JP2024514356A - 拡張型心筋症の治療に使用するためのｈｄａｃ６阻害剤 - Google Patents

拡張型心筋症の治療に使用するためのｈｄａｃ６阻害剤 Download PDF

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Abstract

ＨＤＡＣ６阻害剤を用いて拡張型心筋症（ＤＣＭ）を治療又は予防する方法が提供される。ＤＣＭを治療又は予防することに使用するための様々なＨＤＡＣ６阻害剤が説明される。一態様では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の阻害剤などのＨＤＡＣ６阻害剤を経口投与することによりヒト患者を治療する方法が、本明細書に記載される。一態様では、駆出率の低減と関連付けられるＤＣＭを有するヒト患者を治療する方法が本明細書に記載される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる２０２１年４月２３日出願の米国仮出願番号第６３／１７８，９０１号の利益及びそれに対する優先権を主張するものである。
本開示は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）の治療に関する。
拡張型心筋症（ＤＣＭ）は、心拍出力の低減、並びに左室腔の菲薄化及び拡大を特徴とする心筋衰弱の一形態である（ＭｃＮａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｖｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＤＣＭは、およそ２５００人に１人の成人に影響を及ぼし（Ｖｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、臨床試験における心不全症例全体の３０％～４０％を占め、心臓移植の主な原因である（Ｅｖｅｒｌｙ，２００８、Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
心不全に対する現在の治療には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、血管拡張薬、アンジオテンシン受容体－ネプリライシン阻害剤、及びナトリウム－グルコース共輸送体２阻害剤が含まれる。これらの治療は、主に症状を軽減し、心不全の遺伝型と関連付けられる根底にある分子機構を標的としない（Ｃｌｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。
ＤＣＭ患者の約３分の１は、遺伝性の疾患を有する。家族性ＤＣＭは、全てのＤＣＭ症例の３０％～５０％を占め、常染色体優性遺伝形式を有する（Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＤＣＭの遺伝子型は、５０を超える遺伝子と関連付けられており、ＤＣＭを有する患者の５０％超が、これらの遺伝子のうちの１つに少なくとも１つの変異を有する（Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５、ＭｃＮａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。これらのＤＣＭ関連遺伝子のうちのいくつかは、タンパク質品質管理の中心的調節因子をコードし、これらの遺伝子の変異は、ミスフォールドしたタンパク質のタンパク質凝集及び蓄積をもたらす（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｓｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｂｅｈｌ，２０１７）。
ＤＣＭの治療に対する必要性は満たされていない。
本開示は、概して、ＴＹＡ－０１８又はその類似体などのＨＤＡＣ６阻害剤を投与することにより拡張型心筋症を治療する方法に関する。
一態様では、本開示は、拡張型心筋症の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、本方法は、治療有効量のＨＤＡＣ６阻害剤を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、駆出率の減少と関連付けられる拡張型心筋症の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、本方法は、治療有効量のＨＤＡＣ６阻害剤を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、拡張型心筋症の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、本方法は、ＨＤＡＣ６阻害剤を投与することを含み、ＨＤＡＣ６阻害剤は、フルオロアルキル－オキサジアゾール誘導体である。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の一般式に従うフルオロアルキル－オキサジアゾール誘導体である。
いくつかの実施形態では、本開示は、拡張型心筋症の予防を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、本方法は、ＨＤＡＣ６阻害剤を投与することを含み、ＨＤＡＣ６阻害剤は、フルオロアルキル－オキサジアゾール誘導体である。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の一般式に従うフルオロアルキル－オキサジアゾール誘導体である。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、式（Ｉ）に従う化合物であり、
Ｒ１は、以下からなる群から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－（ＣＯ）Ｒ２、－（ＣＯＮＲ２Ｒ３）、アリール、アリールヘテロアリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、及びＮＲ６からなる群から選択され、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｙは、ＣＲ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択され、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であるとき、Ｒ５は存在せず、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成するとき、Ｙは、ＣＲ２又はＮであり、
ｎは、０、１、及び２から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、式（Ｉｋ）に従う化合物
又はそれらの医薬的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、－ＣＮ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、
Ｒ４は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、それらの各々は、任意選択的に置換されている。
式（Ｉｋ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。
式（Ｉｋ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択的に置換されたアルキル又はシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、式（Ｉｋ－１）に従う化合物
又はそれらの医薬的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、－ＣＮ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、
Ｒ４は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、それらの各々は、任意選択的に置換されている。
式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。
