CN103864793A - 取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，化合物具有如通式I的结构。本发明的化合物对于HDAC有较强的抑制活性，可预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病，本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

Description

取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备、药物组合物与医药用途，属于医药技术领域。 
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)是维持染色体的基本组成单位核小体中组蛋白乙酰化平衡的关键酶类之一。其催化组蛋白的去乙酰化作用，与基因转录抑制密切相关，涉及到促基因沉默的诸多过程，是抗肿瘤药物设计中的热门靶标。 
组蛋白是真核生物染色体的重要构成成分。由组蛋白修饰所引起的染色体局部构象的改变，在真核生物基因表达调控中发挥着重要作用，其中，组蛋白的乙酰化修饰是目前研究最为深刻的。组蛋白的乙酰化状态由两种酶来决定，组蛋白乙酰化转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs），这两种酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。然而，如果HDAC的活性明显增加，使得原有的基因表达平衡状态被打破，导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞恶变。 
实验证明，HDAC抑制剂会使肿瘤细胞染色质组蛋白乙酰化水平提高，逆转特定抑癌基因（例p21）沉默表达，相应地导致细胞的生长抑制、末端分化或癌细胞的凋亡。因此，HDAC抑制剂成为癌症治疗的一个新型有效方法。然而临床研究发现已上市的HDAC抑制剂仍有很多不足，特别是在正常剂量下对实体瘤无效且存在心脏毒性，从而导致该类药物的临床应用受到很大限制。因此，发展新型有效的HDAC抑制剂是抗肿瘤药物研究中具有挑战性和研究价值的课题。 
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明还提供该化合物的制备方法。 
本发明进一步还提供该化合物的药物组合物及医药用途。 
本发明的技术方案如下： 
一、取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 
一种取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐， 
Figure BDA0000476069790000011
通式I中，R1是氢或―A―R3； 
其中，A是CH2、NH、O、S原子，优选为NH；R3是氢或任选取代的芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基；R3优选为任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，保持稳定的芳环； 
基团或者取代基选自羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产生稳定的化合物。 
通式I中，R2是―B―R4或
Figure BDA0000476069790000021
其中，B代表CH2、O、S原子； 
R4和R5可以相同或不同，代表氢、C1-C12烷基、环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C12烷基、环烷基，没有取代或被一个或多个如下基团取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，芳基，杂芳基； 
其中，R4和R5不同时代表氢或Ar，Ar代表没有取代或被一个或多个如下基团取代的芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，芳基，杂芳基； 
R4和R5可以一起形成5–或6–元环，选择的被羟基、卤素、硝基、氰基取代和/或选择的插入O、―N―R4、S或插入SO或SO2基团； 
R4和R5优选为C1-C6烷基，C3-C8环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基，或被一个或两个如下基团取代或没有取代的优选的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基； 
上述优选的芳基、杂芳基为C5-C15芳基，任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，由此保持稳定的芳环； 
上述优选的芳基烷基和杂芳基烷基为C1-C3亚烷基连接的芳基和杂芳基； 
优选的R4和R5可以一起形成5–或6–元环，选择的被羟基、卤素、硝基、氰基取代和/或选择的插入O、―N―R4、S或插入SO或SO2基团； 
通式I中，X是―(CH2)1-10―，其中Ar是没有取代或被一个或多个如下基团取代的芳基、杂芳基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-C3烷基，芳基C2-C3烯基，杂芳基C1-C3烷基，杂芳基C2-C3烯基； 
Ar优选为任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，保持稳定的芳环；基团或取代基为羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，C6-C10芳基C1-C3亚烷基，杂芳基C1-C3亚烷基。 
根据本发明优选的，通式I中， 
R1是―H或―NH―R3；R3是氢和含有1个取代基或没有取代的苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基；取代基是羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基，卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基； 
R2是被1-2个羟基、卤素、硝基、氰基取代基取代或没有取代的吗啉基团、哌嗪基团连接的芳香基团Ar，―NH―R4；Ar是含有1个取代基或没有取代基的苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基；R4是1-2个羟基、卤素、硝基、氰基取代基取代或没有取代的C1-C6烷基，以及C1-C3亚烷基连接的上述芳香基团Ar；取代基是羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基，卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基； 
X是―(CH2)4-8―，其中Ar是含有1个取代基或没有取代基的苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基；取代基是羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基，卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基。 
根据本发明，进一步优选的，上述通式I化合物是下列之一： 
2-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基乙酰胺（5A1）， 
3-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺（5A2）， 
4-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺（5A3）， 
6-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5A4）， 
3-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺（5B1）， 
4-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺（5B2）， 
6-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5B3）， 
4-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基苯乙酰胺（5B4）， 
3-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺（5C1）， 
4-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺（5C2）， 
6-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5C3）， 
