CN105153163A - 2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，化合物具有如通式I所示的结构。本发明的化合物对于HDAC有较强的抑制活性，可用于制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病的药物，本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法、药物组合物与医药用途，属于医药技术领域。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是最重要和研究最广泛的表观遗传学靶点之一。人体内组蛋白去乙酰化酶和组蛋白乙酰基转移酶(HAT)协作维持正常的组蛋白乙酰化水平。其中，组蛋白去乙酰化酶通过移除组蛋白ε-N-乙酰化赖氨酸的乙酰基，使染色质结构变得紧密，抑制转录的发生。在肿瘤细胞中，组蛋白去乙酰化酶过度表达，使得组蛋白过度去乙酰化，抑制了细胞周期抑制因子p21WAF1/CIP1的表达，降低了肿瘤抑制因子p53的稳定性和活性，促进了肿瘤血管生成的细胞因子缺氧诱导因子-1(HIF-1)和血管内皮生长因子(VEGF)表达水平升高。
人的组蛋白去乙酰化酶有18个亚型，分为Zn2+依赖型(ClassI、II、IV)和NAD+依赖型(ClassIII)：ClassI(HDAC1～3,8)，ClassII(IIa,HDAC4～5,7,9；IIb,HDAC6,10)，ClassII(SIRT1～7)和ClassIV(HDAC11)。各亚型在体内的组织分布及所起的作用各不相同。
至今，美国FDA已经批准了四个组蛋白去乙酰化酶泛抑制剂上市：Vorinostat(SAHA)、Romidepsin(FK-228)、Belinostat(PXD-101)和Panobinostat(LBH-589)。其中，Vorinostat和Romidepsin用于皮肤T-细胞淋巴瘤的治疗，Belinostat用于外周T-细胞淋巴瘤的治疗，Panobinostat与其它药物联用治疗多发性骨髓瘤。但已上市的抑制剂仍有很多不足，特别是在正常剂量下对实体瘤无效且存在心脏毒性，从而导致该类药物的临床应用受到很大限制。因此，发展新型有效的HDACs抑制剂是抗肿瘤药物研究中具有挑战性和研究价值的课题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明还提供该化合物的制备方法和应用。
本发明的技术方案如下：
一、2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
一种2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐，
通式I中，R1是氢、C1-C12烷基、环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C12烷基、环烷基，含有相同或不同的一个或多个如下取代基或没有取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，芳基，杂芳基；R1优选为C1-C6烷基，C3-C8环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基，含有相同或不同的一个或两个如下取代基或没有取代的优选的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；
通式I中，R2是氢，卤素，―A―R3，或
其中，A代表NH、NHSO2、O、S原子，优选为NH和NHSO2；
R3和R4相同或不同，代表氢、C1-C12烷基、环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C12烷基、环烷基，含有相同或不同的一个或多个如下取代基或没有取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，芳基，杂芳基；
其中，R3和R4不同时代表氢或Ar，Ar代表含有相同或不同的一个或多个如下取代基或没有取代的芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，芳基，杂芳基；
R3和R4一起形成5–或6–元环，选择的被羟基、卤素、硝基、氰基取代和/或选择的插入O、―N―R3、S或插入SO或SO2基团。
R3和R4优选为C1-C6烷基，C3-C8环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基，或被一个或两个如下基团取代或没有取代的优选的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基。
上述优选的芳基、杂芳基为C5-C15芳基，任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，由此保持稳定的芳环；上述优选的芳基烷基和杂芳基烷基为C1-C3亚烷基连接的芳基和杂芳基。
通式I中，n是1-10，优选为1-8。
根据本发明优选的，通式I中，
R1是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，含有相同或不同的1-2个如下取代基或没有取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基和苄基：甲基，三氟甲基，甲氧基，卤素、羟基、硝基、氰基、胍基、羧基，C5-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；
R2是氢、卤素、氨基，被相同或不同的1-2个羟基、卤素、硝基、氰基取代基取代或没有取代的吗啉基团，哌嗪基团连接的芳香基团Ar1，―NH―R3，―NHSO2―Ar2；Ar1是含有相同或不同的1-2个如下取代基或没有取代基的苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基：羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基，卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；R3是含有相同或不同的1-2个羟基、卤素、硝基、氰基取代基取代或没有取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苄基，以及C1-C3亚烷基连接的上述芳香基团Ar1；Ar2是含有相同或不同的1-2个甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基取代基或没有取代基的苯基；
n是1-6。
根据本发明，进一步优选的，上述通式I化合物是下列之一：
2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基乙酰胺(4A)，
3-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基丙酰胺(4B)，
4-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基丁酰胺(4C)，
5-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基戊酰胺(4D)，
5-[(2-氨基-9-苄基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基戊酰胺(4E)，
6-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4F)，
6-[(2-氨基-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4G)，
7-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4H)，
7-[(2-氨基-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4I)，
7-[(9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4J)，
6-[(9-苄基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4K)，
6-[(9-丁基-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4L)，
6-[(9-苄基-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4M)，
7-[(2-氯-9-异丁基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4N)，
6-[(2-苄胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4O)，
7-[(2-苄胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4P)，
6-[(9-苄基-2-苄胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4Q)，
7-[(2-苄胺-9-异丁基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4R)，
6-[(9-苄基-2-丁胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4S)，
7-[(9-苄基-2-丁胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4T)，
5-[[9-苄基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-羟基戊酰胺(6A)，
