KR20160055170A - 바이아릴 아세트아미드 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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KR20160055170A
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마크 더블유 홀러데이
강 리우
마틴 더블유 로우버틈
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암비트 바이오사이언시즈 코포레이션
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Abstract

바이아릴 아세트아미드 화합물 및 조성물, 및 이들의 사용 방법이 부류 III 수용체 티로신 키나제의 활성을 조절하고 부류 III 수용체 티로신 키나제에 의해 매개되는 장애의 질병의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위해 제공된다.

Description

바이아릴 아세트아미드 화합물 및 이의 사용 방법{BIARYL ACETAMIDE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF}
본원은 미국 가출원 제61/872,400호(출원일: 2013년 8월 30일)를 우선권 주장하며, 이의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본원에 바이아릴 아세트아미드 화합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 FLT3 야생형, FLT3-ITD 및 FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이체 중 하나 이상을 비롯한 부류 III 수용체 티로신 키나제 패밀리의 하나 이상의 구성원의 조절제이다. 또한, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 이들의 사용 방법이 제공된다. 화합물은 FLT3 야생형, FLT3-ITD 및 FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이체 중 하나 이상을 비롯한 부류 III 수용체 티로신 키나제 중 하나 이상의 키나제 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료, 예방 또는 개선에 유용하거나, 이러한 질병 또는 장애에 관련된 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선에 유용하다.
혈액암은 혈액-형성 조직, 예컨대 골수에서 또는 면역계의 세포에서 비롯한 암이다. 혈액암은 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종을 포함하고, 이는 미국에서 새로이 진단된 암의 거의 10%를 차지한다.
혈액암의 한 유형인 급성 골수성 백혈병(AML)은 손실된 분화 능력을 갖는 골수성 전구 세포의 비정상적 증식을 특징으로 하는 혈액암이다. 미국 암 협회가 수집한 통계자료에 따르면, 미국에서 추정된 AML의 발생률은 2013년에 거의 15,000건의 신규한 사례이고, 같은 해 10,000건 이상의 사망률을 갖는다. AML에 대한 간호의 기준은 수십년에 걸쳐 조금 변하였고, 이는 정상적 혈구 수치를 회복시키면서 백혈병성 아세포를 제거하는 목표를 가지고 세포독성 화학요법 약물의 다양한 조합(통상적으로 시타라빈 및 다우노루시빈의 2개의 약물 양생법)의 투여를 포함한다. 국립 암 연구소에 따라, 표준 화학요법은 3년 초과의 생존이 예상되는 성인의 25% 초과와 함께, 약 65%의 완전한 응답 비율을 야기한다. 그러나, 보다 나이든 환자에서 높은 비율의 재발 및 화학요법에 대한 낮은 내성이 제시되고, 연구자는 백혈병성 아세포 생존의 매개체로서 식별된 단백질 표적을 구체적으로 억제하는 표적화된 요법을 조사하여 왔다.
하나의 이러한 식별된 단백질 표적은 FMS-유사 티로신 키나제 III, 또는 부류 III 수용체 티로신 키나제 패밀리에 속하고 수용체, PDGFRα, PDGFRβ, KIT, RET 및 CSF1R을 포함하는 키나제 단백질인 FLT3이다. FLT3은 정상적 조혈작용의 조절에 있어서 역할을 하고 백혈병성 아세포에서 과발현되는 수용체 티로신 키나제이다(문헌[Heinrich Mini Reviews in Medicinal Chemistry 2004 4(3):255-271, Kiyoi et al. Int J Hematol 2005 82:85-92] 참조). 또한, 모든 AML 환자 중 약 30%는 불량한 예후 및 높은 비율의 재발에 연관된 내부 순차 중복 형태의 FLT3 유전자(FLT3-ITD로 지칭됨)에서 활성화 돌연변이를 갖는 것으로 밝혀졌다. 임상에서 연구되었거나 현재 연구되고 있는 FLT3 억제제는 PKC412(미도스타우린), CEP701(레스타루티닙), SU-5416(세막시닙) 및 AC220(퀴자르티닙)을 포함한다. 보다 최근에, FLT3 억제제에 대한 내성을 부여하는 후천성 약물 내성 돌연변이는 FLT3-표적화된 요법을 받은 환자에게서 확인되었다(문헌[Smith et al. Nature 2012 485(7397):260-263] 및 [von Bubnoff et al. Cancer Res. 2009 69(7):3032-3041] 참조).
FLT3-표적화된 요법에 대한 후천성 내성을 갖는 화합물을 비롯한 FLT3-매개된 질병 또는 장애의 치료에 유용한 화합물의 신규한 부류를 제공할 필요가 남아있다. 또한, FLT3이 전구 수지상 세포의 큰 분획에서 발현되고, 증식, 및 이들 전구 세포의 수지상 세포(T-세포 매개된 면역 응답의 주요 억제제)로의 분화에 있어서 역할을 하기 때문에 이러한 부류의 화합물은 염증성 및 자가면역 장애의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 포접화합물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 부류 III 수용체 티로신 키나제 패밀리의 조절제이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 FLT3 야생형, FLT3-ITD 및 FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이체 중 하나 이상의 조절제로서 활성을 갖는다. 화합물은 의료적 치료, 약학적 조성물, 및 야생형 및/또는 CSF1R, FLT3, KIT, RET, PDGFRα 및 PDGFRβ 키나제의 돌연변이화된 형태를 비롯한 FLT3, CSF1R, KIT, RET, PDGFRα 및 PDGFRβ 키나제 중 하나 이상의 활성의 조절 방법으로서 유용하다. 특정 실시양태에서, 화합물은 의료적 치료, 약학적 조성물, 및 야생형 FLT3, FLT3-ITD 및 FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이체 중 하나 이상의 활성의 조절 방법으로서 유용하다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 I의 화합물의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 I의 화합물의 수화물이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 I의 화합물의 전구약물이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 I의 화합물의 포접화합물이다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
고리 A는 아졸릴이고;
J는 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR9이고;
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 6-원 아릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하되, 존재하는 경우 치환기는 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기이고,
(i) 각각의 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx', -RuORvOC(O)Rx', -RuORvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuORvN(Ry)(Rz), -RuORvN=N+=N, -RuORvN(Ry)C(O)Rx', -RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuORvN(Ry)C(O)ORx ", -RuORvN(Ry)S(O)tRx", -RuORvS(O)tRx", -RuORvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuORvC(O)Rx', -RuORvC(=NORx')Rx', -RvC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvORx', -RuN(Ry)RvOC(O)Rx', -RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx ", -RuN(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx ", -RuN(Ry)RvS(O)tRx", -RuN(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvC(O)Rx', -RuN(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)S(O)tRx ", -RuN(Ry)S(O)tRvORx', -RuN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)C(O)RvORx', -RuC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvORx', -RuC(O)N(Ry)RvOC(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx", -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx ", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tRx ", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvC(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)ORx', -RuC(O)ORvORx', -RuC(O)Rx', -RuC(O)RvORx', -RuS(O)tRx", -RuS(O)tRvORx', -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 할로, 알킬, 할로알킬 및 -RuORx'으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
(ii) 2개의 인접 Q 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx', -RuORvORx', -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx", 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
(i) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이거나,
(ii) R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R6는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -RuORx', -RuN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)(Rz) 및 -RuS(O)tRx"으로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx' 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx' 및 -RuORvORx'의 Rx'은 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
2개의 R7은 이들이 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 중수소, 할로, 알킬 및 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx', -RuORvORx', -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx", -N=N+=N, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌은 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌은 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rx'은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 Rx "은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
(i) 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 알킬이되, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬은 하나 이상의 중수소 원자로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
(ii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하거나,
(iii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이되;
상기 화합물은 고리 A가 피라졸릴이고, m이 1이고, Z가 CH인 경우, R7이 사이클로프로필이 아니도록 선택된다.
또한, 유효 농도의 본원에 제공된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 전구약물을 함유하고 임의적으로 하나 이상의 약학적 담체를 포함하는, 적절한 경로 및 수단에 의한 투여를 위해 제형화된 약학적 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 약학적 조성물은 FLT3, CSF1R, KIT, RET, PDGFRα 및 PDGFRβ 키나제 중 하나 이상에 의해 조절되거나 영향을 받는 질병 또는 장애, 또는 이들의 하나 이상의 증상 또는 원인의 치료, 예방 또는 개선에 효과적인 양을 전달한다. 이러한 질병 또는 장애는 비제한적으로 암, 비-악성 증식 질병, 죽상경화증, 맥관 혈관형성술 후 재협착증, 섬유 증식성 장애, 면역 기능 장애에 관련된 염증성 질병 또는 장애, 전염성 질병, 및/또는 이합체화, 리간드 결합 및 인전달효소 활성을 비롯한 키나제의 다양한 활성을 조절함으로써 또는 키나제의 발현을 조절함으로써 치료되거나 예방되거나 관리될 수 있는 질병 또는 장애을 포함하되, 이러한 방법은 이러한 치료, 예방 또는 관리가 필요한 개체, 예를 들어 인간에게 치료적 또는 예방적 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 질병 또는 장애는 본원에 추가로 기재된다.
또다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 FLT3 야생형, FLT3-ITD 및 FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이체 중 하나 이상에 의해 조절되거나 영향을 받는 질병 또는 장애의 치료, 예방 또는 개선에 효과적이거나 이의 하나 이상의 증상 또는 원인의 치료, 예방 또는 개선에 효과적인 양을 전달한다. 이러한 질병 또는 장애는 비제한적으로 이합체화, 리간드 결합 및 인전달효소 활성을 비롯한 키나제의 다양한 활성을 조절함으로써 또는 키나제의 발현을 조절함으로써 치료되거나 예방되거나 관리될 수 있는 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프아세포 백혈병(ALL) 및 골수이형성 증후군(MDS)을 비롯한 혈액암을 포함하되, 이러한 방법은 이러한 치료, 예방 또는 관리가 필요한 개체, 예를 들어 인간에게 치료적 또는 예방적 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 질병 또는 장애는 본원에 추가로 기재된다.
또한, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 다른 약학적 활성 제제와 조합으로 사용하는, 본원에 기재된 질병 및 장애의 치료를 위한 병용 요법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 이러한 추가적 약학적 제제는 하나 이상의 화학요법제, 항증식제, 항염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제를 포함한다.
본원에 제공된 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체는 상기 제제 중 하나 이상의 투여와 동시에, 투여 전에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물 및 상기 제제 중 하나 이상을 함유하는 약학적 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 야생형 및/또는 돌연변이체 CSF1R, FLT3, KIT, RET, PDGFRα 및 PDGFRβ 키나제 중 하나 이상을 비롯한 CSF1R, FLT3, KIT, RET, PDGFRα 및 PDGFRβ 키나제 중 하나 이상에 의해 조절되거나 영향을 받는 질병 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상 또는 원인의 치료, 예방 또는 개선 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, FLT3 야생형, FLT3-ITD 및 FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이체 중 하나 이상에 의해 조절되거나 영향을 받는 질병 또는 장애의 치료, 예방 또는 개선 방법이 본원에 제공된다.
방법을 실행함에 있어서, 비경구, 경구 또는 정맥내 전달을 비롯한 전신 전달을 위해 또는 국부 또는 국소 적용을 위해 제형화되는, 화합물 또는 치료적으로 유효 농도의 화합물을 함유하는 조성물의 유효량은 치료될 질병 또는 장애의 증상을 나타내는 개체에게 투여된다. 이러한 양은 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 개선하거나 제거하는데 효과적이다.
또한, 약학적 조성물의 성분 중 하나 이상으로 충전된 하나 이상의 컨테이너를 포함하는 약학적 팩 또는 키트가 제공된다. 임의적으로 이러한 컨테이너에 관하여 약학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태이어야 함이 통지될 수 있고, 이러한 통지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영해야 한다. 팩 또는 키트는 투여의 방식, 약물 투여의 순서(예를 들어, 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에) 등에 관한 정보로 표지될 수 있다.
본원에 기재된 요지의 이들 및 다른 양상은 하기 상세한 설명을 참조시 명백해질 것이다.
부류 III 수용체 티로신 키나제 패밀리의 하나 이상의 구성원의 조절제로서 활성을 갖는 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다. 또한, FLT3 야생형, FLT3-ITD 및 FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이체 중 하나 이상의 조절제로서 활성을 갖는 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다. 또한, 부류 III 수용체 티로신 키나제 패밀리 중 하나 이상의 구성원, 또는 FLT3 야생형, FLT3-ITD 및 FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이체 중 하나 이상에 의해 조절되는 질병 또는 장애의 치료, 예방 또는 개선 방법, 뿐만 아니라 이러한 방법에 유용한 약학적 조성물 및 투여 형태가 본원에 제공된다. 방법 및 조성물은 하기에 상세히 기재된다.
A. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개출원 및 다른 문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 본원에서 용어에 대한 다수의 정의가 존재하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 본 정의 부문의 것을 우선으로 한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "알킬"은 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 불포화를 함유하지 않고 1 내지 8개, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타내고, 이는 분자의 나머지에 단일 결합에 의해 부착되고, 이의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸에틸(t-부틸) 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "알켄일"은 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 2 내지 10개, 2 내지 8개 또는 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타내고, 이는 분자의 나머지에 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 부착되고, 이의 예는 에텐일, 프로프-1-엔일, 부트-1-엔일, 펜트-1-엔일, 펜트-1,4-다이엔일 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "알킨일"은 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 하나 이상의 삼중 결합을 함유하고 2 내지 10개, 2 내지 8개 또는 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타내고, 이는 분자의 나머지에 단일 결합 또는 삼중 결합에 의해 부착되고, 이의 예는 에틴일, 프로프-1-인일, 부트-1-인일, 펜트-1-인일, 펜트-3-인일 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "알킬렌" 및 "알킬렌 쇄"는 단지 탄소 및 수소로 이루어지고 불포화를 함유하지 않고 1 내지 8개 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 이가 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고, 이의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, s-부틸렌 등을 포함한다. 알킬렌 쇄는 쇄 내의 임의의 2개의 수소 원자의 대체를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "알켄일렌" 또는 "알켄일렌 쇄"는 단지 탄소 및 수소로 이루어지고 원자 2 내지 8개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 이가 기를 나타내되, 불포화는 이중 결합으로서만 존재하고, 이중 결합은 쇄에서 임의의 2개의 탄소 원자 사이에 존재할 수 있고, 이의 예는 에텐일렌, 프로프-1-엔일렌, 부트-2-엔일렌 등을 포함한다. 알켄일렌 쇄는 쇄 내의 임의의 2개의 수소 원자의 대체를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "알콕시"는 화학식 -OR'''을 갖는 일가 기를 나타내되, 이때 R'''은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 알킬이다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "알킨일렌" 또는 "알킨일렌 쇄"는 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 2 내지 8개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 이가 기를 나타내되, 불포화는 삼중 결합으로서만 존재하고, 삼중 결합은 쇄에서 임의의 2개의 탄소 원자 사이에 존재할 수 있고, 이의 예는 에틴일렌, 프로프-1-인일렌, 부트-2-인일렌, 펜트-1-인일렌, 펜트-3-인일렌 등을 포함한다. 알킨일렌 쇄는 쇄 내의 임의의 2개의 수소 원자의 대체를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "아미노"는 화학식 -NR'R''을 갖는 일가 기를 나타내되, 이때 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고, 이때 알킬은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "아미노알킬"은 아미노 기로 치환된 일가 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "아르알킬"은 아릴로 치환된 일가 알킬 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬 및 아릴 둘다는 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "아릴"은 일환형, 이환형, 삼환형, 사환형 C6-C18 고리 시스템을 비롯한 탄소환형 고리 시스템의 기를 나타내되, 고리 중 하나 이상은 방향족이다. 아릴은 완전히 방향족일 수 있고, 이의 예는 페닐, 나프틸, 안트라센일, 아세나프틸렌일, 아줄렌일, 플루오렌일, 인덴일 및 피렌일이다. 또한, 아릴은 비-방향족 고리와 조합된 방향족 고리를 함유할 수 있고, 이의 예는 아세나프텐, 인덴 및 플루오렌이다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "아졸릴"은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리 시스템을 나타낸다. 예시적 아졸릴 고리는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아다이아졸, 트라이아졸 및 옥사다이아졸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "중수소"는 기호 D 또는 2H로 표시되는 수소의 무거운 동위원소를 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같이, 화합물에서의 특정 위치가 중수소를 갖는 것으로 지정되는 경우, 상기 화합물은 동위원소 농축된 화합물이고, 상기 화합물의 상기 위치에서의 중수소의 풍부는 0.0156%의 이의 자연적 풍부보다 실질적으로 큰 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "사이클로알켄일"은 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 3 내지 10개 탄소 원자를 갖는 안정한 일가 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타내고, 이는 부분적으로 불포화이다. 사이클로알켄일의 예는 사이클로프로펜, 사이클로부틸렌, 사이클로펜텐 및 사이클로헥센을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "사이클로알킬"은 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 3 내지 10개 탄소 원자를 갖는 안정한 일가 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타내고, 이는 포화되고, 이의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 데칼린일, 노보난일, 아다만틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬로 치환된 일가 알킬 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬 및 사이클로알킬 둘다는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 "거울상 이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상 이성질체"는 화합물이 이의 상응하는 포개지지 않는 거울상 이미지를 제외하고 75 중량% 초과, 80 중량% 초과, 85 중량% 초과, 90 중량% 초과, 91 중량% 초과, 92 중량% 초과, 93 중량% 초과, 94 중량% 초과, 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 98.5 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.2 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 99.6 중량% 초과, 99.7 중량% 초과, 99.8 중량% 초과 또는 99.9 중량% 초과의 단일 거울상 이성질체를 포함함을 의미한다.
"FLT3"(CD135, 줄기 세포 티로신 키나제(STK1) 또는 태아 간 키나제 2(FLK2)로도 공지됨)은 부류 III 수용체 티로신 키나제 패밀리에 속하는 키나제 단백질을 나타내고, 이는 조혈작용을 조절하는 역할을 한다. 본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "FLT3", "FLT3 키나제" 또는 "FLT3 수용체"는 다형성 변형체, 대립 유전자, 돌연변이체 및 이들의 단편을 포괄한다. 인간 FLT3에 대한 예시적 폴리펩티드 서열은 인간 FLT3의 동형단백질 1에 대한 UniProtKB 목록 제P36888호로서 입수가능하다. 또다른 대표적 인간 FLT3 폴리펩티드 서열은 NCBI 폴리펩티드 서열 데이터베이스의 참조 서열 NP_004110.2로서 입수가능하다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "FLT3 억제제"는 FLT3에 대한 억제 활성을 갖거나 FLT3-표적화된 요법에 사용되는 소분자, 펩티드 또는 항체이다. FLT3 억제제는 비제한적으로 AC220(퀴자르티닙), CEP-701(레스타우르티닙), PKC-412(미도스타우린), MLN518, 소라페닙(넥사바(Nexavar, 등록상표)), 수니티닙(수텐트(Sutent, 등록상표)), SU-5416(세막시닙), KW-2449, 포나티닙(AP-24534), 크레놀라닙(CP-868-596), ASP2215, IMC-EB10, CHIR-258, ABT-869, CHIR-258, LS104, AG1296, D-65476, GTP-14564, Ki23819, KRN383, FI-700, Ki11502, NVP-AST487 및 VX-322를 포함한다.
"FLT3-ITD" 또는 "FLT3-ITD 돌연변이"는 FLT3의 막곁(juxtamembrane) 도메인에서 변형가능한 길이 및 서열의 하나 이상의 삽입 돌연변이를 나타내거나(이때, 삽입은 내부 순차 중복(ITD)임), 대안적으로 상기 돌연변이 중 하나 이상을 포함하는 FLT3를 나타낸다. FLT3-ITD 돌연변이가 하나 초과의 삽입 돌연변이를 포함하는 경우, 부가 돌연변이 또는 돌연변이는 동일한 FLT3 수용체 상에 발생할 수 있거나, 부가 돌연변이 또는 돌연변이가 개별적 대립 유전자 상에 발생할 수 있거나 돌연변이가 다클론성인 경우에는 상이한 백혈병성 클론에서 발생할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "할로, "할로겐" 또는 "할라이드"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "할로알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된, 알킬 기, 특정 실시양태에서, C1 -6 알킬 기를 나타낸다. 이러한 기는 비제한적으로 클로로메틸, 트라이플루오로메틸 1-클로로-2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 2-플루오로프로판-2-일, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,1-다이플루오로에틸, 1,3-다이플루오로-2-메틸프로필, 2,2-다이플루오로사이클로프로필, (트라이플루오로메틸)사이클로프로필, 4,4-다이플루오로사이클로헥실 및 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴로 치환된 일가 알킬 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬 및 헤테로아릴 둘다는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "헤테로아릴"은 5-원 내지 15-원 일환형 방향족 고리 또는 다환형 방향족 고리 시스템을 나타내되, 일환형 고리 또는 다환형 고리 시스템 중 하나 이상의 고리는 O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 2개 이하의 O 원자, 2개 이하의 S 원자 및/또는 4개 이하의 N 원자를 함유할 수 있되, 각각의 고리의 헤테로 원자의 총 개수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로 퓨란일, 피롤릴, 티엔일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리미딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피라진일, 벤즈이미다졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조피란일, 벤조티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 1,5-나프티리딘일, 1,6-나프티리딘일, 티에노[3,2-b]피리딘일, 티에노[2,3-b]피리딘일, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 5H-피롤로[2,3-b]피라진일, 1H-이미다조[4,5-b]피라진일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘일, 티아다이아졸로피리미딜 및 티에노피리딜을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "헤테로사이클릴"은 3-원 내지 15-원 일환형 비-방향족 고리, 또는 하나 이상의 비-방향족 고리를 함유하는 다환형 고리 시스템을 나타내되, 고리 또는 하나 이상의 고리는 O, S(O)t(이때, t는 0, 1 또는 2임) 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 일환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이고, 이는 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고, 질소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수있고, 질소 원자는 임의적으로 사차화될 수 있고, 일부 고리는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릴은 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있고, 이는 안정한 화합물의 형성을 야기한다. 예시적 헤테로환형 라디칼은 비제한적으로 호모피페라진일, 모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피란일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 에틸렌 옥사이드, 옥세탄일, 아제티딘일, 퀴누클리딘일, 옥타하이드로퀴놀리진일, 데카하이드로퀴놀리진일, 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-b]인돌일, 아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 아자바이사이클로[2.1.1]헵탄일 및 아자바이사이클로[3.3.1]노난일을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 일가 알킬 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬 및 헤테로사이클릴 둘다는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "수화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 물을 포함하는 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 나타낸다.
"IC50"은 본원에 기재된 임의의 생체외 또는 세포 기반 분석을 통해 측정된 최대 응답, 예컨대 세포 성장 또는 증식의 50% 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 나타낸다.
용어 "동위원소 농축된"은 원소의 보다 우세한 동위원소(예를 들어, 수소의 경우 1H)의 자리에서 분자에서 주어진 위치에서의 원소의 덜 우세한 동위원소(예를 들어, 수소의 경우 D)의 혼입의 백분율을 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같이, 분자에서 특정 위치에서의 원자가 특정 덜 우세한 동위원소로서 지정되는 경우, 상기 위치에서의 동위원소의 풍부는 이의 자연적 풍부보다 실질적으로 큰 것으로 이해된다.
"옥소"는 탄소 원자에 부착된 기 =O를 나타낸다.
"약학적으로 허용되는 염"은 비제한적으로, 아민 염, 예컨대 비제한적으로 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 다이에탄올아민 및 다른 하이드록시알킬아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 다이에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄; 알칼리 금속 염, 예컨대 비제한적으로 리튬, 칼륨 및 나트륨; 알칼리 토금속 염, 예컨대 비제한적으로 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이 금속 염, 예컨대 비제한적으로 아연; 및 다른 금속 염, 예컨대 비제한적으로 나트륨 수소 포스페이트 및 이나트륨 포스페이트를 포함하고; 또한 비제한적으로, 무기산의 염, 예컨대 비제한적으로 하이드로클로라이드 및 설페이트; 및 유기산의 염, 예컨대 비제한적으로 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 부티레이트, 발레레이트, 푸마레이트 및 유기 설포네이트를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자의 본원에 제공된 화합물에의 결합으로부터 형성된 용매화물을 나타낸다. 용어 "용매화물"은 수화물(예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다.
본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은 상기 순도를 추산하기 위해 당업자에 의해 사용된 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피(TLC), 젤 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 질량 분석법(MS)으로 측정된 바와 같이 용이하게 검출가능한 불순물을 자유롭게 나타내기에 충분히 동일하거나, 추가 정제가 물질의 물리적 및 화학적 특성, 예컨대 효소적 및 생물학적 활성을 검출가능하게 변경하지 않도록 충분히 순수한 것을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 생성하기 위한 화합물의 정제 방법은 당업자에게 공지된다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 이러한 예에서, 추가 정제는 화합물의 비활성을 증가시킬 수 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "표적화된 요법"은 소분자, 펩티드 또는 항체 치료법, 또는 이들의 사용을 나타내고, 이는 발암 또는 암 세포의 성장 또는 생존에 있어서 역할을 하는 구체적인 생물학적 분자를 표적화한다. 한 실시양태에서, 표적화된 요법은 티로신 키나제 억제제(TKI), 또는 암 요법에 있어서 이들의 사용을 나타내고, 이는 비제한적으로 이마티닙(글리벡(Gleevec, 등록상표)), 소라페닙(넥사바(등록상표)), 제피티닙(이레사(Iressa, 등록상표)), 수니티닙(수텐트(등록상표) 및 퀴자르티닙(AC220)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 표적화된 요법은 수용체 티로신 키나제 억제제(RTK)를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 표적화된 요법은 부류 III 수용체 티로신 키나제 억제제를 나타낸다. 특정 실시양태에서, FLT3-표적화된 요법은 FLT3 억제제, 또는 암 요법에 있어서 FLT3 억제제의 사용을 나타낸다.
"FLT3의 티로신 키나제 도메인" 또는 "FLT3 티로신 키나제 도메인"은 티로신 키나제 촉매적 활성을 소유하는 FLT3의 영역을 나타낸다. 특정 실시양태에서, FLT3의 티로신 키나제 도메인은 인간 FLT3(인간 FLT3의 동형단백질 1에 대한 UniProtKB 목록 번호 제P36888호로서 입수가능한 서열 또는 NCBI 참조 서열 NP_004110.2)의 대략 아미노산 위치 604 내지 958을 포괄한다. 또다른 실시양태에서, FLT3 티로신 키나제 도메인은 인간 FLT3(인간 FLT3의 동형단백질 1에 대한 UniProtKB 목록 번호 제P36888호 또는 NCBI 참조 서열 NP_004110.2)의 대략 아미노산 위치 604 내지 710을 포괄하는 제1티로신 키나제 도메인(TK1) 및 인간 FLT3(인간 FLT3의 동형단백질 1에 대한 UniProtKB 목록 번호 제P36888호 또는 NCBI 참조 서열 NP_004110.2)의 대략 아미노산 위치 781 내지 958을 포괄하는 제2티로신 키나제 도메인(TK2)을 포함한다. 또다른 실시양태에서, FLT3 티로신 키나제 도메인은 인간 FLT3(인간 FLT3의 동형단백질 1에 대한 UniProtKB 목록 번호 제P36888호 또는 NCBI 참조 서열 NP_004110.2)의 대략 아미노산 위치 610 내지 943을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, "FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이" 또는 "FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이"는 FLT3 티로신 키나제 도메인에서의 하나 이상의 돌연변이를 나타내거나, 대안적으로 상기 돌연변이 중 하나 이상을 포함하는 FLT3을 나타낸다(단백질 자체가 "FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이체"를 의미함). FLT3 티로신 키나제 도메인에서 돌연변이는 삽입, 결실 또는 점 돌연변이일 수 있다. 특정 실시양태에서, FLT3 티로신 키나제 도메인에서의 돌연변이는 티로신 키나제 도메인에서의 하나 이상의 점 돌연변이를 포함한다. 또다른 실시양태에서, FLT3 티로신 키나제 도메인에서의 점 돌연변이는 위치 E608, N676, F691, C828, D835, D839, N841, Y842 또는 M855에서의 것이다. 또다른 실시양태에서, FLT3 티로신 키나제 도메인에서의 점 돌연변이는 E608K, N676D, N676I, N676S, F691I, F691L, C828S, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, D839G, D839H, N841C, Y842C, Y842D, Y842H, Y842N, Y842S 및 M855T로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, "FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이"는 위치 F691, D835 또는 Y842에서의 점 돌연변이를 나타내거나, 이들 위치에서의 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하는 FLT3을 나타낸다. 또다른 실시양태에서, "FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이"는 F691L, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E 및 Y842로부터 선택된 하나 이상의 점 돌연변이를 나타내거나, 상기 점 돌연변이 중 하나 이상을 포함하는 FLT3을 나타낸다. 또다른 실시양태에서, FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이는 FLT3 막곁 도메인에서의 하나 이상의 추가적 돌연변이를 추가로 포함한다. 또다른 실시양태에서, FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이는 하나 이상의 추가적 FLT3-ITD 돌연변이를 추가로 포함한다. 또다른 실시양태에서, FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이는 위치 N676, F691, C828, D835, D839, N841, Y842 또는 M855에서의 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하고, 이는 하나 이상의 추가적 FLT3-ITD 돌연변이를 추가로 포함한다. 또다른 실시양태에서, FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이는 N676D, N676I, N676S, F691I, F691L, C828S, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, D839G, D839H, N841C, Y842C, Y842D, Y842H, Y842N, Y842S 및 M855T로부터 선택된 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하고, 이는 하나 이상의 추가적 FLT3-ITD 돌연변이를 추가로 포함한다. FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이가 하나 초과의 점 돌연변이를 포함하는 경우, 추가적 점 돌연변이 또는 돌연변이는 동일한 FLT3 수용체 상에 발생할 수 있거나, 추가적 점 돌연변이 또는 돌연변이는 개별적 대립 유전자 상에 발생할 수 있거나 돌연변이가 다클론성인 경우에는 상이한 백혈병성 클론에서 발생할 수 있다.
용어 FLT3의 "막곁 영역" 또는 "막곁 도메인"은 막관통 헬릭스를 티로신 키나제 도메인에 연결시키는 FLT3의 영역을 나타낸다. 인간 FLT3의 막곁 영역 또는 막곁 도메인은 인간 FLT3(인간 FLT3의 동형단백질 1에 대한 UniProtKB 목록 번호 제P36888호로서 입수가능한 서열 또는 NCBI 참조 서열 NP_004110.2)의 대략 아미노산 잔사 572 내지 603을 포괄한다.
용어 "야생형"은 유기체에서 발견된 가장 우세한 유전자 또는 대립 유전자를 나타낸다. 특정 실시양태에서, "야생형"은 돌연변이를 미함유하는 유전자 또는 대립 유전자를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, "야생형 FLT3"은 대립성 변형체, 및 FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이 및 FLT3-ITD 돌연변이를 제외하는 돌연변이가 포함된 FLT3 유전자 또는 대립 유전자를 나타낸다.
달리 구체적으로 본 명세서에 기재되어 명시되지 않는 한, 치환은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기의 임의의 원자에서 발생할 수 있음이 이해된다.
달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 화합물이 대안적인 호변 이성질체, 위치 이성질체 및/또는 입체 이성질체 형태를 추정할 수 있는 경우, 모든 대안적인 이성질체는 청구된 대상체 문제의 범주내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화합물이 2개의 호변 이성질체 형태 중 하나를 갖는 것으로서 기재된 경우, 이는 2개의 호변 이성질체가 본원에 포함되는 것으로 의도된다.
따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수할 수 있거나, 입체 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물일 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 상기 키랄 중심은 (R) 또는 (S) 배열일 수 있거나, 이의 혼합물일 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 키랄 중심이 생체내 에피머화를 진행할 수 있음이 이해되어야 한다. 상기와 같이, 당업자는 이의 (R) 형태의 화합물의 투여가 이의 (S) 형태에서 화합물의 투여를 위해 생체내 에피머화를 진행하는 화합물에 대하여 동일함을 인지할 것이다.
광학적 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기술, 예컨대 키랄 정지상에서 크로마토그래피를 사용하여 용해될 수 있다.
임의의 제시된 치환기의 수가 명시되지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 화학적 명칭과 화학적 구조 사이에 임의의 불일치가 있는 경우, 구조가 지배한다.
"항암제"는 항대사성 물질(예를 들어, 5-플루오로-우라실, 메토트렉세이트, 플루다라빈), 항미소관제(예를 들어, 빈카 알카로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴; 탁산, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀), 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 카르무스틴, 니트로소우레아, 예컨대 비스클로로에틸니트로스우레아 및 하이드록시우레아), 백금제(예를 들어 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, JM-216 또는 사트라플라틴, CI-973), 안트라사이클린(예를 들어, 독스루비신, 다우노루비신), 항종양 항생물질(예를 들어, 미토마이신, 이다루비신, 아드리아마이신, 다우노마이신), 토포 이성질화효소 억제제(예를 들어, 에토포시드, 캄토테신), 항혈관형성제(예를 들어 수텐트(등록상표) 및 베바시주맙) 또는 임의의 다른 세포독성제(에스트라무스틴 포스페이트, 프레드니무스틴), 호르몬 또는 호르몬 작용제, 길항제, 부분적인 작용제 또는 부분적인 길항제, 키나제 억제제(예컨대 PI3K, JAK, BRAF, Akt, MEK, MAPK, Pim-1의 억제제 및 다른 FLT3 억제제), STAT 활성화의 억제제 및 방사선 치료를 지칭한다.
"항염증제"는 매트릭스 금속단백분해효소 억제제, 전-염증성 사이토카인(예를 들어, 항-TNF 분자, TNF 가용성 수용체 및 IL1) 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID)의 억제제, 예컨대 프로스타글란딘 합성효소 억제제(예를 들어, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 살리실살리사이클산), COX-1 또는 COX-2 억제제), 또는 글루코코르티코이드 수용체 작용제, 예컨대 코르티코스테로이드, 메틸프레드니손, 프레드니손 또는 코르티손을 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 보호기, 아미노산 또는 다른 화합물에 대한 약어는 달리 언급하지 않는 한, 이의 공통의 사용, 인지된 약어 또는 생화학 명명법의 IUPAC-IUB 위원회에 따른다(문헌[Biochem. 1972, 11:942944] 참조).
B. 화합물
특정 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
고리 A는 아졸릴이고;
J는 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR9이고;
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 6-원 아릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 존재하는 경우 치환기는 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기이고,
(i) 각각의 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx', -RuORvOC(O)Rx', -RuORvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuORvN(Ry)(Rz), -RuORvN=N+=N, -RuORvN(Ry)C(O)Rx', -RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuORvN(Ry)C(O)ORx", -RuORvN(Ry)S(O)tRx ", -RuORvS(O)tRx", -RuORvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuORvC(O)Rx', -RuORvC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvORx', -RuN(Ry)RvOC(O)Rx', -RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx ", -RuN(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx ", -RuN(Ry)RvS(O)tRx", -RuN(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvC(O)Rx', -RuN(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)S(O)tRx ", -RuN(Ry)S(O)tRvORx', -RuN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)C(O)RvORx', -RuC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvORx', -RuC(O)N(Ry)RvOC(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx", -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx ", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tRx ", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvC(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)ORx', -RuC(O)ORvORx', -RuC(O)Rx', -RuC(O)RvORx', -RuS(O)tRx", -RuS(O)tRvORx', -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 독립적으로 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 할로, 알킬, 할로알킬 및 -RuORx'으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
(ii) 2개의 인접 Q 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx', -RuORvORx', -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx", 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이고;
각각의 R6는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -RuORx', -RuN(Ry)(Rz) 및 -RuS(O)tRx"으로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx' 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx' 및 -RuORvORx'의 Rx'은 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx', -RuORvORx', -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx", -N=N+=N, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌은 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌은 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rx'은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 Rx "은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
(i) 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 알킬이되, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬은 하나 이상의 중수소 원자로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
(ii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하거나,
(iii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이되;
상기 화합물은 고리 A가 피라졸릴이고, m이 1이고, Z가 CH인 경우, R7이 사이클로프로필이 아니도록 선택된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
고리 A는 아졸릴이고;
J는 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR9이고;
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하되, 존재하는 경우 치환기는 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기이고,
(i) 각각의 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx, -RuORvORx, -RuORvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -N(Ry)RvOR, -N(Ry)RvS(O)tRx, -N(Ry)S(O)tRx, -N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)(Rz), -C(O)ORx, -C(O)N(Ry)RvORx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)RvS(O)tRx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx, -C(O)Rx 및 -RuS(O)tRx로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬은 할로, 알킬, 할로알킬 및 -RuORx으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환되거나,
(ii) 2개의 인접 Q 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이고;
각각의 R6는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -RuORx 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx, -RuORvORx 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx 및 -RuORvORx의 Rx는 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 임의적으로 치환되고;
R8은 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R9은 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이고;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 또는 헤테로사이클릴이고;
(i) Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나,
(ii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 옥소 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이되;
상기 화합물은 고리 A가 피라졸릴이고, m이 1이고, Z가 CH인 경우, R7은 사이클로프로필이 아니도록 선택된다.