4-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9基)乙酰氨基]-N-羟基苯乙酰胺（5C4）， 
2-[2-(6-氨甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基乙酰胺（5D1）， 
3-[2-(6-氨甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺（5D2）， 
4-[2-(6-氨甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺（5D3）， 
3-[2-(2-苯胺-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺（5E1）， 
4-[2-(2-苯胺-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺（5E2）， 
6-[2-(2-苯胺-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5E3）， 
5-[2-(6-苯胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基戊酰胺（5F1）， 
6-[2-(6-苯胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5F2）， 
7-[2-(6-苯胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基庚酰胺（5F3）， 
5-[2-(2,6-二苯胺基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基戊酰胺（5G1）， 
6-[2-(2,6-二苯胺基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5G2）， 
7-[2-(2,6-二苯胺基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基庚酰胺（5G3）。 
以上优选化合物，后面的括号内的编号是对应于下面反应路线及表1中的化合物结构的编号。 
发明详述 
本文中所用的术语和定义含义如下： 
“芳基”是指是指含有环系统的芳烃，如苯基或萘基，其可选地与环烷基稠合，所述环烷基优选地具有5-7个环原子，更优选具有5-6个环原子。优选的芳基含有5-15个碳原子。 
“杂芳基”是芳族杂环，可以是单环或双环基团。它们含有一个或多个，优选1-4个、更优选1-3个、甚至更优选1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S和N。杂芳基包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和三环氮的N氧化物。碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，由此保持稳定的芳环。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、 中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。 
“芳基烷基”是指C1-C6亚烷基连接的芳基。 
“杂芳基烷基”是指C1-C6亚烷基连接的杂芳基。 
“芳基烯基”是指C2-C6烯基连接的芳基。 
“杂芳基烯基”是指C2-C6烯基连接的杂芳基。 
“烷基(Alkyl)”，单独地或联合地，是指衍生于烷烃的基团，含有1至20个碳原子，优选地含有1至12个碳原子(如果没有特别指明)。其为直链烷基或支链烷基，并且包括含有环烷基部分或者被环烷基部分中断的直链烷基或支链烷基。直链烷基或支链烷基在任何可及部位(available point)连接以产生稳定的化合物。其示例包括但不限于，4-(异丙基)-环己基乙基或2-甲基-环丙基戊基。在许多实施方案中，烷基是含有1至15个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至2个碳原子的直链烷基或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和类似烷基。 
“亚烷基”是二价的烷烃衍生的碳原子基团，是直链或支链的，在其中，从相同的碳原子或不同的碳原子移去两个氢原子。亚烷基的例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH(CH3)-。 
“烯基(Alkenyl)”，单独或联合地，文中所指为直链烃或支链烃，其含有2-6个，优选,为2-4个碳原子，并且含有1-2个，优选为一个碳碳双键。烯基的例子包括但不仅限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。 
“环烷基”是取代或未取代的，饱和或不饱和的环状基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系。每个环中的环原子数是3-8个、更优选3-6个，如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和类似基团。 
“烷氧基”表示基团–O–烷基。 
“卤素”单独地或联合地，是指所有卤素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。 
“药学上可接受的盐”是指通式I化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任一酸性基团(如羧基)形成阴离子盐，或由任一碱性基团(如氨基)形成阳离子盐。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐(如铵盐)。还可通过使用相应的酸处理碱性形式的I方便地获得阴离子盐，这样的酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。这些盐是熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可制备本 领域知识所提供的任何盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。 
本文所用的“立体异构体”定义了本发明化合物或其生理上的衍生物所有可能的立体异构体的形式。除非另有指示，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本发明化合物的单个异构体形式，即其中含有低于10％，优选低于5％，特别是低于2％，最优选低于1％的其它异构体。本发明类肽化合物各种立体异构体形式均明显包含于本发明的范围内。 
通式I化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。 
如上所述的取代基自身还可被一个或多个取代基取代。这样的取代基包括在C.Hansch和A.Leo,Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中列出的那些取代基。优选的取代基包括烷基，烯基，烷氧基，羟基，氧基，硝基，氨基，氨基烷基(如氨甲基等)，氰基，卤素，羧基，羰基烷氧基(如羰基乙氧基等)，硫基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基(如哌啶基，吗啉基，吡咯基等)，亚氨基，羟烷基，芳基氧基，芳基烷基及其结合。 
“药物组合物(pharmaceutical composition)”是指含有治疗上显著量的活性药剂的制备物，其以适于给予患者的形式被制备。因此，所述制备物不含有这样量的任何一种组分或多种组分，即，适当谨慎的医疗实施者发现所述制备物不适于给予普通对象。在许多情况下，这种药物组合物是无菌制备物。 
二、取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法 
一种取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，6-取代嘌呤或2,6-二取代嘌呤在室温碱性条件下与氯乙酸乙酯发生亲核取代反应得到中间体9-嘌呤乙酸乙酯，该中间体经水解得到关键中间体9-嘌呤乙酸；然后，羧基与各种氨基酸甲酯盐酸盐偶合得到化合物4A-4G，4A-4G在羟胺钾的甲醇溶液中反应得到目标化合物。 
合成路线如下： 
Figure BDA0000476069790000061
其中，R1、R2、X的定义同上通式Ⅰ所述； 
试剂和条件：a)氯乙酸乙酯，碳酸钾，二甲基亚砜，rt；b)i)2mol/L NaOH，体积比四氢呋喃/甲醇=3:1,rt；ii)3mol/L HCl，H2O，rt；c)各种氨基酸甲酯盐酸盐，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDCI），1-羟基苯并三唑（HOBt），三乙胺（TEA），无水二氯甲烷，0℃–rt；d)羟胺钾的甲醇溶液，rt. 
