CN105801464B - 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途 - Google Patents
吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105801464B CN105801464B CN201410836191.5A CN201410836191A CN105801464B CN 105801464 B CN105801464 B CN 105801464B CN 201410836191 A CN201410836191 A CN 201410836191A CN 105801464 B CN105801464 B CN 105801464B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- solvent
- tert
- volume ratio
- heterocyclic group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 237
- -1 Pyrrole amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 178
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 27
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 137
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 65
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 63
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 59
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 59
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 53
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 36
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 34
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 32
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims description 29
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims description 29
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 16
- HBXVLQNYPMSTEN-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2,5-dihydropyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(=CC1)C(=O)O HBXVLQNYPMSTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 12
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- NAAPACORKFWKSI-UHFFFAOYSA-N COC(C(OC(=O)N(OCCCCC)OC(C)(C)C)(OCCC)OCC)CCCC(OCC(C)C)(OCCCC)OC(C)C Chemical compound COC(C(OC(=O)N(OCCCCC)OC(C)(C)C)(OCCC)OCC)CCCC(OCC(C)C)(OCCCC)OC(C)C NAAPACORKFWKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 claims description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N o-(oxan-2-yl)hydroxylamine Chemical compound NOC1CCCCO1 NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 8
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 claims description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 4
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 4
- AFAZWQJKGPGEBO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CCNC1 AFAZWQJKGPGEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 description 10
- 101000899330 Homo sapiens Histone deacetylase 6 Proteins 0.000 description 10
- WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-[[[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]amino]-oxomethyl]-5-isoxazolyl]phenyl]carbamic acid tert-butyl ester Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=NO1 WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100021455 Histone deacetylase 3 Human genes 0.000 description 9
- 101000899282 Homo sapiens Histone deacetylase 3 Proteins 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N carbofuran Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 7
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 7
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- OGIZODGRSVRCOC-UHFFFAOYSA-N 1-(9H-fluoren-1-yloxycarbonyl)-2,5-dihydropyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC1=2)OC(=O)N1CC(=CC1)C(=O)O OGIZODGRSVRCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGNWXCXKJOKYGO-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-2,5-dihydropyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCN(C1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZGNWXCXKJOKYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFXLSRPKPVZWLT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCNC1 OFXLSRPKPVZWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLZAIUJTLLUUQX-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-1-(benzenesulfonyl)-2,5-dihydropyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)NC(=O)C=1CN(CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CLZAIUJTLLUUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- UAVUXKYCESJRHD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(benzenesulfonyl)-2,5-dihydropyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CCN(C1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UAVUXKYCESJRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTCNXDDZKQIMLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CCNC1 WTCNXDDZKQIMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KDGGCVUNOQOSBV-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-N-hydroxy-2,5-dihydropyrrole-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)C=1CN(CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KDGGCVUNOQOSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 2
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N cinnamamide Chemical compound NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- HOOXYTICVUYNKS-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-ethyl 2,5-dihydropyrrole-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 HOOXYTICVUYNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CN1 RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWHSRWUHRLYAPM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-sulfonyl chloride Chemical compound O1CCOC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 JWHSRWUHRLYAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPUHTXVZGIOHN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O GOPUHTXVZGIOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1OC RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNMWGTKOMIXMRX-UHFFFAOYSA-N 4-(methylcarbamoyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BNMWGTKOMIXMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOQYFFSHSEVJH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-3-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl ALOQYFFSHSEVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PDSVVGFADINADX-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonyl-2,5-dihydropyrrole-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)C=1CN(CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 PDSVVGFADINADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUANDAYEUIZPOP-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl-2,5-dihydropyrrole-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)C=1CN(CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F FUANDAYEUIZPOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Chemical group 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000009876 antimalignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 230000007608 epigenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N epoxyketone group Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000014424 regulation of RNA biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005758 transcription activity Effects 0.000 description 1
- UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N trimethoxyalumane Chemical compound [Al+3].[O-]C.[O-]C.[O-]C UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种式Ⅰ所示的吡咯酰胺类化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物:其中,R1选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、C1~C6的烷基等;R2选自氢、羟基、氰基、卤素等;R3选自羟基等;X选自或
Description
技术领域
本发明涉及一种吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途,具体涉及一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途。
背景技术
在机体中控制细胞生长的基因失活是肿瘤发生的一个标志。引起基因失活的外遗传机制主要包括DNA甲基化,组蛋白乙酰化和染色质高级结构中其他成分的修饰,这些修饰改变染色质构型,导致基因转录调节发生变化,基因转录的失调引起细胞增殖失常,从而导致肿瘤产生。
40多年前,Allfrey等就认识到组蛋白的乙酰化过程和真核细胞基因转录调控密切相关(Allfrey VG,Faulkner R,Mirsky AE.Acetylation and methylation ofhistones and their possible role in the regulation of RNA synthesis[J].ProcNatl Acad Sci USA,1964,51:786-794)。组蛋白乙酰化对于真核细胞的转录调控起核心作用。组蛋白的乙酰化修饰发生在N-端进化保守的赖氨酸残基的ε-氨基上,在H3和H4上的修饰较H2A和H2B更为普遍,比较重要的乙酰化位点是H3上的Lys9和Lys14,以及H4上的Lys5,Lys8,Lys12及Lys16。HAT的乙酰化作用使组蛋白N端赖氨酸的氨基乙酰化,氨基上的正电荷被消除,DNA分子本身所带有的负电荷利于DNA构象的展开,核小体的结构变得松弛,有利于转录因子和协同转录活化子与DNA分子的接触,组蛋白乙酰化可以激活特定基因转录表达。相反的,组蛋白的去乙酰化作用不利于特定基因(如:Rb,p21,p27)的表达。组蛋白的乙酰化和去乙酰化成为特定基因表达的切换开关(Thiagalingam S,Cheng KH,Lee HJ,etal.Histonedeacetylases:unique players in shaping the epigenetic histone code[J].Ann N Y Acad Sci,2003,983:84-100)。
组蛋白乙酰化作用受一对功能相互拮抗的蛋白酶组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调控。在正常细胞中,这一对酶处于动态平衡状态。一般情况下,组蛋白乙酰化水平增强与基因转录活性增强有关,而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关(Forsberg EC,Bresnick EH.Histone acetylation beyond promoters:long-rangeacetylation patterns in the chromatin world[J].Bioessays,2001,23(9):820-830)。研究发现,HDAC过度表达并被转录因子募集,导致特定基因的不正常抑制,从而导致肿瘤和其他疾病;而抑制HDAC的活性将引起许多癌细胞的生长抑制和凋亡(Somech R,Izraeli S,J Simon A.Histone deacetylase inhibitors-a new tool to treat cancer[J].CancerTreat Rev,2004,30(5):461-472)。因此,HDAC已成为目前抗肿瘤药物研发领域最新和最热门的靶标。
HDAC抑制剂,可抑制HDAC酶活性,其作用机制是通过抑制HDAC,阻断由于HDAC募集功能紊乱而导致的基因表达受抑,通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构,从而调控基因表达治疗癌症。它通过诱导肿瘤细胞的生长停滞、分化或凋亡对治疗血液系统肿瘤和实体瘤疗效显著。HDAC抑制剂具有肿瘤特异性,对增殖和静止的变异细胞均有细胞毒作用,而正常细胞对它有10倍以上的耐受,不会引起正常细胞的生长停滞和凋亡。而且HDAC抑制剂临床用量远低于人体最大耐受量,对机体的毒性较低。HDAC抑制剂的开发利用已成为肿瘤治疗的一个新热点。
目前,已经研究开发的HDAC抑制剂可分为五大类:(1)异羟肟酸类化合物,功能基团为羟肟酸,代表物有TSA、SAHA(Curtin ML,Garland RB,Heyman HR,et a1.Succinimidehydroxamic acids as potent inhibitors of histone deacetylase[J].Bioorg MedChem Lett,2002,12(20):2919-2923),LAQ824(Atadja P,Hsu M,Kwon P,et a1.Moleculerand cellular basis for the anti-proliferative effects of the HDAC inhibitorLAQ824.Novartis Found Symp,2004,259:249-266);(2)含2-氨基-8-氧-9,10-环氧癸酰基或不含有该基团的环四肽,如FK-228;(3)苯甲酰胺类化合物,代表物MS-275已进入临床研究;(4)短链脂肪酸类,如丁酸和苯丁酸;(5)其他类,该类HDAC抑制剂不具有一般HDAC的结构特征,但都含有抑制HDAC活性要求的一些或全部的结构亚单位。
例如,中国专利CN 103420917A公开了一种含稠环结构的苯甲酰胺类化合物,如式A所示,对组蛋白去乙酰化酶抑制活性及在治疗恶性肿瘤及与分化和增殖相关疾病方面的应用;中国专利CN 103288728A公开了一种萘甲酰胺衍生物,如式B所示,能够有效治疗蛋白激酶调节异常所引发的部分疾病;中国专利CN 103539695A公开了一种取代二苯醚类组蛋白去乙酰化酶抑制剂,如式C所示;中国专利CN 103467359A公开了一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂,如式D所示;中国专利CN 102659630A公开了异羟肟酸类化合物,如式E所示。
中国专利CN 102786458A公开了一种吡咯甲酰胺衍生物,如式F所示,作为抗恶性肿瘤药物方面的应用,特别是在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的用途。
R1,R2,R3,R4为:C1-C6直链或支链烷基,C3-C6环烷基;
R5,R6同时或分别为:氢,C1-C6烷基;羟基,卤素,C1-C4烷氧基,硝酸酯基取代的C1-C6的烷基。
目前,Merck公司研制的SAHA,是已经上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂,仅局限于对皮肤T细胞淋巴癌的治疗,对其他很多癌症的疗效并不明显。其他研发的HDAC抑制剂,在抗癌活性、毒副作用、亚型选择性等方面也存在一定的问题。因此,开发一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的新化合物具有十分重要的社会和经济意义。
发明内容
本发明的目的在于一种吡咯酰胺类化合物。
本发明提供的式Ⅰ所示的吡咯酰胺类化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物:
其中,
R1选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、C2~C6的酰胺基、C2~C6的氨酰基、C3~C6的杂环基、C3~C6的杂环烯基或苯氧基;
R2选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、C2~C6的酰胺基、C2~C6的氨酰基、C3~C6的杂环基、C3~C6的杂环烯基、苯氧基、苯基或取代的苯基;
R3选自羟基、氨基取代的苯基、巯基或环氧酮基团;
X选自基团,m=0、1、2或3,n=0、1或2。
优选的,
R1选自氢、羟基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊烷氧基、己烷氧基、甲酰胺基、乙酰氨基、正丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、戊烷酰胺基、己烷酰胺基、甲氨酰基、乙氨酰基、正丙氨酰基、异丙氨酰基、正丁氨酰基、异丁氨酰基、叔丁氨酰基、戊氨酰基、己氨酰基、C3的氮杂环基、C4的氮杂环基、C5的氮杂环基、C6的氮杂环基、C3的氮杂环烯基、C4的氮杂环烯基、C5的氮杂环烯基、C6的氮杂环烯基或苯氧基;
R2选自氢、羟基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊烷氧基、己烷氧基、甲酰胺基、乙酰氨基、正丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、戊烷酰胺基、己烷酰胺基、甲氨酰基、乙氨酰基、正丙氨酰基、异丙氨酰基、正丁氨酰基、异丁氨酰基、叔丁氨酰基、戊氨酰基、己氨酰基、C3的氮杂环基、C4的氮杂环基、C5的氮杂环基、C6的氮杂环基、C3的氮杂环烯基、C4的氮杂环烯基、C5的氮杂环烯基、C6的氮杂环烯基、苯氧基、苯基或取代的苯基;
R1与R2不同时为氢;
R3选自羟基、氨基取代的苯基或巯基;
m=1或2,n=1或2。
优选的,式Ⅰ所示化合物为:
本发明的另一目的在于提供制备上述式Ⅰ所示吡咯酰胺类化合物的方法。
一种制备式Ⅰ所示吡咯酰胺类化合物的方法,它的合成路线为:
或者,
其中,Boc代表叔丁氧羰基;TFA代表三氟乙酸;Fmoc-Cl代表芴氧羰酰氯;HATU代表2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯;DIEA代表N,N-二异丙基乙胺;DCM代表二氯甲烷;
R1选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、C2~C6的酰胺基、C2~C6的氨酰基、C3~C6的杂环基、C3~C6的杂环烯基或苯氧基;
R2选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、C2~C6的酰胺基、C2~C6的氨酰基、C3~C6的杂环基、C3~C6的杂环烯基、苯氧基、苯基或取代的苯基;
R5选自卤素;
X选自基团,m=0、1、2或3,n=0、1或2;
包括以下步骤:
a、化合物IM-4、氢氧化锂和醚类溶剂/水的混合溶剂,于20℃~30℃搅拌反应1h~6h后,除去有机溶剂,加水稀释,调节pH=3~6,析出固体,过滤,得到固体;对固体进行水洗、干燥,得到N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸;
所述化合物IM-4与氢氧化锂的摩尔比为1:(1~10);所述化合物IM-4与混合溶剂的质量体积比为1:(7~20)(m:v);所述混合溶剂中,醚类溶剂与水的体积比为(1~2):1;
b、0℃~5℃下,将步骤a的N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于20℃~30℃搅拌反应2h~12h后,得到反应液;对反应液进行浓缩,得到黄色油状物,即为化合物IM-3;
所述N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸、卤烃类溶剂与三氟乙酸的质量体积比1:(5~20):(2~10)(m:v:v);
c、步骤b的化合物IM-3、碳酸钠、芴氧甲酰氯和醚类溶剂/水的混合溶剂,于20℃~30℃搅拌反应12h~16h后,加水稀释,调节pH=1~3,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到化合物IM-2;
所述化合物IM-3、碳酸钠与芴氧甲酰氯的摩尔比为1:(1~5):(0.9~1.5);所述化合物IM-3与混合溶剂的质量体积比为1:(10~25);所述混合溶剂中,醚类溶剂与水的体积比为(1~2):1;
d、步骤c的化合物IM-2、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺和卤烃类溶剂,于25℃~30℃搅拌反应12h~16h后,加水稀释,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物IM-1;
所述化合物IM-2、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(1~2):(1~2):(2~4);所述化合物IM-2与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(9~20)(m:v);
e、步骤d的化合物IM-1、哌啶和含氮类溶剂,于25℃~30℃搅拌反应4h~6h后,加水稀释,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到化合物IM;
所述化合物IM-1、哌啶与含氮类溶剂的质量体积比为1:(1~4):(5~20);
f、步骤e的化合物IM、三乙胺、和卤烃类溶剂,于25℃~30℃搅拌反应1h~10h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物TM-1(a);所述化合物IM、三乙胺、的摩尔比为1:(1~5):(1~2);所述化合物IM与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(50~100)(m:v);
或者,
步骤e的化合物IM、三乙胺、和卤烃类溶剂,于25℃~30℃搅拌反应1h~10h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物TM-1(b);所述化合物IM、三乙胺、的摩尔比为1:(1~5):(1~2);所述化合物IM与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(50~100)(m:v);
g、0℃~5℃下,将步骤f的化合物TM-1(a)溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于25℃~30℃搅拌反应1h~12h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经制备高效液相色谱纯化,得到化合物TM(a);所述的化合物TM-1(a)、卤烃类溶剂、三氟乙酸的质量体积比为1:(50~100):(10~50)(m:v:v);
或者,
