TW202342461A - 雜環化合物及使用方法 - Google Patents

雜環化合物及使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202342461A
TW202342461A TW112103933A TW112103933A TW202342461A TW 202342461 A TW202342461 A TW 202342461A TW 112103933 A TW112103933 A TW 112103933A TW 112103933 A TW112103933 A TW 112103933A TW 202342461 A TW202342461 A TW 202342461A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ethyl
difluoromethyl
dihydropyridine
amino
methyl
Prior art date
Application number
TW112103933A
Other languages
English (en)
Inventor
亞當 馬克 來文森
伊芙琳 霍安
阿巴 埃利亞斯 萊弗勒
安德魯 普拉切克
阿納托利 魯汶斯基
傑瑞米 羅伯特 格林伍得
茲夫 康斯特
莉亞 福瑞
Original Assignee
美商薛定諤公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商薛定諤公司 filed Critical 美商薛定諤公司
Publication of TW202342461A publication Critical patent/TW202342461A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本申請案係關於如本文中所定義之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本申請案亦描述包含式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，及使用該等化合物及組合物抑制某些蛋白質-蛋白質相互作用及治療癌症之方法。

Description

雜環化合物及使用方法
本申請案係關於適用於治療增生性病症，諸如癌症之雜環化合物。
癌症之特徵在於異常細胞生長及增殖。Ras蛋白為負責控制細胞增殖、分化及存活之信號傳導網路的重要組分。參見例如Fernandes-Medarde及Santos, Genes Cancer, 第2卷, 第3期, 第344-358頁(2011)。Ras為在活性GTP結合狀態與非活性GDP結合狀態之間充當分子開關的GTP酶。GTP結合之Ras可活化涉及細胞週期進程、存活及細胞凋亡之若干下游信號傳導路徑。
需要鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)，諸如SOS1以藉由促進GTP (活性Ras)與GDP (無活性Ras)之交換來活化Ras。SOS1自身藉由Ras經由變構相互作用活化，其強烈活化SOS1之GEF功能，因此在SOS1與Ras之間產生正回饋迴路。參見例如Bandaru等人, Cold Spring Harb. Perspect Med., 第9卷, 第2期, a031534 (2019)。Ras之突變發生在許多人類癌症中，但目前尚未批准針對Ras蛋白的藥物。參見Hillig等人, Proc. Nat. Acad. Sci., 第117卷, 第7期, 第2551-2560頁(2019)。因此，仍需要新穎治療劑來破壞Ras信號傳導。
現已發現，某些雜環化合物為SOS1活性抑制劑，且適用於治療各種疾病及病症，諸如癌症。
因此，本文中提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及X如本文所定義。
本文中亦提供一種醫藥組合物，其包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文中亦提供一種在活體外或活體內抑制哺乳動物細胞增殖的方法，該方法包含使細胞與有效量之如本文中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。
本文中亦提供一種治療需要此治療之個體之癌症的方法，其包含向個體投與有效量之如本文中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文中亦提供一種治療需要此治療之個體之SOS1相關癌症的方法，其包含向個體投與有效量之如本文中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文亦提供一種治療個體之Ras路徑相關疾病或病症的方法，其包含向經鑑定或診斷患有Ras路徑相關疾病或病症之個體投與有效量之如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文亦提供一種治療個體之Ras路徑相關癌症的方法，其包含向經鑑定或診斷患有Ras路徑相關癌症之個體投與有效量之如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文亦提供一種治療個體之Ras相關疾病或病症的方法，其包含向經鑑定或診斷患有Ras相關疾病或病症之個體投與有效量之如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文亦提供一種治療個體之Ras相關癌症的方法，其包含向經鑑定或診斷患有Ras相關癌症之個體投與有效量之如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文亦提供一種治療個體之SOS1相關癌症的方法，其包含向經鑑定或診斷患有SOS1相關癌症之個體投與有效量之如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含：  (a)確定該癌症與Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及  (b)向該個體投與有效量之如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與有效量的如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經確定患有與Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關之癌症。
本文亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含：  (a)確定該癌症與Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及  (b)向該個體投與有效量之如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與有效量的如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經確定患有與Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關之癌症。
本文亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與有效量的如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經確定患有與SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關之癌症。
本文亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含：  (a)確定該癌症與SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及  (b)向該個體投與有效量之如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文中亦提供一種抑制哺乳動物細胞增殖的方法，其包含使哺乳動物細胞與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本文中亦提供一種抑制哺乳動物細胞中之Ras路徑活性的方法，其包含使該哺乳動物細胞與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本文亦提供一種抑制哺乳動物細胞中之SOS1活性的方法，其包含使哺乳動物細胞與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本文中亦提供一種抑制哺乳動物細胞中之Ras活性的方法，其包含使該哺乳動物細胞與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本文中亦提供一種抑制哺乳動物細胞中之SOS1-Ras蛋白質-蛋白質相互作用的方法，其包含使哺乳動物細胞與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本文中亦提供一種抑制需要此類治療之患有特定癌症之個體之癌轉移的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
本文中亦提供一種如本文中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其用於治療癌症。
本文中亦提供一種如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，用於治療Ras路徑相關疾病或病症。
本文中亦提供如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，用於治療Ras路徑相關癌症。
本文中亦提供一種如本文中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，用於治療癌症及/或抑制與特定癌症相關之轉移。
本文中亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於抑制哺乳動物細胞中之SOS1-Ras蛋白質-蛋白質相互作用。
本文中亦提供一種本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於製造抑制哺乳動物細胞中之SOS1-Ras蛋白質-蛋白質相互作用之藥劑。
本文中亦提供一種如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於製造治療Ras路徑相關疾病或病症之藥劑。
本文亦提供一種如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於製造治療Ras路徑相關癌症之藥劑。
本文中亦提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
本文中亦提供一種藉由如本文中所定義之化合物製備方法獲得之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之其他特徵及優勢將自以下詳細說明及圖式以及申請專利範圍顯而易見。
除非另外定義，否則本文中所用的所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的技術人員通常所理解相同的含義。本文中描述用於本發明之方法及材料；亦可使用此項技術中已知之其他適合的方法及材料。材料、方法及實例僅為說明性的，且並不意欲為限制性的。本文提及之所有公開案、專利申請案、專利、序列、資料庫項目及其他參考文獻均以全文引用之方式併入。在有矛盾的情況下，將以本發明(包括定義)為準。 定義
如本文所使用之術語「化合物」意謂包含所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素富集之變體。除非另外規定，否則在本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
如本文中所使用，術語「互變異構體」係指其結構在原子排列方面顯著不同，但存在容易且快速之平衡的化合物，且應瞭解，本文所提供之化合物可描繪為不同的互變異構體，且當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式意欲屬於本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何互變異構體。互變異構形式之實例包括以下實例： 。
應瞭解，本文所提供的某些化合物可以含有一或多個不對稱中心且因此可以異構體混合物(諸如外消旋混合物)或者以對映異構性純形式製備及分離。
術語「鹵」係指鹵素中之一者，元素週期表之第17族。特定言之，該術語係指氟、氯、溴及碘。較佳地，該術語係指氟或氯。
術語「C 1-C 6烷基」係指含有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基及正己基。
術語「C 1-C 6伸烷基」係指直鏈或支鏈二價烴(烷基)鏈，其將分子之其餘部分連接至一個基團，分別僅由碳及氫組成，含有1、2、3、4、5或6個碳原子。伸烷基可具有一至十二個碳原子，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及其類似者。伸烷基鏈經由單或雙鍵連接至分子之其餘部分。伸烷基鏈與分子之其餘部分的連接點可經由鏈內之一個碳或任兩個碳。
術語「C 1-C 6鹵烷基」係指如本文所定義之C 1-C 6烷基，其經在各次出現時獨立選擇之至少一個鹵素原子，例如氟、氯、溴及碘取代。鹵素原子可存在於烷基上之任何位置處。舉例而言，C 1-C 6鹵烷基可指氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯乙基(例如1-氯乙基及2-氯乙基)、三氯乙基(例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基)、氟乙基(例如1-氟甲基及2-氟乙基)、二氟乙基(例如1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基)、三氟乙基(例如1,2,2-三氟乙基及2,2,2-三氟乙基)、氯丙基、三氯丙基、氟丙基、三氟丙基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指5至10員單環或雙環基團，其中該系統中之至少一個環為芳族環；且其中該系統中之至少一個環中之一或多個碳原子經獨立地選自N、O及S之雜原子置換。雜芳基之非限制性實例包括呋喃基、呋呫基、硫代呋喃基、苯并噻吩基、呔𠯤基、吡咯基、㗁唑基、苯并㗁唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑、噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑、吡唑基、苯并吡唑基、異㗁唑基、苯并異㗁唑、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、嘌呤基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖕啉基、三𠯤基、2,3-二氫苯并呋喃基及5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5]吡啶基。
如本文所用，術語「環烷基」係指具有3至10個碳原子之飽和或部分不飽和單環或雙環碳基團，諸如C 3-C 10環烷基及C 3-C 6環烷基。雙環環烷基包括稠合、螺環及橋連環系統。環烷基之非限制性實例包括苯基、2,3-二氫-1H-茚、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、螺[2.3]己基、螺[3.3]庚基及雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基及螺[2.5]辛基。
術語「雜環基」係指具有3至10個並非芳族之環原子、在環內具有至少一個選自N、O及S之雜原子的飽和或部分不飽和烴單環或雙環環系統。雙環雜環基包括稠合、螺環及橋連環系統。雜環基可表示為例如「5至10員雜環基」，其為含有5、6、7、8、9或10個原子的環系統，其中之至少一個原子為雜原子。雜環基可例如具有1、2、3個或更多個雜原子。在一些實施例中，雜環基具有一個或兩個獨立選擇之雜原子。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以便使該定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。雜環基可經由任何碳原子或經由諸如氮之雜原子鍵合至分子的其餘部分。例示性雜環基包括但不限於氮雜環庚烷基、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷基、順丁烯二醯亞胺基、丁二醯亞胺基、二側氧基哌𠯤基、內醯脲基、咪唑啉基、咪唑啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、㗁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、嗎啉基、環氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、2-側氧基吡咯啶基、四氫哌喃基、啶基、4H-哌喃基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、八氫環戊并[c]吡咯、2-氮雜螺[3.3]庚基、3-氧雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、4-氮雜螺[2.5]辛基、6-氮雜螺[3.5]壬基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜雙環[2.1.1]己基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、六氫-1H-環戊并[c]吡咯基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基及六氫-1H-吡基。
如本文所使用，當將環描述為「部分不飽和」時，其意謂該環具有一或多個額外不飽和度(除了歸因於環本身之不飽和度；例如組成環原子之間的一或多個雙鍵或參鍵)，條件為該環不為芳環。此類環之實例包含：環戊烯、環己烯、環庚烯、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡咯、二氫呋喃、二氫噻吩及其類似者。
式(I)化合物包括其醫藥學上可接受之鹽。另外，式(I)化合物亦包含此類化合物之其他鹽，其未必為醫藥學上可接受之鹽且可適用作用於製備及/或純化式(I)化合物及/或分離式(I)化合物之對映異構體的中間體。
應進一步瞭解，式(I)化合物或其鹽可以溶劑合物形式分離，且因此任何此類溶劑合物均包含於本發明之範疇內。另外，式(I)化合物及其鹽可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受的溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)所形成的溶劑化形式存在。
在一些實施例中，式(I)化合物包括實例1-313之化合物及其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。在一些實施例中，實例1-313之化合物呈游離鹼形式。在一些實施例中，實例1-313之化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指這樣一種化合物調配物，該調配物不會對投與其之生物體產生顯著刺激且不會消除該化合物之生物活性及特性。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽藉由使本文所述之化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及其類似物之酸反應獲得。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽藉由使本文所描述的具有酸性基團的化合物與鹼反應以形成鹽，或藉由預先確定的其他方法來獲得，該鹽諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼的鹽，諸如二環己胺； N-甲基-D-還原葡糖胺；參(羥甲基)甲胺及與胺基酸諸如精胺酸、離胺酸的鹽，以及類似物。藥理學上可接受之鹽不受特定限制，只要其可用於藥劑中即可。本文所描述的化合物與鹼的鹽的實例包括以下：其與無機鹼，諸如鈉、鉀、鎂、鈣及鋁的鹽；其與有機鹼，諸如甲胺、乙胺及乙醇胺的鹽；其與基礎胺基酸，諸如離胺酸及鳥胺酸的鹽；及銨鹽。鹽可為酸加成鹽，例如與以下各者之加成鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸及乙烷磺酸；酸性胺基酸，諸如天冬胺酸及麩胺酸。
本文所提供之化合物亦可在構成此類化合物的一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。亦即，一種原子，尤其當相對於根據式(I)化合物提及時，包含彼原子之所有同位素及同位素混合物，其天然存在或合成產生，具有天然豐度或呈同位素增濃形式。舉例而言，當提及氫時，應理解係指 1H、 2H、 3H或其混合物；當提及碳時，應理解係指 11C、 12C、 13C、 14C或其混合物；當提及氮時，應理解係指 13N、 14N、 15N或其混合物；當提及氧時，應理解係指 14O、 15O、 16O、 17O、 18O或其混合物；且當提及氟時，應理解係指 18F、 19F或其混合物，除非另有明確說明。舉例而言，在氘代烷基及氘代烷氧基中，一或多個氫原子具體地經氘( 2H)置換。由於前述同位素中之一些為放射性的，因此本文所提供之化合物亦包括具有一或多個原子之一或多種同位素的化合物以及其混合物，包含放射性化合物，其中一或多個非放射性原子已經其富含放射性之同位素中之一者置換。放射性標記化合物可用作治療劑，例如癌症治療劑、研究試劑(例如分析試劑)及診斷劑(例如體內成像劑)。本文所提供的化合物的所有同位素變化形式無論是否具有放射性均意欲涵蓋於本發明的範圍內。
測試化合物充當SOS1-Ras (例如KRas (例如KRas G12C))相互作用抑制劑之能力可藉由本文所述之生物分析證明。抑制SOS1-Ras相互作用之IC 50值展示於表A中。表面電漿子共振(SPR) SOS1結合分析中之 hSOS1 K D 值展示於表B中。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物呈現腦及/或中樞神經系統(CNS)通透性。此類化合物能夠穿過血腦障壁且抑制腦及/或其他CNS結構中之SOS1活性。在一些實施例中，本文中所提供之化合物能夠以有效量穿越血腦障壁。舉例而言，治療患有癌症(例如Ras路徑相關癌症(例如SOS1相關癌症、Ras相關癌症(例如KRas相關癌症、HRas相關癌症及/或NRas相關癌症)、EGFR相關癌症、ErbB2相關癌症、ErbB3相關癌症、ErbB4相關癌症、NF1相關癌症、PDGFR-A相關癌症、PDGFR-B相關癌症、FGFR1相關癌症、FGFR2相關癌症、FGFR3相關癌症、IGF1 R相關癌症、INSR相關癌症、ALK相關癌症、ROS相關癌症、TrkA相關癌症、TrkB相關癌症、TrkC相關癌症、RET相關癌症、c-MET相關癌症、VEGFR1相關癌症、VEGFR2相關癌症、VEGFR3相關癌症、AXL相關癌症、SHP2相關癌症、RAF相關癌症(例如BRAF相關癌症)、PI3K相關癌症、AKT相關癌症、mTOR相關癌症、MEK相關癌症、ERK相關癌症或其組合)，諸如Ras路徑相關腦或CNS癌症)之個體可包括向個體投與(例如經口投與)化合物。在一些此類實施例中，本文中所提供之化合物適用於治療原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。舉例而言，Ras路徑相關原發腦瘤或轉移性腦瘤。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療可用SOS1抑制劑治療之疾病及病症，諸如Ras路徑相關疾病或病症(例如SOS1相關疾病或病症、Ras相關疾病或病症(例如KRas相關疾病或病症、HRas相關疾病或病症及/或NRas相關疾病或病症)、EGFR相關疾病或病症、ErbB2相關疾病或病症、ErbB3相關疾病或病症、ErbB4相關疾病或病症、NF1相關疾病或病症、PDGFR-A相關疾病或病症、PDGFR-B相關疾病或病症、FGFR1相關疾病或病症、FGFR2相關疾病或病症、FGFR3相關疾病或病症、IGF1 R-相關疾病或病症、INSR相關疾病或病症、ALK相關疾病或病症、ROS相關疾病或病症、TrkA相關疾病或病症、TrkB相關疾病或病症、TrkC相關疾病或病症、RET相關疾病或病症、c-MET相關疾病或病症、VEGFR1相關疾病或病症、VEGFR2相關疾病或病症、VEGFR3相關疾病或病症、AXL相關疾病或病症、SHP2相關疾病或病症、RAF相關疾病或病症(例如BRAF相關疾病或病症)、PI3K相關疾病或病症、AKT相關疾病或病症、mTOR相關疾病或病症、MEK相關疾病或病症、ERK相關疾病或病症或其組合)，包括血液學癌症、實體腫瘤、1型神經纖維瘤(NF1)、努南氏症候群(Noonan Syndrome，NS)、LEOPARD症候群、毛細管畸形-動靜脈畸形症候群(CM-AVM)、科斯特洛症候群(Costello Syndrome，CS)、心-面-皮膚症候群(CFC)、利吉斯症候群(Legius Syndrome)及遺傳性齒齦纖維瘤病。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療可用SOS1抑制劑治療之疾病及病症，諸如Ras路徑相關癌症，包括血液學癌症及實體腫瘤。
如本文所用，術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」係指治療性或姑息性措施。有利或所需臨床結果包括(但不限於)與疾病或病症或病狀相關之症狀的完全或部分緩解、疾病程度之減輕、疾病病況穩定(亦即不惡化)、疾病進程延遲或減緩、疾病病況(例如疾病之一或多種症狀)之改善或緩和，以及緩解(無論部分或全部)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂與未接受治療時之預計存活期相比延長的存活期。
如本文所用，術語「個體」係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體已經歷且/或展現待治療及/或預防的疾病或病症的至少一種症狀。
在一些實施例中，該個體經鑑定或診斷為患有癌症，該癌症具有以下各者之失調：Ras路徑基因(例如SOS1、Ras (例如KRas、HRas及/或NRas)、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、NF1、PDGFR-A、PDGFR-B、FGFR1、FGFR2、FGFR3、IGF1 R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、AXL、SHP2、RAF (例如BRAF)、PI3K、AKT、mTOR、MEK、ERK或其組合)、Ras路徑蛋白質(例如SOS1、Ras(例如KRas、HRas及/或NRas)、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、NF1、PDGFR-A、PDGFR-B、FGFR1、FGFR2、FGFR3、IGF1 R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、AXL、SHP2、RAF (例如BRAF)、PI3K、AKT、mTOR、MEK、ERK或其組合)，或其任一者之表現或活性或含量(Ras路徑相關癌症) (例如使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析或套組測定)。個體可為患有對Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組鑑定為陽性)之個體。個體可為其腫瘤具有Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如其中使用監管機構批准，例如FDA批准之套組或分析將腫瘤鑑定為如此)之個體。在一些實施例中，個體疑似患有Ras路徑相關癌症。在一些實施例中，該個體之臨床記錄表明，該個體患有其中Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量存在失調之腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文所提供之組合物中之任一者進行治療)。在一些實施例中，受試者為兒科受試者。在一些實施例中，個體已被鑑定或診斷為患有癌症，該癌症基於組織學檢查而確定為與Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關(Ras路徑相關癌症)。
在一些實施例中，個體已鑑定或診斷為患有具有Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(Ras相關癌症) (例如，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析或套組測定)。個體可為患有對Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組鑑定為陽性)之個體。個體可為其腫瘤具有Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如其中使用監管機構批准，例如FDA批准之套組或分析將腫瘤鑑定為如此)之個體。在一些實施例中，個體疑似患有Ras相關癌症。在一些實施例中，該個體之臨床記錄表明，該個體患有其中Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量存在失調之腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文所提供之組合物中之任一者進行治療)。在一些實施例中，受試者為兒科受試者。在一些實施例中，個體已被鑑定或診斷為患有癌症，該癌症基於組織學檢查而確定為與Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關(Ras相關癌症)。
在一些實施例中，個體已鑑定或診斷為患有具有KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(KRas相關癌症) (例如，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析或套組測定)。個體可為患有對KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如如使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組所鑑定)之個體。個體可為其腫瘤具有KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如其中使用監管機構批准，例如FDA批准之套組或分析將腫瘤鑑定為如此)之個體。在一些實施例中，個體疑似患有KRas相關癌症。在一些實施例中，該個體之臨床記錄表明，該個體患有其中KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量存在失調之腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文所提供之組合物中之任一者進行治療)。在一些實施例中，受試者為兒科受試者。在一些實施例中，個體已被鑑定或診斷為患有癌症，該癌症基於組織學檢查而確定為與KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關(KRas相關癌症)。
在一些實施例中，個體已鑑定或診斷為患有具有HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(HRas相關癌症) (例如，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析或套組測定)。個體可為患有對HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如如使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組所鑑定)之個體。個體可為其腫瘤具有HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如其中使用監管機構批准，例如FDA批准之套組或分析將腫瘤鑑定為如此)之個體。在一些實施例中，個體疑似患有HRas相關癌症。在一些實施例中，該個體之臨床記錄表明，該個體患有其中HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量存在失調之腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文所提供之組合物中之任一者進行治療)。在一些實施例中，受試者為兒科受試者。在一些實施例中，個體已被鑑定或診斷為患有癌症，該癌症基於組織學檢查而確定為與HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關(HRas相關癌症)。
在一些實施例中，個體已鑑定或診斷為患有具有NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(NRas相關癌症) (例如，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析或套組測定)。個體可為患有對NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如如使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組所鑑定)之個體。個體可為其腫瘤具有NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如其中使用監管機構批准，例如FDA批准之套組或分析將腫瘤鑑定為如此)之個體。在一些實施例中，個體疑似患有NRas相關癌症。在一些實施例中，該個體之臨床記錄表明，該個體患有其中NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量存在失調之腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文所提供之組合物中之任一者進行治療)。在一些實施例中，受試者為兒科受試者。在一些實施例中，個體已被鑑定或診斷為患有癌症，該癌症基於組織學檢查而確定為與NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關(NRas相關癌症)。
在一些實施例中，個體已鑑定或診斷為患有具有SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(SOS1相關癌症) (例如，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析或套組測定)。個體可為患有對SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如如使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組所鑑定)之個體。個體可為其腫瘤具有SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如其中使用監管機構批准，例如FDA批准之套組或分析將腫瘤鑑定為如此)之個體。在一些實施例中，個體疑似患有SOS1相關癌症。在一些實施例中，該個體之臨床記錄表明，該個體患有其中SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量存在失調之腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文所提供之組合物中之任一者進行治療)。在一些實施例中，受試者為兒科受試者。在一些實施例中，個體已被鑑定或診斷為患有癌症，該癌症基於組織學檢查而確定為與SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關(SOS1相關癌症)。
如本文所使用，術語「小兒個體」係指在診斷或治療時，年齡小於21歲之個體。術語「小兒」可進一步分成多個亞群，包括：新生兒(自出生至生命第一個月)；嬰兒(1個月直至兩歲)；兒童(兩歲直至12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 第15版Philadelphia:  W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph AM等人 Rudolph ' s Pediatrics, 第21版New York:  McGraw-Hill, 2002；及Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 第2版Baltimore:  Williams & Wilkins; 1994。在一些實施例中，小兒個體為出生至生命的前28天、29日齡至小於兩歲、兩歲至小於12歲，或12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日)。
在某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防如本文所定義之疾病及病症(例如自體免疫疾病、發炎性疾病及癌症)。如本文所用，術語「預防」意謂完全或部分預防如本文所述之疾病或病狀或其症狀之發作、復發或擴散。
在某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防如本文所定義之疾病及病症(例如Ras路徑相關疾病或病症(例如自體免疫疾病、發炎性疾病及癌症)。如本文所用，術語「預防」意謂完全或部分預防如本文所述之疾病或病狀或其症狀之發作、復發或擴散。
異常細胞生長及增殖為癌症之標誌。可發生此類異常細胞生長的途徑之一為經由Ras家族蛋白質信號傳導。人類Ras蛋白質(例如KRas (V-Ki-Ras2基爾斯滕大鼠肉瘤2病毒癌基因同系物)、HRas (V-Ha-Ras哈維大鼠肉瘤病毒癌基因同系物)及/或NRas (神經母細胞瘤RAS病毒(V-Ras)癌基因同系物)；有時亦分別稱為KRAS、HRAS及NRAS，或K-Ras、H-Ras及N-Ras)為涉及許多致癌信號級聯之膜結合三磷酸鳥苷(GTP)/二磷酸鳥苷(GDP)結合(G)蛋白質。此等蛋白質中之各者的大小約為21kD。KRas具有兩種常見同功異型物，稱為KRas4A及KRas4B。
成熟Ras蛋白質通常經由轉譯後修飾，諸如異戊烯化(例如，「CAAX盒」之法呢基化，其中C表示半胱胺酸，A表示脂族胺基酸，且X為甲硫胺酸、絲胺酸、白胺酸或麩醯胺酸)與細胞膜結合。處於非活性狀態下，Ras蛋白質與GDP結合。參見例如Adjei, J. Nat ' l. Cancer Inst.93.14 (2001):  1062-1074。
Ras蛋白質之活化可經由多種類型之細胞表面受體起始，該等細胞表面受體包括受體酪胺酸激酶(TKI) (例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1 R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)、T細胞受體、B細胞受體、單核球群落刺激因子受體、G蛋白偶聯受體(GPCR)及整合素家族蛋白質。此等類型之細胞表面受體中之一者的活化一般直接或間接導致一或多種鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)之活化，其促進Ras蛋白質釋放GDP，從而允許GTP結合。GEF之非限制性實例包括SOS (無七之子同系物)蛋白質及RASGRF1 (Ras蛋白特異性鳥嘌呤核苷酸釋放因子1；有時亦稱為Cdc25)。舉例而言，在EGFR活化、二聚化及自磷酸化後，受體可結合至接附蛋白生長因子受體蛋白質2 (GRB2)之SH2域，GRB2可接著結合至SOS蛋白質(例如SOS1或SOS2，有時分別亦稱為SOS-1及SOS-2)，由此將SOS蛋白質與Ras家族蛋白質共定位在細胞膜處。參見例如Xuehua等人, Proc. Nat. Acad. Sci.Nov.  2017, 114 (47) E10092-E10101；Vetter及Wittinghofer, Science294.5545 (2001):  1299-1304；Downward, Nat. Rev. Cancer3.1 (2003):  11-22；Pierre及Coumoul, Biochem. Pharmacol.82.9 (2011):  1049-1056；Kortum等人 Proc. Nat. Acad. Sci.108.30 (2011):  12407-12412；美國申請公開案第2019/0358230號及第2019/0194192號；以及PCT公開案第WO 2018/172250號及第WO 2019/201848號。
一旦藉由結合GTP活化，Ras蛋白質可結合至且活化多種下游效應子，包括RAF家族蛋白質、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)及RAL家族蛋白質。參見例如Gurung及Bhattacharjee. Oncology & Hematology Review, 2015;11(2):147-52 (2015)。舉例而言，經由Ras-RAF-MAPK路徑之信號傳導牽涉許多癌症，包括但不限於胰臟癌、甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌)、大腸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、黑色素瘤、膽道癌、小腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、軟組織癌、腹膜癌、胃癌、肝癌、泌尿道癌、乳癌及其組合。參見例如Kinsey等人 Nat. Medicine25.4 (2019):  620-627；Roberts及Der. Oncogene26.22 (2007):  3291-3310；Santarpia等人 Expert Opinion on Therapeutic Targets16.1 (2012):  103-119。作為另一實例，已顯示經由Ras-PI3K/AKT/哺乳動物雷帕黴素靶標(mTOR)路徑之信號傳導在包括但不限於以下之許多癌症中起作用：黑色素瘤、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、乳癌、前列腺癌、腦癌(例如神經膠母細胞瘤)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰臟癌、膀胱癌、大腸癌、頭頸癌、白血病、甲狀腺癌、淋巴瘤、腸癌、胃癌及其組合。參見例如Chappell等人 Oncotarget2.3 (2011):  135；Vara等人 Cancer Treatment Reviews30.2 (2004):  193-204；Hennessy等人 Nat. Rev. Drug Disc.4.12 (2005):  988-1004；Osaki等人 Apoptosis9.6 (2004):  667-676；Luo等人 Cancer Cell4.4 (2003):  257-262。
儘管Ras蛋白質具有內在GTP酶活性，但其通常與生理無關。相反，藉由結合GTP酶活化蛋白(GAP)，諸如1型神經纖維瘤(NF1)或p120 GAP，經結合GTP之水解得到增強(例如，至多約5個數量級)。參見例如Adjei, Journal of the National Cancer Institute93.14 (2001):  1062-1074；Downward, Nature Reviews Cancer3.1 (2003):  11-22；Scheffzek等人 Science277.5324 (1997):  333-339。
據估計，Ras家族蛋白中之活化突變(尤其例如在殘基G12、G13及/或Q61處)存在於高達約30%之所有人類癌症中。通常，Ras家族蛋白質中之活化突變使Ras蛋白質對GAP之活性不敏感。參見例如Santarpia等人 Expert Opinion on Therapeutic Targets16.1 (2012):  103-119。Ras突變之例示性、非限制性實例呈現於表1 (KRas突變)、表2 (HRas突變)及表3 (NRas突變)中。
如本文所用，術語「Ras路徑相關疾病或病症」係指與Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中之任一者(例如一或多者)之表現或活性或含量失調(例如本文所述之Ras路徑基因或Ras路徑蛋白質或其中之任一者之表現或活性或含量的任一類型失調)相關或具有該失調之疾病或病症。Ras路徑相關疾病或病症之非限制性實例包括例如1型神經纖維瘤(NF1)、努南氏症候群(NS)、LEOPARD症候群、毛細管畸形-動靜脈畸形症候群(CM-AVM)、科斯特洛症候群(CS)、心-面-皮膚症候群(CFC)、利吉斯症候群、遺傳性齒齦纖維瘤病及癌症。
在一些實施例中，Ras路徑相關疾病或病症為Ras路徑相關癌症。如本文所用，術語「Ras路徑相關癌症」係指與Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中之任一者(例如一或多者)之表現或活性或含量失調(例如本文所述之Ras路徑基因或Ras路徑蛋白質或其中之任一者之表現或活性或含量的任一類型失調)相關或具有該失調之癌症。Ras路徑相關癌症之非限制性實例描述於本文中。在一些實施例中，Ras路徑相關癌症可為KRas相關癌症、HRas相關癌症、NRas相關癌症、SOS1相關癌症、EGFR相關癌症、ErbB2相關癌症、ErbB3相關癌症、ErbB4相關癌症、NF1相關癌症、PDGFR-A相關癌症、PDGFR-B相關癌症、FGFR1相關癌症、FGFR2相關癌症、FGFR3相關癌症、IGF1 R相關癌症、INSR相關癌症、ALK相關癌症、ROS相關癌症、TrkA相關癌症、TrkB相關癌症、TrkC相關癌症、RET相關癌症、c-MET相關癌症、VEGFR1相關癌症、VEGFR2相關癌症、VEGFR3相關癌症、AXL相關癌症、SHP2相關癌症、RAF相關癌症(例如BRAF相關癌症)、PI3K相關癌症、AKT相關癌症、mTOR相關癌症、MEK相關癌症、ERK相關癌症或其組合。
如本文所用，術語「Ras相關癌症」係指與Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者(例如，一或多者)之表現或活性或含量之失調(例如，本文所描述之Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的任一種類型)相關或具有該失調之癌症。Ras相關癌症之非限制性實例描述於本文中。在一些實施例中，Ras相關癌症可為KRas相關癌症、HRas相關癌症、NRas相關癌症或其組合。
片語「Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如導致融合蛋白表現之Ras (例如KRas、NRas或HRas)基因易位、導致相比於野生型Ras蛋白質包括至少一個胺基酸缺失之Ras蛋白質之表現的Ras基因突變、導致相比於野生型Ras蛋白質具有一或多個點突變之Ras蛋白質之表現的Ras基因突變、導致相比於野生型Ras蛋白質具有至少一個插入胺基酸之Ras蛋白質之表現的Ras基因突變、導致細胞中之Ras蛋白質含量增加之基因重複或導致細胞中之Ras蛋白質含量增加之調節序列(例如啟動子及/或強化子)突變)、Ras mRNA之替代剪接型式(例如產生相比於野生型Ras蛋白質在Ras蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失之Ras蛋白質或產生相比於野生型Ras蛋白質在Ras蛋白質中具有至少一個胺基酸插入之Ras蛋白質)或由於異常細胞信號傳導及/或失調之自分泌/旁分泌信號傳導而提高哺乳動物細胞中之野生型Ras蛋白質表現(例如提高其含量) (例如相比於對照非癌細胞)。作為另一實例，Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼Ras蛋白質之Ras基因之突變，該Ras蛋白質具有組成性活性或相比於由不包括該突變之Ras基因編碼的蛋白質具有增加之活性。在本文所描述之任一方法的一些實施例中，Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可選自由以下組成之群：G12突變、G13突變、Q61突變及其組合。
表1列出一些非限制性例示性KRas突變。表1A列出非限制性例示性KRas融合物。在本文所描述之任一方法的一些實施例中，KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可選自由以下組成之群：G12突變(例如G12I、G12A、G12C、G12D、G12E、G12F、G12L、G12N、G12R、G12S、G12T、G12V、G12W或G12Y)、G13突變(例如G13A、G13C、G13D、G13E、G13F、G13I、G13M、G13N、G13P、G13R、G13S、G13V或G13Y)、Q61突變(例如Q61D、Q61E、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R)及其組合。
表2列出一些非限制性例示性HRas突變。在本文所描述之任一方法的一些實施例中，HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可選自由以下組成之群：G12突變(例如G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V)、G13突變(例如G13A、G13C、G13D、G13R、G13S、G13V)、Q61突變(例如Q61H、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R、Q61*)及其組合。
表3列出一些非限制性例示性HRas突變。在本文所描述之任一方法的一些實施例中，HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可選自由以下組成之群：G12突變(例如G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G12W、G12N)、G13突變(例如G13A、G13C、G13D、G13R、G13S、G13V)、Q61突變(例如Q61E、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R、Q61E、Q61N)及其組合。 表 1. KRAS 蛋白質胺基酸取代 / 插入 / 缺失 A
胺基酸位置 非限制性例示性突變 非限制性例示性 RAS 相關癌症
5 K5E 2、K5N 2、K5R 1   
6 L6F 1   
7 V7E 1、V7M 1   
8 V8A 1、V8V 1†   
9 V9I 1、V9V 1†   
10 G10E 1、G10G 1†、G10R 1   
11 A11A 1†、A11P 1、A11T 1、A11V 2   
12 G12I 1、G12A 2、G12C 2、G12D 2、G12E 1、G12F 2、G12G* 1†、G12L 2、G12N 2、G12R 2、G12S 2、G12T 1、G12V 2、G12W 1、G12Y 1 膽管癌 11、膽囊癌 11、大腸直腸癌 11、造血贅瘤 11、淋巴贅瘤 11、肺腺癌 11、NSCLC 11、胰管癌 11、前列腺癌 11、黑色素瘤 11、胃腺癌 11
13 G13A 2、G13C 1、G13D 2、G13E 1、G13F 1、G13G 1†、G13I 1、G13M 1、G13N 2、G13P 1、G13R 2、G13S 2、G13V 2、G13Y 1 大腸直腸癌 11、造血贅瘤 11、淋巴贅瘤 11、胃腺癌 11
14 V14A 1、V14G 1、V14I 2、V14L 1   
15 G15D 2、G15G 1†、G15S 1、G15W 9   
16 K16R 1   
17 S17G 2、S17N 1   
18 A18D 2、A18T 1、A18V 1   
19 L19F 2   
20 T20A 1   
20 T20A 1、T20M 1、T20R 2、T20S 1、T20T 1†   
21 I21R 1   
22 Q22* 1、Q22K 1、Q22Q 1†、Q22R 2   
23 L23I 1、L23R 2   
24 I24F 1、I24N 2、I24V 2   
27 H27H 1†、H27L 2、H27N 2   
28 F28S 1   
30 D30E 1   
31 E31K 1、E31Q 1、E37G 5、E31Q 1   
33 D33E 1   
34 P34L 1、P34S 2   
35 T35A 1、T35I 2、T35S 5、T35T 1†   
36 I36L 1、I36M 1   
37 E37G 5、E37K 1   
40 Y40C 5   
45 V45V 1†   
49 E49* 1、E49K 1   
51 C51C 1†   
52 L52F 1   
57 D57N 1   
58 T58I 2、T58T 1†   
59 A59A 1†、A59D 4、A59del 1、A59E 2、A59G 2、A59S 1、A59T 1   
60 G60A 1、G60D 2、G60E 8、G60G 1†、G60R 1、G60V 1、G61H 2   
61 Q61D 1、Q61E 2、Q61H 2、Q61K 2、Q61L 2、Q61P 2、Q61R 1 肺腺癌 11、NSCLC 11、大腸直腸癌 11
62 E62D 2、E62G 1、E62K 1   
63 E63del 1、E62E 1†、E63K 2   
64 Y64D 1、Y64H 1、Y64N 1   
65 S65I 1   
67 M67L 2   
66 A66T 10、A66V 10、   
68 R68G 1、R68M 1、R68S 1   
69 D69G 1   
70 Q70P 1   
71 Y71C 1   
72 M72I 2、M72T 1、M72V 1   
73 R73M 1   
74 T74P 2、T74T 1†   
75 G75E 10   
76 E76G 6、E76K 6、E76Q 6   
77 G77A 1   
80 C80S 1、C80Y 1   
86 N86K 1   
88 K88* 1、K88K 1†   
91 E91K 1   
92 D92G 1、D92Y 1   
95 H95L 1   
97 R97I 1   
98 E98* 1   
102 R102fs*2 1   
110 P110S 1   
117 K117E 1、K117N 2、K117R 1   
118 C118S 1   
120 L120V 7   
121 P121H 1、P121S 1   
127 T127I 1   
130 A130V 1   
134 A134T 1   
134 S136N 1   
135 R135T 1   
138 G138E 1、G138R 1   
140 P140S 1   
145 S145T 7   
146 A146A 1†、A146G 1、A146P 2、A146T 2、A146V 2   
147 A147T 3、K147N 1   
153 D153N 1、D153V  1   
154 D154delD 1   
156 F156L 2   
161 R161* 1   
164 R164L 1、R164Q 1、R164R 1†   
173 D173D 1   
183 T183_K184delTK 1   
185 C185R 1、C185S 1   
188 M188L 1   
插入及缺失
   A11_G12insGA 1   
   V14_G15insG 2   
   A66_M67insEEYSA 1   
   D69fs*4 1   
   E3fs*3 1   
   E62 S65＞D 2(c.186 194del9)   
   G10 A11insG 2(c.30 31insGGA)   
   G12 G13insA 2(c.37 37insGCG)   
   G12 G13insG 2  (c.36 37insGGT)   
   G12fs*3 1   
   G12V9F 1   
   G13 V14＞DI 1   
   G13 V14insG 2(c.39 40insGGC)   
   G60fs*27 1   
   K16_S17insW 1   
   L19_T20＞FA 1   
   M72_R73ins15 1   
   S65_A66ins15 1   
   T183_K184delTK 1   
   T58_A59insVA 1   
   D154delD 1   
   V9 G10insG 2(c.27 28insGTA)   
   V9 G10insV 1   
A所示KRAS突變可為活化突變及/或賦予KRAS對KRAS調節劑(例如KRAS抑制劑)增強的抗性，例如相比於野生型KRAS。 †指示可影響KRAS蛋白質表現之同義突變。參見例如Waters等人 PLOS One2016; 11(9). doi:  10.1371/journal.pone.0163272。 1美國專利第9,810,690號 2美國公開案第2014/0199405號 3P.C.T.公開案第WO 2012/016050號 4美國專利第10, 238,650號 5P.C.T.公開案第WO 2009/052467號 6美國公開案第2013/0317037號 7P.C.T.公開案第WO 2020/012068號 8美國公開案第2017/0130271號 9美國公開案第2017/0051356號 10Abe等人 Biochemical and Biophysical Research Communications.  2020:522(3):  P.360-696。 11Prior等人 Cancer Res. 2012 May 15; 72(10):  2457-2467。 表 1A. 例示性 KRAS 融合蛋白及癌症
非限制性例示性KRAS 融合物 非限制性例示性 KRAS 相關癌症
UBE2L3-KRAS 1 轉移性前列腺癌
1Wang等人Cancer Discovery.  2011; 9(1):  35-43.  doi:  10.1158-2159-8274.CD-10-0022。 表 2. HRAS 蛋白質胺基酸取代 / 插入 / 缺失 A
胺基酸位置 非限制性例示性突 變 非限制性例示性 HRAS 相關癌症
12 G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V 1 唾液腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、胃腺癌 1、上皮-肌上皮癌 3
13 G13A、G13C、G13D、G13R、G13S、G13V 1   
18 A18V 2 口腔鱗狀細胞癌 2
61 Q61H、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R、Q61E、Q61* 1,3,4 上皮-肌上皮癌 3
A所示HRAS突變可為活化突變及/或賦予HRAS對HRAS調節劑(例如HRAS抑制劑)增強的抗性，例如相比於野生型HRAS。 1Prior等人 Cancer Res.  2012年5月15日; 72(10):  2457-2467。 2Koumaki, Dimitra等人 Oncology Reports27 (2012):  1555-1560。 3Urano, Makoto等人 The American journal of surgical pathology43.7 (2019):  984-994。 4美國專利第10,722,484號 表 3. NRAS 蛋白質胺基酸取代 / 插入 / 缺失 A
胺基酸位置 非限制性例示性突 變 非限制性例示性 NRAS 相關癌症
12 G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G12W、G12N 1,2,4 急性骨髓白血病 2、大腸直腸癌 4
13 G13A、G13C、G13D、G13R、G13S、G13V 1,2 急性骨髓白血病 2
15 G15W 6 大腸直腸癌 6
60 G60E 2,6 急性骨髓白血病 2
61 Q61E、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R、Q61E、Q61N 1,2,4,5 急性骨髓白血病 2、大腸直腸癌 4,5
117 K117N 4 大腸直腸癌 4
146 A146T、A146P、A146V 3,4 大腸直腸癌 4
A所示NRAS突變可為活化突變及/或賦予NRAS對NRAS調節劑(例如NRAS抑制劑)增強的抗性，例如相比於野生型NRAS。 1Prior等人 Cancer Res.  2012年5月15日; 72(10):  2457-2467。 2Tyner, Jeffrey W.等人 Blood, The Journal of the American Society of Hematology113.8 (2009):  1749-1755。 3美國專利第10,668,063號 4Payandeh等人 American Journal of Cancer Prevention3.1 (2015):  19-22。 5Villahermosa等人 Journal of Clinical Oncology2014 32:15_增刊, e22159-e22159 6      Shen等人 PloS One8.12 (2013):  e81628。
然而，Ras蛋白通常被視為「不可成藥」，且美國食品藥物管理局尚未批准任何直接Ras抑制劑。因此，已靶向Ras信號傳導路徑中之其他靶標以經由此等路徑抑制異常信號傳導，包括Ras家族蛋白質上游及下游之靶標。參見例如Cox等人 Nat . Rev . Drug Disc .13.11 (2014):  828-851；Khan等人 Biochimica et Biophysica Acta ( BBA )- Molecular Cell Research1867.2 (2020):  118570；Kessler等人 Proc . Nat . Acad . Sci .116.32 (2019):  15823-15829；Dang等人 Nat . Rev . Cancer17.8 (2017):  502；Baker及Der, Nature497.7451 (2013):  577-578。
促進GDP與Ras家族蛋白質所結合之GTP之交換的鳥嘌呤核苷酸交換因子可為減少經由Ras路徑之信號傳導的合適靶標。對GEF之抑制可促進Ras家族蛋白質之非活性(GDP結合)狀態且因此減少經由該路徑之信號傳導。參見例如Evelyn等人 Chemistry & Biology21.12 (2014):  1618-1628；Hillig等人 Proc . Nat . Acad . Sci .116.7 (2019):  2551-2560；Patgiri等人 Nat . Chem . Bio .7.9 (2011):  585-587；Maurer等人 Proc . Nat . Acad . Sci .109.14 (2012):  5299-5304；Winter等人 J . Med . Chem .58.5 (2015):  2265-2274。一種此類GEF為SOS1。
SOS1具有約500個殘基之中央「催化」核心(SOS cat)，其足以活化Ras活性。SOS1具有主要(有時亦稱為「催化」位點) Ras結合位點(例如包括Cdc25同源域)，其可結合至Ras蛋白質之核苷酸結合位點且使其扭曲，由此促進結合核苷酸(例如GDP)的釋放，從而允許另一核苷酸(例如GTP)。SOS1可結合三元複合物中之兩個Ras分子，其Ras·GTP複合物與SOS1上之第二位點(有時亦稱為「變構」位點)的結合以正回饋型機制進一步活化SOS1之催化活性。參見例如Margarit等人 Cell112.5 (2003):  685-695；Freedman等人 Proc . Nat . Acad . Sci .103.45 (2006):  16692-16697。此外，已顯示SOS1之小分子結合劑可調節其GEF活性。參見例如Burns等人 Proc . Nat . Acad . Sci .111.9 (2014):  3401-3406。在一些情況下，SOS1之小分子結合劑可用Ras蛋白質負向調節其GEF活性；此類分子在本文中亦可稱為「SOS1抑制劑」且稱為抑制「SOS1活性」。一些SOS1抑制劑已被證明結合至主要Ras結合位點附近，例如，引起Tyr884側鏈之移動且減少與KRas之Arg73的有利堆疊相互作用。另外，一些此類SOS1抑制劑之抗增殖活性已得到證實。參見例如Hillig等人, Proc . Nat . Acad . Sci .116.7 (2019):  2551-2560；美國專利申請公開案第2019/0358230號及第2019/0194192號；以及PCT公開案第WO 2018/172250及WO 2019/201848號。
如本文所用，術語「SOS1相關癌症」係指與SOS1基因、SOS1-GEF (本文中亦稱為SOS1蛋白質)或其中任一者(例如，一或多者)之表現或活性或含量之失調(例如，本文所描述之SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的任一種類型)相關或具有該失調之癌症。SOS1相關癌症之非限制性實例描述於本文中。
片語「SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如導致融合蛋白表現之SOS1基因易位、導致相比於野生型SOS1蛋白質包括至少一個胺基酸缺失之SOS1蛋白質之表現的SOS1基因突變、導致相比於野生型SOS1蛋白質具有一或多個點突變之SOS1蛋白質之表現的SOS1基因突變、導致相比於野生型SOS1蛋白質具有至少一個插入胺基酸之SOS1蛋白質之表現的SOS1基因突變、導致細胞中之SOS1蛋白質含量增加之基因重複或導致細胞中之SOS1蛋白質含量增加之調節序列(例如啟動子及/或強化子)突變)、SOS1 mRNA之替代剪接型式(例如產生相比於野生型SOS1蛋白質在SOS1蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失之SOS1蛋白質或產生相比於野生型SOS1蛋白質在SOS1蛋白質中具有至少一個胺基酸插入之SOS1蛋白質)或由於異常細胞信號傳導及/或失調之自分泌/旁分泌信號傳導而提高哺乳動物細胞中之野生型SOS1蛋白質表現(例如提高其含量) (例如相比於對照非癌細胞)。作為另一實例，SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼SOS1蛋白質之SOS1基因之突變，該SOS1蛋白質具有組成性活性或相比於由不包括該突變之SOS1基因編碼的蛋白質具有增加之活性。SOS1蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表4中。表4A列出非限制性例示性SOS1融合物。 表 4. SOS1 蛋白質胺基酸取代 / 插入 / 缺失 A
胺基酸位置 非限制性例示性突 變 非限制性例示性 SOS1 相關癌症
65 R65R 1† 大腸癌 1
102 P102R 3 橫紋肌肉瘤 3
248 R248H 2 T-ALL 2
233 N233Y 4 肺腺癌 4
265 D265N 4 肺腺癌 4
316 S316L 1 大腸癌 1
327 I327T 4 肺腺癌 4
340 P340S 1 大腸癌 1
378 T378A 3 塞特利氏細胞瘤 3
410 Q410Q 2† 肺腺癌 2
414 G414G 1† 大腸癌 1
477 Q477* 1 大腸癌 1
478 P478L 4 肺腺癌 4
494 F494L 5 AML 5
535 N535S 4 肺腺癌 4
552 R552G 3 皮膚顆粒細胞瘤 3
604 G604V 4 肺腺癌 4
610 I610T 5 AML 5
684 P684S 1 大腸癌 1
688 R688Q 2 胰臟癌 2
733 I733V, I733F 4 肺腺癌 4
806 G806R 1 大腸癌 1
861 V861I 1 大腸癌 1
888 H888Q 2 肺腺癌 2
938 L938F 4 肺腺癌 4
1019 R1019Q 1 大腸癌 1
1051 R1051G 4 肺腺癌 4
1236 P1236P 1† 大腸癌 1
插入、缺失及UTR   
   SOS1-116G＞T 1 大腸癌 1
   IVS8 + 5G ＞C 1 大腸癌 1
A所示SOS1突變可為活化突變及/或賦予SOS1對SOS1調節劑(例如SOS1抑制劑)增強的抗性，例如相比於野生型SOS1。 †指示同義突變，其可影響或可不影響SOS1蛋白質表現或SOS1調節或功能之其他態樣。 1美國專利申請公開案第2010/0227778號 2Swanson等人 Genes, Chromosomes and Cancer47.3 (2008):  253-259.  doi:  10.1002/gcc.20527 3Denayer等人 Genes, Chromosomes and Cancer49.3 (2010):  242-252.  doi:  10.1002/gcc.20735 4Cai等人 Mol. Cancer Res,17.4 (2019):  1002-1012.  doi:  10.1158/1541-7786.MCR-18-0316 5Tanizaki等人 International Journal of Hematology88.4 (2008):  460-462。 表 4A. 例示性 SOS1 融合蛋白及癌症
非限制性例示性SOS1 融合搭配物 非限制性例示性 SOS1 相關癌症
ADCY3 1 肺腺癌 1
1P.C.T.公開案第WO 2013/113942號
術語「野生型」描述在未患與核酸或蛋白質相關之疾病或病症(例如SOS1相關疾病或病症)，例如與核酸或蛋白質相關之癌症(且視情況亦不具有增加的罹患與核酸或蛋白質相關之疾病或病症的風險及/或未疑似患有與核酸或蛋白質相關之疾病或病症)的個體中發現，或在來自未患與核酸或蛋白質相關之疾病或病症，例如與核酸或蛋白質相關之癌症(且視情況亦不具有增加的罹患與核酸或蛋白質相關之疾病或病症的風險及/或未疑似患有與核酸或蛋白質相關之疾病或病症)的個體之細胞或組織中發現之核酸(例如SOS1基因或mRNA)或蛋白質(例如SOS1蛋白質)。
術語「監管機構」係指國家批准醫藥劑之醫療用途的國家機構。舉例而言，監管機構之非限制性實例是美國食品與藥物管理局(FDA)。 化合物
本文中提供式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為C 1-C 6烷基、4至10員雜環基或C 3-C 10環烷基，其中各烷基、雜環基及環烷基視情況經一或多個R a取代； R a各自獨立地為C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 6環烷基、鹵素、-C(O)C 1-C 3烷基或-C(O)-C 3-C 6環烷基，其中各環烷基視情況經一或多個鹵素取代； R 2為C 6芳基或5至10員雜芳基，其中各芳基及雜芳基視情況經一或多個R b取代； R b各自獨立地為鹵素、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷基或C 3環烷基； R 3為-H、4至10員雜環基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6伸烷基-O-NH-C(NH) (NH 2)、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6伸烷基-5至10員雜芳基、C 1-C 6伸烷基-4至10員雜環基、C 1-C 6伸烷基-(C 3-C 10環烷基)或C 3-C 10環烷基，其中各烷基雜環基、環烷基及雜芳基視情況經一或多個R c取代； R c各自獨立地為C 1-C 6烷基、-OH、-O-(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6伸烷基-O-CH 3、鹵素、C 1-C 6伸烷基-5至10員雜環基、-N(CH 3) (CH 3)、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6鹵烷基，其中各雜環基、環烷基及烷基視情況經一或多個氘、C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、-CN或C 1-C 6鹵烷基取代； R 4為-H、-CH 3、-CN、-OMe或鹵素； R 5為C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基；且 X為NH或S。
在一些實施例中，R 1為4至10員雜環基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R a取代之4至10員雜環基。在一些實施例中，R 1為經一個R a取代之4至10員雜環基。
在一些實施例中，R 1為4至6員雜環基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R a取代之4至6員雜環基。在一些實施例中，R 1為經一個R a取代之4至6員雜環基。
在一些實施例中，R 1為氮雜環庚烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,4-二氧雜環戊烷基、順丁烯二醯亞胺基、丁二醯亞胺基、二側氧基哌𠯤基、內醯脲基、咪唑啉基、咪唑啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、㗁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、嗎啉基、環氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、2-側氧基吡咯啶基、四氫哌喃基、啶基、4H-哌喃、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、八氫環戊并[c]吡咯、2-氮雜螺[3.3]庚基、3-氧雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、4-氮雜螺[2.5]辛基、6-氮雜螺[3.5]壬基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜雙環[2.1.1]己基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、六氫-1H-環戊并[c]吡咯基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基或六氫-1H-吡基，其視情況經一或多個R a取代。
在一些實施例中，R 1為四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R a取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基。在一些實施例中，R 1為經一個R a取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基。
在一些實施例中，R 1為四氫呋喃基、四氫哌喃基或氮雜環丁烷基。
在一些實施例中，R 1為C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R a取代之C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 1為經一個R a取代之C 3-C 10環烷基。
在一些實施例中，R 1為C 3或C 4環烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R a取代之C 3或C 4環烷基。在一些實施例中，R 1為經一個R a取代之C 3或C 4環烷基。
在一些實施例中，R 1為環丙基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R a取代之環丙基。在一些實施例中，R 1為經一個R a取代之環丙基。
在一些實施例中，R a為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R a為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R a為甲基。
在一些實施例中，R a為鹵素。在一些實施例中，R a為Cl、F或Br。在一些實施例中，R a為F。
在一些實施例中，R a為C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R a為氟甲基。在一些實施例中，R a為二氟甲基。在一些實施例中，R a為三氟甲基。
在一些實施例中，R a為視情況經一或多個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R a為視情況經一或多個鹵素取代之C 3環烷基。在一些實施例中，R a為視情況經一或多個鹵素取代之C 4環烷基。在一些實施例中，R a為視情況經一或多個鹵素取代之C 5環烷基。在一些實施例中，R a為視情況經一或多個鹵素取代之C 6環烷基。
在一些實施例中，R a為-C(O)C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R a為-C(O)CH 3。
在一些實施例中，R a為視情況經一或多個鹵素取代之-C(O)-C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R a為視情況經一或多個鹵素取代之-C(O)-環丙基。 在一些實施例中，R 1選自： 。
在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R a取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經C 3-C 6環烷基取代之C 3烷基。在一些實施例中，R 1為異丙基。在一些實施例中，R 1為環丙基丙-2-基。
在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R b取代之C 6芳基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R b取代之苯基。R b基團可在苯環中之五個可用位置中之任一者處。
在一些實施例中，R 2為經一個R b取代之苯基。一個R b基團可相對於將R 2連接至分子之其餘部分的鍵處於鄰位、間位或對位。在一些實施例中，R 2為經兩個獨立選擇之R b取代之苯基。兩個獨立選擇之R b基團可相對於彼此處於鄰位、間位或對位。在一些實施例中，R 2為經三個獨立選擇之R b取代之苯基。三個獨立選擇之R b基團可位於苯環上之五個可用位置之任何組合處。在一些實施例中，R 2為未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 2選自 。
在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R b取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R b取代之9員雜芳基。
在一些實施例中，R 2為 。
在一些實施例中，R b為鹵素。在一些實施例中，R b為F、Cl、Br或I。在一些實施例中，R b為F。
在一些實施例中，R b為C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R b為氯甲基；氟甲基；二氟甲基；三氟甲基；氯乙基，例如1-氯乙基及2-氯乙基；三氯乙基，例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基；氟乙基，例如1-氟甲基及2-氟乙基；二氟乙基，例如1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基；三氟乙基，例如1,2,2-三氟乙基及2,2,2-三氟乙基；氯丙基；三氯丙基；氟丙基；或三氟丙基。在一些實施例中，R b為三氟甲基、二氟甲基或1,1-二氟乙基。
在一些實施例中，R b為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R b為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R b為甲基。
在一些實施例中，R b為C 3環烷基。
在一些實施例中，R 3為-H。
在一些實施例中，R 3為4至10員雜環基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之4至10員雜環基。在一些實施例中，R 3為經一個R c取代之4至10員雜環基。
在一些實施例中，R 3為4至6員雜環基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之4至6員雜環基。在一些實施例中，R 3為經一個R c取代之4至6員雜環基。
在一些實施例中，R 3為氮雜環庚烷基、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷基、順丁烯二醯亞胺基、丁二醯亞胺基、二側氧基哌𠯤基、內醯脲基、咪唑啉基、咪唑啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、㗁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、嗎啉基、環氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、2-側氧基吡咯啶基、四氫哌喃基、啶基、4H-哌喃基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、八氫環戊并[c]吡咯、2-氮雜螺[3.3]庚基、3-氧雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、4-氮雜螺[2.5]辛基、6-氮雜螺[3.5]壬基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜雙環[2.1.1]己基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、六氫-1H-環戊并[c]吡咯基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基或六氫-1H-吡基，其視情況經一或多個R c取代。
在一些實施例中，R 3為四氫哌喃基、氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、4-氮雜螺[2.5]辛基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基或六氫-1H-環戊并[c]吡咯基，其視情況經一或多個R c取代。
在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之哌啶基。在一些實施例中，R 3為經一個R c取代之哌啶基。在一些實施例中，R 3為哌啶基。
在一些實施例中，R 3選自： 。
在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之C 1-C 3環基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之甲基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之乙基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之正丙基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之異丙基。
在一些實施例中，R 3選自： 。
在一些實施例中，R 3為C 1-C 6伸烷基-O-NH-C(NH) (NH 2)。在一些實施例中，R 3為-CH 2-O-NH- C(NH) (NH 2)。
在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之C 3環烷基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之C 4環烷基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之C 5環烷基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之C 6環烷基。
在一些實施例中，R 3選自視情況經一或多個R c取代之苯基、2,3-二氫-1H-茚、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、螺[2.3]己基、螺[3.3]庚烷及雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基及螺[2.5]辛基。
