CN111107876A - Ido的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂以及IDO阳性肿瘤的治疗用医药组合物。该IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂以及IDO阳性肿瘤的治疗用医药组合物以抑制HSP90的化合物为有效成分。

Description

IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂
技术领域
本发明涉及IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂以及IDO阳性肿瘤的治疗用医药组合物。
背景技术
吲哚胺2,3－双加氧酶(下文中记做IDO)是犬尿氨酸途径中色氨酸分解为犬尿氨酸的关键酶和限速酶。由树突状细胞表达的IDO使色氨酸局部枯竭而增加细胞凋亡促进性犬尿氨酸，由此对T细胞的增殖和生存产生影响。因此，树突状细胞中的IDO诱导与调节性T细胞一同成为对免疫耐受起作用的重要的免疫抑制因子。
据认为在人的癌细胞中，通过IFNγ刺激而诱导IDO的活化，这导致色氨酸的枯竭，抑制周围的肿瘤免疫细胞而进行免疫逃逸，维持癌细胞的生存和增殖。另外，从临床试验还可知IDO的高表达在癌的化学疗法和放射线疗法中与预后不良相关联。此外，已实施了一些IDO抑制剂的临床试验，提示了IDO抑制剂对广谱癌症有效的可能性(非专利文献1)。另外，还提示了其对病毒感染症、神经变性疾病、自身免疫性疾病等的参与等。
根据这些说明，可以认为IDO的抑制作为IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂是有用的。
另一方面，热休克蛋白质(下文中记做HSP)90是以细胞内全部可溶性蛋白质的约1～2％的量而丰富存在的分子伴侣。分子伴侣是指发挥促进和保持其他蛋白质的功能性结构的形成、促进正确缔合、抑制不必要的聚集、保护免受分解、促进分泌等多方面功能的一组蛋白质(非专利文献2)。HSP90与其他的伴侣蛋白质不同，在大部分的多肽的合成中不是必需的(非专利文献2)。
HSP90通过维持客户蛋白(client protein)的正常功能而深度参与了细胞的增殖、生存(非专利文献3、4)。另外，引起癌变或癌的恶化的突变型或嵌合型因子(例如BCR-ABL、NPM-ALK)发挥其正常功能时需要HSP90，因此显示了HSP90特别是在癌变和癌的生存、增殖、恶化、转移这样的过程中的重要性(非专利文献3)。
利用格尔德霉素(Geldanamycin)等特异性抑制剂抑制HSP90的分子伴侣功能时，会引起客户蛋白的失活、不稳定化和分解，作为其结果，能够诱导细胞停止增殖或细胞凋亡(非专利文献5)。在HSP90的生理功能方面，HSP90抑制剂具有能够同时抑制与癌的生存、增殖有关的多个信号转导途径这样的特征，因此HSP90抑制剂能够成为具有广泛且有效的抗癌作用的药物。另外，来自癌细胞的HSP90与来自正常细胞的HSP90相比，活性高，对ATP和抑制剂的亲和性高，根据这样的知识，HSP90抑制剂成为癌选择性高的药剂而备受期待(非专利文献6)。
关于具有高抑制活性的HSP90抑制剂，本申请人已在专利文献1中进行了报告。
然而，迄今为止尚不知抑制HSP90的化合物具有IDO抑制作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2011/004610号
非专利文献
非专利文献1：Int.Immunopharmacol.,47：70－77(2017)
非专利文献2：Nat.Rev.Cancer,5：761－772(2005)
非专利文献3：TRENDS Mol.Med.,10：283－290(2004)
非专利文献4：Clin.Cancer Res.,15：9－14(2009)
非专利文献5：Curr.Opin.Pharmacol.,8：370－374(2008)
非专利文献6：Drug Resist.Updat.,12：17－27(2009)
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明所要解决的技术问题在于：提供IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂以及IDO阳性肿瘤的治疗用医药组合物。
用于解决技术问题的技术方案
本发明人为了寻找IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂而进行了研究，发现了抑制HSP90的化合物对IDO具有优异的表达抑制活性。
即，本发明提供以下的发明〔1〕～〔20〕。
〔1〕一种IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂，其以抑制HSP90的化合物为有效成分。
〔2〕如〔1〕所述的IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂，其中，抑制HSP90的化合物为选自下述通式(I)所示的氮杂双环式化合物、坦螺旋霉素(Tanespimycin)、Ganetespib、BIIB021和它们的盐中的至少1种以上。
Figure BDA0002410227740000031
(式中，X1表示CH或N；
X2、X3和X4中的任意1个为N，其他表示CH；
Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他相同或不同，表示CH或N；
R1表示可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的不饱和杂环基；
R2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或者可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
R3表示氰基或－CO－R5；
R4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5表示可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基；
R6和R7相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或者可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
R8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的芳香族烃基；
R9表示氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基。)
〔3〕如〔2〕所述的IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂，其中，氮杂双环式化合物为以下的化合物，该化合物为：
在通式(I)中，
X1为CH或N；
X2为N，X3和X4为CH；
Y1和Y3为CH，Y2和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他为CH；
R1为可以具有取代基的1H－咪唑－1－基、可以具有取代基的吡唑－4－基、可以具有取代基的噻吩－3－基、可以具有取代基的呋喃－2－基、可以具有取代基的吡啶－3－基、可以具有取代基的吡啶－4－基、可以具有取代基的吲哚－5－基、可以具有取代基的1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、可以具有取代基的苯并呋喃－2－基、可以具有取代基的喹啉－3－基、可以具有取代基的5,6,7,8－四氢喹啉－3－基中的任意基团；
R2为可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；
R3为－CO－R5；
R4为卤原子、可以具有单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基或包括1个或2个N、S、O中的任意杂原子的单环性的5～7元饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5为氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或者二(碳原子数1～6烷基)氨基；
R6为氢原子或者可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基；
R7为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基、可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的饱和杂环基或者具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7与它们所结合的氮原子一起形成5～7元饱和杂环基；
R8为可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基；
R9为氢原子、羟基、氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或者二(碳原子数1～6烷基)氨基。
〔4〕如〔2〕或〔3〕所述的IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂，其中，氮杂双环式化合物为3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺。
〔5〕一种IDO阳性肿瘤的治疗用医药组合物，其以抑制HSP90的化合物为有效成分。
〔6〕一种抑制HSP90的化合物，其用于IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗。
〔7〕如〔6〕所述的抑制HSP90的化合物，其中，抑制HSP90的化合物为选自下述通式(I)所示的氮杂双环式化合物、坦螺旋霉素、Ganetespib、BIIB021和它们的盐中的至少1种以上的化合物。
Figure BDA0002410227740000061
(式中，X1表示CH或N；
X2、X3和X4中的任意1个为N，其他表示CH；
Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他相同或不同，表示CH或N；
R1表示可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的不饱和杂环基；
R2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或者可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
R3表示氰基或－CO－R5；
R4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5表示可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基；
R6和R7相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或者可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
R8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的芳香族烃基；
R9表示氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基。)
〔8〕如〔7〕所述的抑制HSP90的化合物，其中，氮杂双环式化合物为以下的化合物，该化合物为：
在通式(I)中，
X1为CH或N；
X2为N，X3和X4为CH；