N-羟基-7-[[9-异丁基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]庚酰胺(6B)，
7-[[9-苄基-2-(4-氟苯磺酰胺基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-羟基庚酰胺(6C)，
6-[(9-丁基-2-吗啉-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(8A)，
N-羟基-7-[(2-吗啉-9H-嘌呤-6-基)氨基]庚酰胺(8B)。
以上优选化合物，后面的括号内的编号是对应于下面反应路线及表1中的化合物结构的编号。
发明详述
本文中所用的术语和定义含义如下：
“芳基”是指是指含有环系统的芳烃，如苯基或萘基，其可选地与环烷基稠合，所述环烷基优选地具有5-7个环原子，更优选具有5-6个环原子。优选的芳基含有5-15个碳原子。
“杂芳基”是芳族杂环，可以是单环或双环基团。它们含有一个或多个，优选1-4个、更优选1-3个、甚至更优选1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S和N。杂芳基包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和三环氮的N氧化物。碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，由此保持稳定的芳环。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。
“芳基烷基”是指C1-C6亚烷基连接的芳基。
“杂芳基烷基”是指C1-C6亚烷基连接的杂芳基。
“芳基烯基”是指C2-C6烯基连接的芳基。
“杂芳基烯基”是指C2-C6烯基连接的杂芳基。
“烷基(Alkyl)”，单独地或联合地，是指衍生于烷烃的基团，含有1至20个碳原子，优选地含有1至12个碳原子(如果没有特别指明)。其为直链烷基或支链烷基，并且包括含有环烷基部分或者被环烷基部分中断的直链烷基或支链烷基。直链烷基或支链烷基在任何可及部位(availablepoint)连接以产生稳定的化合物。其示例包括但不限于，4-(异丙基)-环己基乙基或2-甲基-环丙基戊基。在许多实施方案中，烷基是含有1至15个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至2个碳原子的直链烷基或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和类似烷基。
“亚烷基”是二价的烷烃衍生的碳原子基团，是直链或支链的，在其中，从相同的碳原子或不同的碳原子移去两个氢原子。亚烷基的例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH(CH3)-。
“烯基(Alkenyl)”，单独或联合地，文中所指为直链烃或支链烃，其含有2-6个，优选,为2-4个碳原子，并且含有1-2个，优选为一个碳碳双键。烯基的例子包括但不仅限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。
“环烷基”是取代或未取代的，饱和或不饱和的环状基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系。每个环中的环原子数是3-8个、更优选3-6个，如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和类似基团。
“烷氧基”表示基团–O–烷基。
“卤素”单独地或联合地，是指所有卤素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“药学上可接受的盐”是指通式I化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任一酸性基团(如羧基)形成阴离子盐，或由任一碱性基团(如氨基)形成阳离子盐。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐(如铵盐)。还可通过使用相应的酸处理碱性形式的I方便地获得阴离子盐，这样的酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。这些盐是熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可制备本领域知识所提供的任何盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
本文所用的“立体异构体”定义了本发明化合物或其生理上的衍生物所有可能的立体异构体的形式。除非另有指示，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本发明化合物的单个异构体形式，即其中含有低于10％，优选低于5％，特别是低于2％，最优选低于1％的其它异构体。本发明类肽化合物各种立体异构体形式均明显包含于本发明的范围内。
通式I化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
如上所述的取代基自身还可被一个或多个取代基取代。这样的取代基包括在C.Hansch和A.Leo,SubstituentConstantsforCorrelationAnalysisinChemistryandBiology(1979)中列出的那些取代基。优选的取代基包括烷基，烯基，烷氧基，羟基，氧基，硝基，氨基，氨基烷基(如氨甲基等)，氰基，卤素，羧基，羰基烷氧基(如羰基乙氧基等)，硫基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基(如哌啶基，吗啉基，吡咯基等)，亚氨基，羟烷基，芳基氧基，芳基烷基及其结合。
“药物组合物(pharmaceuticalcomposition)”是指含有治疗上显著量的活性药剂的制备物，其以适于给予患者的形式被制备。因此，所述制备物不含有这样量的任何一种组分或多种组分，即，适当谨慎的医疗实施者发现所述制备物不适于给予普通对象。在许多情况下，这种药物组合物是无菌制备物。
本发明中所涉及的“室温”具体的温度范围是25-30℃。
二、2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法
一种2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，步骤如下：不同取代的6-氯嘌呤在回流条件下与各种氨基酸发生亲核取代反应得到中间体2A-2W，该中间体2A-2W甲酯化后在羟胺的甲醇溶液中反应得到目标化合物4A-4T；化合物3E，3U和3V与磺酰氯反应得到中间体5A-5C，该中间体5A-5C后在羟胺的甲醇溶液中反应得到目标化合物6A-6C；化合物2L和2W与吗啉反应后甲酯化得到中间体7A和7B，该中间体7A和7B后在羟胺的甲醇溶液中反应得到目标化合物8A和8B；
合成路线如下：
其中，R1、R2、R3、n的定义同上通式I所述；
试剂和条件：a)各种氨基酸，碳酸钠，H2O，100℃或三乙胺，正丁醇，120℃；b)氯化亚砜，甲醇，80℃；c)羟胺的甲醇溶液，室温；d)磺酰氯，吡啶，0℃→室温；e)吗啉，正丁醇，120℃；
所述的各种氨基酸是指甘氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，5-氨基戊酸，6-氨基己酸，7-氨基庚酸；所述的磺酰氯是指4-甲氧基苯磺酰氯和4-氟苯磺酰氯。
合成路线中目标化合物的结构式如下表1所示：
表1目标化合物的结构式
根据本发明优选的，本发明化合物的制备方法以化合物2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基乙酰胺(4A)为例，具体制备步骤如下：
(1)2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-乙酸(2A)的合成
将500mg化合物6-氯鸟嘌呤1A溶于10mLH2O中，分别加入352mgNa2CO3和443mg甘氨酸，于100℃反应8h；反应结束后冷却至室温，然后用2M稀盐酸调节pH至5-7，过滤，滤饼水洗3次，干燥后得化合物2A不经纯化直接进行下一步；
(2)2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-乙酸甲酯(3A)的合成
冰浴条件下，将步骤(1)制得的416mg2A溶于15mLMeOH中，滴加0.72mLSOCl2，滴加结束后，冰浴条件继续反应30min，然后80℃反应4h；反应结束后，旋蒸除掉大部分有机溶剂，加入少量水，用质量分数为5％的NaHCO3溶液调节pH至7-8，过滤，滤饼水洗3次，干燥后得到400mg白色固体化合物3A，产率95％；
(3)2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基乙酰胺(4A)的合成
羟胺甲醇溶液的制备：
溶液A：将4.67g干燥好的盐酸羟胺溶于24mL甲醇中即得；
溶液B：将5.61g氢氧化钾溶于14mL甲醇中即得；
0℃时将溶液B滴加到溶液A中，滴加过程中不断搅拌，滴加结束后0℃继续反应30min后，过滤除掉固体得到无色透明的羟胺甲醇溶液，干燥备用；
向223mg化合物3A中加入6mL羟胺甲醇溶液，室温下搅拌1h；旋蒸除掉大部分有机溶剂，加入少量水，用2M稀盐酸调节pH至5-7，过滤；滤饼用水洗涤，干燥得到目标化合物2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基乙酰胺(4A)，产率89％。
所述化合物的具体操作步骤将在实施例中将加以详细说明。
本领域技术人员可以对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度，可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见例如T.Greene,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis.
