TWI733055B - 與ido之表現有關之疾病之預防及/或治療劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑、以及IDO陽性腫瘤之治療用醫藥組合物。 本發明係關於一種以抑制HSP90之化合物作為有效成分的與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑、以及IDO陽性腫瘤之治療用醫藥組合物。

Description

與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑
本發明係關於一種與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑、以及IDO陽性腫瘤之治療用醫藥組合物。
吲哚胺2,3-雙加氧酶(以下稱為IDO)係色胺酸沿犬尿胺酸途徑分解為犬尿胺酸過程中之第一酵素且限速酵素。藉由樹狀細胞表現之IDO會局部使色胺酸枯竭，使細胞凋亡促進性犬尿胺酸增加，藉此影響T細胞之增殖及存活。因此，樹狀細胞中之IDO誘導成為與控制性T細胞一起作用於免疫寬容之重要之免疫抑制因子。 認為於人癌細胞中，藉由IFNγ(Interferon gamma，伽馬干擾素)刺激而誘導IDO之活化，其引起色胺酸之枯竭，抑制周圍之腫瘤免疫細胞而進行免疫逃逸，維持癌細胞之存活及增殖。又，臨床試驗中有癌之化學療法及放射線療法中之預後不良係與IDO之高表現有關之見解。另外，業界已實施之若干IDO抑制劑之臨床試驗提示IDO抑制劑有可能對廣泛之癌種有用(非專利文獻1)。進而，亦提示了與病毒感染症、神經退化性疾病、自體免疫疾病等之關聯等。 根據該等情況，認為IDO之抑制作為與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑有用。
另一方面，熱休克蛋白(以下稱為HSP)90為一種豐富存在之分子伴護蛋白，約占細胞內全可溶性蛋白之1～2%。分子伴護蛋白係指於其他蛋白質之功能性結構之形成促進或保持、正確締合之促進、不必要凝集之抑制、免於分解之保護、分泌促進等多方面發揮功能之一群蛋白質(非專利文獻2)。不同於其他伴護蛋白質，HSP90於大部分之多肽之生物合成中並非必須(非專利文獻2)。 HSP90藉由維持客戶蛋白之正常功能而深切關係到細胞之增殖、存活(非專利文獻3、4)。進而，引起癌化或癌惡化之突變型或嵌合型因子(例如BCR(B cell receptor，B細胞抗原受體)-ABL、NPM(Nucleophosmin，核磷蛋白)-ALK(Anaplastic lymphoma kinase，間變性淋巴瘤激酶))其正常活動離不開HSP90，據此尤其顯示出HSP90於癌化-癌之存活-增殖-惡化-轉移等過程中之重要性(非專利文獻3)。 若利用格爾德黴素(Geldanamycin)等特異性抑制劑抑制HSP90之伴護功能，則會引起客戶蛋白之不活化及不穩定化與分解，其結果誘導細胞停止增殖或凋亡(非專利文獻5)。就HSP90之生理功能而言，HSP90抑制劑具有可同時抑制與癌之存活、增殖有關之複數個訊號傳遞路徑之特徵，因此HSP90抑制劑有望成為具有廣泛且高效之抗癌作用之藥劑。又，源自癌細胞之HSP90之活性高於源自正常細胞之HSP90，對ATP(adenosine triphosphate，三磷酸腺苷)或抑制劑之親和性較高，基於該見解而期待HSP90抑制劑成為癌選擇性較高之藥劑(非專利文獻6)。 本案申請人於專利文獻1中針對具有較高抑制活性之HSP90抑制劑作有報告。
然而，迄今為止尚不知曉抑制HSP90之化合物具有IDO抑制作用。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2011/004610號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Int. Immunopharmacol., 47 : 70-77 (2017) [非專利文獻2]Nat. Rev. Cancer, 5 : 761-772 (2005) [非專利文獻3]TRENDS Mol. Med., 10 : 283-290 (2004) [非專利文獻4]Clin. Cancer Res., 15 : 9-14 (2009) [非專利文獻5]Curr. Opin. Pharmacol., 8 : 370-374 (2008) [非專利文獻6]Drug Resist. Updat., 12 : 17-27 (2009)
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑、以及IDO陽性腫瘤之治療用醫藥組合物。 [解決問題之技術手段]
本發明者為了尋求與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑，經研究發現，抑制HSP90之化合物對IDO具有優異之表現抑制活性。
即，本發明提供以下之發明[1]～[20]。 [1]一種與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑，其係以抑制HSP90之化合物作為有效成分。 [2]如[1]記載之與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑，其中抑制HSP90之化合物為選自下述通式(I)所表示之氮雜雙環式化合物、坦螺旋黴素(Tanespimycin)、Ganetespib、BIIB021及該等之鹽中之至少1種以上，
[化1]
Figure 02_image003
(式中，X1 表示CH或N； X2 、X3 及X4 之任一者為N，其他者表示CH； Y1 、Y2 、Y3 及Y4 之任一者或兩者為C-R4 ，其他者相同或不同，表示CH或N； R1 表示可具有取代基之具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性不飽和雜環基； R2 表示氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基或可具有取代基之碳數2～6之烯基； R3 表示氰基或-CO-R5 ； R4 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、可具有取代基之碳數1～6之烷基、碳數2～6之烯基、碳數1～6之烷氧基、芳香族烴基、-N(R6 )(R7 )、-S-R8 或-CO-R9 ； R5 表示可具有羥基之胺基、或者可具有取代基之單或二烷基胺基； R6 及R7 相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基、碳數1～6之鹵烷基、可具有取代基之碳數3～7之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族烴基、可具有取代基之飽和雜環基、或可具有取代基之不飽和雜環基，或者R6 與R7 可連同該等所鍵結之氮原子一起形成飽和雜環基； R8 表示可具有取代基之碳數3～7之環烷基、或可具有取代基之芳香族烴基； R9 表示氫原子、羥基、可具有羥基之胺基、或者可具有取代基之單或二烷基胺基)。 [3]如[2]記載之與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑，其中氮雜雙環式化合物係如下化合物，於通式(I)中， X1 為CH或N； X2 為N，X3 及X4 為CH； Y1 及Y3 為CH，Y2 及Y4 之任一者或兩者為C-R4 ，其他者為CH； R1 為可具有取代基之1H-咪唑-1-基、可具有取代基之吡唑-4-基、可具有取代基之噻吩-3-基、可具有取代基之呋喃-2-基、可具有取代基之吡啶-3-基、可具有取代基之吡啶-4-基、可具有取代基之吲哚-5-基、可具有取代基之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、可具有取代基之苯并呋喃-2-基、可具有取代基之喹啉-3-基、可具有取代基之5,6,7,8-四氫喹啉-3-基之任一者； R2 為可具有鹵素原子之碳數1～6之烷基或碳數2～6之烯基； R3 為-CO-R5 ； R4 為鹵素原子、單或二(碳數1～6烷基)胺基、或者可包含具有1個或2個N、S、O中之任意雜原子之單環性5～7員飽和雜環基的碳數1～6之烷基、碳數1～6之烷氧基、-N(R6 )(R7 )、-S-R8 或-CO-R9 ； R5 為胺基、或者單或二(碳數1～6烷基)胺基； R6 為氫原子或可具有取代基之碳數1～6之烷基； R7 為氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基、可具有取代基之碳數3～7之環烷基、可具有取代基之碳數7～12之芳烷基、可具有取代基之碳數6～14之芳香族烴基、具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性之可具有取代基之飽和雜環基、或者具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性之可具有取代基之不飽和雜環基，或者R6 與R7 連同該等所鍵結之氮原子一起形成5～7員飽和雜環基； R8 為可具有取代基之碳數3～7之環烷基或可具有取代基之碳數6～14之芳香族烴基； R9 為氫原子、羥基、胺基、或者單或二(碳數1～6烷基)胺基。 [4]如[2]或[3]記載之與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑，其中氮雜雙環式化合物為3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺。 [5]一種IDO陽性腫瘤之治療用醫藥組合物，其係以抑制HSP90之化合物作為有效成分。 [6]一種抑制HSP90之化合物，其係用於預防及/或治療與IDO之表現有關之疾病。 [7]如[6]記載之抑制HSP90之化合物，其中抑制HSP90之化合物為選自下述通式(I)所表示之氮雜雙環式化合物、坦螺旋黴素、Ganetespib、BIIB021及該等之鹽選自中之至少1種以上之化合物，