式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択的に置換されたアルキル又はシクロアルキルである。
式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、式（Ｉｋ－２）に従う化合物
又はそれらの医薬的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、－ＣＮ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、
Ｒ４は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、それらの各々は、任意選択的に置換されている。
式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。
式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択的に置換されたアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｉ（ｙ）に従う化合物
又はその医薬的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ１は、Ｓであり、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、及びＣ１～３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
であり、
Ｒ２は、アルキル、アルコキシ、及びシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々は、任意選択的に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、及び－（ＣＯ）Ｒ２からなる群から選択され、
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールであるか、あるいはＲ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々は、任意選択的に置換されている。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、ＲａはＨである。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2024514356000011
 である。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は－（ＳＯ２）Ｒ２である。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、－（ＳＯ２）Ｒ２は、－（ＳＯ２）アルキル、－（ＳＯ２）アルキレンヘテロシクリル、－（ＳＯ２）ハロアルキル、－（ＳＯ２）ハロアルコキシ、又は－（ＳＯ２）シクロアルキルである。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はヘテロアリールである。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～６員ヘテロアリールである。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、
からなる群から選択され、式中、Ｒｂは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、－ＣＮ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、ｍは、０又は１である。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びシクロプロピルである。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、アリールは、フェニル、３－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、及び２，６－ジフルオロフェニルからなる群から選択される。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2024514356000013
 又はその医薬的に許容される塩である。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2024514356000014
 又はその医薬的に許容される塩である。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2024514356000015
 又はその医薬的に許容される塩である。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2024514356000016
 又はその医薬的に許容される塩である。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2024514356000017
 又はその医薬的に許容される塩である。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2024514356000018
 又はその医薬的に許容される塩である。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2024514356000019
 又はその医薬的に許容される塩である。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2024514356000020
 又はその医薬的に許容される塩である。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2024514356000021
 又はその医薬的に許容される塩である。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2024514356000022
 又はその医薬的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、
Figure 2024514356000025
 （ＴＹＡ－０１８）又はその類似体である。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＴＹＡ－０１８である。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、式（ＩＩ）に従う化合物であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４、又はＣＲ４Ｒ４’であり、
Ｙは、結合、ＣＲ２Ｒ３又はＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ１は、Ｈ、アミド、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）－カルボシクリル、－（ＣＨ２）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）－アリール、及び－（ＣＨ２）－ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成するか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、Ｈ、アルキル、－ＣＯ２－アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）－カルボシクリル、－（ＣＨ２）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）－アリール、及び－（ＣＨ２）－ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ４’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成し、