특정 실시양태에서, 고리 A가 임의적으로 치환된 이소옥사졸릴인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 치환된 고리 A가
Figure pct00004
이고;
R7이 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx, -RuORvORx 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx 및 -RuORvORx의 Rx가 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 Ru가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이고;
각각의 Rv가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고;
각각의 Rx가 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 또는 헤테로사이클릴이고;
(i) Ry 및 Rz가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나,
(ii) Ry 및 Rz가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 옥소 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는,
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 치환된 고리 A가
Figure pct00005
이고;
각각의 R7이 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx, -RuORvORx 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx 및 -RuORvORx의 Rx가 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이고;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 또는 헤테로사이클릴이고;
(i) Ry 및 Rz가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나,
(ii) Ry 및 Rz가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 옥소 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
특정 실시양태에서, R7이 -CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CF3, -C(CH3)3, -CF2(CH3), -C(CH3)(CH2F)2, -C(CH3)2CF3, -C(CH3)2CH2F, -CF(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
특정 실시양태에서, R4 및 R5가 둘다 수소 또는 할로인, 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또다른 실시양태에서, R4 및 R5가 둘다 수소인, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하되, 존재하는 경우 치환기가 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기이고, 이들은 각각 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx, -RuORvORx, -RuORvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -N(Ry)RvOR, -N(Ry)RvS(O)tRx, -N(Ry)S(O)tRx, -N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)(Rz), -C(O)ORx, -C(O)N(Ry)RvORx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)RvS(O)tRx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx, -C(O)Rx 및 -RuS(O)tRx로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬은 할로, 알킬, 할로알킬 및 -RuORx로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환되고; 나머지 변수는 본원에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00009
상기 식에서,
J는 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR9이고;
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 6-원 아릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하되, 존재하는 경우 치환기는 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기이고,
(i) 각각의 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx', -RuORvOC(O)Rx', -RuORvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuORvN(Ry)(Rz), -RuORvN=N+=N, -RuORvN(Ry)C(O)Rx', -RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuORvS(O)tRx", -RuORvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuORvC(O)Rx', -RuORvC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvORx', -RuN(Ry)RvOC(O)Rx', -RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvS(O)tRx ", -RuN(Ry)S(O)tRx ", -RuN(Ry)S(O)tRvORx', -RuN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)C(O)RvORx', -RuC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvORx', -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tRx ", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuC(O)ORx' 및 -RuS(O)tRx"으로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬은 할로, 알킬, 할로알킬 및 -RuORx'으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환되거나,
(ii) 2개의 인접 Q 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있되, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx', -RuORvORx', -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx", 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;
각각의 R6는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -RuORx' 또는 -RuORvORx'으로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 -RuORx' 및 -RuORvORx'의 Rx'은 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 임의적으로 치환되거나,
2개의 R7은 이들이 부착된 원자와 함께, 중수소, 할로, 알킬 및 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx', -RuORvORx', -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx", -N=N+=N, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이고;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고;
각각의 Rx'은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 각각의 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 Rx "은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 각각의 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
(i) 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬은 하나 이상의 중수소 원자로 임의적으로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환되거나,
(ii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하거나,
(iii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이이되;
상기 화합물은 고리 A가 피라졸릴이고, m이 1이고, Z가 CH인 경우, R7이 사이클로프로필이 아니도록 선택된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00010
상기 식에서,
고리 A는 아졸릴이고;
J는 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR9이고;
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하되, 존재하는 경우 치환기는 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기이고,
(i) 각각의 Q는 각각 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, -RuORx, -RuORvORx, -RuORvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -N(Ry)RvOR, -N(Ry)RvS(O)tRx, -N(Ry)S(O)tRx, -N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)(Rz), -C(O)ORx, -C(O)N(Ry)RvORx, - C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)RvS(O)tRx 및 -C(O)Rx로부터 선택되거나,
(ii) 2개의 인접 Q 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있되, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릴은 -RuORx 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이고;
각각의 R6는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -RuORx 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 -RuORx로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬은 중수소, 할로, 알킬, 하이드록시 및 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 임의적으로 치환되고;
R8은 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 -RuN(Ry)(Rz)이고;
R9은 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 -RuN(Ry)(Rz)이고;
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이고;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 또는 헤테로사이클릴이고;
(i) Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나,
(ii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 옥소 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이되;
상기 화합물은 고리 A가 피라졸릴이고, m이 1이고, Z가 CH인 경우, R7이 사이클로프로필이 아니도록 선택된다.
한 실시양태에서, R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하되, 존재하는 경우 치환기가 할로, 시아노, 알킬, -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)(Rz), -C(O)ORx, -C(O)N(Ry)RvORx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)RvS(O)tRx 및 -C(O)Rx로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기이고;
각각의 Ru가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이고;
각각의 Rv가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고;
각각의 Rx가 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 또는 헤테로사이클릴이고;
(i) Ry 및 Rz가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나,
(ii) Ry 및 Rz가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 옥소 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는, 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 5-원 또는 6-원 질소-함유 헤테로아릴을 형성하는, 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 고리 A가 아졸릴이고;
J가 O 또는 S이고;
Z가 N 또는 CR9이고;
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 5-원 질소-함유 헤테로아릴을 형성하되, 존재하는 경우 치환기가 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기이고,
(i) 각각의 Q가 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴,헤테로아르알킬, -RuORx, -RuORvORx, -RuORvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -N(Ry)RvOR, -N(Ry)RvS(O)tRx, -N(Ry)S(O)tRx, -N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)(Rz), -C(O)ORx, -C(O)N(Ry)RvORx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)RvS(O)tRx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx, -C(O)Rx 및 -RuS(O)tRx로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬은 할로, 알킬, 할로알킬 및 -RuORx로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환되거나,
(ii) 2개의 인접 Q 기가 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 t가 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3가 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이고;
각각의 R6가 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -RuORx 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 선택되고;
각각의 R7이 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx, -RuORvORx 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx 및 -RuORvORx의 Rx는 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 임의적으로 치환되고;
R8이 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R9이 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 Ru가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이고;
각각의 Rv가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고;
각각의 Rx가 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 또는 헤테로사이클릴이고;
(i) Ry 및 Rz가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나,
(ii) Ry 및 Rz가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 옥소 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
m이 0 내지 4의 정수이고;
n이 0 내지 4의 정수인,
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 치환된 고리 A가
Figure pct00011
이고;
각각의 R7이 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx' 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx' 및 -RuORvORx'의 Rx'이 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 Ru가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rv가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rx'이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
(i) 각각의 Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 알킬이되, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이 하나 이상의 중수소 원자로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
(ii) Ry 및 Rz가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하거나,
(iii) Ry 및 Rz가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하는, 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 고리 A가 0 내지 2개의 R7 기로 치환된 이소옥사졸릴이고; Z가 N이고; 나머지 변수가 화학식 I에 대해 명시된 바와 같은, 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, p 고리 A가
Figure pct00012
이고; Z가 N이고; 나머지 변수가 화학식 I에 대해 명시된 바와 같은, 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, A가
Figure pct00013
이고; m이 0 내지 2의 정수이고; Z가 N이고; 나머지 변수가 화학식 I에 대해 명시된 바와 같은, 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, Z가 N인, 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, (i) 각각의 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기가 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, -RuORx, -RuORvORx, -RuORvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -N(Ry)RvOR, -N(Ry)RvS(O)tRx, -N(Ry)S(O)tRx, -N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)(Rz), -C(O)ORx, -C(O)N(Ry)RvORx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)RvS(O)tRx 및 -C(O)Rx로부터 각각 독립적으로 선택되거나,
(ii) 2개의 인접 Q 기가 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있되, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릴이 -RuORx 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 t가 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 Ru가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이고;
각각의 Rv가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고;
각각의 Rx가 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 또는 헤테로사이클릴이고;
(i) Ry 및 Rz가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나,
(ii) Ry 및 Rz가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 옥소 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는, 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, R8이 수소인, 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, R8 및 R9 둘다가 수소인, 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 본원에 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00014
상기 식에서,
고리 A는 아졸릴이고;
J는 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR9이고;
각각의 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx', -RuORvOC(O)Rx', -RuORvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuORvN(Ry)(Rz), -RuORvN=N+=N, -RuORvN(Ry)C(O)Rx', -RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuORvN(Ry)C(O)ORx ", -RuORvN(Ry)S(O)tRx", -RuORvS(O)tRx", -RuORvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuORvC(O)Rx', -RuORvC(=NORx')Rx', -RuORvC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvORx', -RuN(Ry)RvOC(O)Rx', -RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx ", -RuN(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx ", -RuN(Ry)RvS(O)tRx", -RuN(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvC(O)Rx', -RuN(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)S(O)tRx ", -RuN(Ry)S(O)tRvORx', -RuN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)C(O)RvORx', -RuC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvORx', -RuC(O)N(Ry)RvOC(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx ", -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tRx ", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvC(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)ORx', -RuC(O)ORvORx', -RuC(O)Rx', -RuC(O)RvORx', -RuS(O)tRx", -RuS(O)tRvORx', -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 할로, 알킬, 할로알킬 및 -RuORx'로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이고;
각각의 R6는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -RuORx', -RuN(Ry)(Rz), - RuC(O)N(Ry)(Rz) 및 -RuS(O)tRx"으로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx' 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx' 및 -RuORvORx'의 Rx'은 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
2개의 R7은 이들이 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 중수소, 할로, 알킬 및 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx', -RuORvORx', -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx", -N=N+=N, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌은 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌은 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rx'은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 Rx "은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
(i) 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 알킬이되, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이 하나 이상의 중수소 원자로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
(ii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하거나,
(iii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이되;
상기 화합물은 고리 A가 피라졸릴이고, m이 1이고, Z가 CH인 경우, R7이 사이클로프로필이 아니도록 선택된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00015
상기 식에서,
고리 A는 아졸릴이고;
J는 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR9이고;
(i) 각각의 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx, -RuORvORx, -RuORvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -N(Ry)RvOR, -N(Ry)RvS(O)tRx, -N(Ry)S(O)tRx, -N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)(Rz), -C(O)ORx, -C(O)N(Ry)RvORx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)RvS(O)tRx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx, -C(O)Rx 및 -RuS(O)tRx로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬은 할로, 알킬, 할로알킬 및 -RuORx로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환되거나,
(ii) 2개의 인접 Q 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이고;
각각의 R6는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -RuORx 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx, -RuORvORx 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx 및 -RuORvORx의 Rx는 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 임의적으로 치환되고;
R8은 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R9은 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이고;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 또는 헤테로사이클릴이고;
(i) Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나,
(ii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 옥소 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이되;
상기 화합물은 고리 A가 피라졸릴이고, m이 1이고, Z가 CH인 경우, R7이 사이클로프로필이 아니도록 선택된다.
특정 실시양태에서, Z가 N인, 화학식 II의 화합물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 고리 A가 0 내지 2개의 R7 기로 치환된 이소옥사졸릴이고, 나머지 변수가 화학식 II에 명시된 바와 같은, 화학식 II의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, (i) 각각의 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기가 각각 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, -RuORx, -RuORvORx, -RuORvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -N(Ry)RvOR, -N(Ry)RvS(O)tRx, -N(Ry)S(O)tRx, -N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)(Rz), -C(O)ORx, -C(O)N(Ry)RvORx, - C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)RvS(O)tRx 및 -C(O)Rx로부터 선택되거나,
(ii) 2개의 인접 Q 기가 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있되, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릴이 -RuORx 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, Q가 -RuORx 및 -RuORvORx로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기이고; 각각의 Ru가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이고; 각각의 Rv가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고; 각각의 Rx가 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 또는 헤테로사이클릴이고; 나머지 변수가 본원에 기재된 바와 같은, 화학식 II의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 본원에 제공된다:
[화학식 IIa]
Figure pct00016
상기 식에서,
고리 A는 아졸릴이고;
J는 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR9이고;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx', -RuORvOC(O)Rx', -RuORvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuORvN(Ry)(Rz), -RuORvN=N+=N, -RuORvN(Ry)C(O)Rx', -RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuORvN(Ry)C(O)ORx ", -RuORvN(Ry)S(O)tRx", -RuORvS(O)tRx", -RuORvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuORvC(O)Rx', -RuORvC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvORx', -RuN(Ry)RvOC(O)Rx', -RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx ", -RuN(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx ", -RuN(Ry)RvS(O)tRx", -RuN(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvC(O)Rx', -RuN(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)S(O)tRx ", -RuN(Ry)S(O)tRvORx', -RuN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)C(O)RvORx', -RuC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvORx', -RuC(O)N(Ry)RvOC(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx", -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx ", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tRx ", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvC(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)ORx', -RuC(O)ORvORx', -RuC(O)Rx', -RuC(O)RvORx', -RuS(O)tRx", -RuS(O)tRvORx', -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 할로, 알킬, 할로알킬 및 -RuORx'으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이고;
각각의 R6는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -RuORx', -RuN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)(Rz) 및 -RuS(O)tRx"으로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx' 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx' 및 -RuORvORx'의 Rx'은 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
2개의 R7은 이들이 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 중수소, 할로, 알킬 및 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌은 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌은 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rx'은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 Rx "은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
(i) 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 알킬이되, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이 하나 이상의 중수소 원자로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
(ii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하거나,
(iii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
나머지 변수는 화학식 II에 대해 명시된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 본원에 제공된다:
[화학식 IIa]
Figure pct00017
상기 식에서,
고리 A는 아졸릴이고;
J는 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR9이고;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx', -RuORvOC(O)Rx', -RuORvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuORvN(Ry)(Rz), -RuORvN=N+=N, -RuORvN(Ry)C(O)Rx', -RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuORvN(Ry)C(O)ORx ", -RuORvN(Ry)S(O)tRx", -RuORvS(O)tRx", -RuORvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuORvC(O)Rx', -RuORvC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvORx', -RuN(Ry)RvOC(O)Rx', -RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx ", -RuN(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx ", -RuN(Ry)RvS(O)tRx", -RuN(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvC(O)Rx', -RuN(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)S(O)tRx ", -RuN(Ry)S(O)tRvORx', -RuN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)C(O)RvORx', -RuC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvORx', -RuC(O)N(Ry)RvOC(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx", -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx ", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tRx ", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvC(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)ORx', -RuC(O)ORvORx', -RuC(O)Rx', -RuC(O)RvORx', - RuS(O)tRx", -RuS(O)tRvORx', -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 할로, 알킬, 할로알킬 및 -RuORx'으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되되, Q1 및 Q2 둘다는 동시에 수소는 아니고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이고;
각각의 R6는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -RuORx', -RuN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)(Rz) 및 -RuS(O)tRx"으로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx' 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx' 및 -RuORvORx'의 Rx'은 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
2개의 R7은 이들이 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 중수소, 할로, 알킬 및 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌은 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌은 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rx'은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 Rx "은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
(i) 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 알킬이되, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이 하나 이상의 중수소 원자로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
(ii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하거나,
(iii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
나머지 변수는 화학식 II에 대해 명시된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 고리 A가 0 내지 2개의 R7 기로 치환된 이소옥사졸릴이고, 나머지 변수는 화학식 IIa에 명시된 바와 같은, 화학식 IIa의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 치환된 고리 A가
Figure pct00018
이고;
각각의 R7이 독립적으로 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx' 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx' 및 -RuORvORx'의 Rx'이 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 Ru가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rv가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rx'이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
(i) 각각의 Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 알킬이되, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이 하나 이상의 중수소 원자로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
(ii) Ry 및 Rz가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하거나,
(iii) Ry 및 Rz가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하는, 화학식 II 또는 IIa의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 치환된 고리 A가
Figure pct00019
이고;
(i) 각각의 R7이 독립적으로 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx' 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx' 및 -RuORvORx'의 Rx'이 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 임의적으로 치환되거나,
(ii) 2개의 R7이 이들이 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 중수소, 또는 할로, 알킬 및 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 선택된 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Ru가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rv가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rx'이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
(i) 각각의 Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 알킬이되, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이 하나 이상의 중수소 원자로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
(ii) Ry 및 Rz가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하거나,
(iii) Ry 및 Rz가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하는, 화학식 II 또는 IIa의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00020
이고; m이 0 내지 2의 정수이고; 나머지 변수가 화학식 IIa에 대해 명시된 바와 같은, 화학식 IIa의 화합물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00021
이고, 나머지 변수가 화학식 IIa에 대해 명시된 바와 같은, 화학식 IIa의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, Z가 N인, 화학식 IIa의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, A가 0 내지 2개의 R7 기로 치환된 이소옥사졸릴이고;
Z가 N이고;
각각의 R7이 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx' 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx' 및 -RuORvORx'의 Rx'이 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로선택된 1 내지 9개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 Ru가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rv가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rx'이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 Rx "이 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
(i) 각각의 Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬은 하나 이상의 중수소 원자로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
(ii) Ry 및 Rz가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하거나,
(iii) Ry 및 Rz가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
나머지 변수가 화학식 IIa에 대해 명시된 바와 같은, 화학식 IIa의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, R8이 수소인, 화학식 II 또는 IIa의 화합물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, R8 및 R9 둘다가 수소인, 화학식 II 또는 IIa의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 본원에 제공된다:
[화학식 III]
Figure pct00022
상기 식에서,
고리 A는 아졸릴이고;
J는 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR9이고;
(i) 각각의 1, 2 또는 3개의 Q 기는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx, -RuORvORx, -RuORvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -N(Ry)RvOR, -N(Ry)RvS(O)tRx, -N(Ry)S(O)tRx, -N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)(Rz), -C(O)ORx, -C(O)N(Ry)RvORx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)RvS(O)tRx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx, -C(O)Rx 및 -RuS(O)tRx로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬은 할로, 알킬, 할로알킬 및 -RuORx로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환되거나,
(ii) 2개의 인접 Q 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이고;
각각의 R6는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -RuORx 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx, -RuORvORx 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx 및 -RuORvORx의 Rx는 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 임의적으로 치환되고;
R8은 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R9은 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이고;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 또는 헤테로사이클릴이고;
(i) Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나,
(ii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 옥소 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이다.
특정 실시양태에서, Z가 N인, 화학식 III의 화합물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, (i) 각각의 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기가 각각 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, -RuORx, -RuORvORx, -RuORvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -N(Ry)RvOR, -N(Ry)RvS(O)tRx, -N(Ry)S(O)tRx, -N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)(Rz), -C(O)ORx, -C(O)N(Ry)RvORx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)RvS(O)tRx 및 -C(O)Rx로부터 선택되거나, (ii) 2개의 인접 Q 기가 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있되, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릴은 -RuORx 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환될 수 있는, 화학식 III의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, Q가 -RuORx 및 -RuORvORx로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기이고; 각각의 Ru가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이고; 각각의 Rv가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고; 각각의 Rx가 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 또는 헤테로사이클릴이고; 나머지 변수가 본원에 기재된 바와 같은, 화학식 III의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 본원에 제공된다:
[화학식 IV]
Figure pct00023
상기 식에서,
고리 A는 임의적으로 치환된 아졸릴이고;
J는 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR9이고;
(i) 각각의 1 또는 2개의 Q 기는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴,헤테로아르알킬, -RuORx, -RuORvORx, -RuORvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -N(Ry)RvOR, -N(Ry)RvS(O)tRx, -N(Ry)S(O)tRx, -N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)(Rz), -C(O)ORx, -C(O)N(Ry)RvORx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)RvS(O)tRx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx, -C(O)Rx 및 -RuS(O)tRx로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬은 할로, 알킬, 할로알킬 및 -RuORx로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환되거나,
(ii) 2개의 인접 Q 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이고;
각각의 R6는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -RuORx 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx, -RuORvORx 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx 및 -RuORvORx의 Rx는 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 치환되고;
R8은 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R9은 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx, -RuORvORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이고;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 또는 헤테로사이클릴이고;
(i) Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나,
(ii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 옥소 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이다.
특정 실시양태에서, Z가 N인, 화학식 IV의 화합물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, (i) 각각의 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기가 각각 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, -RuORx, -RuORvORx, -RuORvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -N(Ry)RvOR, -N(Ry)RvS(O)tRx, -N(Ry)S(O)tRx, -N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)(Rz), -C(O)ORx, -C(O)N(Ry)RvORx, -C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)RvS(O)tRx 및 -C(O)Rx로부터 선택되거나, (ii) 2개의 인접 Q 기가 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있되, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릴은 -RuORx 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되는, 화학식 IV의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, Q가 -RuORx 및 -RuORvORx로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기이고; 각각의 Ru가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이고; 각각의 Rv가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고; 각각의 Rx가 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 또는 헤테로사이클릴이고; 나머지 변수가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 본원에 제공된다:
[화학식 V]
Figure pct00024
상기 식에서,
고리 A는 임의적으로 치환된 아졸릴이고;
J는 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR9이고;
고리 B는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이되, 존재하는 경우 치환기는 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기이고,
(i) 각각의 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx', -RuORvOC(O)Rx', -RuORvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuORvN(Ry)(Rz), -RuORvN=N+=N, -RuORvN(Ry)C(O)Rx', -RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuORvN(Ry)C(O)ORx ", -RuORvN(Ry)S(O)tRx", -RuORvS(O)tRx", -RuORvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuORvC(O)Rx', -RuORvC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvORx', -RuN(Ry)RvOC(O)Rx', -RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx ", -RuN(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx ", -RuN(Ry)RvS(O)tRx", -RuN(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvC(O)Rx', -RuN(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz),-RuN(Ry)S(O)tRx", -RuN(Ry)S(O)tRvORx', -RuN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)C(O)RvORx', -RuC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvORx', -RuC(O)N(Ry)RvOC(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx", -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx ", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tRx ", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvC(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)ORx', -RuC(O)ORvORx', -RuC(O)Rx', -RuC(O)RvORx', -RuS(O)tRx",-RuS(O)tRvORx', -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 알킬, 할로알킬 및 -RuORx'으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 임의적으로 치환되거나,
(ii) 2개의 인접 Q 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx', -RuORvORx', -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx", 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이고;
각각의 R6는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -RuORx', -RuN(Ry)(Rz) 및 -RuS(O)tRx"으로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx' 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx' 및 -RuORvORx'의 Rx'은 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 임의적으로 치환되고;
R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx', -RuORvORx', -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx", -N=N+=N, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌은 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌은 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
각각의 Rx'은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 각각의 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 Rx "은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 각각의 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
(i) 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬은 하나 이상의 중수소 원자로 임의적으로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환되거나,
(ii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하거나,
(iii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이다.
특정 실시양태에서, 고리 A가 임의적으로 치환된 이소옥사졸릴인, 화학식 V의 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다:
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(7-메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)아세트아미드;
2-(4-(3-아미노퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(5-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(티에노[3,2-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(1,5-나프티리딘-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(5,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-b]인돌-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(티에노[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(6-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(7-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 2-(4-(6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(5,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-시아노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
2-(4-(3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
2-(4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-3-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N,N-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아미드;
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 포메이트 염;
2-(4-(3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N,N-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(2-(하이드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(2-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-((메틸아미노)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 포메이트 염;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-(하이드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
2-(4-(3-(다이메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
2-(2-플루오로-4-(2-(하이드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(3-(tert-부틸)이소옥사졸-5-일)아세트아미드;
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-5-일)아세트아미드;
N-(3-(tert-부틸)이소옥사졸-5-일)-2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)아세트아미드;
((2-(3-플루오로-4-(2-옥소-2-((5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)퀴녹살린-6,7-다이일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-다이일) 다이아세테이트;
2-(4-(6,7-비스(2-하이드록시에톡시)퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-g]퀴녹살린-7-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(6-하이드록시-7-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(6-(2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(6-브로모-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(6-(2,3-다이하이드록시프로필)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-((2-모폴리노에틸)아미노)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(7-에톡시-6-메톡시퀴놀린-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-{6-[2-(3-플루오로-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴놀린-3-일}-페닐)-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-이소옥사졸-3-일]-아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(6-(아제티딘-3-일옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)아세트아미드;
2-(4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(1-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(3-(1-메틸사이클로프로필)이소옥사졸-5-일)아세트아미드;
2-(4-(6-(2-(3,3-다이메틸모폴리노)에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-2-[4-[3-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[2-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로옥사졸로[3,4]피라졸로[1,3-b]피리딘-8-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-2-[4-[2-(4-메틸피페라진-1-카본일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]아세트아미드;
5-[4-[2-[(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)아미노]-2-옥소-에틸]페닐]-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아미드;
N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-2-[4-[3-(트라이아졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]페닐]아세트아미드;
2-[4-[3-(2,2-다이플루오로에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-2-[4-[3-(트라이아졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]페닐]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[3-(2-플루오로에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시]-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
5-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복시산;
5-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-N-(2-메틸설폰일에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-5-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-2-[4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]페닐]아세트아미드;
2-[4-[2-[3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카본일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-카본일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
N-(아제티딘-3-일)-5-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
5-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
2-[2-플루오로-4-[3-[2-(트라이플루오로메톡시)에톡시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-(5,6,7-트라이메톡시-3-퀴놀릴)페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-2-[4-(5,6,7-트라이메톡시-3-퀴놀릴)페닐]아세트아미드;
2-[4-[2-(다이메틸아미노카바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(6,7-다이에톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-([1,3]다이옥솔로[4,5-g]퀴녹살린-6-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[(2R)-2-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-g]퀴녹살린-7-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-g]퀴녹살린-7-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(3-아미노-6,7-다이메톡시-퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-(3,6,7-트라이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[[3-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]에틸 아세테이트;
2-[4-(6,7-다이메톡시-3-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(6,7-다이메톡시-3-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-7-메톡시-퀴녹살린-6-일]옥시에틸 아세테이트;
2-[2-플루오로-4-[6-(2-하이드록시에톡시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
에틸 3-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-6,7-다이메톡시-퀴녹살린-2-카복시레이트;
3-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-6,7-다이메톡시-퀴녹살린-2-카복시산;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
3-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-6,7-다이메톡시-퀴녹살린-2-카복스아미드;
2-[2-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-7-메톡시-퀴녹살린-6-일]옥시에틸 N,N-다이메틸카바메이트;
2-[2-플루오로-4-[3-(하이드록시메틸)-6,7-다이메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(4-클로로-6,7-다이메톡시-3-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
N-(5-tert-부틸-2-메틸-피라졸-3-일)-2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]아세트아미드;
N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)-2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]아세트아미드;
2-[4-(4-아지도-6,7-다이메톡시-3-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-(1-에틸아제티딘-3-일)옥시-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(4-아미노-6,7-다이메톡시-3-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(옥세탄-3-일옥시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-(4,6,7-트라이메톡시-3-퀴놀릴)페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(3-클로로-6,7-다이메톡시-퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(옥세탄-3-일옥시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-(아제티딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-(1-에틸아제티딘-3-일)옥시-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(1-메틸아제티딘-3-일)옥시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(8-아미노-3-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(6,7-다이메톡시-3-하이드록시-퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
N-(3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]아세트아미드;
2-[4-[6,7-비스[2-(다이메틸아미노)-2-옥소-에톡시]퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-(6-메톡시피리도[2,3-b]피라진-3-일)페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-(6-메톡시피리도[2,3-b]피라진-2-일)페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-(7-하이드록시-6-메톡시-퀴녹살린-2-일)페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[7-[2-(다이메틸아미노)에톡시]-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
N-(5-tert-부틸-2-메틸-피라졸-3-일)-2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]아세트아미드;
N-(5-tert-부틸-2-메틸-피라졸-3-일)-2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]아세트아미드;
2-[4-(6-벤질옥시-7-메톡시-퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-(6-하이드록시-7-메톡시-퀴녹살린-2-일)페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-(2-하이드록시에톡시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-(2-아지도에톡시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-(2-아미노에톡시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-(2-아세트아미도에톡시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(6,7-다이메톡시-3-메틸-퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[2-메틸-5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]피라졸-3-일]아세트아미드;
N-[2-tert-부틸-5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]피라졸-3-일]-2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]아세트아미드;
2-[4-[6-[2-(2,6-다이메틸모폴린-4-일)에톡시]-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-[2-[아세틸(메틸)아미노]에톡시]-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-(2-하이드록시에톡시)-7-메톡시-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-(2-하이드록시에톡시)-7-메톡시-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[3-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)피라졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
2-[4-[6-(시아노메톡시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-(7-하이드록시-6-메톡시-퀴녹살린-2-일)페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(1,2,4-트라이아졸-1-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-[2-(다이메틸아미노)-2-옥소-에톡시]-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-[2-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]에톡시]-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-(2-아미노에톡시)-7-메톡시-3-퀴놀릴]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-(2-아세트아미도에톡시)-7-메톡시-3-퀴놀릴]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-(4,4-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-(3-하이드록시프로폭시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[7-[2-[아세틸(메틸)아미노]에톡시]-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-[2-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]에톡시]-6-메톡시-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-[2-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]에톡시]-6-메톡시-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-[2-(2-하이드록시에틸아미노)에톡시]-6-메톡시-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-(2-아미노에톡시)-7-메톡시-3-퀴놀릴]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-(2-아세트아미도에톡시)-7-메톡시-3-퀴놀릴]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-[2-(4-하이드록시-1-피페리딜)에톡시]-7-메톡시-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-[2-(4,4-다이플루오로-1-피페리딜)에톡시]-7-메톡시-3-퀴놀릴]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(1,2,4-트라이아졸-1-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(1,2,4-트라이아졸-4-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[7-(3-아세트아미도프로폭시)-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-2-[4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]아세트아미드;
2-[4-[6-[2-(1,1-다이옥소-1,4-티아지난-4-일)에톡시]-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-3-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2,5-다이플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2,5-다이플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6,7-비스(2-아세트아미도에톡시)퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6,7-비스[2-[아세틸(메틸)아미노]에톡시]퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(3-메틸설폰일프로폭시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[7-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[2-메틸-5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]피라졸-3-일]아세트아미드;
2-[5-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-3-플루오로-2-피리딜]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[3-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
2-[4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-(1,2-다이하이드록시-1-메틸-에틸)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
2-[4-[7-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-(3-아세트아미도프로폭시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[4-[6-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(1,4-옥사제판-4-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-피페라진-1-일에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-[(3S)-3-메틸모폴린-4-일]에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(9-옥사-3-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타n-8-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-[(2S)-2-메틸모폴린-4-일]에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드; 및
2-[2-플루오로-4-[6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드.
또한, 본원에 제공된 화합물의 동위원소 농축된 유사체가 본원에 제공된다. 약동학("PK"), 약력학("PD") 및 독성 프로파일을 개선하기 위한 약제의 동위원소 농축(예를 들어, 중수소화)가 일부 부류의 약물에 의해 이미 증명되었다(예를 들어 문헌[Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982)]; [Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982)]; [Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994)]; [Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987)]; [Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994)]; [Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986)]; [Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)] 참조).
약물의 동위원소 농축는, 예를 들어 (1) 원치않는 대사산물을 감소시키거나 제거하기 위해, (2) 모 약물의 반감기를 증가시키기 위해, (3) 목적 효과를 달성하기 위해 필요한 투여의 수를 감소시키기 위해, (4) 목적 효과를 달성하기 위해 필요한 투여량을 감소시키기 위해, (5) 형성되는 경우, 활성 대사산물의 형성을 증가시키기 위해, 및/또는 (6) 특정 조직 내의 해로운 대사산물의 생산을 감소시키고/시키거나, 병용 요법이 의도되는지 여부에 관계없이, 병용 요법에 보다 효과적인 약물 및/또는 보다 안전한 약물을 개발하기 위해 사용될 수 있다.
이의 동위원소 중 하나에 의한 원자의 치환은 종종 화학 반응의 반응 속도를 변화시킬 것이다. 이러한 현상은 동적 동위원소 효과(Kinetic Isotope Effect: KIE)로 공지되어 있다. 예를 들어, C-H 결합이 화학 반응의 속도-결정 단계(즉, 가장 높은 전이 상태 에너지를 갖는 단계) 중에 깨지는 경우, 중수소에 의한 수소의 치환은 반응 속도의 감소를 야기하고, 공정은 늦어질 것이다. 이러한 현상은 중수소 동적 동위원소 효과(DKIE)로 공지되어 있다(문헌[Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985)]; [Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)] 참조).
삼중수소("T")는 연구, 핵융합로, 중성자 발생기 및 방사성 약학적 제제에 사용되는 수소의 방사성 동위원소이다. 삼중수소는 핵에 2개의 중성자를 갖고 원자량이 3에 가까운 수소 원자이다. 이는 자연 환경에서 매우 낮은 농도로 자연적으로 발생하고, 가장 통상적으로는 T2O로서 발견된다. 삼중수소는 천천히 붕괴되고(반감기 = 12.3년), 인간 피부의 외부 층을 침투할 수 없는 저 에너지 베타 입자를 방출한다. 체내 피폭은 이러한 동위원소와 관련된 주요 위험요소이지만, 상당한 건강상 위험을 야기할려면 대량으로 섭취되어야 한다. 중수소와 비교하여, 보다 적은 양의 삼중수소가 위험한 수준에 도달하기 전에 소비되어야 한다. 수소에 대한 삼중수소("T")의 치환은 중수소보다 더 강한 결합을 야기하고, 수치상 보다 큰 동위원소 효과를 제공한다. 유사하게, 비제한적으로, 탄소에 대한 13C 또는 14C, 황에 대한 33S, 34S 또는 36S, 질소에 대한 15N, 및 산소에 대한 17O 또는 18O를 비롯한, 다른 원소에 대한 동위원소의 치환은 유사한 동적 동위원소 효과를 제공할 것이다.
또다른 실시양태에서, FLT3, CSF1R, KIT, RET, PDGFRα 및 PDGFRβ로부터 선택된 수용체 키나제 중 하나 이상을 통해 조절되거나 영향을 받는 인간 및 수의학 질병, 장애 및 질환의 국소 또는 전신 치료 또는 예방을 위한 개시된 화합물 및 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 사용 방법이 본원에 제공된다.
C. 약학적 조성물의 제형
본원에 제공된 약학적 조성물은 CSF1R, FLT3, KIT 및/또는 PDGFRβ 키나제 매개된 질병 또는 이의 증상 중 하나 이상의 예방, 치료 또는 개선에 유용한, 본원에 제공된 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물을 함유한다.
조성물은 본원에 제공된 하나 이상의 화합물을 함유한다. 상기 화합물은 적합한 약학적 제제, 예컨대 경피 패치 제제 및 무수 분말 흡입제뿐만 아니라 경구 투여를 위한 용액, 현탁액, 정제, 분산성 정제, 환약, 캡슐, 분말, 서방성 제형 또는 엘릭서, 또는 비경구 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액으로 제형화될 수 있다. 전형적으로, 상기 화합물은 당분야에 주지된 기술 및 과정에 의해 약학적 조성물로 제형화된다.
조성물에서, 효과적인 농도의 하나 이상의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 포접 화합물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물 또는 전구약물이 적합한 약학적 담체 또는 비히클과 혼합된다. 조성물 내의 화합물의 농도는 투여 시 CSF1R, FLT3, KIT 및/또는 PDGFRβ 키나제 매개된 질병의 증상 중 하나 이상을 치료, 예방 또는 개선하는 양의 전달에 효과적이다.
전형적으로, 조성물은 단일 투여량 투여를 위해 제형화된다. 조성물을 제형화시키기 위해, 화합물의 중량 분획을 치료되는 질환이 완화되거나 개선되도록 하는 유효 농도에서 선택된 비히클 중에서 용해시키거나 현탁하거나 분산시키거나 혼합한다. 본원에 제공된 화합물의 투여에 적합한 약학적 담체 또는 비히클은 특정 투여 방식에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 담체를 포함한다.
또한, 화합물은 조성물 내의 유일한 약학적 활성 성분으로서 제형화될 수 있거나, 다른 활성 성분과 조합될 수 있다. 또한, 조직-표적화된 리포좀, 예컨대 종양-표적화된 리포좀을 포함하는 리포좀 현탁액이 약학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제형은 당분야에 공지된 바와 같이 제조될 수 있다. 간략하게, 리포좀, 예컨대 다중층 소포(MLV)가, 플라스크의 내부에서 계란 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린(7:3 몰 비)을 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 이가 양이온이 결핍된 인산염 완충 염수(PBS) 중의 본원에 제공된 화합물의 용액을 첨가하고, 액체 필름이 분산될 때까지 플라스크를 진탕한다. 생성된 소포를 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠렛화시키고, 이어서 PBS에 다시 현탁한다.
