請 求 の 範 囲
1. スルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物質とを組み合わせてなる医薬組 成物であって、
前記スルホンアミド含有化合物が、
一般式 (I) '
[式中、 Eは、 一 O—、 一 N (CH3) 一、 一 CH2—、 一 CH2CH2—または 一 CH20—を、 Dは、 一 CH2—または _0_を、 Riaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。]
で表わされる化合物、
一般式 (II)
[式中、 Jは、 _0—または一 NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C
4アルコキシ基、置換基を有していてもよい d_4アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C2_5アルコキシ力ルポ-ル基、ニトロ基、アジド基、 — O (S 02) CH3、 一 N (CH3) 2、 水酸基、 フエ二ル基、 置換基を有するフヱニル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリァゾール 基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い C i_6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 5アルコキシカルボニル 基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 置換基を有していてもよ
いフエ-ル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素 原子または置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基を、 R4¾は、 水素原 子または置換基を有していてもよい C i - eアルキル基 (伹し、 R 3bおよび R b の少なくとも一つは、水素原子である) を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基またはニトロ基を、 R6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d— 6アルキル基(但し、
R6 が置換基を有していてもよい アルキル基のとき、 R 5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である) を、 R?bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい — 6アルキル基(但し、 R5bまたは R7bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基であるか、 あるいは R?b力 S、 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい C ^ eアルキル基である場合には、
R 5bまたは RSbのいずれか一方が、 水素原子である) をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、
で表わされる化合物おょぴ
式 (IV)
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医 薬組成物。
2 . スルホンアミ ド含有化合物が、
N— [[ ( 4—クロ口フエニル) ァミノ] 力ルポニル] 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1
H—インデンー 5—スルホンアミ ド、
N— [[(3, 4ージクロ口フエ-ル) ァミノ] カルボニル] _2, 3—ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、
N— (2, 4ージクロ口べンゾィノレ) 一 4 _クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— (2,4ージク口口べンゾィノレ) _ 5—プロモチォフェン一 2—スノレホンァ および
2—スルファニルァミ ドー 5—クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしぐはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1記載の医薬組成物。
3. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— [[(3, 4ージクロロフヱニル) ァミノ] 力ルポュル] 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スルホンアミ ドおよび N ― (2,4ージク口口べンゾィノレ) 一 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンアミ ドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1記載の医薬組成物。
4. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (2,4—ジクロ口べンゾィル) —5—ブ 口モチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 1記載の 医薬組成物。
5. 式 (IX)
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物と血管新生阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物。
6. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 1〜 5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXIV)
Adは、 式
(式中、 Rld'は、 式一Vi— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い アルキレン基を意味する; V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6d—で表される基、 式一 S〇2NR6 d—で表される基、 式 _NR6 d S 02—で表される基、 式一 N R6d CO—で表される基または式一 NR6d—で表される基を意味する (式中、 R6dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基 を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。) ; V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C^。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。)で表される 基を意味する ;
R2d'は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基、 カル ポキシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または 式 _CONVa l lVa 1'2で表される基 (式中、 Va l1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していても よい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce-i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリ一ル基または置換基を有して いてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する; V a 12は、水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_
6アルケニル基、置換基を有していてもよい c2— 6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— i。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい C - 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノ— 6アルキルアミノ基を意味する ;
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味 する ;
Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 一 6アルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する ;
R14は、 式一 va l4— Va l 5 (式中、 Va l 4は、 単結合または力ルポニル基 を意味する ; Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい。丄一 6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、.置換基を有して いてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳 香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ— アルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジ一 C 6アルキルアミノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基または置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキシカルボニル基
を意味する。) で表される基を意味する ;
Xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Ydは、 式
(式中、 R3d'は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 —6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7ァ ルコキシカルボ二ル基を意味する;
R7dおよび R8dは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Cn アルコキシ基、置換基を有していてもよい — 6アルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2一 7 アルコキシ力ルポニル基または式— CONVd l Vd2 (式中、 Vdlおよび Vd 2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Ci- 6アルキ ル基を意味する。) で表される基を意味する ;
R9dは、 水素原子、 ハロゲン原子または。^ 6アルキル基を意味する ;
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3一 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキ シカルポ二ル基を意味する;
R5dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を
有していてもよい C2_ 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c 3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C6— 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
8. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXV)
[式 (XXV) 中、 R は、 式一 vle— V2e—V3e (式中、 Vleは、 置換基を有 していてもよい アルキレン基を意味する ; V2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルポニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式—CONR6e— で表される基、 式一 S02NR6e—で表される基、 式一 NR6eS02—で表され る基、 式— NR6eCO_で表される基または式一 NR6e—で表される基を意味 する (式中、 R6eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基 または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基を意味する。) ; V 3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C 64。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味 する。) で表される基を意味する ;
R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カルボ キシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシ力ルポニル基または式 一 CONVe l lVe 12で表される基 (式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有し
ていてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい。6_.10ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキ-ル基、置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6^。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい Ci— eアルコキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する;
Y1は、 式
(式中、 R7eおよび R8 eは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい
6アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい c2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシ力ルポニル基または式一 CON V e lVe 2 (式中、 Ve lおよび Ve 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい アルキル基を意味する。) で表される基を意味する ; wleおよび w2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。) で表される基を意味する; '
R3 eおよび R4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を
有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3一 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有し ていてもよい c2_7アルコキシ力ルポ二ル基を意味する ; - は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
9. Rleが 6アルキル基 (ただし、 Rleは アルキル基を有していても よい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 Ci— 6アルコキシ基、'ァミノ 基、モノ一 — 6アルキルアミノ基およびジー C^eアルキルアミノ基からなる群 力 ら選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 8に記載の医 薬組成物。
(式中、 R a 3はメチル基を意味する ; R & 1は水素原子または水酸基を意味す る ; Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—ピロリジ ル基、 1ーピペリジニ ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。) で表される基である、 請求項 8に記載の医薬組成物。
1 1. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 8に記載の医 薬組成物。
12. R2eがシァノ基または式一 CONVe l lVe 12で表される基 (式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C。一 6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル
基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C 6^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味 する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C2_6アルケニノレ基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を 有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へ テロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C — 6アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。) である、請求項 8に記載の 医薬組成物。
1 3. R 2 eがシァノ基または式一 CO NHVe 16で表される基(式中、 Ve l 6は、 水素原子、 C^eアルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 Ci— 6アルコキシ基ま たは C3一 8シクロアルコキシ基を意味する,。ただし、 Ve l 6は、'ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基およびじェ アルコキシ基からなる群から選ばれる 1以上の 置換基を有していてもよい。) である、 請求項 8に記載の医薬組成物。
14. R2eが式一 CONHVe 17で表される基 (式中、 Ve l 7は、 水素原子、 。ェ _6アルキル基または — 6アルコキシ基を意味する。)である、請求項 8に記載 の医薬組成物。
1 5. R2eが式一 CONHVe 18で表される基 (式中、 Ve l8は、 水素原子、 メ チル基またはメ トキシ基を意味する。) である、 請求項 8に記載の医薬組成物。
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。) で表される基で ある、 請求項 8に記載の医薬組成物。
7. R3eおよび R4eが水素原子である、 請求項 8に記載の医薬組成物。
18. R5eが水素原子、 アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または C6_ 10ァリール基 (ただし、 R5eは、ハロゲン原子おょぴメタンスルホニル基から なる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 8に記 載の医薬組成物。
19. R5eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 8に記 載の医薬組成物。
20. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (V)
[式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2。は一 NH2または一 NHOCH3を意味する。' ] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
21. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N— (4一 (6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 4 _キノリル) ォ キシ一 2—フノレ才ロフエ二ノレ) — N, - (4ーフノレオロフェニノレ) ゥレア、
N—(2—クロロー 4一 ((6—シァノー 7— ((1—メチルー 4—ピペリジル) メ トキシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N, ーシクロプロピルゥ レア、
N— (4— ((6—シァノー 7— (((2 R) —3— (ジェチルァミノ) 一2—ヒ ドロキシプロピル) 才キシ) 一 4—キノリル) 才キシ) フェニル) 一 N, 一
(4一フルオロフェニル) ゥレア、
N— (4— ((6—シァノ一7— (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピロ リジノ) プロピル) 才キシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) — N' '― (4—フルオロフェニノレ) ゥレア、
4一 (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポニル) ァミノフエノキ
シ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4― (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ シ) 一 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N 6 - (2—メ トキシェチル) 一 4一 (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピル アミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリン 力ルポキサミ ド、
N 6 - (2 _フルォロェチル) 一 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピル ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 (3—クロ口一 4― ( ((シクロプロピルァミノ) カルボ ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6ーメチルー 4一 (3 _クロ口一 4 - ( ((シクロプロピルアミノ) 力ルポ二 ル)—ァミノ) フエノキシ) —7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6一ェチル一4― (3—クロ口一 4 - ( ((シクロプロピルアミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 4 - (3 _フルオロー 4一 (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノ キシ) 一 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノキ シ) — 7 - (2—ヒ ドロキシェトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4 - ( 3 _クロ口一 4― (シクロプロピルアミノカルポニル) ァミノフエノキ シ) — 7 - (( 2 S) - 2, 3—ジヒ ドロキシプロピル) 才キシ一 6—キノ リンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (メチノレアミノカルボニル) アミノフエノキシ) - 7 ーメ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) _7
—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4 - (3—クロロー 4一 ((: (ェチルアミノ) カルボニル) 了 ミノ) フエノキシ) _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ シ) 一7— (2—エトキシエトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - (4一 ((シクロプロピルアミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) - 7 -
(2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N— ( 2—フルォ口 _ 4一(( 6—力ルバモイルー 7 _メ トキシ一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) — N, —シクロプロピルゥレア、
N6— (2—ヒ ドロキシェチル) _4一 (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (1—プロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 ( c i s— 2—フルオローシクロプロピルアミノカル ボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4— (3—クロ口 _4一 ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7_ (2—メ トキシエトキシ) _ 6_キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロ口— 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) —7- ( 2一 (4一モルフォリノ) ェトキシ) 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4— (3—クロロー 4一 (2—フルォロェチルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 ' N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロ一 2—フラニルメチル) 一4— (3—クロ口一 4 - (: ((メチルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー
6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) -
7—メ トキシー 6 _キノリンカルポキサミ ド、
4一 ( 3—クロロー 4 - ( ((シクロプロピノレアミノ) カルボニル) ァミノ) フ エノキシ) — 7 - ((2 R) ― 2—ヒ ドロキシ一3— ( 1一ピロリジノ) プ ロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4 - (3—クロ口一 4 - ( ((メチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4 - (3—クロ口 _4_ ( ((ェチルアミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) — 7 - ((2 R) —3ージェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4 - ( ((メチルアミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) — 7 - ((2 R) — 2—ヒ ドロキシー 3 - ( 1 _ピロリジ ノ) プロボキシ) 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチノレ——4一 (3—クロ口一 4 - ( ((ェチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) — 7 - ((2 R) - 2—ヒ ドロキシー 3 _ ( 1 _ピロ.リジ ノ) プロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロ口一 4 - ( ((メチルアミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) — 7 - (( 1—メチルー 4—ピペリジル) メ トキシ) —6 一キノリンカルポキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) — 7 - ( ( 1ーメチルー 4一ピぺリジル) メ トキシ) —6 ーキノリンカルポキサミ ド、
N— (4 - (6—シァノ一7— (2—メ トキシェトキシ) 一 4 _キノリル) ォ キシ一 2—フルオロフェニル) -Ν' —シクロプロピルゥレア、 ■ Ν— (4 - (6—シァノー 7— (3 - (4—モルホリノ) プロポキシ) 一 4一 キノリル) ォキシフエニル) -Ν' - (3— (メチルスルホニル) フエニル)
ゥレア、
4- (4- ((シクロプロピルァミノ) 力ルポニル) アミノフエノキシ) 一 7— メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (.3—フルオロー 4一 ((2 _フルォロェチルァミノ) カノレポニル) ァミノ フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル) _4_ (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキ サミ ド、
4— (4一 (3—ェチルウレイ ド) 一 3—フルォロ一フエノキシ) 一 7—メ ト キシキノリン _ 6—カルボキシリック アシッド (2—シァノエチル) 了 ミ ド、
および
N— (4一 (6 - (2—シァノエチル) 力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4ーキ ノリル) ォキシ _ 2—フルオロフェニノレ) 一 N' ーシクロプロピルゥレア からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。 22. VEGF receptor kinase阻害物質が、
4一 (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) - 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4— (3—クロ口一 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボ ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4― (3—クロ口— 4— (メチルアミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7 ーメ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
および · N 6—メ トキシ一 4 - (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) 了 ミノ) フエノキシ) _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。
23. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロ口一 4— (シクロプロ ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ)一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカル ボキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物 である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
24. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロロー 4一 (シクロプロ ピルアミノカルポニル) アミノフエノキシ)一7—メ トキシ一 6—キノ リンカル ボキサミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
25. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXVI)
[式 (XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい〇 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ一 C 6アルキルアミノ基 を意味する ;
R12 fは、 水素原子または置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基を意 味する ;
Vi l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ; ' Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R4 iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基、 置換基を
有していてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキ シカルポ二ル基を意味する ;
R5 fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロ 了リ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 0員非芳香族へテ口環式基 を意味する ;
R9 iは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
26. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノー C ^6アルキルアミノ基である、請求項 25 に記載の医薬組成物。
27. Rl l fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい 式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 25に 記載の医薬組成物。 ' [置換基群]
水酸基、 Ci-eアルキル基、 C 3-8シクロアルキル基、 式
MeANz
で表される基(式中、 RN1および RN2はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい Ci- 6アルキル基を意味する。)
28. Rl l fが式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 25に 記載の医薬組成物。
29. R12 fが水素原子である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
30. Vf 13が酸素原子である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
31. Al l fが炭素原子である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
32. R4 fが水素原子である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
33.
アルキル基または C
3_
8シクロアルキル基である、 請求項 2
5に記載の医薬組成物。
34. R5 fがメチル基である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
35. R9 iが水素原子である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
36. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (VI)
[式中、 Ridは、 置換基群 αから選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ
い次式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R2dは一 Ν
HR3d (式中、 R3dはメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。) を意味する。 ただし、 置換基群《とは、 水酸基、 C - 6アルキル基、 C3_8シ クロアルキル基、 ならびに次式
で表される基 (式中、 RN1 'および RN2'はそれぞれ独立して水素原子または。ェ —6アルキル基を意味する。) の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
37. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5— (2 - (((4—ヒ ドロキシ _ 4ーメチルピペリジン一 1一ィル) カルボ二 ル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1 H—インドールー 1一力ルポ ン酸 メチルアミ ド、
N1—メチル一 5— (2— ((4—ヒ ドロキシピペリジノ) 力ルポニル) ァミノ 一 4 _ピリジル) ォキシ一 1 H_ 1—インドールカルボキサミ ド、
N1—メチル一 5_ (2— (((4— (ピロリジン一 1—ィル) ピぺリジン一' 1 一ィル) 力ルポニル) ァミノ) ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1 H— 1—ィ ンドールカルポキサミ ド、
Nl—メチル一 5— (2 - (((4- (ピペリジン一 1—ィル) ピぺリジン一 1 —ィル) カルボニル) ァミノ) ピリジン一 4 fルォキシ) 一ΙΗ— 1—ィ ンドール力ルポキサミ ド
および
N4 - (4 - (1 - (メチルァミノ) カルボ二ルー 1 H— 5—インドリル) ォ キシー 2—ピリジル) 一 4一モルホリンカルポキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。 38. VEGF receptor kinase阻害物質が、
(1) N— (4一ブロモ一 2—フルオロフェニル) 一 6—メ トキシ一 7— [2 - ( 1 H - 1, 2, 3—トリァゾール _ 1一ィル) エトキシ] キナゾリン一4 _ ァミン、
(2) N— (4一ブロモ一 2—フルオロフヱニル) 一 6—メ トキシ一 7— [(1— メチルビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] キナゾリン _ 4—ァミン、
(3) 3 - [(2, 4ージメチルピロール一 5—ィル) メチレン] — 2—インドリ ノン、
(4) (Z) - 3 - (2, 4一ジメチルー 5— (2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロイ ンドール一 3—イリデンメチル) 一 1 H—ピロール一 3—ィル) 一プロピオ二 ック ァシッド、
(5) 5— (5—フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロインドールー 3—ィ リデンメチル) 一 2, 4一ジメチルー 1 H—ピロール一 3—カルボキシリック アシッド (2—ジェチルアミノエチル) アミ ド、
(6) N, N—ジメチルグリシン 3_ {5, 6, 7, 13—テトラヒ ドロー 9一 [(1—メチルェトキシ) メチル] 一 5—ォキソ一 12 H—インデノ (2, 1一 a) ピロ口 (3, 4—c) カルパゾールー 12—ィル } プロピルエステル、
(7) 3— (4一ブロモ _ 2, 6—ジフルオローベンジルォキシ) _5— [3^~ (4一ピロリジン一 1—ィループチル) 一ウレイ ド] —イソチアゾール _ 4一 カルボキシリック アシッド アミ ド、
(8) N— { 2—クロ口一 4 [(6, 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル) ォキ シ] フエエル) —N,一プロピノレゥレア、
(9) 1一 (4—クロロア二リノ) 一4— (4—ピリジルメチル) フタラジン、
(10) N— { 2—クロロー 4— [(6, 7—ジメ トキシ一 4—キノリル) 才キシ] フエ二ノレ) 一N,一 (5—メチノレー 3—イソキサゾリノレ) ゥレア、
(1 1) 4 - [(4—フノレオ口一 2—メチノレインドーノレ一 5—ィノレ) 才キシ] 一 6 —メ トキシー 7— [3 - (ピロリジン一 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(12) 6― [2一 (メチルカルバモイル) フエニルスノレファニノレ] - 3 -E- [ 2 - (ピリジン—2—ィル) ェテニル] インダゾール、