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、－ＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、－ＣＨ３、モルホリン、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－シクロプロピルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＣＡＹ１０６０３、ツバシン、ロシリノスタット（ＡＣＹ－１２１５）、シタリノスタット（ＡＣＹ－２４１）、ＡＣＹ－７３８、ＱＴＸ－１２５、ＣＫＤ－５０６、ネクスツラスタットＡ、ツバスタチンＡ、又はＨＰＯＢである。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、ツバスタチンＡである。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、リコリノスタットである。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＣＡＹ１０６０３である。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、ネクスツラスタットＡである。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＨＤＡＣ６に対して、ＨＤＡＣの他の全てのアイソザイムと比較して少なくとも１００倍選択的である。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＨＤＡＣ６活性を、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＨＤＡＣ６活性を実質的に排除する。
一態様では、本開示は、拡張型心筋症の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、本方法は、ＲＮＡサイレンシング剤（例えば、ｓｉＲＮＡ）などの遺伝子サイレンシング剤を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、拡張型心筋症は、家族性拡張型肥大型心筋症である。
いくつかの実施形態では、拡張型心筋症は、１つ以上のＢＬＣ２関連ａｔｈａｎｏｇｅｎｅ３（ＢＡＧ３）変異に起因する拡張型心筋症である。
いくつかの実施形態では、対象は、有害な変異をＢＡＧ３遺伝子に有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＡＧ３Ｅ４５５Ｋ変異を有する。
いくつかの実施形態では、拡張型心筋症は、１つ以上の筋ＬＩＭタンパク質（ＭＬＰ）変異に起因する拡張型心筋症である。
いくつかの実施形態では、対象は、有害な変異を、ＭＬＰをコードするＣＳＰＲ３遺伝子に有する。
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、対象への投与は、経口である。
いくつかの実施形態では、本方法により、対象の駆出率が、少なくとも拡張型心筋症を有しない対象の駆出率ほどまで回復する。
いくつかの実施形態では、本方法により、対象の駆出率が、治療前の対象の駆出率と比較して増加する。
いくつかの実施形態では、本方法により、対象の駆出率が、少なくとも約２０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％に回復する。
いくつかの実施形態では、本方法により、対象の駆出率が、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、又は少なくとも約４０％増加する。
いくつかの実施形態では、本方法により、対象の心臓におけるＨＤＡＣ６活性が低減する。いくつかの実施形態では、本方法により、対象の心臓におけるＨＤＡＣ６活性が実質的に排除される。
いくつかの実施形態では、本方法により、対象の心不全が予防される。
いくつかの実施形態では、本方法により、対象における拡張期左室内径（ＬＶＩＤｄ）が低減する。
いくつかの実施形態では、本方法により、対象における収縮期左室内径（ＬＶＩＤｓ）が低減する。
いくつかの実施形態では、本方法により、対象における左室重量が低減する。
いくつかの実施形態では、本方法は、複数の候補化合物の各メンバーに対してＨＤＡＣ６の選択的阻害についてインビトロ試験を実施することによりＨＤＡＣ６阻害剤を選択し、それにより、ＨＤＡＣ６阻害剤として使用するための選択化合物を特定することを含む。
別の態様では、本開示は、拡張型心筋症を治療するための方法に使用するためのＨＤＡＣ６阻害剤を提供する。
別の態様では、本開示は、ＨＤＡＣ６阻害剤を含む、拡張型心筋症を治療するための方法に使用するための医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、拡張型心筋症を治療するための方法に使用するためのＨＤＡＣ６阻害剤及び説明書を含むキットを提供する。
別の態様では、本開示は、拡張型心筋症の治療におけるＨＤＡＣ６阻害剤の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、拡張型心筋症の治療のための化合物を特定する方法を提供し、本方法は、不活性化変異をＢＡＧ３に有する細胞を含む細胞培養物を、複数の候補化合物の各メンバーと接触させることと、細胞におけるサルコメア損傷を低減させる化合物を選択することと、を含む。
別の態様では、本開示は、拡張型心筋症の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、本方法は、（ａ）不活性化変異をＢＡＧ３に有する細胞を含む細胞培養物を、複数の候補化合物の各メンバーと接触させ、サルコメア損傷を低減させる化合物を選択することと、（ｂ）治療有効量の選択化合物を対象に投与することと、を含む。
本明細書で使用する実験方法の図による要約を示す。 ＳＣＲ及びＢＡＧ３ ｓｉＲＮＡで処理したｉＰＳＣ－ＣＭの免疫染色を使用したタンパク質定量を示す。ＢＡＧ３タンパク質レベルはおよそ７５％減少した。また、ＭＹＢＰＣ３及びｐ６２のタンパク質レベルが低減し、サルコメア及びオートファジーフラックスの欠陥を示唆している。エラーバー＝ＳＤ。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。 本明細書で使用する実験方法の図による要約を示す。 ＳＣＲ又はＢＡＧ３ ｓｉＲＮＡで処理したｉＰＳＣ－ＣＭにおけるサルコメア損傷の定量を示す。損傷したｉＰＳＣ－ＣＭの数は、ＢＡＧ３ノックダウン（ＫＤ）細胞において時間の関数として増加した。エラーバー＝ＳＤ。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。 ｉＰＳＣ－ＣＭを使用したハイコンテントスクリーニング手法の概略図を示す。 ５５００個の生物活性化合物のライブラリを使用して、偏りのないスクリーニングを実施したことを示す。ＢＡＧ３ ｓｉＲＮＡ及び化合物を１μＭの濃度で用いて、ｉＰＳＣ－ＣＭを処理した。ＳＣＲ又はＢＡＧ３ ｓｉＲＮＡのいずれかで処理した対照ｉＰＳＣ－ＣＭに対する深層学習を使用して、まずヒットを特定した。ヒット閾値は、０．３の心筋細胞スコアに設定した。 ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）及び微小管阻害剤からなる上位２４個の化合物を示す。加えて、ソタロール（ベータ遮断薬及びＫチャネル遮断薬）、オメカムチブメカルビル（心臓ミオシン活性化因子）、及びアナグレリド（ＰＤＥ３阻害剤）の３つの既知の心不全薬剤を特定した。 ｉＰＳＣ－ＣＭを汎及びアイソザイム特異的ＨＤＡＣ阻害剤のパネルで処理し、タンパク質レベルを、免疫化学を１０ｎＭ～１０００ｎＭの範囲の５用量で使用して処理の４日後に定量したことを示す。ＢＡＧ３タンパク質レベルは、ＨＤＡＣ阻害剤で処理した細胞では増加しなかった。ボルテゾミブ（ＢＡＧ３発現を増加させることが知られている）を陽性対照として使用した。 ＨＤＡＣ阻害剤の同じパネルを１００ｎＭ濃度で使用し、ＲＮＡ発現を、薬物処理の２日後にｑＰＣＲを使用して定量したことを示す。ＨＤＡＣ阻害剤は、ＢＡＧ３発現を転写レベルで活性化しなかった。ボルテゾミブ（ＢＡＧ３発現を増加させることが知られている）を陽性対照として使用した。エラーバー＝ＳＤ。 （図５Ａ～５Ｃ）標的検証試験により、ＨＤＡＣ６の阻害が、ＢＡＧ３欠乏ｉＰＳＣ－ＣＭにおけるサルコメア損傷からの保護に十分であることが示されたことを示す。