JP6093903B2 - トリプトファン代謝によって媒介される免疫抑制の阻害剤 - Google Patents
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Description
TDOについても、同様の状況が観察されている。原発性ヒト腫瘍の有意な部分が高いレベルでTDOもしくはTDOおよびIDOを発現することが示されている(Pilotteら、2012,P.N.A.S)。さらに、TDO活性の、TDO阻害剤による薬理学的阻害は、TDOを過剰発現する腫瘍の免疫介在性拒絶を導く。このことは、IDO1において認められるように、TDOが腫瘍促進性免疫抑制作用を媒介し得ることを意味するものである。
IDOは、トリプトファン、セロトニン、およびメラトニンのインドール部分を分解し、キヌレニンとして合わせて知られる向神経活性および免疫調節性代謝産物の産生を開始する。樹状細胞(DC)により発現されるIDOは、局所的にトリプトファンを枯渇させ、アポトーシス促進性キヌレニンを増加させることにより、T細胞増殖および生存に大いに影響を与え得る。DCにおけるIDO誘導は、調節性T細胞によって惹起される欠損寛容の共通の機構であり得る。このような寛容原性応答は様々な生理病理学的状態において作動していると予測できるため、トリプトファン代謝およびキヌレニン産生は、免疫系と神経系の間の重要な境界面となっている可能性がある(Grohmannら、2003、TrendsImmunol.,24:242−8)。
R1、R2、およびnは、それぞれ本明細書において定義したものであり;
結合αは、単一結合または二重結合であり、
環Aは、芳香族環であり、ここで、
i)VおよびXは、Nであり、WおよびZは、CHであり、Yは、Cであり;または
ii)V、Y、およびZは、Nであり、Wは、CHであり、Xは、Cであり;または
iii)V、W、およびYは、Nであり、Xは、Cであり、Zは、CHであり;または
iv)VおよびWは、NまたはNHであり、XおよびYは、Cであり、Zは、CHである)
およびその互変異性体を含む。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式の化合物
nは、0、1、2、3、または4であり;
結合αは、単結合または二重結合であり、
環Aは、芳香族環であり、ここで、
i)VおよびXは、Nであり、WおよびZは、CHであり、Yは、Cであり;または
ii)V、Y、およびZは、Nであり、Wは、CHであり、Xは、Cであり;または
iii)V、W、およびYは、Nであり、Xは、Cであり、Zは、CHであり;または
iv)VおよびWは、NまたはNHであり、XおよびYは、Cであり、Zは、CHであり;
R 1 は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、−OR、−N(R) 2 、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R) 2 、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R) 2 、−S(O) 2 R、−S(O) 2 OR、−S(O) 2 N(R) 2 、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、または−N(R)C(O)N(R) 2 であり;
R 2 は、結合αが単結合の場合、−C 1−4 アルキル−R A または−C 2−4 アルケニル−R 3 であり;
R 2 は、結合αが二重結合の場合、=C(H)R A であり;ここで、
R A は、−CN、−C(O)R 3 、−C(O)OR 3 、−C(O)N(R 3 )(R C )、−C(OR B )(R 3 )(R C )、−C(NHR B )(R 3 )(R C )、または−C(=N−OR C )R 3 であり、ここで、
R B は水素、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、−C 1−6 アルキル−R B1 、−C(O)R 3 、または−S(O) 2 R 3 、−C(O)(CH 2 ) 1−4 COOR、−C(O)CH(NH 2 )(R D )、−−S(O) 2 OR 3 、−S(O) 2 N(R 3 ) 2 、−CH 2 −OP(O) 2 (OR) 2 、または−P(O)(OR 3 ) 2 であり、ここで、
R B1 は、シアノ、ニトロ、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、−OR、−N(R) 2 、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R) 2 、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R) 2 、−S(O) 2 R、−S(O) 2 OR、−S(O) 2 N(R) 2 、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、または−N(R)C(O)N(R) 2 であり;
R D は、水素、メチル、−CH(CH 3 ) 2 、−CH 2 CH(CH 3 ) 2 、−CH(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、−CH 2 (3−インドリル)、−CH 2 SH、−CH 2 CH 2 SCH 3 、−CH 2 OH、−CH(CH 3 )OH、−(CH 2 ) 4 −NH 2 、−(CH 2 ) 3 −N(H)C(=NH)NH 2 、−CH 2 (4−イミダゾリル)、−CH 2 COOH、−CH 2 CH 2 COOH、−CH 2 CONH 2 、−CH 2 CH 2 CONH 2 であり;
R 3 はそれぞれ独立して、水素、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、アリールC 1−6 アルキル−、ヘテロアリールC 1−6 アルキル−、C 3−8 シクロアルキルC 1−6 アルキル−、C 3−8 シクロアルケニルC 1−6 アルキル−、または(3−10員ヘテロシクリル)C 1−6 アルキル−であり、
ここで、該アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、C 3−8 シクロアルキルC 1−6 アルキル−、C 3−8 シクロアルケニルC 1−6 アルキル−、および(3−10員ヘテロシクリル)C 1−6 アルキル−は、それぞれ任意に独立して、1つの=R 32 基で置換され、それぞれ任意に独立して、1つ、2つ、3つ、または4つのR 31 基で置換され;
該アリール、ヘテロアリール、アリールC 1−6 アルキル−、およびヘテロアリールC 1−6 アルキル−基は、それぞれ任意に1つ、2つ、3つ、または4つのR 31 基で置換され;ここで、
R 31 は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C 1−6 アルキル、−C 1−6 アルキル−R 33 、C 1−6 ハロアルキル、−OR、−N(R) 2 、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R) 2 、−C(O)R、−−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R) 2 、−S(O) 2 R、−S(O) 2 OR、−S(O) 2 N(R) 2 、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R) 2 であり、ここで、
R 33 は、シアノ、−OR、−N(R) 2 、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R) 2 、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R) 2 、−S(O) 2 R、−S(O) 2 OR、−S(O) 2 N(R) 2 、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、または−N(R)C(O)N(R) 2 であり;
R 32 は、=O、=S、=N(R)、=N(OR)、=C(R 34 ) 2 、=(スピロ−C 3−8 シクロアルキル)、または=(スピロ−(3−10員ヘテロシクリル))であり、ここで、
R 34 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−8 シクロアルキル、または3−10員ヘテロシクリルであり;
または、両方のR 34 が、それら両方が付着する原子とともに、C 3−8 単環式シクロアルキルまたは単環式3−8員ヘテロシクリルを形成し;
R C は、水素またはC 1−6 アルキルであり;
Rは、それぞれ独立して、水素またはR 10 であり、ここで、
R 10 は、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、アリールC 1−6 アルキル、ヘテロアリールC 1−6 アルキル、C 3−8 シクロアルキルC 1−6 アルキル−、C 3−8 シクロアルケニルC 1−6 アルキル−、または(3−10員ヘテロシクリル)C 1−6 アルキル−であり、R 10 は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、−OR 11 、−N(R 11 ) 2 、−SR 11 、−C(O)OR 11 、−C(O)N(R 11 ) 2 、−C(O)R 11 、−S(O)R 11 、−S(O)OR 11 、−S(O)N(R 11 ) 2 、−S(O) 2 R 11 、−S(O) 2 OR 11 、−S(O) 2 N(R 11 ) 2 、−OC(O)R 11 、−OC(O)OR 11 、−OC(O)N(R 11 ) 2 、−N(R 11 )C(O)R 11 、−N(R 11 )C(O)OR 11 、−N(R 11 )C(O)N(R 11 ) 2 である1つ、2つ、3つ、または4つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、R 11 は、それぞれ独立して、水素またはC 1−6 アルキルである)、
その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
結合αは、単結合である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
VおよびXは、Nであり、WおよびZは、CHであり、YはCである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
V、Y、およびZは、Nであり、WはCHであり、XはCである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
V、W、およびYは、Nであり、XはCであり、ZはCHである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
VおよびWは、NまたはNHであり、XおよびYは、Cであり、ZはCHである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R 2 は、−C 1−4 アルキル−R A である、項目1、2、3、4、5、または6に記載の化合物。
(項目8)
R 2 は、−CH 2 −R A 、−CH 2 CH 2 −R A 、−C(H)(CH 3 )CH 2 −R A 、またはC(H)=C(H)R 3 である、項目1、2、3、4、5、または6に記載の化合物。
(項目9)
R 2 は、−CH 2 −R A である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R A は、−C(O)R 3 、または−C(OR B )(R 3 )(R C )である、項目1から9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
