JP2017528474A

JP2017528474A - Ｐ２ｘ７調節因子

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Publication number: JP2017528474A
Application number: JP2017513756A
Authority: JP
Inventors: レタビッチ，マイケル，エー．; レック，ジェーソン，シー．; ウォール，ジェシカ，エル．
Original assignee: ヤンセンファーマシューティカエヌ．ベー．
Priority date: 2014-09-12
Filing date: 2015-08-25
Publication date: 2017-09-28
Anticipated expiration: 2035-08-25
Also published as: EA201790570A1; EA034015B1; JP6592510B2; EP3191492A1; IL251067A0; IL251067B; CA2960968A1; EP3191492B1; US10150766B2; US20170342066A1; WO2016039977A1; AU2015315687B2; ES2714048T3; AU2015315687A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、これは、そのエナンチオマー及びジアステレオマーを含む：【化１】また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。Ｐ２Ｘ７調節因子としての式（Ｉ）の化合物を作製び使用する方法も、本発明の範囲内である。

Description

本発明は、Ｐ２Ｘ７調節特性を有する化合物、これら化合物を含む医薬組成物、これら化合物を調製する化学プロセス、及び動物、特にヒトにおけるＰ２Ｘ７受容体活性に関連した疾患の治療におけるその使用に関する。

Ｐ２Ｘ７受容体は、リガンド開口型イオンチャネルであり、主に炎症及び／又は免疫プロセスに関与することが知られる種々の細胞型、具体的には、末梢におけるマクロファージ及び単球、並びに主にＣＮＳの神経膠細胞（小膠細胞及び星状細胞）に存在する。（ＤｕａｎａｎｄＮｅａｒｙ，Ｇｌｉａ２００６，５４，７３８〜７４６；Ｓｋａｐｅｒｅｔａｌ．，ＦＡＳＥＢＪ２００９，２４，３３７〜３４５；ＳｕｒｐｒｅｎａｎｔａｎｄＮｏｒｔｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９，７１，３３３〜３５９）。細胞外ヌクレオチド、特に、アデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、炎症促進性サイトカインＩＬ−１β及びＩＬ−１８の放出（Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ．Ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．ＣｅｌｌＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１１，４４，４５６〜４６４）、巨細胞の形成（マクロファージ／小膠細胞）、脱顆粒（マスト細胞）、並びにＬ−セレクチンの排出（リンパ球）（Ｆｅｒｒａｒｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，１７６，３８７７〜３８８３；ＳｕｒｐｒｅｎａｎｔａｎｄＮｏｒｔｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９，７１，３３３〜３５９）につながる。また、Ｐ２Ｘ７受容体は、抗原呈示細胞（ケラチノサイト、唾液腺腺房細胞（耳下腺細胞））、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、及び腎メサンギウム細胞にも位置する。

神経系におけるＰ２Ｘ７の重要性は、最初に、Ｐ２Ｘ７ノックアウトマウスを用いた実験によって示された。これらマウスは、アジュバント誘導性の炎症性疼痛及び部分的な神経結紮誘導性の神経因性疼痛の両方の発症から保護されるので、疼痛の発現及び維持におけるＰ２Ｘ７の役割が実証されている（Ｃｈｅｓｓｅｌｌｅｔａｌ．，Ｐａｉｎ２００５，１１４，３８６〜３９６）。更に、Ｐ２Ｘ７ノックアウトマウスは、強制水泳及び尾懸垂試験における不動性の減少に基づく抗うつ表現型も示す（Ｂａｓｓｏｅｔａｌ．，Ｂｅｈａｖ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．２００９，１９８，８３〜９０）。更に、Ｐ２Ｘ７経路は、炎症促進性サイトカインＩＬ−１βの放出に関連しており、これは、ヒトにおける気分障害の促進（precipitation）に関連している（Ｄａｎｔｚｅｒ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．ＮｏｒｔｈＡｍ．２００９，２９，２４７〜２６４；ＣａｐｕｒｏｎａｎｄＭｉｌｌｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１１，１３０，２２６〜２３８）。更に、アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、Ｐ２Ｘ７は、アミロイド斑周辺でアップレギュレートされており、これは、このような病態におけるこの標的の役割も示すものである（Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，１３３０９〜１３３１７）。

Ｐ２Ｘ７の低分子阻害剤についての幾つかの概説が公開されている：Ｇｕｉｌｅ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００９，５２，３１２３〜３１４１；Ｇｕｎｏｓｅｗｏｙｏ，Ｈ．ａｎｄＫａｓｓｉｏｕ，Ｍ．，ＥｘｐＯｐｉｎ，２０１０，２０，６２５〜６４６。

Ｐ２Ｘ７の臨床上の重要性を考慮して、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節する化合物の同定は、新規治療剤の開発における魅力的な道筋を表す。このような化合物を、本明細書において提供する。

本発明は、参照により本明細書に組み入れられる、本明細書に添付の独立請求項及び従属請求項によってそれぞれ定義される、一般的かつ好ましい実施形態を対象とする。本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物：

及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
及びその薬学的に許容し得る塩に関する：
［式中、
Ｒ^aは、

（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルである）であり、
Ｒ^bは、

（式中、
Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³は、独立して、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロ、又はＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈ、ハロ、又はＯＨであり、
Ｒ¹⁴は、Ｈ又はハロである）からなる群から選択され、
Ｒ^cは、Ｈ、ＮＨ₂、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからなる群から選択される］。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性である代謝産物により、更なる実施形態が提供される。

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の詳細な説明に記載又は例示される種から選択される化合物である。

更なる態様では、本発明は、薬学的に許容し得る塩に加えて、式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。

更なる態様では、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態を治療するための医薬組成物であって、有効な量の、式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグ、及び式（Ｉ）の薬学的に活性である代謝産物を含む医薬組成物に関する。

本発明に係る医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤を更に含んでいてよい。

別の態様では、本発明の化学的実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体調節因子として有用である。したがって、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節する方法であって、このような受容体が対象中に存在しているとき、有効な量の、式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性である代謝産物にＰ２Ｘ７受容体を暴露することを含む、方法に関する。

別の態様では、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか又はその疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効な量の、式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性である代謝産物を投与することを含む、方法に関する。治療方法の更なる実施形態を、「発明を実施するための形態」に記載する。

別の態様では、代謝研究（好ましくは¹⁴Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、²Ｈ又は³Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくはイメージング技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等］、又は患者の放射線治療において同位体で標識された化合物を試験する方法。例えば、¹⁸Ｆ又は¹¹Ｃで標識された化合物が、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好適であり得る。

本発明の目的は、従来の方法論及び／又は先行技術の問題点のうちの少なくとも１つを克服若しくは軽減するか、又はその有用な代替物を提供することにある。

以下の詳細な説明から及び本発明の実施を通して、本発明の追加的実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。

本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグ、及び式（Ｉ）の薬学的に活性である代謝産物を作製する方法を含む。

式（Ｉ）の化合物：

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

である、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

である、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、独立して、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、独立して、ハロ及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、ハロである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ²が、独立して、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ²が、独立して、ハロ及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ³が、独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ³が、独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ³が、ハロである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、独立して、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ²が、独立して、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、独立して、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ²が、独立して、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ³が、Ｈ又はハロである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、独立して、ハロ及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ²が、独立して、ハロ及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、独立して、ハロ及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ²が、独立して、ハロ及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ³が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、ハロであり、Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、ハロであり、Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルであり、Ｒ³が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹及びＲ²が、ハロである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹及びＲ²が、ハロであり、Ｒ³が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³が、ハロである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、独立して、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、独立して、ハロ及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、ハロである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁵が、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル又はＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁵が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、独立して、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ⁵が、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル又はＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、独立して、ハロ及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ⁵が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、ハロであり、Ｒ⁵が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^bが、

からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^bが、以下からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^bが、

からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^bが、

からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^bが、

である、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^bが、

である、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^bが、

である、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^cが、Ｈ、ＮＨ₂、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^cが、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^cが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、ハロであり、Ｒ⁵が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルであり、Ｒ^cが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁶が、Ｈであり、Ｒ^bが、

である、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、ハロであり、Ｒ⁵が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルであり、Ｒ^cが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁶が、ＣＨ₃であり、Ｒ^bが、

である、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、ハロであり、Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルであり、Ｒ³が、Ｈであり、Ｒ^cが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁶が、Ｈであり、Ｒ^bが、

である、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、ハロであり、Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルであり、Ｒ³が、Ｈであり、Ｒ^cが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ¹¹及びＲ¹²が、Ｈであり、Ｒ^bが、

である、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、ハロであり、Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルであり、Ｒ³が、Ｈであり、Ｒ^cが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ^bが、

である、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、表１に列挙する化合物である。

本発明の更なる実施形態は、以下のリストから選択される化合物である：
（２，３−ジクロロフェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；及び
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン。

本発明の更なる実施形態は、以下のリストから選択される化合物である：
（２−アミノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チアゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（イソキサゾール−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チオフェン−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−メチルフェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；及び
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン。

また、式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーも本発明の範囲内である。また、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩、並びに式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの薬学的に許容し得る塩も本発明の範囲内である。また、例えば、式Ｉの重水素化された化合物等の式Ｉの化合物の同位体変種も本発明の範囲内である。

本発明の更なる実施形態は、有効な量の、表１中の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物である。

本発明の更なる実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか又はその疾患、障害、又は医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効な量の、式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物：

及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
及びその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法：
［式中、
Ｒ^aは、