0℃~5℃下,将步骤f的化合物TM-1(b)溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于25℃~30℃搅拌反应1h~12h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经制备高效液相色谱纯化,得到化合物TM(b);所述的化合物TM-1(b)、卤烃类溶剂、三氟乙酸的质量体积比为1:(50~100):(10~50)(m:v:v)。
优选的,包括以下步骤:
a、化合物IM-4、氢氧化锂和醚类溶剂/水的混合溶剂,于25℃搅拌反应2h后,除去有机溶剂,加水稀释,调节pH=5,析出固体,过滤,得到固体;对固体进行水洗、干燥,得到N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸;
所述化合物IM-4与氢氧化锂的摩尔比为1:(4.5~5);所述化合物IM-4与混合溶剂的质量体积比为1:(10~12)(m:v);所述混合溶剂中,醚类溶剂与水的体积比为2:1;
b、0℃下,将步骤a的N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于25℃搅拌反应2h后,得到反应液;对反应液进行浓缩,得到黄色油状物,即为化合物IM-3;
所述N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸、卤烃类溶剂与三氟乙酸的质量体积比1:10:(4~5)(m:v:v);
c、步骤b的化合物IM-3、碳酸钠、芴氧甲酰氯和醚类溶剂/水的混合溶剂,于25℃搅拌反应12h~16h后,加水稀释,调节pH=1,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到化合物IM-2;
所述化合物IM-3、碳酸钠与芴氧甲酰氯的摩尔比为1:3:1;所述化合物IM-3与混合溶剂的质量体积比为1:20;所述混合溶剂中,醚类溶剂与水的体积比为5:3;
d、步骤c的化合物IM-2、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺、2-(7-偶氮苯并三氮
唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺和卤烃类溶剂,于25℃搅拌反应12h~16h后,加水稀释,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物IM-1;
所述化合物IM-2、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.1:1.2:3;所述化合物IM-2与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(9~10)(m:v);
e、步骤d的化合物IM-1、哌啶和含氮类溶剂,于25℃搅拌反应4h~6h后,加水稀释,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到化合物IM;
所述化合物IM-1、哌啶与含氮类溶剂的质量体积比为1:2:10;
f、步骤e的化合物IM、三乙胺、和卤烃类溶剂,于25℃搅拌反应2h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物TM-1(a);所述化合物IM、三乙胺、的摩尔比为1:1.4:(1~1.2);所述化合物IM与卤烃类溶剂的质量体积比为1:80(m:v);
或者,
步骤e的化合物IM、三乙胺、和卤烃类溶剂,于25℃搅拌反应2h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物TM-1(b);所述化合物IM、三乙胺、的摩尔比为1:1.4:(1~1.2);所述化合物IM与卤烃类溶剂的质量体积比为1:80(m:v);
g、0℃下,将步骤f的化合物TM-1(a)溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于25℃搅拌反应2h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经制备高效液相色谱纯化,得到化合物TM(a);所述的化合物TM-1(a)、卤烃类溶剂、三氟乙酸的质量体积比为1:(60~65):25(m:v:v);
或者,
0℃下,将步骤f的化合物TM-1(b)溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于25℃搅拌反应2h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经制备高效液相色谱纯化,得到化合物TM(b);所述的化合物TM-1(b)、卤烃类溶剂、三氟乙酸的质量体积比为1:(60~65):25(m:v:v)。
优选的,
R1选自氢、羟基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊烷氧基、己烷氧基、甲酰胺基、乙酰氨基、正丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、戊烷酰胺基、己烷酰胺基、甲氨酰基、乙氨酰基、正丙氨酰基、异丙氨酰基、正丁氨酰基、异丁氨酰基、叔丁氨酰基、戊氨酰基、己氨酰基、C3的氮杂环基、C4的氮杂环基、C5的氮杂环基、C6的氮杂环基、C3的氮杂环烯基、C4的氮杂环烯基、C5的氮杂环烯基、C6的氮杂环烯基或苯氧基;
R2选自氢、羟基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊烷氧基、己烷氧基、甲酰胺基、乙酰氨基、正丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、戊烷酰胺基、己烷酰胺基、甲氨酰基、乙氨酰基、正丙氨酰基、异丙氨酰基、正丁氨酰基、异丁氨酰基、叔丁氨酰基、戊氨酰基、己氨酰基、C3的氮杂环基、C4的氮杂环基、C5的氮杂环基、C6的氮杂环基、C3的氮杂环烯基、C4的氮杂环烯基、C5的氮杂环烯基、C6的氮杂环烯基、苯氧基、苯基或取代的苯基;
R1与R2不同时为氢;
R5选自氟、氯、溴或碘;
m=1或2,n=1或2。
优选的,所述
步骤a~g中,所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、丁醚中的任意一种或多种;所述卤烃类溶剂为二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的任意一种或多种;所述酯类溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯中的任意一种或多种;所述含氮类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶中的任意一种或多种。
本发明还提供了另外一种制备上述式Ⅰ所示吡咯酰胺类化合物的方法。
一种制备式Ⅰ所示吡咯酰胺类化合物的方法,它的合成路线为:
其中,Boc代表叔丁氧羰基;TFA代表三氟乙酸;HATU代表2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯;DIEA代表N,N-二异丙基乙胺;LiOH代表氢氧化锂;
R1选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、C2~C6的酰胺基、C2~C6的氨酰基、C3~C6的杂环基、C3~C6的杂环烯基或苯氧基;
R2选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、C2~C6的酰胺基、C2~C6的氨酰基、C3~C6的杂环基、C3~C6的杂环烯基、苯氧基、苯基或取代的苯基;
R5选自卤素;
包括以下步骤:
①、0℃~5℃下,将化合物IM-4溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于20℃~30℃搅拌反应2h~12h,得到反应液;对反应液进行浓缩,得到黄色油状物,即为化合物IM-5;
所述IM-4、卤烃类溶剂、三氟乙酸的质量体积比1:(5~20):(2~10);
②、步骤①的化合物IM-5、三乙胺、和卤烃类溶剂,于25℃~30℃搅拌反应1h~10h后;加水淬灭反应,酯类溶剂萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物IM-6;
所述化合物IM-5、三乙胺、的摩尔比为1:(1~5):(1~2);
所述化合物IM-5与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(50~100)(m:v);
③、步骤②的化合物IM-6、氢氧化锂和醚类溶剂/水的混合溶剂,于20℃~30℃搅拌反应10h~16h后,得到反应液;调节反应液的pH=1~5,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到化合物IM-7;
所述化合物IM-4与氢氧化锂的摩尔比为1:(1~10);所述化合物IM-4与混合溶剂的质量体积比为1:(55~60)(m:v);所述混合溶剂中,醚类溶剂与水的体积比为(1~5):1;
④、步骤③的化合物IM-7、1,2-二氨基苯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺和卤烃类溶剂,于25℃~30℃搅拌反应12h~16h后,得到反应液;反应液用水稀释,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物TM(c);
所述化合物IM-7、1,2-二氨基苯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(1~2):(1~2):(2~4);所述化合物IM-7与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(40~100)(m:v)。
优选的,包括以下步骤:
①、0℃下,将化合物IM-4溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于25℃搅拌反应2h,得到反应液;对反应液进行浓缩,得到黄色油状物,即为化合物IM-5;
所述IM-4、卤烃类溶剂、三氟乙酸的质量体积比1:20:8;
②、步骤①的化合物IM-5、三乙胺、和卤烃类溶剂,于25℃搅拌反应2h后;加水淬灭反应,酯类溶剂萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物IM-6;
所述化合物IM-5、三乙胺、的摩尔比为1:(2.5~3):(1.1~1.2);所述化合物IM-5与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(65~70)(m:v);
③、步骤②的化合物IM-6、氢氧化锂和醚类溶剂/水的混合溶剂,于25℃搅拌反应12h~16h后,得到反应液;调节反应液的pH=2,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到化合物IM-7;
所述化合物IM-4与氢氧化锂的摩尔比为1:4.5;所述化合物IM-4与混合溶剂的质量体积比为1:(55~60)(m:v);所述混合溶剂中,醚类溶剂与水的体积比为3:1;
④、步骤③的化合物IM-7、1,2-二氨基苯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺和卤烃类溶剂,于25℃搅拌反应12h~16h后,得到反应液;反应液用水稀释,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物TM(c);
所述化合物IM-7、1,2-二氨基苯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.5:1.5:3;所述化合物IM-7与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(40~45)(m:v)。
优选的,
R1选自氢、羟基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊烷氧基、己烷氧基、甲酰胺基、乙酰氨基、正丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、戊烷酰胺基、己烷酰胺基、甲氨酰基、乙氨酰基、正丙氨酰基、异丙氨酰基、正丁氨酰基、异丁氨酰基、叔丁氨酰基、戊氨酰基、己氨酰基、C3的氮杂环基、C4的氮杂环基、C5的氮杂环基、C6的氮杂环基、C3的氮杂环烯基、C4的氮杂环烯基、C5的氮杂环烯基、C6的氮杂环烯基或苯氧基;
R2选自氢、羟基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊烷氧基、己烷氧基、甲酰胺基、乙酰氨基、正丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、戊烷酰胺基、己烷酰胺基、甲氨酰基、乙氨酰基、正丙氨酰基、异丙氨酰基、正丁氨酰基、异丁氨酰基、叔丁氨酰基、戊氨酰基、己氨酰基、C3的氮杂环基、C4的氮杂环基、C5的氮杂环基、C6的氮杂环基、C3的氮杂环烯基、C4的氮杂环烯基、C5的氮杂环烯基、C6的氮杂环烯基、苯氧基、苯基或取代的苯基;
R1与R2不同时为氢;
R5选自氟、氯、溴或碘。
优选的,所述
步骤①~④中,所述卤烃类溶剂为二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的任意一种或多种;所述酯类溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯中的任意一种或多种;所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、丁醚中的任意一种或多种。
上述的吡咯酰胺类化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物,在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物中的用途。
所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物是治疗由组蛋白去乙酰化酶活性异常所导致的疾病的药物。
进一步,所述疾病是细胞增殖疾病、自身免疫疾病、炎症、神经变性疾病或病毒性疾病中的任意一种或多种。
更进一步,所述疾病为癌症。
一种抑制组蛋白去乙酰化酶活性的药物组合物,它是以上述的吡咯酰胺类化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分,加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
进一步,所述的制剂包括口服给药制剂、舌下给药制剂、颊给药制剂、透皮吸收制剂或注射制剂。
本发明提供了一种式Ⅰ所示的新化合物,具有良好的去乙酰化酶抑制活性。
本发明制备得到了以下具有良好去乙酰化酶抑制活性的化合物1~19,见表1:
表1、本发明制备的化合物1~19