[化2]
Figure 02_image005
(式中，X1 表示CH或N； X2 、X3 及X4 之任一者為N，其他者表示CH； Y1 、Y2 、Y3 及Y4 之任一者或兩者為C-R4 ，其他者相同或不同，表示CH或N； R1 表示可具有取代基之具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性不飽和雜環基； R2 表示氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基或可具有取代基之碳數2～6之烯基； R3 表示氰基或-CO-R5 ； R4 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、可具有取代基之碳數1～6之烷基、碳數2～6之烯基、碳數1～6之烷氧基、芳香族烴基、-N(R6 )(R7 )、-S-R8 或-CO-R9 ； R5 表示可具有羥基之胺基、或者可具有取代基之單或二烷基胺基； R6 及R7 相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基、碳數1～6之鹵烷基、可具有取代基之碳數3～7之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族烴基、可具有取代基之飽和雜環基、或可具有取代基之不飽和雜環基，或者R6 與R7 可連同該等所鍵結之氮原子一起形成飽和雜環基； R8 表示可具有取代基之碳數3～7之環烷基、或可具有取代基之芳香族烴基； R9 表示氫原子、羥基、可具有羥基之胺基、或者可具有取代基之單或二烷基胺基)。 [8]如[7]記載之抑制HSP90之化合物，其中氮雜雙環式化合物係如下化合物：於通式(I)中， X1 為CH或N； X2 為N，X3 及X4 為CH； Y1 及Y3 為CH，Y2 及Y4 之任一者或兩者為C-R4 ，其他者為CH； R1 為可具有取代基之1H-咪唑-1-基、可具有取代基之吡唑-4-基、可具有取代基之噻吩-3-基、可具有取代基之呋喃-2-基、可具有取代基之吡啶-3-基、可具有取代基之吡啶-4-基、可具有取代基之吲哚-5-基、可具有取代基之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、可具有取代基之苯并呋喃-2-基、可具有取代基之喹啉-3-基、可具有取代基之5,6,7,8-四氫喹啉-3-基之任一者； R2 為可具有鹵素原子之碳數1～6之烷基或碳數2～6之烯基； R3 為-CO-R5 ； R4 為鹵素原子、單或二(碳數1～6烷基)胺基、或者可包含具有1個或2個N、S、O中之任意雜原子之單環性5～7員飽和雜環基的碳數1～6之烷基、碳數1～6之烷氧基、-N(R6 )(R7 )、-S-R8 或-CO-R9 ； R5 為胺基、或者單或二(碳數1～6烷基)胺基； R6 為氫原子或可具有取代基之碳數1～6之烷基； R7 為氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基、可具有取代基之碳數3～7之環烷基、可具有取代基之碳數7～12之芳烷基、可具有取代基之碳數6～14之芳香族烴基、具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性之可具有取代基之飽和雜環基、或者具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性之可具有取代基之不飽和雜環基，或者R6 與R7 連同該等所鍵結之氮原子一起形成5～7員飽和雜環基； R8 為可具有取代基之碳數3～7之環烷基或可具有取代基之碳數6～14之芳香族烴基； R9 為氫原子、羥基、胺基、或者單或二(碳數1～6烷基)胺基。 [9]如[7]或[8]記載之抑制HSP90之化合物，其中氮雜雙環式化合物為3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺。 [10]一種抑制HSP90之化合物，其係用作IDO陽性腫瘤之治療用醫藥組合物。 [11]一種抑制HSP90之化合物用於製造與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑之用途。 [12]如[11]記載之用途，其中抑制HSP90之化合物為選自下述通式(I)所表示之氮雜雙環式化合物、坦螺旋黴素、Ganetespib、BIIB021及該等之鹽中之至少1種以上之化合物，
[化3]
Figure 02_image007
(式中，X1 表示CH或N； X2 、X3 及X4 之任一者為N，其他者表示CH； Y1 、Y2 、Y3 及Y4 之任一者或兩者為C-R4 ，其他者相同或不同，表示CH或N； R1 表示可具有取代基之具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性不飽和雜環基； R2 表示氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基或可具有取代基之碳數2～6之烯基； R3 表示氰基或-CO-R5 ； R4 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、可具有取代基之碳數1～6之烷基、碳數2～6之烯基、碳數1～6之烷氧基、芳香族烴基、-N(R6 )(R7 )、-S-R8 或-CO-R9 ； R5 表示可具有羥基之胺基、或者可具有取代基之單或二烷基胺基； R6 及R7 相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基、碳數1～6之鹵烷基、可具有取代基之碳數3～7之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族烴基、可具有取代基之飽和雜環基、或可具有取代基之不飽和雜環基，或者R6 與R7 可連同該等所鍵結之氮原子一起形成飽和雜環基； R8 表示可具有取代基之碳數3～7之環烷基、或可具有取代基之芳香族烴基； R9 表示氫原子、羥基、可具有羥基之胺基、或者可具有取代基之單或二烷基胺基)。 [13]如[12]記載之用途，其中氮雜雙環式化合物係如下化合物：於通式(I)中， X1 為CH或N； X2 為N，X3 及X4 為CH； Y1 及Y3 為CH，Y2 及Y4 之任一者或兩者為C-R4 ，其他者為CH； R1 為可具有取代基之1H-咪唑-1-基、可具有取代基之吡唑-4-基、可具有取代基之噻吩-3-基、可具有取代基之呋喃-2-基、可具有取代基之吡啶-3-基、可具有取代基之吡啶-4-基、可具有取代基之吲哚-5-基、可具有取代基之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、可具有取代基之苯并呋喃-2-基、可具有取代基之喹啉-3-基、可具有取代基之5,6,7,8-四氫喹啉-3-基之任一者； R2 為可具有鹵素原子之碳數1～6之烷基或碳數2～6之烯基； R3 為-CO-R5 ； R4 為鹵素原子、單或二(碳數1～6烷基)胺基、或者可包含具有1個或2個N、S、O中之任意雜原子之單環性5～7員飽和雜環基的碳數1～6之烷基、碳數1～6之烷氧基、-N(R6 )(R7 )、-S-R8 或-CO-R9 ； R5 為胺基、或者單或二(碳數1～6烷基)胺基； R6 為氫原子或可具有取代基之碳數1～6之烷基； R7 為氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基、可具有取代基之碳數3～7之環烷基、可具有取代基之碳數7～12之芳烷基、可具有取代基之碳數6～14之芳香族烴基、具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性之可具有取代基之飽和雜環基、或者具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性之可具有取代基之不飽和雜環基，或者R6 與R7 連同該等所鍵結之氮原子一起形成5～7員飽和雜環基； R8 為可具有取代基之碳數3～7之環烷基或可具有取代基之碳數6～14之芳香族烴基； R9 為氫原子、羥基、胺基、或者單或二(碳數1～6烷基)胺基。 [14]如[12]或[13]記載之用途，其中氮雜雙環式化合物為3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺。 [15]一種抑制HSP90之化合物用於製造IDO陽性腫瘤之治療用醫藥組合物之用途。 [16]一種與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療方法，其包括對需要其之對象投予有效量之抑制HSP90之化合物。 [17]如[16]記載之方法，其中抑制HSP90之化合物為選自下述通式(I)所表示之氮雜雙環式化合物、坦螺旋黴素、Ganetespib、BIIB021及該等之鹽中之至少1種以上之化合物，