在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個R c取代之環丁基或環戊基。
在一些實施例中，R 3選自： 。
在一些實施例中，R 3為視情況經至少一個R c取代之C 1-C 6伸烷基-5至10員雜芳基。在一些實施例中，R 3為視情況經至少一個R c取代之-CH 2-5至10員雜芳基。在一些實施例中，R 3為視情況經至少一個R c取代之CH 2-5員雜芳基。
在一些實施例中，R 3為 。
在一些實施例中，R 3為視情況經至少一個R c取代之C 1-C 6伸烷基-4至10員雜環基。在一些實施例中，R 3為視情況經至少一個R c取代之-CH 2-5至10員雜環基。在一些實施例中，R 3為視情況經至少一個R c取代之CH 2-6員雜環基。
在一些實施例中，R 3選自： 。
在一些實施例中，R 3為視情況經至少一個R c取代之C 1-C 6伸烷基-(C 3-C 10環烷基)。在一些實施例中，R 3為視情況經至少一個R c取代之-CH 2-5至10員環烷基。在一些實施例中，R 3為視情況經至少一個R c取代之CH 2-6員環烷基。
在一些實施例中，R c為視情況經一或多個C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、CN或C 1-C 6鹵烷基取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R c為視情況經一或多個C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、CN或C 1-C 6鹵烷基取代之甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R c為甲基。
在一些實施例中，R c為-OH。
在一些實施例中，R c為視情況經一或多個C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、CN或C 1-C 6鹵烷基取代之-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R c為視情況經一或多個C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、CN或C 1-C 6鹵烷基取代之-O-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R c為-O-CH 3。
在一些實施例中，R c為視情況經一或多個C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、CN或C 1-C 6鹵烷基取代之C 1-C 6伸烷基-O-CH 3。在一些實施例中，R c為視情況經一或多個C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、CN或C 1-C 6鹵烷基取代之C 1-C 3伸烷基-O-CH 3。在一些實施例中，R c為-CH 2CH 2-O-CH 3。
在一些實施例中，R c為鹵素。在一些實施例中，R c為F、Cl、Br或I。在一些實施例中，R c為F。
在一些實施例中，R c為視情況經一或多個C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、CN或C 1-C 6鹵烷基取代之C 1-C 6伸烷基-5至10員雜環基。在一些實施例中，R c為視情況經一或多個C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、CN或C 1-C 6鹵烷基取代之-CH 2 -CH 2-5至10員雜環基。在一些實施例中，R c為視情況經一或多個C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、CN或C 1-C 6鹵烷基取代之-CH 2 -CH 2-5員雜環基。
在一些實施例中，R c為-N(CH 3) (CH 3)。
在一些實施例中，R c為視情況經一或多個C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、CN或C 1-C 6鹵烷基取代之C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R c為視情況經一或多個C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、CN或C 1-C 6鹵烷基取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R c為視情況經一或多個C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、CN或C 1-C 6鹵烷基取代之C 3環烷基。
在一些實施例中，R c為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R c為C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R c為氯甲基；氟甲基；二氟甲基；三氟甲基；氯乙基，例如1-氯乙基及2-氯乙基；三氯乙基，例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基；氟乙基，例如1-氟甲基及2-氟乙基；二氟乙基，例如1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基；三氟乙基，例如1,2,2-三氟乙基及2,2,2-三氟乙基；氯丙基；三氯丙基；氟丙基；或三氟丙基。在一些實施例中，R c為三氟甲基、二氟甲基或1,1-二氟乙基。
在一些實施例中，R 4為-H。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為CN。在一些實施例中，R 4為-OMe。在一些實施例中，R 4為鹵素。
在一些實施例中，R 5為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 5為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R 5為甲基。在一些實施例中，R 5為氘化C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，R 5為C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 5為氟甲基；二氟甲基；三氟甲基；三氯乙基，例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基；氟乙基，例如1-氟甲基及2-氟乙基；二氟乙基，例如1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基；三氟乙基，例如1,2,2-三氟乙基及2,2,2-三氟乙基；氟丙基；或三氟丙基。在一些實施例中，R 5為三氟甲基、二氟甲基或1,1-二氟乙基。
在一些實施例中，X為NH。在一些實施例中，X為S。
在一些實施例中，在式(I)中， 為 。
在一些實施例中，化合物為選自實例1-313之化合物。 治療方法
本文提供一種治療需要此類治療之個體之癌症(例如Ras路徑相關癌症)的方法，該方法包含向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，癌症為Ras路徑相關癌症。在一些實施例中，癌症為大鼠相關癌症。在一些實施例中，癌症為KRas相關癌症。在一些實施例中，癌症為HRas相關癌症。在一些實施例中，癌症為NRas相關癌症。在一些實施例中，癌症為SOS1相關癌症。
舉例而言，本文提供用於治療需要此類治療之個體之Ras路徑相關癌症(例如SOS1相關癌症、Ras相關癌症(例如KRas相關癌症、HRas相關癌症及/或NRas相關癌症)、EGFR相關癌症、ErbB2相關癌症、ErbB3相關癌症、ErbB4相關癌症、NF1相關癌症、PDGFR-A相關癌症、PDGFR-B相關癌症、FGFR1相關癌症、FGFR2相關癌症、FGFR3相關癌症、IGF1 R相關癌症、INSR相關癌症、ALK相關癌症、ROS相關癌症、TrkA相關癌症、TrkB相關癌症、TrkC相關癌症、RET相關癌症、c-MET相關癌症、VEGFR1相關癌症、VEGFR2相關癌症、VEGFR3相關癌症、AXL相關癌症、SHP2相關癌症、RAF相關癌症(例如BRAF相關癌症)、PI3K相關癌症、AKT相關癌症、mTOR相關癌症、MEK相關癌症、ERK相關癌症或其組合)的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調；及b)投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種融合蛋白。
舉例而言，本文提供用於治療需要此類治療之個體之Ras相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調；及b)投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種融合蛋白。
舉例而言，本文提供用於治療需要此類治療之個體之KRas相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調；及b)投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包含一或多種融合蛋白。
舉例而言，本文提供用於治療需要此類治療之個體之HRas相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調；及b)投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種融合蛋白。
舉例而言，本文提供用於治療需要此類治療之個體之NRas相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調；及b)投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種融合蛋白。
舉例而言，本文提供用於治療需要此類治療之個體之SOS1相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調；及b)投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種融合蛋白。
亦提供用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：(a)偵測個體中之Ras路徑相關癌症；及(b)向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，經由使用監管機構批准，例如FDA批准之測試或分析鑑定個體或來自個體之活檢樣品中Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，或藉由進行本文所述之分析之非限制性實例中之任一者，確定個體患有Ras路徑相關癌症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。
亦提供用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：(a)偵測個體中之Ras相關癌症；及(b)向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，經由使用監管機構批准，例如FDA批准之測試或分析鑑定個體或來自個體之活檢樣品中Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，或藉由進行本文所述之分析之非限制性實例中之任一者，確定個體患有Ras相關癌症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。
亦提供用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：(a)偵測個體中之KRas相關癌症；及(b)向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，經由使用監管機構批准，例如FDA批准之測試或分析鑑定個體或來自個體之活檢樣品中KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，或藉由進行本文所述之分析之非限制性實例中之任一者，確定個體患有KRas相關癌症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。
亦提供用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：(a)偵測個體中之HRas相關癌症；及(b)向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，經由使用監管機構批准，例如FDA批准之測試或分析鑑定個體或來自個體之活檢樣品中HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，或藉由進行本文所述之分析之非限制性實例中之任一者，確定個體患有HRas相關癌症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。
亦提供用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：(a)偵測個體中之NRas相關癌症；及(b)向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，經由使用監管機構批准，例如FDA批准之測試或分析鑑定個體或來自個體之活檢樣品中NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，或藉由進行本文所述之分析之非限制性實例中之任一者，確定個體患有NRas相關癌症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。
亦提供用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：(a)偵測個體中之SOS1相關癌症；及(b)向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，經由使用監管機構批准，例如FDA批准之測試或分析鑑定個體或來自個體之活檢樣品中SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，或藉由進行本文所述之分析之非限制性實例中之任一者，確定個體患有SOS1相關癌症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。
亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經確定患有與Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關之癌症。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，經由使用監管機構批准，例如FDA批准之測試或分析鑑定個體或來自個體之活檢樣品中Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，或藉由進行本文所述之分析之非限制性實例中之任一者，確定個體患有Ras路徑相關癌症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。
亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經確定患有與Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關之癌症。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，經由使用監管機構批准，例如FDA批准之測試或分析鑑定個體或來自個體之活檢樣品中Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，或藉由進行本文所述之分析之非限制性實例中之任一者，確定個體患有Ras相關癌症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。
亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經確定患有與KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關之癌症。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，經由使用監管機構批准，例如FDA批准之測試或分析鑑定個體或來自個體之活檢樣品中KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，或藉由進行本文所述之分析之非限制性實例中之任一者，確定個體患有KRas相關癌症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。
亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經確定患有與HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關之癌症。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，經由使用監管機構批准，例如FDA批准之測試或分析鑑定個體或來自個體之活檢樣品中HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，或藉由進行本文所述之分析之非限制性實例中之任一者，確定個體患有HRas相關癌症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。
亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經確定患有與NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關之癌症。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，經由使用監管機構批准，例如FDA批准之測試或分析鑑定個體或來自個體之活檢樣品中NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，或藉由進行本文所述之分析之非限制性實例中之任一者，確定個體患有NRas相關癌症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。
亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經確定患有與SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關之癌症。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，經由使用監管機構批准，例如FDA批准之測試或分析鑑定個體或來自個體之活檢樣品中SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，或藉由進行本文所述之分析之非限制性實例中之任一者，確定個體患有SOS1相關癌症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。
亦提供治療個體之方法，其包括：對獲自個體之樣品執行分析以確定個體是否具有Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及向經確定具有Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與(例如專門或選擇性投與)有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，個體為疑似患有Ras路徑相關癌症之個體、呈現Ras路徑相關癌症之一或多種症狀之個體、或患Ras路徑相關癌症之風險升高之個體。在一些實施例中，分析使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為監管機構批准之分析，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。可用於此等方法中之其他非限制性分析描述於本文中。此項技術中亦已知額外分析。
亦提供治療個體之方法，其包括：對獲自個體之樣品執行分析以確定個體是否具有Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及向經確定具有Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與(例如專門或選擇性投與)有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，個體為疑似患有Ras相關癌症之個體、呈現Ras相關癌症之一或多種症狀之個體、或患Ras相關癌症之風險升高之個體。在一些實施例中，分析使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為監管機構批准之分析，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。可用於此等方法中之其他非限制性分析描述於本文中。此項技術中亦已知額外分析。
亦提供治療個體之方法，其包括：對獲自個體之樣品執行分析以確定個體是否具有KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及向經確定具有KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與(例如專門或選擇性投與)有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，個體為疑似患有KRas相關癌症之個體、呈現KRas相關癌症之一或多種症狀之個體、或患KRas相關癌症之風險升高之個體。在一些實施例中，分析使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為監管機構批准之分析，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。可用於此等方法中之其他非限制性分析描述於本文中。此項技術中亦已知額外分析。
亦提供治療個體之方法，其包括：對獲自個體之樣品執行分析以確定個體是否具有HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及向經確定具有HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與(例如專門或選擇性投與)有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，個體為疑似患有HRas相關癌症之個體、呈現HRas相關癌症之一或多種症狀之個體、或患HRas相關癌症之風險升高之個體。在一些實施例中，分析使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為監管機構批准之分析，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。可用於此等方法中之其他非限制性分析描述於本文中。此項技術中亦已知額外分析。
亦提供治療個體之方法，其包括：對獲自個體之樣品執行分析以確定個體是否具有NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及向經確定具有NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與(例如專門或選擇性投與)有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，個體為疑似患有NRas相關癌症之個體、呈現NRas相關癌症之一或多種症狀之個體、或患NRas相關癌症之風險升高之個體。在一些實施例中，分析使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為監管機構批准之分析，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。可用於此等方法中之其他非限制性分析描述於本文中。此項技術中亦已知額外分析。
亦提供治療個體之方法，其包括：對獲自個體之樣品執行分析以確定個體是否具有SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及向經確定具有SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與(例如專門或選擇性投與)有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一抗癌劑(例如小分子或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，個體為疑似患有SOS1相關癌症之個體、呈現SOS1相關癌症之一或多種症狀之個體、或患SOS1相關癌症之風險升高之個體。在一些實施例中，分析使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為監管機構批准之分析，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。可用於此等方法中之其他非限制性分析描述於本文中。此項技術中亦已知額外分析。
亦提供用於治療個體之Ras路徑相關癌症的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經由以下步驟鑑定或診斷為患有Ras路徑相關癌症：對自個體獲得之樣品進行分析(例如活體外分析)以確定個體是否具有Ras路徑蛋白質、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在鑑定該個體患有Ras路徑相關癌症。亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療個體之Ras路徑相關癌症用之藥劑的用途，該個體經由以下步驟鑑定或診斷為患有Ras路徑相關癌症：對自個體獲得之樣品進行分析以確定個體是否具有Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在鑑定該個體患有Ras路徑相關癌症。本文中所描述之方法或用途中之任一者的一些實施例進一步包括在個體之臨床記錄(例如電腦可讀媒體)中記錄，該個體經由分析之執行確定為具有Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，應投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，分析使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為監管機構批准之分析，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。
亦提供用於治療個體之Ras相關癌症的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經由以下步驟鑑定或診斷為患有Ras相關癌症：對自個體獲得之樣品進行分析(例如活體外分析)以確定個體是否具有Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在鑑定該個體患有Ras相關癌症。亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療個體之Ras相關癌症用之藥劑的用途，該個體經由以下步驟鑑定或診斷為患有Ras相關癌症：對自個體獲得之樣品進行分析以確定個體是否具有Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在鑑定該個體患有Ras相關癌症。本文中所描述之方法或用途中之任一者的一些實施例進一步包括在個體之臨床記錄(例如電腦可讀媒體)中記錄，該個體經由分析之執行確定為具有Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，應投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，分析使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為監管機構批准之分析，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。
亦提供用於治療個體之KRas相關癌症的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經由以下步驟鑑定或診斷為患有KRas路徑相關癌症：對自個體獲得之樣品進行分析(例如活體外分析)以確定個體是否具有KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在鑑定該個體患有KRas相關癌症。亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療個體之KRas相關癌症用之藥劑的用途，該個體經由以下步驟鑑定或診斷為患有KRas相關癌症：對自個體獲得之樣品進行分析以確定個體是否具有KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在鑑定該個體患有KRas相關癌症。本文中所描述之方法或用途中之任一者的一些實施例進一步包括在個體之臨床記錄(例如電腦可讀媒體)中記錄，該個體經由分析之執行確定為具有KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，應投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，分析使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為監管機構批准之分析，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。
亦提供用於治療個體之HRas相關癌症的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經由以下步驟鑑定或診斷為患有HRas路徑相關癌症：對自個體獲得之樣品進行分析(例如活體外分析)以確定個體是否具有HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在鑑定該個體患有HRas相關癌症。亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療個體之HRas相關癌症用之藥劑的用途，該個體經由以下步驟鑑定或診斷為患有HRas相關癌症：對自個體獲得之樣品進行分析以確定個體是否具有HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在鑑定該個體患有HRas相關癌症。本文中所描述之方法或用途中之任一者的一些實施例進一步包括在個體之臨床記錄(例如電腦可讀媒體)中記錄，該個體經由分析之執行確定為具有HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，應投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，分析使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為監管機構批准之分析，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。
亦提供用於治療個體之KRas相關癌症的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經由以下步驟鑑定或診斷為患有NRas路徑相關癌症：對自個體獲得之樣品進行分析(例如活體外分析)以確定個體是否具有NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在鑑定該個體患有NRas相關癌症。亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療個體之NRas相關癌症用之藥劑的用途，該個體經由以下步驟鑑定或診斷為患有NRas相關癌症：對自個體獲得之樣品進行分析以確定個體是否具有NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在鑑定該個體患有NRas相關癌症。本文中所描述之方法或用途中之任一者的一些實施例進一步包括在個體之臨床記錄(例如電腦可讀媒體)中記錄，該個體經由分析之執行確定為具有NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，應投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，分析使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為監管機構批准之分析，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。
亦提供用於治療個體之SOS1相關癌症的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經由以下步驟鑑定或診斷為患有SOS1路徑相關癌症：對自個體獲得之樣品進行分析(例如活體外分析)以確定個體是否具有SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在鑑定該個體患有SOS1相關癌症。亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療個體之SOS1相關癌症用之藥劑的用途，該個體經由以下步驟鑑定或診斷為患有SOS1相關癌症：對自個體獲得之樣品進行分析以確定個體是否具有SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在鑑定該個體患有SOS1相關癌症。本文中所描述之方法或用途中之任一者的一些實施例進一步包括在個體之臨床記錄(例如電腦可讀媒體)中記錄，該個體經由分析之執行確定為具有SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，應投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，分析使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為監管機構批准之分析，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體經鑑定或診斷為患有Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體患有對於Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為患有對於Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤的個體。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為腫瘤具有Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體疑似患有Ras路徑相關癌症。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體之Ras路徑相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調；及b)投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個Ras路徑蛋白質點突變/插入/缺失。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體經鑑定或診斷為患有Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體患有對於Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為患有對於Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤的個體。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為腫瘤具有Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體疑似患有Ras相關癌症。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體之Ras相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調；及b)投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個Ras蛋白質點突變/插入/缺失。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體經鑑定或診斷為患有KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體患有對於KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為患有對於KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤的個體。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為腫瘤具有KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體疑似患有KRas相關癌症。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體之KRas相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調；及b)投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個KRas蛋白質點突變/插入/缺失。KRas蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表1中。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體經鑑定或診斷為患有HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體患有對於HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為患有對於HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤的個體。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為腫瘤具有HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體疑似患有HRas相關癌症。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體之HRas相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調；及b)投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包含一或多個HRas蛋白質點突變/插入/缺失。HRas蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表2中。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體經鑑定或診斷為患有NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體患有對於NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為患有對於NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤的個體。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為腫瘤具有NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體疑似患有NRas相關癌症。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體之NRas相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調；及b)投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個NRas蛋白質點突變/插入/缺失。NRas蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表3中。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體經鑑定或診斷為患有SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體患有對於SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為患有對於SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤的個體。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為腫瘤具有SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體疑似患有SOS1相關癌症。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體之SOS1相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調；及b)投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個SOS1蛋白質點突變/插入/缺失。SOS1蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表4中。
在一些實施例中，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組確定Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的癌症。在一些實施例中，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組確定Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的腫瘤。
在一些實施例中，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組確定Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的癌症。在一些實施例中，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組確定Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的腫瘤。
在一些實施例中，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組確定KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的癌症。在一些實施例中，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組確定KRas基因、KRas蛋白蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的腫瘤。
在一些實施例中，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組確定HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的癌症。在一些實施例中，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組確定HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的腫瘤。
在一些實施例中，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組確定NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的癌症。在一些實施例中，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組確定NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的腫瘤。
在一些實施例中，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組確定SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的癌症。在一些實施例中，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組確定SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的腫瘤。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體之臨床記錄表明，個體患有Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調之腫瘤。亦提供治療個體之方法，其包括向臨床記錄表明該個體之Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體之臨床記錄表明，個體患有Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調之腫瘤。亦提供治療個體之方法，其包括向臨床記錄表明該個體之Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體之臨床記錄表明，個體患有KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調之腫瘤。亦提供治療個體之方法，其包括向臨床記錄表明該個體之KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體之臨床記錄表明，個體患有HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調之腫瘤。亦提供治療個體之方法，其包括向臨床記錄表明該個體之HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體之臨床記錄表明，個體患有NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調之腫瘤。亦提供治療個體之方法，其包括向臨床記錄表明該個體之NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體之臨床記錄表明，個體患有SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調之腫瘤。亦提供治療個體之方法，其包括向臨床記錄表明該個體之SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量失調的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括對自個體獲得之樣品進行分析以確定該個體是否具有Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在一些此類實施例中，該方法亦包括向經確定具有Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括經由對自個體獲得之樣品執行分析來確定該個體具有Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在此類實施例中，該方法亦包括向個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括對自個體獲得之樣品進行分析以確定該個體是否具有Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在一些此類實施例中，該方法亦包括向經確定具有Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括經由對自個體獲得之樣品執行分析來確定該個體具有Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在此類實施例中，該方法亦包括向個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含對自個體獲得之樣品進行分析以確定該個體是否具有KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在一些此類實施例中，該方法亦包括向經確定具有KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括經由對自個體獲得之樣品執行分析來確定該個體具有KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在此類實施例中，該方法亦包括向個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含對自個體獲得之樣品進行分析以確定該個體是否具有HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在一些此類實施例中，該方法亦包括向經確定具有HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括經由對自個體獲得之樣品執行分析來確定該個體具有HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在此類實施例中，該方法亦包括向個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括對自個體獲得之樣品進行分析以確定該個體是否具有NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在一些此類實施例中，該方法亦包括向經確定具有NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括經由對自個體獲得之樣品執行分析來確定該個體具有NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在此類實施例中，該方法亦包括向個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括對自個體獲得之樣品進行分析以確定該個體是否具有SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在一些此類實施例中，該方法亦包括向經確定具有SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括經由對自個體獲得之樣品執行分析來確定該個體具有SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在此類實施例中，該方法亦包括向個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症為血液學癌症。血液學癌症(例如為Ras路徑相關癌症之血液學癌症)之實例包括例如白血病(例如急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、指定幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)及毛細胞白血病)及淋巴瘤(例如非霍奇金氏淋巴瘤(non – Hodgkin's lymphoma)、霍奇金氏病皮膚T細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma))。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症為實體腫瘤。實體腫瘤(例如為Ras路徑相關癌症之實體腫瘤)之實例包括例如甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤)、胰臟癌、胰管癌、膽道癌、乳癌(例如侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌)、胃癌、小腸癌、大腸癌、大腸直腸癌、腹膜癌、卵巢癌、子宮癌、肝癌、子宮內膜癌、前列腺癌(包括良性前列腺增生)、睾丸癌、膀胱癌、泌尿道癌、子宮頸癌、頭頸癌、腦癌(例如神經膠母細胞瘤、腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤及室管膜瘤)、鱗狀細胞癌及黑色素瘤。
在一些實施例中，個體為人類。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物亦適用於治療Ras路徑相關癌症。
因此，本文亦提供一種治療診斷患有或鑑定為患有Ras路徑相關癌症，例如本文所揭示之例示性Ras路徑相關癌症中之任一者之個體的方法，其包含向該個體投與有效量的如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，式(I)化合物係選自實例1-313，或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，本文亦提供一種治療診斷患有或鑑定為患有Ras路徑相關癌症，例如本文所揭示之例示性Ras路徑相關癌症中之任一者之個體的方法，其包含向該個體投與有效量的如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，式(I)化合物係選自實例1-313，或其醫藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物亦適用於治療Ras相關癌症。
因此，本文亦提供一種治療診斷患有或鑑定為患有Ras相關癌症，例如本文所揭示之例示性Ras相關癌症中之任一者之個體的方法，其包含向該個體投與有效量的如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，式(I)化合物係選自實例1-313，或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，本文亦提供一種治療診斷患有或鑑定為患有Ras相關癌症，例如本文所揭示之例示性Ras相關癌症中之任一者之個體的方法，其包含向該個體投與有效量的如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，式(I)化合物係選自實例1-313，或其醫藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物亦適用於治療KRas相關癌症。
因此，本文亦提供一種治療診斷患有或鑑定為患有KRas相關癌症，例如本文所揭示之例示性KRas相關癌症中之任一者之個體的方法，其包含向該個體投與有效量的如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，式(I)化合物係選自實例1-313，或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，本文亦提供一種治療診斷患有或鑑定為患有KRas相關癌症，例如本文所揭示之例示性KRas相關癌症中之任一者之個體的方法，其包含向該個體投與有效量的如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，式(I)化合物係選自實例1-313，或其醫藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物亦適用於治療HRas相關癌症。
因此，本文亦提供一種治療診斷患有或鑑定為患有HRas相關癌症，例如本文所揭示之例示性HRas相關癌症中之任一者之個體的方法，其包含向該個體投與有效量的如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，式(I)化合物係選自實例1-313，或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，本文亦提供一種治療診斷患有或鑑定為患有HRas相關癌症，例如本文所揭示之例示性HRas相關癌症中之任一者之個體的方法，其包含向該個體投與有效量的如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，式(I)化合物係選自實例1-313，或其醫藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物亦適用於治療NRas相關癌症。
因此，本文亦提供一種治療診斷患有或鑑定為患有NRas相關癌症，例如本文所揭示之例示性NRas相關癌症中之任一者之個體的方法，其包含向該個體投與有效量的如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，式(I)化合物係選自實例1-313，或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，本文亦提供一種治療診斷患有或鑑定為患有NRas相關癌症，例如本文所揭示之例示性NRas相關癌症中之任一者之個體的方法，其包含向該個體投與有效量的如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，式(I)化合物係選自實例1-313，或其醫藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物亦適用於治療SOS1相關癌症。
因此，本文亦提供一種治療診斷患有或鑑定為患有SOS1相關癌症，例如本文所揭示之例示性SOS1相關癌症中之任一者之個體的方法，其包含向該個體投與有效量的如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，式(I)化合物係選自實例1-313，或其醫藥學上可接受之鹽。
Ras路徑蛋白質、Ras路徑基因或其中任一者(例如一或多者)之表現或活性或含量之失調可導致腫瘤形成。舉例而言，融合蛋白可相比於野生型Ras路徑蛋白質具有增加之活性(例如對於SOS1，經由更有利結合及/或增加之GEF活性而增加的Ras活化)，可由於異常細胞信號傳導及/或失調之自分泌/旁分泌信號傳導而在哺乳動物細胞中出現野生型Ras路徑蛋白質之表現增加(例如含量增加) (例如相比於對照非癌細胞)，Ras路徑mRNA剪接變異體亦可導致Ras路徑失調。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物呈現腦及/或中樞神經系統(CNS)通透性。此類化合物能夠穿過血腦障壁且抑制大腦及/或其他CNS結構中之Ras路徑(例如SOS1、Ras (例如KRas、HRas及/或NRas)、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、NF1、PDGFR-A、PDGFR-B、FGFR1、FGFR2、FGFR3、IGF1 R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、AXL、SHP2、RAF(例如BRAF)、PI3K、AKT、mTOR、MEK、ERK或其組合))活性。在一些實施例中，本文中所提供之化合物能夠以有效量穿越血腦障壁。舉例而言，治療患有癌症(例如Ras路徑相關癌症，諸如Ras路徑相關腦癌或CNS癌症)之個體可包括向個體投與(例如經口投與)化合物。在一些此類實施例中，本文中所提供之化合物適用於治療原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。舉例而言，化合物可用於治療以下中之一或多者：神經膠質瘤，諸如神經膠母細胞瘤(亦稱為多形性神經膠母細胞瘤)、星形細胞瘤、寡突神經膠質細胞瘤、室管膜瘤，及混合型神經膠質瘤、腦膜瘤、神經管胚細胞瘤、神經節神經膠質瘤、許旺細胞瘤(schwannomas) (神經鞘瘤)，及顱咽管瘤(參見例如Louis, D.N.等人, Acta Neuropathol 131(6), 803-820 (2016年6月)中所列舉的腫瘤)。在一些實施例中，腦腫瘤為原發性腦腫瘤。在一些實施例中，個體先前已用另一抗癌劑治療，例如另一Ras路徑抑制劑(例如並非通式(I)化合物之化合物，或另一Ras路徑基因或蛋白質之抑制劑(例如Ras (例如KRas、HRas及/或NRas)、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、NF1、PDGFR-A、PDGFR-B、FGFR1、FGFR2、FGFR3、IGF1 R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、AXL、SHP2、RAF (例如BRAF)、PI3K、AKT、mTOR、MEK、ERK或其組合)，或其組合)。在一些實施例中，腦腫瘤為轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，個體先前已用另一抗癌劑治療，例如另一Ras路徑抑制劑(例如並非式(I)化合物之化合物，或另一Ras路徑基因或蛋白質之抑制劑。
可藉由此項技術中已知之分析來證實本文中所描述之化合物穿越BBB之能力。此類分析包括BBB模型，諸如傳斯維爾系統(transwell system)、中空纖維(動態活體外BBB)模型、其他微流BBB系統、BBB球形平台及其他基於細胞聚集物之BBB模型。參見例如Cho等人Nat Commun.  2017; 8:  15623；Bagchi等人Drug Des Devel Ther.  2019; 13:  3591-3605；Gastfriend等人Curr Opin Biomed Eng.  2018年3月; 5:  6-12；及Wang等人Biotechnol Bioeng.  2017年1月; 114(1):  184-194。在一些實施例中，本文中所描述之化合物經螢光標記，且可使用顯微法(例如，共聚焦顯微法)偵測螢光標記。在一些此類實施例中，化合物穿透模型表面障壁之能力可由表面以下給定深度之螢光強度表示。在一些分析，諸如基於鈣黃綠素-AM之分析中，螢光標記物在其滲透活細胞且由細胞內酯酶水解以產生保留在細胞中且可用分光光度計定量之螢光化合物之前為非螢光的。可用於本文所描述之分析中之螢光標記之非限制性實例包括Cy5、若丹明(rhodamine)、紅外IRDye® CW-800 (LICOR #929-71012)、遠紅IRDye® 650 (LICOR #929-70020)、螢光素鈉(Na-F)、螢光黃(LY)、5'羧基螢光素(5' carboxyfluorescein)及鈣黃綠素-乙醯氧基甲基酯(鈣黃綠素-AM)。在一些實施例中，可對BBB模型(例如，組織或細胞聚集物)進行切片，且可使用質譜(例如，MALDI-MSI分析)在一或多個切片中偵測本文中所描述之化合物。在一些實施例中，可藉由此項技術中已知之分析證明本文中所描述之化合物經由跨細胞轉運系統(諸如受體介導之轉運(RMT)、載劑介導之轉運(CMT)或主動流出轉運(AET))穿越BBB之能力。參見例如Wang等人Drug Deliv.  2019; 26(1):  551-565。在一些實施例中，用於確定化合物是否可藉由P-醣蛋白(Pgp)流出之分析包括單層流出分析，其中藉由量測地高辛(一種模型化Pgp受質)之移動來定量化合物經由Pgp進行之移動(參見例如Doan等人, 2002. J Pharmacol Exp Ther. 303(3):1029-1037)。用於鑑定穿過血腦障壁之化合物之替代性活體內分析包括基於噬菌體之系統(參見例如Peng等人, 2019. ChemRxiv. Preprint doi.org/10.26434/chemrxiv.8242871.v1)。在一些實施例中，對本文中所描述之化合物與腦組織之結合進行定量。舉例而言，可使用平衡透析進行腦組織結合分析，且可使用LC-MS/MS偵測本文中所描述之化合物之未與腦組織結合之部分(Cyprotex: Brain Tissue Binding Assay www.cyprotex.com/admepk/protein_binding/brain-tissue-binding/)。
在一些實施例中，個體已鑑定或診斷為患有具有Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(Ras路徑相關癌症) (例如，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析或套組測定)。個體可為患有對Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組鑑定為陽性)之個體。個體可為其腫瘤具有Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如其中使用監管機構批准，例如FDA批准之套組或分析將腫瘤鑑定為如此)之個體。在一些實施例中，個體疑似患有Ras路徑相關癌症。在一些實施例中，該個體之臨床記錄表明，該個體患有其中Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量存在失調之腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文所提供之組合物中之任一者進行治療)。
在一些實施例中，個體已鑑定或診斷為患有具有Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(Ras相關癌症) (例如，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析或套組測定)。個體可為患有對Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組鑑定為陽性)之個體。個體可為其腫瘤具有Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如其中使用監管機構批准，例如FDA批准之套組或分析將腫瘤鑑定為如此)之個體。在一些實施例中，個體疑似患有Ras相關癌症。在一些實施例中，該個體之臨床記錄表明，該個體患有其中Ras基因、Ras蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量存在失調之腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文所提供之組合物中之任一者進行治療)。
在一些實施例中，個體已鑑定或診斷為患有具有KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(KRas相關癌症) (例如，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析或套組測定)。例如，個體患有對表1中所描述之突變呈陽性的腫瘤。個體可為患有對KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如如使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組所鑑定)之個體。個體可為其腫瘤具有KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如其中使用監管機構批准，例如FDA批准之套組或分析將腫瘤鑑定為如此)之個體。在一些實施例中，個體疑似患有KRas相關癌症。在一些實施例中，該個體之臨床記錄表明，該個體患有其中KRas基因、KRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量存在失調之腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文所提供之組合物中之任一者進行治療)。
在一些實施例中，個體已鑑定或診斷為患有具有HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(HRas相關癌症) (例如，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析或套組測定)。例如，個體患有對表2中所描述之突變呈陽性的腫瘤。個體可為患有對HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如如使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組所鑑定)之個體。個體可為其腫瘤具有HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如其中使用監管機構批准，例如FDA批准之套組或分析將腫瘤鑑定為如此)之個體。在一些實施例中，個體疑似患有HRas相關癌症。在一些實施例中，該個體之臨床記錄表明，該個體患有其中HRas基因、HRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量存在失調之腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文所提供之組合物中之任一者進行治療)。
在一些實施例中，個體已鑑定或診斷為患有具有NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(NRas相關癌症) (例如，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析或套組測定)。例如，個體患有對表3中所描述之突變呈陽性的腫瘤。個體可為患有對NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如如使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組所鑑定)之個體。個體可為其腫瘤具有NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如其中使用監管機構批准，例如FDA批准之套組或分析將腫瘤鑑定為如此)之個體。在一些實施例中，個體疑似患有NRas相關癌症。在一些實施例中，該個體之臨床記錄表明，該個體患有其中NRas基因、NRas蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量存在失調之腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文所提供之組合物中之任一者進行治療)。
在一些實施例中，個體已鑑定或診斷為患有具有SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(SOS1相關癌症) (例如，使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析或套組測定)。例如，個體患有對表4中所描述之突變呈陽性的腫瘤。個體可為患有對SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如如使用監管機構批准，例如FDA批准之分析或套組所鑑定)之個體。個體可為其腫瘤具有SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如其中使用監管機構批准，例如FDA批准之套組或分析將腫瘤鑑定為如此)之個體。在一些實施例中，個體疑似患有SOS1相關癌症。在一些實施例中，該個體之臨床記錄表明，該個體患有其中SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量存在失調之腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文所提供之組合物中之任一者進行治療)。
在本文所述之任何方法或用途之一些實施例中，使用來自個體之樣品的用於測定個體是否患有Ras路徑基因或Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的分析可包括例如次世代定序、免疫組織化學、螢光顯微法、分離FISH分析、南方墨點法、西方墨點法、FACS分析、北方墨點法及基於PCR之擴增(例如，RT-PCR及定量即時RT-PCR)。如此項技術中熟知的，通常用例如至少一種經標記之核酸探針或至少一種經標記之抗體或其抗原結合片段進行分析。分析可利用此項技術中已知之其他偵測方法來偵測Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。在一些實施例中，樣品為來自受試者之生物樣品或活檢樣品(例如，石蠟包埋之活檢樣品)。在一些實施例中，個體為疑似患有Ras路徑相關癌症之個體、具有Ras路徑相關癌症之一或多種症狀之個體，及/或具有增加的罹患Ras路徑相關癌症之風險之個體)。
在一些實施例中，Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可使用液體活檢(不同地稱為流體活檢或流體相活檢)來鑑定。參見例如Karachialiou等人,「Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment」, Ann . Transl . Med ., 3(3):36, 2016。液體活檢方法可用於偵測總腫瘤負荷及/或Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。液體活檢可對相對更易於自個體獲得(例如經由簡單的抽血)之生物樣品進行，且與用於偵測腫瘤負荷及/或Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的傳統方法相比通常侵襲性更低。在一些實施例中，液體活檢可用於在比傳統方法更早的階段偵測Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在。在一些實施例中，用於液體活檢之生物樣品可包括血液、血漿、尿液、腦脊髓液、唾液、痰液、支氣管肺泡灌洗物、膽汁、淋巴液、囊內液、糞便、腹水及其組合。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測循環腫瘤細胞(CTC)。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測不含細胞之DNA。在一些實施例中，使用液體活檢偵測的不含細胞之DNA為來源於腫瘤細胞之循環腫瘤DNA (ctDNA)。ctDNA分析(例如使用靈敏偵測技術，諸如但不限於次世代定序法(NGS)、傳統PCR、數位PCR或微陣列分析)可用於鑑定Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
在一些實施例中，液體活檢可用於偵測循環腫瘤細胞(CTC)。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測不含細胞之DNA。在一些實施例中，使用液體活檢偵測的不含細胞之DNA為來源於腫瘤細胞之循環腫瘤DNA (ctDNA)。ctDNA分析(例如使用靈敏偵測技術，諸如但不限於次世代定序法(NGS)、傳統PCR、數位PCR或微陣列分析)可用於鑑定Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
在一些實施例中，可使用液體活組織切片檢查偵測到來源於單一基因的ctDNA。在一些實施例中，可使用液體活組織切片檢查偵測到來源於多個基因(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100個或更多個，或此等數目之間的任何數目個基因)的ctDNA。在一些實施例中，來源於複數個基因的ctDNA可使用多種市售測試組(例如為了偵測Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調而設計的市售測試組)中之任一者偵測。液體活檢可用於偵測Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調，包括但不限於點突變或單核苷酸變異體(SNV)、複本數變異體(CNV)、基因融合物(例如易位或重排)、插入、缺失或其任何組合。在一些實施例中，液體活組織切片檢查可用於偵測生殖系突變。在一些實施例中，液體活組織切片檢查可用於偵測體細胞突變。在一些實施例中，液體活組織切片檢查可用於偵測原發基因突變(例如，與疾病(例如癌症)之初始產生相關的原發突變或原發融合物)。在一些實施例中，使用液體活檢鑑定的Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調亦存在於個體體內存在之癌細胞中(例如腫瘤中)。在一些實施例中，本文所述之Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的任一種類型均可使用液體活檢來偵測。在一些實施例中，經由液體活檢鑑定之基因突變可用於鑑定個體為特定治療之候選者。舉例而言，偵測個體中Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可指示該個體將對包括投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療有反應。
此等方法之一些實施例可進一步包含在第一時間點與第二時間點之間向個體投與至少一次劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。例如，相比於在第一時間點獲自個體之cfDNA中Ras路徑基因失調之等位基因頻率(AF)，在第二時間點獲自個體之cfDNA中Ras路徑基因失調之等位基因頻率(AF)的降低(例如降低1%至約99%、降低1%至降低約50%、降低1%至降低約10%、降低約50%至約99%、或降低約75%至約95%)指示式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在個體中有效。在一些實施例中，AF降低使得含量低於儀器之偵測極限。或者，相比於在第一時間點獲自個體之cfDNA中Ras路徑基因失調之等位基因頻率(AF)，在第二時間點獲自個體之cfDNA中Ras路徑基因失調之等位基因頻率(AF)的提高指示式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在個體中無效。此等方法之一些實施例可進一步包含向式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽測定為有效之個體投與額外劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此等方法之一些實施例可進一步包含向式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽測定為無效之個體投與不同治療(例如不包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之投與的治療，作為單一療法)。
在此等方法之一些實例中，第一與第二時間點之間的時間差可為約1天至約1年、約1天至約1個月、約1天至約5天、約1個月至約3個月、約3個月至約6個月或約7個月至約9個月。在此等方法之一些實施例中，個體可先前鑑定為患有具有失調之Ras路徑基因(例如本文所述之失調之Ras路徑基因之實例中之任一者)的癌症。在此等方法之一些實施例中，個體可已預先診斷為患有本文中所描述的癌症之類型中之任一者。在此等方法之一些實施例中，個體可具有一或多個轉移瘤(例如一或多個腦轉移瘤)。
在以上實施例中之一些中，cfDNA包含ctDNA，諸如Ras路徑相關((例如SOS1、Ras (例如KRas、HRas及/或NRas)、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、NF1、PDGFR-A、PDGFR-B、FGFR1、FGFR2、FGFR3、IGF1 R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、AXL、SHP2、RAF (例如BRAF)、PI3K、AKT、mTOR、MEK、ERK或其組合)相關) ctDNA。舉例而言，cfDNA為ctDNA，諸如Ras路徑相關ctDNA。在一些實施例中，cfDNA之至少某一部分被確定為Ras路徑相關ctDNA，例如經定序及/或經定量之量的總cfDNA被確定為具有Ras路徑融合及/或Ras路徑過度表現。 組合
在醫學腫瘤學領域中，常規實踐為使用不同治療形式之組合來治療各患有癌症之受試者。在醫學腫瘤學中，除本文中所提供之組合物之外，此類聯合治療或療法之其他組分可為例如手術、放射線療法及化學治療劑，諸如其他Ras路徑抑制劑、激酶抑制劑、信號轉導抑制劑及/或單株抗體。例如，手術可為開放手術或最低限度侵入性手術。因此，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可用作癌症治療之佐劑，亦即，其可與一或多種額外療法或治療劑組合使用，例如藉由相同或不同作用機制起作用之化學治療劑。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在投與額外治療劑或額外療法之前使用。舉例而言，可在一段時間內向有需要之個體投與一或多次劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且接著進行腫瘤之至少部分切除。在一些實施例中，在腫瘤之至少部分切除之前，用一或多次劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行之治療減小腫瘤大小(例如腫瘤負荷)。在一些實施例中，可在一段時間內且在一或多輪放射療法下向有需要之個體投與一或多次劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在一或多輪放射療法之前，用一或多次劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行之治療減小腫瘤大小(例如腫瘤負荷)。
如本文所用之「Ras路徑靶向治療劑」包括對Ras路徑中之任何蛋白質展現不活化活性(例如活性位點(例如競爭性)抑制、變構抑制、二聚化抑制、表現抑制、蛋白質-蛋白質相互作用抑制及降解誘導)的任何化合物。Ras路徑中蛋白質之非限制性實例包括Ras-RAF-MAPK路徑或PI3K/AKT路徑中之任何蛋白質，諸如Ras (例如KRas、HRas及/或NRas)、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、NF1、PDGFR-A、PDGFR-B、FGFR1、FGFR2、FGFR3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、AXL、SHP2、RAF (例如BRAF)、PI3K、AKT、mTOR、MEK、ERK或其組合。在一些實施例中，Ras路徑靶向治療劑可對Ras路徑中之蛋白質具有選擇性。舉例而言，Ras路徑靶向治療劑可對Ras蛋白質具有選擇性(例如KRas、HRas及/或NRas，或其任一者之突變形式)；此類試劑亦可稱為「Ras調節劑」)。在一些實施例中，Ras調節劑為共價抑制劑。在一些實施例中，Ras路徑靶向治療劑可對特定Ras蛋白質(例如KRas、HRas或NRas)或其突變形式(例如G12突變體、G13突變體或Q61突變體)具有選擇性。KRas靶向治療劑(例如KRas抑制劑(諸如KRas G12C抑制劑))之非限制性實例包括AMG 510、ARS-3248、ARS1620、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12、MRTX-849、MRTX849、LY3499446、JNJ-74699157、ARS853、AZD4785及JNJ-74699157。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種額外療法或治療劑，例如藉由相同或不同作用機制起作用之化學治療劑組合使用。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在投與額外治療劑或額外療法之前使用。舉例而言，可在一段時間內向有需要之個體投與一或多次劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且接著進行腫瘤之至少部分切除。在一些實施例中，在腫瘤之至少部分切除之前，用一或多次劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療使腫瘤尺寸(例如腫瘤負荷)減小。在一些實施例中，可在一段時間內且在一或多輪放射療法下向有需要之個體投與一或多次劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在一或多輪放射線療法之前，用一或多次劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療使腫瘤尺寸(例如腫瘤負荷)減小。