Y1和Y3为CH，Y2和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他为CH；
R1为可以具有取代基的1H－咪唑－1－基、可以具有取代基的吡唑－4－基、可以具有取代基的噻吩－3－基、可以具有取代基的呋喃－2－基、可以具有取代基的吡啶－3－基、可以具有取代基的吡啶－4－基、可以具有取代基的吲哚－5－基、可以具有取代基的1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、可以具有取代基的苯并呋喃－2－基、可以具有取代基的喹啉－3－基、可以具有取代基的5,6,7,8－四氢喹啉－3－基中的任意基团；
R2为可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；
R3为－CO－R5；
R4为卤原子、可以具有单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基或者包括1个或2个N、S、O中的任意杂原子的单环性的5～7元饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5为氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或者二(碳原子数1～6烷基)氨基；
R6为氢原子或者可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基；
R7为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基、可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的饱和杂环基或者具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7与它们所结合的氮原子一起形成5～7元饱和杂环基；
R8为可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基；
R9为氢原子、羟基、氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或者二(碳原子数1～6烷基)氨基。
〔9〕如〔7〕或〔8〕所述的抑制HSP90的化合物，其中，氮杂双环式化合物为3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺。
〔10〕一种抑制HSP90的化合物，其用于作为IDO阳性肿瘤的治疗用医药组合物的用途。
〔11〕抑制HSP90的化合物在制造IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂中的用途。
〔12〕如〔11〕所述的用途，其中，抑制HSP90的化合物为选自下述通式(I)所示的氮杂双环式化合物、坦螺旋霉素、Ganetespib、BIIB021和它们的盐中的至少1种以上的化合物。
Figure BDA0002410227740000081
(式中，X1表示CH或N；
X2、X3和X4中的任意1个为N，其他表示CH；
Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他相同或不同，表示CH或N；
R1表示可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的不饱和杂环基；
R2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或者可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
R3表示氰基或－CO－R5；
R4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5表示可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基；
R6和R7相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或者可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
R8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的芳香族烃基；
R9表示氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基。)
〔13〕如〔12〕所述的用途，其中，氮杂双环式化合物为以下的化合物，该化合物为：
在通式(I)中，
X1为CH或N；
X2为N，X3和X4为CH；
Y1和Y3为CH，Y2和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他为CH；
R1为可以具有取代基的1H－咪唑－1－基、可以具有取代基的吡唑－4－基、可以具有取代基的噻吩－3－基、可以具有取代基的呋喃－2－基、可以具有取代基的吡啶－3－基、可以具有取代基的吡啶－4－基、可以具有取代基的吲哚－5－基、可以具有取代基的1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、可以具有取代基的苯并呋喃－2－基、可以具有取代基的喹啉－3－基、可以具有取代基的5,6,7,8－四氢喹啉－3－基中的任意基团；
R2为可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；
R3为－CO－R5；
R4为卤原子、可以具有单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基或包括1个或2个N、S、O中的任意杂原子的单环性的5～7元饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5为氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或者二(碳原子数1～6烷基)氨基；
R6为氢原子或者可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基；
R7为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基、可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的饱和杂环基或者具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7与它们所结合的氮原子一起形成5～7元饱和杂环基；
R8为可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基；
R9为氢原子、羟基、氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或者二(碳原子数1～6烷基)氨基。
〔14〕如〔12〕或〔13〕所述的用途，其中，氮杂双环式化合物为3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺。
〔15〕抑制HSP90的化合物在制造IDO阳性肿瘤的治疗用医药组合物中的用途。
〔16〕一种IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗方法，该方法包括向需要预防和/或治疗IDO的表达所参与的疾病的对象投予有效量的抑制HSP90的化合物的步骤。
〔17〕如〔16〕所述的方法，其中，抑制HSP90的化合物为选自下述通式(I)所示的氮杂双环式化合物、坦螺旋霉素、Ganetespib、BIIB021和它们的盐中的至少1种以上的化合物。
Figure BDA0002410227740000111
(式中，X1表示CH或N；
X2、X3和X4中的任意1个为N，其他表示CH；
Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他相同或不同，表示CH或N；
R1表示可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的不饱和杂环基；
R2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或者可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
R3表示氰基或－CO－R5；
R4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5表示可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基；
R6和R7相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或者可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
R8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的芳香族烃基；
R9表示氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基。)
〔18〕如〔17〕所述的方法，其中，氮杂双环式化合物为以下的化合物，该化合物为：
在通式(I)中，
X1为CH或N；
X2为N，X3和X4为CH；
Y1和Y3为CH，Y2和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他为CH；
R1为可以具有取代基的1H－咪唑－1－基、可以具有取代基的吡唑－4－基、可以具有取代基的噻吩－3－基、可以具有取代基的呋喃－2－基、可以具有取代基的吡啶－3－基、可以具有取代基的吡啶－4－基、可以具有取代基的吲哚－5－基、可以具有取代基的1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、可以具有取代基的苯并呋喃－2－基、可以具有取代基的喹啉－3－基、可以具有取代基的5,6,7,8－四氢喹啉－3－基中的任意基团；
R2为可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；
R3为－CO－R5；
R4为卤原子、可以具有单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基或者包括1个或2个N、S、O中的任意杂原子的单环性的5～7元饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5为氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或者二(碳原子数1～6烷基)氨基；
R6为氢原子或者可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基；
R7为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基、可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的饱和杂环基或者具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7与它们所结合的氮原子一起形成5～7元饱和杂环基；
R8为可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基；
R9为氢原子、羟基、氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基。
〔19〕如〔17〕或〔18〕所述的方法，其中，氮杂双环式化合物为3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺。
