JP6945070B2 - 結晶形態 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年10月10日に提出された米国仮特許出願第62/570,573号、2018年3月16日に提出された同第62/643,950号、2018年4月12日に提出された同第62/656,668号、2018年5月9日に提出された同第62/669,288号、2018年5月25日に提出された同第62/676,417号、および2018年7月31日に提出された同第62/712,707号の優先権を主張し、その各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「多形」という用語は、結晶格子内の分子の秩序の結果として異なる物理的特性を有する同一の化合物の結晶を指す。単一の化合物の異なる多形は、互いに1つ以上の異なる化学的、物理的、機械的、電気的、熱力学的、および/または生物学的特性を有する。多形によって示される物理的特性の差異は、貯蔵安定性、圧縮性、密度(組成および製品の製造において重要)、溶解速度(バイオアベイラビリティを決定する重要な要因)、溶解度、融点、化学的安定性、物理的安定性、粉末流動性、水分収着、圧縮、および粒子形態などの薬学的パラメータに影響し得る。安定性における差異は、化学反応性における変化(例えば、剤形が、ある多形で構成される場合、別の多形で構成される場合よりも急速に変色するなどの示差酸化)、または機械的変化(例えば、動力学的に有利な多形が、熱力学的により安定な多形に変換される場合の貯蔵中の結晶変化)、または両方(例えば、ある多形が他の多形よりも吸湿性が高い)から生じ得る。溶解度/溶解の差異の結果として、いくつかの転移が効能および/または毒性に影響する。加えて、結晶の物理的特性は、処理において重要であり得る。例えば、ある多形が、溶媒和物を形成する可能性が高い場合や、不純物を濾過して洗浄除去するのが難しい場合がある(すなわち、粒子の形状および大きさの分布が、ある多形と他の多形との間で異なる場合がある)。本明細書で使用される場合、「多形」は、化合物の非晶質形態を含まない。本明細書で使用される場合、「非晶質」とは、化合物の固体状態または化合物の可溶化形態であり得る化合物の非結晶形態を指す。例えば、「非晶質」とは、規則的に繰り返される分子または外部表面の配置がない化合物(例えば、化合物の固体形態)を指す。
本開示は、トランスフェクション(RET)キナーゼ阻害中に再編成を示す、式I〜IVの化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。特に、本明細書では、4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル(式I)、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル(式II)、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−(6−メトキシニコチノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル(式III)、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル(式IV)の新規結晶形態、およびその薬学的に許容される塩、化合物を含む医薬組成物、化合物を作製するためのプロセス、および療法における化合物の使用が提供される。より詳細には、本開示は、RET関連疾患および障害を含む、RETキナーゼ阻害剤を用いて治療され得る疾患の治療および予防において有用な、式I〜IVの新規結晶形態およびその薬学的に許容される塩に関する。
そのような多形の1つは、形態Aとして既知の多形である。形態Aは、式Iの化合物の多形形態である。いくつかの実施形態では、形態Aは、CuKα1放射線を用いて得た、少なくとも4.4±0.2、14.6±0.2、および18.3±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Aは、少なくとも4.4±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、および18.8±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Aは、少なくとも4.4±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、21.0±0.2、および24.6±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態Aは、少なくとも4.4±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、21.0±0.2、22.5±0.2、24.6±0.2、および27.7±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、薬学的に許容される塩である。例えば、式Iの化合物の薬学的に許容される塩には、塩化物塩、臭化物塩、硫酸塩、クエン酸塩、L−酒石酸塩、D−酒石酸塩、酢酸塩、L−リンゴ酸塩、D−リンゴ酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、およびマレイン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は塩化物塩である。いくつかの実施形態では、塩化物塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンおよびエタノールの混合物である。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約3.6:1である。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約1:1である。いくつかの実施形態では、塩化物塩はジメチルアセトアミド中で調製される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は臭化物塩である。いくつかの実施形態では、臭化物塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンおよびエタノールの混合物である。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約3.6:1である。いくつかの実施形態では、臭化物塩はジメチルアセトアミド中で調製される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は硫酸塩である。いくつかの実施形態では、硫酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、硫酸塩はジクロロメタンおよびエタノールの混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約4:1である。いくつかの実施形態では、式Iの化合物はクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、クエン酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物はL−酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、L−酒石酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物はD−酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、D−酒石酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は酢酸塩である。いくつかの実施形態では、酢酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物はL−リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、L−リンゴ酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、L−リンゴ酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、L−リンゴ酸塩はジクロロメタンおよびエタノールの混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約6:1である。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約3.6:1である。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約3.3:1である。いくつかの実施形態では、式Iの化合物はD−リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、D−リンゴ酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、D−リンゴ酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、D−リンゴ酸塩はジクロロメタンおよびエタノールの混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約3.6:1である。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は安息香酸塩である。いくつかの実施形態では、安息香酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物はプロピオン酸塩である。いくつかの実施形態では、プロピオン酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物はマレイン酸塩である。いくつかの実施形態では、マレイン酸塩はジクロロメタン中で調製される。
そのような多形の1つは、形態1として既知の多形である。形態1は、式IIの化合物の無水多形である。いくつかの実施形態では、形態1は、CuKα1放射線を用いて得た、少なくとも16.5±0.2、18.9±0.2、および26.0±0.2の°2θ値にピークを含むX線粉末回折(XRPDまたはXRD)パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態1は、少なくとも16.5±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、および26.0±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態1は、少なくとも16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、および28.3±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態1は、少なくとも9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、および28.3±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。
本明細書では、形態2として既知の多形も提供される。形態2は、式IIの化合物の水和多形形態である。いくつかの実施形態では、形態2は、CuKα1放射線を用いて得た、少なくとも15.1±0.2、17.8±0.2、および24.2±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態2は、少なくとも15.1±0.2、17.8±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、および24.2±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態2は、少なくとも15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、および24.6±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態2は、少なくとも6.2±0.2、15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2、および31.2±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。
本明細書では、形態7として既知の多形が提供される。形態7は、式IIの化合物の水和多形形態である。いくつかの実施形態では、形態7は、CuKα1放射線を用いて得た、少なくとも16.6±0.2、18.0±0.2、および19.9±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態7は、少なくとも16.6±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2、および23.3±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態7は、少なくとも16.6±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2、23.3±0.2、および25.1±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態7は、少なくとも15.8±0.2、16.6±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、19.91±0.2、21.4±0.2、23.3±0.2、および25.1±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。
本明細書では、形態8として既知の多形が提供される。形態8は、式IIの化合物の溶媒和多形形態である。多形形態8は、式IIの化合物のイソプロピルアルコール溶媒和物多形形態である。いくつかの実施形態では、形態8は、CuKα1放射線を用いて得た、少なくとも15.1±0.2、17.8±0.2、および24.2±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態8は、少なくとも15.1±0.2、17.8±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、および24.2±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態8は、少なくとも15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、および24.6±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態8は、少なくとも6.2±0.2、15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2、および31.2±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。
いくつかの実施形態では、式IIの化合物は薬学的に許容される塩である。例えば、式IIの化合物の薬学的に許容される塩には、硫酸塩、トシレート塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、およびフマル酸塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式IIの化合物は硫酸塩である。いくつかの実施形態では、硫酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はIPAおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は約10重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、式IIの化合物はトシレート塩である。いくつかの実施形態では、トシレート塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は約10重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、式IIの化合物はナフタレン−2−スルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、ナフタレン−2−スルホン酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はTHFおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は約10重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、式IIの化合物はシュウ酸塩である。いくつかの実施形態では、シュウ酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒は1,4−ジオキサンおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は約10重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、シュウ酸塩は、溶媒の混合物からの蒸発から調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はTHFおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、式IIの化合物は酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、酒石酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はIPAおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は約10重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、式IIの化合物はフマル酸塩である。いくつかの実施形態では、フマル酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はTHFおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、式IIの化合物はリン酸塩である。いくつかの実施形態では、リン酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はIPAおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は約10重量%の量で存在する。
