BR112020005100A2 - usos de um composto inibidor de hsp90 para produzir um agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão de ido e para produzir uma composição farmacêutica para tratar tumores ido-positivos - Google Patents
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Abstract
A presente invenção visa proporcionar um agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO, e uma composição farmacêutica para tratar tumores IDO-positivos. Um agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO, que compreende um composto inibidor de HSP90 como um ingrediente ativo; e uma composição farmacêutica para tratar tumores IDO-positivos.
Description
“USOS DE UM COMPOSTO INIBIDOR DE HSP90 PARA PRODUZIR UM AGENTE PROFILÁTICO E/OU TERAPÊUTICO PARA DOENÇAS QUE ENVOLVEM
[001]A presente invenção refere-se a um agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO, e a uma composição farmacêutica para tratar tumores IDO-positivos.
[002]Indoleamina 2,3-dioxigenase (doravante IDO) é uma enzima primária e enzima limitante de taxa em degradação de quinurenina de triptofano em uma trajetória de quinurenina. IDO expresso por células dêndricas afeta a proliferação e sobrevivência de células T depletando-se localmente triptofano para aumentar a quinurenina pró-apoptótica. Logo, a indução de IDO em células dêndricas é um fator imunossupressor importante que atua em tolerância imunológica com células T regulatórias.
[003]Considera-se que em células cancerígenas em seres humanos, a ativação de IDO seja induzida por estímulo IFN, e causa a depleção de triptofano para inibir as células imunes tumorais circundantes, de modo que ocorra uma evasão imune, resultando na manutenção de sobrevivência e proliferação de células cancerígenas. Ademais, de acordo com as contatações em ensaios clínicos, a alta expressão de IDO é associada a um prognóstico fraco em quimioterapia e terapia por radiação de cânceres. Além disso, ensaios clínicos foram conduzidos em alguns inibidores IDO, e indicaram que os inibidores IDO podem ser úteis contra uma ampla gama de cânceres (Literatura de Não Patente 1). Ademais, indicaram-se efeitos em infecções virais, doenças neurodegenerativas, doenças autoimunes e similares.
[004]Logo, a inibição de IDO é considerada como sendo útil como um profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO.
[005]Por outro lado, a proteína de choque térmico (doravante, HSP) 90 é uma chaperona molecular tão abundante quanto aproximadamente 1 a 2% de todas as proteínas solúveis intracelulares. A chaperona molecular se refere a um grupo de proteínas multifuncionais, que promove a formação das estruturas funcionais das outras proteínas ou mantém essas estruturas, promove uma associação correta, inibe a agregação desnecessária, protege outras proteínas contra degradação, e promove secreção (Literatura de Não Patente 2). HSP90 é desnecessária para biossíntese da maioria dos polipeptídeos, diferentemente de outras proteínas de chaperona (Literatura de Não Patente 2).
[006]HSP90 está profundamente envolvido na proliferação ou sobrevivência celular mantendo-se as funções normais de proteínas cliente (Literaturas de Não Patente 3 e 4). Ademais, requer-se HSP90 para funções normais de fatores mutados ou quiméricos (por exemplo, BCR-ABL e NPM-ALK) que causam carcinogênese ou exacerbação de câncer. Isso indica a importância de HSP90 particularmente para processos como carcinogênese, sobrevivência de câncer, crescimento, exacerbação e metástase (Literatura de Não Patente 3).
[007]A inibição das funções de chaperona de HSP90 por inibidores específicos como geldanamicina induz a inativação, desestabilização e degradação das proteínas cliente, resultando na indução de uma paralisação na proliferação ou apoptose celular (Literatura de Não Patente 5). Em termos das funções fisiológicas de HSP90, inibidores de HSP90 são caracterizados pelo fato de que podem inibir simultaneamente múltiplas trajetórias de sinalização envolvidas em sobrevivência e crescimento de câncer. Logo, os inibidores de HSP90 podem servir como farmacêuticos tendo uma atividade anticâncer extensiva e eficaz. Ademais, a partir das constatações que HSP90 derivado de célula cancerígena tem uma atividade maior e uma afinidade maior para ATP ou inibidores em relação aqueles de HSP90 derivado de células normais, espera-se que inibidores de HSP90 serviriam como farmacêuticos tendo alta seletividade ao câncer (Literatura de Não Patente 6).
[008]O presente requerente reportou inibidores de HSP90 tendo alta atividade inibitória na Literatura de Patente 1.
[009]No entanto, não se sabia até o presente que um composto inibidor de HSP90 tem ação inibitória IDO.
LITERATURA DE PATENTE Literatura de Patente 1: WO 2011/004610 A
LITERATURA DE NÃO PATENTE Literatura de Não Patente 1: Int. Immunopharmacol., 47: 70-77 (2017) Literatura de Não Patente 2: Nat. Rev. Cancer, 5: 761-772 (2005) Literatura de Não Patente 3: TRENDS Mol. Med., 10: 283-290 (2004) Literatura de Não Patente 4: Clin. Cancer Res., 15: 9-14 (2009) Literatura de Não Patente 5: Curr. Opin. Pharmacol., 8: 370-374 (2008) Literatura de Não Patente 6: Drug Resist. Updat., 12: 17-27 (2009)
[010]Um objetivo da invenção consiste em proporcionar um agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO, e uma composição farmacêutica para tratar tumores IDO-positivos.
[011]O presente inventor conduziu estudos para constatar um agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO, e, como resultado, constatou que um composto inibidor de HSP90 apresenta uma excelente atividade inibitória de expressão contra IDO.
[012]De modo específico, a presente invenção proporciona as invenções [1] a
[20] a seguir.
[1] Agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO que compreende um composto inibidor de HSP90 como um ingrediente ativo.
[2] Agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO, de acordo com [1], em que o composto inibidor de HSP90 é pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em um composto azabiciclo da Fórmula (I) a seguir, tanespimicina, ganetespib, BIIB021 e um sal do mesmo: em que, X1 representa CH ou N; qualquer um dentre X2, X3 e X4 é N, e os outros representam CH; quaisquer um ou dois dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 são C-R4, e os outros são iguais ou diferentes e representam CH ou N; R1 representa um grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico opcionalmente insaturado tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O; R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquenila opcionalmente substituído tendo de 2 a 6 átomos de carbono; R3 representa um grupo ciano ou -CO-R5; R4(s) são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um hidrocarboneto aromático, -N(R6)(R7), -S-R8, ou -CO-R9; R5 representa um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila ou um grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído; R6 e R7 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído, ou R6 e R7 opcionalmente formam um grupo heterocíclico saturado junto a um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados; R8 representa um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído; e R9 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila, ou um grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído.
[3] Agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO, de acordo com [2], em que o composto azabiciclo é um composto de Fórmula (I), em que, X1 é CH ou N; X2 é N e X3 e X4 são CH; Y1 e Y3 são CH, quaisquer um ou dois dentre Y2 e Y4 são C-R4, e o outro é CH; R1 é qualquer dentre um grupo 1H-imidazol-1-il opcionalmente substituído, um grupo pirazol-4-il opcionalmente substituído, um grupo tiofen-3-il opcionalmente substituído, um grupo furan-2-il opcionalmente substituído, um grupo piridin-3-il opcionalmente substituído , um grupo piridin-4-il opcionalmente substituído, um grupo indol-5-il opcionalmente substituído, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il opcionalmente substituído , um grupo benzofuran-2-il opcionalmente substituído, um grupo quinolin-3-il opcionalmente substituído, e um grupo 5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-il opcionalmente substituído;
R2 é um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo um átomo de halogênio ou um grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono;
R3 é -CO-R5;
R4 é um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo a grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino ou a grupo heterocíclico saturado monocíclico com 5 a 7 membros tendo um ou dois heteroátomos de qualquer dentre N, S e O, um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R6)(R7), -S-R8, ou -CO-R9;
R5 é um grupo amino ou grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino;
R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono;
R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído tendo de 7 a 12 átomos de carbono, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo de 6 a 14 átomos de carbono, um grupo heterocíclico saturado mono ou bicíclico opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou um grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico opcionalmente insaturado tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou R6 e R7 formam um grupo heterocíclico saturado com 5 a 7 membros junto a um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados; R8 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo de 6 a 14 átomos de carbono; e R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino, ou um grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino.
[4] Agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO, de acordo com [2] ou [3], em que o composto azabiciclo é 3-etil-4-{3-isopropil-4- (4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida.
[5] Composição farmacêutica para tratar tumores IDO-positivos, que compreende um composto inibidor de HSP90 como um ingrediente ativo.
[6] Composto inibidor de HSP90 para uso em prevenção e/ou tratamento de doenças que envolvem expressão IDO.
[7] Composto inibidor de HSP90, de acordo com [6], em que o composto inibidor de HSP90 é pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em um composto azabiciclo da Fórmula (I) a seguir, tanespimicina, ganetespib, BIIB021 e um sal do mesmo: em que, X1 representa CH ou N; qualquer um dentre X2, X3 e X4 é N, e os outros representam CH; quaisquer um ou dois dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 são C-R4, e os outros são iguais ou diferentes e representam CH ou N; R1 representa um grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico opcionalmente insaturado tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O;
R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquenila opcionalmente substituído tendo de 2 a 6 átomos de carbono;
R3 representa um grupo ciano ou -CO-R5; R4(s) são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um hidrocarboneto aromático, -N(R6)(R7), -S-R8, ou -CO-R9;
R5 representa um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila ou um grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído;
R6 e R7 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído, ou R6 e R7 opcionalmente formam um grupo heterocíclico saturado junto a um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados;
R8 representa um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído; e
R9 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila, ou um grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído.
