con referencia a los esquemas sinteticos ilustrativos para su preparacion general a continuacion y los ejemplos espedficos que siguen. Los artesanos reconoceran que, para obtener los diversos compuestos en el presente documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que los sustituyentes finalmente deseados se lleven a cabo a traves del esquema de reaccion con o sin proteccion, segun sea apropiado, para producir el producto deseado. Como alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a traves del esquema de reaccion y reemplazarse segun sea apropiado con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son las definidas anteriormente en referencia a la Formula (I). Las reacciones pueden realizarse entre el punto de fusion y la temperatura de reflujo del disolvente, y, preferiblemente, entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Las reacciones pueden calentarse empleando calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Las reacciones tambien pueden llevarse a cabo en recipientes a presion sellados por encima de la temperatura de reflujo normal del disolvente.
Esquema 1
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El grupo PG representa un grupo protector. Un experto en la tecnica seleccionara el grupo protector apropiado compatible con las reacciones deseadas. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando metodos conocidos en la tecnica. Como alternativa, puede ser necesario emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que puede llevarse a traves del esquema de reaccion y reemplazarse segun sea apropiado con el sustituyente deseado. Los ejemplos de grupos protectores preferidos (PG) incluyen; carbamatos, bencilo y grupos bencilo sustituidos. Los grupos protectores especialmente preferidos son; terc-butiloxicarbonilo, bencilo y (R)-metilbencilo. La smtesis general de las realizaciones de la invencion se muestran en el Esquema 1 y los ejemplos que siguen.
El compuesto IA se convierte en heterociclo IIA a traves del tratamiento con cloruro de mercurio (II) en un disolvente, como una mezcla de THF y agua a temperatura ambiente durante la noche, seguido de un tratamiento a 0 °C con hidroxido de sodio 3 M y borohidruro de sodio. Si se emplea un PG quiral, tal como (R)-metilbencilo, se pueden separar los diastereomeros.
El compuesto IIA se convierte en el compuesto IIIA en condiciones oxidativas, tales como el tratamiento con DMSO, cloruro de oxalilo y trietilamina en un disolvente tal como DCM. La reaccion se ejecuta inicialmente a -78 °C y luego se calienta a
temperatura ambiente y se agita durante la noche.
El compuesto IIIA se convierte en el compuesto IVA por tratamiento con una base fuerte como LHMDS en un disolvente como THF a -78 °C durante 30 minutes, seguido de un tratamiento con cianoformiato de etilo a -78 °C durante 2 horas.
El compuesto IVA se convierte en VIA mediante el tratamiento con VA y etoxido sodico 0,5 N en un disolvente como el etanol. La mezcla de reaccion se calienta hasta reflujo durante 12 horas.
El compuesto VIA se convierte en VIIA a traves del tratamiento con cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de trietilamina y una cantidad catalftica de DMAP en un disolvente tal como DCM. La mezcla de reaccion se genero a 0 °C y dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante la noche.
El compuesto VIIA se convierte en el compuesto IXA a traves de un acoplamiento cruzado mediado por metal, tal como una reaccion de Suzuki, con una pieza de acoplamiento tal como el compuesto VIIIA, u otro equivalente de acido boronico adecuado, en presencia de un catalizador, tal como tetrakis (trifenilfosfina)paladio y una base, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, t-butoxido de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente, tal como una mezcla de dioxano y agua, una mezcla de n-butanol y agua, DMF o etanol. La mezcla de reaccion se puede calentar a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100 °C. Como alternativa, la conversion del compuesto VIIA en el compuesto IXA se puede lograr a traves de un acoplamiento de Stille.
El compuesto IXA se convierte en el compuesto XA a traves de la implementacion de las condiciones apropiadas para eliminar el PG elegido. Un experto en la tecnica podra identificar facilmente las condiciones necesarias para la eliminacion del PG. Dependiendo de las condiciones elegidas, XA puede o no ser una sal de haluro.
El compuesto XA se convierte en el compuesto XIIA a traves del tratamiento con el compuesto XA con el compuesto XIA en un disolvente tal como DCM, THF, benceno o DCE en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina. La reaccion puede realizarse inicialmente a una temperatura entre -78 °C y 0 °C. La reaccion puede calentarse despues a temperatura ambiente durante un pertedo de tiempo de 4-18 horas. El reactivo XIA puede generarse a partir del acido correspondiente mediante procedimientos encontrados habitualmente en la literatura y familiares para un experto en la tecnica.
Dependiendo de la identidad deRa, Rb y Rc, puede ser necesaria la manipulacion adicional del grupo protector y un experto en la tecnica identificana facilmente y elegina las condiciones apropiadas para lograr dichas manipulaciones.
Ejemplos
Al obtener los compuestos descritos en los ejemplos a continuacion y los datos analfticos correspondientes, se siguieron los siguientes protocolos experimentales y analfticos, a menos que se indique lo contrario.
A menos que se indique lo contrario, las mezclas de reaccion se agitaron magneticamente a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. Cuando las soluciones se "secaron", generalmente se secaron sobre un agente de secado tal como Na2SO4 o MgSO4. Cuando las mezclas, soluciones y extractos estaban "concentrados", se concentraron ffpicamente en un evaporador rotatorio a presion reducida. Las reacciones en condiciones de irradiacion con microondas se llevaron a cabo en un Biotage Initiator o un instrumento CEM Corporation Discover. Las hidrogenaciones en el aparato de hidrogenacion H-cube se realizaron pasando el disolvente que contema reactivo a traves de un cartucho de catalizador en un aparato de hidrogenacion H-Cube a una presion de 15 a 100 bar y un caudal de 1 a 30 ml/min.
La cromatograffa en columna de gel de sflice en fase normal (sgc) se realizo en gel de sflice (SO2) utilizando cartuchos preempaquetados, eluyendo con NH32 M/MeOH en CH2Cl2 a menos que se indique lo contrario.
La cromatograffa ffquida preparativa de fase inversa de alto rendimiento (HPLC) se realizo en una HPLC Agilent con una columna Xterra Prep RP-is (5 pm, 30 x 100 mm o 50 X 150 mm) y un gradiente de 10 a 99 % de acetonitrilo/agua (NH4OH 20 mM) durante 12 a 18 min, y un caudal de 30 u 80 ml/min, a menos que se indique lo contrario.
Los espectros de masas (MS) se obtuvieron en un MSD serie 1100 de Agilent utilizando ionizacion por electronebulizacion (ESI) en modo positivo a menos que se indique lo contrario. La masa calculada (calculada) corresponde a la masa exacta.
Los espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN) se obtuvieron en los espectrometros Bruker modelo DRX. El formato de los datos de RMN 1H a continuacion es: desplazamiento qrnmico en ppm campo abajo de la referencia del tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integracion).
Una notacion de (±) o R/S indica que el producto es una mezcla racemica de enantiomeros y/o diastereomeros. Una notacion de, por ejemplo, (2S, 3R) indica que la estereoqmmica del producto representada se basa en la estereoqmmica conocida de compuestos y/o reacciones similares. Una notacion de, por ejemplo, (2S*, 3R *) indica que el producto es un diastereomero puro y unico, pero no se establece la estereoqmmica absoluta y se muestra la estereoqmmica relativa.
Los nombres qmmicos se generaron utilizando ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA).
Las abreviaturas y acronimos usados en el presente documento incluyen las siguientes:
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Intermedio 1: 9-bencil-9-azabiciclo r3.3.1l nonan-2-ol
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A una solucion de cloruro de mercurio (II) (0,59 g, 2,16 mmol) en THF (3 ml) y agua (3 ml) se anadio (Z)-8-(bencilamino) ciclooct-4-enol (0,50 g, 2,16 mmol) ) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 ° C y se anadio NaOH 3 M (3 ml) seguido de la adicion de NaBH4 (0,09 mg, 2,38 mmol) en NaOH 3 M (2,1 ml) y la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 3 horas. Se anadio salmuera (10 ml) y la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (40-100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 9-bencil-9-azabiciclo [3.3.1] nonan-2-ol (0,35 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 87,38 - 7,24 (m, 4H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 4,56 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 2,66 - 2,60 (m, 1H), 2,57 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,04 - 1,61 (m, 7H), 1,61 - 1,49 (m, 3H), 1,34 - 1,24 (m, 1H).
Intermedio 2: 9-bencil-9-azabiciclo T3.3.1l nonan-2-ona
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A una solucion de cloruro dr oxalilo (0,11 ml, 1,30 mmol) en DCM (30 ml) a -78 °C se anadio DMSO (0,19 ml, 2,59 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos. Se anadio gota a gota 9-bencil-9-azabiciclo [3.3.1] nonan-2-ol (0,20 g, 0,87 mmol) en DCM y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a -78 °C. Se anadio trietilamina (0,72 ml, 5,19 mmol) y la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Se anadio agua (30 ml) y la mezcla de reaccion se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron con Na2SO4, se concentraron y se purificaron por cromatograffa ultrarrapida en columna (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para proporcionar 9-bencil-9-azabiciclo
[3.3.1]nonan-2-ona (0,20 mg). RMN 1H (600 MHz, DMSO) 57,31 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 3,86 -3,80 (m, 1H), 3,78 -3 ,73 (m, 1H), 3,03 -2 ,95 (m, 2H), 2,64 -2 ,56 (m, 1H), 2,45 -2 ,34 (m, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,87 - 1,78 (m, 1H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,61 -1 ,53 (m, 2H), 1,51 -1,41 (m, 2H).
Intermedio 3: 9-bencil-2-oxo-9-azabiciclo r3.3.11nonano-3-carboxilato de etilo
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A una solucion de 9-bencil-9-azabiciclo [3.3.1] nonan-2-ona (1,80 g, 7,85 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C se anadio LHMDS 1,06 M (8,89 ml, 9,42 mmol ) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos. Se anadio gota a gota cianoformiato de etilo (1,00 ml, 10,20 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a -78 °C. Se anadio una solucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se concentraron y se purificaron por cromatograffa ultrarrapida (0-100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionarl 9-bencil-2-oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonano -3-carboxilato (2,03 g).