そのような多形の1つは、形態Aとして既知の多形である。形態Aは、式IIIの化合物の多形形態である。いくつかの実施形態では、形態Aは、CuKα1放射線を用いて得た、少なくとも17.3±0.2、19.2±0.2、および23.9±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Aは、少なくとも4.7±0.2、17.3±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、および23.9±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Aは、少なくとも4.7±0.2、6.8±0.2、15.2±0.2、17.3±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2、および23.9±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態Aは、少なくとも4.7±0.2、6.8±0.2、13.4±0.2、15.2±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2、および23.9±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。
そのような多形の1つは、形態Aとして既知の多形である。形態Aは、式IVの化合物の多形形態である。いくつかの実施形態では、形態Aは、CuKα1放射線を用いて得た、少なくとも8.3±0.2、16.3±0.2、および21.9±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Aは、少なくとも8.3±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、19.4±0.2、および21.9±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Aは、少なくとも8.3±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、21.6±0.2、および21.9±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態Aは、少なくとも8.3±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、18.1±0.2、18.8±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、21.6±0.2、および21.9±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。
そのような多形の1つは、形態Bとして既知の多形である。形態Bは、式IVの化合物の多形形態である。いくつかの実施形態では、形態Bは、CuKα1放射線を用いて得た、少なくとも7.5±0.2、13.7±0.2、および16.9±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Bは、少なくとも7.5±0.2、9.7±0.2、13.7±0.2、16.9±0.2、および19.9±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Bは、少なくとも7.5±0.2、9.7±0.2、13.7±0.2、14.5±0.2、16.9±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2、および21.3±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態Bは、少なくとも7.5±0.2、9.7±0.2、9.9±0.2、13.7±0.2、14.5±0.2、16.9±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2、21.3±0.2、および27.4±0.2の°2θ値にピークを含むXRPDパターンを有する。
式IVにおいて説明されるような
その多形形態および薬学的に許容される塩を含む式I〜IVの化合物の、RET阻害剤として作用する能力は、実施例8および9に説明されるアッセイにより実証することができる。
MAKATSGAAG LRLLLLLLLP LLGKVALGLY FSRDAYWEKL YVDQAAGTPL LYVHALRDAP EEVPSFRLGQ HLYGTYRTRL HENNWICIQE DTGLLYLNRS LDHSSWEKLS VRNRGFPLLT VYLKVFLSPT SLREGECQWP GCARVYFSFF NTSFPACSSL KPRELCFPET RPSFRIRENR PPGTFHQFRL LPVQFLCPNI SVAYRLLEGE GLPFRCAPDS LEVSTRWALD REQREKYELV AVCTVHAGAR EEVVMVPFPV TVYDEDDSAP TFPAGVDTAS AVVEFKRKED TVVATLRVFD ADVVPASGEL VRRYTSTLLP GDTWAQQTFR VEHWPNETSV QANGSFVRAT
VHDYRLVLNR NLSISENRTM QLAVLVNDSD FQGPGAGVLL LHFNVSVLPV SLHLPSTYSL SVSRRARRFA QIGKVCVENC QAFSGINVQY KLHSSGANCS TLGVVTSAED TSGILFVNDT KALRRPKCAE LHYMVVATDQ QTSRQAQAQL LVTVEGSYVA EEAGCPLSCA VSKRRLECEE CGGLGSPTGR CEWRQGDGKG ITRNFSTCSP STKTCPDGHC DVVETQDINI CPQDCLRGSI VGGHEPGEPR GIKAGYGTCN CFPEEEKCFC EPEDIQDPLC DELCRTVIAA AVLFSFIVSV LLSAFCIHCY HKFAHKPPIS SAEMTFRRPA QAFPVSYSSS GARRPSLDSM
ENQVSVDAFK ILEDPKWEFP RKNLVLGKTL GEGEFGKVVK ATAFHLKGRA GYTTVAVKML KENASPSELR DLLSEFNVLK QVNHPHVIKL YGACSQDGPL LLIVEYAKYG SLRGFLRESR KVGPGYLGSG GSRNSSSLDH PDERALTMGD LISFAWQISQ GMQYLAEMKL VHRDLAARNI LVAEGRKMKI SDFGLSRDVY EEDSYVKRSQ GRIPVKWMAI ESLFDHIYTT QSDVWSFGVL LWEIVTLGGN PYPGIPPERL FNLLKTGHRM ERPDNCSEEM YRLMLQCWKQ EPDKRPVFAD ISKDLEKMMV KRRDYLDLAA STPSDSLIYD DGLSEEETPL VDCNNAPLPR
ALPSTWIENK LYGMSDPNWP GESPVPLTRA DGTNTGFPRY PNDSVYANWM LSPSAAKLMD TFDS
各L1およびL2は、独立して、結合、−(C1−C6アルキレン)−、−(C2−C6アルケニレン)−、−(C2−C6アルキニレン)−、−(C1−C6ハロアルキレン)−、−(C1−C6ヘテロアルキレン)−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)、−S(O)2−、−N(R1)−、−O−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−O−、−N(R1)−C(O)−、−C(O)N(R1)−、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−、−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−、−N(R1)−C(O)−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−C(O)−、−C(O)−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−C(O)−N(R1)−、−N(R1)−S(O)2−、−S(O)2−N(R1)−、−N(R1)−S(O)2−(C1−C6アルキレン)−、および−S(O)2−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−から選択され、式中、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、およびヘテロアルキレンは、独立して、0〜5個のR’で置換されており、
各RAおよびRBは、独立して、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、および−N(R1)(R1)から選択され、式中、各アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシアルキルは、独立して、0〜5個のRaで置換されており、
各RCおよびRDは、独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−C(O)R1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−C(O)R1、−SR1、−S(O)2R1、−S(O)2−N(R1)(R1)、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2R1、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2−N(R1)(R1)、−N(R1)(R1)−C(O)−N(R1)(R1)−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)S(O)2R1、および−P(O)(R1)(R1)から選択され、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、独立して、0〜5個のRaで置換されているか、または2つのRCもしくは2つのRDは、それらが結合している炭素原子(複数可)と一緒になって、独立して0〜5個のRaで置換されているシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
各R1は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、式中、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、独立して、0〜5個のRbで置換されているか、または2つのR1は、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって、独立して0〜5個のRbで置換されているシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
各RaおよびRbは、独立して、C1−C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノであり、式中、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、独立して、0〜5個のR’で置換されており、
各R’は、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキルもしくはシアノであるか、または2つのR’は、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
mは、0、1、2、または3であり、
nは、0、1、または2であり、
pおよびqは、それぞれ独立して、0、1、2、3、または4である。例えば、RET阻害剤は、以下:
R3は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび3〜7員ヘテロシクリル環から選択される任意に置換された基であり、
R4は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Aは、5もしくは6員ヘテロアリール環またはフェニル環であり、
Bは、ヘテロアリール、(C5−C6)シクロアルキルおよびヘテロシクリル環またはフェニル環から選択される5もしくは6員環であり、式中、環Aおよび環Bは、一緒に縮合して、6員芳香族もしくは5〜6員ヘテロ芳香族と縮合した6員芳香族もしくは5〜6員ヘテロ芳香族環、(C5−C6)シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を含む二環系を形成し、
Yは、炭素または窒素であり、
Xは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、または直鎖もしくは分岐鎖(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシルから選択される任意に置換された基であり、
R5およびR6は、独立して、水素、または直鎖もしくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された基である。
R1は、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキル(例えば、メチル)、(1−4C)アルコキシ、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、式中、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は、1つ以上のフルオロで任意に置換されており、
R2は、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル(例えば、メチル)、(3−8C)シクロアルキル、または(1−4C)アルコキシ(例えば、OMe)から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロで任意に置換されており、
R3は、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル(例えば、メチル)、(3−8C)シクロアルキル、または(1−4C)アルコキシ(例えば、OMe)から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロで任意に置換されており、
R4は、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル(例えば、メチル)、(3−8C)シクロアルキル、または(1−4C)アルコキシ(例えば、OMe)から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロで任意に置換されており、
R5は、水素または以下の式により定義される基から選択され、
−O−L5−X5−Q5
式中、
L5は、存在しないか、または直鎖もしくは分岐鎖(1−4C)アルキレンであり、
X5は、存在しないか、または−C(O)O−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−CH(QR5L)−、−N(Rj)−、−N(R5L)−C(O)−、−N(R5L)−C(O)O−、−C(O)−N(R5L)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(R5L)−、もしくは−N(R5L)SO2−であり、式中、R5Lは、水素またはメチルから選択され、
Q5は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、アリール、アリール−(1−4C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
R6は、水素、または以下の式により定義される基から選択され、
−O−L6−X6−Q6
式中、
L6は、存在しないか、または直鎖もしくは分岐鎖(1−4C)アルキレンであり、
X6は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(OR6L)−、−N(R6L)、−N(R6L)−C(O)−、−N(R6L)−C(O)O−、−C(O)−N(R6L)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(R6L)−、もしくは−N(R6L)SO2−であり、式中、R6Lは、水素または(1−3C)アルキルから選択され、
Q6は、水素、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(3−8C)シクロアルキル、(3−
8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−
6C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであるか、
またはQ6およびRL6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
それらが複素環を形成するように結合しており、
R6は、1つ以上の
(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、OR6X、SR6X、S(O)R6X、S(O)2R6X、C(O)OR6X、または
C(O)NR6XR’6Xで任意に置換(例えば、L6および/またはQ6で置換)されており、式中、R6XおよびR’6Xは、独立して、水素、(1−8C)アルキルであるか、または
R6XおよびR’6Xは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
それらが複素環を形成するように結合しており、
R7は、水素、(1−6C)アルコキシ、または以下の式により定義される基から選択され、
−O−L7−X7−Q7−
式中、
L7は、存在しないか、または直鎖もしくは分岐鎖(1−4C)アルキレンであり、
X7は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(OR6L)−、−N(R7L)−、−N(R7L)−C(O)−、−N(R7L)−C(O)O−、−C(O)−N(R7L)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(R7L)−、もしくは−N(R7L)SO2−から選択され、式中、R7Lは、水素または(1−3C)アルキルから選択され、
Q7は、水素、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであるか、
またはQ7およびR7Lは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが複素環を形成するように結合しており、
R7は、1つ以上の
ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、(1−8C)アルキル、(1−8C)アルカノイル、OR7X、SR7X、S(O)R7X、S(O)2R7X、C(O)OR7X、またはC(O)NR7XR’7Xで任意に置換(例えば、L7および/またはQ7で置換)されており、式中、R7XおよびR’7Xは、独立して、水素、(1−8C)アルキルであるか、またはR7XおよびR’7Xは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが複素環を形成するように結合しているか、または
R7は、オキソ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ヒドロキシアルキル、C(O)R7y、またはNR7yR’7yから選択される1つ以上の基で任意に置換されており、式中、R7yおよびR’7yは、独立して、水素または(1−8C)アルキルである。
