JP2018503683A - ピロールアミド系化合物、その製造方法、及び用途 - Google Patents
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Abstract
Description
F
R5、R6 が同時に又はそれぞれ水素、C1-C6のアルキル基;ヒドロキシ基、ハロゲン、C1-C4アルコキシ基、ニトレート基で置換されたC1-C6のアルキル基である。
ここで、
R1は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のアミド基、C2〜C6のアミノアシル基、C3〜C6のヘテロ環基、C3〜C6のヘテロシクロアルケニル基又はフェノキシ基からなる群から選択されるものであり、
R2は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のアミド基、C2〜C6のアミノアシル基、C3〜C6のヘテロ環基、C3〜C6のヘテロシクロアルケニル基、フェノキシ基、フェニル基又は置換されたフェニル基からなる群から選択されるものであり、
R3は、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されたフェニル基、チオール基又はエポキシケトン基からなる群から選択されるものであり、
Xは、
又は
であり、m=0、1、2又は3、n=0、1又は2である。
好ましくは、
R1は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、カルボキサミド基、アセチルアミノ基、n-プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、n-ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、t-ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、カルバモイル基、エチルアミノアシル基、n-アラニル基、イソアラニル基、n-ブチルアミノアシル基、イソブチルアミノアシル基、t-ブチルアミノアシル基、ペンチルアミノアシル基、ヘキシルアミノアシル基、C3のアザヘテロシクリル基、C4のアザヘテロシクリル基、C5のアザヘテロシクリル基、C6のアザヘテロシクリル基、C3のアザヘテロシクロアルケニル基、C4のアザヘテロシクロアルケニル基、C5のアザヘテロシクロアルケニル基、C6のアザヘテロシクロアルケニル基又はフェノキシ基からなる群から選択されるものであり、
R2は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、カルボキサミド基、アセチルアミノ基、n-プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、n-ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、t-ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、カルバモイル基、エチルアミノアシル基、n-アラニル基、イソアラニル基、n-ブチルアミノアシル基、イソブチルアミノアシル基、t-ブチルアミノアシル基、ペンチルアミノアシル基、ヘキシルアミノアシル基、C3のアザヘテロシクリル基、C4のアザヘテロシクリル基、C5のアザヘテロシクリル基、C6のアザヘテロシクリル基、C3のアザヘテロシクロアルケニル基、C4のアザヘテロシクロアルケニル基、C5のアザヘテロシクロアルケニル基、C6のアザヘテロシクロアルケニル基、フェノキシ基、フェニル基又は置換されたフェニル基からなる群から選択されるものであり、
R1、R2が同時に水素であることがなく、
R3は、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されたフェニル基又はチオール基からなる群から選択されるものであり、
m=1又は2、n=1又は2である。
好ましくは、一般式Iに表される化合物は、
又は,
であり、
ここで、Bocはt-ブトキシカルボニル、TFAはトリフルオロ酢酸、Fmoc-Clはフルオレニルオキシカルボニルクロリド、HATUは2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、DIEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミン、DCMはジクロロメタンである。
R1は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のアミド基、C2〜C6のアミノアシル基、C3〜C6のヘテロ環基、C3〜C6のヘテロシクロアルケニル基又はフェノキシ基からなる群から選択されるものであり、
R2は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のアミド基、C2〜C6のアミノアシル基、C3〜C6のヘテロ環基、C3〜C6のヘテロシクロアルケニル基、フェノキシ基、フェニル基又は置換されたフェニル基からなる群から選択されるものであり、
R5は、ハロゲンであり、
Xは、
又は
であり、m=0、1、2又は3、n=0、1又は2であり、
該製造方法は、ステップaと、ステップbと、ステップcと、ステップdと、ステップeと、ステップfと、ステップgとを含み、
ステップaにおいて、化合物IM-4、水酸化リチウム、及びエーテル系溶媒/水の混合溶媒を、20℃~30℃で1h~6h撹拌して反応させた後、有機溶媒を除去し、水で希釈してpH=3~6に調整し、固体を析出させ、濾過して固体を取得し、固体を水洗し、乾燥し、N-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸を得、
前記化合物IM-4と水酸化リチウムとのモル比が1:(1〜10)であり、前記化合物IM-4と混合溶媒との質量体積比が1:(7〜20)(m:v)であり、前記混合溶媒において、エーテル系溶媒と水との体積比が(1~2):1であり、
ステップbにおいて、0℃〜5℃でステップaのN-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸をハロカーボン類溶媒に溶解し、トリフルオロ酢酸を加え、20℃~30℃で2h~12h撹拌して反応させた後、反応液を得、反応液を濃縮し、黄色油状物である化合物IM-3を得、
前記N-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸と、ハロカーボン類溶媒と、トリフルオロ酢酸との質量体積比が1:(5〜20):(2〜10)(m:v:v)であり、
ステップcにおいて、ステップbの化合物IM-3、炭酸ナトリウム、フルオレニルオキシホルミルクロリド及びエーテル系溶媒/水の混合溶媒を、20℃~30℃で12h~16h撹拌して反応させた後、水で希釈してpH=1~3に調整し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物IM-2を得、
前記化合物IM-3と、炭酸ナトリウムと、フルオレニルオキシホルミルクロリドとのモル比が1:(1〜5):(0.9〜1.5)であり、前記化合物IM-3と混合溶媒との質量体積比が1:(10〜25)であり、前記混合溶媒において、エーテル系溶媒と水との体積比が(1~2):1であり、
ステップdにおいて、ステップcの化合物IM-2、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、及びハロカーボン類溶媒を、25℃〜30℃で12h〜16h撹拌して反応させた後、水で希釈し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物IM-1を得、
前記化合物IM-2と、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミンと、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートと、N,N-ジイソプロピルエチルアミンtのモル比が1:(1〜2):(1〜2):(2〜4)であり、前記化合物IM-2とハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(9〜20)(m:v)であり、
ステップeにおいて、ステップdの化合物IM-1、ピペリジン、及び含窒素溶媒を、25℃〜30℃で4h~ 6h撹拌して反応させた後、水で希釈し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物IMを得、
前記化合物IM-1と、ピペリジンと、含窒素溶媒との質量体積比が1:(1〜4):(5〜20)であり、
ステップfにおいて、ステップeの化合物IM、トリエチルアミン、
、及びハロカーボン類溶媒、を25℃〜30℃で1h~10h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物TM-1(a)を得、前記化合物IMと、トリエチルアミンと、
とのモル比が1:(1〜5):(1〜2)であり、前記化合物IMとハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(50〜100)(m:v)であり、又は、
又は,
ステップeの化合物IM、トリエチルアミン、
、及びハロカーボン類溶媒を、25℃〜30℃で1h~10h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物TM-1(b)を得、前記化合物IMと、トリエチルアミンと、
とのモル比が1:(1〜5):(1〜2)であり、前記化合物IMとハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(50〜100)(m:v)であり、
ステップgにおいて、0℃〜5℃で、ステップfの化合物TM-1(a)をハロカーボン類溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、25℃〜30℃で1h〜12h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して化合物TM(a)を得、前記化合物TM-1(a)と、ハロカーボン類溶媒と、トリフルオロ酢酸との質量体積比が1:(50〜100):(10〜50)(m:v:v)であり、又は,
0℃〜5℃で、ステップfの化合物TM-1(b)をハロカーボン類溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、25℃〜30℃で1h〜12h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TM(b)を得、前記化合物TM-1(b)と、ハロカーボン類溶媒と、トリフルオロ酢酸との質量体積比が1:(50〜100):(10〜50)(m:v:v)である。
ステップaにおいて、化合物IM-4、水酸化リチウム、及びエーテル系溶媒/水の混合溶媒を、25℃で2h撹拌して反応させた後、有機溶媒を除去し、水で希釈し、pH=5に調整して固体を析出させ、濾過して固体を取得し、固体を水洗し、干燥して、N-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸を得、
