WO2019054465A1 - Ｉｄｏの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤 - Google Patents

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alkyl
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弘美 村岡
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Definitions

  • the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for a disease involving the expression of IDO, and a pharmaceutical composition for the treatment of IDO positive tumor.
  • IDO Indoleamine 2,3-dioxygenase
  • IDO expressed by dendritic cells affects T cell proliferation and survival by locally depleting tryptophan and increasing proapoptotic kynurenine. Therefore, IDO induction in dendritic cells is an important immunosuppressive factor acting on immune tolerance together with regulatory T cells.
  • IFN ⁇ stimulation induces IDO activation, which is thought to lead to tryptophan depletion, suppress surrounding tumor immune cells to perform immune evasion, and maintain cancer cell survival and proliferation. .
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • involvement in viral infections, neurodegenerative diseases, autoimmune diseases, etc. has also been suggested. From these facts, inhibition of IDO is considered to be useful as a preventive and / or therapeutic agent for diseases involving the expression of IDO.
  • HSP 90 heat shock protein (hereinafter referred to as HSP) 90 is a molecular chaperone abundantly present with about 1 to 2% of total intracellular soluble protein.
  • Molecular chaperones refer to a group of proteins that function in various ways, such as promoting formation and retention of functional structures of other proteins, promoting correct association, suppressing unnecessary aggregation, protecting against degradation, and promoting secretion ( Non Patent Literature 2).
  • HSP90 unlike other chaperone proteins, is not required for the biosynthesis of most polypeptides (Non-patent Document 2).
  • HSP90 is deeply involved in cell growth and survival by maintaining the normal function of the client protein (Non-patent Documents 3 and 4).
  • Non-patent Document 3 When the chaperone function of HSP90 is inhibited by a specific inhibitor such as geldanamycin, client protein inactivation, destabilization and degradation occur, and as a result, cell growth arrest and apoptosis are induced (non-patent) Literature 5).
  • a specific inhibitor such as geldanamycin
  • HSP90 inhibitors are drugs that have broad and efficacious anti-cancer activity, because HSP90 inhibitors are characterized by their ability to simultaneously inhibit multiple signal transduction pathways involved in cancer survival and growth in terms of physiological functions of HSP90. It can be In addition, HSP90 inhibitor is expected to be a highly cancer selective drug based on the finding that HSP90 derived from cancer cells has higher activity and higher affinity to ATP and inhibitors than HSP90 derived from normal cells ( Non Patent Literature 6). The applicant has reported in patent document 1 on HSP90 inhibitors having high inhibitory activity.
  • An object of the present invention is to provide a preventive and / or therapeutic agent for a disease involving the expression of IDO, and a pharmaceutical composition for treating an IDO-positive tumor.
  • the present inventor examined to find a preventive and / or therapeutic agent for a disease involving the expression of IDO, and found that a compound that inhibits HSP90 has an excellent expression inhibitory activity against IDO.
  • the present invention provides the following inventions [1] to [20].
  • An agent for the prophylaxis and / or treatment of a disease involving the expression of IDO comprising a compound that inhibits HSP90 as an active ingredient.
  • the compound that inhibits HSP90 has the following general formula (I)
  • X 1 represents CH or N; Any one of X 2 , X 3 and X 4 is N, and the others are CH; Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are each one or two are C—R 4 and the other are the same or different and represent CH or N; R 1 represents a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O which may have a substituent; R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent; R 3 represents a cyano group or -CO-R 5 ; R 4 is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms,
  • R 8 represents a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may have a substituent, or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 9 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group which may have a hydroxyl group, or a mono- or di-alkylamino group which may have a substituent.
  • the azabicyclic compound is X 1 is CH or N; X 2 is N, X 3 and X 4 are CH; Y 1 and Y 3 are CH, any one or two of Y 2 and Y 4 are C—R 4 and the other is CH; R 1 is a 1H-imidazol-1-yl group which may have a substituent, a pyrazol-4-yl group which may have a substituent, thiophene-3 which may have a substituent -Yl group, furan-2-yl group which may have a substituent, pyridin-3-yl group which may have a substituent, pyridin-4-yl which may have a substituent Group, an indol-5-yl group which may have a substituent, 1H-pyr
  • Azabicyclic compound is 3-ethyl-4- ⁇ 3-isopropyl-4- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -1H -A preventive and / or therapeutic agent for a disease involving the expression of IDO according to [2] or [3], which is pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl ⁇ benzamide.
  • a pharmaceutical composition for treating an IDO-positive tumor comprising a compound that inhibits HSP90 as an active ingredient.
  • a compound that inhibits HSP90 for use in the prevention and / or treatment of a disease involving the expression of IDO.
  • the compound that inhibits HSP90 has the following general formula (I)
  • X 1 represents CH or N; Any one of X 2 , X 3 and X 4 is N, and the others are CH; Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are each one or two are C—R 4 and the other are the same or different and represent CH or N; R 1 represents a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O which may have a substituent; R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent; R 3 represents a cyano group or -CO-R 5 ; R 4 is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms,
  • R 8 represents a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may have a substituent, or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 9 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group which may have a hydroxyl group, or a mono- or di-alkylamino group which may have a substituent.
  • the azabicyclic compound is X 1 is CH or N; X 2 is N, X 3 and X 4 are CH; Y 1 and Y 3 are CH, any one or two of Y 2 and Y 4 are C—R 4 and the other is CH; R 1 is a 1H-imidazol-1-yl group which may have a substituent, a pyrazol-4-yl group which may have a substituent, thiophene-3 which may have a substituent -Yl group, furan-2-yl group which may have a substituent, pyridin-3-yl group which may have a substituent, pyridin-4-yl which may have a substituent Group, an indol-5-yl group which may have a substituent, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl
  • the azabicyclic compound is 3-ethyl-4- ⁇ 3-isopropyl-4- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -1H -A compound which inhibits HSP90 according to [7] or [8], which is -pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl ⁇ benzamide.
  • the compound that inhibits HSP90 has the following general formula (I)
  • X 1 represents CH or N; Any one of X 2 , X 3 and X 4 is N, and the others are CH; Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are each one or two are C—R 4 and the other are the same or different and represent CH or N; R 1 represents a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O which may have a substituent; R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent; R 3 represents a cyano group or -CO-R 5 ; R 4 is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms,
  • R 8 represents a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may have a substituent, or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 9 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group which may have a hydroxyl group, or a mono- or di-alkylamino group which may have a substituent.
  • [11] which is at least one compound selected from the group consisting of aza-bicyclic compounds represented by and Tanespimycin, ganetespibb, BIIB 021 and salts thereof.
  • the azabicyclic compound is represented by general formula (I): X 1 is CH or N; X 2 is N, X 3 and X 4 are CH; Y 1 and Y 3 are CH, any one or two of Y 2 and Y 4 are C—R 4 and the other is CH; R 1 is a 1H-imidazol-1-yl group which may have a substituent, a pyrazol-4-yl group which may have a substituent, thiophene-3 which may have a substituent -Yl group, furan-2-yl group which may have a substituent, pyridin-3-yl group which may have a substituent, pyridin-4-yl which may have a substituent Group, an indol-5-yl group which may have a substituent, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl group which may have a substituent, and a substituent Benzofuran-2-yl group which may be substitute
  • the azabicyclic compound is 3-ethyl-4- ⁇ 3-isopropyl-4- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -1H
  • a method for the prophylaxis and / or treatment of a disease involving the expression of IDO comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound that inhibits HSP90.
  • a compound that inhibits HSP90 has the following general formula (I)
  • X 1 represents CH or N; Any one of X 2 , X 3 and X 4 is N, and the others are CH; Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are each one or two are C—R 4 and the other are the same or different and represent CH or N; R 1 represents a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O which may have a substituent; R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent; R 3 represents a cyano group or -CO-R 5 ; R 4 is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms,
  • R 8 represents a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may have a substituent, or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 9 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group which may have a hydroxyl group, or a mono- or di-alkylamino group which may have a substituent.
  • the azabicyclic compound is represented by general formula (I): X 1 is CH or N; X 2 is N, X 3 and X 4 are CH; Y 1 and Y 3 are CH, any one or two of Y 2 and Y 4 are C—R 4 and the other is CH; R 1 is a 1H-imidazol-1-yl group which may have a substituent, a pyrazol-4-yl group which may have a substituent, thiophene-3 which may have a substituent -Yl group, furan-2-yl group which may have a substituent, pyridin-3-yl group which may have a substituent, pyridin-4-yl which may have a substituent Group, an indol-5-yl group which may have a substituent, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl group which may have
  • the azabicyclic compound is 3-ethyl-4- ⁇ 3-isopropyl-4- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -1H
  • a method for the prophylaxis and / or treatment of an IDO positive tumor comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound that inhibits HSP90.
  • the present invention also relates to the following aspects.
  • Compounds that inhibit HSP90 for the prevention and / or treatment of diseases in which the expression of IDO is involved Use of a compound that inhibits HSP90 for the prevention and / or treatment of a disease involving the expression of IDO.
  • Compounds that inhibit HSP90 for the treatment of IDO positive tumors Use of a compound that inhibits HSP90 for the treatment of IDO positive tumors.
  • -A method for preventing and / or treating a disease involving IDO comprising administering an effective amount of a compound that inhibits HSP90 to a patient in need of preventing and / or treating a disease involving expression of IDO .
  • -A method for preventing and / or treating IDO positive tumors which comprises the step of administering to a patient a prophylactically and / or therapeutically effective amount of a compound that inhibits HSP90.
  • -IDO inhibitor comprising a compound that inhibits HSP90 as an active ingredient.
  • a method of inhibiting IDO comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound that inhibits HSP90.
  • the agent for preventing and / or treating a disease involving the expression of IDO of the present invention provides a novel therapeutic method for the treatment of IDO positive tumor, a disease which can be improved by the action of inhibiting the expression of IDO.