R1は、水素、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、または以下の式の基から選択され、
−L−Y−Q
式中、
Lは、存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−5C)アルキレンであり、
Yは、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)、もしくはN(Ra)SO2であり、式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Qは、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、アリール、(3−10C)シクロアルキル、(3−10C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Qは、独立して(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1−4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(式中、pは、0、1、または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Re)(Rd)Rc、または(CH2)qNRcRd(式中、qは、1、2、または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、式中、Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立して、水素、(1−6C)アルキル、もしくは(3−6C)シクロアルキルから選択されるか、またはRcおよびRdは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、もしくはヒドロキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された4〜7員の複素環を形成するように結合しているか、または
Qは、以下の式の基で任意に置換されており、
−L1−LQ1−W1
式中、
L1は、存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−3C)アルキレンであり、
LQ1は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Rf、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)N(Rg)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、もしくはN(Rf)SO2であり、式中、RfおよびRgは、それぞれ独立して、水素または(1−2C)アルキルから選択され、
W1は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、W1は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(式中、rは、0、1、または2である)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh、または(CH2)sNRiRh(式中、sは、1、2、または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、RhおよびRiは、それぞれ独立して、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、
R1aおよびR1bは、それぞれ、H、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Wは、0、S、またはNRW1から選択され、式中、RW1は、Hまたは(1−2C)アルキルから選択され、
X1、X2、X3、およびX4は、独立して、CH、CR2、またはNから選択され、
R2は、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、(2−4C)アルキニル、NRjRk、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、C(O)N(Rk)Rj、N(Rk)C(O)Rj、N(Rk)C(O)N(Rj)、S(O)r1Rk(式中、r1は、0、1、または2である)、SO2N(Rj)Rk、N(Rj)SO2Rk、または(CH2)vNRjRk(式中、vは、1、2、または3である)から選択され、式中、RjおよびRkは、それぞれ独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、式中、該(1−4C)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フェニル、(2−4C)アルキニル、NRj1Rk1、ORj1、C(O)Rj1、C(O)ORj1、OC(O)Rj1、C(O)N(Rk1)Rj1、N(Rk1)C(O)Rj1、S(O)r2Rh(式中、r2は、0、1、または2である)、SO2N(Rj1)Rk1、N(Rj1)SO2Rk1、または(CH2)v1NRj1Rk1(式中、v1は、1、2、または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Rj1およびRk1は、それぞれ独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
R3は、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、(2−4C)アルキニル、NRlRm、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、OC(O)Rl、C(O)N(Rm)Rl、N(Rm)C(O)Rl、または(CH2)yNRlRm(式中、yは、1、2、または3である)から選択され、式中、該(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、RlおよびRmは、それぞれ独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択される。
R1は、水素、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、または以下の式の基から選択され、
−L−Y−Q
式中、
Lは、存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−5C)アルキレンであり、
Yは、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)、もしくはN(Ra)SO2であり、式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Qは、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、アリール、(3−10C)シクロアルキル、(3−10C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Qは、独立して(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1−4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(式中、yは、0、1、または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re、または(CH2)zNRcRd(式中、zは、1、2、または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、式中、Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立して、水素、(1−6C)アルキル、もしくは(3−6C)シクロアルキルから選択されるか、またはRcおよびRdは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、もしくはヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された4〜7員の複素環を形成するように結合することができるか、または
Qは、以下の式の基で任意に置換されており、
−L1−LQ1−Z1
式中、
L1は、存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−3C)アルキレンであり、
LQ1は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、もしくはN(Rf)SO2であり、式中、RfおよびRgは、それぞれ独立して、水素または(1−2C)アルキルから選択され、
Z1は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Z1は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yaRh(式中、yaは、0、1、または2である)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh、または(CH2)zaNRiRh(式中、zaは、1、2、または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、RhおよびRiは、それぞれ独立して、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、
R1aおよびR1bは、それぞれ、水素、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Wは、O、S、またはNRjから選択され、式中、Rjは、Hまたは(1−2C)アルキルから選択され、
X1およびX2は、それぞれ独立して、NまたはCRkから選択され、
式中、
Rkは、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rk1、C(O)ORk1、OC(O)Rk1、C(O)N(Rk2)Rk1、N(Rk2)C(O)Rk1、S(O)ybRk1(式中、ybは、0、1、または2である)、SO2N(Rk2)Rk1、N(Rk2)SO2Rk1、または(CH2)zbNRk1Rk2(式中、zbは、1、2、または3である)から選択され、式中、該(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
X3は、NまたはCRmから選択され、
式中、
Rmは、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rm1、C(O)ORm1、OC(O)Rm1、C(O)N(Rm2)Rm1、N(Rm2)C(O)Rm1、S(O)ycRm1(式中、ycは、0、1、2である)、SO2N(Rm2)Rm1、N(Rm2)SO2Rm1、または(CH2)zcNRm1Rm2(式中、zcは、1、2、または3である)から選択され、式中、該(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
Rm1およびRm2は、それぞれ独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Roは、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Ro1、C(O)ORo1、OC(O)Ro1、C(O)N(Ro2)Ro1、N(Ro2)C(O)Ro1、S(O)ydRo1(式中、ydは、0、1、または2である)、SO2N(Ro2)Ro1、N(Ro2)SO2Ro1、または(CH2)zdNRo1Ro2(式中、zdは、1、2、または3である)から選択され、式中、該(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ro1およびRo2は、それぞれ独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
R2は、水素、(1−4C)アルキル、または以下の式の基から選択され、
−L2−Y2−Q2
式中、
L2は、存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−3C)アルキレンであり、
Y2は、存在しないか、またはC(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)であり、式中、Rpは、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Q2は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Q2は、独立して(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRqRr、ORqから選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、式中、RqおよびRrは、それぞれ独立して、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、
R3は、以下の式の基から選択され、
−Y3−Q3
式中、
Y3は、C(O)、C(O)N(Ry)、C(O)N(Ry)O、N(Ry)(O)C、C(O)O、OC(O)、N(Ry)C(O)N(Ry1)、SO2N(Ry)、N(Ry)SO2、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、またはテトラゾリルであり、式中、RyおよびRy1は、独立して、水素または(1−2C)アルキルから選択され、
Q3は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Q3は、独立して(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRzRaa、ORzから選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、式中、RzおよびRaaは、各々独立して、水素、(1−4C)アルキル、もしくは(3−6C)シクロアルキルから選択されるか、またはQ3は、以下の式の基で任意に置換されており、
−L4−LQ4−Z4
式中、
L4は、存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−3C)アルキレンであり、
LQ4は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Rab)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rab)、N(Rab)C(O)、N(Rac)C(O)N(Rab)、N(Rab)C(O)O、OC(O)N(Rab)、S(O)2N(Rab)、もしくはN(Rab)SO2から選択され、式中、RabおよびRacは、それぞれ独立して、水素または(1−2C)アルキルから選択され、
Z4は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Z4は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRadRae、ORad、C(O)Rad、C(O)ORad、OC(O)Rad、C(O)N(Rae)Rad、N(Rae)C(O)Rad、S(O)yeRad(式中、yeは、0、1、または2である)、SO2N(Rae)Rad、N(Rae)SO2Rad、または(CH2)zeNRadRae(式中、zeは、1、2、または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、RadおよびRaeは、それぞれ独立して、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Q3およびRyは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された4〜7員の複素環を形成するように結合しているが、
ただし、X1、X2、またはX3のうちの1つまたは2つだけがNであり得ることを条件とする。
X1は、CH、CCH3、CF、CClまたはNであり、
X2は、CH、CFまたはNであり、
X3は、CH、CFまたはNであり、
X4は、CH、CFまたはNであり、
式中、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1、または2個は、Nであり、
Aは、H、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3またはシクロプロピルであり、
Bは、hetAr1であり、
hetAr1は、独立してN、S、およびOから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、独立してハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、(C1−C4アルコキシ)CH2C(=O)−、(C1−C4アルコキシ)C(=O)C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、(RaRbN)C1−C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル、hetCyca、および4−メトキシベンジルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
hetCycaは、NおよびOから選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員の複素環であり、該複素環は、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、ジ(C1−C3アルキル)NCH2C(=O)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、または(C1−C6アルコキシ)CH2C(=O)で任意に置換されており、
Dは、hetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、またはhetCyc9であり、
hetCyc1は、NおよびOから選択される1〜2環の原子を有する4〜6員の複素環であり、該複素環は、独立してC1−C3アルキル、フルオロC1−C3アルキル、ジフルオロC1−C3アルキル、トリフルオロC1−C3アルキル、およびOHからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されているか、または該複素環は、C3−C6シクロアルキリデン環で置換されているか、または該複素環は、オキソ基で置換されており、
hetCyc2は、独立してNおよびOから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する7〜8員の架橋複素環であり、該複素環は、C1−C3アルキルで任意に置換されており、