本発明の方法の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は医学的状態は、以下から選択される；自己免疫及び炎症系の疾患（Ａｒｕｌｋｕｍａｒａｎ，Ｎ．ｅｔａｌ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．ＩｎｖｅｔｉｇＤｒｕｇｓ，２０１１，Ｊｕｌ；２０（７）：８９７〜９１５）［自己免疫及び炎症系の疾患の例としては、関節リウマチ、変形性関節炎、間質性膀胱炎（ＭａｒｔｉｎｓＪＰ，ｅｔ．ａｌ．，ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２Ｊａｎ；１６５（１）：１８３〜９６）、乾癬（Ｋｉｌｌｅｅｎ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔａｌ．，ＪＩｍｍｕｎｏｌ．２０１３Ａｐｒ１５；１９０（８）：４３２４〜３６）、敗血症性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息（喘息の例としては、アレルギー性喘息、軽度〜重度の喘息、及びステロイド抵抗性喘息が挙げられる）、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、並びに気道過敏症が挙げられる］；神経及び神経免疫系の疾患［神経及び神経免疫系の疾患の例としては、急性及び慢性の疼痛（急性及び慢性の疼痛の例としては、神経因性疼痛、炎症痛、偏頭痛、自発痛（自発痛の例としては、オピオイド誘発疼痛、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、腰痛、化学療法誘導神経因性疼痛、線維筋痛が挙げられる）（Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ，Ｒ，ｅｔ．ａｌ．，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００８，１２（５），６４７〜６６１）］、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患［中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患の例としては、気分障害（気分障害の例として、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症が挙げられる）（Ｆｒｉｅｄｌｅ，ＳＡ，ｅｔ．ａｌ．，ＲｅｃｅｎｔＰａｔｅｎｔｓｏｎＣＮＳＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１０，５，３５〜４５，Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ，Ｒ，ｅｔ．ａｌ．，２００８）、認知、睡眠障害、多発性硬化症（ＳｈａｒｐＡＪ，ｅｔ．ａｌ．，ＪＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２００８Ａｕｇ８；５：３３，Ｏｙａｎｇｕｒｅｎ−ＤｅｓｅｚＯ，ｅｔ．ａｌ．，ＣｅｌｌＣａｌｃｉｕｍ．２０１１Ｎｏｖ；５０（５）：４６８〜７２，ＧｒｙｇｏｒｏｗｉｃｚＴ，ｅｔ．ａｌ．，ＮｅｕｒｏｃｈｅｍＩｎｔ．２０１０Ｄｅｃ；５７（７）：８２３〜９）、てんかん発作（ＥｎｇｅｌＴ，ｅｔ．ａｌ．，ＦＡＳＥＢＪ．２０１２Ａｐｒ；２６（４）：１６１６〜２８，ＫｉｍＪＥ，ｅｔ．ａｌ．ＮｅｕｒｏｌＲｅｓ．２００９Ｎｏｖ；３１（９）：９８２〜８，ＡｖｉｇｎｏｎｅＥ，ｅｔ．ａｌ．，ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ．２００８Ｓｅｐ１０；２８（３７）：９１３３〜４４）、パーキンソン病（ＭａｒｃｅｌｌｉｎｏＤ，ｅｔ．ａｌ．，ＪＮｅｕｒａｌＴｒａｎｓｍ．２０１０Ｊｕｎ；１１７（６）：６８１〜７）、統合失調症、アルツハイマー病（Ｄｉａｚ−ＨｅｒｎａｎｄｅｚＪＩ，ｅｔ．ａｌ．，ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＡｇｉｎｇ．２０１２Ａｕｇ；３３（８）：１８１６〜２８，ＤｅｌａｒａｓｓｅＣ，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．２０１１Ｊａｎ２８；２８６（４）：２５９６〜６０６，ＳａｎｚＪＭ，ｅｔ．ａｌ．，ＪＩｍｍｕｎｏｌ．２００９Ａｐｒ１；１８２（７）：４３７８〜８５）、ハンチントン病（Ｄｉａｚ−ＨｅｒｎａｎｄｅｚＭ，ｅｔ．Ａｌ．，ＦＡＳＥＢＪ．２００９Ｊｕｎ；２３（６）：１８９３〜９０６）、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷、脳虚血／外傷性脳損傷（ＣｈｕＫ，ｅｔ．ａｌ．，ＪＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１２Ａｐｒ１８；９：６９，ＡｒｂｅｌｏａＪ，ｅｔ．ａｌ，ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＤｉｓ．２０１２Ｍａｒ；４５（３）：９５４〜６１）、及びストレス関連障害が挙げられる］。

更に、Ｐ２Ｘ７介入は、心臓血管、代謝、胃腸、及び泌尿生殖器系の疾患［心臓血管、代謝、胃腸、及び泌尿生殖器系の疾患としては、糖尿病（ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌ．２００４Ｊｕｌ；２４（７）：１２４０〜５，ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ．２０１３Ｊａｎ；２２８（１）：１２０〜９）、真性糖尿病、血栓症（Ｆｕｒｌａｎ−ＦｒｅｇｕｉａＣ，ｅｔ．ａｌ．，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ．２０１１Ｊｕｌ；１２１（７）：２９３２〜４４，Ｖｅｒｇａｎｉ，Ａ．ｅｔａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１３，６２，１６６５〜１６７５）、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、（ＪＩｍｍｕｎｏｌ．２０１１Ａｕｇ１；１８７（３）：１４６７〜７４．Ｅｐｕｂ２０１１Ｊｕｎ２２）、クローン病、心血管疾患（心血管疾患の例としては、高血圧（ＪｉＸ，ｅｔ．ａｌ．，ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌＰｈｙｓｉｏｌ．２０１２Ｏｃｔ；３０３（８）：Ｆ１２０７〜１５）、心筋梗塞、虚血性心疾患、虚血が挙げられる）尿管閉塞、下部尿路症候群（ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２Ｊａｎ；１６５（１）：１８３〜９６）、下部尿路機能異常、例えば、失禁、及び心移植後疾患（Ｖｅｒｇａｎｉ，Ａ．ｅｔａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３；１２７：４６３〜４７５）］においても有益であり得る。

また、Ｐ２Ｘ７の拮抗作用は、骨格障害（骨格障害の例として、骨粗鬆症／大理石骨病が挙げられる）に対する新規治療戦略を提示することができ、また、外分泌腺の分泌機能を調節することもできる。

また、Ｐ２Ｘ７受容体の調節は、例えば、緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア感染症、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん、及び挫瘡等の病態においても有益であり得ると仮定される（Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ，Ｄ．Ｍ．ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，１３４，５９５〜５９７）。

本発明の更なる実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか又はその疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、疾患、障害、又は医学的状態が、以下からなる群から選択される、方法である：自己免疫及び炎症系の疾患［自己免疫及び炎症系の疾患の例としては、関節リウマチ、変形性関節炎、間質性膀胱炎、乾癬、敗血症性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息（喘息の例としては、アレルギー性喘息、軽度〜重度の喘息、及びステロイド抵抗性喘息が挙げられる）、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、並びに気道過敏症が挙げられる］；神経及び神経免疫系の疾患［神経及び神経免疫系の疾患の例としては、急性及び慢性の疼痛（急性及び慢性の疼痛の例としては、神経因性疼痛、炎症痛、偏頭痛、自発痛（自発痛の例としては、オピオイド誘発疼痛、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、腰痛、化学療法誘導神経因性疼痛、線維筋痛が挙げられる）］；中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患［中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患の例としては、気分障害（気分障害の例としては、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症が挙げられる）、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷、及び脳虚血／外傷性脳損傷、及びストレス関連障害が挙げられる］；心臓血管、代謝、胃腸、及び泌尿生殖器系の疾患［心臓血管、代謝、胃腸、及び泌尿生殖器系の疾患としては、糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、心血管疾患（心血管疾患の例としては、高血圧、心筋梗塞、虚血性心疾患、虚血が挙げられる）尿管閉塞、下部尿路症候群、下部尿路機能異常、例えば、失禁、及び心移植後疾患］；骨格障害（骨格障害の例としては、骨粗鬆症／大理石骨病が挙げられる）、並びに外分泌腺の分泌機能に関与する疾患、並びに例えば、緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア感染症、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん、及び挫瘡等の疾患。

本発明の更なる実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか又はその疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、疾患、障害、又は医学的状態が、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患である、方法である。

本発明の更なる実施形態は、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患に罹患しているか又はその疾患であると診断された対象を治療する方法であって、疾患、障害、又は医学的状態が、気分障害である、方法である。

本発明の更なる実施形態は、気分障害に罹患している対象を治療する方法であって、気分障害が、治療抵抗性うつ病である、方法である。

本発明は、以下の用語集及び結びの実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。簡潔にする目的で、本明細書において引用する特許を含む刊行物の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。

本明細書で使用するとき、用語「含む（including）」、「含有する」、及び「含む（comprising）」は、本明細書においてオープンな非限定的な意味で用いる。

用語「アルキル」とは、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、構造的に記号「／」によって表す場合もある）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに当該技術分野における通常の技能及び本明細書に提供される教示に照らして、前述の例のうちのいずれか１つと等価であるとみなされる基が挙げられる。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル」は、鎖内に１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」は、鎖内に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。

用語「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残部に結合させる末端酸素を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ等が挙げられる。

用語「アルカルコキシ（alkalkoxy）」は、基アルキル−Ｏ−アルキル（アルキルは、上に定義した通りである）を指す。このような基としては、メチレンメトキシ（−ＣＨ₂ＯＣＨ₃）及びエチレンメトキシ（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）が挙げられる。

用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。

用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり３〜６個の環原子を有する飽和炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例としては、適切に結合している部分の形態の以下の実体が挙げられる：

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ₃〜Ｃ₄シクロアルキル」は、３〜４個の環原子を有する飽和炭素環を指す。

「ヘテロシクロアルキル」は、飽和しており、かつ環構造当たり炭素原子から選択される４〜６個の環原子及び１個の窒素原子を有する単環式環構造を指す。適切に結合している部分の形態の例示的な実体としては、以下が挙げられる：

用語「アリール」は、環当たり６個の原子を有する、単環式芳香炭素環（環原子が全て炭素である環状構造）を指す。（アリール基における炭素原子は、ｓｐ²混成である。）

用語「フェニル」は、以下の部分を表す：

用語「ヘテロアリール」は、複素環当たり３〜９個の環原子を有する単環式又は縮合二環式複素環（炭素原子から選択される環原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される４個以下のヘテロ原子とを有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例としては、適切に結合している部分の形態の以下の実体が挙げられる：

当業者は、上記の又は上述のヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクロアルキル基の種が包括的ではないこと、及びこれらの定義された用語の範囲内で更なる種を選択してもよいことを理解するであろう。

用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。

用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。

用語「ペルハロアルキル」は、場合により水素がハロゲンで置換されている鎖内に１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。ペルハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ₃）、ジフルオロメチル（ＣＦ₂Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ₂Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ₂ＣＦ₃）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ₃）、モノフルオロエチル（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ₂ＣＦ₃）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（−ＣＦ（ＣＦ₃）₂）、並びに当該技術分野における通常の技能及び本明細書に提供される教示に照らして、前述の例のうちのいずれか１つと等価であるとみなされる基が挙げられる。

用語「置換されている」とは、指定の基又は部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語「非置換」とは、指定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「場合により置換されている」とは、指定の基が非置換であるか、又は１個以上の置換基で置換されていることを意味する。用語「置換されている」を構造系を説明するために用いる場合、置換とは、その系における任意の結合価の許容する位置で生じることを意味する。指定の部分又は基が、場合により置換されている又は任意の指定の置換基で置換されていると明確に記されていない場合、このような部分又は基は、非置換であることを意図すると理解される。