[8] Composto inibidor de HSP90, de acordo com [7], em que o composto azabiciclo é um composto de Fórmula (I), em que, X1 é CH ou N; X2 é N e X3 e X4 são CH; Y1 e Y3 são CH, quaisquer um ou dois dentre Y2 e Y4 são C-R4, e o outro é CH; R1 é qualquer dentre um grupo de 1H-imidazol-1-il opcionalmente substituído, um grupo pirazol-4-il opcionalmente substituído, um grupo tiofen-3-il opcionalmente substituído, um grupo furan-2-il opcionalmente substituído, um grupo piridin-3-il opcionalmente substituído, um grupo piridin-4-il opcionalmente substituído, um grupo indol-5-il opcionalmente substituído, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il opcionalmente substituído, um grupo benzofuran-2-il opcionalmente substituído, um grupo quinolin-3-il opcionalmente substituído, e um grupo 5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-il opcionalmente substituído; R2 é um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo um átomo de halogênio ou um grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono; R3 é -CO-R5; R4 é um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo um grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino ou um grupo heterocíclico saturado monocíclico com 5 a 7 membros tendo um ou dois heteroátomos de qualquer um dentre N, S e O, um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R6)(R7), -S-R8, ou -CO-R9; R5 é um grupo amino ou grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino; R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono;
R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído tendo de 7 a 12 átomos de carbono, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo de 6 a 14 átomos de carbono, um grupo heterocíclico saturado mono ou bicíclico opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou um grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico opcionalmente insaturado tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou R6 e R7 formam um grupo heterocíclico saturado com 5 a 7 membros junto a um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados; R8 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo de 6 a 14 átomos de carbono; e R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino, ou um grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino.
[9] Composto inibidor de HSP90, de acordo com [7] ou [8], em que o composto azabiciclo é 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida.
[10] Composto inibidor de HSP90 que é usado como uma composição farmacêutica para tratar tumores IDO-positivos.
[11] Uso de um composto inibidor de HSP90 para produzir um agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO.
[12] Uso, de acordo com [11], em que o composto inibidor de HSP90 é pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em um composto azabiciclo da Fórmula (I) a seguir, tanespimicina, ganetespib, BIIB021 e um sal do mesmo:
em que, X1 representa CH ou N; qualquer um dentre X2, X3 e X4 é N, e os outros representam CH;
quaisquer um ou dois dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 são C-R4, e os outros são iguais ou diferentes e representam CH ou N;
R1 representa um grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico opcionalmente insaturado tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O;
R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquenila opcionalmente substituído tendo de 2 a 6 átomos de carbono;
R3 representa um grupo ciano ou -CO-R5; R4(s) são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um hidrocarboneto aromático, -N(R6)(R7), -S-R8, ou -CO-R9;
R5 representa um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila ou um grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído;
R6 e R7 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído, ou R6 e R7 opcionalmente formam um grupo heterocíclico saturado junto a um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados; R8 representa um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído; e R9 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila, ou um grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído.
[13] Uso, de acordo com [12], em que o composto azabiciclo é um composto de Fórmula (I), em que, X1 é CH ou N; X2 é N e X3 e X4 são CH; Y1 e Y3 são CH, quaisquer um ou dois dentre Y2 e Y4 são C-R4, e o outro é CH; R1 é qualquer dentre um grupo 1H-imidazol-1-il opcionalmente substituído, um grupo pirazol-4-il opcionalmente substituído, um grupo tiofen-3-il opcionalmente substituído, um grupo furan-2-il opcionalmente substituído, um grupo piridin-3-il opcionalmente substituído, um grupo piridin-4-il opcionalmente substituído, um grupo indol-5-il opcionalmente substituído, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il opcionalmente substituído, um grupo benzofuran-2-il opcionalmente substituído, um grupo quinolin-3-il opcionalmente substituído, e um grupo 5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-il opcionalmente substituído; R2 é um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo um átomo de halogênio ou um grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono; R3 é -CO-R5; R4 é um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo um grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino ou um grupo heterocíclico saturado monocíclico com 5 a 7 membros tendo um ou dois heteroátomos de qualquer dentre N, S e O, um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R6)(R7), -S-R8, ou -CO-R9; R5 é um grupo amino ou grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino; R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído tendo de 7 a 12 átomos de carbono, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo de 6 a 14 átomos de carbono, um grupo heterocíclico saturado mono ou bicíclico opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou um grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico opcionalmente insaturado tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou R6 e R7 formam um grupo heterocíclico saturado com 5 a 7 membros junto a um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados; R8 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo de 6 a 14 átomos de carbono; e R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino, ou a grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino.
[14] Uso, de acordo com [12] ou [13], em que o composto azabiciclo é 3-etil-
4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 1-il}benzamida.
[15] Uso de um composto inibidor de HSP90 para produzir uma composição farmacêutica para tratar tumores IDO-positivos.
[16] Método para prevenir e/ou tratar doenças que envolvem expressão IDO, sendo que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de HSP90.
[17] Método, de acordo com [16], em que o composto inibidor de HSP90 é pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em um composto azabiciclo da Fórmula (I) a seguir, tanespimicina, ganetespib, BIIB021 e um sal do mesmo: em que, X1 representa CH ou N; qualquer um dentre X2, X3 e X4 é N, e os outros representam CH; quaisquer um ou dois dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 são C-R4, e os outros são iguais ou diferentes e representam CH ou N; R1 representa um grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico opcionalmente insaturado tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O; R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquenila opcionalmente substituído tendo de 2 a 6 átomos de carbono; R3 representa um grupo ciano ou -CO-R5;
R4(s) são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um hidrocarboneto aromático, -N(R6)(R7), -S-R8, ou -CO-R9; R5 representa um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila ou um grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído; R6 e R7 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído, ou R6 e R7 opcionalmente formam um grupo heterocíclico saturado junto a um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados; R8 representa um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído; e R9 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila, ou um grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído.
[18] Método, de acordo com [17], em que o composto azabiciclo é um composto de Fórmula (I), em que, X1 é CH ou N; X2 é N e X3 e X4 são CH; Y1 e Y3 são CH, quaisquer um ou dois dentre Y2 e Y4 são C-R4, e o outro é
R1 é qualquer dentre um grupo 1H-imidazol-1-il opcionalmente substituído, um grupo pirazol-4-il opcionalmente substituído, um grupo tiofen-3-il opcionalmente substituído, um grupo furan-2-il opcionalmente substituído, um grupo piridin-3-il opcionalmente substituído , um grupo piridin-4-il opcionalmente substituído, um grupo indol-5-il opcionalmente substituído, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il opcionalmente substituído , um grupo benzofuran-2-il opcionalmente substituído, um grupo quinolin-3-il opcionalmente substituído, e um grupo 5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-il opcionalmente substituído;
R2 é um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo um átomo de halogênio ou um grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono;
R3 é -CO-R5;
R4 é um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo a grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino ou a grupo heterocíclico saturado monocíclico com 5 a 7 membros tendo um ou dois heteroátomos de qualquer dentre N, S e O, um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R6)(R7), -S-R8, ou -CO-R9; R5 é um grupo amino ou grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino;
R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono;
R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído tendo de 7 a 12 átomos de carbono, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo de 6 a 14 átomos de carbono, um grupo heterocíclico saturado mono ou bicíclico opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou um grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico opcionalmente insaturado tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou R6 e R7 formam um grupo heterocíclico saturado com 5 a 7 membros junto a um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados; R8 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo de 6 a 14 átomos de carbono; e R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino, ou a grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino.
[19] Método, de acordo com [17] ou [18], em que o composto azabiciclo é 3- etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-1-il}benzamida.
[20] Método para prevenir e/ou tratar tumores IDO-positivos, sendo que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de HSP90.
[013]A invenção também se refere aos aspectos a seguir.
[014]Um composto inibidor de HSP90 para prevenir e/ou tratar doenças que envolvem expressão IDO.
[015]Uso de um composto inibidor de HSP90 para prevenir e/ou tratar doenças que envolvem expressão IDO.
[016]Uso de um composto inibidor de HSP90 para produzir um agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO.
[017] Um composto inibidor de HSP90 para tratar tumores IDO-positivos.
[018]Uso de um composto inibidor de HSP90 para tratar tumores IDO- positivos.
[019]Um método para prevenir e/ou tratar doenças que envolvem expressão
IDO, sendo que o método compreende a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto inibidor de HSP90 a um paciente em necessidade de prevenção e/ou tratamento de uma doença que envolve expressão IDO.
[020]Uso de um composto inibidor de HSP90 para produzir uma composição farmacêutica para tratar tumores IDO-positivos.
[021]Um método para prevenir e/ou tratar tumores IDO-positivos, sendo que o método compreende a etapa de administrar uma quantidade profilática e/ou terapeuticamente eficaz de um composto inibidor de HSP90.
[022]Um inibidor IDO tendo um composto inibidor de HSP90 como um ingrediente ativo.
[023]Um método para inibir IDO, sendo que o método compreende a etapa de administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de HSP90.
[024]Um composto inibidor de HSP90 para uso na inibição de IDO.