组蛋白去乙酰化酶在基因转录调控、信号转导、生长发育、分化凋亡、代谢性疾病和肿瘤等生理病理过程中发挥着重要作用。如果组蛋白去乙酰化酶活性异常,则会引发一系列组蛋白去乙酰化酶活性异常疾病。包括细胞增殖疾病、自身免疫疾病、炎症、神经变性疾病、病毒性疾病(例如,世界专利WO2011011186中HDAC6抑制剂适用的疾病综述)。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社,Columbus,OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义:除非另有说明,本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语;对于本文没有具体定义的术语,应该根据公开内容和上下文,给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示,例如,前缀(C a~b)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此,例如,(C1~4)烷基是指包含1~4个碳原子的烷基。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料,和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容,并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体,与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐,也包括两性离子盐(内盐),还包括季铵盐,例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物,或其立体异构体,与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集,或在溶剂蒸发后回收而得到,或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明的某些实施方式中,本发明包括了同位素标记的化合物,所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同,但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代,该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入式(I)化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫,即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式(I)的化合物及其立体异构体,以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化,所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法且所述方法的实例包括过滤、萃取、干燥、旋干和各种类型的色谱。可选择地,可以使中间体不经纯化即进行下一步反应。
在某些实施方式中,本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用,用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物,则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制,代表性的施用方式包括(但并不限于):口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合,如柠檬酸钠或磷酸二钙,或与下述成分混合:(a)填料或增容剂,例如,淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸;(b)粘合剂,例如,羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;(c)保湿剂,例如,甘油;(d)崩解剂,例如,琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠;(e)缓溶剂,例如石蜡;(f)吸收加速剂,例如,季胺化合物;(g)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;(h)吸附剂,例如,高岭土;和(i)润滑剂,例如,滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠,或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中,剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备,如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂,并且,这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时,活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外,液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂,如水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂,例知,乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油,特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外,组合物也可包含助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外,悬浮液可包含悬浮剂,例如,乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液,和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂,或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明所述药学上可接受的辅料,是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明所述药学上可接受的辅助性成分,它具有一定生理活性,但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位,而仅仅发挥辅助功效,这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用,是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用,仍然应属于本发明保护的范围。
本发明所述的化合物,具有诱导分化、免疫调节、阻碍细胞周期、促进细胞凋亡的活性以及很好的HDAC亚型选择性,旨在对各种癌症具有更好的疗效,同时克服目前的HDAC抑制剂的毒副作用,如贫血、缺血性中风、深部静脉血栓形成、血小板减少和呕吐等。
本发明所述的化合物具有HDAC抑制活性,可以用于治疗与HDAC活性异常相关的疾病,尤其对肝癌具有优异的效果。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。
实施例1 1-((4-苯甲腈)磺酰基)-N-羟基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
1、2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸的制备
将N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(8.5g,36mmol;生产厂家:韶远科技(上海)有限公司)溶于60mL四氢呋喃和30mL水的混合溶液中,然后加入氢氧化锂(4.2g,176mmol),25℃搅拌反应2小时后,真空去除有机溶剂,得到残余物;向残余物加入适量的水稀释,并用1N的盐酸调节pH=5,析出固体,过滤,得到固体;对固体进行水洗、干燥,得到白色固体N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(7.0g,93%收率)。
MS(ESI)m/z214(M+1)+。
在冰浴下,将N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(7g,36mmol)溶于70mL二氯甲烷溶液中,然后滴加30mL三氟乙酸,搅拌,慢慢升至25℃继续搅拌反应2h,得到反应液;对反应液进行浓缩,得到黄色的油状物2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(4.0g,99%收率)。
MS(ESI)m/z114(M+1)+。
2、N-芴氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸的制备
将2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(4.0g,35.4mmol)溶于50mL的四氢呋喃和30mL的水中,然后加入碳酸钠(11.2g,106mmol)和芴氧甲酰氯(9.2g,35.4mmol;生产厂家:阿法埃莎(中国)化学有限公司),25℃搅拌反应过夜(本发明中反应过夜是指反应时间至少为8小时以上);反应结束后加入200mL的水稀释,用2N的盐酸调节pH=1,乙酸乙酯萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、真空浓缩,得到白色固体N-芴氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(11.0g,92%收率)。
MS(ESI)m/z336(M+1)+。
3、N-芴氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺的制备
将N-芴氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(11.0g,32.8mmol)溶于100mL的二氯甲烷中,依次加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(4.2g,36mmol),HATU(15g,39.4mmol),DIEA(12.8g,98.4mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司),在25℃下搅拌反应过夜,得到反应液;向反应液中加入50mL水稀释,用乙酸乙酯萃取(50mL x 2),合并乙酸乙酯相,对乙酸乙酯相进行干燥、过滤、浓缩,得到粗品;该粗品经过柱层析纯化,得到白色固体N-芴氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(12g,48%收率)。
MS(ESI)m/z435(M+1)+。
4、2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺的制备
将N-芴氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(10g,23mmol)溶于100mL的DMF,然后加入20mL的哌啶,25℃搅拌反应4小时,然后加入800mL的水稀释,乙酸乙酯萃取,合并有机相;对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到白色固体2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(4.5g,92%收率)。
MS(ESI)m/z213(M+1)+。
5、1-((4-苯甲腈)磺酰基)-N-羟基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
将2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和三乙胺(66mg,0.7mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中,25℃下,向反应液中加入4-氰基苯磺酰氯(125mg,0.5mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司),25℃搅拌反应2小时后,浓缩除去溶剂,得到粗品;粗品经过柱层析纯化,得到1-((4-苯甲腈)磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(80mg,39%收率),白色固体。
在冰浴下,将1-((4-苯甲腈)磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(80mg,0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷溶液中,然后滴加2mL三氟乙酸,搅拌,慢慢升至25℃继续搅拌反应2h,浓缩除去溶剂,得到粗品;粗品经过制备高效液相色谱纯化,得到白色固体1-((4-苯甲腈)磺酰基)-N-羟基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(13mg,25%收率)。
MS(ESI)m/z 294(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(br s,1H),8.13-8.11(m,2H),8.02-8.00(m,2H),
6.32(s,1H),4.22-4.21(d,J=2.4Hz,4H).
实施例2N-羟基-1-(苯磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和苯磺酰氯(100mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-(苯磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(18mg,14%收率)。
MS(ESI)m/z269(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(br s,1H),9.0(br s,1H),7.84-7.82(d,J=7.6Hz,2H),7.74-7.70(m,1H),7.66-7.62(m,2H),6.30(s,1H),4.17(s,4H)。
实施例3 N-羟基-1-((4-苯氧苯基)磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和4-苯氧苯磺酰氯(125mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(26mg16%收率)。
MS(ESI)m/z361(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(br s,1H),9.02(br s,1H),7.84-7.82(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.18-7.12(m,4H),6.34(s,1H),4.16(s,4H)。