用語「パラ」、「メタ」、及び「オルト」は、当該技術分野において理解される意味を有する。したがって、例えば、完全に置換されているフェニル基は、フェニル環の結合点に隣接した両方の「オルト」（ｏ）位、両方の「メタ」（ｍ）位、及び結合点の向かい側の「パラ」（ｐ）位に置換基を有する。フェニル環における置換基の位置を更に明らかにするため、以下に示すように、２つの異なるオルト位をオルト及びオルト’と命名し、２つの異なるメタ位をメタ及びメタ’と命名する。

ピリジル上の置換基に言及する場合、用語「パラ」、「メタ」、及び「オルト」とは、ピリジル環の結合点に対する置換基の位置を指す。例えば、以下の構造は、オルト位のＸ置換基及びメタ位のＹ置換基を有する４−ピリジルと記載される：

より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載される量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かにかかわらず、本明細書に記載される全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、そのような所与の値の実験及び／又は測定条件に起因する等価値及び近似値を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて妥当に推論され得るそのような所与の値の近似値を指すことも意味すると理解される。収率を百分率として示す場合はいずれも、このような収率は、特定の化学量論的条件下で得ることができる実体の最大量に対する収率が与えられる当該実体の質量を指す。百分率として表される濃度は、別途指定のない限り、質量比を指す。

用語「緩衝」溶液又は「バッファ」溶液は、本明細書では、その標準的な意味に従って互換的に使用される。緩衝溶液は、媒体のｐＨを制御するために使用され、その選択、使用、及び機能は、当業者に公知である。例えば、特に、バッファ溶液、及びバッファ成分の濃度がバッファのｐＨにどのように関連しているかについて記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ，ＶａｎＮｏｓｔｒａｎｄ’ｓＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５^th ｅｄ．（２００５）を参照されたい。例えば、緩衝溶液は、溶液のｐＨを約７．５で維持するために、ＭｇＳＯ₄及びＮａＨＣＯ₃を１０：１の重量比で溶液に添加することによって得られる。

本明細書に示す式はいずれも、その構造式で表される構造を有する化合物を表すことに加えて、特定の変形又は形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示す任意の式で表される化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なるエナンチオマー型で存在し得る。一般式で表される化合物の全ての光学異性体及びこれらの混合物が、当該式の範囲内であるとみなされる。したがって、本明細書に示す任意の式は、そのラセミ体、１種以上のエナンチオマー型、１種以上のジアステレオマー型、１種以上のアトロプ異性体型、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）、互変異性体、又はアトロプ異性体として存在し得る。

同じ分子式を有するが、性質が異なるか、又はその原子の結合順序、若しくは空間におけるその原子の配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶことも、理解すべきである。空間におけるその原子の配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。

互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と呼び、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体を、「エナンチオマー」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、化合物が異なる４つの基に結合している場合、一対のエナンチオマーが存在し得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレログのＲ−及びＳ−順位則、又は分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）であると指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はその混合物として、存在し得る。等比率のエナンチオマーを含む混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。

「互変異性体」は、特定の化合物構造の相互交換可能な形態であり、水素原子及び電子の置換の点で異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の移動を通して平衡であり得る。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかで処理することによって迅速に相互変換するので、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸又は塩基で処理することによって同様に形成される、フェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態である。

互変異性体形態は、目的の化合物の最適な化学的反応性及び生物学的活性の獲得に関連し得る。

また、本発明の化合物は、「回転異性体」、すなわち、異なる配座に至る回転が妨害され、その結果、１つの配座異性体から別の配座異性体に変換するために克服すべき回転エネルギー障壁が生じる場合に起こる配座異性体としても存在し得る。

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有していてよく、したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体又はこれらの混合物として生成され得る。

特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の薬学的に許容し得る塩の記載又は呼称は、個々のエナンチオマーと、これらの混合物、ラセミ体、又はそれ以外との両方を含むことを意図する。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野において周知である。

特定の例は、絶対エナンチオマーとして示される化学構造を含むが、未知の配置のエナンチオピュアな物質を示すことを意図する。これらの場合、（Ｒ^*）又は（Ｓ^*）は、対応する立体中心の絶対立体化学が未知であることを示すために名称において使用される。したがって、（Ｒ^*）と命名された化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）の絶対配置を有するエナンチオピュアな化合物を指す。絶対立体化学が確認されている場合、構造は、（Ｒ）及び（Ｓ）を用いて命名される。

は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。同様に、

は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。

更に、明細書中に示すいかなる式も、たとえ以下のような形態が明示されていない場合でさえも、このような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物も指すことを意図する。式（Ｉ）の特定の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は、溶媒和物として得ることができる。溶媒和物は、溶液で又は固体若しくは結晶の形態で、本発明の化合物と１つ以上の溶媒との相互作用又は複合体形成から形成されるものを含む。幾つかの実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。更に、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩の特定の結晶形態は、共結晶として得ることができる。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は結晶形態で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、本質的に立方体であった。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は、結晶形態で得られた。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、幾つかの多形形態のうちの１つで、結晶形態の混合物として、多形形態として、又は非晶質形態として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中で、１つ以上の結晶形態及び／又は多形形態の間で変換される。

本明細書における化合物に対する言及は、（ａ）このような化合物の実際に列挙された形態、及び（ｂ）化合物の命名時に考慮される、媒質中におけるこのような化合物の形態のいずれか、のうちのいずれか１つに対する言及を意味する。例えば、本明細書におけるＲ−ＣＯＯＨ等の化合物に対する言及は、例えば、Ｒ−ＣＯＯＨ_(s)、Ｒ−ＣＯＯＨ_(sol)、及びＲ−ＣＯＯ^- _(sol)のうちのいずれか１つに対する言及を包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ_(s)は、例えば、錠剤又は他の何らかの固体の医薬組成物又は製剤中に存在し得る固体化合物を指し、Ｒ−ＣＯＯＨ_(sol)は、溶媒中の化合物の非解離形態を指し；Ｒ−ＣＯＯ^- _(sol)は、溶媒中の化合物の解離形態、例えば、このような解離形態がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒体中で解離したとみなされた際にＲ−ＣＯＯ^-を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中の化合物の解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物に曝露する」等の表現は、そのような曝露が起こる媒体中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの形態に、このような実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物と反応させる」等の表現は、（ａ）そのような反応が起こる媒体中に存在する、そのような実体の化学的に関連する形態の実体を、（ｂ）そのような反応が起こる媒体中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に関連する形態と反応させることを指す。これに関して、例えば、このような実体が水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも同じ媒体中に存在することで、実体が、Ｒ−ＣＯＯＨ_(aq)及び／又はＲ−ＣＯＯ^- _(aq)（下付き文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を意味する）等の種に曝露されると理解される。これら命名法の例ではカルボン酸官能基が選択されているが、この選択は、限定を意図するものではなく、単なる例示である。例えば、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有している媒体中で公知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない他の官能基に関しても、同様の例を示すことができると理解される。このような相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこの点に関して更なる例を示さないが、その理由は、所与の媒体中におけるこれらの相互作用及び変換は、当業者に公知であるためである。

別の例では、たとえ明確に両性イオン形態で命名されていない場合でさえも、両性イオンを形成することが知られている化合物を参照することにより、両性イオン性化合物は本明細書に包含される。両性イオン及びその同義語である両性イオン性化合物等の用語は、周知であり、かつ確定している学名の標準的な集合の一部分である、ＩＵＰＡＣにより承認された標準的な名称である。これに関して、両性イオンという名称は、分子実体のＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｔｉｔｉｅｓｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）事典により、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９として指定されている。一般的に周知である通り、両性イオン又は両性イオン性化合物は、正反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これら化合物は、「分子内塩」という用語で呼ばれる場合もある。他の出典ではこれら化合物を「双極性イオン」と称しているが、この用語は、更に他の出典では誤った名称であるとされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式Ｈ₂ＮＣＨ₂ＣＯＯＨを有し、幾つかの媒体（この場合には、中性媒体）中で両性イオンの形態⁺Ｈ₃ＮＣＨ₂ＣＯＯ^-で存在する。これら用語の公知の十分に確立された意味における、両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩、及び双極子イオンは、本発明の範囲内であり、いかなる場合においても当業者によってそのように認識されるであろう。当業者によって認識されるそれぞれの及び全ての実施形態を命名する必要はないので、本発明の化合物に関連する両性イオン化合物の構造は本明細書には明示されない。しかし、それらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物を様々な形態に導く、所与の媒体中の相互作用及び変換は、当業者に公知であるので、これに関する更なる例は本明細書には提供されない。

また、本明細書に示すいかなる式も、化合物の同位体で標識されていない形態に加えて同位体で標識された形態も表すことを意図する。同位体で標識された化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっていることを除いて、本明細書に示す式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、³⁶Ｃｌ、¹²⁵Ｉ等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。このような同位体で標識された化合物は、代謝研究（好ましくは¹⁴Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、²Ｈ又は³Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくはイメージング技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等］、又は患者の放射線治療において有用である。具体的には、¹⁸Ｆ又は¹¹Ｃで標識された化合物が、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好適であり得る。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、²Ｈ）等による置換を行うと、代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるか又は必要な投薬量が少なくなることにより、特定の治療的利点を得ることができる。本発明の同位体で標識された化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、同位体で標識されていない試薬を容易に入手可能な同位体で標識された試薬に置き換えることによって、本スキーム、又は下記実施例及び調製に開示する手順を実行することによって調製することができる。

本明細書に示す任意の式に言及する場合、指定された変数に関して可能な種のリストから特定の部分を選択することは、他の場所に現れる変数に関してその種と同じ選択をすると定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が１回超現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の場所に位置する同じ変数に関する種の選択とは無関係である。

指定及び命名法に関する上述の解釈によれば、本明細書において１つの組み合わせに明白に言及することは、化学的に意味がある場合で特に指示がない限り、そのような組み合わせの実施形態について独立して言及すること、並びに明白に言及されている組み合わせのサブセットについて可能な実施形態のそれぞれ及び全てについて言及することを意味すると理解される。

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、好ましくは上記化合物及び本明細書に例示する特定の化合物の薬学的に許容し得る塩、及びこのような塩を用いた治療方法も含む。

用語「薬学的に許容し得る」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局、又は米国以外の国では対応する機関によって承認されているか又は承認可能であることを意味するか、あるいは動物、より具体的にはヒトにおいて用いるために米国薬局方又は他の一般的に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。

