CN109824586A - 一种3-溴喹啉类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3‑溴喹啉类化合物的合成方法。本发明属于医药化学合成领域。本发明以1,1,3,3‑四甲氧基丙烷2为原料，与溴素反应得到中间体3，中间体3在碱作用下得到中间体4，中间体4与取代苯胺类化合物反应得到3‑溴喹啉类化合物1。其中R1、R2选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、酯基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基，二甲氨基、乙酰基、甲硫基中的任意一种。本发明反应步骤少、操作简单，原料便宜易得、收率高，易提纯，容易进行放大生产。
Description
技术领域：
本发明本发明涉及一种医药中间体的合成方法，具体而言，本发明涉及一种3-溴喹啉类化合物的合成方法。
技术背景
喹啉环是具有很强生物活性的一类杂环，特别是卤代喹啉类化合物具有广谱的生物活性。含有喹啉环的化合物被广泛用于疟疾、溃疡、癌症、HIV病毒和精神分裂等疾病的预防和治疗，含有喹啉环的化合物也具有抗真菌、抗结核、抗丝虫等。其中一些化合物已经商品化，例如奎宁和氯喹是人类较早用于预防和治疗疟疾的药物。许多小分子药物通过喹啉基修饰也可以提高生理活性，增强药效。在农药研究中，喹啉类化合物为农药化学的发展开拓了新的天地，为寻找高效低毒的新型农药提供了新的途径，近年来已有多个含有喹啉结构的化合物作为农药品种投放市场，例如苯氧喹啉(quioxyfen)是高效防治白粉病药剂；二氯喹啉酸是喹啉类除草剂，可很好的防除稻田稗草且对高龄稗草有效。而且各大农药公司仍不断对喹啉环结构进行修饰改造，以期开发出理想的新农药产品。鉴于喹啉是具有很强药物生理活性的环核，将其引入不同的药物分子将会改变或增强其活性，这为合成先导化合物、改造和修饰药物结构提供了可能。
3-溴喹啉类化合物作为含喹啉环化合物的代表引发科学工作者的极大兴趣，不断取代新的进展。含有3-取代喹啉类结构的新药分子NVP-BEZ235，化学名为2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]丙腈，结构式为：
NVP-BEZ235是诺华公司开发的一种作用于PI3K/mTOR信号传导通路的ATP竞争性抑制剂，通过结合于酶的ATP结合槽，阻断PI3K和mTOR激酶活性。NVP-BEZ235对p110α/γ/δ/β和mTOR(p70S6K)的IC50分别为4、5、7、75和6nmol/L，同时在细胞中抑制丝氨酸蛋白激酶ATR的IC50为21nmol/L。临床结果表明，NVP-BEZ235对实体瘤和血液系统肿瘤具有良好的抑制增殖作用，单一口服给药时能够阻断疾病的发展，与其他抗肿瘤药联合使用时能够增强疗效。
另外，在CN107129514中，3-溴喹啉类化合物作为中间体应用于红霉素A类抗生素衍生物的制备；在WO2013/14569中，3-溴喹啉类化合物作为中间体应用于QuinolinylGlucagon receptor modulators的合成；在WO2012/037108中，3-溴喹啉类化合物作为中间体应用于aminoquinoline类antiviral agents的合成；在WO2011/144444中，3-溴喹啉类化合物作为关键中间体应用于Fungicides的合成；在US2003/0119840中，3-溴喹啉类化合物作为母核进行4-heteroparyl-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane类化合物的合成。
3-溴喹啉类化合物的合成主要是通过以下方法：
1.通过喹啉溴代来得到3-溴喹啉类化合物：
但这一方法需要在高温下进行，并且会得到多个单取代，双取代，三取代，四取代的混合物，给分离带来困难。
2.通过3-氨基喹啉的重氮化反应：
这一方法的原料不易得，且用浓酸进行重氮化，废水多，污染大。
这些3-溴喹啉类化合物的合成报道，要么需要高温，产品复杂，分离困难；要么原料不易得，废水多，污染大，不能工业化生产。因此需要开发简单，易于工业化生产的方法。
发明内容
本发明公开了一种3-溴喹啉类化合物的合成方法，本发明以1,1,3,3-四甲氧基丙烷2为原料，与溴素反应得到中间体3，中间体3在碱作用下得到中间体4，中间体4与取代苯胺类化合物反应得到3-溴喹啉类化合物1，其合成路线为：
1.在一优选的实施方案中，在所述步骤(1)中，所用的溶剂选自水；所用的反应温度是室温；所用的酸选自盐酸。
2.在一优选的实施方案中，在所述步骤(2)中，所用的溶剂选自水；所用的反应温度是4℃；碱选用的是氢氧化钠。
3.在一优选的实施方案中，在所述步骤(3)中，所用的溶剂选自乙醇；所用的反应温度是回流温度；酸选用的是醋酸和氢溴酸的混合液。
4.本发明的要点在于：提供一种全新的3-溴喹啉类化合物的合成方法。
5.本发明的优势是：本发明反应步骤少、操作简单，原料便宜易得、收率高，易提纯，容易进行放大生产。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，本领域的技术人员应理解，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
具体实施例方案
实施例1：3-溴喹啉的合成
1.中间体3的合成
将100g化合物1加入到96ml的水中，0度下，慢慢滴加入5.4ml的盐酸和105.6g的液溴，室温下搅拌过夜，45度下旋掉水，过滤，固体用PE:EA洗若干次，晾干，得到50g中间体3。
2.中间体4的合成
将16.8g NaOH加入到400ml的水中，再慢慢加入60g中间体3，减压下旋掉水，直到有固体析出，再加入1L冷的丙酮，4度下搅拌过夜，过滤，固体用500ml冷的丙酮洗2次，用油泵将固体拉干，得到68g中间体4。
3. 3-溴喹啉1的合成
将100g中间体3和53.8g邻氨基苯加入到500ml的乙醇中，再慢慢滴加入150ml30％的氢溴酸醋酸，加热回流，冷却，过滤，固体用乙醇和的乙醚各洗3次，晾干，得到98.6g化合物，收率82.2％。
本发明不限于上述实例。以上所述仅为本发明的实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.3-溴喹啉类化合物的合成方法，以本发明以1,1,3,3-四甲氧基丙烷2为原料，与溴素反应得到中间体3，中间体3在碱作用下得到中间体4，中间体4与取代苯胺类化合物反应得到3-溴喹啉类化合物1，其合成路线为：
2.根据权利要求1所述的3-溴喹啉类化合物的结构，其中R1、R2选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、酯基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基，二甲氨基、乙酰基、甲硫基中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的3-溴喹啉类化合物的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
(1)以1,1,3,3-四甲氧基丙烷2为原料，与溴素反应得到中间体3；
(2)中间体3在碱作用下得到中间体4。
(3)中间体4与取代苯胺类化合物反应得到3-溴喹啉类化合物1。
4.根据权利要求2所述的3-溴喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：在所述步骤(1)中所用的溶剂选自水，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所用的酸醋酸，盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，对甲苯磺酸中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求2所述的3-溴喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：在所述步骤(2)中，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所用的溶剂选自水，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度。
6.根据权利要求2所述的3-溴喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：在所述步骤(3)中，所用的酸选自醋酸，氢溴酸，盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，对甲苯磺酸中的一种或几种的混合物；所用的溶剂选自水，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度。
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