활성 화합물은 치료받는 환자에 대한 원치 않는 부작용의 부재 하에 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용되는 담체에 포함된다. 치료적 유효 농도는, 화합물을 본원에 기술된 생체외 및 생체내 시스템에서 시험한 후에, 인간을 위한 투여량에 대해 외삽함으로써 실험적으로 결정될 수 있다.
약학적 조성물 내의 활성 화합물의 농도는 당업자에게 공지된 다른 인자뿐만 아니라 활성 화합물의 흡수, 불활성화 및 배설 비율, 화합물의 물리화학적 특성, 투여 스케쥴 및 투여되는 양에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 전달되는 양은 CSF1R, FLT3, KIT 및/또는 PDGFRβ 키나제 매개된 질병의 증상 중 하나 이상을 개선하기에 충분하다.
전형적으로, 치료적 유효 투여량은 약 1 ng/ml 내지 약 50 내지 100 μg/ml의 활성 성분의 혈청 농도를 생산하여야 한다. 약학적 조성물은 전형적으로 1일 당 1 kg의 체중 당 약 10 내지 약 4000 mg의 화합물의 투여량을 제공하여야 한다. 약학적 투여 단위 형태는 투여 단위 형태 당 약 10 내지 약 1000 mg, 특정 실시양태에서, 약 10 내지 약 500 mg, 약 20 내지 약 250 mg 또는 약 25 내지 약 100 mg의 필수 활성 성분, 또는 활성 성분들의 조합을 제공하도록 제조된다. 특정 실시양태에서, 약학적 투여 단위 형태는 약 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg 또는 2000 mg의 필수 활성 성분을 제공하도록 제조된다.
활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 시간 간격을 갖고 투여되도록 다수의 보다 적은 투여량으로 분할될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 질병의 함수이고, 공지된 시험 프로토콜 또는 생체내 또는 생체외 시험 데이터로부터의 외삽에 의해 실험적으로 결정될 수 있음이 이해된다. 또한, 농도 및 투여량 값이 완화되는 질환의 중증도에 따라 변할 수 있음에 유의한다. 임의의 특정 개체의 경우, 특정 투여 섭생이 개인적인 요구 및 조성물을 투여하고 조성물의 투여를 감독하는 개인의 전문적인 판단에 따라 조정되어야 하고, 본원에 기재된 농도 범위가 단지 예시적인 것이고, 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하려는 의도가 아님이 또한 이해되어야 한다.
약학적으로 허용되는 유도체는 산, 염기, 엔올 에터 및 에스테르, 염, 에스터, 수화물, 용매화물 및 전구약물 형태를 포함한다. 유도체는 이의 약동학 특성이 상응하는 중성 화합물보다 우수하도록 선택된다.
따라서, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 중 하나 이상의 유효 농도 또는 양을 전신, 국소 또는 국부 투여에 적합한 약학적 담체 또는 비히클과 혼합하여 약학적 조성물을 형성한다. 화합물은 CSF1R, FLT3, KIT 및/또는 PDGFRβ 키나제 매개된 질병의 치료 또는 예방, 또는 이들의 증상 중 하나 이상의 개선에 유효량으로 포함된다. 조성물 내의 활성 화합물의 농도는 당업자에게 공지된 다른 인자뿐만 아니라 활성 화합물의 흡수, 불활성화, 배설률, 투여 일정, 투여되는 양, 특정 제형에 따라 변할 것이다.
조성물은 적합한 경로에 의해, 예컨대 비제한적으로, 경구, 비경구, 직장, 국소 및 국부로 투여되도록 의도된다. 경구 투여의 경우, 캡슐 및 정제가 제형화될 수 있다. 조성물은 액체, 반-액체 또는 고체 형태이고, 각각의 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화된다.
비경구, 복강내, 피하 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 임의의 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용 물, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 다이메틸 아세트아미드 또는 다른 합성 용매; 항미생물제, 예컨대 벤질 알코올 및 메틸 파라벤; 산화방지제, 예컨대 아스코브산 및 나트륨 바이설파이트; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 등장성을 조정하기 위한 약품, 예컨대 염화 나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리, 플라스틱 또는 다른 적합한 물질로 제조된 앰풀, 일회용 주사기 또는 단일 또는 다중 투여량 바이알에 포함될 수 있다.
화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 화합물을 용해시키기 위한 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 비제한적으로 조용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드(DMSO)의 사용, 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN, 등록상표)의 사용, 또는 수성 중탄산 나트륨에의 용해를 포함한다.
화합물의 혼합 또는 첨가 시, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 유화액 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는, 의도하는 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서의 화합물의 용해도를 비롯한 다수의 인자에 따라 변한다. 한 실시양태에서, 유효 농도는 치료되는 질병, 질환 또는 병태의 증상을 개선하는데 충분하고, 경험적으로 결정될 수 있다.
약학적 조성물은 적합한 양의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 함유하는 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 유-수 유화액의 형태와 같은 단위 투여 형태로 인간 및 동물에게 투여하기 위해 제공된다. 약학적 치료 활성 화합물 및 이의 유도체는 전형적으로 단위-투여 형태 또는 다중-투여 형태로 제형화되고 투여된다. 본원에 사용된 단위-투여 형태는 인간 및 동물 개체에 적합하고 당분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 별개의 단위를 나타낸다. 각각의 단위 투여량은 요구되는 약학적 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 목적 치료 효과를 생성하기에 충분한 소정량의 치료적 활성 화합물을 함유한다. 단위-투여 형태의 예는 앰풀 및 주사기 및 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위-투여 형태는 이의 분획으로 또는 다중으로 투여될 수 있다. 다중-투여 형태는 분리된 단위-투여 형태로 투여되도록 단일 용기에 포장된 복수개의 동일한 단위-투여 형태이다. 다중-투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다. 따라서, 다중-투여 형태는 포장에서 분리되지 않은 다수의 단위-투여형이다.
또한, 서방성 제제가 사용될 수 있다. 서방성 제제의 적합한 예는 본원에 제공된 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스로서, 형상화된 제품, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐의 형태인 매트릭스를 포함한다. 서방성 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락타이드, L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT: 상표)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프로라이드 아세테이트로 이루어진 주사용 미소구체), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 중합체, 예컨대 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산이 100일 초과의 기간 동안의 분자의 방출을 가능하게 하는 반면, 특정 하이드로겔은 보다 짧은 기간 동안 단백질을 방출한다. 캡슐화된 화합물이 긴 시간 동안 신체에 잔류하는 경우, 이들은 37℃에서의 수분에 대한 노출의 결과로서 변성되고 응집할 수 있고, 이는 생물학적 활성의 손실 및 이들 구조의 가능한 변화를 야기할 수 있다. 합리적인 전략이 관련 작용의 기전에 따라 변하는 안정화를 위해 고안될 수 있다. 예를 들어, 응집 기전이 티오-다이설파이드 교환을 통한 분자간 S--S 결합 형성인 것으로 발견되는 경우, 설프하이드릴 잔기를 개질시키고, 산성 용액으로부터 동결건조시키고, 수분 함량을 제어하고, 적절한 첨가제를 사용하고, 특정 중합체 매트릭스 조성을 개발함으로써, 안정화가 달성될 수 있다.
0.005 내지 100%의 활성 성분, 및 비-독성 담체로부터 보충된 잔량을 함유하는 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 경구 투여의 경우, 약학적으로 허용되는 비-독성 조성물은 임의의 통상적으로 사용되는 부형제, 예컨대 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 셀룰로스 유도체, 나트륨 크로스카멜로스, 글루코스, 수크로스, 탄산 마그네슘 또는 나트륨 사카린의 혼입에 의해 형성된다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말 및 서방성 제형, 예컨대 비제한적으로 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템, 및 생체분해성 및 생체적합성 중합체, 예컨대 콜라겐, 에틸렌비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 고려되는 조성물은 약 0.001 내지 100%, 특정 실시양태에서, 약 0.1 내지 85%, 전형적으로 약 75 내지 95%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
활성 화합물 또는 약학적으로 허용되는 유도체는 신체로부터의 신속한 제거로부터 화합물을 보호하는 담체, 예컨대 지속 방출 제형 또는 코팅과 함께 제조될 수 있다.
조성물은 목적하는 특성의 조합을 획득하기 위하여 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체는 상기 언급된 하나 이상의 질병 또는 의학적 질환, 예컨대 CSF1R, FLT3, KIT 및/또는 PDGFRβ 키나제 매개된 질병의 치료에 가치있는 것으로 일반적인 분야에 공지된 다른 약리학적 약품과 함께 치료 또는 예방 목적을 위해 유리하게 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법이 본원에 제공된 조성물 및 치료 방법의 추가 양상을 구성함이 이해되어야 한다.
1. 경구 투여용 조성물
경구용 약학적 투여 형태는 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말이다. 경구 정제의 유형은 압축되고 저작성 로젠지 및 장용-코팅되거나 당-코팅되거나 필름-코팅될 수 있는 정제를 포함한다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있는 반면, 과립 및 분말은 당업자에게 공지된 다른 성분과 조합된 비-발포 또는 발포 형태로 제공될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제형은 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐 또는 정제이다. 정제, 환약, 캡슐, 트로키 등은 임의의 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제; 희석제; 붕해제; 윤활제; 활주제; 감미제; 및 향미제.
결합제의 예는 미세결정질 셀룰로스, 검 트라가칸트, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트를 포함한다. 윤활제는 활석, 전분, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘, 라이코포듐 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, 고령토, 소금, 만니톨 및 인산 이칼슘을 포함한다. 활주제는 비제한적으로 콜로이드 이산화 규소를 포함한다. 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 착색제는, 예를 들어, 임의의 승인된 공인 수용성 FD 및 C 염료, 이들의 혼합물; 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 불수용성 FD 및 C 염료를 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공 감미제, 예컨대 사카린, 및 많은 분무 건조된 향미를 포함한다. 향미제는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미, 및 쾌적한 감각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드, 예컨대 비제한적으로 박하 및 메틸 살리실레이트를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 다이에틸렌글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌라우랄 에터를 포함한다. 구토제-코팅제는 지방산, 지방, 왁스, 셸락, 암모니아 처리된 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅제는 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
경구 투여가 요구되는 경우, 화합물은 위의 산성 환경으로부터 화합물을 보호하는 조성물 내에 제공될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 위에서 화합물의 온전성을 유지하고 창자에서 활성 화합물을 방출하는 장용 코팅으로 제형화될 수 있다. 또한, 조성물은 제산제 또는 다른 이러한 성분과 조합될 수 있다.
투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 캡슐은 상기 유형의 물질 이외에 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물질적인 형태를 개질하는 다양한 다른 물질, 예를 들어, 당의 코팅 및 다른 장용 약품을 함유할 수 있다. 또한, 화합물은 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉 검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에, 감미제로서 수크로스 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
또한, 활성 물질은 목적 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 목적 작용을 보충하는 물질, 예컨대 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 혼합될 수 있다. 활성 성분은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체이다. 보다 높은 농도, 즉 약 98중량% 이하의 활성 성분이 포함될 수 있다.
정제에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제이다. 장용-코팅된 정제는, 장용-코팅에 기인하여, 위산의 작용에 저항하고, 중성 또는 알칼리성 창자에서 용해되거나 붕해된다. 당-코팅된 정제는 약학적으로 허용되는 물질의 상이한 층들이 적용된 압축 정제이다. 필름-코팅된 정제는 중합체 또는 다른 적합한 코팅으로 코팅된 압축 정제이다. 다중 압축 정제는 상기 약학적으로 허용되는 물질을 사용하여 1회 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제이다. 또한, 착색제가 상기 투여 형태에 사용될 수 있다. 향미제 및 감미제는 압축 정제, 당-코팅, 다중 압축 및 저작성 정제에 사용된다. 향미제 및 감미제는 특히 저작성 정제 및 로젠지의 형성에 유용하다.
액체 경구 투여 형태는 비-발포성 과립으로부터 재구성된 수용액, 유화액, 현탁액, 용액 및/또는 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다. 수용액은, 예를 들어, 엘릭서 및 시럽을 포함한다. 유화액은 수-중-유 또는 유-중-수이다.
엘릭서는 투명하고 감미된 수성 알코올성 제제이다. 엘릭서에 사용된 약학적으로 허용되는 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크로스의 농축 수용액이고, 보존제를 함유할 수 있다. 유화액은 하나의 액체가 다른 액체 전반에 걸쳐 작은 구상체의 형태로 분산된 2-상 시스템이다. 유화액에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 비-수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액은 약학적으로 허용되는 현탁제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성되는 비-발포성 과립에 사용된 약학적으로 허용되는 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성되는 발포성 과립에 사용된 약학적으로 허용되는 물질은 유기 산 및 이산화 탄소의 공급원을 포함한다. 착색제 및 향미제는 모든 상기 투여 형태에 사용된다.
용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 보존제의 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산 나트륨 및 알코올을 포함한다. 유화액에 사용된 비-수성 액체의 예는 광유 및 면실유를 포함한다. 유화제의 예는 젤라틴, 아카시다, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 현탁제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토스 및 수크로스를 포함한다. 감미제는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예컨대 사카린을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 다이에틸렌글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌라우릴 에터를 포함한다. 유기 산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화 탄소의 공급원은 중탄산 나트륨 및 탄산 나트륨을 포함한다. 착색제는 임의의 승인된 공인 수용성 FD 및 C 염료, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 향미제는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미, 및 쾌적한 맛 감각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다.
고체 투여 형태의 경우, 예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트라이글리세라이드 중 용액 또는 현탁액이 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 중 용액은 투여를 위해 용이하게 측정되도록 충분한 양의 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예컨대 물에 의해 희석될 수 있다.
또는, 액체 또는 반-고체 경구 제형은 활성 화합물 또는 염을 식물성 오일, 글리콜, 트라이글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스터(예컨대, 프로필렌 카보네이트) 및 다른 이러한 담체에 용해시키거나 분산시키고, 이러한 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 껍질에 캡슐화시킴으로써 제조될 수 있다. 다른 유용한 제형은 비제한적으로 본원에 제공된 화합물, 이알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 예컨대 비제한적으로 1,2-다이메톡시메탄, 다이글림, 트라이글림, 테트라글림, 폴리에틸렌글리콜-350-다이메틸 에터, 폴리에틸렌글리콜-550-다이메틸 에터, 폴리에틸렌글리콜-750-다이메틸 에터(이때, 350, 550 및 750은 폴리에틸렌글리콜의 근사적인 평균 분자량을 지칭함), 및 하나 이상 산화방지제, 예컨대 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코브산, 말산, 소르비톨, 인산, 티오다이프로피온산 및 이의 에스터, 및 다이티오카바메이트를 함유하는 것을 포함한다.
다른 제형은 비제한적으로 약학적으로 허용되는 아세탈을 비롯한 알코올성 수용액을 포함한다. 이러한 제형에 사용된 알코올은 하나 이상 하이드록시 기를 갖는 임의의 약학적으로 허용되는 수-혼화성 용매, 예컨대, 비제한적으로, 프로필렌 글리콜 및 에탄올이다. 아세탈은 비제한적으로 저급 알킬 알데하이드의 다이(저급 알킬) 아세탈, 예컨대 아세트알데하이드 다이에틸아세탈을 포함한다.
모든 실시양태에서, 정제 및 캡슐 제형은 활성 성분의 용해를 개질하거나 지속하도록 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 이들은 종래의 장 소화성 코팅, 예컨대 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 코팅될 수 있다.
2. 주사제, 용액 및 유화액
또한, 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 특징지어지는 비경구 투여가 본원에 고려된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액과 같은 종래의 형태, 주사 전의 액체 중 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 유화액으로서 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 필요에 따라, 투여되는 약학적 조성물은 소량의 비-독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해 강화제, 및 다른 이러한 약품, 예를 들어, 아세트산 나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레에이트 및 사이클로덱스트린을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 부형제로서 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HPBCD)을 갖는 수용액으로서 투여된다. 한 실시양태에서, 수용액은 약 1 내지 약 50%의 HPBCD를 함유한다. 한 실시양태에서, 수용액은 약 1, 3, 5, 10 또는 약 20%의 HPBCD를 함유한다.
또한, 일정한 수준의 투여량이 유지되도록 하는 저속-방출 또는 지속-방출 시스템의 이식이 본원에 고려된다. 간략하게, 본원에 제공된 화합물은 체액에 불용성인 외부 중합체성 막, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌을 갖는 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸인, 고체 내부 매트릭스, 예컨대 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 또는 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐알코올 및 가교결합된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트에 분산된다. 화합물은 방출 속도 조절 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산한다. 이러한 비경구 조성물에 함유되는 활성 화합물의 백분율은 화합물의 활성 및 개체의 요구뿐만 아니라 이의 특정 성질에 고도로 의존한다.
조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여용 제제는 주사를 위한 멸균 용액, 멸균 무수 가용성 제품, 예컨대 사용 직전에 용매와 조합하기 위한 동결건조된 분말, 예컨대 피하 주사용 정제, 주사를 위한 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합하기 위한 멸균 무수 불용성 제품, 및 멸균 유화액을 포함한다. 용액은 수성 또는 비-수성일 수 있다.
정맥내 투여되는 경우, 적합한 담체는 생리적인 염수 또는 인산염 완충된 염수(PBS), 및 증점 가용화 약품, 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다.
비경구 제제에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 수성 비히클, 비-수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁 및 분산 약품, 유화제, 봉쇄제 또는 킬레이트화제 및 다른 약학적으로 허용되는 물질을 포함한다.
수성 비히클의 예는 염화 나트륨 주사액, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균수 주사, 덱스트로스 및 락테이트화된 링거 주사액을 포함한다. 비-수성 비경구 비히클은 식물 유래의 고정유, 면실유, 옥수수 오일, 참깨 오일 및 땅콩 오일을 포함한다. 정균 또는 항균 농도의 항미생물제가 페놀 또는 크레솔, 머큐리알, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스터, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 포함하는 다중-투여 용기로 포장된 비경구 제제에 첨가되어야 한다. 등장화제는 염화 나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 완충제는 인산염 및 시트르산염을 포함한다. 산화방지제는 중황산 나트륨을 포함한다. 국소 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁 및 분산 약품은 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80(트윈(TWEEN: 등록상표) 80)을 포함한다. 금속 이온의 봉쇄 또는 킬레이트화 약품은 EDTA를 포함한다. 또한, 약학적 담체는 수 혼화성 비히클 및 수산화 나트륨을 위한 에틸 알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌 글리콜, pH 조정을 위한 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
약학적 활성 화합물의 농도는 주사가 유효량을 제공하여 목적 약리 효과를 생성하도록 조정된다. 정확한 투여량은 당분야에 공지된 바와 같이, 환자의 연령, 체중 및 병태에 따라 변한다.
단위-투여 비경구 제제는 앰풀, 바이알 또는 침을 갖는 주사기로 포장된다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는, 당분야에 공지되고 실시되는 바와 같이, 멸균성이어야 한다.
설명적으로, 활성 화합물을 함유하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입은 효과적인 투여 방식이다. 다른 실시양태는 목적 약리 효과를 생성하는데 필요한 만큼 주사되는 활성 물질을 함유하는 멸균 수성 또는 오일성 용액 또는 현탁액이다.
주사가능 약학적 제제는 국소 및 전신 투여를 위해 고안된다. 전형적으로, 치료 효과적인 투여량은 약 0.1% w/w 이상으로부터 약 90% w/w 이상까지의 농도, 예컨대 치료되는 조직으로의 1% w/w 초과의 활성 화합물의 농도를 함유하도록 제형화된다. 활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 시간 간격을 갖고 투여되도록 다수의 보다 적은 투여량으로 분할될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 조직의 함수이고, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 생체외 시험 데이터에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. 또한, 농도 및 투여량 값이 치료되는 개체의 연령에 따라 변할 수 있음에 유의하여야 한다. 임의의 특정 개체의 경우, 특정 투여량 섭생이 제형을 투여하거나 제형의 투여를 감독하는 개인의 전문적인 판단 및 개별적인 요구에 따라 조정되어야 하고, 본원에 기재된 농도 범위가 단지 예시적이고 청구되는 제형의 범위 또는 실시를 제한하려는 의도가 아님이 또한 이해되어야 한다.
화합물은 마이크로화된 형태 또는 다른 적합한 형태로 현탁될 수 있거나, 유도체화되어 보다 가용성인 활성 제품을 생성하거나 전구약물을 생성할 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서의 화합물의 용해도에 따라 변한다. 유효 농도는 병태의 증상을 개선하기에 충분하고, 경험적으로 결정될 수 있다.
3. 동결건조된 분말
또한, 용액, 유화액 및 다른 혼합물로서 투여하기 위해 재구성될 수 있는 동결건조된 분말이 본원에서 고려된다. 또한, 이들은 고체 또는 겔로서 재구성되고 제형화될 수 있다.
멸균 동결건조된 분말은 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 적합한 용매에 용해시킴으로써 제조된다. 용매는 분말, 또는 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 안정성 또는 다른 약리학적 성분을 개선하는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는, 비제한적으로, 덱스트로스, 소르비탈, 프룩토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HPBCD) 또는 다른 적합한 약품을 포함한다. 또한, 용매는 완충제, 예컨대 시트레이트, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 또는 당업자에게 공지된 다른 완충제(전형적으로, 대략 중성 pH)를 함유할 수 있다. 용액의 후속적인 멸균 여과, 및 이어지는 당업자에게 공지된 표준 조건 하의 동결건조는 목적 제형을 제공한다. 일반적으로, 생성된 용액은 동결건조를 위한 바이알로 배분될 수 있다. 각각의 바이알은 화합물의 단일 투여량(10 내지 1000 mg, 100 내지 500 mg, 10 내지 500 mg, 50 내지 250 mg 또는 25 내지 100 mg) 또는 다중 투여량을 함유할 수 있다. 동결건조된 분말은 약 4℃ 내지 실온과 같은 적절한 조건 하에 저장될 수 있다.
이러한 동결건조된 분말과 주사용 물의 재구성은 비경구 투여에 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성을 위하여, 멸균수 또는 다른 적합한 담체 1 mL 당 약 1 내지 50 mg, 약 5 내지 35 mg 또는 약 9 내지 30 mg의 동결건조된 분말이 첨가된다. 정확한 양은 선택된 화합물에 따라 변한다. 이러한 양은 경험적으로 결정될 수 있다.
4. 국소 투여
국소 혼합물은 국소 및 전신 투여에 대해 기술된 바와 같이 제조된다. 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 유화액 등일 수 있고, 크림, 겔, 연고, 유화액, 용액, 엘릭서, 로션, 현탁액, 팅크, 페이스트, 포말, 에에로졸, 세정제(irrigation), 비말, 좌제, 밴드(bandage), 피부 패치, 국소 투여에 적합한 임의의 다른 제형으로 제형화된다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체는, 예컨대 흡입에 의한, 국소 적용을 위한 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 기도로의 투여를 위한 이러한 제형은 분무기를 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로서, 또는 흡입제를 위한 극미세 분말로서, 불활성 담체, 예컨대 락토스와 병용으로 또는 단독으로, 제형화될 수 있다. 이러한 경우, 제형의 입자는 전형적으로 50 ㎛ 미만 또는 10 ㎛ 미만의 직경을 가질 수 있다.
화합물은 국소 또는 국부 적용을 위해, 예컨대 피부 및 점막, 예컨대 눈의 점막으로의 국소 적용을 위해, 겔, 크림 및 로션, 및 눈으로의 적용을 위해, 또는 지주막하조내 또는 척수내 적용을 위해 제형화될 수 있다. 국소 투여는 경피 전달 및 눈 또는 점막으로의 투여를 위해, 또는 흡입 요법을 위해 고려된다. 또한, 약학적으로 허용되는 부형제와 병용되거나 단독인 활성 화합물의 비강 용액이 투여될 수 있다.
이러한 용액, 특히 안과 용도를 위해 의도된 것들은 적절한 염과 함께 0.01 내지 10% 등장성 용액(pH 약 5 내지 7)으로서 제형화될 수 있다.
5. 다른 투여 경로를 위한 조성물
또한, 다른 투여 경로, 예컨대 국소 적용, 경피 패치 및 직장 투여가 본원에 고려된다.
예를 들어, 직장 투여를 위한 약학 투여 형태는 전신 효과를 위한 직장 좌제, 캡슐 및 정제이다. 본원에 사용된 직장 좌제는 체온에서 용융되거나 연화되어 하나 이상의 약리 또는 치료 활성 성분을 방출하는 직장으로의 삽입물을 위한 고형체를 의미한다. 직장 좌제에 사용되는 약학적으로 허용되는 물질은 염기 또는 비히클, 및 융점을 높이는 약품이다. 염기의 예는 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌글리콜), 및 지방산의 모노, 다이 및 트라이글리세라이드의 적절한 혼합물이다. 다양한 염기의 조합이 사용될 수 있다. 좌제의 융점을 높이는 약품은 경랍 및 왁스를 포함한다. 직장 좌제는 압축된 방법 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 직장 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3 g이다.
직장 투여를 위한 정제 및 캡슐은 동일한 약학적으로 허용되는 물질을 사용하여, 경구 투여용 제형과 동일한 방법에 의해 제조된다.
6. 서방성 조성물
본원에 제공된 활성 성분은 당업자에게 주지된 조절된 방출 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예는, 비제한적으로, 이들 각각이 본원에 참고로서 포함되어 있는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호; 제6,699,500호; 및 제6,740,634호에 기술된 것들을 포함한다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어, 다양한 비율로 목적 방출 프로파일을 제공하기 위한 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포좀, 미세구 또는 이들의 조합을 사용하는 하나 이상의 활성 성분의 저속 또는 제어된 방출을 제공하도록 사용될 수 있다. 본원에 기술된 바를 비롯한, 당업자에게 공지된 적합한 제어-방출 제형이 본원에 제공된 활성 성분과의 사용을 위해 용이하게 선택될 수 있다.
모든 제어-방출 약학 제품은 제어되지 않은 대응물에 의해 달성된 바보다 약물 요법을 개선하는 공통적인 목표를 갖는다. 이상적으로, 의학적인 치료에 있어서 최적으로 고안된 제어-방출 제제의 사용은 최소량의 시간 내에 병태를 치유하거나 조절하도록 사용되는 최소 약물 물질에 의해 특징지어진다. 제어-방출 제형의 이점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 환자 순응도를 포함한다. 또한, 제어-방출 제형은 작용 또는 다른 특징, 예컨대 약물의 혈액 수준의 발생 시간에 영향을 주도록 사용될 수 있고, 이에 따라 부작용(예컨대, 역효과)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
가장 제어된 방출 제형은 목적 치료 효과를 신속히 제공하는 약물(활성 성분)의 양을 먼저 방출하고, 연장된 기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하도록 다른 양의 약물을 점진적으로 및 연속적으로 방출하도록 고안된다. 신체 내에서 이러한 일정 수준의 약물을 유지하기 위하여, 약물은, 신체로부터 대사되고 분비되는 약물의 양을 대체할 수 있는 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어-방출은 다양한 조건, 예컨대, 비제한적으로, pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리적인 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다.
특정 실시양태에서, 약품은 정맥내 주입, 이식성 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 방식에 의해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 제어된 방출 시스템은 치료 표적의 근처에, 즉 전신 투여량의 일부만을 요구하도록 위치될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 장치가 부적절한 면역 활성화 또는 종양의 부위 근처에서 대상에 도입된다. 활성 성분은 체액에 불용성인 외부 중합체 막, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스, 예컨대 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 또는 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐알코올 및 가교결합된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트에 분산될 수 있다. 이때, 활성 성분은 방출 속도 제어 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 활성 성분의 백분율은 개체의 요구뿐만 아니라 이의 특정 성질에 고도로 의존한다.
7. 표적화된 제형
또한, 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체가 치료되는 개체의 신체의 특정 조직, 수용체 또는 다른 영역에 표적화되도록 제형화될 수 있다. 이러한 많은 표적화 방법은 당업자에게 주지되어 있다. 이러한 모든 표적화 방법은 본 발명의 조성물에 사용하기 위해 본원에서 고려된다. 표적화 방법의 비제한적인 예는 미국 특허 제6,316,652호, 제6,274,552호, 제6,271,359호, 제6,253,872호, 제6,139,865호, 제6,131,570호, 제6,120,751호, 제6,071,495호, 제6,060,082호, 제6,048,736호, 제6,039,975호, 제6,004,534호, 제5,985,307호, 제5,972,366호, 제5,900,252호, 제5,840,674호, 제5,759,542호 및 제5,709,874호를 참고한다.
한 실시양태에서, 또한, 리포좀 현탁액, 예컨대 조직-표적화된 리포좀, 예컨대 종양-표적화된 리포좀이 약학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 간략하게, 리포좀, 예컨대 다중층 소포(MLV)가 플라스크의 내부 상에 에그 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린(7:3 몰 비)을 건조함으로써 형성될 수 있다. 이가 양이온이 결핍된 인산염 완충된 염수(PBS) 중의 본원에 제공된 화합물의 용액이 첨가되고, 플라스크가 지질 필름이 분산될 때까지 진탕된다. 생성된 소포가 세척되어 캡슐화되지 않은 화합물이 제거되고, 원심분리에 의해 펠렛화되고, 이어서 PBS에 재현탁된다.
D. 화합물의 활성의 평가
생리학적, 약리학적 및 생화학적 표준 과정이 FLT3, CSF1R, KIT, RET, PDGFRα 및/또는 PDGFRβ 키나제의 활성을 조절하는 생물학적 활성을 갖는 화합물을 동정하기 위해 화합물을 시험하는데 사용가능하다.
이러한 분석은, 예를 들어, 생화학적 분석, 예컨대 결합 분석, 방사성 혼입 분석, 및 다양한 세포 기재 결합 분석을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 FLT3-ITD 및 FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이체 중 하나 또는 둘다에 대한 이들의 세포 효능을 결정하는 Ba/F3 세포 생존능에서 시험된다. Ba/F3은 IL-3-의존, 쥐 대식세포 세포주이고, 이러한 특정 실시양태에서, 분석은 FLT3 돌연변이체 구조체의 과발현, 및 IL-3 독립성 및 생존능에 대한 외인성 FLT3의 구축성 활성화에 따른다. 특정 실시양태에서, 이러한 분석은 화합물 처리 72시간 후 남아있는 생존 세포에 의한 셀 티터 블루 리에이전트(Cell Titer Blue Reagent, 등록상표)의 환원을 측정함으로써 FLT3 억제제로서 화합물의 효능을 평가한다. 특정 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 FLT3-ITD 및 FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이체 중 하나 또는 둘다에 대한 이들의 세포 효능을 결정하는 FLT3 포스포릴화에서 시험된다. 특정 실시양태에서, FLT3 포스포릴화 분석은 세포에서 포스포릴화된 FLT3의 형성의 감소를 측정함으로써 FLT3 억제제로서 화합물의 효능을 평가한다. 예시적 분석은 실시예 부문에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 경쟁 결합 분석이 문헌[Fabian et al., Nature Biotechnology 2005, 23,329-336]에 기재된 바와 같이 수행되었다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 FLT3 키나제에 대해 약 50 nM 이하 또는 100 nM의 Kd를 갖는 것으로 밝혀졌다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 FLT3 키나제에 대해 약 1 nM 이하, 3 nM 이하, 5 nM 이하, 0.1 내지 2 nM, 2 내지 5 nM, 5 내지 10 nM, 10 내지 25 nM, 25 내지 50 nM 또는 50 내지 100 nM의 Kd를 갖는다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 FLT3 키나제에 대해 약 50, 20, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1 nM 미만의 Kd를 갖는다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 FLT3 키나제에 대해 약 5 nM, 3 nM 또는 1 nM 이하의 Kd를 갖는다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 KIT 키나제에 대해 약 50 nM 이하 또는 100 nM의 Kd를 갖는 것으로 밝혀졌다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 KIT 키나제에 대해 약 1 nM 이하, 3 nM 이하, 0.1 내지 2 nM, 2 내지 5 nM, 5 내지 10 nM, 10 내지 25 M, 또는 25 내지 50 nM의 Kd를 갖는다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 KIT 키나제에 대해 약 50, 20, 10, 5 또는 1 nM 미만의 Kd를 갖는다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 KIT 키나제에 대해 약 5 nM, 3 nM 또는 1 nM 이하의 Kd를 갖는다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PDGFRβ 키나제에 대해 약 100 nM 또는 50 nM 이하의 Kd를 갖는다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PDGFRβ 키나제에 대해 약 1 nM 이하, 3 nM 이하, 0.1 내지 2 nM, 2 내지 5 nM, 5 내지 10 nM 또는 10 내지 25 M의 Kd를 갖는다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PDGFRβ 키나제에 대해 약 50, 20, 10, 5 또는 1 nM 미만의 Kd를 갖는다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PDGFRβ 키나제에 대해 약 5 nM, 3 nM 또는 1 nM 이하의 Kd를 갖는다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 CSF1R 키나제에 대해 약 50 nM 이하 또는 100 nM의 Kd를 갖는 것으로 밝혀졌다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 CSF1R 키나제에 대해 약 50, 20, 10, 5 또는 1 nM 미만의 Kd를 갖는 것으로 밝혀졌다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 CSF1R 키나제에 대해 약 100, 50, 20, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1 nM 미만의 Kd를 갖는 것으로 밝혀졌다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 CSF1R 키나제에 대해 약 5 nM, 3 nM 또는 1 nM 이하의 Kd를 갖는 것으로 밝혀졌다.
E. 화합물 및 조성물의 사용 방법
또한, 단백질 키나제 활성을 통해 매개되거나 달리 영향을 받는 질병 또는 장애, 또는 단백질 키나제 활성을 통해 매개되거나 달리 영향을 받는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위한, 개시된 화합물 및 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 포접화합물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 입체 이성질체의 라세미 혼합물, 또는 전구약물의 사용 방법이 본원에 제공된다(문헌[Krause and Van Etten, N Engl J Med (2005) 353(2):172-187], [Blume-Jensen and Hunter, Nature (2001) 411(17): 355-365] 및 [Plowman et al., DN&P, 7:334-339 (1994)] 참조).
