RU2821034C2

RU2821034C2 - Химиотерапия рака с применением азабициклосоединения

Info

Publication number: RU2821034C2
Application number: RU2020103758A
Authority: RU
Inventors: Суити ОХКУБО
Original assignee: Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2017-06-30
Filing date: 2018-06-29
Publication date: 2024-06-17

Abstract

Изобретение относится к противоопухолевому агенту для лечения опухоли у пациента с раком, содержащему 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид или его соль и регулятор молекулы иммунной контрольной точки, которые вводят в сочетании, где регулятор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело и где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, желудочно-кишечной стромальной опухоли, рака лёгких и рака молочной железы. Кроме того, изобретение относится к применению 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли, к способу лечения опухоли у пациента с раком, способу улучшения противоопухолевого действия регулятора молекулы иммунной контрольной точки у пациента с раком. Техническим результатом изобретения является улучшенное противоопухолевое действие без возникновения серьезных побочных эффектов, обеспечиваемое комбинацией 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли и регулятора молекулы иммунной контрольной точки, который представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело. 13 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 3 пр.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к противоопухолевому агенту, содержащему азабициклосоединение или его соль в сочетании с регулятором молекулы иммунной контрольной точки; агенту, улучшающему противоопухолевое действие, и набору препарата; и иммуностимулятору, содержащему азабициклосоединение или его соль в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Группа белков, называемых молекулярными шаперонами, является многофункциональной таким образом, что они способствуют образованию функциональных структур других белков или поддерживают эти структуры, способствуют правильной ассоциации, ингибируют ненужную агрегацию, защищают другие белки от деградации и способствуют секреции (Непатентная литература 1). HSP90 является молекулярным шапероном, столь же распространенным, как приблизительно от 1 до 2% всех внутриклеточных растворимых белков и, тем не менее, он не нужен для биосинтеза большинства полипептидов, в отличие от других белков шаперонов (Непатентная литература 1). Связанные с подачей сигналов факторы (например, ERBB1/EGFR, ERBB2/HER2, MET, IGF1R, KDR/VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK/IKK, BRAF, RAF1, SRC и AKT), регуляторы клеточного цикла (например, CDK4, CDK6, циклин D, PLK1 и BIRC5) и транскрипционные регуляторы (например, HIF-1α, p53, андрогеновый рецептор, эстрогеновый рецептор и прогестероновый рецептор) известны как основные клиентские белки, образование структуры или стабильность которых регулируется HSP90 через взаимодействие между ними (Непатентная литература 2 и 3). HSP90 глубоко вовлечен в пролиферацию или выживание клеток через поддержание нормальных функций этих белков. Более того, HSP90 требуется для нормальных функций мутированных или химерных факторов (например, BCR-ABL и NPM-ALK), что вызывает онкогенез или рецидив рака. Это означает важность HSP90, в частности для процессов, таких как онкогенез, выживание, рост, рецидив и местастазы при раке (Непатентная литература 2).

Ингибирование функций шаперонов HSP90 специфическими ингибиторами, такими как гелданамицин, вызывает инактивацию, дестабилизацию и деградацию клиентских белков, что вызывает остановку пролиферации клеток или апоптоз (Непатентная литература 4). С точки зрения физиологических функций HSP90, ингибиторы HSP90 характеризуются тем, что они могут одновременно ингибировать множество сигнальных путей, вовлеченных в выживание/рост рака. Таким образом, ингибиторы HSP90 могут служить лекарственными средствами, обладающими обширным и эффективным противораковым действием. Более того, исходя из открытий того, что полученный из раковых клеток HSP90 обладает более высокой активностью и более высоким сродством к АТФ или ингибиторам, чем HSP90, полученный из нормальных клеток, можно ожидать, что ингибиторы HSP90 будут служить лекарственными средствами, обладающими высокой селективностью в отношении рака (Непатентная литература 5).

С другой стороны, иммунологическая система является важным механизмом самозащиты от различных заболеваний, вызванных факторами in vivo и in vitro. Ухудшение функций иммунологической системы имеет патологически неблагоприятные последствия, такие как развитие инфекционных заболеваний, вызванных бактериями и вирусами, развитие опухолей и задержка выздоровления от травм и заболеваний. Поэтому активация иммунологической системы очень важна для профилактики и лечения различных заболеваний. В качестве одного из новых способов лечения рака разрабатывается иммунотерапия рака.

Активация адаптивной иммунологической реакции инициируется связыванием комплекса антигенный пептид-MHC с T-клеточным рецептором (TCR). Кроме того, это связывание регулируется костимуляцией или коингибированием вследствие связывания между семейством B7, которое является костимулирующей молекулой, и семейством CD28, которое является рецептором семейства B7. То есть, чтобы активировать Т-клетки антиген-специфическим образом, требуются два характерных события трансдукции сигнала, и Т-клетки, которые не подвергались костимуляции из семейства В7 и подвергались только антигенной стимуляции, переходят в невосприимчивое состояние (анергию) так, что в Т-клетках вызывается иммунологическая толерантность.

Используя преимущества этого механизма, раковые клетки подавляют активацию антиген-специфических Т-клеток, чтобы избежать иммунного надзора и постоянно расти. Таким образом, для лечения рака считается эффективным то, что усиление костимуляции и блокирование коингибирования вызывает in vivo противораковый иммунный ответ у пациента с раком для контроля иммунного выхода опухоли, и предлагаются различные иммунотерапии рака, нацеленные на костимулирующие молекулы (стимулирующие костимулирующие молекулы) или коингибирующие молекулы (ингибирующие костимулирующие молекулы) (Патентная литература 6). Например, в качестве регулятора молекулы иммунной контрольной точки для активации Т-клеток через ингибирование связывания PD-1 и его лигандов (PD-L1 и PD-L2) используется ниволумаб (моноклональное антитело человеческого типа IgG4 против человеческого PD-1) для злокачественной меланомы и т. д. (Патентная литература 1 и Непатентная литература 7).

Азабициклосоединение, представленное общей формулой (I) ниже, или его соль известно как ингибитор HSP90 (Патентная литература 2), и ранее сообщалось о сочетании ингибитора HSP90 и другого противоопухолевого агента (Патентная литература 3).

Однако ингибитор HSP90 и регулятор молекулы иммунной контрольной точки пока не были использованы в сочетании. Кроме того, иммуностимулирующее действие ингибитора HSP90 не известно.

Список цитат

Патентная литература

Патентная литература 1: Международная публикация № WO2004/004771

Патентная литература 2: Международная публикация № WO2011/004610

Патентная литература 3: Международная публикация № WO2015/046498

Непатентная литература

Непатентная литература 1: Nat. Rev. Cancer, 5: 761-772 (2005)

Непатентная литература 2: TRENDS Mol. Med., 10: 283-290 (2004)

Непатентная литература 3: Clin. Cancer Res., 15: 9-14 (2009)

Непатентная литература 4: Curr. Opin. Pharmacol., 8: 370-374 (2008)

Непатентная литература 5: Drug Resist. Updat., 12: 17-27 (2009)

Непатентная литература 6: Nat. Rev. Cancer, 12: 252-264 (2012)

Непатентная литература 7: N. Engl. J. Med., 366: 2443-2454 (2012)

Сущность изобретения

Техническая проблема

Объектом данного изобретения является получение нового способа лечения рака, который демонстрирует явно превосходное противоопухолевое действие при незначительных побочных эффектах.

Решение проблемы

Авторы данного изобретения объединили азабициклосоединение, представленное формулой (I), и регулятор молекулы иммунной контрольной точки и изучили противоопухолевое действие сочетания. В результате, авторы данного изобретения обнаружили, что противоопухолевое действие заметно улучшено без возникновения серьезных побочных эффектов по сравнению с применением одного агента.

Кроме того, авторы данного изобретения обнаружили, что азабициклосоединение обладает иммуностимулирующим действием.

Более конкретно, в данном изобретении представлены следующие аспекты [1]-[64].

[1] Противоопухолевый агент, содержащий азабициклосоединение или его соль и регулятор молекулы иммунной контрольной точки, которые вводят в сочетании, где азабициклосоединение представлено следующей общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

любой из X², X³ и X⁴ является N, и другие являются CH;

любой один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ является C-R⁴, и остальные одинаковые или разные и являются CH или N;

R¹ является необязательно замещенной моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклической группой, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и O;

R² является атомом водорода, необязательно замещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода или необязательно замещенной алкенильной группой, имеющей 2-6 атомов углерода;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

R⁴ являются одинаковыми или разными и являются атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, необязательно замещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, алкенильной группой, имеющей 2-6 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, ароматической углеводородной группой, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ или -CO-R⁹;

R⁵ является аминогруппой, необязательно имеющей гидроксильную группу или необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппой;

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными, и являются атомом водорода, необязательно замещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, галогеналкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, необязательно замещенной циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, необязательно замещенной аралкильной группой, необязательно замещенной ароматической углеводородной группой, необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группой или необязательно замещенной ненасыщенной гетероциклической группой, или R⁶ и R⁷ необязательно образуют насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены;

R⁸ является необязательно замещенной циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенной ароматической углеводородной группой; и

R⁹ является атомом водорода, гидроксильной группой, аминогруппой, необязательно имеющей гидроксильную группу, или необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппой.

[2] Противоопухолевый агент по [1], где азабициклосоединением является соединение общей формулы (I), в которой X¹ является CH или N;

X² является N, и X³ и X⁴ являются CH;

Y¹ и Y³ являются CH, один или два из Y² и Y⁴ являются C-R⁴, и другой является CH;

R¹ является любой из необязательно замещенной 1H-имидазол-1-ильной группы, необязательно замещенной пиразол-4-ильной группы, необязательно замещенной тиофен-3-ильной группы, необязательно замещенной фуран-2-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-3-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-4-ильной группы, необязательно замещенной индол-5-ильной группы, необязательно замещенной 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильной группы, необязательно замещенной бензофуран-2-ильной группы, необязательно замещенной хинолин-3-ильной группы и необязательно замещенной 5,6,7,8-тетрагидрохинон-3-ильной группы;

R² является алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и необязательно имеющей атом галогена, или алкенильной группой, имеющей 2-6 атомов углерода;

R³ является -CO-R⁵;

R⁴ является алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и необязательно имеющей атом галогена, моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминогруппой или моноциклической 5-7-членной насыщенной гетероциклической группой, имеющей 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ или -CO-R⁹;

R⁵ является аминогруппой, или моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминогруппой;

R⁶ является атомом водорода, или необязательно замещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода;

R⁷ является атомом водорода, необязательно замещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, необязательно замещенной циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, необязательно замещенной аралкильной группой, имеющей 7-12 атомов углерода, необязательно замещенной ароматической углеводородной группой, имеющей 6-14 атомов углерода, необязательно замещенной моноциклической или дициклической насыщенной гетероциклической группой, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, или необязательно замещенной моноциклической или дициклической ненасыщенной гетероциклической группой, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, или R⁶ и R⁷ образуют 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены;

R⁸ является необязательно замещенной циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенной ароматической углеводородной группой имеющей 6-14 атомов углерода; и

R⁹ является атомом водорода, гидроксильной группой, аминогруппой, или моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминогруппой.

[3] Противоопухолевый агент по [1] или [2], где азабициклосоединением является 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид.

[4] Противоопухолевый агент по любому из [1]-[3], где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из антагониста пути PD-1, агониста пути ICOS, антагониста пути CTLA-4 и агониста пути CD28.

[5] Противоопухолевый агент по любому из [1]-[4], где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из антагониста пути PD-1, антагониста пути CTLA-4 и агониста пути CD28.

[6] Противоопухолевый агент по любому из [1]-[5], где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из антагониста пути PD-1 и антагониста пути CTLA-4.