前記化合物IM-4と水酸化リチウムとのモル比が1:(4.5〜5)であり、前記化合物IM-4と混合溶媒との質量体積比が1:(10〜12)(m:v)であり、前記混合溶媒において、エーテル系溶媒と水との体積比が2:1であり、
ステップbにおいて、0℃で、ステップaのN-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸をハロカーボン類溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、25℃で2h撹拌して反応させた後、反応液を得、反応液を濃縮し、黄色油状物である化合物IM-3を得、
前記N-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸と、ハロカーボン類溶媒、とトリフルオロ酢酸との質量体積比が1:10:(4〜5)(m:v:v)であり、
ステップcにおいて、ステップbの化合物IM-3、炭酸ナトリウム、フルオレニルオキシホルミルクロリド、及びエーテル系溶媒/水の混合溶媒を、25℃で12h~16h撹拌して反応させた後、水で希釈し、pH=1に調整し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物IM-2を得、
前記化合物IM-3と、炭酸ナトリウムと、フルオレニルオキシホルミルクロリドとのモル比が1:3:1であり、前記化合物IM-3と混合溶媒との質量体積比が1:20であり、前記混合溶媒において、エーテル系溶媒と水との体積比が5:3であり、
ステップdにおいて、ステップcの化合物IM-2、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、及びハロカーボン類溶媒を、25℃で12h〜16h撹拌して反応させた後、水で希釈し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物IM-1を得、
前記化合物IM-2と、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミンと、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートと、N,N-ジイソプロピルエチルアミンとのモル比が1:1.1:1.2:3であり、前記化合物IM-2とハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(9〜10)(m:v)であり、
ステップeにおいて、ステップdの化合物IM-1、ピペリジン、及び含窒素溶媒を、25℃で4h~ 6h撹拌して反応させた後、水で希釈し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物IMを得、
前記化合物IM-1と、ピペリジンと、含窒素溶媒との質量体積比が1:2:10であり、
ステップfにおいて、ステップeの化合物IM、トリエチルアミン、
、及びハロカーボン類溶媒を、25℃で2h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物TM-1(a)を得、前記化合物IM、トリエチルアミンと、
とのモル比が1:1.4:(1〜1.2)であり、前記化合物IMとハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:80(m:v)であり、又は、
ステップeの化合物IM、トリエチルアミン、
、及びハロカーボン類溶媒を、25℃で2h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物TM-1(b)を得、前記化合物IMと、トリエチルアミンと、
とのモル比が1:1.4:(1〜1.2)であり、前記化合物IMとハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:80(m:v)であり、
ステップgにおいて、0℃でステップfの化合物TM-1(a)をハロカーボン類溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、25℃で2h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して化合物TM(a)を得、前記的化合物TM-1(a)と、ハロカーボン類溶媒と、トリフルオロ酢酸との質量体積比が1:(60〜65):25(m:v:v)であり、又は、
0℃でステップfの化合物TM-1(b)をハロカーボン類溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、25℃で2h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して化合物TM(b)を得、前記的化合物TM-1(b)と、ハロカーボン類溶媒と、トリフルオロ酢酸との質量体積比が1:(60〜65):25(m:v:v)である。
R1は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、カルボキサミド基、アセチルアミノ基、n-プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、n-ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、t-ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、カルバモイル基、エチルアミノアシル基、n-アラニル基、イソアラニル基、n-ブチルアミノアシル基、イソブチルアミノアシル基、t-ブチルアミノアシル基、ペンチルアミノアシル基、ヘキシルアミノアシル基、C3のアザヘテロシクリル基、C4のアザヘテロシクリル基、C5のアザヘテロシクリル基、C6のアザヘテロシクリル基、C3のアザヘテロシクロアルケニル基、C4のアザヘテロシクロアルケニル基、C5のアザヘテロシクロアルケニル基、C6のアザヘテロシクロアルケニル基又はフェノキシ基からなる群から選択されるものであり、
R2は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、カルボキサミド基、アセチルアミノ基、n-プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、n-ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、t-ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、カルバモイル基、エチルアミノアシル基、n-アラニル基、イソアラニル基、n-ブチルアミノアシル基、イソブチルアミノアシル基、t-ブチルアミノアシル基、ペンチルアミノアシル基、ヘキシルアミノアシル基、C3のアザヘテロシクリル基、C4のアザヘテロシクリル基、C5のアザヘテロシクリル基、C6のアザヘテロシクリル基、C3のアザヘテロシクロアルケニル基、C4のアザヘテロシクロアルケニル基、C5のアザヘテロシクロアルケニル基、C6のアザヘテロシクロアルケニル基、フェノキシ基、フェニル基又は置換されたフェニル基からなる群から選択されるものであり、
R1、R2が同時に水素であることがなく、
R5は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
m=1又は2、n=1又は2である。
であり、
ここで、Bocはt-ブトキシカルボニル、TFAはトリフルオロ酢酸、HATUは2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、DIEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミン、LiOHは水酸化リチウムであり、
R1は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のアミド基、C2〜C6のアミノアシル基、C3〜C6のヘテロ環基、C3〜C6のヘテロシクロアルケニル基又はフェノキシ基からなる群から選択されるものであり、
R2は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のアミド基、C2〜C6のアミノアシル基、C3〜C6のヘテロ環基、C3〜C6のヘテロシクロアルケニル基、フェノキシ基、フェニル基又は置換されたフェニル基からなる群から選択されるものであり、
R5は、ハロゲンであり、
前記方法は、ステップ1と、ステップ2と、ステップ3と、ステップ4とを含み、
ステップ1において、0℃〜5℃で、化合物IM-4をハロカーボン類溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、20℃~30℃で2h~12h撹拌して反応させ、反応液を得、反応液を濃縮し、黄色油状物である化合物IM-5を得、
前記IM-4と、ハロカーボン類溶媒と、トリフルオロ酢酸との質量体積比が1:(5〜20):(2〜10)であり、
ステップ2において、ステップ1の化合物IM-5、トリエチルアミン、
、及びハロカーボン類溶媒を、25℃〜30℃1h~10hで撹拌して反応させた後、水を加えて反応を停止させ、反応液を得、反応液をエステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物IM-6を得、
前記化合物IM-5と、トリエチルアミンと、
とのモル比が1:(1〜5):(1〜2)であり、前記化合物IM-5とハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(50〜100)(m:v)であり、
ステップ3において、ステップ2の化合物IM-6、水酸化リチウム、及びエーテル系溶媒/水の混合溶媒を、20℃~30℃で10h~16h撹拌して反応させた後、反応液を得、反応液をpH=1~5に調整し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物IM-7を得、
前記化合物IM-4と、水酸化リチウムとのモル比が1:(1〜10)であり、前記化合物IM-4と混合溶媒との質量体積比が1:(55〜60)(m:v)であり、前記混合溶媒において、エーテル系溶媒と水との体積比が(1~5):1であり、
ステップ4において、ステップ3の化合物IM-7、1,2-ジアミノベンゼン、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、及びハロカーボン類溶媒を、25℃〜30℃で12h〜16h撹拌して反応させた後、反応液を得、反応液を水で希釈し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物TM(c)を得、
前記化合物IM-7と、1,2-ジアミノベンゼンと、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートと、N,N-ジイソプロピルエチルアミンとのモル比が1:(1〜2):(1〜2):(2〜4)であり、前記化合物IM-7とハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(40〜100)(m:v)である。
