WO2015046498A1 - アザ二環式化合物を用いたがん併用療法 - Google Patents

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弘美 村岡
亮 加納
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Definitions

  • the present invention relates to an antitumor agent obtained by combining an azabicyclic compound or a salt thereof and another antitumor agent, and an antitumor effect enhancer of another antitumor agent.
  • HSP90 is a molecular chaperone that is abundant in about 1-2% of the total intracellular soluble protein, but unlike other chaperone proteins, it is not required for biosynthesis of most polypeptides (Non-patent Document 1).
  • the main client proteins that interact with HSP90 and whose structure formation and stability are controlled include signal transduction-related factors (for example, ERBB1 / EGFR, ERBB2 / HER2, MET, IGF1R, KDR / VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK / IKK, BRAF, RAF1, SRC, AKT), cell cycle regulators (eg CDK4, CDK6, Cyclin D, PLK1, BIRC5), transcription regulators (eg HIF-1 ⁇ , p53, androgen receptor, estrogen receptor, promoter) ) Is known (Non-Patent Documents 2 and 3). HSP90 is deeply involved in cell growth and survival by maintaining the normal function of these proteins.
  • signal transduction-related factors for example, ERBB1 / EGFR, ERBB2 / HER2, MET, IGF1R, KDR / VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK / IKK, BRAF, RAF1, SRC
  • Non-patent Document 2 mutant or chimeric factors (eg, BCR-ABL, NPM-ALK) that cause canceration or cancer progression require HSP90 for their normal functioning.
  • HSP90 The importance of HSP90 in the process of proliferation / exacerbation / metastasis has been shown (Non-patent Document 2).
  • HSP90 inhibitor When the chaperone function of HSP90 is suppressed with a specific inhibitor such as geldanamycin, inactivation, destabilization and degradation of the client protein occur, and as a result, cell growth arrest and apoptosis are induced (non-patented) Reference 4). Because of the physiological function of HSP90, the HSP90 inhibitor has the feature that it can simultaneously inhibit a plurality of signal transduction pathways related to cancer survival / proliferation. Therefore, the HSP90 inhibitor has a broad and effective anticancer activity. Can be. Moreover, HSP90 inhibitor is expected to be a cancer-selective drug from the knowledge that HSP90 derived from cancer cells has higher activity and higher affinity for ATP and inhibitors than HSP90 derived from normal cells ( Non-patent document 5).
  • Non-patent Document 6 a new type of HSP90 inhibitor has been reported (Patent Document 1), and an HSP90 inhibitor having higher antitumor effect and less side effects is required.
  • the present invention is to provide a method for using an HSP90 inhibitor having a high antitumor effect and few side effects.
  • an azabicyclic compound having an HSP90 inhibitory action has a very wide range of anti-tumor effects. It has been found that the antitumor effect of a tumor agent is remarkably enhanced.
  • the present invention provides the following [1] to [36].
  • X 1 represents CH or N; Any one of X 2 , X 3 and X 4 is N, and the other represents CH; Any one or two of Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 is C—R 4 , and the other is the same or different and represents CH or N;
  • R 1 represents an optionally substituted monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O;
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an optionally substituted alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms;
  • R 3 represents a cyano group or —CO—R 5 ;
  • R 4 is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, or 1 to 6 represents an
  • An optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an aralkyl group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and a saturated which may have a substituent Represents a heterocyclic group or an unsaturated heterocyclic group which may have a substituent, or R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a saturated heterocyclic group ;
  • R 8 represents an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group;
  • R 9 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group which may have a hydroxyl group, or a mono- or di-alkylamino group which may have a substituent.
  • An anti-tumor agent comprising: an azabicyclic compound represented by the formula: [2]
  • the azabicyclic compound is represented by the general formula (I):
  • X 1 is CH or N;
  • X 2 is N, X 3 and X 4 are CH;
  • Y 1 and Y 3 are CH, one or two of Y 2 and Y 4 are C—R 4 , and the other is CH;
  • R 1 may have a 1H-imidazol-1-yl group which may have a substituent, a pyrazol-4-yl group which may have a substituent, or a thiophene-3 which may have a substituent -Yl group, optionally substituted furan-2-yl group, optionally substituted pyridin-3-yl group, optionally substituted pyridin-4-yl Group, indol-5-yl group which may have a substituent, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a ring group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, —N (R 6 ) (R 7 ), —SR 8 or —CO—R 9 ;
  • R 5 is an amino group, or a mono- or di (C 1-6 alkyl) amino group;
  • R 6 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • R 7 has a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and a substituent.
  • R 8 is a substituent
  • R 9 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, or a mono- - or di antitumor agent is a compound which is an amino group (1-6 al
  • the azabicyclic compound is 3-ethyl-4- ⁇ 3-isopropyl-4- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -1H
  • Other antitumor agents are antitumor antibiotics, platinum preparations, pyrimidine antimetabolites, purine antimetabolites, folic acid antimetabolites, plant alkaloid antitumor agents, immunomodulators and small molecules
  • the antitumor agent according to any one of [1] to [3], which is one or more selected from target drugs.
  • anti-tumor agents include amrubicin, doxorubicin, cisplatin, oxaliplatin, gemcitabine, cytarabine, pemetrexed, paclitaxel (taxol, abraxane, etc.), docetaxel, etoposide, lenalidomide, imatinib, patitib, pratibib
  • the antitumor agent according to any one of [1] to [4], which is one or more selected from the group consisting of: [6] The method according to any one of [1] to [5], wherein the azabicyclic compound or a salt thereof and another antitumor agent are administered to cancer patients at the same time or separately at intervals.
  • Antitumor agent [7]
  • the antitumor effect enhancer which is a compound represented by these.
  • An antitumor agent comprising an azabicyclic compound or a salt thereof for treating a cancer patient to which another antitumor agent is administered,
  • the azabicyclic compound is represented by the following general formula (I)
  • An antitumor agent which is an azabicyclic compound represented by: [9] An antitumor agent comprising a combination of an azabicyclic compound or a salt thereof and another antitumor agent,
  • the azabicyclic compound is represented by the following general formula (I)
  • An antitumor agent which is an azabicyclic compound represented by: [10] The following general formula (I) for treating a tumor by co-administration with other antitumor agents
  • X 1 to X 4 , Y 1 to Y 4 , and R 1 to R 3 are the same as described above.
  • the azabicyclic compound is represented by the general formula (I):
  • X 1 is CH or N;
  • X 2 is N, X 3 and X 4 are CH;
  • Y 1 and Y 3 are CH, one or two of Y 2 and Y 4 are C—R 4 , and the other is CH;
  • R 1 may have a 1H-imidazol-1-yl group which may have a substituent, a pyrazol-4-yl group which may have a substituent, or a thiophene-3 which may have a substituent -Yl group, optionally substituted furan-2-yl group, optionally substituted pyridin-3-yl group, optionally substituted pyridin-4-yl Group, indol-5-yl group which may have a substituent, 1
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a ring group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, —N (R 6 ) (R 7 ), —SR 8 or —CO—R 9 ;
  • R 5 is an amino group, or a mono- or di (C 1-6 alkyl) amino group;
  • R 6 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • R 7 has a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and a substituent.
  • R 8 is an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms;
  • R 9 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, or a mono- or di (C 1-6 alkyl) amino group.
  • the azabicyclic compound is 3-ethyl-4- ⁇ 3-isopropyl-4- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -1H -
  • Other antitumor agents include antitumor antibiotics, platinum preparations, pyrimidine antimetabolites, purine antimetabolites, folic acid antimetabolites, plant alkaloid antitumor agents, immunomodulators and small molecules
  • the compound or salt thereof according to any one of [10] to [12], which is one or more selected from target drugs.
  • antitumor agents include amrubicin, doxorubicin, cisplatin, oxaliplatin, gemcitabine, cytarabine, pemetrexed, paclitaxel (taxol, abraxane, etc.), docetaxel, etoposide, lenalidomide, imatinib, patitib, pratibib
  • the compound or salt thereof according to any one of [10] to [13], which is one or more selected from the group consisting of: [15]
  • Compound or salt thereof [16]
  • X 1 to X 4 , Y 1 to Y 4 and R 1 to R 3 are the same as described above.
  • the azabicyclic compound is represented by the general formula (I):
  • X 1 is CH or N;
  • X 2 is N, X 3 and X 4 are CH;
  • Y 1 and Y 3 are CH, one or two of Y 2 and Y 4 are C—R 4 , and the other is CH;
  • R 1 may have a 1H-imidazol-1-yl group which may have a substituent, a pyrazol-4-yl group which may have a substituent, or a thiophene-3 which may have a substituent -Yl group, optionally substituted furan-2-yl group, optionally substituted pyridin-3-yl group, optionally substituted pyridin-4-yl Group, indol-5-yl group which may have a
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a ring group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, —N (R 6 ) (R 7 ), —SR 8 or —CO—R 9 ;
  • R 5 is an amino group, or a mono- or di (C 1-6 alkyl) amino group;
  • R 6 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • R 7 has a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and a substituent.
  • R 8 is an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms;
  • R 9 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, or a compound having a mono- or di (C 1-6 alkyl) amino group.
  • the azabicyclic compound is 3-ethyl-4- ⁇ 3-isopropyl-4- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -1H -Use according to [19] or [20], which is pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl ⁇ benzamide.
  • Other antitumor agents are antitumor antibiotics, platinum preparations, pyrimidine antimetabolites, purine antimetabolites, folic acid antimetabolites, plant alkaloid antitumor agents, immunomodulators and small molecules The use according to any one of [19] to [21], which is at least one selected from target drugs.
  • antitumor agents include amrubicin, doxorubicin, cisplatin, oxaliplatin, gemcitabine, cytarabine, pemetrexed, paclitaxel (taxol, abraxane, etc.), docetaxel, etoposide, lenalidomide, imatinib, patitib, pratibib
  • a method for treating a tumor comprising administering an azabicyclic compound represented by the formula (I) or a salt thereof together with another antitumor agent.
  • the azabicyclic compound is represented by the general formula (I): X 1 is CH or N; X 2 is N, X 3 and X 4 are CH; Y 1 and Y 3 are CH, one or two of Y 2 and Y 4 are C—R 4 , and the other is CH; R 1 may have a 1H-imidazol-1-yl group which may have a substituent, a pyrazol-4-yl group which may have a substituent, or a thiophene-3 which may have a substituent -Yl group, optionally substituted furan-2-yl group, optionally substituted pyridin-3-yl group, optionally substituted pyridin-4-yl Group, indol-5-yl group which may have a substituent, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl group which may have a substituent, Optionally substituted benzofuran-2-yl group, optionally substituted quinolin-3-
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a ring group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, —N (R 6 ) (R 7 ), —SR 8 or —CO—R 9 ;
  • R 5 is an amino group, or a mono- or di (C 1-6 alkyl) amino group;
  • R 6 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • R 7 has a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and a substituent.
  • R 8 is an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms;
  • Azabicyclic compound is 3-ethyl-4- ⁇ 3-isopropyl-4- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -1H
  • the treatment method according to [28] which is pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl ⁇ benzamide.
  • Other antitumor agents are antitumor antibiotics, platinum preparations, pyrimidine antimetabolites, purine antimetabolites, folic acid antimetabolites, plant alkaloid antitumor agents, immunomodulators and small molecules
  • the treatment method according to [28] which is one or more selected from target drugs.