hetCyc3は、独立してNおよびOから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する7〜11員のヘテロスピロ環式環であり、該環は、C1−C3アルキルで任意に置換されており、
hetCyc9は、1〜3環の窒素原子を有し、任意にオキソで置換された9〜10員の縮合複素環であり、
Eは、
(a)水素、
(b)OH、
(c)RaRbN−(式中、Raは、HまたはC1−C6アルキルであり、Rbは、H、C1−C6アルキル、またはフェニルである)、
(d)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキル、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換されたヒドロキシC1−C6アルキル−、
(f)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルコキシ、
(g)1〜3個のフルオロで任意に置換されたヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)、
(h)1〜3個のフルオロで任意に置換された(C1−C6アルコキシ)ヒドロキシC1−C6アルキル−、
(i)1〜3個のフルオロで任意に置換された(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(j)1〜3個のフルオロで任意に置換された(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−、
(k)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(l)(C1−C6アルコキシ)(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(m)HC(=O)−、
(n)Cyc1、
(o)Cyc1C(=O)−、
(p)Cyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−(式中、該アルキル部分は、独立してOH、フルオロ、C1−C3アルコキシ、およびRcRdN−からなる群から選択される1つ以上の基で任意に置換されており、式中、RcおよびRdは、独立して、H、またはC1−C6アルキルである)、
(q)hetCyc4、
(r)hetCyc4C(=O)−、
(s)hetCyc4(C1−C3アルキル)C(=O)−、
(t)(hetCyc4)C(=O)C1−C2アルキル−、
(u)hetCyc4C(=O)NH−、
(v)Ar2、
(w)Ar2C(=O)−、
(x)Ar2C1−C6アルキル−、
(y)(Ar2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(z)Ar2(C1−C3アルキル)C(=O)−(式中、該アルキル部分は、独立してOH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−からなる群から選択される1または2基で任意に置換されており、式中、ReおよびRfが、独立して、HまたはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員のアザ環を形成する)、
(aa)hetAr2C(=O)−、
(bb)(hetAr2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(cc)hetAr2(C1−C3アルキル)C(=O)−(式中、該アルキル部分は、独立してOH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−からなる群から選択される1または2基で任意に置換されており、式中、ReおよびRfは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員のアザ環を形成する)、
(dd)R1R2NC(=O)−、
(ee)R1R2N(C1−C3アルキル)C(=O)−(式中、該アルキル部分は、フェニルで任意に置換されている)、
(ff)R1R2NC(=O)C1−C2アルキル−、
(gg)R1R2NC(=O)NH−、
(hh)CH3SO2(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(ii)(C1−C6アルキル)SO2−、
(jj)(C3−C6シクロアルキル)CH2SO2−、
(kk)hetCyc5−SO2−、
(ll)R4R5NSO2−、
(mm)R6C(=O)NH−、
(nn)hetCyc6、
(oo)hetAr2C1−C6アルキル−、
(pp)(hetCyc4)C1−C6アルキル−、
(qq)1〜3個のフルオロで任意に置換された(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(rr)(C3−C6シクロアルコキシ)C1−C6アルキル−、
(ss)(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−(式中、該シクロアルキルは、1〜2個のフルオロで任意に置換されている)、
(tt)(RgRhN)C1−C6アルキル−(式中、RgおよびRhは、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、
(uu)Ar2−O−、
(vv)(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル−、
(ww)(C1−C6アルコキシ)C(=O)NHC1−C6アルキル−、
(xx)(C3−C6シクロアルコキシ)C(=O)−、
(yy)(C3−C6シクロアルキル)SO2−(式中、該シクロアルキルは、C1−C6アルキルで任意に置換されている)、
(zz)Ar4CH2OC(=O)−、
(aaa)(N−(C1−C3アルキル)ピリジノニル)C1−C3アルキル−、
(bbb)(Ar4SO2)C1−C6アルキル−であり、
Cyc1は、C3−C6シクロアルキルであり、式中、(a)該シクロアルキルは、独立してOH、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1−C6アルキルは、1〜3個のフルオロで任意に置換されているか、または(b)該シクロアルキルは、フェニルで置換されており、該フェニルは、独立してハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCFからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されているか、または(c)該シクロアルキルは、独立してNおよびOから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環で置換されており、該ヘテロアリール環は、独立してハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ar2は、独立してハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、CN、独立してNおよびOから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環、ならびにRiRjN−からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、式中、RiおよびRjは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
hetAr2は、独立してN、O、およびSから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、独立してハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、CN、OH、およびR’R’’N−からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、R’およびR’’は、独立して、HまたはC1−C3アルキルであり、
hetCyc4は、(a)独立してN、O、およびSから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する4〜6員の複素環(該Sは、SO2に任意に酸化される)、(b)独立してNおよびOから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する7〜8員の架橋複素環、(c)独立してNおよびOから選択される1〜2環のヘテロ原子を有し、独立して1〜2個のC1−C6アルキル置換基で任意に置換された6〜12員の縮合二環式複素環、または(d)独立してNおよびOから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する7〜10員のスピロ環の複素環であり、式中、該複素環の各々は、独立してハロゲン、OH、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルキル)C(=O)−、独立してNおよびOから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環、ならびにフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、該フェニルは、ハロゲン、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
hetCyc5は、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環であり、
hetCyc6は、独立してNおよびOから選択される1または2環のヘテロ原子を有する5員の複素環であり、該環は、オキソで置換されており、該環は、独立してOHおよびC1−C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基でさらに任意に置換されており、
R1は、H、C1−C6アルキル、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキルであり、
R2は、H、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、Cyc3、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1−C3アルキル−、ヒドロキシC1−C6アルコキシ、または(3−6Cシクロアルキル)CH2O−であり、
Cyc3は、独立してC1−C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群から選択される1〜2個の基で任意に置換された3〜6員の炭素環であり、
hetCyc7は、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環であり、該環は、C1−C6アルキルで任意に置換されており、
Ar3は、独立してハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、フルオロC1−C3アルキル、ジフルオロC1−C3アルキル、およびトリフルオロC1−C3アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R4およびR5は、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
R6は、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8であり、
hetCyc8は、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環であり、該複素環は、C1−C6アルキルで任意に置換されており、
Ar4は、1つ以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである。
X1は、CHまたはNであり、
X2は、CHまたはNであり、
X3は、CHまたはNであり、
X4は、CHまたはNであり、
式中、X1、X2、X3、およびX4のうちの1または2個は、Nであり、
Aは、CNであり、
Bは、hetAr1であり、
hetAr1は、1〜3環の窒素原子を有する5員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、独立してハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、(C1−C4アルコキシ)CH2C(=O)−、(C1−C4アルコキシ)C(=O)C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、(RaRbN)C1−C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル、および4−メトキシベンジルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
Dは、hetCyc1であり、
hetCyc1は、1〜2環の窒素原子を有する4〜6員の複素環であり、該複素環は、独立してC1−C3アルキル、フルオロC1−C3アルキル、ジフルオロC1−C3アルキル、トリフルオロC1−C3アルキル、およびOHからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されているか、または該複素環は、C3−C6シクロアルキリデン環で置換されているか、または該複素環は、オキソ基で置換されており、
Eは、
(w)Ar2C(=O)−、
(x)Ar2C1−C6アルキル−、
(z)Ar2(C1−C3アルキル)C(=O)−(式中、該アルキル部分は、独立してOH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−からなる群から選択される1または2基で任意に置換されており、式中、ReおよびRfは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員のアザ環を形成する)、
(cc)hetAr2(C1−C3アルキル)C(=O)−(式中、該アルキル部分は、独立してOH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−からなる群から選択される1または2基で任意に置換されており、式中、ReおよびRfは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員のアザ環を形成する)、
(dd)R1R2NC(=O)−、
(oo)hetAr2C1−C6アルキル−であり、
Ar2は、独立してハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、CN、独立してNおよびOから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環、ならびにRiRjN−からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、式中、RiおよびRjは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
hetAr2は、独立してN、O、およびSから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、独立してハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、CN、OH、およびR’R’’N−からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、R’およびR’’は、独立して、HまたはC1−C3アルキルであり、
R1は、H、C1−C6アルキル、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキルであり、
R2は、H、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、ヒドロキシC1−C6アルコキシ、または(3−6Cシクロアルキル)CH2O−である。
X1、X2、X3、およびX4は、独立して、CH、CF、CCH3、またはNであり、式中、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1、または2個は、Nであり、
Aは、H、CN、Cl、CH3−、CH3CH2−、シクロプロピル、−CH2CN、または−CH(CN)CH3であり、
Bは、
(a)水素、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキル、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−(式中、アルキル部分は、1〜3個のフルオロまたはC3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換されている)、
(d)ジヒドロキシC3−C6アルキル−(式中、アルキル部分は、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換されている)、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換された(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(f)(R1R2N)C1−C6アルキル−(式中、該アルキル部分は、OHで任意に置換されており、式中、R1およびR2は、独立して、HまたはC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)である)、
(g)hetAr1C1−C3アルキル−(式中、hetAr1は、独立してN、O、およびSから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、1つ以上の独立して選択されたC1−C6アルキル置換基で任意に置換されている)、
(h)(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル−(式中、該シクロアルキルは、OHで任意に置換されている)、
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−、
(j)hetCyca−、
(k)C3−C6シクロアルキル−(式中、該シクロアルキルは、OHで任意に置換されている)、
(l)(C1−C4アルキル)C(=O)O−C1−C6アルキル−(式中、C1−C4アルキルおよびC1−C6アルキル部分の各々は、1〜3個のフルオロで任意にかつ独立して置換されている)、または
(m)(R1R2N)C(=O)C1−C6アルキル−(式中、R1およびR2は、独立して、HまたはC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)である)、
hetCyca−は、独立してNおよびOから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する4〜6員の複素環であり、独立してOH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、およびフルオロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されているか、または式中、hetCycaは、オキソで置換されており、