R A は、−C(NHR B )(R 3 )(R C )、または−C(=N−OR C )R 3 である、項目1から9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R A は、−C(NHR B )(R 3 )(R C )であり、ここで、R B は、水素、C 1−6 アルキル、または−C(O)C 1−6 アルキルである、項目1から9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
R A は、−C(OR B )(R 3 )(R C )である、項目1から9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
R A は、−CH(OH)(R 3 )である、項目1から9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
R 3 は、水素である、項目1から14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
R 3 は、アリール、ヘテロアリール、C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、またはC 3−8 シクロアルキルC 1−6 アルキル−であり、ここで、前記C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、およびC 3−8 シクロアルキルC 1−6 アルキル−は、それぞれ任意に独立して、1つの=R 32 基で置換され、それぞれ任意に独立して、1つまたは2つのR 31 基で置換され;
前記アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に、1つまたは2つのR 31 基で置換される、項目1から14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
R 3 は、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、C 5−8 単環式シクロアルキル、C 5−8 単環式シクロアルケニル、5員もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または(C 5−8 単環式シクロアルキル)C 1−6 アルキル−であり、ここで、
前記C 5−8 シクロアルキル、C 5−8 シクロアルケニル、5−6員ヘテロシクリル、およびC 5−8 シクロアルキルC 1−6 アルキル−は、それぞれ任意に独立して1つの=R 32 基で置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR 31 基で置換され;
前記フェニル基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つまたは2つのR 31 基で置換される、項目1から14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
R 3 は、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、それぞれ任意に1つまたは2つのR 31 基で置換される、項目1から14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
R 3 は、C 5−8 単環式シクロアルキル、C 5−8 単環式シクロアルケニル、5員もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または(C 5−8 単環式シクロアルキル)C 1−6 アルキル−であり、それぞれ任意に1つの=R 32 基、および1つまたは2つのR 31 基で置換される、項目1から14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
R 3 は、
結合aは、単結合または二重結合であり;
mは、0、1、または2であり;
pは、0または1であり;
結合「a」が単結合の場合、Zは、−C(R 36 ) 2 −、−C(=R 32 )−、−N(R 35 )−、または−O−であり、ここで、
R 35 は、水素、C 1−6 アルキル、−C(O)R、−S(O) 2 R、−C(O)OR、−C(O)N(R) 2 、−S(O) 2 OR、または−S(O) 2 N(R) 2 であり;
結合が二重結合の場合、Zは、−C(R 36 )=、または−N=であり;
R 36 は、それぞれ独立して、水素またはR 31 である)である、項目1から14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
結合aは単結合であり、Zは、−N(R 35 )−または−O−である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
下記式
(項目23)
下記式
(項目24)
下記式
(項目25)
下記式
(項目26)
R C は、水素であり、
R 3 は、アリール、ヘテロアリール、C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、または3−10員ヘテロシクリルであり、ここで、
前記C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、および3−10員ヘテロシクリルは、それぞれ任意に1つの=R 32 基で置換され、1つ、2つ、3つ、または4つのR 31 基で置換され;
前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ任意に1つ、2つ、3つ、または4つのR 31 基で置換される、項目22から25に記載の化合物。
(項目27)
R 3 は、
結合aは、単結合または二重結合であり;
mは、0、1、または2であり;
pは、0または1であり;
結合「a」が単結合の場合、Zは、−C(R 36 ) 2 −、−C(=R 32 )−、−N(R 35 )−、または−O−であり、ここで、
R 35 は、水素、C 1−6 アルキル、−C(O)R、−S(O) 2 R、−C(O)OR、−C(O)N(R) 2 、−S(O) 2 OR、または−S(O) 2 N(R) 2 であり;
結合aが二重結合の場合、Zは、−C(R 36 )=、または−N=であり;
各R 36 は、独立して、水素またはR 31 である)である、項目22から25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
項目1から27のいずれか1項に記載の化合物、および、薬学的に受容可能な希釈液、賦形剤、または担体を含む、薬学的組成物。
(項目29)
有効量の、項目1から28のいずれか1項に記載の化合物、または項目33に記載の薬学的組成物を投与することを含む、それを必要とする被験者の免疫抑制を処置するための方法。
(項目30)
前記免疫抑制は、感染症または癌に関連する、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記感染症は、インフルエンザ、C型肝炎(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バー・ウイルス(EBV)、ポリオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)からなる群から選択されるウイルス感染である、項目30に記載の方法。
nは、0、1、2、3、または4であり;
結合αは、単結合または二重結合であり、
環Aは、芳香族環であり、ここで、
i)VおよびXは、Nであり、WおよびZは、CHであり、Yは、Cであり;または
ii)V、Y、およびZは、Nであり、Wは、CHであり、Xは、Cであり;または
iii)V、W、およびYは、Nであり、Xは、Cであり、Zは、CHであり;または
iv)VおよびWは、NまたはNHであり、XおよびYは、Cであり、Zは、CHであり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、または−N(R)C(O)N(R)2であり;
R2は、結合αが単結合の場合、−C1−4アルキル−RAまたは−C2−4アルケニル−R3であり、
R2は、結合αが二重結合の場合、=C(H)RAであり;ここで、
RAは、−CN、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)N(R3)(RC)、−C(ORB)(R3)(RC)、−C(NHRB)(R3)(RC)、または−C(=N−ORC)R3であり、ここで、
RBは水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキル−RB1、−C(O)R3、または−S(O)2R3、−C(O)(CH2)1−4COOR、−C(O)CH(NH2)(RD)、−−S(O)2OR3、−S(O)2N(R3)2、−CH2−OP(O)2(OR)2、または−P(O)(OR3)2であり、ここで、
RB1は、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、または−N(R)C(O)N(R)2であり;
RDは、水素、メチル、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、−CH2(3−インドリル)、−CH2SH、−CH2CH2SCH3、−CH2OH、−CH(CH3)OH、−(CH2)4−NH2、−(CH2)3−N(H)C(=NH)NH2、−CH2(4−イミダゾリル)、−CH2COOH、−CH2CH2COOH、−CH2CONH2、−CH2CH2CONH2であり;
R3はそれぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、アリールC1−6アルキル−、ヘテロアリールC1−6アルキル−、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、C3−8シクロアルケニルC1−6アルキル−、または(3−10員ヘテロシクリル)C1−6アルキル−であり、ここで、
前記アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、C3−8シクロアルケニルC1−6アルキル−、および(3−10員ヘテロシクリル)C1−6アルキル−は、それぞれ任意に独立して、1つの=R32基で置換され、それぞれ任意に独立して、1つ、2つ、3つ、または4つのR31基で置換され;
前記アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル−、およびヘテロアリールC1−6アルキル−基は、それぞれ任意に1つ、2つ、3つ、または4つのR31基で置換され;ここで、
R31は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキル−R33、C1−6ハロアルキル、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R)2であり、ここで、
R33は、シアノ、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、または−N(R)C(O)N(R)2であり;
R32は、=O、=S、=N(R)、=N(OR)、=C(R34)2、=(スピロ−C3−8シクロアルキル)、または=(スピロ−(3−10員ヘテロシクリル))であり、ここで、
R34は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、または3−10員ヘテロシクリルであり;
または、両方のR34が、それら両方が付着する原子とともに、C3−8単環式シクロアルキルまたは単環式3−8員ヘテロシクリルを形成し;