  • anti-tumor agents include amrubicin, doxorubicin, cisplatin, oxaliplatin, gemcitabine, cytarabine, pemetrexed, paclitaxel (taxol, abraxane, etc.), docetaxel, etoposide, lenalidomide, imatinib, patitib, pratibib [28] The method of treatment according to [28]. [33] The method according to any one of [28] to [32], wherein the azabicyclic compound or a salt thereof and another antitumor agent are administered to a cancer patient simultaneously or separately at intervals. Method of treatment. [34] A method for enhancing the antitumor effect of another antitumor agent, comprising administering an azabicyclic compound or a salt thereof,
  • the azabicyclic compound is represented by the following general formula (I)
  • a method for treating a tumor comprising administering an azabicyclic compound or a salt thereof to a cancer patient administered with another antitumor agent,
  • the azabicyclic compound is represented by the following general formula (I)
  • a therapeutic method which is an azabicyclic compound represented by: [36]
  • a method for treating a tumor comprising administering a combination of an azabicyclic compound or a salt thereof and another antitumor agent,
  • the azabicyclic compound is represented by the following general formula (I)
  • a therapeutic method which is an azabicyclic compound represented by:
  • the antitumor agent of the present invention it is possible to carry out cancer treatment exhibiting a high antitumor effect while suppressing the onset of side effects, thus leading to long-term survival of cancer patients.
  • the effect of the combination of Compound 1 and docetaxel on the tumor growth rate of human non-small cell lung cancer strain NCI-H2170 is shown.
  • 2 shows the effect of the combination of Compound 1 and paclitaxel on the tumor growth rate of human non-small cell lung cancer strain NCI-H441.
  • the effect of the combination of Compound 1 and cisplatin on the tumor growth rate of human gastric cancer strain NCI-N87 is shown.
  • FIG. 6 shows the effect of the combination of Compound 1 and amrubicin on the tumor growth rate of human small cell lung cancer strain SBC-1.
  • the HSP90 inhibitor that provides an excellent synergistic effect with other antitumor agents is an azabicyclic compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, hydroxyl group, cyano group, nitro group, alkyl group, halogenoalkyl group, cycloalkyl group, cycloalkyl-alkyl group, aralkyl group, hydroxyalkyl group, alkenyl group.
  • examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group or halogenoalkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or one to all hydrogen atoms of these alkyl groups are the above halogen atoms.
  • alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group or a hexyl group;
  • Examples include halogenoalkyl groups such as a trifluoromethyl group.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • the cycloalkyl-alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and includes a cyclopropylmethyl group, a cyclopropylethyl group, a cyclopropyl group, A butylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, etc. are mentioned.
  • the aralkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, such as a benzyl group, A phenylethyl group, a phenylpropyl group, a naphthylmethyl group, a naphthylethyl group, etc. are mentioned.
  • the hydroxyalkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a hydroxy group, and examples thereof include a hydroxymethyl group and a hydroxyethyl group. .
  • the alkenyl group includes a carbon-carbon double bond, preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes a vinyl group, an allyl group, a methylvinyl group, a propenyl group, a butenyl group, and a pentenyl group. Group, hexenyl group and the like.
  • the alkynyl group includes an alkynyl group containing a carbon-carbon triple bond, preferably 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include an ethynyl group and a propargyl group.
  • the alkoxy group and the halogenoalkoxy group preferably represent a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group in which the above halogen atom is substituted for these alkoxy groups.
  • Methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group isopropoxy group, 1-methylpropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, 2-methyl-butoxy group, neopentyloxy group, pentane-2 -Yloxy group, fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 1,1-difluoroethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 1,1,2, 2-tetrafluoroethoxy group, perfluoroethoxy group, 3-fluoro-2- (fluoromethyl) Propoxy group, a 1,3-difluoro-2-yloxy group, 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propoxy group and the like.
  • the cycloalkoxy group is preferably a cycloalkoxy group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, and a cycloheptyloxy group.
  • the alkoxy-alkyl group preferably represents the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with the linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. , A methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and the like.
  • the cycloalkyl-alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and includes a cyclopropylmethoxy group, a cyclopropylethoxy group, A butylmethoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a cyclohexylmethoxy group, etc. are mentioned.
  • the aralkyloxy group preferably represents an oxy group having the aralkyl group, and includes a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a phenylpropyloxy group, a naphthylmethyloxy group, a naphthylethyloxy group, and the like.
  • the aralkyloxy-alkyl group is preferably the straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and having the aralkyloxy group, and includes a benzyloxymethyl group, benzyl An oxyethyl group etc. are mentioned.
  • the alkylthio group is preferably an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, which is a linear or branched alkylthio group (1 to 6 carbon atoms), methylthio group, ethylthio group, n -Propylthio group, isopropylthio group, n-butylthio group, isobutylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, pentylthio group, hexylthio group and the like.
  • the cycloalkyl-alkylthio group is preferably an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms substituted with cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, such as a cyclopropylmethylthio group, a cyclopropylethylthio group, A cyclobutylmethylthio group, a cyclopentylmethylthio group, a cyclohexylmethylthio group, etc. are mentioned.
  • the mono- or dialkylamino group is a mono- or di- (amino group having 1 to 6 carbon atoms) mono- or di-substituted amino group having a straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • 6 alkyl) amino group examples thereof include a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a diethylamino group, and a methylethylamino group.
  • the cycloalkyl-alkylamino group represents an alkylamino group substituted with the above cycloalkyl group, and examples thereof include a cyclopropylmethylamino group, a cyclobutylmethylamino group, and a cyclopentylmethylamino group. .
  • the acyl group includes a straight or branched carbon number of 1 to 6 such as formyl group, acetyl group, propionyl group, n-butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, and pivaloyl group.
  • the acyloxy group includes a formyloxy group, an acetoxy group, a propionyloxy group, an n-butyryloxy group, an isobutyryloxy group, a valeryloxy group, an isovaleryloxy group, a pivaloyloxy group and the like.
  • the alkoxycarbonyl group represents a carbonyl group substituted by the alkoxy group, and includes a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, and a 1-methylpropoxycarbonyl group.
  • the aralkyloxycarbonyl group preferably represents a carbonyl group substituted by the aralkyloxy group, and includes a benzyloxycarbonyl group, a phenethyloxycarbonyl group, a phenylpropyloxycarbonyl group, a naphthylmethyloxycarbonyl group. Group, naphthylethyloxycarbonyl group and the like.
  • the carbamoyl group includes a —CONH 2 group, (mono or dialkyl) carbamoyl group, (mono or diaryl) carbamoyl group, (N-alkyl-N-aryl) carbamoyl group, pyrrolidinocarbamoyl group, A peridinocarbamoyl group, a piperazinocarbamoyl group, a morpholinocarbamoyl group and the like can be mentioned.
  • the saturated or unsaturated heterocyclic group is preferably monocyclic or bicyclic saturated or 5 to 10-membered having preferably 1 to 4 heteroatoms of N, S or O.
  • the aromatic hydrocarbon group is preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the saturated heterocyclic oxy group is a monocyclic 5- to 7-membered saturated heterocyclic group having one or two heteroatoms of N, S, O, such as a pyrrolidinyl group,
  • An oxy group having a piperidinyl group, a piperazinyl group, a hexamethyleneimino group, a morpholino group, a thiomorpholino group, a homopiperazinyl group, etc. includes a tetrahydrofuranyloxy group and a tetrahydropyranyloxy group.
  • X 1 represents CH or N.
  • any one of X 2 , X 3 and X 4 is N, and the other represents CH.
  • examples of the azabicyclic skeleton in the general formula (I) include the following structures.
  • (A-3) and (A-6) are particularly preferred.
  • a monocyclic or bicyclic ring having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O which may be substituted, represented by R 1
  • the “monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O” of the “saturated heterocyclic group” is a heterocycle selected from N, S and O
  • a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 atoms is preferable, and a monocyclic 5 to 10 having 1 to 3 heteroatoms selected from N, S and O
  • a 6-membered unsaturated heterocyclic group and a bicyclic 9-10-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from N, S and O are more preferred.
  • heterocyclic group examples include imidazole, pyrazole, thiophene, furan, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, pyrrolopyridine, indazole, methylene.
  • Groups having dioxyphenyl, ethylenedioxyphenyl, benzofuran, dihydrobenzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, purine, quinoline, tetrahydroquinoline, isoquinoline, chimezoline or quinoxaline are preferred. Further, a group having imidazole, pyrazole, thiophene, furan, pyridine, indole, pyrrolopyridine, benzofuran, quinoline or tetrahydroquinoline is preferable, and a group having imidazole, pyridine or quinoline is particularly preferable.
  • examples of the “substituent” of the unsaturated heterocyclic group represented by R 1 include the above-described substituents.
  • the aromatic hydrocarbon group which may have a group is selected, and the number thereof is 1 to 3.
  • an alkyl group; an alkoxy group; an unsaturated heterocyclic group which may have an alkyl group, a halogenoalkyl group, an aralkyl group or a hydroxyalkyl group; an alkyl group, an alkoxy group or a carbamoyl group It is selected from aromatic hydrocarbon groups, and the number thereof is 1 to 3.
  • the unsaturated heterocyclic group that can be substituted on the unsaturated heterocyclic ring represented by R 1 include pyrazole, imidazole, pyridine, pyrimidine, furan, and thiophene.
  • the aromatic hydrocarbon group include phenyl and naphthyl.
  • substituted heterocyclic group represented by R 1 examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group.
  • Tert-butyl group methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, 1-methylpropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, 1H-pyrazol-4-yl group, -Methyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl group 1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl group, 1- (hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl group, 1H-imidazol-1-yl , Pyridin-3-yl group, pyridin-4-yl group, pyrimidin-5-yl group, furan-2-yl group, furan-3-yl group, thiophen-3-yl group, phenyl group
  • R 1 includes 1H-imidazol 1-yl group, 4-phenyl-1H-imidazol 1-yl group, 4- (4-carbamoylphenyl) -1H-imidazol 1-yl group, 4- (4 -Methoxyphenyl) -1H-imidazol 1-yl group, 4- (thiophen-3-yl) -1H-imidazol 1-yl group, 4- (pyridin-3-yl) -1H-imidazol 1-yl group, 4 -(Pyridin-4-yl) -1H-imidazol 1-yl group, 5-methyl-4- (pyridin-3-yl) -1H-imidazol 1-yl group, 4- (pyrimidin-5-yl) -1H -Imidazol 1-yl group, 4- (furan-2-yl) -1H-imidazol 1-yl group, 4- (furan-3-yl) -1H-imidazol 1-yl group, 4- (1H-pyrazo
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent” represented by R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a chain or branched alkyl group for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 2 include the above-mentioned substituents. Among these, as a substituent, a halogen atom is preferable.
  • the alkyl group substituted with a halogen atom is preferably a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a trifluoromethyl group.
  • the “alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms” represented by R 2 represents the aforementioned alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, preferably a vinyl group. Examples of the substituent of the alkenyl group include the above-described substituents.
  • R 2 is more preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and having a halogen atom.
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms are more preferable, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a halogen atom is particularly preferable.
  • Any one or two of Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 is C—R 4 , and the other is the same or different and represents CH or N.
  • R 3 represents a cyano group or —CO—R 5 . Of these, —CO—R 5 is particularly preferable.
  • R 4 s are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or a C 3-7 cyclo An alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aromatic hydrocarbon group, —N (R 6 ) (R 7 ), —SR 8 or —CO—R 9 is shown.
  • R 4 is a monocyclic 5 to 7-membered member having a halogen atom, a mono- or di (C 1-6 alkyl) amino group, or one or two heteroatoms of N, S, or O.
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a saturated heterocyclic group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, -N (R 6 ) (R 7 ), -SR 8 or -CO-R 9 It is preferably a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or more preferably —N (R 6 ) (R 7 ).