[化4]
Figure 02_image009
(式中，X1 表示CH或N； X2 、X3 及X4 之任一者為N，其他者表示CH； Y1 、Y2 、Y3 及Y4 之任一者或兩者為C-R4 ，其他者相同或不同，表示CH或N； R1 表示可具有取代基之具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性不飽和雜環基； R2 表示氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基或可具有取代基之碳數2～6之烯基； R3 表示氰基或-CO-R5 ； R4 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、可具有取代基之碳數1～6之烷基、碳數2～6之烯基、碳數1～6之烷氧基、芳香族烴基、-N(R6 )(R7 )、-S-R8 或-CO-R9 ； R5 表示可具有羥基之胺基、或者可具有取代基之單或二烷基胺基； R6 及R7 相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基、碳數1～6之鹵烷基、可具有取代基之碳數3～7之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族烴基、可具有取代基之飽和雜環基、或可具有取代基之不飽和雜環基，或者R6 與R7 可連同該等所鍵結之氮原子一起形成飽和雜環基； R8 表示可具有取代基之碳數3～7之環烷基、或可具有取代基之芳香族烴基； R9 表示氫原子、羥基、可具有羥基之胺基、或者可具有取代基之單或二烷基胺基)。 [18]如[17]記載之方法，其中氮雜雙環式化合物係如下化合物：於通式(I)中， X1 為CH或N； X2 為N，X3 及X4 為CH； Y1 及Y3 為CH，Y2 及Y4 之任一者或兩者為C-R4 ，其他者為CH； R1 為可具有取代基之1H-咪唑-1-基、可具有取代基之吡唑-4-基、可具有取代基之噻吩-3-基、可具有取代基之呋喃-2-基、可具有取代基之吡啶-3-基、可具有取代基之吡啶-4-基、可具有取代基之吲哚-5-基、可具有取代基之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、可具有取代基之苯并呋喃-2-基、可具有取代基之喹啉-3-基、可具有取代基之5,6,7,8-四氫喹啉-3-基之任一者； R2 為可具有鹵素原子之碳數1～6之烷基或碳數2～6之烯基； R3 為-CO-R5 ； R4 為鹵素原子、單或二(碳數1～6烷基)胺基、或者可包含具有1個或2個N、S、O中之任意雜原子之單環性5～7員飽和雜環基的碳數1～6之烷基、碳數1～6之烷氧基、-N(R6 )(R7 )、-S-R8 或-CO-R9 ； R5 為胺基、或者單或二(碳數1～6烷基)胺基； R6 為氫原子或可具有取代基之碳數1～6之烷基； R7 為氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基、可具有取代基之碳數3～7之環烷基、可具有取代基之碳數7～12之芳烷基、可具有取代基之碳數6～14之芳香族烴基、具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性之可具有取代基之飽和雜環基、或者具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性之可具有取代基之不飽和雜環基，或者R6 與R7 連同該等所鍵結之氮原子一起形成5～7員飽和雜環基； R8 為可具有取代基之碳數3～7之環烷基或可具有取代基之碳數6～14之芳香族烴基； R9 為氫原子、羥基、胺基、或者單或二(碳數1～6烷基)胺基。 [19]如[17]或[18]記載之方法，其中氮雜雙環式化合物為3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺。 [20]一種IDO陽性腫瘤之預防及/或治療方法，其包括對需要其之對象投予有效量之抑制HSP90之化合物。
本發明亦關於以下之態樣。 ・一種抑制HSP90之化合物，其用於預防及/或治療與IDO之表現有關之疾病。 ・一種抑制HSP90之化合物之用途，其用於預防及/或治療與IDO之表現有關之疾病。 ・一種抑制HSP90之化合物之用途，其用於製造與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑。 ・一種抑制HSP90之化合物，其用於治療IDO陽性腫瘤。 ・一種抑制HSP90之化合物之用途，其用於治療IDO陽性腫瘤。 ・一種與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療方法，其包括如下步驟：對需要預防及/或治療與IDO之表現有關之疾病之患者投予有效量之抑制HSP90之化合物。 ・一種抑制HSP90之化合物之用途，其用於製造IDO陽性腫瘤之治療用醫藥組合物。 ・一種IDO陽性腫瘤之預防及/或治療方法，其包括如下步驟：對患者投予對於預防及/或治療有效之量之抑制HSP90之化合物。 ・一種IDO抑制劑，其係以抑制HSP90之化合物作為有效成分。 ・一種IDO抑制方法，其包括如下步驟：對需要其之對象投予有效量之抑制HSP90之化合物。 ・一種抑制HSP90之化合物，其用於IDO抑制。 [發明之效果]
根據本發明之與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑，提供一種用於治療藉由IDO之表現抑制作用而能夠改善之疾病、IDO陽性腫瘤之新治療法。
本發明係關於一種以抑制HSP90之化合物作為有效成分的與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑、以及IDO陽性腫瘤之治療用醫藥組合物。
本發明之「吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)」係亦稱為IDO1之蛋白質，包括人或非人哺乳動物之IDO蛋白質。較佳為人IDO蛋白質。 於本發明中，「IDO蛋白質」包括作為其可變剪接體(splice variant)之同功異型物(isoform)，若為源自人類者，則例如可列舉包含GenPept登錄號NP_002155所表示之胺基酸序列之蛋白質。又，於本發明中，所謂「IDO基因」，可列舉包含編碼上述胺基酸序列之鹼基序列之基因，若為源自人類者，則例如可列舉包含GenBank登錄號NM_002164所表示之鹼基序列之基因。
於本發明中，「抑制HSP90之化合物」係指抑制HSP90活性之化合物。HSP90如上所述為作為分子伴護蛋白發揮功能之分子量90kDa之熱休克蛋白質。「HSP90活性」可藉由在適宜之HSP90結合抑制分析中，例如對會與HSP90之ATP結合部位結合之化合物(格爾德黴素等)進行標記，測定該標記化合物結合抑制效果而進行試驗。例如可依據國際公開第2011/004610號說明書之試驗例1所記載之方法進行評價。
作為抑制HSP90之化合物，例如可列舉：下述通式(I)所表示之氮雜雙環式化合物、格爾德黴素、坦螺旋黴素、阿螺旋黴素(Alvespimycin)、Luminespib、Ganetespib、Onalespib、CUDC-305、DS-2248、SNX-2112、SNX-5422、KW-2478、AB-010、XL888、MPC-3100、PU-H71、BIIB021、BIIB028、或該等之鹽等。 抑制HSP90之化合物較佳為下述通式(I)所表示之氮雜雙環式化合物、坦螺旋黴素、Ganetespib、BIIB021、或該等之鹽，更佳為下述通式(I)所表示之氮雜雙環式化合物或其鹽。
[化5]
Figure 02_image011