所述的各种氨基酸甲酯盐酸盐是指甘氨酸甲酯盐酸盐，β-丙氨酸甲酯盐酸盐，γ-氨基丁酸甲酯盐酸盐，5-氨基戊酸甲酯盐酸盐，6-氨基己酸甲酯盐酸盐，7-氨基庚酸甲酯盐酸盐和对氨基苯乙酸甲酯盐酸盐。 
合成路线中目标化合物的结构式如下表1所示： 
Figure BDA0000476069790000071
表1目标化合物的结构式 
Figure 20141009106281000021
所述化合物的具体操作步骤将在实施例中将加以详细说明。 
本领域技术人员可以对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度，可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见例如T.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis. 
三、取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用 
本发明还提供了该系列化合物在制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病药物中的应用。所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、病毒感染、炎症、白血病、疟疾和糖尿病等。 
此外，本发明还包括一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式I的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。 
此外，本发明还包括一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式I的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。 
进行抑制酶活性和细胞活性两方面测试评价化合物在体外的生物活性。 
体外抑酶实验中，含乙酰化赖氨酸侧链的寡肽底物（Color de LysTM Substrate）在HDAC的作用下，发生去乙酰化作用。去乙酰化后的产物敏感性增加，在乙酰化反应检测试剂（Color de LysTM Developer）诱导下，在405nm处产生吸光度值，与待测化合物的HDACs抑制作用成比例。通过测定对照组和待测化合物组的405nm吸光度，可计算待测化合物的抑制率并求得IC50值。 
化合物的细胞活性的测试使用MTT检测方法，肿瘤细胞悬液（人乳腺癌细胞株MDA-MB231，白血病细胞株KG1，乳腺癌细胞株MCF7，前列腺癌细胞株PC3，人肺腺癌细胞株A549，组织细胞淋巴瘤细胞U937，子宫颈癌细胞Hela，人卵巢透明细胞癌细胞ES-2）分别接种于96孔板，每孔中加入含不同浓度化合物的培养基，经孵育后，用MTT染色，继续孵育后，于酶标仪上在570nm处测定每孔的吸光度OD值，计算出细胞生长抑制率，从而确定化合物的活性。 
体外抑酶实验表明，本发明中的部分化合物对于HDAC有较强的抑制活性，5G1-5G3活性与阳性对照SAHA相当，而化合物5E3抑制活性则优于SAHA；同时，体外抗肿瘤细胞增殖的试验中，化合物5E3、5G2和5G3对测试的所有肿瘤细胞均有抑制活性，尤其是化合物5G3，对实验的所有肿瘤细胞株均有显著抑制，活性与阳性对照SAHA相当，有很大的开发前景，并可用于指导发现新型高效组蛋白去乙酰化酶抑制剂。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。 
实施例1.2-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基乙酰胺（5A1）的合成 
2-（6-苄胺-9H-嘌呤-9-基）乙酸乙酯（2A）的合成 
化合物6-苄胺-9H-嘌呤（1A，6.76g，30mmol）溶于50mL DMSO中，分别加入K2CO3(12.4g,90mmol)和氯乙酸乙酯(4mL,36mmol)，置于室温反应4h。反应结束后加入5倍体积的水，然后用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，浓缩，P/E=1:2重结晶得到白色固体（6.07g，65%）。m.p.182-183℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.22(t,3H,J=7.2Hz),4.18(q,2H,J=7.2Hz),4.77(br s,2H),5.08(s,2H),7.20–7.38(m,5H),8.14(s,1H),8.20(s,1H),8.25 (s,1H). 
化合物2B―2G参照2A的方法进行合成。 
2-（6-苄胺-9H-嘌呤-9-基）乙酸（3A）的合成 
原料2A（4.67g，15mmol）溶于30mL THF/MeOH(体积比3:1)中，加入23mL的2M NaOH后继续反应1h。反应结束后，3M稀盐酸调节pH至2-3，旋蒸除掉THF，过滤，滤饼水洗3次，干燥后不经纯化直接进行下一步。 
化合物3B―3G参照3A的方法进行合成。 
2-[2-（6-苄胺-9H-嘌呤-9-基）乙酰胺]乙酸甲酯（4A1） 
原料3A（0.85g，3mmol），甘氨酸甲酯盐酸盐（0.45g，3.6mmol），HOBt（0.61g，4.5mmol）和TEA（0.8mL，6mmol）溶于25mL无水DCM中，冰浴条件下滴加EDCI（0.86g，4.5mmol）的DCM混悬液。滴加结束后，室温下搅拌过夜。后处理分别用10%柠檬酸洗涤3次，饱和NaHCO3洗涤3次，饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析（P/E=1:8）得到产物。产率43%；m.p.202-204℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.74(s,3H),4.04(d,J=5.4Hz,2H),4.90(s,4H),6.13(br s,1H),7.09(br s,1H),7.29–7.41(m,5H),7.83(s,1H),8.43(s,1H). 