[025]O agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO, de acordo com a presente invenção serve para proporcionar uma terapia inovadora para tratar doenças que pode ser aperfeiçoada pela ação inibitória em expressão IDO, e tumores IDO-positivos.
[026]A Figura 1 mostra efeitos inibitórios em expressão IDO pelo uso de compostos inibidores de HSP90.
[027]A Figura 2 mostra uma expressão IDO em cada linhagem celular à qual IFN foi adicionado.
[028]A Figura 3 mostra efeitos supressivos do Composto 1 em proliferação celular em células IDO-positivas.
[029]A Figura 4 mostra a expressão de HSP90 em cada linhagem celular à qual IFN foi adicionado.
[030]A presente invenção se refere a um agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO, que contém um composto inibidor de HSP90 como um ingrediente ativo; e uma composição farmacêutica para tratar tumores IDO-positivos.
[031]A “indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO)” de acordo com a presente invenção é uma proteína também referida como IDO1, e inclui proteínas IDO de seres humanos ou mamíferos não humanos. A proteína IDO é, de preferência, a proteína IDO humana.
[032]Na presente invenção, a “proteína IDO” inclui isoformas que são variantes splice da mesma, e exemplos dessa derivados de um ser humano incluem uma proteína que consiste em uma sequência de aminoácido apresentada como número de acesso GenPept: NP_002155. Ademais, na presente invenção, o “gene IDO” inclui um gene que consiste em uma sequência de nucleotídeo que codifica a sequência de aminoácido, e exemplos do mesmo derivados de um ser humano incluem um gene que consiste em sequências de nucleotídeo apresentadas como número de acesso GenBank. NM_002164.
[033]Na presente invenção, o “composto inibidor de HSP90” é um composto que inibe a atividade de HSP90. Conforme descrito anteriormente, HSP90 é uma proteína de choque térmico que funciona como uma chaperona molecular e tem um peso molecular de 90 kDa. A “atividade de HSP90” pode ser examinada, por exemplo, marcando-se um composto (geldanamicina ou similares) a ser ligado a HSP90 no sítio de ligação de ATP e medindo-se um efeito inibitório em ligar o composto marcado em um ensaio de ligação de HSP90 apropriado. A atividade de HSP90 pode ser avaliada de acordo com o método descrito no Exemplo de Teste 1 em WO 2011/004610, por exemplo.
[034]Exemplos de compostos inibidores de HSP90 incluem compostos azabiciclo da Fórmula (I) a seguir, geldanamicina, tanespimicina, alvespimicina, luminespib, ganetespib, onalespib, CUDC-305, DS-2248, SNX-2112, SNX-5422, KW- 2478, AB-010, XL888, MPC-3100, PU-H71, BIIB021, BIIB028 e sais dos mesmos.
[035]O composto de exibição de HSP90 é, de preferência, um composto azabiciclo da Fórmula (I) a seguir, tanespimicina, ganetespib, BIIB021 ou um sal do mesmo, com mais preferência, um composto azabiciclo da Fórmula (I) a seguir ou um sal do mesmo.
em que, X1 representa CH ou N; qualquer um dentre X2, X3 e X4 é N, e os outros representam CH; quaisquer um ou dois dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 são C-R4, e os outros são iguais ou diferentes e representam CH ou N; R1 representa um grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico opcionalmente insaturado tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O; R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquenila opcionalmente substituído tendo de 2 a 6 átomos de carbono; R3 representa um grupo ciano ou -CO-R5; R4(s) são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um hidrocarboneto aromático, -N(R6)(R7), -S-R8, ou -CO-R9; R5 representa um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila ou um grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído; R6 e R7 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído, ou R6 e R7 opcionalmente formam um grupo heterocíclico saturado junto a um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados; R8 representa um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído; e R9 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila, ou um grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído.
[036]No presente relatório descritivo, exemplos dos “substituintes” incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo halogenoalquila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquil-alquila, um grupo aralquila, um grupo hidroxialquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alcóxi, um grupo halogenoalcóxi, um grupo alcoxi-alquila, um grupo cicloalcóxi, um grupo cicloalquil-alcóxi, um grupo aralquilóxi, um grupo aralquiloxi- alquila, um grupo alquiltio, um grupo cicloalquil-alquiltio, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo cicloalquil-alquilamino, um grupo acila, um grupo acilóxi, um grupo oxo, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonil, um grupo aralquiloxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, um grupo de hidrocarboneto aromático, e um grupo oxi heterocíclico saturado. Quando o substituinte anterior estiver presente, o número de substituintes é tipicamente de 1 a 3.
[037]Exemplos do átomo de halogênio incluído nos substituintes incluem um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de flúor e um átomo de iodo.
[038]O grupo alquila ou o grupo halogenoalquila incluídos nos substituintes se referem, de preferência, a um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo no qual um a todos os átomos de hidrogênio nesse grupo alquila são substituídos pelo átomo de halogênio descrito anteriormente. Exemplos do mesmo incluem grupos alquila como um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec- butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, e um grupo hexila e grupos halogenoalquila como um grupo trifluorometila.
[039]O grupo cicloalquila incluído nos substituintes é, de preferência, um grupo cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono, e exemplos do mesmo incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila e um grupo cicloeptila.
[040]O grupo cicloalquil-alquila incluído nos substituintes é, de preferência, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono que é substituído por cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono, e exemplos do mesmo incluem um grupo ciclopropilmetila, um grupo ciclopropiletila, um grupo ciclobutilmetila, um grupo ciclopentilmetila e um grupo cicloexilmetila.
[041]O grupo aralquila incluído nos substituintes se refere, de preferência, a um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que é substituído por um hidrocarboneto aromático tendo de 6 a 14 átomos de carbono, e exemplos do mesmo incluem um grupo benzila, um grupo feniletila, um grupo fenilpropila, um grupo naftilmetila e um grupo naftiletila.
[042]O grupo hidroxialquila incluído nos substituintes se refere, de preferência, ao grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono descrito anteriormente que tem um grupo hidróxi, e exemplos do mesmo incluem um grupo hidroximetila e um grupo hidroxietila.
[043]O grupo alquenila incluído nos substituintes se refere, de preferência, a um grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono que contém uma ligação dupla carbono-carbono, e exemplos do mesmo incluem um grupo vinila, um grupo alila, um grupo metilvinila, um grupo propenila, um grupo butenila, um grupo pentenila e um grupo hexenila.
[044]O grupo aquinila incluído nos substituintes se refere, de preferência, a um grupo alquinila tendo de 2 a 6 átomos de carbono que contém uma ligação tripla carbono-carbono, e exemplos do mesmo incluem um grupo etinila e um grupo propargila.
[045]O grupo alcóxi ou o grupo halógeno alcóxi incluído nos substituintes se refere, de preferência, a um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo no qual esse grupo alcóxi é substituído pelo átomo de halogênio descrito anteriormente, e exemplos do mesmo incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo 1-metilpropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo 2-metil-butóxi, um grupo neopentilóxi, um grupo pentan-2-ilóxi, um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo 1,1-difluoroetóxi, um grupo 2,2- difluoroetóxi, um grupo 2,2,2-trifluoroetóxi, um grupo 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, um grupo perfluoroetóxi, um grupo 3-fluoro-2-(fluorometil)-propóxi, um grupo 1,3-difluoropropan- 2-ilóxi, e um grupo 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propóxi.
[046]O ciclogrupo alcóxi incluído nos substituintes é, de preferência, um grupo cicloalcóxi tendo de 3 a 7 átomos de carbono, e exemplos do mesmo incluem um grupo ciclopropóxi, um grupo ciclobutóxi, um grupo ciclopentilóxi, um grupo cicloexilóxi, e um grupo cicloeptilóxi.
[047]O grupo alcóxi alquila incluído nos substituintes se refere, de preferência, ao grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono descrito anteriormente que é substituído pelo grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono descrito anteriormente, e exemplos do mesmo incluem um grupo metoximetil e um grupo etoximetil.
[048]O grupo cicloalquil-alcóxi incluído nos substituintes é, de preferência, um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono que é substituído por cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono, e exemplos do mesmo incluem um grupo ciclopropilmetóxi, um grupo ciclopropiletóxi, um grupo ciclobutilmetóxi, um grupo ciclopentilmetóxi, e um grupo cicloexilmetóxi.
[049]O grupo aralquiloxi incluído nos substituintes se refere, de preferência, a um grupo oxi que tem o grupo aralquila descrito anteriormente, e exemplos do mesmo incluem um grupo benzilóxi, um grupo fenetilóxi, um grupo fenilpropilóxi, um grupo naftilmetilóxi, e um grupo naftiletilóxi.
[050]O grupo aralquiloxi-alquila incluído nos substituintes se refere, de preferência, ao grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono descrito anteriormente que tem o grupo aralquiloxi descrito anteriormente, e exemplos do mesmo incluem um grupo benziloximetila e um grupo benziloxietila.
[051]O grupo alquiltio incluído nos substituintes é, de preferência, um grupo alquiltio (C1-C6) que se refere a um grupo alquiltio linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos do mesmo incluem um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo n-propiltio, um grupo isopropiltio, um grupo n-butiltio, um grupo isobutiltio, um grupo sec-butiltio, um grupo terc-butiltio, um grupo pentiltio, e um grupo hexiltio.