〔20〕一种IDO阳性肿瘤的预防和/或治疗方法，该方法包括向需要预防和/或治疗IDO阳性肿瘤的对象投予有效量的抑制HSP90的化合物的步骤。
本发明还涉及以下的方式。
·一种用于IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗的抑制HSP90的化合物。
·抑制HSP90的化合物在IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗中的用途。
·抑制HSP90的化合物在制造IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂中的用途。
·一种用于IDO阳性肿瘤的治疗的抑制HSP90的化合物。
·抑制HSP90的化合物在IDO阳性肿瘤的治疗中的用途。
·一种IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗方法，其包括向需要预防和/或治疗IDO的表达所参与的疾病的患者投予有效量的抑制HSP90的化合物的步骤。
·抑制HSP90的化合物在制造IDO阳性肿瘤的治疗用医药组合物中的用途。
·一种IDO阳性肿瘤的预防和/或治疗方法，其包括以对预防和/或治疗有效的量向患者投予抑制HSP90的化合物的步骤。
·一种IDO抑制剂，其以抑制HSP90的化合物为有效成分。
·一种抑制IDO的方法，该方法包括向需要抑制IDO的对象投予有效量的抑制HSP90的化合物的步骤。
·一种用于抑制IDO的抑制HSP90的化合物。
发明效果
利用本发明的IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂，能够提供一种用于治疗可利用IDO的表达抑制作用而改善的疾病、IDO阳性肿瘤的新治疗方法。
附图说明
图1表示使用抑制HSP90的化合物而得到的IDO的表达抑制效果。
图2表示添加IFNγ后的各细胞株中的IDO的表达。
图3表示IDO阳性细胞中的化合物1(Compound 1)的细胞增殖抑制效果。
图4表示添加IFNγ后的各细胞株中的HSP90的表达。
具体实施方式
本发明涉及以抑制HSP90的化合物为有效成分的IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂以及IDO阳性肿瘤的治疗用医药组合物。
本发明所涉及的“吲哚胺2,3－双加氧酶(IDO)”是也被称为IDO1的蛋白质，包括人或非人哺乳动物的IDO蛋白。优选为人IDO蛋白。
在本发明中，“IDO蛋白”包括作为其剪切突变体的亚型，如果是来自人的，例如可以列举包含GenPept登录号NP＿002155所示的氨基酸序列的蛋白质。另外，在本发明中，所谓“IDO基因”，可以列举包含编码上述氨基酸序列的碱基序列的基因，如果是来自人的，例如可以列举包含GenBank登录号NM＿002164所示的碱基序列的基因。
在本发明中，“抑制HSP90的化合物”为抑制HSP90活性的化合物。HSP90是如上所述作为分子伴侣发挥功能的分子量90kDa的热休克蛋白。“HSP90活性”可以通过在适当的HSP90结合抑制检测中，例如对与HSP90的ATP结合部位结合的化合物(格尔德霉素等)进行标记，测定其标记化合物结合抑制效果而进行试验。例如，可以按照国际公开第2011/004610号小册子的试验例1所记载的方法进行评价。
作为抑制HSP90的化合物，例如可以列举下述通式(I)所示的氮杂双环式化合物、格尔德霉素、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素(Alvespimycin)、Luminespib、Ganetespib、Onalespib、CUDC－305、DS－2248、SNX－2112、SNX－5422、KW－2478、AB－010、XL888、MPC－3100、PU－H71、BIIB021、BIIB028或它们的盐等。
抑制HSP90的化合物优选为下述通式(I)所示的氮杂双环式化合物、坦螺旋霉素、Ganetespib、BIIB021或它们的盐，更优选为下述通式(I)所示的氮杂双环式化合物或其盐。
Figure BDA0002410227740000151
(式中，X1表示CH或N；
X2、X3和X4中的任意1个为N，其他表示CH；
Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他相同或不同，表示CH或N；
R1表示可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的不饱和杂环基；
R2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或者可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
R3表示氰基或－CO－R5；
R4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5表示可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基；
R6和R7相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或者可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
R8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的芳香族烃基；
R9表示氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基。)
在本发明的说明书中，作为“取代基”，例如可以列举卤原子、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基－烷基、芳烷基、羟基烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基－烷基、环烷氧基、环烷基－烷氧基、芳烷基氧基、芳烷基氧基－烷基、烷基硫基、环烷基－烷基硫基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、环烷基－烷基氨基、酰基、酰氧基、桥氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷基氧基羰基、氨基甲酰基、饱和或不饱和杂环基、芳香族烃基、饱和杂环氧基等，存在上述取代基时，其个数典型地为1～3个。
在上述的取代基中，作为卤原子，可以列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
在上述的取代基中，作为烷基、卤代烷基，优选表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基或者这些烷基的1个～全部氢原子被上述的卤原子取代而成的基团，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等烷基、三氟甲基等卤代烷基。
在上述的取代基中，作为环烷基，优选为碳原子数3～7的环烷基，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
在上述的取代基中，作为环烷基－烷基，优选为被碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷基，可以列举环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
在上述的取代基中，作为芳烷基，优选表示被碳原子数6～14的芳香族烃基取代的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，可以列举苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等。
在上述的取代基中，作为羟基烷基，优选表示具有羟基的上述的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，可以列举羟甲基、羟乙基等。
在上述的取代基中，作为烯基，优选表示含有碳－碳双键的、例如碳原子数2～6的烯基，可以列举乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
在上述的取代基中，作为炔基，优选表示含有碳－碳三键的、碳原子数2～6的炔基，可以列举乙炔基、炔丙基等。
在上述的取代基中，作为烷氧基、卤代烷氧基，优选表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷氧基或者这些烷氧基被上述的卤原子取代而成的基团，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1－甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、2－甲基－丁氧基、新戊氧基、戊烷－2－基氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1－二氟乙氧基、2,2－二氟乙氧基、2,2,2－三氟乙氧基、1,1,2,2－四氟乙氧基、全氟乙氧基、3－氟－2－(氟甲基)－丙氧基、1,3－二氟丙烷－2－基氧基、2,2,3,3,3－五氟－1－丙氧基等。
在上述的取代基中，作为环烷氧基，优选为碳原子数3～7的环烷氧基，可以列举环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基。
在上述的取代基中，作为烷氧基－烷基，优选表示被上述的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷氧基取代的上述的碳原子数1～6的烷基，可以列举甲氧基甲基、乙氧基甲基等。
在上述的取代基中，作为环烷基－烷氧基，优选为被碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷氧基，可以列举环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等。
在上述的取代基中，作为芳烷基氧基，优选表示具有上述的芳烷基的氧基，可以列举苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基、萘乙氧基等。
在上述的取代基中，作为芳烷基氧基－烷基，优选表示具有上述的芳烷基氧基且具有上述的碳原子数1～6的直链或支链的烷基，可以列举苄氧基甲基、苄氧基乙基等。
在上述的取代基中，作为烷基硫基，优选为表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基硫基的(碳原子数1～6)烷基硫基，可以列举甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
在上述的取代基中，作为环烷基－烷基硫基，优选为被碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷基硫基，可以列举环丙基甲硫基、环丙基乙硫基、环丁基甲硫基、环戊基甲硫基、环己基甲硫基等。
在上述的取代基中，作为单烷基氨基或二烷基氨基，为表示被具有上述的碳原子数1～6的直链或支链的烷基单取代或双取代的氨基的单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基，可以列举甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基等。
在上述的取代基中，作为环烷基－烷基氨基，表示被上述的环烷基取代的烷基氨基，可以列举环丙基甲氨基、环丁基甲氨基、环戊基甲氨基等。
在上述的取代基中，作为酰基，可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等具有直链或支链的碳原子数1～6的酰基、苯甲酰基等。