ステップ1において、0℃で、化合物IM-4をハロカーボン類溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、25℃で2h撹拌して反応させ、反応液を得、反応液を濃縮し、黄色油状物である化合物IM-5を得、
前記IM-4と、ハロカーボン類溶媒と、トリフルオロ酢酸との質量体積比が1:20:8であり、
ステップ2において、ステップ1の化合物IM-5、トリエチルアミン、
、及びハロカーボン類溶媒を、25℃で2h撹拌して反応させた後、水を加えて反応を停止させ、反応液を得、反応液用エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物IM-6を得、
前記化合物IM-5と、トリエチルアミンと、
とのモル比が1:(2.5〜3):(1.1〜1.2)であり、前記化合物IM-5とハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(65〜70)(m:v)であり、
ステップ3において、ステップ2の化合物IM-6、水酸化リチウム、及びエーテル系溶媒/水の混合溶媒を、25℃で12h~16h撹拌して反応させた後、反応液を得、反応液をpH=2に調整し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物IM-7を得、
前記化合物IM-4と、水酸化リチウムとのモル比が1:4.5であり、前記化合物IM-4と混合溶媒との質量体積比が1:(55〜60)(m:v)であり、前記混合溶媒において、エーテル系溶媒と水との体積比が3:1であり、
ステップ4において、ステップ3の化合物IM-7、1,2-ジアミノベンゼン、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、及びハロカーボン類溶媒を、25℃で12h〜16h撹拌して反応させた後、反応液を得、反応液を水で希釈し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物TM(c)を得、
前記化合物IM-7と、1,2-ジアミノベンゼンと、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートと、N,N-ジイソプロピルエチルアミンとのモル比が1:1.5:1.5:3であり、前記化合物IM-7とハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(40〜45)(m:v)である。
R1は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、カルボキサミド基、アセチルアミノ基、n-プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、n-ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、t-ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、カルバモイル基、エチルアミノアシル基、n-アラニル基、イソアラニル基、n-ブチルアミノアシル基、イソブチルアミノアシル基、t-ブチルアミノアシル基、ペンチルアミノアシル基、ヘキシルアミノアシル基、C3のアザヘテロシクリル基、C4のアザヘテロシクリル基、C5のアザヘテロシクリル基、C6のアザヘテロシクリル基、C3のアザヘテロシクロアルケニル基、C4のアザヘテロシクロアルケニル基、C5のアザヘテロシクロアルケニル基、C6のアザヘテロシクロアルケニル基又はフェノキシ基からなる群から選択されるものであり、
R2は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、カルボキサミド基、アセチルアミノ基、n-プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、n-ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、t-ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、カルバモイル基、エチルアミノアシル基、n-アラニル基、イソアラニル基、n-ブチルアミノアシル基、イソブチルアミノアシル基、t-ブチルアミノアシル基、ペンチルアミノアシル基、ヘキシルアミノアシル基、C3のアザヘテロシクリル基、C4のアザヘテロシクリル基、C5のアザヘテロシクリル基、C6のアザヘテロシクリル基、C3のアザヘテロシクロアルケニル基、C4のアザヘテロシクロアルケニル基、C5のアザヘテロシクロアルケニル基、C6のアザヘテロシクロアルケニル基、フェノキシ基、フェニル基又は置換されたフェニル基からなる群から選択されるものであり、
R1、R2が同時に水素であることがなく、
R5は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
表1、本発明で製造される化合物1〜19
1、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸の製造
N-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸エチル(8.5 g, 36 mmol;製造者:韶遠科技(上海)有限公司)を60 mLテトラヒドロフランと30mL水との混合溶液に溶解させ、そして、水酸化リチウム(4.2 g, 176 mmol)を加え、25℃で2時間撹拌して反応させた後、真空で有機溶媒を除去し、残留物を得、残留物に適量の水を加えて希釈し、1Nの塩酸でpH=5に調製して固体を析出させ、濾過して固体を取得し、固体を水洗し、乾燥し、白色固体であるN-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸(7.0g,93%収量)を得る。
MS (ESI)m/z214(M+1)+。
氷浴で、N-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸(7g, 36 mmol)を70 mLジクロロメタン溶液に溶解させ、そして30 mLトリフルオロ酢酸を滴下し、撹拌し、25℃にゆっくり昇温した後、2h撹拌しながら反応し続け、反応液を得、反応液を濃縮し、黄色油状物である2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸(4.0 g,99%収量)を得る。
MS (ESI) m/z114(M+1)+。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸(4.0 g, 35.4 mmol)を50mLのテトラヒドロフランと30mLの水に溶解させた後、炭酸ナトリウム(11.2 g, 106 mmol)とフルオレニルオキシホルミルクロリド(9.2 g, 35.4 mmol;製造者:アルファ・エイサー(中国)ケミカル株式会社)を加え、25℃で撹拌しながら一晩反応させ(本発明での「一晩反応」とは、反応時間が少なくとも8時間以上をいう。)、反応完了後、200mLの水を加えて希釈し、2Nの塩酸でpH=1に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、白色固体であるN-フルオレニルオキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸(11.0 g,92%収量)を得る。
MS (ESI) m/z336(M+1)+。
N-フルオレニルオキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸(11.0 g,32.8mmol)を100mLのジクロロメタンに溶解させ、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(4.2g, 36mmol)、HATU(15 g, 39.4mmol)、DIEA (12.8 g, 98.4 mmol;製造者:J&K Scientific)、25℃で撹拌しながら一晩を反応させ、反応液を得、反応液に50mL水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し(50 mL x 2)、酢酸エチル相を合併し、酢酸エチル相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、該粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体であるN-フルオレニルオキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(12g,48%収量)を得る。
MS (ESI) m/z435(M+1)+。
N-フルオレニルオキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(10g,23mmol)を100mLのDMFに溶解させた後、20mLのピペリジンを加え、25℃で4時間撹拌して反応させ、その後、800mLの水を加え、希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体である2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(4.5 g,92%収量)を得る。
MS (ESI) m/z213(M+1)+。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100mg,0.5mmol)とトリエチルアミン(66 mg, 0.7mmol)をジクロロメタン(8 mL)に溶解させ、25℃で、反応液に4-シアノベンゼンスルホニルクロリド(125 mg, 0.5mmol;製造者:J&K Scientific)を加え、25℃で2時間撹拌して反応させ、その後、濃縮し、溶媒を除去し。粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体である1-((4-ベンゾニトリル)スルホニル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド(80 mg, 39%収量)を得る。
氷浴で、1-((4-ベンゾニトリル)スルホニル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド(80 mg, 0.3 mmol)を、5 mLジクロロメタン溶液に溶解させ、その後、2 mLトリフルオロ酢酸を滴下し、撹拌し、25℃にゆっくり昇温し、2h撹拌しながら反応し続け、濃縮溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーして精製し、白色固体である1-((4-ベンゾニトリル)スルホニル)-N-ヒドロキシ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド(13 mg, 25%収量)を得る。
MS (ESI)m/z 294(M+1)+。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.80 (br s, 1H), 8.13-8.11 (m, 2H), 8.02-8.00 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.22-4.21 (d, J=2.4 Hz, 4H).