三、2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用
活性筛选实验显示本发明化合物具有抗组蛋白去乙酰化酶及抗肿瘤增殖活性，因此，本发明还提供了该系列化合物在制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病药物中的应用。所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、病毒感染、炎症、白血病、疟疾和糖尿病等。
此外，本发明还包括一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式I的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明还包括一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式I的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
进行抑制酶活性和细胞活性两方面测试评价化合物在体外的生物活性。
体外抑酶实验中，含乙酰化赖氨酸侧链的寡肽底物(ColordeLysTMSubstrate)在HDAC的作用下，发生去乙酰化作用。去乙酰化后的产物敏感性增加，在乙酰化反应检测试剂(ColordeLysTMDeveloper)诱导下，在405nm处产生吸光度值，与待测化合物的HDACs抑制作用成比例。通过测定对照组和待测化合物组的405nm吸光度，可计算待测化合物的抑制率并求得IC50值。
化合物的细胞活性的测试使用MTT检测方法，肿瘤细胞悬液(人乳腺癌细胞株MDA-MB-231，白血病细胞株KG1和K562，前列腺癌细胞株PC-3)分别接种于96孔板，每孔中加入含不同浓度化合物的培养基，经孵育后，用MTT染色，继续孵育后，于酶标仪上在570nm处测定每孔的吸光度OD值，计算出细胞生长抑制率，从而确定化合物的活性。
体外抑酶实验表明，本发明中的部分化合物对于HDAC有较强的抑制活性，4G、4J、4L、4S和4R活性与阳性对照SAHA相当，而化合物4M、4N、4H和4I抑制活性则优于SAHA；同时，体外抗肿瘤细胞增殖的试验中，化合物4M、4N和4I对测试的所有肿瘤细胞均有抑制活性，尤其是化合物4M，对实验的所有肿瘤细胞株均有显著抑制，活性比阳性对照SAHA略好，有很大的开发前景，并可用于指导发现新型高效组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1.2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基乙酰胺(4A)的合成
2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-乙酸(2A)的合成
将500mg化合物6-氯鸟嘌呤1A溶于10mLH2O中，分别加入352mgNa2CO3和443mg甘氨酸，于100℃反应8h；反应结束后冷却至室温，然后用2M稀盐酸调节pH至5-7，过滤，滤饼水洗3次，干燥后得化合物2A不经纯化直接进行下一步；
化合物2B―2N，2U和2V参照2A的方法进行合成。
2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-乙酸甲酯(3A)的合成
冰浴条件下，将步骤(1)制得的416mg2A溶于15mLMeOH中，滴加0.72mLSOCl2，滴加结束后，冰浴条件继续反应30min，然后80℃反应4h；反应结束后，旋蒸除掉大部分有机溶剂，加入少量水，用质量分数为5％的NaHCO3溶液调节pH至7-8，过滤，滤饼水洗3次，干燥后得到400mg白色固体化合物3A。产率95％；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),7.68(s,1H),7.40(s,1H),5.72(s,2H),4.16(s,2H),3.64(s,3H)；
化合物3B―3N，3U和3V参照3A的方法进行合成。
2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基乙酰胺(4A)的合成
羟胺甲醇溶液的制备：
溶液A：将4.67g干燥好的盐酸羟胺溶于24mL甲醇中即得；
溶液B：将5.61g氢氧化钾溶于14mL甲醇中即得；
0℃时将溶液B滴加到溶液A中，滴加过程中不断搅拌，滴加结束后0℃继续反应30min后，过滤除掉固体得到无色透明的羟胺甲醇溶液，干燥备用；
向223mg化合物3A中加入6mL羟胺甲醇溶液，室温下搅拌1h；旋蒸除掉大部分有机溶剂，加入少量水，用2M稀盐酸调节pH至5-7，过滤；滤饼用水洗涤，干燥得到目标化合物2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基乙酰胺(4A)。产率89％；m.p.>250℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),10.52(s,1H),8.81(s,1H),7.73(s,1H),7.21(s,1H),5.88(s,2H),3.98(s,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.07,159.86,154.63,152.50,136.85,112.38,41.55；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC7H9N7O2[M+H]+224.0890,found:224.0893.