(13) 5― ((Z) 一 ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロ _ 3H— インドール一 3—イリデン) メチル) 一 N— ((2S) —2—ヒ ドロキシ一 3— モルホリン一 4—ィルプロピル) 一 2, 4—ジメチル _ 1 H—ピロール _ 3 _ カルボキサミ ド、
(14) 3― ((キノリン _ 4一ィルメチル) ァミノ) 一 N— (4— (トリフノレオ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
(15) 6 - (2, 6—ジク口口フエニル) 一 8—メチルー 2 _フエニノレアミノ — 8H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2— ((1, 6—ジヒ ドロー 6—ォキソ一ピリジン一 3—^ ルメチル) 了 ミノ) 一N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル) 一3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(1 7) 4一 (4一 (4—クロローフエニルァミノ) 一フロ [2, 3_ d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン _ 2—力ルポキシリック アシッド メチルァミ ド、
(18) N— (3—トリフルォロメチル一 4ークロロフヱニル) 一 Ν'— (4- (2 一メチルカノレバモイルピリジン一 4—ィル) 才キシフエ二ノレ) ゥレア、
(1 9) 4一アミノー 5 _フルオロー 3— (6 - (4—メチルーピペラジン一' 1 —ィル) 一 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィル) 一 1 Β [—キノリン一 2—ォ ン
(20) 4一 (4 - (1一アミノー 1ーメチルーェチル) —フエニル) 一 2— (4 一 (2—モルホリン— 4—ィル—ェチル) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン一
5—力ルポ二トリル、
(21) [ 6 - [4— [(4ーェチルビペラジン一 1—ィル) メチル] フエニル] 一 7H—ピロ口 [2, 3「 d] ピリミジン一 4—ィル] ― ((R) — 1—フヱニ ノレェチノレ) ァミン、
(22) 9— (1ーメチルェトキシ) メチルー 1 2- (3—ヒ ドロキシプロピル) - 6 H, 7 H, 1 3H—ィンデノ [2, 1— a] ピロ口 [3, 4一 c ] カルバゾー ル一 5—オン、
(23) N— (2, 4ージフルオロフヱ二ル) 一 N,一 {4— [ (6, 7—ジメ'トキ シ一 4一キノリル) ーォキシ]— 2—フノレオロフェニノレ) ゥレア、
(24) 5— [N—メチル一 N_ (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオベンゾィック ァシッド、
(25) N— [4 - (3—ァミノ一 1 H—ィンダゾール一 4一ィル) フエニル] — N,一 (2—フルオロー 5 _メチルフエ二ノレ) ゥレア、
(26) 2—メチルー 6— [2— (1—メチル一 1H—イミダゾールー 2_ィル) —チェノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ン一 3一カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) - 1 - (4— (4—フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一 5 一ィルォキシ) — 5—メチルピロ口 [1, 2 - f ] [1, 2, 4] トリアジンー
6 _ィルォキシ) プロパン一 2—オール
および
(28) (S) 一 ((R) — 1— (4— (4一フルォロ _ 2—メチル _ 1H—インド 一ルー 5—ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [ 1, 2, 4] トリ アジンー 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2—ァミノプロパノエ一ト からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。
39. VEGF receptor kinase阻害物質が、 2C3 antibody、IMC- 112 lb、IMC'18F1、
IMC-lCllおよび IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体 である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
40. 血管新生阻害物質が、 抗 VEGF抗体である、請求項 1〜 5のいずれか一項 に記載の医薬組成物。
41. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 1〜
5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
42. FGF receptor kinase阻害物質が、 1 _ [2—アミノー 6— (3, 5—ジ メ トキシフエニル) 一ピリ ド (2, 3-d) ピリ ミジン一 7—ィル] 一 3— tert ーブチルゥレアおょぴ 1—tert—ブチル一 3— [2— (3—ジメチルァミノ) プロピルアミノー 6— (3, 5—ジメ トキシフエ二ル) 一ピリ ド (2, 3- d) ピリミジン一 7 _ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 請求項 41に記載の医薬組成物。
43. 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 1〜5のいずれか一項 に記載の医薬組成物。
44. スルホンアミ ド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを組み合 わせてなる医薬組成物であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素または 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH二 CH—を、
Xは一 N (R1) —または酸素原子を、
Yは
I 3
— C(R3)- または —— N I—— を、
Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(1 0) N— {2—クロロー 4— [(6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル) ォキシ] フエエル) — N,一 (5—メチル一 3—ィソキサゾリル) ゥレア、
(1 1) 4 - [(4 _フルオロー 2 _メチルインドール一 5—ィル) ォキシ] _6 ーメ トキシー 7— [3— (ピロリジン— 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(1 2) 6— [2— (メチルカルバモイル) フエニルスルファ二ル] ー3— E—
[ 2 - (ピリジン一 2—ィノレ) ェテュル] インダゾーレ、
(1 3) 5— ((Z) ― ( 5 _フルォロ一 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロ一 3 H— インドール一 3—イリデン) メチル) 一N— ((2S) — 2—ヒ ドロキシ一 3— モルホリン一 4—ィルプロピル) 一 2, 4一ジメチルー 1 H—ピロール一 3— 力ルポキサミ ド、
(14) 3 - ((キノリン一 4一^ fルメチル) ァミノ) 一 N— (4- (トリフルォ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—カルポキサミ ド、
(1 5) 6— (2, 6—ジクロロフエニル) 一 8—メチルー 2—フエニルァミノ
一 8H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7 _オン、
(1 6) 2 - (( 1 , 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソーピリジン一 3—ィルメチル) ァ ミノ) 一 N— (3 - (トリフノレオロメチノレ) フエニル) 一 3—ピリジン一カル ポキサミ ド、
(1 7) 4— (4一 (4一クロ口一フエニルァミノ) ーフロ [2, 3— d]ピリダ ジン一 7—ィ /レオキシメチル) 一ピリジン一 2—力ノレボキシリック アシッド メチルァミ ド、
( 18) N— (3—トリフルォロメチル一 4—クロ口フエニル) — N,一 (4一 (2 —メチルカルバモイルビリジン一 4一ィル) ォキシフエ-ル) ゥレア、
(1 9) 4—ァミノ一 5—フルオロー 3 _ (6— (4ーメチルーピペラジン一 1 —ィル) _ 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ィル) 一 1H—キノリン _ 2—ォ ン、
(20) 4 - (4— (1—アミノー 1一メチル一ェチル) 一フエニル) 一2— (4 一 (2—モルホリン一 4 ル―ェチル) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5—カノレポ二 ト リノレ、
(21) [6― [4一 [(4ーェチルビペラジン一 1—ィル) メチル] フエニル] — 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4—ィル] ― ((R) ― 1一フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9一 (1—メチルェトキシ) メチルー 12— ( 3—ヒ ドロキシプロピル) — 6H, 7H, 1 3H—インデノ [2, 1— a] ピロ口 [3, 4— c] カルバゾー ル一 5—オン、
(23) N— (2, 4ージフルオロフェニル) 一N,一 {4— [ (6, 7—ジメ トキ シ一 4一キノリル) 一ォキシ ]ー 2—フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5 _[N—メチル一 N— (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツク アシッド、
(25) N— [4― ( 3一アミノー 1 H—ィンダゾ一ルー 4一ィル) フエニル] — N,一 (2—フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチルー 6— [2— (1ーメチル一 1H—ィミダゾールー 2—ィル)
—チェノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ンー 3—力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) — 1— (4 - (4—フルオロー 2 _メチル一 1H—インドール一 5 —ィルォキシ) —5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリアジンー 6—ィルォキシ) プロパン一 2—ォーノレ
および
(28) (S) 一 ((R) 一 1一 (4一 (4一フルォロ一 2—メチル一 1H—インド 一ルー 5—ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリ アジンー 6 fルォキシ) プロパン一 2—オール) 2ーァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医薬組成物。
45. スルホンァミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを組み合 わせてなる医薬組成物であって、 '
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテ口環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、 '
Wは、 単結合または一 CH=CH—を、
Xは _N (Ri) —または酸素原子を、
Yは
— C(R3)- または一 N— を、
Zは一 N ( R2) 一を意味し、
ここで、 R i、 R2および R3は、 それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級ァルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4 - ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボュル) アミノフエノ キシ)—7—メ トキシ— 6 _キノリンカルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医薬組成物。
4 6 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4 _ ( 3—クロロー 4— (シクロプ 口ピルアミノカルポニル) アミノブエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン 力ルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、請求項 4 5に記載の医薬組成物。 4 7 . スルホンアミ ド含有化合物が、 N— ( 3 _シァノ一 4ーメチル一 1 H一^ f ンドール— 7—ィル) 一 3—シァノベンゼンスルホンアミ ド、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 4 4〜4 6の いずれか一項に記載の医薬組成物。
4 8 . 医薬組成物が、 癌治療用医薬組成物である、 請求項 1、 5、 4 4および 4
5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
4 9 . 医薬組成物が、 血管新生阻害用医薬組成物である、 請求項 1、 5、 4 4お ょぴ 4 5のいずれか一項に記載の医薬;祖成物。
5 0 . (a〉 スルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物質とを併用することを記 載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少 なくとも 1つと、
(b) スルホンアミ ド含有化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
般式 (I)
[式中、 Eは、 一 O—、 一 N (CH3) 一、 一 CH2—、 一 CH2CH2—または 一 CH2〇一を、 Dは、 一 CH2—または一 O—を、 Riaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 は、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。]
で表わされる化合物、
一般式 (II)
[式中、 Jは、 一 O—または一NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 4アルコキシ基、置換基を有していてもよい アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C2— 5アルコキシカルポニル基、 ニトロ基、 アジド基、 一 O (S 02) CH3、 -N (CH3) 2、 水酸基、 フエ二ル基、 置換基を有するフヱニル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリアゾール 基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い C ^6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 5アルコキシカルボニル 基、 置換基を有していてもよい C -4アルコキシ基、 置換基を有していてもよ ぃフヱニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素 原子または置換基を有していてもよい アルコキシ基を、 R4bは、 水素原
子または置換基を有していてもよい アルキル基 (伹し、 R3bおよび R4b の少なくとも一つは、水素原子である) を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C eアルキル基またはニトロ基を、 R6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい アルキル基(但し、 RSb.が置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基のとき、 RSbは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である) を、 R?bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい — 6アルキル基(但し、 R5bまたは R7bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基であるか、 あるいは R7b力 s、 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい アルキル基である場合には、
RSbまたは RGbのいずれか一方が、 水素原子である) をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、
で表わされる化合物および
式 (IV)
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キ ッ 卜。
51. スルホンァミ ド含有化合物が、
N— [[(4—クロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] —2, 3—ジヒ ドロー' 1
H—インデンー 5—スルホンアミ ド、
N- [[(3, 4ージクロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] —2, 3_ジヒ ド
口べンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、
N— (2, 4ージクロ口べンゾイスレ) 一 4—クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— ( 2 , 4—ジク口口べンゾィル) 一 5一プロモチォフェン一 2—スノレホンァ ミ K
および -
2ースノレファニノレアミ ドー 5—クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5 0記載のキット。 5 2 . スルホンアミ ド含有化合物が、 N— [[ ( 3, 4—ジク口口フエニル) アミ ノ] カルボニル] 一 2 , 3ージヒ ドロべンゾフラン一 5—スノレホンァミ ドおよ ぴ N— ( 2 , 4ージク口口べンゾィノレ) — 5—プロモチォフェン一 2—スノレホン アミ ドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5 0記載のキッ 卜。
5 3 . スルホンアミ ド含有化合物が、 N— ( 2 , 4—ジク口口べンゾィル) - 5 - ブロモチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 5 0記 載のキット。
5 4 . (a) スルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物質とを併用することを記 載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少 なくとも 1つと、
(b) スルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記スルホンアミド含有化合物が、
式 (IX)
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら
の溶媒和物である、 前記キット。
55. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 5
0〜 54のいずれか一項に記載のキット。
56. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXIV)
[式 (XXIV) 中、 Adは、 式
(式中、 Rld'は、 式—V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い アルキレン基を意味する; V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ポニル基、 スルフィエル基、 スノレホニル基、 式一 CONR6d—で表される基、 式一 S02NR6 d—で表される基、 式 _NR6 dSO2—で表される基、 式一 N R6dCO—で表される基または式一 NR6d—で表される基を意味する (式中、 R6 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基または置換基 を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。) ; V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6^。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。)で表される 基を意味する ;
R2d'は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C - 6アルコキシ基、 カル ポキシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または 式一 CONVa l lVa 12で表される基 (式中、 Val1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していても
よい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する; V a 12は、水素原子、 置換基を有していてもよい C^ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ · 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3— 8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい。6— 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノ— C^eアルキルアミノ基を意味する ;
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味 する ;
Va l3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する ;
R14は、 式一 val4— Va l 5 (式中、 Va l4は、 単結合またはカルボニル基 を意味する ; Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していても
よい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳 香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ一C — 6アルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジー アルキルアミノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基または置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシ力ルポニル基 を意味する。) で表される基を意味する ;
Xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Ydは、 式
(式中、 R3 d 'は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 _6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、'置換基 を有していてもよい C 2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C 2— 7ァ ルコキシカルポ二ル基を意味する ;
1 7<1ぉょぴ1 8 ま、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C^e アルコキシ基、置換基を有していてもよい アルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい c2_7 アルコキシ力ルポニル基または式— CONVd l Vd2 (式中、 Vdlおよび Vd2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C^ eアルキ ル基を意味する。) で表される基を意味する ;
R9 dは、 水素原子、 ハロゲン原子または〇卜6アルキル基を意味する ; W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ; '
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル
キ-ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_ 7アルコキ シカルボ二ル基を意味する ;
R5dは、 水素原子、.置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有しでいてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい。3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C6_10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。
57. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXV)
[式 (XXV) 中、 Rleは、 式一 vle_V2e— V3e (式中、 Vleは、 置換基を有 していてもよい アルキレン基を意味する ; V2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルポニル基、 スノレフィエル基、 スルホニル基、 式一 CONR6e— で表される基、 式一 S 02NR6e—で表される基、 式 _NR6eS 02—で表され る基、 式一 NR6eCO—で表される基または式 _NR6e—で表される基を意味 する (式中、 R6eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基 または置換基を有していてもよい C。_8シクロアルキル基を意味する。) ; V 3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有して いてもよい c2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい Ce _ i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味
する。) で表される基を意味する ;
R2 eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C 6アルコキシ基、 力ルポ キシル基、 置換基を有していてもよい c2 7アルコキシカルボニル基または式 _CONVe l lVe 12で表される基 (式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい。 。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6^。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5·〜: L 0員へテロァリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい C^ eアルコキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
Y1は、 式
(式中、 R7eおよび R8 eは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 7アルコキシ力ルポニル基または式— CO N'V e lVe 2 (式中、 Ve lおよび Ve 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい アルキル基を意味する。) で表される基を意味する ;
w1 eおよび w2 eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
尺 ぉょぴ14 ま、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2_ 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2— 7アルコキシ力ルポ二ル基を意味する ;
R5 eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce— 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物である、 請求項 55に記載のキット。
58. Rleが0 6アルキル基 (ただし、 Rleはじ 6アルキル基を有していて もよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 アルコキシ基、 アミ ノ基、モノ一 Ci-eアルキルアミノ基おょぴジ一C^eアルキルアミノ基からなる 群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 57に記載 のキッ ト。
(式中、 R a 3はメチル基を意味する ; Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ; Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジニ ル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。) で表される基である、 請求項 5 7に記載のキット。
60. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 57に記載の
キッ 卜。
61. R2eがシァノ基または式一 CONVei lVe 12で表される基 (式中、 Ve l 1は、水素原子、置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい。3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C6— 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味 する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよいじ アルキル基、 置 換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルキニル基、置換基を有していてもよい c3— 8シクロアルキル基、置換基を 有していてもよい Cs— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へ テロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。) である、請求項 57に記載 のキッ ト。
62. 1 26がシァノ基または式_。01^11¥616で表される基(式中、 Ve l 6は、 水素原子、 アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 Ci-eアルコキシ基ま たは C'3— 8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 V"6は、ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基およぴ ェ アルコキシ基からなる群から選ばれる 1以上の 置換基を有していてもよい。) である、 請求項 5.7に記載のキット。
63. R2eが式一 CONHVe17で表される基 (式中、 Ve l 7は、 水素原子、 。
_6アルキル基または Ci- 6アルコキシ基を意味する。)である、請求項 57に記 載のキッ ト。
64. R
2eが式一CONHV
e 18で表される基 (式中、 V
e l8は、 水素原子、 メ チル基またはメ トキシ基を意味する。) である、 請求項 57に記載のキット。 65. Y
1が式 '
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。) で表される基で ある、 請求項 57に記載のキット。
66. R3eおよび R4eが水素原子である、 請求項 57に記載のキット。
67. R5eが水素原子、 C'i— eアルキル基、 C3_8シクロアルキル基または C6_
10ァリール基 (ただし、 R5eは、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から なる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 57に 記載のキット。
68. R5eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 57に 記載のキット。
69. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (V)
[式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2。は一 NH2または一 NHOCH3を意味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。
70. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N- (4 - (6—シァノ一 7— (2—メ.トキシェトキシ) 一4一キノリル) ォ キシ一 2―フノレ才ロフエ二ノレ) 一 N, 一 (4ーフノレオロフェニノレ) ゥレア、 N— (2—クロロー 4— ((6—シァノー 7— ((1—メチルー 4ーピペリジル) メ トキシ) 一 4一キノリル) ォキシ) フエニル) 一 N, 一シクロプロピルゥ レア、
N— (4一 ((6—シァノ一7— (((2 R) — 3 - (ジェチルァミノ) 一 2—ヒ
ドロキシプロピル) 才キシ) 一 4—キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N, 一 ( 4—フノレ才ロフエ二ノレ) ゥレア、
N—(4一 ((6—シァノー 7 _ ( ( ( 2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— (1一ピロ リジノ) プロピル) ォキシ) 一 4—キノリル) ォキシ) フエニル) 一 N, 一 ( 4—フスレオ口フエ二ノレ) ゥレア、
4一 (3—クロロー 4一 (シクロプロピノレアミノカノレポ二ノレ) ァミノフエノキ シ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルアミノカルポ二ノレ) アミノフエノキ シ) — 7 - ( 2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—シクロプロピル一 4— ( 3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキ サミ ド、
N 6 - ( 2—メ トキシェチル) 一 4一 (3—クロロー 4一 ( ( (シクロプロピル ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリン 力ルポキサミ ド、
N 6 - ( 2—フルォロェチル) —4 - ( 3—クロ口一 4 - ( ( (シクロプロピノレ ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリン カルポキサミ'ド、
N 6—メ トキシ一 4— ( 3—クロ口一 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボ ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—ェチル一 4 _ ( 3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ) カルボ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6一キノリンカルボキサミ ド、 4一 (3—フルオロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノ キシ) 一 7— ( 2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 · 4― ( 3—クロ口一 4― (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) 一 7— (2—ヒ ドロキシェトキシ) 一ら一キクリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロ一 4一 (シク口プロピルアミノカルボニル) アミノブエノキ シ) — 7 - ((2 S) - 2, 3—ジヒ ドロキシプロピル) 才キシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロ口一4— (メチルァミノカルボ-ル) アミノフエノキシ) 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口— 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) - 7 ーメ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 (3—クロ口— 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) ァ ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノキ シ) 一 7— (2—ェトキシェトキシ) 一 6 _キノリンカルポキサミ ド、 4— (4— ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) - 7 -
(2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N— (2—フルォロ一 4 _(( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キノリ.ノレ) ォキシ) フエニル) _N, 一シクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒ ドロキシェチル) —4 - (3—クロ口一 4一 ( ((シクロプロピ ルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6 _キノリ ンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロ口一 4_ (1一プロピルアミノカルポニル) アミノフエノキシ) — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— ( c i s— 2—フルオローシクロプロピルアミノカル ポニル)アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N6—メチルー 4一 (3—クロ口一 4一 (((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一7— (2—メ トキシエトキシ) _6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロ口一 4一 (((ェチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ
シ) 一 7— (2— (4—モルフォリノ) エトキシ) 一 6—キノリンカルポキ サミ ド、