[7] Противоопухолевый агент по любому из [1]-[6], где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является антагонист пути PD-1.

[8] Противоопухолевый агент по любому из [4]-[7], где антагонистом пути PD-1 является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из анти-PD-1 антитела, анти-PD-L1 антитела и анти-PD-L2 антитела.

[9] Противоопухолевый агент по [8], где анти-PD-1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ниволумаба и пембролизумаба, и анти-PD-L1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из атезолизумаба, дирвалумаба и авелумаба.

[10] Противоопухолевый агент по любому из [4]-[6], где антагонистом пути CTLA-4 является анти-CTLA-4 антитело.

[11] Противоопухолевый агент по [10], где анти-CTLA-4 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ипилимумаба и тремелимумаба.

[12] Агент, усиливающий противоопухолевое действие для регулятора молекулы иммунной контрольной точки, содержащий азабициклосоединение или его соль в качестве активного ингредиента, где азабициклосоединение представлено следующей общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

R⁵ является аминогруппой, необязательно имеющей гидроксильную группу, или необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппой;

[13] Противоопухолевый агент для лечения пациента с раком, получающего регулятор молекулы иммунной контрольной точки, где противоопухолевый агент содержит азабициклосоединение или его соль,

где азабициклосоединением является соединение, представленное общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[14] Противоопухолевый агент для лечения пациента с раком, получающего азабициклосоединение или его соль, где противоопухолевый агент содержит регулятор молекулы иммунной контрольной точки,

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

R⁴ являются одинаковыми или разными, и являются атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, необязательно замещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, алкенильной группой, имеющей 2-6 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, ароматической углеводородной группой, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ или -CO-R⁹;

[15] Противоопухолевый агент, содержащий азабициклосоединение или соль в сочетании с регулятором молекулы иммунной контрольной точки,

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[16] Иммуностимулятор, содержащий азабициклосоединение или его соль в качестве активного ингредиента, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[17] Азабициклосоединение или его соль для применения в лечении опухоли введением его в сочетании с регулятором молекулы иммунной контрольной точки, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[18] Азабициклосоединение по [17] или его соль, где азабициклосоединением является соединение общей формулы (I), в котором X¹ является CH или N;

X² является N, и X³ и X⁴ являются CH;

R³ является -CO-R⁵;

R⁷ является атомом водорода, необязательно замещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, необязательно замещенной циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, необязательно замещенной аралкильной группой имеющей 7-12 атомов углерода, необязательно замещенной ароматической углеводородной группой имеющей 6-14 атомов углерода, необязательно замещенной моноциклической или дициклической насыщенной гетероциклической группой, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, или необязательно замещенной моноциклической или дициклической ненасыщенной гетероциклической группой, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, или R⁶ и R⁷ образуют 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены;

[19] Азабициклосоединение по [17] или [18] или его соль, где азабициклосоединением является 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид.

[20] Азабициклосоединение по любому из [17]-[19] или его соль, где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из антагониста пути PD-1, агониста пути ICOS, антагониста пути CTLA-4 и агониста пути CD28.

[21] Азабициклосоединение по любому из [17]-[20] или его соль, где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из антагониста пути PD-1, антагониста пути CTLA-4 и агониста пути CD28.

[22] Азабициклосоединение по любому из [17]-[21] или его соль, где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из антагониста пути PD-1 и антагониста пути CTLA-4.

[23] Азабициклосоединение по любому из [17]-[22] или его соль, где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является антагонист пути PD-1.

[24] Азабициклосоединение по любому из [20]-[23] или его соль, где антагонистом пути PD-1 является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из анти-PD-1 антитела, анти-PD-L1 антитела и анти-PD-L2 антитела.

[25] Азабициклосоединение по [24] или его соль, где анти-PD-1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ниволумаба и пембролизумаба, и анти-PD-L1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из атезолизумаба, дирвалумаба и авелумаба.

[26] Азабициклосоединение по любому из [20]-[22] или его соль, где антагонистом пути CTLA-4 является анти-CTLA-4 антитело.

[27] Азабициклосоединение по [26] или его соль, где анти-CTLA-4 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ипилимумаба и тремелимумаба.

[28] Азабициклосоединение или его соль для применения для улучшения противоопухолевого действия регулятора молекулы иммунной контрольной точки, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[29] Азабициклосоединение или его соль для применения для лечения опухоли у пациента с раком, получающего регулятор молекулы иммунной контрольной точки, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[30] Регулятор молекулы иммунной контрольной точки для применения для лечения опухоли у пациента с раком, получающего азабициклосоединение или его соль, где азабициклосоединением является соединение, представленное общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[31] Сочетание азабициклосоединения или его соли и регулятора молекулы иммунной контрольной точки для применения в лечении опухоли, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[32] Азабициклосоединение или его соль для применения в иммуностимулировании, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[33] Применение азабициклосоединения или его соли для производства противоопухолевого агента, который вводят в сочетании с регулятором молекулы иммунной контрольной точки, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[34] Применение азабициклосоединения по [33] или его соли, где азабициклосоединением является соединение общей формулы (I) в котором X¹ является CH или N;

X² является N, и X³ и X⁴ являются CH;

R³ является -CO-R⁵;

[35] Применение азабициклосоединения или его соли по [33] или [34], где азабициклосоединением является 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид.

[36] Применение азабициклосоединения или его соли по любому из [33]-[35], где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из антагониста пути PD-1, агониста пути ICOS, антагониста пути CTLA-4 и агониста пути CD28.

[37] Применение азабициклосоединения или его соли по любому из [33]-[36], где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из антагониста пути PD-1, антагониста пути CTLA-4 и агониста пути CD28.

[38] Применение азабициклосоединения или его соли по любому из [33]-[37], где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из антагониста пути PD-1 и антагониста пути CTLA-4.

[39] Применение азабициклосоединения или его соли по любому из [33]-[38], где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является антагонист пути PD-1.

[40] Применение азабициклосоединения или его соли по любому из [36]-[39], где антагонистом пути PD-1 является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из анти-PD-1 антитела, анти-PD-L1 антитела и анти-PD-L2 антитела.

[41] Применение азабициклосоединения или его соли по [40], где анти-PD-1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ниволумаба и пембролизумаба, и анти-PD-L1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из атезолизумаба, дирвалумаба и авелумаба.

[42] Применение азабициклосоединения или его соли по любому из [36]-[38], где антагонистом пути CTLA-4 является анти-CTLA-4 антитело.

[43] Применение азабициклосоединения или его соли по [42], где анти-CTLA-4 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ипилимумаба и тремелимумаба.

[44] Применение азабициклосоединения или его соли для производства агента, усиливающего противоопухолевое действие, для улучшения противоопухолевого действия регулятора молекулы иммунной контрольной точки, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[45] Применение азабициклосоединения или его соли для производства противоопухолевого агента для лечения пациента с раком, получающего регулятор молекулы иммунной контрольной точки, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[46] Применение регулятора молекулы иммунной контрольной точки для производства противоопухолевого агента для лечения пациента с раком, получающего азабициклосоединение или его соль, где азабициклосоединением является соединение, представленное общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[47] Применение азабициклосоединения или его соли и регулятора молекулы иммунной контрольной точки для производства противоопухолевого агента, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[48] Применение азабициклосоединения или его соли для производства иммуностимулятора, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[49] Способ лечения опухоли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таковом, азабициклосоединения или его соли и регулятора молекулы иммунной контрольной точки в сочетании, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[50] Способ по [49], где азабициклосоединением является соединение общей формулы (I), в котором X¹ является CH или N;

X² является N, и X³ и X⁴ являются CH;

R³ является -CO-R⁵;

[51] Способ по [49] или [50], где азабициклосоединением является 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид.

[52] Способ по любому из [49]-[51], где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из антагониста пути PD-1, агониста пути ICOS, антагониста пути CTLA-4 и агониста пути CD28.

[53] Способ по любому из [49]-[52], где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из антагониста пути PD-1, антагониста пути CTLA-4 и агониста пути CD28.

[54] Способ по любому из [49]-[53], где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из антагониста пути PD-1 и антагониста пути CTLA-4.

[55] Способ по любому из [49]-[54], где регулятором молекулы иммунной контрольной точки является антагонист пути PD-1.

[56] Способ по любому из [49]-[55], где антагонистом пути PD-1 является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из анти-PD-1 антитела, анти-PD-L1 антитела и анти-PD-L2 антитела.

[57] Способ по [56], где анти-PD-1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ниволумаба и пембролизумаба, и анти-PD-L1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из атезолизумаба, дирвалумаба и авелумаба.

[58] Способ по любому из [52]-[54], где антагонистом пути CTLA-4 является анти-CTLA-4 антитело.

[59] Способ по [58], где анти-CTLA-4 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ипилимумаба и тремелимумаба.

[60] Способ для улучшения противоопухолевого действия регулятора молекулы иммунной контрольной точки, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таковом, азабициклосоединения или его соли, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[61] Способ лечения опухоли у пациента с раком, получающего регулятор молекулы иммунной контрольной точки, включающий введение субъекту, нуждающемуся в нем, азабициклосоединения или его соли, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[62] Способ лечения опухоли у пациента с раком, получающего азабициклосоединение или его соль, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таковом, регулятора молекулы иммунной контрольной точки, где азабициклосоединение является соединение, представленное общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[63] Способ лечения опухоли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таковом, сочетания азабициклосоединения или его соли и регулятора молекулы иммунной контрольной точки, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

[64] Способ иммуностимуляции, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таковом, азабициклосоединения или его соли, где азабициклосоединение представлено общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

Данное изобретение также относится к следующим аспектам.

- Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения опухоли содержащая азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль и регулятор молекулы иммунной контрольной точки.

- Азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль для усиления противоопухолевого действия регулятора молекулы иммунной контрольной точки.

- Применение азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соль для усиления противоопухолевого действия регулятора молекулы иммунной контрольной точки.

- Применение азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соль для получения агента, усиливающего противоопухолевое действие регулятора молекулы иммунной контрольной точки.

- Способ профилактики и/или лечения опухоли, включающий стадию введения профилактически и/или терапевтически эффективного количества сочетания азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли и регулятора молекулы иммунной контрольной точки пациенту.

- Способ профилактики и/или лечения опухоли, включающий стадию введения профилактически и/или терапевтически эффективного количества азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли пациенту с раком, получающему регулятор молекулы иммунной контрольной точки.

- Способ усиления противоопухолевого действия, включающий стадию введения профилактически и/или терапевтически эффективного количества азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли пациенту с раком, получающему регулятор молекулы иммунной контрольной точки.

- Продукт, содержащий азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль и регулятор молекулы иммунной контрольной точки в виде объединенного препарата для применения одновременно, последовательно или с интервалами для профилактики и/или лечения опухоли.

- Азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль для иммуностимулирования.

- Применение азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли для иммуностимулирования.

- Применение азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли для получения иммуностимулятора.

- Способ иммуностимулирования, включающий стадию введения эффективного количества азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли пациенту, нуждающемуся в иммуностимулировании.

Преимущественные эффекты соединения

Противоопухолевый агент в соответствии с данным изобретением делает возможным проводить противораковую терапию с высоким противоопухолевым эффектом (в частности, эффектом уменьшения опухоли и эффектом замедления роста опухоли (эффектом продления жизни)) при подавлении развития побочных эффектов.

Кроме того, ожидается, что иммуностимулятор в соответствии с данным изобретением будет применяться в качестве новых альтернатив для лечения заболеваний, которые могут быть облегчены иммуностимулированием (различные инфекционные заболевания, заболевания иммунодефицита и т.д.).

Краткое описание чертежей

[Фигура 1] На фигуре 1 показано действие сочетания соединения 1 и противоопухолевого мышиного PD-1 антитела в мышиной модели, которой была трансплантирована колония клеток мышиного рака кишечника MC38.