RCは、水素またはC1−6アルキルであり;
Rは、それぞれ独立して、水素またはR10であり、ここで、
R10は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、C3−8シクロアルケニルC1−6アルキル−、または(3−10員ヘテロシクリル)C1−6アルキル−であり、R10は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OR11、−N(R11)2、−SR11、−C(O)OR11、−C(O)N(R11)2、−C(O)R11、−S(O)R11、−S(O)OR11、−S(O)N(R11)2、−S(O)2R11、−S(O)2OR11、−S(O)2N(R11)2、−OC(O)R11、−OC(O)OR11、−OC(O)N(R11)2、−N(R11)C(O)R11、−N(R11)C(O)OR11、−N(R11)C(O)N(R11)2である1つ、2つ、3つ、または4つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、R11は、それぞれ独立して、水素またはC1−6アルキルである)、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
(1a)nは、1、2、3、または4であり、R1はそれぞれ、式(I)について定義したものとなる。
(1b)nは、0、1、2、または3であり、R1はそれぞれ、式(I)について定義したものとなる。
(1c)nは、0、1、または2であり、R1はそれぞれ、式(I)について定義したものとなる。
(1d)nは、0、1、または2であり、R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−N(R)2、または−SRである。
(1e)nは、0、1、または2であり、R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OR0、−N(R0)2、または−SR0であり、ここで、R0は、それぞれ独立して、水素またはC1−6アルキルである。
(1f)nは、0、1、または2であり、R1はそれぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、またはメトキシである。
(1g)nは、0、1、または2であり、R1はそれぞれ独立して、ハロゲンである。
(1h)nは、0、1、または2であり、R1はそれぞれ独立して、フルオロまたはクロロである。
(1i)nは、0または1であり、R1は、式(I)について定義したものとなる。
(1j)nは、0または1であり、R1は、ハロゲン、−OR、−N(R)2、または−SRである。
(1k)nは、0または1であり、R1は、ハロゲン、−OR0、−N(R0)2、または−SR0であり;ここで、R0は、それぞれ独立に、水素またはC1−6アルキルである。
(1l)nは、0または1であり、R1は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、またはメトキシである。
(1m)nは、0または1であり、R1は、ハロゲンである。
(1n)nは、0または1であり、R1は、フルオロまたはクロロである。
(1o)nは、1であり、R1は、式(I)について定義したものとなる。
(1p)nは、1であり、R1は、ハロゲン、−OR、−N(R)2、または−SRである。
(1q)nは、1であり、R1は、ハロゲン、−OR0、−N(R0)2、または−SR0であり;ここで、R0は、それぞれ独立に、水素またはC1−6アルキルである。
(1r)nは、1であり、R1は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、またはメトキシである。
(1s)nは、1であり、R1は、ハロゲンである。
(1t)nは、1であり、R1は、フルオロまたはクロロである。
(1u)nは0である。
(2a)R2は、−C1−4アルキル−RAである。
(2b)R2は、−C1−2アルキル−RAである。
(2c)R2は、−C(H)=C(H)R3である。
(2d)R2は、−C(H)=C(H)R30であり、ここで、R30は、1つ、2つ、3つ、または4つのR31基で任意に置換されるフェニルである。*
(2e)R2は、−C(H)=C(H)R30であり、ここで、R30は、1つまたは2つのR31基で任意に置換されるフェニルである。
(2f)R2は、−CH2−RA、−CH2CH2−RA、−C(H)(CH3)CH2−RA、または−C(H)=C(H)R3である。
(2g)R2は、−CH2−RA、−CH2CH2−RA、または−C(H)(CH3)CH2−RAである。
(2h)R2は、−CH2−RA、−CH2CH2−RA、または−C(H)=C(H)R3である。
(2i)R2は、−CH2−RAである。
(2j)R2は、−CH2CH2−RAである。
(2k)R2は、−C(H)(CH3)CH2−RAである。
(2l)R2は、−CH2−RA、−CH2CH2−RA、または−C(H)=C(H)R3である。
(2m)R2は、=CH−RA、=CHCH2−RA、または=C(H)C(H)R3である。
(3a)RAは、−CN、−C(O)OR3、または−C(O)N(R3)(RC)である。
(3b)RAは、−C(O)R3または−C(ORB)(R3)(RC)である。
(3c)RAは、−C(NHRB)(R3)(RC)、または−C(=N−ORC)R3である。
(3d)RAは、−C(NHRB)(R3)(RC)であり、ここでRBは、水素、C1−6アルキル、または−C(O)C1−6アルキルである。
(3e)RAは、−C(NH2)(R3)(RC)である。
(3f)RAは、−C(O)OR3である。
(3g)RAは、−C(O)N(R3)(RC)である。
(3h)RAは、−C(O)R3である。
(3i)RAは、−C(ORB)(R3)(RC)である。
(3j)RAは、−C(OH)(R3)(RC)である。
(3k)RAは、−CH(OH)(R3)である。
(3l)RAは、−CN、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)N(R3)(RC)、−C(ORB)(R3)(RC)、−C(NHRB)(R3)(RC)、または−C(=N−ORC)R3である。
(3m)RAは、−C(O)R3または−C(ORB)(R3)(RC)であり、ここで、RBは、水素であり、RCは、水素またはC1−6アルキルである。
(3n)RAは、−C(ORB)(R3)(RC)であり、ここで、RBは、水素であり、RCは、水素またはC1−6アルキルである。
(4a)RBは、水素、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−C1−4アルキル−RB1、−C(O)(CH2)1−4COORB2、−C(O)C(NH2)RD、−P(O3)(RB2)2、−CH2−OP(O)2(OR)2であり、ここで、RDは、天然のαアミン酸の側鎖であり、−C(O)R3、または−S(O)2R3であり、ここで、RB1は、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORB2、−N(RB2)2、−SRB2、−C(O)ORB2、−C(O)N(RB2)2、−C(O)RB2、−S(O)RB2、−S(O)ORB2、−S(O)N(RB2)2、−S(O)2RB2、−S(O)2ORB2、−S(O)2N(RB2)2、−OC(O)RB2、−OC(O)ORB2、−OC(O)N(RB2)2、−N(RB2)C(O)RB2、−N(RB2)C(O)ORB2、または−N(RB2)C(O)N(RB2)2であり、ここで、RB2はそれぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルである。
(4b)RBは、水素、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−C1−4アルキル−RB1、−C(O)RB2、または−S(O)2RB2であり、ここでRB1は、−C(O)ORB3、−C(O)N(RB3)2、−S(O)2ORB3、または−S(O)2N(R3)2であり、RB2は、C1−6アルキルであり;RB3は、水素またはC1−6アルキルである。
(4c)RBは、水素、C1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキルである。
(4d)RBは、水素またはC1−4アルキルである;
(4e)RBは、水素である。
(4f)RBは、C1−4アルキルである。
(4g)RBは、水素、−C(O)RB2、−C(O)(CH2)1−4COORB2、−C(O)C(NH2)RD、−P(O)(ORB2)2、−CH2−OP(O)2(OR)2、−S(O)2RB2、−C(O)N(RB2)2、−S(O)2ORB2、−S(O)2N(R3)2であり、ここで、RB2は、水素またはC1−4アルキルである。
(5a)RCは、水素またはC1−4アルキルである。
(5b)RCは、水素またはC1−2アルキルである。
(5c)RCは、水素またはメチルである。
(5d)RCは、水素である。
(5e)RCは、C1−6アルキルである。
(5f)RCは、C1−4アルキルである。
(5g)RCは、メチルである。
(6a)R3は、水素、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、またはC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−であり、ここで、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、およびC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−は、それぞれ任意に、1つの=R32基および1つまたは2つのR31基で置換され;アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換される。
(6b)R3は、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、またはC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−であり、ここで、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、およびC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−は、それぞれ任意に独立して1つの=R32基で置換され、それぞれ任意に、独立して1つまたは2つのR31基で置換され;アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換される。
(6c)R3は、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、C5−8単環式シクロアルキル、C5−8単環式シクロアルケニル、5員もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または(C5−8単環式シクロアルキル)C1−6アルキル−であり、ここで、C5−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、5−6員ヘテロシクリル、およびC5−8シクロアルキルC1−6アルキル−は、それぞれ任意に独立して1つの=R32基で置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR31基で置換され;フェニル基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換される。
(6d)R3は、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換される。