특정 실시양태에서, 하기 질병 또는 장애의 치료 방법이 본원에 제공된다:
1) 암종, 예컨대 Kit-매개된 및/또는 CSF1R-매개된 암종, 선암, 편평상피 세포 암종, 선편평 암종, 기형암종, 두경부암, 뇌암, 두개내 암종, 교모세포종, 예컨대 PDGFR-매개된 교모세포종, 다형성 교모세포종, 예컨대 PDGFR-매개된 다형성 교모세포종, 신경아세포종, 후두암, 다발성 내분비 종양 형태 2A 및 2B(MENS 2A 및 MENS 2B), 예컨대 RET-매개된 MENS, 갑상선암, 예컨대 산발성 및 가족성 갑상선 수질 암종, 갑상선 유두 상암, 부갑상선 암종, 예컨대 임의의 RET-매개된 갑상선 암종, 소낭 갑상선암, 미분화 갑상선암, 기관지 유암종, 연맥 세포 암종, 폐암, 소세포 폐암, 예컨대 FLT-3 및/또는 Kit-매개된 소세포 폐암, 위암, 위장암, 위장관 기질 종양(GIST), 예컨대 Kit-매개된 GIST 및 PDGFRα-매개된 GIST, 결장암, 결장직장암, 췌장암, 섬 세포 암종, 간세포/간 암, 간으로의 전이, 방광암, 신장세포암, 예컨대 PDGFR-매개된 신장세포암, 비뇨생식관암, 난소암, 예컨대 Kit-매개된 및/또는 PDGFR-매개된 및/또는 CSF1R-매개된 난소암, 자궁내막암, 예컨대 CSF1R-매개된 자궁내막암, 자궁암, 유방암, 예컨대 FLT-3-매개된 및/또는 PDGFR-매개된 및/또는 CSF1R-매개된 유방암, 전립선암, 예컨대 Kit-매개된 전립선암, 생식세포 종양, 예컨대 Kit-매개된 생식세포 종양, 생식세포종, 예컨대 Kit-매개된 생식세포종, 미분화 생식세포종, 예컨대 Kit-매개된 미분화 생식세포종, 흑색종, 예컨대 PDGFR-매개된 흑색종, 뼈로의 전이, 예컨대 CSF1R-매개된 골 전이, 전이성 종양, 예컨대 CSF1R-매개된 전이성 종양, 기질 종양, 신경내분비 종양, 종양 혈관신생, 예컨대 CSF1R-매개된 종양 혈관신생, 혼합 중배엽 종양 및 종양-관련된 대식세포에 의해 촉진된 암;
2) 육종, 예컨대 PDGFR-매개된 육종, 골육종, 골원성 육종, 골암, 신경교종, 예컨대 PDGFR-매개된 및/또는 CSF1R-매개된 신경교종, 성상세포종, 맥관 종양, 예컨대, 카포시(Kaposi) 육종, 암육종, 혈관육종, 림프관 육종;
3) 하기를 포함하는 혈액암: i) 급성 골수성 백혈(AML), 예컨대 FLT3-매개된 및/또는 KIT-매개된 및/또는 CSF1R-매개된 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병(APL), 만성 골수성 백혈병(CML), 예컨대 FLT3-매개된 및/또는 PDGFR-매개된 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 백혈병, 예컨대 FLT3-매개된 골수이형성 백혈병, 급성 거핵아세포 백혈병, 예컨대 CSF1R-매개된 급성 거핵아세포 백혈병, 급성 림프아세포 백혈병(ALL), B-세포 급성 림프아세포 백혈병, T-세포 급성 림프아세포 백혈병, 자연 살해(NK) 세포 백혈병, 예컨대 FLT3-매개된 및/또는 KIT-매개된 ALL, FLT3-매개된 및/또는 KIT-매개된 B-세포 급성 림프아세포 백혈병, FLT3 및/또는 KIT-매개된 T-세포 급성 림프아세포 백혈병 또는 FLT3 및/또는 KIT-매개된 NK 세포 백혈병, 만성 호산구성 백혈병(CEL), 예컨대 PDGFR-매개된 CEL, 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 비만 세포 백혈병, 예컨대 Kit-매개된 비만 세포 백혈병, 또는 전신 비만 세포증, 예컨대 KIT-매개된 전신 비만 세포증, 비만 세포 종양, 모발 세포 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 백혈병; ii) 호지킨 림프종, 림프 증식성 질병, B-세포 림프종, T-세포 림프종 및 자연 살해(NK) 세포 림프종을 포함하는 림프종(이들 중 임의의 것은 FLT3 매개되고/되거나 PDGFR-매개된 될 수 있음); 및 iii) 다발성 골수종, 골수 증식성 질병(MPD), 골수이형성 증후군, 예컨대 FLT3-매개된 및/또는 KIT-매개된 골수이형성 증후군(MDS) 및 랑게르한스 세포 조직구증, 예컨대 CSF1R-매개된 및 FLT3-매개된 랑게르한스 세포 조직구증 및 특발성 과호산구성 증후군(HES), 예컨대 PDGFR-매개된 HES;
4) 비-악성 증식 질병; 죽상동맥경화증, 예컨대 CSF1R-매개된 죽상동맥경화증 또는 PDGFR-매개된 죽상동맥경화증, 맥관 혈관성형술에 따른 재협착증, 예컨대 PDGFR-매개된 재협착증, 및 섬유 증식성 질환, 예컨대 폐쇄성 세기관지염 및 특발성 골수섬유증(이들 모두 PDGFR-매개될 수 있음), 폐섬유증 및 비만;
5) 염증성 질병 또는 면역 장애, 예컨대 자가면역 질병, 예컨대 비제한적으로 조직 이식 거부, 이식-대-숙주 질병, 상처 치유, 신장병, 다발성 경화증, 갑상선염, 1형 당뇨병, 유육종증, 알러지성 비염, 신염, 알츠하이머병, 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염(UC), 전신 홍반성 낭창(SLE), 피부 홍반성 낭창 (CLE), 홍반성 신염, 사구체 신염, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 염증성 관절염, 골다공증, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 알러지성 천식, 강직성 척추염, 예컨대 FLT3-매개되고/되거나 CSF1R-매개되고/되거나 KIT-매개된 상기 질병중 하나;
6) 골 질병, 예컨대 뼈의 석화, 형성 및 흡수와 관련된 질환, 예컨대 비제한적으로 골다공증, 글루코코르티코이드-유발된 골다공증, 치주염, 암 요법에 기인한 골손실, 인공관절 주위 골용해, 파젯병, 고칼슘혈증, 악성 종양의 고칼슘혈증, 골수염 및 골통증; 및
7) 바이러스 또는 세균 병원균 및 패혈증을 통해 매개된 감염 질병, 예컨대 KIT-매개된 및/또는 CSF1R-매개된 패혈증.
또한, 본원에 제공된 화합물 및 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 사용하여 세포, 조직 또는 전체 기관에서의, 이합체화, 리간드 결합 및 인전달효소 활성을 비롯한 키나제의 다양한 활성의 조절 방법 또는 키나제의 발현의 조절 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 유도체를 사용하여, 조직 또는 전체 기관에서의 FLT3 활성 세포의 활성을 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 유도체를 사용하여, 조직 또는 전체 기관에서의 CSF1R 활성 세포의 활성을 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 유도체를 사용하여, 조직 또는 전체 기관에서의 KIT 활성 세포의 활성을 조절하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 종양-관련된 골용해, 골다공증, 예컨대 난소절제술-유발된 골손실, 정형외과 이식물 상실, 신장 염증 및 사구체 신염, 이식 거부, 예컨대 신장 및 골수 이형이식 및 이종이식, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증을 치료하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 만성 피부 질환, 예컨대 건선을 치료하기 위한 것이다.
또다른 실시양태에서, 치주염, 랑게르한스 세포 조직구증, 골다공증, 뼈의 파젯병(PDB), 암 요법에 기인한 골손실, 인공관절 주위 골용해, 글루코코르티코이드-유발된 골다공증, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염 및/또는 염증성 관절염을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골 질병, 예컨대 뼈의 석화, 형성 및 흡수와 관련된 질환, 예컨대 비제한적으로 골다공증, 파젯병, 고칼슘혈증, 악성 종양의 고칼슘혈증, 골용해, 골수염 및 골통증을 치료하기 위한 것이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 암, 예컨대, 비제한적으로 액체 종양, 두경부암(입술, 구강, 중인후, 하인두, 후두, 비인두, 비강 및 부비강 또는 침샘에서 발생함); 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비-소세포 폐암; 위장관암, 예컨대 식도암, 위암, 결장직장암, 항문암, 췌장암, 간암, 쓸개암, 간외담관암, 바터 팽대부 암; 유방암; 부인과 암, 예컨대 자궁경부암, 자궁체암, 질암, 외음부암, 난소암, 융모상피성 암 종양 형성; 고환암; 요로암, 예컨대 신장암, 방광암, 전립선암, 음경암, 요도암; 신경학적 종양; 건활막 거대세포 종양, 내분비 신생물, 예컨대 유암종 및 섬 세포 종양, 갈색세포종, 부신 피질 암종, 부갑상선 암종 및 내분비선으로의 전이를 치료하기 위한 것이다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 암종, 유방암, 난소암, 골전이, 골다공증, 파젯병, 고칼슘혈증, 악성 종양의 고칼슘혈증, 골용해, 골수염, 골통증, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 궤양성 대장염(UC), 전신 홍반성 낭창(SLE), 홍반성 신염, 사구체 신염, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 골다공증, 천식, 알레르기성 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 건선, 강직성 척추염 및 다발성 경화증을 치료하기 위한 것이다. 다른 실시양태에서, 눈의 염증성 질병, 예컨대 결막염, 포도막염, 홍채염, 공막염, 블레페리티스(blepheritis), 검판선염 및 시신경염을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 또다른 실시양태에서, 녹내장, 당뇨 망막병증 및 황반 변성을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다.
암의 다른 예는 기저 세포 암종; 편평상피 세포 암종; 연골육종(연골 세포에서 발생하는 암); 간엽성-연골육종; 연조직 육종, 예컨대, 중배엽 조직(근육, 힘줄, 혈액 또는 림프를 운반하는 혈관, 관절 및 지방) 중 어느 하나에서 발생할 수 있는 악성 종양; 연조직육종, 예컨대 폐포성 연부조직육종, 혈관육종, 섬유육종, 평활근육종, 지방육종, 악성 섬유성 조직구종, 혈관주위세포종, 간엽종, 신경초종, 말초 신경외배엽 종양, 횡문근육종, 활막육종; 융모상피성 종양(수정에 따라 자궁에 형성된 조직이 암성이 되는 악성 종양); 호지킨 림프종 및 후두암이다.
한 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 한 실시양태에서, 백혈병은 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아세포 백혈병이다.
또다른 실시양태에서, 백혈병은 급성 백혈병이다. 한 실시양태에서, 급성 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 한 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화된 AML(M0), 골수아세포 백혈병(M1), 골수아세포 백혈병(M2), 전골수성 백혈병(M3 또는 M3 변이체[M3V]), 골수단구성 백혈병(M4 또는 호산구 증가증을 갖는 M4 변이체[M4E]), 단핵구 백혈병(M5), 적백혈병(M6) 또는 거핵아세포 백혈병(M7)이다. 또다른 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화된 AML(M0)이다. 또다른 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수아세포 백혈병(M1)이다. 또다른 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수아세포 백혈병(M2)이다. 또다른 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수성 백혈병(M3 또는 M3 변이체[M3V])이다. 또다른 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수단구성 백혈병(M4 또는 호산구 증가증을 갖는 M4 변이체[M4E])이다. 또다른 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 단핵구 백혈병(M5)이다. 또다른 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 적백혈병(M6)이다. 또다른 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 거핵아세포 백혈병(M7)이다. 또다른 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수성 백혈병이다.
다른 실시양태에서, 급성 백혈병은 급성 림프아세포 백혈병(급성 림프구성 백혈병 또는 ALL로도 공지됨)이다. 한 실시양태에서, 급성 림프구성 백혈병은 골수의 아세포(B-세포), 흉선(T-세포) 또는 림프절에서 유래하는 백혈병이다. 급성 림프구성 백혈병은 프랑스-미국-영국(FAB) 형태 분류안(French-American-British Morphological Classification Scheme)에 따라 다음과 같이 분류한다: L1 - 성숙-외과 림프아구(T-세포 또는 전-B-세포), L2 - 미숙 및 다형성(다양한 형상) 림프아구(T-세포 또는 전-B-세포), 및 L3 - 림프아구(B-세포; 버킷 세포). 다른 실시양태에서, 급성 림프구성 백혈병은 골수의 아세포(B-세포)에서 유래한다. 또다른 실시양태에서, 급성 림프구성 백혈병은 흉선(T-세포)에서 유래한다. 또다른 실시양태에서, 급성 림프구성 백혈병은 림프절에서 유래한다. 또다른 실시양태에서, 급성 림프구성 백혈병은 성숙-외관 림프아구(T-세포 또는 전-B-세포)를 특징으로 하는 L1 유형이다. 또다른 실시양태에서, 급성 림프구성 백혈병은 미숙 및 다형성(다양한 형상) 림프아구(T-세포 또는 전-B-세포)를 특징으로 하는 L2 유형이다. 또다른 실시양태에서, 급성 림프구성 백혈병은 L3 림프아구(B-세포; 버킷 세포)를 특징으로 하는 L3 유형이다.
또다른 실시양태에서, 백혈병은 T-세포 백혈병이다. 한 실시양태에서, T-세포 백혈병은 말초 T-세포 백혈병, T-세포 림프아세포 백혈병, 피부 T-세포 백혈병 및 성인 T-세포 백혈병이다. 다른 실시양태에서, T-세포 백혈병은 말초 T-세포 백혈병이다. 또다른 실시양태에서, T-세포 백혈병은 T-세포 림프아세포 백혈병이다. 또다른 실시양태에서, T-세포 백혈병은 피부 T-세포 백혈병이다. 또다른 실시양태에서, T-세포 백혈병은 성인 T-세포 백혈병이다.
특정 실시양태에서, FLT3 또는 FLT3 리간드의 과발현에 연관되거나 이에 의해 매개된 염증성 질병, 자가면역 질병 및 암으로부터 선택된 질병의 치료, 예방 또는 개선을 위한 본원에 개시된 화합물 및 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 포접화합물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 입체 이성질체의 라세미 혼합물 또는 전구약물의 사용 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 질병은 야생형 FLT3의 과발현에 의해 매개된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이에 연관되거나 이에 의해 매개된 혈악암의 치료, 예방 또는 개선을 위한 본원에 개시된 화합물 및 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 포접화합물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 입체 이성질체의 라세미 혼합물 또는 전구약물의 사용 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 혈액암은 FLT3-ITD 돌연변이 및 FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이로부터 선택된 하나 이상의 FLT3 돌연변이에 연관되거나 이에 의해 매개된다. 특정 실시양태에서, 혈액암은 하나 이상의 FLT3-ITD 돌연변이 및 하나 이상의 FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이에 연관되거나 이에 의해 매개된다. 특정 실시양태에서, 혈액암은 백혈병 또는 골수이형성 증후군(MDS)이다. 또다른 실시양태에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프아세포 백혈병(ALL) 또는 골수이형성 증후군이다. 또다른 실시양태에서, FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이는 FLT3-표적화된 요법에 대한 약물 내성을 부여한다. 또다른 실시양태에서, FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이는 위치 E608, N676, F691, C828, D835, D839, N841, Y842 및 M855 중 임의의 하나에서의 하나 이상의 점 돌연변이를 포함한다. 또다른 실시양태에서, FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이는 E608K, N676D, N676I, N676S, F691I, F691L, C828S, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, D839, N841, Y842C, Y842D, Y842H, Y842N, Y842S 및 M855T로부터 선택된 하나 이상의 점 돌연변이를 포함한다. 특정 실시양태에서, FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이는 하나 이상의 FLT3-ITD 돌연변이, 및 E608, F691, D835 및 Y842로부터 선택된 위치에서의 하나 이상의 점 돌연변이를 포함한다. 또다른 실시양태에서, FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이는 하나 이상의 FLT3-ITD 돌연변이, 및 E608K, F691L, D835Y, D835V, D835F, Y842C 및 Y842H로부터 선택된 하나 이상의 점 돌연변이를 포함한다. 특정 실시양태에서, FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이는 하나 이상의 FLT3-ITD 돌연변이, 및 F691 및 D835 중 하나 또는 둘다에서의 점 돌연변이를 포함한다. 또다른 실시양태에서, FLT3의 티로신 키나제 도메인 돌연변이는 FLT3-ITD 돌연변이, 및 F691L, D835Y, D835V 및 D835F로부터 선택된 하나 이상의 점 돌연변이를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 획득 돌연변이는 소라페닙, 미도스타우린(PKC-412), SU5614 및 퀴자르티닙(AC220) 중 하나 이상에 대한 약물 내성을 부여한다.
한 실시양태에서, 퀴자르티닙(AC220)에 대한 내성은 위치 E608, F691, D835 및 Y842에서의 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하는 FLT3에서의 돌연변이에 연관되거나 이에 기인하거나 이에 의해 매개된다. 또다른 실시양태에서, 퀴자르티닙(AC220)에 대한 내성은 위치 E608, F691, D835 및 Y842로부터 선택된 2개 이상의 점 돌연변이를 포함하는 FLT3에서의 다클론성 돌연변이에 연관되거나 이에 기인하거나 이에 의해 매개된다. 한 실시양태에서, 퀴자르티닙(AC220)에 대한 내성은 위치 F691, D835 및 Y842에서의 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하는 FLT3에서의 돌연변이에 연관되거나 이에 기인하거나 이에 의해 매개된다. 한 실시양태에서, 퀴자르티닙(AC220)에 대한 내성은 위치 F691 및 D835에서의 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하는 FLT3에서의 돌연변이에 연관되거나 이에 기인하거나 이에 의해 매개된다. 또다른 실시양태에서, 퀴자르티닙(AC220)에 대한 내성은 E608K, F691L, D835F, D835Y, D835V, Y842C 및 Y842H로부터 선택된 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하는 FLT3에서의 돌연변이에 연관되거나 이에 기인하거나 이에 의해 매개된다. 또다른 실시양태에서, FLT3에서의 돌연변이는 FLT3-ITD 돌연변이를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 소라페닙에 대한 내성은 F691L, Y842H, Y842N 및 Y842S로부터 선택된 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하는 FLT3에서의 돌연변이에 연관되거나 이에 기인하거나 이에 의해 매개된다. 한 실시양태에서, PKC-412에 대한 내성은 N676D, N676I, N676S 및 F691L로부터 선택된 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하는 FLT3에서의 돌연변이에 연관되거나 이에 기인하거나 이에 의해 매개된다. 한 실시양태에서, SU5614에 대한 내성은 C828S, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, D839G, D839H, N841C, Y842C, Y842D 및 M855T로부터 선택된 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하는 FLT3에서의 돌연변이에 연관되거나 이에 기인하거나 이에 의해 매개된다.
특정 실시양태에서, 혈액암 환자에서 FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이를 검출하는 단계 및 FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이를 갖는 것으로 밝혀진 상기 환자에게 본원에 개시된 화합물 및 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 포접화합물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 입체 이성질체의 라세미 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이는는 환자의 혈액, 골수 또는 타액을 사용한 PCR-기반 유전자 시험을 사용하여 검출된다. 특정 실시양태에서, 혈액암 환자는 FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 것으로 공지된다. 특정 실시양태에서, 혈액암 환자는 FLT3-표적화된 요법을 받는다.
특정 실시양태에서, FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이는 "게이트키퍼(gatekeeper)" 잔사 F691의 점 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이는 TK2 도메인에 존재한다. 특정 실시양태에서, FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이는 활성화 루프 잔사 D835 또는 Y842의 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이는 TK1 도메인에 존재한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 투여하는 단계를 포함하는 FLT3, CSF1R, KIT, RET, PDGFRα 및/또는 PDGFRβ의 조절 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 투여하는 단계를 포함하는 FLT3 야생형, FLT3-ITD 또는 FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이체의 조절 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 활성 성분은 치료받는 개체에서 심각한 독성 효과의 야기하지 않고, 본원에 기재된 질병 또는 장애, 또는 이들의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 활성 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 전달하는데 충분한 양으로 투여된다.
화합물의 전형적 투여량은 1일 당 수용자의 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 200 mg, 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 약 100 mg, 또는 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 약 50 mg 범위일 수 있다. 약학적으로 허용되는 유도체의 효과적인 투여량 범위는 전달될 모 화합물의 중량을 기준으로 계산된다. 유도체 화합물 자체가 활성을 나타내는 경우, 효과적인 투여량은 유도체의 중량을 사용하여 상기와 같이 추정될 수 있거나 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 추정될 수 있다. 또는, 화합물의 전형적 투여량은 1일 당 약 1 내지 약 2000 mg 범위일 수 있다.
화합물은 비제한적으로 단위 투여량 형태 당 약 1 내지 2000 mg, 약 10 내지 1000 mg, 또는 약 25 내지 700 mg의 활성 성분을 함유하는 것을 비롯한 임의의 적합한 투여량 형태의 단위로 편리하게 투여된다. 한 실시양태에서, 단위 투여량은 10, 25, 50, 100, 200 및 250 mg으로부터 선택된다. 예를 들어, 10, 25, 50, 100, 200 및 250 mg의 단일 또는 다중 투여량 형태의 약 25 내지 1000 mg의 경구 투여량이 일반적으로 편리하다. 또한, 0.1 내지 50 mg, 0.1 내지 20 mg, 또는 0.1 내지 10 mg의 투여량이 고려된다. 또한, 낮은 투여량은 비경구 경로, 예를 들어 주사 또는 흡입에 의해 투여되는 경우 활용될 수 있다.
활성 성분은 한 번에 투여될 수 있거나, 시간 간격을 두고 투여되는 다수의 보다 작은 투여형으로 분할될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 질병의 함수이고, 공지된 시험 프로토콜 또는 생체내 또는 생체외 시험 데이터로부터의 외삽에 의해 경험적으로 결정될 수 있음이 이해된다. 또한, 농도 및 투여량 값이 완화되는 병태의 중증도에 따라 변할 수 있음에 유의한다. 임의의 특정 개체의 경우, 특정 투여 섭생이 개인적인 요구 및 조성물을 투여하고 조성물의 투여를 감독하는 개인의 전문적인 판단에 따라 조정되어야 하고, 본원에 기재된 농도 범위가 단지 예시적인 것이고, 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하려는 의도가 아님이 또한 이해되어야 한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 단일의 1일 1회 투여(QD)로서 또는 하루에 걸친 분할된 투여로서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 1일 4회(QID) 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 1일 3회(TID) 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 1일 2회(BID) 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 1일 1회(QD) 투여된다.
또한, 투여는 연속적(즉, 연이은 날 동안 날마다 또는 매일) 또는 간헐적일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적이거나 불규칙적인 간격으로의 중단 및 개시를 의도한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 투여는 주 당 1 또는 6일의 투여 또는 하루 걸러 하루 투여일 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 간헐적으로 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 매주 1회, 매주 2회 또는 매주 3회 간헐적으로 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 매주 1회 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 매주 2회 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 매주 3회 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 매주 1회, 매주 2회 또는 매주 3회 간헐적으로 QD 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 매주 1회 QD 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 매주 2회 QD 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 매주 3회 QD 투여된다.
본원에 제시된 농도는 단지 예시적이고, 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 활성 성분은 한번에 전부 투여될 수 있거나, 변하는 시간 간격으로 투여되도록 다수의 보다 적은 투여량으로 분할될 수 있다.
대상 발명이 예시적인 방식으로 기술되었고, 사용된 용어가 제한의 성질이 아니라 기술의 성질인 것으로 의도됨이 이해되어야 한다. 따라서, 조건, 예컨대 용매, 반응 온도, 부피, 반응 시간의 선택이 목적 화합물을 여전히 생산하면서 변할 수 있음이 당업자에게 인정될 것이다. 또한, 당업자는 하기 실시예에 제공된 많은 시약이 다른 적합한 시약으로 치환될 수 있음을 인정할 것이다(예컨대, 문헌[Smith & March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. (2001)] 참조).
F. 병용 요법
본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물, 및 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 제형이 상기에 기재된 질환 및 질병을 치료하는데 폭넓게 사용될 수 있다. 또한, 따라서, 본원에 기재된 질병 및 장애의 치료를 위한 다른 활성 약학적 제제와 조합된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물의 용도가 본원에 고려된다.
한 실시양태에서, 이러한 추가적인 약학적 제제는 비제한적으로 항암제(화학요법제 및 항증식제 포함), 항염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항암제는 대사길항물질(예를 들어, 5-플루오로-우라실, 시타라빈, 클로파라빈, 메토트렉세이트, 플루다라빈 등), 항미세소관제(antimicrotubule agent)(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴; 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀), 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 카르무스틴, 니트로소우레아, 예컨대 비스클로로에틸니트로소우레아 및 하이드록시우레아), 플래티넘 약품(예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 CI-973), 안트라사이클린(예를 들어, 독스루비신 및 다우노루비신), 항종양 항생제(예를 들어, 미토마이신, 이다루비신, 아드리아마이신 및 다우노마이신), 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에토포사이드 및 캄포테신), 항혈관신생제(예를 들어, 수텐트(등록상표), 소라페닙 및 베카시주맙) 또는 임의의 다른 세포독성제(예를 들어, 에스트라무스틴 포스페이트, 프레드니무스틴), 호르몬 또는 호르몬 작용제, 길항제, 부분적인 작용제 또는 부분적인 길항제, 키나제 억제제(예를 들어, PI3K의 억제제, Akt의 억제제, BRAF의 억제제(예를 들어, 다브라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 이필리무맙), JAK의 억제제(예를 들어, 루특소리티닙, 토파시티닙), MEK의 억제제, MAPK의 억제제, Pim-1의 억제제 및 다른 FLT3 억제제(예를 들어 PKC-412, ASP2215)) , STAT 활성의 억제제 및 방사선 치료를 포함한다.
특정 실시양태에서, 추가적 약학적 제제는 FLT3 억제제이다. 또다른 실시양태에서, 추가적 약학적 제제는 퀴자르티닙(AC220)이다.
특정 실시양태에서, 항염증제는 매트릭스 메탈로프로테인아제 억제제, 전-염증성 사이토킨의 억제제(예컨대, 항-TNF 분자, TNF 가용성 수용체 및 IL1), 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 예컨대 프로스타글란딘 합성효소 억제제(예컨대, 콜린 마그네슘 살리실레이트 및 살리실살리사이클산), COX-1 또는 COX-2 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 작용제(예컨대, 코르티코스테로이드, 메틸프레드니손, 프레드니손 및 코르티손) 또는 항엽산제, 예컨대 메토트렉세이트를 포함한다.
본원에 제공된 화합물 또는 조성물, 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 상기 약품과 동시에 또는 이의 투여 전후에 투여될 수 있다.
또한, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 상기 약품을 함유하는 약학적 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 또한, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 항암제와 함께 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함하는, 암 및 관련 질병 및 질환의 증상 또는 관련 복합증의 발생을 치료 또는 예방하기 위한 병용 요법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 또한, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 항염증제 또는 면역 조절제와 함께 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함하는, 골다공증 및 관련 질병 및 질환의 증상의 발생을 치료 또는 예방하기 위한 병용 요법이 제공된다. 또다른 실시양태에서, 또한, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 항염증제 또는 면역 조절제와 함께 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함하는, 류마티스 관절염 및 관련 질병 및 질환의 증상의 발생을 치료 또는 예방하기 위한 병용 요법이 제공된다.
G. 화합물의 제조
합성 실시예에서 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나 문헌적 절차(예를 들어, 문헌[March Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (1992) 4th Ed.; Wiley Interscience, New York])를 통해 제공된다. 모든 상업적으로 입수가능한 화합물은 달리 지시되지 않는 한 추가적 정제없이 사용되었다. NMR 스펙트럼은 관찰된 유의한 피크에 따라 보고되고, 전형적으로 다중도(s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br s, 넓은 단일항) 및 양성자의 개수를 포함하고, 특정 다중항에 대한 커플링 상수를 포함할 수 있다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대한 백만분율(δ)로 보고된다. 저해상도 질량 스펙트럼(MS)은 전자분부 이온화(ESI) 질량 스펙트럼으로서 수득되었고, 이는 역상 조건(아세토니트릴/물, 0.05% HCO2H 또는 0.05% AcOH)을 사용하여 시마츠(Shimadzu) HPLC/MS 기계 상에 기록되었다. 분취 역상 HPLC는 전형적으로 페노메넥스(Phenomenex) 페닐헥실, 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 또는 배리언 퍼수트(Varian Pursuit) 다이페닐 역상 컬럼을 갖춘 배리언 HPLC 시스템을 사용하여 수행되었다. 전형적 용리 조건은 수성 조용매(0.05% 수성 AcOH 또는 0.05% 수성 HCO2H)에 대한 유기 조용매(0.05% AcOH/CH3CN, 0.05% AcOH/MeOH, 0.05% HCO2H/CH3CN 또는 0.05% HCO2H/MeOH)의 증가하는 조성을 함유하는 구배를 활용하였다. 실리카겔 크로마토그래피는 플래쉬 크로마토그래피에 공개된 절차(문헌[Still et al. (1978) J. Org. Chem. 43:2923])와 유사한 방법론을 사용하여 수동적으로 수행되거나 사전 충전된 실리카겔 컬럼을 사용하는 자동화된 시스템(예를 들어 바이오티지(Biotage) SP 기계) 상에 수행되었다. 하기 설명에서, 도시된 화학식의 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 협력이 표준 조건하에 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용됨이 이해된다.
하기 방법에서, 또한, 중간체 화합물의 작용기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음이 당업자에게 인정될 것이다. 이러한 작용기는 하이드록시, 아미노, 머캅토 및 카복실산을 포함한다. 하이드록시를 위한 적합한 보호기는 트라이알킬실릴 또는 다이아릴알킬실릴(예컨대, t-부틸다이메틸실릴, t-부틸다이페닐실릴 또는 트라이메틸실릴), 테트라하이드로피란일, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노를 위한 적합한 보호기는 t-부톡시카본일, 벤질옥시카본일 등을 포함한다. 머캅토를 위한 적합한 보호기는 -C(O)-R(이때, R은 알킬, 아릴 또는 아르알킬임), p-메톡시벤질, 트라이틸 등을 포함한다. 카복실산을 위한 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아르알킬 에스터를 포함한다.
보호기는 당업자에게 주지된 표준 기술 및 본원에 기술된 바에 따라 첨가되거나 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 문헌[Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience]에 상세히 기재되어 있다.
당업자는 각각의 반응식의 반응 조건을 위해 가능한 보호기의 선택을 용이하게 알아낼 수 있다. 또한, 치환기는 지금까지 명세서에 지시된 성분으로부터 선택되고, 당업자에게 공지된 반응식에 따라 출발 물질, 중간체 및/또는 최종 생성물에 부착될 수 있다.
또한, 본원에 제공된 화합물이 하나 이상 이성질체, 즉, E/Z 이성질체, 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있음이 명백할 것이다.
화학식 I의 화합물은, 달리 지시되지 않는 한, 하기 반응식에 도시된 바와 같이 일반적으로 제조될 수 있고, 다양한 치환기는 본원의 다른 부분에 정의된 바와 같다.
문헌[J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24A]에 정의된 표준 약어 및 두문자가 본원에 사용된다. 본원에 사용된 다른 약어 및 두문자는 다음과 같다:
Figure pct00025
예시된 방법에서, 화학식 I의 바이아릴 아세트아미드 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 합성 경로에 따라 통상적으로 제조될 수 있다. 화합물 1의 할로겐/설포네이트 기 X는 용매, 예컨대 비제한적으로, DMF 또는 1,4-다이옥산에서 촉매, 예컨대 비제한적으로, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 또는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)에 의해 촉진되고, 염기, 예컨대 비제한적으로, KOAc 또는 NaOAc에 의해 촉진되는 반응으로 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란)과의 스즈키(Suzuki) 커플링에 참여하여 아릴 아세트산 보론산 에스터 유도체 2를 수득할 수 있다. 임의적으로 치환된 아졸릴 아민 3은 커플링 시약, 예컨대 비제한적으로, EDCI 또는 HATU를 사용하여 다이옥사보로란-치환된 페닐아세트산 2와 축합되어 페닐아세트아미드 유도체 4를 수득할 수 있다. 축합은 용매, 예컨대 비제한적으로, THF 또는 DMF에서 수행될 수 있고, 염기, 예컨대 비제한적으로, DIEA 또는 DMAP를 사용하고 필요한 만큼 고온에서 가열함으로써 촉진된다. 이어서, 생성된 보론산 에스터 4는 Pd-촉매 스즈키 커플링 프로토콜을 사용하여 할로겐/설포네이트-치환된 아진 5와 커플링되어 바이아릴 아세트아미드 유도체 6을 수득할 수 있다. 커플링 반응은 촉매, 예컨대 비제한적으로, Pd(PPh3)4 또는 Pd(dppf)Cl2를 사용하여 촉진될 수 있고, 용매, 예컨대 비제한적으로, CH3CN 또는 1,4-다이옥산에서 수행될 수 있고, 염기, 예컨대 비제한적으로 수성 Na2CO3 또는 CsF를 사용하여 촉진될 수 있고, 오일욕을 사용하거나 마이크로파 반응기에서 필요한 만큼 고온에서 가열함으로써 촉진될 수 있다.
반응식 1: 바이아릴 아세트아미드의 일반적 합성
Figure pct00026
예시된 방법에서, 화학식 I의 바이아릴 아세트아미드 화합물은 통상적으로 하기 반응식 2에 요약된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 페닐아세트산 1은 시약, 예컨대 비제한적으로, SOCl2 또는 (COCl)2를 사용하여 상응하는 산 클로라이드 7로 전환될 수 있다. 반응은 용매, 예컨대 비제한적으로, DCM 또는 벤젠에서 수행될 수 있고, 촉매, 예컨대 비제한적으로, DMF 또는 DMA를 사용하고 필요한 만큼 고온에서 가열함으로써 촉진될 수 있다. 임의적으로 치환된 아졸릴 아민 3은 염기, 예컨대 비제한적으로 피리딘, 루티딘 또는 DIEA에 의해 촉진되어 페닐아세틸 클로라이드 7과 축합되어 페닐 아세트아미드 8을 수득할 수 있다. 반응은 용매, 예컨대 비제한적으로, DCM, THF 또는 DMF에서 수행될 수 있고, 촉매, 예컨대 비제한적으로, DMAP를 사용하고 필요한 만큼 고온에서 가열함으로써 촉진될 수 있다. 그동안, 할로겐/설포네이트-치환된 아진 5는 반응식 1에 기재된 Pd-촉매 스즈키 커플링 프로토콜를 사용하여 보론산 에스터 유도체 9로 전환될 수 있다. 반응식 1에 기재된 Pd-촉매 스즈키 커플링 프로토콜을 사용하여 아세트아미드 8과 보론산 에스터 9 사이의 후속적 커플링을 수행하여 바이아릴 아세트아미드 6을 수득한다.
반응식 2: 바이아릴 아세트아미드의 일반적 합성
Figure pct00027
예시된 방법에서, 할로겐-치환된 아진 유도체 5는 통상적으로 하기 반응식 3에 요약된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 용이하게 입수가능한 아릴/헤테로아릴 아민 10은 용매, 예컨대 비제한적으로, MeOH 또는 EtOH에서 브로모말론알데하이드와 축합되고, 산, 예컨대 비제한적으로, HBr 또는 HCl에 의해 고온에서 촉진되어 이환형 브로마이드 11a 및 11b를 수득할 수 있다. 아릴/헤테로아릴 다이아민 12는 용매, 예컨대 비제한적으로, EtOH 또는 MeOH에서 고온에서 글리옥실산 에스터와 축합되어 융합된 하이드록시피라진 13a 및 13b를 생성할 수 있다. 이어서, 화합물 13a 및 13b는 필요한 만큼 가열하면서 시약, 예컨대 비제한적으로, POCl3, POBr3, PBr3 또는 PCl5를 사용하여 상응하는 할라이드 14a 및 14b로 전환될 수 있되, 화합물 14b는 반응식 1 및 2에 사용된 구조 5의 예이다. 치환되지 않은-아진 유도체 15는 적절한 할로겐화 시약, 예컨대 비제한적으로, N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드 또는 N-요오도석신이미드를 사용하여 할로겐 치환된-아진 5로 전환될 수 있다. 반응은 필요한 만큼 가열하면서 용매, 예컨대 비제한적으로, CH3CN 또는 DCM에서 수행될 수 있다.
반응식 3: 할로겐-치환된 아진의 일반적 합성
Figure pct00028
예시된 방법에서, 화학식 I의 특정 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물은 통상적으로 하기 반응식 4에 요약된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 용이하게 입수가능한 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올(참고문헌: Ahrendt, K. A. et al WO 2009/111279 A1, 2009)은 염기, 예컨대 비제한적으로, NaH 또는 t-BuOK를 사용하여 용매, 예컨대 비제한적으로, DMF 또는 DMSO에서 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화되어 화합물 17을 생성할 수 있다. 또는, 화합물 17은 다양한 알코올을 사용하는 미츠노부(Mitsunobu) 프로토콜을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 시약의 조합, 예컨대 비제한적으로, DIAD/Ph3P 또는 DEAD/Ph3P를 사용하여 용매, 예컨대 비제한적으로, THF 또는 DCM에서 수행될 수 있다. 후속적으로, 화합물 17은 반응식 1에 기재된 Pd-촉매 스즈키 커플링 프로토콜을 사용하여 반응식 1의 보론산 에스터와 커플링되어 바이아릴 아세트아미드 18을 수득할 수 있다. 보호기를 산, 예컨대 비제한적으로, TFA 또는 HCl로 처리하여 제거하여 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-계 바이아릴 아세트아미드 19를 수득할 수 있다.