「薬学的に許容し得る塩」は、無毒であるか、生物学的に耐容性があるか、又は他の点で対象に投与するのに生物学的に適している、式（Ｉ）によって表される化合物の遊離の酸又は塩基の塩を意味することを意図する。これは、特許化合物の所望の製薬活性を保有していなければならない。概要については、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔａｌ．，「ＴｒｅｎｄｓｉｎＡｃｔｉｖｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＳａｌｔＳｅｌｅｃｔｉｏｎｂａｓｅｄｏｎＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅＯｒａｎｇｅＢｏｏｋＤａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５〜７２，Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔａｌ．，「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」，ＪＰｈａｒｍＳｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ，ＳｔａｈｌａｎｄＷｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨａｎｄＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。薬学的に許容し得る塩の例は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織と接触させるのに適した塩である。式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多くの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して、薬学的に許容し得る塩を形成し得る。

薬学的に許容し得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含む場合、当該技術分野において利用可能な任意の適当な方法によって、薬学的に許容し得る所望の塩を調製することができる。例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等）、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、又は酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタル酸、又はグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）、本明細書に例として示されるもの等の酸の任意の適合性混合物、並びにこの技術における通常の技能レベルに照らして等価物又は許容し得る代替物であるとみなされる他の任意の酸及びその混合物で遊離塩基を処理する等である。

本発明は、以下の用語集及び結びの実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。簡潔にする目的で、本明細書において引用する、特許を含む刊行物の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。

式（Ｉ）の化合物が酸、例えば、カルボン酸又はスルホン酸である場合、任意の好適な方法、例えば、無機又は有機塩基、例えば、アミン（第一級、第二級、又は第三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として示されるもの等の塩基の任意の適合性混合物、並びにこの技術における通常の技能レベルに照らして等価物又は許容し得る代替物であるとみなされる他の任意の塩基及びその混合物で遊離酸を処理することによって、所望の薬学的に許容し得る塩を調製することができる。好適な塩の具体例としては、アミノ酸、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、リジン、コリン、グリシン、及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級、及び第三級のアミン、並びに環式アミン、例えば、トロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグ、及びこのような薬学的に許容し得るプロドラッグを用いる治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、対象に投与した後に、化学的又は生理学的プロセス、例えば、加溶媒分解又は酵素による切断等を介してインビボで、又は生理学的条件下で、指定の化合物になる（例えば、プロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ、ＩＩａ、又はＩＩｂ）の化合物に変換される）、その化合物の前駆体を意味する。「薬学的に許容し得るプロドラッグ」とは、無毒であり、生物学的に耐容性があり、かつ他の点で対象に投与するのに生物学的に適しているプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な手順は、例えば、「ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

例示的なプロドラッグとしては、式（Ｉ、ＩＩａ、又はＩＩｂ）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシル、又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を通して共有結合している、アミノ酸残基又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、一般に３文字記号で表される天然に存在する２０種類のアミノ酸に加えて、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、βーアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンが挙げられる。

例えば、式（Ｉ）の構造の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することにより、更なる種類のプロドラッグを作製することができる。アミドの例としては、アンモニア、第一級Ｃ_1〜6アルキルアミン、及び第二級ジ（Ｃ_1〜6アルキル）アミンから誘導されるものが挙げられる。第二級アミンとしては、５員又は６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、Ｃ_1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミンから誘導されるものが挙げられる。本発明のエステルの例としては、Ｃ_1〜7アルキルエステル、Ｃ_5〜7シクロアルキルエステル、フェニルエステル、及びフェニル（Ｃ_1〜6アルキル）エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。また、プロドラッグは、Ｆｌｅｉｓｈｅｒｅｔａｌ．，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖ．１９９６，１９，１１５〜１３０に概説されているもの等の手順に従って、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸塩、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて遊離ヒドロキシ基を誘導体化することによって調製することもできる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを生じ得る。ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルもプロドラッグを生成し得る。また、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基は、場合により１個以上のエーテル、アミン、若しくはカルボン酸官能で置換されいるアルキルエステルであってもよく、又はアシル基は、上記アミノ酸エステルである）としてヒドロキシ基を誘導体化することも、プロドラッグを生じるために有用である。この種のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎｅｔａｌ．，ＪＭｅｄＣｈｅｍ．１９９６，３９（１），１０〜１８に記載の通り調製することができる。遊離アミンも、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。このようなプロドラッグ部分の全てに、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能を含む基を組み込むことができる。

また、本発明は、本発明の方法で用いることができる、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性である代謝産物に関する。「薬学的に活性である代謝産物」は、式（Ｉ、ＩＩａ、又はＩＩｂ）の化合物又はその塩が体内で代謝されることにより生じる薬理学的に活性である産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当該技術分野で公知又は利用可能な常法を用いて決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔａｌ．，ＪＭｅｄＣｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔａｌ．，ＪＰｈａｒｍＳｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，ＤｒｕｇＤｅｖＲｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ，ＡｄｖＤｒｕｇＲｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ（ＥｌｓｅｖｉｅｒＰｒｅｓｓ，１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ，ＤｅｓｉｇｎａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，ＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，ＨａｒｗｏｏｄＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。

本発明の式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得るプロドラッグ、及び薬学的に活性である代謝産物は、本発明の方法において、Ｐ２Ｘ７受容体の調節因子として有用である。このような調節因子として、化合物は、アンタゴニスト、アゴニスト、又は逆アゴニストとして作用することができる。用語「調節因子」は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、ここで、「阻害剤」は、Ｐ２Ｘ７受容体の発現又は活性を低下させるか、防止するか、不活化するか、脱感作させるか、又はダウンレギュレートする化合物を指し、「活性化剤」は、Ｐ２Ｘ７受容体の発現又は活性を増加させるか、活性化させるか、促進するか、感作させるか、又はアップレギュレートする化合物である。

本明細書で使用するとき、用語「治療する」、「治療」、又は「治療している」は、Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節することを通して治療的又は予防的な効果をもたらす目的で、本発明の活性剤又は組成物を対象に投与することを指すことを意図する。治療は、Ｐ２Ｘ７受容体活性の調節を通して媒介される疾患、障害、若しくは病態、又はその疾患、障害、若しくは病態の１つ以上の症状を回復させる、寛解させる、軽減する、進行を阻害する、重篤度を低下させる、又は予防することを含む。用語「対象」とは、このような治療を必要としている哺乳類患者、例えば、ヒトを指す。

したがって、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は病態であると診断されたか又は前記疾患、障害、又は病態に罹患している対象を治療するために本明細書に記載の化合物を使用する方法であって、疾患、障害、又は病態が、例えば、以下である方法に関する：自己免疫及び炎症系の疾患［自己免疫及び炎症系の疾患の例としては、関節リウマチ、変形性関節炎、間質性膀胱炎、乾癬、敗血症性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息（喘息の例としては、アレルギー性喘息、軽度〜重度の喘息、及びステロイド抵抗性喘息が挙げられる）、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、及び気道過敏症が挙げられる］；神経及び神経免疫系の疾患［神経及び神経免疫系の疾患の例としては、急性及び慢性の疼痛（急性及び慢性の疼痛の例としては、神経因性疼痛、炎症痛、偏頭痛、自発痛（自発痛の例としては、オピオイド誘発疼痛、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、腰痛、化学療法誘導神経因性疼痛、線維筋痛が挙げられる）］；中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患［中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患の例としては、気分障害（気分障害の例としては、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症が挙げられる）、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷、及び脳虚血／外傷性脳損傷、並びにストレス関連障害が挙げられる］；心臓血管、代謝、胃腸、及び泌尿生殖器系の疾患［心臓血管、代謝、胃腸、及び泌尿生殖器系の疾患としては、糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、心血管疾患（心血管疾患の例としては、高血圧、心筋梗塞、虚血性心疾患、虚血が挙げられる）尿管閉塞、下部尿路症候群、下部尿路機能異常、例えば、失禁、及び心移植後疾患］；骨格障害（骨格障害の例としては、骨粗鬆症／大理石骨病が挙げられる）、並びに外分泌腺の分泌機能に関与する疾患、並びに例えば、緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア感染症、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん、及び挫瘡等の疾患。

本発明に係る治療方法では、このような疾患、障害、若しくは病態に罹患しているか、又はその疾患、障害、若しくは病態であると診断された対象に、有効な量の本発明に係る薬剤を投与する。「有効な量」とは、対象の疾患、障害、又は病態についてこのような治療を必要としている患者において、所望の治療的又は予防的効果を概ねもたらすのに十分な量又は用量を意味する。モデル化、用量漸増試験、又は臨床試験等の常法によって、並びに予定の要因、例えば、投与又は薬剤送達の様式又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害、又は病態の重篤度及び過程、対象が以前受けていたか又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤に対する応答、並びに治療している医者の判断を考慮することによって、本発明の化合物の有効な量又は用量を確定することができる。化合物の用量の例は、１回若しくは分割用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で、対象の体重１ｋｇ当たり化合物約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、好適な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。

患者の疾患、障害、又は病態の改善が生じたら、予防的又は維持的治療のために用量を調整してもよい。例えば、投与量若しくは投与頻度又はその両方を、症状の関数として所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してよい。無論、症状が適切なレベルまで緩和された場合は、治療を停止してもよい。しかし、何らかの症状が再発した際には、患者は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。

更に、上記病態の治療において、本発明の活性剤を追加の活性成分と併用してもよい。追加の活性成分は、表１の化合物の活性剤とは別に同時投与してもよく、又はこのような剤を本発明に係る医薬組成物に含めてもよい。例示的な実施形態では、追加の活性成分は、Ｐ２Ｘ７活性によって媒介される病態、障害、又は疾患の治療において有効であることが知られているか又は有効であることが発見されているものであり、例えば、別のＰ２Ｘ７調節因子、又は特定の病態、障害、又は疾患に関連する別の標的に対して活性である化合物である。こうした組み合わせは、（例えば、本発明に係る活性剤の効力若しくは有効性を増強する化合物を組み合わせに含めることによって）効果を増大させるか、１つ以上の副作用を減少させるか、又は本発明に係る活性剤の必要用量を減少させることに役立ち得る。

本発明の活性剤は、本発明の医薬組成物を製剤化するために、単独で又は１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて用いられる。本発明の医薬組成物は、（ａ）有効な量の本発明に係る少なくとも１つの活性剤と、（ｂ）薬学的に許容し得る賦形剤とを含む。

「薬学的に許容し得る賦形剤」は、医薬組成物に添加されるか、又は他の方法で剤の投与を容易にするためにビヒクル、担体、又は希釈剤として用いられる、例えば、不活性な物質等の、無毒であり、生物学的に耐容性があり、かつ他の点で対象に投与するのに生物学的に適している、その剤と適合する物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリエチレングリコールが挙げられる。

１つ以上の投与単位の活性剤を含有する薬学的組成物の送達形態は、好適な医薬賦形剤、及び当業者に公知であるか又は利用可能になる配合技術を用いて調製することができる。組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路により、又は吸入により投与することができる。