[Фигура 2] На фигуре 2a показана доля регулирующих T-клеток в T-клетках в инфильтрующих опухоль лейкоцитах, и на фигуре 2b показана доля CD8 положительных клеток в инфильтрующих опухоль лейкоцитах.

[Фигура 3] На фигуре 3 показано действие сочетания соединения 1 и противоопухолевого мышиного PD-L1 антитела в мышиной модели, которой была трансплантирована колония клеток мышиного рака кишечника MC38.

[Фигура 4] На фигуре 4 показано действие сочетания соединения 1 и противоопухолевого мышиного CTLA-4 антитела в мышиной модели, которой была трансплантирована колония клеток мышиного рака кишечника MC38.

Описание вариантов

Данное изобретение относится к противоопухолевому агенту, агенту, усиливающему противоопухолевое действие, и набору препарата, содержащему азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль и регулятор молекулы иммунной контрольной точки (в частности, анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело), который вводят в сочетании; его применению; способу лечения опухоли; способу усиления противоопухолевого действия; и иммуностимулятору.

В соответствии с данным изобретением, азабициклосоединение представлено следующей общей формулой (I):

где X¹ является CH или N;

R³ является цианогруппой или -CO-R⁵;

В данном описании примеры "заместителей" включают атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, аралкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, циклоалкоксигруппу, циклоалкилалкоксигруппу, аралкилоксигруппу, аралкилоксиалкильную группу, алкилтиогруппу, циклоалкилалкилтиогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, циклоалкилалкиламиногруппу, aцильную группу, ацилоксигруппу, оксогруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, ароматическую углеводородную группу и насыщенную гетероциклическую оксогруппу. Количество заместителей, если присутствуют, обычно составляет 1-3.

Примеры атома галогена, включенного в заместители, включают атомы хлора, брома, фтора и йода.

Алкильная или галогеналкильная группа, включенная в заместители, предпочтительно относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, или группе, в которой один или все атомы водорода в такой алкильной группе замещены атомом галогена, представленным выше. Их примеры включают: алкильные группы, такие как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная и гексильная группы; и галогеналкильные группы, такие как трифторметильная группа.

Циклоалкильной группой, включенной в заместители, предпочтительно является циклоалкильная группа, имеющая 3-7 атомов углерода. Ее примеры включают циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные и циклогептильные группы.

Циклоалкилалкильной группой, включенной в заместители, предпочтительно является алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода, которая замещена циклоалкилом, имеющим 3-7 атомов углерода. Ее примеры включают циклопропилметильную, циклопропилэтильную, циклобутилметильную, циклопентилметильную и циклогексилметильную группы.

Аралкильная группа, включенная в заместители, предпочтительно относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая замещена ароматической углеводородной группой, имеющей 6-14 атомов углерода. Ее примеры включают бензильную, фенилэтильную, фенилпропильную, нафтилметильную и нафтилэтильную группы.

Гидроксиалкильная группа, включенная в заместители, предпочтительно относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, представленной выше, которая имеет гидроксигруппу. Ее примеры включают гидроксиметильную и гидроксиэтильную группы.

Алкенильная группа, включенная в заместители, предпочтительно относится к алкенильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода, которая содержит двойную связь углерод-углерод. Ее примеры включают винильную, аллильную, метилвинильную, пропенильную, бутенильную, пентенильную и гексенильную группы.

Алкинильная группа, включенная в заместители, предпочтительно относится к алкинильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода, которая содержит тройную связь углерод-углерод. Ее примеры включают этинильную и пропаргильную группы.

Алкокси или галогеналкоксигруппа, включенная в заместители, предпочтительно относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, имеющей 1-6 атомов углерода, или группе, в которой такая алкоксигруппа замещена атомом галогена, представленным выше. Их примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, 2-метил-бутокси, неопентилокси, пентан-2-илокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1,1-дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, перфторэтокси, 3-фтор-2-(фторметил)пропокси, 1,3-дифторпропан-2-илокси и 2,2,3,3,3-пентафтор-1-пропоксигруппы.

Циклоалкоксигруппой, включенной в заместители, предпочтительно является циклоалкоксигруппа, имеющая 3-7 атомов углерода. Ее примеры включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилоксигруппы.

Алкоксиалкильная группа, включенная в заместители, предпочтительно относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, представленной выше, которая замещена линейной или разветвленной алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, представленной выше. Ее примеры включают метоксиметильную и этоксиметильную группы.

Циклоалкилалкоксигруппа, включенная в заместители, предпочтительно является алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, которая замещена циклоалкилом, имеющим 3-7 атомов углерода. Их примеры включают циклопропилметокси, циклопропилэтокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси и циклогексилметоксигруппы.

Аралкилоксигруппа, включенная в заместители, предпочтительно относится к оксигруппе, которая имеет аралкильную группу, представленную выше. Их примеры включают бензилокси, фенэтилокси, фенилпропилокси, нафтилметилокси и нафтилэтилоксигруппы.

Аралкилоксиалкильная группа, включенная в заместители, предпочтительно относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, представленной выше, которая имеет аралкилоксигруппу, представленную выше. Их примеры включают бензилоксиметильную и бензилоксиэтильную группы.

Алкилтиогруппой, включенной в заместители, предпочтительно является (C1-C6) алкилтиогруппа, которая относится к линейной или разветвленной алкилтиогруппе, имеющей 1-6 атомов углерода. Их примеры включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтиогруппы.

Циклоалкилалкилтиогруппой, включенной в заместители, предпочтительно является алкилтиогруппа, имеющая 1-6 атомов углерода, которая замещена циклоалкилом, имеющим 3-7 атомов углерода. Их примеры включают циклопропилметилтио, циклопропилэтилтио, циклобутилметилтио, циклопентилметилтио и циклогексилметилтиогруппы.

Моно- или диалкиламиногруппой, включенной в заместители, является моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминогруппа, которая относится к аминогруппе, которая монозамещена или дизамещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, представленной выше. Их примеры включают метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино и метилэтиламиногруппы.

Циклоалкилалкиламиногруппа, включенная в заместители, относится к алкиламиногруппе, которая замещена циклоалкильной группой, представленной выше. Их примеры включают циклопропилметиламино, циклобутилметиламино и циклопентилметиламиногруппы.

Примеры ацильной группы, включенной в заместители, включают: линейные или разветвленные ацильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как формильная, ацетильная, пропионильная, н-бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная и пивалоильная группы; и бензоильная группа.

Примеры ацилоксигруппы, включенной в заместители, включают: линейные или разветвленные ацилоксигруппы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как формилокси, ацетокси, пропионилокси, н-бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изовалерилокси и пивалоилоксигруппы; бензоилоксигруппу; и ацилоксигруппы, полученные из аминокислоты, такие как глицилокси, аланилокси и лейцилоксигруппы.

Алкоксикарбонильная группа, включенная в заместители, относится к карбонильной группе, которая замещена алкоксигруппой, представленной выше. Их примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонильную, 1-метилпропоксикарбонильную, н-бутоксикарбонильную, изобутоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, 2-метилбутоксикарбонильную, неопентилоксикарбонильную и пентан-2-илоксикарбонильную группы.

Аралкилоксикарбонильная группа, включенная в заместители, предпочтительно относится к карбонильной группе, которая замещена аралкилоксигруппой, представленной выше. Их примеры включают бензилоксикарбонильную, фенэтилоксикарбонильную, фенилпропилоксикарбонильную, нафтилметилоксикарбонильную и нафтилэтилоксикарбонильную группы.

Примеры карбамоильной группы, включенной в заместители, включают -CONH₂, (моно- или диалкил)карбамоильную, (моно- или диарил)карбамоильную, (N-алкил-N-арил)карбамоильную, пирролидинокарбамоильную, пиперидинокарбамоильную, пиперазинокарбамоильную и морфолинокарбамоильную группы.

Насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, включенная в заместители, относится к моноциклической или бициклической насыщенной или 5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, предпочтительно имеющей 1-4 из любых гетероатомов из N, S и O. Их примеры включают пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, гексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинильную, тетрагидрофуранильную, тетрагидропиранильную, имидазолильную, тиенильную, фурильную, пирролильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиразолильную, триазолильную, тетразолильную, пиридильную, пиразильную, пиримидинильную, пиридазинильную, индолильную, изоиндолильную, индазолильную, метилендиоксифенильную, этилендиоксиоксифенильную, бензофуранильную, дигидробензобензофуранильную, бензоимидазолильную, бензоксазолильную, бензотиазолильную, пуринильную, хинолильную, изохинолильную, хиназолинильную и хиноксалильную группы.

Ароматическая углеводородная группа, включенная в заместители, предпочтительно относится к ароматической углеводородной группе, имеющей 6-14 атомов углерода. Их примеры включают фенильную и нафтильную группы.

Насыщенная гетероциклическая оксигруппа, включенная в заместители, относится к моноциклической 5-7-членной насыщенной гетероциклической группе, имеющей один или два из любого гетероатома из N, S и O, например, оксигруппе, которая имеет пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, гексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинильную группу или подобные. Их примеры включают тетрагидрофуранилокси и тетрагидропиранилоксигруппы.

В общей формуле (I), X¹ является CH или N. Более того, в общей формуле (I), любой из X², X³ и X⁴ является N, и другие являются CH. На основе этих определений X¹-X⁴, примеры азабицикло скелета в общей формуле (I) включают следующие структуры:

где R¹ и R² такие, как определены выше.

Из этих скелетов особенно предпочтительны (A-3) и (A-6).

В общей формуле (I), "моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклической группой, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и O" в "необязательно замещенной моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклической группе, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и O", представленной R¹, предпочтительно является моноциклическая или бициклическая 5-10-членная ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющая 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и O, более предпочтительно, моноциклическая 5-6-членная ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющая 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и O, или бициклическая 9-10-членная ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющая 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и O.

Гетероциклической группой предпочтительно является группа, имеющая имидазол, пиразол, тиофен, фуран, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазол, тетразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индол, изоиндол, пирролопиридин, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, бензофуран, дигидробензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, пурин, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, хиназолин или хиноксалин, более предпочтительно, группа, имеющая имидазол, пиразол, тиофен, фуран, пиридин, индол, пирролопиридин, бензофуран, хинолин или тетрагидрохинолин, особенно предпочтительно, группа, имеющая имидазол, пиридин или хинолин.