（図５Ａ）ライブラリスクリーニングからの上位化合物クラス（ＨＤＡＣ阻害剤、微小管阻害剤）、及びスクリーニングから特定された２つの心血管標準治療剤［オメカムチブメカルビル（オメカムチブ）及びソタロール］を、心筋細胞スコアを使用して１μＭの用量で検証した。１～２個の独立した生物学的複製からのデータ。条件当たりｎ＝４～１６の技術的複製。エラーバー＝ＳＤ。 ｓｉＲＮＡを使用した更なる検証により、ＨＤＡＣ６のノックダウンが、深層学習アルゴリズムによる心筋細胞スコアを使用して、ＢＡＧ３ＫＤ ｉＰＳＣ－ＣＭにおいてサルコメア損傷からの保護を提供したことが示された。２～７個の独立した生物学的複製からのデータ。条件当たりｎ＝４～１６の技術的複製。エラーバー＝ＳＤ。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。 スクランブル（ＳＣＲ）、ＢＡＧ３、又はＢＡＧ３＋ＨＤＡＣ６ ｓｉＲＮＡで処理したｉＰＳＣ－ＣＭにおける抗ＭＹＢＰＣ３の代表的な免疫染色。矢印はサルコメア損傷を示す。スケールバー＝５０μｍ。 （図６Ａ～６Ｃ）ＨＤＡＣ６のｓｉＲＮＡノックダウンが、ＢＡＧ３の機能喪失により誘発される心筋細胞損傷からの保護に不可欠かつ十分であることを示す。（図６Ａ）ＨＤＡＣ１～ＨＤＡＣ１１を標的とする４つのｓｉＲＮＡで処理したｉＰＳＣ－ＣＭＳの心筋細胞スコア（個々及びプールしたもの（ｐ））、並びにＢＡＧ３ ｓｉＲＮＡ。ＨＤＡＣ６を標的とするもの及びプールとしてのもの、２つの独立したｓｉＲＮＡが、心筋細胞スコアの改善を示した。条件当たりｎ＝４～１６の技術的複製。エラーバー＝ＳＤ。＊＊＊Ｐ＜０．００１。 ＢＡＧ３タンパク質レベルが、ノックダウン後に約６０％であったことを示す免疫細胞化学。ＢＡＧ３によりＨＤＡＣ１～ＨＤＡＣ１１をノックダウンしても、ＢＡＧ３レベルは増加しなかった。ｎ＝５～１６の技術的複製。エラーバー＝ＳＤ。＊＊＊Ｐ＜０．００１。 ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ６のノックダウンにより、ｉＰＳＣ－ＣＭにおけるチューブリンアセチル化（Ａｃ－チューブリン）が増加したことを示す免疫細胞化学。ｎ＝５～１６の技術的複製。エラーバー＝ＳＤ。 （図７Ａ～７Ｄ）ＴＹＡ－０１８が高度に選択的なＨＤＡＣ６阻害剤であることを示す。（図７Ａ）組換えヒトＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ１デアセチラーゼ活性を使用した生化学的アッセイにより、ジビノスタット（汎ＨＤＡＣ阻害剤）、ツバスタチンＡ（ＨＤＡＣ６選択的阻害剤）、及びＴＹＡ－０１８（ＨＤＡＣ６選択的阻害剤）で処理した後のＨＤＡＣ６（オンターゲット）及びＨＤＡＣ１（オフターゲット）阻害曲線を示す。エラーバー＝ＳＤ。 ｉＰＳＣ－ＣＭにおける細胞ベースのアッセイにより、薬物濃度の関数としてのチューブリンアセチル化（Ａｃ－チューブリン）の用量応答曲線が示される。ＥＣ５０の計算に基づいて、ジビノスタット、ツバスタチンＡ、及びＴＹＡ－０１８は、ＨＤＡＣ６に対して類似の範囲の細胞効力（０．１μＭ～０．３μＭの範囲）を有し、ＴＹＡ－０１８が最も強力である。エラーバー＝ＳＤ。ＥＣ５０、半数効果濃度。 抗Ａｃ－チューブリン抗体で染色した各薬物５．５μＭで処理したｉＰＳＣ－ＣＭの免疫染色。スケールバー＝２００μｍ。 モノクローナル抗Ａｃ－リジンで染色したＴＹＡ－０１８（ＨＤＡＣ６特異的阻害剤）で処理したｉＰＳＣ－ＣＭのウェスタンブロット。ジビノスタット（Ｇｉｖ；汎ＨＤＡＣ阻害剤対照）は、オンターゲット（Ａｃ－チューブリン染色）及びオフターゲット（Ａｃ－ヒストンＨ３及びＨ４染色）活性の両方を示した。ＴＹＡ－０１８は、３３μＭであっても、検出可能なオフターゲット活性のない特定のオンターゲット活性のみを示す。 （図８Ａ～８Ｃ）ＴＹＡ－０１８が生化学的アッセイ及び細胞ベースアッセイで測定して、非常に選択的なＨＤＡＣ６阻害剤であることを示す。（図８Ａ）ジビノスタット（汎ＨＤＡＣ阻害剤）、ツバスタチンＡ（ＨＤＡＣ６選択的阻害剤）、及びＴＹＡ－０１８（ＨＤＡＣ６選択的阻害剤）の存在下でＨＤＡＣ１～ＨＤＡＣ１１のデアセチラーゼ活性を測定する生化学的アッセイ。 ＨＤＡＣ６活性に対する選択性により、ＴＹＡ－０１８が、ＨＤＡＣ６に対して、他のＨＤＡＣの２５００倍を超える選択性を有することが示された。 薬物との４日間のインキュベーション後のｉＰＳＣ－ＣＭにおけるＰｒｏ－ＢＮＰにより、ＴＹＡ－０１８が細胞ストレスを誘導しないことが示される。エラーバー＝ＳＤ。 （図９Ａ～９Ｍ）ジビノスタット及びツバスタチンＡにより、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおける心臓機能が保護されることを示す。（図９Ａ）ＢＡＧ３ｃＫＯマウスモデルにおける薬物治療の概略図。毎日の投与を１か月齢で開始した。ジビノスタット（汎ＨＤＡＣ阻害剤）を、３０ｍｇ／ｋｇの経口強制給餌（ＰＯ）により毎日投与した。ツバスタチンＡ（ＨＤＡＣ６選択的阻害剤）を、５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射（ＩＰ）により毎日投与した。 駆出率は、ジビノスタット（Ｇｉｖ）の毎日の投薬により、１０週間の投薬期間中に心臓機能が保護されたことを示した。エラーバー＝ＳＥＭ。＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。 駆出率を、投薬の初日から追跡し、デルタ駆出率を測定した。１０週間の間、心臓機能は、ジビノスタット処理群で０．６％低下し（有意ではない）、一方でビヒクル処理群では平均２３．９％下降した（＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１）。エラーバー＝ＳＥＭ。 ３．５か月齢及び１０週投与での駆出率（図９Ｄ）及びデルタ駆出率（図９Ｅ）（投薬前ベースラインと比較）により、ジビノスタットが、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおける心臓機能の低下からの保護を提供することが示される。エラーバー＝ＳＥＭ。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。 ３．５か月齢及び１０週投与での駆出率（図９Ｄ）及びデルタ駆出率（図９Ｅ）（投薬前ベースラインと比較）により、ジビノスタットが、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおける心臓機能の低下からの保護を提供することが示される。エラーバー＝ＳＥＭ。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。 ジビノスタットで処理したＢＡＧ３ｃＫＯマウスでは、拡張期左室内径（ＬＶＩＤｄ）（図９Ｆ）及び収縮期左室内径（ＬＶＩＤｓ）（図９Ｇ）が有意に低減し、ＷＴ同腹仔に見られるレベルに近づいた。エラーバー＝ＳＥＭ。＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 ジビノスタットで処理したＢＡＧ３ｃＫＯマウスでは、拡張期左室内径（ＬＶＩＤｄ）（図９Ｆ）及び収縮期左室内径（ＬＶＩＤｓ）（図９Ｇ）が有意に低減し、ＷＴ同腹仔に見られるレベルに近づいた。エラーバー＝ＳＥＭ。＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 駆出率は、ツバスタチンＡ（ＴｕｂＡ）の毎日の投薬により、１０週間の投薬期間中に心臓機能が保護されたことを示した。エラーバー＝ＳＥＭ。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 駆出率を、投薬の初日から追跡し、デルタ駆出率を測定した。１０週間の間、心臓機能は、ツバスタチンＡで処理したＢＡＧ３ｃＫＯマウスで１．７％低下し（有意ではない）、一方でビヒクルで処理したマウスでは２１．５％低下した（＊＊Ｐ＜０．０１）。エラーバー＝ＳＥＭ。 ３．５か月齢及び１０週投与での駆出率（図９Ｊ）及びデルタ駆出率（図９Ｋ）（投薬前ベースラインと比較）により、ツバスタチンＡが、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおける心臓機能の低下からの保護を提供することが示される。