製剤は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体製剤、又は坐剤の形態であり得る。好ましくは、組成物は、静脈内輸液、局所投与、又は経口投与用に製剤化される。

経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤又はカプセルの形態で、又は溶液、乳液、若しくは懸濁液として提供され得る。経口組成物を調製するために、化合物は、例えば、１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量になるように製剤化してよい。例えば、１日あたり約５ｍｇ〜５ｇの全日用量は、１日１回、２回、３回、又は４回投与することによって達成され得る。

経口錠剤は、薬学的に許容し得る賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤と混合された本発明に係る化合物を含み得る。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。例示的な液体経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水等が挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微晶質セルロース、及びアルギン酸が、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリル等の材料でコーティングして、胃腸管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶性コーティングでコーティングしてもよい。

経口投与用カプセル剤としては、硬質及び軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。硬質ゼラチンカプセル剤を調製するために、本発明の化合物を、固体、半固体、又は液体の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチンカプセル剤は、本発明の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油等の油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することによって調製することができる。

経口投与用の液剤は、懸濁剤、液剤、乳剤、若しくはシロップ剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥するか若しくは乾燥製品として提示してもよい。このような液体組成物は、任意で、薬学的に許容し得る賦形剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル等）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分画ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、又は水；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸）；湿潤剤、例えば、レシチン；及び必要に応じて、着香剤又は着色剤を含有していてよい。

本発明の活性剤は、非経口経路によって投与してもよい。例えば、組成物は、直腸内投与のために坐剤として製剤化してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内、又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本発明の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液で、又は非経口的に許容し得る油中で提供され得る。好適な水性ビヒクルとしては、リンゲル液及び等張塩化ナトリウムが挙げられる。このような形態は、アンプル又は使い捨て注射装置等の単位用量形態、適切な用量を引き抜くことができるバイアル等の多用量形態、又は注射可能な製剤を調製するために使用することができる固体形態若しくは予濃縮液で提示される。例示的な輸液用量は、数分間〜数日間の範囲の期間にわたって注入される、医薬担体と混合された約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲の化合物であり得る。

局所投与の場合、ビヒクルに対して約０．１％〜約１０％の薬物濃度で化合物を医薬担体と混合してよい。本発明の化合物の別の投与様式は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用してよい。

あるいは、本発明の方法では、経鼻又は経口経路を介した吸入によって、例えば、適切な担体も含有するスプレー製剤によって、本発明の化合物を投与してもよい。

スキーム
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、下記の一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の特定の例を参照することによって記載する。本明細書に示す様々な化合物を得るために、適宜保護を用いて又は用いずに、反応スキームを通して最終的に望ましい置換基を運んで所望の生成物が生成されるように、出発材料を適切に選択できることを当業者は理解するであろう。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して運ばれかつ適宜望ましい置換基と置換され得る好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特に指定しない限り、変数は、式（Ｉ）を参照して上記で定義した通りである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施してよい。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱してよい。反応は、密閉圧力容器において溶媒の通常の還流温度よりも高い温度で実施してもよい。

基ＰＧは、保護基を表す。当業者は、所望の反応と適合性である適切な保護基を選択する。保護基は、その後の都合のよい段階で、当該技術分野で公知の方法を用いて除去することができる。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを遂行することができかつ適宜所望の置換基と置換することができる好適な基を使用する必要がある場合もある。このような化合物、前駆体、又はプロドラッグも、本発明の範囲内である。好ましい保護基（ＰＧ）の例としては、カルバメート、ベンジル、及び置換ベンジル基が挙げられる。特に好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジル、及び（Ｒ）−メチルベンジルである。本発明の実施形態の一般的な合成を、以下のスキーム１及び実施例に示す。

室温で一晩、ＴＨＦ及び水の混合物等の溶媒中にて塩化水銀（ＩＩ）で処理し、続いて、０℃にて、３Ｍ水酸化ナトリウム及び水素化ホウ素ナトリウムで処理することを通して、化合物ＩＡを複素環ＩＩＡに変換する。キラルＰＧ、例えば、（Ｒ）−メチルベンジルを使用する場合、ジアステレオマーが分離する場合がある。

ＤＣＭ等の溶媒中にてＤＭＳＯ、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンで処理する等、酸化的条件下で化合物ＩＩＡを化合物ＩＩＩＡに変換する。反応は、まず−７８℃で実行し、次いで、室温に加温し、一晩撹拌した。

−７８℃で３０分間、ＴＨＦ等の溶媒中にて、ＬＨＭＤＳ等の強塩基で処理し、続いて、−７８℃で２時間、シアノギ酸エチルで処理することによって、化合物ＩＩＩＡを化合物ＩＶＡに変換する。

エタノール等の溶媒中にてＶＡ及び０．５Ｎナトリウムエトキシドで処理することを通して、化合物ＩＶＡをＶＩＡに変換する。反応混合物を１２時間加熱還流する。

ＤＣＭ等の溶媒中、トリエチルアミン及び触媒量のＤＭＡＰの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理することを通して、化合物ＶＩＡをＶＩＩＡに変換する。反応混合物が０℃で生成され、室温に加温し、一晩撹拌した。

ジオキサン及び水の混合物、ｎ−ブタノール及び水の混合物、ＤＭＦ又はエタノール等の溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒、及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、ｔ−ブトキシドカリウム、又は炭酸セシウム等の塩基の存在下、化合物ＶＩＩＩＡ又は他の好適なボロン酸等価物等のカップリングピースとの鈴木反応等の金属媒介クロスカップリングを通して、化合物ＶＩＩＡを化合物ＩＸＡに変換する。反応混合物は、室温〜１００℃の温度に加熱してよい。あるいは、化合物ＶＩＩＡの化合物ＩＸＡへの変換は、スティルカップリングを通して達成してもよい。

選択されたＰＧを除去するのに適切な条件を実行することを通して、化合物ＩＸＡを化合物ＸＡに変換する。当業者は、ＰＧの除去に必要な条件を容易に特定することができるであろう。選択した条件に応じて、ＸＡは、ハロゲン化物塩であってもよく、なくてもよい。

トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジン等の塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ベンゼン、又はＤＣＥ等の溶媒中、化合物ＸＡを化合物ＸＩＡで処理することを通して、化合物ＸＡを化合物ＸＩＩＡに変換する。反応は、まず−７８℃〜０℃の温度で実行してよい。次いで、反応物を４〜１８時間の時間をかけて室温に加温してよい。文献において一般的にみられ、当業者によく知られている手順によって、対応する酸から試薬ＸＩＡを生成することができる。

Ｒ^a、Ｒ^b、及びＲ^cのアイデンティティに依存して、追加の保護基操作が必要になる場合があり、当業者は、適切な条件を容易に特定及び選択して、前記操作を達成するであろう。

以下の実施例に記載する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示のない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。

特に記載のない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下、室温で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、一般的にＮａ₂ＳＯ₄又はＭｇＳＯ₄等の乾燥剤によって乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮」する場合、典型的にはロータリーエバポレーターにより減圧下で濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎＤｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。Ｈ−ｃｕｂｅ水素付加装置における水素付加は、１５〜１００バールの圧力及び１〜３０ｍＬ／分の流速で、Ｈ−Ｃｕｂｅ水素付加装置の触媒カートリッジに反応物質を含有する溶媒を通すことによって行った。

順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｓｇｃ）は、特に指示のない限り、予め充填されたカートリッジを用いてシリカゲル（ＳｉＯ₂）上で実施し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中２ＭＮＨ₃／ＭｅＯＨで溶出した。

特に指示しない限り、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、ＸｔｅｒｒａＰｒｅｐＲＰ₁₈（５μｍ、３０×１００ｍｍ又は５０×１５０ｍｍ）カラムを有するＡｇｉｌｅｎｔＨＰＬＣにおいて、１２〜１８分間１０〜９９％のアセトニトリル／水（２０ｍＭＮＨ₄ＯＨ）の勾配で、３０又は８０ｍＬ／分の流速にて実施した。

質量スペクトル（ＭＳ）は、特に指示のない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤで得た。質量の計算値（Ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ型ＤＲＸ分光計によって得た。以下に示す¹ＨＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシランを基準物質とした低磁場のケミカルシフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）である。

（±）又はＲ／Ｓの表記は、生成物がエナンチオマー及び／又はジアステレオマーのラセミ混合物であることを示す。例えば、（２Ｓ，３Ｒ）の表記は、記載する生成物の立体化学が、類似の化合物及び／又は反応物の公知の立体化学に基づいていることを示す。例えば、（２Ｓ^*，３Ｒ^*）の表記は、生成物が純粋な単一のジアステレオマーであるが、絶対立体化学が確立されておらず、相対的な立体化学が示されていることを示す。

化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗＵｌｔｒａ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔＣｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を用いて作成した。

本明細書で使用する略語及び頭字語としては、以下が挙げられる。

中間体１：９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オール

塩化水銀（ＩＩ）（０．５９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）溶液に、（Ｚ）−８−（ベンジルアミノ）シクロオクタ−４−エノール（０．５０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３ＭＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加し、続いて、３ＭＮａＯＨ（２．１ｍＬ）中ＮａＢＨ₄（０．０９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。ブライン（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オール（０．３５ｇ）を提供した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．３８−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．６１（ｍ，７Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，１Ｈ）。

中間体２：９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン

−７８℃の塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（０．１９ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オール（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭに滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン（０．２０ｍｇ）を提供した。¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ）。

中間体３：エチル９−ベンジル−２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート

−７８℃の９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン（１．８０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１．０６ＭＬＨＭＤＳ（８．８９ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中シアノギ酸エチル（１．００ｍＬ、１０．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル９−ベンジル−２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（２．０３ｇ）を提供した。

中間体４：１１−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４−オール

９−ベンジル−２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（２．００ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、塩酸アセトアミド（２．０７ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０．５Ｍナトリウムエトキシド（１０．３４ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させた。水層のｐＨをｐＨ６に調整し、ＤＣＭ中５％ブタノール（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、１１−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（０．３５ｇ）を提供した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．４０−１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１６（ｍ，５Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３５（ｓ，１Ｈ），３．１７−３．０５（ｓ，１Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０２（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体５：１１−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート

０℃の１１−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（０．２４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．９９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２１ｇ）を提供した。¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．１９（ｍ，５Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．８３（ｍ，１Ｈ）。

中間体６：１１−ベンジル−２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン

１１−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に、１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．３０、１．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．１７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。穏やかな窒素流を３０分間反応混合物に吹き込んだ。反応容器を密閉し、反応混合物を１７時間かけて１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１−ベンジル−２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（０．１９ｇ）を提供した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．６４−５．４９（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３５（ｍ，４Ｈ）。