在一些實施例中，一或多種額外療法或治療劑獨立地選自：EGFR抑制劑(例如阿法替尼(afatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、奧希替尼(osimertinib)及奧莫替尼(olmutinib))ErbB2/Her2抑制劑(例如阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)及帕妥株單抗(pertuzumab))、ALK抑制劑(例如克卓替尼(crizotinib)、阿來替尼(alectinib)、恩曲替尼(entrectinib)、布加替尼(brigatinib))、ROS1抑制劑(例如克卓替尼(crizotinib)、恩曲替尼(entrectinib)、勞拉替尼(lorlatinib)、塞利替尼(ceritinib)及默萊替尼(merestinib))、MEK抑制劑(例如曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞法替尼(refametinib))、RAS (KRas、HRas及/或NRas)抑制劑(例如MRTX849、LY3499446、JNJ-74699157、AMG 510及AZD4785)、Bcr-Abl抑制劑(例如伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib))、FGFR1、2或3抑制劑(例如尼達尼布(nintedanib))、MET抑制劑(例如卡馬替尼(capmatinib))、AXL抑制劑(例如斯特替尼(sitravatinib))、RET抑制劑(例如舒尼替尼(sunitinib)及塞爾帕替尼(selpercatinib))、ERK抑制劑(例如優立替尼(ulixertinib))、Shp2抑制劑(例如RLY-1971、RMC-4630、TNO155及JAB-3068)、Bcl-2抑制劑(例如ABT-263、奧巴克拉(obatoclax)、ABT-737及納維克拉斯(navitoclax))、mTOR抑制劑(例如依維莫司(everolimus)及他克莫司(tacrolimus))、Trk抑制劑(例如拉羅替尼(larotrectinib)及恩曲替尼(entrectinib))、檢查點抑制劑(例如伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)及皮立珠單抗(pidilizumab))或其他免疫療法(例如單株抗體)、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib))、PI3K抑制劑(例如布帕昔布(buparlisib))、BET抑制劑(例如GSK1210151A)、Raf抑制劑(例如恩拉菲尼(encorafenib))、MCL-1抑制劑(例如AZD5991)、AKT抑制劑(例如米替福新(miltefosine))、PDK1抑制劑(例如GSK 2334470)及其他化學治療劑，諸如紫杉烷(例如紫杉醇及多西他賽(docetaxel))、鉑基劑(例如順鉑及卡鉑)、細胞毒性劑(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、氟尿苷、阿糖胞苷及吉西他濱(gemcitabine))、法呢基轉移酶抑制劑、拓樸異構酶抑制劑(例如拓樸替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan))、DNA合成抑制劑(例如卡培他濱(Xeloda®)及鹽酸吉西他濱(Gemzar®))、烷基化劑(例如替莫唑胺(temozolomide) (Temodar®及Temodal®)、更生黴素(亦稱為放線菌素-D，Cosmegen®)、卡莫司汀(carmustine) (BiCNU®)、苯達莫司汀(bendamustine) (Treanda®)及洛莫司汀(lomustine) (CeeNU®))及細胞毒性劑(例如長春新鹼(vincristine)、阿糖胞苷及培美曲唑(pemetrexed))。
表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，諸如奧希替尼(osimertinib) (AZD9291，默來替尼(merelectinib)，TAGRISSO®)、厄洛替尼(erlotinib) (TARCEVA®)、吉非替尼(gefitinib) (IRESSA®)、西妥昔單抗(cetuximab) (ERBITUX®)、耐昔妥珠單抗(necitumumab) (PORTRAZZA®，IMC-11F8)、來那替尼(neratinib) (HKI-272，NERLYNX®)、拉帕替尼(lapatinib) (TYKERB®)、帕尼單抗(panitumumab) (ABX-EGF，VECTIBIX®)、凡德他尼(vandetanib) (CAPRELSA®)、羅西替尼(rociletinib) (CO-1686)、奧莫替尼(olmutinib) (OLITA®，HM61713，BI-1482694)、納闊替尼(naquotinib) (ASP8273)、那紮替尼(nazartinib) (EGF816，NVS-816)、PF-06747775、埃克替尼(icotinib) (BPI-2009H)、阿法替尼(afatinib) (BIBW 2992，GILOTRIF®)、達可替尼(dacomitinib) (PF-00299804，PF-804，PF-299，PF-299804)、阿維替尼(avitinib) (AC0010)、AC0010MA EAI045、馬妥珠單抗(matuzumab) (EMD-7200)、尼妥珠單抗(nimotuzumab) (h-R3，BIOMAb EGFR®)、紮魯目單抗(zalutumab)、MDX447、德帕妥昔珠單抗(depatuxizumab) (人源化mAb 806，ABT-806)、瑪汀-迪妥昔珠單抗(depatuxizumab mafodotin) (ABT-414)、ABT-806、mAb 806、卡奈替尼(canertinib) (CI-1033)、紫草素(shikonin)、紫草素衍生物(例如脫氧紫草素、異丁醯基紫草素、乙醯基紫草素、β,β-二甲基丙烯紫草素及乙醯基紫草紅)、波齊奧替尼(poziotinib) (NOV120101，HM781-36B)、AV-412、依魯替尼(ibrutinib)、WZ4002、布加替尼(brigatinib) (AP26113 ALUNBRIG®)、培利替尼(pelitinib) (EKB-569)、他索替尼(tarloxotinib) (TH-4000，PR610)、BPI-15086、Hemay022、ZN-e4、特伐替尼(tesevatinib) (KD019，XL647)、YH25448、依吡替尼(epitinib) (HMPL-813)、CK-101、MM-151、AZD3759、ZD6474、PF-06459988、瓦利替尼(varlintinib) (ASLAN001，ARRY-334543)、AP32788、HLX07、D-0316、AEE788、HS-10296、阿維替尼(avitinib)、GW572016、比咯替尼(pyrotinib) (SHR1258)、SCT200、CPGJ602、Sym004、MAb-425、紮妥昔單抗(Modotuximab) (TAB-H49)、伏妥昔單抗(futuximab) (992 DS)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、KL-140、RO5083945、IMGN289、JNJ-61186372、LY3164530、Sym013、AMG 595、BDTX-189、阿瓦替尼(avatinib)、迪魯普汀(Disruptin)、CL-387785、EGFR雙臂自體T細胞及EGFR CAR-T療法。在一些實施例中，EGFR靶向治療劑係選自奧希替尼、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。
人類表皮生長因子受體2 (HER2受體) (亦稱為Neu、ErbB-2、CD340或p185)抑制劑，諸如曲妥珠單抗(trastuzumab) (例如TRAZIMERA™、HERCEPTIN®)、帕妥株單抗(pertuzumab) (例如PERJETA®)、曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine) (T-DM1或曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)，例如KADCYLA®)、拉帕替尼(lapatinib)、KU004、來那替尼(neratinib) (例如NERLYNX®)、達可替尼(dacomitinib) (例如VIZIMPRO®)、阿法替尼(afatinib) (GILOTRIF®)、圖卡替尼(tucatinib) (例如TUKYSA™)、厄洛替尼(erlotinib) (例如TARCEVA®)、比咯替尼(pyrotinib)、波齊奧替尼(poziotinib)、CP-724714、CUDC-101、沙匹替尼(sapitinib) (AZD8931)、坦螺旋黴素(tanespimycin) (17-AAG)、IPI-504、PF299、培利替尼(pelitinib)、S-22261 1及AEE-788。
在一些實施例中，FGFR抑制劑選自英非替尼(infigratinib)、AZD4547、厄達替尼(erdafitinib) (JNJ-42756493)、尼達尼布(nintedanib)、多韋替尼(dovitinib)、普納替尼(ponatinib)及TAS120。
在一些實施例中，ALK抑制劑選自阿來替尼、克卓替尼(XALKORI®)、塞利替尼、AP26113、ASP3026、TSR-011、PF-06463922、X-396及CEP-37440。
在一些實施例中，ROS1抑制劑選自克卓替尼(XALKORI®)、塞利替尼、勞拉替尼、布加替尼、卡博替尼及瑞普替尼。
在一些實施例中，mTOR抑制劑選自依維莫司、他克莫司、雷帕黴素、哌立福新及坦羅莫司。
在一些實施例中，Trk抑制劑選自拉羅替尼、來他替尼及恩曲替尼。
在一些實施例中，RET抑制劑選自舒尼替尼(Sutent®)、塞爾帕替尼(RETEVMO®)、凡德他尼(Caprelsa®)、莫替沙尼(AMG706)、索拉非尼、瑞戈非尼及達魯舍替(danusertib)。
在一些實施例中，MET抑制劑選自卡馬替尼、特潑替尼、薩沃替尼、克卓替尼、卡博替尼、提瓦替尼、博茲替尼、默萊替尼、格萊替尼、斯特替尼、奧那妥組單抗(onartuzumab)及依米特珠單抗(emibetuzumab)。
在一些實施例中，AXL抑制劑選自斯特替尼、貝西替尼、度波替尼、DS-1205、SLC-391、INCB081776、ONO-7475及BA3011。
在一些實施例中，Shp2抑制劑選自TNO155、BBP-398、JAB-3068、RMC-4360及RLY-1971。
在一些實施例中，RAF抑制劑為BRAF抑制劑，諸如維羅非尼(ZELBORAF®)、達拉非尼(TAFINLAR®)、恩拉菲尼(BRAFTOVI®)、BMS-908662、索拉非尼、LGX818、PLX3603、RAF265、RO5185426、GSK2118436、ARQ 736、GDC-0879、PLX-4720、AZ304、PLX-8394、HM95573、RO5126766及LXH254。
在一些實施例中，PI3K抑制劑係選自布帕昔布(buparlisib) (BKM120)、艾培昔布(alpelisib) (BYL719)、WX-037、考帕昔布(copanlisib) (ALIQOPA®、BAY80-6946)、達妥昔布(dactolisib) (NVP-BEZ235、BEZ-235)、塔瑟昔布(taselisib) (GDC-0032、RG7604)、索諾昔布(sonolisib) (PX-866)、CUDC-907、PQR309、ZSTK474、SF1126、AZD8835、GDC-0077、ASN003、皮克昔布(pictilisib) (GDC-0941)、皮拉昔布(pilaralisib) (XL147、SAR245408)、吉達昔布(gedatolisib) (PF-05212384、PKI-587)、賽拉昔布(serabelisib) (TAK-117、MLN1117、INK 1117)、BGT-226 (NVP-BGT226)、PF-04691502、阿托昔布(apitolisib) (GDC-0980)、奧米昔布(omipalisib) (GSK2126458、GSK458)、沃塔昔布(voxtalisib) (XL756、SAR245409)、AMG 511、CH5132799、GSK1059615、GDC-0084 (RG7666)、VS-5584 (SB2343)、PKI-402、渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、PI-103、利戈色替(rigosertib)、XL-765、LY2023414、SAR260301、KIN-193 (AZD-6428)、GS-9820、AMG319及GSK2636771。
在一些實施例中，AKT抑制劑選自米替福新(IMPADIVO®)、渥曼青黴素、NL-71-101、H-89、GSK690693、CCT128930、AZD5363、伊巴替布(ipatasertib) (GDC-0068，RG7440)、A-674563、A-443654、AT7867、AT13148、烏羅他汀(uprosertib)、阿呋他汀(afuresertib)、DC120、MK-2206、依地福新(edelfosine)、米替福新(miltefosine)、哌立福新(perifosine)、芥子基磷酸膽鹼、烏魯福新(erufosine)、SR13668、OSU-A9、PH-316、PHT-427、PIT-1、DM-PIT-1、曲西立濱(triciribine)、API-1、ARQ092、BAY 1125976、3-側氧基-三烏卡酸、乳醌黴素、GSK2141795、ONC201、曲西立濱(tricirbine)、A674563及AT7867。
在一些實施例中，MEK抑制劑選自曲美替尼(MEKINIST®)、考比替尼(COTELLIC®)、畢尼替尼(MEKTOVI®)、司美替尼(AZD6244)、PD0325901、MSC1936369B、SHR7390、TAK-733、RO5126766、CS3006、WX-554、PD98059、CI1040 (PD184352)及寄端黴素(hypothemycin)。
在一些實施例中，ERK抑制劑為FRI-20 (ON-01060)、VTX-11e、25-OH-D3-3-BE (B3CD、溴乙醯氧基鈣二醇)、FR-180204、AEZ-131 (AEZS-131)、AEZS-136、AZ-13767370、BL-EI-001、LY-3214996、LTT-462、KO-947、MK-8353 (SCH900353)、SCH772984、優立替尼(ulixertinib) (BVD-523)、CC-90003、GDC-0994 (RG-7482)、ASN007、FR148083、5-7-側氧基玉米赤黴醇(5-7-Oxozeaenol)、5-碘殺結核菌素(5-iodotubercidin)、GDC0994及ONC201。
在一些實施例中，PARP抑制劑包括奧拉帕尼(olaparib) (LYNPARZA®)、拉唑帕尼(talazoparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、維利帕尼(veliparib)、BGB-290 (帕米帕里(pamiparib))、CEP 9722、E7016、依尼帕瑞(iniparib)、IMP4297、NOV1401、2X-121、ABT-767、RBN-2397、BMN 673、KU-0059436 (AZD2281)、BSI-201、PF-01367338、INO-1001及JPI-289。
在一些實施例中，RAS抑制劑為MRTX849、LY3499446、JNJ-74699157、AMG 510、ARS3248、ARS853、ARS1620、AZD4785、JNJ-74699157、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12及MRTX-849。
在一些實施例中，PDK-1抑制劑選自GSK 2334470、JX06、SNS-510及AR-12。
在一些實施例中，BET抑制劑選自GSK1210151A、GSK525762、OTX-015、TEN-010、CPI-203、CPI-0610、奧林酮(olinone)、RVX-208、ABBV-744、LY294002、AZD5153、MT-1及MS645。
在一些實施例中，MCL-1抑制劑為AZD5991。
在一些實施例中，Bcl-2蛋白質家族抑制劑選自ABT-263、替曲卡星(Tetrocarcin) A、抗黴素、棉籽醇((−)BL-193)、奧巴克拉、HA14-1、奧利默森(oblimersen) (Genasense®)；(−)-棉籽醇乙酸(AT-101)；ABT-737及納維克拉斯。
在一些實施例中，Bcr/Abl激酶抑制劑選自伊馬替尼(Gleevec®)、伊羅替尼、尼羅替尼(Tasigna®)、達沙替尼(BMS-345825)、伯舒替尼(SKI-606)、普納替尼(AP24534)、巴氟替尼(INNO406)、達魯舍替(PHA-739358)、AT9283、塞卡替尼(AZD0530)及PF-03814735。
在一些實施例中，檢查點抑制劑選自伊匹單抗(YERVOY®)、派立珠單抗(KEYTRUDA®)、納武單抗(OPDIVO®)、西米普利單抗(LIBTAYO®)、阿特珠單抗(TECENTRIQ®)、阿維魯單抗(BAVENCIO®)、度伐魯單抗(IMFINZI®)、IMP701 (LAG525)、CPI-444、MBG453、依諾妥珠單抗、JNJ-61610588及因多莫得。參見例如Marin-Acevedo等人, J Hematol Oncol.  11:  39 (2018)。
在一些實施例中，另一免疫療法為抗體療法(例如單株抗體)。在一些實施例中，抗體療法選自貝伐單抗(bevacizumab) (Mvasti™，Avastin®)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin®)、利妥昔單抗(rituximab) (MabThera™，Rituxan®)、依決洛單抗(edrecolomab) (Panorex)、達拉單抗(daratumuab) (Darzalex®)、奧拉單抗(olaratumab) (Lartruvo™)、奧伐木單抗(ofatumumab) (Arzerra®)、阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath®)、西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)、奧戈伏單抗(oregovomab)、迪盧替單抗(dinutiximab) (Unituxin®)、阿托珠單抗(obinutuzumab) (Gazyva®)、曲美單抗(tremelimumab) (CP-675,206)、雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza®)、烏妥昔單抗(ublituximab) (TG-1101)、帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix®)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab) (Empliciti™)、耐昔妥珠單抗(necitumumab) (Portrazza™)、瑟吐珠單抗(cirmtuzumab) (UC-961)、布突默單抗(ibritumomab) (Zevalin®)、艾薩妥昔單抗(isatuximab) (SAR650984)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、非蘇木單抗(fresolimumab) (GC1008)、利瑞魯單抗(lirilumab) (INN)、莫格利珠單抗(mogamulizumab) (Poteligeo®)、芬克拉妥珠單抗(ficlatuzumab) (AV-299)、德諾單抗(denosumab) (Xgeva®)、加尼妥單抗(ganitumab)、烏瑞蘆單抗(urelumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)及阿麥妥單抗(amatuximab)。
在一些實施例中，其他化學治療劑係選自蒽環黴素、烷基化劑、紫杉烷、鉑基劑、艾瑞布林(eribulin) (HALAVEN TM)、法呢基轉移酶抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、DNA合成抑制劑及細胞毒性劑。
在一些實施例中，紫杉烷選自紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、卡巴利他索(cabazitaxel)、阿布拉生(abraxane)及克癌易(taxotere)。
在一些實施例中，蒽環黴素係選自道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及其組合。
在一些實施例中，鉑基劑係選自卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)及賽特鉑(satraplatin)。
在一些實施例中，法呢基轉移酶抑制劑選自洛那法尼(lonafarnib)、替吡法尼(tipifarnib)、BMS-214662、L778123、L744832及FTI-277。
在一些實施例中，拓樸異構酶抑制劑為拓樸異構酶I抑制劑(例如伊立替康(Camptosar®)、拓樸替康(Hycamtin®)及7-乙基-10-羥基喜樹鹼(SN38))或拓樸異構酶II抑制劑(例如依託泊苷(Toposar®、VePesid®及Etopophos®)、替尼泊苷(VM-26，Vumon®)及塔呋泊苷。
在一些實施例中，DNA合成抑制劑選自卡培他濱(Xeloda®)、鹽酸吉西他濱(Gemzar®)、奈拉濱(Arranon®及Atriance®)及沙帕他濱。
在一些實施例中，烷基化劑選自替莫唑胺(Temodar®及Temodal®)、更生黴素(亦稱為放線菌素-D，Cosmegen®)、美法侖(Alkeran®)、六甲蜜胺(Hexalen®)、卡莫司汀(BiCNU®)、苯達莫司汀(Treanda®)、白消安(Busulfex®及Myleran®)、洛莫司汀(CeeNU®)、苯丁酸氮芥(Leukeran®)、環磷醯胺(Cytoxan®及Neosar®)、達卡巴嗪(DTIC-Dome®)、六甲蜜胺(Hexalen®)、異環磷醯胺(Ifex®)、普莫司汀、丙卡巴肼(Matulane®)、氮芥(Mustargen®)、鏈脲菌素(Zanosar®)及噻替派(Thioplex®)。
在一些實施例中，細胞毒性劑選自博萊黴素、阿糖胞苷、達卡巴嗪、甲胺喋呤、絲裂黴素C、培美曲唑及長春新鹼。
本文亦提供(i)一種用於治療有需要之個體之癌症的醫藥組合，其包含(a)式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)至少一種額外治療劑(例如本文所述或此項技術中已知之任一種示例性額外治療劑)及(c)視情況存在之至少一種醫藥學上可接受之載劑，同時、分開或依次用於治療癌症，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑的量一起有效治療癌症；(ii)一種醫藥組合物，其包括此類組合；(iii)此類組合用於製備供治療癌症用之藥劑的用途；及(iv)一種商業包裝或產品，其包括此類組合作為組合製劑以同時、分開或依次使用；及一種治療有需要之個體之癌症的方法。在一些實施例中，癌症為Ras路徑相關癌症。
如本文所用，術語「醫藥組合」係指藉由混合或合併超過一種活性成分而得到的醫藥療法且包括活性成分之固定組合與非固定組合。術語「固定組合」意謂式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外治療劑(例如化學治療劑)呈單一組合物或劑型形式同時向個體投與。術語「非固定組合」意謂式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種其他治療劑(例如，化學治療劑)調配為單獨的組合物或劑型，使得其可在不同介入時間限制下同時、並行或依序投與有需要之受試者，其中此類投藥在受試者體內提供有效含量之兩種或更多種化合物。此等亦適用於混合療法，例如投與三種或更多種活性成分。
因此，本文亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與用於治療癌症之醫藥組合，該醫藥組合包含(a)式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及(b)額外治療劑，其中式(I)化合物及額外治療劑同時、分開或依次投與，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑之量一起有效治療癌症。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑以分開劑型同時投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑以聯合有效量，例如以每天或間歇劑型以任何順序依次投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑係以組合劑量形式同時投與。在一些實施例中，癌症為Ras路徑相關癌症。
因此，本文中亦提供抑制、預防、輔助預防或減少有需要個體之癌症的轉移之症狀的方法，該方法包含向個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此類方法可以用於治療本文所述的一或多種癌症。參見例如美國公開案第2013/0029925號；國際公開案第WO 2014/083567號；及美國專利第8,568,998號。亦參見例如Hezam K等人, Rev Neurosci2018年1月26日;29:93-98；Gao L等人, Pancreas2015年1月;44:134-143；Ding K等人, J Biol Chem2014年6月6日; 289:16057-71；及Amit M等人, Oncogene2017年6月8日; 36:3232-3239。在一些實施例中，癌症為Ras路徑相關癌症。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與額外療法或另一種治療劑(諸如本文所述之彼等)組合使用。
術語「轉移」為此項技術已知之術語且意謂在個體之遠離原發腫瘤之位點形成額外腫瘤(例如實體腫瘤)，其中該額外腫瘤包含與原發腫瘤相同或類似之癌細胞。
亦提供降低患有Ras路徑相關癌症之個體發生轉移或額外轉移之風險的方法，該方法包含：將個體選擇、鑑定或診斷為患有Ras路徑相關癌症，及向選擇、鑑定或診斷為患有Ras路徑相關癌症之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供降低患有Ras路徑相關癌症之個體發生轉移或額外轉移之風險的方法，其包含向患有Ras路徑相關癌症之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。可將患有Ras路徑相關癌症之個體中出現轉移或額外轉移之風險的降低與個體在治療之前出現轉移或額外轉移之風險進行比較，或與尚未接受治療或已接受不同治療之患有類似或相同Ras路徑相關癌症之個體或個體群體進行比較。在一些實施例中，額外治療劑選自MRTX849、LY3499446、JNJ-74699157、AMG 510、ARS3248、ARS853、ARS1620、AZD4785、JNJ-74699157、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12及MRTX-849。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，已向個體投與一或多個劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供降低患有Ras相關癌症之個體發生轉移或額外轉移之風險的方法，該方法包含：將個體選擇、鑑定或診斷為患有Ras相關癌症，及向選擇、鑑定或診斷為患有Ras相關癌症之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供降低患有Ras相關癌症之個體發生轉移或額外轉移之風險的方法，其包含向患有Ras相關癌症之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。可將患有Ras相關癌症之個體中出現轉移或額外轉移之風險的降低與個體在治療之前出現轉移或額外轉移之風險進行比較，或與尚未接受治療或已接受不同治療之患有類似或相同Ras相關癌症之個體或個體群體進行比較。在一些實施例中，額外治療劑選自MRTX849、LY3499446、JNJ-74699157、AMG 510、ARS3248、ARS853、ARS1620、AZD4785、JNJ-74699157、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12及MRTX-849。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，已向個體投與一或多個劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供降低患有KRas相關癌症之個體發生轉移或額外轉移之風險的方法，該方法包含：將個體選擇、鑑定或診斷為患有KRas相關癌症，及向選擇、鑑定或診斷為患有KRas相關癌症之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供降低患有KRas相關癌症之個體發生轉移或額外轉移之風險的方法，其包含向患有KRas相關癌症之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。可將患有KRas相關癌症之個體中出現轉移或額外轉移之風險的降低與個體在治療之前出現轉移或額外轉移之風險進行比較，或與尚未接受治療或已接受不同治療之患有類似或相同KRas相關癌症之個體或個體群體進行比較。在一些實施例中，額外治療劑選自MRTX849、LY3499446、JNJ-74699157、AMG 510、ARS3248、ARS853、ARS1620、AZD4785、JNJ-74699157、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12及MRTX-849。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，已向個體投與一或多個劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供降低患有HRas相關癌症之個體發生轉移或額外轉移之風險的方法，該方法包含：將個體選擇、鑑定或診斷為患有HRas相關癌症，及向選擇、鑑定或診斷為患有HRas相關癌症之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供降低患有HRas相關癌症之個體發生轉移或額外轉移之風險的方法，其包含向患有HRas相關癌症之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。可將患有HRas相關癌症之個體中出現轉移或額外轉移之風險的降低與個體在治療之前出現轉移或額外轉移之風險進行比較，或與尚未接受治療或已接受不同治療之患有類似或相同HRas相關癌症之個體或個體群體進行比較。在一些實施例中，額外治療劑選自MRTX849、LY3499446、JNJ-74699157、AMG 510、ARS3248、ARS853、ARS1620、AZD4785、JNJ-74699157、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12及MRTX-849。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，已向個體投與一或多個劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供降低患有NRas相關癌症之個體發生轉移或額外轉移之風險的方法，該方法包含：將個體選擇、鑑定或診斷為患有NRas相關癌症，及向選擇、鑑定或診斷為患有NRas相關癌症之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供降低患有NRas相關癌症之個體發生轉移或額外轉移之風險的方法，其包含向患有NRas相關癌症之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。可將患有NRas相關癌症之個體中出現轉移或額外轉移之風險的降低與個體在治療之前出現轉移或額外轉移之風險進行比較，或與尚未接受治療或已接受不同治療之患有類似或相同NRas相關癌症之個體或個體群體進行比較。在一些實施例中，額外治療劑選自MRTX849、LY3499446、JNJ-74699157、AMG 510、ARS3248、ARS853、ARS1620、AZD4785、JNJ-74699157、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12及MRTX-849。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，已向個體投與一或多個劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供降低患有SOS1相關癌症之個體發生轉移或額外轉移之風險的方法，該方法包含：將個體選擇、鑑定或診斷為患有SOS1相關癌症，及向選擇、鑑定或診斷為患有SOS1相關癌症之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供降低患有SOS1相關癌症之個體發生轉移或額外轉移之風險的方法，其包含向患有SOS1相關癌症之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。可將患有SOS1相關癌症之個體中出現轉移或額外轉移之風險的降低與個體在治療之前出現轉移或額外轉移之風險進行比較，或與尚未接受治療或已接受不同治療之患有類似或相同SOS1相關癌症之個體或個體群體進行比較。在一些實施例中，額外治療劑選自MRTX849、LY3499446、JNJ-74699157、AMG 510、ARS3248、ARS853、ARS1620、AZD4785、JNJ-74699157、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12及MRTX-849。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，已向個體投與一或多個劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
片語「出現轉移之風險」意謂患有原發腫瘤之個體將在設定的時間段期間在個體之遠離原發腫瘤之位點出現額外腫瘤(例如實體腫瘤)的風險，其中該額外腫瘤包含與原發腫瘤相同或類似的癌細胞。本文中描述降低患有癌症之個體出現轉移之風險的方法。
片語「出現額外轉移之風險」意謂患有原發腫瘤及患有在遠離原發腫瘤之位點的一或多個額外腫瘤(其中該一或多個額外腫瘤包含與原發腫瘤相同或類似的癌細胞)之個體將出現一或多個遠離原發腫瘤之其他腫瘤的風險，其中該等其他腫瘤包含與原發腫瘤相同或類似的癌細胞。本文描述使產生其他轉移之風險降低的方法。
用多激酶抑制劑(MKI)或靶標特異性激酶抑制劑(例如BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、MET抑制劑、芳香酶抑制劑、RAF抑制劑、RET抑制劑或RAS抑制劑)治療患有癌症之個體可導致Ras路徑基因、Ras路徑蛋白質或其在癌症中之表現或活性或含量之失調。參見例如Bhinge等人, Oncotarget8:27155-27165, 2017；Chang等人, Yonsei Med. J.58:9-18, 2017；及Lopez-Delisle等人, doi:  10.1038/s41388-017-0039-5, Oncogene2018。
相比於用SOS1抑制劑作為單一療法或多激酶抑制劑或靶標特異性激酶抑制劑作為單一療法治療患有癌症之個體，用SOS1抑制劑與多激酶抑制劑或靶標特異性激酶抑制劑(例如BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、MET抑制劑、芳香酶抑制劑、RAF抑制劑或RAS抑制劑)之組合治療相同個體或類似個體可具有增強的治療功效。參見例如Tang等人, doi:  10.1038/modpathol.2017.109, Mod. Pathol.2017；Andreucci等人, Oncotarget7:80543-80553, 2017；Nelson-Taylor等人, Mol. Cancer Ther.16:1623-1633, 2017；及Kato等人, Clin. Cancer Res.23:1988-1997, 2017。
本文提供用於治療患有癌症(例如本文所述之癌症中之任一者)且先前已投與多激酶抑制劑(MKI)或靶標特異性激酶抑制劑(例如Ras抑制劑、BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、MET抑制劑、芳香酶抑制劑、RAF抑制劑、RET抑制劑或RAS抑制劑) (例如以單藥療法形式)之個體之方法，其包含：向個體投與(i)有效劑量之呈單藥療法形式之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或(ii)有效劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及有效劑量之先前投與之MKI或先前投與之靶標特異性激酶抑制劑。
亦提供一種抑制哺乳動物細胞中之SOS1活性的方法，其包含使哺乳動物細胞與式(I)化合物接觸。在一些實施例中，接觸為活體外接觸。在一些情況下，接觸為活體內接觸。在一些實施例中，該接觸為活體內接觸，其中該方法包含向具有SOS1活性之哺乳動物細胞的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，哺乳動物細胞為哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，哺乳動物癌細胞為如本文中所描述之任何癌症。在一些實施例中，哺乳動物癌細胞為Ras路徑相關癌細胞。
亦提供一種抑制哺乳動物細胞中之Ras活性的方法，其包含使哺乳動物細胞與式(I)化合物接觸。在一些實施例中，接觸為活體外接觸。在一些情況下，接觸為活體內接觸。在一些實施例中，該接觸為活體內接觸，其中該方法包含向具有Ras活性之哺乳動物細胞的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，哺乳動物細胞為哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，哺乳動物癌細胞為如本文中所描述之任何癌症。在一些實施例中，哺乳動物癌細胞為Ras路徑相關癌細胞。
亦提供一種抑制哺乳動物細胞中之SOS1-Ras (例如KRas、HRas及/或NRas)蛋白質-蛋白質相互作用之方法，其包含使哺乳動物細胞與式(I)化合物接觸。在一些實施例中，接觸為活體外接觸。在一些情況下，接觸為活體內接觸。在一些實施例中，該接觸為活體內接觸，其中該方法包含向具有SOS1-Ras (例如KRas、HRAs及/或NRas)蛋白質-蛋白質相互作用之哺乳動物細胞的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，哺乳動物細胞為哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，哺乳動物癌細胞為如本文中所描述之任何癌症。在一些實施例中，哺乳動物癌細胞為Ras路徑相關癌細胞。
亦提供一種抑制哺乳動物細胞中之Ras路徑活性的方法，其包含使哺乳動物細胞與式(I)化合物接觸。在一些實施例中，接觸為活體外接觸。在一些情況下，接觸為活體內接觸。在一些實施例中，該接觸為活體內接觸，其中該方法包含向具有Ras路徑活性之哺乳動物細胞的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，哺乳動物細胞為哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，哺乳動物癌細胞為如本文中所描述之任何癌症。在一些實施例中，哺乳動物癌細胞為Ras路徑相關癌細胞。
如本文所用，術語「接觸」係指使指定部分在活體外系統或活體內系統中聚集在一起。舉例而言，使SOS1蛋白質與本文所提供之化合物「接觸」包括向具有SOS1蛋白質之個體(諸如人類)投與本文所提供之化合物，以及例如將本文所提供之化合物引入至含有哺乳動物細胞之樣品或含有SOS1蛋白質之純化製劑中。
本文中亦提供一種在體外或體內抑制哺乳動物細胞增殖的方法該方法包括使哺乳動物細胞與有效量之如本文中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。
片語「有效量」意謂當向需要此治療之個體投與時足以(i)治療Ras路徑相關疾病或病症(諸如Ras路徑相關癌症)，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作之化合物的量。將對應於此量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量將視諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重性、需要治療之個體的身分(例如體重)之因素而變化，但仍可由熟習此項技術者常規地確定。 醫藥組合物
當用作藥品時，式(I)化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)可以醫藥組合物形式投與。此等組合物可以醫藥技術熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，此根據需要局部或全身治療及所治療之區域而定。投與可為外用(包含經皮、表皮、經眼及黏膜，包含鼻內、經陰道及直腸遞送)、肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包含藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。經口投與可包括經調配用於每日一次或每日兩次(BID)投與的劑型。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內注射或輸注；或顱內(例如，鞘內或心室內)投與。非經腸投與可呈單次推注劑量形式，或可為例如連續灌注泵浦。用於局部投藥之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。習知醫藥載劑、水性、散劑或油性基劑、增稠劑及其類似物可為必需或合需要的。
本文中亦提供醫藥組合物，其含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。舉例而言，使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽來製備之醫藥組合物。在一些實施例中，組合物適合於局部投與。製備本文提供的組合物時，典型地將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式的此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分的媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。在一些實施例中，組合物經調配用於經口投與。在一些實施例中，組合物為固體口服調配物。在一個實施例中，組合物調配為錠劑或膠囊。
本文中進一步提供醫藥組合物，其含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分的醫藥組合物可根據習知醫藥混配技術藉由使式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學載劑均勻混合來製備。載劑可視所需投與途徑(例如，經口、非經腸)而呈各種形式。在一些實施例中，組合物為固體口服組合物。
適合的醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知。此等醫藥學上可接受之載劑中之一些的描述可見於美國醫藥協會(American Pharmaceutical Association)及英國醫藥學會(Pharmaceutical Society of Great Britain)所出版的 The Handbook of Pharmaceutical Excipients中。
調配醫藥組合物之方法已描述於眾多出版物中，諸如Lieberman等人編輯的 Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, 經修訂及擴增的第二版, 第1-3卷；Avis等人編輯的 Pharmaceutical Dosage Forms : Parenteral Medications, 第1-2卷；及Lieberman等人編輯的 Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems, 第1-2卷；Marcel Dekker, Inc出版。
在製備口服劑型的組合物時，可使用常用醫藥介質中之任一者。因此，對於液體口服製劑(諸如懸浮液、酏劑及溶液)而言，適合載劑及添加劑包括水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑及其類似物；對於固體口服製劑(諸如散劑、膠囊及錠劑)而言，適合載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。適合之黏合劑包括(但不限於)澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠)或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似者。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似者。固體口服製劑亦可用諸如糖之物質塗佈或可包覆腸溶包衣以調節主要吸收部位。對於非經腸投藥而言，載劑通常由無菌水組成，且可添加其他成分以提高溶解度或保藏。可注射懸浮液或溶液亦可利用水性載劑以及適合的添加劑製備。本文中之醫藥組合物每個劑量單元(例如錠劑、膠囊、散劑、注射劑、一茶匙量及其類似者)將含有一定量的活性成分，其為遞送如本文中所描述之有效劑量所必需的。
包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物可調配成單位劑型，各劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)、更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為單位劑量用於人類個體及其他個體的物理離散單元，各單元含有經計算以產生所需治療效果的預定量之活性物質(亦即，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)以及適合之醫藥賦形劑。
在一些實施例中，本文提供之組合物含有約5 mg至約50 mg活性成分。
在一些實施例中，本文中提供之組合物含有約50 mg至約500 mg活性成分。在一些實施例中，本文中提供之組合物含有約10 mg、約20 mg、約80 mg或約160 mg活性成分。
在一些實施例中，本文中提供之組合物含有約500 mg至約1,000 mg活性成分。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量可在每個成人每天1.0至10,000 mg或更高的廣泛範圍或其中任何範圍內變化。對於經口投與，組合物較佳地以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、160、200、250及500毫克活性成分之錠劑形式提供，用於對待治療個體進行劑量之症狀性調整。有效量之藥物通常以每公斤體重每天約0.1 mg至約1000 mg的劑量水準或其中之任何範圍供應。較佳地，範圍為每公斤體重每天約0.5至約500 mg或其中之任何範圍。在一個實例中，範圍可為每公斤體重每天約0.1至約50.0 mg，或其中之任何量或範圍。在另一實例中，範圍可為每公斤體重每天約0.1至約15.0 mg，或其中之任何範圍。在另一實例中，範圍可為每公斤體重每天約0.5至約7.5 mg或其中之任何量至範圍。含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可以每天1至4次之方案或以單次日劑量投與。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常以醫藥學上有效量投與。待投與之最佳劑量可由熟習此項技術者容易地確定。因此應瞭解，化合物之實際投藥量通常由醫師確定，且根據相關情形改變，包括投藥模式、所投與之實際化合物、製劑強度、所治療之病狀及疾病病狀之進展。此外，與所治療特定個體相關的因素，包含個體反應、年齡、體重、飲食、投與時間及個體症狀的嚴重程度，將導致需要調節劑量。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物可以約1 mg/kg至約100 mg/kg範圍內之量投與。在一些實施例中，本文提供的化合物可以約1毫克/公斤至約20毫克/公斤、約5毫克/公斤至約50毫克/公斤、約10毫克/公斤至約40毫克/公斤、約15毫克/公斤至約45毫克/公斤、約20毫克/公斤至約60毫克/公斤或約40毫克/公斤至約70毫克/公斤的量投與。在一些實施例中，此類投與可為每日一次或每日兩次(BID)投與。
熟習此項技術者將認識到，使用適合的、已知的及公認的細胞及/或動物模型進行之活體內及活體外試驗皆預測測試化合物治療或預防既定病症之能力。
熟習此項技術者將進一步認識到，可根據臨床及醫學技術中熟知的方法完成人類臨床試驗，包含在健康個體及/或罹患既定病症之個體中進行之首次用於人類的劑量範圍及功效試驗。
本文提供例如適用於治療Ras路徑相關疾病或病症，諸如癌症之醫藥套組，其包括一或多個含有包含有效量之本文所提供化合物之醫藥組合物的容器。若需要，則此類套組可進一步包含各種習知醫藥套組組分中之一或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載體之容器、另外的容器等，如對於熟習此項技術者而言為顯而易見的。套組中亦可包括呈插頁或呈標籤形式之說明書，其指示待投與組分之量、投與指南及/或用於混合組分之指南。 實例
縮寫  ℃ =攝氏度 1H NMR = 質子核磁共振光譜 ACN或MeCN= 乙腈 AcOH =乙酸 Boc = 三級丁氧羰基 con. = 濃縮 d =二重峰 DAST = 二乙基胺基三氟化硫 DCM = 二氯甲烷 DIPEA或DIEA =  N,N-二異丙基乙胺 DMF=N,N-二甲基甲醯胺 DMF-DMA = 二甲基甲醯胺二甲縮醛 DMSO=二甲亞碸 DPPA=疊氮磷酸二苯酯 EDCI = 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 Et =乙基 EtOAc或EA = 乙酸乙酯 EtOH = 乙醇 ESI = 電噴霧電離 g =公克 HATU = (1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽，六氟磷酸鹽氮雜苯并三唑四甲基金尿 hr = 小時 HOBt = 1-羥苯并三唑 HPLC = 高效液相層析 IPA = 2-丙醇 LCMS = 液相層析-質譜 M =質量 MTBA = 甲基三級丁基醚 m/z =質荷比 Me =甲基 MeCN =乙腈 MeOH = 甲醇 MeONa =甲醇鈉 mg =毫克 mL=毫升 mmol =毫莫耳 mol =莫耳 MS =質譜 NBS =  N-溴丁二醯亞胺 obsd. = 觀測值 Pd(OAc) 2= 乙酸鈀(II) Pd(dppf)Cl 2= (1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II) PE =石油醚 ppm =百萬分率 rt = 室溫 s =單峰 SPhos-Pd-G3 = (2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸鹽 Tf=三氟甲烷磺醯基 T3P = 丙基膦酸酐 t =三重峰 TBAF = 氟化四丁基銨 TEA = 三乙胺 TFA = 三氟乙酸 THF = 四氫呋喃 TLC = 薄層層析 UPCC = 超高效合相層析 材料及方法
本文中所提供之化合物(包含其鹽)可使用已知有機合成技術製備且可根據許多可能的合成途徑中之任一者合成。
用於製備本文中所提供之化合物的反應可在適合之溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。在進行反應之溫度(例如可在溶劑結冰溫度至溶劑沸騰溫度範圍內之溫度)下，適合溶劑可實質上不與起始物質(反應物)、中間物或產物反應。指定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適用於特定反應步驟之溶劑可藉由熟習此項技術者選擇。
本文中所提供之化合物的製備可涉及各種化學基團之保護及去除保護基。是否需要保護及脫除保護基，以及選擇適當保護基可由熟習此項技術者容易地確定。保護基之化學性質可例如在 Protecting Group Chemistry, 第1版, Oxford University Press, 2000； March ' s Advanced Organic Chemistry : Reactions , Mechanisms , and Structure, 第5版, Wiley-Interscience Publication, 2001；及Peturssion, S.等人, 「 Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」, J . Chem . Educ., 74(11), 1297 (1997)中找到。
反應可根據此項技術中已知的任何適合方法來進行監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜法(例如， 1H或 13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，UV-可見光)、質譜法或藉由層析方法(諸如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜(LCMS)或薄層層析(TLC))來進行監測。化合物可由熟習此項技術者藉由多種方法純化，包括高效液相層析(HPLC) (「 Preparative LC - MS Purification : Improved Compound Specific Method Optimization」 K.F. Blom等人, J . Combi . Chem .6(6),874 (2004)、正相二氧化矽層析及超臨界流體層析(SFC)。
反應可根據此項技術中已知的任何適合方法來進行監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜法(例如， 1H或 13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，UV-可見光)、質譜法或藉由層析方法(諸如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜(LCMS)或薄層層析(TLC))來進行監測。化合物可由熟習此項技術者藉由多種方法純化，包括高效液相層析(HPLC) (「 Preparative LC - MS Purification : Improved Compound Specific Method Optimization」 K.F. Blom等人, J . Combi . Chem .6(6),874 (2004)、正相二氧化矽層析及超臨界流體層析(SFC)。
除非另外指示，否則所有溶劑及試劑均獲自商業來源且未經進一步純化即使用。購買無水溶劑且按供應形式使用。藉由薄層層析(TLC)、用UV燈(254 nm)觀察及KMnO 4染色來監測反應。NMR光譜係在Bruker Neo 400M光譜儀上以400 MHz操作來獲得。化學位移以來自指定溶劑中之四甲基矽烷共振的百萬分率(δ)形式報告。使用Welch Biomate管柱(C18，2.7 μm，4.6*50 mm)或waters H-Class SQD2系統，用Agilent 1260-6125B單四極桿質譜儀獲取LC-質譜。藉由DAD(254 nm及210 nm及280 nm)進行偵測。在Waters acquity UPC2系統上在含鹼下在Daicel chiralpak AD-H(5 μm，4.6*250 mm)、Daicel chiralpak OD-H(5 μm，4.6*250 mm)、Daicel chiralpak IG-3(3 μm，4.6*150 mm)、Chiral Technologies Europe AD-3(3 μm, 3.0*150 mm)及Trefoil TM Technology Trefoil TM AMY1(2.5 μm，3.0*150 mm)或其他指定管柱上行進對掌性HPLC。藉由DAD(254 nm)進行偵測。在GILSON Trilution LC系統上使用Welch XB-C18管柱(5μm，21.2*150 mm)進行製備型HPLC。在Biotage Isolera Prime系統上使用Welch WelFlash急驟管柱(40-63 μm)進行急驟層析。除非另外說明，否則所合成之化合物均具有≥95%純度。 實 例 1 ：( R)- N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 4- 羥 基 -6- 側 氧基 -1- 四 氫哌 喃 -4- 基 - 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向3-側氧基戊二酸二甲酯(7.83 g，44.9 mmol，6.6 mL)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加 N , N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(6.43 g，53.9 mmol，7.2mL)。在環境溫度下攪拌混合物2小時。添加4-胺基四氫哌喃(5.00 g，49.4 mmol)且攪拌所得混合物24小時。真空移除溶劑且殘餘物藉由矽膠層析(PE:EtOAc=1:1)純化，得到標題化合物(3.6 g，31%產率)。MS觀測值(ESI+) 254.1[M+H] +。 步驟 B ： 4- 氯 -6- 側 氧基 -1- 四 氫哌 喃 -4- 基 - 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
在室溫下向4-羥基-6-側氧基-1-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲酸甲酯(2.0 g，7.9 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液中添加氧氯化磷(32.7 g，213 mmol)。在95℃下攪拌所得混合物6 h。隨後真空濃縮混合物。殘餘物用Na 2CO 3水溶液處理且用EtOAc (3×40 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到標題化合物(960 mg，45%產率)。MS觀測值(ESI+) 35Cl/ 37Cl 272.1/274.1 [M+H] +。 步驟 C ： 4- 氯 -6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸
將4-氯-6-側氧基-1-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲酸甲酯(2.0 g，7.36 mmol)及LiOH (264 mg，11.0 mmol)於THF (15.0 mL)及H 2O (5.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。隨後真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於H 2O (100 mL)中且將pH調整至約3。混合物用EtOAc萃取，經Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，獲得標題化合物(1.82 g，粗物質)。此物質不經進一步純化即用於後續步驟中。MS觀測值(ESI+) 258.1 [M+H] +。 步驟 D ： ( R)-4- 氯 - N-(1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
向4-氯-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(1.80 g，粗物質，假定7.0 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加HATU (4.0 g，10.5 mmol)且攪拌混合物30分鐘。接著添加(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(2.10 g，10.5 mmol)及DIPEA (2.70 g，20.9 mmol)，且攪拌混合物1 h。反應物用H 2O淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用0-6% MeOH/DCM溶離)純化，得到標題化合物(3.0 g)。MS觀測值(ESI+) 35Cl/ 37Cl 443.5/445.2 [M+H] +。 步驟 E ： ( R)- N-(1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實 例 1) ：
向( R)-4-氯- N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(206 mg，0.47 mmol)及1-甲基哌啶-4-胺(80 mg，0.70 mmol)於DMSO (4.2 mL)中之溶液中添加三乙胺(142 mg，1.4 mmol)。在120℃下在微波反應器中於密封小瓶中攪拌反應物10小時。混合物接著用水稀釋且用EtOAc (4×30 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用20-30% MeOH/DCM溶離)純化，得到標題化合物(150 mg，61%產率)。MS觀測值(ESI+) 521.6 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ :8.75 (1H), 8.12 (2H), 7.71 (1H), 7.59 (1H), 7.43 (1H), 5.34 (1H), 5.26 (1H), 4.86 (1H), 4.02 (2H), 3.47 (2H), 3.22 (1H), 2.56 (2H), 2.46 (3H), 2.13 (3H), 2.05 (4H), 1.83 (2H), 1.66 (2H), 1.45 (3H), 1.41 - 1.27 (2H)。 實 例 2：(R)-4-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
向( R)-4-氯- N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(67 mg，0.15 mmol)及N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(20 mg，0.23 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之溶液中添加三乙胺(46 mg，0.45 mmol)。在120℃下在微波反應器中於密封管中攪拌反應物6小時。接著將混合物用H 2O稀釋且用EtOAc (4×30 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用5-10% MeOH/DCM溶離)純化，接著藉由製備型HPLC (MeCN/0.1% NH 4HCO 3水溶液)純化，得到(R)-4-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(19.7 mg，26%產率)。MS觀測值(ESI+) 495.2(M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 8.71 (1H), 8.07 (2H), 7.71 (1H), 7.58 (1H), 7.43 (1H), 5.32 (1H), 5.21 (1H), 4.86 (1H), 4.02 (2H), 3.47 (2H), 3.04 (2H), 2.46 (3H), 2.38 (2H), 2.11 (6H), 2.05 (2H), 1.65 (2H), 1.45 (3H)。
以下實例可以類似於實例2之方式以( R)-4-氯- N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺為起始物質且改變所用胺試劑而合成。
實 例 編 號 化合物 結 構 名稱 所用胺 試劑 MS 觀測值 (ESI+) [M+H] +
3 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 507.2
4 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 507.2
5 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((R)-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 521.2
6 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((S)-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 521.2
7 4-(((1r,3R)-3-(二甲胺基)環丁基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 521.2
8 (R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 507.5
9 (R)-4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 509.6
10 (R)-4-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 518.2
11 (R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-4-(((四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲基)胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 547.3
實 例 12：(R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(甲胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
向圓底燒瓶中添加(R)-4-氯-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(35 mg，0.079 mmol)及甲胺(33%於EtOH中，1 mL)且在70℃下攪拌混合物2小時。蒸發溶劑且藉由製備型HPLC (ACN/水/0.1% NH 4CO 3)純化殘餘物，得到標題化合物(20.3 mg，58%產率)。MS觀測值(ESI+) 438.5 [M+H] +。 實 例 13：4-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
向(R)-4-氯-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.11 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物中添加(1S,3S)-3-胺基環丁烷(11.4 mg，0.11 mmol)及碳酸鉀(46.8 mg，0.34 mmol)。在130℃下在微波加熱下攪拌混合物1小時。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc (6 mL)稀釋。有機混合物用H 2O (4 mL×3)及鹽水(4 mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (乙腈：含0.1% NH 4HCO 3之水=10%至95%)純化，得到標題化合物(15.8 mg，28%產率)。MS觀測值(ESI+) 508.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.75 (1H), 8.12 (2H), 7.70 (1H), 7.58 (1H), 7.43 (1H), 5.31 (1H), 5.19 (1H), 4.87 (1H), 4.56 (1H), 4.16 (1H), 4.02 (2H), 3.78 (1H), 3.48 (2H), 2.45 (3H), 2.17-1.98 (3H), 1.93 (1H), 1.87-1.74 (1H), 1.66 (2H), 1.50 (1H), 1.44 (3H), 1.33-1.25 (1H)。 實 例 14：4-(((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
根據與 實例 13類似的程序使用(1R,3R)-3-胺基環丁烷替代(1S,3S)-3-胺基環丁烷來製備。MS觀測值(ESI+) 508.4 [M+H] +。 實 例 15 ：(R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
在室溫下將1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺；二鹽酸鹽(57.60 mg，0.23 mmol)及碳酸鉀(62.4 mg，0.45 mmol)溶解於DMSO (5 mL)中，且在此溫度下攪拌混合物5分鐘。接著將(R)-4-氯-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.11 mmol)添加至混合物中。將所得溶液在120℃下攪拌24小時。接著將混合物倒入水(50 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(0%-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(6.30 mg，4%產率)。MS觀測值(ESI+) 589.6 [M+H] +。 實 例 16：(R)-4-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
根據與 實例 15類似之程序使用1-(2-氟乙基)哌啶-4-胺二鹽酸鹽來製備。MS觀測值(ESI+) 553.7 [M+H] +。 實 例 17 ：(R)-5-溴-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
向(R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(200 mg，0.38 mmol)於AcOH (5 mL)中之溶液中添加分子溴(92 mg，0.57 mmol)及乙酸鉀(57 mg，0.57 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。接著在真空中濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (用10:1 DCM:MeOH溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(120 mg，53%產率)。MS觀測值(ESI+) 79Br/ 81Br 599.2/601.2 [M+H] +。 實 例 18 ：(R)-5-甲氧基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
在室溫下向(R)-5-溴-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(40 mg，0.066 mmol)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(72 mg，1.33 mmol)。在80℃下在微波反應器中於密封管中加熱反應物2小時。混合物接著用飽和的無水NH 4Cl淬滅且用EtOAc萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用2% MeOH/DCM溶離)純化，得到標題化合物(7.0 mg，18%產率)。MS觀測值(ESI+) 551.3 [M+H] +。 實 例 19 ：(R)-5-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
在室溫下向(R)-5-溴-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(40 mg，0.066 mmol)於水(0.2 mL)及1,4-二㗁烷(0.8 mL)中之溶液中添加SPhos-Pd-G3 (10.4 mg，0.013 mmol)及甲基酸(12 mg，0.2 mmol)。將混合物在100℃下在密封管中攪拌16小時。將反應混合物濃縮至乾燥，且殘餘物藉由製備型TLC (10% MeOH/DCM)純化，接著藉由製備型HPLC (ACN/水/0.1% NH4HCO3)純化，得到標題化合物(2.25 mg，6%產率)。MS觀測值(ESI+) 535.6 [M+H] +。 實 例 20 ：(R)-5-氰基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
在室溫下向(R)-5-溴-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.08 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(0.99 mL)中之溶液中添加氰化鋅(29.3 mg，0.25 mmol)、鋅粉(0.5 mg，0.08 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(18 mg，0.025 mmol)。接著將反應混合物在120℃下在N 2氛圍下攪拌4小時。將混合物用水稀釋且用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10/1)純化殘餘物，接著藉由製備型HPLC (ACN/水/0.1% NH 4HCO 3)純化，得到標題化合物(4 mg，9%產率)。MS觀測值(ESI+) 546.2 [M+H] +。 實 例 21 ：(R)-4-((2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： (R)-6-((5-((1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-2- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮 雜 螺 [3.3] 庚 烷 -2- 甲酸 三級丁酯
將( R)-4-氯- N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.11 mmol)及6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(71 mg，0.34 mmol)於DMSO (1 mL)中之混合物密封於微波管中且加熱至100℃後維持16小時。將混合物用水(80 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。真空濃縮合併之有機層且藉由矽膠層析(用0-20% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(65 mg，93%產率)。MS觀測值(ESI+) 619.7(M+H) +。 步驟 B ： (R)-4-((2- 氮 雜 螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 胺基 )-N-(1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
將(R)-6-((5-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(65 mg，0.11 mmol)於TFA (5.0 mL)及DCM (5.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著在真空中濃縮反應混合物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用碳酸氫鈉水溶液將所得混合物調節至pH約10。用EtOAc (50 mL×3)萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到標題化合物(48 mg，粗物質)。此物質不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 519.6(M+H) +。 步驟 C ： (R)-4-((2- 甲基 -2- 氮 雜 螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 胺基 )-N-(1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
將(R)-4-((2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(48 mg，粗物質，假定0.09 mmol)、多聚甲醛(27 mg)及氰基硼氫化鈉(29 mg，0.46 mmol)於EtOH (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。將所得混合物倒入水中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO 4乾燥，且真空濃縮。藉由製備型TLC (10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(24 mg，50%產率)。MS觀測值(ESI+) 533.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.80 (1H), 8.21 (1H), 8.15 (1H), 7.70 (1H), 7.58 (1H), 7.43 (1H), 5.36 - 5.24 (1H), 5.13 (1H), 4.85 (1H), 4.02 (4H), 3.86 (2H), 3.76 - 3.66 (1H), 3.47 (2H), 2.74 - 2.57 (5H), 2.46 (3H), 2.03 (4H), 1.65 (2H), 1.45 (3H)。
以下實例可以類似於實例21 (步驟A-C)之方式以( R)-4-氯- N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺為起始物質且改變步驟A中所用之胺試劑來合成。
實 例 編 號 化合物 結 構 化合物名稱 ( 獲得及分離非對映異構體之情況下的分析型對掌性UPCC 滯留時間 ) 所用胺 試劑 MS 觀測值 (ESI+) [M+H] +
22 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(任意指定之非對映異構體1)    分析型對掌性UPCC：(管柱：OD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.7 min。 533.2
23 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(任意指定之非對映異構體2) 分析型對掌性UPCC：(管柱：OD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.4 min。 533.2
24 4-(((3R,4R)-3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(任意指定之異構體1)    分析型對掌性UPCC：(管柱：OD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.3 min。 551.2
25 4-(((3S,4S)-3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(任意指定之異構體2)    分析型對掌性UPCC：(管柱：OD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.9 min。 551.2
26 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺    519.6
27 4-(((1s,3S)-3-(二甲胺基)環丁基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 521.2
28 (R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 493.5
29 (R)-4-(((3-甲氧基-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 537.7
30 (R)-4-(((3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 525.7
31 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(任意指定之非對映異構體1) 分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.1 min。 547.5
32 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(任意指定之非對映異構體2) 分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.5 min。 547.5
33 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((S)-1-甲基氮雜環庚烷-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(任意指定之非對映異構體1)    分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.8 min。 535.5
34 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((R)-1-甲基氮雜環庚烷-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(任意指定之非對映異構體2)    分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=3.2 min。 535.6
35 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((S)-1-甲基氮雜環庚烷-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 535.7
36 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((R)-1-甲基氮雜環庚烷-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 535.7
