JP7264812B2 - アザ二環式化合物を用いたがん化学療法 - Google Patents

アザ二環式化合物を用いたがん化学療法 Download PDF

Info

Publication number
JP7264812B2
JP7264812B2 JP2019527053A JP2019527053A JP7264812B2 JP 7264812 B2 JP7264812 B2 JP 7264812B2 JP 2019527053 A JP2019527053 A JP 2019527053A JP 2019527053 A JP2019527053 A JP 2019527053A JP 7264812 B2 JP7264812 B2 JP 7264812B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbon atoms
optionally substituted
optionally
substituent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019527053A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2019004417A1 (ja
Inventor
秀一 大久保
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPWO2019004417A1 publication Critical patent/JPWO2019004417A1/ja
Priority to JP2021036843A priority Critical patent/JP7319314B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7264812B2 publication Critical patent/JP7264812B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

本発明は、アザ二環式化合物又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤を組み合わせた抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及びキット製剤、並びにアザ二環式化合物又はその塩を有効成分とする免疫賦活化剤に関する。
分子シャペロンと呼ばれる一群の蛋白質は、他の蛋白質の機能的な構造の形成促進や保持、正しい会合の促進、不必要な凝集の抑制、分解からの保護、分泌の促進など多面的に機能する（非特許文献１）。ＨＳＰ９０は細胞内全可溶性蛋白質の約１～２％と豊富に存在する分子シャペロンであるが、他のシャペロン蛋白質と異なり、大部分のポリペプチドの生合成に必要とされない（非特許文献１）。ＨＳＰ９０に相互作用しその構造形成や安定性を制御される主なクライアント蛋白質としては、シグナル伝達関連因子（例えばＥＲＢＢ１／ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＺＡＰ７０、ＫＩＴ、ＣＨＵＫ／ＩＫＫ、ＢＲＡＦ、ＲＡＦ１、ＳＲＣ、ＡＫＴ）、細胞周期制御因子（例えばＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ、ＰＬＫ１、ＢＩＲＣ５）、転写制御因子（例えばＨＩＦ－１α、ｐ５３、ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）が知られている（非特許文献２、３）。ＨＳＰ９０はこれら蛋白質の正常な機能を維持することで、細胞の増殖、生存に深く関わっている。さらに、癌化や癌の増悪を引き起こす突然変異型あるいはキメラ型の因子（例えばＢＣＲ－ＡＢＬ、ＮＰＭ－ＡＬＫ）はその正常な働きにＨＳＰ９０を必要とすることから、特に癌化・癌の生存・増殖・増悪・転移といった過程におけるＨＳＰ９０の重要性が示されている（非特許文献２）。
ＨＳＰ９０のシャペロン機能をゲルダナマイシン等の特異的な阻害剤で抑制すると、クライアント蛋白質の不活性化及び不安定化と分解が起こり、その結果として細胞の増殖停止やアポトーシスが誘導される（非特許文献４）。ＨＳＰ９０の生理的機能上、ＨＳＰ９０阻害剤は癌の生存・増殖に関わる複数のシグナル伝達経路を同時に阻害できるという特徴を有することから、ＨＳＰ９０阻害剤は広範でかつ効果的な抗癌作用を持つ薬剤となり得る。また、癌細胞由来のＨＳＰ９０は正常細胞由来のＨＳＰ９０に比べ活性が高くＡＴＰや阻害剤に対する親和性が高いという知見から、ＨＳＰ９０阻害剤は癌選択性の高い薬剤となることが期待されている（非特許文献５）。
一方、免疫系は、生体内外から起因する様々な疾患に対し、自己を防御する重要なメカニズムである。免疫系の機能低下により、細菌やウイルスによる感染症発生、腫瘍発生、傷病回復の遅延等、疾患への悪影響がもたらされる。従って、免疫系を賦活化することは、様々な疾患の予防や治療に非常に重要である。そして、新しい癌治療法の一つとして、癌免疫療法の開発が進められている。
適応的免疫反応の活性化は、抗原ペプチド－ＭＨＣ ｃｏｍｐｌｅｘとＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の結合により始まる。この結合はさらに共刺激分子であるＢ７ ｆａｍｉｌｙとそのレセプターであるＣＤ２８ ｆａｍｉｌｙ間の結合によるｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ或いはｃｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎによって規定される。すなわち、Ｔ細胞が抗原特異的に活性化するためには、２つの特徴的なシグナル伝達イベントを必要とし、Ｂ７ ｆａｍｉｌｙからの共刺激を受けずに抗原刺激のみを受けたＴ細胞は不応答状態（ａｎｅｒｇｙ）となり、免疫寛容が誘導される。
癌細胞はこのしくみを利用し、抗原特異的なＴ細胞の活性化を抑制することで、免疫監視機構から逃避し、増殖し続ける。そのため、Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎの強化やＣｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎのブロックにより癌患者の生体内における抗腫瘍免疫応答を誘導させ、腫瘍の免疫逃避を制御することは癌治療に有効であると考えられ、Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ分子（刺激性の共刺激分子）或いはＣｏｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ分子（抑制性の共刺激分子）を標的とした癌免疫療法が種々提案されている（非特許文献６）。例えば、ＰＤ－１とそのリガンド（ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２）の結合を阻害することによりＴ細胞を活性化する免疫チェックポイント分子調節剤としてニボルマブ（ヒトＰＤ－１に対するヒト型ＩｇＧ４モノクローナル抗体）が悪性黒色腫等の治療に用いられている（特許文献１、非特許文献７）。
後記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩はＨＳＰ９０阻害剤として知られ（特許文献２）、これまでに当該ＨＳＰ９０阻害剤と他の抗腫瘍剤との組み合わせが報告されている（特許文献３）。
しかしながら、当該ＨＳＰ９０阻害剤と免疫チェックポイント分子調節剤との併用は行われていない。また、当該ＨＳＰ９０阻害剤の免疫賦活化作用は知られていない。
国際公開第２００４／００４７７１号 国際公開第２０１１／００４６１０号 国際公開第２０１５／０４６４９８号
Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，５：７６１－７７２（２００５） ＴＲＥＮＤＳ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１０：２８３－２９０（２００４） Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１５：９－１４（２００９） Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８：３７０－３７４（２００８） Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔ．Ｕｐｄａｔ．，１２：１７－２７（２００９） Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１２：２５２－２６４（２０１２） Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３６６：２４４３－２４５４（２０１２）
本発明は、顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ない新規な癌治療方法を提供することを課題とする。
そこで本発明者は、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物と、免疫チェックポイント分子調節剤とを組み合わせて抗腫瘍効果を検討したところ、単独で薬剤を使用するよりも、重篤な副作用を発症させることなく、抗腫瘍効果が顕著に増強することを見出した。
また、アザ二環式化合物が免疫賦活化作用を有することを見出した。
すなわち、本発明は、以下の発明〔１〕～〔６４〕を提供するものである。
〔１〕下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000001
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。
〔２〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である〔１〕記載の抗腫瘍剤。
〔３〕アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである〔１〕又は〔２〕記載の抗腫瘍剤。
〔４〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト及びＣＤ２８経路アゴニストから選ばれる少なくとも１種以上である〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔５〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト及びＣＤ２８経路アゴニストから選ばれる少なくとも１種以上である〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔６〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト及びＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストから選ばれる少なくとも１種以上である〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔７〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニストである〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔８〕ＰＤ－１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ２抗体から選ばれる少なくとも１種以上である〔４〕～〔７〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔９〕抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ及びペムブロリズマブから選ばれる少なくとも１種以上であり、抗ＰＤ－Ｌ１抗体がアテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブから選ばれる少なくとも１種以上である〔８〕記載の抗腫瘍剤。
〔１０〕ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストが、抗ＣＴＬＡ－４抗体である〔４〕～〔６〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔１１〕抗ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブ及びトレメリムマブから選ばれる少なくとも１種以上である〔１０〕記載の抗腫瘍剤。
〔１２〕下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000002
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩を有効成分とする免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果増強剤。
〔１３〕免疫チェックポイント分子調節剤を投与された癌患者を治療するためのアザ二環式化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤であって、
アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000003
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表される化合物である抗腫瘍剤。
〔１４〕アザ二環式化合物又はその塩を投与された癌患者を治療するための免疫チェックポイント分子調節剤からなる抗腫瘍剤であって、
アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000004
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表される化合物である抗腫瘍剤。
〔１５〕アザ二環式化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤であって、
アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000005
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表される化合物である抗腫瘍剤。
〔１６〕下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000006
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩を有効成分とする免疫賦活化剤。
〔１７〕免疫チェックポイント分子調節剤と併用投与して腫瘍の治療に使用するための、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000007
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
〔１８〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である〔１７〕記載のアザ二環式化合物又はその塩。
〔１９〕アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである〔１７〕又は〔１８〕記載のアザ二環式化合物又はその塩。
〔２０〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト及びＣＤ２８経路アゴニストから選ばれる少なくとも１種以上である〔１７〕～〔１９〕のいずれか１に記載のアザ二環式化合物又はその塩。
〔２１〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト及びＣＤ２８経路アゴニストから選ばれる少なくとも１種以上である〔１７〕～〔２０〕のいずれか１に記載のアザ二環式化合物又はその塩。
〔２２〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト及びＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストから選ばれる少なくとも１種以上である〔１７〕～〔２１〕のいずれか１に記載のアザ二環式化合物又はその塩。
〔２３〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニストである〔１７〕～〔２２〕のいずれか１に記載のアザ二環式化合物又はその塩。
〔２４〕ＰＤ－１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ２抗体から選ばれる少なくとも１種以上である〔２０〕～〔２３〕のいずれか１に記載のアザ二環式化合物又はその塩。
〔２５〕抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ及びペムブロリズマブから選ばれる少なくとも１種以上であり、抗ＰＤ－Ｌ１抗体がアテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブから選ばれる少なくとも１種以上である〔２４〕記載のアザ二環式化合物又はその塩。
〔２６〕ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストが、抗ＣＴＬＡ－４抗体である〔２０〕～〔２２〕のいずれか１に記載のアザ二環式化合物又はその塩。
〔２７〕抗ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブ及びトレメリムマブから選ばれる少なくとも１種以上である〔２６〕記載のアザ二環式化合物又はその塩。
〔２８〕免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果増強に使用するための、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000008