MS (ESI)m/z269(M+1)+。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.80(br s, 1H),9.0(br s, 1H), 7.84-7.82(d,J=7.6Hz,2H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.66-7.62(m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.17(s, 4H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100 mg, 0.5 mmol)と4-フェノキシベンゼンスルホニルクロリド(125mg, 0.6 mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に、白色固体であるN-ヒドロキシ-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド(26 mg 16%収量)を製造する。
MS (ESI) m/z361(M+1)+。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.82(br s, 1H), 9.02(br s, 1H), 7.84-7.82(m, 2H), 7.50-7.46(m, 2H),7.30-7.26(m, 1H), 7.18-7.12(m, 4H), 6.34(s, 1H), 4.16(s, 4H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100 mg, 0.5 mmol)と4-アセトアミド-3-クロロベンゼンスルホニルクロリド(150 mg, 0.6 mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に、白色固体であるN-ヒドロキシ-1-((4-アセトアミド-3-クロロフェニル)スルホニル)2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド(47 mg, 10.7%収量)を製造する。
MS (ESI) m/z360(M+1)+。
1HNMR(400MHz,CD3OD) δ 8.25-8.23(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74(d, J=0.8Hz,1H), 7.80-7.78(m, 1H), 6.38(s, 1H), 4.28(s, 4H),2.25(s, 3H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100mg, 0.5 mmol)と2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-スルホニルクロリド(132mg, 0.6 mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に白色固体であるN-ヒドロキシ-1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン)-6-スルホニル)2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド(12mg, 8.0%収量)を製造する。
MS (ESI) m/z327(M+1)+。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.80(s, 1H), 9.05(br s, 1H), 7.31-7.26(m, 2H), 7.09-7.07(d, J=8.4Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.34-4.31(m, 4H),4.14(s, 4H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100 mg, 0.5 mmol)と2,3-ベンゾジヒドロフラン-6-スルホニルクロリド (123 mg, 0.6 mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に、白色固体であるN-ヒドロキシ-1-((2,3-ベンゾジヒドロフラン)-6-スルホニル)2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド(10 mg, 6.8%収量)を製造する。
MS (ESI) m/z311(M+1)+。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.82(s, 1H), 9.05(br s, 1H), 7.69(d,J=1.6Hz, 1H),7.59-7.57(m,1H),6.96-6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.31(s,1H),4.67-4.62(t,J=8.8Hz, 2H),4.13(s, 4H), 3.29-3.24(t, J=8.8Hz, 2H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100 mg, 0.5 mmol)と4-(クロロスルホニル)安息香酸(124 mg, 0.6 mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に、白色固体であるN-ヒドロキシ-1-((4-メタノイルオキシ)-ベンゼンスルホニル)2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド(116 mg, 79%収量)を製造する。
MS (ESI) m/z 313(M+1)+。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.81(br s, 1H), 9.05(br s, 1H),8.16-8.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.96-7.94(d, J=8.4 Hz, 3H), 6.32(s, 1H), 4.40 (s, 4H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100mg,0.5mmol)と4-(t-ブチル)フェニル)スルホニルクロリド(130mg, 0.6mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に、白色固体であるN-ヒドロキシ-1-((4-(t-ブチル)フェニル)スルホニル)2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド (10mg, 6%収量)を製造する。
MS (ESI) m/z 325(M+1)+。
1HNMR(400Hz,CD3OD) δ 7.81-7.79(m, 2H), 7.69-7.67(m, 2H), 6.36(s, 1H), 4.26(s, 4H), 1.37(s, 9H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100 mg, 0.5 mmol)と4-(メチルアミノカルボニル)ベンゼンスルホニルクロリド (128mg, 0.6 mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に、白色固体であるN-ヒドロキシ-1-((4-(メチルアミノカルボニル)フェニル)スルホニル)2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド(25mg, 16%収量)を製造する。
MS (ESI) m/z 326(M+1)+。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.81(br s, 1H), 9.05(br s, 1H),8.67(br s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.93-7.91(d, J=8.4 Hz, 3H), 6.32(s, 1H), 4.20 (s, 4H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100mg, 0.5mmol)と4-(アセトアミド)ベンゼンスルホニルクロリド(128mg, 0.6mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に、白色固体であるN-ヒドロキシ-1-((4-アセトアミドベンゼン)スルホニル)2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド(15mg, 9.6%収量)を製造する。
MS (ESI) m/z 326(M+1)+。
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ 7.82(s, 4H), 6.38(s, 1H),4.25(s, 4H), 2.17 (s, 3H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100mg,0.5mmol)と4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(109mg, 0.6mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に、白色固体であるN-ヒドロキシ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド (33mg,25%収量)を製造する。
MS (ESI) m/z 287(M+1)+。
1HNMR(400Hz,CD3OD) δ 7.96-7.93(dd,J=4.8,8.0Hz,2H),7.39-7.35(m, 2H), 6.4(s, 1H), 4.3(s, 4H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100mg,0.5mmol)と3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(109mg, 0.6mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に、白色固体N-ヒドロキシ-1-((3-フルオロフェニル)スルホニル)2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド (33mg,25%収量)を製造する。
MS (ESI) m/z 287(M+1)+。
1HNMR(400Hz,CD3OD) δ = 8.17-8.12 (m, J=8.0Hz, 2H), 8.03-8.01(d, 1H), 7.89-7.85(m, 1H), 6.38(s, 1H), 4.31(s, 4H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100mg,0.5mmol)と4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(123mg, 0.6mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に、白色固体であるN-ヒドロキシ-1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド (34mg, 23%収量)を得る。