반응식 4: 특정 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 일반적 합성
Figure pct00029
예시된 방법에서, 화학식 I의 특정 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물은 통상적으로 하기 반응식 5에 요약된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 용이하게 입수가능한 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카브알데하이드 20(참고문헌: Hood, J. et al. WO 2011/84486 A1, 2011)은 반응식 1에 기재된 Pd-촉매 스즈키 커플링 프로토콜을 사용하여 반응식 1의 보론산 에스터 4와 커플링되어 바이아릴 아세트아미드 21을 수득할 수 있다. 알데하이드 21은 환원제, 예컨대 비제한적으로, NaBH4 또는 LiBH4를 사용하여 용매, 예컨대 비제한적으로, MeOH 또는 THF에서 상응하는 알코올로 환원될 수 있다. 생성된 알코올의 THP 기는 산, 예컨대 비제한적으로, TFA 또는 HCl로 처리되어 제거되어 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물 22를 수득할 수 있다. 또한, 알데하이드 21은 환원제, 예컨대 비제한적으로, NaCNBH3 또는 Na(OAc)3BH를 사용하여 용매 시스템, 예컨대 비제한적으로, AcOH의 존재하에 MeOH 또는 다이클로로에탄 중의 약 pH 4의 완충제에서 다양한 아민을 사용하여 환원성 아민화를 수행할 수 있다. 산, 예컨대 비제한적으로, TFA 또는 HCl을 사용하여 THP 보호기 절단을 수행하여 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물 23을 수득한다. 또한, 알데하이드 21을 용매, 예컨대 비제한적으로, THF 또는 DME에서 임의적으로 저온에서 그리냐르(Grignard) 시약과 반응시킨 후에, 상기에 기재된 산을 사용한 THP 탈보호를 수행하여 이차 알코올을 함유하는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물 24를 수득할 수 있다.
반응식 5: 특정 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 일반적 합성
Figure pct00030
예시된 방법에서, 화학식 I의 특정 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 화합물은 통상적으로 하기 반응식 6에 요약된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복시산 25는 반응식 1에 기재된 Pd-촉매 스즈키 커플링 프로토콜을 사용하여 반응식 1의 보론산 에스터 4와 커플링되어 바이아릴 아세트아미드 26을 수득할 수 있고, 이는 커플링 시약, 예컨대 비제한적으로, EDCI 또는 HATU를 사용하고 용매, 예컨대 비제한적으로, DCM, THF 또는 DMF에서 염기, 예컨대 비제한적으로, DIEA 또는 TEA를 사용하여 촉진되는, 다양한 아민과의 축합을 통해 카복스아미드 27로 전환될 수 있다. 또는, 산 25는 먼저 아민과 커플링된 후에 보론산 에스터 4와 스즈키 커플링되어 바이아릴 아세트아미드 27을 생성할 수 있다. 또는, 산 25는 용매, 예컨대 비제한적으로, THF 또는 DME에서 필요에 따라 고온에서 환원제, 예컨대 비제한적으로, 보란-테트라하이드로퓨란 또는 보란-다이메틸 설파이드를 사용하여 알코올 28로 환원될 수 있다. 반응식 1에 기재된 Pd-촉매 스즈키 커플링 프로토콜을 사용하여 알코올 28을 보론산 에스터 4와 커플링하여 바이아릴 아세트아미드 29를 수득할 수 있다. 산화제, 예컨대 비제한적으로, 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 또는 2-요오독시벤조산(IBX)을 사용하여 알코올 29를 산화시켜 알데하이드 30을 수득한다. 알데하이드 30은 추가적 반응, 예를 들어 반응식 5에 기재된 다양한 아민을 사용한 환원성 아민화를 수행하여 바이아릴 아세트아미드 유사체 31을 수득할 수 있거나, 그리냐르 반응을 수행하여 이차 알코올을 형성할 수 있다.
반응식 6: 특정 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 유도체의 일반적 합성
Figure pct00031
예시된 방법에서, 중간체 14b(반응식 1 및 2에 사용된 일반적 구조 5의 예)는 하기 반응식 7에 도시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 아릴/헤테로아릴 아민 32로 출발하여, 표준 조건하에 질화를 수행하여 1-아미노-2-니트로아릴/헤테로아릴 중간체 33을 수득한다. 가열하면서 화합물 33과 다이케텐을 반응시킨 후에, 염기, 예컨대 비제한적으로, TEA로 처리하여 1,3-다이카본일 유도체 34를 수득한다. 화합물 34를 알칼리 및 열로 처리한 후에, 환원 조건, 예컨대 비제한적으로, NaBH4로 처리하여 융합된 2-피페라진올 35를 수득한다. 필요한 만큼 가열하면서 시약, 예컨대 비제한적으로, POCl3 또는 POBr3를 사용하여 화합물 35의 하이드록시 기를 할라이드로 전환하여 할라이드 14b를 수득한다. 반응식 7에서, 합성 동안 Q 기가 일시적이고 화학식 I의 최종적 Q 기로 후속적으로 전환가능한 것일 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 합성 동안 일시적 Q 기는 보호된 하이드록시일 수 있고, 이는 화학식 I의 화합물의 합성의 적절한 단계에서 보호될 수 있고 후속적으로 알킬화되어 화학식 I의 목적하는 Q 기를 제공할 수 있다. 또다른 예로서, 합성 동안 일시적 Q 기는 할로겐일 수 있고, 이는 합성 과정의 적절한 단계에서 적합한 전이 금속-촉매 커플링 반응에 의해, 예를 들어 스즈키 또는 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 조건하에 화학식 I의 목적하는 Q 기로 선택적으로 전환될 수 있다.
반응식 7: 특정 융합된 피라진일 할라이드의 일반적 합성
Figure pct00032
예시된 방법에서, 중간체 14b(반응식 1 및 2에 사용된 일반적 구조 5의 예)는 하기 반응식 8에 요약된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 7의 1-아미노-2-니트로아릴/헤테로아릴 중간체 33으로 출발하여, 시아노아세트산과의 아미드 커플링을, 임의의 많은 주지된 아미드 커플링 프로토콜, 예컨대 비제한적으로, 상응하는 산 클로라이드를 통해 또는 커플링제, 예컨대 HATU 또는 EDCI를 통해 염기, 예컨대 비제한적으로, TEA, DIEA 또는 피리딘의 존재하에 용매, 예컨대 비제한적으로, DMF, THF 또는 DCM에서 수행한다. 피리딘의 존재하에 염기성 조건하에 처리는 고리화를 수행아여 N-옥사이드 37을 수득한다. 화합물 37을 N-O 결합을 환원시키는 것으로 공지된 환원제, 예컨대 비제한적으로, 나트륨 다이티오나이트로 처리하여 융합된 피페라진올 35로 수득하고, 이를 반응식 7에 기재된 바와 같이 화합물 14b로 전환한다. 반응식 8에서, 합성 동안 Q 기가 일시적이고 화학식 I의 최종적 Q 기로 후속적으로 전환가능한 것일 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 합성 동안 일시적 Q 기는 보호된 하이드록시일 수 있고, 이는 화학식 I의 화합물의 합성의 적절한 단계에서 보호될 수 있고 후속적으로 알킬화되어 화학식 I의 목적하는 Q 기를 제공할 수 있다. 또다른 예로서, 합성 동안 일시적 Q 기는 할로겐일 수 있고, 이는 합성 과정의 적절한 단계에서 적합한 전이 금속-촉매 커플링 반응에 의해, 예를 들어 스즈키 또는 부흐발트-하르트비히 조건하에 화학식 I의 목적하는 Q 기로 선택적으로 전환될 수 있다.
반응식 8: 특정 융합된 피라진일 할라이드의 대안적 일반적 합성
Figure pct00033
또한, 중간체 14b(반응식 1 및 2에 사용된 일반적 구조 5의 예)는 하기 반응식 9에 도시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 니트로-아릴 또는 니트로-헤테로아릴 유도체 38로 출발하여, 표준 조건, 예컨대 전이 금속-유도된 촉매, 예컨대 비제한적으로, 활성탄 상의 팔라듐 또는 활성탄 상의 수산화 팔라듐의 존재하에 수소화하에, 또는 또다른 니트로 기 환원제, 예컨대 비제한적으로, 알코올성 용매 또는 DMF 중의 염화 주석(II) 또는 아세트산 중의 철로 처리함으로써 니트로 기를 환원시켜 아릴/헤테로아릴아민 39를 수득한다. 화합물 39를 적합한 용매, 예컨대 비제한적으로, 다이클로로메탄에서 트라이플루오로아세트산 무수물 및 질산 암모늄으로 처리하여 트라이플루오로아세트아미도-함유 니트로-아릴/니트로-헤테로아릴 40을 수득한다. 화합물 40의 니트로 기를 조건, 예컨대 비제한적으로, 바로 위에 기재된 조건하에 환원시켜 아릴/헤테로아릴아민 41을 수득한다. 아미드 커플링제, 예컨대 비제한적으로 DCC, EDCI, HATU 또는 PyBOP의 존재하에 임의적으로 첨가제, 예컨대 비제한적으로, HOBt 또는 HOAt의 존재하에, 및 임의적으로 유기 염기, 예컨대 비제한적으로, DIEA 또는 TEA의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF에서 화합물 41을 2,2-다이-알콕시 아세트산 유도체 42를 사용하여 환원시켜 아릴/헤테로아릴 아미드-유도체 43을 수득한다. 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH에서, 임의적으로 가열하면서 화합물 43을 탄산 칼륨과 반응시켜 아릴/헤테로아릴 아민 44를 수득한다. 또는, 적합한 용매, 예컨대 MeOH 또는 THF에서 임의적으로 가열하면서 화합물 43을 수성 LiOH로 처리하여 화합물 44를 수득한다. 화합물 44를 산성 시약, 예컨대 비제한적으로, 수성 HCl, 폼산, 아세트산, p-톨릴설폰산 또는 TFA를 사용하여 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 클로로폼, 아세토니트릴 또는 THF에서 필요한 만큼 가열하면서 처리하여 하이드록시피라진 유도체 35를 수득한다. 또는, 화합물 35는 화합물 44를 트라이메틸실릴 요오다이드로 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 클로로폼에서 처리함으로써 수득될 수 있다. 필요한 만큼 가열하면서 시약, 예컨대 비제한적으로, POCl3 또는 POBr3를 사용하여 화합물 35의 하이드록시 기를 할라이드로 전환하여 할라이드 14b를 수득한다. 반응식 9에서, 합성 동안 Q 기가 일시적이고 화학식 I의 최종적 Q 기로 후속적으로 전환가능한 것일 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 합성 동안 일시적 Q 기는 보호된 하이드록시일 수 있고, 이는 화학식 I의 화합물의 합성의 적절한 단계에서 보호될 수 있고 후속적으로 알킬화되어 화학식 I의 목적하는 Q 기를 제공할 수 있다. 또다른 예로서, 합성 동안 일시적 Q 기는 할로겐일 수 있고, 이는 합성 과정의 적절한 단계에서 적합한 전이 금속-촉매 커플링 반응에 의해, 예를 들어 스즈키 또는 부흐발트-하르트비히 조건하에 화학식 I의 목적하는 Q 기로 선택적으로 전환될 수 있다.
반응식 9: 특정 융합된 피라진일 할라이드의 대안적 일반적 합성
Figure pct00034
또한, 중간체 14b(반응식 1 및 2에 사용된 일반적 구조 5의 예)는 하기 반응식 10에 도시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화합물 41(반응식 9)로 출발하여, 아미드 커플링제, 예컨대 비제한적으로 DCC, EDCI, HATU 또는 PyBOP의 존재하에, 임의적으로 첨가제, 예컨대 비제한적으로, HOBt 또는 HOAt의 존재하에, 임의적으로 유기 염기, 예컨대 비제한적으로, DIEA 또는 TEA의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF에서 2-하이드록시아세트산과 반응시켜 아릴/헤테로아릴 아미드-유도체 45를 수득한다. 화합물 45를 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH에서 필요한 만큼 가열하거나 가열하지 않고 탄산 칼륨과 반응시켜 아릴/헤테로아릴 아민 46을 수득한다. 또는, 화합물 45를 적합한 용매, 예컨대 MeOH 또는 THF에서 필요한 만큼 가열하거나 가열하지 않고 수성 LiOH로 처리하여 화합물 46을 수득한다. 스원-유형(Swern-type)에 대해 전형적인 조건하에 화합물 46을 후속적 산화시키거나 데스-마틴 퍼요오디난-매개된 산화시켜 하이드록시피라진 유도체 35를 수득한다. 필요한 만큼 가열하면서 시약, 예컨대 비제한적으로, POCl3 또는 POBr3을 사용하여 화합물 35의 하이드록시 기를 할라이드로 전환하여 할라이드 14b를 수득한다. 반응식 10에서, 합성 동안 Q 기가 일시적이고 화학식 I의 최종적 Q 기로 후속적으로 전환가능한 것일 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 합성 동안 일시적 Q 기는 보호된 하이드록시일 수 있고, 이는 화학식 I의 화합물의 합성의 적절한 단계에서 보호될 수 있고 후속적으로 알킬화되어 화학식 I의 목적하는 Q 기를 제공할 수 있다. 또다른 예로서, 합성 동안 일시적 Q 기는 할로겐일 수 있고, 이는 합성 과정의 적절한 단계에서 적합한 전이 금속-촉매 커플링 반응에 의해, 예를 들어 스즈키 또는 부흐발트-하르트비히 조건하에 화학식 I의 목적하는 Q 기로 선택적으로 전환될 수 있다.
반응식 10: 특정 융합된 피라진일 할라이드의 대안적 일반적 합성
Figure pct00035
예시된 방법에서, 화학식 I의 특정 퀴녹살린 화합물은 통상적으로 하기 반응식 11에 요약된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 화합물 47은 시약, 예컨대 비제한적으로, 보론 트라이브로마이드 또는 트라이메틸실릴 요오다이드를 사용하여, 용매, 예컨대 비제한적으로, DCM에서, 임의적으로 가열하면서 완전히 탈메틸화하여 다이하이드록시퀴녹살린 48을 수득할 수 있다. 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트로 화합물 48의 페놀성 하이드록시 기를 알킬화하여 퀴녹살린 49를 수득한다. 알킬화는 용매, 예컨대 비제한적으로, DMF 또는 CH3CN에서 수행될 수 있고, 염기, 예컨대 비제한적으로 K2CO3 또는 Cs2CO3를 사용하고 임의적으로 가열하여 촉진될 수 있다. 반응식 1에 기재된 Pd-촉매 스즈키 커플링 프로토콜을 사용하여 브로모퀴녹살린 49와 보론산 에스터 4 사이에 후속적 커플링을 수행하여 퀴녹살린 유도체 50a를 수득하고, 이는 본 발명의 화합물을 나타낼 수 있다. 퀴녹살린 50a의 Ra가 하나 이상의 보호된 작용기, 예컨대 비제한적으로, 알코올에 대해 아세테이트 또는 실릴 에터, 또는 아민에 대해 t-부틸카바메이트를 함유하는 경우, 후속적 탈보호는 표준 탈보호 절차를 사용하여 의도된 작용기를 방출하여 퀴녹살린 유도체 50b를 제공한다. 반면에, 페놀 48을 비스-할라이드 또는 비스-설포네이트를 사용하여 알킬화하여 삼환형 퀴녹살린 유도체 51을 수득하고, 이를 후속적으로 반응식 1에 기재된 바와 같이 스즈키 커플링 프로토콜을 사용하여 보론산 에스터 4와 커플링하여 퀴녹살린 유도체 52를 수득할 수 있다.
반응식 11: 특정 퀴녹살린 유도체의 일반적 합성
Figure pct00036
예시된 방법에서, 화학식 I의 특정 퀴녹살린 화합물은 통상적으로 하기 반응식 12에 요약된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 용이하게 입수가능한 페놀성 니트로아닐린 53(Rc가 메틸 기인 경우; 참고문헌: WO 2004/14899 A1, 2004)을 화합물 48의 알킬화(반응식 11)에 대해 기재된 바와 유사한 조건하에 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트를 사용하여 화학 선택적으로 O-알킬화하여 니트로아닐린 54를 수득할 수 있다. 알킬화는 시약, 예컨대 비제한적으로, 요오드화 칼륨 또는 요오드화 나트륨을 사용하여 추가로 촉진될 수 있다. 화합물 54의 니트로 기의 환원은 산, 예컨대 비제한적으로, 아세트산 또는 NH4Cl의 존재하에 용매, 예컨대 비제한적으로, DCM 또는 EtOH에서 금속, 예컨대 비제한적으로, 아연 또는 철을 사용하여 수행될 수 있다. 생성된 다이아미노 벤젠 중간체는 글리옥실레이트 에스터와 제자리 축합되어 퀴녹살린온(56a 및 56b)과 화합물 55a 및 55b(이는 각각 56a 및 56b의 추가적 환원의 생성물임)의 혼합물을 생성할 수 있다. 혼합물을 용매, 예컨대 비제한적으로, DCM 또는 DMF에서 산화 조건, 예컨대 비제한적으로, MnO2 또는 H2O2에 노출시켜 화합물 56a 및 56b의 혼합물로 복귀시키고, 이를 염기, 예컨대 비제한적으로, Et3N 또는 피리딘의 존재하에 용매, 예컨대 비제한적으로, DCM 또는 THF에서 트라이플레이트화 시약, 예컨대 비제한적으로, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 또는 N-페닐-비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)로 처리하여 퀴녹살린온 트라이플레이트의 혼합물(57a 및 57b)을 제공할 수 있고, 이는 컬럼 크로마토그래피로 분리될 수 있다. 반응식 1에 기재된 Pd-촉매 스즈키 커플링 프로토콜을 사용하여 화합물 57a 또는 57b와 보론산 에스터 4 사이에 후속적 커플링을 수행하여 각각 퀴녹살린 유도체 58a 또는 58b를 수득한다.
반응식 12: 특정 퀴녹살린 유도체의 일반적 합성
Figure pct00037
예시된 방법에서, 화학식 I의 특정 퀴녹살린 화합물은 통상적으로 하기 반응식 13에 요약된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 반응식 12의 니트로아닐린 54는 글리옥실레이트 에스터와 축합되어 이미노 화합물 59를 형성할 수 있다. 축합은 용매, 예컨대 비제한적으로, 톨루엔 또는 자일렌에서 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 혼합물을 가열함으로써 실현되어 생성된 물을 수집하고, 이는 탈수제, 예컨대 비제한적으로, Na2SO4 또는 MgSO4를 사용하여 추가로 촉진될 수 있다. 화합물 59의 니트로 기는 반응식 12의 화합물 54의 환원에 대해 기재된 바와 유사한 조건하에 아미노 기로 환원될 수 있거나, 촉매, 예컨대 비제한적으로, 탄소 상의 팔라듐을 사용하여 수소 대기하에 용매, 예컨대 비제한적으로, MeOH 또는 EtOAc에서 실현될 수 있다. 니트로 환원 후 분자내 고리화하여 퀴녹살린온 56a 및 상응하는 과-환원된 생성물 55a를 수득한다. 위치 화학적 스크램블링이 환원 단계 동안 관찰 될 수 있고, 이는 화합물 56b의 추가적 존재 및 상응하는 과-환원된 화합물 55b를 야기한다. 과-환원된 화합물 55a 및/또는 55b를 함유하는 이러한 혼합물을 반응식 12에 기재된 산화 조건에 노출시켜 혼합물을 화합물 56a 및 56b를 함유하는 것으로 간단하게 만들고, 이를 반응식 12에 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물 화합물 58a 및 58b로 추가로 처리한다. 위치 이성질성 중간체 또는 최종 화합물의 크로마토그래피 분리를 합성의 적절한 단계에서 수행한다.
반응식 13: 특정 퀴녹살린 유도체의 일반적 합성
Figure pct00038
예시된 방법에서, 화학식 I의 특정 퀴녹살린 화합물은 하기 반응식 14에 요약된 합성 경로에 따라 위치 선택적으로 제조될 수 있다. 아닐린 54의 아미노 기는 시약, 예컨대 비제한적으로, 다이-tert-부틸 다이카보네이트(Boc2O) 또는 2-(tert-부톡시카본일옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴(Boc-ON)를 사용하여 비스-tert-부틸옥시카본일 유도체 60으로서 보호될 수 있다. 반응은 용매, 예컨대 비제한적으로, THF 또는 DCM에서 임의적 가열과 함께 시약, 예컨대 비제한적으로, 다이메틸아미노피리딘(DMAP)에 의해 촉매작용 받는다. 화합물 60의 tert-부틸옥시카본일 기 중 하나는 임의적으로 가열하면서 알코올성 용매, 예컨대 비제한적으로, MeOH 또는 EtOH에서 염기, 예컨대 비제한적으로, K2CO3 또는 Na2CO3로 처리하여 제거되어 화합물 61을 제공할 수 있다. 화합물 61을 2-할로아세트산 에스터를 사용하여 알킬화하여 아미노에스터 62를 생성한다. 알킬화를 용매, 예컨대 비제한적으로, DMF 또는 CH3CN에서 수행할 수 있고, 염기, 예컨대 비제한적으로 K2CO3 또는 Cs2CO3를 사용하여 촉진될 수 있고, 임의적으로 가열과 함께 요오드화 칼륨 또는 요오드화 나트륨이 촉매작용할 수 있다. 수소 대기하에 촉매, 예컨대 비제한적으로, 탄소 상의 팔라듐을 사용하여 용매, 예컨대 비제한적으로, MeOH 또는 EtOAc에서 화합물 62의 니트로 기를 환원시켜 아닐린 63을 수득한다. tert-부틸옥시카본일 기의 제거를 동반하는 아닐린 63의 산-유발된 고리화는 산, 예컨대 비제한적으로, 다이옥산 중 4 N HCl 또는 트라이플루오로아세트산을 사용하여 용매, 예컨대 MeOH 또는 DCM에서 수행되어 다이하이드로퀴녹살린온을 수득하고, 이는 공기에 노출시 상응하는 퀴녹살린온 56a로 산화된다. 퀴녹살린온 56a는 반응식 12에 이전에 기재된 절차에 따라 퀴녹살린 생성물 58a로 전환된다. 또는, 퀴녹살린온 56a는 시약, 예컨대 비제한적으로, DMF 또는 DMA에 의해 촉매작용 받아 제제, 예컨대 비제한적으로, 포스포릴 옥시클로라이드 또는 인 펜타클로라이드를 사용하여 가열함으로써 클로로퀴녹살린 64로 전환될 수 있다. 반응식 1에 대해 기재된 바와 같이 화합물 64와 보론산 에스터 4 사이의 후속적 스즈키 커플링으로 퀴녹살린 생성물 58a를 수득한다.
반응식 14: 특정 퀴녹살린 유도체의 위치 선택적 합성
Figure pct00039
예시된 방법에서, 화학식 I의 특정 퀴녹살린 화합물은 하기 반응식 15에 요약된 합성 경로에 따라 위치 선택적으로 제조될 수 있다. 아미노아닐린 53의 페놀성 하이드록시 기는 에터, 예컨대 비제한적으로, 벤질 에터 또는 트라이메틸실릴에톡시메틸 에터로서 화학 선택적으로 보호될 수 있다. 보호 단계는 시약, 예컨대 비제한적으로, 벤질 브로마이드 또는 (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실란을 사용하여 용매, 예컨대 비제한적으로, DMF 또는 CH3CN에서 수행될 수 있고, 염기, 예컨대 비제한적으로 K2CO3 또는 Cs2CO3를 사용하여 촉진되고, 임의적으로 가열과 함께 요오드화 칼륨 또는 요오드화 나트륨이 촉매작용할 수 있다. 생성된 니트로아닐린 65는 용매, 예컨대 비제한적으로, DMSO 또는 THF에서 염기, 예컨대 비제한적으로, NaH 또는 t-BuOK로 처리한 후에, 2,2-알콕시아세트산 에스터 66으로 처리하여 아미드 67로 전환된다. 화합물 67의 니트로 기는 화합물 54의 환원(반응식 12)에 기재된 바와 유사한 조건하에 아미노 기로 환원되어 아닐린 68을 수득할 수 있다. 가열과 함께 용매의 혼합물, 예컨대 비제한적으로, MeOH 및 물의 혼합물 또는 EtOH 및 물의 혼합물에서 산성 조건, 예컨대 비제한적으로, 앰버리스트(Amberlyst)-15 또는 p-톨루엔설폰산하에 화합물 68을 노출시켜 분자내 축합을 수행하여 퀴녹살린온 69를 수득한다. 퀴녹살린온 69는 상응하는 화합물 56a 내지 58a의 합성(반응식 12)에 대해 기재된 바와 유사한 조건하에 성장된 유도체 71로 전환된다. 화합물 71의 보호기는 고온에서 산, 예컨대 비제한적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 염화 수소로 처리함으로써 제거되어 페놀 72를 생성할 수 있다. 임의적 가열과 함께 염기, 예컨대 비제한적으로 K2CO3 또는 Cs2CO3로 촉진되는, 용매, 예컨대 비제한적으로, DMF 또는 CH3CN에서 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트를 사용한 화합물 72의 페놀성 하이드록시 기의 알킬화는 생성물 퀴녹살린 73을 제공한다.
반응식 15: 특정 퀴녹살린 유도체의 위치 선택적 합성
Figure pct00040
예시된 방법에서, 화학식 I의 특정 퀴녹살린 화합물은 하기 반응식 16에 요약된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 반응식 12에서 화합물 53의 O-알킬화에 대해 기재된 바와 유사한 조건하에 알킬 할라이드 74를 사용한 니트로아닐린 53의 페놀성 하이드록시 기의 화학 선택적 알킬화로 중간체 75를 수득한 후에, 화합물 54로부터 화합물 57a의 제조에 대해 반응식 14에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 이를 퀴녹살린 트라이플레이트 76로 전환할 수 있다. 반응식 1에 기재된 바와 같이 보론산 에스터 4를 사용하여 스즈키 커플링하여 퀴녹살린 유도체 77을 수득한다. 화합물 77의 하이드록시 기는 염기, 예컨대 비제한적으로, 트라이에틸아민 또는 피리딘에 의해 촉진되어, 시약, 예컨대 비제한적으로, 메탄설폰일 클로라이드 또는 p-톨루엔설폰일 클로라이드를 사용하여 설포네이트 78로서 활성화될 수 있다. 화합물 78의 설포네이트 기를 다양한 아민으로 대체하여 아민-함유 퀴녹살린 유도체 79를 수득한다. 대체는 용매, 예컨대 비제한적으로, DMF 또는 CH3CN에서 수행될 수 있고, 염기, 예컨대 비제한적으로, K2CO3 또는 Cs2CO3로 촉진될 수 있고, 임의적으로 가열과 함께 요오다이드, 예컨대 비제한적으로, 요오드화 칼륨 또는 요오드화 나트륨이 촉매작용할 수 있다.
반응식 16: 특정 퀴녹살린 유도체의 일반적 합성
Figure pct00041
예시된 방법에서, 화학식 I의 특정 퀴녹살린 화합물은 하기 반응식 17에 요약된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 니트로아닐린 54를 생성물 58a로 전환하는데 사용된 절차(반응식 14)와 유사하게, 반응식 15의 니트로아닐린 65(PG = 벤질 또는 트라이메틸실릴에톡시메틸)를 보호된 퀴녹살린 중간체 80으로 전환한다. 화합물 80의 보호기는 반응식 15에서 화합물 71의 화합물 72로의 탈보호에 대해 기재된 바와 같이 산을 사용하여 제거하여 페놀 81을 수득할 수 있다. 화합물 72의 화합물 73으로의 전환(반응식 15)에 대해 사용된 유사한 조건하에 화합물 80의 페놀성 하이드록시 기를 이작용성 할라이드를 사용하여 알킬화하여 퀴녹살린 유도체를 클로라이드 82로서 수득하고, 이를 다양한 아민으로 처리하여 아민-함유 퀴녹살린 유도체 79를 수득할 수 있다.
반응식 17: 특정 퀴녹살린 유도체의 일반적 합성
Figure pct00042
예시된 방법에서, 화학식 I의 특정 퀴녹살린 화합물은 하기 반응식 18에 요약된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 용이하게 입수가능한 아세트아미드 83은 화합물 62의 합성에 대해 반응식 14에 기재된 바와 유사한 조건하에 2-할로아세트산 에스터를 사용하여 알킬화되어 아세틸아미노 에스터 84를 수득할 수 있다. 알코올성 용매, 예컨대 비제한적으로, 메탄올 또는 에탄올에서 진한 산, 예컨대 비제한적으로, 수소 클로라이드 또는 황산을 사용하여 가열함으로써 화합물 84의 아세트아미드를 절단하여 화합물 85를 생성한다. 화합물 85의 니트로 기를 환원한 후에, 반응식 14에 기재된 과정과 유사하에 분자내 고리화 및 공기에서의 산화를 수행하여 퀴녹살린온 87을 생성한다. 반응식 14에 기재된 바와 같이 화합물 87을 염소화시켜 화합물 88을 수득한 후에, 반응식 1에 기재된 바와 같이 보론산 에스터 4를 사용한 화학 선택적 스즈키 커플링을 수행하여 브로모퀴녹살린 89를 수득한다. 알릴성 또는 비닐성 보로네이트 90을 사용하여 후속적 스즈키 커플링하여 퀴녹살린 91을 수득한다. 화합물 91의 올레핀 기를 혼합된 용매, 예컨대 비제한적으로, t-부탄올/THF/H2O에서 임의적으로 추가적 산화제, 예컨대 비제한적으로, 모폴린 N-옥사이드(NMO) 또는 H2O2에 의해 보강되어, 시약, 예컨대 비제한적으로, OsO4를 사용하여 탈하이드록시화시켜 화합물 92를 수득할 수 있다. 또한, 화합물 89를 다양한 아민을 사용하여 부흐발트-하르트비히 커플링하여 아민-함유 퀴녹살린 93을 생성할 수 있다. 커플링은 촉매, 예컨대 비제한적으로, Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3를 사용하여 수행되고, 리간드, 예컨대 비제한적으로, 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스) 또는 2-다이-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(tBuDavePhos)을 사용하여 촉진될 수 있다. 커플링은 용매, 예컨대 비제한적으로, 톨루엔 또는 1,4-다이옥산에서 수행될 수 있고, 염기, 예컨대 비제한적으로 Cs2CO3 또는 t-BuONa를 사용하고 오일욕을 사용하거나 마이크로파 반응기에서 고온에서 가열함으로써 촉진될 수 있다.
반응식 18: 특정 퀴녹살린 유도체의 일반적 합성
Figure pct00043
예시된 방법에서, 화학식 I의 특정 퀴놀린 화합물은 하기 반응식 19에 요약된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 고온에서 치환된 하이드록시아닐린 94와 브로모말론알데하이드의 축합으로 브로모-하이드록시퀴놀린 95를 생성한다. 축합은 용매, 예컨대 비제한적으로, EtOH 또는 i-PrOH에서 산, 예컨대 비제한적으로, HBr을 사용하여 촉진된다. 화합물 48의 알킬화(반응식 11)에 대해 기재된 바와 유사한 조건하에 화합물 95의 하이드록시 기를 알킬화시켜 브로모퀴놀린 96을 수득하고, 이를 반응식 1에 기재된 바와 같이 보론산 에스터 4와 커플링하여 퀴놀린 생성물 97을 수득할 수 있다.
반응식 19: 특정 퀴놀린 유도체의 일반적 합성
Figure pct00044
예시된 방법에서, 화학식 I의 특정 퀴놀린 화합물은 하기 반응식 20에 요약된 합성 경로에 따라 위치 선택적으로 제조될 수 있다. 용이하게 입수가능한 니트로페놀 98은 화합물 48의 알킬화에 대해 반응식 11에 기재된 바와 유사한 조건하에 알킬화된 후에, 반응식 12 및 13에 기재된 방법 중 하나에 의해 니트로기를 환원시켜 아닐린 99를 수득할 수 있다. 반응식 19에 기재된 바와 같이 아닐린 99를 브로모말론알데하이드와 축합시켜 퀴놀린 100을 수득한 후에, 이를 반응식 1에 기재된 바와 같이 보론산 에스터 4와 커플링하여 퀴놀린 유도체 101을 수득하고, 이는 본 발명의 추가적 화합물을 위한 중간체일 뿐만 아니라 본 발명의 화합물이다. 반응식 16에 기재된 바와 같이 설폰화제를 사용하여 화합물 101의 하이드록시 기를 활성화시켜 설포네이트 102를 생성한다. 반응식 16에 기재된 바와 같이 설포네이트를 다양한 아민으로 후속적 대체하여 아민-함유 퀴놀린 유도체 103을 수득한다.
반응식 20: 특정 퀴놀린 유도체의 일반적 합성
Figure pct00045
예시된 방법에서, 화학식 I의 특정 퀴놀린 화합물은 하기 반응식 21에 요약된 합성 경로에 따라 위치 선택적으로 제조될 수 있다. 니트로페놀 104는 다양한 다이올 카보네이트 111, 예를 들어, 임의적으로 치환된 1,3-다이옥솔란-2-온을 사용하여 O-알킬화되어 니트로벤젠 105를 수득할 수 있다. 화합물 105의 하이드록시 기를 적합한 용매에서 아세틸 클로라이드 및 트라이에틸아민을 사용하여 아실화한 후에, 반응식 12 및 13에 기재된 바와 같이 니트로 기를 환원시켜 아닐린 106을 수득한다. 반응식 18에 기재된 바와 같이 아닐린 106을 브로모말론알데하이드와 축합하여 퀴놀린 107을 수득한 후에, 이를 반응식 1에 기재된 바와 같이 보론산 에스터 4와 커플링하여 퀴놀린 유도체 108을 수득할 수 있고, 이는 본 발명의 추가적 화합물을 위한 중간체일 뿐만 아니라 본 발명의 화합물이다. 화합물 102의 화합물 103으로의 전환에 대해 이전의 설명과 유사하게(반응식 20), 알코올 108을 설폰일화제를 사용하여 활성화시고, 생성된 설포네이트 109를 다양한 아민으로 후속적 처리하여 아민-함유 퀴놀린 유도체 110을 수득한다.
반응식 21: 특정 퀴놀린 유도체의 일반적 합성
Figure pct00046
대상 발명이 예시적인 방식으로 기술되었고, 사용된 용어가 제한의 성질이 아니라 기술의 성질인 것으로 의도됨이 이해되어야 한다. 따라서, 조건, 예컨대 용매, 반응 온도, 부피, 반응 시간의 선택이 목적 화합물을 여전히 생산하면서 변할 수 있음이 당업자에게 인정될 것이다. 또한, 당업자는 하기 실시예에 제공된 많은 시약이 다른 적합한 시약으로 치환될 수 있음을 인정할 것이다(예컨대, 문헌[Smith & March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. (2001)] 참고). 비제한적으로, 본원에 제공된 화학 구조, 치환기, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 사용 방법과 관련된 것을 비롯한 이러한 변화 및 개질은 이의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 수행될 수 있다. 본원에 참조된 미국 특허 및 공개문헌은 참고로서 포함된다.
H. 실시예
실시예 1
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00047
2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린(67 mg, 0.30 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(130 mg, 0.30 mmol)(참고문헌: S. Abraham et al, WO 2011/022473 A1), 탄산 칼륨(90 mg, 0.65 mmol), 1,4-다이옥산(1.5 mL) 및 물(0.25 mL)의 교반된 혼합물을 10분 동안 아르곤의 스트림으로 플러싱하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(35 mg, 0.030 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 밀폐하였다. 혼합물을 90℃에서 45분 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(45 mg, 30%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (br s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 1.47 - 1.52 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 500 (M+H)+.
실시예 2
2-(4-(7-메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00048
실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(WO 2011/022473 A1(S. Abraham et al)에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하고 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 3-브로모-7-메톡시퀴놀린(참고문헌: M. Frotscher et al, J. Med. Chem. 2008, 51, 2158-69)을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(7-메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(7 mg, 14%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (br s, 1H), 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 1.46 - 1.54 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 468 (M+H)+.
실시예 3
2-(4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00049
실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 대신 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(참고문헌: S. Abraham et al, WO 2011/022473 A1)를 사용하고 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린을 대신 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(26 mg, 13%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br s, 1H), 11.41 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.46 - 1.53 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 428 (M+H)+.
실시예 4
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00050
단계 1: 압력관에서 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산(5.0 g, 21.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란)(6.54 g, 25.6 mmol) 및 아세트산 칼륨(8.4 g, 85.6 mmol)의 혼합물에 DMF(50 mL)를 첨가하였다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착체(880 mg, 1.08 mmol)를 첨가하면서 반응 혼합물을 아르곤으로 충분히 플러싱하였다. 이어서, 반응 혼합물을 캡핑하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 혼합물의 pH를, 3 N HCl을 사용하여 약 5로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-35% EtOAc로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산(5.7 g, 95%)을 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (br s, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.30 (s, 12H). LC-MS (ESI) m/z 279 (M-H)-.
단계 2: 무수 DMF(50 mL) 중의 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산(2.0 g, 7.14 mmol) 및 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민(2.74 g, 14.3 mmol)의 교반된 혼합물에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(3.54 g, 9.3 mmol) 및 DIEA(3.72 mL, 21.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 55℃에서 1시간 동안 가열한 후에, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배하고, 수층을 분리하고 EtOAc(1 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(1.2 g, 37%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 455 (M+H)+. 헥산중 20-40% EtOAc로 추가 용리하여 미반응한 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민(2.0 g)을 수득하였다.