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
〔２９〕免疫チェックポイント分子調節剤を投与された癌患者の腫瘍の治療に使用するための、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000009
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
〔３０〕アザ二環式化合物又はその塩を投与された癌患者の腫瘍の治療に使用するための免疫チェックポイント分子調節剤であって、アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000010
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表される化合物である、免疫チェックポイント分子調節剤。
〔３１〕腫瘍の治療に使用するための、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000011
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）で表されるアザ二環式化合物又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤の組み合わせ。
〔３２〕免疫賦活化に使用するための、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000012
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
〔３３〕免疫チェックポイント分子調節剤と併用投与する抗腫瘍剤を製造するための、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000013
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔３４〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である〔３３〕記載のアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔３５〕アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである〔３３〕又は〔３４〕記載のアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔３６〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト及びＣＤ２８経路アゴニストから選ばれる少なくとも１種以上である〔３３〕～〔３５〕のいずれか１に記載のアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔３７〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト及びＣＤ２８経路アゴニストから選ばれる少なくとも１種以上である〔３３〕～〔３６〕のいずれか１に記載のアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔３８〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト及びＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストから選ばれる少なくとも１種以上である〔３３〕～〔３７〕のいずれか１に記載のアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔３９〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニストである〔３３〕～〔３８〕のいずれか１に記載のアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔４０〕ＰＤ－１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ２抗体から選ばれる少なくとも１種以上である〔３６〕～〔３９〕のいずれか１に記載のアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔４１〕抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ及びペムブロリズマブから選ばれる少なくとも１種以上であり、抗ＰＤ－Ｌ１抗体がアテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブから選ばれる少なくとも１種以上である〔４０〕記載のアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔４２〕ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストが、抗ＣＴＬＡ－４抗体である〔３６〕～〔３８〕のいずれか１に記載のアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔４３〕抗ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブ及びトレメリムマブから選ばれる少なくとも１種以上である〔４２〕記載のアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔４４〕免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤を製造するための、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000014
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔４５〕免疫チェックポイント分子調節剤を投与された癌患者を治療する抗腫瘍剤を製造するための、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000015
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔４６〕アザ二環式化合物又はその塩を投与された癌患者を治療する抗腫瘍剤を製造するための免疫チェックポイント分子調節剤の使用であって、アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000016
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表される化合物である、使用。
〔４７〕抗腫瘍剤を製造するための、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000017
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤の使用。
〔４８〕免疫賦活化剤を製造するための、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000018
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔４９〕腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000019
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤を併用投与することを含む、方法。
〔５０〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である〔４９〕記載の方法。
〔５１〕アザ二環式化合物が、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである〔４９〕又は〔５０〕記載の方法。
〔５２〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト及びＣＤ２８経路アゴニストから選ばれる少なくとも１種以上である〔４９〕～〔５１〕のいずれか１に記載の方法。
〔５３〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト及びＣＤ２８経路アゴニストから選ばれる少なくとも１種以上である〔４９〕～〔５２〕のいずれか１に記載の方法。
〔５４〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト及びＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストから選ばれる少なくとも１種以上である〔４９〕～〔５３〕のいずれか１に記載の方法。
〔５５〕免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニストである〔４９〕～〔５４〕のいずれか１に記載の方法。
〔５６〕ＰＤ－１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ２抗体から選ばれる少なくとも１種以上である〔４９〕～〔５５〕のいずれか１に記載の方法。
〔５７〕抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ及びペムブロリズマブから選ばれる少なくとも１種以上であり、抗ＰＤ－Ｌ１抗体がアテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブから選ばれる少なくとも１種以上である〔５６〕記載の方法。
〔５８〕ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストが、抗ＣＴＬＡ－４抗体である〔５２〕～〔５４〕のいずれか１に記載の方法。
〔５９〕抗ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブ及びトレメリムマブから選ばれる少なくとも１種以上である〔５８〕記載の方法。
〔６０〕免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果の増強方法であって、それを必要とする対象に、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000020
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩を投与することを含む、方法。
〔６１〕免疫チェックポイント分子調節剤を投与された癌患者の腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000021
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩を投与することを含む、方法。
〔６２〕アザ二環式化合物又はその塩を投与された癌患者の腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、免疫チェックポイント分子調節剤を投与することを含み、アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000022
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表される化合物である、方法。
〔６３〕腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000023
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤の組み合わせを投与することを含む、方法。
〔６４〕免疫賦活化方法であって、それを必要とする対象に、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007264812000024
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩を投与することを含む、方法。
本発明は、以下の態様にも関する。
・上記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを含む腫瘍の予防及び／又は治療のための医薬組成物。
・免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強するための、上記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
・免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強するための、上記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の使用。
・免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果増強剤を製造するための、上記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の使用。
・上記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを組み合わせて、予防及び／又は治療に有効な量を患者に投与する工程を含む、腫瘍の予防及び／又は治療方法。
・上記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩を、予防及び／又は治療に有効な量で免疫チェックポイント分子調節剤が投与された癌患者に投与する工程を含む、腫瘍の予防及び／又は治療方法。
・上記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩を、予防及び／又は治療に有効な量で免疫チェックポイント分子調節剤が投与された癌患者に投与する工程を含む、抗腫瘍効果増強方法。
・腫瘍を予防及び／又は治療する際に同時に、逐次的に、又は間隔をあけて使用するための組み合わせ製剤としての、上記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを含む製品。
・免疫賦活化のための、上記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
・免疫賦活化のための、上記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の使用。
・免疫賦活化剤を製造するための、上記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の使用。
・上記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の有効量を、免疫賦活化を必要とする患者に投与する工程を含む、免疫賦活化方法。
本発明の抗腫瘍剤によれば、副作用の発症を抑えつつ、高い抗腫瘍効果（特に、腫瘍縮小効果、腫瘍増殖遅延効果（延命効果））を奏する癌治療を行うことが可能である。ひいては、癌患者の長期間の生存をもたらす。
また、本発明の免疫賦活化剤によれば、免疫賦活化により改善可能な疾患（各種の感染症、免疫不全疾患など）の新たな治療が期待される。
マウス大腸癌株ＭＣ３８を移植したマウスモデルにおけるＣｏｍｐｏｕｎｄ １＋抗マウスＰＤ－１抗体の組み合わせの効果 ａ：腫瘍浸潤白血球におけるＴ細胞中の制御性Ｔ細胞の割合、ｂ：腫瘍浸潤白血球中のＣＤ８陽性細胞の割合。 マウス大腸癌株ＭＣ３８を移植したマウスモデルにおけるＣｏｍｐｏｕｎｄ １＋抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせの効果 マウス大腸癌株ＭＣ３８を移植したマウスモデルにおけるＣｏｍｐｏｕｎｄ １＋抗マウスＣＴＬＡ－４抗体の組み合わせの効果
本発明は、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤（特に抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体）を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤、キット製剤及びこれらの剤の使用、腫瘍治療方法、抗腫瘍効果増強方法、並びに、免疫賦活化剤に関する。
本発明においてアザ二環式化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される。
Figure 0007264812000025
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8、又は－ＣＯ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基を示す。）
本願明細書において「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル－アルキル基、アラルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルコキシ－アルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル－アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アラルキルオキシ－アルキル基、アルキルチオ基、シクロアルキル－アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル－アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１～３個である。