实施例4 N-羟基-1-((4-乙酰胺基-3-氯苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和4-乙酰胺基-3-氯苯磺酰氯(150mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4-乙酰胺基-3-氯苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(47mg,10.7%收率)。
MS(ESI)m/z360(M+1)+。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.25-8.23(d,J=8.8Hz,1H),7.74(d,J=0.8Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),6.38(s,1H),4.28(s,4H),2.25(s,3H)。
实施例5 N-羟基-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英)-6-磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-磺酰氯(132mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英)-6-磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(12mg,8.0%收率)。
MS(ESI)m/z327(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.05(br s,1H),7.31-7.26(m,2H),7.09-7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.32(s,1H),4.34-4.31(m,4H),4.14(s,4H)。
实施例6 N-羟基-1-((2,3-苯并二氢呋喃)-6-磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和2,3-苯并二氢呋喃-6-磺酰氯(123mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((2,3-苯并二氢呋喃)-6-磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(10mg,6.8%收率)。
MS(ESI)m/z311(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.05(br s,1H),7.69(d,J=1.6Hz,1H),7.59-7.57(m,1H),6.96-6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.31(s,1H),4.67-4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.13(s,4H),3.29-3.24(t,J=8.8Hz,2H)。
实施例7 N-羟基-1-((4-甲酸基)-苯磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和4-(氯磺酰基)苯甲酸(124mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4-甲酸基)-苯磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(116mg,79%收率)。
MS(ESI)m/z 313(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(br s,1H),9.05(br s,1H),8.16-8.14(d,J=8.4Hz,2H),7.96-7.94(d,J=8.4Hz,3H),6.32(s,1H),4.40(s,4H)。
实施例8 N-羟基-1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和4-(叔丁基)苯基)磺酰氯(130mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(10mg,6%收率)。
MS(ESI)m/z 325(M+1)+。
1HNMR(400Hz,CD3OD)δ7.81-7.79(m,2H),7.69-7.67(m,2H),6.36(s,1H),4.26(s,4H),1.37(s,9H)。
实施例9 N-羟基-1-((4-(甲胺羰基)苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和4-(甲胺羰基)苯磺酰氯(128mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4-(甲胺羰基)苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(25mg,16%收率)。
MS(ESI)m/z 326(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(br s,1H),9.05(br s,1H),8.67(br s,1H),8.04-8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.93-7.91(d,J=8.4Hz,3H),6.32(s,1H),4.20(s,4H)。
实施例10 N-羟基-1-((4-乙酰胺基苯)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和4-(乙酰胺基)苯磺酰氯(128mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4-乙酰胺基苯)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(15mg,9.6%收率)。
MS(ESI)m/z 326(M+1)+。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,4H),6.38(s,1H),4.25(s,4H),2.17(s,3H)。
实施例11 N-羟基-1-((4-氟苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和4-氟苯磺酰氯(109mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4-氟苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(33mg,25%收率)。
MS(ESI)m/z 287(M+1)+。
1HNMR(400Hz,CD3OD)δ7.96-7.93(dd,J=4.8,8.0Hz,2H),7.39-7.35(m,2H),6.4(s,1H),4.3(s,4H)。
实施例12 N-羟基-1-((3-氟苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和3-氟苯磺酰氯(109mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((3-氟苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(33mg,25%收率)。
MS(ESI)m/z 287(M+1)+。
1HNMR(400Hz,CD3OD)δ=8.17-8.12(m,J=8.0Hz,2H),8.03-8.01(d,1H),7.89-7.85(m,1H),6.38(s,1H),4.31(s,4H)。
实施例13 N-羟基-1-((4-甲氧苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(123mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4-甲氧苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(34mg,23%收率)。
MS(ESI)m/z 299(M+1)+。
1HNMR(400Hz,CD3OD)δ=7.828-7.805(d,J=8Hz,2H),7.145-7.123(d,J=8.8Hz,2H),6.432(s,1H),4.242(s,4H),3.896(s,3H)。
实施例14 N-羟基-1-((3-甲氧苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和3-甲氧基苯磺酰氯(123mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((3-甲氧苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(36mg,24%收率)。
LC-MS(ESI)m/z 299(M+H)+。
1HNMR(400Hz,DMSO-D6)δ=10.80(s,1H),9.02(s,1H),7.59-7.55(m,1H),7.41-7.39(d,J=8Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),6.35(s,1H),4.19(s,4H),3.85(s,3H)。
实施例15 N-羟基-1-((4-甲基苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和4-甲基苯磺酰氯(114mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4-甲基苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(26mg,19%收率)。
MS(ESI)m/z 283(M+1)+。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ=7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),6.35(s,1H),4.25(s,4H),2.45(s,3H)。
实施例16 N-羟基-1-((3-甲基苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和3-甲基苯磺酰氯(114mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((3-甲基苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(24mg,18%收率)。
MS(ESI)m/z 283(M+1)+。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ=7.70~7.66(m,2H),7.52~7.51(m,2H),6.36(s,1H),4.26(s,4H),2.46(s,3H)。
实施例17 N-羟基-1-((3,4-二甲氧苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和3,4-二甲氧基苯磺酰氯(114mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((3,4-二甲氧苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(24mg,18%收率)。
MS(ESI)m/z 329(M+1)+。
1HNMR(400Hz,DMSO-D6)δ=10.80(s,1H),9.13(s,1H),7.50-7.48(m,1H),7.31-7.24(m,2H),6.38(s,1H),4.24(s,4H),3.92(s,3H)。
实施例18 N-羟基-1-((4-(1,2,36-四氢吡啶-4-基)苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
以2,5-二氢-1H-吡咯-3-(四氢吡喃-2-氧)-甲酰胺(100mg,0.5mmol)和4-(1,2,36-四氢吡啶-4-基)苯基)磺酰氯(114mg,0.6mmol;生产厂家:百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4-(1,2,36-四氢吡啶-4-基)苯基)磺酰基)2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(26mg,15%收率)。
MS(ESI)m/z 350(M+1)+。
实施例19 N-(2-氨基苯基)-1-(苯磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
1、2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的制备
在冰浴下,将N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(250mg,1.1mmol)溶于5mL二氯甲烷溶液中,然后滴加2mL三氟乙酸,搅拌,慢慢升至25℃继续搅拌反应2h,得到反应液;然后对反应液进行浓缩,得到黄色的油状化合物2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(150mg,99%收率)。
MS(ESI)m/z 142(M+1)+。
2、1-苯基磺酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的制备
在冰浴下,向2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(150mg,1.1mmol)和三乙胺(310mg,3.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中慢慢加入苯磺酰氯(222mg,1.3mmol),缓慢升至25℃后再继续搅拌反应2个小时后,加入10mL水淬灭反应,得到反应液;用乙酸乙酯萃取(50mLx2),合并有机相,用饱和食盐水洗(10mLx 2),对有机相进行干燥、过滤、浓缩后,得到粗品;粗品经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=6:1)纯化,得到化合物1-苯基磺酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(280mg,94%收率),白色固体。
MS(ESI)m/z 281(M+1)+。
3、1-苯基磺酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸的制备
在25℃下,将LiOH(179mg,4.5mmol)加入1-苯基磺酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(280mg,1.0mmol)的四氢呋喃(12mL)和水(4mL)溶液中并搅拌过夜,得到反应液;然后在冰浴下用1N的盐酸调节反应液pH=2,再以乙酸乙酯萃取(10mL x 3),合并有机相;对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到1-苯基磺酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(223mg,64%收率),所得产品不需要进一步纯化,直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 267(M+1)+。