实施例2.3-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基丙酰胺(4B)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率73％；m.p.201-202℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),10.43(s,1H),8.76(s,1H),7.64(s,1H),6.94(s,1H),5.71(s,2H),3.62(s,2H),2.31(t,J＝7.1Hz,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.29,160.63,154.97,152.24,135.84,113.46,36.91,33.04；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC8H11N7O2[M+H]+238.1047,found:238.1048.
实施例3.4-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基丁酰胺(4C)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率79％；m.p.205-206℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),10.43(s,1H),8.73(s,1H),7.77(s,1H),6.02(s,2H),3.41(s,2H),2.03(t,J＝6.6Hz,2H),1.86-1.72(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.46,160.51,154.94,135.83,112.82,30.52,26.05；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC9H13N7O2[M+H]+252.1203,found:252.1205.
实施例4.5-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基戊酰胺(4D)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率70％；m.p.206-208℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),10.34(s,1H),8.68(s,1H),7.65(s,1H),7.13(s,1H),5.69(s,2H),3.36(s,2H),1.98(s,2H),1.52(s,4H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.61,160.31,154.99,152.30,136.04,112.77,32.58,29.53,23.13；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC10H15N7O2[M+H]+266.1360,found:266.1360.
实施例5.5-[(2-氨基-9-苄基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基戊酰胺(4E)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率89％；m.p.89-90℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.68(s,1H),7.77(s,1H),7.41-7.15(m,6H),5.82(s,2H),5.19(s,2H),3.34(s,2H),1.98(s,2H),1.53(s,4H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.61,160.87,155.46,151.74,138.15,137.52,129.06,127.91,127.58,113.65,45.90,32.59,29.51,23.12；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC17H21N7O2[M+H]+356.1829,found:356.1828.
实施例6.6-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4F)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率78％；m.p.210-211℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),10.33(s,1H),8.67(s,1H),7.63(s,1H),7.00(s,1H),5.63(s,2H),3.35(s,2H),1.95(t,J＝7.3Hz,2H),1.60-1.46(m,4H),1.36-1.21(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.69,160.61,155.11,152.22,135.75,113.16,32.77,29.57,26.53,25.43；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC11H17N7O2[M+H]+280.1516,found:280.1520.
实施例7.6-[(2-氨基-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4G)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率70％；m.p.168-169℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.66(s,1H),7.78(s,1H),7.09(s,1H),5.76(s,2H),4.51(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),3.38(s,2H),1.94(t,J＝7.3Hz,2H),1.59-1.47(m,4H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H),1.32-1.22(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.69,160.61,155.11,152.22,135.75,113.16,32.77,29.57,26.53,25.43；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC14H23N7O2[M+H]+322.1986,found:322.1986.
实施例8.7-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4H)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率66％；m.p.206-208℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),10.33(s,1H),8.68(s,1H),7.62(s,1H),7.00(s,1H),5.62(s,2H),3.44(s,2H),1.94(t,J＝7.3Hz,2H),1.60-1.42(m,4H),1.36-1.19(m,4H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.17,169.70,160.62,155.14,135.69,113.17,32.73,29.71,28.87,26.64,25.58；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC12H19N7O2[M+H]+294.1673,found:294.1673.
实施例9.7-[(2-氨基-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4I)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率92％；m.p.169-170℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.67(s,1H),7.79(s,1H),7.13(s,1H),5.78(s,2H),4.52(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),3.38(s,2H),1.94(t,J＝7.3Hz,2H),1.62-1.46(m,4H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H),1.36-1.19(m,4H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.02,169.64,160.31,155.31,135.18,114.01,45.79,32.74,29.65,28.87,26.63,25.59,22.66；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC15H25N7O2[M+H]+336.2142,found:336.2141.
实施例10.7-[(9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4J)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率97％；m.p.209-210℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),10.33(s,1H),8.65(s,1H),8.16(s,1H),8.06(s,1H),7.61(s,1H),3.45(s,2H),1.93(t,J＝7.3Hz,2H),1.63-1.53(m,2H),1.53-1.41(m,2H),1.38-1.20(m,4H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.65,154.47,152.85,139.21,119.00,32.71,29.53,28.87,26.65,25.60；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC12H18N6O2[M+H]+279.1564,found:279.1566.
实施例11.6-[(9-苄基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4K)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率75％；m.p.181-182℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.66(s,1H),8.25(s,1H),8.21(s,1H),7.77(s,1H),7.41-7.21(m,5H),5.37(s,2H),3.44(s,2H),1.94(t,J＝7.3Hz,2H),1.66-1.42(m,4H),1.39-1.20(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.58,155.04,153.09,149.16,140.92,137.62,129.12,128.17,128.01,119.45,46.61,32.75,29.33,26.52,25.44；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC18H22N6O2[M+H]+355.1877,found:355.1878.
实施例12.6-[(9-丁基-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4L)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率62％；m.p.94-95℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.65(s,1H),8.23(s,1H),8.15(s,1H),4.09(t,J＝7.1Hz,2H),3.39(s,2H),1.94(t,J＝7.2Hz,2H),1.84-1.67(m,2H),1.64-1.44(m,4H),1.36-1.17(m,4H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.59,155.50,153.59,150.14,141.54,118.54,43.26,32.72,31.78,28.99,26.46,25.37,19.67,13.79；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC15H23ClN6O2[M+H]+355.1644,found:355.1644.
实施例13.6-[(9-苄基-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4M)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率72％；m.p.170-171℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.64(s,1H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),7.46-7.18(m,5H),5.34(s,2H),3.40(s,2H),1.94(t,J＝7.2Hz,2H),1.68-1.41(m,4H),1.39-1.19(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.58,155.57,153.87,150.11,141.57,137.19,129.22,128.28,127.85,118.54,46.74,32.72,28.96,26.45,25.36；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC18H21ClN6O2[M+H]+389.1487,found:389.1488.