前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基の１個～全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのアルキル基、トリフルオロメチル基などのハロゲノアルキル基が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル－アルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、ヒドロキシアルキル基としては、好ましくはヒドロキシ基を有する前記の炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素－炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２～６のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素－炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数２～６のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、又はこれらのアルコキシ基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、１－メチルプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、２－メチル－ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ペンタン－２－イルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，１－ジフルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、３－フルオロ－２－（フルオロメチル）－プロポキシ基、１，３－ジフルオロプロパン－２－イルオキシ基、２，２，３，３，３－ペンタフルオロ－１－プロポキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシ－アルキル基としては、好ましくは、前記の炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基で置換された前記の炭素数１～６のアルキル基を示し、メトキシメチル基、エトキシメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル－アルコキシ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ－アルキル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基を有する前記の炭素数１～６の直鎖又は分枝を有するアルキル基を示し、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキルチオ基を示す（炭素数１～６）アルキルチオ基であり、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル－アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基等が挙げられる。
前記の置換基において、モノ又はジアルキルアミノ基としては、前記の炭素数１～６の直鎖又は分枝を有するアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示すモノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル－アルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ－ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１～６のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ－ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１～６のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、グリシルオキシ基、アラニルオキシ基、ロイシルオキシ基等のアミノ酸由来アシルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基により置換されたカルボニル基を示し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、１－メチルプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、２－メチル－ブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ペンタン－２－イルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシカルボニル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基により置換されたカルボニル基を示し、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、ナフチルエチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、カルバモイル基としては、－ＣＯＮＨ2基、（モノ又はジアルキル）カルバモイル基、（モノ又はジアリール）カルバモイル基、（Ｎ－アルキル－Ｎ－アリール）カルバモイル基、ピロリジノカルバモイル基、ピペリジノカルバモイル基、ピペラジノカルバモイル基、モルホリノカルバモイル基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和若しくは不飽和複素環基としては、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を、好ましくは１～４個有する単環性又は二環性の飽和又は５～１０員の不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環オキシ基としては、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基等を有するオキシ基を示し、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｘ1はＣＨ又はＮを示す。また、一般式（Ｉ）中、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示す。これらのＸ1～Ｘ4の定義から、一般式（Ｉ）中のアザ二環骨格の例としては、次の構造が挙げられる。
Figure 0007264812000026
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
これらの骨格のうち、（Ａ－３）及び（Ａ－６）が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1で表される「置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」の「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」としては、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環基が好ましく、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の不飽和複素環基及びＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する二環性の９～１０員の不飽和複素環基がより好ましい。
当該複素環基としては、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、ピロロピリジン、インダゾール、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、キメゾリン又はキノキサリンを有する基が好ましい。さらに、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピリジン、インドール、ピロロピリジン、ベンゾフラン、キノリン又はテトラヒドロキノリンを有する基が好ましく、イミダゾール、ピリジン又はキノリンを有する基が特に好ましい。
具体例としては、１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、１Ｈ－イミダゾール－２－イル基、１Ｈ－イミダゾール－４－イル基、１Ｈ－ピラゾール－１－イル基、１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、チオフェン－２－イル基、チオフェン－３－イル基、フラン－２－イル基、フラン－３－イル基、ピロール－１－イル基、ピロール－２－イル基、ピロール－３－イル基、オキサゾール－２－イル基、オキサゾール－４－イル基、オキサゾール－５－イル基、イソオキサゾール－３－イル基、イソオキサゾール－４－イル基、イソオキサゾール－５－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－３－イル基、チアゾール－４－イル基、チアゾール－５－イル基、イソチアゾール－２－イル基、イソチアゾール－４－イル基、イソチアゾール－５－イル基、ピラゾール－１－イル基、ピラゾール－３－イル基、ピラゾール－４－イル基、１，２，３－トリアゾール－１－イル基、１，２，３－トリアゾール－４－イル基、１，２，４－トリアゾール－１－イル基、１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１，２，４－トリアゾール－４－イル基、テトラゾール－１－イル基、テトラゾール－５イル基、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピラジン－２－イル基、ピラジン－３－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、ピリミジン－５－イル基、ピリミジン－６－イル基、ピリダジン－３－イル基、ピリダジン－４－イル基、インドール－１－イル基、インドール－２－イル基、インドール－３－イル基、インドール－４－イル基、インドール－５－イル基、インドール－６－イル基、インドール－７－イル基、イソインドール－１－イル基、イソインドール－２－イル基、イソインドール－４－イル基、イソインドール－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル基、１Ｈ－インダゾール－１－イル基、１Ｈ－インダゾール－３－イル基、１Ｈ－インダゾール－４－イル基、１Ｈ－インダゾール－５－イル基、１Ｈ－インダゾール－６－イル基、１Ｈ－インダゾール－７－イル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラン－２－イル基、ベンゾフラン－３－イル基、ベンゾフラン－４－イル基、ベンゾフラン－５－イル基、ベンゾフラン－６－イル基、ベンゾフラン－７－イル基、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル基、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル基、ベンゾイミダゾール－１－イル基、ベンゾイミダゾール－２－イル基、ベンゾイミダゾール－４－イル基、ベンゾイミダゾール－５－イル基、ベンゾオキサゾール－２－イル基、ベンゾオキサゾール－４－イル基、ベンゾオキサゾール－５－イル基、ベンゾチアゾール－２－イル基、ベンゾチアゾール－４－イル基、ベンゾチアゾール－５－イル基、プリン－２－イル基、プリン－６－イル基、プリン－７－イル基、プリン－８－イル基、キノリン－２－イル基、キノリン－３－イル基、キノリン－４－イル基、キノリン－５－イル基、キノリン－６－イル基、キノリン－７－イル基、キノリン－８－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－４－イル基、イソキノリン－１－イル基、イソキノリン－３－イル基、イソキノリン－４－イル基、イソキノリン－５－イル基、イソキノリン－６－イル基、イソキノリン－７－イル基、イソキノリン－８－イル基、キナゾリン－４－イル基、キノキサリン－２－イル基、キノキサリン－５－イル基、キノキサリン－６－イル基等が挙げられ、好ましくは１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、ピラゾール－４－イル基、チオフェン－３－イル基、フラン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、インドール－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、ベンゾフラン－２－イル基、キノリン－３－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基であり、より好ましくは１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、インドール－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、ベンゾフラン－２－イル基、キノリン－３－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基であり、特に好ましくは１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、ピリジン－３－イル基、キノリン－３－イル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1で表される上記の不飽和複素環基の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはアルキル基、アルコキシ基、アルコキシ－アルキル基、アラルキル基、アラルキルオキシ－アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アシル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基から選ばれ、その個数は１～３個である。より好ましくはアルキル基；アルコキシ基；アルキル基、ハロゲノアルキル基、アラルキル基又はヒドロキシアルキル基を有していてもよい不飽和複素環基；アルキル基、アルコキシ基又はカルバモイル基を有していてもよい芳香族炭化水素基から選ばれ、その個数は１～３個である。ここで、Ｒ1で表される不飽和複素環上に置換し得る不飽和複素環基としては、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン等が挙げられる。また、芳香族炭化水素基としては、フェニル、ナフチルが挙げられる。
上記のＲ1で表される不飽和複素環基の「置換基」の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、１－メチルプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－（ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピリミジン－５－イル基、フラン－２－イル基、フラン－３－イル基、チオフェン－３－イル基、フェニル基、４－メトキシフェニル基、４－カルバモイルフェニル基、４－イソプロピルカルバモイルフェニル基、４－ジメチルカルバモイルフェニル基が例示できる。
具体的な好ましいＲ1としては、１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（４－カルバモイルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（チオフェン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、５－メチル－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（フラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（フラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－ヒドロシキメチル）－（１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－（ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－（ベンジルオキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、１'Ｈ－１，４'－ビイミダゾール－１'－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、５－メトキシピリジン－３－イル基、６－メトキシピリジン－３－イル基、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール４－イル基、１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、１－メトキシメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基、キノリン－３－イル基、チオフェン－３－イル基、フラン－２－イル基、ベンゾフラン－２－イル基が挙げられ、より好ましくは１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、キノリン－３－イル基であり、特に好ましくは４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、キノリン－３－イル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ2で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」の「炭素数１～６のアルキル基」は、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基である。