4、N-(2-氨基苯基)-1-(苯磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
将1-苯基磺酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(223mg,0.6mmol)溶于10mL的二氯甲烷中,溶液中依次加入1,2-二氨基苯(104mg,0.9mmol),HATU(338mg,0.9mmol),DIEA(229mg,1.8mmol),在25℃下搅拌反应过夜,得到反应液;反应液用20mL水稀释,乙酸乙酯萃取(50mL x 2),合并有机相;对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到粗品;粗品经过制备高效液相色谱纯化,得到N-(2-氨基苯基)-1-(苯磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(52mg,22%收率)。
MS(ESI)m/z 344(M+1)+。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.5(br s,1H),7.9-7.8(m,2H),7.7-7.6(m,3H),7.1-7.0(m,4H),6.7(s,1H),4.3(s,4H)。
为了说明本发明的有益效果,本发明提供以下试验例:
试验例1生物学活性检测
在底物去乙酰化检测中对本发明化合物的HDA抑制活性进行检测。
A:去乙酰化酶6的酶活性检测(#50076,BPS Bioscience):
HDAC 6脱去底物上的乙酰基,使得底物活化,能够被后续加入的显色液作用并释放荧光基团,其荧光信号的大小反映了HDAC 6的活力。该酶的IC50检测方法在Chuping Xu,Elisabetta Soragni Improved Histone Deacetylase Inhibitors as Therapeuticsfor the Neurdegenerative DiseaseFriedreich’s Ataxia:A New Synthetic Route中公开。总反应体系中(100μL/well)含0.35ng/μL的HDAC 6,20μM底物及不同浓度的化合物。37℃孵育30分钟后测定其荧光信号,从所得数据确定化合物的抑制作用并将其与化合物浓度作图,得到浓度响应曲线,按照四参数模型拟合IC50值。
B:去乙酰化酶3酶活性检测(#50003,BPS Bioscience):
HDAC 3脱去底物上的乙酰基,使得底物活化,能够被显色液作用并释放荧光基团,其荧光信号的大小反映了HDAC 3的活力。该酶的IC50检测方法在Chuping Xu,ElisabettaSoragni Improved Histone Deacetylase Inhibitors as Therapeutics for theNeurdegenerative DiseaseFriedreich’s Ataxia:A New Synthetic Route中公开。总反应体系中(100μL/well)含0.16ng/μL的HDAC 3,10μM底物及不同浓度的化合物。于Ex/Em=360/460在线检测荧光信号。从所得数据确定化合物的抑制作用并将其与化合物浓度作图,得到浓度响应曲线,按照四参数模型拟合IC50值。
按照上述方法对实施例制备的化合物1~19进行去乙酰化酶6(即HDAC6)的酶活性检测,试验结果见表2,其中测定各化合物的IC50按照说明分类,表2中:
“+”表示HDAC6的IC50测定大于500nM;
“++”表示HDAC6的IC50小于300nM大于100nM;
“+++”表示HDAC6的IC50小于100nM
按照上述方法对实施例制备的化合物1~19进行去乙酰化酶3(即HDAC3)的酶活性检测,试验结果见表2,其中测定各化合物的IC50按照说明分类,表2中:
“+”表示HDAC3的IC50测定大于1000nM;
“++”表示HDAC3的IC50大于100nM小于1000nM;
“+++”表示HDAC3的IC50小于100nM。
表2、化合物对HDAC6&HDAC3的抑制活性
化合物 | 活性(HDAC6) | 活性(HDAC3) | 化合物 | 活性(HDAC6) | 活性(HDAC3) |
1 | ++ | N.D. | 11 | +++ | N.D. |
2 | +++ | + | 12 | +++ | N.D. |
3 | ++ | ++ | 13 | +++ | N.D. |
4 | +++ | ++ | 14 | +++ | N.D. |
5 | +++ | + | 15 | +++ | N.D. |
6 | +++ | ++ | 16 | +++ | N.D. |
7 | +++ | N.D. | 17 | ++ | N.D. |
8 | +++ | ++ | 18 | ++ | N.D. |
9 | +++ | N.D. | 19 | + | N.D. |
10 | +++ | N.D. |
ND:数据正在检测分析中。
试验表明,本发明化合物1~19具有良好的去乙酰化酶抑制活性,可以有效用于与组蛋白去乙酰化酶活性异常疾病的治疗。
试验例2细胞测定–细胞生长抑制测定
材料和试剂
HepG2细胞株、Hep3B细胞株、Huh7细胞株、Li7细胞株均购自中国科学院上海生命科学研究院;DMEM高糖培养基和MEM培养基购自Hyclone;胎牛血清购自Gibco公司;胰蛋白酶购自Invitrogen Shanghai;CCK-8试剂盒购自碧云天生物技术研究所(beyotime);其余细胞培养皿等耗材均购自康宁中国公司(Corning China)。
化合物作用前的细胞准备
用胰蛋白酶消化对数生长期的HepG2细胞、Hep3B细胞、Huh7细胞、Li7细胞,取均匀细胞悬液计数后以含10%血清的培养基调整细胞密度为1500个细胞/孔,重新接种于96孔细胞培养板中,培养体积200μL,于37℃,5%CO2培养箱培养;培养24小时即可用于实验。
化合物作用
将培养24小时的细胞从培养箱中取出,吸出孔板中培养液,每孔加入200μL用含10%胎牛血清的培养基配制好的化合物溶液,每个浓度5个平行,设置DMSO作为阴性对照,于37℃,5%CO2培养培养72小时进行CCK-8检测。
CCK-8检测
取无血清培养基和CCK-8溶液,按照10:1的比例配制成CCK-8工作液(该过程需要避光)。
将培养72小时的细胞从培养箱中取出,吸出孔板中培养液,每孔加入120μLCCK-8工作液,同时在无细胞的孔板中加入120μLCCK-8工作液,作为空白对照,37℃,5%CO2培养箱培养1小时(该过程需要避光)。
从培养箱中取出孔板,每孔吸取100μL溶液到新的96孔板中,于450nm读取吸光度(该过程需要避光)。
数据处理:
Tx:化合物作用72小时后,CCK-8测得的吸光度
C:阴性对照孔培养72小时,CCK-8测得的吸光度
B:空白对照孔,CCK-8测得的吸光度
在上述测定中运行实施例制备的化合物1~19,试验结果见表3,其中测定的各化合物的一次或多次运行的最高IC50按照说明分类,表3中:
“+”表示该化合物在癌细胞中的IC50测定大于10uM;
“++”表示该化合物在癌细胞中的IC50测定小于10uM;
表3化合物对不同肝癌细胞的抑制活性
化合物 | HepG2 | Huh-7 | Li-7 | Hep3B |
1 | + | + | + | + |
2 | + | + | + | + |
3 | + | + | + | + |
4 | + | + | + | + |
5 | + | + | + | + |
6 | + | + | + | + |
7 | + | + | + | + |
8 | + | + | + | + |
9 | + | + | + | + |
10 | + | + | + | + |
11 | + | + | + | + |
12 | ++ | + | + | + |
13 | ++ | + | ++ | ++ |
14 | ++ | + | ++ | ++ |
15 | ++ | + | ++ | ++ |
16 | ++ | + | + | + |
17 | + | + | + | + |
18 | + | + | + | + |
19 | + | + | + | + |
试验表明,本发明化合物1~19对不同的肝癌细胞(HepG2、Huh-7、Li-7、Hep3B)均具有良好的抑制活性。
综上所述,本发明公开的式Ⅰ所示的新化合物,表现出了良好的去乙酰化酶抑制活性,为临床治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。
Claims (19)
1.式Ⅰ所示的吡咯酰胺类化合物或其药学上可接受的盐:
其中,
R1选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、C2~C6的酰胺基、C2~C6的氨酰基、C3~C6的杂环基、C3~C6的杂环烯基或苯氧基;
R2选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、C2~C6的酰胺基、C2~C6的氨酰基、C3~C6的杂环基、C3~C6的杂环烯基、苯氧基、苯基或取代的苯基;
R3选自羟基、氨基取代的苯基或巯基;
X选自基团,m=0、1、2或3,n=0、1或2。
2.根据权利要求1所述的吡咯酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R1选自氢、羟基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊烷氧基、己烷氧基、甲酰胺基、乙酰氨基、正丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、戊烷酰胺基、己烷酰胺基、甲氨酰基、乙氨酰基、正丙氨酰基、异丙氨酰基、正丁氨酰基、异丁氨酰基、叔丁氨酰基、戊氨酰基、己氨酰基、C3的氮杂环基、C4的氮杂环基、C5的氮杂环基、C6的氮杂环基、C3的氮杂环烯基、C4的氮杂环烯基、C5的氮杂环烯基、C6的氮杂环烯基或苯氧基;
R2选自氢、羟基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊烷氧基、己烷氧基、甲酰胺基、乙酰氨基、正丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、戊烷酰胺基、己烷酰胺基、甲氨酰基、乙氨酰基、正丙氨酰基、异丙氨酰基、正丁氨酰基、异丁氨酰基、叔丁氨酰基、戊氨酰基、己氨酰基、C3的氮杂环基、C4的氮杂环基、C5的氮杂环基、C6的氮杂环基、C3的氮杂环烯基、C4的氮杂环烯基、C5的氮杂环烯基、C6的氮杂环烯基、苯氧基、苯基或取代的苯基;
R1与R2不同时为氢;
R3选自羟基、氨基取代的苯基或巯基;
m=1或2,n=1或2。
3.根据权利要求1或2所述的吡咯酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:式Ⅰ所示化合物为:
4.一种制备式TM(a)或TM(b)所示吡咯酰胺类化合物的方法,其特征在于:式TM(a)或TM(b)所述化合物为:
它的合成路线为:
或者,
R1选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、C2~C6的酰胺基、C2~C6的氨酰基、C3~C6的杂环基、C3~C6的杂环烯基或苯氧基;
R2选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、C2~C6的酰胺基、C2~C6的氨酰基、C3~C6的杂环基、C3~C6的杂环烯基、苯氧基、苯基或取代的苯基;
R5选自卤素;
X选自基团,m=0、1、2或3,n=0、1或2;
包括以下步骤:
a、化合物IM-4、氢氧化锂和醚类溶剂/水的混合溶剂,于20℃~30℃搅拌反应1h~6h后,除去有机溶剂,加水稀释,调节pH=3~6,析出固体,过滤,得到固体;对固体进行水洗、干燥,得到N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸;
所述化合物IM-4与氢氧化锂的摩尔比为1:(1~10);所述化合物IM-4与混合溶剂的质量体积比为1:(7~20)(m:v);所述混合溶剂中,醚类溶剂与水的体积比为(1~2):1;
b、0℃~5℃下,将步骤a的N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于20℃~30℃搅拌反应2h~12h后,得到反应液;对反应液进行浓缩,得到黄色油状物,即为化合物IM-3;
所述N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸、卤烃类溶剂与三氟乙酸的质量体积比1:(5~20):(2~10)(m:v:v);
c、步骤b的化合物IM-3、碳酸钠、芴氧甲酰氯和醚类溶剂/水的混合溶剂,于20℃~30℃搅拌反应12h~16h后,加水稀释,调节pH=1~3,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到化合物IM-2;
所述化合物IM-3、碳酸钠与芴氧甲酰氯的摩尔比为1:(1~5):(0.9~1.5);所述化合物IM-3与混合溶剂的质量体积比为1:(10~25);所述混合溶剂中,醚类溶剂与水的体积比为(1~2):1;
d、步骤c的化合物IM-2、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺和卤烃类溶剂,于25℃~30℃搅拌反应12h~16h后,加水稀释,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物IM-1;
所述化合物IM-2、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(1~2):(1~2):(2~4);所述化合物IM-2与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(9~20)(m:v);
e、步骤d的化合物IM-1、哌啶和含氮类溶剂,于25℃~30℃搅拌反应4h~6h后,加水稀释,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到化合物IM;
所述化合物IM-1、哌啶与含氮类溶剂的质量体积比为1:(1~4):(5~20);
f、步骤e的化合物IM、三乙胺、和卤烃类溶剂,于25℃~30℃搅拌反应1h~10h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物TM-1(a);所述化合物IM、三乙胺、的摩尔比为1:(1~5):(1~2);所述化合物IM与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(50~100)(m:v);
或者,
步骤e的化合物IM、三乙胺、和卤烃类溶剂,于25℃~30℃搅拌反应1h~10h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物TM-1(b);所述化合物IM、三乙胺、的摩尔比为1:(1~5):(1~2);所述化合物IM与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(50~100)(m:v);