環Dは、(i)2環の窒素原子を有する飽和4〜7員複素環、(ii)2環の窒素原子を有し、酸素である第3の環のヘテロ原子を任意で有する飽和7〜8員架橋複素環、(iii)2環の窒素原子を有する飽和7〜11員ヘテロスピロ環式環、または(iv)2環の窒素原子を有する飽和9〜10員二環式縮合複素環であり、式中、該環の各々は、(a)独立してハロゲン、OH、1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C3アルキル、もしくは1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C3アルコキシから選択される1〜4個の基、(b)C3−C6シクロアルキリデン環、または(c)オキソ基で任意に置換されており、
Eは、
(a)水素、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキル、
(c)1〜3個のフルオロで任意に置換された(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(d)(C1−C6アルキル)C(=O)−(式中、該アルキル部分は、1〜3個のフルオロまたはRgRhN−置換基で任意に置換されており、式中、RgおよびRhは、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換された(ヒドロキシC2−C6アルキル)C(=O)−、
(f)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(g)(C3−C6シクロアルキル)C(=O)−(式中、該シクロアルキルは、独立してC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、OH、および(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されているか、または該シクロアルキルは、NおよびOから独立して選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環で置換されている)、
(h)Ar1C1−C6アルキル−、
(i)Ar1(C1−C6アルキル)C(=O)−(式中、該アルキル部分は、OH、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、RmRnN−またはRmRnN−CH2−で任意に置換されており、式中、RmおよびRnは、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、
(j)hetAr2C1−C6アルキル(式中、該アルキル部分は、1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、
(k)hetAr2(C1−C6アルキル)C(=O)−(式中、該アルキル部分は、OH、ヒドロキシC1−C6アルキル−、またはC1−C6アルコキシで任意に置換されている)、
(l)hetAr2C(=O)−、
(m)hetCyc1C(=O)−、
(n)hetCyc1C1−C6アルキル−、
(o)R3R4NC(=O)−、
(p)Ar1N(R3)C(=O)−、
(q)hetAr2N(R3)C(=O)−、
(r)(C1−C6アルキル)SO2−(式中、アルキル部分は、1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、
(s)Ar1SO2−、
(t)hetAr2SO2−、
(u)N−(C1−C6アルキル)ピリジノニル、
(v)Ar1C(=O)−、
(w)Ar1O−C(=O)−、
(x)(C3−C6シクロアルキル)(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(y)(C3−C6シクロアルキル)(C1−C6アルキル)SO2−(式中、アルキル部分は、1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、
(z)Ar1(C1−C6 alkyl)SO2−、
(aa)hetCyc1−O−C(=O)−、
(bb)hetCyc1CH2C(=O)−、
(cc)hetAr2、または
(dd)C3−C6シクロアルキルであり、
Ar1は、独立してハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、ReRfN−(式中、ReおよびRfは、独立して、H、C1−C6アルキルである)、(RpRqN)C1−C6アルコキシ−(式中、RpおよびRqは、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、および(hetAra)C1−C6アルキル−(式中、hetAraは、1〜2環の窒素原子を有する5〜6員のヘテロアリール環である)からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されているか、またはAr1は、独立してNおよびOから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環に縮合したフェニル環であり、
hetAr2は、独立してN、O、およびSから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、または1〜3環の窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリール環であり、式中、hetAr2は、独立してハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、ReRfN−(式中、ReおよびRfは、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、OH、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルコキシ−、およびC3−C6シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
hetCyc1は、独立してN、O、およびSから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する4〜6員の飽和複素環であり、式中、該複素環は、独立してC1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R3は、HまたはC1−C6アルキルであり、
R4は、C1−C6アルキルである。
X1、X2、X3、およびX4は、独立して、CHまたはNであり、式中、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1、または2個は、Nであり、
Aは、CNであり、
Bは、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキル、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−(式中、アルキル部分は、1〜3個のフルオロまたはC3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換されている)、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換された(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(f)(R1R2N)C1−C6アルキル−(式中、該アルキル部分は、OHで任意に置換されており、式中、R1およびR2は、独立して、HまたはC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)である)、
(g)hetAr1C1−C3アルキル−(式中、hetAr1は、独立してN、O、およびSから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、1つ以上の独立して選択されたC1−C6アルキル置換基で任意に置換されている)、または
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−であり、
hetCyca−は、独立してNおよびOから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する4〜6員の複素環であり、独立してOH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、およびフルオロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されているか、または式中、hetCycaは、オキソで置換されており、
環Dは、(i)2環の窒素原子を有する飽和4〜7員複素環、または(ii)2環の窒素原子を有し、酸素である第3の環のヘテロ原子を任意で有する飽和7〜9員架橋複素環であり、式中、該環の各々は、(a)独立してハロゲン、OH、1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C3アルキル、もしくは1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C3アルコキシから選択される1〜4個の基、(b)C3−C6シクロアルキリデン環、または(c)オキソ基で任意に置換されており、
Eは、
(h)Ar1C1−C6アルキル−、
(j)hetAr2C1−C6アルキル−(式中、アルキル部分は、1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、または
(l)hetAr2C(=O)−であり、
Ar1は、独立してハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、ReRfN−(式中、ReおよびRfは、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、(RpRqN)C1−C6アルコキシ−(式中、RpおよびRqは、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、および(hetAra)C1−C6アルキル−(式中、hetAraは、1〜2環の窒素原子を有する5〜6員のヘテロアリール環である)からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されているか、またはAr1は、独立してNおよびOから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環に縮合したフェニル環であり、
hetAr2は、独立してN、O、およびSから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、または1〜3環の窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリール環であり、式中、hetAr2は、独立してハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、ReRfN−(式中、ReおよびRfは、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、OH、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルコキシ−、およびC3−C6シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている。
X1、X2、X3、およびX4は、独立して、CH、CCH3、CF、またはNであり、式中、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1、または2個は、Nであり、
Aは、H、CN、Cl、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
Bは、
(a)水素、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキル、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−(式中、アルキル部分は、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換されている)、
(d)ジヒドロキシC3−C6アルキル−(式中、アルキル部分は、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換されている)、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換された(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(f)(R1R2N)C1−C6アルキル−(式中、R1およびR2は、独立して、H、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルキル)C(=O)−、および(C1−C6アルコキシ)C(=O)−から選択される)、
(g)hetAr1C1−C3アルキル−(式中、hetAr1は、独立してN、O、およびSから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、1つ以上の独立して選択されたC1−C6アルキル置換基で任意に置換されている)、
(h)(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル−(式中、該シクロアルキルは、OHで任意に置換されている)、
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−、
(j)hetCyca、
(k)(R1R2N)C(=O)C1−C6アルキル−(式中、R1およびR2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される)、
(l)(R1R2N)C(=O)−(式中、R1およびR2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される)、または
(m)hetCycaC(=O)C1−C6アルキル−であり、
hetCycaは、独立してNおよびOから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する4〜6員の複素環であり、独立してOH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル、ハロゲン、(C1−C6アルキル)C(=O)−、C1−C6アルコキシ、オキソ、および(C1−C6アルコキシ)C(=O)−から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
環Dは、(i)窒素である1環のヘテロ原子を有する飽和単環4〜7員複素環、(ii)窒素である1環のヘテロ原子を有する飽和7〜8員架橋複素環、または(iii)窒素である1環のヘテロ原子を有する飽和7〜11員ヘテロスピロ環式環系であり、
各Raは、独立して、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、ヒドロキシC1−C6アルキル、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、
Rbは、(a)ヒドロキシ、(b)シクロプロピル、(c)hetCycbCH2−、(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2−(式中、RiおよびRjは、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、(e)RcRdN−、(f)RcRdNCH2−、(g)C1−C6アルコキシ−、(h)(C1−C4アルキル)−C(=O)NH−(式中、該アルキル部分は、hetCycb、hetAra、C1−C6アルコキシ−、もしくはR’R’’N−で任意に置換されているか、または該アルキル部分は、独立してR’R’’N−およびOHから選択される2つの置換基で任意に置換されており、式中、各R’およびR’’は、独立して、水素またはC1−C6アルキルである)、(i)(R’R’’N)C1−C6アルコキシ(CH2)n−(式中、nは、0または1であり、R’およびR’’は、独立して、水素またはC1−C6アルキルである)、(j)hetCycb(C1−C3アルキル)OCH2−、(k)hetCycbC(=O)NH−、または(l)hetAraC(=O)NH−であり、
hetCycbは、4〜6員の複素環、7〜8員の架橋複素環、または7〜10員のヘテロスピロ環式環であり、各環は、独立して、NおよびOから選択される1〜2環のヘテロ原子を有し、式中、hetCycbは、独立してOH、フルオロ、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、ヒドロキシC1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、C1−C6アルコキシ、およびR’R’’N−から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、R’およびR’’は、独立して、水素またはC1−C6アルキルであり、
hetAraは、独立してN、O、およびSから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、式中、hetAraは、独立してハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、およびC1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
Rcは、水素またはC1−C6アルキルであり、
Rdは、水素、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(RkRlN)C1−C6アルキル−(式中、RkおよびRlは、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、RmRnNC(=O)C1−C6アルキル−(式中、RmおよびRnは、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、PhCH2−(式中、フェニルは、独立してハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)SO2−、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C6アルキル(式中、各ReおよびRfは、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、またはhetCycc(式中、hetCyccは、NおよびOから選択される1環のヘテロ原子を有する4〜6員の複素環であり、C1−C6アルキルで任意に置換されている)であり、
nは、0、1、2、3、4、5または6であり、
mは、0または1であり、
Eは、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキル、
(d)Ar1C1−C6アルキル(式中、該アルキル部分は、1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、