Ｒ2で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。このうち、置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
ハロゲン原子が置換したアルキル基としては、炭素数１～６ハロゲノアルキル基が好ましく、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
Ｒ2で表される「置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基」の「炭素数２～６のアルケニル基」は、前記の炭素数２～６のアルケニル基を示し、好ましくはビニル基である。当該「置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
Ｒ2としては、置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基がより好ましく、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６アルキル基、炭素数２～６のアルケニル基がさらに好ましく、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～４アルキル基が特に好ましい。
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示す。このうち、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨである場合が好ましく、Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨである場合がより好ましい。これらの好ましい態様を構造式で示せば、次のとおりである。
Figure 0007264812000027
（式中、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ）
上記のうち、（ｂ１）及び（ｂ２）が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ3は、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5を示す。このうち、－ＣＯ－Ｒ5が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9を示す。このうち、Ｒ4はハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であるのが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）であるのがより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「ハロゲン原子」は、前記のハロゲン原子を示し、好ましくは塩素原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」の「炭素数１～６のアルキル基」は、前記の炭素数１～６のアルキル基を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基である。
Ｒ4で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはエチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のモノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基、ピロリジル基、モルホリノ基等のＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「炭素数２～６のアルケニル基」は、前記の炭素数２～６アルケニル基を示し、好ましくはビニル基、プロパ－１－エン－２－イル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「炭素数１～６のアルコキシ基」は、前記の炭素数１～６のアルコキシ基を示し、好ましくはメトキシ基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ5で表される「置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」の「モノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」は、前記のモノ又はジアルキルアミノ基を示し、好ましくはモノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である。
Ｒ5で表される「置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
Ｒ5としては、アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基がより好ましく、アミノ基が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」の「炭素数１～６のアルキル基」は、前記の炭素数１～６のアルキル基を示し、好ましくはエチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ペンチル基である。
Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはヒドロキシル基、シクロヘキシル基等の炭素数３～７シクロアルキル基、ピロリジル基、モルホリノ基等の飽和複素環基、ピリジル基等の不飽和複素環基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のモノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基、メチルチオ基等の（炭素数１～６アルキル）チオ基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６アルコキシ基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「炭素数１～６のハロゲノアルキル基」は、前記の炭素数１～６のハロゲノアルキル基を示し、好ましくは２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基」の「炭素数３～７のシクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはヒドロキシル基、アミノ基、アミノ酸基由来アシルオキシ基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基等である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、前記のアラルキル基を示し、好ましくは炭素数７～１２のアラルキル基であり、具体的にはベンジル基である。
Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。具体的な置換基としては、ピロリジニル基等の飽和複素環基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル基である。
Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはハロゲン原子、メチルチオ基等のアルキルチオ基、モルホリノ基等の飽和複素環基、ピロリジン－カルボニル基等の置換カルバモイル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「飽和複素環基」は、前記の飽和複素環基を示し、好ましくはピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基である。
Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはメチル基等の炭素数１～６のアルキル基、アセチル基等のアシル基、２，６－ジヒドロキシピリミジニル－４－カルボニル基等の飽和複素環基を有するカルボニル基、２－アミノアセチル基等のアミノアルキルカルボニル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「不飽和複素環基」は、前記の不飽和複素環基を示し、好ましくはピリジル基、オキサゾリル基である。
Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「飽和複素環基」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１～４個有する単環性又は二環性の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基を示す。
一般式（Ｉ）中、Ｒ6とＲ7の組み合せとしては、Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成してもよいものが好ましい。さらに好ましくは、Ｒ6が水素原子であり、Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である場合であり、特に好ましくは、Ｒ6が水素原子であり、Ｒ7が置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基である場合である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基」の「炭素数３～７のシクロアルキル基」は、前記の炭素数３～７のシクロアルキル基を示し、好ましくはシクロヘキシル基である。Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはヒドロキシル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」は、前記の炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル基である。
Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはヒドロキシル基である。
Ｒ8としては、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ9で表される「置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」の「モノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」は、前記のモノ又はジアルキルアミノ基を示し、好ましくはモノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である。
Ｒ9で表される「置換基を有していてもよいモノ－若しくはジ－アルキルアミノ基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
Ｒ9としては、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基が好ましく、水素原子が特に好ましい。
本発明の好適なアザ二環式化合物は、一般式（Ｉ）中、Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他がＣＨであり；Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、置換基を有していてもよいピラゾール－４－イル基、置換基を有していてもよいチオフェン－３－イル基、置換基を有していてもよいフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－３－イル基、置換基を有していてもよいピリジン－４－イル基、置換基を有していてもよいインドール－５－イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン－２－イル基、置換基を有していてもよいキノリン－３－イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル基のいずれかであり；Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基であり；Ｒ3が、－ＣＯ－Ｒ5であり；Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、－Ｓ－Ｒ8又は－ＣＯ－Ｒ9であり；Ｒ5が、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基であり；Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり；Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５～７員の飽和複素環基を形成し；Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり；Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ－若しくはジ（炭素数１～６アルキル）アミノ基である化合物である。
より具体的なアザ二環式化合物としては、３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド（以下、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １と称す）である。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物の塩としては、薬学的に許容できる塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基、又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。
なお、本発明の一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩は、例えば、国際公開第２０１１／００４６１０号パンフレットに記載の方法に準じて合成することができる。
本発明における免疫チェックポイント分子調節剤は、免疫チェックポイント分子に直接作用し癌患者の生体内における抗腫瘍免疫応答を誘導させ、腫瘍の免疫逃避を制御する作用を有するものである。
このようなものとしては、ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ分子（刺激性の共刺激分子）の機能を促進する物質、或いはｃｏｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ分子（抑制性の共刺激分子）の機能を抑制する物質が挙げられる。免疫チェックポイント分子としては、例えば、Ｂ７ ｆａｍｉｌｙ（Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２等）、ＣＤ２８ ｆａｍｉｌｙ（ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１等）、ＴＮＦ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ（４－１ＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ）、ＴＮＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ（４－１ＢＢ、ＯＸ４０）分子が挙げられ、免疫チェックポイント分子調節剤は免疫チェックポイント分子を標的にした物質を用いることができる。例えば、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト、ＢＴＬＡ経路アンタゴニスト、４－１ＢＢ経路アゴニスト等が挙げられる。
本発明において、免疫チェックポイント分子調節剤は、好ましくはＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト及びＣＤ２８経路アゴニストから選ばれる少なくとも１種以上であり、より好ましくはＰＤ－１経路アンタゴニスト及びＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストから選ばれる少なくとも１種以上であり、副作用抑制の観点から、さらにより好ましくはＰＤ－１経路アンタゴニストである。
ＰＤ－１経路アンタゴニストは、Ｔ細胞上に発現するＰＤ－１や、そのリガンドであるＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２による免疫抑制シグナルを阻害するものであり、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－１細胞外ドメイン、ＰＤ－Ｌ１細胞外ドメイン、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメイン、ＰＤ－１－Ｉｇ（ＰＤ－１細胞外ドメインとイムノグロブリン（Ｉｇ）のＦＣ領域との融合タンパク質）、ＰＤ－Ｌ１－Ｉｇ、ＰＤ－Ｌ２－Ｉｇ、ＰＤ－１ ｓｉＲＮＡ、ＰＤ－Ｌ１ ｓｉＲＮＡ、ＰＤ－Ｌ２ ｓｉＲＮＡ等が挙げられ、好ましくは抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は抗ＰＤ－Ｌ２抗体であり、より好ましくは抗ＰＤ－１抗体、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。なかでも、特に好ましくは抗ＰＤ－１抗体である。
また、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストは、Ｔ細胞上に発現するＣＴＬＡ－４や、そのリガンドであるＢ７－１（ＣＤ８０）やＢ７－２（ＣＤ８６）による免疫抑制シグナルを阻害するものであり、好ましくは抗ＣＴＬＡ－４抗体、ＣＴＬＡ－４細胞外ドメイン、ＣＴＬＡ－４－Ｉｇ、抗Ｂ７－１（ＣＤ８０）抗体、又は抗Ｂ７－２（ＣＤ８６）抗体であり、より好ましくは抗ＣＴＬＡ－４抗体、又はＣＴＬＡ－４－Ｉｇである。なかでも、特に好ましくは抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