4一 ( 3—クロ口一 4 - (2—フルォロェチルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N6— ((2R) テトラヒ ドロ一 2—フラニルメチル) 一 4— (3—クロロー 4 一 (((メチルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - (3—フルオロー 4— (ェチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロ口一 4一 (:((シクロプロピルァミノ) カルボニル) ァミノ) フ エノキシ) — 7 - ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1一ピロリジノ) プ ロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 - (3—クロ口一 4 - ( ((メチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4 _ ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フヱノキシ) 一 7— ((2 R) —3—-ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N6—メチルー 4一 (3—クロロー 4_ ( ((メチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1 _ピロリジ ノ) プロポキシ) 一6—キノリンカルポキサミ ド、 ·
N6—メチルー 4一 (3—クロロー 4_ ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) - 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1—ピロリジ ノ) プロボキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((メチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) — 7 - ( ( 1ーメチルー 4一ピぺリジル) メ トキシ) —6 ーキノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 (((ェチルァミノ) カルボニル) アミ
ノ) フエノキシ) — 7 - (( 1—メチルー 4ーピペリジル) メ トキシ) —6 ーキノリンカルポキサミ ド、
N— (4 - ( 6—シァノー 7— (2—メ トキシエトキシ) 一 4—キノリル) ォ キシ一 2—フノレオロフェニノレ) 一 N' ーシク口プロピノレゥレア、
N— (4— ( 6—シァノー 7— (3— (4一モルホリノ) プロポキシ) ー4一 キノリル) ォキシフエ-ル) 一 Ν' — ( 3— (メチルスルホニル) フエニル) ゥレア、
4― (4 - ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) 一 7— メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4― (3—フルオロー 4一 ((2—フルォロェチルアミノ) カルボニル) ァミノ フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6 - ( 2—エトキシェチル) _ 4一 (3—クロロー 4一 ( ((メチルアミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキ サミ ド、
4— (4— (3—ェチルウレイド) 一 3—フルオローフエノキシ) 一 7—メ ト キシキノリン _ 6—カルボキシリック · アシッド (2—シァノエチル) ァ S ド、
および
Ν— (4— ( 6 - ( 2—シァノエチル) 力ルバモイル一 7—メ トキシー 4ーキ ノリル) ォキシ一 2—フルオロフェニル) -Ν' ーシクロプロピルウレァ からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5 5に記載のキット。 1. VEGF receptor kinase阻害物質が、
4一 (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4 _ (ェチルァミノカノレポニル) アミノフエノキシ) 一' 7
—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシ一4— (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) 力ルポ
-ル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 ' 4 - ( 3—クロ口一 4— (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7 —メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド
および
N 6—メ トキシー 4 - ( 3—クロロー 4一 ( ( (ェチルアミノ) カルボニル) ァ ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5 5に記載のキット。
7 2 · VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロ口一 4一 (シクロプロ ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ)一 7—メ トキシー 6一キノリンカル ボキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物 である、 請求項 5 5に記載のキット。
7 3 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロ口一 4一 (シクロプロ ピルアミノカルポニル) アミノフエノキシ)一7—メ トキシー 6 _キノリンカル ボキサミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 5 5に記載のキット。
7 4 . VEGF receDtor kinase阻害物質が、 一般式 (XXVI)
[式 (XXVI) 中、 R l l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい。 ^アル キル基、 置換基を有していてもよい C 2 _ 6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい C e ^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ一 アルキルアミノ基
を意味する ;
R12 fは、 水素原子または置換基を有していてもよい。^6アルキル基を意 味する;
Vf l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ; · Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ;·
R4iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2 7アルコキ シカルポ二ル基を意味する ;
は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基 を意味する ;
R9 fは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい 6ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。
75. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノー — 6アルキルアミノ基である、請求項 74 に記載のキッ ト。
76. R11 fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい 式
O ,
および で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 74 \1 記載のキット。
_6アルキル基、 C。— 8シクロアルキル基、 式
で表される基(式中、 RN1およぴ ^^ 2はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい。 アルキル基を意味する。)
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 74に 記載のキット。
78. R12 iが水素原子である、 請求項 74に記載のキット。
79. Vf 13が酸素原子である、 請求項 74に記載のキット。
80. Al l fが炭素原子である、 請求項 74に記載のキット。
81. R4fが水素原子である、 請求項 74に記載のキット。 ' 82. R5 iが C^ 6アルキル基または C3_8シクロアルキル基である、 請求項 7 4に記載のキット。
83. R5 fがメチル基である、 請求項 74に記載のキット。
84. R9 fが水素原子である、 請求項 74に記載のキット。
85. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (VI)
る 1以上の置換基を有していてもよ
、N Λ
0、
、Ν' 4
0. 、N
HN、
および で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 は一N
HR3d (式中、 はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。) を意味する。 ただし、 置換基群ひとは、 水酸基、 C^ 6アルキル基、 C3— 8シ クロアルキル基、 ならびに次式
で表される基 (式中、 R
N1'および R
N2'はそれぞれ独立して水素原子または _
6アルキル基を意味する。) の群を意味する。] ' で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。
86. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5 - (2- (((4一ヒ ドロキシ一 4ーメチルビペリジン一 1一ィル) カルボ二 ル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1 H—インドールー 1一力ルポ ン酸 メチルアミ ド、
N 1ーメチルー 5一 (2 - ((4—ヒ ドロキシピペリジノ) カルボニル) ァミノ — 4一ピリジル) ォキシ一 1 H— 1—インドールカルポキサミ ド、
N1—メチル一5— (2 - (((4一 (ピロリジン一 1—ィル) ピぺリジン一 1 一ィル) 力ルポ二ル) ァミノ) ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1 H— 1ーィ ンドールカルボキサミ ド、
Nl _メチル_5— (2— (((4— (ピペリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1 一ィル) 力ルポニル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) _ 1 H— 1ーィ ンドールカノレボキサミ ド
および
N4 - (4 - (1 - (メチルァミノ) カルボニル— 1 H— 5—インドリル) ォ キシー 2—ピリジル) _ 4—モルホリンカルボキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。 87. VEGF receptor kinase阻害物質が、
(1) N— (4—ブロモ一 2 _フルオロフェニノレ) 一6—メ トキシー 7— [2— (1H— 1, 2, 3—トリァゾールー 1—ィル) エトキシ] キナゾリン一 4 _ ァミン、
(2) N— (4ーブロモー 2 _フルオロフヱ二ノレ) ー6—メ トキシ一 7— [( 1 - メチルビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] キナゾリン一 4—ァミン、
(3) 3— [(2, 4一ジメチルビロール一 5—ィル) メチレン] 一 2—インドリ ノン、
(4) (Z) 一 3— (2, 4一ジメチルー 5— (2—ォキソ一1, 2—ジヒドロイ ンドール一 3—イリデンメチル) 一 1 H—ピロール— 3—ィル) 一プロピオ二 ック ァシッド、
(5) 5— ( 5—フノレオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロインドーノレ一 3—ィ リデンメチル) 一 2, 4—ジメチノレ一 1 H—ピロール一 3—カルボキシリック アシッド (2—ジェチルアミノエチル) アミ ド、
(6) N, N—ジメチルグリシン 3— {5, 6, 7, 13—テトラヒ ドロー 9 _ [(1—メチルエトキシ) メチル ] —5—.ォキソ一 12 H—インデノ (2, 1 - a) ピロ口 (3, 4 -c) カルバゾールー 12—ィル } プロピルエステル、
(7) 3一 (4—ブロモ一2, 6ージフノレオローペンジノレオキシ) - 5 - [ 3一 (4—ピロリジン一 1一ィル一ブチル) 一ウレイ ド] 一イソチアゾールー 4一 カルポキシリック アシッド アミ ド、
(8) N— {2_クロロー 4— [(6, 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル) ォキ シ] フエ二ル} —N,一プロピルゥレア、
(9) 1― (4—クロロア二リノ) - 4 - (4一ピリジルメチル) フタラジン、
(10) N— {2—クロ口一 4— [(6, 7—ジメ トキシ一 4—キノリル) ォキシ] フエ二ル} — N,一 ( 5—メチル— 3—ィソキサゾリル) ゥレア、
(11) 4— [(4—フルオロー 2—メチルインドール一 5—ィル) ォキシ] ― 6 —メ トキシーア一 [3— (ピロリジン一 1 ル) プロポキシ] キナゾリン、
(12) 6 - [2 - (メチノレカノレパモイル) フエニノレスノレファニノレ] - 3 -E- [2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテニル] インダゾール、
(13) 5— ((Z) - ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロ一 3H— インドール一 3—イリデン) メチル) 一 N_ ((2S) — 2—ヒ ドロキシ一 3 _ モルホリン一 4—ィルプロピル) 一 2, 4_ジメチルー 1H—ピロール一 3_ 力ルポキサミ ド、
(14) 3 - ((キノリン一 4—ィルメチル) ァミノ) 一 N— (4— (トリフルォ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2 _カノレポキサミ ド、
(15) 6— (2, 6—ジクロロフエニル) 一 8—メチノレー 2 _フエニルァミノ — 8H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2— ((1, 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) ァ ミノ) 一 N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル) _3—ピリジン一カル
ポキサミ ド、
(17) 4 - (4一 (4一クロローフエニルァミノ) 一フロ [2, 3— d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
( 18) N— (3—トリフルォロメチル一 4一クロ口フエニル) 一 N,— (4 - (2 —メチルカルバモイルピリジン一 4一ィル) ォキシフエ二ノレ) ゥレア、
(19) 4—ァミノ一 5—フルオロー 3— (6 - (4ーメチルーピペラジン一 1 —ィル) — 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィル) 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4— (4一 (1—アミノー 1—メチル一ェチル) 一フエニル) 一 2— (4 - ( 2—モルホリンー 4ーィルーェチル) —フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5—カルボ二トリル、
(21) [6— [4 - [(4ーェチルビペラジン一 1 _ィル) メチル] フヱニル] — 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一4—ィル] — ' ((R) — 1—フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9一 (1一メチルェトキシ) メチルー 12- (3—ヒ ドロキシプロピル) 一 6H, 7H, 13H—インデノ [2, 1— a] ピロ口 [3, 4— c] カルバゾー ルー 5—オン、
(23) N- (2, 4—ジフルオロフェニル) 一 N,一 { 4一 [ (6, 7—ジメ トキ シ一 4—キノリル) 一ォキシ ]— 2—フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5_[N—メチルー N— (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツク アシッド、
(25) N— [4 - (3—アミノー 1H—ィンダゾール一 4—ィル) フエニル] _N,一 (2—フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチル _ 6— [2— (1—メチル一 1H—イミダゾール一 2—ィル) —チエノ [3, 2 - b] ピリジン _ 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チオフ'ェ ンー 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) — 1— (4一 (4—フルオロー 2—メチルー 1H f ンドール一 5
一ィルォキシ) - 5—メチルピロ口 [1, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリアジン一
6—ィルォキシ) プロパン _ 2—オール
および
(28) (S) - ((R) ― 1一 (4一 (4一フルオロー 2 _メチル _ 1H—^ Γンド 一ルー 5—ィルォキシ) 一5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリ アジンー 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5 5に記載のキット。 8 8. VEGF receptor kinase阻害物質が、 2C3 antibody, IMC'1121b、IMC-18Fl、 IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体 である、 請求項 55に記載のキット。
8 9. 血管新生阻害物質が、抗 VEGF抗体である、 請求項 50〜54のいずれか 一項に記載のキット。
90. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 50 〜 54のいずれか一項に記載のキット。
9 1. FGF receptor kinase阻害物質が、 1 _ [2—ァミノ一 6— (3, 5—ジ メ トキシフエ二ル) 一ピリ ド (2, 3-d) ピリミジン一 7 _ィル] 一 3—tert ーブチルゥレアおよび 1— tert—ブチルー 3 - [2— (3—ジメチルァミノ) プロピルアミノー 6— (3, 5—ジメ トキシフエニル) 一ピリ ド (2, 3-d) ピリミジン一 7—ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 請求項 90に記載のキット。
92. 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 50〜54のいずれか 一項に記載のキット。
93. (a) スルホンァミ ド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを併 用することを記載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群か ら選択される少なくとも 1つと、
(b) スルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または _CH=CH—を、
Xは一N (Ri) —または酸素原子を、
Yは
I 3
— C(R3)- または一 I— を、
Zは一 N (R2) 一を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、 それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(10) N— {2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル)ォキシ]
フエ二ル} 一 Ν'— ( 5—メチル— 3—イソキサゾリル) ゥレア、
( 1 1 ) 4一 [(4 _フルオロー 2—メチルインドール一 5—ィル) 才キシ] 一 6
—メ トキシー 7 _ [3 - (ピロリジン一 1一^ fル) プロポキシ] キナゾリン、
(12) 6 - [ 2 - (メチルカルバモイル) フエニノレスルファニル] - 3 -E- [2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテニル] ィンダゾール、 ·
(13) 5— ((Z) - (5—フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロー 3H— インドール一 3—イリデン) メチル) _N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン _ 4—ィルプロピル) 一2, 4—ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3— カルボキサミ ド、
(14) 3— ((キノリン一 4 fルメチル) ァミノ) -N- (4 - (トリフルォ ロメ トキシ) フエ二ノレ) チォフェン一 2 _カノレポキサミ ド、
(15) 6 - (2, 6—ジクロロフエニル) — 8—メチル _ 2 _フエニルァミノ — 8H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2 - (( 1, 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) 了 ミノ) 一 N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル) _ 3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(1 7) 4― (4 - (4一クロ口一フエニルァミノ) —フロ [2, 3— d ]ピリダ ジン— 7—イノレオキシメチル) 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルァミ ド、
(18) N— (3—トリフルォロメチル一 4—クロ口フエニル) 一N 4一 (2 —メチルカルバモイルビリジン— 4一ィル) ォキシフエニル) ゥレア、 ( 19) 4—ァミノ一 5—フルォロ一 3— (6 - (4ーメチルーピペラジン一 1 —ィル) - 1 H—べンズィミダゾールー 2—ィル) - 1 H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4— (4— (1一アミノー 1 _メチル一ェチル) 一フヱニル) ー2_ (4 一 (2—モルホリン一 4一ィル—ェチル) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン'一 5 _力ルポ二トリル、
(21) [6— [4 - [(4—ェチルビペラジン一 1一ィル) メチル] フエニル]
一 7 H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4 _ィル] 一 ((R) — 1—フヱニ ルェチル) ァミン、
(22) 9 - (1—メチルエトキシ) メチル一 1 2 - (3—ヒ ドロキシプロピル) - 6 H, 7 H, 1 3H—ィンデノ [2, 1— a] ピロ口 [3, 4 - c ] カルパゾー ノレ一 5—オン、
(23) N- (2, 4—ジフルオロフヱ-ル) 一 N,_ {4— [ (6, 7—ジメ トキ シ一 4一キノリノレ) ーォキシ]一 2 _フルオロフェニノレ } ゥレア、
(24) 5— [N—メチルー N— (4ーォクタデシルォキシフエ-ル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツク アシッド、
(2 5) N— [4— (3—アミノー 1 H—インダゾール一4—ィル) フエニル] — N,一 (2 _フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチル一 6 - [2— ( 1—メチルー 1 H—ィミダゾールー 2一ィル) ーチエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ン一 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) - 1 - (4 - (4—フルオロー 2—メチル一 1H—インドールー 5 —ィルォキシ) 一 5 _メチルピロ口 [1, 2 - f ] [1, 2, 4] トリアジンー 6—イノレオキシ) プロノ ン一 2—ォーノレ
および
(28) (S) - ((R) - 1 - (4 - (4—フルオロー 2—メチル一 1H—インド 一ルー 5—^ fルォキシ) 一 5 _メチルピロ口 [1, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリ アジン— 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2ーァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に許 容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キット。
94. (a) スルホンァミ ド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを併 用することを記載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群か ら選択される少なくとも 1つと、 ' (b) スルホンアミ ド含有化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記スルホンアミド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、 B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、 '
Wは、 単結合または一 C H = C H _を、
Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、
Yは — C I 3
(R3)- または一 N I— を、
Zは一 N ( R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、 それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4一 (3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノ キシ)—7—メ トキシ— 6—キノリンカルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に
許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キット。
95. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 ( 3—クロ口一 4一 (シクロプ 口ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノ リン カルボキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 94に記載のキット。 96. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (3—シァノー 4—メチル一 1 H—ィ ンドーノレ一 7—ィル) - 3—シァノベンゼンスルホンアミ ド、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 93〜95の いずれか一項に記載のキット。
97. 癌治療用キットである、 請求項 50、 54、 93および 94のいずれか一 項に記載のキット。
98. 血管新生阻害用キットである、 請求項 50、 54、 93および 94のいず れか一項に記載のキット。
99. スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、 血管新生阻害物質を含ん でなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットであって、
前記スルホンアミド含有化合物が、
一般式 (I)
[式中、 Eは、 一 0_、 _N (CH3) ―、 一 CH2_、 一CH2CH2—または — CH20—を、 Dは、 _CH2—または一O—を、 Riaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。]
で表わされる化合物、
[式中、 Jは、 一 ο· または _NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 4アルコキシ基、置換基を有していてもよい アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C2_5アルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 アジド基、 — O (S 02) CH3、 -N (CH3) 2、 水酸基、 フエニル基、 置換基を有するフヱニル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリアゾール 基を、 R は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 5アルコキシカルポニル 基、 置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基、 置換基を有していてもよ いフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素 原子または置換基を有していてもよい C -4アルコキシ基を、 R4bは、 水素原 子または置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基 (但し、 R¾および Rtt の少なくとも一つは、水素原子である) を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基またはニトロ基を、 R6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい アルキル基(但し、
R6bが置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基のとき、 R5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である) を、 R?bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい — 6アルキル基(但し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基であるか、 あるいは R?b力 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい アルキル基である場合には、
R5bまたは RSbのいずれか一方が、 水素原子である) をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、
で表わされる化合物および
式 (IV)
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キ ッ卜。
100. スルホンアミ ド含有化合物が、
N— [[(4—クロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] - 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—インデンー 5—スルホンアミ ド、
N- [[(3, 4—ジクロ口フエニル) ァミノ] 力ルポニル] —2, 3_ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スノレホンァミ ド、
N— (2, 4—ジクロ口べンゾィノレ) 一 4—クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— (2,4—ジク口口べンゾィル) _ 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンァ ミ ド
および
2—スルファニルアミ ドー 5—クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 99記載のキット。 101. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— [[(3, 4ージクロロフエニル) ァ ミノ] カルボニル] 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スルホンアミ ドぉ よび N— ( 2,4ージク口口べンゾィル) - 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホ ンアミドからなる群から選択される少なくとも 1.つの化合物、 もしくはその薬
理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 99記载のキ ッ卜。
1.02. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (2,4—ジク口口べンゾィル) 一 5 ーブロモチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 99 記載のキット。
103. 式 (IX)
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物を含んでなる製剤と、 血管新生阻害物質を含んでなる製剤とをセッ トにしたことを特徴とするキット。
104. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項
99〜: L 03のいずれか一項に記載のキット。
105. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXIV) (XXIV)
[式 (XXIV) 中、 Adは、 式
(式中、 Rl d'は、 式—V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い アルキレン基を意味する; V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ポニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CON R 6 d—で表される基、 式 _S02NR6 d—で表される基、 式一 NR6 d S 02—で表される基、 式一 N R6d CO—で表される基または式一 NR 6 d—で表される基を意味する (式中、 R6dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基 を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。) ; V3は、 水素原子、
置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 10ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。)で表される 基を意味する ;
R2 d 'は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C -eアルコキシ基、 カル ポキシル基、 置換基を有していてもよい C2 7アルコキシカルボニル基または 式—CONVa 11 Va l 2で表される基 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい c 2_6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していても よい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロアリ一ル基または置換基を有して いてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する; V a 12は、水素原子、 置換基を有していてもよいじ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2—
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 10ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい Ci- 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する; '
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 6 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテ'口 ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノ一 Ci-eアルキルアミノ基を意味する ;
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味 する ;
val3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ;
R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換 基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基を意味する ;
R14は、 式— val4_Va15 (式中、 Val4は、 単結合またはカルボニル基 を意味する ; Val5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳 香族へテロ環式基、 アミノ基、置換基を有していてもよいモノー Ci-6アルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジー C eアルキルアミノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基または置換基を有していてもよい C2 7アルコキシカルボニル基 を意味する。) で表される基を意味する ;
xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Ydは、 式
(式中、 R3 d'は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい c2 _6アルキニル基、 置換基を有していてもよい〇3—8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7ァ ルコキシカルポ二ル基を意味する ;
R7 dおよび R8dは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を
有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C — 6 アルコキシ基、置換基を有していてもよい d— eアルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7 アルコキシ力ルポニル基または式一 CONVdl Vd2 (式中、 Vdlおよび Vd2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Ci- 6アルキ ル基を意味する。) で表される基を意味する ;
R9 dは、 水素原子、 ハロゲン原子または C^eアルキル基を意味する ;
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アル キ-ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキ シカルポ二ル基を意味する ;
R5 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 1 04に記載のキット。
06. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXV)
[式 (XXV) 中、 R"は、 式— V"— v2e— V3e (式中
していてもよい アルキレン基を意味する ; V は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルポニル基、 スルフィニル基、 スルホ-ル基、 式一 CONR6e_ で表される基、 式一 S 02NR6e—で表される基、 式一 NR6eS〇2—で表され る基、 式一 NR6eCO—で表される基または式 _NR6e—で表される基を意味 する (式中、 R6eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基 または置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。) ; V3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味 する。) で表される基を意味する ;