[052]O grupo cicloalquil-alquiltio incluído nos substituintes é, de preferência,
um grupo alquiltio tendo de 1 a 6 átomos de carbono que é substituído por cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de carbono, e exemplos do mesmo incluem um grupo ciclopropilmetiltio, um grupo ciclopropiletiltio, um grupo ciclobutilmetiltio, um grupo ciclopentilmetiltio, e um grupo cicloexilmetiltio.
[053]O grupo mono- ou dialquilamino incluído nos substituintes é um grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino que se refere a um grupo amino que é monossubstituído ou dissubstituído pelo grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono descrito anteriormente, e exemplos do mesmo incluem um grupo metilamino, um grupo dimetilamino, um grupo etilamino, um grupo dietilamino e um grupo metiletilamino.
[054]O grupo cicloalquil-alquilamino incluído nos substituintes se refere a um grupo alquilamino que é substituído pelo grupo cicloalquila descrito anteriormente, e exemplos do mesmo incluem um grupo ciclopropilmetilamino, um grupo ciclobutilmetilamino, e um grupo ciclopentilmetilamino.
[055]Exemplos do grupo acila incluídos nos substituintes incluem: grupos acila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como a formil, um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo n-butiril, um grupo isobutiril, um grupo valeril, um grupo isovaleril, e um grupo pivaloil; e um grupo benzoil.
[056]Exemplos do grupo aciloxi incluídos nos substituintes incluem: grupos aciloxi lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como um grupo formilóxi, um grupo acetóxi, um grupo propionilóxi, um grupo n-butirilóxi, um grupo isobutirilóxi, um grupo valerilóxi, um grupo isovalerilóxi, e um grupo pivaloiloxi; um grupo benzoilóxi; e grupos acilóxi derivados de aminoácido como um grupo glicilóxi, um grupo alanilóxi, e um grupo leucilóxi.
[057]O grupo alcoxicarbonil incluído nos substituintes se refere a um grupo carbonil que é substituído pelo grupo alcóxi descrito anteriormente, e exemplos do mesmo incluem um grupo metoxicarbonil, um grupo etoxicarbonil, um grupo n-
propoxicarbonil, um grupo isopropoxicarbonil, um grupo 1-metilpropoxicarbonil, um grupo n-butoxicarbonil, um grupo isobutoxicarbonil, um grupo terc-butoxicarbonil, um grupo 2-metil-butoxicarbonil, um grupo neopentiloxicarbonil, e um grupo pentan-2- iloxicarbonil.
[058]O grupo aralquiloxicarbonil incluído nos substituintes se refere, de preferência, a um grupo carbonil que é substituído pelo grupo aralquiloxi descrito anteriormente, e exemplos do mesmo incluem um grupo benziloxicarbonil, um grupo phenetiloxicarbonil, um grupo fenilpropiloxicarbonil, um grupo napfilmetiloxicarbonil, e um grupo naftiletiloxicarbonil.
[059]Exemplos do grupo carbamoil incluído nos substituintes incluem um grupo -CONH2, um grupo (mono- ou dialquil) carbamoil, um grupo (mono- ou diaril)carbamoil, um grupo (N-alquil-N-aril) carbamoil, um grupo pirrolidino carbamoil, um grupo piperidino carbamoil, um grupo piperazino carbamoil, e um grupo morfolino carbamoil.
[060]O grupo heterocíclico saturado ou insaturado incluído nos substituintes se refere a um grupo mono ou bicíclico saturado ou heterocíclico insaturado com 5 a 10 membros tendo, de preferência, de 1 a 4 heteroátomos de qualquer um dentre N, S e O, e exemplos do mesmo incluem um grupo pirrolidinil, um grupo piperidinil, um grupo piperazinil, um grupo hexametilenoimino, um grupo morfolino, um grupo tiomorfolino, um grupo homopiperazinil, um grupo tetraidrofuranil, um grupo tetraidropiranil, um grupo imidazolil, um grupo tienil, um grupo furil, um grupo pirrolil, um grupo oxazolil, um grupo isoxazolil, um grupo tiazolil, um grupo isotiazolil, um grupo pirazolil, um grupo triazolil, um grupo tetrazolil, um grupo piridil, um grupo pirazil, um grupo pirimidinil, um grupo piridazinil, um grupo indolil, um grupo isoindolil, um grupo indazolil, um grupo metilenodioxifenil, um grupo etilenedioxifenil, um grupo benzofuranil, um grupo diidrobenzofuranil, um grupo benzoimidazolil, um grupo benzooxazolil, um grupo benzotiazolil, um grupo purinil, um grupo quinolil, um grupo isoquinolil, um grupo quinazolinil, e um grupo quinoxalil.
[061]O grupo de hidrocarboneto aromático incluído nos substituintes se refere, de preferência, a um hidrocarboneto aromático tendo de 6 a 14 átomos de carbono, e exemplos do mesmo incluem um grupo fenila e um grupo naftila.
[062]O grupo oxi heterocíclico saturado nos substituintes se refere a um grupo heterocíclico saturado monocíclico com 5 a 7 membros tendo um ou dois heteroátomos de qualquer dentre N, S e O, por exemplo, um grupo oxi que tem um grupo pirrolidinil, um grupo piperidinil, um grupo piperazinil, um grupo hexametilenoimino, um grupo morfolino, um grupo tiomorfolino, ou um grupo homopiperazinil. Exemplos do mesmo incluem um grupo tetraidrofuraniloxi e um grupo tetraidropiraniloxi.
[063]Na Fórmula (I), X1 representa CH ou N. Ademais, na Fórmula (I), qualquer um dentre X2, X3, e X4 representa N, e os outros representam CH. Com base nas definições de X1 a X4, exemplos do esqueleto de azabiciclo na Fórmula (I) incluem as estruturas a seguir: em que, R1 e R2 são conforme definido anteriormente.
[064]Dentre esses esqueletos, (A-3) e (A-6) são particularmente preferencial.
[065]Na Fórmula (I), o “grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O” no “grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico opcionalmente insaturado tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O” representado por R1 é, de preferência, um grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico com 5 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, com mais preferência, um grupo heterocíclico insaturado monocíclico com 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou um grupo heterocíclico insaturado bicíclico com 9 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O.
[066]O grupo heterocíclico é, de preferência, um grupo tendo imidazola, pirazola, tiofeno, furano, pirrola, oxazola, isoxazola, tiazola, isotiazola, triazola, tetrazola, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indola, isoindola, pirrolopiridina, indazola, metilenodioxifenil, etilenodioxifenil, benzofurano, diidrobenzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazola, purina, quinolina, tetraidroquinolina, isoquinolina, quinazolina, ou quinoxalina, com mais preferência, um grupo tendo imidazol, pirazol, tiofeno, furano, piridina, indola, pirrolopiridina, benzofurano, quinolina, ou tetraidroquinolina, e com preferência particular um grupo tendo imidazol, piridina ou quinolina.
[067]Exemplos específicos dos mesmos incluem um grupo 1H-imidazol-1-il, um grupo 1H-imidazol-2-il, um grupo 1H-imidazol-4-il, um grupo 1H-pirazol-1-il, um grupo 1H-pirazol-3-il, um grupo 1H-pirazol-4-il, um grupo tiofen-2-il, um grupo tiofen- 3-il, um grupo furan-2-il, um grupo furan-3-il, um grupo pirrol-1-il, um grupo pirrol-2-il, um grupo pirrol-3-il, um grupo oxazol-2-il, um grupo oxazol-4-il, um grupo oxazol-5-il, um grupo isoxazol-3-il, um grupo isoxazol-4-il, um grupo isoxazol-5-il, um grupo tiazol- 2-il, um grupo tiazol-3-il, um grupo tiazol-4-il, um grupo tiazol-5-il, um grupo isotiazol- 2-il, um grupo isotiazol-4-il, um grupo isotiazol-5-il, um grupo pirazol-1-il, um grupo pirazol-3-il, um grupo pirazol-4-il, um grupo 1,2,3-triazol-1-il, um grupo 1,2,3-triazol-4-
il, um grupo 1,2,4-triazol-1-il, um grupo 1,2,4-triazol-3-il, um grupo 1,2,4-triazol-4-il, um grupo tetrazol-1-il, um grupo tetrazol-5-il, um grupo piridin-2-il, um grupo piridin-3-il,
um grupo piridin-4-il, um grupo pirazin-2-il, um grupo pirazin-3-il, um grupo pirimidin-
2-il, um grupo pirimidin-4-il, um grupo pirimidin-5-il, um grupo pirimidin-6-il, um grupo piridazin-3-il, um grupo piridazin-4-il, um grupo indol-1-il, um grupo indol-2-il, um grupo indol-3-il, um grupo indol-4-il, um grupo indol-5-il, um grupo indol-6-il, um grupo indol-
7-il, um grupo isoindol-1-il, um grupo isoindol-2-il, um grupo isoindol-4-il, um grupo isoindol-5-il, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-
il, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il, um grupo 1H-
indazol-1-il, um grupo 1H-indazol-3-il, um grupo 1H-indazol-4-il, um grupo 1H-indazol-
5-il, um grupo 1H-indazol-6-il, um grupo 1H-indazol-7-il, um grupo metilenodioxifenil, um grupo etilenedioxifenil, um grupo benzofuran-2-il, um grupo benzofuran-3-il, um grupo benzofuran-4-il, um grupo benzofuran-5-il, um grupo benzofuran-6-il, um grupo benzofuran-7-il, um grupo 2,3-diidrobenzofuran-2-il, um grupo 2,3-diidrobenzofuran-3-
il, um grupo benzimidazol-1-il, um grupo benzimidazol-2-il, um grupo benzimidazol-4-
il, um grupo benzimidazol-5-il, um grupo benzoxazol-2-il, um grupo benzoxazol-4-il, um grupo benzoxazol-5-il, um grupo benzotiazol-2-il, um grupo benzotiazol-4-il, um grupo benzotiazol-5-il, um grupo purin-2-il, um grupo purin-6-il, um grupo purin-7-il, um grupo purin-8-il, um grupo quinolin-2-il, quinolin-3-il, um grupo quinolin-4-il, quinolin-5-
il, um grupo quinolin-6-il, um grupo quinolin-7-il, um grupo quinolin-8-il, um grupo
5,6,7,8-tetraidroquinolin-2-il, um grupo 5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-il, um grupo 5,6,7,8-
tetraidroquinolin-4-il, um grupo isoquinolin-1-il, um grupo isoquinolin-3-il, um grupo isoquinolin-4-il, um grupo isoquinolin-5-il, um grupo isoquinolin-6-il, um grupo isoquinolin-7-il, um grupo isoquinolin-8-il, um grupo quinazolin-4-il, um grupo quinoxalin-2-il, um grupo quinoxalin-5-il, e um grupo quinoxalin-6-il.