37 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,2R,4S)-7-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(任意指定之非對映異構體1)    分析型對掌性UPCC：(管柱：AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.6 min。    533.6
38 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1S,2S,4R)-7-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(任意指定之非對映異構體2)    分析型對掌性UPCC：(管柱：AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.9 min。    533.6
39 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((S)-4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(任意指定之非對映異構體1)    分析型對掌性UPCC：(管柱：(R,R)Whelk-O1，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.8 min。    547.5
40 N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((R)-4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(任意指定之非對映異構體2)    分析型對掌性UPCC：(管柱：(R,R)Whelk-O1，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.1 min。 547.5
實 例 41 ：(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： (R)-4- 氯 -N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
向(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺(531 mg，2.81 mmol)於DMF (10.0 mL)中之溶液中添加HATU (1.1 g，2.81 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著將4-氯-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(482 mg，1.87 mmol)及DIPEA (725 mg，5.61 mmol)添加至混合物中且在室溫下攪拌1小時。將粗反應混合物與來自獨立反應運行之混合物在相同條件下以0.097 mmol規模組合。合併之反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。接著用水洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(840 mg，粗物質)，其不經進一步純化即使用。  MS觀測值(ESI+) 35Cl/ 37Cl 429.5/431.2 [M+H] +。 步驟 B ： (R)-N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
向1-甲基哌啶-4-胺(107 mg，0.93 mmol)於DMSO (4.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (121 mg，0.93 mmol)及(R)-4-氯-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(100 mg，粗物質，假定0.23 mmol)。在80℃下攪拌反應物1小時。將反應混合物與來自獨立反應運行之粗物質在相同條件下以0.058 mmol規模組合。合併之反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(用10% MeOH/DCM溶離)純化，得到標題化合物(31 mg，20%產率)。MS觀測值(ESI+) 507.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.77 (1H), 8.14 - 8.10 (2H), 7.63 (1H), 7.53 (1H), 7.37 - 7.10 (2H), 5.35 - 5.27 (2H), 4.87 (1H), 4.02 (2H), 3.47 (2H), 3.23 (1H), 2.59 (2H), 2.16 (3H), 2.10 -1.99 (4H), 1.84 (2H), 1.66 (2H), 1.49 (3H), 1.40 - 1.30 (2H)。 實 例 42 ：(R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-4-(( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 ) 胺基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向4-氯-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(100 mg，0.37 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加四氫哌喃-4-胺(186 mg，1.84 mmol)。在105℃下攪拌反應物2小時。混合物用水稀釋且用DCM (3×30 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥。過濾混合物，在真空中濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=15/1)純化殘餘物，得到6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(120 mg，96%產率)。MS觀測值(ESI+) 337.3 [M+H] +。 步驟 B ： 6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-4-(( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 ) 胺基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸
在室溫下向6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(126 mg，0.37 mmol)於MeOH (4 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (30.6 mg，0.74 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1M HCl水溶液酸化且用DCM (3×30 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥。過濾混合物且在真空中濃縮，得到6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(115 mg，粗產物)，其不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 323.3 [M+H] +。 步驟 C ： (R)-N-(1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-4-(( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 ) 胺基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實 例 42)：
在室溫下向6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(115 mg，粗物質，假定0.35 mmol)及HATU (176 mg，0.46 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (138 mg，1.07 mmol)。在室溫下攪拌反應物10分鐘。向反應混合物中添加(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(94 mg，0.46 mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。接著向此混合物中添加水，且將混合物萃取至DCM中。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物藉由矽膠層析(用0%至15% MeOH/DCM溶離)純化，接著藉由製備型HPLC (ACN/水/0.1% NH 4HCO 3)純化，得到(R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(79.4 mg)。MS觀測值(ESI+)508.5 [(M+H) +]。 實 例 43：(R)-4-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 4-((1-( 三 級 丁氧 羰 基 ) 氮 雜環 丁 烷 -3- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
將3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(475 mg，2.76 mmol)、4-氯-6-側氧基-1-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲酸甲酯(250 mg，0.92 mmol)及三乙胺(279 mg，2.76 mmol)於DMSO (3 mL)中之混合物密封於微波管中。在微波反應器中將所得混合物加熱至120℃後維持2小時。混合物接著用水稀釋且用EtOAc (80 mL×3)萃取。在真空中濃縮有機層。殘餘物藉由矽膠層析(用30-100% EA/PE溶離)純化，得到標題化合物(260 mg，69%產率)。MS觀測值(ESI+)408.5 [(M+H) +]。 步驟 B ： 4-((1-( 三 級 丁氧 羰 基 ) 氮 雜環 丁 烷 -3- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸
向4-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(260 mg，0.64 mmol)於MeOH (5 mL)及THF (5 mL)中之混合物中添加1M NaOH (1.0 M, 6.38 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。混合物接著用水(50 mL)稀釋且用1 M HCl水溶液調節至pH約3。用EtOAc (80 mL×3)萃取所得混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(220 mg，粗物質)。此物質不經進一步純化即用於後續步驟中。MS觀測值(ESI+)394.5 [(M+H) +]。 步驟 C ： (R)-3-((5-((1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-2- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 ) 氮 雜環 丁 烷 -1- 甲酸三級丁 酯
向(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(112 mg，0.55 mmol)、4-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(180 mg，粗物質，假定0.45 mmol)及三乙胺(93 mg，0.91 mmol)於DMF (8.0 mL)中之混合物中逐份添加HATU (261 mg，0.69 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。將混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，接著用水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。過濾混合物且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(100 mg，37%產率)。MS觀測值(ESI+)579.7 [(M+H) +]。 步驟 D ： (R)-4-( 氮 雜環 丁 烷 -3- 基胺基 )-N-(1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 43)
向(R)-3-((5-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.17 mmol)於1,4-二㗁烷(0.5 mL)中之混合物中添加HCl/1,4-二㗁烷(4 M，0.43 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5 h。在真空中濃縮混合物且用7M氨/甲醇溶液中和殘餘物。再次在真空中濃縮混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (ACN/水/0.1% NH 4HCO 3)純化，得到標題化合物(13.1 mg，15%產率)。MS觀測值(ESI+) 479.5 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.80 (1H), 8.40 (1H), 8.15 (1H), 7.71 (1H), 7.58 (1H), 7.43 (1H), 5.36 - 5.29 (1H), 5.00 (1H), 4.86 (1H), 4.10 (1H), 4.02 (2H), 3.67 (2H), 3.47 (2H), 3.28 - 3.19 (2H), 2.47 (3H), 2.09 - 1.99 (2H), 1.66 (2H), 1.46 (3H)。 實 例 44：N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-4-(吡咯啶-3-基胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於 實例 43之方式在步驟A中使用3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯來製備。MS觀測值(ESI+)493.5 [(M+H) +]。 實 例 45：(R)-4-((1,4-二甲基哌啶-4-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-4-((( 三氟甲基 ) 磺 醯 基 ) 氧基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向4-羥基-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(850 mg，3.36 mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(1.80 g，5.04 mmol)於無水DMF (50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.39 g，10.08 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用水淬滅反應混合物且用三份100 mL DCM萃取混合物。合併之有機層用水(4×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱急驟層析(用0-40% EA/PE溶離)純化，得到標題化合物(1.01 g，約71%純度)，其不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+)386.5 [(M+H) +]。 步驟 B ： 4-((1-( 三 級 丁氧 羰 基 )-4- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，大約71%純度，假定0.36 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加4-胺基-4-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(334 mg，1.56 mmol)。在微波反應器中在120℃下攪拌混合物3.5小時。接著將混合物用水淬滅且用DCM (3×80 mL)萃取。合併之有機層用水(3×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮且藉由矽膠層析(用0-10% MeOH/DCM溶離)純化，得到不純標題化合物(125 mg，約46%純度)，其不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+)450.5 [(M+H) +]。 步驟 C ： 4-((1-( 三 級 丁氧 羰 基 )-4- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸 鋰
向4-((1-(三級丁氧羰基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(125 mg，大約46%純度，假定0.27 mmol)於MeOH (5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(10 mg，0.42 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中移除溶劑，得到粗標題化合物(120 mg，粗物質)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS觀測值(ESI+) 436.5 [(M+H) +]。 步驟 D ： (R)-4- 甲基 -4-((5-((1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-2- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁 酯
向4-((1-(三級丁氧羰基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸鋰(120 mg，粗物質)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (157 mg，0.41 mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘。接著添加((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(84 mg，0.41 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(107 mg，0.82 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用水淬滅且用DCM (3×80 mL)萃取。合併之有機層用水(3×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0-10% MeOH/DCM溶離)純化，得到不純標題化合物(155 mg，大約67%純度)。此物質不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 621.7[(M+H) +]。 步驟 E ： (R)-N-(1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-4-((4- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 三氟乙酸 鹽
向(R)-4-甲基-4-((5-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(155 mg，約67%純度)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，得到粗標題化合物(130 mg，粗物質)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS觀測值(ESI+)521.6 [(M+H) +]。 步驟 F ： (R)-4-((1,4- 二甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-N-(1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 45 )
向粗(R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((4-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(130 mg，粗物質)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(75 mg)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著添加氰基硼氫化鈉(94 mg，1.50 mmol)且攪拌混合物16小時。將反應物用水淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用0-20% MeOH/DCM溶離)純化，接著藉由製備型HPLC (ACN/水/0.05% NH 4HCO 3)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(53 mg)。MS觀測值(ESI+) 535.6 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ:8.75 (1H), 8.18 (1H), 8.00 (1H), 7.72 (1H), 7.59 (1H), 7.44 (1H), 5.34 (1H), 5.31 (1H), 4.81 (1H), 4.01 (2H), 3.47 (2H), 2.46 (3H), 2.38 (2H), 2.05-1.87 (9H), 1.66 (2H), 1.59 - 1.50 (2H), 1.47 (3H), 1.27 (3H)。 實 例 46：(R)-4-((2-(胍基氧基)乙基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 4-((5-(( 三 級 丁氧 羰 基 ) 胺基 )-9,9- 二甲基 -7- 側 氧基 -3,8- 二氧 雜 -4,6- 二氮 雜 癸 -5- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
在室溫下向6-側氧基-1-四氫哌喃-4-基-4-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(60 mg，0.16 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加[N,N'-Di-(三級丁氧羰基)]-2-胺基甲氧基胍(100 mg，0.31 mmol，根據 J . Med . Chem . 2010, 53, 1843-1856中所述之程序製備)。在80℃下攪拌反應物2小時。用DCM (3×15 mL)萃取混合物且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物與來自反應之粗物質以0.2 mmol規模合併，且經合併之混合物經由矽膠層析(用0%-10% MeOH/DCM溶離)純化，得到標題化合物(206 mg)。MS觀測值(ESI+) 554.5 [(M+H) +]。 步驟 B ： 4-((5-(( 三 級 丁氧 羰 基 ) 胺基 )-9,9- 二甲基 -7- 側 氧基 -3,8- 二氧 雜 -4,6- 二氮 雜 癸 -5- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸 鋰
向4-((5-((三級丁氧羰基)胺基)-9,9-二甲基-7-側氧基-3,8-二氧雜-4,6-二氮雜癸-5-烯-1-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，0.36 mmol)於THF/H 2O (4:1, 2.5 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (29.6 mg，0.72 mmol)。將反應物在室溫下攪拌10小時。接著在真空中濃縮混合物，得到粗標題化合物(190 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS觀測值(ESI+)540.5 [(M+H) +]。 步驟 C ： N-[( 三 級 丁氧 羰 基胺基 )-[2-[[5-[[(1R)-1-[2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺甲 醯 基 ]-2- 側 氧基 -1- 四 氫哌 喃 -4- 基 -4- 吡 啶 基 ] 胺基 ] 乙氧基胺基 ] 亞 甲基 ] 胺基甲酸三級丁 酯
向4-((5-((三級丁氧羰基)胺基)-9,9-二甲基-7-側氧基-3,8-二氧雜-4,6-二氮雜癸-5-烯-1-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸鋰(190 mg，粗物質)於DMF (3 mL)中之溶液中添加三乙胺(143 mg，1.41 mmol)、(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(85 mg，0.42 mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(50重量%於乙酸乙酯中，443 mg，0.70 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。向此混合物中添加水(30 mL)且用DCM (3×20 mL)萃取混合物。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟管柱層析(用0%-10% MeOH/DCM溶離)純化，得到標題化合物(136 mg)。MS觀測值(ESI +): 725.5 [(M+H) +] 步驟 D ： (R)-4-((2-( 胍基氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-N-(1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 46 )
在室溫下向N-[(三級丁氧羰基胺基)-[2-[[5-[[(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-2-側氧基-1-四氫哌喃-4-基-4-吡啶基]胺基]乙氧基胺基]亞甲基]胺基甲酸三級丁酯(126 mg，0.17 mmol，1.0當量)於DCM (4.5 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)。將反應物在室溫下攪拌1小時。真空濃縮混合物且藉由製備型HPLC (ACN/水/0.1% NH 4HCO 3)純化殘餘物，得到標題化合物(46 mg，50%產率)。MS觀測值(ESI +): 525.6 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.75 (1H), 8.25 (1H), 8.07 (1H), 7.71 (1H), 7.58 (1H), 7.43 (1H), 5.32 (1H), 5.24 (1H), 4.98 (2H), 4.86 (1H), 4.34 (2H), 4.02 (2H), 3.72 (2H), 3.47 (2H), 3.15 (2H), 2.46 (3H), 2.12 - 1.96 (2H), 1.66 (2H), 1.45 (3H)。 實例 47 及 48 ：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-1-((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-1-((R)-3-甲基四氫呋喃-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 步驟 A ： 4- 羥 基 -1-(3- 甲基四 氫呋 喃 -3- 基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向3-側氧基戊二酸二甲酯(500 mg，2.87 mmol)於MeOH (10.0 mL)中之溶液中添加DMF-DMA (411 mg，3.45 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。接著添加3-甲基四氫呋喃-3-胺(334 mg，3.30 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。減壓移除揮發物。向殘餘物中添加水，且將懸浮液調節至pH=11。用EtOAc洗滌溶液。收集水相且用飽和檸檬酸酸化至pH=4。接著將其用DCM萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(238 mg，粗物質)。粗物質不經進一步純化即用於以下步驟中。MS觀測值(ESI+) 254.4 [M+H] +。 步驟 B ： 1-(3- 甲基四 氫呋 喃 -3- 基 )-6- 側 氧基 -4-((( 三氟甲基 ) 磺 醯 基 ) 氧基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向4-羥基-1-(3-甲基四氫呋喃-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(188 mg，粗物質，假定0.74 mmol)及PhN(Tf) 2(398 mg，1.11 mmol)於無水DMF (7.5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(308 mg，2.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物0.5小時。藉由添加5 mL氯化銨飽和水溶液淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取反應混合物。有機層用鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。將粗物質與來自獨立反應運行之粗物質在相同條件下以0.099 mmol規模組合。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠層析(用0-20% EtOAc/PE溶離)純化，得到標題化合物(271 mg)。MS觀測值(ESI+) 386.5 [M+H] +。 步驟 C ： 4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-1-(3- 甲基四 氫呋 喃 -3- 基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯 ：
向1-(3-甲基四氫呋喃-3-基)-6-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(221 mg，0.57 mmol)於DMSO (5.0 mL)中之溶液中添加1-甲基哌啶-4-胺(262 mg，2.29 mmol)。在80℃下攪拌反應物1小時。將粗物質與來自獨立反應運行之粗物質在相同條件下以0.065 mmol規模組合。合併之反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾混合物且濃縮，獲得呈白色固體狀之標題化合物(264 mg，粗物質)。MS觀測值(ESI+) 350.6 [M+H] +。 步驟 D ： 4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-1-(3- 甲基四 氫呋 喃 -3- 基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸
向1-(3-甲基四氫呋喃-3-基)-6-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(239 mg，粗物質，假定0.68 mmol)於H 2O (1.0 mL)及THF (3.0 mL)中之溶液中添加LiOH (25 mg，1.03 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下直接濃縮混合物。將粗殘餘物與來自獨立反應運行之粗物質在相同條件下以0.071 mmol規模組合。將殘餘物溶解於H 2O中，用HCl水溶液將溶液調節至pH約3且用EtOAc萃取混合物。接著在真空中濃縮水相，得到呈白色固體狀之標題化合物(250 mg，粗物質)。MS觀測值(ESI+) 336.2 [M+H] +。 步驟 E ： N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-1-((S)-3- 甲基四 氫呋 喃 -3- 基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 及 N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-1-((R)-3- 甲基四 氫呋 喃 -3- 基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 47 及 48 ， 未指定非對映異構體 )
向(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺(190 mg，1.01 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加HATU (383 mg，1.01 mmol)且在室溫下攪拌混合物0.5小時。接著添加4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-1-(3-甲基四氫呋喃-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(225 mg，粗物質，假定0.67mmol)及DIPEA (347 mg，2.68 mmol)且再攪拌混合物2小時。混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。接著將有機層用水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。經由矽膠層析(用0-10% MeOH/DCM溶離)純化，得到標題化合物(47 mg，0.09 mmol)。MS觀測值(ESI+) 507.8 [M+H] +。
個別非對映異構體經由對掌性 SFC 純化 ：(管柱：Daicel IG (25*250mm，10 μm)，移動相：CO 2/EtOH [0.5% NH 3(7M於MeOH中)]=75/25。未測定絕對結構。
實例47：MS觀測值(ESI+) 507.6 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.5 min。
實例48：MS觀測值(ESI+) 507.6 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.1 min。 實 例 49 ：(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4- 羥 基 -6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
在室溫下向3-側氧基戊二酸二甲酯(6 g，34.45 mmol，5.06 mL)於MeOH (89 mL)中之溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(4.93 g，41.34 mmol，5.54 mL)，且攪拌混合物2小時。在單獨的燒瓶中，將1-(二氟甲基)環丙-1-胺鹽酸鹽(4.95 g，34.45 mmol)及DIPEA (9.80 g，75.80 mmol，13.20 mL)於3 mL MeOH中之溶液在室溫下攪拌2小時。此時，將游離胺溶液添加至反應混合物中，且將合併之混合物攪拌2小時。減壓移除溶劑。向殘餘物中添加水，且用K 2CO 3(水溶液)將懸浮液調節為pH約11。用EtOAc萃取溶液且丟棄有機層。收集水層，且用飽和檸檬酸酸化至pH約4。接著用DCM萃取水相。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(6.6 g，粗物質)。物質未經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 260.0 [(M+H) +]。 步驟 B ： 1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-6- 側 氧基 -4-((( 三氟甲基 ) 磺 醯 基 ) 氧基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯及1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(2.07 g，粗物質，假定5.79 mmol)於無水DMF (25 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.60 g，11.57 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用0-30% EtOAc/PE溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(1.4 g，62%產率)。MS觀測值(ESI+) 392.0 [(M+H) +]。 步驟 C ： 1-(1-( 二氟甲基 ) 環丙基 )-4-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯
向1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(350 mg，0.90 mmol)於DMSO (0.5 mL)中之溶液中添加1-甲基-哌啶-4-胺(408 mg，3.58 mmol)。在80℃下攪拌混合物1小時。接著將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到粗標題化合物(260 mg，粗物質)。此物質不經進一步純化即用於後續步驟中。MS觀測值(ESI+) 356.6 [M+H] +。 步驟 D ： 1-(1-( 二氟甲基 ) 環丙基 )-4-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲酸
向1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(130 mg，粗物質，0.36 mmol)於H 2O (0.75 mL)中之懸浮液中添加LiOH (17 mg，0.73 mmol)及THF (0.75 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。用4 M HCl水溶液將反應混合物酸化至pH=1。移除溶劑，獲得粗標題化合物(120 mg，粗物質)，其不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 342.4 [M+H] +。 步驟 E ： (R)-N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環丙基 )-4-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 49)
向1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(100 mg，粗物質，假定0.29 mmol)及(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(79 mg，0.35 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加HATU (167 mg，0.44 mmol)及DIPEA (151 mg，1.17 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑且藉由矽膠層析(0-20% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(實例49，47 mg)。MS觀測值(ESI+) 513.6 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δppm: 8.02 (1H), 7.57 - 7.49 (2H), 7.29 (1H), 7.14 - 6.86 (1H), 6.29 - 6.00 (1H), 5.44 (1H), 5.37 (1H), 3.40 (1H), 2.83 - 2.72 (2H), 2.42 - 2.32 (2H), 2.33 (3H), 2.03 (2H), 1.61 - 1.49 (5H), 1.45 (2H), 1.31 (2H)。 實 例 50 ：(R)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
向1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(96 mg，粗物質，假定0.28 mmol)及(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(68 mg，0.34 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加HATU (160 mg，0.42 mmol)及DIPEA (145 mg，1.12 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑且藉由逆相HPLC (MeCN/H 2O/NH 3H2O)純化殘餘物，得到標題化合物(58 mg)。MS觀測值(ESI+)527.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm: 8.80 (1H), 8.02 (2H), 7.69 (1H), 7.58 (1H), 7.42 (1H), 6.37 - 6.08 (1H), 5.32 (1H), 5.21 (1H), 3.22 (1H), 2.56 (2H), 2.44 (3H), 2.12 (3H), 2.05 (2H), 1.85 - 1.77 (2H), 1.44 (3H), 1.34 - 1.26 (6H)。 實 例 51 ：(R)-N-(1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
向1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(100 mg，0.29 mmol)於DMF (4.95 mL)中之溶液中添加HATU (222.7 mg，0.56 mmol)及DIPEA (76 mg，0.59 mmol)。在室溫下攪拌混合物15-20分鐘。接著添加(R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙-1-胺(71.4 mg，0.35 mmol，根據WO/2019/122129中所述之程序製備)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。用DCM (100 mL)稀釋混合物，且將有機混合物用水(100 mL×3)洗滌，且經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(MeOH/DCM，0-25%)，接著藉由製備型HPLC (MeCN/0.1% HCOOH-水=20-40%)純化殘餘物，得到標題化合物(63.9 mg，41%產率，0.6當量甲酸)。MS觀測值(ESI+)527.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.81 (1H), 8.18 (1H), 8.02 (2H), 7.57 (1H), 7.47 (1H), 7.30 (1H), 6.23 (1H), 5.36 - 5.26 (1H), 5.24 (1H), 3.42 (1H), 3.26 (2H), 2.60 (2H), 2.17 (3H), 2.15 (2H), 2.02 (3H), 1.84 (2H), 1.48 (3H), 1.44 -1.32 (4H)。 實 例 52 ：(R)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
向1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(49.0 mg，0.14 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物中依序添加HATU (81.9 mg，0.22 mmol)、DIPEA (55.7 mg，0.43 mmol)及(R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(35 mg，0.14 mmol，根據WO/2019/122129中所述之程序製備)。在室溫下攪拌混合物4小時。用EtOAc (10 mL)稀釋混合物，且用H2O (8 mL×3)及鹽水(8 mL×3)洗滌有機混合物。有機層經乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)，接著藉由製備型HPLC (乙腈:含0.1% FA之水=10%至95%)純化殘餘物，得到標題化合物(33.9 mg，44%產率，0.54當量甲酸)。MS觀測值(ESI+)531.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.85 (1H), 8.18 (1H), 8.05 (1H), 7.99 (1H), 7.76 (1H), 7.68 (1H), 7.42 (1H), 6.24 (1H), 5.31 (1H), 5.23 (1H), 3.28-3.21 (1H), 2.57 (2H), 2.16 (3H), 2.13 (1H), 1.83 (2H), 1.50 (3H), 1.36 (6H)。 實 例 53 ：(R)-N-(1-(3,3-二氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
根據與實例52類似之程序，使用(R)-1-(3,3-二氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙-1-胺鹽酸鹽(根據WO/2019/122129中所述之程序製備)來製備。MS觀測值(ESI+)523.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.76 (1H), 8.01 (2H), 7.53 - 7.48 (2H), 7.14 (1H), 6.37 (1H), 5.22 (1H), 5.22 (1H), 4.89 - 4.80 (2H), 3.29 - 3.19 (3H), 2.60 - 2.50 (2H), 2.14 - 2.08 (5H), 1.82 (2H), 1.47 (3H), 1.47 - 1.24 (4H)。 實 例 54 ：(R)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(3-氟苯并呋喃-7-基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
根據與實例52類似之程序使用(R)-1-(3-氟苯并呋喃-7-基)乙-1-胺鹽酸鹽(根據WO/2019/122129中所述之程序製備)來製備。MS觀測值(ESI+)503.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.89 (1H), 8.30 (1H), 8.03 (2H), 7.59 (1H), 7.38 - 7.32 (2H), 6.37 (1H), 5.55 - 5.48 (1H), 5.22 (1H), 3.25 - 3.18 (1H), 2.59 - 2.53 (2H), 2.12 (3H), 2.11 - 2.02 (2H), 1.85 (2H), 1.57 (3H), 1.40 - 1.24 (6H)。 實 例 55 ：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： (1R,5S,6s)-6-((1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-5-( 甲氧 羰 基 )-2- 側 氧基 -1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 烷 -3- 甲酸三級丁 酯
在室溫下向1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(1.5 g，3.83 mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加(1R,5S,6s)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(1.52 g，7.67 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾，得到標題化合物(1.3 g，77%產率)。MS觀測值(ESI+)440.3 [M+H] +。 步驟 B ： 4-(((1R,5S,6s)-3-( 三 級 丁氧 羰 基 )-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸 鋰
在室溫下向(1R,5S,6s)-6-((1-(1-(二氟甲基)環丙基)-5-(甲氧羰基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(200 mg，0.46 mmol)於水(3 mL)及MeOH (12 mL)中之溶液中添加LiOH (22 mg，0.92 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物6小時。直接濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，粗物質)，其不經進一步純化即使用。游離酸之MS觀測值426.2 (ESI+) [M+H] +。 步驟 C ： (1R,5S,6s)-6-((5-(((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-2- 側 氧基 -1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 烷 -3- 甲酸三級丁 酯
在室溫下向4-(((1R,5S,6s)-3-(三級丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸鋰(1.3 g，粗物質)於DMF (2.55 mL)中之溶液中添加HATU (1.38 g，3.62 mmol)、DIPEA (1.17 g，9.04 mmol)及(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺(684 mg，3.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加水且用DCM萃取混合物。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物藉由矽膠層析純化，用0-4% MeOH/DCM溶離，得到標題化合物(1.50 g)，MS觀測值(ESI+) 597.4 [M+H] +。 步驟 D ： 4-(((1R,5S,6s)-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 鹽 酸 鹽
在室溫下向(1R,5S,6s)-6-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(1.50 g，2.51 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加HCl (4 M於1,4-二㗁烷中，30 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮為標題化合物(1.50 g，粗物質)，其不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+)497.2 [M+H] +。 步驟 E ： N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
在室溫下向4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(120 mg，粗物質，假定0.23 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(102.2 mg)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。在室溫下向混合物中添加氰基硼氫化鈉(71 mg，1.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型TLC (MeOH:DCM=1:10)，隨後製備型HPLC純化，得到(14.7 mg，13%產率)。MS觀測值(ESI+) 511.8 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.81 (1H), 8.06 (1H), 7.98 (1H), 7.59 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.35 (1H), 5.27 (1H), 3.00 (2H), 2.48 (1H), 2.27 (2H), 2.20 (3H), 1.54 - 1.49 (2H), 1.47 (3H), 1.29 - 1.23 (4H)。 實 例 56 ：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
根據與實例55中所描述類似之程序在步驟A中使用(1R,5S,6r)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯合成實例56。MS觀測值(ESI+) 511.2 [M+H] +。 實 例 57 ：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-(甲基-d3)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
在室溫下向4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(50 mg，粗物質，假定0.09 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(38.9 mg，0.28 mmol)。將反應混合物攪拌20分鐘。在室溫下向反應混合物中添加4-甲基苯磺酸三氘化甲酯(19.53 mg，0.1 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。在冷卻至室溫之後，將反應物倒入水(5 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物與來自以相同規模進行之反應的粗產物組合，且藉由矽膠層析(0-50% MeOH/DCM)繼之以製備型HPLC(ACN/水/0.1% NH4HCO3)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(16.6 mg)。MS觀測值(ESI+) 514.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.82 (1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (1H), 7.60 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.36 (1H), 5.30 - 5.23 (1H), 3.00 (2H), 2.47 (1H), 2.27 (2H), 1.49 (5H), 1.39 - 1.19 (4H)。 實 例 58 ：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
在室溫下向4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(50 mg，粗物質，假定0.09 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加乙醛(83 mg，1.88 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。接著向混合物中添加氰基硼氫化鈉(59 mg，0.9 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物倒入水(5 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將此粗產物與來自在相同條件下運行之反應的粗物質組合，且藉由製備型HPLC (ACN/水/0.1% NH4HCO3)純化，得到標題化合物(34.2 mg)。MS觀測值(ESI+) 525.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.81 (1H), 8.06 (1H), 7.99 (1H), 7.59 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.36 (1H), 5.26 (1H), 3.06 (2H), 2.45 (1H), 2.38 (2H), 2.26 (2H), 1.52 (2H), 1.47 (3H), 1.35  - 1.30 (4H), 0.97 (3H)。 實 例 59 ：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-異丙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例59係根據與實例58中所描述類似之程序，使用丙酮替代乙醛來製備。MS觀測值(ESI+) 539.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.80 (1H), 8.06 (1H), 7.99 (1H), 7.60 (1H), 7.52 (1H), 7.34 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.36 (1H), 5.26 (1H), 3.05 (2H), 2.42 (1H), 2.39 - 2.32 (3H), 1.51 (2H), 1.47 (3H), 1.35 - 1.30 (4H), 0.96 (6H)。 實 例 60 ：4-(((1R,5S,6s)-3-環丙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
在室溫下向4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(50 mg，粗物質，假定0.09 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HOAc (23 mg，0.38 mmol)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(98 mg，0.56 mmol)及氰基硼氫化鈉(29.5 mg，0.47 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物3小時。冷卻至室溫後，將反應物倒入水(5 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將此粗產物與來自在相同條件下進行之反應的粗物質組合，且藉由製備型HPLC (ACN/水/0.1% NH4HCO3)純化，得到標題化合物(40.6 mg)。MS觀測值(ESI+) 537.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.80 (1H), 8.05 (1H), 7.97 (1H), 7.59 (1H), 7.52 (1H), 7.34 (1H), 7.20 (1H), 6.23 (1H), 5.33 (1H), 5.26 (1H), 3.02 (2H), 2.56 (2H), 2.34 (1H), 1.61 (1H), 1.51 (2H), 1.47 (3H), 1.35 - 1.30 (4H), 0.34 (2H), 0.24 (2H)。 實 例 61 ：(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-((2-( 二甲胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向 N', N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(379 mg，4.29 mmol)於DMSO (8.0 mL)中之溶液中添加1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(525 mg，1.07 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。接著，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(用3% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(244 mg，69%產率)。MS觀測值(ESI+) 330.2 [M+H] +。 步驟 B ： 1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-((2-( 二甲胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸
向1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(244 mg，0.74 mmol)於THF (3.0 mL)及H 2O (1.0 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(36 mg，1.5 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。接著將混合物直接在真空下濃縮。將殘餘物溶解於H 2O中，用1M HCl水溶液調整至pH約1，且在真空下濃縮，得到標題化合物(340 mg，粗物質)。此粗物質不經進一步純化即用於後續步驟中。MS觀測值(ESI+) 316.1 [M+H] +。 步驟 C ： (R)-N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-((2-( 二甲胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
將((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺(164 mg，0.87 mmol)、1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(330 mg，來自前一步驟之粗物質)、HATU (412 mg，1.08 mmol)及DIPEA (280 mg，2.17 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用10% MeOH/DCM溶離)純化，接著藉由製備型HPLC (MeCN/H 2O/10% NH 4CO 3)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(39 mg)。MS觀測值(ESI+) 487.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.86 (1H), 8.14 (1H), 8.06 (1H), 7.63 (1H), 7.54 (1H), 7.36 - 7.08 (2H), 6.36 (1H), 5.39 (1H), 5.29 (1H), 3.42 (2H), 3.13 (2H), 2.74 (6H), 1.49 (3H), 1.37 - 1.14 (4H)。 實 例 62 ：(R)-4-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 4-((1- 環 丙基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(((三氟甲基) 磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(80 mg，0.20 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加1-環丙基哌啶-4-胺(86 mg，0.61 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。接著將混合物用DCM (5 mL)稀釋且用水(5 mL×3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由矽膠層析(用0至10% MeOH/DCM溶離)純化，得到標題化合物(46 mg，59%產率)。MS觀測值(ESI+) 382.7 [M+H] +。 步驟 B ： 4-((1- 環 丙基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸 鋰
向4-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(46 mg，0.12 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加溶解於水(1 mL)中之LiOH (6 mg，0.24 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。接著濃縮混合物，得到粗標題化合物(45 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟反應。游離酸之MS觀測值(ESI+) 368.4[M+H] +。 步驟 C ： (R)-4-((1- 環 丙基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 62 )
向4-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-1-(1-(二氟甲基)-環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸鋰(45 mg，來自前一步驟之粗物質)於DMF (2 mL)中之溶液中添加三乙胺(36 mg，0.36 mmol)、HATU (91 mg，0.24 mmol)及(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺(25 mg，0.13 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。接著用DCM (6 mL)稀釋混合物且用水(4 mL×3)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (ACN/水/0.1% NH 4HCO 3)純化，得到標題化合物(27 mg，42%產率)。MS觀測值(ESI+) 539.4[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (1H), 8.04 (2H), 7.61 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.30 (1H), 5.22 (1H), 3.29-3.17 (1H), 2.73 (2H), 2.34 (2H), 1.80 (2H), 1.56 (1H), 1.48 (3H), 1.38-1.20 (6H), 0.42-0.35 (2H), 0.30-0.22 (2H)。 實例 63 及 64 ：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 步驟 A ： 4-((( 順式 )-1-( 三 級 丁氧 羰 基 )-3- 氟 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向1-[1-(二氟甲基)環丙基]-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(150 mg，0.38 mmol)於DMSO (3 mL)中之混合物中添加順式-4-胺基-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(251 mg，1.15 mmol)。將混合物在90℃下在密封管中攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc (10 mL)稀釋。用水(10 mL×3)及鹽水(10 mL×3)洗滌混合物。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析管柱(DCM:MeOH=30:1)純化，得到不純的標題化合物(150 mg，大約88%純度)，其不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 460.4 [M+H] +。 步驟 B ： 4-((( 順式 )-1-( 三 級 丁氧 羰 基 )-3- 氟 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸
在0℃下向4-((( 順式)-1-(三級丁氧羰基)-3-氟哌啶-4-基)胺基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(130 mg，大約88%純度，大約0.25 mmol)於MeOH (2 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(23 mg，0.56 mmol)於水(0.4 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物16小時。將混合物冷卻至0℃，用1 N HCl調節至pH=5，且用EtOAc (3 mL×3)萃取。合併之有機層用水(4 mL×3)及鹽水(4 mL×3)洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗標題化合物(126 mg，粗物質)。此物質不經進一步純化即用於後續步驟中。MS觀測值(ESI+) 446.4 [M+H] +。 步驟 C ： (3S,4R)-4-((5-(((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-2- 側 氧基 -1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氟 哌啶 -1- 甲酸三級丁 酯 及 (3R,4S)-4-((5-(((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-2- 側 氧基 -1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氟 哌啶 -1- 甲酸三級丁 酯
向4-(((順式)-1-(三級丁氧羰基)-3-氟哌啶-4-基)胺基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(126 mg，粗物質)於DMF (5 mL)中之混合物中添加HATU (161 mg，0.42 mmol)、三乙胺(86 mg，0.85 mmol)及(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(76mg，0.34 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。將混合物用EtOAc (20 mL)稀釋，用H 2O (12 mL×3)及鹽水(12 mL×3)洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(7% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物之非對映異構混合物(151 mg，86%產率)。MS觀測值(ESI+) 617.6 [M+H] +。 步驟 D ： N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((3S,4R)-3- 氟 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 鹽 酸 鹽 及 N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((34,4S)-3- 氟 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 鹽 酸 鹽
向(3S,4R)-4-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯及(3R,4S)-4-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(131 mg，0.21 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之混合物中添加HCl (4 M於1,4-二㗁烷中，2 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時。濃縮混合物，得到粗標題化合物之非對映異構混合物(117 mg，粗物質)。MS觀測值(ESI+) 517.5 [M+H] +。 步驟 E ： N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((3S,4R)-3- 氟 -1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 及 N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((3R,4S)-3- 氟 -1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 未指定非 對 映異構體 )
向含N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((34,4S)-3-氟哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽之非對映異構混合物(117 mg，粗物質，假定0.21 mmol)之MeOH (4 mL)中添加多聚甲醛(32 mg)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，接著將氰基硼氫化鈉(66.5 mg，1.06 mmol)添加至混合物中，且將所得混合物在室溫下再攪拌15.5小時。反應物用H 2O (10 mL)淬滅且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (15 mL×3)及鹽水(15 mL×3)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)純化殘餘物，得到標題化合物之非對映異構混合物(105 mg，93%產率)。個別非對映異構體經由對掌性SFC分離。
實例63：MS觀測值(ESI+) 531.2 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：IPA (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.9 min。
實例64：MS觀測值(ESI+) 531.2 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：IPA (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)。滯留時間=2.4 min。 實例 65 及 66 ：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3R,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3S,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體)
實例65及66係根據實例63及64中所描述之類似程序在步驟A中使用反式-三級丁基4-胺基-3-氟-哌啶-1-甲酸酯來合成。
實例65：MS觀測值(ESI+) 531.4 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中，溫度40℃)。滯留時間=1.3 min。
實例66：MS觀測值(ESI+) 531.4 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中，溫度40℃)，滯留時間=2.4 min。 實例 67 及 68 ：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3S,4R)-3-氟-1-(甲基-d3)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(甲基-d3)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體)
向N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((34,4S)-3-氟哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(370 mg，粗物質，假定0.67 mmol)於CH3CN (10 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(277 mg，2.01 mmol)及4-甲基苯磺酸三氘化甲酯(126.6 mg，0.67 mmol)。在80℃下在N 2氛圍下攪拌混合物2小時。經由矽藻土墊過濾混合物且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(DCM:MeOH=10:1)純化，得到標題化合物之非對映異構混合物(101 mg，28%產率)。個別非對映異構體經由對掌性SFC進一步分離，且任意指定。
實例67：MS觀測值(ESI+) 534.2 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：IPA (1% 7M NH3於MeOH中，溫度40℃)。滯留時間=1.3 min。
實例68：MS觀測值(ESI+) 534.2 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：IPA (1% 7M NH3於MeOH中，溫度40℃)。滯留時間=1.5 min。 實例 69 及 70 ：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實例 69，哌啶環上之絕對立體化學經任意定義)及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實例 70，哌啶環上之絕對立體化學經任意定義)： 步驟 A ： (3S,4R)-4-((5-(((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-2- 側 氧基 -1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氟 哌啶 -1- 甲酸三級丁 酯 [ 異構體 A ， 任意定義 ] 及 (3R,4S)-4-((5-(((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-2- 側 氧基 -1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氟 哌啶 -1- 甲酸三級丁 酯 [ 異構體 B ， 任意定義 ]
(3S,4R)-4-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯及(3R,4S)-4-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.13 mmol)之非對映異構混合物係藉由對掌性分離(Daicel IG-3 (4.6*100mm 3 μm)，CO2/EtOH[1%NH3(7M於MeOH中)]=75/25)進行分離，得到標題化合物。哌啶環上之立體化學為順式，且任意指定非對映異構體。
(3S,4R)-4-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(異構體A，任意指定)：(36 mg，45%產率)。MS觀測值(ESI+) 617.4 [M+H]+。分析型對掌性UPCC：(管柱：IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中，溫度40℃)。滯留時間=1.3 min。
(3R,4S)-4-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(異構體B，任意指定) (31 mg，39%產率)。MS觀測值(ESI+) 617.4 [M+H]+。分析型對掌性UPCC：(管柱：IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中，溫度40℃)。滯留時間=1.8 min。 步驟 B-1 ： N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((3S,4R)-3- 氟 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 69 ， 哌啶環 上之 絕對 立體化學 經 任意 定 義 ) ：
向(3S,4R)-4-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯[異構體A] (36 mg，0.06 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之混合物中添加HCl (4 M於1,4-二㗁烷中，2 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮混合物，且藉由溶解於2 mL 7 M NH 3/MeOH中來使殘餘物鹼化。藉由製備型HPLC(ACN/水/0.1 NH 4HCO 3)純化粗物質，得到標題化合物(15.9 mg，53%產率)。MS觀測值(ESI+) 517.3 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中，溫度40℃)。滯留時間=2.0 min。 步驟 B-2 ： N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((3R,4S)-3- 氟 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 70 ， 哌啶環 上之 絕對 立體化學 經 任意定 義 ) ：