  • the “halogen atom” represented by R 4 represents the halogen atom described above, and is preferably a chlorine atom.
  • the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” of the “optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 4 represents the above-mentioned 1 carbon atom. Represents an alkyl group of ⁇ 6, preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl group.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 4 include the above-mentioned substituents, preferably an ethylamino group, a dimethylamino group Mono- or di (C 1-6 alkyl) amino group, pyrrolidyl group, morpholino group, etc. monocyclic 5-7 membered having 1 or 2 heteroatoms of N, S, O A saturated heterocyclic group.
  • the “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” represented by R 4 represents the aforementioned cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, preferably a cyclopropyl group.
  • the “C 2-6 alkenyl group” represented by R 4 represents the aforementioned C 2-6 alkenyl group, preferably a vinyl group, prop-1-en-2-yl. It is a group.
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 4 represents the aforementioned alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methoxy group.
  • the “mono- or di-alkylamino group” of the “mono- or di-alkylamino group optionally having substituent (s)” represented by R 5 is the above mono- or dialkyl Represents an amino group, and is preferably a mono- or di- (C 1-6 alkyl) amino group.
  • the “substituent” of the “mono- or di-alkylamino group optionally having substituent (s)” represented by R 5 the aforementioned substituents are exemplified.
  • R 5 is more preferably an amino group, a hydroxylamino group, a mono- or di (C 1-6 alkyl) amino group, and particularly preferably an amino group.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent” represented by R 6 and R 7 is the above-mentioned carbon number.
  • 1 to 6 alkyl groups preferably ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and pentyl.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 6 and R 7 include the above-mentioned substituents.
  • a C3-C7 cycloalkyl group such as a hydroxyl group or a cyclohexyl group, a saturated heterocyclic group such as a pyrrolidyl group or a morpholino group, an unsaturated heterocyclic group such as a pyridyl group, a monocyclic group such as an ethylamino group or a dimethylamino group.
  • a (C 1-6 alkyl) thio group such as a di (C 1-6 alkyl) amino group or a methylthio group, or a C 1-6 alkoxy group optionally having a hydroxyl group.
  • the “halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 6 and R 7 represents the aforementioned halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 2,2-difluoro An ethyl group and a 2,2,2-trifluoroethyl group;
  • the “C 3-7 cycloalkyl group” of the “optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group” represented by R 6 and R 7 is, for example, A cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group are exemplified, and a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group are preferable.
  • Examples of the “substituent” of the “C3-C7 cycloalkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 6 and R 7 include the aforementioned substituents. Preferred are hydroxyl group, amino group, amino acid group-derived acyloxy group, alkanoylamino group, alkylsulfonylamino group and the like.
  • the “aralkyl group” of the “aralkyl group optionally having substituents” represented by R 6 and R 7 is the above aralkyl group, preferably having 7 to 7 carbon atoms. 12 aralkyl groups, specifically a benzyl group.
  • the “substituent” of the “aralkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 6 and R 7 the aforementioned substituents are exemplified.
  • Specific examples of the substituent include saturated heterocyclic groups such as a pyrrolidinyl group.
  • the “aromatic hydrocarbon group” of the “aromatic hydrocarbon group optionally having substituents” represented by R 6 and R 7 is the above-mentioned 6 to 14 carbon atoms.
  • An aromatic hydrocarbon group preferably a phenyl group.
  • the “substituent” of the “aromatic hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 6 and R 7 include the above-mentioned substituents.
  • saturated heterocyclic group of “saturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 6 and R 7 represents the above saturated heterocyclic group, preferably Is a piperidinyl group or a tetrahydropyranyl group.
  • substituted heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 6 and R 7 include the above-mentioned substituents.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an acyl group such as an acetyl group, a carbonyl group having a saturated heterocyclic group such as a 2,6-dihydroxypyrimidinyl-4-carbonyl group, a 2-aminoacetyl group, etc.
  • an aminoalkylcarbonyl group such as a methyl group, an acyl group such as an acetyl group, a carbonyl group having a saturated heterocyclic group such as a 2,6-dihydroxypyrimidinyl-4-carbonyl group, a 2-aminoacetyl group, etc.
  • the “unsaturated heterocyclic group” of the “unsaturated heterocyclic group optionally having substituents” represented by R 6 and R 7 is the above unsaturated heterocyclic group.
  • Preferable are a pyridyl group and an oxazolyl group.
  • Examples of the “substituent” of the “unsaturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 6 and R 7 include the above-mentioned substituents.
  • R 6 and R 7 may be formed together with the nitrogen atom to which they are bonded, and the “saturated heterocyclic group” is either an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom.
  • R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent
  • R 7 is a hydrogen atom, substituted An optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and an optionally substituted group having 7 to 12 carbon atoms.
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms. This is the case.
  • the “C3-C7 cycloalkyl group” of the “optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group” represented by R 8 is the above-mentioned C 3 -7 represents a cycloalkyl group, preferably a cyclohexyl group.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group” represented by R 8 include the above-mentioned substituents, preferably a hydroxyl group.
  • the “aromatic hydrocarbon group” of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by R 8 is the above-mentioned aromatic carbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • a hydrogen group preferably a phenyl group;
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by R 8 include the above-mentioned substituents, and preferably a hydroxyl group.
  • R 8 is preferably a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms which may have a substituent.
  • the “mono- or di-alkylamino group” of the “optionally substituted mono- or di-alkylamino group” represented by R 9 is the above-mentioned mono- or dialkyl Represents an amino group, and is preferably a mono- or di- (C 1-6 alkyl) amino group.
  • substituents are exemplified.
  • R 9 is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, or a mono- or di (C 1-6 alkyl) amino group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • Preferred azabicyclic compounds of the present invention are those in general formula (I) wherein X 1 is CH or N; X 2 is N, X 3 and X 4 are CH; Y 1 and Y 3 is CH, any one or two of Y 2 and Y 4 is C—R 4 , and the other is CH; R 1 is optionally substituted 1H-imidazole-1 -Yl group, optionally substituted pyrazol-4-yl group, optionally substituted thiophen-3-yl group, optionally substituted furan-2-yl Group, an optionally substituted pyridine-3-yl group, an optionally substituted pyridine-4-yl group, an optionally substituted indol-5-yl group, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl group which may have a substituent, benzofuran-2-yl which may have a substituent Group may quinoline optionally having substituent-3-yl group, be either even or 5,6,7,
  • More specific azabicyclic compounds include 3-ethyl-4- ⁇ 3-isopropyl-4- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl ⁇ benzamide (hereinafter referred to as Compound 1).
  • the salt of the azabicyclic compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and includes inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, , Formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, glutamic acid, etc.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, ,
  • the azabicyclic compound or its salt of this invention is compoundable according to the method as described in international publication WO2011 / 004610 pamphlet, for example.
  • the antitumor effect is synergistically enhanced.
  • the “other antitumor agent” in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having antitumor activity, and the form thereof may be any of a low molecular compound, an antibody and a nucleic acid.
  • antitumor agents exhibiting a synergistic action with the azabicyclic compound of the present invention or a salt thereof include, for example, antitumor antibiotics such as amrubicin, doxorubicin, doxyl, epirubicin, mitomycin C; cyclophosphamide, nimustine Alkylating agents such as: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin and other platinum preparations; 5-fluorouracil (5-FU), tegafur, gimeracil, oteracil potassium (TS-1, generic name: tegafur, gimeracil, oteracil potassium (Trade name: "TS-1")), tegafur uracil (UFT, generic name "tegafur uracil combination drug”) (trade name: "YUFT”)), capecitabine, doxyfluridine, 5-fluoro-2'-deoxy Uridine (FdUrd), gemcitabine, shi Pyrimidine antimetabol
  • Alkaloid antitumor agents such as lenalidomide; low molecular molecular target drugs such as imatinib, gefitinib, dasatinib, erlotinib, lapatinib, everolimus, temsirolimus, bortezomib, crizotinib, vemurafenib, ZD6244, etc .; bevacuximab, trastuzumab, Antibody molecule targeting drugs and the like.
  • an antitumor antibiotic from the viewpoint of the synergistic action of the antitumor effect when used in combination with the azabicyclic compound of the present invention or a salt thereof, an antitumor antibiotic, a platinum preparation, a pyrimidine antimetabolite, a purine antimetabolite, One or more types selected from folic acid antimetabolite, plant alkaloid antitumor agent, immunomodulator and low molecular weight target drug are preferred.
  • Specific antitumor agents include amrubicin, doxorubicin, mitomycin C, cisplatin, oxaliplatin, 5-FU from the viewpoint of synergism of antitumor effects when used in combination with the azabicyclic compound of the present invention or a salt thereof.
  • paclitaxel taxol, abraxane, etc.
  • docetaxel irinotecan, etoposide, lenalidomide, imatinib, gefitinib, dasatinib, erlotinib, lapetib
  • More than species are preferred, such as amrubicin, doxorubicin, cisplatin, oxaliplatin, gemcitabine, cytarabine, pemetrexed, paclitaxel (taxol, abraxane, etc.)
  • do One or more selected from taxel, etoposide, lenalidomide, imatinib, gefitinib, dasatinib, erlotinib, lapatinib and crizotinib are more preferable, and selected from amrubicin, cisplatin, etoposide, gemcitabine, pac
  • cancers targeted by the antitumor agent of the present invention include head and neck cancers, digestive organ cancers (esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (eg, gallbladder / bile duct cancer), and pancreatic cancer.
  • digestive organ cancers esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (eg, gallbladder / bile duct cancer), and pancreatic cancer.
  • Small intestine cancer Small intestine cancer, colon cancer (colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, etc.), lung cancer (non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, etc.), breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer (cervical cancer, endometrial cancer, etc.) ), Renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, skin cancer (malignant melanoma, epidermis cancer, etc.), blood cancer (multiple myeloma, acute myeloid leukemia, etc.) and the like.
  • digestive organ cancer, lung cancer, breast cancer, skin cancer or blood cancer are preferred, colorectal cancer, Lung cancer, breast cancer, gallbladder cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, skin cancer or blood cancer are more preferred.
  • the cancer includes not only the primary lesion but also cancer that has metastasized to other organs (eg, liver).
  • the antitumor agent of the present invention is used in advance to surgically remove the tumor, even if it is used for postoperative adjuvant chemotherapy for preventing recurrence after surgically removing the tumor. It may be preoperative adjuvant chemotherapy.
  • an oral agent a tablet, a coated tablet, a powder, a granule, a capsule, a liquid agent etc.
  • injection Examples include suppositories, suppositories, patches, ointments and the like.
  • the administration schedule of the antitumor agent of the present invention is appropriately selected within the range in which each active ingredient exhibits the antitumor effect, and each active ingredient is administered separately at the same time or at intervals.
  • the antitumor agent of the present invention may be formulated by dividing each active ingredient into a plurality of dosage forms based on the administration form and administration schedule of each active ingredient, or may be formulated into a single dosage form.
  • each preparation may be manufactured and sold in one package suitable for combined administration, or each preparation may be manufactured and sold separately in separate packages.
  • the antitumor agent in the present invention can be prepared by a generally known method using a pharmaceutically acceptable carrier according to the administration form.
  • a pharmaceutically acceptable carrier include various types commonly used for ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, diluents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, pH.
  • examples include regulators, buffers, stabilizers, colorants, flavoring agents, and flavoring agents.
  • the present invention also relates to an antitumor effect potentiator comprising the azabicyclic compound of the present invention or a salt thereof for enhancing the antitumor effect of other antitumor agents against cancer patients.