在上述的取代基中，作为酰氧基，可以列举甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基等具有直链或支链的碳原子数1～6的酰氧基、苯甲酰氧基、甘氨酰氧基、丙氨酰氧基、亮氨酰氧基等来自氨基酸的酰氧基等。
在上述的取代基中，作为烷氧基羰基，表示被上述的烷氧基取代的羰基，可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1－甲基丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、2－甲基－丁氧基羰基、新戊氧基羰基、戊烷－2－基氧基羰基等。
在上述的取代基中，作为芳烷基氧基羰基，优选表示被上述的芳烷基氧基取代的羰基，可以列举苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、苯丙氧基羰基、萘甲氧基羰基、萘乙氧基羰基等。
在上述的取代基中，作为氨基甲酰基，可以列举－CONH2基、(单或二烷基)氨基甲酰基、(单或二芳基)氨基甲酰基、(N－烷基－N－芳基)氨基甲酰基、吡咯烷基氨基甲酰基、1-哌啶基氨基甲酰基、哌嗪基氨基甲酰基、吗啉代氨基甲酰基等。
在上述的取代基中，作为饱和或不饱和杂环基，表示具有N、S、O中的优选1～4个任意杂原子的单环性或双环性的饱和或5～10元不饱和杂环基，例如可以列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。
在上述的取代基中，作为芳香族烃基，优选表示碳原子数6～14的芳香族烃基，可以列举苯基、萘基等。
在上述的取代基中，作为饱和杂环氧基，表示具有饱和杂环基的氧基，该饱和杂环基为具有N、S、O中的1个或2个任意杂原子的单环性的5～7元饱和杂环基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，该饱和杂环氧基可以列举四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基。
在通式(I)中，X1表示CH或N。另外，在通式(I)中，X2、X3和X4中的任意1个为N，其他表示CH。根据这些X1～X4的定义，作为通式(I)中的氮杂双环骨架的例子，可以列举以下的结构。
Figure BDA0002410227740000191
(式中，R1和R2与上述相同)
在这些骨架中，特别优选(A－3)和(A－6)。
在通式(I)中，作为R1所示的“可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的不饱和杂环基”的“具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的不饱和杂环基”，优选具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的单环性或双环性的5～10元不饱和杂环基，更优选具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的单环性的5～6元不饱和杂环基和具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的双环性的9～10元不饱和杂环基。
作为该杂环基，优选具有咪唑、吡唑、噻吩、呋喃、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、吡咯并吡啶、吲唑、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、喹唑啉或喹喔啉的基团。更优选具有咪唑、吡唑、噻吩、呋喃、吡啶、吲哚、吡咯并吡啶、苯并呋喃、喹啉或四氢喹啉的基团，特别优选具有咪唑、吡啶或喹啉的基团。
作为具体例，可以列举1H－咪唑－1－基、1H－咪唑－2－基、1H－咪唑－4－基、1H－吡唑－1－基、1H－吡唑－3－基、1H－吡唑－4－基、噻吩－2－基、噻吩－3－基、呋喃－2－基、呋喃－3－基、吡咯－1－基、吡咯－2－基、吡咯－3－基、噁唑－2－基、噁唑－4－基、噁唑－5－基、异噁唑－3－基、异噁唑－4－基、异噁唑－5－基、噻唑－2－基、噻唑－3－基、噻唑－4－基、噻唑－5－基、异噻唑－2－基、异噻唑－4－基、异噻唑－5－基、吡唑－1－基、吡唑－3－基、吡唑－4－基、1,2,3－三唑－1－基、1,2,3－三唑－4－基、1,2,4－三唑－1－基、1,2,4－三唑－3－基、1,2,4－三唑－4－基、四唑－1－基、四唑－5基、吡啶－2－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基、吡嗪－2－基、吡嗪－3－基、嘧啶－2－基、嘧啶－4－基、嘧啶－5－基、嘧啶－6－基、哒嗪－3－基、哒嗪－4－基、吲哚－1－基、吲哚－2－基、吲哚－3－基、吲哚－4－基、吲哚－5－基、吲哚－6－基、吲哚－7－基、异吲哚－1－基、异吲哚－2－基、异吲哚－4－基、异吲哚－5－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－2－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－6－基、1H－吲唑－1－基、1H－吲唑－3－基、1H－吲唑－4－基、1H－吲唑－5－基、1H－吲唑－6－基、1H－吲唑－7－基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、苯并呋喃－2－基、苯并呋喃－3－基、苯并呋喃－4－基、苯并呋喃－5－基、苯并呋喃－6－基、苯并呋喃－7－基、2,3－二氢苯并呋喃－2－基、2,3－二氢苯并呋喃－3－基、苯并咪唑－1－基、苯并咪唑－2－基、苯并咪唑－4－基、苯并咪唑－5－基、苯并噁唑－2－基、苯并噁唑－4－基、苯并噁唑－5－基、苯并噻唑－2－基、苯并噻唑－4－基、苯并噻唑－5－基、嘌呤－2－基、嘌呤－6－基、嘌呤－7－基、嘌呤－8－基、喹啉－2－基、喹啉－3－基、喹啉－4－基、喹啉－5－基、喹啉－6－基、喹啉－7－基、喹啉－8－基、5,6,7,8－四氢喹啉－2－基、5,6,7,8－四氢喹啉－3－基、5,6,7,8－四氢喹啉－4－基、异喹啉－1－基、异喹啉－3－基、异喹啉－4－基、异喹啉－5－基、异喹啉－6－基、异喹啉－7－基、异喹啉－8－基、喹唑啉－4－基、喹喔啉－2－基、喹喔啉－5－基、喹喔啉－6－基等，优选为1H－咪唑－1－基、吡唑－4－基、噻吩－3－基、呋喃－2－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基、吲哚－5－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、苯并呋喃－2－基、喹啉－3－基、5,6,7,8－四氢喹啉－3－基，更优选为1H－咪唑－1－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基、吲哚－5－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、苯并呋喃－2－基、喹啉－3－基、5,6,7,8－四氢喹啉－3－基，特别优选为1H－咪唑－1－基、吡啶－3－基、喹啉－3－基。
在通式(I)中，作为R1所示的上述的不饱和杂环基的“取代基”，可以例示上述的取代基。优选选自烷基、烷氧基、烷氧基－烷基、芳烷基、芳烷基氧基－烷基、卤原子、卤代烷基、酰基、可以具有取代基的饱和或不饱和杂环基、可以具有取代基的芳香族烃基，其个数为1～3个。更优选选自烷基；烷氧基；可以具有烷基、卤代烷基、芳烷基或羟基烷基的不饱和杂环基；可以具有烷基、烷氧基或氨基甲酰基的芳香族烃基，其个数为1～3个。其中，作为R1所示的不饱和杂环上能够取代的不饱和杂环基，可以列举吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩等。另外，作为芳香族烃基，可以列举苯基、萘基。
作为上述的R1所示的不饱和杂环基的“取代基”的具体例，可以例示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1－甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、1H－吡唑－4－基、1－甲基－1H－吡唑－4－基、1－乙基－1H－吡唑－4－基、1－异丙基－1H－吡唑－4－基、1－苄基－1H－吡唑－4－基、1－(二氟甲基)－1H－吡唑－4－基、1－(羟乙基)－1H－吡唑－4－基、1H－咪唑－1－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基、嘧啶－5－基、呋喃－2－基、呋喃－3－基、噻吩－3－基、苯基、4－甲氧基苯基、4－氨基甲酰苯基、4－异丙基氨基甲酰苯基、4－二甲基氨基甲酰苯基。
作为具体优选的R1，可以列举1H－咪唑－1－基、4－苯基－1H－咪唑－1－基、4－(4－氨基甲酰苯基)－1H－咪唑－1－基、4－(4－甲氧基苯基)－1H－咪唑－1－基、4－(噻吩－3－基)－1H－咪唑－1－基、4－(吡啶－3－基)－1H－咪唑－1－基、4－(吡啶－4－基)－1H－咪唑－1－基、5－甲基－4－(吡啶－3－基)－1H－咪唑－1－基、4－(嘧啶－5－基)－1H－咪唑－1－基、4－(呋喃－2－基)－1H－咪唑－1－基、4－(呋喃－3－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－乙基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－异丙基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－羟甲基)－(1H－吡唑4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－(二氟甲基)－1H－吡唑4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－(羟乙基)－1H－吡唑4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－(羟甲基)－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－苄基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－(苄氧基乙基)－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、1'H－1,4'－联咪唑－1'－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基、5－甲氧基吡啶－3－基、6－甲氧基吡啶－3－基、1－苄基－1H－吡唑4－基、1－甲基－1H－吲哚－5－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、1－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、1－甲氧基甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、5,6,7,8－四氢喹啉－3－基、喹啉－3－基、噻吩－3－基、呋喃－2－基、苯并呋喃－2－基，更优选为1H－咪唑－1－基、4－(吡啶－3－基)－1H－咪唑－1－基、4－(吡啶－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－乙基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－异丙基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－苄基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、喹啉－3－基，特别优选为4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(吡啶－3－基)－1H－咪唑－1－基、喹啉－3－基。