Intermedio 4: 11-bencil-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctard1pirimidin-4-ol
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A una solucion de 9-bencil-2-oxo-9-azabiciclo [3.3.1]nonano-3-carboxilato (2,00 g, 6,64 mmol) en etanol (7 ml) se le anadio clorhidrato de acetamida (2,07 g, 21,67 mmol) seguido de adicion de etoxido sodico 0,5 M (10,34 ml, 5,17 mmol). La mezcla de reaccion se calento a temperatura de reflujo durante 12 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se concentro y el residuo resultante se disolvio en DCM (10 ml) y agua (10 ml). El pH de la capa acuosa se ajusto a pH 6 y se extrajo con % de butanol en DCM (4 x 10 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se concentraron y se purificaron por cromatograffa ultrarrapida en columna (0­ 15 % de MeOH en DCM) para proporcionar 11-bencil-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro- 6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-4-ol (0,35 g). RMN 1H (500 MHz, DMSO) 512,40 - 12,13 (s, 1H), 7,42 - 7,16 (m, 5H), 3,62 -3 ,53 (m, 1H), 3,54 -3 ,46 (m, 1H), 3,40 -3 ,35 (s, 1H), 3,17 -3 ,05 (s, 1H), 2,72 -2 ,60 (m, 1H), 2,28 -2 ,19 (s, 3H), 2,13 -2 ,02 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 3H), 1,60 -1 ,47 (m, 2H), 1,46 -1 ,36 (d, J = 13,6 Hz, 1H).
Intermedio 5: 11-bencil-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctard1 pirimidin-4-il 4 -metilbencenosulfonato
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A una solucion de 11-bencil-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-4-ol (0,24 g, 0,81 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se anadio cloruro de p-toluenosulfonilo (0,17 g, 0,89 mmol) seguido de trietilamina (0,34 ml, 2,44 mmol) y DMAP (0,99 mg, 0,01 mmol). La reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (0-100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de 11-bencil-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[ d] pirimidin-4-ilo (0,21 g). RMN 1H (600 MHz, DMSO) 58,02 - 7,96 (m, 2H), 7,55 -7 ,50 (m, 2H), 7,34 -7 ,19 (m, 5H), 3,71 -3,61 (m, 1H), 3,60 -3 ,54 (m, 1H), 3,52 -3 ,45 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,96 - 2,88 (m, 1H), 2,45 (d, J = 8,6 Hz, 6H), 2,30 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,86 - 1,76 (m, 1H), 1,59 -1,46 (m, 2H), 1,43 - 1,35 (m, 1H), 1,02 - 0,83 (m, 1H).
Intermedio 6: 11-bencilo-2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-in-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6. 10-epiminociclooctard1pirimidina
Figure imgf000034_0001
A una solucion de 4-metilbencenosulfonato de 11-bencil-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-4-ilo (0,21 g, 0,46 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se anadio ester de pinacol de acido 1-(2-tetrahidropiranil)-1H-pirazol-5- boronico (0,30, 1,07 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,06 g, 0,05 mmol) y carbonato de sodio (0,17 g, 1,60 mmol). Se burbujeo una suave corriente de nitrogeno a traves de la mezcla de reaccion durante 30 minutos. El recipiente de reaccion se sello y la mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 17 horas. La reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc (30 ml) y se lavo con agua (30 ml). La capa organica se seco con Na2SO4, se concentro y se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (0­ 100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 11-bencil-2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidina (0,19 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 87,67 - 7,61 (m, 1H), 7,37 - 7,20 (m, 5H), 6,80 - 6,73 (m, 1H), 5,64 - 5,49 (m, 1H), 3,78 - 3,44 (m, 3H), 3,42 - 3,34 (m, 1H), 3,31 -3,22 (m, 1H), 3,21 -3 ,07 (m, 2H), 2,96 -2 ,84 (m, 1H), 2,60 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 2,45 -2 ,15 (m, 2H), 2,03 - 1,76 (m, 4H), 1,69 - 1,52 (m, 2H), 1,52 - 1,35 (m, 4H).
Intermedio 7: 2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-ih-1H-pirazol-5-ih-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctar dl pirimidina
Figure imgf000034_0002
A una solucion de 11-bencil-2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10- hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidina (185 mg, 0,43 mmol) en metanol (5 ml) se anadio 10 % de paladio sobre carbono (Pd/C, 9 mg) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en atmosfera de hidrogeno durante 12 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de celite, se concentro y se uso sin purificacion adicional.
Intermedio 8: (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-ih-1H-pirazol-5-ih-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000034_0003
A una solucion de 2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6, 10-epiminocicloocta[d]pirimidina (75 mg, 0,22 mmol) en DCM a 0 °C se anadio cloruro de 2-cloro-3-(trifluorometil)-benzoilo (64 mg, 0,27 mmol) seguido de la adicion de trietilamina (0,09 ml) , 0,66 mmol). La mezcla de reaccion se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro en gel de sflice y se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (0-100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-(1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona. MS (ESI): masa calcd. para C27H27CF3N5O2, 545,18; m/z hallado, 546,2 [M+H]+.
Intermedio 9: (2.3-diclorofenil) (2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-ih-1H-pirazol-5-ih-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000034_0004
El intermedio 9 se prepare de manera analoga al intermedio 8 empleando cloruro de 2,3-dicolorobenzoilo en lugar de cloruro de 2-cloro-3-(trifluorometil) benzoilo. MS (ESI): masa calcd. para C26H27Cl2N5O2, 511.15; m/z hallado, 512,2 [M+H]+.
Intermedio 10: (1R, 2S, 5S)-9-((R)-1-feniletil)-9-azabiciclo T3.3.11 nonan-2-ol
Figure imgf000035_0001
El intermedio 10 se prepare de manera analoga al intermedio 1 empleando (1S, 8S, Z)-8-(((R)-1-feniletil) amino) ciclooct-4-enol en lugar de (Z)-8-(bencilamino) ciclooct-4-enol. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 87,38 - 7,24 (m, 4H), 7,23 -7 ,14 (m, 1H), 4,46 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,17 -4 ,08 (m, 1H), 3,73 - 3,63 (m, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,58 -2,51 (m, 1H), 1,97 - 1,47 (m, 10H), 1,21 - 1,12 (m, 3H).
Intermedio 11: (1R, 2S, 5S)-9-((R)-1-feniletil)-9-azabiciclo T3.3.11 nonan-2-ol
Figure imgf000035_0002
El intermedio 11 se prepare de manera analoga al intermedio 1 empleando (1R, 8R, Z)-8-(((R)-1-feniletil)amino)ciclooct-4-enol en lugar de (Z)-8-(bencilamino)cIclooct-4-enol. RMN 1H (400 MHz, Dm So ) 87,38 -7,24 (m, 4H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 4,46 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 3,73 - 3,63 (m, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,58 -2,51 (m, 1H), 1,97 - 1,47 (m, 10H), 1,21 -1 ,12 (m, 3H).
Intermedio 12: 2-hidroxi-9-azabiciclor3.3.1lnonano-9-carboxilato de (1R, 2S, 5S)-terc-butilo
Figure imgf000035_0003
A una solucion de (1R, 2S, 5S)-9-((R)-1-feniletil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-2-ol (5,36 g, 21,55 mmol) en metanol (300 ml) se anadio 10 % de Pd/C (2,3 g) y la mezcla de reaccion se coloco en una atmosfera de hidrogeno y se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reaccion se lanadio BOC-anhndrido (5,61 ml, 26,21 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 5 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de celite, se concentre y se purifico por cromatograffa ultrarrapida en columna (0-30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 2-hidroxi-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de (1R,2S,5S)-terc-butilo (4,1 g) RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 4,99 -4,89 (m, 1H), 4,06 - 3,87 (m, 2H), 3,67 -3,53 (m, 1H), 1,99 -1,41 (m, 10H), 1,39 (d, J = 1,0 Hz, 9H).
Intermedio 13: 2-hidroxi-9-azabiciclo r3.3.1lnonano-9-carboxilato de (1S, 2R, 5R)-terc-butilo
Figure imgf000035_0004
El intermedio 13 se prepare de manera analoga al intermedio 12 empleando (1S, 2R, 5R)-9-((R)-1-feniletil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-2-ol en lugar de (1R, 2S, 5S)-9-((R)-1-feniletil)-9-azabiciclo [3.3.1]nonan-2-ol.). Rm N 1H (400 MHz, DMSO) 84,99 - 4,89 (m, 1H), 4,06 - 3,87 (m, 2H), 3,67 - 3,53 (m, 1H), 1,99 - 1,41 (m, 10H), 1,39 (d, J = 1,0 Hz, 9H).
Intermedio 14: 2-oxo-9-azabiciclor3.3.1lnonano-9-carboxilato de (1R.5S)-terc-butilo
Figure imgf000035_0005
A una solucion de cloruro de oxalilo (2,31 ml, 26,91 mmol) en DCM (180 ml) a -78 °C se anadio DMSO (3,85 ml, 53,83 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos. Gota a gota se anadio 2-hidroxi-9-azabiciclo [3.3.1]nonano-9-carboxilato de (1R, 2S, 5S)-terc-butilo (4,33, 17,94 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutes a -78 °C. Se anadio trietilamina (14,96 ml, 107,65 mmol) y la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Se anadio agua (50 ml) y la mezcla de reaccion se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron con Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (0 -100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 2-oxo-9- azabiciclo [3.3.1] nonane-9-carboxilato de (1R, 5S)-terc-butilo (4,50 g). RMN 1H (500 MHz, DMSO) 84,42 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 22,7 Hz, 1H), 2,42 - 2,23 (m, 3H), 1,79 (d, J = 10,9 Hz , 1H), 1,73 - 1,20 (m, 15H).
Intermedio 15: 2-hidroxi-9-azabiciclo r3.3.11nonano-9-carboxilato de (1R, 2S, 5S)-terc-butilo
Figure imgf000036_0003
El intermedio 15 se preparo de manera analoga al intermedio 14 empleando (1S, 2R, 5R)-9-((R)-1-feniletil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-2-ol en lugar de (1R, 2S, 5S)-9-((R)-1-feniletil)-9-azabiciclo [3.3.1]nonan-2-ol.). Rm N 1H (500 MHz, DMSO) 84,42 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 22,7 Hz, 1H), 2,42 - 2,23 (m, 3H), 1,79 (d, J = 10,9 Hz , 1H), 1,73 - 1,20 (m, 15H).
Intermedio 16: 3-etil 2-oxo-9-azabiciclo T3.3.11 nonano-3.9-dicarboxilato de (1R, 5S)-9-terc-butilo
Figure imgf000036_0004
A una solucion de 2-oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de (1R, 5S)-terc-butilo (4,10 g, 17,13 mmol) en THF (200 ml) a -78 °C se anadio LHMDS 1,06 M en THF (19,40 ml, 20,56 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 30 minutos. Gota a gota se anadio cianoformiato de etilo (2,18 ml, 22,27 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 5 horas. Se anadio NH4O acuoso saturado (20 ml) y la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (0-100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 2-oxo-9-azabiciclo [3.3.1]nonano-3,9-dicarboxilato de (1R, 5S)-9-terc-butil-3-etilo (3,8 g).
Intermedio 17: 3-etil 2-oxo-9-azabiciclo T3.3.11 nonano-3.9-dicarboxilato de (1S. 5R)-9-terc-butilo
Figure imgf000036_0001
El intermedio 17 se genero de manera analoga al intermedio 16 empleando2-oxo-9-azabiciclo [3.3.1] nonano-9-carboxilato de (1 S, 5R)-terc-butilo en lugar de 2-oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de (1 R, 5S)-tercbutilo.