MS (ESI) m/z 299(M+1)+。
1HNMR(400Hz,CD3OD) δ = 7.828-7.805(d, J=8Hz, 2H), 7.145-7.123(d, J=8.8Hz, 2H),6.432(s, 1H), 4.242(s, 4H), 3.896(s, 3H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100mg,0.5mmol)と3-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(123mg, 0.6mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に白色固体であるN-ヒドロキシ-1-((3-メトキシフェニル)スルホニル)2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド (36mg, 24%収量)を製造する。
LC-MS(ESI) m/z 299 (M+H)+。
1HNMR(400Hz,DMSO-D6) δ = 10.80(s, 1H), 9.02(s, 1H), 7.59-7.55(m, 1H), 7.41-7.39(d, J=8Hz, 1H), 7.30-7.27(m, 2H), 6.35(s, 1H), 4.19(s, 4H), 3.85(s, 3H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100mg,0.5mmol)と4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(114mg, 0.6mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に、白色固体であるN-ヒドロキシ-1-((4-メチルフェニル)スルホニル)2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド(26mg, 19%収量)を製造する。
MS (ESI) m/z 283(M+1)+。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.76 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.25 (s, 4H), 2.45 (s, 3H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100mg,0.5mmol)と3-メチルベンゼンスルホニルクロリド(114mg, 0.6mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に、白色固体であるN-ヒドロキシ-1-((3-メチルフェニル)スルホニル)2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド(24mg, 18%収量)を製造する。
MS (ESI) m/z 283(M+1)+。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.70~7.66 (m, 2H), 7.52~7.51 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.26 (s, 4 H), 2.46 (s, 3H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100mg,0.5mmol)と3,4-二メトキシベンゼンスルホニルクロリド(114mg, 0.6mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に、白色固体であるN-ヒドロキシ-1-((3,4-二メトキシフェニル)スルホニル)2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド(24mg, 18%収量)を製造する。
MS (ESI) m/z 329(M+1)+。
1HNMR(400Hz,DMSO-D6) δ = 10.80(s, 1H), 9.13(s, 1H), 7.50-7.48(m, 1H), 7.31-7.24(m, 2H), 6.38(s, 1H), 4.24(s, 4H), 3.92(s, 3H)。
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-(テトラヒドロピラン-2-オキシ)-ホルムアミド(100mg,0.5mmol)と4-(1,2,36-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)スルホニルクロリド(114mg, 0.6mmol;製造者:J&K Scientific)を原料とし、実施例1におけるステップと同様に、白色固体であるN-ヒドロキシ-1-((4-(1,2,36-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド(26mg, 15%収量)を製造する。
MS (ESI) m/z 350(M+1)+。
1、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸エチルの製造
氷浴で、N-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸エチル(250mg, 1.1mmol)を5 mLジクロロメタン溶液に溶解させ、そして、2 mLトリフルオロ酢酸を滴下し、撹拌し、ゆっくり25°Cに昇温し、2h撹拌しながら反応させ、反応液を得、その後、反応液を濃縮し、黄色油状化合物である2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸エチル(150 mg,99%収量)を得る。
MS (ESI) m/z 142(M+1)+。
MS (ESI) m/z 281(M+1)+。
25°Cで、LiOH (179 mg, 4.5 mmol)を1-フェニルスルホニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸エチル(280 mg, 1.0mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)と水(4 mL)の溶液に加え、一晩を撹拌し、反応液を得、その後、氷浴で1Nの塩酸で反応液をpH=2に調整し、さらに、酢酸エチルで抽出 (10mL x 3) し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、1-フェニルスルホニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸(223 mg,64%収量)を得、得られた製品をさらに精製せずに、そのまま次の反応に供給することができる。
MS (ESI) m/z 267(M+1)+。
1-フェニルスルホニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸(223mg,0.6 mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解させ、溶液に1,2-ジアミノベンゼン(104 mg, 0.9 mmol)、HATU (338 mg, 0.9 mmol)、DIEA (229 mg, 1.8 mmol)を順次加え、25°Cで一晩撹拌して反応させ、反応液を得、反応液を20mL水で希釈し、酢酸エチルで抽出(50 mL x 2)し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し、N-(2-アミノフェニル)-1-(ベンゼンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ホルムアミド(52 mg, 22%収量)を得る。
MS (ESI) m/z 344(M+1)+。
1HNMR(400MHz,CD3OD) δ 9.5(br s, 1H),7.9-7.8(m, 2H),7.7-7.6(m, 3H), 7.1-7.0(m, 4H), 6.7(s, 1H), 4.3(s, 4H)。
基質脱アセチル化測定において、本発明化合物のHDA阻害活性を測定する。
A:脱アセチル化酵素6の酵素活性測定(#50076,BPS Bioscience):
HDAC 6が基質でのアセチル基を除去して基質を活性化することにより、後で加える発色現像液に作用され、蛍光団を解放し、その蛍光信号の大きさがHDAC 6の活力を示す。該酵素のIC50測定法は、Chuping Xu, Elisabetta Soragni Improved Histone Deacetylase Inhibitors as Therapeutics for the Neurdegenerative DiseaseFriedreich's Ataxia: A New Synthetic Routeに開示されている。反応系(100 μL/well)において、0.35 ng/μLのHDAC 6、20 μM基質、及び濃度が異なる化合物を含有する。37℃で30分間インキュベートした後、その蛍光信号を測定し、得られたデータから、化合物の阻害作用を確定し、それと化合物の濃度に基づいて、グラフを作成し、濃度応答曲線を得、4パラメータモデルに従って、IC50値をフィッティングする。
HDAC 3が基質でのアセチル基を除去して基質を活性化することにより、発色現像液により作用され、蛍光団を解放し、その蛍光信号の大きさがHDAC 3の活力を示す。該酵素のIC50測定法は、Chuping Xu, Elisabetta Soragni Improved Histone Deacetylase Inhibitors as Therapeutics for the Neurdegenerative DiseaseFriedreich's Ataxia: A New Synthetic Routeに開示されている。反応系(100 μL/well)において、0.16 ng/μL のHDAC 3, 10 μM基質、及び濃度が異なる化合物を含有する。Ex/Em=360/460でオンラインで蛍光信号を測定する。得られたデータから、化合物の阻害作用を確定し、それと化合物の濃度に基づいて、グラフを作成し、濃度応答曲線を得、4パラメータモデルに従って、IC50値をフィッティングする。
前記方法に基づいて、実施例で製造された化合物1〜19に脱アセチル化酵素6(即ち、HDAC6)の酵素活性測定を行い、測定結果を表2に示し、各化合物のIC50を測定し、説明により分類する。表2において、
「+」は、HDAC6のIC50が500 nMより大きいことを示す。
「++」は、HDAC6のIC50が300 nMより小さく、且つ100 nMより大きいことを示す。
「+++」は、HDAC6のIC50が100 nMより小さいことを示す。
前記方法により、実施例で製造された化合物1〜19に脱アセチル化酵素3(即ち、HDAC3)の酵素活性測定を行い、測定結果を表2に示し、各化合物のIC50を測定し、説明により分類する。表2において、
「+」は、HDAC3のIC50が1000 nMより大きいことを示す。