R2 eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カルボ キシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルポニル基または式 一 CONVe l lVe 12で表される基 (式中、 Vs 11は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル 基、 置換基を有して.いてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce-i。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい。^6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_
6アルケニル基、置換基を有していてもよい c 2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— i。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい C — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
(式中、 76ぉょぴ1 86は、 それぞれ独立して水素原子; ハ ゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ci-6アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 7アルコキシカルボニル基または式 CON V e lVe 2 (式中、 ¥ ぉょび 62は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい アルキル基を意味する。) で表される基を意味する ;
Wl eおよび W2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
R3 eおよび R4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2 7アルコキシ力ルポ二ル基を意味する ;
R5 eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物である、 請求項 104に記載のキット。 ' 0 7. がじェ ァルキル基 ただし、 Rleは C 6アルキル基を有してい てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 C^eアルコキシ基、 ァ
ミノ基、モノー。 6アルキルアミノ基およびジ一 Ci一 6アルキルアミノ基からな る群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 106に 記載のキット。
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ; Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ; Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1—ピペリジニ ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。) で表される基である、 請求項 106に記載のキット。
109. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 106に記 載のキット。
110. R2eがシァノ基または式一 CONVel lVe 12で表される基 (式中、 Ve 11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい。3— 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリ ール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意 味する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 —6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員 ヘテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式 基、 水酸基、 置換基を有していてもよい。^ 6アルコキシ基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。) である、 請求項 106 に記載のキット。 '
11 1. R2eがシァノ基または式一 CONHVe 16で表される基 (式中、 Ve l 6 は、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 アルコキシ
基または C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Ve l 6は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 水酸基おょぴ Ci— eアルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。) である、 請求項 106に記載のキット。
1 12. R2eが式一 CONHVe17で表される基 (式中、 Ve l 7は、 水素原子、 C^ 6アルキル基または Ci— 6アルコキシ基を意味する。) である、 請求項 10
6に記載のキット。
1 13. R2eが式一 CONHVe 18で表される基 (式中、 Ve l8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。)である、請求項 106に記載のキット。
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。) で表される基で ある、 請求項 106に記載のキット。
115. R3eおよび R4eが水素原子である、 請求項 106に記載のキット。
116. R 5 eが水素原子、 C — 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または C6 ― 10ァリール基 (ただし、 R5eは、 ハロゲン原子およびメタンスルホ二ル基か らなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 10 6に記載のキット。
117. R 5 eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 10 6に記載のキット。
118. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (V)
[式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2。は一 NH2または一 NHOCHsを意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 104に記載のキット。
19. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N- (4一 (6—シァノ一 7— (2—メ トキシエトキシ) 一4一キノリル) ォ キシ一 2—フルオロフェニル) 一 N, ― (4—フルオロフェニル) ゥレア、
N— (2—クロ口一 4一 ((6一シァノ _ 7— ((1ーメチルー 4—ピペリジル) メ トキシ) 一 4—キノリル) ォキシ) フエニル) 一 N, 一シクロプロピルゥ レア、
N— (4— ((6—シァノー 7— (((2 R) — 3 - (ジェチルァミノ) 一 2—ヒ ドロキシプロピル) 才キシ) 一 4—キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N, 一
(4—フノレオロフェニル) ゥレア、
N— (4一 ((6—シァノー 7— (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピロ リジノ) プロピル) ォキシ) 一 4一キノリル) ォキシ) フエニル) 一 N, ― (4ーフノレオ口フエ-ル) ゥレア、
4 - (3—クロ口一 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカノレポ二ノレ) アミノフエノキ シ) 一 7— (2—メ トキシエトキシ) 一6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—シクロプロピノレー 4一 (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキ サミ ド、
N 6 - (2—メ トキシェチル) 一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピル ァミノ) 力ルポ二ノレ) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン 力ルポキサミ ド、
N 6 - (2—フノレオロェチノレ) 一 4一 (3—クロロー 4_ ((; (シクロプロピノレ ァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N6—メ トキシー 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポ
ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 N 6—ェチルー 4— ( 3—クロロー 4一 (:((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4一 (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノ キシ) 一7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 ( 3 _クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ シ) 一 7— ( 2—ヒ ドロキシエトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4— ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) 一 7— ( ( 2 S ) — 2, 3—ジヒ ドロキシプロピル) ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) - 7 ーメ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロ口一 4— (ェチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ) 一7 —メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4 - ( 3 _クロロー 4— ( ( (ェチルアミノ) カルボニル) ァ ミノ) フエノキシ) _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ シ) —7— ( 2—エトキシエトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4― ( 4 - ( (シクロプロピルァミノ) 力ルポニル) アミノフエノキシ) - 7 -
( 2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N—( 2 _フルオロー 4ー((6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4一キノリル) ォキシ) フエニル) 一 N, 一シクロプロピルゥレア、
N 6 - ( 2—ヒ ドロキシェチル) 一4一 (3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピ ルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6 _キノ'リ ンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロ口 _ 4一 (1—プロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ)
一 7—メ トキシ一 6—キソリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロ口 _4一 ( c i s— 2—フノレオローシクロプロピノレアミノ力ノレ ポニル) アミノフエノキシ) 一7—メ トキシー 6 _キノリンカルポキサミ ド、 N 6ーメチル一 4一 (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7_ (2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6ーメチル一 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキ シ) — 7 - (2- (4 _モルフォリノ) ェトキシ) 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4一 ( 3 _クロロー 4一 ( 2—フルォロェチノレアミノカノレポニル) ァミノフエ ノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロ一 2—フラニルメチル) 一4— (3—クロ口 _4 - ( ((メチルァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー
6一キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—フルオロー 4一 (ェチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ) 一
7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 ( ((シクロプロピノレアミノ) 力ルポニル) ァミノ) フ ェノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1—ピロリジノ) プ ロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6ーメチノレー 4 - (3—クロロー 4一 ( ((メチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチノレー 4 - (3—クロロー 4 - (((ェチルアミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ) 力ルポニル) アミ
ノ). フエノキシ) 一 7— ·((2R) — 2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピロリジ ノ) プロポキシ) 一 6 _キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4 _ (3—クロロー 4一 (((ェチノレアミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピロリジ - ノ) プロボキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((メチルァミノ) 力ルポ二ル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— (( 1—メチルー 4ーピペリジル) メ トキシ) 一 6
—キノリンカルポキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4一 ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) —7— ( ( 1—メチルー 4—ピペリジル) メ トキシ) 一 6
—キノリンカルポキサミ ド、
N- (4一 (6—シァノ _ 7— (2—メ トキシェトキシ) _4一キノリル) ォ キシ一 2—フルオロフェニル) ーシクロプロピルゥレア、
N— (4— (6—シァノー 7— (3— (4一モルホリノ) プロポキシ) 一 4一 キノリル) ォキシフエニル) -Ν' - ( 3 - (メチルスルホニル) フエニル) ゥレア、
4— (4一 ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) 一 7— メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - (3—フルォロ一 4 - ((2—フルォロェチルァミノ) カルボニル) ァミノ フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
Ν 6 - (2—エトキシェチル) 一 4一 (3—クロ口一 4_ ( ((メチルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4― (4一 (3—ェチルゥレイ ド) 一 3一フルオローフエノキシ) 一 7—メ ト キシキノリン一 6—カルポキシリック アシッド (2—シァノエチル) ァ ミ ド、
および
Ν— (4一 (6— (2—シァノエチル) カルパモイルー 7—メ トキシー 4ーキ
ノリル) ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ) 一 N, ーシクロプロピノレゥレア からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 0 4に記載のキット。 1 2 0 . VEGF receptor kinase阻害物質が、
4 _ ( 3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルポニル) ァミノフエノキ シ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4— ( 3—クロロー 4— ( (: (シクロプロピルァミノ) 力ルポ ニル)ァミノ)フエノキシ) _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4— (メチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ) 一 7
—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
および · N 6—メ トキシ一 4— ( 3—クロ口一 4一 ( ( (ェチルァミノ) カルボニル) ァ ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 0 4に記載のキット。 1 2 1 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4 _ ( 3—クロ口一 4— (シクロプ 口ピルアミノカルボニル)アミノフエノキシ)一7—メ トキシ— 6 _キノリンカ ルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物である、 請求項 1 0 4に記載のキット。
1 2 2 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロロー 4一 (シクロプ 口ピルアミノカルポニル)アミノフエノキシ)一7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 1 0 4に記載のキット。 1 2 3 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXVI)
[式 (XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー アルキルアミノ基 を意味する ; ·
R12 fは、 水素原子または置換基を有していてもよい C^eアルキル基を意 味する;
Vf l3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R4iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい。 ^アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキ シカルポ二ル基を意味する ;
R5 iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3一 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基 を意味する ;
R9 fは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 1 04に記載のキット。
24. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基ま たは置換基を有していてもよいモノー アルキルアミノ基である、請求項 1 23に記載のキット。
25. Rl l fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い式
および
• で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 1 23 に記載のキット。 . 水酸基、 C^eアルキル基、 C。— 8シクロアルキル基、 式
で表される基(式中、 R
N1および R
N2はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい アルキル基を意味する。)
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 123 に記載のキット。
27. R12 fが水素原子である、 請求項 123に記載のキット。
28. Vf 13が酸素原子である、 請求項 123に記載のキット。
29. Al l fが炭素原子である、 請求項 123に記載のキット。
30. R4iが水素原子である、 請求項 123に記載のキット。
1 31. R5 fが 卜 6アルキル基または。3_8シクロアルキル基である、 請求項 123に記載のキット。
1 32. R5 fがメチル基である、 請求項 123に記載のキット。
33. R9 fが水素原子である、 請求項 123に記載のキット。
134. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (VI)
[式中、 Ridは、 置換基群 αから選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い次式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 は一 N HR3d (式中、 はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。)
を意味する。 ただし、 置換基群 aとは、 水酸基、 Ci-eアルキル基、 C3_8シ クロアルキル基、 ならびに次式 Me
で表される基 (式中、 RN1'およぴ1 はそれぞれ独立して水素原子または _6アルキル基を意味する。) の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 104に記載のキット。
35. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5— (2— (((4ーヒ ドロキシ一 4ーメチルビペリジン一 1一ィル) 力ルポ二 ル) ァミノ) ピリジン一 4 _ィルォキシ) 一 1 H—インドール— 1一力ルポ ン酸 メチルアミ ド、
N 1—メチルー 5— (2— ((4—ヒ ドロキシピペリジノ) カルボニル) アミノ ー4一ピリジル) ォキシ一 1 H— 1 _インドールカルボキサミ ド、
N1—メチルー 5— (2— (((4— (ピロリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1
—ィル) カルボエル) ァミノ) ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1 H— 1—ィ ンドーノレ力ルポキサミ ド、
N1—メチル一5— (2— (((4 - (ピペリジン一 1—ィル) ピぺリジン一 1
—ィル) カルボニル) ァミノ) ピリジン一 4—ィルォキシ) — 1 H— 1 f ンドールカルボキサミ ド
および
N4 - (4 - (1— (メチルァミノ) 力ルポ二ルー 1 H— 5—インドリル) ォ キシー 2—ピリジル) 一 4一モルホリンカルボキサミ ド ' からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 104に記載のキット。
136. VEGF receptor kinase阻害物質が、
(I) N— (4一ブロモ一 2—フノレオロフェニノレ) ー 6—メ トキシ一 7— [2 - (1 H— 1, 2, 3—トリァゾールー 1 _ィル) エトキシ] キナゾリン一 4一 ァミン、
(2) N— (4一プロモー 2 _フルオロフヱニル) 一 ·6—メ トキシー7_ [(1—, メチルビペリジン一 4一ィル) メ トキ.シ] キナゾリン一 4ーァミン、
(3) 3— [(2, 4一ジメチルビロール一 5—ィル) メチレン] _ 2—インドリ ノン、
(4) (Ζ) - 3 - (2, 4ージメチル一 5— (2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロイ ンドール一 3—イリデンメチル) 一 1 Η—ピロ一ルー 3—ィル) 一プロピオ二 ック ァシッド、
(5) 5— (5—フルォロ _ 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロインドール一 3—ィ リデンメチル) 一 2, 4—ジメチル一 1 Η—ピロール一 3 _力ルポキシリック アシッド (2—ジェチルアミノエチル) アミ ド、
(6) Ν, Ν—ジメチルグリシン 3— {5, 6, 7, 1 3—テトラヒ ドロー 9— [(1—メチルェトキシ) メチル] _ 5—ォキソ一 1 2 Η—インデノ (2, 1一 a) ピロ口 (3, 4一 c) カルパゾールー 1 2—ィル } プロピルエステル、
(7) 3― (4ーブロモー 2, 6—ジフルオローベンジルォキシ) — 5— [3— (4—ピロリジン一 1—ィル一ブチノレ) —ウレイ ド] —イソチアゾーノレ一 4— カルボキシリック ァシッド アミ ド、
(8) N— {2—クロ口一4— [(6, 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル) ォキ シ] フエ二ル} 一 N,一プロピルゥレア、
(9) 1— (4—クロロア二リノ) 一4一 (.4—ピリジルメチル) フタラジン、
(10) N— { 2—クロ口一 4— [(6 , 7—ジメ トキシ一 4一キノリル) ォキシ] フエエル) -Ν'- ( 5—メチルー 3一^ f ソキサゾリル) ゥレア、
( I I ) 4 - [(4一フルオロー 2—メチルインドールー 5—ィル) ォキシ] - 6 —メ トキシ一 7— [3— (ピロリジン一 1—ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(1 2) 6 - [2— (メチルカルバモイル) フエニルスルファニル] - 3 -E -
[2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] インダゾール、
(13) 5— ((Z) 一 ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロー 3 H— インドール一 3 _イリデン) メチル) 一 N— ((2S) — 2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン一 4—ィノレプロピル) 一 2, 4—ジメチル一 1H—ピロ一ルー 3一 カルボキサミ ド、
(14) 3— ((キノリン一 4一ィルメチル) ァミノ) 一 N— (4- (トリフノレオ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
( 1 5) 6 - (2, 6—ジクロ口フエニル) _ 8—メチル一 2 _フエニルァミノ 一 8H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一7—オン、
(16) 2— ((1, 6—ジヒ ドロ _ 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) ァ ミノ) -N- (3— (トリフルォロメチル) フエニル) —3—ピリジン一カル ポキサミ ド、
(17) 4 - (4— (4—クロ口一フエニルァミノ) 一フロ [2, 3— d]ピリダ ジン— 7一^ ルォキシメチル) 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(18) N— (3—トリフルォロメチルー 4 _クロ口フエニル) _N,一 (4一 (2 ーメチルカルバモイノレピリジン一 4一ィル) ォキシフエニル) ゥレア、
(1 9) 4一アミノー 5 _フルオロー 3— (6— (4ーメチルーピペラジン一 1 ーィノレ) 一 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィノレ) 一 1H—キノリン _2—ォ ン、
(20) 4— (4一(1—アミノー 1ーメチルーェチル) 一フエニル)一 2_ (4 一 (2—モルホリン一 4.—ィル一ェチル) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5一カルボ二トリル、
(21) [6— [4— [(4—ェチルビペラジン一 1—ィル) メチル] フエニル] —7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4—ィル] 一 ((H) — 1—フエ二 ルェチル) ァミン、 ' (22) 9一 ( 1—メチルェトキシ) メチルー 12― (3—ヒ ドロキシプロピル) 一 6H, 7H, 13H—インデノ [2, 1—a] ピロ口 [3, 4 - c ] カルパゾー
ルー 5一オン、
(23) N— (2, 4—ジフルオロフェニル) 一 N,_ {4一 [ (6, 7—ジメ トキ シー 4一キノリル) 一ォキシ ]ー 2—フノレオロフェニル } ゥレア、
(24) 5—[N—メチルー N— (4—ォクタデシルォキシフエ-ル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツク アシッド、
(25) N— [4— ( 3—ァミノ一 1 H—インダゾール一 4 _ィル) フエニル] _N,一 (2—フルオロー 5—メチノレフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチル一6— [2— ( 1ーメチルー 1H—イミダゾ:一ルー 2 _ィル) ーチエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7 _ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ンー 3一カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、 ·
(27) (R) - 1 - (4 - (4一フルオロー 2—メチル一 1B [—インドールー 5 一ィルォキシ) —5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [ 1, 2, 4] トリアジンー
6—ィルォキシ) プロパン一 2—ォーノレ
および
(28) (S) ― ((R) 一 1— (4— (4—フルオロー 2—メチル一 1H—インド ール一 5—ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリ ァジン— 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 104に記載のキット。 1 3 7. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody, IMC'1121b、 IMC-18F1、IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、 請求項 104に記載のキット。
138. 血管新生阻害物質が、 抗 VEGF抗体である、請求項 99〜103のいず れか一項に記載のキット。
139. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 9 9〜 103のいずれか一項に記載のキット。 '
140. FGF receptor kinase阻害物質が、 1一 [2—アミノー 6— (3, 5— ジメ トキシフエニル) 一ピリ ド (2, 3-d) ピリミジン一 7—ィル] —3—
tert—プチルゥレアおょぴ 1— tert—ブチルー 3— [2—(3—ジメチルァミノ) プロピルアミノー 6— (3, 5—ジメ トキシフエ-ル) 一ピリ ド (2, 3- d) ピリミジン一 7 _ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 39に記載のキッ小。
141. 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 99〜 1 03のいず れか一項に記載のキット。
142. スルホンアミ ド含有化合物を含んでなる製剤と、 VEGF receptor kinase 阻害物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットであって、 前記スルホンアミ ド含有化合物が、 、 一般式 (XIV)
[式中、 _
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH=CH—を、
Xは一 N (Ri) 一または酸素原子を、
Yは
I 3
— C(R3)— または一 N I— を、
Zは _N (R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級ァルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(10) N— {2—クロロー 4— [(6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル) ォキシ] フエ二ル} — N,一 (5—メチル一 3—ィソキサゾリル) ゥレア、
(1 1) 4 - [(4一フルオロー 2—メチルインドール一 5 _ィル) 才キシ] 一 6 —メ トキシー 7— [3— (ピロリジン一 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(12) 6 - [2 - (メチルカルバモイノレ) フエニルスルファニル] - 3 -E- [2— (ピリジン一 2—^ fル) ェテニル] インダゾール、 ·
(13) 5 - ((Z) - (5—フルオロー 2 _ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロー 3 H— インドール一 3—イリデン) メチル) 一 N— ((2S) —2—ヒ ドロキシー 3 _ モルホリン一 4ーィルプロピル) 一 2, 4—ジメチル一 1H—ピロ一ルー 3— カルボキサミ ド、
(14) 3— ((キノリン一 4—ィルメチル) ァミノ) 一N— く 4— (トリフノレオ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
(15) 6— (2, 6—ジクロ口フエニル) 一 8—メチルー 2—フエニルァミノ 一 8 H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2 - ((1, 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) ァ ミノ) 一 N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル) 一3—ピリジン一カル ポキサミ ド、
(1 7) 4- ( 4 - (4 _クロ口一フエ-ルァミノ) 一フロ [2, 3_ d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン一 2—カルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(18) N— (3—トリフルォロメチルー 4一クロ口フエニル) 一 Ν'— (4— (2
ーメチルカルバモイルピリジン— 4—ィル) ォキシフエニル) ゥレア、
(19) 4ーァミノ一 5—フルオロー 3— (6— (4ーメチルーピペラジン一 1 —ィル) 一 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィル) 一 1H—キノリン _ 2—ォ ン、
(20) 4 - (4 - ( 1一アミノー 1ーメチルーェチル) 一フエニル) 一2— (4 ― (2—モノレホリン一 4 _イノレーエチル) 一フエニノレアミノ) 一ピリミジン一 5—カルボ二トリル、
(21) [6— [4— [(4—ェチルビペラジン一 1一ィル) メチル] フエニル] 一 7 H—ピロ口 [2, 3-d] ピリ ミジン一 4—ィル] 一 ((R) — 1 _フヱニ ルェチル) ァミン、
(22) 9— ( 1ーメチルェトキシ) メチル一 12— ( 3—ヒ ドロキシプロピル) 一 6H, 7H,1 3H—インデノ [2, 1 _a] ピロ口 [3, 4一 c] カルバゾー ル一 5—オン、
(23) N- (2, 4—ジフルオロフヱニル) 一N,_ {4ー[ (6, 7—ジメ トキ シー 4ーキノリノレ) ーォキシ]一 2 _フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5— [N—メチル一 N— (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾィック アジッド、
(25) N— [4一 (3—ァミノ— 1 H—インダゾールー 4一ィル) フエニル] — N,一 (2—フルオロー 5 _メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチル一6— [2— (1—メチルー 1H—^ f ミダゾール一2—ィル) ーチエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ンー 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) - 1 - (4 - (4一フルオロー 2 _メチル一 1H—インドールー 5 一^ fルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリアジン一 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール
および ' (28) (S) ― ((R) — 1— (4— (4—フルォロ一 2—メチル— 1H f ンド ール一 5—ィルォキシ) 一5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリ
アジンー 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2—アミノプロパノエ一ト からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キット。
4 3 . スルホンアミ ド含有化合物を含んでなる製剤と、 VEGF receptor kinase 阻害物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットであって、 前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 C H = C H—を、
Xは一N (Ri) —または酸素原子を、
Yは
I 3
一 C(R3)— または —— N I—— を、
Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4 - (3—クロ口一 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノ キシ)一7—メ トキシ— 6—キノリンカルポキサミ ド、もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キット。
144. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロ口一 4一 (シクロ プロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6 _キノリ ンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項 143に記載のキット。 145. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— ( 3—シァノ一 4—メチル一 1 H _ インドールー 7—ィル) 一 3—シァノベンゼンスルホンアミ ド、 もしくはその 薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 142〜1 44のいずれか一項に記載のキット。 .