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 ３．５か月齢及び１０週投与での駆出率（図９Ｊ）及びデルタ駆出率（図９Ｋ）（投薬前ベースラインと比較）により、ツバスタチンＡが、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおける心臓機能の低下からの保護を提供することが示される。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 ツバスタチンＡにより、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおいて、ＬＶＩＤｄ（図９Ｌ）及びＬＶＩＤｓ（図９Ｍ）が、そのＷＴ同腹仔に見られるレベルまで有意に低減した。エラーバー＝ＳＥＭ。＊＊Ｐ＜０．０１。 ツバスタチンＡにより、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおいて、ＬＶＩＤｄ（図９Ｌ）及びＬＶＩＤｓ（図９Ｍ）が、そのＷＴ同腹仔に見られるレベルまで有意に低減した。エラーバー＝ＳＥＭ。＊＊Ｐ＜０．０１。 （図１０Ａ～１０Ｉ）ＢＡＧ３Ｅ４５５Ｋマウスが心不全を発症し、ツバスタチンＡの投与により保護されることを示す。（図１０Ａ）ＷＴ ＢＡＧ３対立遺伝子にＬｏｘＰ部位を導入し、これをαＭＨＣ－ｃｒｅ駆動切除後に除去して、ＢＡＧ３のＥ４５５Ｋ変異形態（ＢＡＧ３μ）を心臓に発現させた状態にした、ＢＡＧ３Ｅ４５５Ｋマウスモデルの概略図。ＢＡＧ３（ＷＴ及びＥ４４５Ｋ）は、他の組織で発現される。 ツバスタチンＡ（ＴｕｂＡ；ＨＤＡＣ６選択的阻害剤）による処理を、３か月齢で開始した。５０ｍｇ／ｋｇでの毎日の投薬により、ビヒクル処理群と比較して、マウスが心臓機能の低下から有意に保護された。エラーバー＝ＳＥＭ。＊Ｐ＜０．０５。 駆出率を、投薬の初日から追跡し、デルタ駆出率を測定した。データにより、６週間の間にツバスタチンＡで処理したマウスにおいて１０．１％低下し、一方でビヒクル処理群では２９．０％下降したことが示される。エラーバー＝ＳＥＭ。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。 ４．５か月齢及び６週投与での駆出率及びデルタ駆出率（投薬前ベースラインと比較）により、ツバスタチンＡ（ＴｕｂＡ）が、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおける心臓機能の低下からの保護を提供することが示される。エラーバー＝ＳＥＭ。＊Ｐ＜０．０５。 ４．５か月齢及び６週投与での駆出率及びデルタ駆出率（投薬前ベースラインと比較）により、ツバスタチンＡ（ＴｕｂＡ）が、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおける心臓機能の低下からの保護を提供することが示される。エラーバー＝ＳＥＭ。＊Ｐ＜０．０５。 ツバスタチンＡにより、ＢＡＧ３Ｅ４５５Ｋマウスにおいて、拡張期左室内径（ＬＶＩＤｄ）（図１０Ｆ）及び収縮期左室内径（ＬＶＩＤｓ）（図１０Ｇ）が減少した。 ツバスタチンＡにより、ＢＡＧ３Ｅ４５５Ｋマウスにおいて、拡張期左室内径（ＬＶＩＤｄ）（図１０Ｆ）及び収縮期左室内径（ＬＶＩＤｓ）（図１０Ｇ）が減少した。 カプランマイヤープロットは、ツバスタチンＡにより、６週間の処理中のＢＡＧ３Ｅ４４５Ｋマウスにおける死亡率が低減したことを示す（図１０Ｈ）。この効果は、雄のマウスにおいてより顕著であった（図１０Ｉ）。 カプランマイヤープロットは、ツバスタチンＡにより、６週間の処理中のＢＡＧ３Ｅ４４５Ｋマウスにおける死亡率が低減したことを示す（図１０Ｈ）。この効果は、雄のマウスにおいてより顕著であった（図１０Ｉ）。 （図１１Ａ～１１Ｋ）ＴＹＡ－０１８によるＨＤＡＣ６の阻害により、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおける心臓機能が保護されることを示す。（図１１Ａ）ＢＡＧ３ｃＫＯマウスモデルにおける薬物治療の概略図。ＴＹＡ－０１８（高度に選択的なＨＤＡＣ６阻害剤）を、マウスが２か月齢になったときに開始して、１５ｍｇ／ｋｇで経口強制給餌により毎日投与した。 毎日のＴＹＡ－０１８投薬により、駆出率によって測定して、８週間の投薬期間中、心臓機能が保護された。エラーバー＝ＳＥＭ。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。 駆出率を、投薬の初日から追跡し、デルタ駆出率を測定した。８週間の間、心臓機能は、ＴＹＡ－０１８処理群で低下せず、一方でビヒクル処理群では１９．１％下降した。エラーバー＝ＳＥＭ。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。 ４か月齢及び８週投与での駆出率（図１１Ｄ）及びデルタ駆出率（図１１Ｅ）（投薬前ベースラインと比較）により、ＴＹＡ－０１８が、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおける心臓機能の低下からの保護を提供することが示される。エラーバー＝ＳＥＭ。＊＊Ｐ＜０．０１。 ４か月齢及び８週投与での駆出率（図１１Ｄ）及びデルタ駆出率（図１１Ｅ）（投薬前ベースラインと比較）により、ＴＹＡ－０１８が、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおける心臓機能の低下からの保護を提供することが示される。エラーバー＝ＳＥＭ。＊＊Ｐ＜０．０１。 ＢＡＧ３ｃＫＯマウスでは、拡張期左室内径（ＬＶＩＤｄ）（図１１Ｆ）及び収縮期左室内径（ＬＶＩＤｓ）（図１１Ｇ）がＴＹＡ－０１８により低減し、レベルはＷＴ同腹仔に見られるものに近づいた。エラーバー＝ＳＥＭ。＊Ｐ＜０．０５。 ＢＡＧ３ｃＫＯマウスでは、拡張期左室内径（ＬＶＩＤｄ）（図１１Ｆ）及び収縮期左室内径（ＬＶＩＤｓ）（図１１Ｇ）がＴＹＡ－０１８により低減し、レベルはＷＴ同腹仔に見られるものに近づいた。エラーバー＝ＳＥＭ。＊Ｐ＜０．０５。 ３つの試験群全てからの心臓を、ＲＮＡ－Ｓｅｑを使用して分析した。全てのコード遺伝子の主成分分析により、ＷＴマウスに向けたＢＡＧ３ｃＫＯ＋ＴＹＡ－０１８コード遺伝子の全体的な補正が示された。Ｖｅｈ、ビヒクル。 ＲＮＡ－Ｓｅｑ分析により、ＮＰＰＢ発現が、４か月齢のＷＴマウスと比較して、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおいておよそ４倍増加したことが示される。ＴＹＡ－０１８処理により、ＮＰＰＢレベルが、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおいて２分の１低減した。ＢＡＧ３ｃＫＯ＋ＴＹＡ－０１８マウスにおけるＮＰＰＢのレベルは、心臓機能と反相関した。 選択された数の遺伝子からのＲＮＡ－Ｓｅｑ分析のヒートマップ。データは、ＢＡＧ３ｃＫＯ＋ＴＹＡ－０１８マウスにおける、主要なサルコメア遺伝子（ＭＹＨ７、ＴＮＮＩ３、及びＭＹＬ３）、並びにミトコンドリア機能及び代謝を調節する遺伝子（ＣＹＣ１、ＮＤＵＦＳ８、ＮＤＵＦＢ８、ＰＰＫＡＲＧ２）の補正を示す。炎症マーカー（ＩＬ－１β、ＮＬＲＰ３）及びアポトーシスマーカー（ＣＡＳＰ１、ＣＡＰＳ８）も低減した。 ｑＰＣＲ分析により、ＢＡＧ３ｃＫＯマウス心臓におけるＮＰＰＢ発現レベルの約３倍の増加が示される。ＴＹＡ－０１８で処理したＢＡＧ３ｃＫＯマウスでは、ＮＰＰＢ発現レベルは、ＷＴレベル近くまで有意に低減する。エラーバー＝ＳＥＭ。＊＊＊Ｐ＜０．００１。 （図１２Ａ～１２Ｂ）心血管標準治療薬がＡｃ－チューブリン及びＨＤＡＣ６発現に影響を与えないことを示す。（図１２Ａ）Ａｃ－チューブリンレベルを、臨床現場で標準治療（ＳＯＣ）として使用される５つのクラスの心血管薬で処理したｉＰＳＣ－ＣＭにおいて測定した。ＡＲＮｉ、アンジオテンシン受容体ネプリライシン；ＡＲＢ、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬；ＡＣＥｉ、アンジオテンシン変換酵素阻害剤；ＳＧＬＴ２、ナトリウムグルコース共輸送体２。データにより、ＳＯＣ剤はＡｃ－チューブリンレベルに影響を与えないことが示される。 ＳＯＣ剤は、ｑＰＣＲを使用して測定して、ｉＰＳＣ－ＣＭにおけるＨＤＡＣ６発現に有意な影響を与えなかった。条件当たり各実験でＮ＝２の生物学的複製、４つの技術的複製。