化合物4A2―4A4，4B―4G参照4A1的方法进行合成。 
2-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基乙酰胺（5A1）的合成 
羟胺钾甲醇溶液的制备： 
溶液A：干燥好的盐酸羟胺（4.67g,67mmol）溶于24mL甲醇中； 
溶液B：氢氧化钾（5.61g,100mmol）溶于14mL甲醇中； 
0℃条件下，将溶液B滴加到溶液A中，滴加过程中不断搅拌，滴加结束后0℃继续搅拌。30min后，过滤除掉固体得到无色透明的羟胺钾甲醇溶液，干燥备用。 
向化合物4A1（0.18g，0.5mmol）中加入4mL羟胺钾的甲醇溶液，室温下搅拌30min。旋蒸除掉大部分有机溶剂，加入少量水，用稀盐酸调节pH至5，过滤。滤饼用甲醇洗涤，干燥得到目标化合物。产率81%;m.p.178℃(dec.);1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.67(d,J=5.7Hz,2H),4.72(br s,2H),4.90(s,2H),7.18-7.22(m,1H),7.26-7.35(m,4H),8.09(s,1H),8.17(s,1H),8.28(br s,1H),8.61(t,J=5.4Hz,1H),8.84(s,1H),10.57(s,1H)；HRMS calcd forC16H17N7O3356.1466，found356.1458. 
实施例2.3-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺（5A2）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率78%；m.p.201–202℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:2.15(t,J=7.2Hz,2H),3.25–3.29(m,2H),4.72(br s,2H),4.81(s,2H),7.18–7.22(m,1H),7.26–7.35(m,4H),8.07(s,1H),8.16(s,1H),8.23(br s,1H),8.37(t,J=5.4Hz,1H),8.71(s,1H),10.41(s,1H)；HRMS calcd for C17H19N7O3370.1622，found370.1615. 
实施例3.4-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺（5A3）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率84%；m.p.198-199℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.64(quint,J=7.2Hz,2H),1.98(t,J=7.2Hz,2H),3.08(q,J=6.0Hz,2H),4.72(br s,2H),4.82(s,2H),7.18-7.23(m,1H),7.26-7.35(m,4H),8.08(s,1H),8.17(s,1H),8.27-8.30(m,2H),8.68(s,1H),10.33(s,1H)；HRMS calcd for C18H21N7O3384.1779，found384.1785. 
实施例4.6-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5A4）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率91%；m.p.192-194℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.19-1.29(m,2H),1.36-1.53(m,4H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),3.06(q,J=6.0Hz,2H),4.71(br s,2H),4.82(s,2H),7.18-7.22(m,1H),7.26-7.35(m,4H),8.09(s,1H),8.17(s,1H),8.25-8.29(m,2H),8.67(s,1H),10.34(s,1H).HRMS calcd for C20H25N7O3412.2092,found412.2097. 
实施例5.3-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺（5B1）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率43%；m.p.232-234℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:2.15(t,J=7.2Hz,2H),3.25-3.27(m,2H),3.72(t,J=4.8Hz,4H),4.21(br s,4H),4.83(s,2H),8.11(s,1H),8.23(s,1H),8.37(t,J=5.4Hz,1H),8.73(s,1H),10.42(s,1H)；HRMS calcd for C14H19N7O4350.1571,found350.1573. 
实施例6.4-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺（5B2）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率54%；m.p.206-208℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.64(quint,J=7.2Hz,2H),1.97(t,J=7.8Hz,2H),3.07(q,J=5.7Hz,2H),3.72(t,J=4.8Hz,4H),4.21(br s,4H),4.84(s,2H),8.12(s,1H),8.23(s,1H),8.29(t,J=5.4Hz,1H),8.67(s,1H),10.33(s,1H)；HRMS calcd for C15H21N7O4364.1728,found364.1719. 
实施例7.6-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5B3）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率67%；m.p.192-194℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.24-1.32(m,2H),1.36-1.43(m,2H),1.46-1.53(m,2H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),3.06(q,J=5.7Hz,2H),3.72(t,J=4.8Hz,4H),4.21(br s,4H),4.83(s,2H),8.12(s,1H),8.23-8.27(m,2H),8.63(s,1H),10.32(s,1H)；HRMS calcd for C17H25N7O4392.2041,found392.2048. 
实施例8.4-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基苯乙酰胺（5B4）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率71%；m.p.202-204℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.23(s,2H),3.73(t,J=4.8Hz,4H),4.22(br s,4H),5.09(s,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),8.20(s,1H),8.25(s,1H),10.44(s,1H),10.60(s,1H)；HRMS calcd for C19H21N7O4412.1728,found412.1732. 