  • the expression inhibitory effect of IDO using the compound which inhibits HSP90 is shown.
  • the expression of IDO in each cell line added with IFN ⁇ is shown.
  • the cell growth inhibitory effect of Compound 1 in IDO positive cells is shown.
  • the expression of HSP90 in each cell line added with IFN ⁇ is shown.
  • the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for a disease involving the expression of IDO, which comprises a compound that inhibits HSP90 as an active ingredient, and a pharmaceutical composition for treating IDO positive tumors.
  • IDO indoleamine 2,3-dioxygenase
  • IDO protein includes isoforms that are splice variants thereof, and if it is of human origin, for example, a protein consisting of the amino acid sequence represented by GenPept Accession No. NP — 002155.
  • the “IDO gene” includes a gene consisting of a nucleotide sequence encoding the above amino acid sequence, and if it is of human origin, it consists of a nucleotide sequence represented by GenBank Accession No. NM — 002164, for example. The gene is mentioned.
  • a “compound that inhibits HSP90” is a compound that inhibits HSP90 activity.
  • HSP90 is a heat shock protein with a molecular weight of 90 kDa that functions as a molecular chaperone as described above.
  • HSP90 activity can be tested in a suitable HSP90 binding inhibition assay, for example, by labeling a compound (such as geldanamycin) that binds to the ATP binding site of HSP90 and measuring its labeled compound binding inhibitory effect it can. For example, it can be evaluated according to the method described in Test Example 1 of WO 2011/040610.
  • aza-bicyclic compound represented by the following general formula (I), geldanamycin, tanespimycin, albespimycin, luminespib, ganetespib, onarespib, CUDC-305, DS- 2248, SNX-2112, SNX-5422, KW-2478, AB-010, XL888, MPC-3100, PU-H71, BIIB021, BIIB028, or salts thereof, and the like.
  • general formula (I) geldanamycin, tanespimycin, albespimycin, luminespib, ganetespib, onarespib
  • CUDC-305 DS- 2248, SNX-2112, SNX-5422, KW-2478, AB-010, XL888, MPC-3100, PU-H71, BIIB021, BIIB028, or salts thereof, and the like.
  • the compound that inhibits HSP90 is preferably an azabicyclic compound represented by the following general formula (I), tanespimycin, ganetespib, BIIB021, or a salt thereof, more preferably the following general formula (I) And the azabicyclic compound represented by or a salt thereof.
  • X 1 represents CH or N; Any one of X 2 , X 3 and X 4 is N, and the others are CH; Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are each one or two are C—R 4 and the other are the same or different and represent CH or N; R 1 represents a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O which may have a substituent; R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent; R 3 represents a cyano group or -CO-R 5 ; R 4 is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms,
  • R 8 represents a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may have a substituent, or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 9 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group which may have a hydroxyl group, or a mono- or di-alkylamino group which may have a substituent.
  • a halogen atom for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, a halogenoalkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl-alkyl group, an aralkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkenyl Group, alkynyl group, alkoxy group, halogenoalkoxy group, alkoxy-alkyl group, cycloalkoxy group, cycloalkyl-alkoxy group, aralkyloxy group, aralkyloxy-alkyl group, alkylthio group, cycloalkyl-alkylthio group, amino group, mono Or dialkylamino group, cycloalkyl-alkylamino group, acyl group, acyloxy group, oxo group, carboxyl group, alkoxycarbonyl
  • examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom and an iodine atom.
  • examples of the alkyl group and the halogenoalkyl group a linear or branched alkyl group having preferably 1 to 6 carbon atoms, or one to all of the hydrogen atoms of these alkyl groups are the above-mentioned halogens.
  • a group substituted by an atom Indicates a group substituted by an atom, and an alkyl group such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group and hexyl group, And halogenoalkyl groups such as trifluoromethyl group.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having a carbon number of 3 to 7, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and a cycloheptyl group.
  • the cycloalkyl-alkyl group is preferably a C1-C6 alkyl group substituted by a C3-C7 cycloalkyl, and is a cyclopropylmethyl group, a cyclopropylethyl group, a cyclopropylmethyl group A butyl methyl group, a cyclopentyl methyl group, a cyclohexyl methyl group etc. are mentioned.
  • the aralkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is preferably substituted by an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and a benzyl group, Examples thereof include phenylethyl group, phenylpropyl group, naphthylmethyl group and naphthylethyl group.
  • the hydroxyalkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a hydroxy group, and examples thereof include a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group and the like. .
  • the alkenyl group is preferably an alkenyl group having a carbon-carbon double bond, preferably an alkenyl group having a carbon number of 2 to 6, and vinyl group, allyl group, methyl vinyl group, propenyl group, butenyl group, pentenyl group And hexenyl groups.
  • the alkynyl group is preferably an alkynyl group having a carbon-carbon triple bond, preferably an alkynyl group having a carbon number of 2 to 6, and examples thereof include ethynyl group and propargyl group.
  • the alkoxy group and the halogenoalkoxy group are preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group obtained by substituting the above-mentioned halogen atom for these alkoxy groups.
  • Methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group isopropoxy group, 1-methylpropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, 2-methyl-butoxy group, neopentyloxy group, pentane-2 1-yloxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1,1-difluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1,2, 2-tetrafluoroethoxy group, perfluoroethoxy group, 3-fluoro-2- (fluoromethyl) Propoxy group, a 1,3-difluoro-2-yloxy group, 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propoxy group and the like.
  • the cycloalkoxy group is preferably a cycloalkoxy group having a carbon number of 3 to 7, and examples thereof include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group and a cycloheptyloxy group.
  • the alkoxy-alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which is substituted by the linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. , Methoxymethyl group, ethoxymethyl group and the like.
  • the cycloalkyl-alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which is substituted by cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and is a cyclopropyl methoxy group, a cyclopropyl ethoxy group, a cyclo And butyl methoxy, cyclopentyl methoxy, cyclohexyl methoxy and the like.
  • the aralkyloxy group preferably represents an oxy group having the above-mentioned aralkyl group, and a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a phenylpropyloxy group, a naphthylmethyloxy group, a naphthylethyloxy group, etc. It can be mentioned.
  • the aralkyloxy-alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which has the above-mentioned aralkyloxy group, and a benzyloxymethyl group, a benzyl group. An oxyethyl group etc. are mentioned.
  • the alkylthio group is preferably a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (C1 to 6 carbon) alkylthio group, and a methylthio group, an ethylthio group, n And -propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • the cycloalkyl-alkylthio group is preferably an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted by a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and a cyclopropylmethylthio group, a cyclopropylethylthio group, And cyclobutylmethylthio group, cyclopentylmethylthio group, cyclohexylmethylthio group and the like.
  • the mono or dialkylamino group a mono or di (1 carbon atom) representing an amino group mono- or di-substituted by the above-mentioned linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • amino groups such as methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, methylethylamino and the like.
  • the cycloalkyl-alkylamino group is an alkylamino group substituted by the above-mentioned cycloalkyl group, and examples thereof include a cyclopropylmethylamino group, a cyclobutylmethylamino group, and a cyclopentylmethylamino group. .
  • acyl group linear or branched carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl group, acetyl group, propionyl group, n-butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group and the like Acyl group, benzoyl group and the like.
  • acyloxy group a linear or branched group such as formyloxy group, acetoxy group, propionyloxy group, n-butyryloxy group, isobutyryloxy group, valeryloxy group, isovaleryloxy group, pivaloyloxy group, etc.
  • examples thereof include an acyloxy group derived from an amino acid such as an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms having a branch, a benzoyloxy group, a glycyloxy group, an alanyloxy group, a leucyloxy group and the like.
  • the alkoxycarbonyl group represents a carbonyl group substituted by the above alkoxy group, and a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a 1-methylpropoxycarbonyl group And n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, 2-methyl-butoxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, pentan-2-yloxycarbonyl group and the like.
  • the aralkyloxycarbonyl group preferably represents a carbonyl group substituted by the above aralkyloxy group, and is a benzyloxycarbonyl group, a phenethyloxycarbonyl group, a phenylpropyloxycarbonyl group, a naphthylmethyloxycarbonyl group. And naphthylethyloxycarbonyl group.
  • carbamoyl group -CONH 2 group, (mono or dialkyl) carbamoyl group, (mono or diaryl) carbamoyl group, (N-alkyl-N-aryl) carbamoyl group, pyrrolidino carbamoyl group, pi
  • Examples thereof include a peridinocarbamoyl group, a piperazinocarbamoyl group, and a morpholinocarbamoyl group.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group monocyclic or bicyclic saturated or 5- to 10-membered having preferably 1 to 4 of N, S, or O hetero atoms;
  • Unsaturated heterocyclic groups such as pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, hexamethylene imino group, morpholino group, thiomorpholino group, homopiperazinyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, imidazolyl group, thienyl group, furyl Group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, thiazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group,
  • the aromatic hydrocarbon group is preferably an aromatic hydrocarbon group having a carbon number of 6 to 14, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the saturated heterocyclic oxy group is a monocyclic 5- to 7-membered saturated heterocyclic group having one or two hetero atoms of N, S and O, such as pyrrolidinyl group, It shows an oxy group having a piperidinyl group, a piperazinyl group, a hexamethylene imino group, a morpholino group, a thiomorpholino group, a homopiperazinyl group and the like, and includes a tetrahydrofuranyloxy group and a tetrahydropyranyloxy group.
  • X 1 represents CH or N. Further, in the general formula (I), one of X 2 , X 3 and X 4 is N, and the others are CH. From the definition of these X 1 to X 4 , examples of the azabicyclic skeleton in the general formula (I) include the following structures.
  • (A-3) and (A-6) are particularly preferable.
  • R 1 a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 hetero atoms selected from N, S and O
  • a hetero ring selected from N, S and O A monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 atoms is preferable, and a monocyclic 5- to 5-membered hetero atom having 1 to 3 hetero atoms selected from N, S and O.