(e)hetAr2C1−C6アルキル−、
(f)(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルコキシ−、
(g)Ar1O−、
(h)hetAr2−O−、
(i)Ar1NRg−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(j)hetAr2NRg−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(k)R3C(=O)NRg−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(l)Ar1C(=O)NRg−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p−(式中、pは、0または1であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(n)R4R5NC(=O)−、
(o)Ar1NRgC(=O)−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(p)hetAr2NRgC(=O)−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(q)Ar1(C1−C6アルキル)C(=O)−(式中、該アルキル部分は、OH、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシまたはNH2で任意に置換されている)、
(r)hetCyc5C(=O)−、
(s)R4R5NC(=O)NRg−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(t)(C1−C6アルキル)SO2−、
(u)Ar1(C1−C6アルキル)C(=O)NRg−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(v)hetAr4C(=O)NRg−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(w)hetAr2−S(=O)−、
(x)(C3−C6シクロアルキル)CH2SO2−、
(y)Ar1(C1−C6アルキル)SO2−、
(z)hetAr2SO2−、
(aa)Ar1、
(bb)hetAr2、
(cc)hetCyc5、
(dd)C1−C6アルコキシ、
(ee)Ar1(C1−C6アルキル)−O−、
(ff)hetAr2(C1−C6アルキル)−O−、
(gg)hetAr2−O−C1−C6アルキル−、
(hh)Ar1(C1−C6アルキル)NRg−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(ii)hetAr2−S−、
(jj)Ar2SO2NRg(CH2)p−(式中、pは、0または1であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(kk)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(ll)(C1−C6アルキル)NRgC(=O)O−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(mm)(C1−C6アルキル)NRgSO2−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(nn)hetCyc5C(=O)NRg−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(oo)Q−NRh(C1−C3アルキル)C(=O)NRg−(式中、RgおよびRhは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、Qは、H、C1−C6アルキル、または(C1−C6アルキル)OC(=O)−である)、
(pp)
(qq)
(rr)
(ss)RgRhN−(式中、RgおよびRhは、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、
(tt)(C3−C6シクロアルキル)C(=O)NRg−(式中、シクロアルキルは、1つ以上のハロゲンで任意におよび独立して置換されている)、
(uu)(C1−C6アルキル)C(=O)NRgCH2−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、または
(vv)C1−C6アルキル)SO2NRg−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)であり、
Ar1は、独立してハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)SO2−、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C6アルキル−からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、式中、各ReおよびRfは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
hetAr2は、独立してN、O、およびSから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、または1〜2環の窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリールであり、式中、hetAr2は、独立してハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、およびヒドロキシC1−C6アルコキシ−からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
hetCyc5は、独立してN、O、およびSから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する4〜6員の飽和複素環であり、式中、該複素環は、独立してC1−C6アルコキシおよびオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R3は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)CH2−、(C3−C6シクロアルキル)O−、(C3−C6シクロアルキル)CH2O−、hetCyc7O−、Ph−O−、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、式中、各該C3−C6シクロアルキル部分は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ、OH、またはR’R’’N−で任意に置換されており、式中、R’およびR’’は、独立して、水素またはC1−C6アルキルであり、
R4は、H、またはC1−C6アルキルであり、
R5は、Ar2、hetAr3、Ar2CH2−、hetCyc6−CH2−、ヒドロキシC1−C6アルキル−、(C3−C6シクロアルキル)CH2−、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキルであり、
Ar2は、独立してハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C3−C6シクロアルキル、およびRgRhN−からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、式中、RgおよびRhは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであるか、またはAr2は、1環の窒素原子を有する6員の複素環に縮合したフェニルであり、C1−C6アルキルで任意に置換されており、
hetAr3は、独立してN、O、およびSから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、独立してハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、および(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
hetAr4は、独立してC1−C6アルキルおよびハロゲンから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたピリジン−4(1H)−オニルまたはピリジン−2(1H)−オニルであり、
hetCyc6は、独立してN、O、およびSから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環であり、
hetCyc7は、独立してN、O、およびSから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環である。
X1、X2、X3、およびX4は、独立して、CHまたはNであり、式中、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1、または2個は、Nであり、
Aは、CNであり、
Bは、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキル、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−(式中、アルキル部分は、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換されている)、または
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−であり、
hetCycaは、独立してNおよびOから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する4〜6員の複素環であり、独立してOH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、ヒドロキシC1−C6アルキル、ハロゲン、(C1−C6アルキル)C(=O)−、C1−C6アルコキシ、オキソ、および(C1−C6アルコキシ)C(=O)−から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
環Dは、窒素である1環のヘテロ原子を有する飽和単環式4〜7員複素環であり、
各Raは、独立して、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)であり、
Rbは、(a)ヒドロキシであり、
nは、0または1であり、
mは、0または1であり、
Eは、
(e)hetAr2C1−C6アルキル−、
(h)hetAr2−O−、
(k)R3C(=O)NRg−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、
(l)Ar1C(=O)NRg−(式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)、または
(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p−(式中、pは、0または1であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである)であり、
Ar1は、独立してハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)SO2−、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C6アルキル−からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、式中、各ReおよびRfは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
hetAr2は、独立してN、O、およびSから選択される1〜3環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、または1〜2環の窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリールであり、式中、hetAr2は、独立してハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、およびヒドロキシC1−C6アルコキシ−からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R3は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)CH2−、(C3−C6シクロアルキル)O−、(C3−C6シクロアルキル)CH2O−、hetCyc7O−、Ph−O−、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、式中、各該C3−C6シクロアルキル部分は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ、OH、またはR’R’’N−で任意に置換されており、式中、R’およびR’’は、独立して、水素またはC1−C6アルキルである。
医薬として使用される場合、式I〜IVの化合物は、その多形形態および薬学的に許容される塩も含み、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、製薬技術分野で周知の方法で調製することができ、局所または全身治療が望ましいかどうかに応じて、および治療する領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所的(経皮、表皮、眼内、ならびに鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜適用を含む)、肺内(例えば、ネブライザーによる、気管内もしくは鼻腔内を含む、粉末またはエアロゾルの吸入または吹入)、経口または非経口であり得る。経口投与には、1日1回または1日2回(BID)の投与用に製剤化された剤形が含まれ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内または注射もしくは注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内への投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および粉末が含まれ得る。従来の薬学的担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要または望ましい場合がある。
本明細書では、治療有効量の本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を含有する1つ以上に容器を含む、例えば、癌もしくは過敏性腸症候群(IBS)などのRET関連疾患または障害の治療において有用な薬学的キットが提供される。そのようなキットは、当業者に容易に理解されるように、必要に応じて、例えば、1つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器(複数可)等などの、1つ以上の様々な従来の薬学的キット成分をさらに含むことができる。キットには、添付文書またはラベルとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、および/または成分を混合するためのガイドラインを示す指示書を含めることもできる。
ステップ1:tert−ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメートの調製。MTBE(100mL)中の2,4,6−トリメチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(10.0g、45.72mmol)およびtert−ブチルヒドロキシカルバメート(6.088g、45.72mmol)の0℃の溶液に、TEA(14.46mL、48.01mmol)を攪拌しながら滴加した。得られた懸濁液を0℃でさらに30分間攪拌し、周囲温度に加温した。次いで、反応物を水(100mL)で希釈し、1NのHCl(水溶液)でpH4に調整した。有機層を乾燥して(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を最初は黄色がかった油として得たが、これを高真空下で一晩乾燥すると白色の固体(12.89g、収率89%)となった。1H NMR(CDCl3):δ7.66(br s,1H)、6.98(s,2H)、2.67(s,6H)、2.32(s,3H)、1.31(s,9H)。
ステップ1:1−アミノ−3−ブロモ−5−メトキシピリジン−1−イウム2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートの調製。DCM(570mL)中のO−(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(中間体R1)(26.6g、117mmol)の0℃に冷却した溶液に、3−ブロモ−5−メトキシピリジン(22.1g、117mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで、追加の3−ブロモ−5−メトキシピリジン(250mg、1.39mmol)で処理し、さらに2時間0℃で攪拌した。反応混合物をEt2O(600mL)で希釈し、0℃で10分間攪拌し、次いで真空濾過し、Et2O(3×250mL)ですすいだ。体積が約1/3減少すると、濾液はさらなる沈殿物を生じ、これを濾過により収集した。両方の濾過ケーキを真空乾燥し、表題化合物(39.3g、収率83%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ9.25(br s,1H)、8.99(m,1H)、8.74(m,1H)、7.46(m,1H)、6.83(s,2H)、3.92(s,3H)、2.65(s,6H)、2.22(s,3H)。
DMF(33mL)中の6−ブロモ−4−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン(中間体A1、0.75g、3.303mmol)の0℃の溶液に、POCl3(0.92mL、9.909mmol)を徐々に添加した。反応物を周囲温度に加温し、4時間攪拌して、次いでH2O(30mL)で希釈した。得られた懸濁液を1MのNaOH(水溶液)でpH9〜10に塩基性化し、次いで1時間攪拌して真空濾過し、次いでH2O(25mL)およびMTBE(50mL)で順次すすいで、表題化合物(0.76g、収率90%)を得た。MS(apci)m/z=256.9(M+H)。