Intermedio 18: 4-hidroxi-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctard1pirimidin-11-carboxilato de (6S. 10R)-terc-butilo
Figure imgf000036_0002
A una solucion de 3-etil 2-oxo-9-azabiciclo [3.3.1] nonano-3,9-dicarboxilato de (1R, 5S)-9-terc-butilo (2,75 g, 8,83 mmol) en etanol (13 ml) se anadio clorhidrato de acetamida (2,53 g, 26,50 mmol) seguido de etoxido de sodio al 21 % (9,89 ml) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en DCM (100 ml) y agua (100 ml) y el pH de la capa acuosa se ajusto a pH 6. La capa organica se separo y la capa acuosa se lavo con DCM (5 x 30 ml). Las capas organicas se recogieron, se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (30-100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 4-hidroxi-2-metil-5,6,7,8, 9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo (2,16 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 812,35 (s, 1H), 4,68 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,95-1,02 (m, 15H).
Intermedio 19: 4-hidroxi-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-carboxilato de (6R, 10S)-terc-butilo
Figure imgf000037_0001
El intermedio 19 se genera de manera analoga al intermedio 18 empleando 3-etil 2-oxo-9-azabiciclo [3.3.1]nonano-3,9-dicarboxilato de (1S, 5R)-9-terc-butilo en lugar de 3-etil 2-oxo-9-azabiciclo [3.3.1]nonano-3,9-dicarboxilato de (1R , 5S)-9-terc-butilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 812,35 (s, 1H), 4,68 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,97-1,06 (m, 15H).
Intermedio 20: 2-metil-4-(tosiloxi)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-carboxilato de (6S. 10R)-terc-butilo
Figure imgf000037_0002
A una solucion de 4-hidroxi-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo (2,70 g, 8,84 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C se anadio cloruro de p-toluenosulfonilo (1,85 g, 9,73 mmol), trietilamina (3,69 ml, 26,53 mmol) y DMAP (10 mg). La reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (0-100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 2-metil-4-(tosiloxi)-5,6,7,8,9 , 10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo (3,8 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 87,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,97 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,00 - 2,85 (m, 1H), 2,57 -2 ,36 (m, 10H), 1,82 - 1,57 (m, 4H), 1,38 (s, 8H), 1,14 -0 ,89 (m, 1H).
Intermedio 21: 2-metil-4-(tosiloxi)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-carboxilato de (6R. 10S)-terc-butilo
Figure imgf000037_0003
El intermedio 21 se genero de una manera analoga a la descrita para el intermedio 20 empleando 4-hidroxi-2-metil-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10- epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6R, 10S)-terc-butilo en lugar de 4-hidroxi-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-tercbutilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 87,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,97 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,00 -2 ,85 (m, 1H), 2,57 -2 ,36 (m, 10H), 1,82 - 1,57 (m, 4H), 1,38 (s, 8H), 1,14 -0 ,89 (m, 1H).
Intermedio 22: 2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-in-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-carboxilato de (6S. 10R)-terc-butilo
Figure imgf000038_0001
A una solucion de 2-metil-4-(tosiloxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo (1,00 g, 2,18 mmol) en dioxano (15 ml) y agua (4 ml) se anadio ester de pinacol de acido 1-(2-tetrahidropiranil)-1H-pirazol-5-boronico (1,41, 5,07 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,50 g, 0,44 mmol) y carbonato de sodio (0,80 g, 7,60 mmol). Se burbujeo una suave corriente de nitrogeno a traves de la mezcla de reaccion durante 30 minutos. El recipiente de reaccion se sello y la mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 17 horas. La reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc (30 ml) y se lavo con agua (30 ml). La capa organica se seco con Na2SO4, se concentro y se purifico por cromatograffa ultrarrapida en columna (0­ 100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran -2-il)-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo (0,90 g). MS (ESI): masa calculated para C24H33N5O3, 439,6; m/z hallado 440,3 [M+H]+.
Intermedio 23: 2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-in-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-carboxilato de (6R, 10S)-terc-butilo
Figure imgf000038_0002
El ejemplo 23 se genero de manera analoga al ejemplo 22 en el que se uso 2-metil-4-(tosiloxi)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[ d]pirimidin-11-carboxilato de (6 R, 10S)-terc-butilo en lugar de 2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6 s , 10R)-terc-butilo. MS (ESI): masa calculated para C24H33N5O3, 439,6; m/z hallado 440,3 [M+H]+.
Intermedio 24: (6S. 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-in-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidina
Figure imgf000038_0003
A una solucion de 2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8 , 9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo (1,50 g, 3,41 mmol) en metanol (54 ml) se anadio HCl 4 M en dioxano (4,27 ml, 17,06 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro para proporcionar (6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidina que se uso sin purificacion adicional. MS (ESI): masa calculada para C14H11N5, 255,3; m/z hallado 256,2 [M+H]+.
Intermedio 25: (6R. 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidina
Figure imgf000038_0004
El intermedio 25 se genero de manera analoga al intermedio 24 en el que 2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6 R, 10S)-terc-butilo se uso en lugar de 2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10 epiminocidoocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo. MS (ESI): masa calculada para C14H11N5, 255,3; m/z hallado 256,1 [M+H]+.
Intermedio 26: 4-(4-fluorophenil)-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-carboxilato de (6R, 10S)-terc-butilo
Figure imgf000039_0001
El intermedio 26 se genera de manera analoga al intermedio 22, en el que en el acido 4-fluorofenilbor6nico se uso en lugar de ester de pinacol de acido 1-(2-tetrahidropiranil)-1H-pirazol-5-bor6nico. MS (ESI): masa calculada para C22H26FN3O2, 383,5; m/z hallado 384,2 [M+H]+.
Intermedio 27: (6R. 10S)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidina
Figure imgf000039_0002
A una solucion de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6 R, 10S)-terc-butilo (0,42 g, 10,9 mmol) en metanol (9,6 ml) se anadio HCl 4 M en dioxano (5,4 ml, 21,75 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaccion se concentro para proporcionar (6 R, 10S)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidina (0,31 g ). MS (ESI): masa calculada para C11H18FN3, 283,5; m/z hallado 284,2 [M+H]+.
Intermedio 28: 2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-carboxilato de (6S. 10R)-terc-butilo
Figure imgf000039_0003
El intermedio 28 se sintetizo de manera analoga al intermedio 22, en el que en se uso 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de ester pinacol de acido 1-(2-tetrahidropiranil)-1H-pirazol-5-boronico. MS (ESI): masa calculated para C20H27N5O2, 369,5; m/z hallado 370,2 [M+H]+.
Intermedio 29: (6S. 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidina
Figure imgf000039_0004
El intermedio 29 se genero de manera analoga al intermedio 24 en el que se uso 2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo en lugar de 2 metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-yl )-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo.
Intermedio 30: 2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo
Figure imgf000040_0001
A una solucion de 2-metil-4-(tosiloxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo (64 mg, 0,06 mmol) en dimetoxietano (7,4 ml) se anadio yoduro de cobre (10,6 mg, 0,06 mmol) y 2-(tributilestannil)pirimidina (0,45 ml, 1,33 mmol) y se burbujeo nitrogeno a traves de la mezcla de reaccion durante 30 minutos. El vaso de reaccion se sello y se calento a 100 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtoAc (20 ml) y se anadio agua (20 ml) y fluoruro de potasio (50 % en peso sobre celite). La mezcla resultante se agito durante 1 hora, se filtro a traves de una capa de celite y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatograffa ultrarrapida (0-20 % de MeOH en EtOAc) para proporcionar 2-metil-4-(pirimidin-2 -Il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6 s , 10R)-terc-butilo (333 mg). m S (ESI): masa calculated para C20H25N5O2, 367,5; m/z hallado 368,2 [M+H]+.
Intermedio 31: (6S. 10R)-2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidina
Figure imgf000040_0002
El intermedio 31 se genero de manera analoga a la descrita para el intermedio 24 en el que se uso 2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8,9,10- Se uso hexahydro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo en lugar de 2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) - 1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo.
Intermedio 32: 2-metil-4-(pirazina-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-carboxilato de (6S. 10R)-terc-butilo
Figure imgf000040_0003
El intermedio 32 se genero de manera analoga a la descrita para el intermedio 30 en el que se uso 2 -(tributilestannil)pirazina en lugar de 2-(tributilestannil)piridina. MS (ESI): masa calculated para C20H25N5O2, 367,5; m/z hallado 368,0 [M+H]+.
Intermedio 32: (6S. 10R)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidina
Figure imgf000040_0004
El intermedio 32 se genera de manera analoga a la descrita para el intermedio 24 en el que se uso 2-methyl-4-(pyrazin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo en lugar de2-metil-4-(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo.
Intermedio 33: 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo
Figure imgf000041_0001
El intermedio 33 se genera de manera analoga a la descrita para el intermedio 22 en el que se uso acido 4-fluorofenilboronico en lugar de ester de pinacol de acido 1-(2-tetrahidropiranil)-1H-pirazol-5- boronico MS (ESI): masa calculada para C20H25N5O2, 367,5; m/z encontrado 368,0 [M+H]+.
Intermedio 34: (6S. 10R)-4-(4-fluorofenih-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidina
Figure imgf000041_0002
El intermedio 34 se genero de manera analoga a la descrita para el intermedio 24 en el que se uso 4-(4-fluorophenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10 -hexahidro -6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-tercbutilo se uso en lugar de 2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH -Pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo.
Intermedio 35: 2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-carboxilato de (6S. 10R)-terc-butilo
Figure imgf000041_0003
El intermedio 35 se genero de manera analoga a la descrita para el intermedio 22 en el que se uso acido ester de pinacol de acido 1-metil-1H-pirazol-5-boronico en lugar de ester de pinacol de acido 1-(2-tetrahidropiranil)-1H-pirazol-5- boronico MS (ESI): masa calculada para C20H27N5O2, 369,5; m/z encontrado 370,0 [M+H]+.
Intermedio 36: (6S. 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidina
Figure imgf000041_0004
El intermedio 36 se genero de manera analoga a la descrita para el intermedio 24 en el que se uso 2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R) terc-butilo se uso en lugar de 2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo.
Intermedio 37: 2-metil-4-(piridin-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo
Figure imgf000042_0001
El intermedio 37 se genero de una manera analoga a la descrita para el intermedio 30 en el que se uso 2 -(tributilestannil)piridina en lugar de 2-(tributilestannil)pirimidina. MS (ESI): masa calculated para C21H26N4O2, 366,5; m/z hallado 367,0 [M+H]+.