实施例14.7-[(2-氯-9-异丁基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4N)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率68％,mp:150-151℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.66(s,1H),8.26(s,1H),8.13(s,1H),3.91(d,J＝7.3Hz,2H),3.40(d,J＝6.3Hz,2H),2.15(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.93(dd,J＝12.9,5.7Hz,2H),1.65-1.52(m,2H),1.52-1.42(m,2H),1.37-1.20(m,4H),0.85(d,J＝6.7Hz,6H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.59,155.53,153.62,150.32,141.89,118.48,50.61,32.70,30.31,29.13,28.81,26.58,25.57,20.03；HRMS(AP-ESI)HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC16H25ClN6O2[M+H]+369.1800,found:369.1800.
实施例15.6-[(2-苄胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4O)的合成
6-[(2-苄胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-己酸(2O)的合成
将430mg化合物6-氯鸟嘌呤1B溶于10mL正丁醇中，分别加入0.69m三乙胺和435mg6-氨基己酸，于120℃反应16h。反应结束后，旋蒸除掉有机溶剂，不经纯化直接进行下一步；
化合物2P―2X参照2O的方法进行合成。
6-[(2-苄胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-己酸甲酯(3O)的合成
化合物3O参照3A的方法进行合成。产率69％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),9.09(s,1H),8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.51-7.02(m,5H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),3.57(s,3H),3.44(s,2H),2.28(t,J＝7.3Hz,2H),1.75-1.44(m,4H),1.38-1.19(m,2H)；
化合物3P―3X参照3A的方法进行合成。
6-[(2-苄胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4O)的合成
化合物4O参照4A的方法进行合成。产率95％；m.p.180-182℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),10.34(s,1H),8.68(s,1H),7.67(s,1H),7.37-7.11(m,5H),6.89(s,1H),4.46(d,J＝6.2Hz,2H),1.93(t,J＝7.3Hz,2H),1.61-1.40(m,4H),1.31-1.19(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.64,159.09,154.56,151.96,141.76,136.25,128.47,127.46,126.70,112.48,44.94,32.79,29.47,26.57,25.44；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC18H23N7O2[M+H]+370.1986,found:370.1987.
实施例16.7-[(2-苄胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4P)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例15。产率52％；m.p.175-177℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),10.33(s,1H),8.65(s,1H),7.72(s,1H),7.33-7.16(m,5H),7.03(s,1H),4.48(d,J＝6.2Hz,2H),3.33(s,2H),1.93(t,J＝7.3Hz,2H),1.57-1.41(m,4H),1.33-1.17(m,4H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.68,158.32,154.35,151.61,141.46,136.82,128.50,127.46,126.79,44.95,32.73,29.52,28.86,26.66,25.58；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC19H25N7O2[M+H]+384.2142,found:384.2143.
实施例17.6-[(9-苄基-2-苄胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4Q)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例15。产率81％；m.p.152-154℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.67(s,1H),7.96(s,1H),7.39-7.12(m,11H),5.20(s,2H),4.49(s,2H),3.44(s,2H),1.93(t,J＝7.3Hz,2H),1.59-1.39(m,4H),1.35-1.16(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.64,159.09,154.56,151.96,141.76,136.25,128.47,127.46,126.70,112.48,44.94,32.79,29.47,26.57,25.44；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC25H29N7O2[M+H]+460.2455,found:460.2457.
实施例18.7-[(2-苄胺-9-异丁基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4R)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例15。产率88％；m.p.150-152℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.66(s,1H),7.64(s,1H),7.34(d,J＝7.3Hz,2H),7.26(t,J＝7.5Hz,2H),7.17(t,J＝7.2Hz,2H),6.93(s,1H),4.43(d,J＝6.2Hz,2H),3.76(d,J＝7.2Hz,2H),3.33(s,2H),2.11(dt,J＝13.4,6.8Hz,1H),1.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.57-1.41(m,4H),1.33-1.17(m,4H),0.82(d,J＝6.7Hz,6H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.63,159.60,155.12,151.76,142.16,137.90,128.32,127.87,126.62,113.73,50.05,45.17,32.75,29.68,28.93,28.63,26.73,25.64,20.16；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC23H33N7O2[M+H]+440.2768,found:440.2768.
实施例19.6-[(9-苄基-2-丁胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4S)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例15。产率83％；m.p.175-176℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.67(s,1H),7.79(s,1H),7.40-7.17(m,6H),6.33(s,1H),5.18(s,2H),3.39(s,2H),3.24(dd,J＝13.0,6.6Hz,2H),1.94(t,J＝7.3Hz,2H),1.63-1.41(m,6H),1.36-1.17(m,4H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.58,159.81,155.03,151.46,138.08,137.29,128.99,128.05,127.98,113.46,46.09,41.23,32.79,31.99,29.54,26.58,25.46,20.21,14.30；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC22H31N7O2[M+H]+426.2612,found:426.2613.
实施例20.7-[(9-苄基-2-丁胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4T)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例15。产率80％；m.p.163-165℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.66(s,1H),7.77(s,1H),7.40-7.22(m,5H),7.19(s,1H),6.30(s,1H),5.18(s,2H),3.34(s,2H),3.24(dd,J＝13.3,6.6Hz,2H),1.93(t,J＝7.3Hz,2H),1.65-1.41(m,6H),1.38-1.20(m,6H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.64,159.09,154.56,151.96,141.76,136.25,128.47,127.46,126.70,112.48,44.94,32.79,29.47,26.57,25.44；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC23H33N7O2[M+H]+440.2768,found:440.2769.