实施例9.3-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺（5C1）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率42%；m.p.214-215℃;1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ:2.15(t,J=7.2Hz,2H),3.24-3.28(m,2H),3.68(t,J=4.8Hz,4H),4.11(br s,4H),4.62(s,2H),5.88(s,2H),7.67(s,1H),8.23(t,J=5.4Hz,1H),8.73(s,1H),10.42(s,1H)；HRMS calcd for C14H20N8O4365.1680,found365.1672. 
实施例10.4-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺（5C2）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率57%；m.p.183-185℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.64(quint,J=7.2Hz,2H),1.97(t,J=7.2Hz,2H),3.06(q,J=6.3Hz,2H),3.68(t,J=4.8Hz,4H),4.11(br s,4H),4.63(s,2H),5.87(s,2H),7.68(s,1H),8.15(t,J=5.4Hz,1H),8.68(s,1H),10.34(s,1H)；HRMS calcd for C15H22N8O4379.1837,found379.1840. 
实施例11.6-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5C3）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率74%；m.p.167-169℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.21-1.29(m,2H),1.37-1.54(m,4H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),3.06(q,J=5.7Hz,2H),3.72(t,J=4.5Hz,4H),4.19(br s,4H),4.73(s,2H),7.83(s,1H),8.21(t,J=5.4Hz,1H),10.34(s,1H)；HRMS calcd for C17H26N8O4407.2150,found407.2159. 
实施例12.4-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9基)乙酰氨基]-N-羟基苯乙酰胺（5C4）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率79%；m.p.271℃(dec.);1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.23(s,2H),3.69(t,J=4.5Hz,4H),4.12(br s,4H),4.88(s,2H),5.89(s,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,1H),8.79(s,1H),10.32(s,1H),10.60(s,1H)；HRMS calcd for C19H22N8O4427.1837,found427.1830. 
实施例13.2-[2-(6-氨甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基乙酰胺（5D1）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率53%；m.p.189-190℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:2.97(br s,3H),3.68(d,J=5.7Hz,2H),4.89(s,2H),7.65(br s,1H),8.05(s,1H),8.19(s,1H),8.61(t,J=5.7Hz,1H),8.85(s,1H),10.58(s,1H)；HRMS calcd forC10H13N7O3280.1153,found280.1154. 
实施例14.3-[2-(6-氨甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺（5D2）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率51%；m.p.210-211℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:2.15(t,J=7.2Hz,2H),2.98(br s,3H),3.25-3.28(m,2H),4.80(s,2H),7.63(br s,1H),8.03(s,1H),8.18(s,1H),8.36(t,J=5.4Hz,1H),8.73(s,1H),10.42(s,1H)；HRMScalcd for C11H15N7O3294.1309,found294.1313. 
实施例15.4-[2-(6-氨甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺（5D3）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率57%；m.p.184-186℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.64(quint,J=7.2Hz,2H),1.97(t,J=7.2Hz,2H),2.97(br s,3H),3.07(q,J=6.0Hz,2H),4.82(s,2H),7.66(br s,1H),8.05(s,1H),8.19(s,1H),8.28(t,J=5.4Hz,1H),8.68(br s,1H),10.34(s,1H)；HRMS calcd for C12H17N7O3308.1466,found308.1473. 
实施例16.3-[2-(2-苯胺-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺（5E1）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率81%；m.p.210-211℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:2.17(t,J=7.2Hz,2H),3.31(q,J=6.0Hz,2H),3.73(t,J=4.5Hz,4H),4.19(br s,4H),4.74(s,2H),6.86(t,J=7.2Hz,1H),7.23(t,J=7.5Hz,2H),7.74(d,J=7.2Hz,2H),7.84(s,1H),8.39(t,J=5.4Hz,1H),8.99(s,1H),10.45(s,1H)；HRMS calcd for C20H24N8O4441.1993,found441.1986. 
实施例17.4-[2-(2-苯胺-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺（5E2）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率83%；m.p.182-184℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.66(quint,J=7.2Hz,2H),1.98(t,J=7.5Hz,2H),3.09(q,J=6.3Hz,2H),3.73(t,J=4.8Hz,4H),4.19(br s,4H),4.75(s,2H),6.85(t,J=7.5Hz,1H),7.22(t,J=7.5Hz,2H),7.74(d,J=7.8Hz,2H),7.85(s,1H),8.32(t,J=5.4Hz,1H),8.69(s,1H),10.37(s,1H)；HRMScalcd for C21H26N8O4455.2150,found455.2155. 
实施例18.6-[2-(2-苯胺-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5E3）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率85%；m.p.182-183℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.22-1.29(m,2H),1.38-1.52(m,4H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),3.08(q,J=6.0Hz,2H),3.73(t,J=4.5Hz,4H),4.20(br s,4H),4.75(s,2H),6.86(t,J=7.5Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,2H),7.75(d,J=7.8Hz,2H),7.85(s,1H),8.31(t,J=5.1Hz,1H),8.67(br s,1H),8.98(s,1H),10.36(s,1H)；HRMS calcd for C23H30N8O4483.2463,found483.2451. 