向(3R,4S)-4-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯[異構體B](31 mg，0.05 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之混合物中添加HCl (4M於二㗁烷中，2 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮混合物且藉由將殘餘物溶解於2 mL 7 M NH 3/MeOH中且再次濃縮來使殘餘物鹼化。藉由製備型HPLC (ACN/水/0.1% NH 4HCO 3)純化粗物質，得到標題化合物(17 mg，65%產率)。MS觀測值(ESI+) 517.3 [M+H]+。分析型對掌性UPCC：(管柱：IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中，溫度40℃)。滯留時間=1.5 min。 實例 71 及 72 ：1-((1S,2R)-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 71)及1-((1R,2S)-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 72) (未指定非對映異構體) 步驟 A ： 1-(( 反式 )-[1,1'- 雙 ( 環 丙 )]-2- 基 )-4- 羥 基 -6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向3-側氧基戊二酸二甲酯(500 mg，2.87 mmol)於甲醇(7 mL)中之溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(410 mg，3.45 mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。向反應混合物中添加(( 反式 )-[1,1'-雙(環丙)]-2-胺鹽酸鹽(403 mg，3.01 mmol)及DIPEA (742 mg，5.74 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。減壓移除溶劑。向殘餘物中添加水(20 mL)及DCM (30 mL)，且用飽和檸檬酸將混合物酸化至pH約4。接著將其用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(50%-60% EtOAc/PE)純化，得到標題化合物(317 mg，44%產率)。(ESI+) 250.2 [M+H] +。 步驟 B ： 1-(( 反式 )-[1,1'- 雙 ( 環 丙 )]-2- 基 )-6- 側 氧基 -4-((( 三氟甲基 ) 磺 醯 基 ) 氧基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向1-((反式)-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(317 mg，1.27 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加N,N-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺(681.50 mg，1.91 mmol)及碳酸鉀(527.31 mg，3.82 mmol)。攪拌反應混合物1.5小時，接著藉由添加5 mL飽和氯化銨水溶液淬滅。用DCM (5 mL×3)萃取反應混合物。合併之有機層用鹽水洗滌且乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(20%-30% EtOAc/PE)純化，得到標題化合物(360 mg，74%產率)。MS觀測值(ESI+) 382.0 [M+H] +。 步驟 C ： (1R,5S,6s)-6-((1-(( 反式 )-[1,1'- 雙 ( 環 丙 )]-2- 基 )-5-( 甲氧 羰 基 )-2- 側 氧基 -1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 烷 -3- 甲酸三級丁 酯
向1-((反式)-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-6-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(5.5 g，14.42 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加(1R,5S,6s)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(5.72 g，28.85 mmol)且將混合物在80℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將反應物倒入水(100 mL)中且用EtOAc (150 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用50%至60% EA/PE溶離)純化，得到標題化合物(5.0 g，80%產率)。MS觀測值(ESI+) 430.2 [M+H] +。 步驟 D ： 1-(( 反式 ) -[1,1'- 雙 ( 環 丙 )]-2- 基 )-4-(((1R,5S,6s)-3-( 三 級 丁氧 羰 基 )-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸
在室溫下向(1R,5S,6s)-6-((1-((反式)-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-5-(甲氧羰基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(5.0 g，11.64 mmol)於THF (20 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加LiOH (557 mg，23.28 mmol)。將反應混合物攪拌16小時。隨後將混合物濃縮至乾燥。向殘餘物中添加水(10 mL)及DCM (10 mL)，且用1 N HCl將水相酸化至pH約4。用DCM (30 mL×3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗標題化合物(5.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 416.3 [M+H] +。 步驟 E ： (1R,5S,6s)-6-((1-((1S,2R)-[1,1'- 雙 ( 環 丙 )]-2- 基 )-5-(((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-2- 側 氧基 -1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 烷 -3- 甲酸三級丁 酯 及 (1R,5S,6s)-6-((1-((1R,2S)-[1,1'- 雙 ( 環 丙 )]-2- 基 )-5-(((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )- 2- 側 氧基 -1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 烷 -3- 甲酸三級丁 酯
在室溫下向1-(( 反式 )-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-(三級丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(5.0 g，粗物質)於DMF (50 mL)中之溶液中添加HATU (5.95 g，15.64 mmol)及DIPEA (4.67 g，36.10 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。向反應混合物中添加(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(3.53 g，15.64 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入水(150 mL)中且用DCM (200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用5%至10% MeOH/DCM溶離)純化，得到標題化合物之非對映異構混合物(6.50 g，95%產率，經兩個步驟)。MS觀測值(ESI+) 587.4 [M+H] +。 步驟 F ： 4-(((1R,5S,6s)-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-1-((1S,2R)-[1,1'- 雙 ( 環 丙 )]-2- 基 )-N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 鹽 酸 鹽 及 4-(((1R,5S,6s)-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-1-((1R,2S)-[1,1'- 雙 ( 環 丙 )]-2- 基 )-N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 鹽 酸 鹽
將(1R,5S,6s)-6-((1-((1S,2R)-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯及(1R,5S,6s)-6-((1-((1R,2S)-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(6.5 g，11.08 mmol)於HCl (4 M於1,4-二㗁烷中，30 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，得到呈非對映異構混合物形式之標題化合物(6 g，粗物質)。此物質不經進一步純化即用於後續步驟中。MS觀測值(ESI+) 487.2 [M+H] + 步驟 G ： 1-((1S,2R)-[1,1'- 雙 ( 環 丙 )]-2- 基 )-N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 及 1-((1R,2S)-[1,1'- 雙 ( 環 丙 )]-2- 基 )-N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 71 及 72 ，未指定非 對 映異構體 )
在室溫下向4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-((1S,2R)-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽及4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-((1R,2S)-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(220 mg，0.42 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(63.2 mg)。在室溫下攪拌反應物15分鐘。向反應混合物中添加氰基硼氫化鈉(132 mg，2.10 mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。將反應物用水淬滅且攪拌30分鐘。用DCM (30 mL×3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (MeOH:DCM=1:10)純化，隨後藉由製備型HPLC (ACN/水/0.08% NH 4HCO 3)純化，獲得80 mg呈非對映異構混合物形式之標題化合物。
非對映異構體藉由對掌性SFC (Daicel AD (25*250mm，10um)，CO2/MeOH[0.2%NH3(7M於MeOH中)]=75/25)進一步分離，得到標題化合物。
實例71：MS觀測值(ESI+) 501.2 [M+H]+。分析型對掌性UPCC：(管柱：AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.0 min。
實例72：MS觀測值(ESI+) 501.2 [M+H]+。分析型對掌性UPCC：(管柱：AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.0 min。 實例 73 及 74：1-((1R,2S)-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-((1S,2R)-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺[未指定非對映異構體]
實例73及74係根據實例71及72步驟A-E中所描述之類似程序，在步驟C中用1-甲基哌啶-4-胺替代(1R,5S,6s)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯來合成。
實例73：MS觀測值(ESI+) 503.5 [M+H]+。分析型對掌性UPCC：(管柱：AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.8 min。
實例74：MS觀測值(ESI+) 503.5 [M+H]+。分析型對掌性UPCC：(管柱：AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.1 min。 實 例 75 ：(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 4- 羥基 -6- 側氧基 -1-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯
向1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(804 mg，6.75 mmol)於MeOH (20.0 mL)中之溶液中添加3-側氧基戊二酸二甲酯(979 mg，5.63 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。添加1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽(1.0 g，6.20 mmol)及DIPEA (1.25 g，12.40 mmol)且攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物。向殘餘物中添加水(25 mL)，且將懸浮液調節至pH約11。用EtOAc萃取溶液。收集水相，且用飽和檸檬酸酸化至pH約4。接著用DCM萃取水性混合物。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗標題化合物(1.1 g，粗物質)。此物質不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 278.0 [M+H] +。 步驟 B ： 6- 側 氧基 -1-(1-( 三氟甲基 ) 環 丙基 )-4-((( 三氟甲基 ) 磺 醯 基 ) 氧基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向4-羥基-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(1.1 g，粗物質，假定3.97 mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(2.13 g，5.95 mmol)於無水DMF (14.8 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.65 g，11.90 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4脫水且過濾。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱(用0-40% EtOAc/PE溶離)純化，得到標題化合物(600 mg，37%產率)。MS觀測值(ESI+) 410.0 [M+H] +。 步驟 C ： 4-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -1-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯
向6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(300 mg，0.73 mmol)於DMSO (5.0 mL)中之溶液中添加1-甲基哌啶-4-胺(334 mg，2.93 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物分配於EtOAc與水之間。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(170 mg，粗物質)。此物質不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 374.1 [M+H] +。 步驟 D ： 4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1-(1-( 三氟甲基 ) 環 丙基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸 鋰
向4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，粗物質，假定0.53 mmol)於H 2O (0.75 mL)中之懸浮液中添加LiOH (26 mg，1.07 mmol)及THF (1.5 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。移除溶劑，得到標題化合物(200 mg，粗物質)，其直接用於下一步驟中。MS觀測值(ESI+) 360.1 [M+H] +。 步驟 E ： (R)-N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1-(1-( 三氟甲基 ) 環 丙基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 75 )
向4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸鋰(105 mg，粗物質，假定0.29 mmol)及(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(79 mg，0.35 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加HATU (167 mg，0.44 mmol)及DIPEA (151 mg，1.17 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(MeOH/H 2O/0.1% NH 3H 2O)純化，得到標題化合物(63.6 mg)。MS觀測值(ESI+) 531.2 [M+H] +。 實 例 76 ：(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丁基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丁基 )-4- 羥 基 -6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
根據與 實例 75，步驟A類似之程序，使用1-(二氟甲基)環丁-1-胺鹽酸鹽替代1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽來製備。MS觀測值(ESI+) 274.3 [M+H] +。 步驟 B ： 1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丁基 )-6- 側 氧基 -4-((( 三氟甲基 ) 磺 醯 基 ) 氧基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
根據與 實例 75，步驟B類似之程序，使用1-(1-(二氟甲基)環丁基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備。MS觀測值(ESI+) 406.4 [M+H] +。 步驟 C ： 1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丁基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向3-(1-(二氟甲基)環丁基)-4-側氧基-6-(((三氟甲基) 磺醯基)氧基)環己-1,5-二烯-1-甲酸甲酯(151 mg，0.37 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加1-甲基哌啶-4-胺(128 mg，1.12 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌3小時。混合物用DCM稀釋，且將有機相用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用0%至20% MeOH/DCM溶離)純化，得到標題化合物(123 mg，89%產率)。MS觀測值(ESI+) 370.5[M+H] +。 步驟 D ： 1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丁基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸 鋰
根據與 實例 75，步驟D類似之程序，使用1-(1-(二氟甲基)環丁基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備。物質以粗製形式用於下一步驟。MS觀測值(ESI+) 356.4 [M+H] +。 步驟 E ： (R)-N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丁基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 76 )
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丁基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺係根據與實例75，步驟E類似之程序，以粗1-(1-(二氟甲基)環丁基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸鋰為起始物質來製備。MS觀測值(ESI+) 527.6 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.88 (1H), 7.90 (1H), 7.74 (1H), 7.60 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.36 (1H), 5.30 (1H), 5.20 (1H), 3.23 (1H), 2.64 (4H), 2.54 (2H), 2.12 (3H), 2.07 (2H), 1.97 - 1.75 (4H), 1.48 (3H), 1.42 - 1.26 (2H)。 實 例 77 ：(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 1-(1-( 氟甲基 ) 環 丙基 )-4- 羥 基 -6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯係根據與 實例 75，步驟A類似之程序，以1-(氟甲基)環丙-1-胺鹽酸鹽替代1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽作為起始物質來製備。MS觀測值(ESI+) 242.3 [M+H] +。 步驟 B ： 1-(1-( 氟甲基 ) 環 丙基 )-6- 側 氧基 -4-((( 三氟甲基 ) 磺 醯 基 ) 氧基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
1-(1-(氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯係根據與 實例 75，步驟B類似之程序，使用1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備。MS觀測值(ESI+) 374.3 [M+H] +。 步驟 C ： 1-(1-( 氟甲基 ) 環 丙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯係根據與 實例 75，步驟B類似之程序，以1-(1-(氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯為起始物質來製備。MS觀測值(ESI+) 338.4 [M+H] +。 步驟 D ： 1-(1-( 氟甲基 ) 環 丙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸
在室溫下向1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(95 mg，0.28 mmol)於H 2O (0.5 mL)及THF (1.5 mL)中之懸浮液中添加LiOH (10 mg，0.42 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用HCl (3 M)將反應混合物調整至pH=4，接著在真空下濃縮混合物，得到粗標題化合物(91 mg，粗物質)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS觀測值(ESI+) 324.3 [M+H] +。 步驟 E ： (R)-N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 氟甲基 ) 環 丙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 77 )
向1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(91 mg，crude)及(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(76 mg，0.33 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加HATU (161 mg，0.42 mmol)及DIPEA (146 mg，1.13 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。直接濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠層析(用0-10% MeOH/DCM溶離)，接著藉由逆相管柱(C18，MeCN/水)純化，得到呈白色固體狀之目標化合物(21 mg)。MS觀測值(ESI+) 495.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δppm: 8.05 (1H), 7.57 - 7.49 (2H), 7.30 (1H), 7.14 (1H), 5.45 (1H), 5.41 (1H), 4.58 (2H), 5.38 (1H), 2.81 - 2.70 (2H), 2.39 - 2.31 (5H), 2.00 (2H), 1.60 - 1.52 (5H), 1.32 - 1.23 (4H)。 實 例 78 ：(R)-1-(1-(環丙烷羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 1-(1-( 三 級 丁氧 羰 基 )-3- 甲基 氮 雜環 丁 烷 - 3- 基 )-4- 羥 基 -6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向3-側氧基戊二酸二甲酯(100 mg，0.57 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(82 mg，0.69 mmol)。將混合物在室溫下攪拌6小時。接著將3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(118 mg，0.63 mmol)添加至混合物中。將混合物在室溫下攪拌14小時。真空移除溶劑。藉由矽膠層析(用0%至30% EtOAc/PE溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(92 mg，47%產率)。MS觀測值(ESI+) 339.4 [M+H] +。 步驟 B ： 1-(1-( 三 級 丁氧 羰 基 )-3- 甲基氮 雜環 丁 烷 -3- 基 )-6- 側 氧基 -4-((( 三氟甲基 ) 磺 醯 基 ) 氧基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向1-(1-(三級丁氧羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(92 mg，0.27 mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(146 mg，0.41 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(113 mg，0.82 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用水淬滅反應混合物且用飽和檸檬酸水溶液將pH調節至約4。用DCM (3×50 mL)萃取反應混合物。合併之有機層用水(3×50 mL)洗滌且經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0%至50% EtOAc/PE溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(113 mg，88%產率)。MS觀測值(ESI+) 471.3 [M+H] +。 步驟 C ： 1-(1-( 三 級 丁氧 羰 基 )-3- 甲基氮 雜環 丁 烷 -3- 基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
將1-(1-(三級丁氧羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-6-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(113 mg，0.24 mmol)及1-甲基哌啶-4-胺(82 mg，0.72 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。混合物用水淬滅且用DCM (3×80 mL)萃取。合併之有機層用水(3×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0%至20% EtOAc/PE溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(37 mg，35%產率)。MS觀測值(ESI+) 435.3 [M+H] +。 步驟 D ： 1-(1-( 三 級 丁氧 羰 基 )-3- 甲基氮 雜環 丁 烷 -3- 基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸 鋰
向1-(1-(三級丁氧羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(37 mg，0.09 mmol)於THF (4 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(4 mg，0.18 mmol)。在室溫下攪拌混合物14小時。在真空中移除溶劑，得到粗標題化合物(36 mg，粗物質)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS觀測值(ESI+) 421.4 [M+H] +。 步驟 E ： (R)-3-(5-((1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 側 氧基吡 啶 -1(2H)- 基 )-3- 甲基氮 雜環 丁 烷 -1- 甲酸三級丁 酯
向1-(1-(三級丁氧羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸鋰(36 mg，粗物質)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (47 mg，0.12 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(32 mg，0.24 mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著添加(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(28 mg，0.12 mmol)且攪拌1小時。混合物用水淬滅且用DCM (3×80 mL)萃取。合併之有機層用水(3×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(用0%至10% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(43 mg，87%產率)。MS觀測值(ESI+) 592.5 [M+H] +。 步驟 F ： (R)-N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(3- 甲基氮 雜環 丁 烷 -3- 基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 鹽 酸 鹽
將(R)-3-(5-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(43 mg，0.07 mmol)於HCl (4 M於1,4-二㗁烷中，5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，得到粗標題化合物(38 mg，粗物質)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS觀測值(ESI+) 492.6 [M+H] +。 步驟 G ： (R)-1-(1-( 環 丙 烷羰 基 )-3- 甲基氮 雜環 丁 烷 -3- 基 )-N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 78 )
向環丙烷甲酸(4 mg，0.05 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (27 mg，0.07 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(19 mg，0.14 mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著添加(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(38 mg，粗物質)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用水淬滅且用DCM (3×80 mL)萃取。合併之有機層用水(3×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用0%至20% MeOH/DCM溶離)純化，隨後藉由製備型HPLC (MeCN/水/0.1% NH 4HCO 3)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.26 mg)。MS觀測值(ESI+) 560.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ :8.72 (1H), 7.87 - 7.83 (2H), 7.64 (1H), 7.53 (1H), 7.36 - 7.09 (2H), 5.28 (1H), 5.22 (1H), 4.58 (1H), 4.40 (1H), 4.32 (1H), 3.91 (1H), 3.22 (1H), 2.60 - 2.48 (2H), 2.13 (3H), 2.07 (2H), 1.84 - 1.79 (2H), 1.70 (3H), 1.59 (1H), 1.48 (3H), 1.41 - 1.28 (2H), 0.74 - 0.67 (4H)。 實 例 79 ：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 1-((3S,4R)-3- 氟 四 氫 - 2H- 哌 喃 -4- 基 )-4- 羥 基 -6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向3-側氧基戊二酸二甲酯(259 mg，1.48 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(193 mg，1.62 mmol)，且在室溫下攪拌混合物8小時。向反應混合物中添加(3S,4R)-3-氟四氫哌喃-4-胺；鹽酸鹽(210 mg，1.35 mmol)及DIPEA (349 mg，2.70 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。減壓移除溶劑。向殘餘物中添加水(20 mL)及DCM (30 mL)，且用飽和檸檬酸將混合物酸化至pH約4。接著將其用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用50%至60% EtOAc/PE溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(184 mg，50%產率)。MS觀測值(ESI+) 272.1 [M+H] +。 步驟 B ： 1-((3S,4R)-3- 氟四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-6- 側 氧基 -4-((( 三氟甲基 ) 磺 醯 基 ) 氧基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向1-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(184 mg，0.68 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加N,N-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺(364 mg，1.02 mmol)及碳酸鉀(281 mg，2.04 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應物倒入冷水(20 mL)中且用飽和檸檬酸酸化至pH約4。接著將其用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用20%至30% EA/PE溶離)純化，得到標題化合物(250 mg，91%產率)。MS觀測值(ESI+) 404.2 [M+H] +。 步驟 C ： 1-((3S,4R)-3- 氟四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向1-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-6-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(250 mg，0.62 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加1-甲基哌啶-4-胺(212 mg，1.86 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將反應物倒入水(30 mL)中且用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用10%至20% MeOH/DCM溶離)純化，得到標題化合物(180 mg，79%產率，大約85%純度)。此物質不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 368.2 [M+H] +。 步驟 D ： 1-((3S,4R)-3- 氟四 氫 - 2H - 哌 喃 -4- 基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 - 3- 甲酸
向1-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(80 mg，大約85%純度，0.18 mmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH (11 mg，0.44 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著將混合物直接濃縮至乾燥。向殘餘物中添加水(20 mL)及DCM (20 mL)。用1 N HCl將混合物酸化至pH約4且用DCM (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(80 mg，粗物質)。此物質不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 354.2 [M+H] +。 步驟 E ： N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-((3S,4R)-3- 氟四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 79)
在室溫下向1-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(80 mg，粗物質，假定0.22 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (112 mg，0.29 mmol)及DIPEA (88 mg，0.68 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。向反應混合物中添加(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(66 mg，0.29 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物倒入水(30 mL)中且用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用30%至40% MeOH/DCM溶離)純化，接著藉由製備型HPLC(MeCN/水/0.1% NH 4HCO 3)純化，得到標題化合物(13 mg)。MS觀測值(ESI+) 525.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ :8.73 (1H), 8.24 (1H), 8.12 (1H), 7.65 (1H), 7.53 (1H), 7.36 (1H), 7.22 (1H), 5.32 (1H), 5.27 (1H), 5.25 - 4.99 (2H), 4.22 (1H), 3.96 (1H), 3.51 (1H), 3.38 (1H), 3.23 (1H), 2.56 (2H), 2.22 - 2.11 (4H), 2.07 (2H), 1.84 (3H), 1.50 (3H), 1.43 - 1.27 (2H)。 實 例 80 ：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((3R,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例80係根據實例79，步驟A-E中描述之類似程序，在步驟A中使用(3R,4S)-3-氟四氫哌喃-4-胺鹽酸鹽替代(3S,4R)-3-氟四氫哌喃-4-胺鹽酸鹽來合成。MS觀測值(ESI+) 525.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.73 ppm (1H), 8.25 (1H), 8.13 (1H), 7.66 (1H), 7.53 (1H), 7.39 - 7.08 (2H), 5.32 (1H), 5.27 (1H), 5.25 - 4.96 (2H), 4.22 (1H), 3.95 (1H), 3.51 (1H), 3.38 (1H), 3.22 (1H), 2.55 (2H), 2.27 - 2.04 (6H), 1.89 - 1.77 (3H), 1.49 (3H), 1.34 (2H)。
以下實例可經由與實例62類似之程序來合成：
實 例 編號 化合物 結 構 化合物名稱 特徵
81 (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((2-嗎啉基乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 529.5 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.77 (1H), 8.01 (1H), 7.94 (1H), 7.61 (1H), 7.52 (1H), 7.39 -7.03 (2H), 6.23 (1H), 5.29 (1H), 5.17 (1H), 3.56 - 3.40 (4H), 3.08 (2H), 2.45 (2H), 2.33 (4H), 1.48 (3H), 1.38 - 1.27 (4H)。   
82 (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 545.5 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81 (1H), 8.04 (2H), 7.61 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.22 (1H), 6.24 (1H), 5.37 - 5.26 (1H), 5.23 (1H), 4.55 (1H), 4.43 (1H), 3.25 (1H), 2.68 (2H), 2.63 - 2.52 (2H), 2.22 (2H), 1.84 (2H), 1.48 (3H), 1.42 - 1.12 (6H)。   
83 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(((R)-啶-3-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 525.4 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (1H), 8.36 (1H), 8.06 (1H), 7.62 (1H), 7.53 (1H), 7.36 (1H), 7.22 (1H), 6.24 (1H), 5.32 (1H), 5.13 (1H), 3.39 (1H), 3.19 (1H), 2.65 (4H), 2.34 - 2.22 (1H), 1.84 (1H), 1.62 - 1.53 (2H), 1.49 (4H), 1.40-1.23 (5H)。   
84 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(((S)-啶-3-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 525.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.88 (1H), 8.41 (1H), 8.09 (1H), 7.62 (1H), 7.53 (1H), 7.36 (1H), 7.23 (1H), 6.24 (1H), 5.33 (1H), 5.16 (1H), 3.50 (1H), 3.32 (1H), 2.77 (4H), 2.44 (1H), 1.88 (1H), 1.63 (2H), 1.57 - 1.42 (5H), 1.35 (4H).   
85 及86 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-((((S)-啶-2-基)甲基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-((((R)-啶-2-基)甲基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例85:MS觀測值(ESI+) 539.5 [M+H] +分析型對掌性UPCC：(管柱：(R,R)-Whelk-O1，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.8 min。    實 例86:MS觀測值(ESI+) 539.5 [M+H] +分析型對掌性UPCC：(管柱：(R,R)-Whelk-O1，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.4 min。
87 及88 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((R)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例87 ：MS觀測值(ESI+) 524.4 [M+H] +分析型對掌性UPCC：(管柱：OD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.2 min。 實 例88 ：MS觀測值(ESI+) 524.4 [M+H] +分析型對掌性UPCC：(管柱：OD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.5 min。   
實 例 89 ：4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-4- 羥基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯
向3-側氧基戊二酸二甲酯(320 mg，1.84 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(263 mg，2.20 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌混合物6小時。向混合物中添加雙環[1.1.1]戊-1-銨氯化物(200 mg，1.67 mmol)及DIPEA (648 mg，5.02 mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/PE，0-50%)純化殘餘物，得到標題化合物(225 mg，57%產率)。MS觀測值(ESI+) 236.2 ([M+H] +) 步驟 B ： 1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-6- 側氧基 -4-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯
向1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(225 mg，0.96 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(513 mg，1.43 mmol)及碳酸鉀(397 mg，2.87 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，其後將混合物稀釋於DCM (100 mL)中。用冰水(100 mL×3)洗滌混合物，且有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/PE，0-40%)純化殘餘物，得到標題化合物(262 mg，74%產率)。MS觀測值(ESI+) 368.3 ([M+H] +)。 步驟 C ： (1R,5S,6s)-6-((1-( 雙 環 [ 1.1.1] 戊 -1- 基 )-5-( 甲氧羰基 )-2- 側氧基 -1,2- 二 氫 吡 啶 - 4- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸三級丁酯：
向1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(344 mg，0.94 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加(1R,5S,6s)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(371 mg，1.87 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫且用DCM (100 mL)稀釋。用水(100 mL×3)洗滌混合物，且有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/DCM，10%至40%)純化殘餘物，得到標題化合物(364 mg，93%產率)。MS觀測值(ESI+) 416.4 ([M+H] +)。 步驟 D ： 1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-4-(((1R,5S,6s)-3-( 三級丁氧羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲酸
向(1R,5S,6s)-6-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(甲氧羰基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(364 mg，0.88 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(62.94 mg，2.63 mmol)及水(1 mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時，此時直接濃縮混合物。將殘餘物溶解於水(10 mL)中，接著在0℃下用HCl水溶液(1 M)將pH調節至2。用DCM (40 mL×3)萃取混合物，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(340 mg，粗物質)，其不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 402.4 ([M+H] +)。 步驟 E ： (1R,5S,6s)-6-((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-5-(((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 烷 - 3- 甲酸三級丁酯
向1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-(三級丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(340 mg，粗物質，假定0.85 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液中添加HATU (483.04 mg，1.27 mmol)及三乙胺(257 mg，2.54 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，接著添加(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺(192 mg，1.02 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。混合物用DCM (80 mL)稀釋且用水(80 mL×3)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/DCM，0-50%)純化殘餘物，得到標題化合物(350 mg，72%產率)。MS觀測值(ESI+) 573.5 ([M+H] +)。 步驟 F ： 4-((( 1 R ,5 S,6 s)-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-1-( 雙 環 [1.1.1] 戊 - 1- 基 )-N-(( R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 89)
將(1 R,5 S,6 s)-6-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(110 mg，0.19 mmol)於4M HCl/1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物真空濃縮。向殘餘物中添加7 M NH 3/MeOH (5 mL)。在真空中濃縮殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (ACN/水/10 mM NH 4HCO 3)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.8 mg，14%產率)。MS觀測值(ESI+) 473.5 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.83 (1H), 7.74 (1H), 7.68 (1H), 7.60 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.30 (1H), 5.25 (1H), 2.97 (2H), 2.69 (1H), 2.62 (1H), 2.29 (6H), 2.17 (1H), 1.46 (5H)。 實例 90 ：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-4- 羥基 -6- 側氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 - 3- 甲酸甲酯
將3-側氧基戊二酸二甲酯(1.11當量)溶解於AcOH (0.2當量)中且冷卻至0℃。經30分鐘逐滴添加二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(1.11當量)。再攪拌混合物1小時，此時添加MeOH (2 V)，接著添加雙環[1.1.1]戊-1-銨氯化物(1當量)。經30分鐘逐滴添加 N , N-二異丙基乙胺(1.50當量)。接著將混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物倒入冷卻HCl (1.1 M水溶液，2.0當量)中，保持溫度低於20℃。固體經過濾，用水沖洗且在真空下乾燥，得到標題化合物(94%產率)。MS觀測值(ESI+) 236.2 ([M+H] +) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.78 (1H), 7.97 (1H), 5.61 (1H), 3.81 (3H), 2.64 (1H), 2.29 (6H)。 步驟 B ： 1-( 雙 環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-6- 側 氧基 -4-((( 三氟甲基 ) 磺 醯 基 ) 氧基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
將1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(1.0當量)溶解於 N , N-二甲基乙醯胺(7.5體積)中，接著添加K 3PO 4(1.20當量)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著，添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(1.05當量)且將反應物加熱至45℃後維持1小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且經15分鐘添加冰水(20體積)。將混合物再攪拌1小時，且接著過濾。所得固體用水洗滌且在真空下乾燥，得到標題化合物(95%產率)。MS觀測值(ESI+) 368.0 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 8.20 (1H), 6.56 (1H), 3.83 (3H), 2.70 (1H), 2.35 (6H)。 步驟 C ： (1R,5S,6s)-6-((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-5-( 甲氧羰基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸三級丁酯：
向1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(1.00當量)於 N , N-二甲基乙醯胺(5體積)中之混合物中添加 N , N-二異丙基乙胺(1.20當量)，接著添加(1R,5S,6s)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(1.05當量)。將混合物加熱至80℃後維持3小時。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，且接著經30分鐘倒入冰水(25體積)中。將混合物再攪拌1小時，接著過濾。固體用水沖洗，接著真空乾燥直至達到恆定重量，得到標題化合物(95%產率)，其不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 416.3 ([M+H] +)。 步驟 D ： 1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-4-(((1R,5S,6s)-3-( 三級丁氧羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲酸
向(1R,5S,6s)-6-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(甲氧羰基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(1.00當量)於THF (2體積)中之懸浮液中添加氫氧化鈉(2.0當量，溶解於8體積水中)。將混合物加熱至50℃且攪拌3小時直至反應達到如由HPLC所判定之完成。將混合物冷卻至室溫，且將溶液緩慢倒入冰水(25體積)中。將2M檸檬酸水溶液添加至混合物中直至達到pH約4為止。攪拌混合物30分鐘，接著過濾固體且用水沖洗。真空乾燥固體，得到標題化合物(96%產率)，其不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 402.2 ([M+H] +)。 步驟 E ： (1R,5S,6s)-6-((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-5-(((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 烷 - 3- 甲酸三級丁酯
向1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-(三級丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(1.00當量)於N,N-二甲基乙醯胺(5體積)中之溶液中添加 N , N-二異丙基乙胺(3.0當量)、HOBt (0.3當量)、EDCI (1.2當量)及(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺(1.05當量)。將混合物加熱至50℃且攪拌16小時直至如HPLC所判定反應完成。將混合物冷卻至室溫且緩慢倒入冰水(30體積)中，產生沈澱物。攪拌混合物1小時，且接著過濾固體且用水沖洗。在真空下乾燥固體，得到標題化合物。此物質不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 573.4 ([M+H] +)。 步驟 F ： 4-(((1R,5S,6s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽
將(1R,5S,6s)-6-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(1.00當量)溶解於HCl (2M於EtOAc中，10體積)中，且將混合物在室溫下攪拌1小時。如HPLC所判定反應完成後，向混合物中添加MTBE (10體積)且攪拌1小時。固體經過濾，用MTBE沖洗且在真空下乾燥，得到粗標題化合物。此物質不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 473.4 ([M+H] +)。 步驟 G ： 1-( 雙 環 [ 1.1.1] 戊 -1- 基 )-N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-4-((( 1R ,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 90)
向4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(1.00當量)於EtOH (7體積)中之溶液中逐份添加NaBH(OAc) 3，同時經30分鐘維持0-5℃之反應溫度。接著在0-5℃下經30分鐘向混合物中添加福馬林(37%於水中，2當量)。接著將混合物在此溫度下再攪拌30分鐘且用水(5體積)淬滅。在20℃下攪拌混合物1小時。此時，再添加水(45體積)且用2 N NaOH(水溶液)將混合物鹼化至pH 9-10。在25℃下攪拌此混合物30分鐘，接著過濾。將粗固體再懸浮於水(40體積)及HCl (2 M水溶液，2.5當量)中。在此溫度下再攪拌混合物一小時直至所有固體溶解。接著添加NaOH (2 M於水中)直至pH=9-10且攪拌30分鐘，此時經由離心過濾收集沈澱之固體且接著用水沖洗。在真空下乾燥固體，得到標題化合物(87%，經3個步驟)。MS觀測值(ESI+) 487.3 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.83 (1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (1H), 7.60 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.27 (2H), 2.99 (2H), 2.62 (1H), 2.46 (1H), 2.39 - 2.22 (8H), 2.19 (3H), 1.53 - 1.42 (5H)。 實 例 91 ：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1 R,5 S,6 s)-3-(甲基-d3)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
向4-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(111 mg，0.23 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(97 mg，0.7 mmol)及4-甲基苯磺酸三氘化甲酯(22 mg，0.12 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。將所得混合物倒入水(100 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (ACN/水/10 mM NH 4HCO 3)純化，得到標題化合物(11.69 mg，10%產率)。MS觀測值(ESI+) 490.3 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.83 (1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (1H), 7.60 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.30 - 5.21 (2H), 2.99 (2H), 2.62 (1H), 2.46 (1H), 2.29 - 2.26 (8H), 1.53 - 1.42 (5H)。
目標化合物合成之通用流程：
以下實例可根據上文通用流程根據針對實例 71 及 72 、 90 、 45 及 55所描述之類似方法在所描述通用流程之步驟A、C及E中使用適當試劑取代來合成：
實 例 編號 化合物 結 構 化合物名稱 特徵
92 及93 1-((R)-2,2-二氟環丙基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-((S)-2,2-二氟環丙基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實例92： MS觀測值(ESI+) 497.4 ([M+H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.8 min    實例93： MS觀測值(ESI+) 497.4 ([M+H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.7 min   
94 及95 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((R)-2,2-二甲基環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((S)-2,2-二甲基環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實例94： MS觀測值(ESI+) 489.4 ([M+H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.6 min    實例95： MS觀測值(ESI+) 489.4 ([M+H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.6 min   
96 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((1s,3S)-3-氟環丁基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 493.4 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8.88 (1H), 8.02 (1H), 7.84 (1H), 7.63 (1H), 7.52 (1H), 7.40 - 7.33 (1H), 7.23 (1H), 5.38 (1H), 5.31 - 5.24 (1H), 5.0 (1H), 4.4 (1H), 3.03 (2H), 2.91 - 2.78 (2H), 2.69 - 2.55 (2H), 2.46 (1H), 2.39 - 2.17 (5H), 1.58 - 1.51 (2H), 1.48 (3H)。      
97 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((1r,3R)-3-氟環丁基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 493.4 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.76 (1H), 8.03 (1H), 7.81 (1H), 7.63 (1H), 7.52 (1H), 7.39 - 7.33 (1H), 7.21 (1H), 5.46 - 5.14 (4H), 3.00 (2H), 2.94-2.78 (2H), 2.67 - 2.53 (2H), 2.47 (1H), 2.27 (2H), 2.19 (3H), 1.49 (2H), 1.47 (3H)。   
98 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 501.4 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.82 (1H), 7.72 (1H), 7.67 (1H), 7.59 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.32 - 5.21 (2H), 2.99 (2H), 2.46 (1H), 2.27 (2H), 2.20 (3H), 2.15 (6H), 1.55 - 1.48 (2H), 1.45 (3H), 1.30 (3H)。      
99 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-異丙基-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 463.2 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.78 (1H), 8.10 (1H), 8.01 (1H), 7.62 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.42 (1H), 5.28 (1H), 4.95 (1H), 3.63 (2H), 3.22 (2H), 2.86 - 2.60 (3H), 2.54 (1H), 1.92 (2H), 1.48 (3H), 1.34 (6H)。   
100 1-(3,3-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 511.2 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.80 (1H), 8.01 (1H), 7.90 (1H), 7.63 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.42 (1H), 5.27 (1H), 4.72 (1H), 3.69 (1H) 3.32 (3H), 3.27 (2H), 3.03 (2H), 2.62 (3H), 2.54 (1H), 1.86 (2H), 1.48 (3H)。   
101 1-環丙基-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 461.4 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.76 (1H), 7.97 (1H), 7.84 (1H), 7.61 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.15 (1H), 5.36 (1H), 5.25 (1H), 3.21 (1H), 3.00 (2H), 2.46 (1H), 2.27 (2H), 2.20 (3H), 1.49 (2H), 1.45 (3H), 0.97 (2H), 0.89 (2H)。   
102 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 505.4 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (1H), 7.75 (2H), 7.60 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.32 (1H), 5.26 (1H), 3.00 (1H), 2.98 (1H), 2.65 (6H), 2.48 (1H), 2.26 (2H), 2.19 (3H), 1.51 (2H), 1.46 (3H)。   
103 及104 1-((R)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-((S)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 103MS觀測值(ESI+) 511.3 ([M+H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.33 min    實 例 104MS觀測值(ESI+) 511.4 ([M+H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=3.5 min   
105 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 537.3 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm: 7.78 (1H), 7.57 - 7.45 (2H), 7.28 (1H), 6.99 (1H), 6.04 (1H), 5.62 (1H), 5.34 (1H), 3.18 (2H), 2.62 (2H), 2.57 (1H), 2.46 (6H), 2.37 (3H), 1.66 (2H), 1.54 (3H)。   
106 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 555.2 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.86 (1H), 7.83 (1H), 7.79 (1H), 7.63 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.32 (1H), 5.26 (1H), 3.10 (2H), 2.58 (6H), 2.53 (2H), 2.32 (4H), 1.80 - 1.55 (2H), 1.47 (3H)。      
107 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-(螺[2.3]己-5-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 501.5 ([M+H] +)。    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.87 (1H), 8.12 (1H), 7.77 (1H), 7.63 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.38 (1H), 5.28(1H), 5.16 (1H), 3.00 (2H), 2.69 (2H), 2.47 (1H), 2.33 - 2.24 (4H), 2.20 (3H), 1.53-1.45 (5H), 0.61 - 0.47 (4H)。   
108 1-(2-環丙基丙-2-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 503.2 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.72 (1H), 8.29 (1H), 7.58 (1H), 7.52 (1H), 7.37-7.07 (3H), 5.34 (1H), 5.27 (1H), 3.00 (2H), 2.47 (1H), 2.28 (2H), 2.20 (3H), 1.74 (1H), 1.52 (4H), 1.47 (3H), 1.43 (4H), 0.64-0.47 (4H)。   
109 及110 1-((1R,3R)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-((1S,3S)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 109 ：MS觀測值(ESI+) 511.4 ([M+H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALCEL OZ-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.5 min    實 例 110 ：MS觀測值(ESI+) 511.4 ([M+H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALCEL OZ-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.9 min
111 及112 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((1S,2S)-2-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 111 ：MS觀測值(ESI+) 529.3 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.5 min    實 例 112 ：MS觀測值(ESI+) 529.3 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.0 min      
113 及114 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((1R,2R)-2-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 113 ：MS觀測值(ESI+) 511.4 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.0 min    實 例 114 ：MS觀測值(ESI+) 511.4 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.75 min
115 及116 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 115 ：MS觀測值(ESI+) 487.4 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.84 min    實 例 116 ：MS觀測值(ESI+) 487.4 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.86 min   
117 及118 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((S)-螺[2.3]己-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((R)-螺[2.3]己-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 117 ：MS觀測值(ESI+) 501.4 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=3.4 min    實 例 118 ：MS觀測值(ESI+) 501.4 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.0 min
119 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 529.3 ([M+ H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.82 (1H), 8.12 (1H), 7.97 (1H), 7.60 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.34 (1H), 5.25 (1H), 3.00 (2H), 2.47 (1H), 2.27 (2H), 2.19 (3H), 1.76 - 1.36 (9H)
120 N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 529.3 ([M+ H] +)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 (1H), 7.66 (1H), 7.59 (1H), 7.32 (1H), 5.65 (1H), 5.37 (1H), 3.16 (2H), 2.59 (1H), 2.57 - 2.49 (2H), 2.34 (3H), 1.81 - 1.62 (3H), 1.62 - 1.48 (6H).