g、0℃~5℃下,将步骤f的化合物TM-1(a)溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于25℃~30℃搅拌反应1h~12h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经制备高效液相色谱纯化,得到化合物TM(a);所述的化合物TM-1(a)、卤烃类溶剂、三氟乙酸的质量体积比为1:(50~100):(10~50)(m:v:v);
或者,
0℃~5℃下,将步骤f的化合物TM-1(b)溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于25℃~30℃搅拌反应1h~12h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经制备高效液相色谱纯化,得到化合物TM(b);所述的化合物TM-1(b)、卤烃类溶剂、三氟乙酸的质量体积比为1:(50~100):(10~50)(m:v:v)。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于:包括以下步骤:
a、化合物IM-4、氢氧化锂和醚类溶剂/水的混合溶剂,于25℃搅拌反应2h后,除去有机溶剂,加水稀释,调节pH=5,析出固体,过滤,得到固体;对固体进行水洗、干燥,得到N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸;
所述化合物IM-4与氢氧化锂的摩尔比为1:(4.5~5);所述化合物IM-4与混合溶剂的质量体积比为1:(10~12)(m:v);所述混合溶剂中,醚类溶剂与水的体积比为2:1;
b、0℃下,将步骤a的N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于25℃搅拌反应2h后,得到反应液;对反应液进行浓缩,得到黄色油状物,即为化合物IM-3;
所述N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸、卤烃类溶剂与三氟乙酸的质量体积比1:10:(4~5)(m:v:v);
c、步骤b的化合物IM-3、碳酸钠、芴氧甲酰氯和醚类溶剂/水的混合溶剂,于25℃搅拌反应12h~16h后,加水稀释,调节pH=1,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到化合物IM-2;
所述化合物IM-3、碳酸钠与芴氧甲酰氯的摩尔比为1:3:1;所述化合物IM-3与混合溶剂的质量体积比为1:20;所述混合溶剂中,醚类溶剂与水的体积比为5:3;
d、步骤c的化合物IM-2、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺和卤烃类溶剂,于25℃搅拌反应12h~16h后,加水稀释,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物IM-1;
所述化合物IM-2、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.1:1.2:3;所述化合物IM-2与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(9~10)(m:v);
e、步骤d的化合物IM-1、哌啶和含氮类溶剂,于25℃搅拌反应4h~6h后,加水稀释,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到化合物IM;
所述化合物IM-1、哌啶与含氮类溶剂的质量体积比为1:2:10;
f、步骤e的化合物IM、三乙胺、和卤烃类溶剂,于25℃搅拌反应2h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物TM-1(a);所述化合物IM、三乙胺、的摩尔比为1:1.4:(1~1.2);所述化合物IM与卤烃类溶剂的质量体积比为1:80(m:v);
或者,
步骤e的化合物IM、三乙胺、和卤烃类溶剂,于25℃搅拌反应2h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物TM-1(b);所述化合物IM、三乙胺、的摩尔比为1:1.4:(1~1.2);所述化合物IM与卤烃类溶剂的质量体积比为1:80(m:v);
g、0℃下,将步骤f的化合物TM-1(a)溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于25℃搅拌反应2h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经制备高效液相色谱纯化,得到化合物TM(a);所述的化合物TM-1(a)、卤烃类溶剂、三氟乙酸的质量体积比为1:(60~65):25(m:v:v);
或者,
0℃下,将步骤f的化合物TM-1(b)溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于25℃搅拌反应2h后,除去溶剂,得到粗品;粗品经制备高效液相色谱纯化,得到化合物TM(b);所述的化合物TM-1(b)、卤烃类溶剂、三氟乙酸的质量体积比为1:(60~65):25(m:v:v)。
6.根据权利要求4或5所述的方法,其特征在于:
R1选自氢、羟基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊烷氧基、己烷氧基、甲酰胺基、乙酰氨基、正丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、戊烷酰胺基、己烷酰胺基、甲氨酰基、乙氨酰基、正丙氨酰基、异丙氨酰基、正丁氨酰基、异丁氨酰基、叔丁氨酰基、戊氨酰基、己氨酰基、C3的氮杂环基、C4的氮杂环基、C5的氮杂环基、C6的氮杂环基、C3的氮杂环烯基、C4的氮杂环烯基、C5的氮杂环烯基、C6的氮杂环烯基或苯氧基;
R2选自氢、羟基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊烷氧基、己烷氧基、甲酰胺基、乙酰氨基、正丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、戊烷酰胺基、己烷酰胺基、甲氨酰基、乙氨酰基、正丙氨酰基、异丙氨酰基、正丁氨酰基、异丁氨酰基、叔丁氨酰基、戊氨酰基、己氨酰基、C3的氮杂环基、C4的氮杂环基、C5的氮杂环基、C6的氮杂环基、C3的氮杂环烯基、C4的氮杂环烯基、C5的氮杂环烯基、C6的氮杂环烯基、苯氧基、苯基或取代的苯基;
R1与R2不同时为氢;
R5选自氟、氯、溴或碘;
m=1或2,n=1或2。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于:所述为:
8.根据权利要求4或5所述的方法,其特征在于:步骤a~g中,所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、丁醚中的任意一种或多种;所述卤烃类溶剂为二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的任意一种或多种;所述酯类溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯中的任意一种或多种;所述含氮类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶中的任意一种或多种。
9.一种制备式TM(c)所示吡咯酰胺类化合物的方法,其特征在于:
式TM(c)所述化合物为:
它的合成路线为:
其中,Boc代表叔丁氧羰基;TFA代表三氟乙酸;HATU代表2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯;DIEA代表N,N-二异丙基乙胺;LiOH代表氢氧化锂;
R1选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、C2~C6的酰胺基、C2~C6的氨酰基、C3~C6的杂环基、C3~C6的杂环烯基或苯氧基;
R2选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、C2~C6的酰胺基、C2~C6的氨酰基、C3~C6的杂环基、C3~C6的杂环烯基、苯氧基、苯基或取代的苯基;
R5选自卤素;
包括以下步骤:
①、0℃~5℃下,将化合物IM-4溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于20℃~30℃搅拌反应2h~12h,得到反应液;对反应液进行浓缩,得到黄色油状物,即为化合物IM-5;
所述IM-4、卤烃类溶剂、三氟乙酸的质量体积比1:(5~20):(2~10);
②、步骤①的化合物IM-5、三乙胺、和卤烃类溶剂,于25℃~30℃搅拌反应1h~10h后,加水淬灭反应,得到反应液;反应液用酯类溶剂萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物IM-6;
所述化合物IM-5、三乙胺、的摩尔比为1:(1~5):(1~2);所述化合物IM-5与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(50~100)(m:v);
③、步骤②的化合物IM-6、氢氧化锂和醚类溶剂/水的混合溶剂,于20℃~30℃搅拌反应10h~16h后,得到反应液;调节反应液的pH=1~5,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到化合物IM-7;
所述化合物IM-4与氢氧化锂的摩尔比为1:(1~10);所述化合物IM-4与混合溶剂的质量体积比为1:(55~60)(m:v);所述混合溶剂中,醚类溶剂与水的体积比为(1~5):1;
④、步骤③的化合物IM-7、1,2-二氨基苯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺和卤烃类溶剂,于25℃~30℃搅拌反应12h~16h后,得到反应液;反应液用水稀释,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物TM(c);
所述化合物IM-7、1,2-二氨基苯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(1~2):(1~2):(2~4);所述化合物IM-7与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(40~100)(m:v)。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于:包括以下步骤:
①、0℃下,将化合物IM-4溶解于卤烃类溶剂中,加入三氟乙酸,于25℃搅拌反应2h,得到反应液;对反应液进行浓缩,得到黄色油状物,即为化合物IM-5;
所述IM-4、卤烃类溶剂、三氟乙酸的质量体积比1:20:8;
②、步骤①的化合物IM-5、三乙胺、和卤烃类溶剂,于25℃搅拌反应2h后,加水淬灭反应,得到反应液;反应液用酯类溶剂萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物IM-6;
所述化合物IM-5、三乙胺、的摩尔比为1:(2.5~3):(1.1~1.2);所述化合物IM-5与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(65~70)(m:v);
③、步骤②的化合物IM-6、氢氧化锂和醚类溶剂/水的混合溶剂,于25℃搅拌反应12h~16h后,得到反应液;调节反应液的pH=2,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到化合物IM-7;
所述化合物IM-4与氢氧化锂的摩尔比为1:4.5;所述化合物IM-4与混合溶剂的质量体积比为1:(55~60)(m:v);所述混合溶剂中,醚类溶剂与水的体积比为3:1;
④、步骤③的化合物IM-7、1,2-二氨基苯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺和卤烃类溶剂,于25℃搅拌反应12h~16h后,得到反应液;反应液用水稀释,酯类溶剂萃取,合并有机相,对有机相进行干燥、过滤、浓缩,得到粗品;粗品经柱层析纯化,得到化合物TM(c);
所述化合物IM-7、1,2-二氨基苯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.5:1.5:3;所述化合物IM-7与卤烃类溶剂的质量体积比为1:(40~45)(m:v)。
11.根据权利要求9或10所述的方法,其特征在于:
R1选自氢、羟基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊烷氧基、己烷氧基、甲酰胺基、乙酰氨基、正丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、戊烷酰胺基、己烷酰胺基、甲氨酰基、乙氨酰基、正丙氨酰基、异丙氨酰基、正丁氨酰基、异丁氨酰基、叔丁氨酰基、戊氨酰基、己氨酰基、C3的氮杂环基、C4的氮杂环基、C5的氮杂环基、C6的氮杂环基、C3的氮杂环烯基、C4的氮杂环烯基、C5的氮杂环烯基、C6的氮杂环烯基或苯氧基;
R2选自氢、羟基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊烷氧基、己烷氧基、甲酰胺基、乙酰氨基、正丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、戊烷酰胺基、己烷酰胺基、甲氨酰基、乙氨酰基、正丙氨酰基、异丙氨酰基、正丁氨酰基、异丁氨酰基、叔丁氨酰基、戊氨酰基、己氨酰基、C3的氮杂环基、C4的氮杂环基、C5的氮杂环基、C6的氮杂环基、C3的氮杂环烯基、C4的氮杂环烯基、C5的氮杂环烯基、C6的氮杂环烯基、苯氧基、苯基或取代的苯基;
R1与R2不同时为氢;
R5选自氟、氯、溴或碘。
12.根据权利要求9或10所述的方法,其特征在于:所述为:
13.根据权利要求9或10所述的制备方法,其特征在于:步骤①~④中,所述卤烃类溶剂为二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的任意一种或多种;所述酯类溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯中的任意一种或多种;所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、丁醚中的任意一种或多种。
14.权利要求1~3任意一项所述的吡咯酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途,其特征在于:所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物是治疗由组蛋白去乙酰化酶活性异常所导致的疾病的药物。
16.根据权利要求15所述的用途,其特征在于:所述疾病是细胞增殖疾病、自身免疫疾病、炎症、神经变性疾病或病毒性疾病中的任意一种或多种。
17.根据权利要求16所述的用途,其特征在于:所述疾病为癌症。