实施例19.5-[2-(6-苯胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基戊酰胺（5F1）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率53%；m.p.202-204℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.41-1.57(m,4H),1.96(t,J=7.2Hz,2H),3.09(q,J=6.0Hz,2H),4.90(s,2H),7.03(t,J=7.2Hz,1H),7.33(t,J=7.8Hz,2H),7.95(d,J=7.8Hz,2H),8.25(s,1H),8.33(t,J=5.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.67(br s,1H),9.85(s,1H),10.35(s,1H).HRMS calcd forC18H21N7O3384.1779,found384.1777. 
实施例20.6-[2-(6-苯胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5F2）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率48%；m.p.197-198℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.21-1.30(m,2H),1.38-1.54(m,4H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),3.08(q,J=6.0Hz,2H),4.89(s,2H),7.03(t,J=7.5Hz,1H),7.33(t,J=7.8Hz,2H),7.95(d,J=7.5Hz,2H),8.25(s,1H),8.31(t,J=5.7Hz,1H),8.38(s,1H),8.67(br s,1H),9.85(s,1H),10.34(s,1H).HRMScalcd for C19H23N7O3398.1935,found398.1950. 
实施例21.7-[2-(6-苯胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基庚酰胺（5F3）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率76%；m.p.186-188℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.26(br s,4H),1.40-1.51(m,4H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),3.09(q,J=6.0Hz,2H),4.89(s,2H),7.03(t,J=7.5Hz,1H),7.33(t,J=7.8Hz,2H),7.95(d,J=7.8Hz,2H),8.25(s,1H),8.30(t,J=5.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.66(br s,1H),9.85(s,1H),10.33(s,1H).HRMS calcd for C20H25N7O3412.2092,found412.2092. 
实施例22.5-[2-(2，6-二苯胺基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基戊酰胺（5G1）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率88%；m.p.199-201℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.42-1.57(m,4H),1.95(t,J=7.2Hz,2H),3.12(q,J=6.0Hz,2H),4.80(s,2H),6.90(t,J=7.2Hz,1H),7.04(t,J=7.2Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,2H),7.32(t,J=7.8Hz,2H),7.78(d,J=7.8Hz,2H),7.97-8.00(m,3H),8.32(t,J=4.8Hz,1H),9.14(s,1H),9.65(s,1H),10.35(s,1H).HRMS calcd for C24H26N8O3475.2201,found475.2202. 
实施例23.6-[2-(2，6-二苯胺基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5G2）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率85%；m.p.182-185℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.26-1.28(m,2H),1.42-1.53(m,4H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),3.10(q,J=5.7Hz,2H),4.81(s,2H),6.90(t,J=7.5Hz,1H),7.04(t,J=7.5Hz,1H),7.22(t,J=7.5Hz,2H),7.32(t,J=7.5Hz,2H),7.79(d,J=8.1Hz,2H),7.98(d,J=8.1Hz,2H),8.04(s,1H),8.32(t,J=4.8Hz,1H),9.16(s,1H),9.69(s,1H),10.34(s,1H).HRMS calcd for C25H28N8O3489.2357,found489.2377. 
实施例24.7-[2-(2，6-二苯胺基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基庚酰胺（5G3）的合成 
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率82%；m.p.158-160℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.24-1.25(m,4H),1.42-1.52(m,4H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),3.10(q,J=6.0Hz,2H),4.83(s,2H),6.91(t,J=7.2Hz,1H),7.05(t,J=7.2Hz,1H),7.23(t,J=7.5Hz,2H),7.33(t,J=7.5Hz,2H),7.79(d,J=7.8Hz,2H),7.99(d,J=7.8Hz,2H),8.11(s,1H),8.35(t,J=5.4Hz,1H),9.19(s,1H),9.76(s,1H),10.35(s,1H).HRMS calcd for C26H30N8O3503.2514,found503.2539. 