  • a 6-membered unsaturated heterocyclic group and a bicyclic 9 to 10-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 hetero atoms selected from N, S and O are more preferable.
  • the heterocyclic group include imidazole, pyrazole, thiophene, furan, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, pyrrolopyridine, indazole, methylene Groups having dioxyphenyl, ethylenedioxyphenyl, benzofuran, dihydrobenzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, purine, quinoline, tetrahydroquinoline, isoquinoline, chimezoline or quinoxaline are preferred.
  • groups having imidazole, pyrazole, thiophene, furan, pyridine, indole, pyrrolopyridine, benzofuran, quinoline or tetrahydroquinoline are preferred, and groups having imidazole, pyridine or quinoline are particularly preferred.
  • Examples of the “substituent” of the above-mentioned unsaturated heterocyclic group represented by R 1 in the general formula (I) include the above-mentioned substituents.
  • it is an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxy-alkyl group, an aralkyl group, an aralkyloxy-alkyl group, a halogen atom, a halogenoalkyl group, an acyl group, a saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent, a substituted It is selected from an aromatic hydrocarbon group which may have a group, and the number thereof is 1 to 3.
  • aromatic hydrocarbon groups examples include pyrazole, imidazole, pyridine, pyrimidine, furan, thiophene and the like.
  • examples of the aromatic hydrocarbon group include phenyl and naphthyl.
  • substituted heterocyclic group represented by R 1 above examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and sec-butyl groups , Tert-butyl group, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, 1-methylpropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, 1H-pyrazol-4-yl group, 1 -Methyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl group 1- (Difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl group, 1- (hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl group, 1H-
  • R 1 is 1H-imidazol-1-yl group, 4-phenyl-1H-imidazol-1-yl group, 4- (4-carbamoylphenyl) -1H-imidazol-1-yl group, 4 -(4-Methoxyphenyl) -1H-imidazol-1-yl group, 4- (thiophen-3-yl) -1H-imidazol-1-yl group, 4- (pyridin-3-yl) -1H-imidazole- 1-yl group, 4- (pyridin-4-yl) -1H-imidazol-1-yl group, 5-methyl-4- (pyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl group, 4- ( Pyrimidin-5-yl) -1H-imidazol-1-yl group, 4- (furan-2-yl) -1H-imidazol-1-yl group, 4- (furan-3-yl) -1H-imidazole-1
  • the "alkyl group having 1 to 6 carbon atoms" of the "optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms" represented by R 2 has 1 to 6 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, And a hexyl group etc., preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an isopropyl group.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 2 include the aforementioned substituents. Among these, as a substituent, a halogen atom is preferable.
  • the alkyl group substituted with a halogen atom is preferably a C 1 -C 6 halogenoalkyl group, more preferably a trifluoromethyl group.
  • alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms of "alkenyl group substituents to 2 carbon atoms which may have a 6" represents an alkenyl group of 2 to 6 carbon atoms of the , Preferably a vinyl group.
  • substituents include the above-mentioned substituents.
  • R 2 is more preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and has a halogen atom Further, a C1-C6 alkyl group and a C2-C6 alkenyl group are preferable, and a C1-C4 alkyl group which may have a halogen atom is particularly preferable.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 one or two are C—R 4 and the others are the same or different and each represent CH or N. Among them, it is preferable that any one or two of Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are C—R 4 and the other is CH, and Y 1 and Y 3 are CH and Y 2 More preferably, one or two of Y and Y 4 are C—R 4 and the other is CH. It is as follows if these preferable aspects are shown by structural formula.
  • (b1) and (b2) are particularly preferable.
  • R 3 represents a cyano group or —CO—R 5 .
  • -CO-R 5 is particularly preferable.
  • R 4 is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or 2 to 6 carbon atoms And an alkenyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an aromatic hydrocarbon group, -N (R 6 ) (R 7 ), -S-R 8 or -CO-R 9 is shown.
  • R 4 is a halogen atom, a mono or di (C 1 -C 6 alkyl) amino group, or a monocyclic 5- to 7-membered monocyclic member having one or two hetero atoms of N, S and O.
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a saturated heterocyclic group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, -N (R 6 ) (R 7 ), -S-R 8 or -CO-R 9 is preferable, and a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and -N (R 6 ) (R 7 ) are more preferable.
  • the "halogen atom" represented by R 4 represents the above-mentioned halogen atom, preferably a chlorine atom.
  • alkyl group of 1 to 6 carbon atoms in the “alkyl group substituents to 1 carbon atoms which may have a 6" represented by R 4, the carbon atoms of the 1 And an alkyl group of 6 to 6 is shown, preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group or an isopropyl group.
  • substituents preferably an ethylamino group and a dimethylamino group Etc.
  • Monocyclic or 5 to 7-membered monocyclic members having one or two hetero atoms of N, S, O such as mono or di (C 1 -C 6 alkyl) amino group, pyrrolidinyl group, morpholino group, etc. It is a saturated heterocyclic group.
  • alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms represents a number 2-6 alkenyl group having a carbon of the, preferably a vinyl group, prop-1-en-2 Group.
  • alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms as represented by R 4, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms of the, preferably a methoxy group.
  • the “mono- or di-alkylamino group” of the “optionally substituted mono- or di-alkylamino group” represented by R 5 is a mono- or dialkyl-containing group as described above It represents an amino group, preferably a mono- or di (C1-C6 alkyl) amino group.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted mono- or di-alkylamino group” represented by R 5 include the aforementioned substituents.
  • R 5 an amino group, a hydroxylamino group, or a mono or di (1 to 6 carbon alkyl) amino group is more preferable, and an amino group is particularly preferable.
  • the "alkyl group having 1 to 6 carbon atoms" of the "optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms" represented by R 6 and R 7 is selected from the above-mentioned It is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group or a pentyl group.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 6 and R 7 include the aforementioned substituents.
  • a saturated heterocyclic group such as a cycloalkyl group having a carbon number of 3 to 7 such as a hydroxyl group or a cyclohexyl group, a pyrrolidinyl group or a morpholino group, an unsaturated heterocyclic group such as a pyridyl group, a mono group such as an ethylamino group Or a (C1-C6 alkyl) thio group such as a di (C1-C6 alkyl) amino group or a methylthio group, or a C1-C6 alkoxy group which may have a hydroxyl group.
  • a saturated heterocyclic group such as a cycloalkyl group having a carbon number of 3 to 7 such as a hydroxyl group or a cyclohexyl group, a pyrrolidinyl group or a morpholino group
  • an unsaturated heterocyclic group such as a pyridyl group
  • the "halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms" represented by R 6 and R 7 represents the above-mentioned halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 2,2-difluoro Ethyl group and 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • C3-C7 cycloalkyl group of the "C3-C7 optionally substituted cycloalkyl group” represented by R 6 and R 7 in the general formula (I)
  • cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and cycloheptyl group can be mentioned, with preference given to cyclopropyl group, cyclopentyl group and cyclohexyl group.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” represented by R 6 and R 7 include the aforementioned substituents. Preferred are hydroxyl group, amino group, acyloxy group derived from amino acid group, alkanoylamino group, alkylsulfonylamino group and the like.
  • the above-mentioned aralkyl group is shown, preferably having 7 to 7 carbon atoms It is an aralkyl group of 12, specifically a benzyl group.
  • the “substituent” of the “optionally substituted aralkyl group” represented by R 6 and R 7 include the aforementioned substituents.
  • Specific examples of the substituent include saturated heterocyclic groups such as pyrrolidinyl group.
  • the “aromatic hydrocarbon group” of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by R 6 and R 7 in the general formula (I) has 6 to 14 carbon atoms as described above Is an aromatic hydrocarbon group, preferably a phenyl group.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by R 6 and R 7 include the aforementioned substituents. Preferred is a halogen atom, an alkylthio group such as a methylthio group, a saturated heterocyclic group such as a morpholino group, or a substituted carbamoyl group such as a pyrrolidine-carbonyl group.
  • the “saturated heterocyclic group” of the “optionally substituted saturated heterocyclic group” represented by R 6 and R 7 represents the above-mentioned saturated heterocyclic group, preferably Is a piperidinyl group or tetrahydropyranyl group.
  • the “substituent” of the “optionally substituted saturated heterocyclic group” represented by R 6 and R 7 include the aforementioned substituents.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl group, an acyl group such as acetyl group, a carbonyl group having a saturated heterocyclic group such as 2,6-dihydroxypyrimidinyl-4-carbonyl group, 2-aminoacetyl group, etc.
  • the “unsaturated heterocyclic group” of the “optionally substituted unsaturated heterocyclic group” represented by R 6 and R 7 is the above-mentioned unsaturated heterocyclic group.
  • a pyridyl group or an oxazolyl group Preferably a pyridyl group or an oxazolyl group.
  • the “substituent” of the “optionally substituted unsaturated heterocyclic group” represented by R 6 and R 7 include the above-mentioned substituents.
  • the “saturated heterocyclic group” optionally formed by R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached is any of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom
  • R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent
  • R 7 is a hydrogen atom, substituted Alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may have a substituent, and 7 to 12 carbon atoms which may have a substituent Selected from 1 to 4 heteroatoms selected from an aralkyl group of the following, an aromatic hydrocarbon group of 6 to 14 carbon atoms which may have a substituent, N, S and O which may have a substituent; Monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic group having 1 to 4 monocyclic or bicyclic unsaturated groups having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O optionally having substituents or showing a heterocyclic group, R 6 and R 7 form a saturated heterocyclic group which together with the nitrogen atom bonded 5- to 7-
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or 3 to 7 carbon atoms which may have a substituent.
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may have a substituent. Is the case.
  • the “C3-C7 cycloalkyl group” of the “C3-C7 cycloalkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 8 is the above-mentioned carbon It represents a cycloalkyl group of the formulas 3 to 7, preferably a cyclohexyl group.