Um grupo 1H-
imidazol-1-il, um grupo pirazol-4-il, um grupo tiofen-3-il, um grupo furan-2-il, um grupo piridin-3-il, um grupo piridin-4-il, um grupo indol-5-il, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il, um grupo benzofuran-2-il, um grupo quinolin-3-il, e grupo 5,6,7,8-tetraidroquinolin- 3-il são preferenciais, um grupo 1H-imidazol-1-il, um grupo piridin-3-il, um grupo piridin-4-il, um grupo indol-5-il, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il, um grupo benzofuran-2-il, um grupo quinolin-3-il, e um grupo 5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-il são mais preferenciais, e um grupo 1H-imidazol-1-il, um grupo piridin-3-il, e um grupo quinolin-3-il são particularmente preferenciais.
[068]Na Fórmula (I), exemplos dos “substituintes” no grupo heterocíclico insaturado representado por R1 incluem os substituintes descritos anteriormente. Os substituintes são, de preferência, 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo alcóxi-alquila, um grupo aralquila, um grupo aralquiloxi-alquila, um átomo de halogênio, um grupo halogenoalquila, um grupo acila, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído, e um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, com mais preferência, 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em um grupo alquila; um grupo alcóxi; um grupo heterocíclico insaturado opcionalmente tendo um grupo alquila, um grupo halogenoalquila, um grupo aralquila, ou um grupo hidroxialquila; e um hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo um grupo alquila, um grupo alcóxi, ou um grupo carbamoil. No presente documento, exemplos do grupo heterocíclico insaturado que pode ser substituído no anel heterocíclico insaturado representado por R1 incluem pirazol, imidazol, piridina, pirimidina, furano e tiofeno. Além disso, exemplos do grupo de hidrocarboneto aromático incluem fenila e naftila.
[069]Exemplos específicos dos “substituintes” no grupo heterocíclico insaturado representado por R1 incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-
butila, um grupo terc-butila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo 1-metilpropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo 1H-pirazol-4-il, um grupo 1-metil-1H-pirazol-4-il, um grupo 1-etil-1H-pirazol-4-il, um grupo 1-isopropil-1H-pirazol-4-il, um grupo 1-benzil-1H- pirazol-4-il, um grupo 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il, um grupo 1-(hidroxietil)-1H- pirazol-4-il, um grupo 1H-imidazol-1-il, um grupo piridin-3-il, um grupo piridin-4-il, um grupo pirimidin-5-il, um grupo furan-2-il, um grupo furan-3-il, um grupo tiofen-3-il, um grupo fenil, um grupo 4-metoxifenil, um grupo 4-carbamoilfenil, um grupo 4- isopropilcarbamoilfenil e um grupo 4-dimetilcarbamoilfenil.
[070]Exemplos específicos de R1 preferenciais incluem um grupo 1H-imidazol- 1-il, um grupo 4-fenil-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(4-carbamoilfenil)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(tiofeno-3-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 5-metil-4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(pirimidin-5-il)-1H-imidazol- 1-il, um grupo 4-(furan-2-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(furan-3-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- imidazol-1-il, um grupo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(1- isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(1-hidroximetil)-(1H-pirazol-4-il)- 1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(1-(hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(1-(hidroximetil)- 1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1- il, um grupo 4-(1-(benziloxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 1'H-1,4'- biimidazol-1'-il, um grupo piridin-3-il, um grupo piridin-4-il, um grupo 5-metoxipiridin-3- il, um grupo 6-metoxipiridin-3-il, um grupo 1-benzil-1H-pirazol-4-il, um grupo 1-metil- 1H-indol-5-il, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il, um grupo 1-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il, um grupo 1-metoximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il, um grupo 5,6,7,8- tetraidroquinolin-3-il, um grupo quinolin-3-il, um grupo tiofen-3-il, um grupo furan-2-il,
e um grupo benzofuran-2-il. R1 é, com mais preferência, um grupo 1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- imidazol-1-il, um grupo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(1- isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-1H- imidazol-1-il, ou um grupo quinolin-3-il, particularmente preferencial um grupo 4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il, um grupo 4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il, ou um grupo quinolin-3-il.
[071]Na Fórmula (I), o “grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono” no “grupo alquila opcionalmente substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono” representado por R2 se refere a um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, ou um grupo hexila, e, de preferência, é um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, ou um grupo isopropila.
[072]Exemplos dos “substituintes” no “grupo alquila opcionalmente substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono” representado por R2 incluem os substituintes descritos acima. Dente esses substituintes, átomos de halogênio são preferenciais.
[073]O grupo alquila substituído com átomo de halogênio é, de preferência, um grupo halogenoalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, com mais preferência, um grupo trifluorometila.
[074]O “grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono” no “grupo alquenila opcionalmente substituído tendo de 2 a 6 átomos de carbono” representado por R2 se refere aos grupos alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono descritos anteriormente, e, de preferência, é um grupo vinila. Exemplos dos “substituintes” no “grupo alquenila opcionalmente substituído tendo de 2 a 6 átomos de carbono” incluem os substituintes descritos acima.
[075]R2 é, com mais preferência, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquenila opcionalmente substituído tendo de 2 a 6 átomos de carbono, com ainda mais preferência, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo um átomo de halogênio, ou um grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono, com preferência particular, um grupo alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono e opcionalmente tendo um átomo de halogênio.
[076]Quaisquer um ou dois dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 são C-R4, e os outros são iguais ou diferentes e representam CH ou N. De preferência, quaisquer um ou dois dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 são C-R4, e os outros são CH. Com mais preferência, Y1 e Y3 são CH, quaisquer um ou dois dentre Y2 e Y4 são C-R4, e os outros são CH. Esses aspectos preferenciais são representados pelas fórmulas a seguir: em que, R3 e R4 são conforme definidos acima.
[077]Dentre esses, (b1) e (b2) são particularmente preferenciais.
[078]Na Fórmula (I), R3 representa um grupo ciano ou -CO-R5. Dentre esses, -CO-R5 é particularmente preferencial.
[079]Na Fórmula (I), R4(s) são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um hidrocarboneto aromático, -N(R6)(R7), -SR8, ou -CO-R9. Dentre esses, R4 é, de preferência, um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo a grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino ou a grupo heterocíclico saturado monocíclico com 5 a 7 membros tendo um ou dois heteroátomos de qualquer dentre N, S e O, um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R6)(R7), -S-R8, ou -CO-R9, com mais preferência, um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou -N(R6)(R7).
[080]Na Fórmula (I), o “átomo de halogênio” representado por R4 se refere ao átomo de halogênio descrito anteriormente e, de preferência, é um átomo de cloro.
[081]Na Fórmula (I), o “grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono” no “grupo alquila opcionalmente substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono” representado por R4 se refere ao grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono descrito anteriormente e, de preferência, é um grupo metila, um grupo etil, um grupo n-propila, ou um grupo isopropila.
[082]Exemplos dos “substituintes” no “grupo alquila opcionalmente substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono” representado por R4 incluem os substituintes descritos anteriormente. Os “substituintes” são, de preferência, grupos mono- ou di- (alquila C1-C6)amino como um grupo etilamino e um grupo dimetilamino ou grupos heterocíclicos saturados monocíclicos com 5 a 7 membros tendo um ou dois heteroátomos de qualquer dentre N, S e O como um grupo pirrolidil e um grupo morfolino.
[083]Na Fórmula (I), o “grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono” representado por R4 se refere ao grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono e é, de preferência, um grupo vinila ou um grupo prop-1-en-2-il.
[084]Na Fórmula (I), o “grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono” representado por R4 se refere ao grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono e, de preferência, é um grupo metóxi.
[085]Na Fórmula (I), o “grupo mono- ou di-alquilamino” no “grupo mono- ou di- alquilamino opcionalmente substituído” representado por R5 se refere ao grupo mono- ou dialquilamino descrito anteriormente, e, de preferência, um grupo mono- ou di-
(alquila C1-C6)amino.
[086]Exemplos dos “substituintes” no “grupo mono- ou di-alquilamino opcionalmente substituído” representado por R5 incluem os substituintes descritos anteriormente.
[087]R5 é, com mais preferência, um grupo amino, um grupo hidroxilamino, ou um grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino, com preferência particular, um grupo amino.