Их конкретные примеры включают 1H-имидазол-1-ильную, 1H-имидазол-2-ильную, 1H-имидазол-4-ильную, 1H-пиразол-1-ильную, 1H-пиразол-3-ильную, 1H-пиразол-4-ильную, тиофен-2-ильную, тиофен-3-ильную, фуран-2-ильную, фуран-3-ильную, пиррол-1-ильную, пиррол-2-ильную, пиррол-3-ильную, оксазол-2-ильную, оксазол-4-ильную, оксазол-5-ильную, изоксазол-3-ильную, изоксазол-4-ильную, изоксазол-5-ильную, тиазол-2-ильную, тиазол-3-ильную, тиазол-4-ильную, тиазол-5-ильную, изотиазол-2-ильную, изотиазол-4-ильную, изотиазол-5-ильную, пиразол-1-ильную, пиразол-3-ильную, пиразол-4-ильную, 1,2,3-триазол-1-ильную, 1,2,3-триазол-4-ильную, 1,2,4-триазол-1-ильную, 1,2,4-триазол-3-ильную, 1,2,4-триазол-4-ильную, тетразол-1-ильную, тетразол-5-ильную, пиридин-2-ильную, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную, пиразин-2-ильную, пиразин-3-ильную, пиримидин-2-ильную, пиримидин-4-ильную, пиримидин-5-ильную, пиримидин-6-ильную, пиридазин-3-ильную, пиридазин-4-ильную, индол-1-ильную, индол-2-ильную, индол-3-ильную, индол-4-ильную, индол-5-ильную, индол-6-ильную, индол-7-ильную, изоиндол-1-ильную, изоиндол-2-ильную, изоиндол-4-ильную, изоиндол-5-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ильную, 1H-индазол-1-ильную, 1H-индазол-3-ильную, 1H-индазол-4-ильную, 1H-индазол-5-ильную, 1H-индазол-6-ильную, 1H-индазол-7-ильную, метилендиоксифенильную, этилендиоксифенильную, бензофуран-2-ильную, бензофуран-3-ильную, бензофуран-4-ильную, бензофуран-5-ильную, бензофуран-6-ильную, бензофуран-7-ильную, 2,3-дигидробензофуран-2-ильную, 2,3-дигидробензофуран-3-ильную, бензимидазол-1-ильную, бензимидазол-2-ильную, бензимидазол-4-ильную, бензимидазол-5-ильную, бензоксазол-2-ильную, бензоксазол-4-ильную, бензоксазол-5-ильную, бензотиазол-2-ильную, бензотиазол-4-ильную, бензотиазол-5-ильную, пурин-2-ильную, пурин-6-ильную, пурин-7-ильную, пурин-8-ильную, хинолин-2-ильную, хинолин-3-ильную, хинолин-4-ильную, хинолин-5-ильную, хинолин-6-ильную, хинолин-7-ильную, хинолин-8-ильную, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ильную, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильную, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-ильную, изохинолин-1-ильную, изохинолин-3-ильную, изохинолин-4-ильную, изохинолин-5-ильную, изохинолин-6-ильную, изохинолин-7-ильную, изохинолин-8-ильную, хиназолин-4-ильную, хиноксалин-2-ильную, хиноксалин-5-ильную и хиноксалин-6-ильную группы. Гетероциклической группой предпочтительно является 1H-имидазол-1-ильная, пиразол-4-ильная, тиофен-3-ильная, фуран-2-ильная, пиридин-3-ильная, пиридин-4-ильная, индол-5-ильная, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильная, бензофуран-2-ильная, хинолин-3-ил или 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильной группой, более предпочтительно, 1H-имидазол-1-ильная, пиридин-3-ильная, пиридин-4-ильная, индол-5-ильная, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильная, бензофуран-2-ильная, хинолин-3-ильная или 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильная группа, особенно предпочтительно, 1H-имидазол-1-ильная, пиридин-3-ильная или хинолин-3-ильная группа.

В общей формуле (I), примеры "заместителя(ей)" в ненасыщенной гетероциклической группе, представленной R¹, включают заместители, представленные выше. Заместителем(ями) предпочтительно являются 1-3 заместителя, выбранные из алкильной группы, алкоксигруппы, алкоксиалкильной группы, аралкильной группы, аралкилоксиалкильной группы, атома галогена, галогеналкильной группы, ацильной группы, необязательно замещенной насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы и необязательно замещенной ароматической углеводородной группы, более предпочтительно, 1-3 заместителя, выбранных из: алкильной группы; алкоксигруппы; ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно имеющей алкильную группу, галогеналкильную группу, аралкильную группу или гидроксиалкильную группу; и ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей алкильную группу, алкоксигруппу или карбамоильную группу. В этом контексте, применяя ненасыщенной гетероциклической группы, которая может быть замещена на ненасыщенном гетероциклическом кольце, представленной R¹, включают пиразол, имидазол, пиридин, пиримидин, фуран и тиофен. Более того, примеры ароматической углеводородной группы включают фенил и нафтил.

Конкретные примеры "заместителя(ей)" в ненасыщенной гетероциклической группе, представленной R¹, могут включать метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, 1H-пиразол-4-ильную, 1-метил-1H-пиразол-4-ильную, 1-этил-1H-пиразол-4-ильную, 1-изопропил-1H-пиразол-4-ильную, 1-бензил-1H-пиразол-4-ильную, 1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ильную, 1-(гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ильную, 1H-имидазол-1-ильную, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную, пиримидин-5-ильную, фуран-2-ильную, фуран-3-ильную, тиофен-3-ильную, фенильную, 4-метоксифенильную, 4-карбамоилфенильную, 4-изопропилкарбамоилфенильную и 4-диметилкарбамоилфенильную группы.

Конкретные примеры предпочтительного R¹ включают 1H-имидазол-1-ильную, 4-фенил-1H-имидазол-1-ильную, 4-(4-карбамоильнуюфенил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(тиофен-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 5-метил-4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(пиримидин-5-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(фуран-2-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(фуран-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-гидроксиметил)-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-(гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-(гидроксиметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-(бензилоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 1'H-1,4'-биимидазол-1'-ильную, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную, 5-метоксипиридин-3-ильную, 6-метоксипиридин-3-ильную, 1-бензил-1H-пиразол-4-ильную, 1-метил-1H-индол-5-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, 1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, 1-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильную, хинолин-3-ильную, тиофен-3-ильную, фуран-2-ильную и бензофуран-2-ильную группы. R¹ более предпочтительно является 1H-имидазол-1-ильной, 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ильной, 4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-1-ильной, 4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильной, 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильной, 4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильной, 4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильной, 4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильной или хинолин-3-ильной группой, особенно предпочтительно, 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильной, 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ильной или хинолин-3-ильной группой.

В общей формуле (I), "алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода" в "необязательно замещенной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода", представленной R², относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, например, метильной, этильной, n-пропильной, изопропильной, n-бутильной, изобутильной, втор-бутильной, трет-бутильной, пентильной или гексильной группе, и предпочтительно, является метильной, этильной, н-пропил или изопропильной группой.

Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода", представленной R², включают заместители, представленные выше. Из них заместитель(и) предпочтительно являются атомом галогена.

Замещенной галогеном алкильной группой предпочтительно является галогеналкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, трифторметильная группа.

"Алкенильной группой, имеющей 2-6 атомов углерода" в "необязательно замещенной алкенильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода", представленной R², является указанная выше алкенильная группа, имеющая 2-6 атомов углерода, предпочтительно, винильная группа. Примеры "заместителя" в "необязательно замещенной алкенильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода" включают указанные выше заместители.

R² более предпочтительно является необязательно замещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или необязательно замещенной алкенильной группой, имеющей 2-6 атомов углерода, даже более предпочтительно, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, которая необязательно имеет атом галогена, или алкенильной группой, имеющей 2-6 атомов углерода, особенно предпочтительно, алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода, которая необязательно имеет атом галогена.

Любой один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ является C-R⁴, и остальные одинаковые или разные и являются CH или N. Из них, предпочтительно, любой один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ являются C-R⁴, и другие являются CH. Более предпочтительно, Y¹ и Y³ являются CH, любой один или два из Y² и Y⁴ являются C-R⁴, и другой является CH. Эти предпочтительные аспекты представлены следующими структурными формулами:

где R³ и R⁴ такие, как определены выше.

Из них, (b1) и (b2) особенно предпочтительны.

В общей формуле (I), R³ является цианогруппой или -CO-R⁵. Из них, -CO-R⁵ является особенно предпочтительной.

В общей формуле (I), R⁴ являются одинаковыми или разными и являются атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, необязательно замещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, алкенильной группой, имеющей 2-6 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, ароматической углеводородной группой, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ или -CO-R⁹. Из них, R⁴ предпочтительно является атомом галогена, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, которая необязательно имеет моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминогруппу или моноциклическую 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую один или два из любого гетероатома из N, S и O, алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ или -CO-R⁹, более предпочтительно, атомом галогена, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или -N(R⁶)(R⁷).

В общей формуле (I), "атом галогена", представленный R⁴, относится к атому галогена, представленному выше, и предпочтительно, является атомом хлора.

В общей формуле (I), "алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода" в "необязательно замещенной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода", представленной R⁴, относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, представленной выше, и предпочтительно, является метильной, этильной, н-пропильной или изопропильной группой.

Примеры «заместителя(ей)» в "необязательно замещенной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода", представленной R⁴, включают заместители, представленные выше. "Заместителем(ями)" предпочтительно являются моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминогруппы (например, этиламино и диметиламиногруппы) или моноциклические 5-7-членные насыщенные гетероциклические группы, имеющие один или два из любого гетероатома из N, S и O (например, пирролидильная и морфолиногруппы).

В общей формуле (I), "алкенильная группа, имеющая 2-6 атомов углерода", представленная R⁴, относится к алкенильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода, представленной выше и предпочтительно, является винильной или проп-1-ен-2-ильной группой.

В общей формуле (I), "алкоксигруппа, имеющая 1-6 атомов углерода", представленная R⁴, относится к алкоксигруппе, имеющей 1-6 атомов углерода, представленной выше, и предпочтительно, является метоксигруппой.

В общей формуле (I), "моно- или ди-алкиламиногруппа" в "необязательно замещенной моно- или ди-алкиламиногруппе", представленной R⁵, относится к моно- или диалкиламиногруппе, представленной выше, и предпочтительно, является моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминогруппой.

Примеры «заместителя(ей)» в "необязательно замещенной моно- или ди-алкиламиногруппе", представленной R⁵, включают заместители, представленные выше.

R⁵ более предпочтительно является амино, гидроксиламино или моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминогруппой, особенно предпочтительно, аминогруппой.

В общей формуле (I), "алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода" в "необязательно замещен алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода", представленной R⁶ или R⁷, относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, представленной выше, и предпочтительно является этильной, н-пропильной, н-бутильной, изобутильной, втор-бутильной или пентильной группой.

Примеры «заместителя(ей)» в "необязательно замещенной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода", представленной R⁶ или R⁷, включают заместители, представленные выше. "Заместителем(ями)" предпочтительно являются гидроксильная группа, циклоалкильные группы, имеющие 3-7 атомов углерода (например, циклогексильная группа), насыщенные гетероциклические группы (например, пирролидильная и морфолиногруппа), ненасыщенные гетероциклические группы (например, пиридильная группа), моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминогруппы (например, этиламино и диметиламиногруппы), (C1-C6 алкил)тиогруппы (например, метилтиогруппа) или алкоксигруппы, имеющие 1-6 атомов углерода, которые необязательно имеют гидроксильную группу.

В общей формуле (I), "галогеналкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода", представленная R⁶ или R⁷, относится к галогеналкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, представленной выше, и предпочтительно является 2,2-дифторэтильной или 2,2,2-трифторэтильной группой.

В общей формуле (I), примеры "циклоалкильной группы, имеющей 3-7 атомов углерода" в "необязательно замещенной циклоалкильной группе, имеющей 3-7 атомов углерода", представленной R⁶ или R⁷, включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную и циклогептильную группы. Циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, предпочтительно является циклопропильная, циклопентильная или циклогексильная группа.

Примеры «заместителя(ей)» в "необязательно замещенной циклоалкильной группе, имеющей 3-7 атомов углерода", представленной R⁶ или R⁷, включают заместители, представленные выше. Заместителем(ями) предпочтительно являются гидроксильная, амино, полученная из аминокислоты, ацилокси, алканоиламино или алкилсульфониламиногруппы или подобные.

В общей формуле (I), "аралкильная группа" в "необязательно замещенной аралкильной группе", представленной R⁶ или R⁷, относится к аралкильной группе, представленной выше, и предпочтительно является аралкильной группой, имеющей 7-12 атомов углерода, конкретно, бензильной группой.

Примеры «заместителя(ей)» в "необязательно замещенной аралкильной группе", представленной R⁶ или R⁷, включают заместители, представленные выше. Конкретные примеры заместителя(ей) включают насыщенные гетероциклические группы, такие как пирролидинильная группа.