Intermedio 38: (6S. 10R)-2-metil-4-(piridin-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidina
Figure imgf000042_0002
El intermedio 38 se genero de manera analoga a la descrita para el intermedio 24 en el que se uso 2-metil-4-(piridin-2-il)-5,6,7,8,9,10- Se uso hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-tercbutilo en lugar de 2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) - 1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo.
Ejemplo 1. (2.3-diclorofenil) (2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11- il)metanona
Figure imgf000042_0003
A una solucion de (2,3-diclorofenil) (2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8, 9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona (96,7 mg, 0,189 mmol) en DCM (5 ml) se anadio trietilsilano (0,09 ml, 0,57 mmol) y acido trifluoroacetico (0,07 ml) ), 0,94 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (20 ml) y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado(10 ml). La capa organica se seco, se concentro y se purifico mediante FCC (0-100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 2-metil-4-(1-(tetrahidro-10R-pirano -2-il)-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta [d] pirimidina-11-carboxilato de (6S, 10R)-terc-butilo (55 mg). MS (ESI): masa calculada para C21H-igCl2ON5, 428,3; m/z encontrado 428,1 [M H] ; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos , a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,159 minutos a 254 nm.
Ejemplo 2. (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU2-metil-4-(1H-pirazol-5-ih-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminocicloocta rdlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000042_0004
El ejemplo 2 se genera de manera analoga al ejemplo 1 en el que se uso (2-cloro-3-(trifluorometil) fenil) (2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5 -N)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona en lugar de (2,3-diclorofenil) (2-metil- 4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin- 11-il)metanona (73 mg, 76 %). MS (ESI): masa calculada para C22H!9ClF3ON5, 461,9; m/z encontrado 462,1 [M+H]+; la Hp Lc analttica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 min y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 min , a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,202 minutos a 254 nm.
Ejemplo 3. (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6R.10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il) metanona
Figure imgf000043_0001
A una suspension de (6R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidina ( 84,2 mg, 0,33 mmol) en DCM (5 ml) se anadio BOP (175,1 mg, 0,40 mmol), acido 2-cloro-3-trifluorometilbenzoico (74,1 mg, 0,33 mmol) seguido de trietilamina (0,37 ml, 2,64 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se purifico directamente mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (0-100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol -5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona (106 mg, 69 %). MS (ESI): masa calculada para C22H-igClF3ON5, 461,8; m/z encontrado 462,1 [M+H]+; la HPLC analttica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 min y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 min , a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,185 minutos a 254 nm.
Ejemplo 4. (2.3-dicloro-4-fluorofenil) ((6R. 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6. 10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000043_0002
El Ejemplo 4 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 2,3-dicloro-4-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (61 mg, 55 %). MS (ESI): masa calculada para C21H1sCl2FON5, 446,3; m/z hallado 446,1 [M+H]+; La HPLC analttica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS - 3 (3j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05% de TFA durante 1,6 min y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 min, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,171 minutos a 254 nm.
Ejemplo 5. (2.4-diclorofenil) ((6R. 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000043_0003
El Ejemplo 5 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 2,4-diclorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (66 mg, 62 %). MS (ESI): masa calculada para C21H19Cl2ON5, 428,3; m/z encontrado 428,1 [M H] ; la HPLC analttica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos , a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,109 minutos a 254 nm.
Ejemplo 6. (2-metil-3-(trifluorometil)fenil) ((6R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000044_0001
El Ejemplo 6 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 2-metil-3-(trifluorometil)benzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (59 mg, 53 %). MS (ESI): masa calculada para C23H22 F3ON5, 441,4; m/z encontrado 442,2 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 |j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,222 minutos a 254 nm.
Ejemplo 7. (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6R. 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000044_0002
El Ejemplo 7 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 3-cloro-2- (trifluorometil)isonicotmico por acido 2-cloro-3- (trifluorometil)benzoico (17 mg, 14 %). MS (ESI): masa calculada para C21H18CF3ON6, 462,8; m/z encontrado 463,2 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minuos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,166 minutos a 254 nm.
Ejemplo 8. (2-fluoro-3-(trifluorometihfenih ((6R. 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000044_0003
El Ejemplo 8 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (54 mg, 49 %). MS (ESI): masa calculada para C22H19F4ON5, 445,4; m/z encontrado 446,2 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,198 minutos a 254 nm.
Ejemplo 9. (2-cloro-4-fluorofenil) ((6R. 10S)-2-metil-4- 1H- irazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-
epiminociclooctardlp
Figure imgf000044_0005
etanona
Figure imgf000044_0004
El Ejemplo 9 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 2-cloro-4-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (58 mg, 56 %). MS (ESI): masa calculada para C21H-igClFON5, 411,8; m/z encontrado 412,2 [M H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,109 minutos a 254 nm.
Ejemplo 10. (2.4-dicloro-3-fluorofenil) ((6R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6. 10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000045_0001
El Ejemplo 10 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 2,4-dicloro-3-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (51 mg, 46%). MS (ESI): masa calculada para C21H1sCl2FON5, 446,3; m/z hallado 448,2 [M+H]+; La HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS -3 (3j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05% de TFA durante 1,6 min y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 min, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,227 minutos a 254 nm.
Ejemplo 11. (2.3-diclorofenil) ((6R. 10S)-2-met 5-m-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-
epiminociclooctardl
Figure imgf000045_0004
etanona
Figure imgf000045_0002
El Ejemplo 11 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 2,3-diclorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (58 mg, 54%). MS (ESI): masa calculada para C21H19Cl2ON5, 428,3; m/z; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 min, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,170 minutos a 254 nm.
Ejemplo 12. (4-cloro-2-fluorofenil) ((6R. 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000045_0003
El Ejemplo 12 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 2-fluoro-4-clorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (72 mg, 70 %). MS (ESI): masa calculada para C21H19ClFON5, 411,8; m/z encontrado 412,1 [M H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,160 minutos a 254 nm.
Ejemplo 13. (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((6R. 10S)-4-(4-fluorofenih-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000046_0001
El Ejemplo 13 se realizo de una manera analoga al Ejemplo 3 en el que se uso (6 R, 10S)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5.6.7.8.9.10- hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidina en lugar de (6 R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10- hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidina (47 mg, 53 %). MS (ESI): masa calculada para C25H20CF4ON3, 489,9; m/z encontrado 490,1 [M+H]+; la HPLC analttica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutes, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,1448 minutos a 254 nm.
Ejemplo 14. ((6R. 10S)-4-(4-fluororofenil)-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-ih (2- metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona
Figure imgf000046_0002
El Ejemplo 14 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 2-metil-3-(trifluorormetil)benzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (27 mg, 31 %). MS (ESI): masa calculada para C26H23F4ON3, 469,4; m/z encontrado 470,2 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,459 minutos a 254 nm.
Ejemplo 15. (2.4-diclorofenil) ((6R. 10S)-4-(4-fluorof etil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-
epiminociclooctardlpirimid
Figure imgf000046_0004
etanona
Figure imgf000046_0003
El Ejemplo 15 se realizo de manera analoga al Ejemplo 14, sustituyendo el acido 2,4-diclorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (42 mg, 51%). MS (ESI): masa calculada para C24H20ChFON3, 456,3; m/z hallado 458,1 [M+H]+; La Hp Lc analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS - 3 (3pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05% de TFA durante 1,6 min y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 min, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,434 minutos a 254 nm.
Ejemplo 16. (2-cloro-4-fluorofenil) ((6R. 10S)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000047_0001
El Ejemplo 16 se realizo de manera analoga al Ejemplo 14, sustituyendo el acido 2-cloro-4-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (28 mg, 36%). MS (ESI): masa calculada para C24H20ClF2ON3, 439,9; m/z encontrado 440,1 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 |j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperature = 50 °C). Tr = 1,351 minutos a 254 nm.
Ejemplo 17. (2.3-dicloro-4-fluorofenil) ((6R, 10S)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctar dlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000047_0002
El Ejemplo 17 se realizo de manera analoga al Ejemplo 14, sustituyendo el acido 2,4-dicloro-3-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (36 mg, 42%). MS (ESI): masa calculada para C24H 19 Cl2F2ON3, 474,3; m/z encontrado 474,1 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,443 minutos a 254 nm.
Ejemplo 18. (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6R.10S)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il) metanona
Figure imgf000047_0003
El Ejemplo 18 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 3-cloro-2- (trifluorometil)isonicotmico por acido 2-cloro-3- (trifluorometil)benzoico (37 mg, 42 %). MS (ESI): masa calculada para C24H-igClF4ON4, 490,8; m/z encontrado 491,1 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,359 minutos a 254 nm.
Ejemplo 19. (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S.10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il) metanona
Figure imgf000047_0004
El Ejemplo 19 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3 en el que se uso (6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6 , 10-epiminocicloocta[d]pirimidina en lugar de (6R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidina (11 mg, 8,6 %). MS (ESI): masa calculada para C22H!9ClF3ON5, 461,8; m/z encontrado 462,1 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-100 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,5 minutos y luego se mantuvo en 100 % de ACN durante 0,5 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Se utilizo un Agilent G1956B ESI-SQD para la deteccion de masa en modo positivo con un rango de exploracion de 110-750 amu. Tr = 1,150 minutos a 254 nm.
Ejemplo 20. (2.4-dicloroenil) ((6S.10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il) metanona
Figure imgf000048_0001
El Ejemplo 20 se realizo de manera analoga al Ejemplo 19, sustituyendo el acido 2,4-diclorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (33 mg, 27%). m S (ESI): masa calculada para C21H-igCl2ON5, 428,3; m/z hallado 428,1 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS - 3 (3pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-100 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,5 minutos y luego se mantuvo en 100 % de ACN durante 0,5 minutos, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperatura = 50 °C). Se utilizo un Agilent G1956B ESI-SQD para la deteccion de masa en modo positivo con un rango de exploracion de 110-750 amu. Tr = 1,138 minutos a 254 nm.
Ejemplo 21. (2-metil-3-(trifluorometil)fenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000048_0002
El Ejemplo 21 se realizo de manera analoga al Ejemplo 19, sustituyendo el acido 2-metil-3-(trifluorometil)benzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (25 mg, 20%). MS (ESI): masa calculada para C23H22 F3ON5, 441,4; m/z encontrado 442,2 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-100 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,5 minutos y luego se mantuvo en 100 % de ACN durante 0,5 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Se utilizo un Agilent G1956B ESI-SQD para la deteccion de masa en modo positivo con un rango de exploracion de 110-750 amu. Tr= 1,158 minutos a 254 nm.
Ejemplo 22. (2-cloro-4-fluorofenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000048_0003
El Ejemplo 22 se realizo de manera analoga al Ejemplo 19, sustituyendo el acido 2-cloro-4-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (32 mg, 27%). MS (ESI): masa calculada para C21H19FON5, 411,8; m/z hallado 412,1 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS - 3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-100 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,5 minutos y luego se mantuvo en 100 % de ACN durante 0,5 minutos, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperatura = 50 °C). Se utilizo un Agilent G1956B ESI-SQD para la deteccion de masa en modo positivo con un rango de exploracion de 110-750 amu. Tr = 1,054 minutos a 254 nm.