[088]Na Fórmula (I), o “grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono” no “grupo alquila opcionalmente substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono” representado por R6 ou R7 refere ao grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono descrito anteriormente, e, de preferência, é um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, ou um grupo pentila.
[089]Exemplos dos “substituintes” no “grupo alquila opcionalmente substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono” representado por R6 ou R7 incluem os substituintes descritos anteriormente. Os “substituintes” são, de preferência, um grupo hidroxila, grupos cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono (por exemplo, um grupo cicloexil), grupos heterocíclicos saturados (por exemplo, um grupo pirrolidil e um grupo morfolino), grupos heterocíclicos insaturados (por exemplo, um grupo piridil), grupos mono- ou di-(alquila C1-C6)amino (por exemplo, um grupo etilamino e um grupo dimetilamino), grupos (alquila C1-C6)tio (por exemplo, um grupo metiltio), ou grupos alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo um grupo hidroxila.
[090]Na Fórmula (I), o “grupo halogenoalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono” representado por R6 ou R7 se refere ao grupo halogenoalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono descritos anteriormente, e, de preferência, é um grupo 2,2- difluoroetil ou um grupo 2,2,2-trifluoroetil.
[091]Na Fórmula (I), exemplos do “grupo cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono” no “grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono” representado por R6 ou R7 incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, e um grupo cicloeptila, e, de preferência, é um grupo ciclopropila, um grupo ciclopentila, ou um grupo cicloexila.
[092]Exemplos dos “substituintes” no “grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono” representado por R6 ou R7 incluem os substituintes descritos anteriormente. Os substituintes são, de preferência, um grupo hidroxila, um grupo amino, um grupo de aminoácido derivado de acilóxi, um grupo alcanoilamino, ou um grupo alquilsulfonilamino.
[093]Na Fórmula (I), o “grupo aralquila” no “grupo aralquila opcionalmente substituído” representado por R6 ou R7 se refere ao grupo aralquila descrito anteriormente, e, de preferência, é um grupo aralquila tendo de 7 a 12 átomos de carbono, especificamente, um grupo benzila.
[094]Exemplos dos “substituintes” no “grupo aralquila opcionalmente substituído” representado por R6 ou R7 incluem os substituintes descritos anteriormente. Exemplos específicos dos substituintes incluem grupos heterocíclicos saturados como um grupo pirrolidinila.
[095]Na Fórmula (I), o “grupo de hidrocarboneto aromático” no “grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído” representado por R6 ou R7 se refere ao grupo de hidrocarboneto aromático tendo de 6 a 14 átomos de carbono descritos anteriormente, e, de preferência, é um grupo fenila.
[096]Exemplos dos “substituintes” no “grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído” representado por R6 ou R7 incluem os substituintes descritos anteriormente. Os substituintes são, de preferência, átomos de halogênio, grupos alquiltio (por exemplo, um grupo metiltio), grupos heterocíclicos saturados (por exemplo, um grupo morfolino), ou grupos carbamoila substituídos (por exemplo, um grupo pirrolidina-carbonila).
[097]Na Fórmula (I), o “grupo heterocíclico saturado” no “grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído” representado por R6 ou R7 se refere ao grupo heterocíclico saturado descrito anteriormente, e, de preferência, é um grupo piperidinila ou um grupo tetraidropiranila.
[098]Exemplos dos “substituintes” no “grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído” representado por R6 ou R7 incluem os substituintes descritos anteriormente. Os substituintes são, de preferência, grupos alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo metila), grupos acila (por exemplo, um grupo acetila), grupos carbonila tendo um grupo heterocíclico saturado (por exemplo, um grupo 2,6-diidroxipirimidinil-4-carbonil), ou grupos aminoalquilcarbonila (por exemplo, um grupo 2-aminoacetil).
[099]Na Fórmula (I), o “grupo heterocíclico insaturado” no “grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído” representado por R6 ou R7 se refere ao grupo heterocíclico insaturado descrito anteriormente, e, de preferência, é um grupo piridila ou um grupo oxazolil.
[0100]Exemplos dos “substituintes” no “grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído” representado por R6 ou R7 incluem os substituintes descritos anteriormente.
[0101]Na Fórmula (I), o “grupo heterocíclico saturado” que é opcionalmente formado por R6 e R7 junto ao átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados se refere a um grupo heterocíclico saturado mono ou bicíclico tendo, de preferência, de 1 a 4 átomos de qualquer dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre, e por exemplo, um grupo pirrolidinil, um grupo piperidinil, um grupo piperazinil, um grupo hexametilenoimino, um grupo morfolino, um grupo tiomorfolino, um grupo homopiperazinil, um grupo tetraidrofuranil, ou grupo tetraidropiranil.
[0102]Na Fórmula (I), é preferível que a combinação de R6 e R7 onde R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono; e R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído tendo de 7 a 12 átomos de carbono, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo de 6 a 14 átomos de carbono, um grupo heterocíclico saturado mono ou bicíclico opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou um grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico opcionalmente insaturado tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou R6 e R7 opcionalmente forme um grupo heterocíclico saturado com 5 a 7 membros, junto ao átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados. Com mais preferencia, R6 é um átomo de hidrogênio, e R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo heterocíclico saturado mono ou bicíclico opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O. Com preferência particular, R6 é um átomo de hidrogênio, e R7 é um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono.
[0103]Na Fórmula (I), o “grupo cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono” no “grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono” representado por R8 se refere ao grupo cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono descrito anteriormente, e, de preferência, é um grupo cicloexila. Exemplos dos “substituintes” no “grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono” representado por R8 incluem os substituintes descritos anteriormente. Os substituintes são, de preferência, um grupo hidroxila.
[0104]Na Fórmula (I), o “grupo de hidrocarboneto aromático” no “grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído” representado por R8 se refere ao grupo de hidrocarboneto aromático tendo de 6 a 14 átomos de carbono descrito anteriormente, e, de preferência, é um grupo fenila.
[0105]Exemplos dos “substituintes” no “grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído” representado por R8 incluem os substituintes descritos anteriormente. Os substituintes são, de preferência, um grupo hidroxila.
[0106]R8 é, de preferência, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo de 6 a 14 átomos de carbono.
[0107]Na Fórmula (I), o “grupo mono- ou di-alquilamino” no “grupo mono- ou di-alquilamino opcionalmente substituído” representado por R9 se refere ao grupo mono- ou dialquilamino descrito anteriormente, e, de preferência, é um grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino.
[0108]Exemplos dos “substituintes” no “grupo mono- ou di-alquilamino opcionalmente substituído” representado por R9 incluem os substituintes descritos anteriormente.
[0109]R9 é, de preferência, um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino, com preferência particular, um átomo de hidrogênio.
[0110]Na presente invenção, o composto azabiciclo preferencial é um composto de Fórmula (I), em que X1 é CH ou N; X2 é N e X3 e X4 são CH; Y1 e Y3 são CH, quaisquer um ou dois dentre Y2 e Y4 são C-R4, e o outro é CH; R1 é qualquer dentre um grupo 1H-imidazol-1-il opcionalmente substituído, um grupo pirazol-4-il opcionalmente substituído, um grupo tiofen-3-il opcionalmente substituído, um grupo furan-2-il opcionalmente substituído, um grupo piridin-3-il opcionalmente substituído , um grupo piridin-4-il opcionalmente substituído, um grupo indol-5-il opcionalmente substituído, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il opcionalmente substituído , um grupo benzofuran-2-il opcionalmente substituído, um grupo quinolin-3-il opcionalmente substituído, e um grupo 5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-il opcionalmente substituído; R2 é um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo um átomo de halogênio ou um grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono; R3 é -CO-R5; R4 é um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo a grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino ou um grupo heterocíclico saturado monocíclico com 5 a 7 membros tendo um ou dois heteroátomos de qualquer dentre N, S e O, um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R6)(R7), -S-R8, ou -CO-R9; R5 é um grupo amino ou grupo mono- ou di- (alquila C1-C6)amino; R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído tendo de 7 a 12 átomos de carbono, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo de 6 a 14 átomos de carbono, um grupo heterocíclico saturado mono ou bicíclico opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou um grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico opcionalmente insaturado tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou R6 e R7 formam um grupo heterocíclico saturado com 5 a 7 membros junto a um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados; R8 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo de 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo de 6 a 14 átomos de carbono; e R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino, ou a grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino.
[0111]De modo mais específico, o composto azabiciclo é 3-etil-4-{3-isopropil- 4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida (doravante referido como Composto 1).
[0112]Os compostos inibidores de HSP90 podem ser obtidos como produtos comercialmente disponíveis, ou produzidos por métodos conhecidos comuns. O composto azabiciclo da Fórmula (I) anterior ou um sal do mesmo podem ser sintetizados de acordo com o método descrito em WO 2011/004610 A, por exemplo.
[0113]O sal do composto inibidor de HSP90 da presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um sai farmaceuticamente aceitável, e exemplos do mesmo incluem sais de adição ácida de ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiodico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, e ácido fosfórico) e ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico, ácido pícrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, e ácido glutâmico); sais de bases inorgânicas (por exemplo, sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio), bases orgânicas (por exemplo, metilamina, etilamina, meglumina e etanolamina), ou aminoácido básico (por exemplo, lisina, arginina e ornitina); e sais de amônio.