「++」は、HDAC3のIC50が100 nMより大きく、且つ1000nMより小さいことを示す。
「+++」は、HDAC3のIC50が100 nMより小さいことを示す。
表2、化合物のHDAC6 & HDAC3に対する阻害活性
ND: データ測定分析中。
材料及び試薬
HepG2細胞株、Hep3B細胞株、Huh7細胞株、Li7細胞株は、いずれも中国科学院上海生命科学研究院から購入され、DMEM高グルコース培地とMEM培地は、Hycloneから購入され、ウシ胎児血清は、Gibco社から購入され、トリプシンは、Invitrogen Shanghaiから購入され、CCK-8キットは、碧雲天生物技術研究所(beyotime)から購入され、他の細胞培養皿等は、何れも康寧中国公司(Corning China)から購入される。
化合物作用前の細胞準備
トリプシン消化対数増殖期のHepG2細胞、Hep3B細胞、Huh7細胞、Li7細胞を採用し、均一な細胞懸濁液を取り、計数した後、10%血清を含有する培地で細胞密度を1500個の細胞/穴に調整し、96穴細胞培養プレートに新たに接種し、培養堆積を200μLとし、37℃で5% CO2インキュベータで培養し、24時間培養した後、実験に適用できる。
化合物作用
24時間培養した細胞をインキュベータから取出し、ウェルプレートにおける培養液を吸い出し、各ウェルに10%ウシ胎児血清を含有する培地で調製された化合物溶液200μLを加え、各濃度について、5回繰り返し、DMSOを陰性対照として設置し、37℃で5% CO2で72時間培養した後、CCK-8測定を行う。
CCK-8測定
無血清培地和CCK-8溶液を取り、10:1の比でCCK-8作動流体を調製する(暗所で操作する必要がある)。
72時間培養した細胞をインキュベータから取出し、ウェルプレートにおける培養液を吸い出し、各ウェルに120μLCCK-8の作動流体を加え、細胞がないウェルプレートに120μLCCK-8の作動流体を加えて空白対照とし、37℃で5% CO2インキュベータで1時間(暗所で操作する必要がある)培養する。
インキュベータからウェルプレートを取出し、各孔から100μL溶液を新しい96ウェルプレートに移転し、450nmで吸光度を読む(暗所で操作する必要がある)。
データ処理
Tx:化合物が72時間作用した後、CCK-8測定した吸光度
C:陰性対照穴で72時間培養した後、CCK-8測定した吸光度
B:空白対照穴、CCK-8測定した吸光度
前記測定において、実施例で製造された化合物1〜19を使用し、測定結果を表3に示し、測定した各化合物の一回又は複数回の実行の最高IC50は、説明に基づいて、分類され、表3において、
「+」は、該化合物の癌細胞におけるIC50測定が10 uMより大きいことを示す。
「++」は、該化合物の癌細胞におけるIC50測定が10uMより小さいことを示す。
表3 化合物の異なる肝癌細胞に対する阻害活性
Claims (19)
- 以下の一般式Iで表されることを特徴とするピロールアミド系化合物又はその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
(ここで、R1は、自水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のアミド基、C2〜C6のアミノアシル基、C3〜C6のヘテロ環基、C3〜C6のヘテロシクロアルケニル基又はフェノキシ基からなる群から選択されるものであり、
R2は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のアミド基、C2〜C6のアミノアシル基、C3〜C6のヘテロ環基、C3〜C6のヘテロシクロアルケニル基、フェノキシ基、フェニル基又は置換されたフェニル基からなる群から選択されるものであり、
R3は、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されたフェニル基、チオール基又はエポキシケトン基からなる群から選択されるものであり、
Xは、
又は
であり、ただし、m=0、1、2又は3、n=0、1又は2である。) - R1は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、カルボキサミド基、アセチルアミノ基、n-プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、n-ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、t-ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、カルバモイル基、エチルアミノアシル基、n-アラニル基、イソアラニル基、n-ブチルアミノアシル基、イソブチルアミノアシル基、t-ブチルアミノアシル基、ペンチルアミノアシル基、ヘキシルアミノアシル基、C3のアザヘテロシクリル基、C4のアザヘテロシクリル基、C5のアザヘテロシクリル基、C6のアザヘテロシクリル基、C3のアザヘテロシクロアルケニル基、C4のアザヘテロシクロアルケニル基、C5のアザヘテロシクロアルケニル基、C6のアザヘテロシクロアルケニル基又はフェノキシ基からなる群から選択されるものであり、
R2は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、カルボキサミド基、アセチルアミノ基、n-プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、n-ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、t-ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、カルバモイル基、エチルアミノアシル基、n-アラニル基、イソアラニル基、n-ブチルアミノアシル基、イソブチルアミノアシル基、t-ブチルアミノアシル基、ペンチルアミノアシル基、ヘキシルアミノアシル基、C3のアザヘテロシクリル基、C4のアザヘテロシクリル基、C5のアザヘテロシクリル基、C6のアザヘテロシクリル基、C3のアザヘテロシクロアルケニル基、C4のアザヘテロシクロアルケニル基、C5のアザヘテロシクロアルケニル基、C6のアザヘテロシクロアルケニル基、フェノキシ基、フェニル基又は置換されたフェニル基からなる群から選択されるものであり、
R1、R2が同時に水素であることがなく、
R3は、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されたフェニル基又はチオール基からなる群から選択されるものであり、
m=1又は2、n=1又は2であることを特徴とする請求項1に記載のピロールアミド系化合物又はその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。 - 一般式Iで表される化合物は、
であることを特徴とする請求項1又は2に記載のピロールアミド系化合物又はその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。 - 一般式Iで表されるピロールアミド系化合物の製造方法であって、
その合成経路は、
又は、
であり、
(ここで、R1は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のアミド基、C2〜C6のアミノアシル基、C3〜C6のヘテロ環基、C3〜C6のヘテロシクロアルケニル基又はフェノキシ基からなる群から選択されるものであり、
R2は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のアミド基、C2〜C6のアミノアシル基、C3〜C6のヘテロ環基、C3〜C6のヘテロシクロアルケニル基、フェノキシ基、フェニル基又は置換されたフェニル基からなる群から選択されるものであり、
R5は、ハロゲンであり、
Xは、
又は
であり、m=0、1、2又は3,n=0、1又は2である。)
前記製造方法は、ステップaと、ステップbと、ステップcと、ステップdと、ステップeと、ステップfと、ステップgとを含み、
ステップaにおいて、化合物IM-4、水酸化リチウム、及びエーテル系溶媒/水の混合溶媒を、20℃~30℃で1h~6h撹拌して反応させた後、有機溶媒を除去し、水で希釈してpH=3~6に調整し、固体を析出させ、濾過して固体を取得し、固体を水洗し、乾燥し、N-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸を得、
前記化合物IM-4と水酸化リチウムとのモル比が1:(1〜10)であり、前記化合物IM-4と混合溶媒との質量体積比が1:(7〜20)(m:v)であり、前記混合溶媒において、エーテル系溶媒と水との体積比が(1~2):1であり、
ステップbにおいて、0℃〜5℃でステップaのN-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸をハロカーボン類溶媒に溶解し、トリフルオロ酢酸を加え、20℃~30℃で2h~12h撹拌して反応させた後、反応液を得、反応液を濃縮し、黄色油状物である化合物IM-3を得、
前記N-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸と、ハロカーボン類溶媒と、トリフルオロ酢酸との質量体積比が1:(5〜20):(2〜10)(m:v:v)であり、
ステップcにおいて、ステップbの化合物IM-3、炭酸ナトリウム、フルオレニルオキシホルミルクロリド及びエーテル系溶媒/水の混合溶媒を、20℃~30℃で12h~16h撹拌して反応させた後、水で希釈してpH=1~3に調整し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物IM-2を得、
前記化合物IM-3と、炭酸ナトリウムと、フルオレニルオキシホルミルクロリドとのモル比が1:(1〜5):(0.9〜1.5)であり、前記化合物IM-3と混合溶媒との質量体積比が1:(10〜25)であり、前記混合溶媒において、エーテル系溶媒と水との体積比が(1~2):1であり、
ステップdにおいて、ステップcの化合物IM-2、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、及びハロカーボン類溶媒を、25℃〜30℃で12h〜16h撹拌して反応させた後、水で希釈し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物IM-1を得、
前記化合物IM-2と、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミンと、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートと、N,N-ジイソプロピルエチルアミンtのモル比が1:(1〜2):(1〜2):(2〜4)であり、前記化合物IM-2とハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(9〜20)(m:v)であり、
ステップeにおいて、ステップdの化合物IM-1、ピペリジン、及び含窒素溶媒を、25℃〜30℃で4h~ 6h撹拌して反応させた後、水で希釈し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物IMを得、
前記化合物IM-1と、ピペリジンと、含窒素溶媒との質量体積比が1:(1〜4):(5〜20)であり、