14.6. 癌治療用キットである、 請求項 99、 1 03、 142および 143のい ずれか一項に記載のキット。
147. 血管新生阻害用キットである、 請求項 99、 103、 142および 14
3のいずれか一項に記載のキット。
148. スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを患者に投与すること を特徴とする癌の予防もしくは治療方法および/または血管新生阻害方法であ つて、
前記スルホンアミド含有化合物が、
一般式 (I)
[式中、 Eは、 一O—、 一 N (CH3) ―、 一 CH2_、 一 CH2CH2_または 一 CH20—を、 Dは、 一 CH2—または一 O—を、 Riaは、 水素原子またはハ
ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。]
で表わされる化合物、
一般式 (II)
[式中、 Jは、 _ 0 _または一 NH—を、 R ibは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C i - eアルキル基、 置換基を有していてもよい C
4アルコキシ基、置換基を有していてもよい — 4アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C 2— 5アルコキシカルボニル基、 二トロ基、 アジド基、 一 O ( S 02) C H3、 - N ( C H3) 2、 水酸基、 フヱニル基、 置換基を有するフエニル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリァゾール 基を、 R2bは、 - 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い C i— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 5アルコキシカルボニル 基、 置換基を有していてもよい 4アルコキシ基、 置換基を有していてもよ いフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素 原子または置換基を有していてもよい C i— 4アルコキシ基を、 R4bは、 水素原 子または置換基を有していてもよい C 6アルキル基 (但し、 R3bおよび R4b の少なくとも一つは、水素原子である) を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい アルキル基またはニトロ基を、 R6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基(但し、
Rsbが置換基を有していてもよい アルキル基のとき、 R5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である) を、 R?bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい — 6アルキル基(但し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい アルキル基であるか、 あるいは R?b力 S、 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい アルキル基である場合には、 R5bまたは R6bのいずれか一方が、 水素原子である) をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
式 (III)
で表わされる化合物および
式 (IV)
(IV)
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記方 法。
149. スルホンアミ ド含有化合物が、
N— [[(4—クロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] —2, 3—ジヒ ドロ一 1
H—インデン一 5—スルホンアミ ド、
N— [[(3, 4—ジクロロフエニル) ァミノ] 力ルポニル] _2, 3—ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、
N— (2, 4—ジクロ口べンゾィル) 一 4—クロ口フエニルスノレホンアミ ド、 N- (2,4—ジクロ口べンゾィル) 一 5—プロモチォフェン一 2—スノレホンァ ミド
および
2—スルファニルアミ ドー 5—クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 148記載の方法。 ' 150. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— [[(3, 4ージクロロフヱニル) ァ ミノ] カノレポ二ノレ] - 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スノレホンアミ ドぉ
ょぴ N— (2,4—ジクロ口べンゾィノレ) 一 5—プロモチォフェン一 2—スノレホ ンアミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 148記載の 方法。
151. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (2,4—ジク口口べンゾィル) ― 5 ーブロモチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 14 8記載の方法。
152. 式 (IX)
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容,される塩、 またはそれら の溶媒和物と、 血管新生阻害物質とを患者に投与することを特徴とする癌の予 防もしくは治療方法および Zまたは血管新生阻害方法。
153. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項
148〜 152のいずれか一項に記載の方法。
154. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXIV)
[式 (XXIV) 中、 Adは、 式
(式中、 Rld'は、 式一 V1— V2_V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い。ト6アルキレン基を意味する; V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ポニル基、 スルフイエノレ基、 スルホ二ノレ基、 式一CONR6d—で表される基、 式一 S02NR6d—で表される基、 式 _NR6 d S 02—で表される基、 式一 N R6 d CO—で表される基または式一NR 6 d—で表ざれる基を意味する (式中、
R6 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基または置換基 を有していてもよい C3 8シクロアルキル基を意味する。) ; V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Cn。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。)で表される 基を意味する ;
R2 d'は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基、 カル ポキシル基、 置換基を有していてもよい C2 7アルコキシ力ルポニル基または 式— CONVa l lVa 12で表される基 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していても よい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する; V a 12は、水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6^。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい C^eアルコキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい。 アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c 3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ
ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノー アルキルアミノ基を意味する ;
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい Ci-6アルキル基を意味 する ;
Va l3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換 基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する ;
R
14は、 式一 ν" 4— V
a l 5 (式中、 V
a l4は、 単結合またはカルボニル基 を意味する ; v
al5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい c
2_
6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C
2—
6アルキュル基、 置換基を有していてもよい C
3—
8シクロアル キル基、 置換基を有していてもよい
。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳 香族へテロ環式基、 アミノ基、置換基を有していてもよいモノ _Ci一
6アルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジーじ
6アルキルアミノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基または置換基を有していてもよい C
2—
7アルコキシ力ルポニル基 を意味する。) で表される基を意味する ;
xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
(式中、 R3d ' は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci-6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2 —6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C 2— 7ァ ルコキシカルポ二ル基を意味する ;
R 7 dおよび R 8 dは、.それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい。^ 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C卜 6 アルコキシ基、置換基を有していてもよい C 6アルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7 アルコキシ力ルポニル基または式— CONVd l Vd2 (式中、 Vdlおよび Vd2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい アルキ ル基を意味する。) で表される基を意味する; .
R9 dは、 水素原子、 ハロゲン原子または Ci 6アルキル基を意味する ; W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C - 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C 3 シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 7ァシル基または置換基を有していてもよい C 2 7アルコキ シカノレポ二ノレ基を意味する ;
R5 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci- 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい〇3 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 1 53に記載の方法。
5 5. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXV)
[式 (XXV) 中、 Rleは、 式一 Vle— V2e— V3e (式中、 Vleは、 置換基を有 していてもよい Ci-6アルキレン基を意味する ; V2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式 _CONR6e_ で表される基、 式一 S〇2NR6e—で表される基、 式一 NR6sS02—で表され る基、 式 _NR6eCO—で表される基または式一 NR6e—で表される基を意味 する (式中、 R6eは、 水素原子、 置換基を有しそいてもよい C — 6アルキル基 または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。) ; V3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい c 3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C 6- 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味 する。) で表される基を意味する ;
R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 力ルポ キシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシ力ルポニル基または式 一 CONVel lVe 12で表される基 (式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい C -eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C6— 10ァリ
ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい C 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
Y1は、 式
(式中、 1 76ぉょぴ1 86は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基、 置 換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルコキシ基、ホルミノレ基、置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシ力ルポニル基または式一 CON V e lVe 2 (式中、 ぉょぴ ^は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい アルキル基を意味する。) で表される基を意味する ; Wl eおよび W2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
R3 eおよび R4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2_7アルコキシ力ルポ二ル基を意味する ;
R5eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい〇3._8シクロアルキル基、 置換基を有'し ていてもよい C 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基
を意味する]
で表される化合物、 もしくはその藥理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 153に記載の方法。
156. Rleが 6アルキル基 (ただし、 Rleは Ci— 6アルキル基を有してい · てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 アルコキシ基、 了 ミノ基、モノー — 6アルキルアミノ基およびジ一 アルキルアミノ基からな る群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 1 55に 記載の方法。
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ; Ra lは水素原子または水酸基を意味す る; Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジニ ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。) で表される基である、 請求項 155に記載の方法。
158. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基であ 、 請求項 155に記 載の方法。
159. R2eがシァノ基または式一 CONVe 11 Ve l 2で表される基 (式中、 Ve 11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキ- ル基、 置換基を有していてもよい。3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ 一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意 味する; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci- 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 —6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C 6 ^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員 ヘテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式
基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有 していても'よい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。) である、請求項 1 55 に記載の方法。
160. R2eがシァノ基または式一 CONHVe 16で表される基 (式中、 Ve l 6 は、 水素原子、 アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 アルコキシ 基または c3_8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 vel6は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 水酸基おょぴ C^eアルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。) である、 請求項 155に記載の方法。 1 61. R2eが式一 CONHVe 17で表される基 (式中、 Ve l 7は、 水素原子、 アルキル基または 6アルコキシ基を意味する。) である、 請求項 15 5に記載の方法。
162. R
2eが式一 CONHV
e 18で表される基 (式中、 V
e l8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。) である、 請求項 155に記載の方法。 163. Y
1が式
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。) で表される基で ある、 請求項 155に記載の方法。
164. R3eおよび R4eが水素原子である、 請求項 1 55に記載の方法。
165. R5eが水素原子、 C -eアルキル基、 C3— 8シクロアルキル基または C6 。ァリール基 (ただし、 R5eは、 ハロゲン原子およびメタンスルホ二ル基か らなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 15 5に記載の方法。
166. R
5 eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 15 5に記載の方法。 ' 167. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (V)
[式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2。は _NH2または _NHOCH3を意味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 1 53に記載の方法。
168. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N- (4一 (6—シァノ一7— (2—メ トキシエトキシ) 一 4—キノリル) ォ キシ一 2 -フノレオロフェニル) — N, - (4ーフノレオロフェニノレ) ゥレア、 N— (2 _クロ口一 4― ((6—シァノー 7— ((1一メチルー 4一ピぺリジル) メ トキシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N, ーシクロプロピルゥ レア、
N— (4— ((6—シァノー 7— (((2 R) —3— (ジェチルァミノ) —2—ヒ ドロキシプロピル) 才キシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) — N, 一 (4ーフノレオロフェニル) ゥレア、
N— (4— ((6—シァノ一7.— (((2 R) —2—ヒ ドロキシー 3 _ (1—ピロ リジノ) プロピル) ォキシ) 一 4—キノリル) ォキシ) フエニル) 一 N, 一 (4一フルオロフェニル) ゥレア、
4― (3—クロ口一 4― (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノキ シ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ シ) 一7— (2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 N 6—シクロプロピル一 4一 (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキ サミ ド、
N 6 - (2—メ トキシェチノレ) 一 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピル
ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ _6一キノリン 力ルポキサミ ド、
N 6 - (2—フノレォロェチル) 一 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピノレ ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4一 (3—クロロー 4— ((; (シクロプロピルァミノ) 力ルポ ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシ _6—キノリンカルポキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 ( 3—クロロー 4一 ( ((シク口プロピルアミノ) カルボ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 N 6—ェチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4— (3—フルオロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノ キシ) _7— (2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) — 7 - (2—ヒ ドロキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口一 4 - (シクロプロピルァミノカルポニル) アミノフエノキ シ) 一 7— ((2 S) 一 2, 3—ジヒ ドロキシプロピル) ォキシ一 6—キノ リンカルポキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 (メチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ) 一 7 —メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4― (3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) ― 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルアミノ) カルボニル) ァ ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノキ シ) 一 7— (2—エトキシエトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 ' 4— (4— ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) 一 7— (2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N—(2—フルオロー 4— ((6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キノリル) ォキシ) フエニル) _N, 一シクロプロピルゥレア、
N6— (2—ヒ ドロキシェチル) 一4一 (3—クロ口一 4一 (((シクロプロピ ルァミノ.) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (1—プロピルアミノカルポ-ル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4一 ( c i s— 2—フルオローシクロプロピノレアミノ力ノレ ポ: iル)ァミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4— (3—クロ口一 4一 (:((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7— (2—メ トキシエトキシ) _ 6—キノリン 力ルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 (((ヱチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノ-キシ) _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) — 7 - (2 - (4一モルフォリノ) エトキシ) 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4— (3—クロロー 4一 (2—フルォロェチルアミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ) 一 7—メ トキシ _6—キノリンカルボキサミ ド、
N6_ ((2R) テトラヒ ドロ一 2—フラニルメチル) 一 4一 (3—クロロー 4 一 (((メチルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一
6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) -
7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボニル) ァミノ) フ エノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— (1一ピロリジノ) プ ロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4'ー (((メチルァミノ) カルボニル) アミ
ノ) フエノキシ) 一 7— ·((2R) — 3—ジェチルァミノ _ 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルァミノ _ 2—ヒ ドロキシ -プロポキシ) _6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 (((メチルァミノ) カルボュル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7_ ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1一ピロリジ ノ) プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フヱノキシ) 一 7— ((2 R) _ 2—ヒ ドロキシー 3 _ ( 1 _ピロリジ ノ) プロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロ口一 4 - ( ((メチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一7— (( 1—メチルー 4—ピペリジル) メ トキシ) 一6 一キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 _ (3—クロロー 4― ((: (ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— (( 1—メチルー 4ーピペリジル) メ トキシ) 一 6 一キノリンカルボキサミ ド、
N— (4— (6—シァノ一 7— (2—メ トキシエトキシ) 一4—キノリル) ォ キシ _ 2—フルオロフェニノレ) — N, ーシク口プロピルゥレア、
N— (4— (6—シァノー 7— (3— (4一モルホリノ) プロポキシ) 一 4一 キノリル) ォキシフエニル) 一 Ν' — (3— (メチルスルホニル) フエニル) ゥレア、
4一 (4 - ((シクロプロピルァミノ) 力ルポニル) アミノブエノキシ) 一7— メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4― (3—フルオロー 4一 ((2—フルォロェチルアミノ) 力ルポニル) ァミノ フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 ' Ν 6 - (2—エトキシェチル) _4一 (3—クロロー 4一 (((メチルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキ
サミ ド、
4一 (4— (3—ェチルゥレイ ド) 一 3—フルォロ一フエノキシ) 一 7—メ ト キシキノリン _ 6—カルボキシリック アシッド (2—シァノエチル) ァ ド、
および
N- (4 - (6— (2—シァノエチル) 力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キ ノリル) ォキシ一 2—フルオロフェニル) —シクロプロピルウレァ からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 53に記載の方法。 169. VEGF receptor kinase阻害物質が、
4― (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル) アミノフエノキ シ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4― (3—クロ口 _4_ (ェチルァミノ力ルポニル) 了ミノフエノキシ) ― 7
—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4 - (3—クロ口一 4 - ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポ ニル)ァミノ)フエノキシ)一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - (3—クロ口一4— (メチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ) ― 7 ーメ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド
および
N6—メ トキシ一 4— (3—クロ口一4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) ァ ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 153に記載の方法。 170. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロロー 4 _ (シクロプ 口ピルアミノカルポニル)アミノフエノキシ)一7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物である、 請求項 153に記載の方法。
171. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4— (3—クロ口一 4_ (シク口プ
口ピルアミノカルポニル) 了ミノフエノキシ)一 7—メ トキシー 6 _キノ リンカ ルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 1 53に記載の方法。
72. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXVI)
[式 (XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、'置換基を有していてもよい C — 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい C6_l0ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ アルキルアミノ基 を意味する ;
R12fは、 水素原子または置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基を意 味する ;
vfl3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R "は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7アルコキ シカルポ二ル基を意味する ;
R5 fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C eアルキル基、 置換基を 有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し
ていてもよいじ 。ァリ "ル基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロ ァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基 を意味する;
R9 iは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい Ci— eァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 1 53に記載の方法。
73. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基ま たは置換基を有していてもよいモノー C -eアルキルアミノ基である、請求項 1 72に記載の方法。
74. Rl l fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 1 72 に記載の方法。 水酸基、 C^eアルキル基、 C 3 _8シクロアルキル基、'式
で表される基(式中、 RN1および RN2はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい 6アルキル基を意味する。)
oh l fが式 および
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 172 に記載の方法。
176. R12 fが水素原子である、 請求項 1 72に記載の方法。
177. Vf 13が酸素原子である、 請求項 1 72に記載の方法。
178. Al l fが炭素原子である、 請求項 1 72に記載の方法。
179. R4fが水素原子である、 請求項 1 72に記載の方法。
180.