また、本発明の態様の１つにおいて、免疫チェックポイント分子調節剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体から選ばれる少なくとも１種以上が好ましい。
これらの抗体は、免疫グロブリン（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＹ等）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ'）2フラグメント、一本鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）、シングルドメイン抗体、Ｄｉａｂｏｄｙ等（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：３４３－３５７，２００６）が挙げられ、これらはヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ラマ抗体、ニワトリ抗体等のモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体が挙げられる。
好ましくは、ヒト化ＩｇＧモノクローナル抗体又はヒトＩｇＧモノクローナル抗体である。
本発明における抗ＰＤ－１抗体としては、ニボルマブ又はペムブロリズマブ等が挙げられ、ニボルマブ又はペムブロリズマブが好ましい。
本発明における抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、アテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブ等が挙げられ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブが好ましく、アテゾリズマブがより好ましい。
本発明における抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、イピリムマブ又はトレメリムマブ等が挙げられ、イピリムマブが好ましい。
本発明におけるＣＴＬＡ－４－Ｉｇとしては、アバタセプト等が挙げられ、好ましくはアバタセプトである。
これらの抗体は、通常公知の抗体作製方法により製造できる。
また、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ又はペムブロリズマブとして、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブとして、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブとして、ＣＴＬＡ－４－Ｉｇは、アバタセプトとして既に販売され、また販売予定であり、これを用いることもできる。
本発明において、２種以上の免疫チェックポイント分子調節剤を用いる場合、例えば、抗ＰＤ－１抗体や抗ＣＴＬＡ－４抗体を組み合わせて用いることもできるし、ＰＤ－１及びＣＴＬＡ－４の両方に結合可能な二重特異性抗体を用いることもできる。二重特異性抗体としては、例えば、ＸｍＡｂ２０７１７（ＰＤ－１×ＣＴＬＡ－４）が挙げられる。
本発明において、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の投与日における１日あたりの投与量としては、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物による免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果の増強効果の観点から、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩を単独で投与する場合における推奨用量の５０～２００％が好ましく、８７．５～１１２．５％がより好ましく、１００％が特に好ましい。ヒトにおける推奨用量は、８０～３２０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙが好ましく、１４０～１８０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙがより好ましく、１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙが特に好ましい。
本発明において、免疫チェックポイント分子調節剤の投与日における１日あたりの投与量としては、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物による免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果の増強作用の観点から、免疫チェックポイント分子調節剤を単独で投与する場合における推奨用量の５０～１００％が好ましく、１００％がより好ましい。
具体的には、ニボルマブを単独で投与する場合の推奨用量は、日本において承認を受けた投与量である１回２ｍｇ/ｋｇ（体重）又は１回３ｍｇ/ｋｇ（体重）であることから、本発明におけるニボルマブの投与日における１日あたりの投与量は、１回１～３ｍｇ/ｋｇ（体重）が好ましく、より好ましくは１回２ｍｇ/ｋｇ（体重）又は１回３ｍｇ/ｋｇ（体重）である。
ペムブロリズマブを単独で投与する場合の推奨用量は、日本において承認を受けた投与量である１回２ｍｇ/ｋｇ（体重）又は１回２００ｍｇであることから、本発明におけるペムブロリズマブの投与日における１日あたりの投与量は、１回１～２ｍｇ/ｋｇ（体重）又は１回１００～２００ｍｇが好ましく、より好ましくは１回２ｍｇ/ｋｇ（体重）又は１回２００ｍｇである。
アテゾリズマブを単独で投与する場合の推奨用量は、米国において承認を受けた投与量である１回１２００ｍｇであることから、本発明におけるアテゾリズマブの投与日における１日あたりの投与量は、１回６００～１２００ｍｇが好ましく、より好ましくは１回１２００ｍｇである。
アベルマブ又はデュルバルマブを単独で投与する場合の推奨用量は、米国において承認を受けた投与量である１回１０ｍｇ/ｋｇ（体重）であることから、本発明におけるアベルマブ又はデュルバルマブの投与日における１日あたりの投与量は、１回５～１０ｍｇ/ｋｇ（体重）が好ましく、より好ましくは１回１０ｍｇ/ｋｇ（体重）である。
イピリムマブを単独で投与する場合の推奨用量は、日本において承認を受けた投与量である１回３ｍｇ/ｋｇ（体重）であることから、本発明におけるイピリムマブの投与日における１日あたりの投与量は、１回１．５～３ｍｇ/ｋｇ（体重）が好ましく、より好ましくは１回３ｍｇ/ｋｇ（体重）である。
なお、本発明において「推奨用量」とは、臨床試験などにより決定された、重篤な副作用を発症せずに安全に使用できる範囲で、最大の治療効果をもたらす投与量であり、具体的には、日本独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ；Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）等の公的機関や団体により承認・推奨・勧告され、添付文書・インタビューフォーム・治療ガイドライン等に記載された投与量が挙げられ、ＰＭＤＡ、ＦＤＡ又はＥＭＡのいずれかの公的機関により承認された投与量が好ましい。
本発明の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、癌種や病期等に応じて適宜選択しうる。
一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の場合は、５日間連続投与と２日間休薬を繰り返す投与スケジュール、具体的には１週間のうち５日間の投与後に２日間休薬する投与法を用いた３週間の投与を１サイクルとして、このサイクルを繰り返す投与スケジュールが好ましい。
ニボルマブの場合は、２週間又は３週間間隔で投与する投与スケジュールが好ましい。
ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ又はイピリムマブの場合は、３週間間隔で投与する投与スケジュールが好ましい。
本発明の抗腫瘍剤の１日の投与回数は、癌種や病期等に応じて適宜選択しうる。
一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の場合は、１日１回又は１日２回が好ましく、１日１回がより好ましい。ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ又はイピリムマブの場合は、１日１回が好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩及び免疫チェックポイント分子調節剤の投与順序は、癌種や病期等に応じて適宜選択しうるが、どちらを先に投与しても、同時に投与しても構わない。ここで両剤を同時に投与しない場合、両剤の投与間隔は、抗腫瘍効果の増強効果を奏するかぎり適宜選択しうるが、１～１４日が好ましく、１～７日がより好ましく、１～５日がより好ましく、１～３日が特に好ましい。
本発明において対象となる腫瘍は、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲であれば特に制限されないが、好ましくは一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩が抗腫瘍効果を発揮する腫瘍であり、より好ましくはＨｓｐ９０が関与する悪性腫瘍である。
本発明の対象となる癌としては、具体的には、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）、消化管間質腫瘍など）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、皮膚癌等が挙げられる。なお、ここで癌には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓など）に転移した癌をも含む。このうち、抗腫瘍効果と副作用の観点から、頭頸部癌、消化器癌、肺癌、乳癌、腎癌、皮膚癌が好ましく、消化器癌、肺癌又は乳癌がより好ましく、大腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、肺癌又は乳癌がより好ましく、大腸癌が特に好ましい。また、本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであっても、腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法であってもよい。
後記実施例に示すように、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩は、免疫賦活化作用を有する。本明細書において「免疫賦活化作用」とは、免疫細胞を活性化し、細胞分裂や各種サイトカインの産生を誘導する作用を意味する。一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩は、免疫細胞の中でも特にＴ細胞を賦活化する作用を有する。ここで、Ｔ細胞を賦活化する作用とは、例えば、腫瘍浸潤白血球中のＣＤ８陽性細胞の割合が増加すること及び／又は腫瘍浸潤白血球中におけるＴ細胞中の制御性Ｔ細胞の割合が低下することが挙げられる。
従って、本発明は、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩を有効成分とする免疫賦活化剤、免疫賦活化のための一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩、及び一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の有効量を、免疫賦活化を必要とする患者に投与する工程を含む、免疫賦活化方法に関する。免疫賦活化の対象はヒト及びその他の哺乳動物、例えば、サル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の免疫賦活化作用によれば、各種の感染症、免疫不全疾患、加齢に伴う免疫機能減弱に起因する疾患、ウイルス関連腫瘍などの免疫賦活化により改善可能な疾患を予防及び／又は治療することができる。
前記感染症としては、例えば、寄生虫感染（例えば、トリパノソーマ原虫、マラリア原虫、トキソプラズマ）、細菌感染（例えば、肺炎球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、コレラ菌、マイコプラズマ、ピロリ菌（ヘリコバクターピロリ））、並びにウイルス感染（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ－１）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、パピローマウイルス（ＨＰＶ）、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス（ＦＬＵ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ＳＡＲＳコロナウイルス、ＭＥＲＳコロナウイルス、デングウイルス、エボラウイルス）が挙げられる。
本発明は、別の側面において、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩を含む免疫賦活化により感染症を予防及び／又は治療するための医薬組成物、及び免疫賦活化により感染症を予防及び／又は治療するための一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩、並びに一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の有効量を、予防及び／又は治療を必要とする患者に投与することを含む、当該患者における感染症を免疫賦活化により予防及び／又は治療する方法に関する。
前記免疫不全疾患としては、例えば、先天性免疫不全疾患および後天性免疫不全疾患、とりわけヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染による後天性免疫不全疾患が挙げられる。
本発明は、別の側面において、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩を含む免疫賦活化により免疫不全疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物、及び免疫賦活化により免疫不全疾患を予防及び／又は治療するための一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩、並びに一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の有効量を、予防及び／又は治療を必要とする患者に投与することを含む、当該患者における免疫不全疾患を免疫賦活化により予防及び／又は治療する方法に関する。
前記加齢に伴う免疫機能減弱に起因する疾患の具体例としては、肺炎が挙げられる。
本発明は、別の側面において、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩を含む免疫賦活化により加齢に伴う免疫機能減弱に起因する疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物、及び免疫賦活化により加齢に伴う免疫機能減弱に起因する疾患を予防及び／又は治療するための一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩、並びに一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の有効量を、予防及び／又は治療を必要とする患者に投与することを含む、当該患者における加齢に伴う免疫機能減弱に起因する疾患を免疫賦活化により予防及び／又は治療する方法に関する。
前記ウイルス関連腫瘍、すなわちウイルス感染によって発症する腫瘍の具体例としては、バーキットリンパ腫、肝細胞癌、子宮頸癌、成人Ｔ細胞白血病、カポジ肉腫、頭頸部がんが挙げられる。
本発明は、別の側面において、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩を含む免疫賦活化によりウイルス関連腫瘍を予防及び／又は治療するための医薬組成物、及び免疫賦活化によりウイルス関連腫瘍を予防及び／又は治療するための一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩、並びに一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の有効量を、予防及び／又は治療を必要とする患者に投与することを含む、当該患者におけるウイルス関連腫瘍を免疫賦活化により予防及び／又は治療する方法に関する。
本発明において、免疫賦活化のための、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の投与日における１日あたりの投与量としては、免疫賦活化作用の観点から、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩を単独で投与する場合における推奨用量の５０～２００％が好ましく、８７．５～１１２．５％がより好ましく、１００％が特に好ましい。ヒトにおける推奨用量は、８０～３２０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙが好ましく、１４０～１８０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙがより好ましく、１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙが特に好ましい。