В общей формуле (I), "ароматической углеводородной группой" в "необязательно замещенной ароматической углеводородной группе", представленной R⁶ или R⁷, относится к ароматической углеводородной группе, имеющей 6-14 атомов углерода, представленной выше, и предпочтительно является фенильной группой.

Примеры «заместителя(ей)» в "необязательно замещенной ароматической углеводородной группе", представленной R⁶ или R⁷, включают заместители, представленные выше. Заместителем(ями) предпочтительно являются атомы галогена, алкилтиогруппы (например, метилтиогруппа), насыщенные гетероциклические группы (например, морфолиногруппа) или замещенные карбамоильные группы (например, пирролидинкарбонильная группа).

В общей формуле (I), "насыщенная гетероциклическая группа" в "необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группе", представленной R⁶ или R⁷, относится к насыщенной гетероциклической группе, представленной выше, и предпочтительно является пиперидинильной или тетрагидропиранильной группой.

Примеры «заместителя(ей)» в "необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группы", представленной R⁶ или R⁷, включают заместители, представленные выше. Заместителем(ями) предпочтительно являются алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода (например, метильная группа), ацильные группы (например, ацетильная группа), карбонильные группы, имеющие насыщенную гетероциклическую группу (например, 2,6-дигидроксипиримидинил-4-карбонильную группу) или аминоалкилкарбонильные группы (например, 2-аминоацетильную группу).

В общей формуле (I), "ненасыщенная гетероциклическая группа" в "необязательно замещенной ненасыщенной гетероциклической группе", представленной R⁶ или R⁷, относится к ненасыщенной гетероциклической группе, представленной выше, и предпочтительно является пиридильной или оксазолильной группой.

Примеры «заместителя(ей)» в "необязательно замещенной ненасыщенной гетероциклической группе", представленной R⁶ или R⁷, включают заместители, представленные выше.

В общей формуле (I), "насыщенная гетероциклическая группа", которая необязательно образована R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, относится к моноциклической или бициклической насыщенной гетероциклической группе, предпочтительно имеющей 1-4 атома из любых из атомов кислорода, азота и серы, например, пирролидинильной, пиперидинильной, пиперазинильной, гексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинильной, тетрагидрофуранильной или тетрагидропиранильной группе.

В общей формуле (I), предпочтительно для сочетания R⁶ и R⁷, чтобы R⁶ был атомом водорода или необязательно замещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, и R⁷ был атомом водорода, необязательно замещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, необязательно замещенной циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, необязательно замещенной аралкильной группой имеющей 7-12 атомов углерода, необязательно замещенной ароматической углеводородной группой имеющей 6-14 атомов углерода, необязательно замещенной моноциклической или бициклической насыщенной гетероциклической группой, имеющей 1-4 гетероатомов, выбранных из N, S и O, или необязательно замещенной моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклической группой, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и O, или R⁶ и R⁷ необязательно должны образовывать 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены. Более предпочтительно, R⁶ является атомом водорода и R⁷ является атомом водорода, необязательно замещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, необязательно замещенной циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенной моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклической группой, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и O. Особенно предпочтительно, R⁶ является атомом водорода и R⁷ является необязательно замещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода или необязательно замещенной циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода.

В общей формуле (I), "циклоалкильная группа, имеющая 3-7 атомов углерода" в "необязательно замещенной циклоалкильной группе, имеющей 3-7 атомов углерода", представленной R⁸, относится к циклоалкильной группе, имеющей 3-7 атомов углерода, представленной выше, и предпочтительно является циклогексильной группой. Примеры «заместителя(ей)» в "необязательно замещенной циклоалкильной группе, имеющей 3-7 атомов углерода", представленной R⁸, включают заместители, представленные выше. Заместителем(ями) предпочтительно является гидроксильная группа.

В общей формуле (I), "ароматическая углеводородная группа" в "необязательно замещенной ароматической углеводородной группе", представленной R⁸, относится к ароматической углеводородной группе, имеющей 6-14 атомов углерода, представленной выше, и предпочтительно является фенильной группой.

Примеры «заместителя(ей)» в "необязательно замещенной ароматической углеводородной группе", представленной R⁸, включают заместители, представленные выше. Заместителем(ями) предпочтительно является гидроксильная группа.

R⁸ предпочтительно является необязательно замещенной циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенной ароматической углеводородной группой имеющей 6-14 атомов углерода.

В общей формуле (I), "моно- или ди-алкиламиногруппа" в "необязательно замещенной моно- или ди-алкиламиногруппе", представленной R⁹, относится к моно- или диалкиламиногруппе, представленной выше, и предпочтительно является моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминогруппой.

Примеры «заместителя(ей)» в "необязательно замещенной моно- или ди-алкиламиногруппе", представленной R⁹, включают заместители, представленные выше.

R⁹ предпочтительно является атомом водорода, гидроксильной группой, аминогруппой или моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминогруппой, особенно предпочтительно, атомом водорода.

Предпочтительным азабициклосоединением в соответствии с данным изобретением является соединение общей формулы (I), в котором X¹ является CH или N; X² является N, и X³ и X⁴ являются CH; Y¹ и Y³ являются CH, один или два из Y² и Y⁴ являются C-R⁴, и другой является CH; R¹ является любой из необязательно замещенной 1H-имидазол-1-ильной группы, необязательно замещенной пиразол-4-ильной группы, необязательно замещенной тиофен-3-ильной группы, необязательно замещенной фуран-2-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-3-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-4-ильной группы, необязательно замещенной индол-5-ильной группы, необязательно замещенной 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильной группы, необязательно замещенной бензофуран-2-ильной группы, необязательно замещенной хинолин-3-ильной группы и необязательно замещенной 5,6,7,8-тетрагидрохинон-3-ильной группы; R² является алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и необязательно имеющей атом галогена, или алкенильной группой, имеющей 2-6 атомов углерода; R³ является -CO-R⁵; R⁴ является алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и необязательно имеющей атом галогена, моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминогруппой или моноциклической 5-7-членной насыщенной гетероциклической группой, имеющей 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ или -CO-R⁹; R⁵ является аминогруппой, или моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминогруппой; R⁶ является атомом водорода, или необязательно замещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода; R⁷ является атомом водорода, необязательно замещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, необязательно замещенной циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, необязательно замещенной аралкильной группой имеющей 7-12 атомов углерода, необязательно замещенной ароматической углеводородной группой имеющей 6-14 атомов углерода, необязательно замещенной моноциклической или дициклической насыщенной гетероциклической группой, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, или необязательно замещенной моноциклической или дициклической ненасыщенной гетероциклической группой, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, или R⁶ и R⁷ образуют 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены; R⁸ является необязательно замещенной циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенной ароматической углеводородной группой имеющей 6-14 атомов углерода; и R⁹ является атомом водорода, гидроксильной группой, аминогруппой, или моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминогруппой.

Более конкретным азабициклосоединением является 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (далее обозначенный соединение 1).

Соль азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), в соответствии с данным изобретением особенно не ограничена, пока она является фармацевтически приемлемой солью, и их примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и глутаминовая кислота; соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций и алюминий, органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, меглумин и этаноламин, или основными аминокислотами, такими как лизин, аргинин и орнитин; и соли аммония.

Азабициклосоединение, представленное общей формулой (I) в соответствии с данным изобретением, или его соль может быть синтезирована в соответствии с, например, способом, описанным в международной публикации № WO2011/004610.

Регулятор молекулы иммунной контрольной точки в соответствии с данным изобретением непосредственно действует на молекулы именной контрольной точки так, что вызывается in vivo противоопухолевый иммунный ответ у пациента с раком для контроля ускользания опухоли от иммунного ответа.

Примеры регулятора молекулы иммунной контрольной точки включают вещества, которые усиливают функции костимулирующих молекул (стимулирующих костимулирующих молекул) или вещества, которые подавляют функции коингибирующих молекул (ингибирующих костимулирующих молекул). Примеры молекул иммунной контрольной точки включают молекулы семейства B7 (B7-1, B7-2, PD-L1, PD-L2 и т.д.), семейства CD28 (CTLA-4, PD-1 и т.д.), суперсемейства ФНО (4-1BBL и OX40L), суперсемейства рецептора ФНО (4-1BB и OX40), и для регулятора молекулы иммунной контрольной точки может применяться вещество, нацеленное на молекулы иммунной контрольной точки. Примеры вещества включают антагониста пути PD-1, агонисты пути ICOS, антагониста пути CTLA-4, агонисты пути CD28, антагонисты пути BTLA и агонисты пути 4-1BB.

В соответствии с данным изобретением, регулятором молекулы иммунной контрольной точки предпочтительно является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из антагониста пути PD-1, агониста пути ICOS, антагониста пути CTLA-4 и агониста пути CD28, более предпочтительно, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из антагониста пути PD-1 и антагониста пути CTLA-4, еще более предпочтительно, антагониста пути PD-1 с точки зрения подавления побочных эффектов.

Антагонист пути PD-1 ингибирует иммунодепрессивные сигналы от PD-1, экспрессированных на T-клетках, и PD-L1 или PD-L2, которые являются лигандом PD-1, и примеры антагониста пути PD-1 включают анти-PD-1 антитела, анти-PD-L1 антитела, анти-PD-L2 антитела, PD-1 внеклеточные домены, PD-L1 внеклеточные домены, PD-L2 внеклеточные домены, PD-1-Ig (слитые белки PD-1 внеклеточных доменов и FC областей иммуноглобулина (Ig)), PD-L1-Ig, PD-L2-Ig, PD-1, киРНК, PD-L1, киРНК и PD-L2 киРНК. Антагонистом пути PD-1 предпочтительно является анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-PD-L2 антитело, более предпочтительно, анти-PD-1 антитело или анти-PD-L1 антитело, особенно предпочтительно, анти-PD-1 антитело.

Антагонистом пути CTLA-4 ингибирует иммунодепрессивные сигналы от CTLA-4, экспрессированных на T-клетках, и B7-1 (CD80) или B7-2 (CD86), которые являются лигандом CTLA-4. Антагонистом пути CTLA-4 предпочтительно является анти-CTLA-4 антитело, CTLA-4 внеклеточный домен, CTLA-4-Ig, анти-B7-1 (CD80) антитело или анти-B7-2 (CD86) антитело, более предпочтительно, анти-CTLA-4 антитело или CTLA-4-Ig, особенно предпочтительно, анти-CTLA-4 антитело.

В одном из аспектов данного изобретения, регулятором молекулы иммунной контрольной точки предпочтительно является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из анти-PD-1 антитела, анти-PD-L1 антитела и анти-CTLA-4 антитела.

Примеры антитела включают иммуноглобулины (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, IgY и т.д.), Fab фрагменты, F(ab')₂ фрагменты, однонитевые фрагменты антитела (scFv), однодоменные антитела и диатела (Nat. Rev. Immunol., 6:343-357, 2006), которые включают моноклональные антитела или поликлональные антитела, такие как человеческие антитела, гуманизированные антитела, химерные антитела, мышиные антитела, антитела ламы и куриные антитела.

Гуманизированные IgG моноклональные антитела или человеческие IgG моноклональные антитела являются предпочтительными.

Анти-PD-1 антителом в соответствии с данным изобретением является ниволумаб, пембролизумаб или подобные, предпочтительно, ниволумаб или пембролизумаб.

Анти-PD-L1 антителом в соответствии с данным изобретением является атезолизумаб, дирвалумаб, авелумаб или подобные, предпочтительно, атезолизумаб, дирвалумаб или авелумаб, более предпочтительно, атезолизумаб.

Анти-CTLA-4 антителом в соответствии с данным изобретением является ипилимумаб, тремелимумаб или подобные, предпочтительно, ипилимумаб.