단계 3: CH3CN 중의 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린(71 mg, 0.32 mmol) 및 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(130 mg, 0.29 mmol)의 교반된 혼합물에 2 M 수성 Na2CO3(0.43 mL, 0.86 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 다이클로로메탄 착체(23 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 플러싱한 후에, 반응 용기를 캡핑하고 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM 중 0-2% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 단리된 생성물을 Et2O로 마쇄하여 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(110 mg, 75%)를 옅은 분홍색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.95 - 8.24 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.00 (br s, 3H), 3.99 (br s, 3H), 3.88 (br s, 2H), 1.52 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.48 (br s, 2H). LC-MS (ESI) m/z 517 (M+H)+.
실시예 5
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00051
실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(참고문헌: Abraham, S. et al. WO 2011/22473 A1, 2011)를 사용하고 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 3-브로모-6,7-다이메톡시퀴놀린을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(65 mg, 47%)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 1.52 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.47 (br s, 2H). LC-MS (ESI) m/z 498 (M+H)+.
실시예 6
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00052
실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)아세트아미드(80 mg, 57%)를 황갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 447 (M+H)+.
실시예 7
2-(4-(3-아미노퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00053
단계 1: 실시예 8에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 2,3-다이클로로퀴녹살린을 사용하여 실시예 8의 단계 1에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(3-클로로퀴녹살린-2-일)페닐)아세트산(184 mg, 62%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 299 (M+H)+.
단계 2: 2-(4-(3-클로로퀴녹살린-2-일)페닐)아세트산(184 mg, 0.60 mmol) 및 NH4OH(2.0 mL, 과량)의 교반된 혼합물을 압력 용기에서 100℃에서 밤새 가열하였다. LC-MS 분석은 거의 완료된 반응을 보여주었다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 물에 취하고 3 N 수성 HCl을 사용하여 약 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 고체 침전물을 수집하고 건조하여 미가공 2-(4-(3-아미노퀴녹살린-2-일)페닐)아세트산(67 mg)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 280 (M+H)+.
단계 3: 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 2-(4-(3-아미노퀴녹살린-2-일)페닐)아세트산을 사용하여 실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(3-아미노퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(10 mg, 9.2%)를 황색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 - 7.41 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.56 (br s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.50 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (br s, 2H). LC-MS (ESI) m/z 454 (M+H)+.
실시예 8
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00054
단계 1: CH3CN(15 mL) 중의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산(500 mg, 1.91 mmol) 및 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린(429 mg, 1.91 mmol)의 교반된 혼합물에 2 M 수성 Na2CO3(3.3 mL, 6.68 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 다이클로로메탄 착체(78 mg, 0.095 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 플러싱한 후에, 반응 용기를 캡핑하고 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 3 N 수성 HCl로 약 pH 5까지 처리하였다. 갈색 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조하여 미가공 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)아세트산(650 mg)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 325 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)아세트산을 사용하고 실시예 4에 사용된 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 대신 5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-아민을 사용하여 실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(100 mg, 52%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 1.54 (s, 6H). LC-MS (ESI) m/z 501 (M+H)+.
실시예 9
2-(4-(5-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00055
단계 1: 건조 DCM(10 mL) 중의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산(886 mg, 3.38 mmol), 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민(500 mg, 2.6 mmol), HATU(1.98 g, 5.2 mmol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(1.41 g, 10.4 mmol)의 용액에 DIEA(1.0 g, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 페트로륨 에터 중 10% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 미가공 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 황색 고체(590 mg, 52%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.83 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.36 (m, 4H), 1.34 (s, 12H). LC-MS (ESI) m/z 437 (M+H)+.
단계 2: 7:1 CH3CN:H2O(6 mL) 중의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(310 mg, 0.71 mmol), 3-클로로-5-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진(119 mg, 0.71 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3(1.5 mL)의 용액에 N2하에 Pd(dppf)Cl2 다이클로로메탄 착체(58 mg, 0.071 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 마이크로파 조건하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취 역상 HPLC로 정제하여 2-(4-(5-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 황색 고체(40 mg, 13%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 1.43-1.51 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
실시예 10
2-(4-(티에노[3,2-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00056
단계 1: EtOH(13.2 mL) 중의 티오펜-3-아민 옥살레이트(1.0 g, 5.3 mmol) 및 2-브로모말론알데하이드(894 mg, 5.9 mmol)의 용액에 N2하에 진한 HCl(3.3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 8시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM 중 2% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모티에노[3,2-b]피리딘 및 3-브로모티에노[3,4-b]피리딘의 혼합물을 황색 고체(580 mg, 51%)로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 215 (M+H)+.
단계 2: 7:1 CH3CN:H2O(8 mL) 중의 6-브로모티에노[3,2-b]피리딘 및 3-브로모티에노[3,4-b]피리딘의 혼합물(200 mg, 0.93 mmol), 실시예 9의 단계 1의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(200 mg, 0.46 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3(2 mL)의 용액에 N2하에 Pd(dppf)Cl2 다이클로로메탄 착체(38 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 마이크로파 조건하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취 역상 HPLC로 정제하여 2-(4-(티에노[3,2-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 황색 고체(67 mg, 26%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.47 (d, J = 11.1 Hz, 4H). LC-MS (ESI) m/z 444 (M+H)+.
실시예 11
2-(4-(1,5-나프티리딘-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00057
실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(참고문헌: S. Abraham et al, WO 2011/022473 A1)를 사용하고 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 3-브로모-1,5-나프티리딘을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(1,5-나프티리딘-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(49 mg, 16%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br s, 1H), 9.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.48 - 1.54 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
실시예 12
2-(4-(1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00058
실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(참고문헌: S. Abraham et al, WO 2011/022473 A1)를 사용하고 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 3-브로모-1,6-나프티리딘을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(33 mg, 24%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 9.58 - 9.59 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 1.43 - 1.52 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
실시예 13
2-(4-(5,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00059
실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(참고문헌: S. Abraham et al, WO 2011/022473 A1)를 사용하고 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 실시예 36의 단계 1의 3-클로로-5,7-다이메톡시퀴놀린 및 3-브로모-5,7-다이메톡시퀴놀린의 혼합물을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(5,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(19 mg, 8%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 9.00 (m, 1H), 8.99 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 1.43 - 1.51 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 498 (M+H)+.
실시예 14
2-(4-(1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00060
단계 1: 0℃에서 DMF(4 mL) 중의 미네랄 오일 중 60% NaH(60 mg, 1.5 mmol)의 현탁액에 5-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진(200 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 25분 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각하였다. 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.212 mL, 1.2 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진 또는 6-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진을 단일 화합물(115 mg, 35%)로 수득하고, 이의 절대 구조는 결정되지 않았다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.09 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 329, 331 (M+H)+.
단계 2: CH3CN(1.2 mL) 중의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(102 mg, 0.23 mmol)(참고문헌: S. Abraham et al, WO 2011/022473 A1)의 교반된 용액에 본 실시예의 단계 1의 생성물(115 mg, 0.349 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3(0.25 mL, 0.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤의 스트림으로 20분 동안 실온에서 플러싱하였다. 이어서, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착체(18 mg, 0.023 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 밀폐된 용기에서 교반하였다. 혼합물을 DCM과 H2O 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 20% 내지 60% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)아세트아미드 또는 N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)페닐)아세트아미드를 단일 화합물(54 mg, 40%)로 수득하고, 이의 절대 구조는 결정되지 않았다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.50 - 1.54 (m, 2H), 1.44 - 1.49 (m, 2H), 0.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.08 (s, 9H) LC-MS (ESI) m/z 559 (M+H)+.
단계 3: DCM(2 mL) 중의 본 실시예의 단계 2의 생성물(54 mg, 0.097 mmol)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 페노메넥스 루나 C-18 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC를 통해 직접 정제하여 2-(4-(1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(0.92 mg, 2.2%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 1.50 - 1.54 (m, 2H), 1.45-1.48 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 429 (M+H)+.
실시예 15
2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00061
단계 1: 실온에서 DMF(3 mL) 중의 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(400 mg, 2.02 mmol)의 교반된 용액에 미네랄 오일 중 60% 수소화 나트륨(121 mg, 3.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. DMF(1 mL) 중의 (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실란(438 mg, 2.63 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가적 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산중 0-30% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 또는 5-브로모-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(440 mg, 66%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.12 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 328 및 330 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(참고문헌: S. Abraham et al, WO 2011/022473 A1)를 사용하고 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 본 실시예의 단계 1로부터 수득된 생성물을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 또는 N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(85 mg, 44%)인 단일 생성물을 무색 오일로 수득하였다. 미가공 생성물을 헥산 중 0-30% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. LC-MS (ESI) m/z 558 (M+H)+.
단계 3: 실온에서 본 실시예의 단계 2에서 수득된 생성물(85 mg, 0.153 mmol) 및 다이클로로메탄(2 mL)의 교반된 혼합물에 트라이플루오로아세트산(4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC로 직접 정제하여 2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(6 mg, 9%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (br s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.46 - 1.54 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 428 (M+H)+.
실시예 16
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00062
실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 실시예 8의 단계 1의 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)아세트산을 사용하고 실시예 4에 사용된 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 대신 2-(3-아미노이소옥사졸-5-일)-2-메틸프로판-1-올(참고문헌: Apuy, Julius, L. et al. WO 2010/54058 A1, 2010)을 사용하여 실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(15 mg, 8.4%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 10.7 Hz, 4H), 5.59 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.00 (br s, 3H), 3.99 (br s, 3H), 3.78 (s, 2H), 1.21 (s, 6H). LC-MS (ESI) m/z 463 (M+H)+.
실시예 17
2-(4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-b]인돌-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00063
단계 1: 2-하이드라진일피라진 (3.0 g, 27.3 mmol), 사이클로헥산온(2.67 g, 27.3 mmol) 및 EtOH의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 감압하에 농축하여 2-(2-사이클로헥실리덴하이드라진일)피라진(3.6 g, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04-8.05 (m, 1H), 7.84-7.85 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 6H).
단계 2: 4% 수성 H2SO4(20 mL) 중의 2-(2-사이클로헥실리덴하이드라진일)피라진(1.87 g, 9.83 mmol)의 용액을 160℃로 30분 동안 마이크로파 조건하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 약 pH 9로 조절하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 100:1 내지 50:1 DCM/MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-b]인돌을 황색 고체(300 mg, 18%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 2.94 (t, J = 6 .6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6 .0 Hz, 2H), 1.82-1.94 (m, 4H).
단계 3: DMF(5 mL) 중의 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-b]인돌(300 mg, 1.73 mmol)의 용액에 NBS(307 mg, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후에, 실리카겔의 패드를 통해 여과하여 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-b]인돌을 황색 고체(400 mg, 92%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.04 (t, J = 6 .3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6 .3 Hz, 2H), 1.83-1.96 (m, 4H).
단계 4: 7:1 CH3CN:H2O(4 mL) 중의 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-b]인돌(116 mg, 0.46 mmol), 실시예 9의 단계 1의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(200 mg, 0.46 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3(1 mL)의 용액에 N2하에 Pd(dppf)Cl2 다이클로로메탄 착체(28 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 30분 동안 마이크로파 조건하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취 역상 HPLC로 정제하여 2-(4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-b]인돌-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 백색 고체(8 mg, 4%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.03 (t, J = 6 .3 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6 .3 Hz, 2H), 1.87-1.99 (m, 4H), 1.43-1.54 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 482 (M+H)+.
실시예 18
2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00064
7:1 CH3CN:H2O(4 mL) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(59 mg, 0.30 mmol), 실시예 9의 단계 1의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(130 mg, 0.3 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3(1 mL)의 용액에 N2하에 Pd(dppf)Cl2 다이클로로메탄 착체(28 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 30분 동안 마이크로파 조건하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취 역상 HPLC로 정제하여 2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 백색 고체(41 mg, 32%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.47-6.49 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.46-1.49 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
실시예 19
2-(4-(티에노[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00065
단계 1: EtOH(30 mL) 중의 tert-부틸 티오펜-2-일카바메이트(3.0 g, 15 mmol) 및 2-브로모말론알데하이드(2.57 g, 17 mmol)의 용액에 N2하에 진한 HCl(7.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃로 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM 중 2% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모티에노[2,3-b]피리딘을 황색 고체(90 mg, 3%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z 215 (M+H)+.
단계 2: 7:1 CH3CN:H2O(4 mL) 중의 5-브로모티에노[2,3-b]피리딘(81 mg, 0.38 mmol), 실시예 9의 단계 1의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(150 mg, 0.34 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3(1 mL)의 용액에 N2하에 Pd(dppf)Cl2 다이클로로메탄 착체(28 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 30분 동안 마이크로파 조건하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취 역상 HPLC로 정제하여 2-(4-(티에노[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 황색 고체(44 mg, 26%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.46-1.49 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 444 (M+H)+.
실시예 20
2-(4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00066
단계 1: DMF(3 mL) 중의 6-브로모-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(269 mg, 1.275 mmol)의 교반된 용액에 미네랄 오일 중 60% NaH(61 mg, 1.53 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(1 mL) 중의 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(276 mg, 1.658 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 수층을 분리하고 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-30% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-2-메틸-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 또는 6-브로모-2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 단일 화합물(141 mg, 32%)로 수득하고, 이의 절대 구조는 결정되지 않았다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 0.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 342, 344 (M+H)+.
단계 2: 실시예 14에 사용된 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진 대신 본 실시예의 단계 1에서 수득된 생성물을 사용하여 실시예 14의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 단일 화합물(133 mg, 85%)(2-(4-(2-메틸-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 또는 2-(4-(2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드)을 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 572 (M+H)+.
단계 3: 실시예 14에 사용된 출발 물질 대신 본 실시예의 단계 2에서 수득된 생성물을 사용하여 실시예 14의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(33 mg, 33%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H) 11.40 (br s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.50 - 1.54 (m, 2H), 1.45 - 1.49 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
실시예 21
2-(4-(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00067
단계 1: 0℃에서 DMF(10 mL) 중의 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(400 mg, 2.02 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60% NaH(80.8 mg, 2.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(5 mL) 중의 MeI(287 mg, 2.02 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취 역상 HPLC로 정제하여 6-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 백색 고체(150 mg, 35%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.60 (m, 2H), 8.30-8.31 (m, 1H), 4.06 (s, 3H).
단계 2: 7:1 CH3CN:H2O(4 mL) 중의 6-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(54 mg, 0.255 mmol), 실시예 9의 단계 1의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(111 mg, 0.255 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3(1 mL)의 용액에 N2하에 Pd(dppf)Cl2 다이클로로메탄 착체(28 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 30분 동안 마이크로파 조건하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취 역상 HPLC로 정제하여 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 백색 고체(48 mg, 43%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 1.48-1.52 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
실시예 22
2-(4-(6-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00068
단계 1: 건조 EtOH(30 mL) 중의 4-메톡시벤젠-1,2-다이아민(3.58 g, 25.9 mmol)의 용액에 톨루엔 중 50% 에틸 2-옥소아세테이트(6.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOH로 세척하여 6-메톡시퀴녹살린-2-올 및 7-메톡시퀴녹살린-2-올의 혼합물을 갈색 고체(2.6 g, 57%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 3.78 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 177 (M+H)+.
단계 2: POCl3(30 mL) 중의 6-메톡시퀴녹살린-2-올 및 7-메톡시퀴녹살린-2-올(1.6 g, 9.1 mmol)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 얼음으로 켄칭하고 포화 수성 Na2CO3로 염기성화시키고 EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 페트로륨 에터 중 3% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 하기 생성물을 수득하였다:
백색 고체로서 순수한 2-클로로-6-메톡시퀴녹살린(150 mg), 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 195 (M+H)+.
백색 고체로서 순수한 2-클로로-7-메톡시퀴녹살린(100 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 195 (M+H)+.
백색 고체로서 2-클로로-6-메톡시 퀴녹살린 및 2-클로로-7-메톡시퀴녹살린의 혼합물(1.27 g, 85%).
단계 3: 7: 1 CH3CN/H2O(4 mL) 중의 2-클로로-6-메톡시퀴녹살린(81 mg, 0.42 mmol), 실시예 9의 단계 1의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(150 mg, 0.34 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3(1 mL)의 용액에 N2하에 Pd(dppf)Cl2 다이클로로메탄 착체(28 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 30분 동안 마이크로파 조건하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취 역상 HPLC로 정제하여 2-(4-(6-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 분홍색 고체(74 mg, 47%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 1.46-1.49 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 469 (M+H)+.
실시예 23
2-(4-(7-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00069
7:1 CH3CN/H2O(4 mL) 중의 실시예 22의 단계 2의 2-클로로-7-메톡시퀴녹살린(81 mg, 0.42 mmol), 실시예 9의 단계 1의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(150 mg, 0.34 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3(1 mL)의 용액에 N2하에 Pd(dppf)Cl2 다이클로로메탄 착체(28 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 30분 동안 마이크로파 조건하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취 역상 HPLC로 정제하여 2-(4-(7-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 백색 고체(112 mg, 71%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 1.48-1.52 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 469 (M+H)+.
실시예 24
2-(4-(6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00070
단계 1: 건조 DMF(150 mL) 중의 4-아미노-3-니트로페놀(10 g, 65 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(10.8 g, 78 mmol)의 용액에 K2CO3(2.69 g, 195 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 냉각된 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 페트로륨 에터 중 30% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-메톡시에톡시)-2-니트로아닐린을 황색 고체(12 g, 87%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.53-7.54 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.95 (br s, 2H), 4.06-4.09 (m, 2H), 3.71-3.74 (m, 2H), 3.43 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 213 (M+H)+.
단계 2: 10:1 MeOH/THF(100 mL) 중의 4-(2-메톡시에톡시)-2-니트로아닐린(8.0 g, 38 mmol)의 용액에 10% Pd/C(1.6 g)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 H2하에 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 미가공 4-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,2-다이아민(5.0 g, 73%)을 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.99-4.02 (m, 2H), 3.67-3.70 (m, 2H), 3.42 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 183 (M+H)+.
단계 3: 건조 EtOH(50 mL) 중의 4-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,2-다이아민(3.0 g, 16.5 mmol)의 용액에 실온에서 톨루엔 중 50% 에틸 2-옥소아세테이트(4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 EtOH로 세척하고 건조하여 6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-올을 황색 고체(1.7 g, 47%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 4.12-4.15 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.29 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 221 (M+H)+.
단계 4: POCl3(50 mL) 중의 6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-올(1.7 g, 7.7 mmol)의 용액을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 얼음으로 처리하고 포화 수성 Na2CO3로 염기성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 페트로륨 에터 중 10% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린을 황색 고체(1.5 g, 83%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.27-4.30 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 2H), 3.48 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 239 (M+H)+.
단계 5: 7:1 CH3CN/H2O(4 mL) 중의 2-클로로-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린(81 mg, 0.34 mmol), 실시예 9의 단계 1의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(150 mg, 0.34 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3(1 mL)의 용액에 N2하에 Pd(dppf)Cl2 다이클로로메탄 착체(28 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 30분 동안 마이크로파 조건하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취 역상 HPLC로 정제하여 2-(4-(6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 백색 고체(50 mg, 29%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 4.31-4.34 (m, 2H), 3.75-3.81 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 1.48-1.52 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 513 (M+H)+.
실시예 25
2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00071
CH3CN(3.4 mL) 중의 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드(130 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 5-브로모-7-아자인돌(66 mg, 0.34 mmol), 2 M 수성 Na2CO3(1 mL) 및 H2O(0.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤의 스트림으로 20분 동안 실온에서 플러싱하였다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착체(18 mg, 0.023 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 밀폐된 용기에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(33 mg, 26%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
실시예 26
2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00072
실시예 25에 사용된 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드 대신 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(참고문헌: Abraham, S. et al.; WO 2011/22473 A1, 2011)를 사용하여 실시예 25에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(24 mg, 16%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.54 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 429 (M+H)+.
실시예 27
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00073
단계 1: DMF(50 mL) 중의 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산(5 g, 21.4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란)(6.54 g, 25.75 mmol) 및 아세트산 칼륨(8.42 g, 85.9 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 실온에서 20분 동안 플러싱하였다. 이어서, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착체(876 mg, 1.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 밀폐된 용기에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고 2 N 수성 HCl을 사용하여 pH 4로 조절한 후에, EtOAc(2 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-30% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산(4.60 g, 77%)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (br s, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.29 (s, 12H); LC-MS (ESI) m/z 281 (M+H)+.
단계 2: 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산(500 mg, 1.79 mmol), 5-브로모-7-아자인돌(352 mg, 1.79 mmol), 2 M 수성 Na2CO3(5.37 mL, 10.74 mmol), CH3CN(17.2 mL) 및 H2O(2.8 mL)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 실온에서 20분 동안 플러싱하였다. 이어서, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착체(147 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 밀폐된 용기에서 교반하였다. 혼합물을 2 N 수성 HCl을 사용하여 약 pH 5로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압하에 건조하여 2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트산(411 mg, 85%)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.70 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z 271 (M+H)+.
단계 3: DMF(2 mL) 중의 2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트산(100 mg, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(211 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF(1 mL) 중의 3-아미노-5-tert-부틸이소옥사졸(52 mg, 0.37 mmol) 및 트라이에틸아민(0.129 mL, 0.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고 EtOAc(2 × 20 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN (0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(19 mg, 13%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.28 (s, 9H).
실시예 28
2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00074
실시예 27에 사용된 3-아미노-5-tert-부틸이소옥사졸 대신 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민(참고문헌: M. W. Rowbottom et al, J. Med. Chem. 2012, 55(3), 1082-1105)을 사용하여 실시예 27의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(10 mg, 4%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.51 - 1.55 (m, 2H), 1.45 - 1.50 (m, 2H).
실시예 29
2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00075
실시예 27에 사용된 3-아미노-5-tert-부틸이소옥사졸 대신 5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-아민(참고문헌: M. W. Rowbottom et al, J. Med. Chem. 2012, 55(3), 1082-1105)이 실시예 27의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(36 mg, 14%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (br s, 1H), 11.43 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 1.54 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 447 (M+H)+.
실시예 30
2-(2-플루오로-4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00076
실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(30 mg, 31%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br s, 1H), 11.44 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 1.46 - 1.54 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 446 (M+H)+.
실시예 31
2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00077
단계 1: 실시예 8에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용하여 실시예 8의 단계 1에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트산(150 mg, 28%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 254 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트산을 사용하고 실시예 4에 사용된 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 대신 5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-아민을 사용하고 실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(4 mg, 7.3%)를 황갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 8.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 376 (M+H)+.
실시예 32
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00078
단계 1: 실시예 8에 사용된 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산을 사용하고 실시예 8에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(참고문헌: Ahrendt, K. A. et al; WO 2009/111279 A1, 2009)을 사용하여 실시예 8의 단계 1에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트산을 짙은 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 402 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 2-(2-플루오로-4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트산을 사용하고 실시예 4에 사용된 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 대신 5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-아민을 사용하여 실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(100 mg, 51%)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 524 (M+H)+.
단계 3: N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(100 mg, 0.19 mmol)를 1:1 TFA/DCM(5 mL)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(22 mg, 29%)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (br s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.63 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.60 (m, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.28 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 394 (M+H)+.
실시예 33
2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00079
실시예 32의 단계 2에 사용된 5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-아민 대신 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민을 사용하여 실시예 32의 단계 2 내지 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(22 mg)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (br s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.51 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.50 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.46 (br s, 2H). LC-MS (ESI) m/z 446 (M+H)+.
실시예 34
2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 절차
Figure pct00080
실시예 32의 단계 2에 사용된 5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-아민 대신 5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-아민을 사용하여 실시예 32의 단계 2 내지 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(23 mg)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (br s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.53 (s, 6H). LC-MS (ESI) m/z 448 (M+H)+.
실시예 35
2-(4-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00081
단계 1: 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트(5 g, 19.96 mmol), 무수 하이드라진(7.68 g, 240 mmol) 및 에탄올(200 mL)의 교반된 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 다이에틸 에터 중 50% 에탄올로 세척하고 건조하여 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올(4.27 g, 100%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 214 및 216 (M+H)+.
단계 2: 실온에서 DMSO(50 mL) 중의 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올(1.63 g, 7.62 mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(3.57 g, 22.85 mmol)의 교반된 용액에 분말화된 수산화 나트륨(457 mg, 11.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500 mL)과 EtOAc(100 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 추가적 EtOAc(2 × 150 mL)로 재추출하고, 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 적색 고체를 수득하였다. 고체를 다이에틸 에터로 마쇄하여 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올(611 mg)을 갈색 고체로 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 334 및 336 (M+H)+.
단계 3: 실온에서 DMF(3 mL) 중의 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올(611 mg, 1.83 mmol)의 교반된 현탁액에 미네랄 오일 중 60% 수소화 나트륨(91 mg, 2.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 추가적 DMF(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 추가적 45분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(390 mg, 2.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 추가적 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-80% EtOAc로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(193 mg, 30%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 348 및 350 (M+H)+.
단계 4: CH3CN(3 mL) 중의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(참고문헌: S. Abraham et al, WO 2011/022473 A1)(162 mg, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 5-브로모-3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(193 mg, 0.56 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3(1 mL, 2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤의 스트림으로 20분 동안 실온에서 플러싱하였다. 이어서, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착체(30 mg, 0.037 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 밀폐된 용기에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-50% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(140 mg, 66%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.52 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 580 (M+H)+.
단계 5: 실시예 40에 사용된 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 대신 2-(4-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 40의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(47 mg, 42%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (br s, 1H), 11.40 (br s, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.53 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 460 (M+H)+.
실시예 36
2-(4-(5,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00082
단계 1: 3,5-다이메톡시아닐린(3 g, 19.61 mmol), 2-브로모말론알데하이드(3.38 g, 22.4 mmol), 진한 HCl(10 mL) 및 에탄올(40 mL)의 교반된 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 9로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(×3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-50% EtOAc로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-5,7-다이메톡시퀴놀린 및 3-브로모-5,7-다이메톡시퀴놀린의 1:1 혼합물(509 mg)을 고체로 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다. LC-MS (ESI) m/z 224 (M+H)+(클로라이드의 경우), 및 m/z 268 및 270 (M+H)+(브로마이드의 경우).
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 본 실시예의 단계 1로부터 수득된 생성물을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(5,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(13 mg, 8%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br s, 1H), 9.16 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 1.46 - 1.54 (m, 4H).
실시예 37
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-시아노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00083
단계 1: DMF(5 mL) 중의 5-브로모-3-요오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(참고문헌: Ahrendt, K. A. et al; WO 2009/111279 A1, 2009)(350 mg, 0.77 mmol), Zn(CN)2(45 mg, 0.38 mmol), dppf(43 mg, 0.078 mmol) 및 Pd2(dba)3(35 mg, 0.039 mmol)의 교반된 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 플러싱하였다. 반응 용기를 캡핑하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-30% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카보니트릴을 황색 고체(130 mg, 48%)로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 353 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카보니트릴을 사용하고 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-시아노-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(160 mg, 82%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 531 (M+H)+.
단계 3: 실시예 32에 사용된 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 대신 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-시아노-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 32의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-시아노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(32 mg, 26%)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 15.07 (br s, 1H), 11.24 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 401 (M+H)+.
실시예 38
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00084
단계 1: CH3CN(5 mL) 중의 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(300 mg, 1.51 mmol) 및 N-클로로석신이미드(223 mg, 1.67 mmol)의 교반된 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 1:3 물/포화 수성 NaHCO3(40 mL)로 켄칭하였다. 황색 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세척하고 기건하여 미가공 5-브로모-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(390 mg)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 232, 234 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 5-브로모-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용하고 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(13 mg, 8%)를 황갈색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.99 (br s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 410, 412 (M+H)+.
실시예 39
2-(4-(3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00085
단계 1: 실온에서 THF(4 mL) 중의 실시예 35의 단계 2의 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올(200 mg, 0.60 mmol), 트라이페닐포스핀(235 mg, 0.90 mmol) 및 에탄올(83 mg, 1.80 mmol)의 교반된 현탁액에 THF(4 mL) 중의 다이이소프로필 아조다이카복시레이트(182 mg, 0.90 mmol)의 용액을 30분 동안 적가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수층을 분리하고 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-40% EtOAc로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-에톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(106 mg, 49%)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 362 및 364 (M+H)+.
단계 2: 실시예 35에 사용된 5-브로모-3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 5-브로모-3-에톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용하여 실시예 35의 단계 4에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(3-에톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(68 mg, 42%)를 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 594 (M+H)+.
단계 3: 실시예 40에 사용된 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 대신 2-(4-(3-에톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 40의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(28 mg, 52%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (br s, 1H), 11.38 (br s, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 474 (M+H)+.
실시예 40
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00086
단계 1: 아르곤하에 0℃에서 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(200 mg, 0.94 mmol) 및 DMF(5 mL)의 교반된 혼합물에 미네랄 오일 중 60% NaH(45 mg, 1.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(154 μL, 1.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 이를 EtOAc(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-30% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 백색 고체(200 mg, 64%)로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 344 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용하고 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 미가공 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(160 mg)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 510 (M+H)+.
단계 3: 트라이플루오로아세트산(2 mL) 중의 미가공 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(160 mg)의 교반된 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 감압하에 농축하고, 아세토니트릴을 첨가하였다. 잔사를 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드를 황갈색 분말(80 mg, 2개의 단계에 걸쳐 79%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 390 (M+H)+.
실시예 41
2-(4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00087
단계 1: 실온에서 DMF(5 mL) 중의 6-브로모-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리딘(250 mg, 1.26 mmol)의 교반된 용액에 미네랄 오일 중 60% 수소화 나트륨(55 mg, 1.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실란(419 mg, 2.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수층을 분리하고 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘 및 6-브로모-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘의 1:1 혼합물(240 mg)을 오일로 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다. LC-MS (ESI) m/z 329 및 331 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 본 실시예의 단계 1로부터 수득된 생성물을 사용하고 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(참고문헌: S. Abraham et al, WO 2011/022473 A1)를 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)페닐)아세트아미드 및 N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)페닐)아세트아미드의 1:1 혼합물(71 mg, 40%)을 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 561 (M+H)+.
단계 3: N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)페닐)아세트아미드 및 N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)페닐)아세트아미드의 1:1 혼합물(71 mg, 0.127 mmol)에 트라이플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 2-(4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(12 mg, 22%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (br s, 1H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 1.53 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 431 (M+H)+.
실시예 42
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-3-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00088
단계 1: 실시예 27에 사용된 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 대신 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세트산을 사용하여 실시예 27의 단계 1에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산(200 mg, 33%)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.29 (s, 12H); LC-MS (ESI) m/z 281 (M+H)+.
단계 2: 실시예 27에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산을 사용하고 실시예 27에 사용된 5-브로모-7-아자인돌 대신 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린을 사용하여 실시예 27의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-3-플루오로페닐)아세트산(140 mg 57%)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 4.00 (s, 6H), 3.73 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z 343 (M+H)+.
단계 3: 실시예 27에 사용된 2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트산 대신 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-3-플루오로페닐)아세트산을 사용하고 실시예 27에 사용된 3-아미노-5-tert-부틸이소옥사졸 대신 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민(참고문헌: M. W. Rowbottom et al, J. Med. Chem. 2012, 55(3), 1082-1105)을 사용하여 실시예 27의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-3-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(6 mg, 3%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (br s, 1H), 9.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.84 (s, 2H), 1.51 - 1.55 (m, 2H), 1.45 - 1.50 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 517 (M+H)+.
실시예 43
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00089
실시예 27에 사용된 2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트산 대신 실시예 46의 단계 1의 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)아세트산을 사용하여 실시예 27의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드(9 mg, 7%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.08 - 8.12 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.47 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 465 (M+H)+.
실시예 44
2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00090
단계 1: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용하고 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 미가공 N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(300 mg)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 560 (M+H)+.
단계 2: 미가공 N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(300 mg)에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 MeOH(5 mL)에 취하고, 에틸렌다이아민(250 μL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(101 mg, 2개의 단계에 걸쳐 62%)를 황갈색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (br s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.54 (s, 6H). LC-MS (ESI) m/z 430 (M+H)+.
실시예 45
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N,N-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00091
단계 1: 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복시산을 사용하고 실시예 4에 사용된 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 대신 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 5-브로모-N,N-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아미드(300 mg, 90%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 269, 271 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 5-브로모-N,N-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아미드를 사용하고 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N,N-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아미드(9 mg, 8%)를 황갈색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.16 (br s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 447 (M+H)+.
실시예 46
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00092
단계 1: 실시예 4의 단계 1의 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산(200 mg, 0.714 mmol), 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린(241 mg, 1.07 mmol), 2 M 수성 탄산 나트륨(1.5 mL) 및 아세토니트릴(5 mL)의 교반된 혼합물을 아르곤의 스트림으로 10분 동안 플러싱하였다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐 (II) 다이클로로메탄 착체(58 mg, 0.071 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 밀폐된 용기에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 M 수성 HCl을 약 pH 5까지 첨가하고, 침전물을 여과를 통해 수집하여 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)아세트산(300 mg)을 자색 고체로 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다. LC-MS (ESI) m/z 343 (M+H)+.
단계 2: 실시예 27에 사용된 3-아미노-5-tert-부틸이소옥사졸 대신 5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-아민(참고문헌: M. W. Rowbottom et al, J. Med. Chem. 2012, 55(3), 1082-1105)을 사용하여 실시예 27의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(9 mg, 6%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 8.08 - 8.12 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.47 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 1.54 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 519 (M+H)+.
실시예 47
2-(4-(3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00093
단계 1: 실시예 39에 사용된 에탄올 대신 2-메톡시에탄올을 사용하여 실시예 39의 단계 1에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(98 mg, 28%)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.69 - 3.71 (m, 5 H), 3.30 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 392 및 394 (M+H)+.
단계 2: 실시예 35에 사용된 5-브로모-3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용하여 실시예 35의 단계 4에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(65 mg, 42%)를 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 624 (M+H)+.
단계 3: 실시예 40에 사용된 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 대신 2-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 40의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(1.5 mg, 3%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br s, 1H), 11.40 (br s, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.74 - 3.76 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 1.53 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 504 (M+H)+.
실시예 48
2-(4-(3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 포메이트 염의 제조
Figure pct00094
단계 1: 실시예 39에 사용된 에탄올 대신 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복시레이트를 사용하여 실시예 39의 단계 1에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 tert-부틸 4-((5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복시레이트(242 mg, 52%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.62 - 3.67 (m, 2H), 3.20 - 3.30 (m, 2H), 1.96 - 2.00 (m, 2H), 1.62 - 1.68 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 517 및 519 (M+H)+.
단계 2: 실시예 35에 사용된 5-브로모-3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 tert-부틸 4-((5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하여 실시예 35의 단계 4에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 tert-부틸 4-((1-(4-메톡시벤질)-5-(4-(2-옥소-2-((5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복시레이트(110 mg, 50%)를 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 749 (M+H)+.
단계 3: 실시예 40에 사용된 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 대신 tert-부틸 4-((1-(4-메톡시벤질)-5-(4-(2-옥소-2-((5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하여 실시예 40의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 포메이트 염(18 mg, 21%)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (br s, 1H), 11.42 (br s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.13 - 3.16 (m, 2H), 2.82 - 2.86 (m, 2H), 2.13 - 2.15 (m, 2H), 1.77 - 1.79 (m, 2H), 1.53 (s, 6H).
실시예 49
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N,N-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure pct00095
단계 1: 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복시산을 사용하고 실시예 4에 사용된 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 대신 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 5-브로모-N,N-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드(90 mg, 81%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 268, 270 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 5-브로모-N,N-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드를 사용하고 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N,N-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드(50 mg, 43%)를 황갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.26 (br s, 3H), 3.06 (br s, 3H), 1.27 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 446 (M+H)+.
실시예 50
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(2-(하이드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00096
단계 1: 0℃에서 THF(20 mL) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복시산(505 mg, 2.1 mmol)의 교반된 현탁액에 THF 중 1 M 보란(8.4 mL, 8.4 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 생성물을 0℃로 냉각하고 3 N HCl로 켄칭하였다. 실온에서 30분 후에, 혼합물을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 미가공 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올(500 mg)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 227, 229 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올을 사용하고 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(2-(하이드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(125 mg, 2개의 단계에 걸쳐 25%)를 황갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (br s, 1H), 11.21 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.62 (br s, 2H), 3.70 (br s, 2H), 1.27 (s, 9H).