ステップfにおいて、ステップeの化合物IM、トリエチルアミン、
、及びハロカーボン類溶媒、を25℃〜30℃で1h~10h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物TM-1(a)を得、前記化合物IMと、トリエチルアミンと、
とのモル比が1:(1〜5):(1〜2)であり、前記化合物IMとハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(50〜100)(m:v)であり、又は、
ステップeの化合物IM、トリエチルアミン、
、及びハロカーボン類溶媒を、25℃〜30℃で1h~10h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物TM-1(b)を得、前記化合物IMと、トリエチルアミンと、
とのモル比が1:(1〜5):(1〜2)であり、前記化合物IMとハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(50〜100)(m:v)であり、
ステップgにおいて、0℃〜5℃で、ステップfの化合物TM-1(a)をハロカーボン類溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、25℃〜30℃で1h〜12h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して化合物TM(a)を得、前記化合物TM-1(a)と、ハロカーボン類溶媒と、トリフルオロ酢酸との質量体積比が1:(50〜100):(10〜50)(m:v:v)であり、又は、
0℃〜5℃で、ステップfの化合物TM-1(b)をハロカーボン類溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、25℃〜30℃で1h〜12h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TM(b)を得、前記化合物TM-1(b)と、ハロカーボン類溶媒と、トリフルオロ酢酸との質量体積比が1:(50〜100):(10〜50)(m:v:v)であることを特徴とする一般式Iで表されるピロールアミド系化合物の製造方法。 - ステップaと、ステップbと、ステップcと、ステップdと、ステップeと、ステップfと、ステップgとを含む製造方法であって、
ステップaにおいて、化合物IM-4、水酸化リチウム、及びエーテル系溶媒/水の混合溶媒を、25℃で2h撹拌して反応させた後、有機溶媒を除去し、水で希釈し、pH=5に調整して固体を析出させ、濾過して固体を取得し、固体を水洗し、干燥して、N-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸を得、
前記化合物IM-4と水酸化リチウムとのモル比が1:(4.5〜5)であり、前記化合物IM-4と混合溶媒との質量体積比が1:(10〜12)(m:v)であり、前記混合溶媒において、エーテル系溶媒と水との体積比が2:1であり、
ステップbにおいて、0℃で、ステップaのN-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸をハロカーボン類溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、25℃で2h撹拌して反応させた後、反応液を得、反応液を濃縮し、黄色油状物である化合物IM-3を得、
前記N-t-ブトキシカルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-ギ酸と、ハロカーボン類溶媒、とトリフルオロ酢酸との質量体積比が1:10:(4〜5)(m:v:v)であり、
ステップcにおいて、ステップbの化合物IM-3、炭酸ナトリウム、フルオレニルオキシホルミルクロリド、及びエーテル系溶媒/水の混合溶媒を、25℃で12h~16h撹拌して反応させた後、水で希釈し、pH=1に調整し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物IM-2を得、
前記化合物IM-3と、炭酸ナトリウムと、フルオレニルオキシホルミルクロリドとのモル比が1:3:1であり、前記化合物IM-3と混合溶媒との質量体積比が1:20であり、前記混合溶媒において、エーテル系溶媒と水との体積比が5:3であり、
ステップdにおいて、ステップcの化合物IM-2、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、及びハロカーボン類溶媒を、25℃で12h〜16h撹拌して反応させた後、水で希釈し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物IM-1を得、
前記化合物IM-2と、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミンと、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートと、N,N-ジイソプロピルエチルアミンとのモル比が1:1.1:1.2:3であり、前記化合物IM-2とハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(9〜10)(m:v)であり、
ステップeにおいて、、ステップdの化合物IM-1、ピペリジン、及び含窒素溶媒を、25℃で4h~ 6h撹拌して反応させた後、水で希釈し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物IMを得、
前記化合物IM-1と、ピペリジンと、含窒素溶媒との質量体積比が1:2:10であり、
ステップfにおいて、ステップeの化合物IM、トリエチルアミン、
、及びハロカーボン類溶媒を、25℃で2h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物TM-1(a)を得、前記化合物IM、トリエチルアミンと、
とのモル比が1:1.4:(1〜1.2)であり、前記化合物IMとハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:80(m:v)であり、又は、
ステップeの化合物IM、トリエチルアミン、
、及びハロカーボン類溶媒を、25℃で2h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物TM-1(b)を得、前記化合物IMと、トリエチルアミンと、
とのモル比が1:1.4:(1〜1.2)であり、前記化合物IMとハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:80(m:v)であり、
ステップgにおいて、0℃でステップfの化合物TM-1(a)をハロカーボン類溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、25℃で2h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して化合物TM(a)を得、前記的化合物TM-1(a)と、ハロカーボン類溶媒と、トリフルオロ酢酸との質量体積比が1:(60〜65):25(m:v:v)であり、又は、
0℃でステップfの化合物TM-1(b)をハロカーボン類溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、25℃で2h撹拌して反応させた後、溶媒を除去し、粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して化合物TM(b)を得、前記的化合物TM-1(b)と、ハロカーボン類溶媒と、トリフルオロ酢酸との質量体積比が1:(60〜65):25(m:v:v)であることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。 - R1は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、カルボキサミド基、アセチルアミノ基、n-プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、n-ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、t-ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、カルバモイル基、エチルアミノアシル基、n-アラニル基、イソアラニル基、n-ブチルアミノアシル基、イソブチルアミノアシル基、t-ブチルアミノアシル基、ペンチルアミノアシル基、ヘキシルアミノアシル基、C3のアザヘテロシクリル基、C4のアザヘテロシクリル基、C5のアザヘテロシクリル基、C6のアザヘテロシクリル基、C3のアザヘテロシクロアルケニル基、C4のアザヘテロシクロアルケニル基、C5のアザヘテロシクロアルケニル基、C6のアザヘテロシクロアルケニル基又はフェノキシ基からなる群から選択されるものであり、
R2は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、カルボキサミド基、アセチルアミノ基、n-プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、n-ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、t-ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、カルバモイル基、エチルアミノアシル基、n-アラニル基、イソアラニル基、n-ブチルアミノアシル基、イソブチルアミノアシル基、t-ブチルアミノアシル基、ペンチルアミノアシル基、ヘキシルアミノアシル基、C3のアザヘテロシクリル基、C4のアザヘテロシクリル基、C5のアザヘテロシクリル基、C6のアザヘテロシクリル基、C3のアザヘテロシクロアルケニル基、C4のアザヘテロシクロアルケニル基、C5のアザヘテロシクロアルケニル基、C6のアザヘテロシクロアルケニル基、フェノキシ基、フェニル基又は置換されたフェニル基からなる群から選択されるものであり、
R1、R2が同時に水素であることがなく、
R5は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
m=1又は2、n=1又は2であることを特徴とする請求項4又は5に記載の製造方法。 - 前記
であることを特徴とする請求項6に記載の製造方法。 - ステップa〜gにおいて、前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテルのうちのいずれか1種又は複数種であり、前記ハロカーボン類溶媒は、ジクロロメタン、クロロエタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素のうちのいずれか1種又は複数種であり、前記エステル系溶媒は、酢酸エチル、ギ酸エチルのうちのいずれか1種又は複数種であり、前記含窒素溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ピリジンのうちのいずれか1種又は複数種であることを特徴とする請求項4又は5に記載の製造方法。
- 一般式Iで表されるピロールアミド系化合物の製造方法であって、
その合成経路は、