アルキル基または C
3_
8シクロアルキル基である、 請求項 172に記載の方法。
181. R5 fがメチル基である、 請求項 1 72に記載の方法。 ·· 182. R9 fが水素原子である、 請求項 1 Ί 2に記載の方法。
183. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (VI)
[式中、 Ridは、 置換基群 αから選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い次式
び で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R
2dは _N
HR3d (式中、 はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。) を意味する。 ただし、 置換基群 αとは、 水酸基、 d_
6アルキル基、 C
3—
8シ クロアルキル基、 ならびに次式
で表される基 (式中、 RN1'およぴ1^2'はそれぞれ独立して水素原子または〇ェ _6アルキル基を意味する。) の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 153に記載の方法。
84. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5— (2— (((4—ヒ ドロキシー 4—メチルビペリジン一 1 ル) 力ルポ二 ノレ) ァミノ) ピリジン一 4 _ィルォキシ) 一 1H f ンドール一 1—カルボ ン酸 メチルァミ ド、 '
N 1ーメチルー 5— (2— ((4—ヒ ドロキシピペリジノ) カルボニル) ァミノ 一 4一ピリジル) ォキシ一 1 H_ 1—インドール力ルポキサミ ド、
N1—メチルー 5— (2 - (((4_ (ピロリジン一 1 fル) ピぺリジン一 1
—ィル) 力ルポニル) ァミノ) ピリジン一 4—ィルォキシ) — 1 H— 1—ィ ンドールカルポキサミ ド、
N1—メチルー 5— (2 - (((4— (ピペリジン _ 1一ィル) ピぺリジン— 1 一ィル) カルボ-ル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1H— 1—ィ ンドール力ルポキサミ ド
および
N4 - (4一 ( 1 - (メチルァミノ) 力ルポ二ルー 1 H— 5—インドリル) ォ キシ一 2—ピリジル) 一 4—モルホリンカルボキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に
許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 53に記載の方法。
85. VEGF receptor kinase阻害物質が、
(1) N- (4—ブロモ _ 2—フルオロフヱ-ル) 一 6—メ トキシ一 7— [2— (1 H— 1, 2, 3—トリァゾールー 1一ィル) エトキシ] キナゾリン一 4一 ァミン、
(2) N— (4—プロモー 2—フルオロフェニル) 一6—メ トキシ一 7— [( 1 - メチルピペリジン一 4—ィル) メ トキシ] キナゾリンー 4ーァミン、
(3) 3— [(2, 4ージメチルピロール一 5—ィル) メチレン] — 2—インドリ ノン、
(4) (Z) — 3— (2, 4ージメチル一 5— (2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロイ ンドール一 3 _イリデンメチル) 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル) 一プロピオ二 ック ァシッド、
(5) 5 - ( 5—フノレオロー 2 _ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロインドーノレ一 3—ィ リデンメチル) 一 2, 4—ジメチル— 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリック アシッド (2—ジェチルアミフエチル) アミ ド、
(6) N, N—ジメチルダリシン 3— { 5, 6, 7, 1 3ーテトラヒ ドロー 9一 [(1—メチルェトキシ) メチル] _ 5—ォキソ一 1 2 H—インデノ (2, 1 - a) ピロ口 (3, 4—c) カルパゾールー 1 2—ィル } プロピルエステル、
(7) 3— (4—ブロモー 2, 6—ジフルオローペンジノレオキシ) ー5— [ 3 (4 _ピロリジン一 1ーィルーブチル) 一ウレイ ド] —イソチアゾールー 4一 力ルポキシリック ァシッド アミ ド、
(8) N— { 2—クロロー 4— [(6, 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル) ォキ シ] フエエル) 一 N,一プロピルゥレア、
(9) 1— (4—クロロア二リノ) 一 4—. (4—ピリジルメチル) フタラジン、 (10) ]^— { 2_クロロー4ー [(6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル) ォキシ] フエ二ル} — N,一 (5—メチルー 3—ィソキサゾリル) ゥレア、 ' (1 1) 4 - [(4一フルオロー 2—メチルインドール一 5—ィル) ォキシ] —6 ーメ トキシー 7— [3— (ピロリジン一 1—ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(12) 6— [2 - (メチルカルバモイル) フヱニルスルファニル] 一 3—E— [2— (ピリジン一 2 _ィル) エテュル] インダゾール、
(13) 5— ((Z) 一 (5—フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロー 3H— インドール一 3—イリデン) メチル) 一 N一 ((2S) —2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン一 4ーィルプロピル) 一2, 4ージメチル一 1 H—ピロール一 3— カルボキサミ ド、
(14) 3 - ((キノリン一 4—ィルメチル) ァミノ) -N- (4一 (トリフルォ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
(15) 6― (2, 6—ジクロ口フエ二ノレ) 一 8—メチノレ _ 2—フエニルァミノ —8H—ピリ ド [2, 3一 d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2— ((1, 6—ジヒ ドロー 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) ァ ミノ) -N- (3一 (トリフルォロメチル) フエニル) 一 3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(1 7) 4— (4一 (4—クロローフエニルァミノ) ーフロ [2, 3_d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン一 2—力ルポキシリック アシッド メチルァミ ド、
(18) N— (3 _トリフルォ口メチル一 4一クロ口フエニル) — N,_ (4一 (2 —メチルカルバモイルビリジン一 4—ィル) ォキシフエニル) ゥレア、
(19) 4—アミノー 5—フルオロー 3 - (6— (4—メチルーピペラジン一 1 —ィル) 一 1 H—ベンズィミダゾール一 2—ィル) _ 1 H—キノリンー 2—才 ン、
(20) 4 - (4 - ( 1一アミノ一 1ーメチルーェチル) —フエニル) 一 2— (4 一 (2—モルホリン一 4ーィルーェチル) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5一力ルポ二トリル、
(21) [6— [4— '[(4—ェチルビペラジン一 1一ィル) メチル] フエニル] 一 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一4—ィル] ― ((R) — 1—フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9一 ( 1—メチルェトキシ) メチルー 12- (3—ヒ ドロキシプロピル)
一 6H,7H, 13H—インデノ [2, 1一 a] ピロ口 [3, 4— c] カルバゾー ルー 5—オン、
(23) N- (2, 4ージフルオロフヱニル) 一N'— {4— [ (6, 7—ジメ トキ シ一 4—キノリル) 一ォキシ ]ー 2—フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5— [N—メチルー N— (4ーォクタデシノレォキシフエニル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツク アシッド、
(25) N— [4— (3—アミノー 1 H—インダゾールー 4 _ィル) フエニル] 一 N,一 ( 2—フノレオロー 5—メチノレフエ二ノレ) ゥレア、
(26) 2ーメチルー 6一 [2— ( 1ーメチル一 1 H <ミダゾーノレ一 2—ィル) —チェノ [3, 2— b] ピリジン一 7—ィルォキシ] 一べンゾ [b] チォフエ ンー 3—力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) - 1 - (4 - (4—フルオロー 2—メチル一 1H—インドール一 5 一ィルォキシ) 一5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [1, 2, 4] トリアジンー 6—イノレオキシ) プロノ、。ンー 2—ォーノレ
および
(28) (S) 一 ((R) — 1— (4— (4—フルォロ一 2—メチル _ 1H— ^ ンド 一ルー 5 _ィルォキシ) 一5—メチルピロ口 [1, 2_ f ] [l, 2, 4] トリ アジンー 6 fルォキシ) プロパン一 2—オール) 2一アミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 153に記載の方法。 1 8 6. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody, IMC-1121b、 IMC-18F1、IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、 請求項 153に記載の方法。
187. 血管新生阻害物質が、 抗 VEGF抗体である、請求項 148〜152のい ずれか一項に記載の方法。
188. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 1
48〜 152のいずれか一項に記載の方法。
189. FGF receptor kinase阻害物質が、 1一 [2—アミノー 6— (3, 5—
ジメ トキシフエニル) 一ピリ ド (2, 3-d) ピリミジン一 7—ィル] 一 3— tert—ブチルゥレアおょぴ 1一 tert—ブチルー 3— [2—(3—ジメチルァミノ) プロピルアミノー 6— (3, 5—ジメ トキシフエ-ル) 一ピリ ド (2, 3-d) ピリミジン一 7—^ fル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 請求項 188に記載の方法。
190. 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 148〜152のい ずれか一項に記載の方法。
191. スルホンァミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを患者 に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法おょぴノまたは血管新 生阻害方法であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテ口環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH=CH_を、
Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、 ' Yは
一 C(R3)— または —— — を、
Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低錄アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(10) N— {2—クロ口一 4一 [(6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル) ォキシ] フエ二ル} _N,_ (5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレア、
(1 1) 4 - [(4一フルオロー 2—メチルインドールー 5—ィル) ォキシ] 一 6 —メ トキシ一 7— [3— (ピロリジン一 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン、
( 1 2) 6― [2— (メチルカルバモイル) フエニノレスルファニル] 一 3— E—
[2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] インダゾール、
(13) 5— ((Z) - (5—フルォロ _ 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロー 3 H— インドール一 3 _イリデン) メチル) -N- ((2S) 一 2—ヒ ドロキシー 3 _ モルホリン一 4ーィルプロピル) 一2, 4—ジメチル— 1 H—ピロ一ルー 3 _ 力ルポキサミ ド、
(14) 3 - ((キノリン一 4一ィルメチル) ァミノ) 一 N— (4 - (トリフルォ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
(1 5) 6 - (2, 6—ジクロロフヱ二ノレ) 一 8—メチノレー 2 _フエニノレアミノ 一 8H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2- (( 1 , 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソーピリジン一 3—ィルメチル) ァ ミノ) 一 N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル) 一3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(1 7) 4— (4 - (4一クロローフエニルァミノ) ーフロ [2, 3— d]ピリダ
ジン一 7—イノレオキシメチル) —ピリジン一 2—力ルポキシリック アシッド メチルァミ ド、
(18) N— (3—トリフルォロメチルー 4一クロロフヱニル) —N,一 (4 - (2 ーメチルカルバモイルピリジン—4—ィル) ォキシフエニル) ゥレア、
(19) 4一アミノー 5—フルオロー 3 - (6 - (4—メチルーピペラジン一 1 —ィル) 一 1H—ベンズイミダゾール一 2 _ィル) 一1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4一 (4一 ( 1—アミノー 1—メチルーェチル) —フヱニル) - 2 - (4 - ( 2—モルホリン一 4—ィル—ェチル) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5—カルボ二トリル、
(21) [6 - [4 - [(4—ェチルビペラジン一 1 _ィル) メチル] フェニル] — 7H—ピロ口 [2, 3— d] ピリミジン一 4一ィル] - ((R) 一 1一フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9 - ( 1一メチルェトキシ) メチルー 12- (3—ヒ ドロキシプロピル) - 6 H, 7 H, 1 3 H f ンデノ [2, 1一 a] ピロ口 [3, 4— c ] カルバゾー ルー 5 _オン、
(23) N— (2 , 4—ジフルオロフヱニル) 一N,一 { 4 -[ (6, 7—ジメ トキ シー 4—キノリル) —ォキシ] _ 2 _フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5一 [N—メチル一N— (4ーォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4 - ( 3—ァミノ一 1 H—インダゾール一 4一ィル) フエニル] — N,_ (2—フルオロー 5 _メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチル一6— [2— (1—メチルー 1H—イミダゾール一 2—ィル) —チエノ [3, 2 - b ] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b ] チォフエ ン一 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) 一 1— (4 - (4—フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一' 5 一ィルォキシ) 一 5 _メチルピロ口 [1, 2— f ] [ 1, 2, 4] トリアジン一 6 _ィルォキシ) プロパン一 2—ォーノレ
および '
(28) (S) 一 ((R) — 1一 (4- (4一フルオロー 2—メチルー 1H—インド ール一 5—ィルォキシ) 一5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリ ァジン一 6 fルォキシ) プロパン一 2—オール) 2一アミノプロパノエ一ト からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記方法。
192. スルホンァミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを患者 に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法および/または血管新 生阻害方法であって、
前記スルホンアミド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、'
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、'
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH=CH—を、
Xは—N (Ri) —または酸素原子を、
Yは — C I 3
(R3)— または一 N I— を、
Zは一 N (R2) 一を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容ざれる塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4一 ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノ キシ)一7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記方法。
9 3 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 ( 3—クロロー 4一 (シク口 プロピルアミノカルポニル) ァミノフエノキシ) — 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルポキサミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 1 9 2に記載の方法。 9 4 . スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (3—シァノ一 4一メチル— 1 H— インドール一 7—ィル) 一 3—シァノベンゼンスルホンアミ ド、 もしくはその 薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 Jt求項 1 9 1〜1 9 3のいずれか一項に記載の方法。 '
9 5 . 血管新生阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホ ンアミド含有化合物の使用であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (I)
[式中、 Eは、 一 O—、 一 N ( C H3) 一、 一 C H2_、 一 C H2 C H2—または — C H20—を、 Dは、 一 C H2—または一 O—を、 R iaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはト'リフルォロメチル基をそれぞれ
意味する。]
で表わされる化合物、
一般式 (II)
[式中、 Jは、 一 O—または— NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい 4アルコキシ基、置換基を有していてもよい d— 4アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C 2— 5アルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 アジド基、 一 O ( S 〇2) C H3、 — N ( C H3) 2、 水酸基、 フヱニル基、 置換基を有するフヱニル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリアゾール 基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い C卜 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 5アルコキシカルボニル 基、 置換基を有していてもよい C i— 4アルコキシ基、 置換基を有していてもよ いフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素 原子または置換基を有していてもよい C i - 4アルコキシ基を、 R4bは、 水素原 子または置換基を有していてもよい アルキル基 (但し、 R3bおよび R4b の少なくとも一つは、水素原子である) を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基またはニトロ基を、 Rebは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい C l _ 6アルキル基(但し、
R6bが置換基を有していてもよい C 6アルキル基のとき、 R5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である) を、 R?bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい C 6アルキル基(但し、 R5bまたは R7bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい アルキル基であるか、 あるいは R?b力 S、 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい アルキル基である場合には; R Sbまたは R6bのいずれか一方が、 水素原子である) をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、
式 (III)
で表わされる化合物おょぴ
式 (IV)
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記使 用。
96. スルホンアミド含有化合物が、
N- [[(4—クロ口フエニル) ァミノ] 力ルポニル] —2, 3—ジヒ ドロー 1
H—インデン一 5—スルホンアミ ド、
N— [[(3, 4ージクロロフエニル) ァミノ] カルボニル] - 2, 3—ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スルホンアミ ド、
N— (2, 4—ジクロロべンゾィノレ) 一 4一クロ口フエニルスルホンアミ ド、 N— (2,4—ジクロロべンゾィノレ) ― 5—ブロモチォフェン一 2—スルホンァ
^ F
および
2—スルファニルアミ ドー 5—クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 95記載の使用。 97. スルホンアミド含有化合物が、 N— [[(3, 4ージクロロフヱニル) ァ ミノ] カノレポ二ノレ] 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スノレホンアミ ドぉ よび N— (2,4—ジクロ口べンゾィル) 一 5—ブロモチォフェン一 2 _スルホ
ンアミ ドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、'請求項 1 9 5記載の 使用。
1 98. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (2,4ージクロ口べンゾィル) 一 5 ーブロモチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 1 9 5記載の使用。
1 99. 血管新生阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のための式 (IX)
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物の使用。
200. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項
195〜19 9のいずれか一項に記載の使用。
201. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXIV)
[式 (XXIV) 中、 Adは、 式
(式中、 Rl d'は、 式一Vi— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い アルキレン基を意味する; V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ポニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式一 CO NR 6 d—で表される基、 式一 S〇2NR6 d—で表される基、 式一 NR6 dS02—で表される基、 式一 N R6d CO—で表される基または式一 NR 6 d—で表される基を意味する (式中、 R6dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci一 6アルキル基または置換基 を有していてもよい C3一 8シクロアルキル基を意味する。) ; V3は、 水素原子、
置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2—
6アルケニル基、置換基を有していてもよい c2_6アルキ-ル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— i。ァリ '一ル基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。)で表される 基を意味する ;
R2 d'は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基、 カル ポキシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または 式一 CONVa l lVa 12で表される基 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していても よい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する; V a 12は、水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_
6アルケニル基、置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— J。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい 丄 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ; '
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 6— 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテ'口 ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノ アルキルアミノ基を意味する ;
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい C^eアルキル基を意味 する ;
Va l 3は、 酸素原子またま硫黄原子を意味する ;
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ;
R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する ;
R14は、 式一 va l4_Va 15 (式中、 Va l4は、 単結合または力ルポニル基 を意味する ; Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい C^ アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい。6^。ァリール基、置換基を有していても よい 5 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳 香族へテロ環式基、 アミノ基、置換基を有していてもよいモノー アルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジ一 C — 6アルキルアミノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基または置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシ力ルポニル基 を意味する。) で表される基を意味する ;
Xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Ydは、 式
(式中、 R3 d'は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 _6アルキニル基、 置換基を有していてもよい 3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7ァ ルコキシカルボ二ル基を意味する ; '
1 7<1ぉょぴ1 8(1は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を
有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C — 6 アルコキシ基、置換基を有していてもよい d— 6アルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基 有していてもよい C 2— 7 アルコキシカルボニル基または式一 CONVdl Vd 2 (式中、 Vdlおよび Vd 2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C^ 6アルキ ル基を意味する。) で表される基を意味する ;
R9 dは、 水素原子、 ハロゲン原子または アルキル基を意味する ;
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキ シカルボ二ノレ基を意味する ;
R5 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
0 2. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXV)
[式 (XXV) 中、 R"は、 式一 V — 一 (式中、 V は、 置換基を有
していてもよい アルキレン基を意味する ; V2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルポニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式一 CONR6e— で表される基、 式一 S 02NR6e—で表される基、 式一 NR6eS 02—で表され る基、 式一 NR6eCO—で表される基または式一 NR6e—で表される基を意味 する (式中、 R6eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基 または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。) ; v3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい c6— 10ァリール基、置換基を有してい τもよい 5〜ι 0員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味 する。) で表される基を意味する ;
R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 '力ルポ キシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式 一 CONVe l lVe 12で表される基 (式中、 V'e 11は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2一 6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Cs-i。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
(式中、 1 76ぉょび1 は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、ホノレミル基、置換基を有していてもよい C2 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 7アルコキシ力ルポニル基または式— CON V e lVe 2 (式中、 ¥61ぉょび¥62は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい Ci— 6アルキル基を意味する。) で表される基を意味する ; Wl eおよび W2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ; ·
R3 eおよび R4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ;
R5 eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい〇3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロ ァリール棊または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。 ' 203. Rleが アルキル基 (ただし、 Rleは。 6アルキル基を有してい てもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 Ci— 6アルコキシ基、 ァ
ミノ基、モノー Cnアルキルァミノ基およびジー Cュ— 6アルキルァミノ基からな る群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 202に 記載の使用。
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ; Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ; Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1 _ピロリジニル基、 1—ピペリジニ ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。) で表される基である、 請求項 202に記載の使用。
205. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 202に記 載の使用。
206. R2eがシァノ基または式ーCONVe l lVel 2で表される基 (式中、 Ve 11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意 味する ; Ve l2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 —6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C 6 ^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員 ヘテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式 基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。) である、 請求項 202 に記載の使用。 ' 207. R2eがシァノ基または式一 CONHVe 16で表される基 (式中、 Ve l6 は、 水素原子、 アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 ^— fiアルコキシ
基または 03_8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 ve l 6は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 水酸基おょぴ アルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。) である、 請求項 202に記載の使用。 208. R2eが式 _CONHVe 17で表される基 (式中、 Vel 7は、 水素原子、 Ci— 6アルキル基または アルコキシ基を意味する。) である、 請求項 20 2に記載の使用。
209. R
2eが式 _CONHV
e 18で表される基 (式中、 V
e l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。) である、 請求項 202に記載の使用。 210. Y
1が式
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。) で表される基で ある、 請求項 202に記載の使用。
21 1. R3eおよび R4eが水素原子である、 請求項 202に記載の使用。
212. R5eが水素原子、 Ci-eアルキル基、 C3_8シクロアルキル基または C6 _10ァリール基 (ただし、' R5eは、フヽロゲン原子おょぴメタンスルホ二ル基か らなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 20 2に記載の使用。
213. R 5 eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 20 2に記載の使用。
214. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (V)
[式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2。は一 NH2または一 NHOCH3を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
15. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N— (4— (6—シァノー 7— (2—メ トキシエトキシ) 一 4一キノリル) ォ キシ一 2—フノレオロフェニノレ) 一 N, ― (4—フノレオロフェニノレ) ゥレア、
N— (2—クロ口一 4一 ((6—シァノー 7— ((1ーメチルー 4—ピペリジル) メ トキシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N, ーシクロプロピルゥ レア、
N— (4— ((6—シァノー 7— ((( 2 R)一 3— (ジェチルァミノ)一 2—ヒ ドロキシプロピル) ォキシ) 一 4一キノリル) ォキシ) フエニル) 一 N, 一
(4—フノレオ口フエ-ル) ゥレア、
N— (4— ((6—シァノー 7— (((2 R) —2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピロ リジノ) プロピル) 才キシ) 一 4—キノリル) ォキシ) フエニル) 一 N, ― (4—フノレ才ロフエニル) ゥレア、
4― (3—クロ口一 4 - (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキ シ) —7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルポニル) ァミノフエノキ シ) — 7 - (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N 6 - (2—メ トキシェチル) 一4一 (3—クロ口一 4一 (((シクロプロピル ァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン 力ルポキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチル) 一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピル ァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリン 力ルポキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4一 (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) カルボ
エル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—ェチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ' ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6ーキノ リンカルボキサミ ド、 4 - ( 3—フノレオ口一 4— (シクロプロピノレアミノカノレポ二ノレ) アミノフエノ キシ) 一 7— ( 2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 (3—クロロー 4一 (シクロプロピノレアミノカノレポ二ノレ) アミノブエノキ シ) 一7— ( 2—ヒ ドロキシエトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポニル) ァミノフエノキ シ) 一 7— ( ( 2 S ) - 2, 3—ジヒ ドロキシプロピル) 才キシ一 6 _キノ リンカルボキサミ ド、