  • substituents preferably a hydroxyl group.
  • the “aromatic hydrocarbon group” of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by R 8 is the above-mentioned aromatic carbon having 6 to 14 carbon atoms It represents a hydrogen group, preferably a phenyl group.
  • the “substituent” of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by R 8 include the above-mentioned substituents, preferably a hydroxyl group.
  • R 8 a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbons which may have a substituent is preferable.
  • the “mono- or di-alkylamino group” of the “optionally substituted mono- or di-alkylamino group” represented by R 9 is a mono- or dialkyl-containing group as described above It represents an amino group, preferably a mono- or di (C1-C6 alkyl) amino group.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted mono- or di-alkylamino group” represented by R 9 include the aforementioned substituents.
  • R 9 a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, or a mono- or di (1 to 6 carbon alkyl) amino group is preferable, and a hydrogen atom is particularly preferable.
  • X 1 is CH or N;
  • X 2 is N, X 3 and X 4 are CH;
  • Y 1 and Y 3 is CH, any one or two of Y 2 and Y 4 are C—R 4 and the other is CH;
  • R 1 is an optionally substituted 1H-imidazole-1 -Yl group, pyrazol-4-yl group which may have a substituent, thiophen-3-yl group which may have a substituent, furan-2-yl which may have a substituent A group, a pyridin-3-yl group which may have a substituent, a pyridin-4-yl group which may have a substituent, an indol-5-yl group which may have a substituent, 1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl group which may have a substituent, benzofuran which may have a substituent -Yl group, quinolin-3
  • R 8 is have a cycloalkyl group, or a substituent to 7 carbon atoms 3 may have a substituent It is an aromatic hydrocarbon group having a carbon number of 6 ⁇ 14;
  • R 9 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, or mono - a or di compound is an amino group (having 1 to 6 alkyl carbon atoms).
  • HSP90 Compounds that inhibit these HSP90 can be commercially available products or can be produced by generally known methods.
  • the azabicyclic compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof can be synthesized, for example, according to the method described in WO 2011/040610.
  • the salt of the compound that inhibits HSP90 of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like
  • Acid addition salts with organic acids, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum, organic bases such as methylamine, ethylamine, meglumine and ethanolamine, or basic amino acids such as lysine, arginine and ornithine Salts and ammonium salts can be mentioned.
  • the present invention is a preventive and / or therapeutic agent for a disease involving the expression of IDO comprising a compound that inhibits HSP90 as an active ingredient, HSP90 for preventing and / or treating a disease involving the expression of IDO And / or administering an effective amount of a compound that inhibits HSP90 and a compound that inhibits HSP90 to a patient in need of the prevention and / or treatment of a disease in which the expression of IDO is involved. Or a treatment method.
  • IDO diseases associated with the expression of IDO
  • viral infections such as human immunodeficiency virus (HIV) infection
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Huntington's disease
  • asthma rheumatoid arthritis
  • multiple sclerosis inflammatory disease
  • autoimmune diseases such as intestinal disease, psoriasis and systemic erythematosus.
  • the present invention includes a pharmaceutical composition for treating IDO-positive tumors, which comprises a compound that inhibits HSP90 as an active ingredient.
  • an "IDO positive tumor” is a tumor in which an IDO protein or an IDO gene is detected, more preferably a tumor in which an IDO protein is detected.
  • Treatment includes post-operative adjuvant chemotherapy to prevent recurrence after surgical removal of IDO-positive tumors and preoperative adjuvant chemotherapy prior to surgical removal of IDO-positive tumors Be done.
  • the detection method of IDO protein includes, for example, a commonly used detection method such as ELISA method using an antibody that specifically binds to IDO protein, Western blotting method or immunostaining method.
  • an antibody that specifically binds to IDO protein can be commercially available or can be produced by a commonly used method.
  • the detection method of the IDO gene is, for example, usually conventional, such as northern blotting, southern blotting, RT-PCR, real-time PCR, digital PCR, DNA microarray, in situ hybridization, sequence analysis, etc. Detection methods are mentioned.
  • Tumors of IDO-positive tumors include malignant tumors, and specifically, head and neck cancer, digestive organ cancer (esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary cancer (such as gallbladder and cholangiocarcinoma), pancreatic cancer Small intestine cancer, colon cancer (colorectal cancer, colon cancer, rectum cancer etc), digestive tract stromal tumor etc), lung cancer (non-small cell lung cancer, small cell lung cancer), breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer (cervical cancer) , Uterine body cancer, etc.), renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, skin cancer, testicular tumor, bone and soft tissue sarcoma, leukemia, myelodysplastic syndrome, chronic myeloproliferative disease, malignant lymphoma, multiple myeloma, brain tumor, Mesothelioma etc.
  • digestive organ cancer esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, bil
  • digestive organ cancer esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary cancer (such as gallbladder and cholangiocarcinoma), pancreatic cancer, small intestine cancer, colon cancer (colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer etc), gastrointestinal tract Interstitial tumor and the like
  • lung cancer non-small cell lung cancer, small cell lung cancer
  • gastric cancer gastrointestinal stromal tumor
  • lung cancer non-small cell lung cancer, small cell lung cancer
  • the tumor includes not only the primary tumor but also a tumor that has metastasized to other organs (such as liver).
  • the “recommended dose” is a dose that provides the maximum therapeutic effect, as long as it can be safely used without developing serious side effects, as determined by clinical trials and the like.
  • Public organizations such as the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), the Food and Drug Administration (FDA), and the European Medicines Agency (EMA) Doses approved / recommended / recommended by an organization, listed in the package insert, interview form, treatment guidelines etc. are listed, and dosages approved by any public agency of PMDA, FDA or EMA are preferred.
  • the agent for preventing and / or treating a disease involving the expression of IDO of the present invention and the administration form of the pharmaceutical composition for treating IDO positive tumor are not particularly limited, can be appropriately selected according to the therapeutic purpose, and specifically Examples include oral preparations (tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, solutions etc.), injections, suppositories, patches, ointments and the like.
  • oral preparations tablettes, coated tablets, powders, granules, capsules, solutions etc.
  • injections suppositories, patches, ointments and the like.
  • BIIB021 an oral preparation is preferred.
  • injections are preferred.
  • the agent for the prophylaxis and / or treatment of a disease involving the expression of IDO in the present invention, and the pharmaceutical composition for the treatment of IDO positive tumor are generally known, using a pharmaceutically acceptable carrier, depending on the administration form. It can be prepared by the method of As such a carrier, various kinds of agents generally used for ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, diluents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, pH, etc. A modifier, a buffer, a stabilizer, a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent etc. can be illustrated.
  • the present invention also includes a method of determining the efficacy of chemotherapy with a compound that inhibits HSP90, which comprises the step of detecting an IDO protein or an IDO gene in a biological sample.
  • a method of determining the efficacy of chemotherapy with a compound that inhibits HSP90 comprises the step of detecting an IDO protein or an IDO gene in a biological sample.
  • IDO protein and / or IDO gene is detected in a biological sample, it is determined that chemotherapy with a compound that inhibits HSP90 is effective.
  • chemotherapy with a compound that inhibits HSP90 is effective.
  • the “biological sample” means not only samples collected from a living body (eg, cells, tissues, organs, body fluids (blood, lymph, etc.), digestive fluid, urine), but also nucleic acid extracts obtained from these samples It also includes (a genomic DNA extract, an mRNA extract, a cDNA preparation prepared from the mRNA extract, a cRNA preparation, etc.) and a protein extract. Further, the biological sample may be subjected to formalin fixation treatment, alcohol fixation treatment, freezing treatment or paraffin embedding treatment. Examples of the living body include humans and other mammals, such as monkeys, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, sheep and the like.
  • the biological sample is preferably a sample derived from a cancer patient, and more preferably a sample containing tumor cells, when the chemotherapy with the compound that inhibits HSP90 is directed to the prevention and / or treatment of IDO positive tumors. Further, the method of collecting the biological sample can be appropriately selected according to the type of the biological sample.
  • Example 1 Expression inhibition effect of IDO protein by a compound that inhibits HSP90 Protein expression was detected by Western blotting.
  • Human gastric cancer strain NCI-N87 (CRL-5822) was purchased from American Type Culture Collection (ATCC). The cells were cultured and used using RPMI 1640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) medium containing 10% fetal bovine serum (FBS). The cells were seeded at 1 ⁇ 10 6 per well in a 6 well plate (# 140675, Nunc).
  • TBST (Santa Cruz) diluted 10-fold with Milli-Q was used as a washing solution, and TBST containing 5% Blocking One (Nacalai Tesque) was used as an antibody dilution.
  • TBST containing 5% Blocking One Nacalai Tesque
  • Blocking One Nacalai Tesque
  • IDO the transfer membrane was diluted 1000-fold with antibody diluent (D5J4E TM) Rabbit mAb (Cell Signaling Technology), or antibody dilutions 1000-fold diluted GAPDH (14C10) was Rabbit mAb (Cell Signaling Technology) to soak overnight reaction The After washing the PVDF membrane once with a washing solution, Anti-rabbit IgG, HRP-linked Antibody (Cell Signaling Technology) diluted 1000-fold with an antibody diluent was reacted as a secondary antibody.
  • Example 2 Growth inhibitory effect of IDO positive cells by a compound that inhibits HSP90
  • the cell growth inhibitory ability of the test substance was determined by quantifying ATP derived from living cells by CellTiter-Glo2.0 Assay (# G9243, Promega, Inc.).
  • GIST-T1 HCC827, NCI-H1975 and NCI-N87 cells are added to a 96-well plate (# 165305, Thermo Scientific) at 1 ⁇ 10 4 cells (NCI-N87) and 2 ⁇ 10 3 cells / well, respectively.
  • the cells were sown as to be HCC 827 and NCI-H1975) and 3 ⁇ 10 3 (GIST-T1), and cultured at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator for 24 hours.