  • the antitumor effect potentiator has a preparation form of the antitumor agent.
  • the present invention also relates to an antitumor agent comprising the azabicyclic compound of the present invention or a salt thereof for treating a cancer patient administered with another antitumor agent.
  • the antitumor agent has the above-described preparation form.
  • the present invention also describes the use of the azabicyclic compound of the present invention or a salt thereof and administration of the azabicyclic compound of the present invention or a salt thereof and another antitumor agent to cancer patients.
  • the present invention relates to a kit preparation including
  • the “instruction for use” may be anything that describes the above-mentioned dose, and it does not matter whether there is a legal binding force. Specifically, an attached document, a pamphlet, etc. are illustrated.
  • a kit preparation including instructions for use includes instructions for use printed together with the antitumor agent even if the instructions for use are printed and attached to the kit preparation package. It may be a thing.
  • Example 1 Combination of Compound 1 and Docetaxel Shows Enhanced Antitumor Activity against Human Tumor Cells in Nude Mouse Xenograft Model with Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Cells NCI-H2170
  • the (NSCLC) cell line NCI-H2170 was obtained from the American Type Culture Collection (ATCC; Manassas, Virginia, USA).
  • the cell lines were cultured in RPMI-1640 (containing 4.5 g / L glucose, 10 mM HEPES and 1 mM sodium pyruvate) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) medium containing 10% fetal bovine serum (FBS).
  • mice Five-week-old BALB / cAJcl-nu / nu mice (nude mice) were obtained from CREA Japan, Inc. Obtained from. Animals were housed in microisolators 5-6 / cage in 12/12 hour light / dark cycles, acclimated for at least one week prior to use, and given regular diet as appropriate. The animals were 6-8 weeks old at the time of transplantation. To transplant NCI-H2170 cells into nude mice, cells were collected as described above, washed in PBS, 50% PBS and 50% Matrigel basement membrane matrix (# 356237; BD Biosciences; Bedford, Massachusetts, USA). ) At a concentration of 5 ⁇ 10 7 cells / mL.
  • the cell suspension was transplanted subcutaneously at the right back of nude mice at 5 ⁇ 10 6 cells / 0.1 mL. They were then grown for 1-2 weeks after transplantation until a tumor volume (TV) of 100-300 mm 3 was reached.
  • TV tumor volume
  • a dimatic caliper was used to measure the major axis and minor axis of the tumor, and TV was calculated from the following equation.
  • TV 1 indicates the tumor volume of Day1.
  • a 0.5% hypromellose aqueous solution was prepared.
  • Hypromellose was weighed into a beaker, and about 80% of the prepared amount of distilled water (Otsuka Pharmaceutical Factory) was added. The mixture was completely dissolved by stirring overnight in a low temperature room using a stirrer, transferred to a graduated cylinder, and distilled water was added to make up to a prepared amount.
  • a necessary amount of Compound 1 was weighed, ground in an agate mortar, suspended in 0.5% hypromellose aqueous solution at a predetermined concentration, and sonicated to obtain a homogeneous suspension. This suspension was orally administered at 10 mL per kg body weight. The suspension was stored in a refrigerator except during administration. This suspension is stable for 2 weeks when stored refrigerated.
  • Docetaxel was prepared by dissolving 80 mg of Taxotere (registered trademark) for intravenous infusion (Sanofi-Aventis Co., Ltd.) according to the package insert and then using a physiological saline solution to obtain a predetermined concentration immediately before administration. On the first day of administration, it was intravenously administered at 5 mL / kg body weight.
  • Example 2 Combination of Compound 1 and paclitaxel shows enhanced antitumor activity against human tumor cells in nude mouse xenograft model with NSCLC NCI-H441 cells, according to the description in Example 1
  • Mice were transplanted with NCI-H441 cells (ATCC # HTB-174). The majority of tumors were allowed to grow for approximately 1 week after transplantation until they reached 100-300 mm 3 .
  • the required amount was weighed, and 10% of the prepared amount of ethanol (Nacalai Tesque) was added and dissolved by sonication.
  • Cremophor EL (Nacalai Tesque Co., Ltd.) in the same amount as ethanol was added and dissolved by sonication.
  • 10% of the physiological saline solution was added and mixed to prepare a paclitaxel administration solution. On the first day of administration, it was intravenously administered at 5 mL / kg body weight.
  • Example 3 Combination of Compound 1 and cisplatin shows enhanced antitumor activity against human tumor cells of nude mouse xenograft model with gastric cancer line NCI-N87 cells
  • NCI-N87 cells ATCC # CRL-5822
  • Cisplatin was prepared by dissolving 25 mg of bribratin injection (Bristol-Myers Co., Ltd.) as described in the package insert, and then using a physiological saline solution to prepare a predetermined concentration immediately before administration. On the first day of administration, it was intravenously administered at 14.0 mL / kg body weight.
  • Example 4 Combination of Compound 1 and Amrubicin shows enhanced antitumor activity against human tumor cells of nude mouse xenograft model with small cell lung cancer strain SBC-1 cells
  • SBC-1 cells purchased from Health Science Research Resources Bank, # JCRB0816.
  • the majority of tumors were allowed to grow for approximately 1 week after transplantation until they reached 100-300 mm 3 .
  • Amrubicin was prepared by dissolving 20 mg of Calcedo (registered trademark) for injection (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) according to the package insert, and then using a physiological saline solution to prepare a predetermined concentration immediately before administration. On the first day of administration, it was intravenously administered at 10.0 mL per kg body weight.
  • Compound 1 was orally administered at 10.0 mL per kg body weight on the first, third, fifth, eighth, tenth and twelfth days.
  • Example 5 In Vitro Combined Analysis of Compound 1 and Crizotinib A Materials and Methods In human gastric cancer cell lines NUGC-4 and MKN45 in RPMI-1640 medium (Wako Pure Chemical Industries) containing 10% fetal calf serum (Thermo Scientific) Health Science Research Resources Bank, HSRRB). All cells were maintained at 37 ° C., 5% CO 2 and passaged 1-2 times per week at a ratio of 1: 5 to 1:20.
  • Cell viability assay Cell viability was measured using CellTiter-Glo. The cells were collected by a conventional method, suspended in RPMI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum and antibiotics (penicillin and streptomycin), and seeded in a 384 well plate. The seeding number was 500/20 ⁇ L per well. After 24 hours of incubation at 37 ° C. and 5% CO 2 , 5 ⁇ L of a medium containing crizotinib and compound 1 to vehicle (DMSO) was added.
  • DMSO crizotinib and compound 1 to vehicle
  • Crizotinib was 9-fold dilution series starting from 10 ⁇ M and zero concentration (DMSO), Compound 1 was 3-fold dilution series starting from 10 ⁇ M and 7 concentrations and zero concentration (DMSO), and all 80 combinations were studied.
  • Four wells were assigned for each combination. Further 37 ° C., in 5% CO 2 and incubated for 72 hours. After adding 25 ⁇ L of CellTiter-Glo solution per well and incubating at room temperature for 10 minutes, chemiluminescence was measured with Envision, a plate reader. The average value of 4 wells of each combination was calculated from the obtained data, and the standardized cell viability was calculated with respect to the control to which the medium containing Vehicle was added.
  • Fa Fraction of Effect
  • Median effect analysis software CalcuSyn 2.0 CalcuSyn, Inc. was used to determine the half-inhibitory concentration (IC50) for each drug. Subsequently, the combination index (CI) at each combination concentration of drugs was determined. CIs greater than 1, equal to 1 or less than 1 exhibit antagonistic, additive or synergistic effects, respectively (Table 1) (Pharmacol Rev. 2006; 58 (3): 621-81, BMC Complement Alternative Med. 2013; 13: 212., Anticancer Res. 2005; 25 (3B): 1909-17.).
  • the Fa value is close to 1, the concentration of one drug is too strong, and if it is close to 0, the concentration of any drug is considered too weak, which is not appropriate for discussing synergistic effects. From the Fa values calculated by the combination of all 80 concentrations of Compound 1 and crizotinib in NUGC-4 cells, a combination of the concentrations of both drugs such that 0.2 ⁇ Fa ⁇ 0.8 is extracted and calculated by CalcuSyn CI was obtained by linear curve fitting.
  • NUGC-4 cells many combinations showing strong synergism were found in the concentration range where Compound 1 was 13.7174 nM to 1111.11 nM and crizotinib was 4.57247 nM to 41.1523 nM. In these concentration ranges, it means that more cell death was caused than expected from the additive effect of the dose of each drug.
  • MKN45 cells had Compound 1 from 13.7174 nM to 370.37 nM, and crizotinib In the concentration range from 13.7174 nM to 123.457 nM, a number of combinations showing strong synergism were found (Table 3).
  • Example 6 In vitro combination analysis of Compound 1 and other antitumor agents The same in vitro combination analysis was performed for combinations of Compound 1 and other antitumor agents on cell lines other than those described above. All of the antitumor agents shown in Tables 4 to 39 showed a moderate or higher synergistic effect with compound 1 (CI ⁇ 0.85). Especially for imatinib, etoposide, erlotinib, oxaliplatin, gefitinib, gemcitabine, cisplatin, cytarabine, dasatinib, doxorubicin, docetaxel, paclitaxel, pemetrexed, lapatinib, lenalidomide with a combination of I 30).
  • NCI-H441, NCI-H520 non-small cell lung cancers
  • Cisplatin also showed synergistic effects in other non-small cell lung cancers (NCI-H2170, NCI-H226, NCI-H441, NCI-H520, NCI-H522, PC-14) as well as A549.
  • Doxorubicin also showed synergism in other small cell lung cancers (NCI-N417), similar to SBC-1.
  • Docetaxel also showed synergism in other non-small cell lung cancers (NCI-H2170), similar to NCI-H226.
  • Paclitaxel showed synergism in other non-small cell lung cancers (HCC827, NCI-H1975) as well as NCI-H2170.
  • Lapatinib showed synergism in other breast cancers (BT-474, JIMT-1, MDA-MB-361, MDA-MB-453, SK-BR-3, UACC-812) as well as UACC-893. .
  • the azabicyclic compound of the present invention or a salt thereof exhibits a strong synergistic action with a very wide range of antitumor agents having different action mechanisms.