Ejemplo 23. (2.4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6. 10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000049_0001
El Ejemplo 23 se realizo de manera analoga al Ejemplo 19, sustituyendo el acido 2,4-dicloro-3-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (33 mg, 27%). MS (ESI): masa calculada para C2-iH-i8FCl2ON5, 446,3; m/z hallado 446,1 [M+H]+; la HPLC analttica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS - 3 (3j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-100 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,5 minutos y luego se mantuvo en 100 % de ACN durante 0,5 minutos, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperatura = 50 °C). Se utilizo un Agilent G1956B ESI-SQD para la deteccion de masa en modo positivo con un rango de exploracion de 110-750 amu. Tr = 1,164 minutos a 254 nm.
Ejemplo 24. (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000049_0002
El Ejemplo 24 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 3-cloro-2- (trifluorometil)isonicotmico por acido 2-cloro-3- (trifluorometil)benzoico (25 mg, 19 %). MS (ESI): masa calculada para C21H18CF3ON6, 462,8; m/z encontrado 463,1 [M+H]+; la HPLC analttica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 |j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-100 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,5 minutos y luego se mantuvo en 100 % de ACN durante 0,5 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Se utilizo un Agilent G1956B ESI-SQD para la deteccion de masa en modo positivo con un rango de exploracion de 110-750 amu. Tr = 1,102 minutos a 254 nm.
Ejemplo 25. (2.3-dicloro-4-fluorofenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6. 10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000049_0003
El Ejemplo 25 se realizo de manera analoga al Ejemplo 19, sustituyendo el acido 2,3-dicloro-4-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (27 mg, 21%). MS (ESI): masa calculada para C21H18ChFON5, 446,3; m/z hallado 446,1 [M+H]+; la HPLC analttica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS - 3 (3j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-100 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,5 minutos y luego se mantuvo en 100 % de ACN durante 0,5 minutos, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperatura = 50 °C). Se utilizo un Agilent G1956B ESI-SQD para la deteccion de masa en modo positivo con un rango de exploracion de 110-750 amu. Tr = 1,144 minutos a 254 nm.
Ejemplo 26. (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)((6S. 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10 -epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000050_0001
El Ejemplo 26 se realizo de manera analoga al Ejemplo 19, sustituyendo el acido 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (30 mg, 24%). MS (ESI): masa calculada para C22H19 F4ON5, 445,4; m/z encontrado 446,1 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-100 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,5 minutos y luego se mantuvo en 100 % de ACN durante 0,5 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Se utilizo un Agilent G1956B ESI-SQD para la deteccion de masa en modo positivo con un rango de exploracion de 110-750 amu. Tr = 1,138 minutos a 254 nm.
Ejemplo 27. (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S.10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il) metanona
Figure imgf000050_0002
El Ejemplo 27 se realizo de manera analoga al Ejemplo 19, sustituyendo el acido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotmico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (18 mg, 14 %). MS (ESI): masa calculada para C21H18 F4ON6, 446,4; m/z encontrado 447,2 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-100 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,5 minutos y luego se mantuvo en 100 % de ACN durante 0,5 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Se utilizo un Agilent G1956B ESI-SQD para la deteccion de masa en modo positivo con un rango de exploracion de 110-750 amu. Tr = 1,088 minutos a 254 nm.
Ejemplo 28. (4-cloro-2-fluorofenil) ((6S.10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000050_0003
El Ejemplo 28 se realizo de manera analoga al Ejemplo 19, sustituyendo acido 4-cloro-2-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (35 mg, 30 %). Ms (ESI): masa calculada para C21H19CFON5, 411,8; m/z hallado 412,1 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS - 3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-100 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,5 minutos y luego se mantuvo en 100 % de ACN durante 0,5 minutos, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperatura = 50 °C). Se utilizo un Agilent G1956B ESI-SQD para la deteccion de masa en modo positivo con un rango de exploracion de 110-750 amu. Tr = 1,102 minutos a 254 nm.
Ejemplo 29. (2.3-dicloroenil) ((6S.10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il) metanona
Figure imgf000050_0004
El Ejemplo 29 se realizo de manera analoga al Ejemplo 19, sustituyendo el acido 2,4-diclorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (21 mg, 17%). MS (ESI): masa calculada para C21H-igCl2ON5, 428,3; m/z hallado 430,1 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS - 3 (3|j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-100 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,5 minutos y luego se mantuvo en 100 % de ACN durante 0,5 minutos, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperature = 50 °C). Se utilizo un Agilent G1956B ESI-SQD para la deteccion de masa en modo positivo con un rango de exploracion de 110-750 amu. Tr = 1,112 minutos a 254 nm.
Ejemplo 30. (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000051_0001
El Ejemplo 23 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3 en el que se uso (6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidina en lugar de (6 R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidina (63 mg, 54 %). MS (ESI): masa calculada para C23H21CF3ON5, 475,9; m/z encontrado 476,1 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 min y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 min , a un caudal de 2,5 ml/min (Temperature = 50 °C). Tr = 1,137 minutos a 254 nm.
Ejemplo 31. (2.3-diclorofenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6. 10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000051_0002
El Ejemplo 31 se realizo de manera analoga al Ejemplo 30, sustituyendo el acido 2,4-diclorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (65 mg, 60%). MS (ESI): masa calculada para C22H2-iCl2ON5, 442,3; m/z encontrado 443,1 [M H] ; la HpLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos , a un caudal de 2,5 ml/min (Temperature = 50 °C). Tr = 1,121 minutos a 254 nm.
Ejemplo 32. (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5.6.7.8 .
9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000051_0003
El Ejemplo 32 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 3-cloro-2- (trifluorometil)isonicotmico por acido 2-cloro-3- (trifluorometil)benzoico (68 mg, 58 %). MS (ESI): masa calculada para C22H20CF3ON6, 476,8; m/z encontrado 477,1 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minuos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperature = 50 °C). Tr = 1,126 minutos a 254 nm.
Ejemplo 33. (2.3-dicloro-4-fluorofenin ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-m-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000052_0001
El Ejemplo 33 se realizo de manera analoga al Ejemplo 30, sustituyendo el acido 2,3-dicloro-4-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (84 mg, 74%). MS (ESI): masa calculada para C22H20ChFON5, 460,3; m/z hallado 461,1 [M+H]+; La HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS -3 (3|j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05% de TFA durante 1,6 min y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 min, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,179 minutos a 254 nm.
Ejemplo 34. (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)((6S. 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona:
Figure imgf000052_0002
El Ejemplo 34 se realizo de manera analoga al Ejemplo 30, sustituyendo el acido 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (102 mg, 91%). MS (ESI): masa calculada para C23H21F4ON5, 459,4; m/z encontrado 460,2 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,173 minutos a 254 nm.
Ejemplo 35. (2.4-dicloro-3-fluorofenih ((6S. 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-ih-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000052_0003
El Ejemplo 35 se realizo de manera analoga al Ejemplo 30, sustituyendo el acido 2,4-dicloro-3-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (89 mg, 79%). MS (ESI): masa calculada para C22H20ChFON5, 460,3; m/z hallado 461,1 [M+H]+; La HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS -3 (3j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05% de TFA durante 1,6 min y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 min, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,201 minutos a 254 nm.
Ejemplo 36. (2-cloro-4-fluorofenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000052_0004
El Ejemplo 36 se realizo de manera analoga al Ejemplo 30, sustituyendo acido 2-cloro-4-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (79 mg, 76%). MS (ESI): masa calculada para C22H21CFON5, 425,9; m/z encontrado 426,1 [M H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,083 minutos a 254 nm.
Ejemplo 37. (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5.6.7.8 ,
9,10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000053_0001
El Ejemplo 37 se realizo de manera analoga al Ejemplo 30, sustituyendo el acido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotmico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (73 mg, 65 %). MS (ESI): masa calculada para C22H20F4ON6, 460,4; m/z encontrado 461,2 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,130 minutos a 254 nm.
Ejemplo 38. (4-cloro-2-fluorofenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000053_0002
El Ejemplo 38 se realizo de manera analoga al Ejemplo 30, sustituyendo acido 4-cloro-2-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (84 mg, 81%). MS (ESI): masa calculada para C22H21CFON5, 425,8; m/z encontrado 426,1 [M H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,2 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,198 minutos a 254 nm.
Ejemplo 39. (2-metil-3-(trifluorometil)fenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000053_0003
El Ejemplo 39 se realizo de manera analoga al Ejemplo 30, sustituyendo el acido 2-metil-3-(trifluorometil)benzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (83 mg, 74%). MS (ESI): masa calculada para C24H24F3ON5, 455,4; m/z encontrado 456,2 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,2 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,1257 minutos a 254 nm.
Ejemplo 40. (2.4-diclorofenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6. 10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000054_0001
El Ejemplo 40 se realizo de manera analoga al Ejemplo 30, sustituyendo el acido 2,4-diclorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (73 mg, 67%). MS (ESI): masa calculada para C22H2-iCl2ON5, 442,3; m/z encontrado 442,2 [M H] ; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos , a un caudal de 2,2 ml/min (Temperature = 50 °C). Tr = 1,236 minutos a 254 nm.
Ejemplo 41. (2-metil-3-(trifluorometinfenilW6S.10R)-2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10
-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000054_0002
El Ejemplo 41 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3 en el que se uso (6S, 10R)-2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6 ,10- epiminocicloocta[d]pirimidina en lugar de (6 R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10- epiminocicloocta[d]pirimidina (66 mg, 77 %). MS (ESI): masa calculada para C23H19CF3ON5, 473,8; m/z encontrado 473,9 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minuos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,183 minutos a 254 nm.
Ejemplo 42. (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S. 10R)-2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro -6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000054_0003
El Ejemplo 23 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 3-cloro-2- (trifluorometil)isonicotmico por acido 2-cloro-3- (trifluorometil)benzoico (58 mg, 68 %). MS (ESI): masa calculada para C22H18CF3ON6, 474,8; m/z encontrado 475,2 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minuos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,123 minutos a 254 nm.
Ejemplo 43. (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)((6S. 10R)-2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000054_0004
El Ejemplo 43 se realizo de manera analoga al Ejemplo 41, sustituyendo el acido 2-metil-3-(trifluorometil)benzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (65 mg, 80%). MS (ESI): masa calculada para C24H22F3ON5, 453,4; m/z encontrado 454,2 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,2 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,254 minutos a 254 nm.