  • the cell viability (%) was determined using the following formula, with the luminescence amount of the test substance untreated group (control) as a control. The concentration at which the number of surviving cells is suppressed to 50% of the control (IC 50 ( ⁇ M)) from the obtained survival rate, the regression of the curve fitting using the regression analysis tool XLfit 5.3.0.8 (IDBS Ltd.) Determined by analysis tools.
  • Cell viability (%) T / C ⁇ 100 T: luminescence amount of the well to which the test substance was added
  • C luminescence amount of the well to which the test substance was not added
  • Compound 1 showed a cell growth inhibitory effect in a concentration-dependent manner to cells (IDO-positive cells) that expressed IDO by the addition of IFN ⁇ . From the above results, the compound that inhibits HSP90 exhibited the expression inhibitory effect of IDO and the cell growth inhibitory effect on IDO positive cells.
  • Example 3 Expression of HSP90 in IFN ⁇ -Added Cell Lines NCI-N87 and NCI-H1975 were cultured and used in RPMI 1640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) medium containing 10% FBS.
  • HSP90 C45G5
  • Rabbit mAb Cell Signaling Technology
  • Anti-rabbit IgG HRP-linked Antibody
  • the detection of GAPDH was carried out in the same manner as in Example 1.

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Abstract

ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、並びにＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物の提供。　ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、並びにＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物。

Description

ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤
　本発明は、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、並びにＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物に関する。
　インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（以下、ＩＤＯ）は、キヌレニン経路におけるトリプトファンのキヌレニン分解における第一酵素かつ律速酵素である。樹状細胞により発現されるＩＤＯは、局所的にトリプトファンを枯渇させ、アポトーシス促進性キヌレニンを増加させることにより、Ｔ細胞の増殖及び生存に影響を与える。そのため、樹状細胞におけるＩＤＯ誘導は制御性Ｔ細胞とともに免疫寛容に働く重要な免疫抑制因子となる。
　ヒト癌細胞においてはＩＦＮγ刺激によりＩＤＯの活性化が誘導され、それがトリプトファンの枯渇を導き周囲の腫瘍免疫細胞を抑制して免疫回避を行い、癌細胞の生存及び増殖を維持すると考えられている。また、ＩＤＯの高発現は、癌の化学療法及び放射線療法において予後不良と関連するという臨床試験における知見がある。加えて、幾つかのＩＤＯ阻害剤の臨床試験が実施されており、ＩＤＯ阻害剤は広範ながんに対して有用である可能性が示唆されている（非特許文献１）。さらに、ウイルス感染症、神経変性疾患、自己免疫疾患等への関与等も示唆されている。
　これらのことから、ＩＤＯの阻害は、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤として有用であると考えられる。
　一方、熱ショックタンパク質（以下、ＨＳＰ）９０は、細胞内全可溶性蛋白質の約１～２％と豊富に存在する分子シャペロンである。分子シャペロンは、他の蛋白質の機能的な構造の形成促進や保持、正しい会合の促進、不必要な凝集の抑制、分解からの保護、分泌の促進など多面的に機能する一群の蛋白質を指す（非特許文献２）。ＨＳＰ９０は他のシャペロン蛋白質と異なり、大部分のポリペプチドの生合成に必要とされない（非特許文献２）。
　ＨＳＰ９０はクライアント蛋白質の正常な機能を維持することで、細胞の増殖、生存に深く関わっている（非特許文献３、４）。さらに、癌化や癌の増悪を引き起こす突然変異型あるいはキメラ型の因子（例えばＢＣＲ－ＡＢＬ、ＮＰＭ－ＡＬＫ）はその正常な働きにＨＳＰ９０を必要とすることから、特に癌化・癌の生存・増殖・増悪・転移といった過程におけるＨＳＰ９０の重要性が示されている（非特許文献３）。
　ＨＳＰ９０のシャペロン機能をゲルダナマイシン等の特異的な阻害剤で抑制すると、クライアント蛋白質の不活性化及び不安定化と分解が起こり、その結果として細胞の増殖停止やアポトーシスが誘導される（非特許文献５）。ＨＳＰ９０の生理的機能上、ＨＳＰ９０阻害剤は癌の生存・増殖に関わる複数のシグナル伝達経路を同時に阻害できるという特徴を有することから、ＨＳＰ９０阻害剤は広範でかつ効果的な抗癌作用を持つ薬剤となり得る。また、癌細胞由来のＨＳＰ９０は正常細胞由来のＨＳＰ９０に比べ活性が高くＡＴＰや阻害剤に対する親和性が高いという知見から、ＨＳＰ９０阻害剤は癌選択性の高い薬剤となることが期待されている（非特許文献６）。
　本出願人は、高い阻害活性を有するＨＳＰ９０阻害剤について特許文献１で報告している。
　しかしながら、ＨＳＰ９０を阻害する化合物がＩＤＯ阻害作用を有することはこれまでに知られていない。
国際公開第２０１１／００４６１０号
Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４７：７０－７７（２０１７） Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，５：７６１－７７２（２００５） ＴＲＥＮＤＳ　Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１０：２８３－２９０（２００４） Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，１５：９－１４（２００９） Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８：３７０－３７４（２００８） Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｉｓｔ．Ｕｐｄａｔ．，１２：１７－２７（２００９）
　本発明は、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、並びにＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物を提供することを課題とする。
　本発明者は、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤を見出すべく検討したところ、ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、ＩＤＯに対し優れた発現阻害活性を有することを見出した。
　すなわち、本発明は、以下の発明〔１〕～〔２０〕を提供するものである。
〔１〕ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
〔２〕ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
　Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
　Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
　Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
　Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
　Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
　Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
　Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
　Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
　Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
　Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上である〔１〕記載のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
〔３〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
　Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
　Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
　Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
　Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
　Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
　Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
　Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
　Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
　Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
　Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；
　Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；
　Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である〔２〕に記載のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
〔４〕アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである〔２〕又は〔３〕に記載のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
〔５〕ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物。
〔６〕ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療に使用するためのＨＳＰ９０を阻害する化合物。
〔７〕ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
　Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
　Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
　Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
　Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
　Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
　Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
　Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
　Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
　Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
　Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上の化合物である〔６〕記載のＨＳＰ９０を阻害する化合物。
〔８〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
　Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
　Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
　Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
　Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
　Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
　Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
　Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
　Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
　Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
　Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；
　Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；
　Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である〔７〕記載のＨＳＰ９０を阻害する化合物。
〔９〕アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである〔７〕又は〔８〕記載のＨＳＰ９０を阻害する化合物。
〔１０〕ＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物としての使用のためのＨＳＰ９０を阻害する化合物。
〔１１〕ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤を製造するための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
〔１２〕ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
　Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
　Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
　Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
　Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
　Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
　Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
　Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
　Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
　Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
　Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上の化合物である〔１１〕記載の使用。
〔１３〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
　Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
　Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
　Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
　Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
　Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
　Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
　Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
　Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
　Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
　Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；
　Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；
　Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である〔１２〕記載の使用。
〔１４〕アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである〔１２〕又は〔１３〕記載の使用。
〔１５〕ＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物を製造するための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
〔１６〕ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療方法であって、それを必要とする対象に、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の有効量を投与することを含む、方法。
〔１７〕ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
　Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
　Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
　Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
　Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
　Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
　Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
　Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
　Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
　Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
　Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上の化合物である〔１６〕記載の方法。
〔１８〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
　Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
　Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
　Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
　Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
　Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
　Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
　Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
　Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
　Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
　Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；
　Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；
　Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である〔１７〕記載の方法。
〔１９〕アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである〔１７〕又は〔１８〕記載の方法。