Abstract

　顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ないＨＳＰ９０阻害剤を用いた新規な癌治療方法の提供。　下記一般式（１）で表されるアザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。

Description

アザ二環式化合物を用いたがん併用療法
　本発明は、アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤を組み合わせた抗腫瘍剤、及び他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤に関する。
　分子シャペロンと呼ばれる一群の蛋白質は、他の蛋白質の機能的な構造の形成促進や保持、正しい会合の促進、不必要な凝集の抑制、分解からの保護、分泌の促進など多面的に機能する（非特許文献１）。ＨＳＰ９０は細胞内全可溶性蛋白質の約１～２％と豊富に存在する分子シャペロンであるが、他のシャペロン蛋白質と異なり、大部分のポリペプチドの生合成に必要とされない（非特許文献１）。ＨＳＰ９０に相互作用しその構造形成や安定性を制御される主なクライアント蛋白質としては、シグナル伝達関連因子（例えばＥＲＢＢ１／ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＺＡＰ７０、ＫＩＴ、ＣＨＵＫ／ＩＫＫ、ＢＲＡＦ、ＲＡＦ１、ＳＲＣ、ＡＫＴ）、細胞周期制御因子（例えばＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ、ＰＬＫ１、ＢＩＲＣ５）、転写制御因子（例えばＨＩＦ－１α、ｐ５３、ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｅｓｔｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）が知られている（非特許文献２、３）。ＨＳＰ９０はこれら蛋白質の正常な機能を維持することで、細胞の増殖、生存に深く関わっている。さらに、癌化や癌の増悪を引き起こす突然変異型あるいはキメラ型の因子（例えばＢＣＲ－ＡＢＬ、ＮＰＭ－ＡＬＫ）はその正常な働きにＨＳＰ９０を必要とすることから、特に癌化・癌の生存・増殖・増悪・転移といった過程におけるＨＳＰ９０の重要性が示されている（非特許文献２）。
　ＨＳＰ９０のシャペロン機能をゲルダナマイシン等の特異的な阻害剤で抑制すると、クライアント蛋白質の不活性化及び不安定化と分解が起こり、その結果として細胞の増殖停止やアポトーシスが誘導される（非特許文献４）。ＨＳＰ９０の生理的機能上、ＨＳＰ９０阻害剤は癌の生存・増殖に関わる複数のシグナル伝達経路を同時に阻害できるという特徴を有することから、ＨＳＰ９０阻害剤は広範でかつ効果的な抗癌作用を持つ薬剤となり得る。また、癌細胞由来のＨＳＰ９０は正常細胞由来のＨＳＰ９０に比べ活性が高くＡＴＰや阻害剤に対する親和性が高いという知見から、ＨＳＰ９０阻害剤は癌選択性の高い薬剤となることが期待されている（非特許文献５）。現在、抗癌剤として複数のＨＳＰ９０阻害剤の臨床開発が進行しており、最も先行しているＧａｎｅｔｅｓｐｉｂは、単剤での開発に加えドセタキセル等の他の抗腫瘍剤との併用試験も実施されている（非特許文献６）。
　さらに、新しいタイプのＨＳＰ９０阻害剤についても報告がなされており（特許文献１）、より抗腫瘍効果が高く且つ副作用の少ないＨＳＰ９０阻害剤が求められている。
国際公開第２０１１／００４６１０号
Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｃａｎｃｅｒ　５，７６１－７７２（２００５） ＴＲＥＮＤＳ　ｉｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　６，１７－２７（２００４） Ｃｌｉｎ　Ｃａｎ　Ｒｅｓ　１５，９－１４（２００９） Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　８，３７０－３７４（２００８） Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　Ｕｐｄａｔｅｓ　１２，１７－２７（２００９） Ｉｎｖｅｓｔ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ．　３０（６）：２２０１－９（２０１２）
　本発明は、抗腫瘍効果が高く且つ副作用の少ないＨＳＰ９０阻害剤の使用方法を提供することにある。
　本発明者はこのような現状に鑑み、種々のＨＳＰ９０阻害剤と他の抗腫瘍剤との併用を検討した結果、ＨＳＰ９０阻害作用を有するアザ二環式化合物が作用機序の異なる非常に幅広い抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を顕著に増強することを見出した。
　すなわち本発明は、次の〔１〕～〔３６〕を提供するものである。
〔１〕下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。
〔２〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－ＳＲ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である〔１〕記載の抗腫瘍剤。
〔３〕アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである〔１〕又は〔２〕記載の抗腫瘍剤。
〔４〕他の抗腫瘍剤が、抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔５〕他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔６〕アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔７〕アザ二環式化合物又はその塩を含有する、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤であって、
　アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4、Ｒ1～Ｒ3は前記と同じ。）
で表される化合物である抗腫瘍効果増強剤。
〔８〕他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療するための、アザ二環式化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤であって、
　アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4、Ｒ1～Ｒ3は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物である抗腫瘍剤。
〔９〕アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤であって、
　アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4、Ｒ1～Ｒ3は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物である抗腫瘍剤。
〔１０〕他の抗腫瘍剤と併用投与して腫瘍を治療するための、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4、Ｒ1～Ｒ3は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
〔１１〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－ＳＲ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である〔１０〕記載の化合物又はその塩。
〔１２〕アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである〔１０〕又は〔１１〕記載の化合物又はその塩。
〔１３〕他の抗腫瘍剤が、抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である〔１０〕～〔１２〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔１４〕他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である〔１０〕～〔１３〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔１５〕アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする〔１０〕～〔１４〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔１６〕他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4及びＲ1～Ｒ3は前記と同じ。）
で表される化合物又はその塩。
〔１７〕他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療するための、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4及びＲ1～Ｒ3は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
〔１８〕他の抗腫瘍剤を組み合わせて腫瘍を治療するための、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4及びＲ1～Ｒ3は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
〔１９〕他の抗腫瘍剤と併用投与する抗腫瘍剤を製造するための、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4及びＲ1～Ｒ3は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔２０〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－ＳＲ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である〔１９〕記載の使用。
〔２１〕アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである〔１９〕又は〔２０〕記載の使用。
〔２２〕他の抗腫瘍剤が、抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である〔１９〕～〔２１〕のいずれかに記載の使用。
〔２３〕他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である〔１９〕～〔２２〕のいずれかに記載の使用。
〔２４〕アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする〔１９〕～〔２３〕のいずれかに記載の使用。
〔２５〕他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤製造のための、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4及びＲ1～Ｒ3は前記と同じ。）
で表される化合物又はその塩の使用。
〔２６〕他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療するための抗腫瘍剤製造のための、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4及びＲ1～Ｒ3は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔２７〕他の抗腫瘍剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤製造のための、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4及びＲ1～Ｒ3は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
〔２８〕下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4及びＲ1～Ｒ3は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤を併用投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。
〔２９〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－ＳＲ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である〔２８〕記載の治療方法。
〔３０〕アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである〔２８〕記載の治療方法。
〔３１〕他の抗腫瘍剤が、抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である〔２８〕記載の治療方法。
〔３２〕他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である〔２８〕記載の治療方法。
〔３３〕アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする〔２８〕～〔３２〕のいずれかに記載の治療方法。
〔３４〕アザ二環式化合物又はその塩を投与することを特徴とする他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強方法であって、
　アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4及びＲ1～Ｒ3は前記と同じ。）
で表される化合物である抗腫瘍効果増強方法。
〔３５〕他の抗腫瘍剤を投与された癌患者に、アザ二環式化合物又はその塩を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法であって、
　アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4及びＲ1～Ｒ3は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物である治療方法。
〔３６〕アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤を組み合わせて投与することを特徴とする腫瘍の治療方法であって、
　アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4及びＲ1～Ｒ3は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物である治療方法。
　本発明の抗腫瘍剤によれば、副作用の発症を抑えつつ、高い抗腫瘍効果を奏する癌治療を行うことが可能であり、よって癌患者の長期間の生存をもたらす。
ヒト非小細胞肺癌株　ＮＣＩ－Ｈ２１７０の腫瘍増殖速度に対する化合物１及びドセタキセルの組み合わせの効果を示す。 ヒト非小細胞肺癌株　ＮＣＩ－Ｈ４４１の腫瘍増殖速度に対する化合物１及びパクリタキセルの組み合わせの効果を示す。 ヒト胃癌株　ＮＣＩ－Ｎ８７の腫瘍増殖速度に対する化合物１及びシスプラチンの組み合わせの効果を示す。 ヒト小細胞肺癌株ＳＢＣ－１の腫瘍増殖速度に対する化合物１及びアムルビシンの組み合わせの効果を示す。
　本発明において他の抗腫瘍剤と優れた相乗作用をもたらすＨＳＰ９０阻害剤は、下記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｘ1～Ｘ4、Ｙ1～Ｙ4、Ｒ1～Ｒ3は前記と同じ。）
　本願明細書において「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル－アルキル基、アラルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルコキシ－アルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル－アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アラルキルオキシ－アルキル基、アルキルチオ基、シクロアルキル－アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル－アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１～３個である。
　前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基の１個～全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのアルキル基、トリフルオロメチル基などのハロゲノアルキル基が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル－アルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、ヒドロキシアルキル基としては、好ましくはヒドロキシ基を有する前記の炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素－炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２～６のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素－炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数２～６のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、又はこれらのアルコキシ基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、１－メチルプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、２－メチル－ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ペンタン－２－イルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，１－ジフルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、３－フルオロ－２－（フルオロメチル）－プロポキシ基、１，３－ジフルオロプロパン－２－イルオキシ基、２，２，３，３，３－ペンタフルオロ－１－プロポキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシ－アルキル基としては、好ましくは、前記の炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基で置換された前記の炭素数１～６のアルキル基を示し、メトキシメチル基、エトキシメチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル－アルコキシ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキルオキシ－アルキル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基を有する前記の炭素数１～６の直鎖又は分枝を有するアルキル基を示し、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキルチオ基を示す（炭素数１～６）アルキルチオ基であり、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル－アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、モノ又はジアルキルアミノ基としては、前記の炭素数１～６の直鎖又は分枝を有するアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示すモノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル－アルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ－ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１～６のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ－ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１～６のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、グリシルオキシ基、アラニルオキシ基、ロイシルオキシ基等のアミノ酸由来アシルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基により置換されたカルボニル基を示し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、１－メチルプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、２－メチル－ブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ペンタン－２－イルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキルオキシカルボニル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基により置換されたカルボニル基を示し、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、ナフチルエチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、カルバモイル基としては、－ＣＯＮＨ2基、（モノ又はジアルキル）カルバモイル基、（モノ又はジアリール）カルバモイル基、（Ｎ－アルキル－Ｎ－アリール）カルバモイル基、ピロリジノカルバモイル基、ピペリジノカルバモイル基、ピペラジノカルバモイル基、モルホリノカルバモイル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和若しくは不飽和複素環基としては、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を、好ましくは１～４個有する単環性又は二環性の飽和又は５～１０員の不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和複素環オキシ基としては、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基等を有するオキシ基を示し、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基が挙げられる。