在通式(I)中，R2所示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“碳原子数1～6的烷基”表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，例如表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基。
作为R2所示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。其中，作为取代基，优选卤原子。
作为取代有卤原子的烷基，优选碳原子数1～6卤代烷基，更优选为三氟甲基。
R2所示的“可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基”的“碳原子数2～6的烯基”表示上述的碳原子数2～6的烯基，优选为乙烯基。作为该“可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。
作为R2，更优选可以具有取代基的碳原子数1～6烷基、可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基，进一步优选可以具有卤原子的碳原子数1～6烷基、碳原子数2～6的烯基，特别优选可以具有卤原子的碳原子数1～4烷基。
Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他相同或不同，表示CH或N。其中，优选Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C－R4且其他为CH的情况，更优选Y1和Y3为CH、Y2和Y4中的任意1个或2个为C－R4且其他为CH的情况。若用结构式表示这些优选的方式，则如下所述。
Figure BDA0002410227740000241
(式中，R3和R4与上述相同)
上述中，特别优选(b1)和(b2)。
在通式(I)中，R3表示氰基或－CO－R5。其中，特别优选－CO－R5。
在通式(I)中，R4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9。其中，R4优选为卤原子、可以具有单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基或者包括N、S、O中的1个或2个任意杂原子的单环性的5～7元饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9，更优选为卤原子、碳原子数1～6的烷基、－N(R6)(R7)。
在通式(I)中，R4所示的“卤原子”表示上述的卤原子，优选为氯原子。
在通式(I)中，R4所示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“碳原子数1～6的烷基”表示上述的碳原子数1～6的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基。
作为R4所示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“取代基”，可以例示上述的取代基，优选为乙氨基、二甲氨基等单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基、吡咯烷基、吗啉基等包括N、S、O中的1个或2个任意杂原子的单环性的5～7元饱和杂环基。
在通式(I)中，R4所示的“碳原子数2～6的烯基”表示上述的碳原子数2～6烯基，优选为乙烯基、丙－1－烯－2－基。
在通式(I)中，R4所示的“碳原子数1～6的烷氧基”表示上述的碳原子数1～6的烷氧基，优选为甲氧基。
通式(I)中，R5所示的“可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基”的“单烷基氨基或二烷基氨基”表示上述的单烷基氨基或二烷基氨基，优选为单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基。
作为R5所示的“可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。
作为R5，更优选氨基、羟基氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基，特别优选氨基。
在通式(I)中，R6、R7所示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“碳原子数1～6的烷基”表示上述的碳原子数1～6的烷基，优选为乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基。
作为R6、R7所示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。优选为羟基、环己基等碳原子数3～7环烷基、吡咯烷基、吗啉基等饱和杂环基、吡啶基等不饱和杂环基、乙氨基、二甲氨基等单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基、甲基硫基等(碳原子数1～6烷基)硫基、可以具有羟基的碳原子数1～6烷氧基。
在通式(I)中，R6、R7所示的“碳原子数1～6的卤代烷基”表示上述的碳原子数1～6的卤代烷基，优选为2,2－二氟乙基、2,2,2－三氟乙基。
在通式(I)中，作为R6、R7所示的“可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基”的“碳原子数3～7的环烷基”，例如可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，优选为环丙基、环戊基、环己基。
作为R6、R7所示的“可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。优选为羟基、氨基、来自氨基酸基的酰氧基、烷酰基氨基、烷基磺酰基氨基等。
在通式(I)中，作为R6、R7所示的“可以具有取代基的芳烷基”的“芳烷基”，表示上述的芳烷基，优选为碳原子数7～12的芳烷基，具体地为苄基。
作为R6、R7所示的“可以具有取代基的芳烷基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。作为具体的取代基，可以列举吡咯烷基等饱和杂环基等。
在通式(I)中，作为R6、R7所示的“可以具有取代基的芳香族烃基”的“芳香族烃基”，表示上述的碳原子数6～14的芳香族烃基，优选为苯基。
作为R6、R7所示的“可以具有取代基的芳香族烃基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。优选为卤原子、甲基硫基等烷基硫基、吗啉基等饱和杂环基、吡咯烷－羰基等取代氨基甲酰基。
在通式(I)中，R6、R7所示的“可以具有取代基的饱和杂环基”的“饱和杂环基”表示上述的饱和杂环基，优选为哌啶基、四氢吡喃基。
作为R6、R7所示的“可以具有取代基的饱和杂环基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。优选为甲基等碳原子数1～6的烷基、乙酰基等酰基、2,6－二羟基嘧啶基－4－羰基等具有饱和杂环基的羰基、2－氨基乙酰基等氨基烷基羰基。
在通式(I)中，R6、R7所示的“可以具有取代基的不饱和杂环基”的“不饱和杂环基”表示上述的不饱和杂环基，优选为吡啶基、噁唑基。
作为R6、R7所示的“可以具有取代基的不饱和杂环基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。
在通式(I)中，R6、R7可以与它们所结合的氮原子一起形成的“饱和杂环基”表示优选具有氧原子、氮原子、硫原子中的1～4个任意原子的单环性或双环性的饱和杂环基，例如表示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
在通式(I)中，作为R6与R7的组合，优选R6为氢原子或者可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基；R7表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基、可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基、可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的饱和杂环基或者可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的不饱和杂环基，或者R6和R7可以与它们所结合的氮原子一起形成5～7元饱和杂环基。更优选是R6为氢原子且R7为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或者可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的饱和杂环基的情况，特别优选是R6为氢原子且R7为可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或者可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基的情况。
在通式(I)中，R8所示的“可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基”的“碳原子数3～7的环烷基”表示上述的碳原子数3～7的环烷基，优选为环己基。作为R8所示的“可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基”的“取代基”，可以例示上述的取代基，优选为羟基。
在通式(I)中，R8所示的“可以具有取代基的芳香族烃基”的“芳香族烃基”表示上述的碳原子数6～14的芳香族烃基，优选为苯基。
作为R8所示的“可以具有取代基的芳香族烃基”的“取代基”，可以例示上述的取代基，优选为羟基。
作为R8，优选可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基。
在通式(I)中，R9所示的“可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基”的“单烷基氨基或二烷基氨基”表示上述的单烷基氨基或二烷基氨基，优选为单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基。
作为R9所示的“可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。
作为R9，优选氢原子、羟基、氨基或者单(碳原子数1～6烷基)或二(碳原子数1～6烷基)氨基，特别优选氢原子。