CTLA-4-Ig в соответствии с данным изобретением является абатацепт или подобные, предпочтительно, абатацепт.

Эти антитела могут быть обычно получены известным способом получения антитела.

Анти-PD-1 антитело продается или будет продаваться как ниволумаб или пембролизумаб, PD-L1 антитело продается или будет продаваться как атезолизумаб, дирвалумаб или авелумаб, CTLA-4 антитело продается или будет продаваться как ипилимумаб или тремелимумаб, и CTLA-4-1g продается или будет продаваться как абатацепт. Их также возможно применять к этим продуктам.

В соответствии с данным изобретением, если применяют два или более регулятора молекулы иммунной контрольной точки, например, анти-PD-1 антитело и анти-CTLA-4 антитело, они могут применяться в сочетании, или может применяться биспецифическое антитело, способное связываться с обоими PD-1 и CTLA-4. Примеры биспецифического антитела XmAb20717 (PD-1 × CTLA-4).

В соответствии с данным изобретением, доза в день введения азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли предпочтительно составляет 50-200%, более предпочтительно, 87,5-112,5%, особенно предпочтительно, 100% от рекомендованной дозы отдельно вводимого азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли, с точки зрения улучшения воздействия на противоопухолевое действие регулятора молекулы иммунной контрольной точки азабициклосоединением, представленным общей формулой (I). Рекомендованная доза у человека предпочтительно составляет 80-320 мг/тело/сутки, более предпочтительно, 140-180 мг/тело/сутки, особенно предпочтительно, 160 мг/тело/сутки.

В соответствии с данным изобретением, доза в день введения регулятора молекулы иммунной контрольной точки предпочтительно составляет 50-100%, более предпочтительно, 100% от рекомендованной дозы отдельно вводимого регулятора молекулы иммунной контрольной точки, с точки зрения улучшения воздействия на противоопухолевое действие регулятора молекулы иммунной контрольной точки азабициклосоединением, представленным общей формулой (I).

Конкретно, рекомендованная доза отдельно вводимого ниволумаба составляет 2 мг/кг (массы тела) на введение, или 3 мг/кг (массы тела) на введение, эта доза одобрена в Японии, и таким образом, доза в день введения ниволумаба в соответствии с данным изобретением предпочтительно составляет 1-3 мг/кг (массы тела) на введение, более предпочтительно, 2 мг/кг (массы тела) на введение или 3 мг/кг (массы тела) на введение.

Рекомендованная доза отдельно вводимого пембролизумаба составляет 2 мг/кг (массы тела) на введение или 200 мг на введение, эта доза одобрена в Японии, и таким образом, доза в день введения пембролизумаба в соответствии с данным изобретением предпочтительно составляет 1-2 мг/кг (массы тела) на введение или 100-200 мг на введение, более предпочтительно, 2 мг/кг (массы тела) или 200 мг на введение.

Рекомендованная доза отдельно вводимого атезолизумаба составляет 1200 мг на введение, эта доза одобрена в США, и таким образом, доза в день введения атезолизумаба в соответствии с данным изобретением предпочтительно составляет 600-1200 мг на введение, более предпочтительно, 1200 мг на введение.

Рекомендованная доза отдельно вводимого авелумаба или дирвалумаба составляет 10 мг/кг (массы тела) на введение, эта доза одобрена в США, и таким образом, доза в день введения авелумаба или дирвалумаба в соответствии с данным изобретением предпочтительно составляет 5-10 мг/кг (массы тела) на введение, более предпочтительно, 10 мг/кг (массы тела) на введение.

Рекомендованная доза отдельно вводимого ипилимумаба составляет 3 мг/кг (массы тела) на введение, эта доза одобрена в Японии, и таким образом, доза в день введения ипилимумаба в соответствии с данным изобретением предпочтительно составляет 1,5-3 мг/кг (массы тела) на введение, более предпочтительно, 3 мг/кг (массы тела) на введение.

В соответствии с данным изобретением, «рекомендованной дозой» является доза, которая определяется с помощью клинических испытаний и т.д., и при которой достигается максимальный терапевтический эффект, в то время как безопасное применение может быть обеспечено без развития серьезных побочных эффектов. В частности, «рекомендованная доза» представляет собой дозу, одобренную, рекомендованную или предложенную государственными организациями или корпорациями, такими как Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), Food and Drug Administration (FDA) и European Medicines Agency (EMA), и описанную в прилагаемых документах, формах интервью, руководствах по лечению или тому подобном, предпочтительно, дозу, утвержденную общественной организацией, выбранной из группы, состоящей из PMDA, FDA и EMA.

Схема введения противоопухолевого агента в соответствии с данным изобретением может быть подходящим образом выбрана по типу рака, стадии болезни и т.д.

Схема введения азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли предпочтительно является схемой введения, в которой повторяется непрерывное введение в течение 5 дней и прекращение введения на 2 дня, более конкретно, схема введения, в которой установлен цикл введения в течение 3 недель с применением способа введения, включающего введение в течение 5 дней с последующим превращением введения на 2 дня в одну неделю, и цикл повторяется.

Схема введения ниволумаба предпочтительно является схемой введения, в которой введение проводят с интервалами 2 или 3 недели.

Схема введения пембролизумаба, атезолизумаба или ипилимумаба предпочтительно является схемой введения, в которой введение проводят с интервалами 3 недели.

Количество доз в сутки противоопухолевого агента в соответствии с данным изобретением подходящим образом выбирают по типу рака, стадии заболевания и т.д.

Количество доз в сутки азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли предпочтительно составляет 1 или 2, более предпочтительно, 1. Количество доз в сутки ниволумаба, пембролизумаба, атезолизумаба или ипилимумаба предпочтительно составляет 1.

Порядок введения азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли и регулятора молекулы иммунной контрольной точки в соответствии с данным изобретением может быть подходящим образом выбрано по типу рака, стадии болезни и т.д., и эти агенты могут вводиться в любом порядке или параллельно. Здесь, если оба агента не вводятся параллельно, интервал введения между обоими агентами может быть подходящим образом выбран при условии, что усиливающий эффект на противоопухолевый эффект проявляется, и интервал введения предпочтительно составляет 1-14 дней, более предпочтительно, 1-7 дней, еще более предпочтительно, 1-5 дней, особенно предпочтительно, 1-3 дня.

Опухоль, на которое нацелено данное изобретение, особенно не ограничена, пока демонстрируется улучшающее действие на противоопухолевое действие, и опухолью предпочтительно является опухоль, на которую азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль оказывает противоопухолевое действие, более предпочтительно, злокачественная опухоль, в которую вовлечен Hsp90.

Конкретные примеры рака, на который направлено данное изобретение, включают рак головы и шеи, рак органов пищеварения (рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки, рак печени, рак желчных путей (рак желчного пузыря, холангиокарциному и т.д.), рак поджелудочной железы, рак тонкого кишечника, рак кишечника (рак прямой и ободочной кишки, рак толстой кишки, рак прямой кишки и т.д.), желудочно-кишечные стромальные опухоли и т.д.), рак легких (немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак легких), рак молочной железы, рак яичников, рак матки (рак шейки матки, рак эндометрия и т.д.), рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и рак кожи. Здесь рак включает не только первичные поражения, но и рак, метастазирующий в другие органы (такие как печень). В частности, с точки зрения противоопухолевого действия и побочных эффектов, рак является раком головы и шеи, раком органов пищеварения, раком легких, раком молочной железы, раком почки или раком кожи, более предпочтительно, раком органов пищеварения, раком легких или молочной железы, еще более предпочтительно, раком кишечника, раком желудка, желудочно-кишечной стромальной опухолью, раком легкого или раком молочной железы, где рак кишечника является особенно предпочтительным. Противоопухолевый агент в соответствии с данным изобретением может использоваться для послеоперационной адъювантной химиотерапии, проводимой для предотвращения рецидива после хирургического удаления опухоли, или может использоваться для предоперационной адъювантной химиотерапии, проводимой перед хирургическим удалением опухоли.

Как показано в примерах ниже, азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль обладает иммуностимулирующим действием. В данном описании "иммуностимулирующее действие" означает действие по активации иммунных клеток, вызывающее деление клеток и образование различных цитокинов. Азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль обладает действием по активации T-клеток, в частности, среди иммунных клеток. Здесь действие по активации T-клеток означает, например, повышение доли CD8 положительных клеток в инфильтрующих опухоль лейкоцитах, и/или снижение доли регулирующих T-клеток в T-клетках в инфильтрующих опухоль лейкоцитах.

Поэтому данное изобретение относится к иммуностимулятору, содержащему азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль в качестве активного ингредиента; азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль для иммуностимулирования; и способ иммуностимулирования, включающий стадию введения эффективного количества азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли пациенту, нуждающемуся в иммуностимулировании. Примеры цели для иммуностимулирования включают человека и других млекопитающих, например обезьян, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, коров, лошадей, свиней и овец.

Иммуностимулирующее действие азабициклосоединения, представленного общей формулой (1), или его соли позволяет предотвращать и/или лечить заболевания, которые могут быть облегчены иммуностимулированием, такие как различные инфекционные заболевания, заболевания, вызванные возрастным снижением иммунной функции, и вирусные опухоли.

Примеры инфекционные заболеваний включают паразитарные инфекции (например Trypanosoma простейшие, малярийные простейшие и токсоплазма); бактериальные инфекции (например пневмококки, туберкулезные бактерии, золотистый стафилококк, бактерии сибирской язвы, холерные бактерии, микоплазма и бактерии пилори (Helicobacter pylori); и вирусные инфекции (например, вирус лейкоза человеческих T-клеток (HTLV-1), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), папилломавирус (ПВЧ), вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус гриппа (FLU), вирус гепатита B (HBV), герпесвирус, вирус гепатита (HCV), ТОРС коронавирус, БВРС коронавирус, вирус денге, вирус Эбола).

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения инфекционного заболевания иммуностимулированием, включающей азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль; азабициклосоединению, представленному общей формулой (I), или его соли для профилактики и/или лечения инфекционного заболевания иммуностимулированием; и способу профилактики и/или лечения инфекционного заболевания у пациента, нуждающегося в профилактике и/или лечении, иммуностимулированием, включающему введение пациенту эффективного количества азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли.

Примеры заболеваний иммунодефицита включают заболевания врожденного иммунодефицита и заболевания приобретенного иммунодефицита, особенно заболевания приобретенного иммунодефицита, вызванные инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболевания иммунодефицита иммуностимулированием, включающей азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль; азабициклосоединению, представленному общей формулой (I), или его соли для профилактики и/или лечения заболевания иммунодефицита иммуностимулированием; и способу профилактики и/или лечения заболевания иммунодефицита у пациента, нуждающегося в профилактике и/или лечении, иммуностимулированием, включающему введение пациенту эффективного количества азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли.

Конкретные примеры заболеваний, вызванных возрастным снижением иммунной функции, включают пневмонию.

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболевания, вызванного возрастным снижением иммунной функции, иммуностимулированием, включающей азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль; азабициклосоединению, представленному общей формулой (I), или его соли для профилактики и/или лечения заболевания, вызванного возрастным снижением иммунной функции, иммуностимулированием; и способу профилактики и/или лечения заболевания, вызванного возрастным снижением иммунной функции, у пациента, нуждающегося в профилактике и/или лечении, иммуностимулированием, включающему введение пациенту эффективного количества азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли.

Конкретные примеры опухолей, связанных с вирусом, то есть опухолей, возникающих при вирусной инфекции, включают лимфому Беркитта, печеночно-клеточный рак, рак шейки матки, Т-клеточный лейкоз взрослых, саркому Капоши и рак головы и шеи.