本発明において、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩、及び免疫チェックポイント分子調節剤は、各有効成分の投与形態や投与スケジュールに基づき、各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化してもよく、一つの剤形にまとめて製剤化（すなわち、配合剤として製剤化）してもよい。また、各製剤を併用に適した１個のパッケージにまとめて製造販売してもよく、また各製剤を別個のパッケージに分けて製造販売してもよい。
本発明の抗腫瘍剤及び免疫賦活化剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。
一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の場合は経口剤が好ましい。
抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＣＴＬＡ－４抗体の場合は、上記の投与形態が挙げられ、注射剤が好ましい。
本発明における抗腫瘍剤及び免疫賦活化剤は、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物についても免疫チェックポイント分子調節剤についてもその投与形態に応じて、薬学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
本発明はまた、癌患者に対する免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強するための一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩を有効成分として含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者に対する一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の抗腫瘍効果を増強するための免疫チェックポイント分子調節剤を有効成分として含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
本発明はまた、免疫チェックポイント分子調節剤を投与された癌患者を治療するための一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩を投与された癌患者を治療するための免疫チェックポイント分子調節剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
「治療」には、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法、腫瘍を外科的に摘出するために事前に行われる術前補助化学療法が包含される。
本発明はまた、癌患者に対する免疫チェックポイント分子調節剤と併用することを特徴とする、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者に対する一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩と併用することを特徴とする、免疫チェックポイント分子調節剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤と、癌患者に対して一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤が併用投与されることを記載した使用説明書を含むキット製剤に関する。
ここで「使用説明書」とは、上記投与量が記載されたものであればよく、法的拘束力の有無を問わないが、上記投与量が推奨されているものが好ましい。具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤とは、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
実施例１ 大腸癌細胞移植モデルにおけるＣｏｍｐｏｕｎｄ １と抗マウスＰＤ－１抗体との組み合わせ効果
マウス大腸癌細胞株であるＭＣ３８はＤｒ．Ｙｏｓｈｉｈｉｒｏ Ｈａｙａｋａｗａ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｙａｍａ，Ｔｏｙａｍａ，Ｊａｐａｎ）から得た。１０％ ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）培地（培養液）において、培養した。ＭＣ３８は、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ中において、週１～２回、１：３～１：５の比率で継代した。
６週齢のＣ５７ＢＬ／６ＪＪｃｌマウス（日本クレア株式会社）の右最後位肋骨付近の皮下に２×１０6細胞／０．１ｍＬずつ細胞懸濁液を移植した。
移植後５０～３００ｍｍ3の腫瘍体積（ＴＶ）に達するまで、腫瘍を増殖させた。腫瘍径測定にはデジマチックキャリパを用い、腫瘍の長径及び短径を測定し、以下の式よりＴＶを算出した。
ＴＶ（ｍｍ3）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
ＴＶを指標とする層化無作為割付法により、各群６匹ずつ動物を割り付けた。群分け（ｎ＝６）を実施した日をＤａｙ０とした。
ＴＶから相対腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｔｕｍｏｒ Ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）及び相対腫瘍体積変化率（Ｔ／Ｃ）を算出した。
ＲＴＶ及びＴ／Ｃは以下の式により算出した。
ＲＴＶ＝測定日のＴＶ／群分け日のＴＶ
Ｔ／Ｃ（％）＝(各薬剤投与群の平均ＲＴＶ)／（コントロール群の平均ＲＴＶ)×１００
また、体重の測定には動物用電子天秤を用いた。ｎ日目の体重（ＢＷｎ）からｎ日目体重変化率（ＢＷＣｎ）を以下の式により算出した。
体重変化率ＢＷＣｎ（％）＝（ＢＷｎ－ＢＷ０）／ＢＷ０×１００
日本薬局方注射用水をヒプロメロースの濃度が０．５ｗ／ｖ％になるように適量添加後、攪拌器を用いて攪拌し完全に溶解することで０．５％ヒプロメロース水溶液を調製した。Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １をメノウ乳鉢で粉砕後、０．５％ヒプロメロース水溶液で所定の濃度に懸濁し、超音波処理を行い均質な懸濁液にした。この懸濁液をＣｏｍｐｏｕｎｄ １として１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ又は１４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで、１日１回、５日間連続経口投与したのち２日間休薬する工程を３回繰り返した。
抗マウスＰＤ－１抗体（ａｎｔｉ－ｍＰＤ－１ Ａｂ）はＩｎＶｉｖｏＭＡｂ ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＰＤ－１（ＣＤ２７９）（Ｃｌｏｎｅ：ＲＭＰ－１－１４、Ｂｉｏ Ｘ ｃｅｌｌ社）を投与直前に所定の濃度になるよう大塚生食注を用いて希釈調製した。投与初日（ｄａｙ１）に、抗マウスＰＤ－１抗体として０．０５ｍｇ／ｂｏｄｙで、腹腔内投与した。
結果を図１及び表１に示す。
Figure 0007264812000028
各群のＤａｙ２２のＲＴＶをＡｓｐｉｎ－Ｗｅｌｃｈのｔ検定で解析した結果、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １群又は抗マウスＰＤ－１抗体群の単独薬剤群、及びＣｏｍｐｏｕｎｄ １＋抗マウスＰＤ－１抗体の併用投与群はコントロール群に比して、ＲＴＶが有意に低く、抗腫瘍効果が示された。さらにＣｏｍｐｏｕｎｄ １＋抗マウスＰＤ－１抗体の併用投与群は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １群又は抗マウスＰＤ－１抗体群の単独薬剤群に比して、ＲＴＶが有意に低く、より強い抗腫瘍効果が示された。
併用投与群の平均体重変化率は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １群又は抗マウスＰＤ－１抗体群の単独薬剤群と比較して、毒性の増強を伴わないものであった。
実施例２ 大腸癌細胞移植モデルにおけるＣｏｍｐｏｕｎｄ １の免疫賦活作用
マウス大腸癌細胞株であるＭＣ３８は１０％ ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０（和光純薬株式会社）培地を用いて、培養した。ＭＣ３８は、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ中において、週１～２回、１：５～１：１０比率で継代した。
６週齢のＣ５７ＢＬ／６ＮＪＣｒｌマウス（日本チャールスリバー株式会社）の右最後位肋骨付近の皮下に２×１０6細胞／０．１ｍＬずつ細胞懸濁液を移植した。
移植後１１０～３６０ｍｍ3の腫瘍体積（ＴＶ）に達するまで、腫瘍を増殖させた。腫瘍径測定にはデジマチックキャリパを用い、腫瘍の長径及び短径を測定し、以下の式よりＴＶを算出した。
ＴＶ（ｍｍ3）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
ＴＶを指標とする層化無作為割付法により、各群５匹ずつ動物を割り付けた。群分け（ｎ＝５）を実施した日をＤａｙ１とした。
実施例１と同様の方法で調製した薬剤を投与に用いた。抗マウスＰＤ－１抗体（ａｎｔｉ－ｍＰＤ－１ Ａｂ）はＣＤ２７９（ＰＤ－１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＲＭＰ１－１４）、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を投与初日（Ｄａｙ１）に、抗マウスＰＤ－１抗体として０．０５ｍｇ／ｂｏｄｙで、腹腔内投与した。Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １はＤａｙ１－５及び８－９に１４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで、１日１回経口投与した。
免疫関連因子の発現を検出するためにフローサイトメトリー解析を行い、免疫モニタリングをした。Ｄａｙ１０に腫瘍を採取後、Ｔｕｍｏｒ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ｍｏｕｓｅ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を用いて腫瘍浸潤リンパ球を調製した。その後、ＦｏｘＰ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、抗体染色を行った後、フローサイトメーターＦＡＣＳＶｅｒｓｅ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて解析した。染色には、ＣＤ４５ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（３０－Ｆ１１），ｅＦｌｕｏｒ ４５０，ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅTM（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＦｏｘＰ３ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＦＪＫ－１６ｓ），ＰＥ，ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅTM（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＣＤ４ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＧＫ１．５），ＰＥ－Ｃｙａｎｉｎｅ７，ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅTM（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及びＣＤ２５ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＰＣ６１．５），ＡＰＣ，ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅTM（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ５１０TM ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＣＤ９０．２ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）及びＣＤ８ａ ＭｏｎｏＣｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（５３－６．７），ＦＩＴＣ，ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅTM（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を用いた。
結果を図２に示す。
各群のＤａｙ１０の白血球（ＣＤ４５陽性細胞）中のＣＤ８陽性細胞（ＣＤ４５陽性、ＣＤ９０．２陽性及びＣＤ８陽性細胞）割合を、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定で解析した結果、Ｄａｙ１０におけるＣｏｎｔｒｏｌ群と比べ、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １投与群は、白血球中のＣＤ８陽性細胞割合が有意に増加していることが確認できた。また、各群のＤａｙ１０のＴ細胞（ＣＤ４５陽性及びＣＤ９０．２陽性細胞）中の制御性Ｔ細胞（ＣＤ４５陽性、ＣＤ９０．２陽性、ＣＤ４陽性、ＣＤ２５陽性及びＦｏｘＰ３陽性細胞）割合を、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定で解析した結果、Ｄａｙ１０におけるＣｏｎｔｒｏｌ群と比べ、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １投与群は、Ｔ細胞中の制御性Ｔ細胞割合が有意に低下していることが確認できた。
以上の結果から、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １は、免疫賦活作用を有することが確認できた。
実施例３ 大腸癌細胞移植モデルにおけるＣｏｍｐｏｕｎｄ １と抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体又は抗マウスＣＴＬＡ－４抗体との組み合わせ効果
抗マウスＰＤ－１抗体の代わりに、抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＣＴＬＡ－４抗体を用いた以外は実施例１と同様である。
抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体（ａｎｔｉ－ｍＰＤ－Ｌ１ Ａｂ）は、ＩｎＶｉｖｏＭＡｂ ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）（Ｃｌｏｎｅ：１０Ｆ．９Ｇ２、Ｂｉｏ Ｘ ｃｅｌｌ社）を投与直前に所定の濃度になるよう大塚生食注を用いて希釈調製した。投与初日（ｄａｙ１）に、抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体として０．０５ｍｇ／ｂｏｄｙで、腹腔内投与した。また、抗マウスＣＴＬＡ－４抗体（ａｎｔｉ－ｍＣＴＬＡ－４ Ａｂ）は、ＩｎＶｉｖｏＭＡｂ ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２）（Ｃｌｏｎｅ：９Ｈ１０、Ｂｉｏ Ｘ ｃｅｌｌ社）を投与直前に所定の濃度になるよう大塚生食注を用いて希釈調製した。投与初日（ｄａｙ１）に、抗マウスＣＴＬＡ－４抗体として０．０５ｍｇ／ｂｏｄｙで、腹腔内投与した。
結果を図３、図４及び表２に示す。
Figure 0007264812000029
各群のＤａｙ２２のＲＴＶをＡｓｐｉｎ－Ｗｅｌｃｈのｔ検定で解析した結果、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １群、抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体群又は抗マウスＣＴＬＡ－４抗体群の単独薬剤群、及びＣｏｍｐｏｕｎｄ １＋抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体又はＣｏｍｐｏｕｎｄ １＋抗マウスＣＴＬＡ－４抗体の併用投与群はコントロール群に比して、ＲＴＶが有意に低く、抗腫瘍効果が示された。さらにＣｏｍｐｏｕｎｄ １＋抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体の併用投与群は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １群又は抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体群の単独薬剤群に比して、ＲＴＶが有意に低く、より強い抗腫瘍効果が示された。またＣｏｍｐｏｕｎｄ １＋抗マウスＣＴＬＡ－４抗体の併用投与群は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １群又は抗マウスＣＴＬＡ－４抗体群の単独薬剤群に比して、ＲＴＶが有意に低く、より強い抗腫瘍効果が示された。
併用投与群の平均体重変化率は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １群、抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体群又は抗マウスＣＴＬＡ－４抗体群の単独薬剤群と比較して、毒性の増強を伴わないものであった。