目标化合物活性评价 
实验例1、目标化合物对组蛋白去乙酰化酶抑制试验（In vitro） 
1.[材料]目标化合物和阳性对照SAHA的储备液（25mM，溶于DMSO）；酶（HeLa细胞提取物，主要成分是HDAC1和HDAC2）；Color de LysTM Substrate（含乙酰化赖氨酸侧链的寡肽底物）；Color de Lys Developer（去乙酰化反应检测试剂）；HDAC Assay Buffer(50mMTris-HCl,pH8.0,137mM NaCl,2.7mM KCl,1mM MgCl2)；Trichostatin A（TSA，0.2mM，溶于DMSO，HDAC抑制剂）；96孔板；Thermo Varioskan Flash全波长多功能酶标仪。 
2.[方法]按照试剂盒的使用说明书进行实验准备： 
1）稀释酶：将Hela细胞提取物与Buffer按照1:2的体积比进行稀释； 
2）化合物稀释：用Buffer将化合物（待测化合物以及阳性对照SAHA）稀释成5x终浓度； 
3）Color de LysTM Substrate：用Buffer将底物稀释50倍（1mM，2x终浓度)； 
4）Color de LysTM Developer：该检测试剂在使用的30min内配置。首先，用预冷的Buffer将Color de LysTM Developer稀释20倍（如，50μL加950μL的Buffer）；然后用新鲜配置 的developer溶液将TSA稀释100倍(如10μL稀释成1mL，此时TSA浓度为2μM，2x终浓度，表示加到反应体系后的终浓度为1μM)。 
96孔板中，每孔分别加入15μL稀释后的酶和10μL待测化合物，37℃孵育5min后加入25μL的底物（空白孔不加酶及化合物，加Buffer代替；对照孔化合物用Buffer代替）。将96孔板置于37℃摇床中孵育30min。然后每孔加入50μL现配置的Color de Lys Developer，继续孵育。30min后，酶标仪上测定405nm条件下的紫外吸收，通过测定对照组和目标化合物组的405nm吸收度，可计算目标化合物的抑制率并求得IC50值。 
实验结果见表2。 
表2.目标化合物对HDAC体外抑制实验结果 
Figure BDA0000476069790000141
a表中数值为三次试验结果的平均值 
从表中可以看出，当链长达到一定长度（X为4-6个亚甲基），对HDAC有显著抑制作用，如果连接基团为苯基亚甲基或链长过短则没有明显的抑酶活性。并且，在嘌呤C2位引入苯胺取代，则化合物的活性得到明显提高，例5E系列明显好于5B系列，5G系列活性显著优于5F系列。尤其是化合物5E3活性甚至高于阳性对照SAHA，对于进一步开发活性更高的HDAC抑制剂有很重要的指导意义。 
实验例2.目标化合物抑制细胞增殖的活性试验（In vitro） 
选取酶活性较好的化合物进行体外抑制癌细胞增殖的活性试验，结果见表3。 
术语说明： 
人乳腺癌细胞株MDA-MB231，白血病细胞株KG-1，乳腺癌细胞株MCF7，前列腺癌细胞株PC3，人肺腺癌细胞株A549，组织细胞淋巴瘤细胞U937，子宫颈癌细胞Hela，人卵巢透明细胞癌细胞ES-2 
IC50：半数抑制浓度。 
1.[材料]PC-3，MDA-MB-231，KG-1，MCF7，A549，U937，Hela和ES-2细胞株，四甲基偶氮唑蓝MTT，10%胎牛血清，96孔板 
2.[方法] 
细胞培养肿瘤细胞株采用常规培养。实验时均用对数生长期细胞。 
细胞生长检测（MTT法）将肿瘤细胞悬液调整至5×104/mL（悬浮细胞调整至105/mL），分别接种于96孔板(100μL/孔)，5000个细胞/孔（悬浮细胞10000个细胞/孔）。铺板4h后，每孔中加入100μL含不同浓度化合物的培养基，每个浓度设三个复孔，不加细胞的孔读数时作空白，加细胞不加化合物的孔作化合物空白孔，SAHA作化合物阳性对照。于37℃，5%CO2中孵育48h，每孔加入10μL0.5%的MTT染色液，继续孵育。4h后，2500rpm，离心30min，然后抛弃板孔中培养基，每孔加入150μL DMSO，37℃恒温震摇5-10min。酶标仪上于570nm处测定每孔的吸光度OD值，细胞生长抑制率按下式计算： 
Figure BDA0000476069790000151
表3部分化合物抗肿瘤细胞增殖实验结果 
Figure BDA0000476069790000152
a表中数值为三次试验的平均值，“±”后的数值表示标准偏差，Nd：未检测 
对酶活性较好的化合物进行MDA-MB231、KG1和MCF7三株肿瘤细胞的体外抗增殖活性实验，结果表明大部分化合物对MDA-MB231均有显著抑制。选出对三株肿瘤细胞均有显著活性的化合物5E3、5G2和5G3，测定对其他肿瘤细胞的活性，活性结果见表4。 
表4化合物5E3、5G2和5G3的抗肿瘤细胞增殖实验结果 
Figure BDA0000476069790000153
Figure BDA0000476069790000161
a表中数值为三次试验的平均值，“±”后的数值表示标准偏差。 
上表测试数据表明，测试的三个目标化合物对于实验的肿瘤细胞均有抑制作用，在体外抗肿瘤细胞增殖试验中均显示出与阳性对照SAHA相近的活性，表明取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有良好的开发前景，可进行深入的活性研究，开发出更有活性的化合物用于制备预防和治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病的药物。 

Claims (8)

1.一种取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式Ⅰ结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐，
通式Ⅰ中，R1是氢或―A―R3；
其中，A是CH2、NH、O、S原子；R3是氢或任选取代的芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基；基团或者取代基选自羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产生稳定的化合物；
通式Ⅰ中，R2是―B―R4或
Figure FDA0000476069780000012
其中，B代表CH2、O、S原子；
R4和R5可以相同或不同，代表氢、C1-C12烷基、环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C12烷基、环烷基，没有取代或被一个或多个如下基团取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，芳基，杂芳基；
其中，R4和R5不同时代表氢或Ar，Ar代表没有取代或被一个或多个如下基团取代的芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，芳基，杂芳基；
R4和R5可以一起形成5–或6–元环，选择的被羟基、卤素、硝基、氰基取代和/或选择的插入O、―N―R4、S或插入SO或SO2基团；
上述的芳基、杂芳基为C5-C15芳基，任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，由此保持稳定的芳环；
上述的芳基烷基和杂芳基烷基为C1-C3亚烷基连接的芳基和杂芳基；
通式Ⅰ中，X是―(CH2)1-10―，
Figure FDA0000476069780000013
其中Ar是没有取代或被一个或多个如下基团取代的芳基、杂芳基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-C3烷基，芳基C2-C3烯基，杂芳基C1-C3烷基，杂芳基C2-C3烯基。
2.如权利要求1所述的取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，
通式Ⅰ中，R1是氢或―A―R3；
其中，A是NH；R3是氢或任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，保持稳定的芳环；
基团或者取代基选自羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产生稳定的化合物；
通式Ⅰ中，R2是―B―R4或
Figure FDA0000476069780000021
其中，B代表CH2、O、S原子；
R4和R5为C1-C6烷基，C3-C8环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基，或被一个或两个如下基团取代或没有取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；