　一般式（Ｉ）中、Ｘ1はＣＨ又はＮを示す。また、一般式（Ｉ）中、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示す。これらのＸ1～Ｘ4の定義から、一般式（Ｉ）中のアザ二環骨格の例としては、次の構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
　これらの骨格のうち、（Ａ－３）及び（Ａ－６）が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ1で表される「置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」の「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」としては、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環基が好ましく、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の不飽和複素環基及びＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する二環性の９～１０員の不飽和複素環基がより好ましい。当該複素環基としては、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、ピロロピリジン、インダゾール、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、キメゾリン又はキノキサリンを有する基が好ましい。さらに、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピリジン、インドール、ピロロピリジン、ベンゾフラン、キノリン又はテトラヒドロキノリンを有する基が好ましく、イミダゾール、ピリジン又はキノリンを有する基が特に好ましい。
　具体例としては、１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、１Ｈ－イミダゾール－２－イル基、１Ｈ－イミダゾール－４－イル基、１Ｈ－ピラゾール－１－イル基、１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、チオフェン－２－イル基、チオフェン－３－イル基、フラン－２－イル基、フラン－３－イル基、ピロール－１－イル基、ピロール－２－イル基、ピロール－３－イル基、オキサゾール－２－イル基、オキサゾール－４－イル基、オキサゾール－５－イル基、イソオキサゾール－３－イル基、イソオキサゾール－４－イル基、イソオキサゾール－５－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－３－イル基、チアゾール－４－イル基、チアゾール－５－イル基、イソチアゾール－２－イル基、イソチアゾール－４－イル基、イソチアゾール－５－イル基、ピラゾール－１－イル基、ピラゾール－３－イル基、ピラゾール－４－イル基、１，２，３－トリアゾール－１－イル基、１，２，３－トリアゾール－４－イル基、１，２，４－トリアゾール－１－イル基、１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１，２，４－トリアゾール－４－イル基、テトラゾール－１－イル基、テトラゾール－５イル基、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピラジン－２－イル基、ピラジン－３－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、ピリミジン－５－イル基、ピリミジン－６－イル基、ピリダジン－３－イル基、ピリダジン－４－イル基、インドール－１－イル基、インドール－２－イル基、インドール－３－イル基、インドール－４－イル基、インドール－５－イル基、インドール－６－イル基、インドール－７－イル基、イソインドール－１－イル基、イソインドール－２－イル基、イソインドール－４－イル基、イソインドール－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル基、１Ｈ－インダゾール－１－イル基、１Ｈ－インダゾール－３－イル基、１Ｈ－インダゾール－４－イル基、１Ｈ－インダゾール－５－イル基、１Ｈ－インダゾール－６－イル基、１Ｈ－インダゾール－７－イル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラン－２－イル基、ベンゾフラン－３－イル基、ベンゾフラン－４－イル基、ベンゾフラン－５－イル基、ベンゾフラン－６－イル基、ベンゾフラン－７－イル基、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル基、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル基、ベンゾイミダゾール－１－イル基、ベンゾイミダゾール－２－イル基、ベンゾイミダゾール－４－イル基、ベンゾイミダゾール－５－イル基、ベンゾオキサゾール－２－イル基、ベンゾオキサゾール－４－イル基、ベンゾオキサゾール－５－イル基、ベンゾチアゾール－２－イル基、ベンゾチアゾール－４－イル基、ベンゾチアゾール－５－イル基、プリン－２－イル基、プリン－６－イル基、プリン－７－イル基、プリン－８－イル基、キノリン－２－イル基、キノリン－３－イル基、キノリン－４－イル基、キノリン－５－イル基、キノリン－６－イル基、キノリン－７－イル基、キノリン－８－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－４－イル基、イソキノリン－１－イル基、イソキノリン－３－イル基、イソキノリン－４－イル基、イソキノリン－５－イル基、イソキノリン－６－イル基、イソキノリン－７－イル基、イソキノリン－８－イル基、キナゾリン－４－イル基、キノキサリン－２－イル基、キノキサリン－５－イル基、キノキサリン－６－イル基等が挙げられ、好ましくは１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、ピラゾール－４－イル基、チオフェン－３－イル基、フラン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、インドール－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、ベンゾフラン－２－イル基、キノリン－３－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基であり、より好ましくは１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、インドール－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、ベンゾフラン－２－イル基、キノリン－３－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基であり、特に好ましくは１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、ピリジン－３－イル基、キノリン－３－イル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ1で表される上記の不飽和複素環基の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはアルキル基、アルコキシ基、アルコキシ－アルキル基、アラルキル基、アラルキルオキシ－アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アシル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基から選ばれ、その個数は１～３個である。より好ましくはアルキル基；アルコキシ基；アルキル基、ハロゲノアルキル基、アラルキル基又はヒドロキシアルキル基を有していてもよい不飽和複素環基；アルキル基、アルコキシ基又はカルバモイル基を有していてもよい芳香族炭化水素基から選ばれ、その個数は１～３個である。ここでＲ1で表される不飽和複素環上に置換し得る不飽和複素環基としては、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン等が挙げられる。また、芳香族炭化水素基としては、フェニル、ナフチルが挙げられる。
　上記のＲ1で表される不飽和複素環基の「置換基」の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、１－メチルプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－（ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピリミジン－５－イル基、フラン－２－イル基、フラン－３－イル基、チオフェン－３－イル基、フェニル基、４－メトキシフェニル基、４－カルバモイルフェニル基、４－イソプロピルカルバモイルフェニル基、４－ジメチルカルバモイルフェニル基が例示できる。
　具体的な好ましいＲ1としては、１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（４－カルバモイルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（チオフェン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、５－メチル－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（フラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（フラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（１－ヒドロシキメチル）－（１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（１－（ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（１－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、４－（１－（ベンジルオキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール１－イル基、１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール１’－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、５－メトキシピリジン－３－イル基、６－メトキシピリジン－３－イル基、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール４－イル基、１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、１－メトキシメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基、キノリン－３－イル基、チオフェン－３－イル基、フラン－２－イル基、ベンゾフラン－２－イル基が挙げられ、より好ましくは１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、キノリン－３－イル基、４－（１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基であり、特に好ましくは４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、キノリン－３－イル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基」の「炭素数１～６アルキル基」は、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基である。
　Ｒ2で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。このうち、置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
　ハロゲン原子が置換したアルキル基としては、炭素数１～６ハロゲノアルキル基が好ましく、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
　Ｒ2で表される「炭素数２～６のアルケニル基」は、前記の炭素数２～６のアルケニル基を示し、好ましくはビニル基である。当該アルケニル基の置換基としては、前記の置換基が例示される。
　Ｒ2としては、置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基がより好ましく、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６アルキル基、炭素数２～６のアルケニル基がさらに好ましく、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～４アルキル基が特に好ましい。
　Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示す。このうち、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨである場合が好ましく、Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨである場合がより好ましい。これらの好ましい態様を構造式で示せば、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ）
　上記のうち、（ｂ１）及び（ｂ２）が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示す。このうち、－ＣＯ－Ｒ5が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル基、炭素数２～６アルケニル基、炭素数１～６アルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－ＳＲ8又は－ＣＯ－Ｒ9を示す。このうち、Ｒ4はハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－ＳＲ8又は－ＣＯ－Ｒ9であるのが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）であるのがより好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「ハロゲン原子」は、前記のハロゲン原子を示し、好ましくは塩素原子である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」の「炭素数１～６のアルキル基」は、前記の炭素数１～６のアルキル基を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基である。Ｒ4で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはエチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のモノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基、ピロリジル基、モルホリノ基等のＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「炭素数３～７のシクロアルキル基」は、前記の炭素数３～７のシクロアルキル基を示し、好ましくはシクロプロピル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「炭素数２～６アルケニル基」は、前記の炭素数２～６アルケニル基を示し、好ましくはビニル基、プロペ－１－エン－２－イル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「炭素数１～６のアルコキシ基」は、前記の炭素数１～６のアルコキシ基を示し、好ましくはメトキシ基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ5で表される「置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」の「モノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」は、前記のモノ又はジアルキルアミノ基を示し、好ましくはモノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である。Ｒ5で表される「置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
　Ｒ5としては、アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基がより好ましく、アミノ基が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基」の「炭素数１～６アルキル基」は、前記の炭素数１～６アルキル基を示し、好ましくはエチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ペンチル基である。Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはヒドロキシル基、シクロヘキシル基等の炭素数３～７シクロアルキル基、ピロリジル基、モルホリノ基等の飽和複素環基、ピリジル基等の不飽和複素環基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のモノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基、メチルチオ基等の（炭素数１～６アルキル）チオ基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６アルコキシ基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「炭素数１～６のハロゲノアルキル基」は、前記の炭素数１～６のハロゲノアルキル基を示し、好ましくは２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数３～７シクロアルキル基」の「炭素数３～７シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数３～７シクロアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはヒドロキシル基、アミノ基、アミノ酸基由来アシルオキシ基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基等である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、前記のアラルキル基を示し、好ましくは炭素数７～１２のアラルキル基であり、具体的にはベンジル基である。Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。具体的な置換基としては、ピロリジニル基等の飽和複素環基等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル基である。Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはハロゲン原子、メチルチオ基等のアルキルチオ基、モルホリノ基等の飽和複素環基、ピロリジン－カルボニル基等の置換カルバモイル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「飽和複素環基」は、前記の飽和複素環基を示し、好ましくはピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基である。Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはメチル基等の炭素数１～６のアルキル基、アセチル基等のアシル基、２，６－ジヒドロキシピリミジニル－４－カルボニル基等の飽和複素環基を有するカルボニル基、２－アミノアセチル基等のアミノアルキルカルボニル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「不飽和複素環基」は、前記の不飽和複素環基を示し、好ましくはピリジル基、オキサゾリル基である。Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「飽和複素環基」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１～４個有する単環性又は二環性の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基を示す。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6とＲ7の組み合せとしては、Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成してもよいものが好ましい。さらに好ましくは、Ｒ6が水素原子であり、Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である場合であり、特に好ましくは、Ｒ6が水素原子であり、Ｒ7が置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基である場合である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい炭素数３～７シクロアルキル基」の「炭素数３～７シクロアルキル基」は、前記の炭素数３～７シクロアルキル基を示し、好ましくはシクロヘキシル基である。Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい炭素数３～７シクロアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはヒドロキシル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」は、前記の炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル基である。Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはヒドロキシル基である。