エラーバー＝ＳＤ。 ＨＤＡＣ６レベルが、健康なヒト心臓に対して虚血性ヒト心臓においてより高かったことを示す。エラーバー＝ＳＥＭ。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。 ＢＡＧ３ｃＫＯマウス及び心不全マウスモデルにおけるＨＤＡＣ６のレベルの増加を示す。 （図１４Ａ～１４Ｊ）ＴＹＡ－６３１によるＨＤＡＣ６の阻害が、ＭＬＰＫＯマウスにおいて心臓機能を保護することを示す。（図１４Ａ）ＭＬＰＫＯマウスモデルにおける薬物治療の概略図である。ＴＹＡ－６３１（選択的ＨＤＡＣ６阻害剤）を、マウスが１．５か月齢になったときに開始して、３０ｍｇ／ｋｇで経口強制給餌により毎日投与した。 ＴＹＡ－６３１（５．５μＭ）で処理したｉＰＳＣ－ＣＭの免疫染色により、高Ａｃ－チューブリンが得られる。スケールバー＝２００μｍ。 ＴＹＡ－６３１の生化学的選択性は、ＨＤＡＣ６に対して、他のＨＤＡＣの３５００倍の選択性を示す。 モノクローナル抗Ａｃ－リジンで染色したＴＹＡ－６３１で処理したｉＰＳＣ－ＣＭのウェスタンブロット。ジビノスタット（Ｇｉｖ；汎ＨＤＡＣ阻害剤対照）は、オンターゲット（Ａｃ－チューブリン染色）及びオフターゲット（Ａｃ－ヒストンＨ３及びＨ４染色）活性の両方を示した。ＴＹＡ－６３１は、検出可能なオフターゲット活性を有しない特定のオンターゲット活性のみを示す。 毎日のＴＹＡ－６３１投薬により、駆出率によって測定して、９週間の投薬期間中、心臓機能が保護された。エラーバー＝ＳＥＭ。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。 駆出率を、投薬の初日から追跡し、デルタ駆出率を測定した。９週間の間にＴＹＡ－６３１で処理したマウスは、４．０％の低下を示し、一方でビヒクル処理群では１４．８％下降した。エラーバー＝ＳＥＭ。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。 １５週齢及び９週投与での駆出率（図１４Ｇ）及びデルタ駆出率（図１４Ｈ）（投薬前ベースラインと比較）により、ＴＹＡ－６３１が、ＭＬＰＫＯマウスにおける心臓機能の低下からの保護を提供することが示される。エラーバー＝ＳＥＭ。＊＊Ｐ＜０．０１。 １５週齢及び９週投与での駆出率（図１４Ｇ）及びデルタ駆出率（図１４Ｈ）（投薬前ベースラインと比較）により、ＴＹＡ－６３１が、ＭＬＰＫＯマウスにおける心臓機能の低下からの保護を提供することが示される。エラーバー＝ＳＥＭ。＊＊Ｐ＜０．０１。 拡張期左室内径（ＬＶＩＤｄ）（図１４Ｉ）及び収縮期左室内径（ＬＶＩＤｓ）（図１４Ｊ）は、ＭＬＰＫＯマウスにおいて、ＴＹＡ－６３１により低減した。エラーバー＝ＳＥＭ。 拡張期左室内径（ＬＶＩＤｄ）（図１４Ｉ）及び収縮期左室内径（ＬＶＩＤｓ）（図１４Ｊ）は、ＭＬＰＫＯマウスにおいて、ＴＹＡ－６３１により低減した。エラーバー＝ＳＥＭ。
概要
本開示は、概して、拡張型心筋症（ＤＣＭ）における様々なＨＤＡＣ６阻害剤の有効性の、インビトロ及びインビボの両方での実証に関する。例えば、本明細書に開示されるとおり、ツバスタチンＡ（他のＨＤＡＣの１００倍を超える選択性）及びＴＹＡ－０１８（他のＨＤＡＣの２５００倍を超える選択性）の両方は、ＤＣＭのＢＡＧ３ｃＫＯ及びＢＡＧ３Ｅ４５５Ｋマウスモデルにおいて有効である。加えて、本明細書に開示されるとおり、ＴＹＡ－６３１は、ＤＣＭのＭＬＰＫＯマウスモデルにおいて有効である。更に、ＨＤＡＣ６に対する多数の様々なＨＤＡＣ６阻害剤の効力が本明細書に開示される。
したがって、本開示は、ＨＤＡＣ６阻害剤をＤＣＭの治療に使用することへの裏付けを提供する。
いくつかの実施形態では、拡張型心筋症の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法が本明細書で提供され、本方法は、ＨＤＡＣ６阻害剤を対象（例えば、ヒト）に（例えば、経口）投与することを含む。いくつかの実施形態では、駆出率が減少した拡張型心筋症の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法が本明細書で提供され、本方法は、ＨＤＡＣ６阻害剤を対象（例えば、ヒト）に（例えば、経口）投与することを含む。
有利なことに、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の投与は、汎ＨＤＡＣ阻害剤よりも毒性が低い場合がある。理論に束縛される状態で、ＨＤＡＣ６阻害剤は、１）微小管を機械的損傷から保護することによりサルコメアレベルで直接作用し、２）筋細胞のコンプライアンスを改善し、かつ／又は３）オートファジーフラックス並びにミスフォールドされたタンパク質及び損傷したタンパク質のクリアランスを促進し得る。ＨＤＡＣ６阻害は、微小管を損傷に対して直接安定させ、保護し、Ｚディスクを保護し得る。サルコメア損傷及び筋原線維混乱はＤＣＭの特質であるため（Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、ＨＤＡＣ６の阻害は、ＤＣＭにおけるサルコメアレベルでの保護を提供し得る。
定義
文脈により別段の示唆がない限り、本発明の様々な特徴は、任意の組み合わせで使用することができることが特別に意図される。更に、本開示はまた、いくつかの実施形態では、本明細書に示される任意の特徴又は特徴の組み合わせが除外又は省略され得ることも企図している。例示のために、複合体が構成要素Ａ、Ｂ、及びＣを含むと本明細書により述べられている場合、これは、Ａ、Ｂ、若しくはＣのいずれか、又はそれらの組み合わせが、単独又は任意の組み合わせで省略及び放棄され得ることが特別に意図される。
例えば、範囲を含む、ｐＨ、温度、時間、濃度、及び分子量などの全ての数値表示は、必要に応じて１．０若しくは０．１の増分で、又は代替的に＋／－１５％、若しくは代替的に１０％、若しくは代替的に５％、若しくは代替的に２％の変動で、（＋）又は（－）変動する近似値である。必ずしも明示的に述べられていないが、全ての数値指定に「約」という用語が先行することが理解される。こうした範囲形式は便宜性及び簡潔性のために使用されるのであって、範囲の限界として明示的に指定された数値を含むだけでなく、その範囲内に包含される全ての個々の数値又は部分範囲も、各数値及び部分範囲が明示的に指定されているのと同程度に含むように柔軟に理解されるべきであることが理解される。例えば、約１～約２００の範囲の比は、約１～約２００の明示的に列挙された限界を含むが、約２、約３、及び約４などの個別の比、並びに約１０～約５０、約２０～約１００などといった部分範囲も含むものと理解されるべきである。また、必ずしも明示的に記述されていないが、本明細書に記述される試薬は、単に例示であり、その等価物が当該技術分野で既知であることも理解される。
また、本明細書で使用される場合、「及び／又は」は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上のあらゆる可能性のある組み合わせ、並びに代替（「又は」）で解釈される場合の組み合わせの欠如を指し、またこれを包含する。
「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」という用語は、その実体のうちの１つ以上を指し、すなわち、複数の参照を指し得る。このため、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「１つ以上の」、及び「少なくとも１つの」という用語は、本明細書では互換的に使用される。加えて、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」への言及は、文脈上明らかにその要素が１つしか存在しないことが求められない限り、２つ以上の要素が存在する可能性を排除するものではない。
本出願全体をとおして、「約」という用語は、値が、測定されるサンプルの間に存在する値又は変動を決定するために用いられる装置又は方法に対する固有の誤差の変動を含むことを示すように使用される。別段の記述がない限り、又は文脈から別段明らかでない限り、「約」という用語は、報告された数値の上下１０％の範囲内であることを意味する（そのような数が可能な値の１００％を超えるか、又は０％以下になる場合を除く）。ある範囲又は一連の値と併せて使用される場合、「約」という用語は、別段の示唆がない限り、その範囲の終点、又は一連の値に列挙された値の各々に適用される。本出願で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、等価として使用される。