ステップ1:4−メトキシ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルの調製。ジオキサン(660mL)中の6−ブロモ−4−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル(中間体A4、50g、198.4mmol)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル)−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(49.53g、238.0mmol)の溶液に、2MのNa2CO3(水溶液)(297.5mL、595.1mmol)を添加した。反応混合物に窒素を20分間散布した後、Pd(PPh3)4(4.584g、3.967mmol)を導入し、続いて、さらに5分間窒素を散布した。反応物を80℃で18時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、2時間激しく攪拌した。懸濁液を真空濾過し、H2O(2×300mL)およびMTBE(3×300mL)で順次すすぎ、次いで一晩真空乾燥して、表題化合物(52.62g)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MS(apci)、m/z=254.1(M+H)。
ジオキサン(250mL)中の3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体A5、10.0g、26.9mmol)およびtert−ブチル4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(12.6g、32.3mmol)の混合物に、2MのNa2CO3(水溶液)(14.3g、135mmol)を添加し、反応混合物に窒素を15分間散布した後、Pd2(dba)3(1.23g、1.35mmol)およびX−Phos(2.57g、5.39mmol)を導入した。混合物に窒素をさらに5分間散布し、次いで80℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をH2O(1.5L)に注ぎ、2時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、H2O(3×200mL)、MTBE(4×100mL)、およびヘキサン(4×100mL)で順次すすいで、一晩真空乾燥した後、表題化合物を固体(12g、収率92%)として得た。MS(apci)m/z=485.2(M+H)。
MeOH(12mL)およびDCM(50mL)中のtert−ブチル4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(A6、12.0g、24.77mmol)の溶液に、HCl(iPrOH中5〜6M、49.53mL、247.7mmol)を添加した。周囲温度で21時間攪拌した後、反応物をMeOH(50mL)およびDCM(50mL)で希釈した。LCMSが反応の完了を示すまで、懸濁液を周囲温度で攪拌した。反応混合物を濾過し、Et2O(5×50mL)ですすぎ、次いで45℃の真空オーブンで19時間乾燥して、表題化合物(9.97g、収率88%)を得た。MS(apci)m/z=385.1(M+H)。
手順1:乾燥DMA(2.5mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(A7、0.125g、0.273mmol)の室温の溶液を、TEA(114μL、0.820mmol)、Me4N(AcO)3BH(144mg、0.547mmol)および6−メトキシニコチンアルデヒド(0.0750g、0.547mmol)で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水およびCHCl3でクエンチし、30分間攪拌させた。得られた二相混合物をPSフリットで濾過し、水層をCHCl3で洗浄した。有機濾液を真空濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(グラジエント溶離液として5〜90%のACN/水)により精製して、表題化合物(56mg、収率41%)を得た。MS(apci)m/z=506.0(M+H)。
中間体B1
ステップ1:1−アミノ−3−ブロモ−5−メトキシピリジン−1−イウム−2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートの調製。0℃に冷却したジクロロメタン(570mL)中のO−(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(中間体R1、26.6g、117mmol)の溶液に、3−ブロモ−5−メトキシピリジン(22.1g、117mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで、追加の3−ブロモ−5−メトキシピリジン(250mg、1.39mmol)で処理し、さらに2時間0℃で攪拌した。反応混合物をEt2O(600mL)で希釈して、0℃で10分間攪拌し、次いで真空濾過して、Et2O(3×250mL)ですすいだ。体積が約1/3減少すると、濾液はさらなる沈殿物を生じ、これを濾過により収集した。両方の濾過ケーキを真空乾燥し、表題化合物(39.3g、収率83%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ9.25(br s,1H)、8.99(m,1H)、8.74(m,1H)、7.46(m,1H)、6.83(s,2H)、3.92(s,3H)、2.65(s,6H)、2.22(s,3H)。
圧力容器において、DMF(50mL)中の4−ブロモ−6−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル(中間体B1、10.0g、42.0mmol)およびK2CO3(固体)(17.4g、126mmol)の混合物を、2,2−ジメチルオキシラン(36.9mL、420mmol)で処理した。容器を密閉した後、反応混合物を60℃で12時間、次いで85℃で12時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却させた。室温混合物を水(400mL)に注ぎ、次いで周囲温度で1時間攪拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、濾過ケーキを水ですすいだ。固体を収集し、真空乾燥して、きれいに表題化合物(11g、収率84%)を得た。
ジオキサン(200mL)中の4−ブロモ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル(中間体B2、10.0g、32.2mmol)、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(10.8g、48.4mmol)およびPd(PPh3)4(1.12g、0.967mmol)の混合物を、2MのNa2CO3(水溶液)(64.5mL、129mmol)で処理した。得られた混合物にAr(気体)を散布し、次いでN2(気体)の雰囲気下で85℃で12時間攪拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を冷水(1.5L)に注いだ。混合物のpHを、10%のクエン酸の添加により約pH6に調整した。周囲温度で1時間攪拌した後、得られた懸濁液を真空濾過した。固体を収集し、真空乾燥して、きれいに表題化合物(10g、収率95%)を得た。
ステップ1:tert−ブチル−3−(5−(3−シアノ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−カルボキシレートの調製。DMSO(7mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル(中間体B3、1.70g、8.55mmol)、3,6−ジアザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.70g、8.55mmol)およびK2CO3(固体)(7.88g、57.0mmol)の混合物を、90℃で12時間攪拌した。得られた濃厚スラリーを追加のDMSO(2mL)で希釈し、90℃で12時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水(100mL)で希釈した。水性混合物をDCMで洗浄した。合わせた有機抽出物を無水MgSO4(固体)で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(グラジエント溶離システムとして30〜80%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、きれいに表題化合物(2.87g、収率100%)を得た。MS(apci)m/z=505.2(M+H)。
DCM(30mL)中の4−(6−(3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(中間体B4、6.0g、12.6mmol)の混合物に、トリエチルアミン(5.3mL、37.7mmol)、続いて6−メトキシニコチンアルデヒド(2.59g、18.9mmol)、次いでトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(5.33g、25.1mmol)を一度に攪拌しながら添加した。追加のDCM(30mL)を添加し、反応物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、DCM(200mL)で抽出した。相分離後、有機層を水(2×200mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄液をDCM(200mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(250mL)で洗浄し、相分離器のフリットを通過させて、活性炭(Darco G−60、6g)で処理した。周囲温度で2時間攪拌した後、混合物を真空濾過し、DCM(3×10mL)ですすいだ。濾液を3−(トリメトキシシリル)プロパン−1−チオール(11g、7.4mmol)で処理し、一晩磁気攪拌した。混合物を真空濾過し、回転蒸発器で約200mLに濃縮した。混濁するまで攪拌しながら、ヘプタン(150mL)を上記のDCM溶液に少しずつ添加した。90分間攪拌した後、白色スラリーを真空濾過し、ヘプタン(200mL)ですすいで、表題生成物を微細結晶性白色粉末(3.9g、59%)として得た。
DMSO(63mL)中の4−(6−(3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(中間体B4、4.50g、9.43mmol)の混合物に、6−メトキシニコチン酸(1.73g、11.3mmol)を添加し、続いてヒューニッヒ塩基(5.25mL、30.2mmol)およびHATU(4.30g、11.3mmol)を添加した。これを室温で1時間攪拌した後、水(500mL)および飽和NaHCO3(50mL)の混合物に注ぎ、次いでさらに4時間攪拌した。懸濁液を真空濾過し、収集した固体を最初にMTBE(100mL)で粉砕し、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィー(1%のNH4OHを含むDCM中1〜15%のMeOH)で処理して、表題生成物を得た。この生成物を、最小量のDCM中に溶解し、続いて懸濁液が現れるまでMTBEを徐々に添加することにより再結晶化した。濾過し、続いて40〜45℃の高真空下で2日間乾燥して、表題生成物を結晶性白色粉末(4.0g、78.6%)として得た。
DMSO(2mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル(中間体B3、90mg、0.276mmol)の懸濁液に、DIEA(193μL、1.10mmol)を添加し、続いて4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−オール塩酸塩(69mg、0.303mmol)を添加した。反応混合物を90℃で60時間攪拌し、次いでC18逆相クロマトグラフィー(グラジエント溶離液として0.1%のTFAを含む水中5〜95%のアセトニトリルを使用)により直接精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、部分的に真空濃縮してACNを除去し、次いで飽和NaHCO3(水溶液)およびDCMの間で分配した。二相混合物を追加のDCM(2倍)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水MgSO4(固体)で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。残渣をEt2O(2mL)中で超音波処理し、次いで真空濃縮して、表題化合物(48mg、収率35%)を得た。MS(apci)m/z=499.2(M+H)。
A.式Iの化合物の遊離塩基の溶解度研究
式Iの化合物の遊離塩基の溶解度を、25℃および60℃で13種類の溶媒において調査した。溶解度を、DCM/EtOH、DMSO/EtOH、DMSO/水、THF/EtOH、およびTHF/水などの混合溶媒系においても判定した。
上記の実施例1で説明したように調製した式Iの化合物を、PLM、XRPD、DSC、TGA、DVS、FTIR、および1H NMRにより分析し、形態Aとして特定した(図2A〜2G)。X線粉末回折スキャンを、図2Aに示す。X線粉末回折スキャンのピークを、以下の表12に示す。式Iの化合物の遊離塩基の異なるロットのX線粉末回折スキャンのオーバーレイを、図2Bに示す。DSCにより、約187℃の開始から小さな吸熱事象を観察し、続いて約224℃の開始から吸熱事象を観察した(図2C)。等温(25℃)DVSスキャンを、図2Dに示す。TGA分析は、加熱開始から約238℃までに1.1%の重量減少を示した(図2E)。FTIRスペクトルを、図2Fに示す。NMR(DMSO−d6中)スペクトルを、図2Gに示す。
無機および有機酸の対イオンならびに溶媒としてDCMまたはDMAを使用して、式Iの化合物に対して初期塩スクリーニングを実施した(DCM中の式Iの化合物の遊離塩基の溶解度=15.5mg/mL、DMA中の式Iの化合物の遊離塩基の溶解度=12.9mg/mL)。酸および溶媒の組み合わせを、以下の表13に示す。
4週間にわたる毎週のHPLC分析により、式Iの遊離塩基、ならびにそのHCl塩、L−リンゴ酸塩、およびD−リンゴ酸塩の安定性を調査した。試料を、40℃および相対湿度75%で保管した。安定性試験の結果を、表25に示す。
A.分析の計装および方法
以下の実施例2および3に説明される多形スクリーニングにおいて使用される分析の機器および方法は、以下のとおりである。
XRPD分析をPanalytical X’pert proで実行し、試料を3〜35°2θでスキャンした。材料を穏やかに粉砕し、カプトンまたはマイラーポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレートに装填し、試料を支持した。次いで、マルチウェルプレートを、透過モードで動作するPanalytical分析回折計に装填し、以下の実験条件を使用して分析した。
・生データ元:XRD測定(*.XRDML)
・スキャン軸:ゴニオ
・開始位置[°2θ]:3.0066
・終了位置[°2θ]:34.9866
・ステップの大きさ[°2θ]:0.0130
・スキャンステップ時間[秒]:18.8700
・スキャンの種類:連続
・PSDモード:スキャン
・PSD長[°2θ]:3.35
・オフセット[°2θ]:0.0000
・発散スリットの種類:固定
・発散スリットの大きさ[°]:1.0000
・測定温度[℃]:25.00
・陽極材料:Cu
・K−アルファ1[Å]:1.54060
・K−アルファ2[Å]:1.54443
・K−ベータ[Å]:1.39225
・K−A2/K−A1比:0.50000
・発生装置設定:40mA、40kV
・ゴニオメーター半径[mm]:240.00
・分散フォーカス発散スリット[mm]:91.00
・入射ビームモノクロメーター:なし
・回転:なし
結晶化度(複屈折)の存在を、Moticカメラおよび画像取り込みソフトウェア(Motic Images Plus 2.0)を装備した、Olympus BX50偏光顕微鏡を使用して判定した。特に明記されない限り、すべての画像を20倍の対物レンズを使用して記録した。
約5mgの材料を覆いのないアルミニウム皿に量り入れ、同時熱重量/示差熱分析装置(TG/DTA)に装填し、室温で保持した。次いで、試料を10℃/分の速度で20℃〜300℃に加熱し、その間、試料の重量における変化をあらゆる熱事象(DTA)とともに記録した。窒素を、パージガスとして、300cm3/分の流速で使用した。
約5mgの材料をアルミニウムDSC皿に量り入れ、穴の開いたアルミニウム蓋を用いて気密しないように密閉した。次いで、試料皿をSeiko DSC6200(冷却器を装備)に装填し、冷却して、20℃で保持した。安定した熱流応答が得られたら、試料および参照物を10℃/分のスキャン速度で加熱し、得られた熱流応答を監視した。
プロトンについて、500.12MHzで動作するDCH凍結プローブを装備したBruker AVIIIHD分光計でNMR実験を実施した。実験を重水素化溶媒中で実施し、各試料を約10mMの濃度に調製した。
約10mgの試料をメッシュ蒸気収着天秤皿に載置し、Surface Measurement Systems製のDVS−1動的蒸気収着天秤に装填した。安定した重量に達するまで各ステップで試料を維持しながら、試料を、10%刻みで40%〜90%の相対湿度(RH)の傾斜プロファイルにかけた(99.5%のステップ完了)。収着サイクルの完了後、試料を、同一の手順を使用して相対湿度0%に乾燥し、次いで第2の収着サイクルで相対湿度40%に戻した。収着/脱着サイクル中の重量変化をプロットし、試料の吸湿性を判定できるようにした。次いで、保持されたあらゆる固体に対してXRPD分析を実行した。
約10〜20mgの試料をメッシュ蒸気収着天秤皿に載置し、Hiden Analytical製のIGASorp Moisture Sorption Analyzer天秤に装填した。安定した重量に達するまで各ステップで試料を維持しながら、試料を、10%刻みで40%〜90%の相対湿度の傾斜プロファイルにかけた(98%のステップ完了)。収着サイクルの完了後、試料を、同一の手順を使用して相対湿度0%に乾燥し、最終的に相対湿度40%の開始点に戻した。収着/脱着サイクル中の重量変化をプロットし、試料の吸湿性を判定できるようにした。
・機器:UV検出器付きHPLC。
・カラム:ACE Excel 3 Super C18 75mm×4.6mmカラム
・カラム温度:40℃
・オートサンプラー温度:25℃
・UV波長:235nm
・注入量:5.0QL
・流速:1.0mL/分
・移動相A:水中0.1%のTFA
・移動相B:アセトニトリル中0.1%のTFA
・グラジエントプログラム:
・機器:帯電エアロゾル検出付きHPLC
・カラム:Thermo Acclaim P2 50×2.1mm 3.0QL
・温度:30℃
・オートサンプラー温度:周囲温度
・注入量:10QL
・流速:0.5mL/分
・移動相A:脱イオン水
・移動相B:100mM、pH3.65のギ酸アンモニウム緩衝液
・グラジエントプログラム:
上記の実施例2で説明したように調製した式IIの化合物を、XRPD、TG/DTA、DSC、DVS、PLM、1H NMR、およびHPLCにより分析し、形態1として特定した。材料は、XRPD(図62A)により、高結晶質であると見なされた。PLM分析は、小さな針状結晶の凝集体を示した。融解転移に関連して、TG/DTA(図62C)により、約189℃の開始から小さな吸熱を観察し、続いて約199℃の開始から急激な吸熱を観察した。この事象に続いて、熱分解が発生した。初期吸熱は潜在的に固体−固体転移であり、続いて、より安定した固体形態が融解した。DSCデータにおいて、約184℃の開始から小さな吸熱を観察し、続いて約199℃の開始から急激な吸熱を観察した(図62B)。材料は、DVS(図62Dおよび62E)により、適度に吸湿性であると見なされ、相対湿度90%で重量が約3.6%増加した。DVS後に形態の変化は観察されなかった。HPLCによると、材料は純度99.2%であった。d6−DMSOにおける1H NMRは、微量のDCM(0.04当量)およびMeOH(0.06当量)が材料中に存在することを示した(図62F)。
・スルフェート(IPA/水(10%)):加熱開始から重量減少を観察した。明確な熱転移は観察されなかった。約257℃で熱分解を観察した。硫酸塩のTG/DTAスキャンを、図48に示す。
・トシレート(アセトン/水(10%)):加熱開始から約6%の重量減少を観察し、続いて溶媒損失による3%の第2の重量減少を観察した。約28℃の開始から広範な吸熱を観察し、続いて約158℃の開始から広範な発熱を観察した。約192℃から熱分解を観察した。トシレート塩のTG/DTAスキャンを、図49に示す。
・ナフタレン−2−スルホネート(THF/水(10%)):加熱開始から重量減少を観察した。明確な熱転移は観察されなかった。ナフタレン−2−スルホン酸塩のTG/DTAスキャンを、図50に示す。
・オキサレート(1,4−ジオキサン/水(10%)):加熱開始から約0.6%の重量減少を観察した。194℃の開始から広範な吸熱を観察し、続いて熱分解を観察した。シュウ酸塩のTG/DTAスキャンを、図51に示す。
・オキサレート(THF/水からの蒸発):約31℃の開始から広範な吸熱を観察し、対応する重量減少は約6.2%であった。約100℃の開始から広範な吸熱を観察し、対応する重量減少は約1.6%であった。約150℃から熱分解を観察した。DSC分析は、約27℃の開始から広範な吸熱を示した。シュウ酸塩のTG/DTAスキャンを、図52に示す。
・ホスフェート(アセトン/水(10%)):加熱開始から約3%の重量減少を観察した。リン酸塩のTG/DTAスキャンを、図53に示す。
・ホスフェート(IPA/水(10%)):加熱開始から約2.5%の重量減少を観察した。約162℃の開始から小さな吸熱を観察した。200℃の後に熱分解を観察した。リン酸塩のTG/DTAスキャンを、図54に示す。
・タルトレート(IPA/水(10%)):加熱開始から約3.7%の重量減少を観察した。約173℃の開始から小さな吸熱を観察し、続いて熱分解を観察した。酒石酸塩のTG/DTAスキャンを、図55に示す。
・フマレート(THF/水):同一の温度での小さな吸熱に対応する5.2%の重量減少を128℃の開始から観察した。約190℃の開始から第2の小さな吸熱を観察し、対応する重量減少は2.2%であった。形態2(遊離塩基)の融解に関連して、202℃の開始から急激な融解吸熱を観察した。フマル酸塩のTG/DTAスキャンを、図56に示す。
一次塩スクリーニング中にIPA/水(10%)で調製したホスフェートをスケールアップし、さらに特性評価した。スケールアップ手順は以下のとおりである。300mgの式IIの化合物を、3mLのIPA/水(10%)(10mL/g)中で懸濁し、次いで、1.0当量のリン酸の1Mのストック溶液を添加した。混合物を振盪し、40℃で一晩、4時間単位で加熱サイクルした。得られた固体を濾過し、IPAで洗浄した。
A.計装および分析の方法
実施例5で説明される多形スクリーニングにおいて使用される分析の機器および方法は、上記の実施例4に説明される。
溶媒溶解度スクリーニングを、以下のとおり32種類の溶媒系において実施した。約10mgの式IIの化合物を32個のバイアルの各々に入れ、5体積アリコートの適切な溶媒系を適切なバイアルに添加した。各添加の間に、混合物の溶解について確認した。溶解が明確でない場合は、混合物を約40℃に加熱し、再度確認した。溶解が観察されるまで、または100体積の溶媒が添加されるまで、この手順を継続した。溶解度スクリーニングからの未溶解材料を単離し、XRPDにより分析した。試験された溶媒系および各溶媒系における式IIの化合物のおおよその溶解度を、以下の表57に示す。ここで、(P)は、100体積での部分溶解度を示す。
温度サイクル(成熟)実験用のスラリーを、上記の表59からの溶媒系を使用して、以下のとおり調製した。約40mgの式IIの結晶化合物を、適切な溶媒系中に懸濁した。溶解が発生した場合には、スラリーが得られるまで追加の材料を添加した。得られたスラリーを、40℃〜室温で72時間、連続4時間の加熱−冷却サイクルにかけた。
蒸発実験のために、式IIの化合物を含有するスラリーからの上清の副試料をバイアルに移した。次いで、バイアルのキャップを外し、周囲温度で蒸発させた。回収されたあらゆる材料を、事前に乾燥することなくXRPDにより分析した。結果を、以下の表61および図59に示す。
衝突冷却実験を、5℃および−20℃で実施した。式IIの化合物を含有するスラリーからの上清の副試料をバイアルに移し、冷蔵庫内で5℃で冷却した。(沈殿により)十分な材料を得ると、材料を、事前に乾燥することなくXRPDにより分析した。沈殿が生じなかった試料については、試料を冷凍庫に移し、−20℃で冷却した。十分な材料を得ると、材料を、事前に乾燥することなくXRPDにより分析した。5℃で実施した衝突冷却実験の結果を、以下の表62および図60に示す。10日後、−20℃で保管した試料において、固体は観察されなかった。
式IIの化合物を含有するスラリーからの上清の副試料をバイアルに移し、反溶媒を段階的に飽和溶液に添加することにより、反溶媒添加実験を実施した。十分な材料を得ると、材料を、事前に乾燥することなくXRPDにより分析した。反溶媒添加実験で使用した溶媒を、以下の表63に示す。反溶媒添加実験の結果を、以下の表64および図61に示す。
一次多形溶媒スクリーニング中に、以下の4つの形態:形態1、形態2、形態7、および形態8を特定した。各形態を、300mgのスケールで調製し、XRPD、TG/DTA、DSC、GVS後XRPDを用いたGVS、1H NMR分光法、HPLC−UV、およびPLMにより、完全に特性評価した。
形態1は、多形スクリーニング中に特定された式IIの化合物の最も安定した形態であった。形態1を、以下のとおり300mgのスケールで調製した。約500mgの式IIの化合物の遊離塩基を、20mLのシンチレーションバイアルに量り入れた。酢酸エチル(4mL)をバイアルに添加し、得られたスラリーを40℃〜室温で72時間温度サイクルした。試料を濾過し、収集した材料を、40℃の真空下で一晩乾燥した。
形態2を、形態7から単離し、加熱すると形態1に脱水される式IIの化合物の水和形態であると見なした。形態2を、以下のとおり300mgのスケールで調製した。約500mgの式IIの化合物の遊離塩基を、20mLのシンチレーションバイアルに量り入れた。エタノール/水(4mL、10%)をバイアルに添加し、得られたスラリーを40℃〜室温で72時間温度サイクルした。試料を濾過し、収集した材料を濾床上で一晩乾燥した。
形態7を、加熱すると形態1に脱水される式IIの化合物の水和形態であると見なした。形態7を、以下のとおり300mgのスケールで調製した。約500mgの式IIの化合物の遊離塩基を、20mLのシンチレーションバイアルに量り入れた。4mLの1,4−ジオキサン/水(10%)をバイアルに添加し、得られたスラリーを40℃〜室温で72時間温度サイクルした。試料を濾過し、収集した材料を濾床上で一晩乾燥した。
形態8を、加熱すると形態1に脱溶媒するイソプロピルアルコール(IPA)溶媒和物として特定した。形態8を、以下のとおり300mgのスケールで調製した。約500mgの式IIの化合物の遊離塩基を、20mLのシンチレーションバイアルに量り入れた。4mLのIPAをバイアルに添加し、得られたスラリーを40℃〜室温で72時間温度サイクルした。試料を濾過し、収集した材料を、40℃の真空下で一晩乾燥した。
実施例2で説明したように調製した式IIIの化合物を、XRPD、DSC、および1H NMRにより分析し、形態Aとして特定した。形態AのX線粉末回折スキャンを、図63Aに示す。形態AのX線粉末回折ピークを、表69に示す。DSCにより、約83℃の開始から吸熱事象を観察した(図63B)。
A.初期特性評価
実施例2で説明したように調製した式IVの化合物を、XRPD、DSC、および1H NMRにより分析し、形態Aとして特定した。形態AのX線粉末回折スキャンを、図64Aに示す。形態AのX線粉末回折ピークを、表70に示す。DSCにより、約149℃の開始から吸熱事象を観察した(図64B)。
式I〜IVの化合物を、その野生型およびV804M変異RETキナーゼを阻害する能力について、CisBioのHTRF(登録商標)KinEASE(商標)−TKアッセイ技術を使用してスクリーニングした。簡潔に言えば、Eurofins製のN末端GSTタグ化組み換えヒトRET細胞質ドメイン(aa 658−end)(0.25nMのRET、カタログ番号14−570M)またはMillipore製のN末端GSTタグ化組み換えヒトV804M変異RET細胞質ドメイン(aa 658−end)(0.25nMの酵素、カタログ番号14−760)を、250nMのTK基質ビオチン(CisBio、カタログ番号62TK0PECの一部)および1mMのATP、ならびに試験化合物とともに、25mMのHEPES pH7.4、10mMのMgCl2、0.01%のTriton X−100、および2%のDMSOからなる8μLの体積の緩衝液中でインキュベートした。化合物を、典型的にはDMSO中で3倍段階希釈で調製し、アッセイに添加して、適切な最終濃度を得た。22℃で30分間インキュベートした後、31.25nMのSa−XL665および1倍のTK−ab−クリプテートをHTRF検出緩衝液(すべてCisBio製、カタログ番号62TK0PECの一部)中に含有する8μLのクエンチ溶液を添加することにより、反応をクエンチした。22℃で1時間インキュベートした後、PerkinElmer EnVisionマルチモードプレート読み取り機を使用して、HTRF二重波長検出により反応の程度を判定し、レシオメトリック排出係数を使用して対照パーセント(POC)を計算した。試験化合物を使用せずに100POCを判定し、事前クエンチした対照反応液を使用して0POCを判定した。POC値を4パラメータロジスティック曲線に適合し、IC50を、適合曲線についてPOCが50に等しい阻害剤の濃度として定義する。式Iの化合物は、野生型RET酵素およびV804M変異体RETキナーゼをそれぞれ阻害するための、4.5nMおよび18.9nMのIC50値を有することが見出された。式IIの化合物は、野生型RET酵素およびV804M変異体RETキナーゼをそれぞれ阻害するための、14.0nMおよび24.1nMのIC50値を有することが見出された。式IIIの化合物は、野生型RET酵素およびV804M変異体RETキナーゼをそれぞれ阻害するための、29.9nMおよび59.0nMのIC50値を有することが見出された。式IVの化合物は、野生型RET酵素およびV804M変異体RETキナーゼをそれぞれ阻害するための、17.0nMおよび121.7nMのIC50値を有することが見出された。
RETキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞において判定した。簡潔に言えば、Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞を、アッセイの前日に、96ウェルのポリ−D−リジン被覆プレートに50K細胞/ウェルで載置した。細胞を、0.5%の最終DMSO濃度で、DMEM(ダルベッコの改変イーグル培地)中の試験化合物とともに1時間インキュベートした。式I〜IVの化合物を、典型的にはDMSO中で3倍段階希釈で調製し、アッセイに添加して、適切な最終濃度を得た。1時間後、培地を除去し、細胞を3.8%のホルムアルデヒドで20分間固定し、PBSで洗浄し、100%のメタノールで10分間透過処理した。次いで、プレートをPBS−0.05%のTween20で洗浄し、LI−COR Blocking溶液(LI−CORカタログ番号927−40000)で1時間ブロックした。プレートをPBS−0.05%のTween20で洗浄し、次いで、抗リン酸化RET(Tyr1062)(Santa Cruzカタログ番号sc−20252−R)抗体および抗GAPDH(Milliporeカタログ番号MAB374)抗体とともに2時間インキュベートした。プレートをPBS−0.05%のTween20で洗浄し、抗ウサギ680(Molecular Probesカタログ番号A21109)および抗マウス800(LI−CORカタログ番号926−32210)二次抗体とともに1時間インキュベートした。すべての抗体を0.05%のTweenを含有するLI−COR Blockで希釈した。プレートをPBS−0.05%のTween20で洗浄し、100μLのPBSを各ウェルに添加して、LI−COR Aerius蛍光プレート読み取り機でプレートを読み取った。リン酸化RETシグナルをGAPDHシグナルに正規化した。試験化合物を使用せずに100POC(対照パーセント)を判定し、1μMの対照阻害剤を使用して0POCを判定した。POC値を4パラメータロジスティック曲線に適合した。IC50値は、曲線が50POCを横切る点である。式Iの化合物は、Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞においてRETキナーゼを阻害するための4.0nMのIC50値を有することが見出された。式IIの化合物は、Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞においてRETキナーゼを阻害するための4.2nMのIC50値を有することが見出された。式IIIの化合物は、Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞においてRETキナーゼを阻害するための10.9nMのIC50値を有することが見出された。式IVの化合物は、Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞においてRETキナーゼを阻害するための16.5nMのIC50値を有することが見出された。
Claims (10)
- 以下の式を有する式IIの化合物の結晶であって、
形態1は、16.5±0.2、18.9±0.2、および26.0±0.2の°2θ値にピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有することを特徴とし;
形態2は、15.1±0.2、17.8±0.2、および24.2±0.2の°2θ値にピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有することを特徴とし;
形態7は、16.6±0.2、18.0±0.2、および19.9±0.2の°2θ値にピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有することを特徴とし;
形態8は、式IIの化合物のイソプロピルアルコール溶媒和物であり、15.1±0.2、17.8±0.2、および24.2±0.2の°2θ値にピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有することを特徴する、
結晶。 - 前記結晶が形態1であり、
a)16.5±0.2、18.9±0.2、および26.0±0.2;
b)16.5±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、および26.0±0.2;
c)16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、および28.3±0.2;または
d)9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、および28.3±0.2の°2θ値にピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶。 - 薬学的に許容される担体および請求項1に記載の結晶を含む、固形経口医薬組成物。
- 前記結晶が形態2であり、
a)15.1±0.2、17.8±0.2、および24.2±0.2;
b)15.1±0.2、17.8±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、および24.2±0.2;
c)15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、および24.6±0.2;または
d)6.2±0.2、15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2、および31.2±0.2の°2θ値にピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶。 - 前記結晶が形態7であり、
a)16.6±0.2、18.0±0.2、および19.9±0.2;
b)16.6±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2、および23.3±0.2;
c)16.6±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2、23.3±0.2、および25.1±0.2;または
d)15.8±0.2、16.6±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、19.91±0.2、21.4±0.2、23.3±0.2、および25.1±0.2の°2θ値にピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶。 - 前記結晶がイソプロピルアルコール溶媒和物の形態8であり、
a)15.1±0.2、17.8±0.2、および24.2±0.2;
b)15.1±0.2、17.8±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、および24.2±0.2;
c)15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、および24.6±0.2;または
d)6.2±0.2、15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2、および31.2±0.2の°2θ値にピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶。 - 前記式IIの化合物の前記結晶が形態1であり、前記組成物が約15重量%未満の他の形態の前記化合物を含有する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記式IIの化合物の前記結晶が形態2であり、前記組成物が約15重量%未満の他の形態の前記化合物を含有する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記式IIの化合物の前記結晶が形態7であり、前記組成物が約15重量%未満の他の形態の前記化合物を含有する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記式IIの化合物の前記結晶が形態8であり、前記組成物が約15重量%未満の他の形態の前記化合物を含有する、請求項3に記載の医薬組成物。
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