　Ｒ8としては、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基が好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ9で表される「置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」の「モノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」は、前記のモノ又はジアルキルアミノ基を示し、好ましくはモノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である。Ｒ9で表される「置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
　Ｒ9としては、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基が好ましく、水素原子が特に好ましい。
　本発明の好適なアザ二環式化合物は、一般式（Ｉ）中、Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－ＳＲ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である。
　より具体的なアザ二環式化合物としては、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド（以下、化合物１と称す）である。
　本発明のアザ二環式化合物の塩としては、薬学的に許容できる塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基、又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。
　なお、本発明のアザ二環式化合物又はその塩は、例えば、国際公開第ＷＯ２０１１／００４６１０号パンフレットに記載の方法に準じて合成することができる。
　後述する実施例のとおり、本発明のアザ二環式化合物又はその塩は、作用機序の異なる非常に幅広い抗腫瘍剤と併用投与すると、抗腫瘍効果が相乗的に増強する。本発明における「他の抗腫瘍剤」とは、抗腫瘍活性を有する薬剤であれば特に制限されず、その形態としては、低分子化合物、抗体及び核酸のいずれであってもよい。本発明のアザ二環式化合物又はその塩と相乗作用を示す具体的な抗腫瘍剤としては、例えばアムルビシン、ドキソルビシン、ドキシル、エピルビシン、マイトマイシンＣ等の抗腫瘍性抗生物質；シクロフォスファミド、ニムスチン等のアルキル化剤；シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等のプラチナ製剤；５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ－１、一般名「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤」（商品名：「ティーエスワン」））、テガフール・ウラシル（ＵＦＴ、一般名「テガフール・ウラシル配合剤」（商品名：「ユーエフティ」））、カペシタビン、ドキシフルリジン、５－フルオロ－２’－デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）、ゲムシタビン、シタラビン等のピリミジン系代謝拮抗剤；フルダラビン、ベンダムスチン、クラドリビン、ネララビン等のプリン系代謝拮抗剤；ペメトレキセド、メトトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤；パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、イリノテカン、エトポシド等の植物アルカロイド系抗腫瘍剤；レナリドミド等の免疫調節薬；イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ボルテゾミブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、ＺＤ６２４４等の低分子分子標的薬；ベバシヅマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ等の抗体分子標的薬等が挙げられる。このうち、本発明のアザ二環式化合物又はその塩と併用した場合の抗腫瘍効果の相乗作用の観点から、抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上が好ましい。
　具体的な抗腫瘍剤としては、本発明のアザ二環式化合物又はその塩と併用した場合の抗腫瘍効果の相乗作用の観点から、アムルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、シスプラチン、オキサリプラチン、５－ＦＵ、ＴＳ－１、ＵＦＴ、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、イリノテカン、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ボルテゾミブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ及びＺＤ６２４４から選ばれる１種以上が好ましく、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上がより好ましく、アムルビシン、シスプラチン、エトポシド、ゲムシタビン、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル及びクリゾチニブから選ばれる１種以上が特に好ましい。
　本発明の抗腫瘍剤の対象となる癌としては、具体的には、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）など）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌等）、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、皮膚癌（悪性黒色腫、表皮癌等）、血液がん（多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病等）等が挙げられる。このうち、本発明のアザ二環式化合物又はその塩と併用した場合の抗腫瘍効果の相乗作用の観点から、消化器癌、肺癌、乳癌、皮膚癌又は血液がんが好ましく、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胆嚢癌、膵癌、胃癌、皮膚癌又は血液がんがより好ましい。なお、ここで癌には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓など）に転移した癌をも含む。また、本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであっても、腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法であってもよい。
　本発明の抗腫瘍剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。
　本発明の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、各有効成分が抗腫瘍効果発揮する範囲で適宜選択され、各有効成分は同時又は間隔を空けて別々に投与される。
　本発明の抗腫瘍剤は、各有効成分の投与形態や投与スケジュールに基づき、各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化してもよく、一つの剤形にまとめて製剤化してもよい。また、各製剤を併用投与に適した１個のパッケージにまとめて製造販売してもよく、また各製剤を別個のパッケージに分けて製造販売してもよい。
　本発明における抗腫瘍剤は、その投与形態に応じて、薬学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
　本発明はまた、癌患者に対する他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための本発明のアザ二環式化合物又はその塩を含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
　本発明はまた、他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療するための本発明のアザ二環式化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
　本発明はまた、本発明のアザ二環式化合物又はその塩と、癌患者に対して本発明のアザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤を併用投与することを記載した使用説明書を含むキット製剤に関する。ここで「使用説明書」とは、上記投与量が記載されたものであればよく、法的拘束力の有無を問わないが、上記投与量が推奨されているものが好ましい。具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤とは、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。
　次に実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１：化合物１とドセタキセルとの組み合わせは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞ＮＣＩ－Ｈ２１７０を有するヌードマウス異種移植モデルのヒト腫瘍細胞に対して増強された抗腫瘍活性を示す
　ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞株であるＮＣＩ－Ｈ２１７０（ＡＴＣＣ　＃ＣＲＬ－５９２８）はＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ，ＵＳＡ）から得た。１０％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ－１６４０（４．５ｇ／Ｌ　グルコース、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ及び１ｍＭ　ピルビン酸ナトリウム含有）（和光純薬株式会社）培地において、細胞株を培養した。液体窒素中に凍結保存されていた細胞を３７℃で急速に解凍し、培地を含有する組織培養フラスコへ移し、５％　ＣＯ2インキュベータ中において３７℃で増殖させた。ＮＣＩ－Ｈ２１７０細胞株は週１～２回、１：５～１：１０の比で継代した。７５ｃｍ2フラスコに８０～９０％コンフルエントの状態まで増殖させた細胞を室温のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）１０ｍＬで洗浄し、次いで０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ　１０ｍＬを添加し、細胞がフラスコの表面から離れるまでインキュベートした。トリプシンを不活性化するために培地１０ｍＬを添加し、細胞浮遊液を回収し、遠心分離後、細胞ペレットを増殖培地１０ｍＬに再懸濁し培地３０ｍＬを入れた１７５ｃｍ2フラスコへ播種し、５％　ＣＯ2インキュベータ中において３７℃でインキュベートした。フラスコが８０～９０％コンフルエンスに達したら、マウスへの移植に十分な細胞が得られるまで、上記の継代を繰り返した。
　５週齢のＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウス（ヌードマウス）を、ＣＲＥＡ　Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ．から得た。動物を１２時間／１２時間の明／暗サイクルでマイクロアイソレーター中に５～６／ケージで収容し、使用前に少なくとも１週間馴化させ、通常の飼料を適宜与えた。移植時に動物は６～８週齢であった。ヌードマウスにＮＣＩ－Ｈ２１７０細胞を移植するために、細胞を上述のように収集し、ＰＢＳ中で洗浄し、５０％　ＰＢＳおよび５０％　Ｍａｔｒｉｇｅｌ基底膜マトリックス（＃３５６２３７；ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｂｅｄｆｏｒｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）中に５×１０7細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。１ｍＬツベルクリン用シリンジと２５Ｇの注射針を用いて、ヌードマウスの右側背部の皮下に５×１０6細胞／０．１ｍＬずつ細胞懸濁液を移植した。
　次いで、１００～３００ｍｍ3の腫瘍体積（ＴＶ）に達するまで，移植後１～２週間増殖させた。腫瘍径測定にはデジマチックキャリパを用い、腫瘍の長径及び短径を測定し、下式よりＴＶを算出した。
（数１）
　ＴＶ（ｍｍ3）＝（長径×短径2）／２、長径及び短径の単位はｍｍ
　腫瘍体積の非常に小さなまたは大きな動物を除外し、ＴＶを指標とする層化無作為割付法により、各群に動物を割り付けた。評価項目として、ＴＶから相対腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ：　ＲＴＶ）を算出した。また、評価指標として試験終了日におけるＣｏｎｔｒｏｌ群のＲＴＶに対する薬剤投与群のＲＴＶ比であるＴｒｅａｔｍｅｎｔ／Ｃｏｎｔｒｏｌ（Ｔ／Ｃ）値（％）を算出した。ＲＴＶ及びＴ／Ｃ　（％）は次式により算出した。
（数２）
　ＲＴＶ＝ＴＶn／ＴＶ1
　Ｔ／Ｃ（％）＝（試験終了日における各薬剤投与群の平均ＲＴＶ）／（試験終了日におけるコントロール群の平均ＲＴＶ）×１００
　ＴＶ1はＤａｙ１の腫瘍体積を示す。
　化合物１を処方するために、０．５％ヒプロメロース水溶液を調製した。ビーカーにヒプロメロースを秤量し、調製量の約８０％の蒸留水（株式会社大塚製薬工場）を加えた。攪拌器を用いて低温室で一晩攪拌することで完全に溶解させ、メスシリンダーに移し、蒸留水を加えて調製量にメスアップした。化合物１を必要量秤量し、メノウ乳鉢で粉砕後、０．５％　ヒプロメロース水溶液で所定の濃度に懸濁し、超音波処理を行い均質な懸濁液にした。この懸濁液を体重１ｋｇ当たり１０ｍＬで経口投与した。なお、懸濁液は投与時以外、冷蔵庫で保存した。この懸濁液は冷蔵保存時に２週間安定である。
　ドセタキセルはタキソテール（登録商標）点滴静注用８０ｍｇ（サノフィ・アベンティス株式会社）を添付文書の通りに溶解した後、投与直前に所定の濃度になるよう生理食塩液を用いて希釈調製した。投与初日に、体重１ｋｇ当たり５ｍＬで静脈内投与した。
　化合物１　５ｍｇ／ｋｇ体重の処置及びドセタキセル１５ｍｇ／ｋｇ体重の処置は、ヌードマウスのＮＣＩ－Ｈ２１７０腫瘍増殖をいずれも僅かに阻害し、Ｔ／Ｃ値は各々７２、８６であった。これに対して、５ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１と１５ｍｇ／ｋｇ体重のドセタキセルの組み合わせでの併用処置は、ヌードマウスのＮＣＩ－Ｈ２１７０腫瘍増殖を更に阻害し、Ｔ／Ｃ値は４３であった。さらに、１０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１及び３０ｍｇ／ｋｇ体重のドセタキセルを単独又は併用で用いた処置を行ったが、各併用処置群について観察された効果は、いずれかの単一薬剤群のみについて観察されたものよりも有意に大きかった（Ｐ＜０．０５；Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ－Ｕｎｉｏｎ　ｔｅｓｔ）。結果を図１に示す。試験期間終了日の平均体重変化率はコントロール群に対して、化合物１＋ドセタキセル併用処置群はいずれも過度の毒性を伴わないものであった。
実施例２：化合物１とパクリタキセルとの組み合わせはＮＳＣＬＣ　ＮＣＩ－Ｈ４４１細胞を有するヌードマウス異種移植モデルのヒト腫瘍細胞に対して増強された抗腫瘍活性を示す
　実施例１での記載に準じて、ヌードマウスにＮＣＩ－Ｈ４４１細胞（ＡＴＣＣ　＃ＨＴＢ－１７４）を移植した。大多数の腫瘍が１００～３００ｍｍ3に達するまで、移植後約１週間増殖させた。
　パクリタキセルを処方するために、必要量秤量し、調製量の１０％のエタノール（ナカライテスク株式会社）を添加し、超音波処理をすることにより溶解させた。次にエタノールと等量のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬ（ナカライテスク株式会社）を添加し、超音波処理をすることにより溶解させた。投与直前に調製量の１０％の生理食塩液を添加、混合しパクリタキセル投与液を調製した。投与初日に、体重１ｋｇ当たり５ｍＬで静脈内投与した。
　図２に示されるように、５ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１の処置及びと３０ｍｇ／ｋｇ体重のパクリタキセルの処置は、ヌードマウスのＮＣＩ－Ｈ４４１腫瘍増殖をいずれも阻害し、Ｔ／Ｃ値は各々６３、４１であった．これに対して、これらの薬剤の併用処置は、ヌードマウスのＮＣＩ－Ｈ４４１腫瘍増殖効果が増強され、Ｔ／Ｃ値は２８であった。さらに、１５ｍｇ／ｋｇ体重又は６０ｍｇ／ｋｇ体重のドセタキセルの単独処置及び５ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１との併用処置を行ったが、各併用処置群について観察された効果は、いずれか単一薬剤のみの処置の群で観察された効果より有意（Ｐ＜０．０５；Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ－Ｕｎｉｏｎ　ｔｅｓｔ）に増強されていた。試験期間終了日の体重変動を指標とした毒性はコントロール群に対して、化合物１＋パクリタキセル併用処置群は十分許容範囲内であった。また、胃癌株においても同様の結果が得られた。
実施例３：化合物１とシスプラチンとの組み合わせは胃癌株　ＮＣＩ－Ｎ８７細胞を有するヌードマウス異種移植モデルのヒト腫瘍細胞に対して増強された抗腫瘍活性を示す
　実施例１での記載に準じて、ヌードマウスにＮＣＩ－Ｎ８７細胞（ＡＴＣＣ　＃ＣＲＬ－５８２２）を移植した。大多数の腫瘍が１００～３００ｍｍ3に達するまで、移植後約１週間増殖させた。
　シスプラチンはブリブラチン注２５ｍｇ（ブリストル・マイヤーズ株式会社）を添付文書の通りに溶解した後、投与直前に所定の濃度になるよう生理食塩液を用いて希釈調製した。投与初日に、体重１ｋｇ当たり１４．０ｍＬで静脈内投与した。
　図３に示されるように、５ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１の処置と７ｍｇ／ｋｇ体重のシスプラチンの処置は、ヌードマウスのＮＣＩ－Ｎ８７腫瘍増殖をいずれも阻害し、Ｔ／Ｃ値は各々５１、６５であった。これに対して、これらの薬剤の併用処置では、ヌードマウスのＮＣＩ－Ｎ８７腫瘍増殖効果が増強され、Ｔ／Ｃ値は２６であった。さらに、１０ｍｇ／ｋｇ体重又は２０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１の単独処置及び７ｍｇ／ｋｇ体重のシスプラチンとの併用処置を行ったが、各併用処置群について観察された効果は、いずれか単一薬剤のみの処置の群で観察された効果より有意（Ｐ＜０．０５；Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ－Ｕｎｉｏｎ　ｔｅｓｔ）に増強されていた。試験期間終了日の体重変動を指標とした毒性はコントロール群に対して、化合物１＋シスプラチン併用処置群は十分許容範囲内であった。
実施例４：化合物１とアムルビシンとの組み合わせは小細胞肺癌株　ＳＢＣ－１細胞を有するヌードマウス異種移植モデルのヒト腫瘍細胞に対して増強された抗腫瘍活性を示す
　実施例１での記載に準じて、ヌードマウスにＳＢＣ－１細胞（Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ　Ｂａｎｋから購入、＃ＪＣＲＢ０８１６）を移植した。大多数の腫瘍が１００～３００ｍｍ3に達するまで、移植後約１週間増殖させた。
　アムルビシンはカルセド（登録商標）注射用２０ｍｇ（大日本住友製薬株式会社）を添付文書の通りに溶解した後、投与直前に所定の濃度になるよう生理食塩液を用いて希釈調製した。投与初日に、体重１ｋｇ当たり１０．０ｍＬで静脈内投与した。
　化合物１は第１、３、５、８、１０、１２日に体重１ｋｇ当たり１０．０ｍＬで経口投与した。
　図４に示されるように、２８ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１の処置と化合物１と１２．５ｍｇ／ｋｇ体重のアムルビシンの処置は、ヌードマウスのＳＢＣ－１腫瘍増殖をいずれも阻害し、Ｔ／Ｃ値は各々４９、４０であった。これに対して、これらの薬剤の併用処置では、ヌードマウスのＳＢＣ－１腫瘍増殖効果が増強され、Ｔ／Ｃ値は１７であった。さらに、２０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１の単独処置及び１２．５ｍｇ／ｋｇ体重のアムルビシンとの併用処置を行ったが、各併用処置群について観察された効果は、いずれか単一薬剤のみの処置の群で観察された効果より有意（Ｐ＜０．０５；Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ－Ｕｎｉｏｎ　ｔｅｓｔ）に増強されていた。試験期間終了日の体重変動を指標とした毒性はコントロール群に対して、化合物１＋ドセタキセル併用処置群は十分許容範囲内であった。