(式中，X1 表示CH或N； X2 、X3 及X4 之任一者為N，其他者表示CH； Y1 、Y2 、Y3 及Y4 之任一者或兩者為C-R4 ，其他者相同或不同，表示CH或N； R1 表示可具有取代基之具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性不飽和雜環基； R2 表示氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基或可具有取代基之碳數2～6之烯基； R3 表示氰基或-CO-R5 ； R4 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、可具有取代基之碳數1～6之烷基、碳數2～6之烯基、碳數1～6之烷氧基、芳香族烴基、-N(R6 )(R7 )、-S-R8 或-CO-R9 ； R5 表示可具有羥基之胺基、或者可具有取代基之單或二烷基胺基； R6 及R7 相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基、碳數1～6之鹵烷基、可具有取代基之碳數3～7之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族烴基、可具有取代基之飽和雜環基、或可具有取代基之不飽和雜環基，或者R6 與R7 可連同該等所鍵結之氮原子一起形成飽和雜環基； R8 表示可具有取代基之碳數3～7之環烷基、或可具有取代基之芳香族烴基； R9 表示氫原子、羥基、可具有羥基之胺基、或者可具有取代基之單或二烷基胺基)。
於本案說明書中，作為「取代基」，例如可列舉：鹵素原子、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳烷基、羥基烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基-烷基、環烷氧基、環烷基-烷氧基、芳烷氧基、芳烷氧基-烷基、烷硫基、環烷基-烷硫基、胺基、單或二烷基胺基、環烷基-烷基胺基、醯基、醯氧基、側氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、胺甲醯基、飽和或不飽和雜環基、芳香族烴基、飽和雜環氧基等，於存在上述取代基之情形時，其個數典型而言為1～3個。
上述取代基中，作為鹵素原子，可列舉：氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。 上述取代基中，作為烷基、鹵烷基，較佳為表示碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀烷基、或者該等烷基之1個～全部氫原子被取代為上述鹵素原子之基，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等烷基，三氟甲基等鹵烷基。 上述取代基中，作為環烷基，較佳為碳數3～7之環烷基，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。 上述取代基中，作為環烷基-烷基，較佳為經碳數3～7之環烷基取代之碳數1～6之烷基，可列舉：環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基等。 上述取代基中，作為芳烷基，較佳為表示經碳數6～14之芳香族烴基取代之碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀烷基，可列舉：苄基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基、萘基乙基等。 上述取代基中，作為羥基烷基，較佳為表示具有羥基之上述碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀烷基，可列舉：羥基甲基、羥基乙基等。 上述取代基中，作為烯基，較佳為表示包含碳-碳雙鍵之碳數2～6之烯基，可列舉：乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。 上述取代基中，作為炔基，較佳為表示碳-碳三鍵之碳數2～6之炔基，可列舉：乙炔基、炔丙基等。
上述取代基中，作為烷氧基、鹵烷氧基，較佳為表示碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀烷氧基、或者該等烷氧基經上述鹵素原子取代而成之基，可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-甲基-丁氧基、新戊氧基、戊烷-2-基氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、全氟乙氧基、3-氟-2-(氟甲基)-丙氧基、1,3-二氟丙烷-2-基氧基、2,2,3,3,3-五氟-1-丙氧基等。 上述取代基中，作為環烷氧基，較佳為碳數3～7之環烷氧基，可列舉：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基。 上述取代基中，作為烷氧基-烷基，較佳為表示經上述碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀烷氧基取代之上述碳數1～6之烷基，可列舉：甲氧基甲基、乙氧基甲基等。 上述取代基中，作為環烷基-烷氧基，較佳為經碳數3～7之環烷基取代之碳數1～6之烷氧基，可列舉：環丙基甲氧基、環丙基乙氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基等。 上述取代基中，作為芳烷氧基，較佳為表示具有上述芳烷基之氧基，可列舉：苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基、萘乙氧基等。 上述取代基中，作為芳烷氧基-烷基，較佳為表示具有上述芳烷氧基之上述碳數1～6之直鏈或具有支鏈之烷基，可列舉：苄氧基甲基、苄氧基乙基等。
上述取代基中，作為烷硫基，較佳為表示碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀烷硫基之(碳數1～6)烷硫基，可列舉：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、己硫基等。 上述取代基中，作為環烷基-烷硫基，較佳為經碳數3～7之環烷基取代之碳數1～6之烷硫基，可列舉：環丙基甲硫基、環丙基乙硫基、環丁基甲硫基、環戊基甲硫基、環己基甲硫基等。
上述取代基中，作為單或二烷基胺基，係表示經上述碳數1～6之直鏈或具有支鏈之烷基單取代或二取代之胺基之單或二(碳數1～6烷基)胺基，可列舉：甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、甲基乙基胺基等。 上述取代基中，作為環烷基-烷基胺基，表示經上述環烷基取代之烷基胺基，可列舉：環丙基甲基胺基、環丁基甲基胺基、環戊基甲基胺基等。
上述取代基中，作為醯基，可列舉：甲醯基、乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、特戊醯基等直鏈或具有支鏈之碳數1～6之醯基、苯甲醯基等。 上述取代基中，作為醯氧基，可列舉：甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、正丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、異戊醯氧基、特戊醯氧基等直鏈或具有支鏈之碳數1～6之醯氧基、苯甲醯氧基，甘胺氧基、丙胺醯氧基、白胺醯氧基等源自胺基酸之醯氧基等。 上述取代基中，作為烷氧基羰基，表示經上述烷氧基取代之羰基，可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、2-甲基-丁氧基羰基、新戊氧基羰基、戊烷-2-基氧基羰基等。 上述取代基中，作為芳烷氧基羰基，較佳為表示經上述芳烷氧基取代之羰基，可列舉：苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、苯丙氧基羰基、萘甲氧基羰基、萘乙氧基羰基等。 上述取代基中，作為胺甲醯基，可列舉：-CONH2 基、(單或二烷基)胺甲醯基、(單或二芳基)胺甲醯基、(N-烷基-N-芳基)胺甲醯基、吡咯啶基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基、哌𠯤胺甲醯基、𠰌啉基胺甲醯基等。
上述取代基中，作為飽和或不飽和雜環基，表示具有較佳為任意1～4個N、S、O中之雜原子之單環性或雙環性之飽和或5～10員不飽和雜環基，例如可列舉：吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、六亞甲基亞胺基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、高哌𠯤基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基等。 上述取代基中，作為芳香族烴基，較佳為表示碳數6～14之芳香族烴基，可列舉：苯基、萘基等。 上述取代基中，作為飽和雜環氧基，表示包含具有1個或2個N、S、O中之任意雜原子之單環性5～7員飽和雜環基、例如吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、六亞甲基亞胺基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、高哌𠯤基等的氧基，可列舉：四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基。