であり、
(ここで、Bocはt-ブトキシカルボニル、TFAはトリフルオロ酢酸、HATUは2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、DIEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミン、LiOHは水酸化リチウムであり、
R1は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のアミド基、C2〜C6のアミノアシル基、C3〜C6のヘテロ環基、C3〜C6のヘテロシクロアルケニル基又はフェノキシ基からなる群から選択されるものであり、
R2は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のアミド基、C2〜C6のアミノアシル基、C3〜C6のヘテロ環基、C3〜C6のヘテロシクロアルケニル基、フェノキシ基、フェニル基又は置換されたフェニル基からなる群から選択されるものであり、
R5はハロゲンである。)
前記製造方法は、ステップ1と、ステップ2と、ステップ3と、ステップ4とを含み、
ステップ1において、0℃〜5℃で、化合物IM-4をハロカーボン類溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、20℃~30℃で2h~12h撹拌して反応させ、反応液を得、反応液を濃縮し、黄色油状物である化合物IM-5を得、
前記IM-4と、ハロカーボン類溶媒と、トリフルオロ酢酸との質量体積比が1:(5〜20):(2〜10)であり、
ステップ2において、ステップ1の化合物IM-5、トリエチルアミン、
、及びハロカーボン類溶媒を、25℃〜30℃1h~10hで撹拌して反応させた後、水を加えて反応を停止させ、反応液を得、反応液をエステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物IM-6を得、
前記化合物IM-5と、トリエチルアミンと、
とのモル比が1:(1〜5):(1〜2)であり、前記化合物IM-5とハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(50〜100)(m:v)であり、
ステップ3において、ステップ2の化合物IM-6、水酸化リチウム、及びエーテル系溶媒/水の混合溶媒を、20℃~30℃で10h~16h撹拌して反応させた後、反応液を得、反応液をpH=1~5に調整し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物IM-7を得、
前記化合物IM-4と、水酸化リチウムとのモル比が1:(1〜10)であり、前記化合物IM-4と混合溶媒との質量体積比が1:(55〜60)(m:v)であり、前記混合溶媒において、エーテル系溶媒と水との体積比が(1~5):1であり、
ステップ4において、ステップ3の化合物IM-7、1,2-ジアミノベンゼン、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、及びハロカーボン類溶媒を、25℃〜30℃で12h〜16h撹拌して反応させた後、反応液を得、反応液を水で希釈し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物TM(c)を得、
前記化合物IM-7と、1,2-ジアミノベンゼンと、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートと、N,N-ジイソプロピルエチルアミンとのモル比が1:(1〜2):(1〜2):(2〜4)であり、前記化合物IM-7とハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(40〜100)(m:v)であることを特徴とする一般式Iで表されるピロールアミド系化合物の製造方法。 - ステップ1と、ステップ2と、ステップ3と、ステップ4とを含む製造方法であって、
ステップ1において、0℃で、化合物IM-4をハロカーボン類溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、25℃で2h撹拌して反応させ、反応液を得、反応液を濃縮し、黄色油状物である化合物IM-5を得、
前記IM-4と、ハロカーボン類溶媒と、トリフルオロ酢酸との質量体積比が1:20:8であり、
ステップ2において、ステップ1の化合物IM-5、トリエチルアミン、
、及びハロカーボン類溶媒を、25℃で2h撹拌して反応させた後、水を加えて反応を停止させ、反応液を得、反応液用エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物IM-6を得、
前記化合物IM-5と、トリエチルアミンと、
とのモル比が1:(2.5〜3):(1.1〜1.2)であり、前記化合物IM-5とハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(65〜70)(m:v)であり、
ステップ3において、ステップ2の化合物IM-6、水酸化リチウム、及びエーテル系溶媒/水の混合溶媒を、25℃で12h~16h撹拌して反応させた後、反応液を得、反応液をpH=2に調整し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物IM-7を得、
前記化合物IM-4と、水酸化リチウムとのモル比が1:4.5であり、前記化合物IM-4と混合溶媒との質量体積比が1:(55〜60)(m:v)であり、前記混合溶媒において、エーテル系溶媒と水との体積比が3:1であり、
ステップ4において、ステップ3の化合物IM-7、1,2-ジアミノベンゼン、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、及びハロカーボン類溶媒を、25℃で12h〜16h撹拌して反応させた後、反応液を得、反応液を水で希釈し、エステル系溶媒で抽出し、有機相を合併し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物TM(c)を得、
前記化合物IM-7と、1,2-ジアミノベンゼンと、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートと、N,N-ジイソプロピルエチルアミンとのモル比が1:1.5:1.5:3であり、前記化合物IM-7とハロカーボン類溶媒との質量体積比が1:(40〜45)(m:v)であることを特徴とする請求項9に記載の製造方法。 - R1は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、カルボキサミド基、アセチルアミノ基、n-プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、n-ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、t-ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、カルバモイル基、エチルアミノアシル基、n-アラニル基、イソアラニル基、n-ブチルアミノアシル基、イソブチルアミノアシル基、t-ブチルアミノアシル基、ペンチルアミノアシル基、ヘキシルアミノアシル基、C3のアザヘテロシクリル基、C4のアザヘテロシクリル基、C5のアザヘテロシクリル基、C6のアザヘテロシクリル基、C3のアザヘテロシクロアルケニル基、C4のアザヘテロシクロアルケニル基、C5のアザヘテロシクロアルケニル基、C6のアザヘテロシクロアルケニル基又はフェノキシ基からなる群から選択されるものであり、
R2は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、カルボキサミド基、アセチルアミノ基、n-プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、n-ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、t-ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、カルバモイル基、エチルアミノアシル基、n-アラニル基、イソアラニル基、n-ブチルアミノアシル基、イソブチルアミノアシル基、t-ブチルアミノアシル基、ペンチルアミノアシル基、ヘキシルアミノアシル基、C3のアザヘテロシクリル基、C4のアザヘテロシクリル基、C5のアザヘテロシクリル基、C6のアザヘテロシクリル基、C3のアザヘテロシクロアルケニル基、C4のアザヘテロシクロアルケニル基、C5のアザヘテロシクロアルケニル基、C6のアザヘテロシクロアルケニル基、フェノキシ基、フェニル基又は置換されたフェニル基からなる群から選択されるものであり、
R1、R2が同時に水素であることがなく、
R5は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であることを特徴とする請求項9又は10に記載の製造方法。 - 前記
であることを特徴とする請求項9又は10に記載の製造方法。 - ステップ1〜4において、前記ハロカーボン類溶媒は、ジクロロメタン、クロロエタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素のうちのいずれか1種又は複数種であり、前記エステル系溶媒は、酢酸エチル、ギ酸エチルのうちのいずれか1種又は複数種であり、前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテルのうちのいずれか1種又は複数種であることを特徴とする請求項9又は10に記載の製造方法。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のピロールアミド系化合物又はその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物の、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬類薬品の製造における用途。
- 前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬類薬品は、ヒストン脱アセチル化酵素の活性異常による疾患を治療する薬物であることを特徴とする請求項14に記載の用途。
- 前記疾患は、細胞増殖性疾患、自己免疫疾患、炎症、神経変性疾患又はウイルス性疾患のうちのいずれか1種又は複数種であることを特徴とする請求項15に記載の用途。
- 前記疾患は、癌であることを特徴とする請求項16に記載の用途。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のピロールアミド系化合物又はその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を活性成分とし、医学でよく使われる補助材料又は補助成分を配合して製造された製剤であることを特徴とするヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する医薬組成物。
- 前記製剤は、経口投与製剤、舌下投与製剤、頬投与製剤、経皮吸収製剤又は注射製剤であることを特徴とする請求項18に記載の医薬組成物。
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