实施例21.5-[[9-苄基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-羟基戊酰胺(6A)的合成
5-[[9-苄基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-戊酸甲酯(5A)
冰浴条件下，将600mg原料4E溶于10mL吡啶中，分批加入525mg4-甲氧基苯磺酰氯，室温反应过夜。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯，依次用10％柠檬酸洗涤3次，饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(P/E＝4:1)得到产物。产率45％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.01(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(s,1H),7.46-7.15(m,5H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),5.23(s,2H),3.77(s,3H),3.57(s,3H),3.29(s,2H),2.31(t,J＝6.7Hz,2H),1.67-1.35(m,4H).
化合物5B和5C参照5A的方法进行合成。
5-[[9-苄基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-羟基戊酰胺(6A)的合成
化合物6A参照4A的方法进行合成。产率50％；m.p.167-169℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),10.14(s,2H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(s,1H),7.40-7.16(m,5H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),5.24(s,2H),3.78(s,3H),3.40(s,2H),2.06-1.88(m,2H),1.59-1.39(m,4H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.58,162.62,155.00,153.07,149.80,139.76,137.67,133.42,129.99,129.10,128.14,127.90,115.96,114.25,56.05,46.39,32.58,29.11,23.10；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC24H27N7O5S[M+H]+526.1867,found:526.1866.
实施例22.N-羟基-7-[[9-异丁基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]庚酰胺(6B)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例21。产率77％；m.p.90-92℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.96(s,1H),8.66(s,1H),7.98-7.79(m,3H),7.69(s,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),3.91-3.70(m,5H),3.28(s,2H),2.16-1.99(m,1H),1.95(t,J＝7.2Hz,2H),1.60-1.39(m,4H),1.37-1.15(m,4H),0.80(d,J＝6.6Hz,6H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.62,162.58,154.93,152.84,149.94,140.12,133.69,129.96,116.00,114.19,56.07,50.41,32.74,29.33,28.95,28.54,26.67,25.63,20.03；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC23H33N7O5S[M+H]+520.2337,found:520.2339.
实施例23.7-[[9-苄基-2-(4-氟苯磺酰胺基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-羟基庚酰胺(6C)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例21。产率80％；m.p.177-178℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.02(s,1H),8.72(s,1H),8.16-7.93(m,3H),7.83(s,1H),7.40-7.26(m,5H),7.22(d,J＝7.2Hz,2H),5.23(s,2H),3.24(s,2H),1.94(t,J＝7.2Hz,2H),1.61-1.37(m,4H),1.34-1.12(m,4H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.62,164.46(d,J＝248.7Hz),154.90,152.92,149.64,139.85,138.37(d,J＝2.8Hz),137.60,130.65,130.56,129.10,128.15,127.83,116.28(d,J＝22.8Hz),46.42,32.73,29.22,28.91,26.62,25.61；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC25H28FN7O4S[M+H]+542.1980,found:542.1981.
实施例24.6-[(9-丁基-2-吗啉-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(8A)的合成
6-[(9-丁基-2-吗啉-9H-嘌呤-6-基)氨基]-己酸乙酯(7A)
将550mg原料2L和0.35mL吗啉依次加入8mL正丁醇中，于120℃反应过夜。旋蒸除掉有机溶剂，固体残渣用8mL甲醇溶解。冰浴条件下，滴加0.58mLSOCl2。滴加结束后，冰浴条件继续反应30min，然后80℃反应4h。反应结束后，旋蒸除掉大部分有机溶剂，加入少量水，用质量分数为5％的NaHCO3溶液调节pH至7-8，过滤，滤饼水洗3次，干燥后200mg得到白色固体。产率30％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.76(s,1H),3.99(t,J＝6.9Hz,2H),3.62(s,8H),3.57(s,3H),3.40(s,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,1H),1.81-1.67(m,2H),1.65-1.47(m,4H),1.38-1.16(m,4H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).
6-[(9-丁基-2-吗啉-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(8A)的合成
化合物8A参照4A的方法进行合成。产率75％；m.p.164-166℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.65(s,1H),7.76(s,1H),7.34(s,1H),3.99(t,J＝6.9Hz,2H),3.64(s,8H),3.39(s,2H),1.94(t,J＝7.3Hz,2H),1.81-1.67(m,2H),1.65-1.47(m,4H),1.38-1.16(m,4H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.58,159.08,154.84,141.57,138.25,113.88,66.59,45.19,42.35,32.76,31.74,29.31,26.56,25.43,19.62,13.81；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC19H31N7O3[M+H]+406.2561,found:406.2563.
实施例25.N-羟基-7-[(2-吗啉-9H-嘌呤-6-基)氨基]庚酰胺(8B)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例24。产率78％；m.p.165-166℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),10.34(s,1H),8.67(s,1H),7.71(s,1H),7.34(s,1H),3.62(d,J＝9.4Hz,8H),3.38(s,2H),1.93(t,J＝7.3Hz,2H),1.63-1.40(m,4H),1.37-1.17(m,4H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.33,169.59,159.30,154.53,136.51,113.65,66.60,45.33,32.72,29.48,28.87,26.69,25.58；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC16H25N7O3[M+H]+364.2092,found:364.2093.