於通式(I)中，X1 表示CH或N。又，於通式(I)中，X2 、X3 及X4 之任一者為N，其他者表示CH。根據該等X1 ～X4 之定義，作為通式(I)中之氮雜雙環骨架之例，可列舉以下結構。
[化6]
Figure 02_image013
(式中，R1 及R2 與上述同義)
該等骨架之中，尤佳為(A-3)及(A-6)。
於通式(I)中，作為R1 所表示之「可具有取代基之具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性不飽和雜環基」之「具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性不飽和雜環基」，較佳為具有選自N、S及O之1～3個雜原子之單環性或雙環性5～10員不飽和雜環基，更佳為具有選自N、S及O之1～3個雜原子之單環性5～6員不飽和雜環基、及具有選自N、S及O之1～3個雜原子之雙環性9～10員不飽和雜環基。 作為該雜環基，較佳為具有咪唑、吡唑、噻吩、呋喃、吡咯、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、三唑、四唑、吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、吲哚、異吲哚、吡咯并吡啶、吲唑、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、苯并咪唑、苯并㗁唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、喹唑啉或喹㗁啉之基。更佳為具有咪唑、吡唑、噻吩、呋喃、吡啶、吲哚、吡咯并吡啶、苯并呋喃、喹啉或四氫喹啉之基，尤佳為具有咪唑、吡啶或喹啉之基。
作為具體例，可列舉：1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、㗁唑-2-基、㗁唑-4-基、㗁唑-5-基、異㗁唑-3-基、異㗁唑-4-基、異㗁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-3-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-2-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、四唑-1-基、四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡𠯤-2-基、吡𠯤-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、嗒𠯤-3-基、嗒𠯤-4-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、異吲哚-1-基、異吲哚-2-基、異吲哚-4-基、異吲哚-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基、1H-吲唑-1-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、2,3-二氫苯并呋喃-2-基、2,3-二氫苯并呋喃-3-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并㗁唑-2-基、苯并㗁唑-4-基、苯并㗁唑-5-基、苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基、嘌呤-8-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、5,6,7,8-四氫喹啉-2-基、5,6,7,8-四氫喹啉-3-基、5,6,7,8-四氫喹啉-4-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基、異喹啉-8-基、喹唑啉-4-基、喹㗁啉-2-基、喹㗁啉-5-基、喹㗁啉-6-基等，較佳為1H-咪唑-1-基、吡唑-4-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、苯并呋喃-2-基、喹啉-3-基、5,6,7,8-四氫喹啉-3-基，更佳為1H-咪唑-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、苯并呋喃-2-基、喹啉-3-基、5,6,7,8-四氫喹啉-3-基，尤佳為1H-咪唑-1-基、吡啶-3-基、喹啉-3-基。
於通式(I)中，作為R1 所表示之上述不飽和雜環基之「取代基」，可例示上述取代基。較佳為選自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、芳烷基、芳烷氧基-烷基、鹵素原子、鹵烷基、醯基、可具有取代基之飽和或不飽和雜環基、可具有取代基之芳香族烴基之中，其個數為1～3個。更佳為選自烷基；烷氧基；可具有烷基、鹵烷基、芳烷基或羥基烷基之不飽和雜環基；可具有烷基、烷氧基或胺甲醯基之芳香族烴基之中，其個數為1～3個。此處，作為可於R1 所表示之不飽和雜環上進行取代之不飽和雜環基，可列舉：吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩等。又，作為芳香族烴基，可列舉：苯基、萘基。
作為上述R1 所表示之不飽和雜環基之「取代基」之具體例，可例示：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-異丙基-1H-吡唑-4-基、1-苄基-1H-吡唑-4-基、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基、1-(羥基乙基)-1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、苯基、4-甲氧基苯基、4-胺甲醯基苯基、4-異丙基胺甲醯基苯基、4-二甲基胺甲醯基苯基。
作為具體之較佳之R1 ，可列舉：1H-咪唑-1-基、4-苯基-1H-咪唑-1-基、4-(4-胺甲醯基苯基)-1H-咪唑-1-基、4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基、4-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-基、4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基、4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基、5-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基、4-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-1-基、4-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-1-基、4-(呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-羥基甲基)-(1H-吡唑4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-(羥基乙基)-1H-吡唑4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-(羥基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-(苄氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、1'H-1,4'-聯咪唑-1'-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、1-苄基-1H-吡唑4-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、5,6,7,8-四氫喹啉-3-基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基，更佳為1H-咪唑-1-基、4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基、4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、喹啉-3-基，尤佳為4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基、喹啉-3-基。