실시예 51
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00097
단계 1: 실시예 4에 사용된 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 대신 5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-아민을 사용하여 실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드(730 mg, 51%)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 40에 사용된 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드 대신 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 40의 단계 2 내지 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(95 mg, 70%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 408 (M+H)+.
실시예 52
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(2-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00098
단계 1: 실온에서 1:1 CH3CN/DMF(5 mL) 중의 실시예 50의 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(2-(하이드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(125 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(144 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 수성 Na2S2O3와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 미가공 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(2-폼일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(약 125 mg)를 직접 후속 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
단계 2: NaOAc/MeOH 완충제를 메탄올로 희석된(1.0 L 까지) NaOAc.3H2O(21 g) 및 AcOH(48 mL)의 혼합물로부터 제조하였다. 상기 NaOAc/MeOH 완충제 중의 미가공 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(2-폼일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(125 mg)의 교반된 용액에 N,N-다이메틸아민 하이드로클로라이드(63 mg, 0.77 mmol) 및 NaCNBH3(100 mg, 과량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 거의 완료됨을 지시하였다. 미가공 혼합물을 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC로 직접 정제하여 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(2-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드를 연황색 분말(75 mg, 2개의 단계에 걸쳐 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (br s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.60 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.58 (br s, 6H), 1.27 (s, 9H).
실시예 53
2-(2-플루오로-4-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00099
단계 1: 실시예 35에 사용된 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(참고문헌: S. Abraham et al, WO 2011/022473 A1)를 사용하여 실시예 35의 단계 4에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(20 mg, 11%)를 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 596 (M+H)+.
단계 2: 실시예 40에 사용된 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 대신 2-(2-플루오로-4-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 40의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(2 mg, 13%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (br s, 1H), 11.42 (br s, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 1.46 - 1.54 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 476 (M+H)+.
실시예 54
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00100
단계 1: 실시예 35에 사용된 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드(참고문헌: S. Abraham et al, WO 2011/022473 A1)를 사용하고 실시예 35에 사용된 5-브로모-3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데하이드를 사용하여 실시예 35의 단계 4에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-폼일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(200 mg, 19%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br s, 1H), 11.23 (br s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
단계 2: 실온에서 MeOH(2 mL) 중의 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-폼일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(100 mg, 0.25 mmol) 및 EtOH 중 33% 메틸아민(1 mL, 10.6 mmol)의 교반된 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드라이드(107 mg, 1.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(100 mg, 2.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가적 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC를 통해 직접 정제하여 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(17 mg, 16%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (br s, 1H), 11.23 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.39 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
실시예 55
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00101
단계 1: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카브알데하이드(참고문헌: Hood, J. et al. WO 2011/84486 A1, 2011)를 사용하고 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-폼일-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(430 mg, 73%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 506 (M+H)+.
단계 2: MeOH(3 mL) 중의 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-폼일-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(60 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(15 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 대부분 완료됨을 지시하였다. 이어서, 다이옥산 중 4 N HCl(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 미가공 혼합물을 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC를 통해 직접 정제하여 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드를 회백색 분말(10 mg, 2개의 단계에 걸쳐 20% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.82 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.28 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 424 (M+H)+.
실시예 56
2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00102
단계 1: DCM(15 mL) 중의 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산(1.0 g, 4.3 mmol)의 교반된 현탁액에 SOCl2(0.34 mL, 4.7 mmol) 및 DMF(2 방울)를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 추가량의 SOCl2(0.34 mL, 4.7 mmol)를 첨가하고 환류에서의 가열을 1시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 미가공 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세틸 클로라이드를 갈색 오일로 수득하였다.
단계 2: THF(3 mL) 중의 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)이소옥사졸-3-아민(참고문헌: Abraham, S. et al. WO 2011/22473 A1, 2011)(170 mg, 0.83 mmol)의 교반된 용액에 THF(1 mL) 중의 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(228 mg, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후에, DMAP(101 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 55℃에서 30분 동안 가열하였다. 피리딘(268 uL, 3.32 mmol) 및 추가적 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(228 mg, 0.91 mmol)를 첨가하고, LC-MS 분석에 따라 아미노이소옥사졸의 대부분이 소비될 때까지 55℃에서의 가열을 계속하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 3 N HCl(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-25% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(330 mg, 95%)를 옅은 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 421, 423 (M+H)+.
단계 3: 실시예 4에 사용된 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 대신 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(참고문헌: WO 2009/16460 A2, 2009)을 사용하여 실시예 4의 단계 1에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 1-(4-메톡시벤질)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(300 mg, 52%)을 황갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 366 (M+H)+.
단계 4: 실시예 40에 사용된 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신본 실시예의 단계 2의 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 사용하고 실시예 40에 사용된 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드 대신 1-(4-메톡시벤질)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용하여 실시예 40의 단계 2 내지 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(22 mg, 13%)를 황갈색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (br s, 1H), 12.13 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.64 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.53 - 2.64 (m, 4H), 1.94 - 2.07 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z 460 (M+H)+.
실시예 57
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-((메틸아미노)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00103
단계 1: 실시예 52에 사용된 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(2-폼일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 대신 실시예 55의 단계 1의 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-폼일-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드를 사용하고 실시예 52에 사용된 N,N-다이메틸아민 하이드로클로라이드 대신 THF 중의 메틸아민을 사용하여 실시예 52의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 미가공 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-((메틸아미노)메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 521 (M+H)+.
단계 2: 미가공 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-((메틸아미노)메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 및 다이옥산 중 4 N HCl(3 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미가공 혼합물을 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC를 통해 직접 정제하여 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-((메틸아미노)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(10 mg, 9.6%)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.64 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
실시예 58
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00104
실시예 57에 사용된 THF 중의 메틸아민 대신 N,N-다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 57의 단계 1 내지 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드(18 mg, 17%)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 1H), 7.54 - 7.60 (m, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.78 - 3.81 (m, 2H), 3.28 - 3.31 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.28 (s, 9H).
실시예 59
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 포메이트 염의 제조
Figure pct00105
실시예 54에 사용된 EtOH 중 33% 메틸아민 대신 H2O 중 40% 다이메틸아민을 사용하여 실시예 54의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 포메이트 염(9 mg, 8%)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (br s, 1H), 11.22 (br s, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (br s, 2H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
실시예 60
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-(하이드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00106
실온에서 실시예 54의 단계 1의 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-폼일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(100 mg, 0.248 mmol) 및 메탄올(2 mL)의 교반된 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(47 mg, 1.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1:1 MeOH:DMSO로 희석하고 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC로 직접 정제하여 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-(하이드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(7 mg, 7%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 11.21 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
실시예 61
2-(4-(3-(다이메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00107
단계 1: 0℃에서 DMF(7 mL) 중의 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(700 mg, 3.29 mmol)의 교반된 용액에 미네랄 오일 중 60% 수소화 나트륨(154 mg, 3.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 4-(메톡시)벤질 클로라이드(511 μL, 3.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 추가적 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 여과를 통해 침전물을 수집하였다. 고체를 다이에틸 에터에 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(840 mg)을 황색 고체로 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다. LC-MS (ESI) m/z 333 및 335 (M+H)+.
단계 2: 실온에서 MeOH(4 mL) 및 THF(4 mL) 중의 혼합물 중의 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(400 mg, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(302 mg, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물의 pH를 아세트산의 첨가로 약 5로 조절하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 2 M 수성 Na2C3의 첨가로 약 10으로 조절하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-70% EtOAc로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-N,N-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(200 mg, 46%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.16 (m, 2H), 6.83 - 6.85 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (3, 6H); LC-MS (ESI) m/z 361 및 363 (M+H)+.
단계 3: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-N,N-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(3-(다이메틸아미노)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(200 mg, 45%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (br s, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.83 - 6.86 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.08 (s, 6H), 1.47 - 1.52 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 609 (M+H)+.
단계 4: 실시예 40에 사용된 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 대신 2-(4-(3-(다이메틸아미노)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 40의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(3-(다이메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(17 mg, 11%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (br s, 1H), 11.41 (br s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.07 (s, 6H), 1.48 - 1.54 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 489 (M+H)+.
실시예 62
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00108
단계 1: -78℃에서 아르곤하에 THF 중의 실시예 55의 단계 1의 미가공 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-폼일-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(160 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 에터 중 3 M MeMgCl(210 μL, 0.64 mmol)을 적가하였다. 추가의 1 당량의 MeMgCl/에터 용액(105 μL, 0.32 mmol)을 과정에 첨가하면서 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 실온으로 가온한 후에, 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 물(35 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-(1-하이드록시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드를 함유하는 잔사를 후속 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z 522 (M+H)+.
단계 2: 실시예 57에 사용된 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-((메틸아미노)메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 대신 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-(1-하이드록시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 57의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드(20 mg, 2개의 단계에 걸쳐 14%)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.05 - 5.18 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.38 (br s, 1H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
실시예 63
2-(2-플루오로-4-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00109
단계 1: 실시예 35에 사용된 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(참고문헌: S. Abraham et al, WO 2011/022473 A1)를 사용하여 실시예 35의 단계 4에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(140 mg, 45%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 11.0, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.20 - 7.22 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 - 6.88 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (br s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.54 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 598 (M+H)+.
단계 2: 실시예 40에 사용된 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 대신 2-(2-플루오로-4-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 40의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(28 mg, 24%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (br s, 1H), 11.42 (br s, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.54 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 478 (M+H)+.
실시예 64
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure pct00110
단계 1: 실시예 8에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복시산을 사용하고 실시예 8에 사용된 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 8의 단계 1에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 미가공 5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복시산(580 mg)을 황갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 419 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복시산을 사용하고 실시예 4에 사용된 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 대신 2-아미노에탄올을 사용하여 실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드(26 mg, 2개의 단계에 걸쳐 24%)를 황갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (br s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.66 (br s, 2H), 3.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 - 3.40 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 462 (M+H)+.
실시예 65
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure pct00111
단계 1: 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복시산을 사용하고 실시예 4에 사용된 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 대신 THF 중의 메틸아민을 사용하여 실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 5-브로모-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드(200 mg)를 황갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 254, 256 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하고 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 5-브로모-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드를 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드(35 mg)를 황갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br s, 1H), 11.22 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.11 (br s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 3.72 (br s, 2H), 2.83 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 432 (M+H)+.
실시예 66
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure pct00112
실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 실시예 64의 단계 1의 5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복시산을 사용하고 실시예 4에 사용된 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 대신 N1,N1-다이메틸에탄-1,2-다이아민을 사용하여 실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드(35 mg)를 황갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.58 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.70 (br s, 6H), 1.28 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 489 (M+H)+.
실시예 67
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure pct00113
실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 실시예 64의 단계 1의 5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복시산을 사용하고 실시예 4에 사용된 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 대신 N1,N1,N3-트라이메틸프로판-1,3-다이아민을 사용하여 실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드(45 mg)를 황갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.31 (br s, 8H), 3.03 (br s, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.28 - 2.45 (m, 2H), 1.81 - 1.94 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 517 (M+H)+.
실시예 68
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure pct00114
실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 실시예 64의 단계 1의 5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복시산을 사용하고 실시예 4에 사용된 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 대신 2-(메틸설폰일)에탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드(46 mg)를 황갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (br s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 4H), 3.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
실시예 69
5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure pct00115
실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 실시예 64의 단계 1의 5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복시산을 사용하고 실시예 4에 사용된 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 대신 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드(31 mg)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.98 - 4.10 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.49 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.07 - 3.19 (m, 2H), 2.72 - 2.86 (m, 4H), 2.47 - 2.49 (m, 3H), 2.09 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.68 - 1.83 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
실시예 70
2-(2-플루오로-4-(2-(하이드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00116
실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 실시예 50의 단계 1의 (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(2-(하이드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(46 mg)를 황갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.29 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.52 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.48 (br s, 2H). LC-MS (ESI) m/z 475 (M+H)+.
실시예 71
2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(3-(tert-부틸)이소옥사졸-5-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00117
실시예 25에 사용된 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드 대신 N-(3-(tert-부틸)이소옥사졸-5-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드(참고문헌: S. Abraham et al, WO 2011/022473 A1)를 사용하여 실시예 25에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(3-(tert-부틸)이소옥사졸-5-일)아세트아미드(4 mg, 3%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (br s, 1H), 11.71 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 72
2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-5-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00118
단계 1: 실온에서 3-옥소-3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)프로판니트릴(참고문헌: M. W. Rowbottom et al, J. Med. Chem. 2012, 55, 1082)(2.7 g, 15.24 mmol), 수산화 나트륨(670 mg, 16.75 mmol) 및 1:1 에탄올:물(30 mL)의 교반된 혼합물에 하이드록시아민 설페이트(2.75 g, 16.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-5-아민(706 mg, 24%)을 적색 오일로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.31 (s, 1H), 4.45 (br s, 2H), 1.30 - 1.40 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 193 (M+H)+.
단계 2: 실시예 27에 사용된 2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트산 대신 실시예 8의 단계 1의 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)아세트산을 사용하고 실시예 27에 사용된 3-아미노-5-tert-부틸이소옥사졸 대신 3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-5-아민을 사용하여 실시예 27의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-5-일)아세트아미드(86 mg, 72%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (br s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.30 - 1.46 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 499 (M+H)+.
실시예 73
N-(3-(tert-부틸)이소옥사졸-5-일)-2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00119
실시예 4에 사용된 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산 대신 실시예 8의 단계 1의 2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)아세트산을 사용하고 실시예 4에 사용된 5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 대신 3-(tert-부틸)이소옥사졸-5-아민을 사용하여 실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(3-(tert-부틸)이소옥사졸-5-일)-2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)아세트아미드(175 mg, 51%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 1.24 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 447 (M+H)+.
실시예 74
((2-(3-플루오로-4-(2-옥소-2-((5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)퀴녹살린-6,7-다이일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-다이일) 다이아세테이트의 제조
Figure pct00120
단계 1: 실온에서 DCM(20 mL) 중의 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린(1.58 g, 7.0 mmol)의 교반된 용액에 BBr3(DCM 중 1.0 M, 28.1 mL, 28.1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한 후에, 추가의 BBr3(DCM 중 1.0 M, 14.0 mL, 14.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고 실온에서 밤새 교반한 후에, 4시간 동안 환류하고 실온에서 3일 동안 교반하였다. 얼음 칩을 주의하여 반응 혼합물에 첨가하여 미반응된 BBr3를 켄칭하였다. 유기 휘발물을 감압하에 제거하여 현탁액을 수득하였다. 고체 잔사를 여과에 의해 수집하고 찬 물로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 미가공 2-브로모퀴녹살린-6,7-다이올(1.5 g)을 녹색빛 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 241, 243 (M+H)+.
단계 2: 실온에서 DMF(5 mL) 중의 2-브로모퀴녹살린-6,7-다이올(100 mg, 0.41 mmol) 및 K2CO3(285 mg, 2.1 mmol)의 교반된 용액에 2-브로모에틸 아세테이트(114 μL, 1.0 mmol) 및 KI(50 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. LC-MS는 대부분의 출발 물질이 소비됨을 보여주었다. 반응 혼합물을 냉각하고 물로 켄칭하고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하고 기건하여 ((2-브로모퀴녹살린-6,7-다이일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-다이일) 다이아세테이트(80mg, 47%)를 황갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 413, 415 (M+H)+.
단계 3: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 본 실시예의 단계 2의 ((2-브로모퀴녹살린-6,7-다이일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-다이일) 다이아세테이트를 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 ((2-(3-플루오로-4-(2-옥소-2-((5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)퀴녹살린-6,7-다이일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-다이일) 다이아세테이트(120 mg, 94%)를 황갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.02 - 8.17 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.45 (d, J = 3.8 Hz, 8H), 3.89 (s, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.40 - 1.58 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 661 (M+H)+.
실시예 75
2-(4-(6,7-비스(2-하이드록시에톡시)퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00121
실온에서 MeOH 및 THF(2:1, v/v, 5 mL) 중의 실시예 74의 ((2-(3-플루오로-4-(2-옥소-2-((5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)퀴녹살린-6,7-다이일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-다이일) 다이아세테이트(98 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 3 N NaOH(0.15 mL, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 물로 켄칭하고, 고체를 여과에 의해 수집하고 찬 물로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 2-(4-(6,7-비스(2-하이드록시에톡시)퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(70 mg, 82%)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.03 - 8.14 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.95 (br s, 2H), 4.18 - 4.32 (m, 4H), 3.85 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.41 - 1.56 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 577 (M+H)+.
실시예 76
2-(4-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-g]퀴녹살린-7-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00122
단계 1: 실시예 74에 사용된 2-브로모에틸 아세테이트 대신 1,2-다이브로모에탄을 사용하여 실시예 74의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 7-브로모-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-g]퀴녹살린(120 mg)을 황갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 267, 269 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 7-브로모-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-g]퀴녹살린을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-g]퀴녹살린-7-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(35 mg, 30%)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.02 - 8.15 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.45 (s, 4H), 3.88 (s, 2H), 1.40 - 1.56 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 515 (M+H)+.
실시예 77a
2-(2-플루오로-4-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 제조
Figure pct00123
단계 1: 실시예 78에 사용된 벤질 브로마이드 대신 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하여 실시예 78의 단계 1에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 4-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)-2-니트로아닐린(6.6 g)을 미가공 적색빛 오일로 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z 243 (M+H)+.
단계 2: 실온에서 톨루엔(50 mL) 중의 미가공 4-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)-2-니트로아닐린(6.6 g)의 교반된 용액에 에틸 글리옥실레이트(톨루엔 중 50%, 5.9 mL, 30.0 mmol)를 첨가하였다. 딘-스타크 트랩을 사용하여 생성된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하여 생성된 물을 제거하였다. 이어서, 과량의 Na2SO4 및 MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 추가적 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고 셀라이트(Celite) 플러그를 통해 여과하고 DCM(100 mL)으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 DCM 중 0-25% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분적으로 정제된 에틸 2-((4-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)-2-니트로페닐)이미노)아세테이트(5.4 g)를 주황색-적색 검으로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 327 (M+H)+.
단계 3: EtOH(50 mL) 중의 본 실시예의 단계 2의 에틸 2-((4-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)-2-니트로페닐)이미노)아세테이트(5.4 g)를 10% Pd/C(850 mg)로 처리하고 파르(Parr) 기구에서 50 psi의 수소하에 실온에서 3일 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 둥근바닥 플라스크에 옮기고, 10% Pd/C(500 mg)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 수소 벌룬하에 65℃에서 추가적 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 EtOAc(150 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2(1H)-온, 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2(1H)-온, 7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2(1H)-온 및 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2(1H)-온의 미가공 혼합물을 수득하였다. 혼합물의 총 중량은 대략 4.3 g이었다. LC-MS (ESI) m/z 253 및 251 (M+H)+.
단계 4: 실온에서 DCM(100 mL) 중의 본 실시예의 단계 3의 다이하이드로퀴녹살린 및 퀴녹살린의 미가공 혼합물(약 4.3 g)의 교반된 용액에 활성화된 MnO2(2.2 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 추가적 MnO2(1.0 g)를 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 DCM(150 mL)으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2(1H)-온 및 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2(1H)-온의 미가공 혼합물(2.3 g)을 수득하고, 이를 후속 단계에 사용하였다. 초음파 처리로 보조하면서 필터 케이크를 MeOH/DCM(1:1, v/v, 100 mL)으로 마쇄하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 DCM(100 mL)으로 세척하고, 여과액을 감압하에 농축하여 순수한 7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2(1H)-온의 샘플(0.72 g)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 251 (M+H)+.
단계 5: 실시예 78에 사용된 6-(벤질옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 및 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온의 혼합물 대신 본 실시예의 단계 4의 7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2(1H)-온 및 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2(1H)-온의 혼합물을 사용하여 실시예 78의 단계 4에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트 및 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트의 혼합물(1.2 g)을 옅은 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 383 (M+H)+.
단계 6: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 본 실시예의 단계 5의 7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트 및 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트의 혼합물을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 및 2-(2-플루오로-4-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 혼합물을 미가공 황갈색 고체로 수득하였다. 이어서, 생성물의 혼합물을 DCM 중 0-36% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 먼저 2-(2-플루오로-4-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(300 mg)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (br s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.03 - 8.15 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.73 - 3.81 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.42 - 1.58 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 561 (M+H)+.
실시예 77b
2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00124
실시예 77a의 단계 6에서 크로마토그래피 컬럼의 추가적 용리로 2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(200 mg)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.04 - 8.15 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.28 - 4.38 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.71 - 3.82 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.43 - 1.59 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 561 (M+H)+.
실시예 78
2-(2-플루오로-4-(6-하이드록시-7-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00125
단계 1: 실온에서 DMF(50 mL) 중의 5-아미노-2-메톡시-4-니트로페놀(참고문헌: WO 2004/14899 A1, 2004)(5.0 g, 27.2 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(14.2 g, 43.6 mmol) 및 KI(4.5 g, 27.2 mmol)를 첨가한 후에 벤질 브로마이드(3.4 mL, 28.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 이후에 LC-MS는 대부분의 출발 물질이 소비됨을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 얼음물로 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 찬 물로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-니트로아닐린(6.3 g, 85%)을 주황색-적색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 275 (M+H)+.
단계 2: 실온에서 DCM(50 mL) 중의 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-니트로아닐린(5.0 g, 18.2 mmol)의 교반된 용액에 AcOH(10.5 mL, 182 mmol) 및 에틸 글리옥실레이트(톨루엔 중 50%, 4.0 mL, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 갓 활성화된 아연(6.0 g, 91 mmol)을 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 이를 1 N HCl(75 mL)과 DCM(200 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고 DCM(100 mL)으로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Mg2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 6-(벤질옥시)-7-메톡시-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2(1H)-온, 7-(벤질옥시)-6-메톡시-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2(1H)-온, 6-(벤질옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 및 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온의 미가공 혼합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 283, 285 (M+H)+.
단계 3: DCM(50 mL) 중의 본 실시예의 단계 2의 다이하이드로퀴녹살린 및 퀴녹살린의 미가공 혼합물(약 5 g)의 교반된 용액에 활성화된 MnO2(6.9 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 이를 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 DCM(3x100 mL)으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 6-(벤질옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 및 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온의 미가공 혼합물(약 5 g)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 283 (M+H)+.
단계 4: 0℃에서 DCM(100 mL) 중의 본 실시예의 단계 3의 6-(벤질옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 및 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온의 미가공 혼합물(약 5 g)의 교반된 용액에 Et3N(5.5 mL, 39.5 mmol)을 첨가한 후에, Tf2O(4.8 mL, 28.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 이를 포화 수성 NH4Cl(100 mL)과 DCM(200 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 DCM(100 mL)으로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Mg2SO4로 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 헥산 중 0-15% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(벤질옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(670 mg)를 덜 극성인(보다 빠르게 용리하는) 생성물로 수득하고 및 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴녹살린-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(1.07 g)를 보다 극성인 생성물로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
단계 5: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 본 실시예의 단계 4의 6-(벤질옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트를 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 미가공 2-(4-(6-(벤질옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(1.05 g)를 황갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 593 (M+H)+.
단계 6: TFA(3 mL) 중의 미가공 2-(4-(6-(벤질옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(160 mg)의 교반된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각한 후에, 감압하에 농축하고, 잔사를 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC를 통해 정제하여 2-(2-플루오로-4-(6-하이드록시-7-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(10 mg)를 황색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.00 - 8.13 (m, 2H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 1.39 - 1.59 (m, 4H)LC-MS (ESI) m/z 503 (M+H)+.
실시예 79
2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00126
단계 1: 실시예 78에 사용된 벤질 브로마이드 대신 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 78의 단계 1에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 4-메톡시-5-(2-모폴리노에톡시)-2-니트로아닐린(6.0 g)를 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 298 (M+H)+.
단계 2: THF(25 mL) 중의 4-메톡시-5-(2-모폴리노에톡시)-2-니트로아닐린(7.1 g, 23.9 mmol)의 교반된 현탁액에 Boc2O(15.6 g, 71.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 압력 용기에서 3일 동안 가열하고 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 MeOH(50 mL)에 취하고, K2CO3(9.9 g, 71.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. LC-MS는 대부분의 생성물이 tert-부틸 (4-메톡시-5-(2-모폴리노에톡시)-2-니트로페닐)카바메이트임을 보여주었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하고 진공 오븐에서 건조하여 주황색 고체를 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z 398 (M+H)+.
단계 3: 벤질 브로마이드 대신 메틸 2-브로모아세테이트를 사용하고 실시예 78에 사용된 5-아미노-2-메톡시-4-니트로페놀 대신 본 실시예의 단계 2의 tert-부틸 (4-메톡시-5-(2-모폴리노에톡시)-2-니트로페닐)카바메이트를 사용하여 실시예 78의 단계 1에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 메틸 2-((tert-부톡시카본일)(4-메톡시-5-(2-모폴리노에톡시)-2-니트로페닐)아미노)아세테이트(8.3 g)를 옅은 갈색로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 470 (M+H)+.
단계 4: MeOH(30 mL) 중의 본 실시예의 단계 3의 메틸 2-((tert-부톡시카본일)(4-메톡시-5-(2-모폴리노에톡시)-2-니트로페닐)아미노)아세테이트(1.65 g, 3.5 mmol) 및 10% Pd/C(165 mg)의 혼합물을 수소-충전된 벌룬하에 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 MeOH(30 mL)로 세척하였다. 메틸 2-((2-아미노-4-메톡시-5-(2-모폴리노에톡시)페닐)(tert-부톡시카본일)아미노)아세테이트를 함유하는 여과액을 후속 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
단계 5: MeOH(50 mL) 중의 본 실시예의 단계 4의 메틸 2-((2-아미노-4-메톡시-5-(2-모폴리노에톡시)페닐)(tert-부톡시카본일)아미노)아세테이트(7.1 g)의 교반된 용액에 다이옥산 중 4 N HCl(25 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 개방된 공기하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 갈색 고체 잔사를 수득하고, 이는 대부분 7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2(1H)-온(3.0 g)이었다. LC-MS (ESI) m/z 306 (M+H)+.
단계 6: 실온에서 본 실시예의 단계 5의 미가공 7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2(1H)-온(3.0 g, 9.8 mmol) 및 POCl3(15 mL)의 교반된 혼합물에 DMF(3 방울)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비됨을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 얼음 칩 및 포화 수성 NaHCO3로 주의하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 초음파 처리로 보조하면서 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하였다. 황색 고체를 여과에 의해 수집하여 4-(2-((2-클로로-7-메톡시퀴녹살린-6-일)옥시)에틸)모폴린(1.6 g)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 324, 326 (M+H)+.
단계 7: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 본 실시예의 단계 6의 4-(2-((2-클로로-7-메톡시퀴녹살린-6-일)옥시)에틸)모폴린을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(57 mg)를 황갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.02 - 8.16 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.33 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (br s, 4H), 1.40 - 1.58 (m, 4H).
실시예 80
2-(2-플루오로-4-(7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00127
단계 1: 아르곤하에 DMSO(10 mL) 중의 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.21 g, 5.3 mmol)의 교반된 용액에 DMSO(5 mL) 중의 실시예 78의 단계 1의 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-니트로아닐린(1.33 g, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 메틸 2,2-다이메톡시아세테이트(0.65 mL, 5.3 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 물로 켄칭하고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 헥산 중 0-25% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 불순한 N-(5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-니트로페닐)-2,2-다이메톡시아세트아미드(1.05 g)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 377 (M+H)+.
단계 2: 실시예 78에 사용된 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-니트로아닐린 대신 본 실시예의 단계 1의 N-(5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-니트로페닐)-2,2-다이메톡시아세트아미드를 사용하고 에틸 글리옥실레이트를 첨가하지 않고 실시예 78의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 미가공 N-(2-아미노-5-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-2,2-다이메톡시아세트아미드(1.0 g)를 짙은 녹색빛 오일로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 347 (M+H)+.
단계 3: EtOH/H2O(4:1, v/v, 25 mL) 중의 본 실시예의 단계 2의 미가공 N-(2-아미노-5-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-2,2-다이메톡시아세트아미드(1.0 g)의 교반된 용액에 앰버리스트-15(1.0 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 30분 동안 교반한 후에, 이를 냉각하고 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 고온의 EtOH(2 x 50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 미가공 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온(약 1 g)을 수득하고, 이를 추가적 정제없이 직접 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z 283 (M+H)+.
단계 4: 실시예 78에 사용된 6-(벤질옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 및 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온의 혼합물 대신 본 실시예의 단계 3의 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온을 사용하여 실시예 78의 단계 4에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온(205 mg)을 옅은 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
단계 5: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 본 실시예의 단계 4의 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴녹살린-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트를 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(250 mg)를 미가공 황갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 593 (M+H)+.
단계 6: 실시예 78에 사용된 2-(4-(6-(벤질옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 본 실시예의 단계 5의 2-(4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 78의 단계 6에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-6-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(25 mg)를 황갈색 분말로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 503 (M+H)+.
단계 7: 실시예 74에 사용된 2-브로모퀴녹살린-6,7-다이올 대신 본 실시예의 단계 6의 2-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-6-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 74의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-((3-(3-플루오로-4-(2-옥소-2-((5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)-7-메톡시퀴녹살린-6-일)옥시)에틸 아세테이트(38 mg)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 589 (M+H)+.
단계 8: 실시예 75에 사용된 ((2-(3-플루오로-4-(2-옥소-2-((5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)퀴녹살린-6,7-다이일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-다이일) 다이아세테이트 대신 본 실시예의 단계 7의 2-((3-(3-플루오로-4-(2-옥소-2-((5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)-7-메톡시퀴녹살린-6-일)옥시)에틸 아세테이트를 사용하여 실시예 75에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.03 - 8.16 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.96 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.78 - 3.86 (m, 2H), 1.43 - 1.58 (m, 4H) LC-MS (ESI) m/z 547 (M+H)+.
실시예 81
2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00128
단계 1: 실시예 79에 사용된 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드 대신 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)다이메틸실란을 사용하여 실시예 79의 단계 1 내지 5에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 6-(2-하이드록시에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온(500 mg)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 237 (M+H)+.
단계 2: 실시예 78에 사용된 6-(벤질옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 및 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온의 혼합물 대신 본 실시예의 단계 1의 6-(2-하이드록시에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온을 사용하여 실시예 78의 단계 4에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 6-(2-하이드록시에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(193 mg)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 369 (M+H)+.
단계 3: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 본 실시예의 단계 2의 6-(2-하이드록시에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트를 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(6-(2-하이드록시에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(287 mg)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 547 (M+H)+.
단계 4: 실온에서 DCM(5 mL) 중의 본 실시예의 단계 3의 미가공 2-(2-플루오로-4-(6-(2-하이드록시에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(235 mg, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 TEA(180 μL, 1.3 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(67 μL, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 물로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 초음파 처리하였다. 황색 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 오븐에서 건조하여 2-((2-(3-플루오로-4-(2-옥소-2-((5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)-7-메톡시퀴녹살린-6-일)옥시)에틸 메탄설포네이트(260 mg)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 625 (M+H)+.
단계 5: 실시예 82에 사용된 2-(4-(6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 본 실시예의 단계 4의 2-((2-(3-플루오로-4-(2-옥소-2-((5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)-7-메톡시퀴녹살린-6-일)옥시)에틸 메탄설포네이트를 사용하여 실시예 82의 단계 4에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(35 mg)를 황갈색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.02 - 8.14 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.35 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.42 - 1.57 (m, 4H).
실시예 82
2-(4-(6-(2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00129
단계 1: 실시예 77a에 사용된 1-브로모-2-메톡시에탄 대신 (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실란을 사용하여 실시예 77a의 단계 1 내지 6에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(530 mg)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 633 (M+H)+.
단계 2: 실온에서 DCM/MeOH(2:1, v/v, 12 mL) 중의 본 실시예의 단계 1의 2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(530 mg, 0.84 mmol)의 교반된 용액에 1,4-다이옥산 중 4 N HCl(3 mL, 12 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 대부분의 출발 물질이 소비됨을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 진공 오븐에서 건조하여 미가공 2-(2-플루오로-4-(6-하이드록시-7-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 하이드로클로라이드(650 mg)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 503 (M+H)+.
단계 3: 실온에서 DMF(5 mL) 중의 미가공 2-(2-플루오로-4-(6-하이드록시-7-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 하이드로클로라이드(650 mg, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(577 mg, 7.2 mmol)를 첨가한 후에, 1-브로모-2-클로로에탄(694 μL, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 이를 물(50 mL)로 켄칭하였다. 황색 침전물을 여과를 통해 수집하고 찬 물로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 미가공 2-(4-(6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(450 mg)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 565, 567 (M+H)+.
단계 4: DMF(2 mL) 중의 본 실시예의 단계 3의 미가공 2-(4-(6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(105 mg)의 교반된 용액에 DIEA(200 μL), 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(200 μL) 및 KI(50 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1일 동안 가열하고, 100℃에서 추가적 1일 동안 가열한 후에, 이를 MeOH로 희석하고 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 2-(4-(6-(2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(47 mg)를 황갈색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.03 - 8.15 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.05 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.15 - 2.32 (m, 2H), 1.41 - 1.58 (m, 4H).
실시예 83
2-(4-(6-브로모-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00130
단계 1: 실시예 74에 사용된 2-브로모에틸 아세테이트 대신 메틸 2-브로모아세테이트를 사용하여 실시예 74의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 메틸 2-(N-(5-브로모-4-메톡시-2-니트로페닐)아세트아미도)아세테이트(5.5 g)를 옅은 녹색빛 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 361, 363 (M+H)+.
단계 2: MeOH(150 mL) 및 진한 황산(20 mL) 중의 본 실시예의 단계 1의 메틸 2-(N-(5-브로모-4-메톡시-2-니트로페닐)아세트아미도)아세테이트(5.5 g)의 교반된 혼합물을 환류하에 5일 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 얼음물로 켄칭하고, 적색 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 오븐에서 건조하여 메틸 2-((5-브로모-4-메톡시-2-니트로페닐)아미노)아세테이트(4.7 g)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 319, 321 (M+H)+.
단계 3: 실온에서 DCM(50 mL) 중의 본 실시예의 단계 2의 메틸 2-((5-브로모-4-메톡시-2-니트로페닐)아미노)아세테이트(4.7 g, 14.7 mmol)의 교반된 용액에 AcOH(8.4 mL, 147 mmol)를 첨가하였다. 갓 활성화된 아연(4.8 g, 73.4 mmol)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 이를 포화 수성 NH4Cl(75 mL)과 DCM(200 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 DCM(100 mL)으로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Mg2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 MeOH(50 mL)에 취하고, 1,4-다이옥산 중 4 N HCl(10 mL)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 미가공 6-브로모-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온(3.7 g)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 255, 257 (M+H)+.
단계 4: 실시예 79에 사용된 7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2(1H)-온 대신 본 실시예의 단계 3의 6-브로모-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온을 사용하여 실시예 79의 단계 6 내지 7에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(6-브로모-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(360 mg)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 - 8.20 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 1.44 - 1.56 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 565, 567 (M+H)+.
실시예 84
2-(4-(6-(2,3-다이하이드록시프로필)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00131
단계 1: 실시예 83의 2-(4-(6-브로모-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(100 mg, 0.18 mmol)에 CsF(81 mg, 0.53 mmol) 및 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란(36 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 교반하면서 THF(3 mL) 및 Pd(PPh3)4(20 mg, 0.018 mmol)를 첨가하는 동안, 생성된 혼합물을 Ar로 플러싱하였다. 생성된 혼합물을 캡핑하고 80℃에서 2시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)와 염수(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 미가공 2-(4-(6-알릴-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(95 mg)를 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z 527 (M+H)+.
단계 2: 실온에서 THF/t-BuOH/H2O(1:1:1, v/v/v, 6 mL) 중의 본 실시예의 단계 1의 미가공 2-(4-(6-알릴-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(95 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 OsO4(40 μL, t-BuOH 중 2.5 중량%) 및 N-메틸모폴린 N-옥사이드(25 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에, 이를 MeOH로 희석하고 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 2-(4-(6-(2,3-다이하이드록시프로필)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(23 mg, 2개의 단계에 걸쳐 23%)를 옅은 황갈색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.03 - 8.15 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 3.8, 10.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 6.3, 10.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 - 3.96 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.43 - 1.57 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 561 (M+H)+.