121 N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 525.2 ([M+ H] +)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD, formic acid salt) δ:8.48 (1H), 8.01 (1H), 7.47 (2H), 7.23 (1H), 6.14 (1H), 5.66 (1H), 5.36 (1H), 3.33 (2H), 2.90 (2H), 2.57 (1H), 2.53 (3H), 1.98 (3H), 1.79 (2H), 1.54 (3H), 1.46 (2H), 1.33 (2H).
122 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 533.3 ([M+ H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.75 (1H), 8.08 (1H), 8.02 (1H), 7.61 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.40 (1H), 5.32 - 5.21 (1H), 5.09 (1H), 3.81 (1H), 3.74 (1H), 3.00 (2H), 2.47 (1H), 2.27 (2H), 2.19 (3H), 1.99 (1H), 1.76 - 1.68 (1H), 1.68 - 1.59 (2H), 1.49 (3H), 1.48 (2H), 1.26 (3H), 1.24 (3H).   
123 1-(4,4-二氟環己基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 539.5 ([M+ H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.81 (1H), 7.97 (1H), 7.91 (1H), 7.60 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.41 (1H), 5.27 (1H), 4.75 (1H), 3.00 (2H), 2.46 (1H), 2.30 - 2.24 (2H), 2.19 (3H), 2.14 (3H), 2.08 - 1.96 (3H), 1.89 - 1.78 (2H), 1.54 - 1.43 (5H).
124 及125 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 124 ：MS觀測值(ESI+) 539.4 ([M+ H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.80 (1H), 8.06 - 7.97 (2H), 7.60 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.35 - 5.21 (1H), 5.18 (1H), 3.80 (1H), 2.55 (1H), 2.37 - 2.23 (5H), 2.18 (3H), 1.78 - 1.66 (2H), 1.64 - 1.51 (2H), 1.48 (3H), 1.36 - 1.21 (4H). 實例 125 ：MS觀測值(ESI+) 539.4 ([M+ H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (1H), 8.15 (1H), 7.97 (1H), 7.61 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.33 - 5.24 (1H), 5.23 (1H), 3.62 - 3.48 (1H), 2.43 (4H), 2.25 - 2.16 (2H), 2.15 - 2.00 (5H), 1.47 (3H), 1.37 - 1.23 (4H), 1.22 - 1.05 (2H).
126 及127 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-4-(((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 126 ：MS觀測值(ESI+) 571.3 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：iPrOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.2 min    實 例 127 ：MS觀測值(ESI+) 571.3 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：iPrOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=4.3 min
128 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 523.3 ([M+ H] +)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.11 (1H), 7.57 (1H), 7.50 (1H), 7.28 (1H), 6.99 (1H), 5.73 (1H), 5.37 (1H), 5.20 - 4.95 (2H), 4.24 (1H), 4.00 (1H), 3.54 (1H), 3.39 (1H), 3.20 (2H), 2.64 (2H), 2.59 (1H), 2.39 (3H), 2.28 - 2.18 (1H), 1.95 (1H), 1.68 (2H), 1.56 (3H).
129 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((3R,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 523.3 ([M+ H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (1H), 8.25 (1H), 8.06 (1H), 7.64 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.41 (1H), 5.27 (1H), 5.23 - 4.95 (2H), 4.22 (1H), 3.96 (1H), 3.52 (1H), 3.38 (1H), 3.01 (2H), 2.47 (1H), 2.27 (2H), 2.20 (4H), 1.84 (1H), 1.53 - 1.44 (5H).
130 1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 529.3 ([M+ H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.84 (1H), 8.06 (1H), 7.95 (1H), 7.74 (1H), 7.67 (1H), 7.42 (1H), 6.24 (1H), 5.36 (1H), 5.28 (1H), 3.00 (2H), 2.48 (1H), 2.27 (2H), 2.20 (3H), 1.56-1.44 (5H), 1.41-1.21 (4H).
131 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丁基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 525.2 ([M+ H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.87 (1H), 8.16 (1H), 7.86 (1H), 7.75 (1H), 7.55 (2H), 7.28 (2H), 6.36 (1H), 5.34 (1H), 5.26 (1H), 3.00 (2H), 2.65 (4H), 2.29 (2H), 2.20 (3H), 1.97-1.79 (2H), 1.52 (2H), 1.47 (3H).
132 1-(雙環[2.2.1]庚-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 515.2 ([M+ H] +)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.96 (1H), 7.55 - 7.48 (2H), 7.28 (1H), 6.99 (1H), 5.66 (1H), 5.33 (1H), 3.17 (2H), 2.61 - 2.51 (5H), 2.36 (3H), 2.31 (1H), 2.07 (2H), 1.93 - 1.82 (2H), 1.74 - 1.60 (4H), 1.58 - 1.47 (5H).
133 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1s,3S)-3-(二甲胺基)環丁基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 489.4 ([M+ H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.83 (1H), 7.78 (1H), 7.74 (1H), 7.61 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.22 (1H), 5.28 (1H), 5.00 (1H), 3.46 (1H), 2.61 (1H), 2.52 (1H), 2.47 (1H), 2.38 (1H), 2.28 (6H), 1.99 (6H), 1.48 (5H).
134 及135 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 134MS觀測值(ESI+) 515.4 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.2 min 實 例 135MS觀測值(ESI+) 515.4 ([M+H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.6 min
136 及137 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 136MS觀測值(ESI+) 533.4 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.0 min 實 例 137 ：MS觀測值(ESI+) 533.4 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.0 min
138 及139 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 138 ：MS觀測值(ESI+) 557.3 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.0 min 實 例 139 ：MS觀測值(ESI+) 557.3 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.5 min
140 及141 1-環丙基-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-環丙基-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 140 ：MS觀測值(ESI+) 489.4 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.4 min 實 例 141 ：MS觀測值(ESI+) 489.4 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.8 min
142 及143 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 142 ：MS觀測值(ESI+) 525.5 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH/iPrOH (1:1) (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.5 min 實 例 143 ：MS觀測值(ESI+) 525.5 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH/iPrOH (1:1) (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.8 min   
144 及145 1-((S)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-((R)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 144 ：MS觀測值(ESI+) 528.8 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.1 min 實 例 145 ：MS觀測值(ESI+) 528.7 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.9 min
146 及147 1-((S)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-((R)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 146 ：MS觀測值(ESI+) 517.8 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.7 min 實 例 147 ：MS觀測值(ESI+) 517.8 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.0 min   
148 及149 1-((S)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-((R)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 148 ：MS觀測值(ESI+) 525.0 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：Regis (R,R)-Whelk-O1，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.0 min 實 例 149 ：MS觀測值(ESI+) 525.0 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：Regis (R,R)-Whelk-O1，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.5 min
150 1-環丁基-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+) 475.6 ([M+ H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.82 (1H), 8.08 (1H), 7.84 (1H), 7.63 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.35 (1H), 5.28 (1H), 4.95 (1H), 3.00 (2H), 2.46 (1H), 2.38 (2H), 2.32 - 2.24 (4H), 2.20 (3H), 1.82 - 1.72 (2H), 1.50 (5H).
151 及152 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-((R)-3-甲基四氫呋喃-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 151 ：MS觀測值(ESI+) 505.5 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.3 min    實 例 152 ：MS觀測值(ESI+) 505.5 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.1 min
153 及154 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3S,4R)-3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3R,4S)-3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例 153 ：MS觀測值(ESI+) 543.3 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK IG-3 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.1 min 實 例 154 ：MS觀測值(ESI+) 543.3 ([M+ H] +)。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.7 min
實 例 155 ：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-4-(((R)-啶-3-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例155係根據實例89步驟A-E中所述之類似程序，在步驟C中使用(R)-啶-3-胺替代(1R,5S,6s)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯來合成。MS觀測值(ESI+) 501.5 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.84 (1H), 8.08 (1H), 7.75 (1H), 7.61 (1H), 7.53 (1H), 7.36 (1H), 7.22 (1H), 5.36 - 5.24 (1H), 5.06 (1H), 3.40 (1H), 3.20 (1H), 2.67 (4H), 2.61 (1H), 2.33 (1H), 2.29 (6H), 2.24 (1H), 1.83 (1H), 1.63 - 1.53 (2H), 1.47 (3H), 1.35 (1H)。 實 例 156 ：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-4-(((S)-啶-3-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例156係根據實例89步驟A-E中所述之類似程序，在步驟C中使用(S)-啶-3-胺替代(1R,5S,6s)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯來合成。MS觀測值(ESI+) 501.5 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.85 (1H), 8.07 (1H), 7.75 (1H), 7.61 (1H), 7.53 (1H), 7.36 (1H), 7.21 (1H), 5.30 (1H), 5.07 (1H), 3.46 - 3.37 (1H), 3.27 - 3.19 (1H), 2.67 (5H), 2.34 - 2.27 (7H), 1.83 (1H), 1.57 (2H), 1.48 (4H), 1.35 (1H)。 實 例 157 ：(R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-4-(哌啶-4-基硫基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： (R)-4-((5-((1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-2- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 硫基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁 酯
向(R)-4-氯-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(300 mg，0.68 mmol)及4-硫基哌啶-1-甲酸三級丁酯(442 mg，2.03 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (263 mg，2.03 mmol)。將混合物在120℃下攪拌16小時。混合物用水淬滅且用DCM (3×80 mL)萃取。合併之有機層用水(3×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用0%至10% MeOH/DCM溶離)純化，得到標題化合物(377 mg，89%產率)。MS觀測值(ESI+) 624.3 ([M+H] +)。 步驟 B ： (R)-N-(1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 側氧基 -4-( 哌啶 -4- 基硫基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
向(R)-4-((5-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2-二氫吡啶-4-基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(377 mg，0.60 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。真空移除溶劑。將20 mL飽和NaHCO 3水溶液添加至混合物中且攪拌5分鐘。接著用DCM (3×50 mL)萃取水溶液。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (ACN/水/0.08% NH 4HCO 3)純化，得到標題化合物(55.2 mg，17%產率)。MS觀測值(ESI+) 524.3 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ :8.76 (1H), 7.85 (1H), 7.72 (1H), 7.58 (1H), 7.42 (1H), 6.24 (1H), 5.25 (1H), 4.82 (1H), 4.01 (2H), 3.48 (2H), 3.42 - 3.31 (2H), 2.89 (2H), 2.58 (2H), 2.46 (3H), 2.00 (2H), 1.85 (2H), 1.71 (2H), 1.42 (3H), 1.33 (m, 2H)。 實例 158 及 159 ：N-((S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 158)及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 159) (未指定非對映異構體 ) 步驟 A ： 3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯甲 醛
向1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-苯(1.0 g，4.44 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M於己烷中，1.9 mL)。在-78℃下攪拌混合物0.5小時，接著添加DMF (944 mg，12.92 mmol，1 mL)。將反應物在室溫下攪拌1小時。藉由飽和NH 4Cl淬滅反應混合物且用EtOAc (3×10 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥。在真空中移除溶劑且藉由急驟管柱層析(用0-2% EA/PE溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(248 mg，32%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ10.26 (1H), 8.05 (1H), 7.97 (1H), 7.54 (1H), 7.32 (1H)。 步驟 B ： N-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟 亞苄 基 )-2- 甲基丙 烷 -2- 亞 磺 醯 胺
向3-(二氟甲基)-2-氟-苯甲醛(228 mg，1.31 mmol)於DCM (13 mL)中之溶液中添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(190 mg，1.57 mmol)及Ti(OEt) 4(140 μL)。在室溫下攪拌反應物16小時。在真空中移除溶劑且藉由急驟管柱層析(用0-10% EA/PE溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(320 mg，88%產率)。MS觀測值(ESI+) 278.2 [(M+H) +] 步驟 C ： N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-2,2- 二氟 -2-( 苯基磺 醯 基 ) 乙基 )-2- 甲基丙 烷 -2- 亞 磺 醯 胺
向N-(3-(二氟甲基)-2-氟亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(300 mg，1.08 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加二氟甲基磺醯基苯(208 mg，1.08 mmol，157 μL)及LiHMDS (1.0 M於THF中，1.4 mL)。在-78℃下攪拌反應物1小時。藉由NH 4Cl (2 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (3×10 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥。混合物經過濾且濃縮，且藉由急驟管柱層析(用15% EA/PE溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(430 mg，84%產率)。MS觀測值(ESI+) 470.2 [(M+H) +] 步驟 D ： N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-2,2- 二氟乙基 )-2- 甲基丙 烷 -2- 亞 磺 醯 胺
向N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2-二氟-2-(苯基磺醯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(430 mg，0.92 mmol)於DMF (4 mL)及水(1 mL)中之溶液中HOAc (1.1 g，18.32 mmol)、NaOAc (1.5 g，18.32 mmol)及Mg (445 mg，18.32 mmol)。在45℃下攪拌反應物1小時。藉由NH 4Cl (2 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (3×10 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空移除溶劑且藉由急驟管柱層析(用0-10% EA/PE溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(340 mg，83%純度)。此物質不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 330.1 [(M+H) +] 步驟 E ： 1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-2,2- 二氟乙 -1- 銨氯化物
向N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(320 mg，83%純度，來自步驟D)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4M，2 mL)。反應物在室溫下攪拌1小時。真空移除溶劑，得到標題化合物(243 mg，粗物質)。此物質不經進一步純化即使用。游離鹼之MS觀測值(ESI+) 226.0 [(M+H) +] 步驟 F ： (1R,5S,6s)-6-((5-((1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-2,2- 二氟乙基 ) 胺甲 醯 基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-2- 側 氧基 -1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 烷 -3- 甲酸 三級丁酯
向粗1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-銨氯化物(195 mg)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (283 mg，0.74 mmol)、4-(((1R,5S)-3-(三級丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(211 mg，0.5 mmol)及DIPEA (192 mg，1.49 mmol)。反應物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥。真空移除溶劑且藉由急驟管柱層析(用0-5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(207 mg)。MS觀測值(ESI+) 633.7 [(M+H) +] 步驟 G ： 4-(((1R,5S,6s)-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-2,2- 二氟乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
向(1R,5S,6s)-6-((5-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)胺甲醯基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(207 mg，0.32 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。將反應物在室溫下攪拌0.5小時。真空濃縮混合物，且殘餘物用NH 3/MeOH (7 M，2 mL)中和。在真空中移除溶劑，得到粗標題化合物(224 mg，粗物質)，其不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+) 533.8 [(M+H) +] 步驟 H ： N-((S)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-2,2- 二氟乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺及 N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-2,2- 二氟乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 158 及 159 ，未指定非 對 映異構體 )
向粗4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(178 mg)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(100 mg)。攪拌混合物30分鐘，接著添加氰基硼氫化鈉(84 mg，1.33 mmol)。在40℃下攪拌反應物1小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用9% MeOH/DCM溶離)，接著藉由C18矽膠管柱層析(20% MeCN/H 2O)純化，得到外消旋標題化合物(88.9 mg)。此物質藉由對掌性SFC (管柱：Daicel AS (25*250 mm，10μ m)移動相：CO 2/EtOH[0.5% NH 3(7M於MeOH中)]=90/10)進一步純化，得到標題化合物。
實例158：MS觀測值(ESI+) 547.5 [(M+H) +]。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.7 min。
實例159：MS觀測值(ESI+) 547.5 [(M+H) +]。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.2 min。 實 例 160：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： (1R,5S,6s)-6-((1-( 雙 環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2- 側 氧基 -5-(((R)-1-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 烷 -3- 甲酸三級丁 酯
向1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-(三級丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(100 mg，0.25 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (97 mg，0.75 mmol)及HATU (123 mg，0.32 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，接著添加(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙胺(61 mg，0.32 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且用水(30 mL×3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用5%至10% MeOH/DCM溶離)純化，得到標題化合物(120 mg，84%產率)。MS觀測值(ESI+) 573.5 [(M+H) +]。 步驟 B ： (1R,5S,6s)-6-((1-( 雙 環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2- 側 氧基 -5-(((R)-1-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -3- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸 鹽
在室溫下向(1R,5S,6s)-6-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-側氧基-5-(((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(120 mg，0.21 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將混合物攪拌1小時。將反應物濃縮至乾燥，得到標題化合物(120 mg，粗物質)。MS觀測值(ESI+) 473.5 [(M+H) +]。 步驟 C ： 1-( 雙 環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -N-((R)-1-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 160)
在室溫下向(1R,5S,6s)-6-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-側氧基-5-(((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-鎓2,2,2-三氟乙酸鹽(120 mg，粗物質)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(92 mg)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。向混合物中添加氰基硼氫化鈉(64 mg，1.02 mmol)且在室溫下攪拌反應物16小時。用水20 mL)淬滅反應物且攪拌30分鐘。用DCM (30 mL×3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物首先藉由矽膠層析(用15%至20% MeOH/DCM溶離)純化，接著藉由製備型HPLC (ACN/水/0.1% FA)純化，得到標題化合物(58 mg)。MS觀測值(ESI+) 487.3 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4 ) δ: 7.76 (1H), 7.66 - 7.59 (2H), 7.54 (2H), 5.63 (1H), 5.16 (1H), 3.20 (2H), 2.64 (3H), 2.57 (1H), 2.39 (3H), 2.38 (6H), 1.67 (2H), 1.54 (3H)。 實 例 161：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-N-((R)-1-(3-(五氟-l6-硫烷基)苯基)乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A-B ： (R)-2- 甲基 -N-(1-(3-( 五氟 -l6- 硫基 ) 苯基 ) 亞 乙基 ) 丙 烷 -2- 亞 磺 醯 胺
向(3-溴苯基)五氟-l6-硫烷(10 g，35.32 mmol)於二㗁烷(13 mL)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(16 g，42.40 mmol)、三乙胺(11 g，106 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(2.48 g，3.54 mmol)。在90℃下攪拌混合物16小時，接著向混合物中添加氟化鉀(飽和水溶液)且將混合物在室溫下攪拌1小時。用DCM (50 mL×3)萃取混合物，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。向殘餘物中添加1,4-二㗁烷(20 mL)及HCl (40 mL，4 M於二㗁烷中)，且在室溫下攪拌混合物6小時。將混合物用水稀釋且用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物，其不經進一步純化或分析即使用。
將前述殘餘物溶解於THF (30 mL)中。向混合物中添加鈦酸四乙酯(22 g，97.48 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6 g，48.74 mmol)。將混合物在70℃下攪拌16小時，接著用水(100 mL)淬滅混合物。過濾懸浮液且用DCM (20% MeOH)洗滌固體。濾液經濃縮，藉由矽膠層析(用10%至20% EtOAc/PE溶離)純化，得到標題化合物(9.8 g，86%總產率)。MS觀測值(ESI+) 350.1 [(M+H) +]。 步驟 C ： (R)-2- 甲基 -N-((R)-1-(3-( 五氟 -l6- 硫基 ) 苯基 ) 乙基 ) 丙 烷 -2- 亞 磺 醯 胺
在-20℃下向(R)-2-甲基-N-(1-(3-(五氟-l6-硫基)苯基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(9.8 g，28.05 mmol)於THF (25 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(3.18 g，84.15 mmol)。將混合物在-20℃下攪拌5小時，此時將混合物用水淬滅且用DCM (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用30-40% EtOAc/PE溶離)純化，得到標題化合物(2.0 g，20%產率)。MS觀測值(ESI+) 352.2 [(M+H) +]。 步驟 D ： (R)-1-(3-( 五氟 -l6- 硫基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺 鹽 酸 鹽
將(R)-2-甲基-N-((R)-1-(3-(五氟-l6-硫基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(1.7 g，4.84 mmol)溶解於HCl (2 M於二㗁烷中，5 mL)中。在室溫下攪拌混合物6小時且濃縮溶液。將殘餘物懸浮於甲基三級丁基醚中且過濾固體且收集，得到標題化合物(1.3 g，94%產率)，其不經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.79 (3H), 8.16 (1H), 7.91 (2H), 7.69 (1H), 4.57 (1H), 1.55 (3H)。 步驟 E ： (1R,5S,6s)-6-((1-( 雙 環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2- 側 氧基 -5-(((R)-1-(3-( 五氟 -l6- 硫 烷 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 烷 -3- 甲酸 三級丁酯
向1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-(三級丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(163 mg，0.4 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (157 mg，1.22 mmol)及HATU (201 mg，0.53 mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，接著添加(R)-1-(3-(五氟-l6-硫基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(150 mg，0.53 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，此時添加DCM (60 mL)。用水(60 mL×3)洗滌混合物，且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用5%至10% MeOH/DCM溶離)純化，得到標題化合物(223 mg，87%產率)。MS觀測值(ESI+) 631.4 [(M+H) +]。 步驟 F-G ： 1-( 雙 環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -N-((R)-1-(3-( 五氟 -l6- 硫 烷 基 ) 苯基 ) 乙基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 161 )
步驟F-G係根據針對實例160步驟B-C所描述之類似程序進行，得到標題化合物。MS觀測值(ESI+) 545.3 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.17 (1H), 7.89 (1H), 7.83 (1H), 7.77 (1H), 7.69 (2H), 7.58 (1H), 5.29 (1H), 5.12 (1H), 3.32 (2H), 3.02 (1H), 2.61 (1H), 2.53 (2H), 2.30 (6H), 2.25 (3H), 1.50 (5H)。 實 例 162：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(五氟-l6-硫烷基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A-C ： (R)-N-(1-(2- 氟 -3-( 五氟 -l6- 硫 烷 基 ) 苯基 ) 亞 乙基 )-2- 甲基丙 烷 -2- 亞 磺 醯 胺
在0℃下向五氟-(2-氟苯基)-硫烷(500 mg，2.25 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰錯合物(1 M於THF中，4.50 mmol，4.50 mL)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。接著在0℃下將含分子碘(1.14 g，4.50 mmol)之THF (10 mL)逐滴添加至混合物中。接著將混合物升溫至室溫。1小時後，將飽和硫代硫酸鈉水溶液添加至反應物中且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，得到五氟(2-氟-3-碘苯基)-l6-硫烷(500 mg，粗物質)，其不經進一步純化即使用。粗物質 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.22 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.27 (m, 1H)。
向前述殘餘物於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(623 mg，1.72 mmol)、三乙胺(436 mg，4.31 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (202 mg，0.29 mmol)。將反應物在100℃下攪拌16小時。向混合物中添加5 mL KF (飽和水溶液)且在室溫下攪拌1小時。用DCM (3×30 mL)萃取混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用5 mL HCl (2 M於二㗁烷中)處理混合物。將反應物在室溫下攪拌1小時。混合物用NaHCO 3(水溶液)中和且用DCM (3*30 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥。濃縮殘餘物，得到粗1-(2-氟-3-(五氟-l6-硫基)苯基)乙-1-酮，其不經進一步純化或分析即使用。
將前述粗殘餘物溶解於THF (10 mL)中，向其中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(206 mg，1.70 mmol)及乙醇鈦(777 mg，3.41 mmol)。在80℃下攪拌混合物16小時。將混合物倒入冷水(10 mL)中，過濾且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用20%-30% EtOAc/PE溶離)純化，得到標題化合物(160 mg)。MS觀測值(ESI+) 368.2 [(M+H) +]。 步驟 D ： (R)-N-((R)-1-(2- 氟 -3-( 五氟 -l6- 硫 烷 基 ) 苯基 ) 乙基 )-2- 甲基丙 烷 -2- 亞 磺 醯 胺
在0℃下向(R)-N-(1-(2-氟-3-(五氟-l6-硫基)苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(160 mg，0.44 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(25 mg，1.5當量)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。將冷水倒入混合物中且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用50-60% EtOAc/PE溶離)純化，得到標題化合物(60 mg，37%產率)。MS觀測值(ESI+) 370.2 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 7.90 (2H), 7.45 (1H), 5.93 (1H), 4.72 (1H), 1.43 (3H), 1.10 (9H)。 步驟 E ： (R)-1-(2- 氟 -3-( 五氟 -l6- 硫 烷 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺 鹽 酸 鹽
在室溫下向(R)-N-((R)-1-(2-氟-3-(五氟-l6-硫基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(60 mg，162.43 μmol，1.0當量)於二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加HCl (4 M於二㗁烷中，4 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，得到標題化合物(45 mg，粗物質)。MS觀測值(ESI+) 266.1 [(M+H) +]。 步驟 F ： (1R,5S,6s)-6-((1-( 雙 環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-5-(((R)-1-(2- 氟 -3-( 五氟 -l6- 硫基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-2- 側 氧基 -1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 )-3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 烷 -3- 甲酸 三級丁酯
向1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-(三級丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(66  mg，0.16 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (58 mg，0.45 mmol)及HATU (74 mg，0.19 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，接著添加(R)-1-(2-氟-3-(五氟-l6-硫烷基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(45 mg，0.15 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且用水(30 mL×3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用60-70% EtOAc/PE溶離)純化，得到標題化合物(70 mg，73%產率)。MS觀測值(ESI+) 649.2 [(M+H) +]。 步驟 G-H: 1-( 雙 環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-N-((R)-1-(2- 氟 -3-( 五氟 -l6- 硫 烷 基 ) 苯基 ) 乙基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實 例 162 ) ：
步驟G-H係根據針對實例160步驟B-C所描述之類似程序進行，得到標題化合物。MS觀測值(ESI+) 563.2 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.87 (1H), 7.89 (1H), 7.77 - 7.72 (2H), 7.67 (1H), 7.44 (1H), 5.29 (1H), 5.25 (1H), 3.00 (2H), 2.62 (1H), 2.46 (1H), 2.32 (2H), 2.29 (6H), 2.21 (3H), 1.54 - 1.45 (5H)。 實 例 163：1-環丁基-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-N-((R)-1-(3-(五氟-l6-硫烷基)苯基)乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例163係根據實例161中描述之類似程序合成。MS觀測值(ESI+) 533.2 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.82 (1H), 8.03 (1H), 7.88 - 7.84 (1H), 7.81 - 7.73 (2H), 7.67 (1H), 7.69 (1H), 5.36 (1H), 5.14 (1H), 5.04 - 4.92 (1H), 3.01 (dd, J= 9.0, 3.6 Hz, 2H), 2.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 5H)。 實 例 164：(R)-1-環丁基-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-N-(1-(3-(五氟-l6-硫烷基)苯基)乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例164係根據實例161中描述之類似程序合成。MS觀測值(ESI+) 535.4 [(M+H) +]。 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (1H), 8.03 (1H), 7.88 (1H), 7.80 (2H), 7.69 (1H), 7.60 (1H), 5.25 - 5.13 (2H), 4.95 (1H), 3.23 (1H), 2.52 (2H), 2.37 - 2.21 (4H), 2.11 (5H), 1.90 - 1.67 (4H), 1.51 (3H), 1.44 - 1.23 (2H)。 實例 165 及 166：(R)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 165)及(S)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 ( 實 例 166)(未指定立體異構體) 步驟 A ： 1-(2- 氟 -4- 甲氧基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙 -1- 酮
將1-溴-2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(2 g，7.33 mmol，根據US20140275179A1中所述之方案製備)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(3.97 g，10.99 mmol)溶解於二㗁烷(20 mL)中。將Pd(PPh 3) 2Cl 2(660.02 mg，732.54 μmol，0.1當量)及NEt 3(741.26 mg，7.33 mmol)添加至混合物中且在100℃下攪拌2小時。殘餘物用水(100 mL)稀釋，接著用HCl (1M)調節至pH約5。接著用EtOAc (3×100 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(用1:9 EA/PE溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(1.2 g，4.47 mmol，61%產率)。MS觀測值(ESI+): 237.0 [M+H] + 步驟 B ： N-(1-(2- 氟 -4- 甲氧基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-2- 甲基丙 烷 -2- 亞 磺 醯 胺
將1-(2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(200 mg，0.85 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(154.6 mg，1.28 mmol)溶解於THF (5 mL)中。將Ti(OEt) 4(819.4 mg，3.59 mmol，4.0當量)添加至混合物中且在80℃下攪拌3小時。冷卻至0℃後，將LiBH 4(48.22 mg，1.28 mmol)及MeOH (0.5 mL)添加至混合物中且在0℃下攪拌1小時。用水(30 mL)淬滅反應物。接著用EtOAc (3×100 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，得到標題化合物(150 mg，49%產率)。MS觀測值(ESI+): 342.0 [M+H] + 步驟 C ： 1-(2- 氟 -4- 甲氧基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺 鹽 酸 鹽
將N-(1-(2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.2 g，3.52 mmol)溶解於DCM (20 mL)中。將HCl (2 mL，8 mmol，4 M於二㗁烷中)添加至混合物中且在20℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物且用EtOAc洗滌固體，得到標題化合物(588.2 mg，60%產率)。MS觀測值(ESI+): 237.95 [M+H] +。 步驟 D ： (R)-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-N-(1-(2- 氟 -4- 甲氧基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺及 (S)-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-N-(1-(2- 氟 -4- 甲氧基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 165 及 166 ，未指定立體異構體 )
將1-[1-(二氟甲基)環丙基]-4-[(1-甲基-4-哌啶基)胺基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸(276 mg)及HATU (234 mg，0.61 mmol)溶解於DMF (10 mL)中。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。接著添加DIPEA (106 mg，0.82 mmol)及1-(2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(123 mg，0.45 mmol)。在此溫度下攪拌混合物1.5小時。將混合物倒入水(100 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析(用0-25% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，獲得標題化合物(138 mg，60%產率)。MS觀測值(ESI+): 561.3 [M+H] +。
立體異構混合物係藉由SFC (Daicel AD (25*250 mm，10 μm), CO 2/EtOH[0.5%NH 3(7M於MeOH中)]=85/15)純化。
實例165：MS觀測值(ESI+): 561.2 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.9 min
實例166：MS觀測值(ESI+): 561.2 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.3 min 實例 167 及 168：(R)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 167)及(S)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 168) (未指定立體異構體)
實例167及168係根據實例165及166步驟D中所描述之類似程序，使用市售1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽合成。
實例167：MS觀測值(ESI+): 531.3 [M+H]+。分析型對掌性UPCC：(管柱：(R,R)Whelk-O1 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：IPA (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.0 min
實例168：MS觀測值(ESI+): 531.3 [M+H]+。分析型對掌性UPCC：(管柱：(R,R)Whelk-O1 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：IPA (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.8 min 實 例 169：N-(1-(4-環丙基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例169係根據實例165及166步驟B-D中描述之類似程序，以已知化合物1-(4-環丙基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(如WO2016031833中所描述來製備)為起始物質來合成。MS觀測值(ESI +): 553.5 [(M+H) +] 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.16 (1H), 8.80 (1H), 8.05 (2H), 7.60 (1H), 7.51 (1H), 7.14 (1H), 6.20 (1H), 5.37 (1H), 5.18 - 5.01 (1H), 3.41 (2H), 3.03 (2H), 2.79 (3H), 2.20 - 2.01 (3H), 1.90 (1H), 1.60 - 1.39 (5H), 1.38 - 1.21 (4H), 1.01 (2H), 0.75 (2H)。 實 例 170：N-(1-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例170係根據實例165及166步驟B-D中所描述之類似程序，使用市售1-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮來合成。MS觀測值(ESI +): 547.3 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.88 (1H), 8.11 (1H), 7.97 (1H), 7.78 (2H), 7.58 (1H), 6.25 (1H), 5.41 (1H), 5.22 (1H), 3.21 (1H), 2.63 - 2.53 (2H), 2.12 (3H), 2.10 - 1.98 (2H), 1.89 - 1.72 (2H), 1.47 (3H), 1.40 - 1.23 (6H)。 實例 171 及 172 ：(R)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 171)及(S)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 172) (未指定立體化學) 步驟 A ： 1-(2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡 啶 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
向1-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙-1-酮(2.5 g，11.18 mmol)、甲基酸(2.01 g，33.55 mmol)及K 2CO 3(4.64 g，33.55 mmol)於二㗁烷(50 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(1.29 g，1.12 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，接著將混合物用水(100 mL)淬滅反應且用飽和NH 4Cl調節至pH 6~7。用DCM (3×100 mL)萃取混合物。合併有機相，藉由Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(0-30% EA/PE)純化，得到1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙-1-酮(1.5 g，66%產率)。MS觀測值(ESI +): 203.90 [M+H] +。 步驟 B-D ： (R)-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-N-(1-(2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡 啶 -4- 基 ) 乙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺及 (S)-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-N-(1-(2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡 啶 -4- 基 ) 乙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 171 及 172 )
步驟B-D係經由實例165及166中所描述之類似程序進行。
實例171：MS觀測值(ESI+): 528.3 [M+H]+。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.8 min
實例172：MS觀測值(ESI+): 528.3 [M+H]+。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.0 min 實 例 173：1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例173係根據實例165及166步驟B-D中描述之類似程序合成。MS觀測值(ESI +): 543.3 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 8.72 (1H), 8.05 (1H), 7.96 (1H), 7.60 (2H), 7.25 (1H), 6.21 (1H), 5.22 (1H), 5.09 (1H), 3.87 (3H), 3.24 (1H), 2.53 (2H), 2.13 (3H), 2.08 (2H), 1.80 (2H), 1.46 (3H), 1.41 - 1.24 (6H)。 實例 174 及 175：N-((R)-1-(3-(二氟(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 174)及N-((S)-1-(3-(二氟(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 175) (未指定立體異構體) 步驟 A ： N- 甲氧基 -N- 甲基 異菸鹼醯胺
在0℃下向異菸鹼酸(30 g，243.69 mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(26.15 g，268.05 mmol)於DCM (500 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加HATU (101.92 g，268.05 mmol)及DIPEA (94.48 g，731.06 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水(500 mL)淬滅反應物。所得混合物用CHCl 3/i-PrOH (3/1，3×500 mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EA/PE)純化殘餘物，得到標題化合物(30 g，74%產率)。MS觀測值(ESI +): 167.10 [M+H] +。 步驟 B ： (3- 溴 -2- 氟苯基 ) ( 吡 啶 -4- 基 ) 甲 酮
在-78℃下在N 2氛圍下向1,3-二溴-2-氟-苯(38.20 g，150.44 mmol，1.0當量)於THF (1000 mL)中之攪拌溶液中添加正丁基鋰(60.2 mL, 150.44 mmol，2.5 M於THF中)。在-78℃下攪拌所得溶液15 min，且接著在-78℃下在N 2氛圍下逐滴添加含N-甲氧基-N-甲基異菸鹼醯胺(25 g，150.44 mmol)之THF。在-78℃下攪拌所得溶液30分鐘。用水(500 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×1000 mL)萃取所得混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-30% EA/PE)純化殘餘物，得到標題化合物(25 g，59%產率)。MS觀測值(ESI +): 279.85, 281.85 [M+H] + 步驟 C ： 4-((3- 溴 -2- 氟苯基 ) 二氟甲基 ) 吡 啶
在0℃下在N 2氛圍下向(3-溴-2-氟-苯基)-(4-吡啶基)甲酮(25 g，89.26 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加DAST (122.00 g，756.87 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物48小時。將所得混合物緩慢倒入冰水(500 mL)中。用NaHCO 3將溶液之pH調節至6~7。用乙酸乙酯(3×1000 mL)萃取所得混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-30% EA/PE)純化，得到標題化合物(16 g，59%產率)。MS觀測值(ESI +): 301.85, 303.85 [M+H] + 步驟 D-F ： 1-(3-( 二氟 ( 吡 啶 -4- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙 -1- 胺 鹽 酸 鹽
步驟D-F係經由如實例165及166步驟A-C中所描述之類似程序，以4-((3-溴-2-氟苯基)二氟甲基)吡啶為起始物質進行。MS觀測值(ESI +): 267.15 [M+H] + 步驟 G-I ： N-((R)-1-(3-( 二氟 ( 吡 啶 -4- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺及 N-((S)-1-(3-( 二氟 ( 吡 啶 -4- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 實例 174 及 175 ， 未指定對映異構體 )
步驟G-I係經由實例160步驟A-C中所描述之類似程序，以1-(3-(二氟(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽為起始物質來進行。外消旋混合物係藉由SFC Regis (R,R)Whelk-O1 (25*250mm，10 μm), CO 2/EtOH [0.5%NH 3(7M於MeOH中)] = 70/30純化，得到標題化合物。
實例174：MS觀測值(ESI+)：588.4 [M+H]+。分析型對掌性UPCC：(管柱：Regis (R,R)Whelk-O1 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.6 min
實例175：MS觀測值(ESI+)：588.2 [M+H]+。分析型對掌性UPCC：(管柱：Regis (R,R)Whelk-O1 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.9 min 實 例 176：N-(1-(3-(二氟(㗁唑-4-基)甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： (3- 溴 -2- 氟苯基 ) ( 㗁 唑 -4- 基 ) 甲醇
將1,3-二溴-2-氟-苯(23.80 g，93.74 mmol)溶解於THF (1.5 mL)中。接著，在-78℃下將正丁基鋰(37.5 ml，93.74 mmol，2.5 M於THF中)添加至混合物中且攪拌2小時。在-78℃下將㗁唑-4-甲醛(7 g，72.11 mmol)添加至混合物中且在室溫下攪拌4小時。用H 2O淬滅反應物，且接著用EtOAc (2×150 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。粗產物藉由矽膠管柱層析(用1:3 EA/PE溶離)純化，得到標題化合物(5.5 g，26%產率)。MS觀測值(ESI+): 271.85, 273.85 [M+H] +。 步驟 B ： (3- 溴 -2- 氟苯基 ) ( 㗁 唑 -4- 基 ) 甲 酮
將(3-溴-2-氟-苯基)-㗁唑-4-基-甲醇(300 mg，1.10 mmol)溶解於DCM (50 ml)中。接著將戴斯-馬丁高碘烷(1.17 g，2.76 mmol)添加至混合物中且在20℃下攪拌24小時。用水(50 mL)淬滅反應物且接著用EtOAc (2×150 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(PE:EA=11%)純化，得到標題化合物(250 mg，71%產率)。MS觀測值(ESI+): 269.80, 271.80 [M+H] +。 步驟 C-H ： N-(1-(3-( 二氟 ( 㗁 唑 -4- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 - 3- 甲 醯 胺 ( 實 例 176)
實例176係根據實例174及175步驟C-I中描述之類似程序，以(3-溴-2-氟苯基) (㗁唑-4-基)甲酮為起始物質來合成。MS觀測值(ESI+): 578.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (1H), 8.58 (1H), 8.55 (1H), 8.02 (1H), 7.95 (1H), 7.62 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 6.23 (1H), 5.35 (1H), 5.24 (1H), 3.00 (2H), 2.48 (1H), 2.26 (2H), 2.19 (3H), 1.50 (2H), 1.44 (3H), 1.37 - 1.21 (4H)。 實例 177 及 178：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(2-氯-3-氰基苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 177)及1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((S)-1-(2-氯-3-氰基苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 178) (未指定立體異構體)
實例177及178係根據實例161中描述之類似程序，以3-溴-2-氯-苯甲腈為起始物質且使用外消旋三級丁基亞磺醯胺來合成。外消旋產物係藉由SFC (Regis (R,R)Whelk-O1 (25×250 mm，10 μm)，CO2/MeOH[0.2%NH3(7M於MeOH中)]=60/40純化，得到標題化合物。
實例177：MS觀測值(ESI+)：478.0 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：Regis (R,R)Whelk-O1 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.3 min
實例178：MS觀測值(ESI+)：478.0 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：Regis (R,R)Whelk-O1 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.4 min 實 例 179：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-氰基-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例179係根據實例161中描述之類似程序，以3-溴-2-氟-苯甲腈為起始物質來合成。MS觀測值(ESI+): 462.5 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.94 (1H), 7.91 - 7.80 (3H), 7.76 (1H), 7.48 (1H), 5.35 (1H), 5.28 (1H), 3.11 (2H), 2.68 (1H), 2.55 (2H), 2.45 (2H), 2.36 (6H), 2.32 (2H), 1.61 (2H), 1.53 (3H)。 實 例 180：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例180係根據實例161中描述之類似程序，以1-溴-2-氯-3-(二氟甲氧基)苯為起始物質來合成。MS觀測值(ESI+): 519.7, 521.7 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.88 (1H), 7.78 (1H), 7.70 (1H), 7.50 - 7.11 (4H), 5.32 (2H), 3.00 (2H), 2.63 (1H), 2.46 (1H), 2.31 (6H), 2.27 (2H), 2.20 (3H), 1.50 (2H), 1.43 (3H)。 實 例 181：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例181係根據實例160中描述之類似程序，以(R)-3-(1-胺乙基)-2-甲基苯甲腈為起始物質來合成。MS觀測值(ESI+): 458.3 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.84 (1H), 7.77 (1H), 7.73 (1H), 7.67 (2H), 7.41 (1H), 5.29 (1H), 5.18 (1H), 3.20 (2H), 2.70 (1H), 2.62 (1H), 2.54 (5H), 2.42 (2H), 2.29 (6H), 1.67 (2H), 1.41 (3H)。 實 例 182：(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將三氟甲磺酸(R)-5-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基酯(300 mg，0.55 mmol)、3-(胺基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-醇;鹽酸鹽(122.7 mg，0.82 mmol)及DIPEA (141 mg，1.09 mmol)於DMSO (3 mL)中之混合物密封於微波管中且加熱至90℃後維持3小時。混合物用水淬滅，且用EA (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由製備型TLC (100% EA)純化殘餘物，得到標題化合物(18.74 mg，7%產率)。MS觀測值(ESI +): 512.5 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.81 (1H), 8.00 (1H), 7.92 (1H), 7.61 (1H), 7.53 (1H), 7.36 (1H), 7.22 (1H), 6.40 - 6.07 (2H), 5.31 (1H), 5.16 (1H), 3.18 (2H), 1.66 (6H), 1.49 (3H), 1.32 (4H)。 實例 183 及 184：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(((S)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 183)及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(((R)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(實例184) (未指定非對映異構體)。 步驟 A ： 6,7- 二氫咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -8(5H)- 酮肟
將6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡啶-8-酮(110 mg，0.8 mmol)、羥胺鹽酸鹽(62 mg，0.88 mmol)及吡啶(192 mg，2.42 mmol)於乙醇(2 mL)中之混合物在70℃下攪拌16小時。在真空下濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠層析(0-15% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(80 mg，65%產率)。MS觀測值(ESI +): 152.2 [(M+H)+]。 步驟 B ： 5,6,7,8- 四 氫 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -8- 胺
向6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡啶-8-酮肟(80 mg，0.53 mmol)於EtOH (15 mL)中之混合物中添加Raney-Ni (500 mg濕式，0.53 mmol)。在H 2氛圍下在室溫下攪拌所得混合物2小時。過濾混合物且真空濃縮濾液，得到標題化合物(100 mg，粗物質)。MS觀測值(ESI +): 138.2 [M+H] + 步驟 C ： 1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-6- 側 氧基 -4-((5,6,7,8- 四 氫 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -8- 基 ) 胺基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
將1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(160 mg，0.41 mmol)、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8-胺(84 mg，0.61 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(158 mg，1.23 mmol)於DMSO (3 mL)中之混合物在90℃下攪拌3小時。混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(80 mL×3)洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(EA/PE=1:1)純化殘餘物，得到標題化合物(55 mg，35%產率)。MS觀測值(ESI +): 379.4 [M+H] + 步驟 D-E ： N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-6- 側 氧基 -4-(((S)-5,6,7,8- 四 氫 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -8- 基 ) 胺基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺及 N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-6- 側 氧基 -4-(((R)-5,6,7,8- 四 氫 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -8- 基 ) 胺基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 未指定非 對 映異構體 ) 。
以與實例49步驟D-E類似之方式合成。藉由SFC (Regis (R,R)Whelk-O1 (25*250mm，10um)，CO2/MeOH[0.2% NH3(7M於MeOH中)]=60/40)進一步純化非對映異構體，得到標題化合物。
實例183：MS觀測值(ESI+)：536.5 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：Regis (R,R)Whelk-O1 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.7 min
實例184：MS觀測值(ESI+)：536.4 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：Regis (R,R)Whelk-O1 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.5 min 實 例 185：(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例185係根據實例55中描述之類似程序合成。MS觀測值(ESI +): 517.2 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.84 (1H), 8.24 (1H), 8.06 (1H), 7.61 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.36 (1H), 5.30 (1H), 3.51 (1H), 3.45 (1H), 3.36 (2H), 3.08 (1H), 3.02 (1H), 2.27 (3H), 1.48 (3H), 1.35 (4H)。 實例 186 及 187 ：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((S)-4-氟啶-3-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 186)及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((R)-4-氟啶-3-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 187) 步驟 A ： 1-(2- 乙氧基 -2- 側 氧基乙基 )-4- 氟 哌啶 -4- 甲酸乙 酯
在室溫下將4-氟哌啶-1-鎓-4-甲酸乙酯;氯化物(2 g，9.45 mmol)及碳酸銫(9.2 g，28.35 mmol)溶解於THF (30 mL)中。添加2-溴乙酸乙酯(2.4 g，14.17 mmol，1.6 mL)。在70℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮溶劑。粗殘餘物藉由急驟層析管柱(用EA/PE (10-20%)溶離)純化，獲得標題化合物(2.4 g，97%產率)。MS觀測值(ESI +): 262.2 [(M+H) +]。 步驟 B ： 4- 氟 啶 -3- 酮
將1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-氟哌啶-4-甲酸乙酯(2.4 g，9.19 mmol)溶解於甲苯(50 mL)中且添加三級丁醇鉀(2.6 g，22.96 mmol)。在110℃下攪拌混合物5小時。冷卻混合物且藉由濃HCl (50 mL)萃取。將水性萃取物加熱至110℃後維持16小時以實現脫羧。將所獲得之溶液冷卻至室溫且鹼化至pH=13，且藉由CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(600 mg，45%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 3.38 (2H), 3.08 (4H), 2.17 - 2.00 (4H)。 步驟 C ： 4- 氟 啶 -3- 胺
將4-氟啶-3-酮(500 mg，3.49 mmol)溶解於氨(7 M於MeOH中，15 mL)中，且將混合物在70℃下攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫且添加Pd/C (424 mg，3.49 mmol)。在室溫下在H 2氛圍下攪拌反應溶液2小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。混合物用水稀釋且萃取至DCM中。有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得標題化合物(300 mg，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.38 - 3.28 (1H), 3.16 (1H), 3.10 - 2.96 (4H), 2.51 (1H), 2.20 (1H), 1.87 (1H), 1.69 - 1.53 (4H)。 步驟 D-F ： N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((S)-4- 氟 啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺及 N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((R)-4- 氟 啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
步驟D-F係根據實例49步驟C-E中所描述之類似程序合成。非對映異構混合物係藉由對掌性SFC純化：Daicel AD (25*250 mm, 10 um))，CO2/EtOH[0.5%NH3(7M於MeOH中)]=80/20，得到未指定標題化合物。
實例186：MS觀測值(ESI+): 543.4 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.2 min
實例187：MS觀測值(ESI+): 543.4 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.7 min 實 例 188 ：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例188係根據實例55中描述之類似程序合成。MS觀測值(ESI +): 513.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.76 (1H), 8.15 (1H), 7.98 (2H), 7.61 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.15 (1H), 6.23 (1H), 5.30 (1H), 5.20 (1H), 3.09 (1H), 2.99 (2H), 2.42 (1H), 2.22 (3H), 2.15 (1H), 1.85 (1H), 1.69- 1.57 (2H), 1.48 (4H), 1.34 (4H)。 實 例 189 ：(R)-4-((3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基)-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例189係根據實例89中描述之類似程序合成。MS觀測值(ESI +): 473.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.21 (1H), 8.24 (1H), 7.90 (1H), 7.70 (1H), 7.52 (1H), 7.36 (1H), 7.21 (1H), 5.34 - 5.23 (2H), 2.96 (2H), 2.61 (1H), 2.31 (6H), 1.97 (6H), 1.48 (3H)。 實 例 190 ： (R)-4-胺基-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 4- 胺基 -1-( 雙 環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲酯
將( R)- N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)菸鹼醯胺(200 mg，0.54 mmol)及氨(0.4 M於二㗁烷中，14 mL)之混合物在90℃下反應30小時。用水淬滅反應物。用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(用0-80% EtOAc/PE溶離)純化，得到標題化合物。MS觀測值(ESI +): 235.3 步驟 B ： 4- 胺基 -1-( 雙 環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸 鋰
在室溫下將4-胺基-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(110 mg，469.58 μmol)及氫氧化鋰(34 mg，1.41 mmol)之混合物在THF (5 mL)及H 2O (5 mL)之混合物中攪拌6小時。濃縮反應混合物，獲得粗標題化合物(150 mg，粗物質)，其不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI +): 221.3 步驟 C ： ( R)-4- 胺基 -1-( 雙 環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )- N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
在室溫下向4-胺基-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸鋰(130 mg，粗物質)、(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙胺；鹽酸鹽(169 mg，0.74 mmol)及DIPEA (223 mg，1.72 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (262 mg，0.69 mmol)。在室溫下攪拌溶液2小時。用水淬滅反應物。分離水層且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用0-10% MeOH/DCM溶離)，接著藉由製備型HPLC (移動相：ACN-H 2O (10 mm NH 4HCO 3)；梯度：40-55%)純化，得到標題化合物(184 mg)。MS觀測值(ESI +): 392.6 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.78 (1H), 7.71 (1H), 7.62 (1H), 7.53 (1H), 7.36 (1H), 7.22 (1H), 6.71 (2H), 5.29 (1H), 5.22 (1H), 2.61 (1H), 2.29 (6H), 1.47 (3H)。 實 例 191：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-(1-(羥甲基)環丙基)乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例191係根據實例49中描述之類似程序合成。MS觀測值(ESI +): 514.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.76 (1H), 8.08 (1H), 7.99 (1H), 7.61 (1H), 7.53 (1H), 7.36 (1H), 7.22 (1H), 6.24 (1H), 5.30 (1H), 5.23 (1H), 4.70 (1H), 3.48 - 3.35 (2H), 3.17 (1H), 1.48 (3H), 1.34 (4H), 1.07 (3H), 0.38 - 0.24 (4H)。
以下實例可根據針對實例49或實例92-154所描述之類似方法使用已知或商業試劑之適當試劑取代來合成：
實 例 編 號 化合物 結 構 化合物名稱 特徵
192 1-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI +): 503.3 [(M+H) +]. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.77 (1H), 7.80 (1H), 7.73 (1H), 7.59 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.33 (1H), 5.26 (1H), 4.57 (1H), 3.76 (2H), 3.00 (2H), 2.48 (1H), 2.27 (2H), 2.23 (2H), 2.20 (3H), 2.13 (2H), 1.52 (2H), 1.46 (3H).