Ejemplo 44. (2.4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000055_0001
El Ejemplo 44 se realizo de manera analoga al Ejemplo 41, sustituyendo el acido 2,4-dicloro-3-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (75 mg, 91%). MS (ESI): masa calculada para C22H1sCl3FON5, 458,3; m/z hallado 459,9 [M+H]+; La HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS -3 (3pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05% de TFA durante 1,6 min y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 min, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,206 minutos a 254 nm.
Ejemplo 45. (2.3-diclorofenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona:
Figure imgf000055_0002
El Ejemplo 45 se realizo de manera analoga al Ejemplo 41, sustituyendo el acido 2,3-diclorobenzoico por acido 2­ cloro-3-(trifluorometil)benzoico (44 mg, 56%). MS (ESI): masa calculada para C22H-igCl2ON5, 440,3; m/z encontrado 440,1 [M H] ; la HpLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos , a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,153 minutos a 254 nm.
Ejemplo 46. (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S.10R)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il) metanona
Figure imgf000055_0003
El ejemplo 46 se realizo de manera analoga al ejemplo 3 en el que se uso (6S, 10R)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidina en lugar de (6 R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidina (52 mg, 68 %). MS (ESI): masa calculada para C23H19ClF3ON5, 473,8; m/z encontrado 473,9 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minuos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,292 minutos a 254 nm.
Ejemplo 47. (2.4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S. 10R)-2-metil-(4-pirazin-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctar dlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000056_0001
El Ejemplo 47 se realizo de manera analoga al Ejemplo 46, sustituyendo el acido 2,4-dicloro-3-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (73 mg, 99%). MS (ESI): masa calculada para C22H^ChFON5, 458,3; m/z hallado 457,9 [M+H]+; La HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS -3 (3|j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05% de TFA durante 1,6 min y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 min, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperature = 50 °C). Tr = 1,348 minutos a 254 nm.
Ejemplo 48. (2.3-diclorofenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000056_0002
El Ejemplo 48 se realizo de manera analoga al Ejemplo 46, sustituyendo el acido 2,3-diclorobenzoico por acido 2­ cloro-3-(trifluorometil)benzoico (70 mg, 98%). MS (ESI): masa calculada para C22H-igCl2ON5, 440,3; m/z encontrado 439,9 [M H] ; la HpLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos , a un caudal de 2,5 ml/min (Temperature = 50 °C). Tr = 1,292 minutos a 254 nm.
Ejemplo 49. (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S. 10R)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro -6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000056_0003
El Ejemplo 49 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 3-cloro-2- (trifluorometil)isonicotmico por acido 2-cloro-3- (trifluorometil)benzoico (73 mg, 95 %). MS (ESI): masa calculada para C22H18CF3ON6, 474,8; m/z encontrado 475,9 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minuos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperature = 50 °C). Tr = 1,226 minutos a 254 nm.
Ejemplo 50. (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)((6S. 10R)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctard1pirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000056_0004
El Ejemplo 50 se realizo de manera analoga al Ejemplo 46, sustituyendo el acido 2-metil-3-(trifluorometil)benzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (85 mg, 73%). MS (ESI): masa calculada para C24H22F3ON5, 453,4; m/z encontrado 454,0 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutes, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,319 minutes a 254 nm.
Ejemplo 51. (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S. 10R)-4-(4-fluorofenih-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il)metanona:
Figure imgf000057_0001
El ejemplo 51 se realizo de manera analoga a la descrita para el ejemplo 3 en el que se uso (6S, 10R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6 , 10-epiminocicloocta[d]pirimidina en lugar de (6 R, 10S)-2-metil-4-(1H-pyrazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6 , 10-epiminocicloocta[d]pirimidina (23 mg, 47 %). MS (ESI): masa calculada para C25H20CF4ON3, 489,9; m/z encontrado 489,9 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,433 minutos a 254 nm.
Ejemplo 52. (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S. 10R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6. 10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000057_0002
El Ejemplo 52 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 3-cloro-2- (trifluorometil)isonicotmico por acido 2-cloro-3- (trifluorometil)benzoico (17 mg, 35 %). MS (ESI): masa calculada para C24H-igClF4ON4, 490,9; m/z encontrado 489,9 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,382 minutos a 254 nm.
Ejemplo 53. ((6S. 10R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il) (2- metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona
Figure imgf000057_0003
El Ejemplo 53 se realizo de manera analoga al Ejemplo 51, sustituyendo el acido 2-metil-3-(trifluorometil)benzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (22 mg, 47%). MS (ESI): masa calculada para C26H23F4ON3, 469,4; m/z encontrado 470,0 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,455 minutos a 254 nm.
Ejemplo 54. (2.4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S. 10R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctar dlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000058_0001
El Ejemplo 54 se realizo de manera analoga al Ejemplo 51, sustituyendo el acido 2,4-dicloro-3-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (19 mg, 41%). MS (ESI): masa calculada para C24H19O 2F2ON3, 474,3; m/z hallado 473,8 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 |j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,477 minutos a 254 nm.
Ejemplo 55. (2.3-diclorofenil) ((6S. 10R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin- 11-iHmetanona
Figure imgf000058_0002
El Ejemplo 55 se realizo de manera analoga al Ejemplo 51, sustituyendo el acido 2,3-diclorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (24 mg, 54%). MS (ESI): masa calculada para C24H20ChFON3, 456,3; m/z hallado 457,9 [M+H]+; La Hp Lc analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS - 3 (3j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05% de TFA durante 1,6 min y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 min, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,429 minutos a 254 nm.
Ejemplo 56. (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000058_0003
El ejemplo 56 se realizo de manera analoga al ejemplo 3 en el que se uso (6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidina en lugar de (6 R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidina (9,2 mg, 17 %). MS (ESI): masa calculada para C23H21CF3ON5, 475,9; m/z encontrado 475,9 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minuos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,284 minutos a 254 nm.
Ejemplo 57. (2-metil-3-(trifluorometil)fenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000058_0004
El Ejemplo 57 se realizo de manera analoga al Ejemplo 56, sustituyendo el acido 2-metil-3-(trifluorometil)benzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (23 mg, 46%). MS (ESI): masa calculada para C24H24F3ON5, 455,5; m/z encontrado 456,0 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,303 minutos a 254 nm.
Ejemplo 58. (2.4-dicloro-3-fluorofenm ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-m-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000059_0001
El Ejemplo 58 se realizo de manera analoga al Ejemplo 56, sustituyendo el acido 2,4-dicloro-3-fluorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (20 mg, 39%). MS (ESI): masa calculada para C22H20ChFON5, 460,3; m/z encontrado 461,9 [M H] ; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos , a un caudal de 2,2 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,356 minutos a 254 nm.
Ejemplo 59. (2.3-diclorofenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6. 10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000059_0002
El Ejemplo 59 se realizo de manera analoga al Ejemplo 56, sustituyendo el acido 2,3-diclorobenzoico por acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (14 mg, 29%). MS (ESI): masa calculada para C22H2-iCl2ON5, 442,3; m/z encontrado 443,9 [M H] ; la HpLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos , a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,242 minutos a 254 nm.
Ejemplo 60. (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8 .
9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000059_0003
El Ejemplo 60 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3, sustituyendo el acido 3-cloro-2- (trifluorometil)isonicotmico por acido 2-cloro-3- (trifluorometil)benzoico (16 mg, 29 %). MS (ESI): masa calculada para C22H20CF3ON6, 476,9; m/z encontrado 476,9 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minuos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,231 minutos a 254 nm.
Ejemplo 61. (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S. 10R)-2-metil-4-(piridin-2-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro -6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000060_0001
El Ejemplo 61 se realizo de manera analoga al Ejemplo 3 en el que se uso (6S, 10R)-2-metil-4-(piridin-2-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidina en lugar de (6 R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10- Se uso acido epiminocicloocta[d]pirimidina y acido 3-cloro-2-(trifluorometil)isonicotmico en lugar de acido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (28 mg, 47 %). MS (ESI): masa calculada para C23H19CF3ON5, 473,9; m/z encontrado 473,9 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1l0o utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minuos, a un caudal de 2,5 ml/min (Temperature = 50 °C). Tr = 1,302 minutos a 254 nm.
Ejemplo 62. (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)((6S. 10R)-2-metil-4-(piridin-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000060_0002
El Ejemplo 62 se realizo de manera analoga al Ejemplo 61, sustituyendo el acido 2-metil-3- (trifluorometil)benzoico por acido 3-cloro-2- (trifluorometil)isonicotmico (37 mg, 65 %). MS (ESI): masa calculada para C25H23F3ON4, 452,5; m/z encontrado 454,0 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,2 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,370 minutos a 254 nm.
Ejemplo 63. (2-cloro-3-(trifluorometIl)fenil) ((6S.10R)-2-metil-4-(piridin-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000060_0003
El Ejemplo 63 se realizo de manera analoga al Ejemplo 61 en el que se uso acido 2-cloro-3-trifluorometilbenzoico en lugar de acido 3-cloro-2-(trifluorometil)isonicotmico (24 mg, 41 %). MS (ESI): masa calculada para C24H20CF3ON4, 472,9; m/z encontrado 473,9 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minuos, a un caudal de 2,2 ml/min (Temperatura = 50 °C). Tr = 1,368 minutos a 254 nm.
Ejemplo 64. (2.4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(piridin-2-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000060_0004
El Ejemplo 64 se realizo de manera analoga al Ejemplo 61, sustituyendo el acido 2,4-dicloro-3-fluorobenzoico por acido 3-cloro-2- (trifluorometil)isonicotmico (40 mg, 70 %). MS (ESI): masa calculada para C23H19O 2FON4, 457,3; m/z hallado 457,9 [M+H]+; La HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS - 3 (3|j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05% de TFA durante 1,6 min y luego se mantuvo en 99 % de Ac N durante 0,4 min, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperature = 50 °C). Tr = 0,768 minutos a 254 nm.
Ejemplo 65. (2.3-diclorofenil) ((6S. 10R)-2-metil-4-(piridin-2-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000061_0001
El Ejemplo 65 se realizo de manera analoga al Ejemplo 61, sustituyendo el acido 2,3-diclorobenzoico por acido 3-cloro-2-(trifluorometil)isonicotmico (22 mg, 40 %). MS (ESI): masa calculada para C23H20Cl2ON4, 439,3; m/z hallado 438,9 [M+H]+; la HPLC analftica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna Inertsil ODS - 3 (3j M, 50 x 3 mM), fase movil de 5-99 % de ACN en 0,05 % de TFA durante 1,6 minutos y luego se mantuvo en 99 % de ACN durante 0,4 minutos, a un caudal de 2,5 ml / min (Temperature = 50 °C). Tr = 0,726 minutos a 254 nm.