(6e)R3は、C5−8単環式シクロアルキル、C5−8単環式シクロアルケニル、5員もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または(C5−8単環式シクロアルキル)C1−6アルキル−であり、それぞれ任意に1つの=R32基、および1つまたは2つのR31基で置換される。
(6f)R3は、
結合aが単結合の場合、Zは−C(R36)2−、−C(=R32)−、−N(R35)−、または−O−であり、ここで、R36は、それぞれ独立して、水素またはR31であり;
R35は、水素、C1−6アルキル、−C(O)R、−S(O)2R、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−S(O)2OR、または−S(O)2N(R)2であり;
結合aが二重結合の場合、Zは−C(R36)=、または−N=である。
(6g)R3は、
結合aが単結合の場合、Zは−C(R36)2−、−C(=R32)−、−N(R35)−、または−O−であり、ここで、R36は、それぞれ独立して、水素またはR31であり;
R35は、水素、C1−6アルキル、−C(O)R、−S(O)2R、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−S(O)2OR、または−S(O)2N(R)2であり;
結合aが二重結合の場合、Zは−C(R36)=、または−N=である。
(6h)基(6g)において、結合aが単結合の場合、Zは−C(R36)2−または−C(=R32)−であり;結合aが二重結合の場合、Zは−C(R36)=または−N=である。
(6i)基(6g)において、mは0であり;結合aが単結合の場合、Zは−C(R36)2−または−C(=R32)−であり、結合aが二重結合の場合、Zは−C(R36)=または−N=である。
(6j)基(6g)において、結合aは単結合であり、Zは−C(R36)2−または−C(=R32)−である。
(6k)基(6g)において、結合aは単結合であり、Zは−C(R36)2−である。
(6l)基(6g)において、結合aは単結合であり、Zは−C(=R32)−である。
(6m)基(6g)において、mは0であり、結合aは単結合であり、Zは−C(R36)2−または−C(=R32)−である。
(6n)基(6g)において、mは0であり、結合aは単結合であり、Zは−C(R36)2−である。
(6o)基(6g)において、mは0であり、結合aは単結合であり、Zは−C(=R32)−である。
(6p)基(6g)において、結合aは単結合であり、Zは−C(R36)2−または−C(=R32)−であり、ここでR36は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−6アルキル、−C1−6アルキル−OH、C1−6ハロアルキル、または−OHであり、ここで、
R32は、=O、=C(R34)2、=(スピロ−C3−8シクロアルキル)、または=(スピロ−(3−8員ヘテロシクリル))であり、ここで、R34は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、または3−8員ヘテロシクリルである。
(6q)基(6g)において、mは0であり、結合aは単結合であり、Zは−C(R36)2−または−C(=R32)−であり、ここでR36は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、−C1−6アルキル−OH、C1−6ハロアルキル、または−OHであり、ここで、
R32は、=O、=C(R34)2、=(スピロ−C3−8シクロアルキル)、または=(スピロ−(3−8員ヘテロシクリル))であり、ここで、R34は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、または3−8員ヘテロシクリルである。
(6r)基(6g)において、結合aは単結合であり、Zは−N(R35)−または−O−である。
(6s)R3は、水素、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、またはC3−8シクロアルキルC1−6アルキルであり、ここで、
C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、およびC3−8シクロアルキルC1−6アルキルは、それぞれ任意に、1つの=R32基および1つまたは2つのR31基で置換され;
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に、1つまたは2つのR31基で置換され;ここで
R31は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキル−R33、C1−6ハロアルキル、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R)2であり、ここで、R33は、−OR、−N(R)2、または−SRであり、
R32は、オキソ、=C(R34)2、=(スピロ−C3−8シクロアルキル)、または=(スピロ−(3−10員ヘテロシクリル))であり、ここで、R34は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−6アルキル、またはC3−8シクロアルキルである。
(6t)R3は、水素、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、またはC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−であり、ここで、
C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、およびC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−は、それぞれ任意に独立して、1つの=R32基で置換され、それぞれ任意に独立して、1つまたは2つのR31基で置換され;
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換され;ここで、
R31は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキル−R33、C1−6ハロアルキル、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R)2であり、ここで、R33は、−OR、−N(R)2、または−SRであり;
R32は、オキソ、=C(R34)2、=(スピロ−C3−8シクロアルキル)、または=(スピロ−(3−10員ヘテロシクリル))であり、ここで、R34は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、またはC3−8シクロアルキルである。
(6u)R3は、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、または3−10員ヘテロシクリルであり、ここで、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、および3−10員ヘテロシクリルは、それぞれ任意に、1つの=R32基で置換され、1つ、2つ、3つ、または4つのR31基で置換され;
アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ任意に1つ、2つ、3つ、または4つのR31基で置換される。
(6v)R3は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、チアゾリルであり、それぞれ任意に1つ、2つ、3つ、または4つのR31基で置換され、ここで、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、および(andy)ピペリジニル基は、それぞれ任意に1つの=R32基で置換される。
(6w)R3は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキス−1−エン−1−イル、シクロヘキス−3−エン−1−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イルであり、それぞれ任意に、1つまたは2つのR31基で置換され、ここで、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、およびピペリジニル基は、それぞれ任意に1つの=R32基で置換される。
(6x)基(6a)〜(6w)のいずれか1つの基において、Rは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル−、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、C3−8シクロアルケニルC1−6アルキル−、または(3−10員ヘテロシクリル)C1−6アルキル−である。
(6y)基(6a)〜(6w)のいずれか1つの基において、Rは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−8員ヘテロシクリル、ベンジル、(5員もしくは6員ヘテロアリール)C1−6アルキル−、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、C3−8シクロアルケニルC1−6アルキル−、または(3−8員ヘテロシクリル)C1−6アルキル−である。
(6z)基(6a)〜(6w)のいずれか1つの基において、Rは、それぞれ独立して、水素またはC1−6アルキルである。
nは、0または1であり;
環Aは、芳香族環であり、ここで、
i)VおよびXは、Nであり、WおよびZは、CHであり、Yは、Cであり;または、
ii)V、Y、およびZは、Nであり、Wは、CHであり、Xは、Cであり;または
iii)V、W、およびYは、Nであり、Xは、Cであり、Zは、CHであり;または
iv)VおよびWは、NまたはNHであり、XおよびYは、Cであり、Zは、CHであり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−N(R)2、または−SRであり;
RCは、水素またはC1−2アルキルであり;
R3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、またはC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−であり、ここで、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、およびC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−は、それぞれ任意に独立して1つの=R32基で置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR31基で置換され;
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換され;ここで、
R31は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキル−R33、C1−6ハロアルキル、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R)2であり、ここで、R33は、−OR、−N(R)2、または−SRであり;
R32は、オキソ、=C(R34)2、=(スピロ−C3−8シクロアルキル)、または=(スピロ−(3−10員ヘテロシクリル))であり、ここで、R34は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、またはC3−8シクロアルキルであり;
Rは、それぞれ独立して、水素またはR10であり、ここで、