目标化合物活性评价
实验例1、目标化合物对组蛋白去乙酰化酶抑制试验(Invitro)
术语说明：
SAHA：伏立诺他。
mM：毫摩尔/升。
HeLa：宫颈癌细胞。
ColordeLysTMSubstrate：含乙酰化赖氨酸侧链的寡肽底物。
ColordeLysDeveloper：去乙酰化反应检测试剂。
HDACAssayBuffer：缓冲液，pH8.0，含50mMTris-HCl,137mMNaCl,2.7mMKCl,1mMMgCl2。
TrichostatinA：HDAC抑制剂。
IC50：半数抑制浓度。
1.[材料]目标化合物和阳性对照SAHA的储备液(50mM，溶于二甲基亚砜)；酶(HeLa细胞提取物，主要成分是HDAC1和HDAC2)；ColordeLysTMSubstrate；ColordeLysDeveloper(Developer)；HDACAssayBuffer(Buffer)；TrichostatinA(TSA，0.2mM，溶于二甲基亚砜)；96孔板；ThermoVarioskanFlash全波长多功能酶标仪。
2.[方法]按照试剂盒的使用说明书进行实验准备：
1)稀释酶：将Hela细胞提取物与Buffer按照1:2的体积比进行稀释；
2)化合物稀释：用Buffer将化合物(待测化合物以及阳性对照SAHA)稀释成5x终浓度；
3)ColordeLysTMSubstrate：用Buffer将底物稀释50倍(1mM，2x终浓度)；
4)ColordeLysTMDeveloper：该检测试剂在使用的30min内配置。首先，用预冷的Buffer将ColordeLysTMDeveloper稀释20倍(如，50μL加950μL的Buffer)；然后用新鲜配置的Developer溶液将TSA稀释100倍(如10μL稀释成1mL，此时TSA浓度为2μM，2x终浓度，表示加到反应体系后的终浓度为1μM)。
96孔板中，每孔分别加入15μL稀释后的酶和10μL待测化合物，37℃孵育5min后加入25μL的底物(空白孔不加酶及化合物，加Buffer代替；对照孔化合物用Buffer代替)。将96孔板置于37℃摇床中孵育30min。然后每孔加入50μL现配置的ColordeLysTMDeveloper，继续孵育。30min后，酶标仪上测定405nm条件下的紫外吸收，通过测定对照组和目标化合物组的405nm吸收度，可计算目标化合物的抑制率并求得IC50值。
实验结果见表2。
表2.目标化合物对HDAC体外抑制实验结果
a表中数值为三次试验结果的平均值
从表中可以看出，当链长达到一定长度(n为5-6)，对HDAC有显著抑制作用，部分与阳性对照药SAHA相当甚至更好；在嘌呤C2位引入氨基或氯取代，则化合物的活性得到明显提高，例4Mvs4S，4Lvs8A和4Hvs4J；嘌呤N9位引入取代基的化合物活性优于未引入取代的，例4Gvs4F，4Ivs4H和4Rvs4P。试验结果对于进一步开发活性更高的HDACs抑制剂有很重要的指导意义。
实验例2.目标化合物抑制细胞增殖的活性试验(Invitro)
术语说明：
MDA-MB-231：人乳腺癌细胞株；
KG1和K562：白血病细胞株；
PC-3：前列腺癌细胞株。
IC50：半数抑制浓度。
μM：微摩尔/升。
选取代表性化合物进行体外抑制癌细胞增殖的活性试验：
1.[材料]MDA-MB-231，KG1，K562和PC-3细胞株，四甲基偶氮唑蓝MTT，10％胎牛血清，96孔板。
2.[方法]
细胞培养肿瘤细胞株采用常规培养。实验时均用对数生长期细胞。
细胞生长检测(MTT法)将肿瘤细胞悬液调整至3×104/mL(悬浮细胞调整至4×104/mL)，分别接种于96孔板(100μL/孔)，3000个细胞/孔(悬浮细胞4000个细胞/孔)。铺板9h后，每孔中加入100μL含不同浓度化合物的培养基，每个浓度设三个复孔，不加细胞的孔读数时作空白，加细胞不加化合物的孔作化合物空白孔，SAHA作化合物阳性对照。于37℃，5％CO2中孵育48h，每孔加入10μL0.5％的MTT染色液，继续孵育。4h后，2500rpm，离心30min，然后抛弃板孔中培养基，每孔加入150μLDMSO，37℃恒温震摇5-10min。酶标仪上于570nm处测定每孔的吸光度OD值，细胞生长抑制率按下式计算：
实验结果见表3。
表3代表性化合物抗肿瘤细胞增殖实验结果
a表中数值为三次试验的平均值，“±”后的数值表示标准偏差。
上表测试数据表明，测试的三个目标化合物对于实验的肿瘤细胞均有抑制作用，在体外抗肿瘤细胞增殖试验中均显示出与阳性对照SAHA相近甚至更好的活性，表明2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有良好的开发前景，可进行深入的活性研究，开发出更有活性的化合物用于制备预防和治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病的药物。
Claims (9)
1.一种2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式I所示的结构，以及其立体异构体、药学上可接受的盐，
通式I中，R1是氢、C1-C12烷基、环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C12烷基、环烷基，含有相同或不同的一个或多个如下取代基或没有取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，芳基，杂芳基；
R2是氢，卤素，―A―R3，或
其中，A代表NH、NHSO2、O、S原子；R3和R4相同或不同，代表氢、C1-C12烷基、环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C12烷基、环烷基，含有相同或不同的一个或多个如下取代基或没有取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，芳基，杂芳基；
其中，R3和R4不同时代表氢或Ar，Ar代表含有相同或不同的一个或多个如下取代基或没有取代的芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，芳基，杂芳基；
R3和R4一起形成5–或6–元环，选择的被羟基、卤素、硝基、氰基取代和/或选择的插入O、―N―R3、S或插入SO或SO2基团；
n是1-10。
2.如权利要求1所述的2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，
通式I中，R1是C1-C6烷基，C3-C8环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基，或被一个或两个如下基团取代或没有取代的优选的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；
R2是氢，卤素，―A―R3，或
其中，A为NH和NHSO2；R3和R4相同或不同，代表氢、C1-C6烷基，C3-C8环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基，或被一个或两个如下基团取代或没有取代的优选的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；
所述优选的芳基、杂芳基为C5-C15芳基，任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，由此保持稳定的芳环；所述优选的芳基烷基和杂芳基烷基为C1-C3亚烷基连接的芳基和杂芳基；
R3和R4一起形成5–或6–元环，选择的被羟基、卤素、硝基、氰基取代和/或选择的插入O、―N―R3、S或插入SO或SO2基团；
n是1-8。
3.如权利要求1或2所述的2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，
通式Ⅰ中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，含有相同或不同的1-2个如下取代基或没有取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基和苄基：甲基，三氟甲基，甲氧基，卤素、羟基、硝基、氰基、胍基、羧基，C5-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；