193 及194 N-((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)-1-((1R,3R)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)-1-((1S,3S)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例193 ：MS觀測值(ESI+): 482.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.5 min 實 例194 ：MS觀測值(ESI+): 482.3 [M+H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.0 min   
195 及196 1-((1R,3R)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-((1S,3S)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例195 ：MS觀測值(ESI+): 525.8 [M+H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK OZ-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.6 min 實 例196 ：MS觀測值(ESI+): 525.8 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK OZ-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.0 min
197 及198 1-((1R,3R)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-((1S,3S)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例197 ：MS觀測值(ESI+): 529.0 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK OZ-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.0 min 實 例198 ：MS觀測值(ESI+): 529.0 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK OZ-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.6 min
199 及200 1-((R)-2,2-二氟環丙基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-((S)-2,2-二氟環丙基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例199 ：MS觀測值(ESI+): 515.5 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.7 min 實 例200 ：MS觀測值(ESI+): 515.5 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.3 min
201 及202 1-((R)-2,2-二氟環丙基)-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-((S)-2,2-二氟環丙基)-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例201 ：MS觀測值(ESI+): 511.4 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.8 min 實 例202 ：MS觀測值(ESI+): 511.4 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.4 min   
203 及204 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例203： MS觀測值(ESI+): 507.4 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.6 min 實 例204： MS觀測值(ESI+): 507.4 [M+H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.3 min   
205 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI +): 505.7 [(M+H) +]. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.95 (1H), 7.82 (2H), 7.74 (2H), 7.48 (1H), 5.33 (2H), 3.09 (2H), 2.69 (1H), 2.54 (1H), 2.38 (1H), 2.36 (6H), 2.30 (3H), 1.58 (2H), 1.54 (3H).
206 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(2,2-二氟螺[2.2]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI +): 523.3 [(M+H) +]. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.19 (1H), 8.26 (1H), 7.94 (1H), 7.69 (1H), 7.51 (1H), 7.35 (1H), 7.20 (1H), 5.38 (1H), 5.28 (1H), 4.22 (1H), 3.32 (1H), 3.01 (2H), 2.53 (2H), 2.22 (3H), 1.74 (1H), 1.62 - 1.44 (6H), 1.31 (2H).   
207 1-環丁基-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI +): 493.3 [(M+H) +]. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.27 (1H), 8.31 (1H), 7.90 (2H), 7.66 (1H), 7.41 (1H), 5.35 (1H), 5.30 (1H), 5.00 (1H), 3.01 (2H), 2.53 (1H), 2.45 (3H), 2.22 (6H), 1.82 - 1.68 (2H), 1.51 (5H).
208 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI +): 501.4 [(M+H) +]. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.86 (1H), 8.12 (1H), 7.78 (1H), 7.62 (1H), 7.53 (1H), 7.36 (1H), 7.22 (1H), 5.30 (1H), 4.80 (1H), 3.17 (1H), 2.99 (2H), 2.82 - 2.67 (2H), 2.62 (1H), 2.29 (9H), 2.26 (2H), 2.08 (1H), 1.68 (1H), 1.48 (3H).   
209 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI +): 501.8 [(M+H) +]. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (1H), 7.57 (1H), 7.51 (1H), 7.29 (1H), 7.00 (1H), 5.42 (1H), 5.36 (1H), 3.84 (1H), 3.56 (2H), 3.00 (2H), 2.75 (2H), 2.64 (4H), 2.39 (6H), 2.09 (1H), 1.80 (1H), 1.58 (3H).   
210 、211 、212 、213 1-((S)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺, 1-((S)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺, 1-((R)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-((R)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實 例210 ：MS觀測值(ESI+): 539.8 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.8 min 實 例211 ：MS觀測值(ESI+): 539.8 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：與 實 例210相同之條件，滯留時間=1.0 min 實 例212： MS觀測值(ESI+): 539.8 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：與 實例210相同之條件，滯留時間=1.6 min 實 例213： MS觀測值(ESI+): 539.8 [M+ H] +。 分析對掌性UPCC：與 實例 210相同之條件，滯留時間=3.4 min
214 及215 1-環丁基-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-環丁基-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例214： MS觀測值(ESI+): 503.3 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 (1H), 7.53 (2H), 7.28 (1H), 7.00 (1H), 5.47 (1H), 5.37 (1H), 4.99 (1H), 3.34 (1H), 2.83 (2H), 2.50 - 2.13 (11H), 1.88 (2H), 1.73 (4H), 1.57 (3H).    實 例215： MS觀測值(ESI+): 503.3 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.09 (1H), 7.59 (1H), 7.51 (1H), 7.29 (1H), 7.01 (1H), 5.46 (1H), 5.42 (1H), 4.98 (1H), 3.45 (1H), 2.55 (2H), 2.47 - 2.27 (6H), 2.27 - 2.10 (5H), 1.94 - 1.74 (6H), 1.59 (3H).
216 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 515.5 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.85 (1H), 7.88 (1H), 7.71 (1H), 7.62 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.28 (1H), 5.17 (1H), 3.57 (1H), 2.65 - 2.51 (6H), 2.35 - 2.15 (12H), 1.46 (3H), 1.28 - 1.10 (2H).
217 (R)-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 489.4 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.82 (1H), 7.73 (2H), 7.60 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.28 (1H), 5.14 (1H), 3.21 (2H), 2.61 (1H), 2.54 (1H), 2.28 (6H), 2.13 (3H), 2.06 (2H), 1.82 (2H), 1.47 (3H), 1.35 (2H).
218 及219 N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例218： MS觀測值(ESI+): 505.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.7 min 實 例219： MS觀測值(ESI+): 505.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.4 min   
220 (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 519.2 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.28 - 9.19 (2H), 8.61 (1H), 7.72 - 7.68 (1H), 7.58 - 7.54 (1H), 7.38 - 7.10 (2H), 6.70 (1H), 5.35 (1H), 5.26 (1H), 5.12 (2H), 3.61 (1H), 2.92 (2H), 2.59 (2H), 2.36 (2H), 2.21 - 2.06 (5H), 1.84 (2H), 1.56 (3H), 1.45 (5H).
221 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 513.5 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )δ 8.77 (1H), 7.92 (1H), 7.85 (1H), 7.62 - 7.48 (2H), 7.36 - 7.06 (2H), 6.23 (1H), 5.28 (1H), 5.17 (s, 1H), 3.07 - 2.93 (2H), 2.88 (1H), 2.33 (1H), 2.21 (3H), 2.07 (1H), 1.76 (1H), 1.55 - 1.21 (10H).
222 (R)-1-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 527.4 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.75 (1H), 7.82 (1H), 7.74 (1H), 7.64 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.28 (1H), 5.22 (1H), 3.27 - 3.12 (3H), 2.93 (2H), 2.78 - 2.60 (2H), 2.30 - 2.06 (5H), 1.79 (2H), 1.59 (3H), 1.48 (3H), 1.45 - 1.30 (2H).   
223 (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環戊基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 559.4 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.88 (1H), 7.83 (1H), 7.64 (1H), 7.59 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.29 (1H), 5.18 (1H), 3.23 (2H), 3.17 (1H), 2.81 (2H), 2.13 (3H), 2.08 (2H), 2.04 (1H), 1.81 (3H), 1.75 (4H), 1.48 (3H), 1.41 - 1.30 (2H).   
224 1-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 525.3 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.73 (1H), 7.81 (1H), 7.69 (1H), 7.62 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.35 (1H), 5.25 (1H), 3.30 - 3.15 (2H), 3.05 - 2.87 (4H), 2.47 (1H), 2.40 - 2.24 (2H), 2.21 (3H), 1.60 (3H), 1.53 - 1.44 (5H).   
225 (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丁基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 545.4 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.85 (1H), 7.79 (1H), 7.66 (1H), 7.59 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.33-5.26 (1H), 5.17 (1H), 3.23 (1H), 2.90 (2H), 2.80- 2.69 (2H), 2.54 (2H), 2.13 (3H), 2.10-1.82 (6H), 1.48 (3H), 1.39-1.32 (2H).   
226 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 525.5 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.81 (1H), 8.01 (1H), 7.97 (1H), 7.62 (1H), 7.53 (1H), 7.36 (1H), 7.22 (1H), 6.24 (1H), 5.31 (1H), 5.14 (1H), 2.94 - 2.74 (4H), 2.16 (5H), 1.49 (3H), 1.41 - 1.20 (m, 7H).   
227 及228 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1S,5R)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例227： MS觀測值(ESI+): 511.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.6 min    實 例228： MS觀測值(ESI+): 511.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.3 min   
229 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1s,3S)-3-(二甲胺基)環丁基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 513.2 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4 ) δ: 8.02 (1H), 7.53 (2H), 7.28 (1H), 7.00 (1H), 6.14 (1H), 5.38 (1H), 5.31 (1H), 3.60 (1H), 2.68 (3H), 2.19 (6H), 1.72 (2H), 1.56 (3H), 1.44 (2H), 1.32 (2H).   
230 (R)-1-(1-(1,1-二氟乙基)環丙基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 527.2 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81 (1H), 8.04 (1H), 7.94 (1H), 7.60 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.38 - 5.24 (1H), 5.20 (1H), 3.23 (1H), 2.57 (2H), 2.13 (3H), 2.05 (2H), 1.80 (2H), 1.60 (3H), 1.48 (3H), 1.42 - 1.27 (6H).   
231 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 551.5 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (1H), 7.92 (1H), 7.74 (1H), 7.61 (1H), 7.52 (1H), 7.34 (1H), 7.20 (1H), 5.36 (1H), 5.27 (1H), 4.80 (1H), 2.99 (2H), 2.78 (2H), 2.65 (2H), 2.55 (3H), 2.46 (2H), 2.27 (2H), 2.19 (3H), 1.48 (5H).   
232 及233 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-((S)-3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-((R)-3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例232： MS觀測值(ESI+): 561.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：YMC Cellulose-SC 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：IPA (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.9 min 實 例233： MS觀測值(ESI+): 561.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：YMC Cellulose-SC 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：IPA (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.4 min      
234 及235 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((S)-3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((R)-3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例234： MS觀測值(ESI+): 559.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK OD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.5 min 實 例235： MS觀測值(ESI+): 559.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK OD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.1 min   
236, 237, 238, 239 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,4R,5S)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺, N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1S,4S,5S)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺, N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1S,4S,5R)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,4R,5R)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例236： MS觀測值(ESI+): 525.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.6 min 實 例237:MS觀測值(ESI+): 525.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：與 實例236相同之條件，滯留時間=1.8 min 實 例238： MS觀測值(ESI+): 525.5 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：與 實例236相同之條件，滯留時間=2.4 min 實 例239： MS觀測值(ESI+): 525.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：與 實例236相同之條件，滯留時間=3.1 min
240 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 539.3 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (1H), 8.08 (1H), 8.03 (1H), 7.61 (1H), 7.53 (1H), 7.37 - 7.07 (2H), 6.23 (1H), 5.30 (1H), 5.18 (1H), 3.42 (1H), 2.86 - 2.68 (2H), 2.24 (3H), 1.68 - 1.59 (2H), 1.55 - 1.42 (4H), 1.38 - 1.15 (5H), 0.46 (2H), 0.32 (2H).
241 (R)-1-(1-環丁基環丙基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 517.3 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ:8.71 (1H), 8.04 (1H), 7.89 (1H), 7.61 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.29 (1H), 5.16 (1H), 3.17 (1H), 2.85 (1H), 2.54 (2H), 2.12 (3H), 2.06 (2H), 1.87 - 1.56 (8H), 1.48 (3H), 1.39 - 1.26 (2H), 0.98 (4H)   
242 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(6,6-二氟螺[2.5]辛-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 565.4 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.77 (1H), 7.92 (1H), 7.87 (1H), 7.60 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.20 (1H), 5.42 (1H), 5.25 (1H), 3.17 (1H), 3.01 (2H), 2.48 (2H), 2.27 (2H), 2.20 (3H), 1.98-1.31 (12H), 1.19 (1H), 1.01 (1H).
243 及244    N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例243： MS觀測值(ESI+): 537.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.7 min 實 例244： MS觀測值(ESI+): 537.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.2 min
245 及246 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例245： MS觀測值(ESI+): 539.2 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.84 (1H), 8.46 (1H), 8.03 (1H), 7.62 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.34 (1H), 5.24 (1H), 3.35 (1H), 2.37 (2H), 2.14 - 2.05 (4H), 2.03 (3H), 1.67 (4H), 1.50 (3H), 1.34 (4H).    實 例 246： MS觀測值(ESI+): 539.2 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.81 (1H), 8.05 (1H), 7.99 (1H), 7.60 (1H), 7.53 (1H), 7.34 (1H), 7.22 (1H), 6.24 (1H), 5.29 (1H), 5.21 (1H), 3.20 (1H), 2.66 - 2.54 (2H), 2.21 - 2.03 (7H), 1.61 (2H), 1.49 (5H), 1.34 (4H).
247 1-(3-環丙基四氫呋喃-3-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 531.4 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.75 (1H), 7.80 (1H), 7.67 (1H), 7.59 (1H), 7.52 (1H), 7.38 - 7.07 (2H), 5.34 (1H), 5.27 (1H), 4.27 (1H), 3.90 - 3.74 (3H), 2.99 (2H), 2.47 (1H), 2.39 (2H), 2.27 (2H), 2.19 (3H), 1.61 - 1.43 (6H), 0.62-0.37 (4H).
248 及249 1-((1s,3S)-3-環丙基環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-((1r,3R)-3-環丙基環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例248： MS觀測值(ESI+): 515.2 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.07 (1H), 8.22 (1H), 7.87 (1H), 7.71 (1H), 7.51 (1H), 7.34 (1H), 7.15 (1H), 5.35 (1H), 5.29 (1H), 5.12 (1H), 2.99 (2H), 2.57 (2H), 2.46 (1H), 2.26 (2H), 2.19 (3H), 2.07 (2H), 1.93 (1H), 1.57 - 1.42 (5H), 1.06 (1H), 0.49 (2H), 0.20 - 0.09 (2H).    實 例 249： MS觀測值(ESI+): 515.2 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.85 (1H), 7.91 (1H), 7.69 (1H), 7.63 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.15 (1H), 5.35 (1H), 5.28 (1H), 4.65 (1H), 2.99 (2H), 2.46 (1H), 2.37 (2H), 2.27 (2H), 2.19 (3H), 2.05 - 1.91 (2H), 1.74 (1H), 1.48 (5H), 0.87 (1H), 0.41 (2H), 0.17 - 0.13 (2H).      
250 及251 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例250： MS觀測值(ESI+): 525.5 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.83 (1H), 8.39 (1H), 8.09 (1H), 7.62 (1H), 7.53 (1H), 7.37 (1H), 7.21 (1H), 6.23 (1H), 5.33 (1H), 4.87 (1H), 3.17 (1H), 2.97 (2H), 2.72 (2H), 2.35 - 2.20 (5H), 2.07 (1H), 1.67 (1H), 1.49 (3H), 1.41 - 1.22 (4H). 實 例251： MS觀測值(ESI+): 525.5 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.80 (1H), 8.30 (1H), 7.98 (1H), 7.62 (1H), 7.52 (1H), 7.36 (1H), 7.21 (1H), 6.23 (1H), 5.38-5.27 (1H), 5.22 (1H), 3.61 (1H), 2.83 (2H), 2.40 (2H), 2.07 (3H), 1.70 - 1.58 (2H), 1.50 (3H), 1.33 (4H).
252 及253 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丁基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丁基)-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例252： MS觀測值(ESI+): 539.2 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.92 (1H), 8.28 (1H), 7.80 (1H), 7.62 (1H), 7.53 (1H), 7.36 (1H), 7.22 (1H), 6.36 (1H), 5.33 (1H), 4.85 (1H), 3.17 (1H), 2.99 (1H), 2.96 (1H), 2.71 (2H), 2.65 (4H), 2.31 (3H), 2.27 (2H), 2.07 (1H), 1.95 - 1.79 (2H), 1.68 (1H), 1.49 (3H).    實 例253： MS觀測值(ESI+): 539.2 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.89 (1H), 8.20 (1H), 7.70 (1H), 7.62 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.35 (1H), 5.32 (1H), 5.21 (1H), 3.62 (1H), 2.91 - 2.78 (2H), 2.74 - 2.58 (4H), 2.45 (1H), 2.36 (1H), 2.08 (3H), 1.87 (2H), 1.64 (2H), 1.49 (3H).
254 及255 N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例254： MS觀測值(ESI+): 501.4 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.7 min 實 例255： MS觀測值(ESI+): 501.4 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.6 min
256 及257 1-((R)-2,2-二氟環丁基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-((S)-2,2-二氟環丁基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例256： MS觀測值(ESI+): 511.2 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK OD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.1 min 實 例257： MS觀測值(ESI+): 511.4 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK OD-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.8 min
258 及259 1-(3,3-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及1-(3,3-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例258： MS觀測值(ESI+): 539.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.8 min 實 例259： MS觀測值(ESI+): 539.5 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.3 min
260 及261 N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例260： MS觀測值(ESI+): 521.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK OZ-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.0 min 實 例261： MS觀測值(ESI+): 521.3 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK OZ-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.4 min
實例 262：(R)-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 3- 甲氧基雙 環 [1.1.1] 戊 烷 -1- 甲 醯 胺
將3-甲氧基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(500 mg，3.52 mmol)於SOCl 2(5 mL)中之混合物加熱至50℃且攪拌2小時。接著在真空中移除揮發物。在0℃下向殘餘物中添加氫氧化銨(5 mL)且攪拌混合物1小時。在真空中移除溶劑，得到粗目標化合物(391 mg，粗物質)，其不經進一步純化即使用。MS觀測值(ESI+): 142.3 [M+H] +。 步驟 B ： (3- 甲氧基雙 環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 甲胺
將3-甲氧基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(391 mg，粗物質)於1M BH 3-THF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。接著將冰水(10 mL)逐滴添加至混合物中且攪拌30分鐘。接著用DCM (3×40 mL)萃取混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮，得到粗標題化合物(236 mg)。MS觀測值(ESI+): 128.3 [M+H] +。 步驟 C ： 1-( 雙 環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-4-(((3- 甲氧基雙 環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向(3-甲氧基-1-雙環[1.1.1]戊基)甲胺(203 mg，粗物質)及1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(451 mg，1.23 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物中添加三乙胺(373 mg，3.68 mmol)。在80℃下攪拌混合物3小時。混合物用水淬滅且用DCM (3×80 mL)萃取。合併之有機層用水(3×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0~5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(127 mg，30%產率)。MS觀測值(ESI+): 345.3 [M+H] +。 步驟 D-E ： (R)-1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-4-(((3- 甲氧基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 263 )
步驟D-E係根據實例62中所述之類似程序進行。MS觀測值(ESI+): 502.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.84 (1H), 7.71 (1H), 7.67 (1H), 7.61 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.29 (1H), 5.12 (1H), 3.24 (2H), 3.15 (3H), 2.61 (1H), 2.29 (6H), 1.70 (6H), 1.47 (3H)。 實 例 263：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 1-( 羥 甲基 )-2- 氧 雜 雙 環 [2.1.1] 己 烷 -4- 甲酸
向1-(碘甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲腈(3 g，12.05 mmol，根據 Angew Chem . 2020 , 59, 7161-7167的方法製備)於DMSO (30 mL)中之溶液中KOAc (1.77 g，18.08 mmol)。在90℃下劇烈攪拌混合物隔夜。混合物用水(60 mL)稀釋且用MTBE (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。將粗產物溶解於THF (30 mL)中且在環境溫度下逐份向混合物中添加含LiOH (899 mg，37.5 mmol)之H 2O (5 mL)。將混合物攪拌隔夜。殘餘物用水(50 mL)稀釋，接著用HCl (1M)調節至pH 5~6。所得溶液用EA (3×40 mL)萃取。有機層經合併，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(用0~100% EA/PE溶離)純化殘餘物，得到標題化合物。GCMS (ES, m/z): 158.1 [M]。 步驟 B ： (1-( 羥 甲基 )-2- 氧 雜 雙 環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 胺基甲酸 酯
在N 2氛圍下向1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸(1.58 g，9.99 mmol)於無水BnOH (16 mL)中之溶液中添加(PhO) 2PON 3(4.12 g，14.99 mmol)及Et 3N (2.02 g，19.98 mmol)，且在80℃下攪拌混合物10小時。在冷卻至室溫後，添加水(20 mL)且接著用碳酸氫鈉調節至pH 6~7。用EA (3×40 mL)萃取溶液。有機層經合併，用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：C18，120 g，20~45μm，100Å；移動相，CH 3CN:H 2O (0.05% TFA)=在40分鐘內自20%增加至70%。凍乾得到呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，22%產率)。GCMS (ES, m/z): 263.3 [M]。 步驟 C ： (1- 甲 醯 基 -2- 氧 雜 雙 環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 胺基甲酸苯甲 酯
在室溫下向(1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)胺基甲酸苯甲酯(3 g，11.39 mmol)於DCM (40 mL)中之攪拌混合物中添加戴斯-馬丁高碘烷(9.67 g，22.79 mmol)。將所得混合物攪拌1小時。用水(50 ml)淬滅反應混合物。所得混合物用DCM (2×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中(3.6 g，13.78 mmol，粗物質)。MS觀測值(ESI+): 262.1 [M+H] +。 步驟 D ： (1-( 二氟甲基 )-2- 氧 雜 雙 環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 胺基甲酸苯甲 酯
在0℃下向(1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)胺基甲酸苯甲酯(3.6 g，粗物質)於DCM (50 mL)中之攪拌混合物中添加DAST (6.66 g，41.34 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。藉由水淬滅反應混合物。所得混合物用DCM (2×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。反應混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：C18，330 g，20~45μm，100Å；移動相，CH 3CN:H 2O (0.05% NH 4HCO 3)=在35分鐘內自10%增加至60%。凍乾得到標題化合物(500 mg)。MS觀測值(ESI+): 284.1 [M+H] +。 步驟 E ： 1-( 二氟甲基 )-2- 氧 雜 雙 環 [2.1.1] 己 -4- 胺 鹽 酸 鹽
在壓力箱中，向(1-(二氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)胺基甲酸苯甲酯(500 mg，1.77 mmol)於EA (7 mL)及MeOH (7 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，430 mg)。在室溫下在30 psi氫氣壓力下攪拌混合物16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。將粗產物溶解於MTBE (5 mL)中且藉由添加HCl (0.5 mL，2.0 mmol，4 M於二㗁烷中)沈澱。藉由過濾收集沈澱固體且用MTBE (5 mL)洗滌，得到標題化合物(236.3 mg，72%產率)。MS觀測值(ESI+): 150.2 [M+H] +。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -128.55。 步驟 F-L ： N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 )-2- 氧 雜 雙 環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
步驟F-L係根據實例92-154中所述之類似程序進行。MS觀測值(ESI+): 553.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.83 (1H), 7.58 - 7.47 (2H), 7.28 (1H), 6.99 (1H), 6.12 (1H), 5.64 (1H), 5.35 (1H), 4.02 (2H), 3.22 (2H), 2.70 (2H), 2.57 (1H), 2.48 (2H), 2.46 - 2.38 (3H), 2.36 (2H), 1.70 (2H), 1.54 (3H)。 實 例 264：1-(1-乙醯基-3-甲基吡咯啶-3-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 1-(1-( 三 級 丁氧 羰 基 )-3- 甲基吡咯 啶 -3- 基 )-4- 羥 基 -6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
向3-側氧基戊二酸二甲酯(220 mg，1.26 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(181 mg，1.52 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。接著添加3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(253 mg，1.26 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。添加甲醇鈉(136 mg，2.52 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。用H 2O (10 mL)淬滅反應物且使用檸檬酸(水溶液)將混合物調節至PH=3。用DCM (3×15 mL)萃取混合物，且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中移除溶劑且藉由急驟管柱層析(用0%-60%溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(320 mg，72%產率)。MS觀測值(ESI +): 297.3 [(M-tBu+H) +]。 步驟 B-E ： 3-(5-(((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 側 氧基吡 啶 -1(2H)- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸 三級丁酯
以與 實例 49步驟B-E類似之方式合成。MS觀測值(ESI+): 606.7 [M+H] +。 步驟 F ： N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-1-(3- 甲基吡咯 啶 -3- 基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 三氟乙酸 鹽
向3-(5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(125 mg，0.21 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌反應物1小時。在真空中移除溶劑，得到標題化合物(128 mg，粗物質)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。MS觀測值(ESI+): 506.6 [M+H] +。 步驟 G ： 1-(1- 乙 醯 基 -3- 甲基吡咯 啶 -3- 基 )-N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
向N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-1-(3-甲基吡咯啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(113 mg，0.18 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (83 mg，0.22 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應物1小時。接著添加乙酸(13 mg，0.22 mmol)及DIPEA (70 mg，0.55 mmol)且在室溫下攪拌反應物3小時。用水稀釋混合物且萃取至DCM (3×20 mL)中。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(用0-50% MeOH/DCM溶離)純化，接著藉由製備型HPLC (ACN/水/0.1% NH 4HCO 3)純化，得到標題化合物(33 mg，33%產率)。MS觀測值(ESI+): 548.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.87 - 8.72 (1H), 87.84 (1H), 7.72 - 7.57 (2H), 7.53 (1H), 7.38 - 7.07 (2H), 5.34 - 5.24 (1H), 5.22 (1H), 4.39 - 4.21 (1H), 3.66 - 3.52 (2H), 3.45 - 3.24 (3H), 2.59 (2H), 2.38 (1H), 2.15 (5H), 1.95 (3H), 1.82 (2H), 1.55 - 1.44 (6H), 1.42 - 1.28 (2H)。 實例 265 及 266：1-((S)-1-乙醯基-3-甲基吡咯啶-3-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 265)及1-((R)-1-乙醯基-3-甲基吡咯啶-3-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 266) (未指定非對映異構體)
實例264經由對掌性SFC分離為個別非對映異構體：(管柱：Daicel AS(25*250 mm，10 um)，移動相：CO2/EtOH[0.5%NH3(7M於MeOH中)]=85/15)。
實例265：MS觀測值(ESI+)：548.5 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=0.9 min
實例266：MS觀測值(ESI+)：548.5 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.0 min 實 例 267：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(1-氟環丙烷-1-羰基)-3-甲基吡咯啶-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例267係根據實例264中描述之類似程序合成。MS觀測值(ESI+): 592.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6，一些質子被溶劑峰遮蔽) δ ppm 8.80 (1H), 7.87 (1H), 7.67 - 7.60 (3H), 7.36 - 7.10 (2H), 5.34 - 5.18 (2H), 4.77 - 4.32 (1H), 3.92 - 3.46 (3H), 3.23 (1H), 2.13 - 2.07 (5H), 1.82 (2H), 1.62 - 1.42 (6H), 1.42 - 1.03 (6H)。 實例 268 及 269：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((S)-1-(1-氟環丙烷-1-羰基)-3-甲基吡咯啶-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 268)及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((R)-1-(1-氟環丙烷-1-羰基)-3-甲基吡咯啶-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 269) (未指定非對映異構體)
實例267係經由對掌性SFC (YMC Cellulose-SC (4.6*100mm，3um) CO2/MeOH[0.2%NH 3(7M於MeOH中)] = 65/35)分離，得到個別非對映異構體。
實例268：MS觀測值(ESI+): 592.5 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.0 min
實例269：MS觀測值(ESI+)：592.5 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=4.3 min 實 例 270 ：1-(1-(環丙烷羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： (1-( 環丙烷羰基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向3-((三級丁氧羰基)胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-鎓氯化物(267 mg，1.20 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TEA (485 mg，4.79 mmol)及環丙烷羰基氯化物(125 mg，1.20 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌3小時。在0℃下將混合物倒入NaHCO 3水溶液(30 mL)中，接著用DCM (30 mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM，0-6%)純化，得到標題化合物(288 mg，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 4.86 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.96 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (m, 1H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.80 - 0.71 (m, 2H)。 步驟 B ： 1-( 環丙烷羰基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -3- 銨氯化物
將(1-(環丙烷羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸三級丁酯(288 mg，1.13 mmol)溶解於含HCl之二㗁烷(5 mL，4 M)中。在室溫下攪拌混合物1小時，其後蒸發混合物，得到粗標題化合物(210 mg，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.83 (s, 3H), 4.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 4H), 0.77 - 0.67 (m, 4H)。 步驟 C ： 1-(1-( 環丙烷羰基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )-4- 羥基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯
向3-側氧基戊二酸二甲酯(250 mg，1.44 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(257 mg，2.15 mmol)，且在室溫下攪拌混合物6小時。接著，添加1-(環丙烷羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-銨氯化物(210 mg，1.10 mmol)及TEA (265 mg，2.62 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM，0-20%)純化殘餘物，得到標題化合物(123 mg，30%產率)。MS觀測值(ESI+): 307.3 [M+H] +。 步驟 D-I ： 1-(1-( 環 丙 烷羰 基 )-3- 甲基氮 雜環 丁 烷 -3- 基 )-N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
步驟D-I係根據實例92-154中所述之類似程序進行。MS觀測值(ESI+): 558.6 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.74 (1H), 7.87 (1H), 7.81 (1H), 7.63 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 5.36 (1H), 5.26 (1H), 4.58 (1H), 4.40 (1H), 4.34 (1H), 3.92 (1H), 3.00 (2H), 2.48 (1H), 2.28 (2H), 2.20 (3H), 1.71 (3H), 1.59 (1H), 1.50 (2H), 1.47 (3H), 0.79 - 0.70 (3H), 0.66 (1H)。 實例 271-274：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 271)、N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 272)、N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 273)、N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 274) (未指定非對映異構體)
實例271-274係根據實例92-154中所述之類似程序合成。非對映異構體首先經由對掌性SFC (YMC Cellulose-SC (4.6*100mm，3um) CO2/EtOH[0.5%NH 3(7M於MeOH中)] = 75/25)分離，得到2個混合級分。藉由對掌性SFC進一步分離第一溶離份：(Regis (R,R)-Whelk-O1 (25*250mm，10 μm) CO2/EtOH[0.5%NH 3(7M於MeOH中)] = 70/30)，得到2種異構體。
實例271：MS觀測值(ESI+)：475.3 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：Regis (R,R)-Whelk-O1 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.7 min
實例272：MS觀測值(ESI+): 475.3 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：Regis (R,R)-Whelk-O1 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=2.2 min
藉由對掌性SFC (Daicel OZ-3 (25*250mm，10um) CO2/MeOH[0.2%NH 3(7M於MeOH中)] = 75/25)進一步分離來自初始純化之第二溶離份，獲得2種異構體。
實例273：MS觀測值(ESI+): 475.3 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK OZ-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.0 min
實例274：MS觀測值(ESI+): 475.3 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK OZ-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.6 min 實例 275 及 276：N-((S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 275)及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 276) (未指定立體異構體) 步驟 A ： 3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯甲 醛
將1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-苯(2.0 g，8.89 mmol)溶解於無水THF (20 mL)中且冷卻至-78℃。添加正丁基鋰(2.5 M, 3.73 mL)且攪拌反應物1小時。將DMF (1.7 g，23.73 mmol)添加至溶液中。在-78℃下攪拌反應物1小時且使其升溫至室溫後維持1小時。反應物用飽和碳酸氫鈉淬滅且用乙醚(50 mL×4)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(0-5% EtOAc/PE)純化，得到標題化合物(1.2 g，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 10.26 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.55 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 54.0 Hz, 1H)。 步驟 B ： N-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟 亞苄 基 )-2- 甲基丙 烷 -2- 亞 磺 醯 胺
在室溫下向3-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛(1.2 g，6.89 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.0 g，8.27 mmol)，接著添加Ti(OEt) 4(3.2 g，13.78 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物且藉由急驟層析(0-10% EA/PE)純化，得到標題化合物(800 mg，41%產率)。MS觀測值(ESI+): 278.3 [M+H] +。 步驟 C ： N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2- 甲基丙 烷 -2- 亞 磺 醯 胺
在-35℃下向N-(3-(二氟甲基)-2-氟亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(800 mg，2.88 mmol)及四甲基氟化銨(1.1 g，11.54 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加TMSCF 3(6.5 g，12.12 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。將混合物在該溫度下攪拌1小時。反應混合物用NH 4Cl飽和水溶液(60 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(584 mg，58%產率)。MS觀測值(ESI+): 348.1 [M+H] +。 步驟 D ： 1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 胺 鹽 酸 鹽
將N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(584 mg，1.68 mmol)於HCl (5 mL，4 M於1,4-二㗁烷中)中之混合物在室溫下攪拌1小時。真空移除溶劑。向殘餘物中添加20 mL乙醚且攪拌混合物10 min且過濾，得到標題化合物(470 mg，粗物質)。MS觀測值(ESI+): 244.0 [M+H] +。 步驟 E-G ： N-((S)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺及 N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 ( 未指定立體異構體 )
步驟E-G係根據實例92-154步驟E-G中所述之類似程序進行。對映異構體係經由對掌性SFC分離:(管柱：Daicel AS (25*250 mm，10 μm))；移動相：CO 2/EtOH[0.5% NH3(7M於MeOH中)]=90/10)。
實例275：第一溶離異構體。MS觀測值(ESI+): 565.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.48 (1H), 8.04 (1H), 7.94 (1H), 7.75 (1H), 7.64 (1H), 7.53 (1H), 7.28 (1H), 6.39 - 6.07 (2H), 5.39 (1H), 3.01 (2H), 2.51 (1H), 2.28 (2H), 2.20 (3H), 1.55 (2H), 1.41 - 1.22 (4H)。
實例276：第二溶離異構體。MS觀測值(ESI+): 565.4 [M+H] +。
以下化合物可根據針對實例92-154步驟A-F所描述之方法合成：
實 例 編 號 化合物 結 構 化合物 名稱 特徵
277 及278 4-(((S)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及4-(((R)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例277： MS觀測值(ESI+): 525.2 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：YMC Cellulose-SC 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.4 min 實 例278： MS觀測值(ESI+): 525.2 [M+ H] +。 分析型對掌性UPCC：(管柱：YMC Cellulose-SC 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.7 min
279 4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 MS觀測值(ESI+): 497.3 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.81 (1H), 8.05 (1H), 7.95 (1H), 7.60 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.37 (1H), 5.27 (1H), 2.96 (2H), 2.65 (2H), 2.18 (1H), 1.47 (5H), 1.39 - 1.22 (4H).      
280 及281 4-(((1R,5S,8r)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及4-(((1R,5S,8s)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(未指定非對映異構體) 實 例280： MS觀測值(ESI+): 525.5 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.86 (1H), 8.73 (1H), 8.10 (1H), 7.64 (1H), 7.54 (1H), 7.40 - 7.08 (2H), 6.25 (1H), 5.35 (1H), 5.21 (1H), 3.43 (1H), 2.73 (2H), 2.51 (1H), 2.38 - 2.27 (2H), 1.97 (2H), 1.77 - 1.63 (4H), 1.50 (3H), 1.35 (4H).    實 例281 ：MS觀測值(ESI+): 525.5 [M+ H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.80 (1H), 8.04 (1H), 7.94 (1H), 7.60 (1H), 7.53 (1H), 7.38 - 7.08 (2H), 6.24 (1H), 5.30 (1H), 5.23 (1H), 3.29 (1H), 2.68 (2H), 2.58 (2H), 2.51 (1H), 2.04 - 1.95 (2H), 1.60 - 1.44 (7H), 1.34 (4H).