R10は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル−、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、C3−8シクロアルケニルC1−6アルキル−、または(3−10員ヘテロシクリル)C1−6アルキル−であり、R10はそれぞれ、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OR11、−N(R11)2、−SR11、−C(O)OR11、−C(O)N(R11)2、−C(O)R11、−S(O)R11、−S(O)OR11、−S(O)N(R11)2、−S(O)2R11、−S(O)2OR11、−S(O)2N(R11)2、−OC(O)R11、−OC(O)OR11、−OC(O)N(R11)2、−N(R11)C(O)R11、−N(R11)C(O)OR11、−N(R11)C(O)N(R11)2である1つ、2つ、3つ、または4つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、R11は、それぞれ独立して水素またはC1−6アルキルである)、または薬学的に受容可能なそれらの塩を提供する。
R3はさらに、(ヘテロアリール)−(3−10員ヘテロシクリル)−であり;
R31はさらに、−C(O)N(OH)R、−C(N=R11)R、または−C(N=R11)N(R11)Rであり;
R34はさらに、シアノまたは−C1−6アルキル−ORであり;および/または
R10はさらに任意に、−N(R11)S(O)2R11または−C(O)−(3−10員ヘテロシクリル)で置換される;
このような化合物を、式(VI’)の化合物と呼ぶ。
(7a)nは0または1であり、R1はハロゲン、−OR0である。
(7b)nは0または1であり、R1はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、またはメトキシである。
(7c)nは0または1であり、R1はハロゲンである。
(7d)nは0または1であり、R1はフルオロまたはクロロである。
(7e)nは0である。
(8a)RCは水素またはC1−4アルキルである。
(8b)RCは水素またはC1−2アルキルである。
(8c)RCは水素またはメチルである。
(8d)RCは水素である。
(8e)RCはC1−6アルキルである。
(8f)RCはC1−4アルキルである。
(8g)RCはメチルである。
(9a)R3は、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、またはC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−であり、ここで、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、およびC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−は、それぞれ任意に独立して1つの=R32基で置換され、それぞれ任意に、独立して1つまたは2つのR31基で置換され;アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換される。
(9b)R3は、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、C5−8単環式シクロアルキル、C5−8単環式シクロアルケニル、5員もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または(C5−8単環式シクロアルキル)C1−6アルキル−であり、ここで、C5−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、5−6員ヘテロシクリル、およびC5−8シクロアルキルC1−6アルキル−は、それぞれ任意に独立して1つの=R32基で置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR31基で置換され;フェニル基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換される。
(9c)R3は、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換される。
(9d)R3は、C5−8単環式シクロアルキル、C5−8単環式シクロアルケニル、5員もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または(C5−8単環式シクロアルキル)C1−6アルキル−であり、それぞれ任意に1つの=R32基、および1つまたは2つのR31基で置換される。
(9e)R3は、
結合aが単結合の場合、Zは−C(R36)2−、−C(=R32)−、−N(R35)−、または−O−であり、ここで、R36は、それぞれ独立して、水素またはR31であり;
R35は、水素、C1−6アルキル、−C(O)R、−S(O)2R、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−S(O)2OR、または−S(O)2N(R)2であり;
結合aが二重結合の場合、Zは−C(R36)=、または−N=である。
(9f)R3は、
結合aが単結合の場合、Zは−C(R36)2−、−C(=R32)−、−N(R35)−、または−O−であり、ここで、R36は、それぞれ独立して、水素またはR31であり;
R35は、水素、C1−6アルキル、−C(O)R、−S(O)2R、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−S(O)2OR、または−S(O)2N(R)2であり;
結合aが二重結合の場合、Zは−C(R36)=、または−N=である。
(9g)基(9f)において、結合aが単結合の場合、Zは−C(R36)2−または−C(=R32)−であり;結合aが二重結合の場合、Zは−C(R36)=または−N=である。
(9h)基(9f)において、mは0であり;結合aが単結合の場合、Zは−C(R36)2−または−C(=R32)−であり、結合aが二重結合の場合、Zは−C(R36)=または−N=である。
(9i)基(9f)において、結合aは単結合であり、Zは−C(R36)2−または−C(=R32)−である。
(9j)基(9f)において、結合aは単結合であり、Zは−C(R36)2−である。
(9k)基(9f)において、結合aは単結合であり、Zは−C(=R32)−である。
(9l)基(9f)において、mは0であり、結合aは単結合であり、Zは−C(R36)2−または−C(=R32)−である。
(9m)基(9f)において、mは0であり、結合aは単結合であり、Zは−C(R36)2−である。
(9n)基(9f)において、mは0であり、結合aは単結合であり、Zは−C(=R32)−である。
(9o)基(9f)において、結合aは単結合であり、Zは−C(R36)2−または−C(=R32)−であり、ここでR36は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−6アルキル、−C1−6アルキル−OH、C1−6ハロアルキル、または−OHであり、ここで、
R32は、=O、=C(R34)2、=(スピロ−C3−8シクロアルキル)、または=(スピロ−(3−8員ヘテロシクリル))であり、ここで、R34は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、または3−8員ヘテロシクリルである。
(9p)基(9f)において、mは0であり、結合aは単結合であり、Zは−C(R36)2−または−C(=R32)−であり、ここでR36は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−6アルキル、−C 1−6 アルキル−OH、C1−6ハロアルキル、または−OHであり、ここで、
R32は、=O、=C(R34)2、=(スピロ−C3−8シクロアルキル)、または=(スピロ−(3−8員ヘテロシクリル))であり、ここで、R34は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、または3−8員ヘテロシクリルである。
(9q)基(9f)において、結合aは単結合であり、Zは−N(R35)−または−O−である。
(9r)R3は、水素、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、またはC3−8シクロアルキルC1−6アルキルであり、ここで、
C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、およびC3−8シクロアルキルC1−6アルキルは、それぞれ任意に、1つの=R32基および1つまたは2つのR31基で置換され;
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換され;ここで
R31は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキル−R33、C 1−6 ハロアルキル、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R)2であり、ここで、R33は−OR、−N(R)2、または−SRであり、
R32はオキソ、=C(R34)2、=(スピロ−C3−8シクロアルキル)、または=(スピロ−(3−10員ヘテロシクリル))であり、ここで、R34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−6アルキル、またはC3−8シクロアルキルである。
(9s)R3は、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、または3−10員ヘテロシクリルであり、ここで、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、および3−10員ヘテロシクリルは、それぞれ任意に、1つの=R32基で置換され、1つ、2つ、3つ、または4つのR31基で置換され;アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ任意に1つ、2つ、3つ、または4つのR31基で置換される。
(9t)R3はフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、チアゾリルであり、それぞれ任意に1つ、2つ、3つ、または4つのR31基で置換され、ここで、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、および(andy)ピペリジニル基は、それぞれ任意に1つの=R32基で置換される。
(9u)R3は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキス−1−エン−1−イル、シクロヘキス−3−エン−1−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イルであり、それぞれ任意に、1つまたは2つのR31基で置換され、ここで、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、およびピペリジニル基は、それぞれ任意に1つの=R32基で置換される。
(9v)基(9a)〜(9u)のいずれか1つの基において、Rは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル−、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、C3−8シクロアルケニルC1−6アルキル−、または(3−10員ヘテロシクリル)C1−6アルキル−である。
(9w)基(9a)〜(9u)のいずれか1つの基において、Rは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−8員ヘテロシクリル、ベンジル、(5員もしくは6員ヘテロアリール)C1−6アルキル−、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、C3−8シクロアルケニルC1−6アルキル−、または(3−8員ヘテロシクリル)C1−6アルキル−である。