中間体７：２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン

１１−ベンジル−２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（１８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ、９ｍｇ）を添加し、反応混合物を１２時間水素雰囲気下にて室温で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮し、更に精製することなく用いた。

中間体８：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

０℃の２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリド（６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノンを提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、５４５．１８；ｍ／ｚ実測値、５４６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体９：（２，３−ジクロロフェニル）（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して、中間体８と同様に中間体９を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、５１１．１５；ｍ／ｚ実測値、５１２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体１０：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−９−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オール

（Ｚ）−８−（ベンジルアミノ）シクロオクタ−４エノールの代わりに（１Ｓ，８Ｓ，Ｚ）−８−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）シクロオクタ−４−エノールを使用して、中間体１と同様に中間体１０を調製した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．３８−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，３Ｈ）。

中間体１１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−９−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オール

（Ｚ）−８−（ベンジルアミノ）シクロオクタ−４エノールの代わりに（１Ｒ，８Ｒ，Ｚ）−８−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）シクロオクタ−４−エノールを使用して、中間体１と同様に中間体１１を調製した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．３８−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，３Ｈ）。

中間体１２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−９−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オール（５．３６ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．３ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で１２時間撹拌した。反応混合物にＢＯＣ−無水物（５．６１ｍＬ、２６．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（４．１ｇ）を提供した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ４．９９−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，９Ｈ）。

中間体１３：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−９−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オールの代わりに（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−９−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オールを使用して、中間体１２と同様に中間体１３を調製した。）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ４．９９−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，９Ｈ）。

中間体１４：（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート

−７８℃の塩化オキサリル（２．３１ｍＬ、２６．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（３．８５ｍＬ、５３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（４．３３、１７．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１４．９６ｍＬ、１０７．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（４．５０ｇ）を提供した。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．２３（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．２０（ｍ，１５Ｈ）。

中間体１５：（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−９−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オールの代わりに（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−９−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オールを使用して、中間体１４と同様に中間体１５を調製した。）。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．２３（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．２０（ｍ，１５Ｈ）。

中間体１６：（１Ｒ，５Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，９−ジカルボキシレート

−７８℃の（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（４．１０ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１９．４０ｍＬ、２０．５６ｍｍｏｌ）中１．０６ＭＬＨＭＤＳを添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中シアノギ酸エチル（２．１８ｍＬ、２２．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で５時間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，９−ジカルボキシレート（３．８ｇ）を提供した。

中間体１７：（１Ｓ，５Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，９−ジカルボキシレート

（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートの代わりに（１Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートを使用して、中間体１６と同様に中間体１７を生成した。

中間体１８：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート

（１Ｒ，５Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，９−ジカルボキシレート（２．７５ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍＬ）溶液に、塩酸アセトアミド（２．５３ｇ、２６．５０ｍｍｏｌ）、続いて、２１％ナトリウムエトキシド（９．８９ｍＬ）を添加し、反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に溶解させ、水層のｐＨをｐＨ６に調整した。有機層を回収し、水層をＤＣＭ（５×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（２．１６ｇ）を提供した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．３５（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．０２（ｍ，１５Ｈ）。

中間体１９：（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート

（１Ｒ，５Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，９−ジカルボキシレートの代わりに（１Ｓ，５Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，９−ジカルボキシレートを使用することによって、中間体１８と同様に中間体１９を生成した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．３５（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．０６（ｍ，１５Ｈ）。

中間体２０：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トシルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート

０℃の（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（２．７０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．８５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．６９ｍＬ、２６．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トシルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（３．８ｇ）を提供した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．３６（ｍ，１０Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，８Ｈ），１．１４−０．８９（ｍ，１Ｈ）。

中間体２１：（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トシルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート

（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２０の記載と同様に中間体２１を生成した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．３６（ｍ，１０Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，８Ｈ），１．１４−０．８９（ｍ，１Ｈ）。

中間体２２：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート

（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トシルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）溶液に、１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１．４１、５．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．８０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加した。穏やかな窒素流を３０分間反応混合物に吹き込んだ。反応容器を密閉し、反応混合物を１７時間かけて１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（０．９０ｇ）を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃の質量計算値、４３９．６；ｍ／ｚ実測値４４０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体２３：（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート

（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トシルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、実施例２２と同様に実施例２３を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃の質量計算値、４３９．６；ｍ／ｚ実測値４４０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体２４：（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン

（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（１．５０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（５４ｍＬ）溶液に、ジオキサン（４．２７ｍＬ、１７．０６ｍｍｏｌ）中４ＭＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンを提供し、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₅の質量計算値、２５５．３；ｍ／ｚ実測値２５６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体２５：（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン

（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２４と同様に中間体２５を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₅の質量計算値、２５５．３；ｍ／ｚ実測値２５６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体２６：（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート

１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、中間体２２と同様に中間体２６を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₆ＦＮ₃Ｏ₂の質量計算値、３８３．５；ｍ／ｚ実測値３８４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体２７：（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン

（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（０．４２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（９．６ｍＬ）溶液に、ジオキサン（５．４ｍＬ、２１．７５ｍｍｏｌ）中４ＭＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮して、（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（０．３１ｇ）を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₈ＦＮ₃の質量計算値、２８３．５；ｍ／ｚ実測値２８４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体２８：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート

１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、中間体２２と同様に中間体２８を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、３６９．５；ｍ／ｚ実測値３７０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体２９：（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン

（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２４と同様に中間体２９を生成した。

中間体３０：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート

（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トシルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（７．４ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（１０．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（０．４５ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間反応混合物に窒素を吹き込んだ。反応容器を密閉し、一晩かけて１１５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、フッ化カリウム（セライト上５０重量％）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、セライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（３３３ｍｇ）を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、３６７．５；ｍ／ｚ実測値３６８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体３１：（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン

（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２４の記載と同様に中間体３１を生成した。

中間体３２：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート

２−（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに２−（トリブチルスタンニル）ピラジンを使用して、中間体３０の記載と同様に中間体３２を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、３６７．５；ｍ／ｚ実測値３６８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体３２：（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン

（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２４の記載と同様に中間体３２を生成した。

中間体３３：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート

１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を使用して、中間体２２の記載と同様に中間体３３を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、３６７．５；ｍ／ｚ実測値３６８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体３４：（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン

（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２４の記載と同様に中間体３４を生成した。

中間体３５：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート

１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルを使用して、中間体２２の記載と同様に中間体３５を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、３６９．５；ｍ／ｚ実測値３７０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体３６：（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン

（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２４の記載と同様に中間体３６を生成した。

中間体３７：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート

２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンの代わりに２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを使用して、中間体３０の記載と同様に中間体３７を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂の質量計算値、３６６．５；ｍ／ｚ実測値３６７．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体３８：（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン

（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２４の記載と同様に中間体３８を生成した。

実施例１．（２，３−ジクロロフェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

（２，３−ジクロロフェニル）（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン（９６．７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．０９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．０７ｍＬ）、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン（５５ｍｇ、８１％）を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｃｌ₂ＯＮ₅の質量計算値、４２８．３；ｍ／ｚ実測値４２８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１５９分。

実施例２．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

（２，３−ジクロロフェニル）（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン（７３ｍｇ、７６％）の代わりに（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノンを用いて、実施例１と同様に実施例２を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＣｌＦ₃ＯＮ₅の質量計算値、４６１．９；ｍ／ｚ実測値４６２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．２０２分。

実施例３．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（８４．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）懸濁液に、ＢＯＰ（１７５．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（７４．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン（１０６ｍｇ、６９％）を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＣｌＦ₃ＯＮ₅の質量計算値、４６１．８；ｍ／ｚ実測値４６２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１８５分。

実施例４．（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸（６１ｍｇ、５５％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例４を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｃｌ₂ＦＯＮ₅の質量計算値、４４６．３；ｍ／ｚ実測値４４６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１７１分。

実施例５．（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ安息香酸（６６ｍｇ、６２％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例５を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｃｌ₂ＯＮ₅の質量計算値、４２８．３；ｍ／ｚ実測値４２８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１０９分。

実施例６．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（５９ｍｇ、５３％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例６を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｆ₃ＯＮ₅の質量計算値、４４１．４；ｍ／ｚ実測値４４２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．２２２分。

実施例７．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１７ｍｇ、１４％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例７を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₈ＣｌＦ₃ＯＮ₆の質量計算値、４６２．８；ｍ／ｚ実測値４６３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１６６分。

実施例８．（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（５４ｍｇ、４９％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例８を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｆ₄ＯＮ₅の質量計算値、４４５．４；ｍ／ｚ実測値４４６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１９８分。

実施例９．（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（５８ｍｇ、５６％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例９を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦＯＮ₅の質量計算値、４１１．８；ｍ／ｚ実測値４１２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１０９分。

実施例１０．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（５１ｍｇ、４６％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例１０を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｃｌ₂ＦＯＮ₅の質量計算値、４４６．３；ｍ／ｚ実測値４４８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．２２７分。

実施例１１．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ安息香酸（５８ｍｇ、５４％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例１１を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｃｌ₂ＯＮ₅の質量計算値、４２８．３；ｍ／ｚ；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１７０分。

実施例１２．（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−フルオロ−４−クロロ安息香酸（７２ｍｇ、７０％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例１２を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦＯＮ₅の質量計算値、４１１．８；ｍ／ｚ実測値４１２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１６０分。

実施例１３．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（４７ｍｇ、５３％）を使用して、実施例３と同様に実施例１３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₅Ｈ₂₀ＣｌＦ₄ＯＮ₃の質量計算値、４８９．９；ｍ／ｚ実測値４９０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１４４８分。

実施例１４．（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２７ｍｇ、３１％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例１４を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｆ₄ＯＮ₃の質量計算値、４６９．４；ｍ／ｚ実測値４７０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．４５９分。

実施例１５．（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ安息香酸（４２ｍｇ、５１％）に置き換えて、実施例１４と同様に実施例１５を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｃｌ₂ＦＯＮ₃の質量計算値、４５６．３；ｍ／ｚ実測値４５８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．４３４分。

実施例１６．（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（２８ｍｇ、３６％）に置き換えて、実施例１４と同様に実施例１６を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₀ＣｌＦ₂ＯＮ₃の質量計算値、４３９．９；ｍ／ｚ実測値４４０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．３５１分。

実施例１７．（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（３６ｍｇ、４２％）に置き換えて、実施例１４と同様に実施例１７を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｃｌ₂Ｆ₂ＯＮ₃の質量計算値、４７４．３；ｍ／ｚ実測値４７４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．４４３分。