4― ( 3—クロロー 4一 (メチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ) - 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4一 (3—クロ口一 4一 (((ェチルァミノ) 力ルポニル) ァ ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノブエノキ シ) _ 7— (2—エトキシエトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (4— ( (シクロプロピノレアミノ) カルボニル) アミノフヱノキシ) 一 7—
( 2—メ トキシェトキシ) 一 6 _キノリンカルポキサミ ド、
N—( 2—フルオロー 4— ( ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシー 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N ' —シクロプロピルゥレア、
N 6— (2—ヒ ドロキシェチル) 一 4— ( 3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピ ルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリ ンカルポキサミ ド、
4— ( 3—クロ口 _ 4一 (1一プロピルアミノカルポニル) アミノフエノキシ)
一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4一 ( c i s— 2—フノレオローシクロプロピノレアミノ力ノレ ポニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 (3ークロロ— 4— ( ((シクロプロピノレアミノ) カルボ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7— (2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メチノレ一 4 - (3—クロロー 4一 ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4― (3—クロロー 4 - (シクロプロピルアミノカルポニル) ァミノフエノキ シ) 一 7— (2— (4—モルフォリノ) エトキシ) 一 6 _キノリンカルポキ サミ ド、
4— (3—クロ口一 4 - ( 2—フルォロェチルァミノ力ルポニル) ァミノフエ ノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロー 2—フラニルメチル) 一4一 (3—クロ口 _4 ― ( ((メチルアミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一
6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4— (ェチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ) -
7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フ エノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2_ヒ ドロキシー 3— ( 1—ピロリジノ) プ 口ポキシ) _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 - (3—クロロー 4 _ ( ((メチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノ一 2—ヒ ドロキシ プロボキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 - (3—クロ口一 4 - ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6 _キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((メチルァミノ) カルボニル) アミ
ノ) フヱノキシ) 一 7—.((2R) — 2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピロリジ ノ) プロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 (((ェチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) — 7 - ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピロリジ 5 ノ) プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチノレー 4 - (3—クロ口一 4一 ( ((メチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) — 7 - ( ( 1—メチルー 4一ピぺリジル) メ トキシ) 一 6 ーキノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4 - (3—クロ口一 4― ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ 0 ノ) フエノキシ) 一7— (( 1一メチル一 4—ピペリジル) メ トキシ) 一 6
- —キノリンカルボキサミ ド、
N— (4— (6—シァノー 7— (2—メ トキシエトキシ) 一4一キノリル) ォ キシ一 2—フノレオロフェニノレ) 一 Ν' —シクロプロピノレゥレア、
Ν— (4 - (6—シァノー 7— (3— (4一モルホリノ) プロポキシ) _4_ 5 キノリル) 才キシフエ二ノレ) — Ν, - ( 3 - (メチノレスルホニノレ) フエニル) ゥレア、
4— (4— ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) - 7 - メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4一 (( 2—フルォロェチルァミノ) カルボニル) ァミノ 0 フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
Ν 6 - (2—エトキシェチル) 一4一 (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ) 力 ポニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ _ 6 _キノリンカルポキ サミ ド、
4— (4 - (3—ェチルウレイ ド) 一 3—フルオローフエノキシ) 一7—メ ト 5 キシキノリン一 6—力ルポキシリック アシッド (2—シァノエチル) ァ ミ ド、 ' および
Ν— (4 - (6— (2—シァノエチル) カルパモイルー 7—メ トキシ一 4ーキ
ノリノレ) 才キシ一 2—フルオロフェニノレ) 一 Ν' —シクロプロピノレゥレア からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 0 0に記載の使用。 2 1 6 . VEGF receptor kinase阻害物質が、
4一 (3—クロ口一4— (シク口プロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— (ェチルァミノ力ルポ-ノレ) アミノフエノキシ) 一 7 ーメ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 ( 3—クロロー 4 - ( ( 0ンクロプロピノレアミノ) カルボ ニル)ァミノ)フエノキシ) _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロ口一 4— (メチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ) 一 7
—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
および
N 6—メ トキシー 4一 ( 3—クロ口一 4一 ((;(ェチルァミノ) カルボニル) ァ ミノ) フエノキシ) _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 0 0に記載の使用。 2 1 7 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロ口一 4— (シクロプ 口ピルアミノカルポニル) アミノフエノキシ)一 7—メ トキシ— 6—キノリンカ ルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物である、 請求項 2 0 0に記載の使用。
2 1 8 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロ口一 4— (シクロプ 口ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ)一 7—メ トキシ— 6—キノリンカ ルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 2 0 0に記載の使用。 2 1 9 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXVI)
[式 (XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい Ce^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー — 6アルキルアミノ基 を意味する ;
R12 fは、 水素原子または置換基を有していてもよい C i— eアルキル基を意 味する ;
Vi l3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R4 fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキ シカルポ二ル基を意味する;
R5 iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 6 ^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基 を意味する ;
R9 fは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
220. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基ま たは置換基を有していてもよいモノー C^eアルキルアミノ基である、請求項 2 19に記載の使用。
221. Rl l fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 2 9 に記載の使用。
— 6アルキル基、 。3_8シクロアルキル基、 式
で表される基(式中、 RN1およぴ1 ^はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい アルキル基を意味する。)
222. Rl l fが式 '
soh
および
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 219 に記載の使用。
223. R12 fが水素原子である、 請求項 219に記載の使用。
224. Vf 13が酸素原子である、 請求項 219に記載の使用。
225. Al l fが炭素原子である、 請求項 219に記載の使用。
226. R4 fが水素原子である、 請求項 219に記載の使用。
227. R5 fが アルキル基または C3_8シクロアルキル基である、 請求項
219に記載の使用。
228. R5 fがメチル基である、 請求項 21 9に記載の使用。
229. R9 fが水素原子である、 請求項 21 9に記載の使用。 · 230. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (VI)
[式中、 Ridは、 置換基群 αから選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い次式
HN、 で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R2dは一 N HR3d (式中、 はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。)
を意味する。 ただし、 置換基群 αとは、 水酸基、 Ci— 6アルキル基、 C3— 8シ クロアルキル基、 ならびに次式
で表される基 (式中、 RN1'およぴ1 はそれぞれ独立して水素原子または Ci —6アルキル基を意味する。) の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
231. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5 - (2 - (((4—ヒ ドロキシ一 4ーメチルビペリジン一 1—ィル) 力ルポ二 ル) ァミノ) ピリジン _ 4一ィルォキシ) _ 1 H—インドール _ 1 _カルボ ン酸 メチルアミ ド、
N 1—メチルー 5 - (2 - ((4—ヒ ド'口キシピペリジノ) カルボニル) ァミノ
— 4一ピリジル) 才キシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
N1—メチルー 5— (2 - (((4_ (ピロリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1 —ィル) カルボニル) ァミノ) ピリジン一 4—ィルォキシ) - 1 H— 1ーィ ンドールカルボキサミ ド、
N 1ーメチルー 5 - (2 - (((4— (ピペリジン一 1—ィル) ピぺリジン一 1 一ィル) カルボニル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) ― 1 H— 1ーィ ンドール力ルポキサミ ド
および
N4 - (4 - (1— (メチルアミノ) 力ルポ二ルー 1 H— 5—インドリル) ォ キシー 2—ピリジル) _4_モルホリンカルボキサミ ド ' からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
232. VEGF receptor kinase阻害物質が、
(I) N— (4一プロモー 2—フルオロフェニル) 一 6—メ トキシー 7— [2 - (1H— 1, 2, 3—トリァゾールー 1 _ィル) エトキシ] キナゾリン一 4一 ァミン、
(2) N— (4ーブロモー 2—フルオロフェニノレ) 一 6—メ トキシー 7_ [( 1 - メチルビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] キナゾリン _4一アミン、
(3) 3 - [(2, 4 _ジメチルビロール一 5—ィル) メチレン] —2—インドリ ノン、
(4) (Z) —3— (2, 4—ジメチル一 5— (2—ォキソ一 1, 2_ジヒ ドロイ ンドール一 3—イリデンメチル) 一 1 H—ピロ一ルー 3 ίル) 一プロピオ二 ック ァシッド、
(5) 5 - (5—フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロインドールー 3—ィ リデンメチル) —2, 4ージメチル一 1 Η—ピロール一 3—カルポキシリック アシッド ( 2—ジェチルァミノェチル) ァミ ド、
(6) Ν, Ν—ジメチルグリシン 3 - { 5 , 6 , 7, 13—テトラヒ ドロー 9— [( 1ーメチルェトキシ) メチル] — 5—ォキソ一 12 Η—インデノ (2, 1 - .a) ピロ口 (3, 4—c) カルバゾールー 12—ィル } プロピルエステル、
(7) 3 - (4一プロモ一 2, 6—ジフノレオローべンジノレオキシ) 一 5— [3— (4 _ピロリジン一 1 _ィル一プチル) 一ウレイド] —イソチアゾール一4— カルボキシリック アシッド アミ ド、
(8) N— {2—クロ口一 4_ [(6, 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル) ォキ シ] フエエル) 一 Ν'—プロピルゥレア、
(9) 1 - (4一クロロア二リノ) 一 4一 (4一ピリジルメチル) フタラジン、
(10) Ν— {2_クロ口一 4一 [(6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル) ォキシ] フエ二ル} —Ν,― (5—メチル _ 3—^ ソキサゾリル) ゥレア、
( I I ) 4― [(4ーフノレオロー 2—メチルインドール一 5—ィル) 才キシ] -6 ーメ トキシ一 7— [3— (ピロリジン一 1 fル) プロポキシ] キナゾリン、
( 1 2) 6 - [2 - (メチルカルバモイル) フエニルスルファニル] — 3— E—
[2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] インダゾール、
(13) 5— ((Z) 一 (5—フルオロー 2—ォキソ _ 1, 2—ジヒ ドロー 3H— インドールー 3—イリデン) メチル) _N_ ((2S) 一 2—ヒ ドロキシー 3— モノレホリン一 4ーィノレプロピノレ) 一 2, 4ージメチノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3 _ カルボキサミ ド、
(14) 3— ((キノリン一 4一ィルメチル) ァミノ) 一 N— (4— (トリフルォ ロメ トキシ) フエ-ノレ) チォフェン一 2—カノレポキサミ ド、
(15 ) 6 - (2, 6—ジクロ口フエニル) 一 8—メチル一 2—フエニルァミノ — 8H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2 - ((1 , 6—ジヒ ドロー 6 _ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) ァ ミノ) -N- (3 - (トリフルォロメチル) フエニル) 一 3—ピリジン一カル ポキサミ ド'、
(1 7) 4 - (4 - (4—クロローフエニルァミノ) —フロ [2, 3— d ]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン _ 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(18) N— (3—トリフルォ口メチル一 4—クロ口フエニル) — N,一 (4一 (2 —メチルカルパモイルピリジン—4—ィル) 才キシフエニル) ゥレア、
(19) 4—ァミノ一 5—フルォロ一 3— (6— (4—メチル一ピペラジン一 1 fル) 一 1H—ベンズイミダゾール一 2—ィル) 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4— (4一 (1一アミノー 1ーメチルーェチル) 一フエニル) 一 2— (4 一 ( 2—モルホリン一 4—ィル一ェチル) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5一力ルポ二トリノレ、
(21) [6 - [4 - [(4ーェチルビペラジン一 1一ィル) メチル] フェニル] — 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4一ィル] 一 ((R) — 1 _フエ二 ルェチル) ァミン、 '
(22) 9 - (1—メチルエトキシ) メチル _ 12一 (3—ヒ ドロキシプロピル) 一 6H,7H,13H—インデノ [2, 1— a] ピロ口 [3, 4— c] カルバゾー
ノレ一 5一オン、
(23) N— (2, 4—ジフルオロフェニル) 一 Ν'— {4-[ (6, 7—ジメ トキ シ一 4—キノリル) —ォキシ]— 2—フルオロフェニノレ } ゥレア、
(24) 5— [Ν—メチルー Ν— (4ーォクタデシルォキシフエ二ノレ) ァセチノレ] アミノー 2—メチルチオべンゾイツク アシッド、
(25) Ν— [4— (3—ァミノ _ 1 Η—インダゾールー 4一ィル) フヱニル] -Ν,一 (2—フノレオロー 5—メチノレフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチル一6— [2— ( 1—メチルー 1 Η—ィミダゾーノレ一 2一ィル)
—チェノ [3, 2— b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b ] チォフエ ンー 3—力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) — 1— (4一 (4—フルオロー 2—メチル _ 1H—インドール— 5
—ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァジン一
6一ィルォキシ) プロパン一 2—オール
および
(28) (S) 一 ((R) - 1 - (4 - (4一フルオロー 2—メチル一 1H—インド ール一 5—ィルォキシ) 一 5 _メチルピロ口 [1, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリ アジンー 6—ィルォキシ) プロパン一 2—^ "—ル) 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。 23 3. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody, IMC-1121b、 IMC-18F1 IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、 請求項 200に記載の使用。
234. 血管新生阻害物質が、 抗 VEGF抗体である、 請求項 1 95〜 1 99のい ずれか一項に記載の使用。
235. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 1 95〜: 199のいずれか一項に記載の使用。 ' 236. FGF receptor kinase阻害物質が、 1— [2—アミノー 6— (3, 5— ジメ トキシフエニル) 一ピリ ド (2, 3-d) ピリ ミジン一 7—ィル] — 3—
tert—ブチルゥレアおよび 1一 tert—ブチノレー 3— [ 2— ( 3—ジメチルアミノ) プロピルァミノ一 6 _ ( 3, 5—ジメ トキシフエ-ル) 一ピリ ド (2, 3 - d ) ピリミジン一 7—ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つめ化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 3 5に記載の使用。
2 3 7 . 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 1 9 5〜1 9 9のい ずれか一項に記載の使用。
2 3 8 . VEGF receptor kinase阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造 のためのスルホンアミド含有化合物の使用であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または _ C H = C H _を、 '
Xは一 N (Ri) 一または酸素原子を、
Yは 一 C I 3
(R3)— または一 N I—— ' を、
Zは— N (R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(10) N— {2—クロロー 4— [(6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル) 才キシ] フエ二ル} — N,一 (5—メチル一3—イソキサゾリル) ゥレア、
(1 1) 4 - [(4 _フルオロー 2 _メチルインドール— 5—ィル) ォキシ] ー6 ーメ トキシ一 7— [3 - (ピロリジン一 1—ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(12) 6 - [ 2 - (メチノレカノレバモイノレ) フエニルスルファニル] - 3 - E - [2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテニル] ィンダゾール、
(13) 5 - ((Z) - (5—フルオロー 2—ォキソ _ 1, 2—ジヒ ドロ _ 3 H— インドール一 3—イリデン) メチル) 一N— ((2S) —2—ヒ ドロキシ一 3— モルホリン _ 4—ィルプ口ピル) — 2, 4—ジメチルー 1H—ピロ一ルー 3— カルボキサミ ド、 ,
(14) 3 - ((キノリン一 4一ィルメチル) ァミノ) -N- (4- (トリフルォ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
(15) 6— (2, 6—ジクロ口フエ二ノレ) 一 8—メチル _ 2—フエニノレアミノ 一 8H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2 - ((1, 6—ジヒ ドロー 6—ォキソーピリジン一 3—ィルメチル) ァ ミノ) 一 N— (3 - (トリフルォロメチル) フエニル) 一3—ピリジン一カ ポキサミ ド、
(1 7) 4— (4— (4一クロローフエニルァミノ) 一フロ [2, 3— d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) —ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(18) N— (3—トリフルォロメチルー 4ークロロフヱニル) 一 N,一 (4一 (2
ーメチルカルバモイルピリジン _ 4—ィル) ォキシフエニル) ゥレア、
(19) 4—アミノー 5—フルォロ一 3— (6— (4ーメチルーピペラジン一 1 一ィル) 一 1H—べンズイミダゾールー 2—ィル) 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4— (4— (1一アミノー 1ーメチルーェチル) 一フエニル) - 2 - (4 一 (2—モルホリン一 4一^ fルーェチル) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5一カルボ二トリル、
(21) [6— [4 - [(4ーェチルビペラジン— 1—ィル) メチル] フェニル] — 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4—ィル] 一 ((R) — 1—フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9一 (1—メチルエトキシ) メチル— 12 - (3—ヒ ドロキシプロピル) 一 6H, 7H, 1 3H—インデノ [2, 1一 a] ピロ口 [3, 4 - c ] カルバゾー ルー 5 _オン、 .
(23) N- (2, 4—ジフルオロフェニル) 一 N,一 {4_[ (6, 7—ジメ トキ シー 4—キノリル) —ォキシ]一 2 _フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5— [N—メチル一N— (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツク アシッド、
(25) N— [4一 (3—アミノー 1H—インダゾールー 4—ィル) フエニル] — N,一 (2—フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチルー 6_ [2— (1—メチルー 1H—イミダゾール一 2—ィル) —チエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ン一 3—力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) 一 1— (4一 (4—フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一 5 一ィルォキシ) 一 5 _メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリアジン一 6一ィルォキシ) プロパン一 2—オール
および
(28) (S) 一 ((H) — 1一 (4一 (4一フルオロー 2 _メチル一 1H—インド 一ルー 5—ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリ
了ジン一 6一^ fルォキシ) プロパン— 2—オール) 2—ァミノプロパノエー卜 からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記使用。
3 9 . VEGF receptor kinase阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造 のためのスルホンアミ ド含有化合物の使用であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または _ C H = C H—を、
Xは _ N ( R i) —または酸素原子を、
Yは 一 3
C I(R3)— または一 N I— を、
Zは一N ( R2) 一を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4― (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノ キシ)一7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記使用。
240. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4— ( 3—クロロー 4一 (シク口 プロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルポキサミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 239に記載の使用。 241. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (3—シァノー 4ーメチル一 1 H— インドールー 7—ィル) _ 3—シァノベンゼンスルホンアミ ド、 もしくはその 薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 238〜2 40のいずれか一項に記載の使用。 ' ■
242. 医薬組成物が、 癌治療用医薬組成物である、 請求項 195、 199、 2 38および 239のいずれか一項に記載の使用。
243. 医薬組成物が、 血管新生阻害用医薬組成物である、 請求項 195、 19
9、 238および 239のいずれか一項に記載の使用。
244. 血管新生阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とするスルホン アミ ド含有化合物を含む医薬組成物であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
般式 (I)
[式中、 Eは、 一0—、 一 N (CH3) 一、 -CH2-s 一 CH2CH2—または 一 CH2〇一を、 Dは、 一CH2_または一 O—を、 Riaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ
意味する。]
で表わされる化合物、
一般式 (II)
[式中、 Jは、 一 0—または一 NH—を、 R ibは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C 4アルコキシ基、置換基を有していてもよい。^ 4アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C 2— 5アルコキシカルポニル基、 二トロ基、 アジド基、 _ o ( S
02) C H3、 一 N ( C H3) 2、 水酸基、 フヱニル基、 置換基を有するフエニル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリアゾール 基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 _ 5アルコキシカルポニル 基、 置換基を有していてもよい C i— 4アルコキシ基、 置換基を有していてもよ いフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R は、 水素 原子または置換基を有していてもよい アルコキシ基を、 R4¾は、 水素原 子または置換基を有していてもよい C — sアルキル基 (但し、 R3b'および R4b の少なく とも一つは、水素原子である) を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい アルキル基またはニトロ基を、 R6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい アルキル基(但し、 R6bが置換基を有していてもよい ^ アルキル基のとき、 R5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である) を、 R7bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい C i— 6アルキル基(但し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい C - 6アルキル基であるか、 あるいは R7b力 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい アルキル基である場合には、 R5bまたは Rebのいずれか一方が、 水素原子である) をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、
式 (III)
で表わされる化合物およぴ
式 (IV)
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも l の化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医 薬組成物。 ·
245. スルホンアミ ド含有化合物が、
N- [[(4 _クロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] ー2, 3—ジヒ ドロー 1
H—ィンデン一 5—スルホンアミ ド、
N— [[(3, 4—ジクロロフエニル) ァミノ] カルボニル] 一 2, 3—ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、
N- (2, 4ージクロ口べンゾィル) 一4一クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N- ( 2,4ージクロ口べンゾィノレ) 一 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンァ ミ ド、
および
2—スルファニルァミ ドー 5 _クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 244記載の医薬組成 物。 ' 246. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— [[(3, 4ージクロ口フエニル) ァ ミノ] カノレポ二ノレ] - 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スノレホンアミ ドぉ
ょぴ N— ( 2 ,4—ジクロロべンゾィル) 一 5—ブロモチオフ ン一 2—スノレホ ンアミ ドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 244記載の 医薬組成物。
247. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (2,4—ジクロ口べンゾィル) 一 5 ーブロモチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリ ウム塩である、 請求項 24 4記載の医薬組成物。
248. 血管新生阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とする式 (IX)
で表わされる化合物 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物を含む医薬組成物。
249. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項
244〜 248のいずれか一項に記載の医薬 la成物。
250. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXIV) (XXIV)
[式 (XXIV) 中、 A ま、 式
(式中、 Rld'は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い アルキレン基を意味する; V2【ま、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ポニル基、 スルフィニル基、 スルホ二ノレ基、 式 _CONR6 d—で表される基、 式一 S〇2NR6 d—で表される基、 式一 NR6 dS 02—で表される基、 式一 N R6dCO—で表される基または式— NR6d—で表される基を意味する (式中、
R6dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基
を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。) ; V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基または置換基 を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する。)で表される 基を意味する ;
R2 d'は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カル ポキシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または ' 式 _CONVa l lVa 12で表される基 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していても よい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— 10ァリ ル基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する; Va 12は、水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい C^ 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3一 8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ;
R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 64。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基また
は置換基を有していてもよいモノー Ci— sアルキルアミノ基を意味する ;
■R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい C 6アルキル基を意味 する ;
Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素 子を意味する ;
R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する ;
R14は、 式一 Va l4— Va l 5 (式中、 Va l 4は、 単結合またはカルボニル基 を意味する ; Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい Ce-i。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳 香族へテロ環式基、 アミノ基、置換基を有していてもよいモノ一 C — eアルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジ アルキルアミノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基または置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基 を意味する。) で表される基を意味する ;
Xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Ydは、 式
(式中、 R3d'は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2
—6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7ァ ノレコキシカノレボニノレ基を意味する ;
1 7<1ぉょぴ1 84は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、
ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C 3 8シク.口アルキル基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、置換基を有していてもよい d_6アルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C 2-7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7 アルコキシカルボニル基または式一 CONVd l Vd2 (式中、 Vdlおよび Vd2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Ci— 6アルキ ル基を意味する。) で表される基を意味する ;
R9 dは、 水素原子、 ハロゲン原子または — 6アルキル基を意味する ; W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2 7アルコキ シカルボ二ル基を意味す.る ;
R5 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 6 i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
251. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXV)
: V)
[式 (XXV) 中、 R
leは、 式一 v
le— V
2e— V
3e (式中、 V
leは、 置換基を有 していてもよい C - 6アルキレン基を意味する ; V
2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式 _CONR