(9x)基(9a)〜(9u)のいずれか1つの基において、Rはそれぞれ独立して、水素またはC1−6アルキルである。
nは、0または1であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−N(R)2、または−SRであり;
RCは、水素またはC1−2アルキルであり;
R3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、またはC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−であり、ここで、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、およびC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−は、それぞれ任意に独立して1つの=R32基で置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR31基で置換され;
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換され;ここで、
R31は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキル−R33、C1−6ハロアルキル、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R)2であり、ここで、R33は、−OR、−N(R)2、または−SRであり;
R32はオキソ、=C(R34)2、=(スピロ−C3−8シクロアルキル)、または=(スピロ−(3−10員ヘテロシクリル))であり、ここで、R34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−6アルキル、またはC3−8シクロアルキルであり;
Rは、それぞれ独立して水素またはR10であり、ここで、
R10は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル−、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、C3−8シクロアルケニルC1−6アルキル−、または(3−10員ヘテロシクリル)C1−6アルキル−であり、R10はそれぞれ、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OR11、−N(R11)2、−SR11、−C(O)OR11、−C(O)N(R11)2、−C(O)R11、−S(O)R11、−S(O)OR11、−S(O)N(R11)2、−S(O)2R11、−S(O)2OR11、−S(O)2N(R11)2、−OC(O)R11、−OC(O)OR11、−OC(O)N(R11)2、−N(R11)C(O)R11、−N(R11)C(O)OR11、−N(R11)C(O)N(R11)2である、1つ、2つ、3つ、または4つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、R11は、それぞれ独立して、水素またはC1−6アルキルである)、または薬学的に受容可能なそれらの塩を提供する。
nは、0または1であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−N(R)2、または−SRであり;
RCは、水素またはC1−2アルキルであり;
R3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、またはC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−であり、ここで、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、およびC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−は、それぞれ任意に独立して1つの=R32基で置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR31基で置換され;
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換され;ここで、
R31は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキル−R33、C1−6ハロアルキル、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R)2であり、ここで、R33は、−OR、−N(R)2、または−SRであり;
R32はオキソ、=C(R34)2、=(スピロ−C3−8シクロアルキル)、または=(スピロ−(3−10員ヘテロシクリル))であり、ここで、R34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−6アルキル、またはC3−8シクロアルキルであり;
Rは、それぞれ独立して水素またはR10であり、ここで、
R10は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、C3−8シクロアルケニルC1−6アルキル−、または(3−10員ヘテロシクリル)C1−6アルキル−であり、R10はそれぞれ、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OR11、−N(R11)2、−SR11、−C(O)OR11、−C(O)N(R11)2、−C(O)R11、−S(O)R11、−S(O)OR11、−S(O)N(R11)2、−S(O)2R11、−S(O)2OR11、−S(O)2N(R11)2、−OC(O)R11、−OC(O)OR11、−OC(O)N(R11)2、−N(R11)C(O)R11、−N(R11)C(O)OR11、−N(R11)C(O)N(R11)2である、1つ、2つ、3つ、または4つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、R11は、それぞれ独立して、水素またはC1−6アルキルである)、または薬学的に受容可能なそれらの塩を提供する。
nは、0または1であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−N(R)2、または−SRであり;
RCは、水素またはC1−2アルキルであり;
R3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、またはC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−であり、ここで、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、およびC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−は、それぞれ任意に独立して1つの=R32基で置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR31基で置換され;
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換され;ここで、
R31は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキル−R33、C1−6ハロアルキル、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R)2であり、ここで、R33は、−OR、−N(R)2、または−SRであり;
R32はオキソ、=C(R34)2、=(スピロ−C3−8シクロアルキル)、または=(スピロ−(3−10員ヘテロシクリル))であり、ここで、R34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−6アルキル、またはC3−8シクロアルキルであり;
Rは、それぞれ独立して水素またはR10であり、ここで、
R10は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル−、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、C3−8シクロアルケニルC1−6アルキル−、または(3−10員ヘテロシクリル)C1−6アルキル−であり、R10はそれぞれ、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OR11、−N(R11)2、−SR11、−C(O)OR11、−C(O)N(R11)2、−C(O)R11、−S(O)R11、−S(O)OR11、−S(O)N(R11)2、−S(O)2R11、−S(O)2OR11、−S(O)2N(R11)2、−OC(O)R11、−OC(O)OR11、−OC(O)N(R11)2、−N(R11)C(O)R11、−N(R11)C(O)OR11、−N(R11)C(O)N(R11)2である、1つ、2つ、3つ、または4つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、R11は、それぞれ独立して、水素またはC1−6アルキルである)、または薬学的に受容可能なそれらの塩を提供する。
nは、0または1であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−N(R)2、または−SRであり;
RCは、水素またはC1−2アルキルであり;
R3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、またはC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−であり、ここで、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、およびC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−は、それぞれ任意に独立して1つの=R32基で置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR31基で置換され;
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換され;ここで、
R31は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキル−R33、C1−6ハロアルキル、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R)2であり、ここで、R33は、−OR、−N(R)2、または−SRであり;
R32はオキソ、=C(R34)2、=(スピロ−C3−8シクロアルキル)、または=(スピロ−(3−10員ヘテロシクリル))であり、ここで、R34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−6アルキル、またはC3−8シクロアルキルであり;
Rは、それぞれ独立して水素またはR10であり、ここで、