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения опухоли, связанной с вирусом, иммуностимулированием, включающей азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль; азабициклосоединению, представленному общей формулой (I), или его соли для профилактики и/или лечения опухоли, связанной с вирусом, иммуностимулированием; и способу профилактики и/или лечения опухоли, связанной с вирусом, у пациента, нуждающегося в профилактике и/или лечении, иммуностимулированием, включающему введение пациенту эффективного количества азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли.

В соответствии с данным изобретением, доза в день введения азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли предпочтительно составляет 50-200%, более предпочтительно, 87,5-112,5%, особенно предпочтительно, 100% от рекомендованной дозы отдельно вводимого азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли, с точки зрения иммуностимулирующего действия. Рекомендованная доза у человека предпочтительно составляет 80-320 мг/тело/сутки, более предпочтительно, 140-180 мг/тело/сутки, особенно предпочтительно, 160 мг/тело/сутки.

В соответствии с данным изобретением, активные ингредиенты в азабициклосоединении, представленном общей формулой (I), или его соли и регуляторе молекулы иммунной контрольной точки могут быть разделены и составлены во множество дозированных форм по составам или схемам введения активных ингредиентов, или интегрированы и составлены в одну дозированную форму (т.е. составлены в виде комбинированного препарата). Препараты могут быть произведены и проданы в одной упаковке, подходящей для комбинированного введения, или произведены и проданы в отдельных упаковках.

Составы противоопухолевого агента и иммуностимулятора в соответствии с данным изобретением особенно не ограничены и могут быть подходящим образом выбраны согласно цели лечения, и их конкретные примеры включают пероральные препараты (таблетки, таблетки в оболочке, порошки, гранулы, капсулы, растворы и т.д.), инъекции, суппозитории, пластыри и мази.

Для азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли предпочтительны пероральные препараты.

Для анти-PD-1 антитела, анти-PD-L1 антитела или анти-CTLA-4 антитела применяют указанные выше составы, где предпочтительными являются инъекции.

Для обоих, азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли и регулятора молекулы иммунной контрольной точки, противоопухолевый агент и иммуностимулятор в соответствии с данным изобретением обычно получают известным способом с применением фармацевтически приемлемых носителей в зависимости от составов агентов. Примеры носителей включают различные носители, которые обычно используются для обычных фармацевтических агентов, например эксципиенты, связующие агенты, разрыхлители, смазывающие вещества, разбавители, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, агенты, регулирующие тоничность, регуляторы pH, буферы, стабилизаторы, красители, агенты, улучшающие вкус и агенты, улучшающие запах.

Данное изобретение также относится к агенту, усиливающему противоопухолевое действие, для улучшения противоопухолевого действия регулятора молекулы иммунной контрольной точки у пациента с раком, агенту, усиливающему противоопухолевое действие, содержащему азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль в качестве активного ингредиента. Агент, усиливающий противоопухолевое действие, имеет форму препарата, идентичную той, которая выбрана для указанного выше противоопухолевого агента.

Данное изобретение также относится к агенту, усиливающему противоопухолевое действие, для улучшения противоопухолевого действия азабициклосоединения, представленного общей формулой (I), или его соли у пациента с раком, агенту, усиливающему противоопухолевое действие, содержащему регулятор молекулы иммунной контрольной точки в качестве активного ингредиента. Агент, усиливающий противоопухолевое действие, имеет форму препарата, идентичную той, которая выбрана для указанного выше противоопухолевого агента.

Данное изобретение также относится к противоопухолевому агенту для лечения пациента с раком, получающего регулятор молекулы иммунной контрольной точки, где противоопухолевый агент содержит азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль. Противоопухолевый агент имеет указанную выше форму препарата.

Данное изобретение также относится к противоопухолевому агенту для лечения пациента с раком, получающего азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль, где противоопухолевый агент содержит регулятор молекулы иммунной контрольной точки. Противоопухолевый агент имеет указанную выше форму препарата.

"Лечение" включает в себя послеоперационную адъювантную химиотерапию, проводимую для предотвращения рецидива после хирургического удаления опухоли, и предоперационную адъювантную химиотерапию, проводимую до хирургического удаления опухоли.

Данное изобретение также относится к противоопухолевому агенту, содержащему азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль, применяемому в сочетании с регулятором молекулы иммунной контрольной точки у пациента с раком. Противоопухолевый агент имеет указанную выше форму препарата.

Данное изобретение также относится к противоопухолевому агенту, содержащему регулятор молекулы иммунной контрольной точки, применяемому в сочетании с противоопухолевым агентом, содержащим азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль у пациента с раком. Противоопухолевый агент имеет указанную выше форму препарата.

Данное изобретение также относится к набору препарата, включающему противоопухолевый агент, содержащий азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль; и письменную инструкцию, которая описывает, что азабициклосоединение, представленное общей формулой (I), или его соль и регулятор молекулы иммунной контрольной точки вводят в сочетании пациенту с раком.

Здесь "письменная инструкция" не ограничена, если указаны вышеупомянутые дозы. Письменная инструкция может быть юридически обязательной или необязательной, и предпочтительно является такой, в которой рекомендуются вышеупомянутые дозы. Конкретные примеры письменной инструкции включают прилагаемые документы и брошюры. Набор препарата, включающий письменную инструкцию, может быть таким, в котором письменная инструкция напечатана или прикреплена к упаковке набора препарата, или таким, в котором письменная инструкция включена вложена вместе с противоопухолевым агентом в упаковку с набором препарата.

Пример

Данное изобретение теперь будет описано более подробно с помощью примеров, которые не следует истолковывать как ограничивающие настоящее изобретение, и специалисты в данной области техники могут сделать множество модификаций в рамках технической концепции настоящего изобретения.

Пример 1: Действие сочетания соединения 1 и анти-мышиного PD-1 антитела в модели трансплантированных клеток рака толстой кишки

Колонию клеток мышиного рака толстой кишки получают от Dr. Yoshihiro Hayakawa (University of Toyama, Toyama, Japan) и культивируют в среде RPMI1640 (Sigma-Aldrich) (культуральном растворе), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (ФТС). MC38 субкультивируют в соотношении 1:3-1:5 один или два раза в неделю в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°C.

Клеточную суспензию с концентрацией 2×10⁶ клеток/0,1 мл трансплантируют подкожно рядом с правой задней костной частью ребра 6-недельной C57BL/6JJcI мыши (CLEA Japan, Inc.).

Опухоль выращивают до достижения объема опухоли (ОО) 50-300 мм³ после трансплантации. Калибр Degimatic применяют для измерения диаметра опухоли. Измеряют наибольший диаметр и наименьший диаметр и ОО рассчитывают из следующего уравнения.

ОО (мм³) = наибольший диаметр (мм) × наименьший диаметр × наименьший диаметр (мм)/2

С применением способа стратифицированного случайного распределения и используя ОО в качестве коэффициента, 6 животных распределяют в каждую группу. День распределения на группы (n=6) определяют как день 0.

Относительный объем опухоли (ООО) и относительную конверсию объема опухоли (T/C) рассчитывают из ОО.

ООО и T/C рассчитывают из следующего уравнения.

ООО=ОО в день измерения/ОО в день деления на группы

T/C (%) = (средний ООО дозированной группы)/средний ООО контрольной группы) × 100

Электронный баланс для животных применяют для измерения массы тела. Конверсию массы тела на энный день (ИМТn) рассчитывают из массы тела на энный день (МТn) в соответствии со следующим уравнением.

Конверсия массы тела ИМТn (%) = (МТn-МТ0)/МТ0 × 100

Подходящее количество воды для инъекций, описанной в Japanese Pharmacopeia, добавляют для доведения концентрации гипромеллозы до 0,5% масс./об., и затем смесь перемешивают мешалкой до полного растворения гипромеллозы, с получением 0,5% водного раствор гипромеллозы. Соединение 1 измельчают в агатовой ступке и затем суспендируют до определенной концентрации с 0,5% водным раствором гипромеллозы, и проводят ультразвуковую обработку с получением гомогенной суспензии. Суспензию, содержащую соединение 1, вводят перорально один раз в сутки в течение 5 последовательных дней в дозе 10 мг/кг/сутки или 14 мг/кг/сутки, затем превращают введение на 2 дня, и эти процессы повторяют три раза.

Анти-мышиное PD-1 антитело (анти-mPD-1 Ab) готовят разведением InVivoMab анти-мышиного PD-1 (CD279) (клон: RMP-1-14, Bio X cell Co.) до определенной концентрации с применением физиологического раствора Otsuka Normal Saline непосредственно перед введением. На первый день введения (день 1) разведенный продукт внутрибрюшинно вводят в качестве анти-мышиного PD-1 антитела в дозе 0,05 мг/тело.

Результаты показаны на фигуре 1 и в таблице 1.

[Таблица 1]

Группа	Доза (/сутки)	Схема (сутки)	Путь	ООО	T/C (%)	ИМТ (%)
				День 22		День 22
				(среднее±СО)		Среднее
Контроль	-	1-5, 8-12, 15-19	п.о.	19,02±1,77	100,0	11,8
Анти-mPD-1Ab	0,05 мг/тело	1	в.б.	9,18±1,85**	48,3	15,5
Соединение 1	10 мг/кг	1-5, 8-12, 15-19	п.о.	7,93±1,29**	41,7	13,5
Соединение 1	14 мг/кг	1-5, 8-12, 15-19	п.о.	5,59±0,92**	29,4	12,8
Анти-mPD-1Ab + Соединение 1	0,05 мг/тело+10 мг/кг	1+1-5, 8-12, 15-19	в.б. + п.о.	1,58±0,55 ^** ^##$$	8,3	12,7
Анти-mPD-1Ab + Соединение 1	0,05 мг/тело+14 мг/кг	1+1-5, 8-12, 15-19	в.б. + п.о.	1,16±0,41 ^** ^##$$	6,1	15,1

**: p<0,01 по критерию Аспина-Уэлча по сравнению с контрольной группой.

##: p<0,01 по критерию Аспина-Уэлча по сравнению с группой анти-мышиного PD-1 антитела (анти-mPD-1 Ab).

$$: p<0,01 по критерию Аспина-Уэлча по сравнению с группой соединения 1.

СО: стандартное отклонение.

ООО каждой группы на 22 день анализируют с применением критерия Аспина-Уэлча, и результат показывает, что и группа с одном агентом, которой вводили соединение 1 или анти-мышиное PD-1 антитело, и группа комбинированного введения, которой вводили соединение 1+анти-мышиное PD-1 антитело, демонстрируют противоопухолевое действие со значительно меньшим ООО по сравнению с контрольной группой. Далее, группа комбинированного введения, которой вводили соединение 1+анти-мышиное PD-1 антитело, имела значительно меньший ООО и демонстрировала высокое противоопухолевое действие по сравнению с группой одного агента, которой вводили соединение 1 или анти-мышиное PD-1 антитело.

Средняя конверсия массы тела группы комбинированного введения показывает отсутствие увеличенной токсичности по сравнению с группой одного агента, которой вводили соединение 1 или анти-мышиное PD-1 антитело по отдельности.

Пример 2: Имуностимулирующее действие соединения 1 в модели трансплантированных клеток рака толстой кишки

Колонию клеток мышиного рака толстой кишки культивируют с применением среды RPMI1640 (Waco Pure Chemical Industries, Ltd.), содержащей 10% ФТС. MC38 субкультивируют в отношении 1:5-1:10 один или два раза в неделю в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°C.

Клеточную суспензию с концентрацией 2×10⁶ клеток/0,1 мл трансплантируют подкожно рядом с правой задней костной частью ребра 6-недельной C57BL/6NJCrI мыши (Charles River Laboratories Japan Inc.).

Опухоль выращивают до достижения объема опухоли (ОО) 110-360 мм³ после трансплантации. Калибр Degimatic применяют для измерения диаметра опухоли. Измеряют наибольший диаметр и наименьший диаметр и ОО рассчитывают из следующего уравнения.