在本发明中，适合的氮杂双环式化合物为以下的化合物：在通式(I)中，X1为CH或N；X2为N，X3和X4为CH；Y1和Y3为CH，Y2和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他为CH；R1为可以具有取代基的1H－咪唑－1－基、可以具有取代基的吡唑－4－基、可以具有取代基的噻吩－3－基、可以具有取代基的呋喃－2－基、可以具有取代基的吡啶－3－基、可以具有取代基的吡啶－4－基、可以具有取代基的吲哚－5－基、可以具有取代基的1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、可以具有取代基的苯并呋喃－2－基、可以具有取代基的喹啉－3－基、可以具有取代基的5,6,7,8－四氢喹啉－3－基中的任意基团；R2为可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；R3为－CO－R5；R4为卤原子、可以具有单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基或者包括N、S、O中的1个或2个任意杂原子的单环性的5～7元饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；R5为氨基或者单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基；R6为氢原子或者可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基；R7为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基、可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的饱和杂环基或者具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7与它们所结合的氮原子一起形成5～7元饱和杂环基；R8为可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基；R9为氢原子、羟基、氨基或者单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基。
作为更具体的氮杂双环式化合物，为3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺(下文中记做化合物1(Compound 1))。
这些抑制HSP90的化合物可以使用市售品，或者利用通常公知的方法进行制造。例如，上述通式(I)所示的氮杂双环式化合物或其盐例如可以按照国际公开第2011/004610号小册子所记载的方法合成。
作为本发明的抑制HSP90的化合物的盐，只要是药学上可接受的盐，就没有特别限制，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或者与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸等有机酸的酸加合盐、与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、或者与甲胺、乙胺、葡甲胺、乙醇胺等有机碱、或者与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸的盐或铵盐。
如下述实施例所示，抑制HSP90的化合物具有IDO的表达抑制作用。因此，本发明涉及以抑制HSP90的化合物为有效成分的IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂、用于IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗的抑制HSP90的化合物以及包括向需要预防和/或治疗IDO的表达所参与的疾病的患者投予有效量的抑制HSP90的化合物的步骤的IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗方法。作为这样的IDO的表达所参与的疾病，可以列举人免疫缺陷病毒(HIV)感染症等病毒感染症、阿尔茨海默病和亨廷顿病等神经变性疾病、哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠疾病、牛皮癣和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。
本发明包含以抑制HSP90的化合物为有效成分的IDO阳性肿瘤的治疗用医药组合物。
在本发明中，“IDO阳性肿瘤”为检测到IDO蛋白或IDO基因的肿瘤，更优选为检测到IDO蛋白的肿瘤。
“治疗”包含在利用外科手术摘除IDO阳性肿瘤后为了防止复发而进行的术后辅助化学疗法、为了利用外科手术摘除IDO阳性肿瘤而事前进行的术前辅助化学疗法。
IDO蛋白的检测方法例如可以列举使用与IDO蛋白特异结合的抗体的ELISA法、蛋白印迹法或免疫染色法等常用的检测方法。与IDO蛋白特异结合的抗体可以使用市售品，或者可以利用常用的方法进行制作。
另外，IDO基因的检测方法例如可以列举RNA印迹法、DNA印迹法、RT－PCR法、实时PCR法、数字PCR法、DNA微阵列法、原位(in situ)杂交法、序列分析法等常用的检测方法。
在本说明书中，“IDO的表达”可以利用上述的IDO蛋白的检测方法和/或IDO基因的检测方法进行确认。
作为IDO阳性肿瘤的肿瘤，可以列举恶性肿瘤，具体可以列举头颈部癌、消化系统癌(食管癌、胃癌、十二指肠癌、肝癌、胆管癌(胆嚢-胆管癌等)、胰腺癌、小肠癌、大肠癌(结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌等)、胃肠道间质瘤等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌(子宫颈癌、子宫癌等)、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、睾丸瘤、骨与软组织肉瘤、白血病、骨髄增生异常综合征、慢性骨髄增殖性疾病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、间皮瘤等。优选为消化系统癌(食道癌、胃癌、十二指肠癌、肝癌、胆管癌(胆嚢-胆管癌等)、胰腺癌、小肠癌、大肠癌(结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌等)、胃肠道间质瘤等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌)，更优选为胃癌、胃肠道间质瘤、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌)。其中，肿瘤不仅包括原发病灶，还包括已转移至其他脏器(肝脏等)的肿瘤。
在本发明中，作为抑制HSP90的化合物或其盐的给药日的每1日的给药量，优选以推荐用量给药。
其中，在本发明中，“推荐用量”是根据临床试验等确定的在不会引发严重的副作用而能够安全使用的范围内产生最大的治疗效果的给药量，具体可以列举被日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构(PMDA；Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)、美国食品药品管理局(FDA；Food and Drug Administration)、欧洲药品管理局(EMA；European Medicines Agency)等公共机构或团体承认、推荐、建议的附加文件、详细说明书(Interview form)、治疗指南等所记载的给药量，优选被PMDA、FDA或EMA中的任意公共机构承认的给药量。
作为本发明的IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂以及IDO阳性肿瘤的治疗用医药组合物的给药方式，没有特别限制，可以根据治疗目的适当选择，具体可以例示口服剂(锭剂、包衣片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂等)、注射剂、栓剂、贴剂、软膏等。
为通式(I)所示的氮杂双环式化合物或其盐以及BIIB021时，优选口服剂。为坦螺旋霉素和Ganetespib时，优选注射剂。
本发明的IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂以及IDO阳性肿瘤的治疗用医药组合物可以根据其给药方式使用药学上可接受的载体，利用通常公知的方法进行调制。作为这样的载体，可以例示通常的药物所通用的各种载体，例如赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、溶解辅助剂、悬浮剂、等渗剂、pH调整剂、缓冲剂、稳定剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等。
本发明还包括利用抑制HSP90的化合物的化学疗法的有效性的判定方法，该方法包括在生物体试样中对IDO蛋白或IDO基因进行检测的步骤。当从生物体试样中检测到IDO蛋白和/或IDO基因时，判定为利用抑制HSP90的化合物的化学疗法是有效的。优选当从生物体试样中检测到IDO蛋白时，判定为利用抑制HSP90的化合物的化学疗法是有效的。
在本发明中，“生物体试样”不仅包括从生物体采取的试样(例如细胞、组织、脏器、体液(血液、淋巴液等)、消化液、尿)，也包括由这些试样得到的核酸提取物(基因组DNA提取物、mRNA提取物、由mRNA提取物调制而成的cDNA调制物或cRNA调制物等)或蛋白质提取物。另外，也可以对上述生物体试样实施福尔马林固定处理、醇固定处理、冻结处理或石蜡包埋处理。生物体可以列举人和其他的哺乳动物，例如猴、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、羊等。
利用抑制HSP90的化合物的化学疗法以IDO阳性肿瘤的预防和/或治疗为对象时，生物体试样优选为来自癌患者的试样，更优选为含有肿瘤细胞的试样。另外，生物体试样的采取方法可以根据生物体试样的种类适当选择。
实施例
接着，列举实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不受这些实施例的任何限定，在本发明的技术思想内，本领域技术人员可以进行各种变形。
实施例1抑制HSP90的化合物的IDO蛋白的表达抑制效果
利用免疫印迹法检测蛋白质表达。人胃癌株NCI－N87(CRL－5822)从AmericanType Culture Collection(ATCC)购入。细胞使用含有10％胎牛血清(FBS)的RPMI1640(和光纯药株式会社)培养基进行培养后使用。将细胞以每1孔1×106个接种在6孔板(#140675、Nunc)中。在37℃、5％CO2孵箱中培养24小时后，添加100U/mL的INFγ(PeproTech公司)和被检验物质[坦螺旋霉素(Biotrend)、Ganetespib、BIIB021和化合物1]0.001、0.01、0.1和1μM，再培养24小时。培养后，用冰冷过的PBS清洗细胞后，使用细胞溶解剂使细胞溶解。对细胞溶液进行离心后，分取可溶部分，热变性后利用SDS－PAGE进行蛋白质的分离。
将用Milli－Q稀释10倍后的TBST(Santa Cruz)用作清洗液，将含有5％BlockingOne(Nacalai Tesque)的TBST用作抗体稀释液。
SDS－PAGE结束后，使用印迹装置(Trans－Blot Turbo Transfer System，Biorad)，转印至PVDF膜(Trans－Blot Turbo Midi PVDF Transfer Pack，Biorad)上。转印膜使用Blocking One，室温下培养60分钟以上，进行孵育。将转印膜浸在用抗体稀释液稀释1000倍后的IDO(D5J4ETM)Rabbit mAb(Cell Signaling Technology)或用抗体稀释液稀释1000倍的GAPDH(14C10)Rabbit mAb(Cell Signaling Technology)中，使其反应一晩。用清洗液将PVDF膜清洗1次后，与作为二次抗体的用抗体稀释液稀释1000倍后的Anti－rabbitIgG、HRP－linked Antibody(Cell Signaling Technology)反应。用清洗液将PVDF膜清洗3次后，浸在GAPDH检测用SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate(ThermoScientific公司)或IDO检测用SuperSignal West Dura Extended Duration Substrate(Thermo Scientific公司)中，使用图像分析仪Amersham Imager 600QC(GE HealthcareJapan株式会社)检测化学发光。