R10は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル−、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、C3−8シクロアルケニルC1−6アルキル−、または(3−10員ヘテロシクリル)C1−6アルキル−であり、R10はそれぞれ、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OR11、−N(R11)2、−SR11、−C(O)OR11、−C(O)N(R11)2、−C(O)R11、−S(O)R11、−S(O)OR11、−S(O)N(R11)2、−S(O)2R11、−S(O)2OR11、−S(O)2N(R11)2、−OC(O)R11、−OC(O)OR11、−OC(O)N(R11)2、−N(R11)C(O)R11、−N(R11)C(O)OR11、−N(R11)C(O)N(R11)2である、1つ、2つ、3つ、または4つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、R11は、それぞれ独立して水素またはC1−6アルキルである)およびその互変異性体、または薬学的に受容可能なそれらの塩を提供する。
定義
使用方法
併用治療
医薬製剤および剤形
すべての試薬と溶媒は、市販されているものを購入した。すべての市販の試薬と溶媒は、更に精製することなく、受領したままの状態で使用した。反応は、0.25mmのEM Scienceシリカゲルプレート(60F−254)を備えた分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターした。開発されたTLCプレートは、短周波UV光(254nm)により、または過マンガン酸カリウム液へ液浸した後、ホットプレートで加熱することにより可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、32−63μm粒径のSelecto Scientificシリカゲルを用いて行った。すべての反応は、火炎中または窒素雰囲気下で乾燥機乾燥ガラス容器の中で行った。他に特に記載がない場合、すべての反応は周囲温度で磁気的に攪拌した。1H NMRスペクトルはBruker DRX400、Varian VXR400またはVXR300により測定し得た。1H NMRスペクトルは、内部標準として、TMS(0.0)、DMSO−d6(2.50)またはCD3OD(4.80)に対する百万分率(δ)で報告された。すべての1H NMRスペクトルは、他に記載がない限り、CDCl3において得た。文献(特許:米国特許出願公開第1998/5807892号明細書;特許:米国特許出願第2012/033245号明細書;特許:米国特許出願公開第2008/306084号明細書)にある手順に従って、蛍光体を調製した。ChemMedChem,2011,vol.6,#5,840−847にしたがって、1−(アジドメチル)−2,4−ジメトキシベンゼンを合成した。
実施例1
アルドール縮合による置換3−(2−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オンの合成の一般的手順
(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)臭化マグネシウムの置換3−(2−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オンへのマイケル付加の一般的手順
1−(9H−イミダゾ[1,5−a]インドール−9−イル)エタノンの合成の一般的手順
3−ブロモ−1トリチル(trytil)−1H−1,2,4−トリアゾールの合成
実施例5
2−(1−トリチル(trytil)−1H−1,2,4−トリアゾル−3イル)ベンズアルデヒドの合成
実施例6
2−(5H−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]イソインドール−5−イル)エタノンのホーナー・ワズワース・エモンス反応とその後の環化による合成の一般的手順
2−(1−(2,4−ジメトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ベンズアルデヒドの合成
実施例8
2−(8H−[1,2,3]トリアゾロ[5,1−a]イソインドール−8−イル)エタノンのホーナー・ワズワース・エモンス反応とその後の環化による合成の一般的手順
4−(2−(8H−[1,2,3]トリアゾロ[5,1−a]イソインドール−8−イル)アセチル)−N−(p−トリル)ピペリジン−1−カルボキサミドの合成
実施例10
ケトンの還元のための一般的手順
1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾールの合成
実施例12
ヒトIDOタンパク質のクローニング、発現および精製
実施例13
酵素IDOアッセイによるIDO阻害剤化合物の試験
実施例14
酵素TDOアッセイによるTDO阻害化合物の試験
実施例15
キヌレニンの測定による細胞ベースのアッセイにおけるIDOおよびTDO阻害活性と毒性の判定
実施例16
IDO阻害剤によるT細胞の増殖のIDO媒介抑制の逆転
実施例17
化学療法剤との併用における抗腫瘍活性のIDO阻害剤のインビボ試験
Claims (40)
- 式の化合物
(式中、
nは、0、1、2、3、または4であり;
結合αは、単結合または二重結合であり、
環Aは、芳香族環であり、ここで、
i)VおよびXは、Nであり、WおよびZは、CHであり、Yは、Cであり;または
ii)V、Y、およびZは、Nであり、Wは、CHであり、Xは、Cであり;または
iii)V、W、およびYは、Nであり、Xは、Cであり、Zは、CHであり;または
iv)VおよびWは、NまたはNHであり、XおよびYは、Cであり、Zは、CHであり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、または−N(R)C(O)N(R)2であり;
R2は、結合αが単結合の場合、−C1−4アルキル−RAまたは−C2−4アルケニル−R3であり;
R2は、結合αが二重結合の場合、=C(H)RAであり;ここで、
RAは、−CN、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)N(R3)(RC)、−C(ORB)(R3)(RC)、−C(NHRB)(R3)(RC)、または−C(=N−ORC)R3であり、ここで、
RBは水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキル−RB1、−C(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)(CH2)1−4COOR、−C(O)CH(NH2)(RD)、−S(O)2OR3、−S(O)2N(R3)2、−CH2−OP(O)2(OR)2、または−P(O)(OR3)2であり、ここで、
RB1は、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、または−N(R)C(O)N(R)2であり;
RDは、水素、メチル、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、−CH2(3−インドリル)、−CH2SH、−CH2CH2SCH3、−CH2OH、−CH(CH3)OH、−(CH2)4−NH2、−(CH2)3−N(H)C(=NH)NH2、−CH2(4−イミダゾリル)、−CH2COOH、−CH2CH2COOH、−CH2CONH2、または−CH2CH2CONH2であり;
R3はそれぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、アリールC1−6アルキル−、ヘテロアリールC1−6アルキル−、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、C3−8シクロアルケニルC1−6アルキル−、または(3−10員ヘテロシクリル)C1−6アルキル−であり、
ここで、該C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、C3−8シクロアルケニルC1−6アルキル−、および(3−10員ヘテロシクリル)C1−6アルキル−は、それぞれ任意に独立して、1つの=R32基で置換され、それぞれ任意に独立して、1つ、2つ、3つ、または4つのR31基で置換され;
該アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル−、およびヘテロアリールC1−6アルキル−基は、それぞれ任意に1つ、2つ、3つ、または4つのR31基で置換され;ここで、
R31は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキル−R33、C1−6ハロアルキル、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、または−N(R)C(O)N(R)2であり、ここで、
R33は、シアノ、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、または−N(R)C(O)N(R)2であり;
R32は、=O、=S、=N(R)、=N(OR)、=C(R34)2、=(スピロ−C3−8シクロアルキル)、または=(スピロ−(3−10員ヘテロシクリル))であり、ここで、
R34は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、または3−10員ヘテロシクリルであり;
または、両方のR34が、それら両方が付着する原子とともに、C3−8単環式シクロアルキルまたは単環式3−8員ヘテロシクリルを形成し;
RCは、水素またはC1−6アルキルであり;
Rは、それぞれ独立して、水素またはR10であり、ここで、
R10は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、C3−8シクロアルケニルC1−6アルキル−、または(3−10員ヘテロシクリル)C1−6アルキル−であり、R10は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OR11、−N(R11)2、−SR11、−C(O)OR11、−C(O)N(R11)2、−C(O)R11、−S(O)R11、−S(O)OR11、−S(O)N(R11)2、−S(O)2R11、−S(O)2OR11、−S(O)2N(R11)2、−OC(O)R11、−OC(O)OR11、−OC(O)N(R11)2、−N(R11)C(O)R11、−N(R11)C(O)OR11、または−N(R11)C(O)N(R11)2である1つ、2つ、3つ、または4つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、R11は、それぞれ独立して、水素またはC1−6アルキルである)、