於通式(I)中，R2 所表示之「可具有取代基之碳數1～6之烷基」之「碳數1～6之烷基」表示碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀烷基，例如表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基。 作為R2 所表示之「可具有取代基之碳數1～6之烷基」之「取代基」，可例示上述取代基。其中，作為取代基，較佳為鹵素原子。 作為經鹵素原子取代之烷基，較佳為碳數1～6鹵烷基，更佳為三氟甲基。
R2 所表示之「可具有取代基之碳數2～6之烯基」之「碳數2～6之烯基」表示上述碳數2～6之烯基，較佳為乙烯基。作為該「可具有取代基之碳數2～6之烯基」之「取代基」，可例示上述取代基。 作為R2 ，更佳為可具有取代基之碳數1～6烷基、可具有取代基之碳數2～6之烯基，進而較佳為可具有鹵素原子之碳數1～6烷基、碳數2～6之烯基，尤佳為可具有鹵素原子之碳數1～4烷基。
Y1 、Y2 、Y3 及Y4 之任一者或兩者為C-R4 ，其他者相同或不同，表示CH或N。其中，較佳為Y1 、Y2 、Y3 及Y4 之任一者或兩者為C-R4 ，其他者為CH之情形，更佳為Y1 及Y3 為CH，Y2 及Y4 之任一者或兩者為C-R4 ，其他者為CH之情形。若以結構式表示該等之較佳態樣，則如下所示。
[化7]
Figure 02_image015
(式中，R3 及R4 與上述同義)
上述之中，尤佳為(b1)及(b2)。
於通式(I)中，R3 表示氰基或-CO-R5 。其中，尤佳為-CO-R5 。
於通式(I)中，R4 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、可具有取代基之碳數1～6之烷基、碳數2～6之烯基、碳數1～6之烷氧基、芳香族烴基、-N(R6 )(R7 )、-S-R8 或-CO-R9 。其中，R4 較佳為鹵素原子、單或二(碳數1～6烷基)胺基、或者可包含具有1個或2個N、S、O中之任意雜原子之單環性5～7員飽和雜環基的碳數1～6之烷基、碳數1～6之烷氧基、-N(R6 )(R7 )、-S-R8 或-CO-R9 ，更佳為鹵素原子、碳數1～6之烷基、-N(R6 )(R7 )。
於通式(I)中，R4 所表示之「鹵素原子」表示上述鹵素原子，較佳為氯原子。
於通式(I)中，R4 所表示之「可具有取代基之碳數1～6之烷基」之「碳數1～6之烷基」表示上述碳數1～6之烷基，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基。 作為R4 所表示之「可具有取代基之碳數1～6之烷基」之「取代基」，可例示上述取代基，較佳為乙基胺基、二甲基胺基等單或二(碳數1～6烷基)胺基、吡咯啶基、𠰌啉基等具有1個或2個N、S、O中之任意雜原子之單環性5～7員飽和雜環基。
於通式(I)中，R4 所表示之「碳數2～6之烯基」表示上述碳數2～6烯基，較佳為乙烯基、丙-1-烯-2-基。
於通式(I)中，R4 所表示之「碳數1～6之烷氧基」表示上述碳數1～6之烷氧基，較佳為甲氧基。
於通式(I)中，R5 所表示之「可具有取代基之單或二烷基胺基」之「單或二烷基胺基」表示上述單或二烷基胺基，較佳為單或二(碳數1～6烷基)胺基。 作為R5 所表示之「可具有取代基之單或二烷基胺基」之「取代基」，可例示上述取代基。 作為R5 ，更佳為胺基、羥基胺基、單或二(碳數1～6烷基)胺基，尤佳為胺基。
於通式(I)中，R6 、R7 所表示之「可具有取代基之碳數1～6之烷基」之「碳數1～6之烷基」表示上述碳數1～6之烷基，較佳為乙基、正丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、戊基。 作為R6 、R7 所表示之「可具有取代基之碳數1～6之烷基」之「取代基」，可例示上述取代基。較佳為羥基、環己基等碳數3～7環烷基、吡咯啶基、𠰌啉基等飽和雜環基、吡啶基等不飽和雜環基、乙基胺基、二甲基胺基等單或二(碳數1～6烷基)胺基、甲硫基等(碳數1～6烷基)硫基、可具有羥基之碳數1～6烷氧基。
於通式(I)中，R6 、R7 所表示之「碳數1～6之鹵烷基」表示上述碳數1～6之鹵烷基，較佳為2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基。
於通式(I)中，作為R6 、R7 所表示之「可具有取代基之碳數3～7之環烷基」之「碳數3～7之環烷基」，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基，較佳為環丙基、環戊基、環己基。 作為R6 、R7 所表示之「可具有取代基之碳數3～7之環烷基」之「取代基」，可例示上述取代基。較佳為羥基、胺基、源自胺基酸基之醯氧基、烷醯基胺基、烷基磺醯胺基等。
於通式(I)中，作為R6 、R7 所表示之「可具有取代基之芳烷基」之「芳烷基」，表示上述芳烷基，較佳為碳數7～12之芳烷基，具體而言為苄基。 作為R6 、R7 所表示之「可具有取代基之芳烷基」之「取代基」，可例示上述取代基。作為具體之取代基，可列舉吡咯啶基等飽和雜環基等。
於通式(I)中，作為R6 、R7 所表示之「可具有取代基之芳香族烴基」之「芳香族烴基」，表示上述碳數6～14之芳香族烴基，較佳為苯基。 作為R6 、R7 所表示之「可具有取代基之芳香族烴基」之「取代基」，可例示上述取代基。較佳為鹵素原子、甲硫基等烷硫基、𠰌啉基等飽和雜環基、吡咯啶-羰基等取代胺甲醯基。
於通式(I)中，R6 、R7 所表示之「可具有取代基之飽和雜環基」之「飽和雜環基」表示上述飽和雜環基，較佳為哌啶基、四氫吡喃基。 作為R6 、R7 所表示之「可具有取代基之飽和雜環基」之「取代基」，可例示上述取代基。較佳為甲基等碳數1～6之烷基、乙醯基等醯基、2,6-二羥基嘧啶基-4-羰基等具有飽和雜環基之羰基、2-胺基乙醯基等胺基烷基羰基。
於通式(I)中，R6 、R7 所表示之「可具有取代基之不飽和雜環基」之「不飽和雜環基」表示上述不飽和雜環基，較佳為吡啶基、㗁唑基。 作為R6 、R7 所表示之「可具有取代基之不飽和雜環基」之「取代基」，可例示上述取代基。
於通式(I)中，R6 、R7 連同該等所鍵結之氮原子一起可形成之「飽和雜環基」表示具有較佳為任意1～4個氧原子、氮原子、硫原子中之原子之單環性或雙環性飽和雜環基，例如表示吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、六亞甲基亞胺基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、高哌𠯤基、四氫呋喃基、四氫吡喃基。
於通式(I)中，作為R6 與R7 之組合，較佳為R6 表示氫原子或可具有取代基之碳數1～6之烷基，R7 表示氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基、可具有取代基之碳數3～7之環烷基、可具有取代基之碳數7～12之芳烷基、可具有取代基之碳數6～14之芳香族烴基、可具有取代基之具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性之飽和雜環基、或者可具有取代基之具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性之不飽和雜環基；或較佳為R6 與R7 可連同該等所鍵結之氮原子一起形成5～7員飽和雜環基。進而較佳為如下情形：R6 為氫原子，R7 為氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基或可具有取代基之碳數3～7之環烷基、可具有取代基之具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性飽和雜環基；尤佳為如下情形：R6 為氫原子，R7 為可具有取代基之碳數1～6之烷基或可具有取代基之碳數3～7之環烷基。
於通式(I)中，R8 所表示之「可具有取代基之碳數3～7之環烷基」之「碳數3～7之環烷基」表示上述碳數3～7之環烷基，較佳為環己基。作為R8 所表示之「可具有取代基之碳數3～7之環烷基」之「取代基」，可例示上述取代基，較佳為羥基。
於通式(I)中，R8 所表示之「可具有取代基之芳香族烴基」之「芳香族烴基」表示上述碳數6～14之芳香族烴基，較佳為苯基。 作為R8 所表示之「可具有取代基之芳香族烴基」之「取代基」，可例示上述取代基，較佳為羥基。
作為R8 ，較佳為可具有取代基之碳數3～7之環烷基或可具有取代基之碳數6～14之芳香族烴基。
於通式(I)中，R9 所表示之「可具有取代基之單或二烷基胺基」之「單或二烷基胺基」表示上述單或二烷基胺基，較佳為單或二(碳數1～6烷基)胺基。 作為R9 所表示之「可具有取代基之單或二烷基胺基」之「取代基」，可例示上述取代基。 作為R9 ，較佳為氫原子、羥基、胺基、或者單或二(碳數1～6烷基)胺基，尤佳為氫原子。