18.一种抑制组蛋白去乙酰化酶活性的药物组合物,其特征在于:它是以权利要求1~3任意一项所述的吡咯酰胺类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分,加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物,其特征在于:所述的制剂包括口服给药制剂、舌下给药制剂、颊给药制剂、透皮吸收制剂或注射制剂。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410836191.5A CN105801464B (zh) | 2014-12-29 | 2014-12-29 | 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途 |
EP15874912.7A EP3241823B1 (en) | 2014-12-29 | 2015-09-22 | Pyrrole amide compound, preparation method therefor, and use thereof |
JP2017552203A JP2018503683A (ja) | 2014-12-29 | 2015-09-22 | ピロールアミド系化合物、その製造方法、及び用途 |
PCT/CN2015/090291 WO2016107227A1 (zh) | 2014-12-29 | 2015-09-22 | 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途 |
US15/635,181 US10266489B2 (en) | 2014-12-29 | 2017-06-27 | Pyrrolic amide compound and preparation method and application thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410836191.5A CN105801464B (zh) | 2014-12-29 | 2014-12-29 | 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105801464A CN105801464A (zh) | 2016-07-27 |
CN105801464B true CN105801464B (zh) | 2019-05-28 |
Family
ID=56284143
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410836191.5A Active CN105801464B (zh) | 2014-12-29 | 2014-12-29 | 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10266489B2 (zh) |
EP (1) | EP3241823B1 (zh) |
JP (1) | JP2018503683A (zh) |
CN (1) | CN105801464B (zh) |
WO (1) | WO2016107227A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4326263A1 (en) | 2021-04-23 | 2024-02-28 | Tenaya Therapeutics, Inc. | Hdac6 inhibitors for use in the treatment of dilated cardiomyopathy |
JP2024519499A (ja) | 2021-05-04 | 2024-05-14 | テナヤ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 代謝疾患及びhfpefの治療に使用するための2-フルオロアルキル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル-チアゾール、hdac6阻害剤 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005068448A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-07-28 | Ionix Pharmaceuticals Limited | Sulfonamides antagonising n-type calcium channels |
WO2005113542A2 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase |
WO2010014054A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-04 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of protein prenyltransferases |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1216092B1 (en) * | 1999-08-23 | 2005-03-30 | Rotem Amfert Negev Ltd. | Silicon-containing titanium dioxyde, method for preparing the same and catalytic compositions thereof |
US7842820B2 (en) * | 2004-03-11 | 2010-11-30 | 4Sc Ag | Sulfonylpyrroles |
CN102659630B (zh) | 2011-05-04 | 2016-01-06 | 成都地奥九泓制药厂 | 一种异羟肟酸类化合物及其制备方法和用途 |
CN103420917B (zh) | 2012-05-18 | 2015-08-19 | 国药一心制药有限公司 | 含稠环结构的苯甲酰胺类化合物及其作为抗肿瘤药物应用 |
CN102786458B (zh) | 2012-06-04 | 2014-02-12 | 天津渤海职业技术学院 | 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途 |
CN103539695B (zh) | 2012-07-12 | 2015-09-09 | 南京圣和药业股份有限公司 | 一种新的取代二苯醚类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 |
WO2014100438A1 (en) * | 2012-12-20 | 2014-06-26 | The Broad Institute, Inc. | Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors |
CN103288728A (zh) | 2013-05-17 | 2013-09-11 | 华侨大学 | 一种萘甲酰胺衍生物、其制备方法以及应用 |
CN103467359B (zh) | 2013-09-27 | 2015-04-22 | 山东大学 | 一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 |
CN105732597B (zh) * | 2014-12-29 | 2019-01-01 | 成都先导药物开发有限公司 | 一种制备吡咯酰胺类化合物的中间体化合物及其制备方法与应用 |
-
2014
- 2014-12-29 CN CN201410836191.5A patent/CN105801464B/zh active Active
-
2015
- 2015-09-22 WO PCT/CN2015/090291 patent/WO2016107227A1/zh active Application Filing
- 2015-09-22 JP JP2017552203A patent/JP2018503683A/ja active Pending
- 2015-09-22 EP EP15874912.7A patent/EP3241823B1/en active Active
-
2017
- 2017-06-27 US US15/635,181 patent/US10266489B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005068448A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-07-28 | Ionix Pharmaceuticals Limited | Sulfonamides antagonising n-type calcium channels |
WO2005113542A2 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase |
WO2010014054A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-04 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of protein prenyltransferases |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105801464A (zh) | 2016-07-27 |
EP3241823B1 (en) | 2019-04-17 |
EP3241823A4 (en) | 2018-06-20 |
US10266489B2 (en) | 2019-04-23 |
WO2016107227A1 (zh) | 2016-07-07 |
EP3241823A1 (en) | 2017-11-08 |
JP2018503683A (ja) | 2018-02-08 |
US20170298016A1 (en) | 2017-10-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107148417B (zh) | 苯并氮杂*磺酰胺化合物 | |
Lai et al. | 1-Arylsulfonyl indoline-benzamides as a new antitubulin agents, with inhibition of histone deacetylase | |
EP3398598B1 (en) | Sulfonamide derivative and preparation method and use thereof | |
WO2010022355A1 (en) | Compounds and methods for treating respiratory diseases | |
JP2020527173A (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素1および/または2(hdac1−2)の選択的阻害剤としての新規なヘテロアリールアミド誘導体 | |
CN103864793A (zh) | 取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用 | |
WO2015149607A1 (zh) | 杂环构建的三肽环氧酮类化合物、其制备方法和应用 | |
CN105801464B (zh) | 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途 | |
CN105669556B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的3‑取代吡唑‑5‑酰胺类化合物及其应用 | |
CN114685382A (zh) | 具有HDACs抑制活性的喹唑啉-4-胺衍生物及其制备方法与用途 | |
CN105732459B (zh) | 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途 | |
CN104529933B (zh) | 取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用 | |
CN109836477B (zh) | 含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 | |
CN105732597B (zh) | 一种制备吡咯酰胺类化合物的中间体化合物及其制备方法与应用 | |
CN105732458B (zh) | 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途 | |
CN105131082A (zh) | 环肽类化合物及其应用 | |
CN109897088A (zh) | 含有n-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 | |
CA3178647A1 (en) | Substituted tricyclic amides, analogues thereof, and methods using same | |
CN107311933A (zh) | 一类苯并咪唑衍生物,及其制备方法和用途 | |
CN108201539B (zh) | 联苯核苷氨基磷酸酯化合物的应用 | |
CN109438347A (zh) | 一种氰基喹啉类ido1抑制剂、其制备方法及应用 | |
CN105985335B (zh) | 异羟肟酸类化合物、制备方法及其用途 | |
CN115417877B (zh) | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备和在制备抗癌症药物上的应用 | |
CN108239081A (zh) | 一种抑制rock的化合物及其应用 | |
WO2024211785A1 (en) | Usp2 inhibitors and methods of using the same for the treatment of diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 610000 R&D Building 1001, No. 88 South Keyuan Road, Fengjiawan Industrial Park, Chengdu High-tech Zone, Sichuan Province Patentee after: Chengdu Pioneer Drug Development Co., Ltd. Address before: 610041 R&D Building 1001, No. 88 South Keyuan Road, Fengjiawan Industrial Park, Chengdu High-tech Zone, Sichuan Province Patentee before: Chengdu lead drug development corporation, Ltd. |
|
CP03 | Change of name, title or address |