本明細書で使用される場合、「ＨＤＡＣ６」という用語は、ヒトにおいてＨＤＡＣ６遺伝子によってコードされる酵素を指す。
本明細書で使用される場合、「ＨＤＡＣ６阻害剤」という用語は、ＨＤＡＣ６の少なくとも１つの酵素活性を阻害する化合物を指す。
ＨＤＡＣ６阻害剤は、「選択的」ＨＤＡＣ６阻害剤であってもよい。「選択的」という用語は、本明細書で使用される場合、当該技術分野で「アイソザイム」として知られている他のＨＤＡＣに対する選択性を指す。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ１に対するＨＤＡＣ６の選択比は、約５～約３０，００００、例えば、約５、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、約６０００、約７０００、約８０００、約９０００、約１０，０００、約１５，０００、約２０，０００、約２５，０００、約３０，０００であり、これには、それらの間の全ての値及び範囲が含まれる。
例えば、ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＨＤＡＣの他の全てのアイソザイムと比較して、ＨＤＡＣ６に対して少なくとも１００倍選択的であり得る。一部の事例では、選択性は、ＨＤＡＣ６に加えてＨＤＡＣ６以外のＨＤＡＣを阻害する阻害剤である汎ＨＤＡＣ阻害剤などの別のＨＤＡＣ６阻害剤の参照によって決定されてもよい。ジビノスタットは、汎ＨＤＡＣ６阻害剤の一例である。いくつかの実施形態では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＨＤＡＣ６以外のＨＤＡＣを、ジビノスタットの少なくとも１００分の１の有効性で阻害する。
本明細書で使用される場合、「治療すること」という用語は、疾患、障害、状態、及び／又はその症状の有害な、又は任意の他の望ましくない影響を低減又は軽減させるために、薬剤を用いて疾患、障害、又は状態に対して作用することを指す。
本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、疾患、障害、状態、及び／又は症状の有害な、又は任意の他の望ましくない影響を発症する発生率若しくはリスクを低減すること、又はその発症を遅延させることを指す。
「投与」、「投与すること」などは、医療専門家による対象への投与、又は対象による自己投与、並びに本発明の組成物を処方する行為であってもよい間接的投与を指す。典型的には、有効量が投与されるが、その量は、当業者によって決定され得る。いずれの投与方法を使用してもよい。対象への投与は、例えば、液体若しくは固体形態、例えば、カプセル若しくは錠剤形態での経口投与、血管内注射、心筋内送達、又は他の好適な投与形態により達成することができる。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所望の生理学的転帰（例えば、心臓機能の増加、死亡率の減少、又は入院のリスク／発生率の減少、運動能力の増加、又はＢＮＰなどの心不全と関連付けられる１つ以上のバイオマーカーの発現の低減）を誘発するのに十分な量を指す。有効量は、１回以上の投与、適用、又は投薬で投与することができる。こうした送達は、個々の用量単位が使用される期間、組成物の生物学的利用能、投与経路などを含む、ある数の変数によって左右される。しかしながら、任意の特定の対象に対する組成物の特定の量は、使用される特定の薬剤の活性、対象の年齢、体重、全般的健康、性別、及び食事、投与時間、排泄速度、組成物の組み合わせ、治療される特定の疾患の重症度、及び投与形態を含む様々な要因に左右されることが理解される。
本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、飼育動物、動物園の動物、又はヒトなどの任意の動物を指す。「対象」又は「患者」は、イヌ、ネコ、ウマ、家畜、動物園の動物、又はヒトなどの哺乳動物であり得る。対象又は患者は、鳥、愛玩動物、又は産業動物などの任意の飼育動物であることもできる。「対象」及び「患者」の具体例には、心臓疾患又は障害を有する個体、及び心臓障害関連の特徴又は症状を有する個体が含まれるが、これらに限定されない。
「医薬的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症のない、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織と接触しての使用に好適な、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すように、本明細書で用いられる。
「医薬的に許容される塩」という用語は、塩基として機能する活性化合物を無機又は有機酸と反応させて塩を形成することにより得られる塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンフファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、炭酸などの塩を含む。当業者であれば、酸付加塩は、いくつかの既知の方法のいずれかを介して、化合物を適切な無機酸又は有機酸と反応させることによって調製され得ることを更に認識するであろう。
「アルキル」又は「アルキル基」は、１～１２個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合される、完全に飽和した直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。１～１２個の任意の数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１～Ｃ１２アルキルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１～Ｃ５アルキルである。Ｃ１～Ｃ５アルキルは、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、及びＣ１アルキル（すなわち、メチル）を含む。Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ１～Ｃ５アルキルについて上述した全ての部分を含むが、Ｃ６アルキルも含む。Ｃ１～Ｃ１０アルキルは、Ｃ１～Ｃ５アルキル及びＣ１～Ｃ６アルキルについて上述した全ての部分を含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１０アルキルも含む。同様に、Ｃ１～Ｃ１２アルキルは、前述の部分を全て含むが、Ｃ１１及びＣ１２アルキルも含む。Ｃ１～Ｃ１２アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔ－アミル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、及びｎ－ドデシルが挙げられる。本明細書に別段の記載がない限り、アルキル基は任意選択的に置換され得る。
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、完全に飽和した、直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを指し、１～１２個の炭素原子を有する。Ｃ１～Ｃ１２アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合し、単結合を介してラジカル基（例えば、本明細書に記載されるもの）に結合している。分子の残りの部分及びラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素を介したものであることも、任意の２つの炭素を介したものであることもできる。本明細書に別段の記載がない限り、アルキレン鎖は任意選択的に置換され得る。