6e— で表される基、 式一 S0
2NR
6e—で表される基、 式一 NR
6eS0
2—で表され る基、 式一 NR
6eCO—で表される基または式 _NR
6e—で表される基を意味 する (式中、 R
6eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基 または置換基を有していてもよい C
3—
8シクロアルキル基を意味する。) ; V
3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C -eアルキル基、 置換基を有して いてもよい C
2_
6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C
2_
6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C
3_
8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C
6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味 する。) で表される基を意味する ;
R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルコキシ基、 力ルポ キシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式 一 CONVe l lVe 12で表される基 (式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する '; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2—
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 。ァリ —ル基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい Ci— 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
Y1は、 式
(式中、 R7eおよび R8 eは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置 換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい
C — 6アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシ力ルポニル基または式一 CON V e l Ve 2 (式中、 ¥61ぉょび "は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい C^sアルキル基を意味する。) で表される基を意味する ; W1 eおよび W26は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
R3 eおよび R4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有し ていてもよい C 2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ;
R5eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
252. Rleが — 6アルキル基 (ただし、 R "は Ci— 6アルキル基を有してい
てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 6アルコ矛シ基、 ァ ミノ基、モノ一 Ci— eアルキルアミノ基およぴジー C^eアルキルアミ/基からな る群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 251に 記載の医薬組成物。 、
(式中、 R a 3はメチル基を意味する ; Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ; Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1—ピペリジニ ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。) で表される基である、 請求項 25 1に記載の医薬組成物。
2 54. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 2 5 1に記 载の医薬組成物。
2 55. R2eがシァノ基または式一 CONVe l lVe 12で表される基 (式中、 Ve 11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2—6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意 味する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6ァ/レキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 一 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員 ヘテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式 基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基または箧換基を有 していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。) である、請求項 251 に記載の医薬組成物。
256. R2eがシァノ基または式一 CONHVe 16で表される基 (式中、 Ve l 6
は、 水素原子、 Ci 6アルキル基、 C3 8シクロアルキル基、 6アルコキシ 基または c3_8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 vel6は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 水酸基および Ci— eアルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。)である、請求項 251に記載の医薬組成物。 257. R2 eが式— CONHVe 17で表される基 (式中、 Ve l 7は、 水素原子、 アルキル基または C 6アルコキシ基を意味する。) である、 請求項 25
1に記載の医薬組成物。
258. R2eが式— CONHVe 18で表される基 (式中、 Ve l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。)である、請求項 251に記載の医薬組 成物。
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。) で表される基で ある、 請求項 251に記載の医薬組成物。
260. R3eおよび R4eが水素原子である、 請求項 251に記載の医薬組成物。 26 1. R5 eが水素原子、 じ 6アルキル基、 C 3 8シクロアルキル基または C 6 -i。ァリール基 (ただし、 R5eは、 ハロゲン原子およびメタンスルホ二ル基か らなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 25 1に記載の医薬組成物。
262. R5eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 25 1に記載の医薬組成物。
263. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (V)
' H H
[式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2。は一 NH2または一 NHOCH3を意味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
264. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N- (4 - (6—シァノ _7— (2—メ トキシエトキシ) _4一キノリル) ォ キシ一 2—フルオロフェニノレ) _N, 一 (4—フノレオロフェニノレ) ゥレア、 N— (2—クロ口一 4一 ((6ーシァノー 7— ((1ーメチルー 4—ピペリジル) メ トキシ) 一 4—キノリル) ォキシ) フエニル) 一 N, ーシクロプロピルゥ レア、
N— (4 - ((6—シァノ一7— (((2 R) — 3 - (ジェチルァミノ) —2—ヒ ドロキシプロピル) 才キシ) 一 4—キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N, 一 (4—フノレオロフェニル) ゥレア、
N— (4 - ((6_シァノ一7— (((2 R) _2—ヒ ドロキシ一 3— (1—ピロ リジノ) プロピル) 才キシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N, 一
(4—フルオロフェニル) ゥレア、
4 - ( 3—クロ口一 4 - (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルポニル) ァミノフエノキ シ) 一 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) カノレポニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキ サミ ド、
N 6 - (2—メ トキシェチル) 一 4— (3—クロ口一 4一 (:((シクロプロピル ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一7—メ トキシー 6—キノリン 力ルポキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチル) 一4一 (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピル ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) _7—メ トキシー 6—キノリン
カルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボ ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチノレー 4 _ ( 3—クロロー 4一 (((シクロプロピノレアミノ) カノレポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—ェチノレー 4 _ ( 3—クロロー 4一 (((シクロプロピノレアミノ) カノレポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 4 - ( 3—フルオロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノ キシ) 一 7 _ ( 2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4— ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノキ シ) 一 7— ( 2—ヒ ドロキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノキ シ) — 7 - ( ( 2 S ) —2, 3—ジヒ ドロキシプロピル) 才キシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロ口一4— (メチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ) 一 7 ーメ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) - 7 ーメ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 (3—クロ口一4— ( ( (ェチルァミノ) カルボニル) ァ ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルポニル) ァミノフエノキ シ) 一 7— ( 2—エトキシエトキシ) 一' 6—キノリンカルポキサミ ド、 4一 (4一 ( (シクロプロピルアミノ) カルボニル) アミノブエノキシ) - 7 - ( 2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N— ( 2—フルオロー 4一((6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4一キノリル) ォキシ) フエ二ノレ) 一 N, ーシクロプロピルゥレア、 ' N 6 - ( 2—ヒ ドロキシェチル) _ 4一 (3—クロ口一 4— ( ( (シクロプロピ ルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリ
ンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4_ ( 1一プロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロ一 4— ( c i s - 2—フルオローシク口プロピノレアミノ力ノレ ポニル)ァミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカノレポキサミ ド、
N 6ーメチノレ一 4一 (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ノレ) ァミノ) フエノキシ) — 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) — 7 - (2 - (4—モルフォリノ) エトキシ) 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4一 (3—クロ口一 4 - (2—フノレオロェチノレアミノカノレポ二ノレ) ァミノフエ ノキシ) 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロ一 2—フラニルメチノレ) -4 - (3—クロ口一 4 ― ( ((メチルァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6一キノリンカルボキサミ.ド、
4— (3—フルオロー 4一 (ェチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ) 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フ エノキシ) 一 7_ ((2 R) 一 2_ヒ ドロキシー 3— (1—ピロリジノ) プ ロボキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 ( ((メチルァミノ) カノレポ-ル) アミ ノ) フヱノキシ) 一7— ((2 R) —3—ジェチルアミノ _ 2〜ヒ ドロキシ プロボキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 ' N 6—メチルー 4— (3—クロ口一 4一 (((ェチルァミノ) カノレポ-ル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 ) 一 3—ジェチルアミノ一 2〜ヒ ドロキシ
プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((メチルァミノ) 力ルポ-ル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1一ピロリジ ノ) プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— (((ヱチルァミノ) 力ルポ-ル) アミ ノ) フエノキシ) 一 Ί— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1—ピロリジ ノ) プロポキシ) — 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— (: ((メチルァミノ) カルボ-ル) アミ ノ) フエノキシ) — 7 - ( ( 1—メチルー 4ーピペリジル) メ トキシ) —6 一キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) — 7 - (( 1—メチルー 4—ピペリジル) メ トキシ) —6 ーキノリンカルボキサミ ド、
N— (4 - (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 4—キノリル) ォ キシ一 2—フルオロフェニル) —N' ーシク口プロピノレゥレア、
N- (4 - (6—シァノー 7— (3— (4—モルホリノ) プロポキシ) 一4— キノリル) ォキシフエニル) 一 N' — (3— (メチルスルホニノレ) フエ二ノレ) ゥレア、
4- (4 - ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) 一 7— メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4一 ((2—フルォロェチルァミノ) カルボニル) ァミノ フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル) - 4 - (3—クロ口— 4— (((メチルアミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4一 (4 - (3—ェチルゥレイ ド) 一 3—フルオローフエノキシ) — 7—メト キシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド (2—シァノエチル) ァ ド、
および
N— ( 4— ( 6— ( 2—シァノエチル) 力ルバモイル一 7—メ トキシー 4ーキ ノリノレ) ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ) 一 N' ーシク口プロピノレゥレア からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 4 9に記載の医薬組 成物。
6 5 . VEGF receptor kinase阻害物質が、
4一 ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノキ シ) _ 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4 - ( 3—クロロー 4 - ( ( (シクロプロピノレアミノ) カルボ ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4一 (3—クロ口一 4 _ (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7 ーメ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド
および
N 6—メ トキシ一 4一 ( 3—クロロー 4— ( ( (ェチルァミノ) カルボニル) 了 ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルポキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 4 9に記載の医薬組 成物 o
6 6 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4 _ ( 3—クロロー 4 _ (シクロプ 口ピルアミノカルポニル) アミノフエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物である、 請求項 2 4 9に記載の医薬組成物。
6 7 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4 _ ( 3—クロロー 4一 (シクロプ 口ピルアミノカルボニル)アミノフエノキシ)—7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、請求項 2 4 9に記載の医薬組成物。
268. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXVI)
[式 (XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していて .もよい C2_ 6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー アルキルアミノ基 を意味する ;
R12 fは、 水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意 味する ;
v f l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R4 iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7アルコキ シカルポ-ル基を意味する;
R5 iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キ-ル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基
を意味する ;
R9 fは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい 6ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
2 69. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基ま たは置換基を有していてもよいモノー アルキルアミノ基である、請求項 2 68に記載の医薬組成物。
2 70. R11 fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 268 に記載の医薬組成物。
_6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 式
で表される基(式中、 R
N1および R
N2はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい C卜
6アルキル基を意味する。) ' 271. R
l l fが式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 268 に記載の医薬組成物。
272. R 12 fが水素原子である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
273. Vf 13が酸素原子である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
274. Al l fが炭素原子である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
275. R4fが水素原子である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
276. が。^ 6アルキル基または C3— 8シクロアルキル基である、 請求項
268に記載の医薬組成物。
277. R5 fがメチル基である、 請求項 268に記載の医薬組成物。 '
278. R9 iが水素原子である、 請求項 268に記載の医薬組成物。 · 279. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (VI)
[式中、 Ridは、 置換基群 αから選ばれる 1以'上の置換基を有していてもよ い次式
、Ν
ΗΝ、
び
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R2dは一 Ν
HR3d (式中、 はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。)
を意味する。 ただし、 置換基群びとは、 水酸基、 アルキル基、 C3_8シ クロアルキル基、 ならびに次式
で表される基 (式中、 RN1'および RN2'はそれぞれ独立して水素原子または ェ _6アルキル基を意味する。) の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
280. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5— (2— (((4—ヒ ドロキシー 4—メチルビペリジン一 1一ィル) 力ルポ二 ル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) - 1 H f ンドール一 1—カルボ ン酸 メチルアミ ド、
N 1—メチルー 5— (2— ((4—ヒ ドロキシピペリジノ) カルボニル) ァミノ
— 4—ピリジル) ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、
1^1ーメチル_5— (2— (((4— (ピロリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1
—ィル) カルボニル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) ― 1 H— 1ーィ ンドーノレカルボキサミ ド、
N1—メチル一 5— (2— (((4 - (ピペリジン _ 1一ィル) ピぺリジン一 1 一ィル) カルボニル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1H— 1—ィ ンドールカルボキサミ ド
および
N4— (4— (1 - (メチルァミノ) カルボニル一 1H— 5—^ f ンドリル) ォ キシ一 2—ピリジル) 一 4—モルホリンカルポキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組
成物
8 1. VEGF receptor kinase阻害物質が、
(1) N- (4ーブロモー 2 _フルオロフェニル) 一 6—メ トキシー 7— [ 2 - ( 1 H- 1, 2, 3—トリァゾールー 1一ィル) エトキシ] キナゾリン一 4— ァミン、
(2) N- (4—プロモー 2—フノレオロフェニル) 一 6—メ トキシ一 7— [( 1 - メチルビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] キナゾリン一 4一アミン、
(3) 3― [(2, 4—ジメチルピロール一 5 _ィル) メチレン] - 2一^ f ンドリ ノン、
(4) (Z) — 3— (2, 4—ジメチルー 5— (2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロイ ンドール _ 3 _イリデンメチル) _ 1 H—ピロ一ルー 3—ィル) 一プロピオ二 ック ァシッド、
(5) 5— ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロインドール 3—ィ リデンメチル) 一 2, 4 _ジメチルー 1 H—ピロール— 3—カルポキシリ ック アシッド ( 2 -ジェチルァミノェチル) アミ ド、
(6) N, N—ジメチルグリシン 3 _ {5, 6, 7, 1 3—テトラヒ ドロー 9_ [(1ーメチルェトキシ) メチル] - 5—ォキソ一 12 H—インデノ (2, 1 - a) ピロ口 (3, 4 _c) カルバゾールー 1 2—ィル } プロピルエステル、
(7) 3— (4—プロモー 2, 6—ジフルオローベンジルォキシ) 一 5— [3— (4一ピロリジン一 1ーィルーブチル) —ウレイ ド] ーィソチアゾールー 4一 力ルポキシリック ァシッド アミ ド、
(8) N- { 2—クロロー 4— [(6, 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル) ォキ シ] フエ二ル} 一 N,一プロピルゥレア、
(9) 1 - (4—クロロア二リノ) — 4— ( 4一ピリジルメチル) フタラジン、 (10) N— {2—クロロー 4ー [(6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル)ォキシ] フエ二ル} — N,一 (5—メチルー 3—イソキサゾリル) ゥレア、
(1 1) 4一 [(4一フルオロー 2—メチルインドールー 5 _ィル) ォキシ] 一 6 ーメ トキシー 7— [3 - (ピロリジン一 1—ィル) プロポキシ] キナゾリ ン、
(12) 6— [2— (メチルカルバモイル) フヱ-ルスルファ -ル] _3— E— [2— (ピリジン _ 2—ィル) ェテュル] ィンダゾール、
(13) 5 - ((Z) 一 ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロー 3H— インドールー 3—イリデン) メチル) 一 N— ((2S) —2—ヒ ドロキシー 3— モノレホリン一 4ーィノレプロピノレ) 一 2, 4ージメチノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3— カルボキサミ ド、
(14) 3— ((キノリン一 4—ィルメチル) ァミノ) 一 N— (4一 (トリフノレオ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
( 1 5) 6一 (2, 6—ジク口口フエニル) 一 8—メチルー 2—フエニルァミノ — 8H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7 _オン、
(16) 2— (( 1, 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) 了 ミノ) 一N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル) 一3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(1 7) 4— (4 - (4—クロ口一フエニルァミノ) 一フロ [2, 3_d]ピリダ ジン— 7—ィルォキシメチル) —ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(18) N— (3—トリフルォロメチル一 4一クロロフヱニル) 一 N,一 (4一 (2 ーメチノレカノレバモイルピリジン一 4—ィノレ) ォキシフエニル) ゥレア、
(19) 4一アミノー 5—フルオロー 3一 (6一 (4ーメチルーピペラジン一 1 —ィル) 一 1 H—べンズイミダゾールー 2 _ィル) - 1 H—キノリン一 2—才 ン、
(20) 4一 (4一 (1一アミノー 1ーメチルーェチル) 一フエニル) 一2— (4 ― (2—モルホリン— 4—ィルーェチル) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5一カルボ二トリル、
(21) [6 - [4 - [(4ーェチルビペラジン一 1—ィル) メチル] フエニル] 一 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジンー4一ィル] 一 ((H) — 1—フエ- ルェチル) ァミン、
(22) 9一 ( 1—メチルェトキシ) メチル一 12— ( 3—ヒ ドロキシプロピル)
— 6H,7H, 1 3H—インデノ [2, 1— a] ピロ口 [3, 4一 c] カルバゾー ル一 5—オン、
(2 3) N - (2, 4—ジフルオロフェニル) 一 N,_ {4— [ (6, 7—ジメ トキ シー 4—キノリノレ) 一ォキシ]— 2—フノレオロフェニノレ } ゥレア、
(24) 5一 [N—メチルー N— (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(2 5) N— [4 - (3—アミノー 1 H—ィンダゾ一ルー 4—ィル) フエニル] — N,一 (2—フノレオロー 5—メチノレフエ二ノレ) ゥレア、
(2 6) 2—メチルー 6— [2— ( 1ーメチル一 1H—イミダゾール— 2—ィル) —チエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ンー 3一カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(2 7) (R) 一 1一 (4一 (4一フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一 5 一ィルォキシ) _ 5—メチルピロ口 [1, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリアジンー 6 _イノレオキシ) プロパン一 2—ォーノレ
および
(2 8) (S) 一 ((R) — 1— (4 - (4 _フルオロー 2—メチル一 1H—ィンド ール一 5—イノレオキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2 - f ] [ 1, 2, 4] ト リ ァジン _ 6 _イノレオキシ) プロパン— 2—オール) 2—アミノプロパノエ一ト からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 24 9に記載の医薬組 成物。
2 8 2. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody, IMC-1121
IMC-18F1.IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも
1つの抗体である、 請求項 24 9に記載の医薬組成物。
2 8 3. 血管新生阻害物質が、 抗 VEGF抗体である、請求項 244〜24 8のい ずれか一項に記載の医薬組成物。
2 84. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 2
44〜 24 8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
285. FGF receptor kinase阻害物質が、 1一 [2—アミノー 6— (3, 5— ジメ トキシフエニル) 一ピリ ド (2, 3-d) ピリミジン一 7—^ fル] 一 3— tert—プチルゥレアおょぴ 1一 tert—ブチルー 3— [ 2—( 3—ジメチルァミノ) プロピルァミノ一 6— (3, 5—ジメ トキシフエニル) —ピリ ド (2, 3- d) ピリミジン一 7—ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、または,それらの溶媒和物である、 請求項 284に記載の医薬組成物。
286. 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 244〜 248のい ずれか一項に記載の医薬組成物。
28 7. VEGF receptor kinase阻害物質とともに患者に投与されることを特徴 とするスルホンアミ ド含有化合物を含む医薬組成物であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH-CH—を、
Xは一 N (Ri) 一または酸素原子を、
Yは
— C(R3)- または一 N—— を、
Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、 それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(10) N— {2—クロロー 4— [(6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル) ォキシ] フエ二ル} — N'— (5—メチルー 3—ィソキサゾリル) ゥレア、
( 1 1 ) 4 - [(4一フルオロー 2—メチルインドール一 5—ィル) 才キシ] - 6 ーメ トキシ— 7— [3 - (ピロリジン一 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(12) 6― [2— (メチルカノレバモイル) フエニルスルファニル] — 3— E—
[2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] ィンダゾール、
(13) 5— ((Z) ― ( 5 フルォロ一 2 _ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロー 3H— インドール一 3—イリデン) メチル) 一 N_ ((2S) 一 2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン一 4一^ fルプロピル) 一 2, 4ージメチル一 1H—ピロ一ルー 3— カルボキサミ ド、
(14) 3 - ((キノリン一 4一ィルメチル) ァミノ) 一N— (4 - (トリフルォ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
(15) 6 - (2, 6—ジクロ口フエニル) 一 8—メチル一 2—フエニルァミノ 一 8H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2— ((1, 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3 _ィルメチル) ァ ミノ) 一N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル) 一3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(1 7) 4— (4一 (4一クロ口一フエニルァミノ) ーフロ [2, 3— d]ピリダ
ジン一 7—ィルォキシメチル) —ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(1 8) N- (3 -トリフルォロメチル一 4一クロ口フエニル) 一 N,一 (4一 (2 ーメチルカルバモイルビリジン一4—ィル) ォキシフエニル) ゥレア、
( 1 9) 4—アミノー 5—フルオロー 3 - (6 - (4—メチルーピペラジン一 1 —ィル》 一 1 H—ベンズイミダゾール _ 2—ィル) 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4 - (4 - ( 1—ァミノ一 1ーメチルーェチル) 一フエニル) - 2 - (4 - (2—モルホリン _4—ィルーェチル) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5—力ノレボニトリル、
(2 1) [6 - [4 - [(4—ェチルビペラジン一 1一ィル) メチル] フエニル] — 7H—ピロ口 [2, 3- d] ピリ ミジン一 4—ィル] ― ((R) — 1—フエ二 ルェチル) ァミン、 · (2 2) 9― ( 1—メチルェトキシ) メチル一 1 2- (3—ヒ ドロキシプロピル) - 6 H, 7 H, 1 3 H—インデノ [2, 1—a] ピロ口 [3, 4 _ c ] カルバゾー ル一 5一オン、
(23) N- (2, 4—ジフルオロフェニル) — N,一 {4— [ (6, 7—ジメ トキ シ一 4—キノリル) ーォキシ]— 2—フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5— [N—メチル一 N_ (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾィック ァシッド、
(25) N— [4— (3—ァミノ一 1 H—インダゾール一 4 _ィル) フエニル] —N,一 (2—フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチル _ 6— [2 - (1一メチル一 1H—イミダゾールー 2 fル) ーチエノ [3, 2 - b ] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b ] チォフエ ン一 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) — 1— (4一 (4—フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一' 5 一ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [ 1, 2, 4] トリアジン一 6一ィルォキシ) プロパン一 2—オール
および
(28) (S) 一 ((R) 一 1— (4 - ( 4—フルオロー 2—メチルー 1 H—インド ール _ 5—ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [ 1, 2, 4] トリ ァジン一 6—イル^キシ) プロパン一 2—オール) 2—アミノプロパノエ一ト からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医薬組成物。
288. VEGF receptor kinase阻害物質とともに患者に投与されることを特徴 とするスルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物であって、
前記スルホンアミド含有化合物が、
般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH=CH—を、
Xは一N (Ri) —または酸素原子を、
Yは 3
— C I(R3)— または一 N I— を、
Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 R i、 R2および R 3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4 - ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルアミノカルボ-ル) アミノフエノ キシ)—7—メ トキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医薬組成物。
2 8 9 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロロー 4一 (シク口 プロピルアミノカルポニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 2 8 8に記載の医薬耝 成物。 · 2 9 0 . スルホンアミ ド含有化合物が、 N— ( 3—シァノ一 4—メチルー 1 H— インドールー 7 _ィル) 一 3—シァノベンゼンスルホンアミ ド、 もしくはその +薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 8 7〜2
8 9のいずれか一項に記載の医薬 E成物。
2 9 1 . 医薬組成物が、 癌治療用医薬組成物である、 請求項 2 4 4、 2 4 8、 2 8 7および 2 8 8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
2 9 2 . 医薬組成物が、 血管新生阻害用医薬組成物である、 請求項 2 4 4、 2 4 8、 2 8 7および 2 8 8のいずれか一項に記載の医薬組成物。