その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。 - 結合αは、単結合である、請求項1に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- VおよびXは、Nであり、WおよびZは、CHであり、YはCである、請求項1に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- V、Y、およびZは、Nであり、WはCHであり、XはCである、請求項1に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- V、W、およびYは、Nであり、XはCであり、ZはCHである、請求項1に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- VおよびWは、NまたはNHであり、XおよびYは、Cであり、ZはCHである、請求項1に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2は、−C1−4アルキル−RAである、請求項1、2、3、4、5、または6に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2は、−CH2−RA、−CH2CH2−RA、−C(H)(CH3)CH2−RA、またはC(H)=C(H)R3である、請求項1、2、3、4、5、または6に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2は、−CH2−RAである、請求項8に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- RAは、−C(O)R3、または−C(ORB)(R3)(RC)である、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- RAは、−C(NHRB)(R3)(RC)、または−C(=N−ORC)R3である、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- RAは、−C(NHRB)(R3)(RC)であり、ここで、RBは、水素、C1−6アルキル、または−C(O)C1−6アルキルである、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- RAは、−C(ORB)(R3)(RC)である、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- RAは、−CH(OH)(R3)である、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3は、水素である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3は、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、またはC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−であり、ここで、前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、3−10員ヘテロシクリル、およびC3−8シクロアルキルC1−6アルキル−は、それぞれ任意に独立して、1つの=R32基で置換され、それぞれ任意に独立して、1つまたは2つのR31基で置換され;
前記アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に、1つまたは2つのR31基で置換される、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。 - R3は、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、C5−8単環式シクロアルキル、C5−8単環式シクロアルケニル、5員もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または(C5−8単環式シクロアルキル)C1−6アルキル−であり、ここで、
前記C5−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、5−6員ヘテロシクリル、およびC5−8シクロアルキルC1−6アルキル−は、それぞれ任意に独立して1つの=R32基で置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR31基で置換され;
前記フェニル基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換される、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。 - R3は、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基で置換される、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3は、C5−8単環式シクロアルキル、C5−8単環式シクロアルケニル、5員もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または(C5−8単環式シクロアルキル)C1−6アルキル−であり、それぞれ任意に1つの=R32基、および1つまたは2つのR31基で置換される、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3は、
(式中、
結合aは、単結合または二重結合であり;
mは、0、1、または2であり;
pは、0または1であり;
結合「a」が単結合の場合、Zは、−C(R36)2−、−C(=R32)−、−N(R35)−、または−O−であり、ここで、
R35は、水素、C1−6アルキル、−C(O)R、−S(O)2R、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−S(O)2OR、または−S(O)2N(R)2であり;
結合が二重結合の場合、Zは、−C(R36)=、または−N=であり;
R36は、それぞれ独立して、水素またはR31である)である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。 - 結合aは単結合であり、Zは、−N(R35)−または−O−である、請求項20に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- RCは、水素であり、
R3は、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、または3−10員ヘテロシクリルであり、ここで、
前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、および3−10員ヘテロシクリルは、それぞれ任意に1つの=R32基で置換され、1つ、2つ、3つ、または4つのR31基で置換され;
前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ任意に1つ、2つ、3つ、または4つのR31基で置換される、請求項22から25に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。 - R3は、
(式中、
結合aは、単結合または二重結合であり;
mは、0、1、または2であり;
pは、0または1であり;
結合「a」が単結合の場合、Zは、−C(R36)2−、−C(=R32)−、−N(R35)−、または−O−であり、ここで、
R35は、水素、C1−6アルキル、−C(O)R、−S(O)2R、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−S(O)2OR、または−S(O)2N(R)2であり;
結合aが二重結合の場合、Zは、−C(R36)=、または−N=であり;
各R36は、独立して、水素またはR31である)である、請求項22から25のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。 - 結合αが二重結合である場合、R2は、=C(H)RAであり;
RAが、−C(O)R3または−C(ORB)(R3)(RC)であり;
RBが、水素、C1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキルであり;そして
RCが、水素またはC1−4アルキルである、請求項1に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。 - αは、単結合であり、R2は、−C1−4アルキル−RAまたは−C2−4アルケニル−R3であり;
RAは、−C(O)R3、−C(ORB)(R3)(RC)、または−C(NHRB)(R3)(RC)、または−C(=N−ORC)R3であり;
RBは、水素、C1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキルであり;そして
RCは、水素またはC1−4アルキルである、請求項1に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。 - R3は、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、または3−10員ヘテロシクリルであり、ここで、該C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、および3−10員ヘテロシクリルは、それぞれ任意に、1つの=R32基で置換され、1つ、2つ、3つ、または4つのR31基で置換され;そして
該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ任意に1つ、2つ、3つ、または4つのR31基で置換される、請求項22、28、または29に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。 - R3は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキス−1−エン−1−イル、シクロヘキス−3−エン−1−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イルであり、それぞれ任意に、1つまたは2つのR31基で置換され、ここで、該シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、およびピペリジニル基は、それぞれ任意に1つの=R32基で置換される、請求項22、28、または29に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3は、
であり、式中、結合aは、単結合または二重結合であり;mは、0、1、または2であり;pは、0または1であり、ここで、
結合aが単結合の場合、Zは−C(R36)2−、−C(=R32)−、−N(R35)−、または−O−であり、ここで、R36は、それぞれ独立して、水素またはR31であり;
R35は、水素、C1−6アルキル、−C(O)R、−S(O)2R、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−S(O)2OR、または−S(O)2N(R)2であり;
結合aが二重結合の場合、Zは−C(R36)=、または−N=である、請求項22、28、または29に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。 - 結合aは単結合であり、Zは−C(R36)2−である、請求項32に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- VおよびXがNであり、WおよびZがCHであり、そしてYがCである、請求項28から32のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1から34のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは請求項35に記載の化合物および、薬学的に受容可能な希釈液、賦形剤、または担体を含む、薬学的組成物。
- それを必要とする被験者の免疫抑制を処置するための請求項36に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫抑制は、感染症または癌に関連する、請求項37に記載の薬学的組成物。
- 前記感染症は、インフルエンザ、C型肝炎(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バー・ウイルス(EBV)、ポリオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)からなる群から選択されるウイルス感染である、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 請求項1から34のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは請求項35に記載の化合物および薬学的に受容可能な希釈液、賦形剤、または担体を含む、細胞においてIDOを阻害するための組成物。
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