将结果示于图1。
根据图1，坦螺旋霉素、Ganetespib、BIIB021和化合物1显示了浓度依赖性地抑制IDO的表达的效果。
实施例2抑制HSP90的化合物对IDO阳性细胞的增殖抑制效果2－1添加IFNγ后的 细胞株中的IDO的表达
人胃癌株NCI－N87(CRL－5822)、人肺癌株NCI－H1975(CRL－5908)和人肺癌株HCC827(CRL－2868)从ATCC购入，人胃肠道间质瘤株GIST－T1(GIST01)从Cosmobio株式会社购入。NCI－N87、NCI－H1975和HCC827使用含有10％FBS的RPMI1640(和光纯药株式会社)培养基进行培养后使用；GIST－T1使用含有10％FBS的DMEM(和光纯药株式会社)培养基进行培养后使用。IDO蛋白和GAPDH的检测方法按照与上述实施例1相同的方法实施。
将结果示于图2。
根据图2能够确认，通过添加IFNγ，GIST－T1、HCC827、NCI－H1975和NCI－N87，能够诱导IDO的表达。
2－2IDO阳性细胞的增殖抑制效果
利用CellTiter－Glo2.0 Assay(#G9243，Promega株式会社)对来自生存细胞的ATP进行定量，从而判定被检验物质的细胞增殖抑制能力。将GIST－T1、HCC827、NCI－H1975和NCI－N87的各细胞以每1孔分布1×104个(NCI－N87)、2×103个(HCC827和NCI－H1975)和3×103个(GIST－T1)接种在96孔板(#165305，Thermo Scientific公司)中，在37℃、5％CO2孵箱中培养24小时。培养24小时后，添加100U/mL的INFγ(PeproTech)和被检验物质(化合物1)0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μM，再培养72小时。向各孔添加与培养基等量的CellTiter－Glo2.0 Assay试剂，在遮光条件下利用振动器搅拌2分钟后，室温下将板静置约10分钟。利用酶标仪(EnSpireTM Multimode Plate Reader，株式会社PerkinelmerJapan)测定发光量，作为各孔的活细胞数的指标。将被检验物质未处理组(对照)的发光量作为对照，利用下述的式求出细胞生存率(％)。根据所得到的生存率，利用使用了回归分析工具XLfit5.3.0.8(IDBS Ltd.)的曲线拟合的回归分析工具，确定生存的细胞数被抑制至对照的50％的浓度(IC50(μM))。
细胞生存率(％)＝T/C×100
T：添加有被检验物质的孔的发光量
C：未添加被检验物质的孔的发光量
将结果示于表1和图3。
[表1]
细胞株 IC50(μM)
GIST－T1 0.27
HCC827 1.42
NCI－H1975 0.81
NCI－N87 0.38
对于通过添加IFNγ而表达IDO的细胞(IDO阳性细胞)，化合物1浓度依赖性地显示了细胞增殖抑制效果。
根据以上的结果，抑制HSP90的化合物显示了抑制IDO表达的效果和对IDO阳性细胞的细胞增殖抑制效果。
实施例3添加IFNγ后的细胞株中的HSP90的表达
NCI－N87和NCI－H1975使用含有10％FBS的RPMI1640(和光纯药株式会社)培养基进行培养后使用。关于HSP90的检测，作为一次抗体，使用利用抗体稀释液稀释1000倍后的HSP90(C45G5)Rabbit mAb(Cell Signaling Technology)，作为HSP90检测用二次抗体，使用Anti－rabbit IgG、HRP－linked Antibody(Cell Signaling Technology)(CellSignaling Technology)，除此以外，与实施例1相同。另外，GAPDH的检测按照与实施例1相同的方法实施。
将结果示于图4。
根据图4，在NCI－H1975和NCI－N87中，HSP90的表达没有因IFNγ的添加而发生变动。

Claims (20)

1.一种IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂，其特征在于：以抑制HSP90的化合物为有效成分。
2.如权利要求1所述的IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂，其特征在于：
抑制HSP90的化合物为选自下述通式(I)所示的氮杂双环式化合物、坦螺旋霉素、Ganetespib、BIIB021和它们的盐中的至少1种以上，
Figure FDA0002410227730000011
式中，X1表示CH或N；
X2、X3和X4中的任意1个为N，其他表示CH；
Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他相同或不同，表示CH或N；
R1表示可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的不饱和杂环基；
R2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或者可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
R3表示氰基或－CO－R5；
R4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5表示可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基；
R6和R7相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或者可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
R8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的芳香族烃基；
R9表示氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基。
3.如权利要求2所述的IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂，其特征在于：
氮杂双环式化合物为以下的化合物，该化合物为：
在通式(I)中，
X1为CH或N；
X2为N，X3和X4为CH；
Y1和Y3为CH，Y2和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他为CH；
R1为可以具有取代基的1H－咪唑－1－基、可以具有取代基的吡唑－4－基、可以具有取代基的噻吩－3－基、可以具有取代基的呋喃－2－基、可以具有取代基的吡啶－3－基、可以具有取代基的吡啶－4－基、可以具有取代基的吲哚－5－基、可以具有取代基的1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、可以具有取代基的苯并呋喃－2－基、可以具有取代基的喹啉－3－基、可以具有取代基的5,6,7,8－四氢喹啉－3－基中的任意基团；
R2为可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；
R3为－CO－R5；
R4为卤原子、可以具有单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基或包括1个或2个N、S、O中的任意杂原子的单环性的5～7元饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5为氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或者二(碳原子数1～6烷基)氨基；
R6为氢原子或者可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基；
R7为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基、可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的饱和杂环基或者具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7与它们所结合的氮原子一起形成5～7元饱和杂环基；
R8为可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基；
R9为氢原子、羟基、氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或者二(碳原子数1～6烷基)氨基。
4.如权利要求2或3所述的IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂，其特征在于：
氮杂双环式化合物为3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺。
5.一种IDO阳性肿瘤的治疗用医药组合物，其特征在于：
以抑制HSP90的化合物为有效成分。
6.一种抑制HSP90的化合物，其特征在于：
用于IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗。
7.如权利要求6所述的抑制HSP90的化合物，其特征在于：
抑制HSP90的化合物为选自下述通式(I)所示的氮杂双环式化合物、坦螺旋霉素、Ganetespib、BIIB021和它们的盐中的至少1种以上的化合物，
Figure FDA0002410227730000041
式中，X1表示CH或N；
X2、X3和X4中的任意1个为N，其他表示CH；
Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他相同或不同，表示CH或N；
R1表示可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的不饱和杂环基；
R2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或者可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
R3表示氰基或－CO－R5；
R4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5表示可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基；
R6和R7相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或者可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
R8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的芳香族烃基；
R9表示氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基。
8.如权利要求7所述的抑制HSP90的化合物，其特征在于：
氮杂双环式化合物为以下的化合物，该化合物为：
在通式(I)中，
X1为CH或N；
X2为N，X3和X4为CH；
Y1和Y3为CH，Y2和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他为CH；
R1为可以具有取代基的1H－咪唑－1－基、可以具有取代基的吡唑－4－基、可以具有取代基的噻吩－3－基、可以具有取代基的呋喃－2－基、可以具有取代基的吡啶－3－基、可以具有取代基的吡啶－4－基、可以具有取代基的吲哚－5－基、可以具有取代基的1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、可以具有取代基的苯并呋喃－2－基、可以具有取代基的喹啉－3－基、可以具有取代基的5,6,7,8－四氢喹啉－3－基中的任意基团；