上述的芳基、杂芳基为C5-C15芳基，任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，由此保持稳定的芳环；
上述芳基烷基和杂芳基烷基为C1-C3亚烷基连接的芳基和杂芳基；
R4和R5可以一起形成5–或6–元环，选择的被羟基、卤素、硝基、氰基取代和/或选择的插入O、―N―R4、S或插入SO或SO2基团；
通式Ⅰ中，X是―(CH2)1-10―，
Figure FDA0000476069780000022
其中Ar是任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，保持稳定的芳环；基团或取代基为羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，C6-C10芳基C1-C3亚烷基，杂芳基C1-C3亚烷基。
3.如权利要求1或2所述的取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，通式Ⅰ中，
R1是―H或―NH―R3；R3是氢和含有1个取代基或没有取代的苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基；取代基是羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基，卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；
R2是被1-2个羟基、卤素、硝基、氰基取代基取代或没有取代的吗啉基团、哌嗪基团连接的芳香基团Ar，―NH―R4；Ar是含有1个取代基或没有取代基的苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基；R4是1-2个羟基、卤素、硝基、氰基取代基取代或没有取代的C1-C6烷基，以及C1-C3亚烷基连接的上述芳香基团Ar；取代基是羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基，卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；
X是―(CH2)4-8―，
Figure FDA0000476069780000031
其中Ar是含有1个取代基或没有取代基的苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基；取代基是羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基，卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基。
4.如权利要求1-3任一所述的取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，是下述化合物之一：
2-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基乙酰胺（5A1），
3-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺（5A2），
4-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺（5A3），
6-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5A4），
3-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺（5B1），
4-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺（5B2），
6-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5B3），
4-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基苯乙酰胺（5B4），
3-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺（5C1），
4-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺（5C2），
6-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5C3），
4-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9基)乙酰氨基]-N-羟基苯乙酰胺（5C4），
2-[2-(6-氨甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基乙酰胺（5D1），
3-[2-(6-氨甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺（5D2），
4-[2-(6-氨甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺（5D3），
3-[2-(2-苯胺-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺（5E1），
4-[2-(2-苯胺-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺（5E2），
6-[2-(2-苯胺-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5E3），
5-[2-(6-苯胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基戊酰胺（5F1），
6-[2-(6-苯胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5F2），
7-[2-(6-苯胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基庚酰胺（5F3），
5-[2-(2,6-二苯胺基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基戊酰胺（5G1），
6-[2-(2,6-二苯胺基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺（5G2），
7-[2-(2,6-二苯胺基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基庚酰胺（5G3）。
5.如权利要求1-3任一所述的取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
6-取代嘌呤或2,6-二取代嘌呤在室温碱性条件下与氯乙酸乙酯发生亲核取代反应得到中间体9-嘌呤乙酸乙酯，该中间体经水解得到关键中间体9-嘌呤乙酸；然后，羧基与各种氨基酸甲酯盐酸盐耦合得到化合物4A-4G，4A-4G在羟胺钾的甲醇中反应得到目标化合物；
合成路线如下：
Figure FDA0000476069780000041
其中，R1、R2、X的定义同上通式I所述；
试剂和条件：a)氯乙酸乙酯，碳酸钾，二甲基亚砜，rt；b)i)2mol/L NaOH，体积比四氢呋喃/甲醇=3:1,rt；ii)3mol/L HCl，H2O，rt；c)各种氨基酸甲酯盐酸盐，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，三乙胺，无水二氯甲烷，0℃–rt；d)羟胺钾的甲醇溶液，rt；
所述的各种氨基酸甲酯盐酸盐是指甘氨酸甲酯盐酸盐，β-丙氨酸甲酯盐酸盐，γ-氨基丁酸甲酯盐酸盐，5-氨基戊酸甲酯盐酸盐，6-氨基己酸甲酯盐酸盐，7-氨基庚酸甲酯盐酸盐和对氨基苯乙酸甲酯盐酸盐。
6.权利要求1-4任一所述的化合物在制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、病毒感染、炎症、白血病、疟疾和糖尿病。
7.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-4任一所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
8.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-4任一所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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