Los ejemplos 66-92 se pueden realizar de acuerdo con los ejemplos anteriores, sustituyendo los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 66. (2-amino-4-(1H-pirazol-3-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-in
(2-cloro- 3-(trifluoromet
Figure imgf000061_0005
etanona
Figure imgf000061_0002
Ejemplo 67. (4-(1H-pirazol-3-M)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il) (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanona
Figure imgf000061_0003
Ejemplo 68. (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-isopropil-4-(1H-pirazol-3-in-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin -11-iHmetanona
Figure imgf000061_0004
Ejemplo 69. (2-cloro-3-(trifluorometinfenih(2-etil-4-(1H-pirazol-3-ih-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000062_0001
Ejemplo 70. (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU2-metil-4-(2H-1.2.3-triazol-2-ih-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6,10 -epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000062_0002
Ejemplo 71. (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU4-(4-fluoro-1H-pirazol-3-ih-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000062_0003
Ejemplo 72. (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU2-metil-4-(4-(trifluorometih-1H-pirazol-3-ih-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000062_0004
Ejemplo 73. (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU4-(3.5-dimetilisoxazol-4-ih-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000062_0005
Ejemplo 74. (4-(1H-imidazol-2-il)-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)(2-cloro- 3-(trifluorometil)fenil)metanona
Figure imgf000062_0006
Ejemplo 75. (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU2-metil-4-(tiazol-2-ih-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin -11-iHmetanona
Figure imgf000063_0001
Ejemplo 76. (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU2-metil-4-(1H-pirrol-2-ih-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000063_0002
Ejemplo 77. (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU2-metil-4-(tiazol-4-ih-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin -11-iHmetanona
Figure imgf000063_0003
Ejemplo 78. (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU4-(isoxazol-4-ih-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000063_0004
Ejemplo 79. (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU2-metil-4-(tiofen-3-ih-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000063_0005
Ejemplo 80. (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU2-metil-4-(4H-1.2.4-triazol-4-ih-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10 -epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000063_0006
Ejemplo 81. (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU4-(5-hidroxipirimidin-2-ih-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000064_0001
Ejemplo 82. (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU4-(5-fluoropirimidin-2-ih-2-metil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000064_0002
Ejemplo 83. (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU2-metil-4-(5-metilpiridin-2-ih-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000064_0003
Ejemplo 84. (2-cloro-3-(trifluorometinfenilU2-metil-4-(5-metilpiridin-2-ih-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000064_0004
Ejemplo 85. (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-fenil-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardl pirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000064_0005
Ejemplo 86. (2-cloro-3-metilfenil) (2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin- 11-iHmetanona
Figure imgf000065_0001
Ejemplo 87. (2-cloro-4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000065_0002
Ejemplo 88. (3-metil-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10-hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000065_0003
Ejemplo 89. (2.3-dimetilpiridin-4-il) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6. 10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
ifluorometil)piridin-4-il) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -
Figure imgf000065_0004
hidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Ejemplo 91. (2.3-dimetilpiridin-4-il) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6. 10-epiminociclooctardlpirimidin-11-inmetanona
Figure imgf000065_0005
Ejemplo 92. (2-metil-3-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S. 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5.6.7.8.9.10 -hexahidro-6.10-epiminociclooctardlpirimidin-11-il)metanona
Figure imgf000066_0001
Ejemplos farmacologicos
La afinidad in vitro de los compuestos de la invencion para el receptor P2X7 de rata y humano se determino utilizando celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) humanas, un analisis de sangre entera humana, un flujo de Ca2+ y un ensayo de union de radioligandos en celulas P2X7 humanas recombinantes y celulas P2X7 de rata recombinantes. En las Tablas 2, cuando la celda de datos se ha dejado en blanco, se pretende que signifique que el compuesto no se probo en ese ensayo. Los datos representados en las Tablas 2 pueden representar un valor de una sola determinacion o cuando el experimento se ejecuto mas de una vez, los datos representan el promedio de entre 2-12 ejecuciones.
Antagonismo de P2X7 en celulas mononucleares de sangre periferica humana (PBMC) y sangre entera humana.
La sangre humana se recogio utilizando un programa de donantes de sangre. Las PBMC se aislaron de la sangre utilizando una tecnica de gradiente de densidad de Ficoll. Brevemente, la sangre se deposito en la solucion Ficoll y se centrifugo a TEMPERATURA AMBIENTE durante 20 minutos a 2.000 rpm. La capa leucocitaria (entre los globulos rojos y el plasma) se recogio cuidadosamente por aspiracion, se lavo con PBS y se centrifugo nuevamente a 1500 rpm durante 15 minutos. El sedimento celular resultante se lavo y se coloco en placas de 96 pocillos para experimentos. Para los experimentos de sangre entera humana, se colocaron 150 pl de sangre humana en placas de 96 pocillos. Se anadio lipopolisacarido (LPS) (30 ng/ml) a cada pocillo y se incubo durante 1 hora. Los compuestos de ensayo se anadieron despues y se incubaron durante 30 minutos. El agonista de P2X7, 2'(3')-O-(4-benzoilbenzoil) adenosina 5'-trifosfato (Bz-ATP) se anadio despues a una concentracion final de 0,5 mM (PBMC) o 1 mM (sangre). Las celulas se incubaron a 37 °C durante 1,5 horas adicionales. En ese momento, el sobrenadante se recogio y se almaceno para el ensayo de IL-1p utilizando el protocolo del fabricante para el ensayo de inmunoabsorion ligado a enzimas (ELISA). Los datos se expresaron como el porcentaje de control, donde el control se define como la diferencia en la liberacion de IL-1p en muestras de LPS+ Bz-ATP y muestras solo de LPS. Los datos se representaron como respuesta (% de control) frente a la concentracion para generar valores de CI50. En la Tabla 2, estos datos estan representados por PBMC 10 pM (% de control) y la CI50 de sangre entera humana (pM). Los datos se analizan y se representan en Graphpad Prism 5. Para el analisis, cada punto de concentracion se promedia a partir de valores por triplicado y los valores promediados se representan en Graphpad Prism. La CI50 para cada compuesto se carga despues en 3DX.
Antagonismo de P2X7 en celulas P2X7 humanas recombinantes o celulas P2X7 de rata recombinantes:
Union del radioligando: se recogieron celulas P2X7-1321N1 humanas o de rata y se congelaron a -80 °C. El dfa del experimento, las preparaciones de membrana celular se realizaron de acuerdo con los metodos estandar publicados. El volumen de ensayo total fue de 100 pl: 10 pl de compuesto (10x) (b) 40 pl de marcador (2,5x) 50 pl de membrana (2x). El marcador utilizado para el ensayo fue A-804598 tritiado. El compuesto se puede preparar tal y como se describe en la literatura. (Donnelly-Roberts, D. Neuropharmacology 2008, 56 (1), 223-229.) Los compuestos, el marcador y las membranas se incubaron durante 1 hora a 4 °C. El ensayo se termino por filtracion (filtros GF/B empapados previamente con 0,3 % de PEI) y se lavo con tampon de lavado (Tris-HCl 50 mM). La CI50 generada en el ensayo de union se corrigio para determinar la concentracion del trazador y la afinidad del trazador para obtener la afinidad (Ki) de los compuestos de ensayo. Los datos presentados en la Tabla 2 bajo los encabezados: Ki de P2X7 humano (pM) y Ki de P2X7 de rata (pM). Los datos se analizan y se representan en Graphpad Prism 5. Para el analisis, cada punto de concentracion se promedia a partir de valores por triplicado y los valores promediados se representan en Graphpad Prism.
Tabla 2*: Actividad de P2X7 de los compuestos de Formula (I) en un panel de ensayos in vitro
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
*Indica no probado

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula (I)
Figure imgf000069_0001
y enantiomeros o diastereomeros del mismo; y sus sales farmaceuticamente aceptables;
en la que:
Ra es
Figure imgf000069_0002
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-C3 y perhaloalquilo C1-C3;
R5 es perhaloalquilo C1-C 3 o alquilo C1-C 3;
Rb se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000069_0003
en la que:
R6, R8, R9, R10, R12, R13 son independientemente H o alquilo C1-C 3;
R7 es H, halo o perhaloalquilo C1-C 3;
R11 es H, halo u OH;
R14 es H o halo; y
R7 se selecciona del grupo que consiste en: H, NH2, alquilo C1-C 4,
2. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
Figure imgf000069_0004
halo o perhaloalquilo C1-C 3,
o en la que Ra es
Figure imgf000070_0001
y R1 es halo,
o en la que Ra es
Figure imgf000070_0002
y R2 es perhaloalquilo C1-C 3,
o en la que Ra es
Figure imgf000070_0003
y R3 es halo,
0 en la que Ra es
Figure imgf000070_0004
y R1 se selecciona de grupo que consiste en: halo, alquilo C 1 - C 3 y perhaloalquilo C1-C 3 , R2 se selecciona independiente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-C 3 y perhaloalquilo C1-C 3 y R3 es H o halo,
0 en la que Ra es
Figure imgf000070_0005
H y R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo y perhaloalquilo C1-C 3 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo y perhaloalquilo C1-C 3 y R3 es H,
o en la que Ra es
Figure imgf000070_0006
y R1 es halo y R2 es perhaloalquilo C1-C 3,
o en la que Ra es
Figure imgf000070_0007
y R1 y R2 son halo y R3 es H,
o en la que Ra es
Figure imgf000070_0008
y R1,R2 y R3 son halo,
o en la que Ra es
Figure imgf000071_0001
y R4 se seleccionan independienteente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-C 3 y perhaloalquilo C1-C 3,
o en la que Ra es
Figure imgf000071_0002
y R4 es halo o perhaloalquilo C1-C 3,
o en la que Ra es
Figure imgf000071_0003
y R4 es halo,
o en la que Ra es
Figure imgf000071_0004
y R5 es alquilo C1-C 3o perhaloalquilo C1-C 3,
o en la que Ra es
Figure imgf000071_0005
y R5 es perhaloalquilo C1-C 3,
0 en la que Ra
Figure imgf000071_0006
y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-C 3 y perhaloalquilo C1-C 3 y R5 es alquilo C1-C 3 o perhaloalquilo C1-C 3,
0 en la que Ra
Figure imgf000071_0007
y R4 se seleccionan independienteente del grupo que consiste en: halo y perhaloalquilo C1-C 3 y R5 es perhaloalquilo C1-C 3,
o en la que Ra es
Figure imgf000071_0008
y R4 es halo y R5 es perhaloalquilo C1-C 3.
3. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
Rb se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000072_0001
o en la ue Rb se selecciona entre entre el ru o ue consiste en:
Figure imgf000072_0002
o en la que Rb se selecciona entre entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000072_0003
o en la que Rb se selecciona entre entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000072_0004
o en la que Rb es
Figure imgf000072_0005
o en la que Rb es
Figure imgf000073_0001
o en la que Rb es
Figure imgf000073_0002
4. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1,
en la que Rc se selecciona entre el grupo que consiste en: H, NH2 y alquilo C1-C 4,
o en la que Rc es H o alquilo C1-C 4,
o en la que Rc es alquilo C1-C 4.
5. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
Ra es
Figure imgf000073_0003
R4 es halo, R5 es perhaloalquilo C1-C 3, Rc es alquilo C1-C 4, R6 es H y Rb es
Figure imgf000073_0004
0 en la que Ra es
Figure imgf000073_0005
R4 es halo, R5 es perhaloalquilo C1-C3, Rc es alquilo C1-C4, R6 es CH3, Rb es
Figure imgf000073_0006
6. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
Ra es
Figure imgf000073_0007
> R1 es halo, R2 es perhaloalquilo C1-C 3, R3 es H, Rc es alquilo C1-C 4, R6es H, Rb es
Figure imgf000073_0008
0 en la que Ra es
Figure imgf000073_0009
R1 es halo, R2 es perhaloalquilo C1-C 3, R3 es H, Rc es alquilo C1-C 4, R11 y R12 son H,
Figure imgf000074_0001
7. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que Ra es
Figure imgf000074_0002
R4 es halo, R2 es perhaloalquilo C1-C 3, R3 es H,Rc es alquilo C1-C 4 y Rb es
Figure imgf000074_0003
8. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el ompuesto o sal se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
(2,3-diclorofenil) (2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiiT iinocicloocta[d]pin iT iidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluoro iT ietil)fenil)(2-iT ietil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6 R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6 , 10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
(2,3-dicloro-4-fluorofenil) ((6 R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6, 10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
(2,4-diclorofenil) ((6 r , 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[ d]pirimidin-11 -il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil) ((6 R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6 R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
(2-cloro-4-fluorofenil) ((6 R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
(2-cloro-4-fluorofenil) ((6 R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
(2,4-dicloro-3-fluorofenil) ((6 R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6, 10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
(2,3-diclorofenil) ((6 r , 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[ d]pirimidin-11 -il)metanona;
(4-cloro-2-fluorofenil) ((6 R, 10S)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6 R, 10S)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il)metanona,
((6 R, 10S)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il) (2- metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona;
(2,4-diclorofenil) ((6 R, 10S)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin- 11 -il)metanona;
(2-cloro-4-fluorofenil) ((6R, 10S)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
(2,3-dicloro-4-fluorofenil) ((6 R, 10s)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[ d]pirimidin-11 -il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6R,10S)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il) metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S,10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il) metanona;
(2,4-diclorofenil) ((6 s , 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[ d]pirimidin-11 -il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
(2-cloro-4-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
(2,4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6, 10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-dicloro-4-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6, 10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)feml)((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-irietil-1H-pirazol-4-N)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6.10- epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(4-cloro-2-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-diclorofenil) ((6s , 10R)-2-metN-4-(1H-pirazol-5-N)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiiriinoddooda[ d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-diclorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6, 10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6.10- epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-didoro-4-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluoroiTietN)feml)((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-4-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro- 6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-fluoro-2-(trifluoroiTietil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminoddooda [d] pirimidin-11-il)metanona;
(4-cloro-2-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro- 6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,4-diclorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6, 10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(piriiTiidin-2-N)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro -6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(piriiriidin-2-N)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(2,4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-diclorofenil) ((6s , 10R)-2-metil-4-(piriiriidin-2-N)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S,10R)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il) metanona;
(2,4-didoro-3-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-(4-pirazin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[ d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-diclorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro -6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)((6S, 10R)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S, 10R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S,10R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il) metanona;
((6S, 10R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il) (2- metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona;
(2,4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(piridin-2-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-diclorofenil) ((6S, 10R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin- 11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-N)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-diclorofenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6, 10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8 , 9,10 -hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(piridin-2-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro -6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)((6S, 10R)-2-metil-4-(piridin-2-N)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((6S, 10R)-2-metil-4-(piridin-2-N)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,4-dicloro-3-fluorofenil) ((6S, l0R)-2-metil-4-(piridin-2-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-diclorofenil) ((6s , 10R)-2-metil-4-(piridin-2-N)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiiT iinoddooda[d]pin iT iidin-11-il)metanona;
(2-amino-4-(1H-pirazol-3-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il) (2-cloro- 3-(trifluorometil) fenil)metanona;
(4-(1H-pirazol-3-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il) (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanona;
(2-doro-3-(trifluoroirietN)femlX2-isopropN-4-(1H-pirazol-3-N)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-doro-3-(trifluoroirietN)feml)(2-etN-4-(1H-pirazol-3-N)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-(4-fluoro-1H-pirazol-3-il)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6 , 10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(4-(1H-imidazol-2-il)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)(2-cloro- 3-(trifluorometil)fenil)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-(tiazol-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-(1H-pirrol-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-(tiazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-(isoxazol-4-il)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin -11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-(tiofen-3-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6 , 10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-(5-hidroxipirimidin-2-il)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-(4-metilpirimidin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-(5-metilpiridin-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-4-fenil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d] pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-3-metilfenil) (2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-cloro-4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(3-metil-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2,3-dimetilpiridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocicloocta[d]pirimidin-11-il)metanona;
(2-metil-3-(trifluorometil)piridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
(2,3-dimetilpiridin-4-il) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
(2-metN-3-(trifluorometN)piridin-4-N) ((6S, 10R)-2-metil-4-(1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10 -hexahidro-6,10-epiminocidoocta[d]pirimidin-11 -il)metanona;
y sales farmaceuticamente aceptable de los mismos,
9. Una composicion farmaceutica que comprende:
(a) una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado independientemente de los compuestos de Formula (I):
Figure imgf000077_0001
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos;
en la que:
Ra es
Figure imgf000077_0002
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-C3 y perhaloalquilo C1-C3;
R5 es perhaloalquilo C1-C 3 o alquilo C1-C 3;
Rb se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000077_0003
R6, R8, R9, R10, R12, R13 son independientemente H o alquilo C1-C 3;
R7 es H, halo o perhaloalquilo C1-C 3;
R11 es H, halo u OH;
R14 es H o halo; y
R7 se selecciona del grupo que consiste en: H, NH2, alquilo C1-C 4; y
(b) al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
10. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 8 y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
11. Un compuesto seleccionado de compuestos de Formula I:
Figure imgf000078_0001
y enantiomeros o diastereomeros de los mismos;
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en un metodo para tratar a un sujeto que padece o esta diagnosticado con una enfermedad, trastorno o afeccion medica mediada por la actividad del receptor P2X7,
en la que:
Ra es
Figure imgf000078_0002
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-C3 y perhaloalquilo C1-C3;
R5 es perhaloalquilo C1-C 3 o alquilo C1-C 3;
Rb se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000078_0003
en la que:
R6, R8, R9, R10, R12, R13 son independientemente H o alquilo C1-C 3;
R7 es H, halo o perhaloalquilo C1-C 3;
R11 es H, halo u OH;
R14 es H o halo; y
R7 se selecciona del grupo que consiste en: H, NH2, alquilo C1-C 4,
12. El compuesto o sal para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad, trastorno o afeccion medica se selecciona del grupo que consiste en: enfermedades del sistema autoinmune e inflamatorio; enfermedades del sistema nervioso y neuroinmune; enfermedades relacionadas con y sin neuroinflamacion del sistema nervioso central (SNC); enfermedades de los sistemas cardiovascular, metabolico, gastrointestinal y urogenital; trastornos esqueleticos, enfermedades relacionadas con la funcion secretora de glandulas exocrinas y glaucoma, glomerulonefritis, enfermedad de Chaga, clamidia, neuroblastoma, tuberculosis, enfermedad renal poliqmstica, cancer y acne.
13. El compuesto o sal para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad,trastorno o afeccion medica se selecciona del grupo que consiste en:
artritis reumatoide, artrosis, cistitis intersticial, psoriasis, shock septico, sepsis, dermatitis alergica, asma, asma alergica, asma leve a grave, y
asma resistente a los esteroides, fibrosis pulmonar idiopatica, rinitis alergica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica e hiperrespuesta de las v^as respiratorias; dolor agudo y cronico, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, migrana, dolor espontaneo, dolor inducido por opioides, neuropatfa diabetica, neuralgia postherpetica, dolor lumbar, dolor neuropatico inducido por quimioterapia, fibromialgia; trastornos del estado de animo, depresion mayor, trastorno depresivo mayor, depresion resistente al tratamiento, trastorno bipolar, depresion ansiosa, ansiedad, cognicion, trastornos del sueno, esclerosis multiple, convulsiones epilepticas, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, autismo, lesion de la medula espinal e isquemia cerebral/lesion cerebral traumatica y trastornos relacionados con el estres; diabetes, diabetes mellitus, trombosis, enfermedad del intestino irritable, smdrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedades cardiovasculares (ejemplos de enfermedad cardiovascular incluyen hipertension, infarto de miocardio, cardiopatfa isquemica, isquemia, obstruccion ureterica, smdrome del tracto urinario inferior, disfuncion del tracto urinario inferior como incontinencia, y enfermedad despues del trasplante cardfaco, osteoporosis/osteopetrosis, enfermedades relacionadas con la funcion secretora de las glandulas exocrinas, glaucoma, glomerulonefritis, enfermedad de Chaga, clamidia, neuroblastoma, tuberculosis, enfermedad de rinon poliqmstico, cancer y acne.
14. El compuesto o la sal para su uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que la enfermedad, trastorno o afeccion medica son enfermedades del sistema autoinmune e inflamatorio,
opcionalmente en el que las enfermedades del sistema autoinmune e inflamatorio se seleccionan del grupo que consiste en artritis reumatoide, artrosis, cistitis intersticial, psoriasis, shock septico, sepsis, dermatitis alergica, asma, fibrosis pulmonar idiopatica, rinitis alergica, rinitis alergica cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica e hiperrespuesta de las vfas respiratorias.
15. El compuesto o la sal para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad, trastorno o afeccion medica es una enfermedad relacionada con y sin neuroinflamacion del sistema nervioso central (SNC). opcionalmente en el que las enfermedades relacionadas con y sin neuroinflamacion del sistema nervioso central (SNC) se seleccionan del grupo que consiste en:
trastornos del estado de animo, cognicion, trastornos del sueno, esclerosis multiple, convulsiones epilepticas, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, autismo, lesion de la medula espinal e isquemia cerebral/lesion cerebral traumatica y trastornos relacionados con el estres,
opcionalmente en el que el trastorno del estado de animo se selecciona entre el grupo que consiste en: depresion mayor, trastorno depresivo mayor, depresion resistente al tratamiento, trastorno bipolar, depresion ansiosa y ansiedad,
opcionalmente en el que el trastorno del estado de animo es la depresion resistente al tratamiento.
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