実施例１８．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（３７ｍｇ、４２％）に置き換えて、実施例１４と同様に実施例１８を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₁₉ＣｌＦ₄ＯＮ₄の質量計算値、４９０．８；ｍ／ｚ実測値４９１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．３５９分。

実施例１９．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（１１ｍｇ、８．６％）を使用して、実施例３と同様に実施例１９を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＣｌＦ₃ＯＮ₅の質量計算値、４６１．８；ｍ／ｚ実測値４６２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜１００％ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、ＡｇｉｌｅｎｔＧ１９５６ＢＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１５０分。

実施例２０．（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ安息香酸（３３ｍｇ、２７％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２０を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｃｌ₂ＯＮ₅の質量計算値、４２８．３；ｍ／ｚ実測値４２８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜１００％ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、ＡｇｉｌｅｎｔＧ１９５６ＢＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１３８分。

実施例２１．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２５ｍｇ、２０％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２１を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｆ₃ＯＮ₅の質量計算値、４４１．４；ｍ／ｚ実測値４４２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜１００％ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、ＡｇｉｌｅｎｔＧ１９５６ＢＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１５８分。

実施例２２．（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（３２ｍｇ、２７％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２２を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＦＣｌＯＮ₅の質量計算値、４１１．８；ｍ／ｚ実測値４１２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜１００％ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、ＡｇｉｌｅｎｔＧ１９５６ＢＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．０５４分。

実施例２３．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（３３ｍｇ、２７％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₈ＦＣｌ₂ＯＮ₅の質量計算値、４４６．３；ｍ／ｚ実測値４４６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜１００％ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、ＡｇｉｌｅｎｔＧ１９５６ＢＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１６４分。

実施例２４．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（２５ｍｇ、１９％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２４を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₈ＣｌＦ₃ＯＮ₆の質量計算値、４６２．８；ｍ／ｚ実測値４６３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜１００％ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、ＡｇｉｌｅｎｔＧ１９５６ＢＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１０２分。

実施例２５．（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸（２７ｍｇ、２１％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２５を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｃｌ₂ＦＯＮ₅の質量計算値、４４６．３；ｍ／ｚ実測値４４６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜１００％ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、ＡｇｉｌｅｎｔＧ１９５６ＢＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１４４分。

実施例２６．（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３０ｍｇ、２４％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２６を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｆ₄ＯＮ₅の質量計算値、４４５．４；ｍ／ｚ実測値４４６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜１００％ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、ＡｇｉｌｅｎｔＧ１９５６ＢＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１３８分。

実施例２７．（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１８ｍｇ、１４％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２７を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₄ＯＮ₆の質量計算値、４４６．４；ｍ／ｚ実測値４４７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜１００％ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、ＡｇｉｌｅｎｔＧ１９５６ＢＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．０８８分。

実施例２８．（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を４−クロロ−２−フルオロ安息香酸（３５ｍｇ、３０％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２８を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦＯＮ₅の質量計算値、４１１．８；ｍ／ｚ実測値４１２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜１００％ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、ＡｇｉｌｅｎｔＧ１９５６ＢＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１０２分。

実施例２９．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ安息香酸（２１ｍｇ、１７％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２９を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｃｌ₂ＯＮ₅の質量計算値、４２８．３；ｍ／ｚ実測値４３０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜１００％ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、ＡｇｉｌｅｎｔＧ１９５６ＢＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１１２分。

実施例３０．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（６３ｍｇ、５４％）を使用して、実施例３と同様に実施例２３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＣｌＦ₃ＯＮ₅の質量計算値、４７５．９；ｍ／ｚ実測値４７６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１３７分。

実施例３１．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ安息香酸（６５ｍｇ、６０％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３１を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｃｌ₂ＯＮ₅の質量計算値、４４２．３；ｍ／ｚ実測値４４３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１２１分。

実施例３２．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（６８ｍｇ、５８％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３２を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₀ＣｌＦ₃ＯＮ₆の質量計算値、４７６．８；ｍ／ｚ実測値４７７．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１２６分。

実施例３３．（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸（８４ｍｇ、７４％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｃｌ₂ＦＯＮ₅の質量計算値、４６０．３；ｍ／ｚ実測値４６１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１７９分。

実施例３４．（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０２ｍｇ、９１％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３４を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｆ₄ＯＮ₅の質量計算値、４５９．４；ｍ／ｚ実測値４６０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１７３分。

実施例３５．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（８９ｍｇ、７９％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３５を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｃｌ₂ＦＯＮ₅の質量計算値、４６０．３；ｍ／ｚ実測値４６１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．２０１分。

実施例３６．（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（７９ｍｇ、７６％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３６を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＣｌＦＯＮ₅の質量計算値、４２５．９；ｍ／ｚ実測値４２６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．０８３分。

実施例３７．（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（７３ｍｇ、６５％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３７を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｆ₄ＯＮ₆の質量計算値、４６０．４；ｍ／ｚ実測値４６１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１３０分。

実施例３８．（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を４−クロロ−２−フルオロ安息香酸（８４ｍｇ、８１％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３８を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＣｌＦＯＮ₅の質量計算値、４２５．８；ｍ／ｚ実測値４２６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１９８分。

実施例３９．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（８３ｍｇ、７４％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３９を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｆ₃ＯＮ₅の質量計算値、４５５．４；ｍ／ｚ実測値４５６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１２５７分。

実施例４０．（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ安息香酸（７３ｍｇ、６７％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例４０を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｃｌ₂ＯＮ₅の質量計算値、４４２．３；ｍ／ｚ実測値４４２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．２３６分。

実施例４１．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（６６ｍｇ、７７％）を使用して、実施例３と同様に実施例４１を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₁₉ＣｌＦ₃ＯＮ₅の質量計算値、４７３．８；ｍ／ｚ実測値４７３．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１８３分。

実施例４２．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（５８ｍｇ、６８％）に置き換えて、実施例４１と同様に実施例２３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₈ＣｌＦ₃ＯＮ₆の質量計算値、４７４．８；ｍ／ｚ実測値４７５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１２３分。

実施例４３．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（６５ｍｇ、８０％）に置き換えて、実施例４１と同様に実施例４３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｆ₃ＯＮ₅の質量計算値、４５３．４；ｍ／ｚ実測値４５４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．２５４分。

実施例４４．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（７５ｍｇ、９１％）に置き換えて、実施例４１と同様に実施例４４を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｃｌ₃ＦＯＮ₅の質量計算値、４５８．３；ｍ／ｚ実測値４５９．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．２０６分。

実施例４５．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ安息香酸（４４ｍｇ、５６％）に置き換えて、実施例４１と同様に実施例４５を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｃｌ₂ＯＮ₅の質量計算値、４４０．３；ｍ／ｚ実測値４４０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．１５３分。

実施例４６．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（５２ｍｇ、６８％）を使用して、実施例３と同様に実施例４６を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₁₉ＣｌＦ₃ＯＮ₅の質量計算値、４７３．８；ｍ／ｚ実測値４７３．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．２９２分。

実施例４７．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（７３ｍｇ、９９％）に置き換えて、実施例４６と同様に実施例４７を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｃｌ₂ＦＯＮ₅の質量計算値、４５８．３；ｍ／ｚ実測値４５７．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．３４８分。

実施例４８．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ安息香酸（７０ｍｇ、９８％）に置き換えて、実施例４６と同様に実施例４８を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｃｌ₂ＯＮ₅の質量計算値、４４０．３；ｍ／ｚ実測値４３９．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．２９２分。

実施例４９．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（７３ｍｇ、９５％）に置き換えて、実施例４６と同様に実施例４９を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₈ＣｌＦ₃ＯＮ₆の質量計算値、４７４．８；ｍ／ｚ実測値４７５．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．２２６分。

実施例５０．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（８５ｍｇ、７３％）に置き換えて、実施例４６と同様に実施例５０を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｆ₃ＯＮ₅の質量計算値、４５３．４；ｍ／ｚ実測値４５４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．３１９分。

実施例５１．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（２３ｍｇ、４７％）を使用して、実施例３の記載と同様に実施例５１を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₅Ｈ₂₀ＣｌＦ₄ＯＮ₃の質量計算値、４８９．９；ｍ／ｚ実測値４８９．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．４３３分。

実施例５２．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１７ｍｇ、３５％）に置き換えて、実施例５１と同様に実施例５２を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₁₉ＣｌＦ₄ＯＮ₄の質量計算値、４９０．９；ｍ／ｚ実測値４８９．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．３８２分。

実施例５３．（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２２ｍｇ、４７％）に置き換えて、実施例５１と同様に実施例５３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｆ₄ＯＮ₃の質量計算値、４６９．４；ｍ／ｚ実測値４７０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．４５５分。

実施例５４．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（１９ｍｇ、４１％）に置き換えて、実施例５１と同様に実施例５４を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｃｌ₂Ｆ₂ＯＮ₃の質量計算値、４７４．３；ｍ／ｚ実測値４７３．８［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．４７７分。

実施例５５．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ安息香酸（２４ｍｇ、５４％）に置き換えて、実施例５１と同様に実施例５５を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｃｌ₂ＦＯＮ₃の質量計算値、４５６．３；ｍ／ｚ実測値４５７．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．４２９分。

実施例５６．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（９．２ｍｇ、１７％）を使用して、実施例３と同様に実施例５６を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＣｌＦ₃ＯＮ₅の質量計算値、４７５．９；ｍ／ｚ実測値４７５．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．２８４分。

実施例５７．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２３ｍｇ、４６％）に置き換えて、実施例５６と同様に実施例５７を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｆ₃ＯＮ₅の質量計算値、４５５．５；ｍ／ｚ実測値４５６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．３０３分。

実施例５８．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（２０ｍｇ、３９％）に置き換えて、実施例５６と同様に実施例５８を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｃｌ₂ＦＯＮ₅の質量計算値、４６０．３；ｍ／ｚ実測値４６１．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．３５６分。

実施例５９．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ安息香酸（１４ｍｇ、２９％）に置き換えて、実施例５６と同様に実施例５９を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｃｌ₂ＯＮ₅の質量計算値、４４２．３；ｍ／ｚ実測値４４３．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．２４２分。

実施例６０．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１６ｍｇ、２９％）に置き換えて、実施例５６と同様に実施例６０を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₀ＣｌＦ₃ＯＮ₆の質量計算値、４７６．９；ｍ／ｚ実測値４７６．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．２３１分。

実施例６１．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンを使用し、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（２８ｍｇ、４７％）を使用して、実施例３と同様に実施例６１を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₁₉ＣｌＦ₃ＯＮ₅の質量計算値、４７３．９；ｍ／ｚ実測値４７３．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．３０２分。