〔２０〕ＩＤＯ陽性腫瘍の予防及び／又は治療方法であって、それを必要とする対象に、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の有効量を投与することを含む、方法。
　本発明は、以下の態様にも関する。
・ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療のための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物。
・ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療のための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
・ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤を製造するための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
・ＩＤＯ陽性腫瘍の治療のための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物。
・ＩＤＯ陽性腫瘍の治療のための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
・ＨＳＰ９０を阻害する化合物の有効量を、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療を必要とする患者に投与する工程を含む、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療方法。
・ＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物を製造するための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
・ＨＳＰ９０を阻害する化合物を、予防及び／又は治療に有効な量を患者に投与する工程を含む、ＩＤＯ陽性腫瘍の予防及び／又は治療方法。
・ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯ阻害剤。
・ＩＤＯ阻害方法であって、それを必要とする対象に、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
・ＩＤＯ阻害に使用するためのＨＳＰ９０を阻害する化合物。
　本発明のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤によれば、ＩＤＯの発現阻害作用により改善可能な疾患、ＩＤＯ陽性腫瘍治療のための新たな治療法が提供される。
ＨＳＰ９０を阻害する化合物を用いたＩＤＯの発現阻害効果を示す。 ＩＦＮγを添加した各細胞株におけるＩＤＯの発現を示す。 ＩＤＯ陽性細胞におけるＣｏｍｐｏｕｎｄ　１の細胞増殖抑制効果を示す。 ＩＦＮγを添加した各細胞株におけるＨＳＰ９０の発現を示す。
　本発明は、ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、並びにＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物に関する。
　本発明にかかる「インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）」は、ＩＤＯ１とも称されるタンパク質であり、ヒト又は非ヒト哺乳動物のＩＤＯタンパク質を含む。好ましくはヒトＩＤＯタンパク質である。
　本発明において、「ＩＤＯタンパク質」は、そのスプライスバリアントであるアイソフォームを含み、ヒト由来のものであれば、例えば、ＧｅｎＰｅｐｔアクセッション番号ＮＰ＿００２１５５で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質が挙げられる。また、本発明において、「ＩＤＯ遺伝子」とは、前記アミノ酸配列をコードする塩基配列からなる遺伝子が挙げられ、ヒト由来のものであれば、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００２１６４で示される塩基配列からなる遺伝子が挙げられる。
　本発明において、「ＨＳＰ９０を阻害する化合物」は、ＨＳＰ９０活性を阻害する化合物である。ＨＳＰ９０は、前述のように分子シャペロンとして機能する分子量９０ｋＤａの熱ショックタンパク質である。「ＨＳＰ９０活性」は、適当なＨＳＰ９０結合阻害アッセイにおいて、例えば、ＨＳＰ９０のＡＴＰ結合部位に結合する化合物（ゲルダナマイシンなど）を標識し、その標識化合物結合阻害効果を測定することによって試験することができる。例えば、国際公開第２０１１／００４６１０号パンフレットの試験例１に記載の方法に準じて評価することができる。
　ＨＳＰ９０を阻害する化合物としては、例えば、下記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物、ゲルダナマイシン、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、ルミネスピブ、ガネテスピブ、オナレスピブ、ＣＵＤＣ－３０５、ＤＳ－２２４８、ＳＮＸ－２１１２、ＳＮＸ－５４２２、ＫＷ－２４７８、ＡＢ－０１０、ＸＬ８８８、ＭＰＣ－３１００、ＰＵ－Ｈ７１、ＢＩＩＢ０２１、ＢＩＩＢ０２８、又はこれらの塩等が挙げられる。
　ＨＳＰ９０を阻害する化合物は、好ましくは、下記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１、又はこれらの塩であり、より好ましくは下記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
　Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
　Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
　Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
　Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
　Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
　Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
　Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
　Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
　Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
　本願明細書において「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル－アルキル基、アラルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルコキシ－アルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル－アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アラルキルオキシ－アルキル基、アルキルチオ基、シクロアルキル－アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル－アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１～３個である。
　前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基の１個～全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのアルキル基、トリフルオロメチル基などのハロゲノアルキル基が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル－アルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、ヒドロキシアルキル基としては、好ましくはヒドロキシ基を有する前記の炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素－炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２～６のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素－炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数２～６のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、又はこれらのアルコキシ基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、１－メチルプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、２－メチル－ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ペンタン－２－イルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，１－ジフルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、３－フルオロ－２－（フルオロメチル）－プロポキシ基、１，３－ジフルオロプロパン－２－イルオキシ基、２，２，３，３，３－ペンタフルオロ－１－プロポキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシ－アルキル基としては、好ましくは、前記の炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基で置換された前記の炭素数１～６のアルキル基を示し、メトキシメチル基、エトキシメチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル－アルコキシ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキルオキシ－アルキル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基を有する前記の炭素数１～６の直鎖又は分枝を有するアルキル基を示し、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキルチオ基を示す（炭素数１～６）アルキルチオ基であり、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル－アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、モノ又はジアルキルアミノ基としては、前記の炭素数１～６の直鎖又は分枝を有するアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示すモノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル－アルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ－ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１～６のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ－ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１～６のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、グリシルオキシ基、アラニルオキシ基、ロイシルオキシ基等のアミノ酸由来アシルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基により置換されたカルボニル基を示し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、１－メチルプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、２－メチル－ブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ペンタン－２－イルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキルオキシカルボニル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基により置換されたカルボニル基を示し、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、ナフチルエチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、カルバモイル基としては、－ＣＯＮＨ2基、（モノ又はジアルキル）カルバモイル基、（モノ又はジアリール）カルバモイル基、（Ｎ－アルキル－Ｎ－アリール）カルバモイル基、ピロリジノカルバモイル基、ピペリジノカルバモイル基、ピペラジノカルバモイル基、モルホリノカルバモイル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和若しくは不飽和複素環基としては、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を、好ましくは１～４個有する単環性又は二環性の飽和又は５～１０員の不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和複素環オキシ基としては、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基等を有するオキシ基を示し、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基が挙げられる。
　一般式（Ｉ）中、Ｘ1はＣＨ又はＮを示す。また、一般式（Ｉ）中、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示す。これらのＸ1～Ｘ4の定義から、一般式（Ｉ）中のアザ二環骨格の例としては、次の構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
　これらの骨格のうち、（Ａ－３）及び（Ａ－６）が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ1で表される「置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」の「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」としては、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環基が好ましく、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の不飽和複素環基及びＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する二環性の９～１０員の不飽和複素環基がより好ましい。
　当該複素環基としては、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、ピロロピリジン、インダゾール、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、キメゾリン又はキノキサリンを有する基が好ましい。さらに、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピリジン、インドール、ピロロピリジン、ベンゾフラン、キノリン又はテトラヒドロキノリンを有する基が好ましく、イミダゾール、ピリジン又はキノリンを有する基が特に好ましい。
　具体例としては、１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、１Ｈ－イミダゾール－２－イル基、１Ｈ－イミダゾール－４－イル基、１Ｈ－ピラゾール－１－イル基、１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、チオフェン－２－イル基、チオフェン－３－イル基、フラン－２－イル基、フラン－３－イル基、ピロール－１－イル基、ピロール－２－イル基、ピロール－３－イル基、オキサゾール－２－イル基、オキサゾール－４－イル基、オキサゾール－５－イル基、イソオキサゾール－３－イル基、イソオキサゾール－４－イル基、イソオキサゾール－５－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－３－イル基、チアゾール－４－イル基、チアゾール－５－イル基、イソチアゾール－２－イル基、イソチアゾール－４－イル基、イソチアゾール－５－イル基、ピラゾール－１－イル基、ピラゾール－３－イル基、ピラゾール－４－イル基、１，２，３－トリアゾール－１－イル基、１，２，３－トリアゾール－４－イル基、１，２，４－トリアゾール－１－イル基、１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１，２，４－トリアゾール－４－イル基、テトラゾール－１－イル基、テトラゾール－５イル基、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピラジン－２－イル基、ピラジン－３－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、ピリミジン－５－イル基、ピリミジン－６－イル基、ピリダジン－３－イル基、ピリダジン－４－イル基、インドール－１－イル基、インドール－２－イル基、インドール－３－イル基、インドール－４－イル基、インドール－５－イル基、インドール－６－イル基、インドール－７－イル基、イソインドール－１－イル基、イソインドール－２－イル基、イソインドール－４－イル基、イソインドール－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル基、１Ｈ－インダゾール－１－イル基、１Ｈ－インダゾール－３－イル基、１Ｈ－インダゾール－４－イル基、１Ｈ－インダゾール－５－イル基、１Ｈ－インダゾール－６－イル基、１Ｈ－インダゾール－７－イル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラン－２－イル基、ベンゾフラン－３－イル基、ベンゾフラン－４－イル基、ベンゾフラン－５－イル基、ベンゾフラン－６－イル基、ベンゾフラン－７－イル基、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル基、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル基、ベンゾイミダゾール－１－イル基、ベンゾイミダゾール－２－イル基、ベンゾイミダゾール－４－イル基、ベンゾイミダゾール－５－イル基、ベンゾオキサゾール－２－イル基、ベンゾオキサゾール－４－イル基、ベンゾオキサゾール－５－イル基、ベンゾチアゾール－２－イル基、ベンゾチアゾール－４－イル基、ベンゾチアゾール－５－イル基、プリン－２－イル基、プリン－６－イル基、プリン－７－イル基、プリン－８－イル基、キノリン－２－イル基、キノリン－３－イル基、キノリン－４－イル基、キノリン－５－イル基、キノリン－６－イル基、キノリン－７－イル基、キノリン－８－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－４－イル基、イソキノリン－１－イル基、イソキノリン－３－イル基、イソキノリン－４－イル基、イソキノリン－５－イル基、イソキノリン－６－イル基、イソキノリン－７－イル基、イソキノリン－８－イル基、キナゾリン－４－イル基、キノキサリン－２－イル基、キノキサリン－５－イル基、キノキサリン－６－イル基等が挙げられ、好ましくは１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、ピラゾール－４－イル基、チオフェン－３－イル基、フラン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、インドール－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、ベンゾフラン－２－イル基、キノリン－３－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基であり、より好ましくは１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、インドール－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、ベンゾフラン－２－イル基、キノリン－３－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基であり、特に好ましくは１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、ピリジン－３－イル基、キノリン－３－イル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ1で表される上記の不飽和複素環基の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはアルキル基、アルコキシ基、アルコキシ－アルキル基、アラルキル基、アラルキルオキシ－アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アシル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基から選ばれ、その個数は１～３個である。より好ましくはアルキル基；アルコキシ基；アルキル基、ハロゲノアルキル基、アラルキル基又はヒドロキシアルキル基を有していてもよい不飽和複素環基；アルキル基、アルコキシ基又はカルバモイル基を有していてもよい芳香族炭化水素基から選ばれ、その個数は１～３個である。ここで、Ｒ1で表される不飽和複素環上に置換し得る不飽和複素環基としては、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン等が挙げられる。また、芳香族炭化水素基としては、フェニル、ナフチルが挙げられる。
　上記のＲ1で表される不飽和複素環基の「置換基」の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、１－メチルプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－（ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピリミジン－５－イル基、フラン－２－イル基、フラン－３－イル基、チオフェン－３－イル基、フェニル基、４－メトキシフェニル基、４－カルバモイルフェニル基、４－イソプロピルカルバモイルフェニル基、４－ジメチルカルバモイルフェニル基が例示できる。