R2是氢、卤素、氨基，被相同或不同的1-2个羟基、卤素、硝基、氰基取代基取代或没有取代的吗啉基团，哌嗪基团连接的芳香基团Ar1，―NH―R3，―NHSO2―Ar2；Ar1是含有相同或不同的1-2个如下取代基或没有取代基的苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基：羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基，卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；R3是含有相同或不同的1-2个羟基、卤素、硝基、氰基取代基取代或没有取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苄基，以及C1-C3亚烷基连接的上述芳香基团Ar1；Ar2是含有相同或不同的1-2个甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基取代基或没有取代基的苯基；
n是1-6。
4.如权利要求1-3任一所述的2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，是下述化合物之一：
2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基乙酰胺(4A)，
3-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基丙酰胺(4B)，
4-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基丁酰胺(4C)，
5-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基戊酰胺(4D)，
5-[(2-氨基-9-苄基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基戊酰胺(4E)，
6-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4F)，
6-[(2-氨基-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4G)，
7-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4H)，
7-[(2-氨基-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4I)，
7-[(9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4J)，
6-[(9-苄基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4K)，
6-[(9-丁基-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4L)，
6-[(9-苄基-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4M)，
7-[(2-氯-9-异丁基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4N)，
6-[(2-苄胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4O)，
7-[(2-苄胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4P)，
6-[(9-苄基-2-苄胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4Q)，
7-[(2-苄胺-9-异丁基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4R)，
6-[(9-苄基-2-丁胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4S)，
7-[(9-苄基-2-丁胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4T)，
5-[[9-苄基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-羟基戊酰胺(6A)，
N-羟基-7-[[9-异丁基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]庚酰胺(6B)，
7-[[9-苄基-2-(4-氟苯磺酰胺基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-羟基庚酰胺(6C)，
6-[(9-丁基-2-吗啉-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(8A)，
N-羟基-7-[(2-吗啉-9H-嘌呤-6-基)氨基]庚酰胺(8B)。
5.如权利要求1-3任一所述的2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
不同取代的6-氯嘌呤在回流条件下与各种氨基酸发生亲核取代反应得到中间体2A-2W，该中间体2A-2W甲酯化后在羟胺的甲醇溶液中反应得到目标化合物4A-4T；化合物3E，3U和3V与磺酰氯反应得到中间体5A-5C，该中间体5A-5C后在羟胺的甲醇溶液中反应得到目标化合物6A-6C；化合物2L和2W与吗啉反应后甲酯化得到中间体7A和7B，该中间体7A和7B后在羟胺的甲醇溶液中反应得到目标化合物8A和8B；
合成路线如下：
其中，R1、R2、R3、n的定义同上通式I所述；
试剂和条件：a)各种氨基酸，碳酸钠，H2O，100℃或三乙胺，正丁醇，120℃；b)氯化亚砜，甲醇，80℃；c)羟胺的甲醇溶液，室温；d)磺酰氯，吡啶，0℃→室温；e)吗啉，正丁醇，120℃；
所述的各种氨基酸是指甘氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，5-氨基戊酸，6-氨基己酸，7-氨基庚酸；所述的磺酰氯是指4-甲氧基苯磺酰氯和4-氟苯磺酰氯。
6.2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基乙酰胺(4A)的制备方法，步骤如下：
(1)2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-乙酸(2A)的合成
将500mg化合物6-氯鸟嘌呤1A溶于10mLH2O中，分别加入352mgNa2CO3和443mg甘氨酸，于100℃反应8h；反应结束后冷却至室温，然后用2M稀盐酸调节pH至5-7，过滤，滤饼水洗3次，干燥后得化合物2A不经纯化直接进行下一步；
(2)2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-乙酸甲酯(3A)的合成
冰浴条件下，将步骤(1)制得的416mg2A溶于15mLMeOH中，滴加0.72mLSOCl2，滴加结束后，冰浴条件继续反应30min，然后80℃反应4h；反应结束后，旋蒸除掉大部分有机溶剂，加入少量水，用质量分数为5％的NaHCO3溶液调节pH至7-8，过滤，滤饼水洗3次，干燥后得到400mg白色固体化合物3A，产率95％；
(3)2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基乙酰胺(4A)的合成
羟胺甲醇溶液的制备：
溶液A：将4.67g干燥好的盐酸羟胺溶于24mL甲醇中即得；
溶液B：将5.61g氢氧化钾溶于14mL甲醇中即得；
0℃时将溶液B滴加到溶液A中，滴加过程中不断搅拌，滴加结束后0℃继续反应30min后，过滤除掉固体得到无色透明的羟胺甲醇溶液，干燥备用；
向223mg化合物3A中加入6mL羟胺甲醇溶液，室温下搅拌1h；旋蒸除掉大部分有机溶剂，加入少量水，用2M稀盐酸调节pH至5-7，过滤；滤饼用水洗涤，干燥得到目标化合物2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基乙酰胺(4A)，产率89％。
7.权利要求1-4任一所述的化合物在制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、病毒感染、炎症、白血病、疟疾和糖尿病。
8.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-4任一所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
9.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-4任一所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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