R2为可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；
R3为－CO－R5；
R4为卤原子、可以具有单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基或包括1个或2个N、S、O中的任意杂原子的单环性的5～7元饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5为氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或者二(碳原子数1～6烷基)氨基；
R6为氢原子或者可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基；
R7为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基、可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的饱和杂环基或者具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7与它们所结合的氮原子一起形成5～7元饱和杂环基；
R8为可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基；
R9为氢原子、羟基、氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或者二(碳原子数1～6烷基)氨基。
9.如权利要求7或8所述的抑制HSP90的化合物，其特征在于：
氮杂双环式化合物为3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺。
10.一种抑制HSP90的化合物，其特征在于：
其用于作为IDO阳性肿瘤的治疗用医药组合物的用途。
11.抑制HSP90的化合物在制造IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗剂中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于：
抑制HSP90的化合物为选自下述通式(I)所示的氮杂双环式化合物、坦螺旋霉素、Ganetespib、BIIB021和它们的盐中的至少1种以上的化合物，
Figure FDA0002410227730000061
式中，X1表示CH或N；
X2、X3和X4中的任意1个为N，其他表示CH；
Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他相同或不同，表示CH或N；
R1表示可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的不饱和杂环基；
R2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或者可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
R3表示氰基或－CO－R5；
R4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5表示可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基；
R6和R7相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或者可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
R8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的芳香族烃基；
R9表示氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于：
氮杂双环式化合物为以下的化合物，该化合物为：
在通式(I)中，
X1为CH或N；
X2为N，X3和X4为CH；
Y1和Y3为CH，Y2和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他为CH；
R1为可以具有取代基的1H－咪唑－1－基、可以具有取代基的吡唑－4－基、可以具有取代基的噻吩－3－基、可以具有取代基的呋喃－2－基、可以具有取代基的吡啶－3－基、可以具有取代基的吡啶－4－基、可以具有取代基的吲哚－5－基、可以具有取代基的1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、可以具有取代基的苯并呋喃－2－基、可以具有取代基的喹啉－3－基、可以具有取代基的5,6,7,8－四氢喹啉－3－基中的任意基团；
R2为可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；
R3为－CO－R5；
R4为卤原子、可以具有单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基或包括1个或2个N、S、O中的任意杂原子的单环性的5～7元饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5为氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或者二(碳原子数1～6烷基)氨基；
R6为氢原子或者可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基；
R7为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基、可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的饱和杂环基或者具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7与它们所结合的氮原子一起形成5～7元饱和杂环基；
R8为可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基；
R9为氢原子、羟基、氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或者二(碳原子数1～6烷基)氨基。
14.如权利要求12或13所述的用途，其特征在于：
氮杂双环式化合物为3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺。
15.抑制HSP90的化合物在制造IDO阳性肿瘤的治疗用医药组合物中的用途。
16.一种IDO的表达所参与的疾病的预防和/或治疗方法，其特征在于：包括向需要预防和/或治疗IDO的表达所参与的疾病的对象投予有效量的抑制HSP90的化合物的步骤。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于：
抑制HSP90的化合物为选自下述通式(I)所示的氮杂双环式化合物、坦螺旋霉素、Ganetespib、BIIB021和它们的盐中的至少1种以上的化合物，
Figure FDA0002410227730000091
式中，X1表示CH或N；
X2、X3和X4中的任意1个为N，其他表示CH；
Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他相同或不同，表示CH或N；
R1表示可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的不饱和杂环基；
R2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或者可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
R3表示氰基或－CO－R5；
R4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5表示可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基；
R6和R7相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或者可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
R8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的芳香族烃基；
R9表示氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基或者可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于：
氮杂双环式化合物为以下的化合物，该化合物为：
在通式(I)中，
X1为CH或N；
X2为N，X3和X4为CH；
Y1和Y3为CH，Y2和Y4中的任意1个或2个为C－R4，其他为CH；
R1为可以具有取代基的1H－咪唑－1－基、可以具有取代基的吡唑－4－基、可以具有取代基的噻吩－3－基、可以具有取代基的呋喃－2－基、可以具有取代基的吡啶－3－基、可以具有取代基的吡啶－4－基、可以具有取代基的吲哚－5－基、可以具有取代基的1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、可以具有取代基的苯并呋喃－2－基、可以具有取代基的喹啉－3－基、可以具有取代基的5,6,7,8－四氢喹啉－3－基中的任意基团；
R2为可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；
R3为－CO－R5；
R4为卤原子、可以具有单(碳原子数1～6烷基)氨基或二(碳原子数1～6烷基)氨基或包括1个或2个N、S、O中的任意杂原子的单环性的5～7元饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－N(R6)(R7)、－S－R8或－CO－R9；
R5为氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或者二(碳原子数1～6烷基)氨基；
R6为氢原子或者可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基；
R7为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基、可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的饱和杂环基或者具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或双环性的可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7与它们所结合的氮原子一起形成5～7元饱和杂环基；
R8为可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基；
R9为氢原子、羟基、氨基、单(碳原子数1～6烷基)氨基或者二(碳原子数1～6烷基)氨基。
19.如权利要求17或18所述的方法，其特征在于：
氮杂双环式化合物为3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺。
20.一种IDO阳性肿瘤的预防和/或治疗方法，其特征在于：
包括向需要预防和/或治疗IDO阳性肿瘤的对象投予有效量的抑制HSP90的化合物的步骤。
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