　具体的な好ましいＲ1としては、１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（４－カルバモイルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（チオフェン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、５－メチル－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（フラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（フラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－ヒドロシキメチル）－（１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－（ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－（ベンジルオキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、１'Ｈ－１，４'－ビイミダゾール－１'－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、５－メトキシピリジン－３－イル基、６－メトキシピリジン－３－イル基、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール４－イル基、１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、１－メトキシメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基、キノリン－３－イル基、チオフェン－３－イル基、フラン－２－イル基、ベンゾフラン－２－イル基が挙げられ、より好ましくは１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、キノリン－３－イル基であり、特に好ましくは４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、キノリン－３－イル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」の「炭素数１～６のアルキル基」は、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基である。
　Ｒ2で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。このうち、置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
　ハロゲン原子が置換したアルキル基としては、炭素数１～６ハロゲノアルキル基が好ましく、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
　Ｒ2で表される「置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基」の「炭素数２～６のアルケニル基」は、前記の炭素数２～６のアルケニル基を示し、好ましくはビニル基である。当該「置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
　Ｒ2としては、置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基がより好ましく、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６アルキル基、炭素数２～６のアルケニル基がさらに好ましく、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～４アルキル基が特に好ましい。
　Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示す。このうち、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨである場合が好ましく、Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨである場合がより好ましい。これらの好ましい態様を構造式で示せば、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ）
　上記のうち、（ｂ１）及び（ｂ２）が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示す。このうち、－ＣＯ－Ｒ5が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9を示す。このうち、Ｒ4はハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であるのが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）であるのがより好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「ハロゲン原子」は、前記のハロゲン原子を示し、好ましくは塩素原子である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」の「炭素数１～６のアルキル基」は、前記の炭素数１～６のアルキル基を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基である。
　Ｒ4で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはエチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のモノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基、ピロリジル基、モルホリノ基等のＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「炭素数２～６のアルケニル基」は、前記の炭素数２～６アルケニル基を示し、好ましくはビニル基、プロパ－１－エン－２－イル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「炭素数１～６のアルコキシ基」は、前記の炭素数１～６のアルコキシ基を示し、好ましくはメトキシ基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ5で表される「置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」の「モノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」は、前記のモノ又はジアルキルアミノ基を示し、好ましくはモノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である。
　Ｒ5で表される「置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
　Ｒ5としては、アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基がより好ましく、アミノ基が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」の「炭素数１～６のアルキル基」は、前記の炭素数１～６のアルキル基を示し、好ましくはエチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ペンチル基である。
　Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはヒドロキシル基、シクロヘキシル基等の炭素数３～７シクロアルキル基、ピロリジル基、モルホリノ基等の飽和複素環基、ピリジル基等の不飽和複素環基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のモノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基、メチルチオ基等の（炭素数１～６アルキル）チオ基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６アルコキシ基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「炭素数１～６のハロゲノアルキル基」は、前記の炭素数１～６のハロゲノアルキル基を示し、好ましくは２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基」の「炭素数３～７のシクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
　Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはヒドロキシル基、アミノ基、アミノ酸基由来アシルオキシ基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基等である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、前記のアラルキル基を示し、好ましくは炭素数７～１２のアラルキル基であり、具体的にはベンジル基である。
　Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。具体的な置換基としては、ピロリジニル基等の飽和複素環基等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル基である。
　Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはハロゲン原子、メチルチオ基等のアルキルチオ基、モルホリノ基等の飽和複素環基、ピロリジン－カルボニル基等の置換カルバモイル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「飽和複素環基」は、前記の飽和複素環基を示し、好ましくはピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基である。
　Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはメチル基等の炭素数１～６のアルキル基、アセチル基等のアシル基、２，６－ジヒドロキシピリミジニル－４－カルボニル基等の飽和複素環基を有するカルボニル基、２－アミノアセチル基等のアミノアルキルカルボニル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「不飽和複素環基」は、前記の不飽和複素環基を示し、好ましくはピリジル基、オキサゾリル基である。
　Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「飽和複素環基」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１～４個有する単環性又は二環性の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基を示す。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6とＲ7の組み合せとしては、Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成してもよいものが好ましい。さらに好ましくは、Ｒ6が水素原子であり、Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である場合であり、特に好ましくは、Ｒ6が水素原子であり、Ｒ7が置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基である場合である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基」の「炭素数３～７のシクロアルキル基」は、前記の炭素数３～７のシクロアルキル基を示し、好ましくはシクロヘキシル基である。Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはヒドロキシル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」は、前記の炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル基である。
　Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはヒドロキシル基である。
　Ｒ8としては、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基が好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ9で表される「置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」の「モノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」は、前記のモノ又はジアルキルアミノ基を示し、好ましくはモノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である。
　Ｒ9で表される「置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
　Ｒ9としては、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基が好ましく、水素原子が特に好ましい。
　本発明において、好適なアザ二環式化合物は、一般式（Ｉ）中、Ｘ1がＣＨ又はＮであり；Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である。
　より具体的なアザ二環式化合物としては、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド（以下、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１と称す）である。
　これらのＨＳＰ９０を阻害する化合物は市販品を使用すること、又は通常公知の方法により製造することが可能である。例えば、上記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩は、例えば、国際公開第２０１１／００４６１０号パンフレットに記載の方法に準じて合成することができる。
　本発明のＨＳＰ９０を阻害する化合物の塩としては、薬学的に許容できる塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基、又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。
　ＨＳＰ９０を阻害する化合物は、後記実施例に示すとおり、ＩＤＯの発現阻害作用を有する。従って、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療のためのＨＳＰ９０を阻害する化合物、及びＨＳＰ９０を阻害する化合物の有効量を、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療を必要とする患者に投与する工程を含む、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療方法に関する。斯かるＩＤＯの発現が関与する疾患としては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症等のウイルス感染症、アルツハイマー病及びハンチントン病などの神経変性疾患、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬及び全身性エリスマトーデス等の自己免疫疾患が挙げられる。
　本発明には、ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物が包含される。
　本発明において、「ＩＤＯ陽性腫瘍」とは、ＩＤＯタンパク質又はＩＤＯ遺伝子が検出される腫瘍であり、より好ましくはＩＤＯタンパク質が検出される腫瘍である。
　「治療」には、ＩＤＯ陽性腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法、ＩＤＯ陽性腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法が包含される。
　ＩＤＯタンパク質の検出方法は、例えば、ＩＤＯタンパク質に特異的に結合する抗体を用いたＥＬＩＳＡ法、ウエスタンブロッティング法、又は免疫染色法など、通常慣用の検出法が挙げられる。ＩＤＯタンパク質に特異的に結合する抗体は、市販品を使用すること、又は通常慣用の方法で作製することが可能である。
　また、ＩＤＯ遺伝子の検出方法は、例えば、ノーザンブロッティング法、サザンブロッティング法、ＲＴ－ＰＣＲ法、リアルタイムＰＣＲ法、デジタルＰＣＲ法、ＤＮＡマイクロアレイ法、ｉｎ　ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法、シークエンス解析法など、通常慣用の検出法が挙げられる。
　本明細書において、「ＩＤＯの発現」は、上記のＩＤＯタンパク質の検出方法及び／又はＩＤＯ遺伝子の検出方法により、確認することができる。
　ＩＤＯ陽性腫瘍の腫瘍としては、悪性腫瘍が挙げられ、具体的には、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）、消化管間質腫瘍など）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、皮膚癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄増殖性疾患、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。好ましくは消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）、消化管間質腫瘍など）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌）であり、より好ましくは胃癌、消化管間質腫瘍、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌）である。なお、ここで腫瘍には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓など）に転移した腫瘍をも含む。
　本発明において、ＨＳＰ９０を阻害する化合物又はその塩の投与日における１日あたりの投与量としては、推奨用量で投与することが好ましい。
　なお、本発明において「推奨用量」とは、臨床試験などにより決定された、重篤な副作用を発症せずに安全に使用できる範囲で、最大の治療効果をもたらす投与量であり、具体的には、日本独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　Ａｇｅｎｃｙ）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ；Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ　Ａｇｅｎｃｙ）等の公的機関や団体により承認・推奨・勧告され、添付文書・インタビューフォーム・治療ガイドライン等に記載された投与量が挙げられ、ＰＭＤＡ、ＦＤＡ又はＥＭＡのいずれかの公的機関により承認された投与量が好ましい。
　本発明のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、並びにＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。
　一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩、及びＢＩＩＢ０２１の場合は、経口剤が好ましい。タネスピマイシン、及びガネテスピブの場合は、注射剤が好ましい。
　本発明におけるＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、並びにＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物は、その投与形態に応じて、薬学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
　本発明にはまた、生体試料においてＩＤＯタンパク質又はＩＤＯ遺伝子を検出する工程を含む、ＨＳＰ９０を阻害する化合物による化学療法の有効性の判定方法が包含される。生体試料中からＩＤＯタンパク質及び／又はＩＤＯ遺伝子を検出した場合、ＨＳＰ９０を阻害する化合物による化学療法が有効であると判定される。好ましくは生体試料中からＩＤＯタンパク質を検出した場合、ＨＳＰ９０を阻害する化合物による化学療法が有効であると判定される。
　本発明において「生体試料」とは、生体から採取した試料（例えば、細胞、組織、臓器、体液（血液、リンパ液等）、消化液、尿）のみならず、これらの試料から得られる核酸抽出物（ゲノムＤＮＡ抽出物、ｍＲＮＡ抽出物、ｍＲＮＡ抽出物から調製されたｃＤＮＡ調製物やｃＲＮＡ調製物等）やタンパク質抽出物も含む。また、前記生体試料は、ホルマリン固定処理、アルコール固定処理、凍結処理又はパラフィン包埋処理が施してあるものでもよい。生体は、ヒト及びその他の哺乳動物、例えば、サル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ等が挙げられる。
　生体試料は、ＨＳＰ９０を阻害する化合物による化学療法がＩＤＯ陽性腫瘍の予防及び／又は治療を対象とする場合、好ましくはがん患者由来の試料であり、より好ましくは腫瘍細胞を含む試料である。また、生体試料の採取方法は、生体試料の種類に応じて適宜選択することができる。
　次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
実施例１　ＨＳＰ９０を阻害する化合物によるＩＤＯタンパク質の発現阻害効果
　ウエスタンブロット法により、タンパク質発現を検出した。ヒト胃癌株ＮＣＩ－Ｎ８７（ＣＲＬ－５８２２）はＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）より購入した。細胞は、１０％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０（和光純薬株式会社）培地を用いて、培養し使用した。細胞を６ウェルプレート（＃１４０６７５、Ｎｕｎｃ）に１ウェル辺り１×１０6個となるように播種した。３７℃、５％　ＣＯ2インキュベーターにて２４時間培養後に、１００　Ｕ／ｍＬのＩＮＦγ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社）及び被検物質［タネスピマイシン（Ｂｉｏｔｒｅｎｄ）、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びＣｏｍｐｏｕｎｄ　１］を０．００１、０．０１、０．１及び１μＭ添加し、さらに２４時間培養した。培養後、氷冷したＰＢＳで細胞を洗浄した後、細胞溶解剤を用いて細胞を溶解させた。細胞溶液を遠心後、可溶画分を分取し、熱変性後にＳＤＳ－ＰＡＧＥによりタンパク質の分離を行った。