実施例５：化合物１およびクリゾチニブのインビトロ組み合わせ分析
Ａ　材料及び方法
　１０％ウシ胎仔血清（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含むＲＰＭＩ－１６４０培地（和光純薬工業）中において、ヒト胃癌細胞株ＮＵＧＣ－４とＭＫＮ４５（Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ　Ｂａｎｋ，ＨＳＲＲＢ）を増殖させた。いずれの細胞も３７℃、５％　ＣＯ2で維持し、１週当たり１～２回、１：５～１：２０の比で継代した。
細胞生存率アッセイ
　ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを使用して、細胞生存率を測定した。細胞を常法により回収し、１０％ウシ胎仔血清と抗生物質（ペニシリンとストレプトマイシン）を含むＲＰＭＩ－１６４０培地に懸濁し、３８４ウェルプレートに播種した。播種数は１ウェルあたり５００個／２０μＬとした。３７℃、５％　ＣＯ2で２４時間インキュベートしたのち、クリゾチニブと化合物１ないしＶｅｈｉｃｌｅ（ＤＭＳＯ）を含む培地を５μＬ添加した。クリゾチニブは１０μＭから始まる３倍希釈系列９点およびゼロ濃度（ＤＭＳＯ）、化合物１は１０μＭから始まる３倍希釈系列７点およびゼロ濃度（ＤＭＳＯ）とし、それらの全ての８０通りの組み合わせを検討した。各組み合わせに対し、４ウェルを割り当てた。さらに３７℃、５％　ＣＯ2で７２時間インキュベートした。１ウェルあたり２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ液を添加し、１０分間室温でインキュベートしたのち、化学発光をプレートリーダーであるＥｎｖｉｓｉｏｎで測定した。得られたデータから各組み合わせの４ウェルの平均値を算出し、Ｖｅｈｉｃｌｅを含む培地を添加したコントロールに対して標準化された細胞生存率を計算した。細胞生存率を１から減算することにより、Ｆａ（Ｆｒａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｆｆｅｃｔ）値を算出した。
　メジアンエフェクト解析ソフトウェアＣａｌｃｕＳｙｎ　２．０（ＣａｌｃｕＳｙｎ，Ｉｎｃ．）を使用して、各薬剤についての半数阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。引き続いて、薬剤の各組み合わせ濃度におけるコンビネーションインデックス（ＣＩ）を決定した。１を超える、１に等しい、または１未満のＣＩは、それぞれ、拮抗、相加または相乗作用を示す（表１）（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｒｅｖ．　２００６；５８（３）：６２１－８１、　ＢＭＣ　Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ａｌｔｅｒｎ　Ｍｅｄ．　２０１３；１３：２１２．、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．　２００５；２５（３Ｂ）：１９０９－１７．）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　また、Ｆａ値が１に近ければ一方の薬剤の効果が強すぎる濃度域、０に近ければいずれの薬剤の効果が弱すぎる濃度域と考えられ、相乗効果を議論するには適当では無いため、ＮＵＧＣ－４細胞において化合物１とクリゾチニブの全８０通りの濃度の組み合わせによって算出されたＦａ値から、０．２≦Ｆａ≦０．８となるような両薬剤の濃度の組み合わせを抽出し、ＣａｌｃｕＳｙｎによる線形曲線フィッティングへ供して、ＣＩを得た。
Ｂ　結果
　得られたＣＩと、それを与える両薬剤の濃度を検討し、ＣＩが中程度以上の相乗作用（０．８５未満）となる両薬剤のそれぞれの濃度域を見出した（表２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　ＮＵＧＣ－４細胞において、化合物１が１３．７１７４ｎＭから１１１１．１１ｎＭでありクリゾチニブが４．５７２４７ｎＭから４１．１５２３ｎＭである濃度域では、強力な相乗作用を示す組み合わせが多数見出された。これらの濃度域においては、それぞれの薬剤の用量の相加効果から予想されるよりも多くの細胞死をもたらしたことを意味している。
　また、ＭＫＮ４５細胞に対しても、上記のＮＵＧＣ－４細胞に対する結果と同様に、化合物１とクリゾチニブを同時に添加して７２時間インキュベートした場合、化合物１が１３．７１７４ｎＭから３７０．３７ｎＭでありクリゾチニブが１３．７１７４ｎＭから１２３．４５７ｎＭである濃度域では、強力な相乗作用を示す組み合わせが多数見出された（表３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
実施例６：化合物１およびその他の抗腫瘍剤のインビトロ組み合わせ分析
　上記以外の細胞株に対する、化合物１と他の抗腫瘍剤の組み合わせについても、同様のインビトロ組み合わせ分析を行った。表４～表３９に示した抗腫瘍剤は全て化合物１との中程度以上の相乗作用（ＣＩ＜０．８５）を示した。特にイマチニブ、エトポシド、エルロチニブ、オキサリプラチン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、シスプラチン、シタラビン、ダサチニブ、ドキソルビシン、ドセタキセル、パクリタキセル、ペメトレキセド、ラパチニブ、レナリドミドでは、１つ以上の濃度の組み合わせにおいて強力な相乗効果（ＣＩ＜０．３０）を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
　なお、ゲムシタビンは、他の非小細胞肺癌（ＮＣＩ－Ｈ４４１、ＮＣＩ－Ｈ５２０）においてもＮＣＩ－Ｈ５２２と同様に相乗作用を示した。シスプラチンは、他の非小細胞肺癌（ＮＣＩ－Ｈ２１７０、ＮＣＩ－Ｈ２２６、ＮＣＩ－Ｈ４４１、ＮＣＩ－Ｈ５２０、ＮＣＩ－Ｈ５２２、ＰＣ－１４）においてもＡ５４９と同様に相乗作用を示した。ドキソルビシンは、他の小細胞肺癌（ＮＣＩ－Ｎ４１７）においてもＳＢＣ－１と同様に相乗作用を示した。ドセタキセルは、他の非小細胞肺癌（ＮＣＩ－Ｈ２１７０）においてもＮＣＩ－Ｈ２２６と同様に相乗作用を示した。パクリタキセルは、他の非小細胞肺癌（ＨＣＣ８２７、ＮＣＩ－Ｈ１９７５）においてもＮＣＩ－Ｈ２１７０と同様に相乗作用を示した。ラパチニブは、他の乳癌（ＢＴ－４７４、ＪＩＭＴ－１、ＭＤＡ－ＭＢ－３６１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＫ－ＢＲ－３、ＵＡＣＣ－８１２）においてもＵＡＣＣ－８９３と同様に相乗作用を示した。
　以上のとおり、本発明のアザ二環式化合物又はその塩は、作用機序の異なった非常に幅広い抗腫瘍剤と強力な相乗作用を示すことが明らかになった。

Claims (36)

  1. 　下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。
  2. 　アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
    Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
    Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
    Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
    Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
    Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
    Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－ＳＲ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
    Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
    Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
    Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；
    Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；
    Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である請求項１記載の抗腫瘍剤。
  3. 　アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである請求項１又は２記載の抗腫瘍剤。
  4. 　他の抗腫瘍剤が、抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である請求項１～３のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  5. 　他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である請求項１～４のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  6. 　アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする請求項１～５のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  7. 　アザ二環式化合物又はその塩を含有する、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤であって、
    　アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表される化合物である抗腫瘍効果増強剤。
  8. 　他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療するための、アザ二環式化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤であって、
    　アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物である抗腫瘍剤。
  9. 　アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤であって、
    　アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物である抗腫瘍剤。
  10. 　他の抗腫瘍剤と併用投与して腫瘍を治療するための、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
  11. 　アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
    Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
    Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
    Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
    Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
    Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
    Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－ＳＲ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
    Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
    Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
    Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；
    Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；
    Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である請求項１０記載の化合物又はその塩。
  12. 　アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである請求項１０又は１１記載の化合物又はその塩。
  13. 　他の抗腫瘍剤が、抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である請求項１０～１２のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  14. 　他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である請求項１０～１３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  15. 　アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする請求項１０～１４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  16. 　他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表される化合物又はその塩。
  17. 　他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療するための、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
  18. 　他の抗腫瘍剤を組み合わせて腫瘍を治療するための、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
  19. 　他の抗腫瘍剤と併用投与する抗腫瘍剤を製造するための、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物又はその塩の使用。
  20. 　アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
    Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
    Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
    Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
    Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
    Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
    Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－ＳＲ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
    Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
    Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
    Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；
    Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；
    Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である請求項１９記載の使用。
  21. 　アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである請求項１９又は２０記載の使用。
  22. 　他の抗腫瘍剤が、抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である請求項１９～２１のいずれか１項記載の使用。
  23. 　他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である請求項１９～２２のいずれか１項記載の使用。
  24. 　アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする請求項１９～２３のいずれか１項記載の使用。
  25. 　他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤製造のための、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表される化合物又はその塩の使用。
  26. 　他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療するための抗腫瘍剤製造のための、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物又はその塩の使用。
  27. 　他の抗腫瘍剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤製造のための、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物又はその塩の使用。
  28. 　下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤を併用投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。
  29. 　アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
    Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
    Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
    Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
    Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
    Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
    Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－ＳＲ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
    Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
    Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
    Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；
    Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；
    Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である請求項２８記載の治療方法。
  30. 　アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである請求項２８記載の治療方法。
  31. 　他の抗腫瘍剤が、抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である請求項２８記載の治療方法。
  32. 　他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である請求項２８記載の治療方法。
  33. 　アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする請求項２８～３２のいずれか１項記載の治療方法。
  34. 　アザ二環式化合物又はその塩を投与することを特徴とする、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強方法であって、
    　アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表される化合物である抗腫瘍効果増強方法。
  35. 　他の抗腫瘍剤を投与された癌患者にアザ二環式化合物又はその塩を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法であって、
    　アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物である治療方法。
  36. 　アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤を組み合わせて投与することを特徴とする腫瘍の治療方法であって、
    　アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     （式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
    Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
    Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
    で表されるアザ二環式化合物である治療方法。
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