С применением способа стратифицированного случайного распределения и используя ОО в качестве коэффициента, 5 животных распределяют в каждую группу. День распределения на группы (n=5) определяют как день 1.

Агенты готовят способом, описанным в примере 1 и применяют для введения. Анти-мышиное PD-1 антитело (анти-mPD-1 Ab), CD279(PD-1) моноклональное антитело (RMP1-14), eBioscience (Thermo Fisher Scientific), применяют в качестве анти-мышиного PD-1 антитела и внутрибрюшинно вводят в дозе 0,05 мг/тело в первый день введения (день 1). Соединение 1 перорально вводят в дозе 14 мг/кг/сутки один раз в сутки в дни 1-5 и 8-9.

Для определения экспрессии иммунно-родственных факторов проточный цитометрический анализ проводят для иммунологического мониторинга. На день 10 берут образец опухоли, и затем готовят инфильтрующие опухоль лимфоциты с применением набора Tumor Dissociation Kit для мышей (Miltenyi Biotec). Затем антитело окрашивают с применением набора FoxP3/Transcription Factor Staining Buffer Set (thermo Fisher Scientific), и затем проводят анализ с применением Flow Cytometer FACSVerse (BD Bioscience). Для окрашивания применяют CD45 моноклональное антитело (30-F11), eFluor 450, eBioscience™ (Thermo Fisher Scientific), FoxP3 Monoclonal Антител (FJK-16s), PE, eBioscience™ (Thermo Fisher Scientific), CD4 моноклональное антитело (GK1.5), PE-Cyanine7, eBioscienceTM (Thermo Fisher Scientific) и CD25 моноклональное антитело (PC61.5), APC, eBioscience™ (Thermo Fisher Scientific), Brilliant Violet 510™ анти-мышиное CD90.2 антитело (BioLegend) и CD8a моноклональное антитело (53-6.7), FITC, eBioscience™ (BioLegend).

Результаты показаны на фигуре 2.

Долю CD8 положительных клеток (CD45 положительных, CD90.2 положительных и CD8 положительных клеток) в лейкоцитах (CD45 положительных клетках) в каждой группе на день 10 анализируют с применением теста Даннетта, и результат показывает, что группа, которой вводили соединение 1, имеет значительно большую долю CD8 положительных клеток в лейкоцитах по сравнению с контрольной группой на день 10. Долю регулирующих T-клеток (CD45 положительных, CD90.2 положительных, CD4 положительных, CD25 положительных и FoxP3 положительных клеток) в T-клетках (CD45 положительных и CD90.2 положительных клетках) в каждой группе на день 10 анализируют с применением теста Даннетта, и результат показывает, что группа, которой вводили соединение 1, имеет значительно меньшую долю регулирующих T-клеток в T-клетках по сравнению с контрольной группой на день 10.

Представленные выше результаты показывают, что соединение 1 демонстрирует иммуностимулирующее действие.

Пример 3: Действие сочетания соединения 1 и анти-мышиного PD-L1 антитела или анти-мышиного CTLA-4 антитела в модели трансплантированных клеток рака толстой кишки

Применяют методику, описанную в примере 1, за исключением того, что анти-мышиное PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело применяют вместо анти-мышиного PD-1 антитела.

Анти-мышиное PD-L1 антитело (анти-mPD-L1 Ab) готовят разведением InVivoMab анти-мышиного PD-L1 (B7-H1) (клон: 10F.9G2, Bio X cell Co.) до определенной концентрации до определенной концентрации с применением физиологического раствора Otsuka Normal Saline непосредственно перед введением. На первый день введения (день 1) разведенный продукт внутрибрюшинно вводят в качестве анти-мышиного PD-L1 антитела в дозе 0,05 мг/тело. Анти-мышиное CTLA-4 антитело (анти-mCTLA-4 Ab) готовят разведением InVivoMab анти-мышиного CTLA-4 (CD152) (клон: 9H10, Bio X cell Co.) до определенной концентрации с применением физиологического раствора Otsuka Normal Saline непосредственно перед введением. На первый день введения (день 1) разведенный продукт внутрибрюшинно вводят в качестве анти-мышиного CTLA-4 антитела в дозе 0,05 мг/тело.

Результаты показаны на фигурах 3 и 4 и в таблице 2.

[Таблица 2]

Группа	Доза (/сутки)	Схема (сутки)	Путь	ООО	T/C (%)	ИМТ (%)
				День 22		День 22
				(среднее±СО)		Среднее
Контроль	-	1-5, 8-12, 15-19	п.о.	16,75±0,81	100,0	5,88
Анти-mPD-L1 Ab	0,05 мг/тело	1	в.б.	3,43±0,25**	20,5	7,95
Анти-mCTLA-4 Ab	0,05 мг/тело	1	в.б.	2,41±0,21**	14,4	7,17
Соединение 1	14 мг/кг	1-5, 8-12, 15-19	п.о.	8,32±0,51**	49,7	6,63
Анти-mPD-L1 Ab + Соединение 1	0,05 мг/тело+14 мг/кг	1+1-5, 8-12, 15-19	в.б. + п.о.	1,14±0,13 ^** ^##$$	6,8	7,01
Анти-mCTLA-4 Ab + Соединение 1	0,05 мг/тело+14 мг/кг	1+1-5, 8-12, 15-19	в.б. + п.о.	0,65±0,03 ^** ^&&$$	3,9	5,97

##: p<0,01 по критерию Аспина-Уэлча по сравнению с группой анти-мышиного PD-L1 антитела (анти-mPD-L1 Ab).

&&: p<0,01 по критерию Аспина-Уэлча по сравнению с группой анти-мышиного CTLA-4 антитела (анти-mCTLA-4 Ab).

СО: стандартное отклонение.

ООО каждой группы на 22 день анализируют с применением критерия Аспина-Уэлча, и результат показывает, что и группа с одном агентом, которой вводили соединение 1, анти-мышиное CTLA-4 антитело или анти-мышиное PD-L1 антитело, и группа комбинированного введения, которой вводили соединение 1+анти-мышиное PD-L1 антитело или анти-мышиное CTLA-4 антитело, демонстрируют противоопухолевое действие со значительно меньшим ООО по сравнению с контрольной группой. Далее, группа комбинированного введения, которой вводили соединение 1+анти-мышиное PD-L1 антитело, имела значительно меньший ООО и демонстрировала высокое противоопухолевое действие по сравнению с группой одного агента, которой вводили соединение 1 или анти-мышиное PD-L1 антитело. Группа комбинированного введения, которой вводили соединение 1+анти-мышиное CTLA-4 антитело, имела значительно меньший ООО и демонстрировала высокое противоопухолевое действие по сравнению с группой одного агента, которой вводили соединение 1 или анти-мышиное CTLA-4 антитело.

Средняя конверсия массы тела группы комбинированного введения показывает отсутствие увеличенной токсичности по сравнению с группой одного агента, которой вводили соединение 1, анти-мышиное PD-1 антитело или анти-мышиное CTLA-4 антитело по отдельности.

Claims

1. Противоопухолевый агент для лечения опухоли у пациента с раком, содержащий 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид или его соль и регулятор молекулы иммунной контрольной точки, которые вводят в сочетании, где регулятор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело и где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, желудочно-кишечной стромальной опухоли, рака лёгких и рака молочной железы.

2. Применение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли в качестве противоопухолевого агента для лечения пациента с раком, получающего регулятор молекулы иммунной контрольной точки, где регулятор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело и где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, желудочно-кишечной стромальной опухоли, рака лёгких и рака молочной железы.

3. Применение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли в качестве противоопухолевого агента для лечения пациента с раком, где 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид или его соль вводят в сочетании с регулятором молекулы иммунной контрольной точки, где регулятор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело и где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, желудочно-кишечной стромальной опухоли, рака лёгких и рака молочной железы.

4. Противоопухолевый агент для лечения опухоли у пациента с раком, содержащий 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид или его соль, который вводят в сочетании с регулятором молекулы иммунной контрольной точки, где регулятор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело и где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, желудочно-кишечной стромальной опухоли, рака лёгких и рака молочной железы.

5. Противоопухолевый агент по п. 1 или 4 и применение по п. 2 или 3, где анти-PD-1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ниволумаба и пембролизумаба, и анти-PD-L1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из атезолизумаба, дирвалумаба и авелумаба.

6. Противоопухолевый агент по п. 1 или 4 и применение по п. 2 или 3, где анти-CTLA-4 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ипилимумаба и тремелимумаба.

7. Применение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли в качестве агента, усиливающего противоопухолевое действие регулятора молекулы иммунной контрольной точки у пациента с раком, где регулятор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело и где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, желудочно-кишечной стромальной опухоли, рака лёгких и рака молочной железы.

8. Применение по п. 7, где анти-PD-1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ниволумаба и пембролизумаба, и анти-PD-L1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из атезолизумаба, дурвалумаба и авелумаба.

9. Применение по п. 7, где анти-CTLA-4 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ипилимумаба и тремелимумаба.

10. Применение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли для производства противоопухолевого агента, который вводят в сочетании с регулятором молекулы иммунной контрольной точки пациенту с раком, где регулятор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело и где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, желудочно-кишечной стромальной опухоли, рака лёгких и рака молочной железы.

11. Применение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли для производства усиливающего противоопухолевое действие агента для улучшения противоопухолевого действия регулятора молекулы иммунной контрольной точки у пациента с раком, где регулятор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело и где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, желудочно-кишечной стромальной опухоли, рака лёгких и рака молочной железы.

12. Применение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли для производства противоопухолевого агента для лечения пациента с раком, получающего регулятор молекулы иммунной контрольной точки, где регулятор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело и где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, желудочно-кишечной стромальной опухоли, рака лёгких и рака молочной железы.

13. Применение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли и регулятора молекулы иммунной контрольной точки для производства противоопухолевого агента для лечения опухоли у пациента с раком, где регулятор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело и где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, желудочно-кишечной стромальной опухоли, рака лёгких и рака молочной железы.

14. Применение по любому одному из пп. 10-13, где анти-PD-1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ниволумаба и пембролизумаба, и анти-PD-L1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из атезолизумаба, дирвалумаба и авелумаба.

15. Применение по любому одному из пп. 10-13, где анти-CTLA-4 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ипилимумаба и тремелимумаба.

16. Способ лечения опухоли у пациента с раком, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли и эффективного количества регулятора молекулы иммунной контрольной точки в сочетании, где регулятор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело, где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, желудочно-кишечной стромальной опухоли, рака лёгких и рака молочной железы.

17. Способ улучшения противоопухолевого действия регулятора молекулы иммунной контрольной точки у пациента с раком, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли, где регулятор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело и где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, желудочно-кишечной стромальной опухоли, рака лёгких и рака молочной железы.

18. Способ лечения опухоли у пациента с раком, получающего эффективное количество регулятора молекулы иммунной контрольной точки, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества 3-этил-4-{3-изопропил4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли, где регулятор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело и где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, желудочно-кишечной стромальной опухоли, рака лёгких и рака молочной железы.

19. Способ лечения опухоли у пациента с раком, получающего эффективное количество 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества регулятора молекулы иммунной контрольной точки, где регулятор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-CTLA-4 антитело и где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, желудочно-кишечной стромальной опухоли, рака лёгких и рака молочной железы.

20. Способ по любому одному из пп. 16-19, где анти-PD-1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ниволумаба и пембролизумаба, и анти-PD-L1 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из атезолизумаба, дирвалумаба и авелумаба.

21. Способ по любому одному из пп. 16-19, где анти-CTLA-4 антителом является, по меньшей мере, один или более, выбранный из группы, состоящей из ипилимумаба и тремелимумаба.