　Ｍｉｌｌｉ－Ｑで１０倍希釈したＴＢＳＴ（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ）を洗浄液として用い、５％　Ｂｌｏｃｋｉｎｇ　Ｏｎｅ（ナカライテスク）を含むＴＢＳＴを抗体希釈液として用いた。
　ＳＤＳ－ＰＡＧＥ終了後、ブロッティング装置（Ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ　Ｔｕｒｂｏ　Ｔｒａｎｓｆｅｒ　Ｓｙｓｔｅｍ，Ｂｉｏｒａｄ）を用いてＰＶＤＦ膜（Ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ　Ｔｕｒｂｏ　Ｍｉｄｉ　ＰＶＤＦ　Ｔｒａｎｓｆｅｒ　Ｐａｃｋ，Ｂｉｏｒａｄ）に転写した。転写膜はＢｌｏｃｋｉｎｇ　Ｏｎｅを用いて、室温で６０分以上インキュベートしてブロッキングを行った。転写膜を抗体希釈液で１０００倍希釈したＩＤＯ（Ｄ５Ｊ４ＥTM）Ｒａｂｂｉｔ　ｍＡｂ（Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、又は抗体希釈液で１０００倍希釈したＧＡＰＤＨ（１４Ｃ１０）Ｒａｂｂｉｔ　ｍＡｂ（Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に浸し一晩反応させた。ＰＶＤＦ膜を洗浄液で１回洗浄した後、二次抗体として、抗体希釈液で１０００倍希釈したＡｎｔｉ－ｒａｂｂｉｔ　ＩｇＧ，ＨＲＰ－ｌｉｎｋｅｄ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を反応させた。ＰＶＤＦ膜を洗浄液で３回洗浄した後、ＧＡＰＤＨ検出用にＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ　Ｗｅｓｔ　Ｐｉｃｏ　Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）あるいはＩＤＯ検出用にＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ　Ｗｅｓｔ　Ｄｕｒａ　Ｅｘｔｅｎｄｅｄ　Ｄｕｒａｔｉｏｎ　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）に浸し、イメージアナライザーＡｍｅｒｓｈａｍ　Ｉｍａｇｅｒ　６００ＱＣ（ＧＥヘルスケア・ジャパン株式会社）を用いて化学発光を検出した。
　結果を図１に示す。
　図１より、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びＣｏｍｐｏｕｎｄ　１は、濃度依存的にＩＤＯの発現を阻害する効果を示した。
実施例２　ＨＳＰ９０を阻害する化合物によるＩＤＯ陽性細胞の増殖抑制効果
２－１　ＩＦＮγを添加した細胞株におけるＩＤＯの発現
　ヒト胃癌株ＮＣＩ－Ｎ８７（ＣＲＬ－５８２２）、ヒト肺癌株ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ＣＲＬ－５９０８）及びヒト肺癌株ＨＣＣ８２７（ＣＲＬ－２８６８）はＡＴＣＣより、ヒト消化間質腫瘍株ＧＩＳＴ－Ｔ１（ＧＩＳＴ０１）はコスモ・バイオ株式会社より購入した。ＮＣＩ－Ｎ８７、ＮＣＩ－Ｈ１９７５及びＨＣＣ８２７は１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０（和光純薬株式会社）培地を用いて、ＧＩＳＴ－Ｔ１は１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ（和光純薬株式会社）培地を用いて培養し、使用した。ＩＤＯタンパク質及びＧＡＰＤＨの検出方法は、上記実施例１と同様の方法で実施した。
　結果を図２に示す。
　図２より、ＧＩＳＴ－Ｔ１、ＨＣＣ８２７、ＮＣＩ－Ｈ１９７５及びＮＣＩ－Ｎ８７は、ＩＦＮγを添加することによりＩＤＯの発現が誘導されることが確認できた。
２－２　ＩＤＯ陽性細胞における増殖抑制効果
　ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ２．０　Ａｓｓａｙ（＃Ｇ９２４３，プロメガ株式会社）により、生存細胞に由来するＡＴＰを定量することで、被験物質の細胞増殖阻害能を判定した。ＧＩＳＴ－Ｔ１、ＨＣＣ８２７、ＮＣＩ－Ｈ１９７５及びＮＣＩ－Ｎ８７の各細胞を９６ウェルプレート（＃１６５３０５，Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）に１ウェル辺りそれぞれ１×１０4個（ＮＣＩ－Ｎ８７）、２×１０3個（ＨＣＣ８２７及びＮＣＩ－Ｈ１９７５）及び３×１０3個（ＧＩＳＴ－Ｔ１）となるように播種し、３７℃、５％　ＣＯ2インキュベーターにて２４時間培養した。２４時間培養後に、１００　Ｕ／ｍＬのＩＮＦγ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）及び被験物質（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１）を０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３及び１０μＭ添加し、さらに７２時間培養した。培地と等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ２．０　Ａｓｓａｙ試薬を各ウェルに添加し、遮光条件下、シェーカーで２分間攪拌した後、室温で約１０分間プレートを静置した。マイクロプレートリーダー（ＥｎＳｐｉｒｅＴＭ　Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ　Ｐｌａｔｅ　Ｒｅａｄｅｒ，株式会社パーキンエルマージャパン）で発光量を測定し、各ウェルの生細胞数の指標とした。被験物質未処理群（コントロール）の発光量を対照として、下記の式を用いて細胞生存率（％）を求めた。得られた生存率から生存する細胞数がコントロールの５０％まで抑制される濃度（ＩＣ５０（μＭ））を、回帰分析ツールＸＬｆｉｔ５．３．０．８（ＩＤＢＳ　Ｌｔｄ．）を用いたカーブフィッティングの回帰分析ツールにより決定した。
細胞生存率（％）＝Ｔ／Ｃ×１００
　Ｔ：被験物質を添加したウェルの発光量
　Ｃ：被験物質を添加しなかったウェルの発光量
　結果を表１及び図３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　ＩＦＮγ添加によりＩＤＯを発現した細胞（ＩＤＯ陽性細胞）に対して、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１は、濃度依存的に細胞増殖抑制効果を示した。
　以上の結果から、ＨＳＰ９０を阻害する化合物は、ＩＤＯの発現阻害効果及びＩＤＯ陽性細胞に対する細胞増殖抑制効果を示した。
実施例３　ＩＦＮγを添加した細胞株におけるＨＳＰ９０の発現
　ＮＣＩ－Ｎ８７及びＮＣＩ－Ｈ１９７５は１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０（和光純薬株式会社）培地を用いて培養し、使用した。ＨＳＰ９０の検出は、１次抗体として抗体希釈液で１０００倍希釈したＨＳＰ９０（Ｃ４５Ｇ５）Ｒａｂｂｉｔ　ｍＡｂ（Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用い、ＨＳＰ９０検出用に二次抗体として、Ａｎｔｉ－ｒａｂｂｉｔ　ＩｇＧ，ＨＲＰ－ｌｉｎｋｅｄ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いた以外は、実施例１と同様である。また、ＧＡＰＤＨの検出は、実施例１と同様の方法で実施した。
　結果を図４に示す。
　図４より、ＮＣＩ－Ｈ１９７５及びＮＣＩ－Ｎ８７において、ＨＳＰ９０の発現は、ＩＦＮγの添加によって変動しなかった。

Claims (20)

  1. 　ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
  2. 　ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    　Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    　Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    　Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    　Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    　Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    　Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    　Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    　Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    　Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    　Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上である請求項１記載のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
  3. 　アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
    　Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
    　Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
    　Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
    　Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
    　Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
    　Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
    　Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
    　Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
    　Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
    　Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；
    　Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；
    　Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である請求項２記載のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
  4. 　アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである請求項２又は３記載のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
  5. 　ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物。
  6. 　ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療に使用するためのＨＳＰ９０を阻害する化合物。
  7. 　ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    　Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    　Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    　Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    　Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    　Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    　Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    　Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    　Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    　Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    　Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上の化合物である請求項６記載のＨＳＰ９０を阻害する化合物。
  8. 　アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
    　Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
    　Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
    　Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
    　Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
    　Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
    　Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
    　Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
    　Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
    　Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
    　Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；
    　Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；
    　Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である請求項７記載のＨＳＰ９０を阻害する化合物。
  9. 　アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである請求項７又は８記載のＨＳＰ９０を阻害する化合物。
  10. 　ＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物としての使用のためのＨＳＰ９０を阻害する化合物。
  11. 　ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤を製造するための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
  12. 　ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    　Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    　Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    　Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    　Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    　Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    　Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    　Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    　Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    　Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    　Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上の化合物である請求項１１記載の使用。
  13. 　アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
    　Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
    　Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
    　Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
    　Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
    　Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
    　Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
    　Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
    　Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
    　Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
    　Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；
    　Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；
    　Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である請求項１２記載の使用。
  14. 　アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである請求項１２又は１３記載の使用。
  15. 　ＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物を製造するための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
  16. 　ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療方法であって、それを必要とする対象に、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の有効量を投与することを含む、方法。
  17. 　ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    　Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    　Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    　Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    　Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    　Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    　Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    　Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    　Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    　Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    　Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上の化合物である請求項１６記載の方法。
  18. 　アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
    　Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
    　Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
    　Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
    　Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
    　Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
    　Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
    　Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
    　Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
    　Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
    　Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；
    　Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；
    　Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である請求項１７記載の方法。
  19. 　アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである請求項１７又は１８記載の方法。
  20. 　ＩＤＯ陽性腫瘍の予防及び／又は治療方法であって、それを必要とする対象に、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の有効量を投与することを含む、方法。
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