於本發明中，適宜之氮雜雙環式化合物係如下化合物：於通式(I)中，X1 為CH或N；X2 為N，X3 及X4 為CH；Y1 及Y3 為CH，Y2 及Y4 之任一者或兩者為C-R4 ，其他者為CH；R1 為可具有取代基之1H-咪唑-1-基、可具有取代基之吡唑-4-基、可具有取代基之噻吩-3-基、可具有取代基之呋喃-2-基、可具有取代基之吡啶-3-基、可具有取代基之吡啶-4-基、可具有取代基之吲哚-5-基、可具有取代基之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、可具有取代基之苯并呋喃-2-基、可具有取代基之喹啉-3-基、可具有取代基之5,6,7,8-四氫喹啉-3-基之任一者；R2 為可具有鹵素原子之碳數1～6之烷基或碳數2～6之烯基；R3 為-CO-R5 ；R4 為鹵素原子、單或二(碳數1～6烷基)胺基、或者可包含具有1個或2個N、S、O中之任意雜原子之單環性5～7員飽和雜環基的碳數1～6之烷基、碳數1～6之烷氧基、-N(R6 )(R7 )、-S-R8 或-CO-R9 ；R5 為胺基、或者單或二(碳數1～6烷基)胺基；R6 為氫原子或可具有取代基之碳數1～6之烷基；R7 為氫原子、可具有取代基之碳數1～6之烷基、可具有取代基之碳數3～7之環烷基、可具有取代基之碳數7～12之芳烷基、可具有取代基之碳數6～14之芳香族烴基、具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性之可具有取代基之飽和雜環基、或者具有選自N、S及O之1～4個雜原子之單環性或雙環性之可具有取代基之不飽和雜環基，或者R6 與R7 連同該等所鍵結之氮原子一起形成5～7員飽和雜環基；R8 為可具有取代基之碳數3～7之環烷基或可具有取代基之碳數6～14之芳香族烴基；R9 為氫原子、羥基、胺基、或者單或二(碳數1～6烷基)胺基。
更具體之氮雜雙環式化合物為3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺(以下稱為化合物1)。
該等抑制HSP90之化合物可以使用市售品、或可藉由常規公知方法製造。例如上述通式(I)所表示之氮雜雙環式化合物或其鹽可依據例如國際公開第2011/004610號說明書中記載之方法合成。
作為本發明之抑制HSP90之化合物之鹽，只要為藥學上容許之鹽，則並無特別限制，可列舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼，或甲基胺、乙基胺、葡甲胺、乙醇胺等有機鹼，或離胺酸、精胺酸、鳥胺酸等鹼性胺基酸之鹽或銨鹽。
抑制HSP90之化合物如下文之實施例所示，具有IDO之表現抑制作用。因此，本發明係關於一種以抑制HSP90之化合物作為有效成分的與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑、用於預防及/或治療與IDO之表現有關之疾病的抑制HSP90之化合物、以及與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療方法，該方法包括對需要預防及/或治療與IDO之表現有關之疾病之患者投予有效量之抑制HSP90之化合物之步驟。作為上述與IDO之表現有關之疾病，可列舉：人免疫缺乏病毒(HIV)感染症等病毒感染症、阿茲海默症及杭丁頓舞蹈症等神經退化性疾病、哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化症、炎症性腸病、牛皮癬及全身性紅斑狼瘡等自體免疫疾病。
本發明包含以抑制HSP90之化合物作為有效成分之IDO陽性腫瘤之治療用醫藥組合物。 於本發明中，所謂「IDO陽性腫瘤」係檢測到IDO蛋白質或IDO基因之腫瘤，更佳為檢測到IDO蛋白質之腫瘤。 「治療」包括：藉由外科手術摘除IDO陽性腫瘤後為防止復發而進行之術後輔助化學療法、為了藉由外科手術摘除IDO陽性腫瘤而事先進行之術前輔助化學療法。 IDO蛋白質之檢測方法例如可列舉：使用會與IDO蛋白質特異性地結合之抗體之ELISA法、西方印漬術(western blotting)、或免疫染色法等通常慣用之檢測法。會與IDO蛋白質特異性地結合之抗體可使用市售品、或者可藉由通常慣用之方法製作。 又，IDO基因之檢測方法例如可列舉：北方印漬術(Northern blotting)、南方印漬術(Southern blotting)、RT(Reverse Transcription，逆轉錄)-PCR(Polymerase Chain Reaction，聚合酶鏈反應)法、即時PCR法、數位PCR法、DNA微陣列法、原位雜交法、序列分析法等通常慣用之檢測法。
於本說明書中，「IDO之表現」可藉由上述IDO蛋白質之檢測方法及/或IDO基因之檢測方法進行確認。
作為IDO陽性腫瘤之腫瘤，可列舉惡性腫瘤，具體而言，可列舉：頭頸癌、消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽囊、膽管癌等)、胰腺癌、小腸癌、大腸癌(結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌等)、胃腸道間質腫瘤等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、乳癌、卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、睾丸瘤、骨・軟組織肉瘤、白血病、骨髓化生不良症候群、慢性骨髄增生性疾病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、腦瘤、間皮瘤等。較佳為消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽囊・膽管癌等)、胰腺癌、小腸癌、大腸癌(結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌等)、胃腸道間質腫瘤等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌)，更佳為胃癌、胃腸道間質腫瘤、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌)。再者，此處之腫瘤不僅指原發病灶之腫瘤，亦包括轉移至其他器官(肝臟等)之腫瘤。
於本發明中，作為抑制HSP90之化合物或其鹽之投予日之每日投予量，較佳為以推薦用量進行投予。 再者，本發明中所謂「推薦用量」係由臨床試驗等所決定之在不會引發嚴重副作用而可安全使用之範圍內會帶來最大治療效果之投予量，具體而言，可列舉得到日本獨立行政法人醫藥品醫療機器綜合機構(PMDA：Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)、美國食品醫藥品局(FDA：Food and Drug Administration)、歐州醫藥品廳(EMA：European Medicines Agency)等公共機關或團體批准、推薦、勸告並記載於隨附文書、醫藥品概要說明書(Interview Form)、治療指南等中之投予量，較佳為PMDA、FDA或EMA之任一公共機關所批准之投予量。
作為本發明之與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑、以及IDO陽性腫瘤之治療用醫藥組合物之投予形態，並無特別限制，可根據治療目的而適當選擇，具體而言，可例示：經口劑(錠劑、包衣錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑等)、注射劑、栓劑、貼附劑、軟膏劑等。 於通式(I)所表示之氮雜雙環式化合物或其鹽及BIIB021之情形時，較佳為經口劑。於坦螺旋黴素及Ganetespib之情形時，較佳為注射劑。
本發明中之與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑、以及IDO陽性腫瘤之治療用醫藥組合物根據其投予形態，可使用藥學上容許之載體藉由常規公知方法製備。作為該載體，可例示通常之藥劑所通用之各者，例如賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、pH調整劑、緩衝劑、穩定化劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑等。
又，本發明包含一種利用抑制HSP90之化合物之化學療法之有效性之判定方法，該判定方法包括於生物樣本中檢測IDO蛋白質或IDO基因之步驟。於自生物樣本中檢測到IDO蛋白質及/或IDO基因之情形時，判定利用抑制HSP90之化合物之化學療法有效。較佳為於自生物樣本中檢測到IDO蛋白質之情形時，判定利用抑制HSP90之化合物之化學療法有效。