Claims (6)

  1. ３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドであるアザ二環式化合物又はその塩と、抗ＰＤ－１抗体である免疫チェックポイント分子調節剤を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。
  2. 免疫チェックポイント分子調節剤を投与された癌患者を治療するためのアザ二環式化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤であって、
    免疫チェックポイント分子調節剤が抗ＰＤ－１抗体であり、アザ二環式化合物が３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである抗腫瘍剤。
  3. アザ二環式化合物又はその塩を投与された癌患者を治療するための免疫チェックポイント分子調節剤からなる抗腫瘍剤であって、
    免疫チェックポイント分子調節剤が抗ＰＤ－１抗体であり、アザ二環式化合物が３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである抗腫瘍剤。
  4. アザ二環式化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤であって、
    免疫チェックポイント分子調節剤が抗ＰＤ－１抗体であり、アザ二環式化合物が３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドである抗腫瘍剤。
  5. ３－エチル－４－｛３－イソプロピル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドであるアザ二環式化合物又はその塩を有効成分として含有する、抗ＰＤ－１抗体である免疫チェックポイント分子調節剤と併せて腫瘍の治療に使用するための抗腫瘍剤。
  6. 抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ及びペムブロリズマブから選ばれる少なくとも１種以上である請求項１～５のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
JP2019527053A 2017-06-30 2018-06-29 アザ二環式化合物を用いたがん化学療法 Active JP7264812B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021036843A JP7319314B2 (ja) 2017-06-30 2021-03-09 アザ二環式化合物を用いたがん化学療法