実施例６２．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３７ｍｇ、６５％）に置き換えて、実施例６１と同様に実施例６２を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｆ₃ＯＮ₄の質量計算値、４５２．５；ｍ／ｚ実測値４５４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．３７０分。

実施例６３．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸を２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（２４ｍｇ、４１％）に置き換えて、実施例６１と同様に実施例６３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₀ＣｌＦ₃ＯＮ₄の質量計算値、４７２．９；ｍ／ｚ実測値４７３．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝１．３６８分。

実施例６４．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（４０ｍｇ、７０％）に置き換えて、実施例６１と同様に実施例６４を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｃｌ₂ＦＯＮ₄の質量計算値、４５７．３；ｍ／ｚ実測値４５７．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝０．７６８分。

実施例６５．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸を２，３−ジクロロ安息香酸（２２ｍｇ、４０％）に置き換えて、実施例６１と同様に実施例６５を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｃｌ₂ＯＮ₄の質量計算値、４３９．３；ｍ／ｚ実測値４３８．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲ_t＝０．７２６分。

実施例６６〜９２は、適切な出発物質に置き換えて、上記実施例に従って作製することができる。

実施例６６．（２−アミノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン

実施例６７．（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン

実施例６８．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例６９．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例７０．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例７１．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例７２．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例７３．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例７４．（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン

実施例７５．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例７６．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例７７．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チアゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例７８．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（イソキサゾール−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例７９．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チオフェン−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例８０．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例８１．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例８２．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例８３．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例８４．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例８５．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例８６．（２−クロロ−３−メチルフェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例８７．（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例８８．（３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例８９．（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例９０．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例９１．（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

実施例９２．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン

薬理学的実施例
本発明の化合物のラット及びヒトのＰ２Ｘ７受容体に対するインビトロ親和性を、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ヒト全血アッセイ、組み換え型ヒトＰ２Ｘ７細胞及び組み換え型ラットＰ２Ｘ７細胞におけるＣａ²⁺フラックス及び放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した。表２では、データセルが空欄のままである場合、化合物をそのアッセイで試験しなかったことを意味すると意図される。表２に提示するデータは、１回の測定で得られた値を表す場合もあり、１回超の実験を行った場合、データは２〜１２回の実験の平均を表す。

ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びヒト全血におけるＰ２Ｘ７の拮抗作用
血液ドナープログラムを用いてヒト血液を収集した。Ｆｉｃｏｌｌ密度勾配技術を用いて、血液からＰＢＭＣを単離した。簡潔に述べると、血液をＦｉｃｏｌｌ溶液上に置き、室温で２０分間２０００ｒｐｍで遠心分離した。バフィー層（赤血球と血漿との間）を吸引によって慎重に回収し、ＰＢＳで洗浄し、１５００ｒｐｍで１５分間再度遠心分離した。得られた細胞ペレットを洗浄し、実験のために９６ウェルプレートにプレーティングした。ヒト全血実験の場合、ヒト血液１５０μＬを９６ウェルプレートにプレーティングした。リポ多糖類（ＬＰＳ）（３０ｎｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加し、１時間インキュベートした。次いで、試験化合物を添加し、３０分間インキュベートした。次いで、Ｐ２Ｘ７アゴニストである２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）アデノシン５’−三リン酸（Ｂｚ−ＡＴＰ）を、０．５ｍＭ（ＰＢＭＣ）又は１ｍＭ（血液）の最終濃度になるように添加した。細胞を、更に１．５時間インキュベートした。その時点で、上清を回収し、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）についての製造元のプロトコルを用いてＩＬ−１βアッセイ用に保存した。データは、対照％として表記し、対照は、ＬＰＳ＋Ｂｚ−ＡＴＰサンプル及びＬＰＳのみのサンプルにおけるＩＬ−１βの放出の差として定義する。データを、濃度に対する応答（対照％）としてプロットして、ＩＣ₅₀値を得た。表２では、このデータを、ＰＢＭＣ１０μＭ（対照％）、及びヒト全血ＩＣ₅₀（μＭ）によって表す。データを分析し、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ５でグラフ化する。分析のために、各濃度点をトリプリケートの値から平均化し、平均値を、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍでプロットする。次いで、各化合物についてのＩＣ₅₀を、３ＤＸにアップロードする。

組換え型ヒトＰ２Ｘ７細胞又は組換え型ラットＰ２Ｘ７細胞におけるＰ２Ｘ７の拮抗作用：
放射性リガンド結合：ヒト又はラットのＰ２Ｘ７−１３２１Ｎ１細胞を収集し、−８０℃で凍結させた。実験当日、公表されている標準的な方法に従って細胞膜調製物を作製した。全アッセイ体積は、１００μＬであった：１０μＬ化合物（１０×）＋（ｂ）４０μＬトレーサー（２．５×）＋５０μＬ膜（２×）。アッセイのために使用したトレーサーは、トリチウム化Ａ−８０４５９８であった。化合物は、文献に記載の通り調製することができる。（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｄ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２００８，５６（１），２２３〜２２９．）化合物、トレーサー、及び膜を、４℃で１時間インキュベートした。濾過（０．３％ＰＥＩに事前に浸漬したＧＦ／Ｂフィルタ）によってアッセイを終了し、洗浄バッファ（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０ｍＭ）で洗浄した。結合アッセイから得たＩＣ₅₀をトレーサー濃度及びトレーサーの親和性に関して補正して、試験化合物の親和性（Ｋ_i）を得た。データを、表２の項目見出し：Ｐ２Ｘ７ヒトＫ_i（μＭ）及びＰ２Ｘ７ラットＫ_i（μＭ）の下に示す。データを分析し、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ５でグラフ化した。分析のために、各濃度点をトリプリケートの値から平均化し、平均値を、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍでプロットする。

^*未試験を示す

Claims

式（Ｉ）の化合物：

及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
及びその薬学的に許容し得る塩：
［式中、
Ｒ^aは、

（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルである）であり、
Ｒ^bは、

（式中、
Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³は、独立して、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロ、又はＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈ、ハロ、又はＯＨであり、
Ｒ¹⁴は、Ｈ又はハロである）からなる群から選択され、
Ｒ^cは、Ｈ、ＮＨ₂、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからなる群から選択される］。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、ハロ又はＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ³が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、独立して、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ²が、独立して、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ³が、Ｈ又はハロである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、独立して、ハロ及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ²が、独立して、ハロ及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ³が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、ハロであり、Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹及びＲ²が、ハロであり、Ｒ³が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、独立して、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、ハロ又はＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁵が、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル又はＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁵が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、独立して、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ⁵が、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル又はＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、独立して、ハロ及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ⁵が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、ハロであり、Ｒ⁵が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^bが、

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^bが、

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^bが、

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^bが、

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^bが、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^bが、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^bが、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^cが、Ｈ、ＮＨ₂、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^cが、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^cが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、ハロであり、Ｒ⁵が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルであり、Ｒ^cが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁶が、Ｈであり、Ｒ^bが、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ⁴が、ハロであり、Ｒ⁵が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルであり、Ｒ^cが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁶が、ＣＨ₃であり、Ｒ^bが、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、ハロであり、Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルであり、Ｒ³が、Ｈであり、Ｒ^cが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁶が、Ｈであり、Ｒ^bが、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、ハロであり、Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルであり、Ｒ³が、Ｈであり、Ｒ^cが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ¹¹及びＲ¹²が、Ｈであり、Ｒ^bが、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^aが、

であり、Ｒ¹が、ハロであり、Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルであり、Ｒ³が、Ｈであり、Ｒ^cが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ^bが、

である、請求項１に記載の化合物。
独立して以下からなる群から選択される化合物：
（２，３−ジクロロフェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−アミノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チアゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（イソキサゾール−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チオフェン−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−メチルフェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
及びその薬学的に許容し得る塩。
（ａ）治療的に有効な量の、独立して式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物：

及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
及びその薬学的に許容し得る塩：
［式中、
Ｒ^aは、

（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルである）であり、
Ｒ^bは、

（式中、
Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³は、独立して、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロ、又はＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈ、ハロ、又はＯＨであり、
Ｒ¹⁴は、Ｈ又はハロである）からなる群から選択され、
Ｒ^cは、Ｈ、ＮＨ₂、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからなる群から選択される］と、
（ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤と、を含む、医薬組成物。
治療的に有効量の、請求項３４に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤と、を含む、医薬組成物。
Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか又は前記疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、前記治療を必要としている対象に、有効な量の式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物：

及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
及びその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法：
［式中、
Ｒ^aは、

（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルである）であり、
Ｒ^bは、

（式中、
Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³は、独立して、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロ、又はＣ₁〜Ｃ₃ペルハロアルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈ、ハロ、又はＯＨであり、
Ｒ¹⁴は、Ｈ又はハロである）からなる群から選択され、
Ｒ^cは、Ｈ、ＮＨ₂、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからなる群から選択される］。
前記疾患、障害、又は医学的状態が、自己免疫及び炎症系の疾患；神経及び神経免疫系の疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患；心臓血管、代謝、胃腸、及び泌尿生殖器系の疾患；骨格障害、外分泌腺の分泌機能に関与する疾患、並びに、緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア感染症、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん、及び挫瘡からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
前記疾患、障害、又は医学的状態が、関節リウマチ、変形性関節炎、間質性膀胱炎、乾癬、敗血症性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度〜重度の喘息、及びステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、並びに気道過敏症；急性及び慢性の疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、偏頭痛、自発痛、オピオイド誘発疼痛、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、腰痛、化学療法誘導神経因性疼痛、線維筋痛；気分障害、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷、及び脳虚血／外傷性脳損傷、並びにストレス関連障害；糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、心血管疾患（心血管疾患の例として、高血圧、心筋梗塞、虚血性心疾患、虚血）、尿管閉塞、下部尿路症候群、下部尿路機能異常、例えば、失禁、及び心移植後疾患、骨粗鬆症／大理石骨病、外分泌腺の分泌機能に関与する疾患、緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア感染症、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん、並びに挫瘡、からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
前記疾患、障害、又は医学的状態が、自己免疫及び炎症系の疾患である、請求項３８に記載の方法。
前記自己免疫及び炎症系の疾患が、関節リウマチ、変形性関節炎、間質性膀胱炎、乾癬、敗血症性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、及び気道過敏症からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
前記疾患、障害、又は医学的状態が、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患である、請求項３７に記載の方法。
前記中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患が、気分障害、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷、及び脳虚血／外傷性脳損傷、並びにストレス関連障害からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
前記気分障害が、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
前記気分障害が、治療抵抗性うつ病である、請求項４４に記載の方法。