於本發明中，所謂「生物樣本」，不僅指自生物體採集之樣本(例如細胞、組織、器官、體液(血液、淋巴液等)、消化液、尿液)，亦包括由該等樣本獲得之核酸萃取物(基因組DNA萃取物、mRNA萃取物、由mRNA萃取物所製備之cDNA製備物或cRNA製備物等)或者蛋白質萃取物。又，上述生物樣本亦可為實施有福馬林固定處理、醇固定處理、冷凍處理或石蠟包埋處理者。生物體為人及其他哺乳動物，例如可列舉：猴、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、羊等。 於利用抑制HSP90之化合物之化學療法係以IDO陽性腫瘤之預防及/或治療作為對象之情形時，生物樣本較佳為源自癌患者之樣本，更佳為包含腫瘤細胞之樣本。又，生物樣本之採集方法可根據生物樣本之種類而適當選擇。 [實施例]
其次，列舉實施例而更詳細地說明本發明，但本發明並不受該等實施例之任何限定，具有通常知識之本領域業者可於本發明之技術思想範圍內施加多種變化。
實施例 1 抑制 HSP90 之化合物對 IDO 蛋白質之表現抑制效果 藉由西方印漬術檢測蛋白質表現。人胃癌株NCI-N87(CRL-5822)係自美國模式培養物集存庫(ATCC，American Type Culture Collection)購入。細胞係使用經包含10%胎牛血清(FBS)之RPMI1640(和光純藥股份有限公司)培養基培養者。將細胞以每孔1×106 個之方式接種於6孔板(#140675，Nunc)。於37℃、5%CO2 培養箱中培養24小時後，添加100 U/mL之INFγ(PeproTech公司)及被檢測物質[坦螺旋黴素(Biotrend)、Ganetespib、BIIB021及化合物1]0.001、0.01、0.1及1 μM，進而培養24小時。培養後，利用經過冰浴冷卻之PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸鹽緩衝液)清洗細胞後，使用細胞溶解劑使細胞溶解。對細胞溶液進行離心後，分取可溶組分，於熱改性後藉由SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate–polyacrylamide gel electrophoresis，十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺凝膠電泳)進行蛋白質之分離。 使用利用Milli-Q進行10倍稀釋之TBST(Tris Buffered Saline with Tween®20，含吐溫20的三羥甲基胺基甲烷緩衝液)(Santa Cruz)作為清洗液，使用包含5% Blocking One(Nacalai Tesque)之TBST作為抗體稀釋液。 SDS-PAGE結束後，使用印跡(blotting)裝置(Trans-Blot Turbo Transfer System，Biorad)轉至PVDF膜(Trans-Blot Turbo Midi PVDF Transfer Pack，Biorad)。使用Blocking One，將轉移膜於室溫下培育60分鐘以上而進行封閉。將轉移膜浸漬於利用抗體稀釋液稀釋1000倍之IDO(D5J4ETM )兔mAb(Cell Signaling Technology)、或利用抗體稀釋液稀釋1000倍之GAPDH(14C10)兔mAb(Cell Signaling Technology)中使之反應一晩。將PVDF膜利用清洗液清洗1次後，使之與作為二次抗體之利用抗體稀釋液稀釋1000倍之HRP標記抗兔IgG抗體(Anti-rabbit IgG，HRP-linked Antibody)(Cell Signaling Technology)反應。將PVDF膜利用清洗液清洗3次後，浸漬於GAPDH檢測用SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate化學發光底物(Thermo Scientific公司)或浸漬於IDO檢測用SuperSignal West Dura Extended Duration Substrate持久性化學發光底物(Thermo Scientific公司)中，使用影像分析儀Amersham Imager 600QC(GE Healthcare Japan股份有限公司)檢測化學發光。
將結果示於圖1。 根據圖1，坦螺旋黴素、Ganetespib、BIIB021及化合物1顯示出濃度依賴性地抑制IDO之表現之效果。
實施例 2 抑制 HSP90 之化合物對 IDO 陽性細胞之增殖抑制效果
2-1 添加有 IFN γ 之細胞株中之 IDO 之表現 人胃癌株NCI-N87(CRL-5822)、人肺癌株NCI-H1975(CRL-5908)及人肺癌株HCC827(CRL-2868)係自ATCC購入，人胃腸道間質腫瘤株GIST-T1(GIST01)係自Cosmo Bio Co股份有限公司購入。NCI-N87、NCI-H1975及HCC827係使用經包含10%FBS之RPMI1640(和光純藥股份有限公司)培養基培養者，GIST-T1係使用經包含10%FBS之DMEM(和光純藥股份有限公司)培養基培養者。IDO蛋白質及GAPDH之檢測方法係藉由與上述實施例1相同之方法實施。
將結果示於圖2。 根據圖2，可確認：GIST-T1、HCC827、NCI-H1975及NCI-N87藉由添加IFNγ而被誘導表現IDO。
2-2 IDO 陽性細胞中之增殖抑制效果 利用CellTiter-Glo2.0 Assay(#G9243，Promega股份有限公司)，藉由定量源自存活細胞之ATP而判定被試驗物質之細胞增殖抑制能力。將GIST-T1、HCC827、NCI-H1975及NCI-N87之各細胞分別以每孔1×104 個(NCI-N87)、2×103 個(HCC827及NCI-H1975)及3×103 個(GIST-T1)之方式接種於96孔板(#165305，Thermo Scientific公司)，於37℃、5%CO2 培養箱中培養24小時。培養24小時後，添加100 U/mL之INFγ(PeproTech)及被試驗物質(化合物1)0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3及10 μM，進而培養72小時。於各孔中添加與培養基等量之CellTiter-Glo2.0 Assay試劑，於遮光條件下使用振盪器攪拌2分鐘後，將培養盤(plate)於室溫下靜置約10分鐘。利用微盤讀取器(EnSpireTM Multimode Plate Reader，PerkinElmer Japan股份有限公司)測定發光量，作為各孔之活細胞數之指標。將被試驗物質未處理組(對照組)之發光量作為對照，使用下述式求出細胞存活率(%)。根據所獲得之存活率，藉由使用回歸分析工具XLfit5.3.0.8(IDBS Ltd.)之曲線擬合之回歸分析工具確定存活細胞數被抑制至對照之50%時之濃度(IC50(μM))。 細胞存活率(%)＝T/C×100 T：添加有被試驗物質之孔之發光量 C：未添加被試驗物質之孔之發光量
將結果示於表1及圖3。
[表1]
Figure 107132376-A0304-0001
化合物1對藉由添加IFNγ而表現IDO之細胞(IDO陽性細胞)顯示出濃度依賴性之細胞增殖抑制效果。 以上結果表明，抑制HSP90之化合物具有IDO之表現抑制效果及對IDO陽性細胞之細胞增殖抑制效果。
實施例 3 添加有 IFNγ 之細胞株中之 HSP90 之表現 NCI-N87及NCI-H1975係使用經包含10%FBS之RPMI1640(和光純藥股份有限公司)培養基培養者。關於HSP90之檢測，使用利用抗體稀釋液稀釋1000倍之HSP90(C45G5)兔mAb(Cell Signaling Technology)作為一次抗體，使用HRP標記抗兔IgG抗體(Cell Signaling Technology)(Cell Signaling Technology)作為HSP90檢測用二次抗體，除此以外與實施例1相同。又，GAPDH之檢測係藉由與實施例1相同之方法實施。
將結果示於圖4。 根據圖4，NCI-H1975及NCI-N87中HSP90之表現未因IFNγ之添加而變動。
圖1係表示使用抑制HSP90之化合物時之IDO之表現抑制效果。 圖2係表示添加有IFNγ之各細胞株中之IDO之表現。 圖3係表示IDO陽性細胞中之化合物(Compound)1之細胞增殖抑制效果。 圖4係表示添加有IFNγ之各細胞株中之HSP90之表現。
Figure 107132376-A0101-11-0001-1

Claims (2)

  1. 一種抑制HSP90之化合物用於製造與IDO之表現有關之疾病之預防及/或治療劑之用途，其中抑制HSP90之化合物為選自3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺、坦螺旋黴素、Ganetespib、BIIB021及該等之鹽中之至少1種以上之化合物。
  2. 一種抑制HSP90之化合物用於製造IDO陽性腫瘤之治療用醫藥組合物之用途，其中抑制HSP90之化合物為選自3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b1吡啶-1-基}苯甲醯胺、坦螺旋黴素、Ganetespib、BIIB021及該等之鹽中之至少1種以上之化合物。
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