실시예 85
2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-((2-모폴리노에틸)아미노)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00132
단계 1: Cs2CO3(115 mg, 0.35 mmol)를 첨가하면서 1,4-다이옥산(2 mL) 중의 실시예 83의 2-(4-(6-브로모-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(100 mg, 0.18 mmol) 및 2-모폴리노에탄아민(35 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 플러싱한 후에, Pd2(dba)3(8 mg, 0.009 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(10 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 캡핑하고 100℃에서 4시간 동안 가열한 후에, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MeOH 및 DMSO로 희석하고, 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-((2-모폴리노에틸)아미노)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 황색 분말(5.0 mg, 5% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 - 8.09 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (br s, 2H), 3.61 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.52 - 3.57 (m, 1H), 3.35 - 3.39 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46 (br s, 4H), 1.37 - 1.44 (m, 2H), 1.28 (br s, 2H). LC-MS (ESI) m/z 615 (M+H)+.
실시예 86
2-(4-(7-에톡시-6-메톡시퀴놀린-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00133
단계 1: 5-아미노-2-메톡시페놀(3.0 g, 21.56 mmol), 2-브로모말론알데하이드(4.23 g, 28.03 mmol), 브롬화 수소산(5 mL, 물 중 48% 용액) 및 에탄올(40 mL)의 혼합물을 밀폐된 압력 용기에서 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 수성 1 M NaOH를 사용하여 약 pH 8로 염기성화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 분리된 수층을 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 100% 헥산 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-6-메톡시퀴놀린-7-올(225 mg, 4%)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.91 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 254 및 256 (M+H)+.
단계 2: 실온에서 3-브로모-6-메톡시퀴놀린-7-올(225 mg, 0.89 mmol) 및 무수 DMF(1 mL)의 교반된 혼합물에 탄산 세슘(578 mg, 1.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. DMF(0.5 mL) 중의 요오도에탄(208 mg, 1.34 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(3 mL) 및 물(15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 분리된 수상을 EtOAc(× 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 3-브로모-7-에톡시-6-메톡시퀴놀린(250 mg)을 황색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제하지 않았다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 282 및 284 (M+H)+.
단계 3: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 3-브로모-7-에톡시-6-메톡시퀴놀린을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(7-에톡시-6-메톡시퀴놀린-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(26 mg, 15%)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (br s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.38 - 7.39 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.21 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 1.42 - 1.53 (m, 7H); LC-MS (ESI) m/z 530 (M+H)+.
실시예 87
2-(2-플루오로-4-{6-[2-(3-플루오로-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴놀린-3-일}-페닐)-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-이소옥사졸-3-일]-아세트아미드의 제조
Figure pct00134
단계 1: 2-메톡시-4-니트로-페놀 (1.0 g, 6.0 mmol), (1,3)다이옥솔란-2-온(0.57 g, 6.5 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.21 g, 0.57 mmol)의 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, EtOAc를 첨가하고, 용액을 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 2-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-에탄올을 황색 고체(1.3 g, 100% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88(dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.27 (t, 1H).
단계 2: THF 중의 2-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-에탄올(1.3 g, 6.0 mmol) 및 피리딘(0.57 g, 7.2 mmol)의 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드(0.56 g, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하였다. 생성된 용액을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 2-(2-메톡시-4-니트로페녹시)에틸 아세테이트를 황색 고체(1.5 g, 100% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88(dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.10 (s, 1H).
단계 3: EtOAc(20 mL) 및 THF(20 mL) 중의 2-(2-메톡시-4-니트로페녹시)에틸 아세테이트(1.5 g)의 용액에 50% 습윤 Pd/C(0.3 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 50 psi의 H2하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 2-(4-아미노-2-메톡시페녹시)에틸 아세테이트를 적색 오일(1.3 g, 100% 수율)로 수득하였다.
단계 4: EtOH(12 mL) 중의 본 실시예의 단계 3의 2-(4-아미노-2-메톡시페녹시)에틸 아세테이트(450 mg, 2.0 mmol)의 혼합물에 2-브로모-말론알데하이드(363 mg, 2.4 mmol) 및 수성 40% HBr(1.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 포화 수성 NaHCO3로 약 pH 7로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-브로모-7-메톡시-퀴놀린-6-일옥시)-에탄올(85 mg, 14% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 2-(3-브로모-7-메톡시-퀴놀린-6-일옥시)-에탄올(1.0 g, 3.37 mmol), TEA(1.0 g, 10.1 mmol) 및 DCM(10 mL)의 혼합물에 0℃에서 교반하면서 DCM(2 mL) 중의 메탄설폰일 클로라이드(0.58 g, 5.05 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc(50 mL)를 첨가하고, 용액을 염수(3X)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 2-((3-브로모-7-메톡시퀴놀린-6-일)옥시)에틸 메탄설포네이트를 고체(0.9 g, 71% 수율)로 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 6: CH3CN(5 mL) 중의 2-((3-브로모-7-메톡시퀴놀린-6-일)옥시)에틸 메탄설포네이트(260 mg, 0.69 mmol)의 용액에 아르곤하에 2-[2-플루오로- 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-이소옥사졸-3-일]-아세트아미드(314 mg, 0.69 mmol), Pd(dppf)Cl2(51 mg, 0.069 mmol), Na2CO3(220 mg, 2.1 mmol) 및 물(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 아르곤하에 2시간 동안 가열하였다. EtOAc 및 Na2SO4를 냉각된 혼합물에 첨가한 후에, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 페트로륨 에터/EtOAc(v/v= 8/1 내지 0/1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((3-(3-플루오로-4-(2-옥소-2-((5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)-7-메톡시퀴놀린-6-일)옥시)에틸 메탄설포네이트를 고체(200 mg, 46% 수율)로 수득하였다.
단계 7: HCl/Et2O(2 mL) 중의 tert-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘카복시레이트(110 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 여과하고 농축하여 (3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로 수득하였다. 고체를 2-((3-(3-플루오로-4-(2-옥소-2-((5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)-7-메톡시퀴놀린-6-일)옥시)에틸 메탄설포네이트(210 mg, 0.34 mmol), K2CO3(138 mg, 1.0 mmol), KI(15 mg) 및 DMF(3 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC(214 nm, 유속 15 mL/분, 이동상: 0.1% NH4OH/H2O:ACN(구배 75:25 내지 5:95))로 정제한 후에, 분취 TLC로 정제하여 2-(2-플루오로-4-(6-(2-((3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 황색 고체(30 mg, 14% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H)， 9.04 (d, 1H), 8.47(d, 1H), 7.64(m, 2H), 7.52 (t, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.86(s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.84 (m, 3H), 2.20 (m,2H), 1.70(m, 1H), 1.54(s, 6H), 1.35 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z 649.
실시예 88
2-(2-플루오로-4-(7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00135
단계 1: 실시예 74에 사용된 2-브로모퀴녹살린-6,7-다이올 대신 2-메톡시-5-니트로페놀을 사용하여 실시예 74의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-메톡시-5-니트로페녹시)에틸 아세테이트를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 256 (M+H)+.
단계 2: 실시예 87에 사용된 2-(2-메톡시-4-니트로페녹시)에틸 아세테이트 대신 본 실시예의 단계 1의 2-(2-메톡시-5-니트로페녹시)에틸 아세테이트를 실시예 87의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 2-(5-아미노-2-메톡시페녹시)에틸 아세테이트를 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 226 (M+H)+.
단계 3: EtOH(7 mL) 중의 2-(5-아미노-2-메톡시페녹시)에틸 아세테이트(1.0 g, 4.4 mmol)의 교반된 용액에 2-브로모말론알데하이드(0.87 g, 5.8 mmol) 및 48% HBr(0.85 mL)를 첨가하였다. 생성된 짙은 갈색 혼합물을 140℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 동일한 과정을 2회 더 반복하고, 합한 반응 혼합물을 3 N NaOH로 약 pH 10까지 처리하였다. 생성된 혼합물을 DCM/MeOH(5:1)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0-95% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((3-브로모-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)에탄올(450 mg, 11% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 298, 300 (M+H)+.
단계 4: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 대신 2-((3-브로모-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)에탄올을 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(260 mg)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br s, 1H), 9.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.93 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 - 3.84 (m, 2H), 1.44 - 1.57 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z 546 (M+H)+.
실시예 89
2-(4-(6-(아제티딘-3-일옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00136
단계 1: 실시예 77a의 단계 1에 사용된 1-브로모-2-메톡시에탄 대신 tert-부틸 3-((메틸설폰일)옥시)아제티딘-1-카복시레이트를 사용하여 실시예 77a의 단계 1 내지 6에 기재된 바와 유사한 절차를 수행하였다. 순서의 마지막 단계로부터 미가공 tert-부틸 3-((2-(3-플루오로-4-(2-옥소-2-((5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)-7-메톡시퀴녹살린-6-일)옥시)아제티딘-1-카복시레이트(430 mg)를 옅은 황갈색 오일로 단리하고 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z 658 (M+H)+.
단계 2: 실온에서 DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 3-((2-(3-플루오로-4-(2-옥소-2-((5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)-7-메톡시퀴녹살린-6-일)옥시)아제티딘-1-카복시레이트(430 mg)의 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사의 분획을 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 2-(4-(6-(아제티딘-3-일옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(20 mg)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.06 - 8.16 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.98 - 4.06 (m, 3H), 3.78 (br s, 2H), 1.41 - 1.58 (m, 4H).
실시예 90
2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00137
단계 1: 0℃에서 pH 4의 MeOH 완충제(3 mL) 중의 실시예 89의 미가공 2-(4-(6-(아제티딘-3-일옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(150 mg)의 교반된 용액에 HCHO(물 중 37%, 100 μL)를 첨가한 후에, NaCNBH3(100 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 이를 물(5% CH3CN 및 0.05% HCOOH 함유) 및 CH3CN(0.05% HCOOH 함유)의 혼합물을 이동상으로서 사용하고 배리언 퍼수트 XRs 다이페닐 컬럼을 고정상으로서 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.04 - 8.17 (m, 3H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.01 - 5.10 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 - 3.98 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.25 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.43 - 1.56 (m, 4H).
실시예 91
2-(2-플루오로-4-(7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00138
단계 1: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 및 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 실시예 88의 2-((3-브로모-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)에탄올 및 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 각각 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(120 mg)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.93 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H). LC-MS (ESI) m/z 548 (M+H)+.
실시예 92
N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00139
단계 1: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 및 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 실시예 79의 단계 6의 4-(2-((2-클로로-7-메톡시퀴녹살린-6-일)옥시)에틸)모폴린 및 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드를 각각 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)아세트아미드(86 mg)를 황갈색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.05 - 8.15 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.32 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (br s, 4H), 1.28 (s, 9H).
실시예 93
2-(4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00140
단계 1: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 및 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 실시예 79의 단계 6의 4-(2-((2-클로로-7-메톡시퀴녹살린-6-일)옥시)에틸)모폴린 및 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드를 각각 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(22 mg)를 황색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.32 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 1.54 (s, 6H).
실시예 94
2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(1-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00141
단계 1: 0℃에서 1-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-아민(125 mg, 0.603 mmol), 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세트산(169 mg, 0.603 mmol), 피리딘(146 μL, 1.81 mmol) 및 에틸 아세테이트(1 mL)의 교반된 혼합물에 프로필포스폰산 무수물(EtOAc 중 50%, 718 μL, 1.21 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(1-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드를 백색 고체(154 mg, 54%)로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 470 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 및 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 실시예 79의 단계 6의 4-(2-((2-클로로-7-메톡시퀴녹살린-6-일)옥시)에틸)모폴린 및 본 실시예의 단계 1의 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(1-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드를 각각 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(1-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드(60 mg, 45%)를 크림색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.05 - 8.15 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (br s, 4H), 1.44 (s, 6H).
실시예 95
2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(3-(1-메틸사이클로프로필)이소옥사졸-5-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00142
단계 1: 실시예 94에 사용된 1-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-아민 대신 3-(1-메틸사이클로프로필)이소옥사졸-5-아민을 사용하여 실시예 94의 단계 1에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(3-(1-메틸사이클로프로필)이소옥사졸-5-일)아세트아미드를 백색 고체(650 mg, 90%)로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 401 (M+H)+.
단계 2: 실시예 4에 사용된 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴녹살린 및 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 대신 실시예 79의 단계 6의 4-(2-((2-클로로-7-메톡시퀴녹살린-6-일)옥시)에틸)모폴린 및 본 실시예의 단계 1의 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-N-(3-(1-메틸사이클로프로필)이소옥사졸-5-일)아세트아미드를 각각 사용하여 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(3-(1-메틸사이클로프로필)이소옥사졸-5-일)아세트아미드(83 mg, 45%)를 크림색 고체로 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.03 - 8.18 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.32 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.53 (br s, 4H), 1.36 (s, 3H), 0.88 - 0.96 (m, 2H), 0.77 - 0.84 (m, 2H).
실시예 96
2-(4-(6-(2-(3,3-다이메틸모폴리노)에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00143
단계 1: 실시예 81에 사용된 N-메틸피페라진 대신 3,3-다이메틸 모폴린을 사용하여 실시예 81의 단계 5에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 2-(4-(6-(2-(3,3-다이메틸모폴리노)에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드(30 mg, 45%)를 황갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.04 - 8.14 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.61 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 - 2.72 (m, 2H), 1.45 - 1.55 (m, 4H), 0.99 (s, 6H). LC-MS (ESI) m/z 644 (M+H)+.
하기 표 1의 화합물을 이전 실시예에 나타낸 바와 같은 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
실시예 250
선택된 키나제에 대한 화합물의 결합 상수( Kd ) 및 키나제의 패널에 대한 선택도 스코어를 결정하는 경쟁 결합 분석
본원에 사용된 경쟁 결합 분석을 문헌[Fabian et al., Nature Biotechnology 2005, 23, 329-336]에 기재된 바와 같이 개발하고 입증하고 수행하였다. 키나제를 T7 파지에 융합시켜 생성하거나(문헌[Fabian et al.] 또는 WO 04/015142 참조), 키나제를 HEK-293 세포에 발현시키고, 이어서 PCR 검출용 DNA에 태깅시켰다(WO 08/005310 참조). 결합 분석을 위해, 스트렙타비딘(streptavidin)-코팅된 자성 비드를 비오틴화된 친화성 리간드로 30분 동안 실온에서 처리하여 친화성 수지를 생성하였다. 리간드화된 비드를 과량의 비오틴으로 차단하고, 차단 완충제(시블록(피어스)(SeaBlock (Pierce)), 1% BSA, 0.05% 트윈(Tween) 20, 1 mM DTT)로 세척하여 비-결합 리간드를 제거하고, 비-특이적 결합을 감소시켰다. 결합 반응은 1× 결합 완충제(20%의 시블록, 0.17×PBS, 0.05% 트윈 20, 6 mM DTT) 중에 키나제, 리간드화된 친화성 비드 및 시험 화합물을 조합시켜 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO 중의 100×스톡으로 제조하고, 수성 환경에서 희석하였다. Kd를 11.3배 계대 희석을 사용하여 결정하였다. DMSO 또는 대조 화합물을 첨가하여 시험 화합물이 부족한 분석물을 조절하였다. 선택도 스코어의 결정을 위한 1차 스크린 분석은 최종 부피가 20 내지 40 μL인 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 수행하고, Kd 측정은 최종 부피가 135 μL인 폴리스티렌 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 분석 플레이트를 1시간 동안 실온에서 진탕시키면서 배양하여 결합 반응을 평형에 도달하게 하고, 친화성 비드를 세척 완충제(1×PBS, 0.05% 트윈 20)으로 광범위하게 세척하여 미결합된 단백질을 제거하였다. 그 후, 비드를 용리 완충제(1×PBS, 0.05% 트윈 20, 0.5 μM 비-비오틴화된 친화성 리간드)에 재현탁시키고, 실온에서 30분 동안 진탕시키면서 배양하였다. 용리액 중의 키나제 농도를 정량적 PCR로 측정하였다.
선택도 스코어(S35)는 키나제의 패널에 대한 화합물의 선택도의 정량적 척도이다. 35 미만의 대조군(DMSO) 퍼센트를 갖는 키나제의 개수를 시험된 개개의 키나제(돌연변이 변종 제외)의 총 개수로 나누어 화합물에 대한 S35를 계산하였다. 대조군의 퍼센트(POC)는, 대조군 화합물의 신호(POC = 0)에서 시험 화합물의 신호를 뺀 값을, DMSO의 신호(POC = 100)에서 대조군 화합물의 신호를 뺀 값으로 나누어 계산하였다. 본원에 개시된 화합물의 경우, S35 스코어는 395개의 키나제를 함유한 키나제 패널 내의 100 nM 농도의 화합물을 시험하여 얻었다. 대표적인 화학식 I의 화합물의 Kd 값은 하기 표 2에 제공된다.
실시예 251
FLT3-발현 Ba/F3 세포-기반 분석: 인간 FLT3 서열 FLT3-ITD, FLT3-ITD-F691L, FLT3-ITD-D835V 및 FLT3-D835V를 함유하는 유전자 구축물을 포유동물 발현에 대해 최적화된 코돈을 사용하여 인간 단백질 서열의 역전사에 의해 합성하였다. 내부 순차 중복(ITD)의 서열은 MV4-11 ITD 서열을 기반으로 하였다. 합성적 DNA 구축물을 pMSCV 푸로 레트로바이러스 벡터(클론테크(Clontech))에 클로닝하고 EcoPack2-293 패키징 세포주(클론테크)에 형질감염시켜 상이한 FLT3 구축물을 함유하는 레트로바이러스를 생성하였다. 바이러스를 IL-3-의존 쥐 대식 세포 세포주, Ba/F3에 형질도입하고 푸로마이신 저항성 및 IL-3 독립에 대해 선택하였다. 모든 세포주를 희석을 제한함으로써 클론닝하고, 클론을 모든 후속적 세포 분석에 대해 사용하였다. Ba/F3 세포에서 FLT3 돌연변이체의 과발현은 외인성 FLT3 단백질의 구축성 포스포릴화를 야기하고, 이는 IL-3 독립에 필요하다.
pFLT3 MSD 분석: FLT3 돌연변이체의 티로신 키나제 활성에 대한 본원에 제공된 화학식 I의 화합물의 효과를 pFLT3 MSD(메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery)) 전자화학발광 분석에 의해 결정하였다. 간략하게, 세포주는 밤새 0.5% FBS를 함유하는 매질에서 혈청 결핍되었다. 세포를 200,000 세포/웰로 저혈청 96-웰 둥근 바닥 플레이트에 플레이팅하고, 3-배 계대 희석의 시험 화합물을 2시간 동안 37℃에서 첨가하였다. 세포를 PBS로 세척하고 30 uL/웰의 세포 용해 완충제(셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology))로 용해시키고, 25 uL/웰을 항-FLT3 단일 클론성 항체(알앤디 시스템즈(R&D Systems) 카탈로그 번호 MAB8121)로 미리 코팅된 FLT3 MSD 포획 플레이트에 적용하였다. 450 rpm에서 진탕하면서 밤새 4℃에서 항온처리한 후에, 플레이트를 MSD 세척 완충제로 세척하고, 포획된 FLT3를 1시간 동안 실온에서 바이오틴일화된-항-포스포티로신 항체4G10(밀리포어(Millipore)) 및 SulfoTAG-스트렙타비딘(MSD)으로 검출하고, MSD SECTOR 이미저(Imager) 6000 상에 판독하였다. 화합물-처리된 세포에서 나머지 포스포-FLT3의 백분율을 DMSO-처리된 세포에 대해 정규화하고, IC50을 Igor Pro 소프트웨어를 사용하여 결정하였다. 모든 화합물을 이중으로 세포 및 MSD 플레이트에 대해 분석하였다.
CTB 생존능 분석: 세포주는 밤새 0.5% FBS를 함유하는 매질에서 혈청 결핍되고, 15,000 세포/웰로 96-웰 백색-벽 조직 배양 플레이트에서 플레이팅하고, 3-배 계대 희석의 화학식 I의 화합물을 72시간 동안 37℃에서 첨가하였다. 셀티터 블루(CellTiter Blue; CTB, 프로메가(Promega))를 첨가하고 추가적 3시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 형광을 560 nm 여기 및 590 nm 방출에서 판독하였다. CTB + 매질만을 갖는 웰을 배경 차감을 위해 사용하고, 화합물-처리된 세포의 형광을 DMSO-처리된 세포의 형광에 대해 정규화하였다. IC50을 Igor Pro 소프트웨어를 사용하여 결정하였다. 모든 화합물을 이중으로 세포 플레이트에서 분석하였다. 화학식 I의 화합물에 대한 IC50이 표 2에 제공된다.
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
실시예 252
nu / nu 마우스에서 FLT3 - ITD 및 FLT3 - ITD / D835 BaF3 세포주에 대한 화합물 A의 항종양 효과
대표적 화학식 I의 화합물을 암것 nu/nu 마우스(할런 래보래토리(Harlan Laboratories))에서 FLT3-ITD 및 FLT3-ITD/D835 BaF3 세포에 대한 이들의 항종양 효과에 대해 시험하였다. FLT3-ITD 및 FLT3-ITD/D835 이식 유전자를 함유하는 BaF3 세포(암비트 바이오사이언시즈(Ambit Biosciences))를 RPMI 배지에서 유지하고 5% 이산화탄소(CO2)를 갖는 37℃ 가습된 항온기에 100 U/mL 페니실린, 50 mg/mL 스트렙토마이신 및 10% 소태아 혈청(FBS)으로 보충하였다. 세포를 성장의 대수기 동안 수집하고 배지 및 FBS 미함유하여 세척하고 멸균 PBS에 재현탁하였다. 연구의 제1일에, 마우스를 시험 마우스 마다 5' 105 세포/200 uL로 옆측면의 꼬리 정맥에 정맥 접종시켜 BaF3 FLT3-ITD 또는 FLT3-ITD/D835 백혈병을 설정하고 처리군, 준거군 및 대조군으로 무작위화하였다. 세포 접종 5일 후, 화학식 I의 화합물 A, 비히클 대조군(1% 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)) 및 참조 화합물 AC220을 경구 섭식(p.o.)에 의해 14일 동안 1일 1회 처리군, 대조군 및 준거군에 각각 투여하였다. 화합물 A를 1% HPMC 중 1 mpk (mg/kg), 3 mpk 또는 10 mpk에서 투여하였다. 참조 화합물 AC220을 5% 하이드록시프로필베타사이클로덱스트린 중 30 mpk에서 투여하였다. 둘다의 세포주에서, 화합물 A는 미처리된 마우스와 비교하여 투여량-의존 방식으로 마우스의 생존을 연장하였다. 2개의 백혈병 세포주에서 화합물 A에 대해 수득한 종점까지의 생존 시간(TTE) 및 증가된 수명(% ILS)을 하기 표 3에 나타낸다:
BaF3 FLT3-ITD BaF3 FLT3-ITD/D835
TTE %ILS TTE %ILS
비히클 17.5 - 16 -
화합물 A(10 mpk) 37 111 23 44
AC220(30 mpk) 34 94 20 25
상기 기술된 실시양태는 단지 예시적인 것으로, 당분야 숙련자들은 더 이상의 통상적인 실험을 수행하지 않고도 다수의 균등한 특정 화합물, 물질 및 절차를 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 모든 이와 같은 균등물은 청구되는 본 발명의 범주 안에 있으며 첨부된 특허청구범위에 포함되는 것으로 간주된다.
본원에 개시된 내용의 변형은 당분야 숙련자들에게 명백할 것이므로, 청구 대상 발명은 단지 첨부된 특허청구범위에 의해서만 한정되는 것으로 의도된다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00182

    상기 식에서,
    고리 A는 아졸릴이고;
    J는 O 또는 S이고;
    Z는 N 또는 CR9이고;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 6-원 아릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 존재하는 경우 치환기는 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기이고,
    (i) 각각의 1, 2, 3 또는 4개의 Q 기는 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx', -RuORvOC(O)Rx', -RuORvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuORvN(Ry)(Rz), -RuORvN=N+=N, -RuORvN(Ry)C(O)Rx', -RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuORvN(Ry)C(O)ORx ", -RuORvN(Ry)S(O)tRx", -RuORvS(O)tRx", -RuORvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuORvC(O)Rx', -RuORvC(=NORx')Rx', -RuORvC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvORx', -RuN(Ry)RvOC(O)Rx', -RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx ", -RuN(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx", -RuN(Ry)RvS(O)tRx ", -RuN(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)RvC(O)Rx', -RuN(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz), -RuN(Ry)S(O)tRx ", -RuN(Ry)S(O)tRvORx', -RuN(Ry)C(O)Rx', -RuN(Ry)C(O)RvORx', -RuC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvORx', -RuC(O)N(Ry)RvOC(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx ", -RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tRx ", -RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)RvC(O)Rx', -RuC(O)N(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz), -RuC(O)ORx', -RuC(O)ORvORx', -RuC(O)Rx', -RuC(O)RvORx', -RuS(O)tRx", -RuS(O)tRvORx', -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 독립적으로 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 할로, 알킬, 할로알킬 및 -RuORx'으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나;
    (ii) 2개의 인접 Q 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx', -RuORvORx', -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx", 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
    각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R3는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
    (i) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이거나,
    (ii) R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R6는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -RuORx', -RuN(Ry)(Rz), -RuC(O)N(Ry)(Rz) 및 -RuS(O)tRx"으로부터 선택되고;
    각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx' 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx'의 및 -RuORvORx'의 Rx'은 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
    2개의 R7은 이들이 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 중수소, 할로, 알킬 및 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, -C(O)N(Ry)(Rz), -RuORx', -RuORvORx', -RuN(Ry)(Rz), -RuS(O)tRx", -N=N+=N, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
    각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌은 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
    각각의 Rv는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌은 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
    각각의 Rx'은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
    각각의 Rx "은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
    (i) 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬은 하나 이상의 중수소 원자로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
    (ii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하거나,
    (iii) Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    n은 0 내지 4의 정수이되;
    화합물은 고리 A가 피라졸릴이고, m이 1이고, Z가 CH인 경우, R7이 사이클로프로필이 아니도록 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A가 이소옥사졸릴인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    치환된 고리 A가
    Figure pct00183
    이고,
    각각의 R7이 독립적으로 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx', -RuORvORx' 및 -RuORvN(Ry)(Rz)로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -RuORx' 및 -RuORvORx'의 Rx'이 중수소, 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시 및 -RuN(Ry)(Rz)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 기로 임의적으로 치환되고;
    각각의 Ru가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 직접 결합이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
    각각의 Rv가 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이 임의적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되고;
    각각의 Rx'이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이되, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, -RuOP(O)(OH)2 및 -RuOS(O)2(OH)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
    (i) 각각의 Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬로부터 선택되되, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이 하나 이상의 중수소 원자로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
    (ii) Ry 및 Rz가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하거나,
    (iii) Ry 및 Rz가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 중수소 원자, 또는 할로, 시아노, 할로알킬, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 둘다 수소 또는 할로인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 둘다 수소인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 N인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 수소인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00184
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00185
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00186
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00187

    상기 식에서,
    B는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다.
  12. 제1항에 있어서,
    2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(7-메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(6,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(3-아미노퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(5-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(티에노[3,2-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(1,5-나프티리딘-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(5,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-b]인돌-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(티에노[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(6-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(7-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(5,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-시아노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-3-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N,N-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아미드;
    2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드 포메이트 염;
    2-(4-(3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N,N-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(2-(하이드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(2-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-((메틸아미노)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드 포메이트 염;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(4-(3-(하이드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(3-(다이메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
    5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
    5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
    5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
    5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
    5-(4-(2-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
    2-(2-플루오로-4-(2-(하이드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(3-(tert-부틸)이소옥사졸-5-일)아세트아미드;
    2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-5-일)아세트아미드;
    N-(3-(tert-부틸)이소옥사졸-5-일)-2-(4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)아세트아미드;
    ((2-(3-플루오로-4-(2-옥소-2-((5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아미노)에틸)페닐)퀴녹살린-6,7-다이일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-다이일) 다이아세테이트;
    2-(4-(6,7-비스(2-하이드록시에톡시)퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-g]퀴녹살린-7-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(6-하이드록시-7-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(6-(2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(6-브로모-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(6-(2,3-다이하이드록시프로필)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-((2-모폴리노에틸)아미노)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(7-에톡시-6-메톡시퀴놀린-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-{6-[2-(3-플루오로-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴놀린-3-일}-페닐)-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-이소옥사졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(6-(아제티딘-3-일옥시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(1-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-4-(7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일)페닐)-N-(3-(1-메틸사이클로프로필)이소옥사졸-5-일)아세트아미드;
    2-(4-(6-(2-(3,3-다이메틸모폴리노)에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-2-[4-[3-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[2-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로옥사졸로[3,4]피라졸로[1,3-b]피리딘-8-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-2-[4-[2-(4-메틸피페라진-1-카본일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]아세트아미드;
    5-[4-[2-[(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)아미노]-2-옥소-에틸]페닐]-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아미드;
    N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-2-[4-[3-(트라이아졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]페닐]아세트아미드;
    2-[4-[3-(2,2-다이플루오로에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-2-[4-[3-(트라이아졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]페닐]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[3-(2-플루오로에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시]-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    5-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복시산;
    5-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-N-(2-메틸설폰일에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
    N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-5-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
    N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-2-[4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]페닐]아세트아미드;
    2-[4-[2-[3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카본일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-카본일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    N-(아제티딘-3-일)-5-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
    5-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드;
    2-[2-플루오로-4-[3-[2-(트라이플루오로메톡시)에톡시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-(5,6,7-트라이메톡시-3-퀴놀릴)페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-2-[4-(5,6,7-트라이메톡시-3-퀴놀릴)페닐]아세트아미드;
    2-[4-[2-(다이메틸아미노카바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(6,7-다이에톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-([1,3]다이옥솔로[4,5-g]퀴녹살린-6-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[(2R)-2-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-g]퀴녹살린-7-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-g]퀴녹살린-7-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(3-아미노-6,7-다이메톡시-퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-(3,6,7-트라이메톡시퀴녹살린-2-일)페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[[3-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]에틸 아세테이트;
    2-[4-(6,7-다이메톡시-3-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(6,7-다이메톡시-3-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-7-메톡시-퀴녹살린-6-일]옥시에틸 아세테이트;
    2-[2-플루오로-4-[6-(2-하이드록시에톡시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    에틸 3-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-6,7-다이메톡시-퀴녹살린-2-카복시레이트;
    3-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-6,7-다이메톡시-퀴녹살린-2-카복시산;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    3-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-6,7-다이메톡시-퀴녹살린-2-카복스아미드;
    2-[2-[3-플루오로-4-[2-옥소-2-[[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아미노]에틸]페닐]-7-메톡시-퀴녹살린-6-일]옥시에틸 N,N-다이메틸카바메이트;
    2-[2-플루오로-4-[3-(하이드록시메틸)-6,7-다이메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(4-클로로-6,7-다이메톡시-3-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    N-(5-tert-부틸-2-메틸-피라졸-3-일)-2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]아세트아미드;
    N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)-2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]아세트아미드;
    2-[4-(4-아지도-6,7-다이메톡시-3-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-(1-에틸아제티딘-3-일)옥시-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(4-아미노-6,7-다이메톡시-3-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(옥세탄-3-일옥시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-(4,6,7-트라이메톡시-3-퀴놀릴)페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(3-클로로-6,7-다이메톡시-퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(옥세탄-3-일옥시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-(아제티딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-(1-에틸아제티딘-3-일)옥시-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(1-메틸아제티딘-3-일)옥시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(8-아미노-3-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(6,7-다이메톡시-3-하이드록시-퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    N-(3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]아세트아미드;
    2-[4-[6,7-비스[2-(다이메틸아미노)-2-옥소-에톡시]퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-(6-메톡시피리도[2,3-b]피라진-3-일)페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-(6-메톡시피리도[2,3-b]피라진-2-일)페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-(7-하이드록시-6-메톡시-퀴녹살린-2-일)페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[7-[2-(다이메틸아미노)에톡시]-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    N-(5-tert-부틸-2-메틸-피라졸-3-일)-2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]아세트아미드;
    N-(5-tert-부틸-2-메틸-피라졸-3-일)-2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]아세트아미드;
    2-[4-(6-벤질옥시-7-메톡시-퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-(6-하이드록시-7-메톡시-퀴녹살린-2-일)페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-(2-하이드록시에톡시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-(2-아지도에톡시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-(2-아미노에톡시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-(2-아세트아미도에톡시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(6,7-다이메톡시-3-메틸-퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[2-메틸-5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]피라졸-3-일]아세트아미드;
    N-[2-tert-부틸-5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]피라졸-3-일]-2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]아세트아미드;
    2-[4-[6-[2-(2,6-다이메틸모폴린-4-일)에톡시]-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-[2-[아세틸(메틸)아미노]에톡시]-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-(2-하이드록시에톡시)-7-메톡시-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-(2-하이드록시에톡시)-7-메톡시-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[3-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
    2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)피라졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-(시아노메톡시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-(7-하이드록시-6-메톡시-퀴녹살린-2-일)페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(1,2,4-트라이아졸-1-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-[2-(다이메틸아미노)-2-옥소-에톡시]-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-[2-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]에톡시]-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-(2-아미노에톡시)-7-메톡시-3-퀴놀릴]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-(2-아세트아미도에톡시)-7-메톡시-3-퀴놀릴]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2-플루오로-페닐]-N-(4,4-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-(3-하이드록시프로폭시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[7-[2-[아세틸(메틸)아미노]에톡시]-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-[2-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]에톡시]-6-메톡시-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-[2-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]에톡시]-6-메톡시-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-[2-(2-하이드록시에틸아미노)에톡시]-6-메톡시-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-(2-아미노에톡시)-7-메톡시-3-퀴놀릴]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-(2-아세트아미도에톡시)-7-메톡시-3-퀴놀릴]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-[2-(4-하이드록시-1-피페리딜)에톡시]-7-메톡시-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-[2-(4,4-다이플루오로-1-피페리딜)에톡시]-7-메톡시-3-퀴놀릴]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(1,2,4-트라이아졸-1-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(1,2,4-트라이아졸-4-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[7-(3-아세트아미도프로폭시)-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-2-[4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]아세트아미드;
    2-[4-[6-[2-(1,1-다이옥소-1,4-티아지난-4-일)에톡시]-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-3-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2,5-다이플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2,5-다이플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6,7-비스(2-아세트아미도에톡시)퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6,7-비스[2-[아세틸(메틸)아미노]에톡시]퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(3-메틸설폰일프로폭시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[7-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[2-메틸-5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]피라졸-3-일]아세트아미드;
    2-[5-(6,7-다이메톡시퀴녹살린-2-일)-3-플루오로-2-피리딜]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[3-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
    2-[4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)-3-퀴놀릴]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-(1,2-다이하이드록시-1-메틸-에틸)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
    2-[4-[7-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-(3-아세트아미도프로폭시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[4-[6-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]-2-플루오로-페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-6-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(1,4-옥사제판-4-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-(2-피페라진-1-일에톡시)퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-[(3S)-3-메틸모폴린-4-일]에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(9-옥사-3-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타n-8-일)에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드;
    2-[2-플루오로-4-[7-메톡시-6-[2-[(2S)-2-메틸모폴린-4-일]에톡시]퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드; 및
    2-[2-플루오로-4-[6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-7-메톡시-퀴녹살린-2-일]페닐]-N-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]이소옥사졸-3-일]아세트아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질병, 자가면역 질병 및 암으로부터 선택된 질병의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    암이 혈액암인, 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    혈액암이 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프아세포 백혈병(ALL) 또는 골수이형성 증후군(MDS)인, 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    질병이 FLT3, KIT, RET, CSF1R, PDGFRα 및 PDGFRβ로부터 선택된 하나 이상의 수용체에 의해 조절되는, 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    질병이 FLT3-ITD 돌연변이 및 FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이로부터 선택된 하나 이상의 FLT3 돌연변이에 의해 매개되는, 방법.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    질병이 하나 이상의 FLT3-ITD 돌연변이 및 하나 이상의 FLT3 티로신 키나제 도메인 돌연변이에 의해 매개되는, 방법.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    질병이 하나 이상의 FLT3-ITD 돌연변이, 및 E608, N676, F691, C828, D835, D839, N841, Y842 및 M855로부터 선택된 위치에서의 하나 이상의 FLT3 티로신 키나제 도메인 점 돌연변이에 의해 매개되는, 방법.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    질병이 FLT3 억제제에 저항하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    FLT3 억제제가 소라페닙, 수니티닙, 미도스타우린 또는 퀴자르티닙인, 방법.
  23. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    FLT3 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, FLT3, CSF1R, KIT, RET, PDGFRα 및/또는 PDGFRβ의 조절 방법.
  25. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 질병, 자가면역 질병 및 암으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    암이 혈액암인, 화합물.
  27. 염증성 질병, 자가면역 질병 및 암으로부터 선택된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 혈액암의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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