[0114]O composto inibidor de HSP90 tem ação inibitória em expressão IDO conforme mostrado nos Exemplos descritos abaixo. Logo, a presente invenção se refere a um agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO, que tem um composto inibidor de HSP90 como um ingrediente ativo; um composto inibidor de HSP90 para prevenir e/ou tratar doenças que envolvem expressão IDO; e um método para prevenir e/ou tratar doenças que envolvem expressão IDO, sendo que o método inclui a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto inibidor de HSP90 a um paciente em necessidade de prevenção e/ou tratamento de uma doença que envolve a expressão IDO. Exemplos dessas doenças que envolvem expressão IDO incluem infecções virais como infecção do vírus da imunodeficiência humana (HIV), doenças neurodegenerativas como doença de Alzheimer e doença de Huntington, asma, e doenças autoimunes como artrite reumatoide, esclerose múltipla, doença intestinal inflamatória, psoríase e lúpus eritematoso sistêmico.
[0115]A presente invenção inclui uma composição farmacêutica para tratar tumores IDO-positivos, que tem um composto inibidor de HSP90 como um ingrediente ativo.
[0116]Na presente invenção, o “tumor IDO-positivo” é um tumor no qual uma proteína IDO ou um gene IDO é detectado, com mais preferência, um tumor no qual uma proteína IDO é detectada.
[0117]O “tratamento” inclui quimioterapia adjuvante pós-operatória que é realizada para prevenção de recorrência após um tumor IDO-positivo for removido cirurgicamente, e quimioterapia adjuvante pré-operatória que é preliminarmente realizada para remoção cirúrgica de um tumor IDO-positivo.
[0118]Exemplos do método para detectar uma proteína IDO incluem métodos de detecção comuns como método ELISA usando um anticorpo que é ligado especificamente a uma proteína IDO, um método Western blotting, e um método de imunocoloração. O anticorpo que é ligado especificamente a uma proteína IDO pode ser obtido como um produto comercialmente disponível, ou produzido por um método comum.
[0119]Além disso, exemplos do método para detectar um gene IDO incluem métodos de detecção comuns como um método Northern blotting, um método Southern blotting, um método RT-PCR, um método PCR em tempo real, um método PCR digital, um método de microarranjo de DNA, um método de hibridização in situ, e um método de análise de sequência.
[0120]No presente relatório descritivo, “expressão IDO” pode ser determinada por um método para detectar uma proteína IOD e/ou um método para detectar um gene IDO conforme descrito anteriormente.
[0121]Exemplos dos tumores incluídos em tumores IDO-positivos incluem tumores malignos, e exemplos específicos do mesmo incluem câncer de cabeça e pescoço, câncer de órgão digestivo (por exemplo, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer duodenal, câncer de fígado, câncer de vias biliares (por exemplo, câncer de vesícula biliar/duto biliar)), câncer de pâncreas, câncer de intestino delgado, câncer de intestino grosso (por exemplo, câncer colorretal, câncer de cólon, ou câncer retal), tumor estromal gastrointestinal), câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas ou câncer de pulmão de células pequenas), câncer de mama, câncer de ovário, câncer de útero (por exemplo, câncer de colo de útero ou corpo uterino), câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de pele, tumor testicular, sarcoma de ossos/tecidos moles, leucemia, síndrome mielodisplásica, doença mieloproliferativa crônica, linfoma maligno, mieloma múltiplo, tumor cerebral e mesotelioma. O tumor é, de preferência, um câncer de órgão digestivo (por exemplo, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer duodenal, câncer de fígado, câncer de vias biliares (por exemplo, câncer de vesícula biliar/duto biliar)), câncer de pâncreas, câncer de intestino delgado, câncer de intestino grosso (por exemplo, câncer colorretal, câncer de cólon, câncer retal) ou tumor estromal gastrointestinal) ou câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas ou câncer de pulmão de células pequenas), com mais preferência, câncer de estômago, tumor estromal gastrointestinal ou câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas ou câncer de pulmão de células pequenas). No presente documento, o tumor inclui não somente tumor primário, mas também tumor em metástase a outros órgãos (por exemplo, fígado).
[0122]Na presente invenção, a dosagem do composto inibidor de HSP90 ou um sal do mesmo por administração diária é, de preferência, uma dosagem recomendada.
[0123]Na presente invenção, a “dosagem recomendada”, que é determinada através de um ensaio clínico ou similares, é uma dosagem na qual o efeito terapêutico máximo é exibido enquanto o uso seguro é assegurado sem desenvolvimento de um efeito colateral grave. Exemplos específicos da dosagem recomendada incluem dosagens aprovadas, recomendadas ou sugeridas por organizações públicas como Agência de Dispositivos Métodos e Farmacêuticos (PMDA), Administração de Alimentos e Fármacos (FDA) e Agência Europeia de Medicamentos (EMA), ou corporações, e descritos nos documentos anexos, formulários de entrevista, diretrizes de tratamento ou similares, e preferem-se as dosagens aprovadas por qualquer uma das organizações públicas que são PMDA, FDA e EMA.
[0124]AS formas de administração do agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO e a composição farmacêutica para tratar tumores IDO-positivos de acordo com a presente invenção não são particularmente limitados, e podem ser apropriadamente selecionados de acordo com o propósito terapêutico. Exemplos específicos da forma de administração incluem agentes orais (por exemplos, comprimidos, comprimidos revestidos, pós, grânulos, capsulas, e líquidos), injeções, supositórios, cataplasmas e pomadas.
[0125]Agentes orais são preferenciais para o composto azabiciclo de Fórmula (I), ou um sal do mesmo e BIIB021. Injeções são preferenciais para tanespimicina e ganetespib.
[0126]O agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão IDO e a composição farmacêutica para tratar tumores IDO-positivos na presente invenção podem ser preparados por um método conhecido comum pelo uso de um carreador farmaceuticamente aceitável de acordo com a forma de administração. Esse carreador pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em uma variedade de carreadores geralmente empregados em farmacêuticos, e exemplos do mesmo incluem um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um diluente, um agente de solubilização, um agente de suspensão, um agente de tonicidade, um agente de ajuste de pH, um tampão, um estabilizante, um agente de coloração, um agente flavorizante e um desodorante.
[0127]A presente invenção também inclui um método para avaliar a eficácia da quimioterapia com um composto inibidor de HSP90, sendo que o método inclui a etapa de detectar uma proteína IDO ou um gene IDO em uma amostra biológica. A quimioterapia com um composto inibidor de HSP90 é avaliada como sendo eficaz quando uma proteína IDO e/ou um gene IDO forem detectados em uma amostra biológica. De preferência, a quimioterapia com um composto inibidor de HSP90 é avaliada como sedo eficaz quando uma proteína IDO for detectada em uma amostra biológica.
[0128]Na presente invenção, a “amostra biológica” inclui não somente amostras (por exemplo, células, tecidos, órgãos, fluidos corporais (por exemplo, sangue e fluido linfático), suco digestivo e urina) coletados a partir de um corpo vivo, mas também extratos de ácido nucleico (por exemplo, extratos de genoma de DNA, extratos de mRNA, e preparações de cDNA ou preparações de cRNA preparadas a partir de extratos de mRNA) e extratos de proteína obtidos a partir de amostras. Além disso, as amostras biológicas podem ser aquelas submetidas ao tratamento de fixação por formalina, tratamento por fixação em álcool, tratamento por congelamento ou tratamento de incrustação de parafina. Exemplos do corpo vivo incluem seres humanos e outros mamíferos, por exemplo, macacos, camundongos, ratos, coelhos, cães, gatos, bovinos, cavalos, porcos e cabras.
[0129]Quando a quimioterapia com um composto inibidor de HSP90 for destinada para prevenção e/ou tratamento de tumores IDO-positivos, a amostra biológica, de preferência, é uma amostra derivada de um paciente com câncer, com mais preferência, uma amostra contendo células tumorais. Além disso, o método para coletar uma amostra biológica pode ser apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de amostra biológica.
[0130]Doravante, a presente invenção será descrita em maiores detalhes por meio de Exemplos, que não devem ser construídos como limitantes à invenção. Muitas modificações podem ser feitas por um indivíduo com conhecimento comum no campo da invenção sem divergir da ideia técnica da invenção.
Exemplo 1: Efeito inibitório de composto inibidor de HSP90 em expressão de proteína IDO
[0131]A expressão de proteína foi detectada por um método Western blotting.
Uma linhagem de câncer de estômago humano NCI-N87 (CRL-5822) foi adquirida junto a American Type Culture Collection (ATCC). As células foram culturadas em um meio RPMI1640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) suplementado com 10% de soro bovino fetal (FBS). As células foram inoculadas em uma placa com 6 poços (#140675, Nunc) em 1 106 células por poço. As células foram culturadas em uma incubadora de CO2 a 5% a 37C por 24 horas, INF (PeproTech, Inc.) em 100 U/mL e substâncias de teste [tanespimicina (Biotrend), ganetespib, BIIBO21 e Composto 1] em proporções de 0,001 M, 0,01 M, 0,1 M e 1 M foram, então, adicionadas, e as células foram adicionalmente culturadas por 24 horas. Após a cultura, as células foram lavadas com PBS resfriado com gelo, e as células foram, então, lisadas com um agente citolítico. A solução de lisato celular foi centrifugada, e a fração solúvel foi, então, removida, e submetida à desnaturação térmica, seguida pela separação de proteína por SDS-PAGE.
[0132]Uma diluição de 10 vezes de TBST (Santa Cruz) com água Milli-Q foi usada como uma solução de lavagem, e a solução de TBST contendo 5% Blocking One (nacalai tesque) foi usada como uma solução de diluição de anticorpo.