實例 282：(R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-4-(哌啶-4-基胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 4-((1-( 三 級 丁氧 羰 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯
將4-氯-6-側氧基-1-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲酸甲酯(600 mg，2.21 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(531 mg，2.65 mmol)、XantPhos Pd G3 (209 mg，0.22 mmol)及Cs 2CO 3(2.33 g，6.63 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物在110℃下攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠層析(用5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(349 mg，35%產率)。MS觀測值(ESI+): 436.3 [M+H] +。 步驟 B-D ： (R)-N-(1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 側氧基 -4-( 哌啶 -4- 基胺基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
步驟B-D係根據實例43步驟B-D中所描述之類似程序進行。MS觀測值(ESI+): 507.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (1H), 8.12 (2H), 7.72 (1H), 7.58 (1H), 7.43 (1H), 5.32 (1H), 5.27 (1H), 4.86 (1H), 4.02 (2H), 3.47 (2H), 3.26 (1H), 2.83 (2H), 2.54 (1H), 2.46 (3H), 2.14 - 1.93 (3H), 1.78 (2H), 1.66 (2H), 1.45 (3H), 1.18 (2H)。 實 例 283：4-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： 4-( 苯甲基胺基 )-3,3- 二氟 哌啶 -1- 甲酸三級丁 酯
將3,3-二氟-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，3.40 mmol)及苯甲胺(729 mg，6.80 mmol)溶解於DCM (30 mL)中且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.60 g，17.00 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。接著，混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅且用DCM萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析管柱(用10%至30% EA/PE溶離)純化，獲得標題化合物(700 mg，63%產率)。MS觀測值(ESI+): 327.4 [M+H] +。 步驟 B ： 4- 胺基 -3,3- 二氟 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將4-(苯甲基胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(700 mg，2.14 mmol)及10% Pd/C (260mg)溶解於MeOH (20 mL)中。將混合物用H 2吹掃且在室溫下攪拌16小時。過濾混合物且在減壓下移除溶劑，得到目標化合物(500 mg，98%產率)。MS觀測值(ESI+): 181.1, [M- t-Bu] +。 步驟 C ： 3,3- 二氟 -4-((5-(((R)-1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺甲 醯 基 )-2- 側 氧基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1,2- 二 氫 吡 啶 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將( R)-4-氯-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(100 mg，0.22 mmol)、4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.34 mmol)、XantPhos-Pd-G3 (64 mg，0.07 mmol)及碳酸銫(147 mg，0.45 mmol)懸浮於二㗁烷(1 mL)中。在80℃下攪拌混合物16小時。過濾反應混合物且用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型TLC (MeOH/DCM=1/30)純化粗殘餘物，得到標題化合物(30 mg，20%產率)。MS觀測值(ESI+): 643.8 [M+H] +。 步驟 D-E ： 4-((3,3- 二氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-N-((R)-1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 側氧基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
步驟D-E係根據實例21步驟B-C中所述之類似程序預先形成。MS觀測值(ESI+): 557.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.79 (1H), 8.43 (1H), 8.15 (1H), 7.72 (1H), 7.59 (1H), 7.43 (1H), 5.54 (1H), 5.33 (1H), 4.86 (1H), 4.03 (2H), 3.93 (1H), 3.47 (2H), 2.99 (1H), 2.67 (1H), 2.46 (3H), 2.22 (3H), 2.10 - 1.87 (4H), 1.68 (2H), 1.46 (5H)。 實 例 284 ：(R)-4-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例284係根據實例42中描述之類似程序合成。MS觀測值(ESI+): 547.6 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.75 (1H), 8.12 (2H), 7.71 (1H), 7.58 (1H), 7.43 (1H), 5.32 (1H), 5.26 (1H), 4.93 - 4.77 (1H), 4.02 (2H), 3.47 (2H), 3.23 (1H), 2.74 (2H), 2.46 (3H), 2.33 (2H), 2.11 - 1.97 (2H), 1.81 (2H), 1.65 (2H), 1.55 (1H), 1.45 (3H), 1.34 - 1.18 (2H), 0.39 (2H), 0.30 - 0.20 (2H)。 實 例 285：1-((1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： ((1S,5S)-3- 氧 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -1- 基 ) 胺基甲酸苯甲 酯
向(1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸(2.6 g，20.29 mmol)於CCl 4(30 mL)中之溶液中添加NEt 3(4.11 g，40.59 mmol)。將溶液加熱至回流且逐滴添加DPPA (7.40 g，30.44 mmol)。在回流下加熱溶液2小時。在停止加熱之後，一次性添加BnOH (4.55 g，101.46 mmol)。將混合物在90℃下攪拌10小時。在冷卻至室溫之後，用水(50 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取所得混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化粗產物：C18，120 g，20~45μm，100Å，移動相，CH 3CN:H 2O (0.05% TFA)=在40分鐘內自20%增加至70%，得到標題化合物(2.4 g，50%產率)。LCMS (ES, m/z): 234.10 [M+H] +。 步驟 B ： (1S,5S)-3- 氧 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -1- 胺 鹽 酸 鹽
向((1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯(2.6 g，11.15 mmol，1.0當量)於EtOAc (50 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (676 mg，10%w/w)。將燒瓶抽空且用氮氣沖洗三次，接著用氫氣沖洗。在30℃下在H 2氛圍(10 atm.)下攪拌混合物3小時。在冷卻至室溫之後，混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於HCl (20 ml，4 M於二㗁烷中)中且再次濃縮，得到標題化合物(1.40 g，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (s, 3H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 1H)。LCMS (ES, m/z): 100.15 [M+H] +。 步驟 C-G ： 1-((1S,5S)-3- 氧 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -1- 基 )-N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-4-((1- 甲基 哌啶 - 4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
步驟C-G係根據實例49步驟A-E中所描述之類似步驟，以(1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-胺鹽酸鹽為起始物質而預先形成。MS觀測值(ESI+): 505.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.72 (1H), 8.10 (1H), 7.90 (1H), 7.63 (1H), 7.53 (1H), 7.37 - 7.08 (2H), 5.29 (1H), 5.20 (1H), 4.03 (1H), 3.87 (1H), 3.74 (2H), 3.23 (1H), 2.57 (2H), 2.12 - 2.00 (6H), 1.82 (2H), 1.48 (3H), 1.40 - 1.25 (3H), 1.03 (1H)。 實 例 286：(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-(甲基-d3)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
在室溫下向(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(哌啶-4-基胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(100 mg，0.19 mmol)於乙腈(10.0 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(78 mg，0.57 mmol)。將反應混合物攪拌20分鐘。在室溫下向反應混合物中添加4-甲基苯磺酸三氘化甲酯(39 mg，0.21 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻至室溫後，將反應物倒入水(10 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物首先藉由矽膠層析(用0至50% MeOH/DCM溶離)純化，接著藉由製備型HPLC (ACN/水/0.1% NH 4HCO 3)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.6 mg，13%產率)。MS觀測值(ESI+): 516.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.80 (1H), 8.04 (1H), 8.02 (1H), 7.61 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.23 (1H), 5.28 (1H), 5.22 (1H), 3.23 (1H), 2.57 (2H), 2.07 (2H), 1.82 (2H), 1.48 (3H), 1.42 - 1.23 (6H)。 實 例 287：1-((1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例287係根據實例92-154中描述之類似程序合成。MS觀測值(ESI+): 503.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.72 (1H), 8.11 (1H), 7.85 (1H), 7.61 (1H), 7.52 (1H), 7.34 (1H), 7.21 (1H), 5.34 (1H), 5.31 - 5.20 (1H), 4.03 (1H), 3.87 (1H), 3.75 (2H), 3.00 (2H), 2.47 (1H), 2.27 (2H), 2.20 (3H), 2.12 - 2.04 (1H), 1.49 (2H), 1.47 (3H), 1.35 (1H), 1.04 (1H)。 實例 288：(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-(1-甲基環丙基)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： (1-(1- 甲基 環 丙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁 酯
向N-(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(900 mg，3.71 mmol)於THF (38 mL)中之溶液中添加Ti(iOPr)4 (5.28 g，18.57 mmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著逐滴添加溴化乙基鎂(1 M於THF中，37.1 mL)且再攪拌混合物16小時。將反應混合物倒入NH 4Cl (飽和水溶液)中，接著用EA (100 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析(0-5% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(200 mg，21%產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6中之旋轉異構混合物) δ 6.91-6.70 (1H), 3.24 - 3.06 (1H), 2.69 (2H), 2.39 - 2.21 (2H), 1.71 - 1.59 (2H), 1.43 - 1.31 (7H), 1.30 - 1.17 (4H), 0.98 (3H), 0.42 - 0.35 (2H), 0.31 - 0.23 (2H)。 步驟 B ： 1-(1- 甲基環丙基 ) 哌啶 -4- 胺鹽酸鹽
向(1-(1-甲基環丙基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.78 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加HCl/1,4-二㗁烷(4 M，1 mL)。在室溫下攪拌混合物1.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到標題化合物(210 mg，粗物質)。粗產物不經進一步純化或分析即用於下一步驟。 步驟 C-E ： (R)-N-(1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 二氟甲基 ) 環 丙基 )-4-((1-(1- 甲基 環 丙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
步驟C-E係根據實例49步驟C-E中描述之類似程序預先形成。MS觀測值(ESI+): 553.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (1H), 8.02 (2H), 7.60 (1H), 7.52 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.29 (1H), 5.21 (1H), 3.22 (1H), 2.70 - 2.58 (2H), 2.45 (2H), 1.80 (2H), 1.48 (3H), 1.37 - 1.17 (6H), 0.96 (3H), 0.44 - 0.37 (2H), 0.31 - 0.24 (2H)。 實 例 289：1-((1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例289係根據實例92-154中描述之類似程序合成。MS觀測值(ESI+): 517.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.75 (1H), 8.14 (1H), 7.93 (1H), 7.58 (1H), 7.46 (1H), 7.30 (1H), 5.37 (1H), 5.27 (1H), 4.03 (1H), 3.88 (1H), 3.75 (2H), 2.97 (2H), 2.10 (1H), 2.02 (3H), 1.79 (2H), 1.47 (3H), 1.35 (1H), 1.05 (1H)。 實 例 290：1-((1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例290係根據實例92-154中描述之類似程序合成。MS觀測值(ESI+): 521.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.84 (1H), 7.76 (1H), 7.60 (1H), 7.53 - 7.41 (2H), 7.22 (1H), 5.57 (1H), 5.37 - 5.29 (1H), 4.15 (1H), 3.93 (1H), 3.83 (2H), 3.77 - 3.66 (2H), 3.14 (2H), 2.84 (1H), 2.75 (3H), 2.06 (1H), 1.89 (2H), 1.59 (3H), 1.23 (2H)。 實例 291 及 292：1-((R)-3-環丙基四氫呋喃-3-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 291)及1-((S)-3-環丙基四氫呋喃-3-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 292) (未指定非對映異構體)
實例247係藉由對掌性SFC SFC (Daicel OZ (25*250 mm，10 μm)，CO2/MeOH[0.2%NH3(7M於MeOH中)]=70/30)分離成個別非對映異構體，得到標題化合物。
實例291：MS觀測值(ESI+): 531.2 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK OZ-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.1 min
實例292：MS觀測值(ESI+): 531.2 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK OZ-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.6 min 實例 293 及 294：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-(甲基-d3)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 293)及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-(甲基-d3)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 294) (未指定非對映異構體)
實例293及294係根據實例286中所描述之類似程序合成。個別非對映異構體係藉由對掌性SFC (管柱：YMC Cellulose-SC (20*250mm，5 μm)，移動相：CO2/MeOH[0.2% NH3(7M於MeOH中)]=75/25)分離
實例293：第一溶離異構體。MS觀測值(ESI+): 542.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.81 (1H), 8.05 (1H), 7.99 (1H), 7.60 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.33 - 5.26 (1H), 5.21 (1H), 3.20 (1H), 2.66 - 2.55 (2H), 2.13  - 2.05 (4H), 1.68 - 1.56 (2H), 1.52 (2H), 1.48 (3H), 1.38 - 1.23 (4H)。
實例294：第二溶離異構體。MS觀測值(ESI+): 542.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.84 (1H), 8.46 (1H), 8.03 (1H), 7.63 (1H), 7.53 (1H), 7.36 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.34 (1H), 5.24 (1H), 3.35 (1H), 2.42 - 2.30 (2H), 2.12  - 2.05 (4H), 1.73 - 1.62 (4H), 1.50 (3H), 1.39 - 1.20 (4H)。 實例 295：(R)-4-(((1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： ((1-(2- 甲氧基乙基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸乙酯
將N-(氮雜環丁烷-1-鎓-3-基甲基)胺基甲酸三級丁酯；氯化物(2.0 g，8.98 mmol)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.5 g，10.78 mmol)及DIPEA (2.9 g，22.45 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液在室溫下在N 2下攪拌16小時。將混合物用水(150 mL)稀釋且用EA (70 mL×3)萃取。濃縮有機層。藉由急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(523 mg，23%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.98 - 6.84 (m, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 4H), 2.65 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。 步驟 B ： (1-(2- 甲氧基乙基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲胺三氟乙酸鹽
將((1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(485 mg，1.99 mmol)於TFA (5 mL)及DCM (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。真空濃縮反應物，得到標題化合物(995 mg，粗物質，2當量TFA鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.31 - 10.20 (brs, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 3H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 4.03 - 3.82 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.12 - 2.90 (m, 2H)。 步驟 C ： (R)-4-(((1-(2- 甲氧基乙基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-N-(1-(2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 側氧基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
向4-氯-N-[(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲醯胺(150 mg，0.34 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加(1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲胺三氟乙酸鹽(252 mg，粗物質)，接著添加K 2CO 3(468 mg，3.39 mmol)。在90℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物倒入水(40 mL)中，接著用EA (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(0-25% MeOH/DCM)純化粗產物，得到標題化合物(54.47 mg，29%產率)。MS觀測值(ESI+): 551.7 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.80 - 8.72 (1H), 8.13 (1H), 8.09 (1H), 7.70 (1H), 7.58 (1H), 7.42 (1H), 5.37 - 5.27 (1H), 5.25 (1H), 4.92 - 4.79 (1H), 4.02 (2H), 3.47 (2H), 3.36 (2H), 3.26 (2H), 3.21 - 3.15 (5H), 3.01 - 2.89 (2H), 2.70 - 2.54 (3H), 2.46 (3H), 2.11 - 1.97 (2H), 1.65 (2H), 1.45 (3H)。 實例 296-299：N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1S,4R)-6-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-1-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 296)、N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,4S)-6-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-1-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 297)、N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1S,4S)-6-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-1-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 298)及N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,4R)-6-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-1-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 299) (未指定非對映異構體)
N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((6-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-1-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺之非對映異構混合物係根據實例21中所描述之類似程序合成。藉由矽膠層析(用0至20% MeOH/DCM溶離)純化混合物，得到兩個溶離份。第一溶離份係藉由製備型HPLC (ACN/水/0.1% NH 4HCO 3)，且接著藉由對掌性SFC (管柱：Regis (R,R)Whelk-O1，共溶劑：CO 2/MeOH[0.2%NH 3(7M於MeOH中)] = 65/35)進一步純化，得到實例296及297。
實例296：來自對掌性分離之第一溶離異構體。MS觀測值(ESI+): 561.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, 一些質子被溶劑峰遮蔽) δ:8.73 (1H), 8.70 (1H), 7.96 (1H), 7.69 (1H), 7.56 (1H), 7.42 (1H), 5.28 (1H), 5.01 (s, 1H), 4.84 (1H), 4.01 (2H), 3.50 - 3.44 (3H), 2.27 (1H), 2.06 - 1.97 (4H), 1.89 (3H), 1.64 (2H), 1.61 - 1.48 (3H), 1.49 - 1.42 (6H), 1.35 - 1.23 (1H)。
實例297：來自對掌性分離之第二溶離異構體。MS觀測值(ESI+): 561.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, 一些質子被溶劑峰遮蔽) δ:8.67 (1H), 8.63 (1H), 7.91 (1H), 7.70 (1H), 7.57 (1H), 7.42 (1H), 5.29 (1H), 5.02 (1H), 4.83 (1H), 4.01 (2H), 3.46 (3H), 2.29 (1H), 2.05 (2H), 1.98 (5H), 1.70 - 1.59 (3H), 1.57 - 1.50 (2H), 1.45 - 1.40 (4H), 1.37 - 1.22 (3H)。
來自矽膠層析之第二溶離份係藉由對掌性SFC (管柱：Regis (R,R)Whelk-O1，共溶劑：CO 2/MeOH[0.2%NH 3(7M於MeOH中)] = 65/35)進一步純化，得到實例298及299。
實例298：來自對掌性分離之第一溶離異構體。MS觀測值(ESI+): 561.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, 一些質子被溶劑峰遮蔽) δ:8.75 (1H), 8.38 (1H), 8.11 (1H), 7.71 (1H), 7.59 (1H), 7.43 (1H), 5.34 (1H), 5.21 (1H), 4.86 (1H), 4.02 (2H), 3.56 (1H), 3.47 (2H), 2.29 - 2.18 (1H), 2.10 (3H), 2.07 - 1.96 (3H), 1.78 (1H), 1.71- 1.45 (10H), 1.11 (1H)。
實例299：來自對掌性分離之第二溶離異構體。MS觀測值(ESI+): 561.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, 一些質子被溶劑峰遮蔽) δ:8.73 (1H), 8.24 (1H), 8.07 (1H), 7.72 (1H), 7.59 (1H), 7.44 (1H), 5.34 (1H), 5.20 (1H), 4.90 - 4.78 (1H), 4.08 - 3.95 (2H), 3.55 (1H), 3.47 (2H), 2.30 - 2.21 (1H), 2.08 (3H), 2.05 - 1.95 (3H), 1.78- 1.41 (12H), 1.05 (1H)。 實 例 300：N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例300係根據實例2中描述之類似程序合成。MS觀測值(ESI+): 544.6 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , 非對映異構混合物) δ 8.83 - 8.73 (1H), 8.36 (1H), 8.14 (1H), 7.73 - 7.66 (1H), 7.60 - 7.52 (2H), 7.47 - 7.36 (1H), 6.69 (1H), 5.51 (1H), 5.34 - 5.21 (1H), 4.96 - 4.81 (1H), 4.77 - 4.66 (1H), 4.08 - 3.86 (4H), 3.49 (2H), 2.42 (3H), 2.16 - 1.99 (3H), 1.97 - 1.83 (2H), 1.68 (2H), 1.64 - 1.51 (1H), 1.44 (3H)。 實 例 301：4-((((1r,4R)-4-(二甲胺基)環己基)甲基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例301係根據實例21中描述之類似程序，以((1r,4r)-4-(胺基甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯為起始物質來合成。MS觀測值(ESI+): 563.6 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (1H), 8.10 (2H), 7.70 (1H), 7.58 (1H), 7.43 (1H), 5.37 - 5.28 (1H), 5.20 (1H), 4.85 (1H), 4.07 - 3.97 (2H), 3.51 - 3.47 (2H), 2.85 (2H), 2.46 (3H), 2.20 (7H), 2.11 - 1.96 (2H), 1.84 - 1.69 (4H), 1.69 - 1.61 (2H), 1.45 (4H), 1.23 - 1.08 (2H), 0.98 - 0.84 (2H)。 實 例 302：4-((((1s,4S)-4-(二甲胺基)環己基)甲基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例302係根據實例21中描述之類似程序，以((1s,4s)-4-(胺基甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯為起始物質來合成。MS觀測值(ESI+): 563.6 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.74 (1H), 8.09 (2H), 7.71 (1H), 7.59 (1H), 7.45 (1H), 5.36 - 5.29 (1H), 5.21 (1H), 4.86 (1H), 4.02 (2H), 3.50 (2H), 2.92 (2H), 2.46 (3H), 2.13 (6H), 2.08 - 2.02 (3H), 1.67 (5H), 1.46 (3H), 1.38 (6H)。 實例 303-306：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((7R,8aS)-八氫吲-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 303)、N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((7S,8aR)-八氫吲-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 304)、N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((7S,8aS)-八氫吲-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 305)及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((7R,8aR)-八氫吲-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 306) (未指定非對映異構體)
實例303-306係根據實例49中描述之類似程序合成。如下分離所獲得之4種非對映異構體之混合物：藉由對掌性SFC Daicel AS (25*250 mm，10 μm)，CO 2/EtOH [0.5%NH 3(7M於MeOH中)] = 85/15)進行初始純化，得到2個溶離份。第一溶離份接著進一步藉由對掌性SFC (YMC Cellulose-SC (20*250mm，5 μm), CO 2/EtOH [0.5%NH 3(7M於MeOH中)] = 80/20)分離，得到實例303及304。
實例303：第二對掌性純化中之第一溶離份。MS觀測值(ESI+): 539.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.81 (1H), 8.05 (1H), 8.00 (1H), 7.61 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.29 (1H), 5.25 (1H), 3.24 (1H), 2.98 (1H), 2.90 (1H), 2.09 - 1.94 (3H), 1.94 - 1.83 (2H), 1.75 (1H), 1.70 - 1.55 (2H), 1.48 (3H), 1.39 - 1.18 (6H), 0.95 (1H)。
實例304：第二對掌性純化中之第二溶離份。MS觀測值(ESI+): 539.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.81 (1H), 8.05 (1H), 8.00 (1H), 7.61 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.29 (1H), 5.25 (1H), 3.24 (1H), 2.96 (1H), 2.89 (1H), 2.10 - 1.82 (5H), 1.77 (1H), 1.71 - 1.54 (2H), 1.48 (3H), 1.38 - 1.20 (6H), 0.97 (1H)。
來自初始對掌性SFC純化之第二溶離份接著藉由對掌性SFC (YMC Cellulose-SC (20*250mm，5 μm), CO 2/EtOH [0.5%NH 3(7M於MeOH中)] = 80/20)進一步分離，得到實例305及306。
實例305：第二對掌性純化中之第一溶離份。MS觀測值(ESI+): 539.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.80 (1H), 8.25 (1H), 8.02 (1H), 7.61 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.31 (1H), 5.19 (1H), 3.68 (1H), 2.93 - 2.85 (1H), 2.85 - 2.78 (1H), 1.98 - 1.87 (2H), 1.85 - 1.77 (1H), 1.77 - 1.52 (6H), 1.49 (3H), 1.38 - 1.13 (6H)。
實例306：第二對掌性純化中之第二溶離份。MS觀測值(ESI+): 539.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.81 (1H), 8.28 (1H), 8.04 (1H), 7.61 (1H), 7.53 (1H), 7.35 (1H), 7.21 (1H), 6.24 (1H), 5.32 (1H), 5.19 (1H), 3.69 (1H), 3.01 - 2.70 (2H), 2.03 - 1.52 (9H), 1.49 (3H), 1.41 - 1.11 (6H)。 實例 307 及 308：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 307)及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 308) (未指定非對映異構體)
實例307及308係根據實例49中所描述之類似程序合成。非對映異構混合物係經由對掌性SFC (Daicel AS (25*250 mm, 10 μm)，CO 2/EtOH[0.5%NH 3(7M於MeOH中)]=85/15)分離。
實例307：MS觀測值(ESI+): 535.5 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.4 min
實例308 ：MS觀測值(ESI+): 535.5 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：EtOH (1% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=3.4 min 實 例 309 及 310：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 309)及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 310) (未指定非對映異構體)
實例122係經由對掌性SFC分離成個別非對映異構體：Daicel AS-3(4.6*100mm 3 μm)), CO 2/CH 3OH[0.2%NH 3(7M於CH 3OH中)]=85/15)
實例309：MS觀測值(ESI+): 533.4 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.0 min
實例310：MS觀測值(ESI+): 533.4 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：CHIRALPAK AS-3，4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.7 min 實例 311 及 312：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((S)-4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 311)及N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((R)-4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺( 實 例 312) (未指定非對映異構體)
實例240係經由對掌性SFC (管柱：YMC Cellulose-SC (20*250mm, 5 μm)，移動相：CO 2/MeOH [0.2% NH 3(7M於MeOH中)] = 90/10)分離成個別非對映異構體。
實例311 ：MS觀測值(ESI+): 539.4 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.1 min
實例312 ：MS觀測值(ESI+): 539.4 [M+H] +。分析型對掌性UPCC：(管柱：Cellulose-SC 4.6*100mm 3 μm，流動速率：3.0 mL/min，共溶劑：MeOH (0.2% 7M NH3於MeOH中)，溫度40℃)，滯留時間=1.2 min 實 例 313：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(3-乙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟 A ： (3-( 羥甲基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將3-(三級丁氧羰基胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(4.8 g，19.89 mmol)溶解於THF (20 mL)中，且在0℃下添加硼氫化鋰(2 M於THF中，29.84 mL)。將混合物加熱至50℃且攪拌2小時。將冷水倒入混合物中且用EA萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到標題化合物(4.0 g，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 7.38 (s, 1H), 4.44 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.37 (s, 9H)。 步驟 B ： (3- 甲醯基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將(3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸三級丁酯(3.5 g，16.41 mmol)溶解於CH 3CN (30 mL)中且添加2-碘氧基苯甲酸(9.2 g，32.82 mmol)。在80℃下攪拌混合物3小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。粗殘餘物藉由急驟層析管柱(用EA/PE=10-20%溶離)純化，得到標題化合物(2.8 g，81%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.59 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.38 (s, 9H)。 步驟 C ： (3- 乙烯基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將甲基三苯基溴化鏻(11.84 g，33.14 mmol)溶解於THF (40 mL)中，且在0℃下將三級丁醇鉀(3.72 g，33.14 mmol)添加至溶液中。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加(3-甲醯基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸三級丁酯(2.8 g，13.25 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。將冷水倒入反應混合物中，且用DCM萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟層析管柱(用EA/PE (10-20%)溶離)純化粗物質，得到標題化合物(2.4 g，86%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 7.59 - 7.15 (m, 1H), 6.01 - 5.89 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.99 (dd, J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 1.90 (s, 6H), 1.37 (s, 9H)。 步驟 D ： (3- 乙基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將(3-乙烯基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.96 mmol)及鈀/碳(305 mg，10%純度)溶解於CH 3OH (5 mL)中。混合物用H 2吹掃且在室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物且移除溶劑，得到標題化合物(190 mg，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 7.37 (s, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.46 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.81 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 步驟 E ： 3- 乙基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 銨氯化物
將(3-乙基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸三級丁酯(190mg，0.90 mmol)溶解於HCl (4M於二㗁烷中，4 mL)中且在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物減壓濃縮，且殘餘物用石油醚濕磨且獲得呈白色固體狀之3-乙基雙環[1.1.1]戊-1-銨氯化物(120 mg，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.88 (s, 3H), 1.80 (s, 6H), 1.52 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 0.83 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 步驟 F-L ： N-((R)-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 )-1-(3- 乙基雙 環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-4-(((1R,5S,6s)-3- 甲基 -3- 氮 雜 雙 環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺基 )-6- 側 氧基 -1,6- 二 氫 吡 啶 -3- 甲 醯 胺
步驟F-L係根據實例92-154中描述之類似程序執行。MS觀測值(ESI+): 515.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.80 (1H), 7.74 (1H), 7.68 (1H), 7.60 (1H), 7.52 (1H), 7.33 (1H), 7.14 (1H), 5.30 (1H), 5.24 (1H), 3.00 (1H), 2.98 (1H), 2.46 (1H), 2.26 (2H), 2.20 (3H), 2.12 (6H), 1.60 (2H), 1.58 - 1.46 (3H), 1.44(4H), 0.88 (3H)。 生物學分析 SOS1-KRas(G12C) FRET 分析
SOS1抑制：使用經純化GST標記之KRAS (res.  1-169, G12C，基於Hillig等人, Proc Natl Acad Sci USA (2019); 116(7):2551-2560純化)及重組His10-SOS1 (res.  564-1049；基於Hillig等人純化)來量測KRAS相互作用。在白色384方形孔OptiPlate (PerkinElmer，目錄號6007290)中之PBS、0.1% BSA、5 mM MgCl 2、0.0025% Igepal、100 mM KF、5 mM DTT緩衝液中用0.5 nM SOS1蛋白質和2.5 nM KRAS蛋白質以20 μL進行最終分析。2× KRAS工作溶液在含有5 nM GST-KRAS G12C及2 nM抗GST-Eu(K) (Cisbio，目錄號61GSTKLA)之分析緩衝液中製備且在25℃下預培育15分鐘。化合物在100% DMSO中自2 mM (陽性對照，化合物I-13，PCT公開案第WO2018/115380號)或20 mM連續稀釋且接著在分析緩衝液中以1:20稀釋，隨後與同抗6His-XL665 FRET供體(Cisbio，目錄號61HISXL) 1:5混合之SOS1蛋白質的溶液一起在25℃下培育15分鐘，隨後添加2× KRAS工作溶液。最終DMSO濃度為0.5%。將盤在室溫下培育培養2小時，隨後使用Envision在發射665 nm及615 nm下量測FRET信號。使用以下方程式將FRET信號轉化為蛋白質-蛋白質相互作用百分比： % 抑制 = 100% -(C-N)/(P-N) * 100%C：化合物處理之信號 P：陽性對照(DMSO)之信號 N：陰性對照(未添加SOS1)之信號
使用Graph Pad Prism (Graph Pad software, Inc, USA)用非線性回歸分析獲得IC 50 及希爾係數(Hill coefficient)。
表A
實例編號 SOS1-KRas(G12C) FRETIC 50[μM]
1 0.0274
2 0.0596
3 0.0412
4 0.0459
5 0.0355
6 0.0567
7 0.0534
8 0.0486
9 0.039
10 0.073
11 0.0376
12 0.705
13 0.155
14 0.225
15 0.847
16 0.0294
17 0.717
18 0.0778
19 0.347
20 0.0227
21 0.0537
22 0.0259
23 0.0471
24 0.04
25 0.0713
26 0.0271
27 0.0218
28 0.0592
29 0.0191
30 0.0363
31 0.0276
32 0.0582
33 0.018
34 0.0229
35 0.044
36 0.0308
37 0.0329
38 0.0458
39 0.0437
40 0.0118
41 0.0078
42 0.553
43 0.0757
44 0.0346
45 0.0379
46 0.0182
47 0.0045
48 0.0256
49 0.0135
50 0.0203
51 0.0185
52 0.0136
53 0.0156
54 0.0266
55 0.0236
56 0.0342
57 0.0282
58 0.0308
59 0.0315
60 0.0412
61 0.065
62 0.0201
63 0.0113
64 0.015
65 0.0504
66 0.0486
67 0.0106
68 0.0143
69 0.0174
70 0.0127
71 0.0219
72 0.0097
73 0.013
74 0.0046
75 0.0155
76 0.0125
77 0.0137
78 0.0009
79 0.0037
80 0.0167
81 0.174
82 0.0263
83 0.0257
84 0.0102
85 0.0261
86 0.0731
87 0.0617
88 0.0873
89 0.0229
90 0.0134
91 0.0139
92 0.0161
93 0.0232
94 0.0134
95 0.0216
96 0.0157
97 0.0167
98 0.0134
99 0.0648
100 0.0182
101 0.024
102 0.0121
103 0.0057
104 0.0454
105 0.013
106 0.0168
107 0.0084
108 0.147
109 0.0036
110 0.0238
111 0.0262
112 0.0136
113 0.0105
114 0.0211
115 0.0141
116 0.0267
117 0.0085
118 0.0166
119 0.0366
120 0.0357
121 0.0289
122 0.0174
123 0.0231
124 0.0314
125 0.0277
126 0.0044
127 0.0030
128 0.0082
129 0.025
130 0.0267
131 0.0221
132 0.0103
133 0.0232
134 0.0090
135 0.0521
136 0.006
137 0.0353
138 0.0197
139 0.0497
140 0.0152
141 0.0628
142 0.0049
143 0.0038
144 0.0040
145 0.0352
146 0.0054
147 0.045
148 0.0074
149 0.0616
150 0.0123
151 0.0473
152 0.0074
153 0.0584
154 0.0376
155 0.0212
156 0.0124
157 0.218
158 0.082
159 1.06
160 0.0214
161 0.024
162 0.0278
163 0.0293
164 0.0135
165 7.94
166 0.193
167 ＞10
168 0.561
169 5.9
170 0.0409
171 1.25
172 ＞10
173 1.18
174 1.18
175 0.013
176 0.109
177 0.0556
178 ＞10
179 0.0707
180 0.113
181 0.0798
182 0.0338
183 0.0061
184 0.0558
185 0.0307
186 0.0275
187 0.0223
188 0.0413
189 0.0163
190 0.315
191 0.14
192 0.0129
193 0.151
194 0.0193
195 0.00544
196 0.0432
197 0.0317
198 0.00341
199 0.0101
200 0.0167
201 0.014
202 0.0195
203 0.0046
204 0.00361
205 0.0266
206 0.137
207 0.0093
208 0.013
209 0.0634
210 0.0043
211 0.0294
212 0.0382
213 0.149
214 0.0106
215 0.0682
216 0.0191
217 0.0074
218 0.0158
219 0.0269
220 0.0268
221 0.0382
222 0.0276
223 0.0141
224 0.0468
225 0.0139
226 0.0353
227 0.0619
228 0.0643
229 0.0227
230 0.0219
231 0.0102
232 0.0919
233 0.0048
234 0.0092
235 0.142
236 0.0453
237 0.0194
238 0.0293
239 0.0215
240 0.0135
241 0.029
242 0.0116
243 0.0063
244 0.0181
245 0.0442
246 0.0161
247 0.0137
248 0.0241
249 0.0165
250 0.0217
251 0.0341
252 0.017
253 0.0431
254 0.013
255 0.027
256 0.0139
257 0.0858
258 0.0763
259 0.0104
260 0.0124
261 0.0414
262 0.116
263 0.0149
264 0.0022
265 0.0278
266 0.0014
267 0.00244
268 0.0328
269 0.00121
270 0.00174
271 0.0369
272 0.0291
273 0.0157
274 0.0106
275 0.361
276 ＞10
277 0.00946
278 0.0241
279 0.0373
280 0.0158
281 0.0184
282 0.0344
283 0.137
284 0.023
285 0.0047
286 0.0155
287 0.0099
288 0.0236
289 0.0133
290 0.0092
291 0.0755
292 0.0079
293 0.0192
294 0.0534
295 0.0536
296 0.252
297 0.0334
298 0.0881
299 0.0513
300 0.0208
301 0.0453
302 0.0315
303 0.0182
304 0.0257
305 0.0233
306 0.0417
307 0.0049
308 0.0179
309 0.0117
310 0.0372
311 0.0097
312 0.0356
313 0.0105
表面電漿子共振 ( SPR ) SOS1 結合分析
使用SPR分析用經純化重組人類SOS1受質(res. 564-1049，具有N末端Avi標籤；基於Hillig等人, Proc Natl Acad Sci USA (2019); 116(7):2551-2560純化及生物素化)來量測與SOS1之結合。在Biacore 8K SPR儀器(GE Healthcare, Sweden)上進行SPR量測。在25℃下使用預塗有鏈黴抗生物素蛋白(GE Healthcare，目錄號BR100531)之S系列SA感測器晶片進行分析。使用補充有5% DMSO之樣品緩衝液作為操作緩衝液，將在樣品緩衝液(20 mM Tris HCl、150 mM NaCl、1 mM DTT、0.05% TWEEN 20、1 mM MgCl 2，pH 8.0)中稀釋之生物素化SOS1捕獲至晶片之一個流動池中，達到約3,000共振單位(RU)。分析化合物於100、50或0.5 µM操作緩衝液中之連續稀釋液以30 µL/min之流動速率注射60秒且記錄締合相。監測樣品解離600秒。使用Biacore Insight軟體(Biacore, GE Healthcare)進行資料處理。自SOS1表面上記錄之感測器圖譜中減去在無捕獲蛋白質之SA流動池上記錄之感測器圖譜。操作緩衝液之空白注射用於雙重參考，且溶劑校正應用於所有樣品感測器圖譜以校正緩衝液失配。K D係使用動力學或穩態(如適用)擬合模型估計的，該模型描述了SOS1與化合物之間1:1結合的可逆平衡。 表 B ：
實例編號 hSOS1 K D(nM)
1 6
2 27
3 16
4 16
5 20
6 30
7 20
8 12
9 17
10 74
12 245
13 91
14 103
16 23
20 10.4
21 17
24 27
25 45
26 11
29 11
42 186
45 21
47 2
48 7
49 3
50 8
51 8
52 6
55 12
61 34
63 7
64 9
65 48
66 34
69 13
70 4
72 3
74 2
79 2
80 8
81 96
82 17
83 20
84 9
85 12
86 29
87 84
88 96
89 12
90 9
91 12
92 9
93 13
94 7
95 12
96 9
97 7
98 6
99 30
100 10
101 11
102 8
103 3
104 24
105 9
106 19
107 3
108 343
109 2
110 12
111 17
112 6
113 6
114 13
115 6
116 11
117 6
118 11
119 23
120 24
121 21
122 9
123 15
124 13
125 13
126 2
127 3
128 3
129 8
130 23
131 17
132 8
133 11
134 5
135 31
136 3
137 27
138 12
139 25
140 7
141 33
142 4
143 3
144 3
145 37
146 9
147 73
148 6
149 56
151 12
152 4
153 25
154 23
155 11
156 3

Claims (21)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為C 1-C 6烷基、4至10員雜環基或C 3-C 10環烷基，其中各烷基、雜環基及環烷基視情況經一或多個R a取代； R a各自獨立地為C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 6環烷基、鹵素、-C(O)C 1-C 3烷基或-C(O)-C 3-C 6環烷基，其中各環烷基視情況經一或多個鹵素取代； R 2為C 6芳基或5至10員雜芳基，其中各芳基及雜芳基視情況經一或多個R b取代； R b各自獨立地為鹵素、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷基或C 3環烷基； R 3為-H、4至10員雜環基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6伸烷基-O-NH-C(NH) (NH 2)、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6伸烷基-5至10員雜芳基、C 1-C 6伸烷基-4至10員雜環基、C 1-C 6伸烷基-(C 3-C 10環烷基)或C 3-C 10環烷基，其中各烷基雜環基、環烷基及雜芳基視情況經一或多個R c取代； R c各自獨立地為C 1-C 6烷基、-OH、-O-(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6伸烷基-O-CH 3、鹵素、C 1-C 6伸烷基-5至10員雜環基、-N(CH 3) (CH 3)、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6鹵烷基，其中各雜環基、環烷基及烷基視情況經一或多個氘、C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、CN或C 1-C 6鹵烷基取代； R 4為H、-CH 3、-CN、-OMe或鹵素； R 5為C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基；且 X為NH或S。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 4為H。
  3. 如請求項1之化合物，其中R 2為視情況經一或多個R b取代之C 6芳基。
  4. 如請求項3之化合物，其中R 2經兩個R b取代。
  5. 如請求項4之化合物，其中R 2係選自 。
  6. 如請求項1之化合物，其中X為NH。
  7. 如請求項1之化合物，其中R 5為C 1-C 3烷基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R 3為視情況經一或多個R c取代之4至10員雜環基。
  9. 如請求項8之化合物，其中R 3為經一個R c取代之4至6員雜環基。
  10. 如請求項9之化合物，其中R c為-CH 3或-CD 3。
  11. 如請求項10之化合物，其中R 3為哌啶基。
  12. 如請求項1之化合物，其中R 1為視情況經一或多個R a取代之4至10員雜環基。
  13. 如請求項12之化合物，其中各R a獨立地選自C 1-C 3烷基、鹵素、C 1-C 3鹵烷基及-C(O)C 1-C 3烷基。
  14. 如請求項1之化合物，其中在式(I)中， 為 。
  15. 如請求項1之化合物，其中R 1為視情況經一或多個R a取代之C 3-C 10環烷基。
  16. 如請求項15之化合物，其中R 1為經一個R a取代之環丙基。
  17. 如請求項1之化合物，其中R 3為4至10員雜環基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6伸烷基-O-NH-C(NH) (NH 2)、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6伸烷基-5至10員雜芳基、C 1-C 6伸烷基-4至10員雜環基、C 1-C 6伸烷基-(C 3-C 10環烷基)或C 3-C 10環烷基，其中各烷基雜環基、環烷基及雜芳基視情況經一或多個R c取代。
  18. 一種化合物，其選自由以下組成之群： (R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((R)-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((S)-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-(((1r,3R)-3-(二甲胺基)環丁基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-4-(((四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲基)胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(甲胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-(((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-5-溴-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-5-甲氧基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-5-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-5-氰基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-((2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-(((3R,4R)-3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-(((3S,4S)-3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (實例24之非對映異構體，絕對立體化學經任意指定))； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-(((1s,3S)-3-(二甲胺基)環丁基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-(((3-甲氧基-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-(((3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； (實例31之非對映異構體，絕對立體化學經任意指定)； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((S)-1-甲基氮雜環庚烷-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((R)-1-甲基氮雜環庚烷-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((S)-1-甲基氮雜環庚烷-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((R)-1-甲基氮雜環庚烷-3-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,2R,4S)-7-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1S,2S,4R)-7-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((S)-4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((R)-4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-4-(吡咯啶-3-基胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-((1,4-二甲基哌啶-4-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-((2-(胍基氧基)乙基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-1-((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-1-((R)-3-甲基四氫呋喃-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(3,3-二氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(3-氟苯并呋喃-7-基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-(甲基-d3)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-異丙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-(((1R,5S,6s)-3-環丙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3R,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3S,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3S,4R)-3-氟-1-(甲基-d3)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(甲基-d3)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； 1-((1S,2R)-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； 1-((1R,2S)-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； 1-((1R,2S)-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； 1-((1S,2R)-[1,1'-雙(環丙)]-2-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(絕對立體化學經任意指定)； (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丁基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-1-(1-(環丙烷羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((3R,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((2-嗎啉基乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(((R)-啶-3-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(((S)-啶-3-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-((((S)-啶-2-基)甲基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-((((R)-啶-2-基)甲基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((R)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-(甲基-d3)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((R)-2,2-二氟環丙基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((S)-2,2-二氟環丙基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((R)-2,2-二甲基環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((S)-2,2-二甲基環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((1s,3S)-3-氟環丁基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((1r,3R)-3-氟環丁基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-異丙基-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(3,3-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-環丙基-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((R)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((S)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-(螺[2.3]己-5-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(2-環丙基丙-2-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((1R,3R)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((1S,3S)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((1S,2S)-2-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((1R,2R)-2-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((S)-螺[2.3]己-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((R)-螺[2.3]己-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(4,4-二氟環己基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-4-(((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((3R,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丁基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[2.2.1]庚-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1s,3S)-3-(二甲胺基)環丁基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-環丙基-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-環丙基-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((S)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((R)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((S)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((R)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((S)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((R)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-環丁基-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-((R)-3-甲基四氫呋喃-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3S,4R)-3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3R,4S)-3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-4-(((R)-啶-3-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-4-(((S)-啶-3-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-4-(哌啶-4-基硫基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-N-((R)-1-(3-(五氟-l6-硫烷基(sulfaneyl)苯基)乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺: 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(五氟-l6-硫烷基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-環丁基-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-N-((R)-1-(3-(五氟-l6-硫烷基)苯基)乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-1-環丁基-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-N-(1-(3-(五氟-l6-硫烷基)苯基)乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(1-(4-環丙基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(1-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(1-(二氟甲基)環丙基)-N-(1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((S)-1-(3-(二氟(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(1-(3-(二氟(㗁唑-4-基)甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(2-氯-3-氰基苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((S)-1-(2-氯-3-氰基苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-氰基-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(((S)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-4-(((R)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((S)-4-氟啶-3-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((R)-4-氟啶-3-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-((3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基)-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-胺基-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-(1-(羥甲基)環丙基)乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)-1-((1R,3R)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)-1-((1S,3S)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((1R,3R)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((1S,3S)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((1R,3R)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((1S,3S)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((R)-2,2-二氟環丙基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((S)-2,2-二氟環丙基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((R)-2,2-二氟環丙基)-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((S)-2,2-二氟環丙基)-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(2,2-二氟螺[2.2]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-環丁基-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((S)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((S)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((R)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((R)-2,2-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-環丁基-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-環丁基-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-1-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環戊基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-(1-(三氟甲基)環丁基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1S,5R)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1s,3S)-3-(二甲胺基)環丁基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-1-(1-(1,1-二氟乙基)環丙基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-((S)-3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1-((R)-3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((S)-3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((R)-3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,4R,5S)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1S,4S,5S)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1S,4S,5R)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,4R,5R)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-1-(1-環丁基環丙基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(6,6-二氟螺[2.5]辛-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(3-環丙基四氫呋喃-3-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((1s,3S)-3-環丙基環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((1r,3R)-3-環丙基環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丁基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丁基)-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((R)-2,2-二氟環丁基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((S)-2,2-二氟環丁基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(3,3-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(3,3-二氟環丁基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(1-乙醯基-3-甲基吡咯啶-3-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((S)-1-乙醯基-3-甲基吡咯啶-3-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((R)-1-乙醯基-3-甲基吡咯啶-3-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(1-氟環丙烷-1-羰基)-3-甲基吡咯啶-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((S)-1-(1-氟環丙烷-1-羰基)-3-甲基吡咯啶-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((R)-1-(1-氟環丙烷-1-羰基)-3-甲基吡咯啶-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-(1-(環丙烷羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-(((S)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-(((R)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-(((1R,5S,8r)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-(((1R,5S,8s)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-4-(哌啶-4-基胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-(甲基-d3)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-((1-(1-甲基環丙基)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((R)-3-環丙基四氫呋喃-3-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 1-((S)-3-環丙基四氫呋喃-3-基)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,8r)-3-(甲基-d3)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((1R,5S,8s)-3-(甲基-d3)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-(((1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1S,4R)-6-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-1-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,4S)-6-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-1-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1S,4S)-6-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-1-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(((1R,4R)-6-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-1-基)胺基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)胺基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((((1r,4R)-4-(二甲胺基)環己基)甲基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((((1s,4S)-4-(二甲胺基)環己基)甲基)胺基)-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((7R,8aS)-八氫吲-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((7S,8aR)- 八氫吲-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((7S,8aS)- 八氫吲-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((7R,8aR)- 八氫吲-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-((S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((S)-4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-(((R)-4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-1-(3-乙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  20. 一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至18中任一項之化合物。
  21. 如請求項20之方法，其中該癌症為Ras路徑相關癌症。
TW112103933A 2022-02-04 2023-02-03 雜環化合物及使用方法 TW202342461A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263306784P 2022-02-04 2022-02-04
US63/306,784 2022-02-04
US202263376595P 2022-09-21 2022-09-21
US63/376,595 2022-09-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202342461A true TW202342461A (zh) 2023-11-01

Family

ID=87552839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112103933A TW202342461A (zh) 2022-02-04 2023-02-03 雜環化合物及使用方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230348424A1 (zh)
AU (1) AU2023215383A1 (zh)
CO (1) CO2024010726A2 (zh)
IL (1) IL314594A (zh)
MX (1) MX2024009608A (zh)
TW (1) TW202342461A (zh)
WO (1) WO2023150291A2 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201143768A (en) * 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
WO2016077793A1 (en) * 2014-11-14 2016-05-19 Children's Hospital Medical Center Sos1 inhibitors for cancer treatment
EP4346815A1 (en) * 2021-05-27 2024-04-10 Schrödinger, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
AU2023215383A1 (en) 2024-09-05
WO2023150291A2 (en) 2023-08-10
US20230348424A1 (en) 2023-11-02
IL314594A (en) 2024-09-01
CO2024010726A2 (es) 2024-08-08
WO2023150291A3 (en) 2023-08-31
MX2024009608A (es) 2024-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6945070B2 (ja) 結晶形態
AU2016367147B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2022515198A (ja) ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
US20220041579A1 (en) Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN116209438A (zh) 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
WO2021113625A1 (en) Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor
AU2022292554A1 (en) Urea derivatives which can be used to treat cancer
JP2024521818A (ja) ヘテロ環式化合物およびその使用方法
KR20220018475A (ko) Ep300 또는 cbp 조절 및 이의 표시를 위한 응축 아진
KR20230118593A (ko) Alk-5 억제제 및 이의 용도
JP2023543528A (ja) がんの処置に有用なピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン誘導体
WO2022094271A1 (en) Methods for treating cancer
WO2023173083A1 (en) Tetrahydroindole derivatives as egfr and/or her2 inhibtors useful for the treatment of cancer
WO2022072645A2 (en) Methods for treating cancer
TW202342461A (zh) 雜環化合物及使用方法
KR20240155872A (ko) 헤테로사이클릭 화합물 및 사용 방법
JP7344372B2 (ja) Ｍｌｌ１阻害剤及び抗癌剤
WO2023245015A2 (en) Phenyl amide compounds and methods of use
CN117715642A (zh) 杂环化合物和使用方法
TW202300150A (zh) 環狀化合物及其使用方法