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017128823 2017-06-30
JP2017128823 2017-06-30
JP2017177390 2017-09-15
JP2017177390 2017-09-15
JP2018099931 2018-05-24
JP2018099931 2018-05-24
PCT/JP2018/024776 WO2019004417A1 (ja) 2017-06-30 2018-06-29 アザ二環式化合物を用いたがん化学療法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021036843A Division JP7319314B2 (ja) 2017-06-30 2021-03-09 アザ二環式化合物を用いたがん化学療法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2019004417A1 JPWO2019004417A1 (ja) 2020-05-21
JP7264812B2 true JP7264812B2 (ja) 2023-04-25

Family

ID=64741994

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019527053A Active JP7264812B2 (ja) 2017-06-30 2018-06-29 アザ二環式化合物を用いたがん化学療法
JP2021036843A Active JP7319314B2 (ja) 2017-06-30 2021-03-09 アザ二環式化合物を用いたがん化学療法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021036843A Active JP7319314B2 (ja) 2017-06-30 2021-03-09 アザ二環式化合物を用いたがん化学療法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20200129487A1 (ja)
EP (1) EP3646869A4 (ja)
JP (2) JP7264812B2 (ja)
KR (1) KR102599698B1 (ja)
CN (1) CN110831594A (ja)
AU (1) AU2018291366B2 (ja)
BR (1) BR112019028226A2 (ja)
CA (1) CA3068580A1 (ja)
MA (1) MA49526A (ja)
MX (1) MX2020000150A (ja)
WO (1) WO2019004417A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019004417A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 大鵬薬品工業株式会社 アザ二環式化合物を用いたがん化学療法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011004610A1 (ja) 2009-07-10 2011-01-13 大鵬薬品工業株式会社 アザ二環式化合物又はその塩
WO2015046498A1 (ja) 2013-09-30 2015-04-02 大鵬薬品工業株式会社 アザ二環式化合物を用いたがん併用療法
WO2016130502A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors and pd-1 inhibitors for treating cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10161767T1 (de) 2002-07-03 2018-06-07 Honjo Tasuku Immunopotenzierende Zusammensetzungen, die einen Anti-PD-L1 Antikörper enthalten
WO2019004417A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 大鵬薬品工業株式会社 アザ二環式化合物を用いたがん化学療法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011004610A1 (ja) 2009-07-10 2011-01-13 大鵬薬品工業株式会社 アザ二環式化合物又はその塩
WO2015046498A1 (ja) 2013-09-30 2015-04-02 大鵬薬品工業株式会社 アザ二環式化合物を用いたがん併用療法
WO2016130502A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors and pd-1 inhibitors for treating cancer

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ＣＡＮＣＥＲ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ，２０１５，３（６），ｐ．５８３－５８９
ＣＡＮＣＥＲ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ，２０１６，ａｂｓｔｒａｃｔ Ｂ１０５
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１６，７６（１４），ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．， Ａｂｓｔｒａｃｔ ４３６０
ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＡＮＣＥＲ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，２０１５，１４（１），ｐ．１４－２２
Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１６，５（２），ｅ１０７５１１４／１－ｅ１０７５１１４／１２

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018291366A1 (en) 2020-01-23
MA49526A (fr) 2021-03-24
JP2021098726A (ja) 2021-07-01
AU2018291366B2 (en) 2022-10-27
BR112019028226A2 (pt) 2020-07-07
MX2020000150A (es) 2020-07-22
KR20200021464A (ko) 2020-02-28
CA3068580A1 (en) 2019-01-03
CN110831594A (zh) 2020-02-21
JP7319314B2 (ja) 2023-08-01
KR102599698B1 (ko) 2023-11-07
EP3646869A1 (en) 2020-05-06
JPWO2019004417A1 (ja) 2020-05-21
RU2020103758A3 (ja) 2021-10-22
RU2020103758A (ru) 2021-07-30
US20200129487A1 (en) 2020-04-30
EP3646869A4 (en) 2021-03-24
TW201904573A (zh) 2019-02-01
WO2019004417A1 (ja) 2019-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11918562B2 (en) Combination therapy using azabicyclo compound for cancer
JP7319314B2 (ja) アザ二環式化合物を用いたがん化学療法
RU2821034C2 (ru) Химиотерапия рака с применением азабициклосоединения
TWI855994B (zh) 使用氮雜雙環式化合物之癌化學療法
AU2018333751B2 (en) Prophylactic and/or therapeutic agent for diseases involving IDO expression
TW202116318A (zh) Ｈｓｐ９０結合共軛物及其組合療法
JPWO2019049956A1 (ja) 抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191225

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20191225

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20201110

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210108

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210309

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20210511

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210811

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20210811

C11 Written invitation by the commissioner to file amendments

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11

Effective date: 20210824

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20210930

C21 Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21

Effective date: 20211005

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20211029

C211 Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211

Effective date: 20211102

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20221101

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20230117

C13 Notice of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13

Effective date: 20230124

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230130

C302 Record of communication

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C302

Effective date: 20230228

C23 Notice of termination of proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23

Effective date: 20230307

C03 Trial/appeal decision taken

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03

Effective date: 20230404

C30A Notification sent

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012

Effective date: 20230404

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230413

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7264812

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150