[0133]Após a conclusão de SDS-PAGE, a proteína foi transferida a uma membrana PVDF (Trans-Blot Turbo Midi PVDF Transfer Pack, Biorad) utilizando-se um dispositivo de blotting (Trans-Blot Turbo Transfer System, Biorad). A membrana após a transferência foi bloqueada por incubação em temperatura ambiente por 60 minutos ou mais com Blocking One. A membrana após a transferência foi imersa e uma diluição de 1000 vezes de IDO (D5J4ETM) mAb de Coelho (Cell Signaling Technology) com a solução de diluição de anticorpo ou diluição de 1000 vezes de GAPDH (14C10) mAb de Coelho (Cell Signaling Technology) com a solução de diluição de anticorpo, e submetida à reação de um dia para o outro. A membrana de PVDF foi lavada uma vez com a solução de lavagem, e, então, submetida à reação com um anticorpo secundário IgG anti-coelho, Anticorpo ligado a HRP (Cell Signaling Technology), diluição de 1000 vezes com a solução de diluição de anticorpo. A membrana de PVDF foi lavada três vezes com a solução de lavagem, e, então, imersa em Substrato Quimioluminescente SuperSignal West Pico (Thermo Scientific) para detecção de GAPDH, ou Substrato de Duração Estendida SuperSignal West Dura (Thermo Scientific) para detecção de IDO, e quimioluminescência foi detectada utilizando-se um Imageador Image Analyzer Amersham 600QC (GE Healthcare Japan Corporation).
[0134]A Figura 1 mostra os resultados.
[0135]A Figura 1 mostra que tanespimicina, ganetespib, BIIB021 e Composto 1 exibiram um efeito inibitório em expressão IDO em um modo dependente de concentração.
Exemplo 2: Efeito supressivo de composto inibidor de HSP90 em crescimento de células IDO-positivas 2-1. Expressão IDO em linhagem celular à qual IFN foi adicionado
[0136]A linhagem de câncer de estômago humano NCI-N87 (CRL-5822), linhagem de câncer de pulmão humano NCI-H1975 (CRL-5908) e linhagem de câncer de pulmão humano HCC827 (CRL-2868) foram adquiridas junto a ATCC, e linhagem de tumor estromal gastrointestinal humano GIST-T1 (GIST01) foi adquirida junto a Cosmo Bio Co., Ltd. NCI-N87, NCI-H1975 e HCC827 foram culturados em um meio RPM11640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) suplementado com FBS a 10%, e
GIST-T1 foi culturado em meio DMEM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) suplementado com FBS a 10%. As proteínas IDO e GAPDH foram detectadas da mesma maneira que no Exemplo 1 descrito anteriormente.
[0137]A Figura 2 mostra os resultados.
[0138]A Figura 2 mostra que a adição de IFN induziu a expressão IDO em GIST-T1, HCC827, NCI-H1975 e NCI-N87.
2-2. Efeito supressivo no crescimento em células IDO-positivas
[0139]A quantidade de ATP gerada a partir de células sobreviventes foi determinada por um Ensaio CellTiter-Glo2.0 (#G9243, Promega Corporation) para avaliar a capacidade de inibição de crescimento celular da substância de teste. As células de GIST-T1, HCC827, NCI-H1975 e NCI-N87 foram inoculadas em placas com 96 poços (#165305, Thermo Scientific) em 1 104 (NCI-N87), 2 103 (HCC827 e HCI- H1975) e 3 103 (GIST-T1) por poço, e culturadas em uma incubadora de CO2 a 5% a 37C por 24 horas. Após a cultura por 24 horas, INF (PeproTech) em 100 U/mL e uma substância de teste (Composto 1) em proporções de 0,001 M, 0,003 M, 0,01 M, 0,03 M, 0,1 M, 0,3 M, 1 M, 3 M e 10 M foram adicionadas, e adicionalmente culturadas por 72 horas. A quantidade equivalente de reagente de Ensaio CellTiter- Glo2.0 como um meio foi adicionada a cada poço, a mistura foi agitada por 2 minutos usando um agitador sob condição de sombra, e a placa foi, então, deixada descansar em temperatura ambiente por cerca de 10 minutos. A intensidade de luminescência foi medida usando uma leitora de microplaca (Leitora de Placa EnSpireTM Multimode, PerkinElmer Japan Co., Ltd.), e usada como um índice do número de células sobreviventes em cada poço. Usando a intensidade de luminescência de um grupo não tratado com uma substância de teste (grupo de controle) como um controle, a taxa de sobrevivência celular (%) foi calculada utilizando-se a equação a seguir. A partir da taxa de sobrevivência obtida, a concentração (IC50 (M)), na qual o número de células sobreviventes é reduzido para 50% do controle, foi determinada por uma ferramenta de análise de regressão de ajuste de curva usando uma Ferramenta de Análise de Regressão XLfit5.3.0.8 (IDBS Ltd.). Taxa de sobrevivência celular = T/C 100 T: Quantidade de luminescência em poços com uma substância de teste C: Quantidade de luminescência em poços sem substância de teste A Tabela 1 e a Figura 3 mostram os resultados.
[Tabela 1] Linhagem celular IC50(µM) GIST-T1 0,27 HCC827 1,42 NCI-H1975 0,81 NCI-N87 0,38
[0140]O Composto 1 exibiu um efeito supressivo no crescimento celular em um modo dependente de concentração contra células que expressam IDO devido à adição de IFN (células IDO-positivas).
[0141]Os resultados anteriores mostram que o composto inibidor de HSP90 exibiu um efeito inibitório em expressão IDO e um efeito supressivo no crescimento celular contra células IDO-positivas. Exemplo 3: Expressão de HSP90 em linhagem celular à qual IFN foi adicionado
[0142]NCI-N87 e NCI-H1975 foram culturados em um meio RPMI1650 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) suplementado com FBS a 10%. Os testes foram realizados da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo fato de que uma diluição de 1000 vezes de HSP90 (C45G5) mAb de Coelho (Cell Signaling Technology) com a solução de diluição de anticorpo foi usada como um anticorpo primário para detecção de HSP90, e IgG anti-coelho, anticorpo ligado a HRP (Cell Signaling Technology) (Cell Signaling Technology) foi usado como um anticorpo secundário para detecção de HSP90. Além disso, a detecção de GAPDH foi realizada da mesma maneira que no Exemplo 1.
[0143]A Figura 4 mostra os resultados.
[0144]A Figura 4 mostra que, em NCI-H1975 e NCI-N87, a expressão de HSP90 não foi alterada pela adição de IFN.
Claims (5)
1. Uso de um composto inibidor de HSP90 CARACTERIZADO pelo fato de que é para produzir um agente profilático e/ou terapêutico para doenças que envolvem expressão de IDO.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto inibidor de HSP90 é pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em um composto azabiciclo da Fórmula (I) a seguir, tanespimicina, ganetespib, BIIB021 e um sal do mesmo: , em que, X1 representa CH ou N; qualquer um dentre X2, X3 e X4 é N, e os outros representam CH; qualquer um ou dois dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 são C-R4, e os outros são iguais ou diferentes e representam CH ou N; R1 representa um grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O; R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquenila opcionalmente substituído tendo de 2 a 6 átomos de carbono; R3 representa um grupo ciano ou -CO-R5; R4(s) são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono,
um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático, -N(R6)(R7), -S-R8, ou -CO-R9; R5 representa um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila ou um grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído; R6 e R7 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído, ou R6 e R7 opcionalmente formam um grupo heterocíclico saturado junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados; R8 representa um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído; e R9 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila, ou um grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto azabiciclo é um composto de Fórmula (I), em que, X1 é CH ou N; X2 é N e X3 e X4 são CH; Y1 e Y3 são CH, qualquer um ou dois dentre Y2 e Y4 são C-R4, e o outro é CH; R1 é qualquer dentre um grupo 1H-imidazol-1-il opcionalmente substituído, um grupo pirazol-4-il opcionalmente substituído, um grupo tiofen-3-il opcionalmente substituído, um grupo furan-2-il opcionalmente substituído, um grupo piridin-3-il opcionalmente substituído , um grupo piridin-4-il opcionalmente substituído, um grupo indol-5-il opcionalmente substituído, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il opcionalmente substituído , um grupo benzofuran-2-il opcionalmente substituído, um grupo quinolin-3-il opcionalmente substituído, e um grupo 5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-il opcionalmente substituído;
R2 é um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo um átomo de halogênio ou um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono;
R3 é -CO-R5; R4 é um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo um grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino ou um grupo heterocíclico saturado monocíclico com 5 a 7 membros tendo um ou dois heteroátomos de qualquer dentre N, S e O, um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R6)(R7), -S-R8, ou -CO-R9;
R5 é um grupo amino ou grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino;
R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono;
R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo
3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído tendo 7 a 12 átomos de carbono, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo 6 a 14 átomos de carbono, um grupo heterocíclico saturado mono ou bicíclico opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou um grupo heterocíclico insaturado mono ou bicíclico opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou R6 e R7 formam um grupo heterocíclico saturado com 5 a 7 membros junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados;
R8 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo 6 a 14 átomos de carbono; e R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino, ou um grupo mono- ou di-(alquila C1-C6)amino.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto azabiciclo é 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida.
5. Uso de um composto inibidor de HSP90 CARACTERIZADO pelo fato de que é para produção de uma composição farmacêutica para tratar tumores IDO- positivos.
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