「アルケニル」又は「アルケニル基」は、２～１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。各アルケニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。２～１２個の任意の数の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルケニル基は、Ｃ２～Ｃ１２アルケニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルケニルは、Ｃ２～Ｃ１０アルケニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルケニル基は、Ｃ２～Ｃ６アルケニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルケニルは、Ｃ２～Ｃ５アルケニルである。Ｃ２～Ｃ５アルケニルは、Ｃ５アルケニル、Ｃ４アルケニル、Ｃ３アルケニル、及びＣ２アルケニルを含む。Ｃ２～Ｃ６アルケニルは、Ｃ２～Ｃ５アルケニルについて上述した全ての部分を含むが、Ｃ６アルケニルも含む。Ｃ２～Ｃ１０アルケニルは、Ｃ２～Ｃ５アルケニル及びＣ２～Ｃ６アルケニルについて上述した全ての部分を含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１０アルケニルも含む。同様に、Ｃ２～Ｃ１２アルケニルは、前述の全ての部分を含むが、Ｃ１１及びＣ１２アルケニルも含む。Ｃ２～Ｃ１２アルケニルの非限定的な例としては、エテニル（ビニル）、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソ－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、４－ヘプテニル、５－ヘプテニル、６－ヘプテニル、１－オクテニル、２－オクテニル、３－オクテニル、４－オクテニル、５－オクテニル、６－オクテニル、７－オクテニル、１－ノネニル、２－ノネニル、３－ノネニル、４－ノネニル、５－ノネニル、６－ノネニル、７－ノネニル、８－ノネニル、１－デセニル、２－デセニル、３－デセニル、４－デセニル、５－デセニル、６－デセニル、７－デセニル、８－デセニル、９－デセニル、１－ウンデセニル、２－ウンデセニル、３－ウンデセニル、４－ウンデセニル、５－ウンデセニル、６－ウンデセニル、７－ウンデセニル、８－ウンデセニル、９－ウンデセニル、１０－ウンデセニル、１－ドデセニル、２－ドデセニル、３－ドデセニル、４－ドデセニル、５－ドデセニル、６－ドデセニル、７－ドデセニル、８－ドデセニル、９－ドデセニル、１０－ドデセニル、及び１１－ドデセニルが挙げられる。本明細書に別段の記載がない限り、アルキル基は任意選択的に置換され得る。
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、１つ以上のオレフィンを有し、２～１２個の炭素原子を有する、飽和していない直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ２～Ｃ１２アルケニレンの非限定的な例としては、エテニレン、プロペニレン、ｎ－ブテニレンなどが挙げられる。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合し、単結合を介してラジカル基（例えば、本明細書に記載されるもの）に結合している。分子の残りの部分及びラジカル基へのアルケニレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素を介したものであることも、任意の２つの炭素を介したものであることもできる。本明細書に別段の記載がない限り、アルケニレン鎖は任意選択的に置換され得る。
「アルキニル」又は「アルキニル基」は、２～１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。各アルキニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。２～１２個の任意の数の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキニル基は、Ｃ２～Ｃ１２アルキニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキニルは、Ｃ２～Ｃ１０アルキニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキニル基は、Ｃ２～Ｃ６アルキニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキニルは、Ｃ２～Ｃ５アルキニルである。Ｃ２～Ｃ５アルキニルは、Ｃ５アルキニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ３アルキニル、及びＣ２アルキニルを含む。Ｃ２～Ｃ６アルキニルは、Ｃ２～Ｃ５アルキニルについて上述した全ての部分を含むが、Ｃ６アルキニルも含む。Ｃ２～Ｃ１０アルキニルは、Ｃ２～Ｃ５アルキニル及びＣ２～Ｃ６アルキニルについて上述した全ての部分を含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１０アルキニルも含む。同様に、Ｃ２～Ｃ１２アルキニルは、前述の全ての部分を含むが、Ｃ１１及びＣ１２アルキニルも含む。Ｃ２～Ｃ１２アルケニルの非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。本明細書に別段の記載がない限り、アルキル基は任意選択的に置換され得る。
「アルキニレン」又は「アルキニレン鎖」は、１つ以上のアルキンを有し、２～１２個の炭素原子を有する、飽和していない直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ２～Ｃ１２アルキニレンの非限定的な例としては、エチニレン、プロピニレン、ｎ－ブチニレンなどが挙げられる。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合し、単結合を介してラジカル基（例えば、本明細書に記載されるもの）に結合している。分子の残りの部分及びラジカル基へのアルキニレン鎖の結合点は、好適な原子価を有する鎖内の任意の２つの炭素を介するものであり得る。本明細書に別段の記載がない限り、アルキニレン鎖は任意選択的に置換され得る。
「アルコキシ」は、式－ＯＲａの基を指し、式中、Ｒａは、１～１２個の炭素原子を含有する、上記で定義されるアルキル、アルケニル、又はアルキニルである。本明細書に別段の記載がない限り、アルコキシ基は任意選択的に置換され得る。
「アリール」は、水素、６～１８個の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香族環を含み、単結合によって分子の残りの部分に結合している炭化水素環系を指す。本開示の目的では、アリールは、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であってもよく、これには縮合環系又は架橋環系が含まれ得る。アリール類には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に別段の記載がない限り、アリールは任意選択的に置換され得る。
「カルボシクリル」、「炭素環式環」、又は「炭素環」は、環構造を指し、環を形成する原子はそれぞれ炭素であり、単結合によって分子の残りの部分に結合している。炭素環式環は、環中に３～２０個の炭素原子を含むことができる。炭素環式環には、本明細書に定義されるアリール、並びにシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルが含まれる。本明細書に別段の記載がない限り、カルボシクリル基は任意選択的に置換され得る。
「カルボシクリルアルキル」は、式－Ｒｂ－Ｒｄのラジカルを指し、式中、Ｒｂは、上記に定義されるアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン基であり、Ｒｄは、上記に定義されるカルボシクリルラジカルである。本明細書に別段の記載がない限り、カルボシクリルアルキル基は任意選択的に置換され得る。
「シクロアルキル」は、炭素原子及び水素原子のみから構成され安定的な非芳香族単環式又は多環式完全飽和炭化水素（縮合又は架橋環系を含み得る）を指し、３～２０個の炭素原子を有し（例えば、３～１０個の炭素原子を有する）、単結合によって分子の残りの部分に結合している。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書に別段の記載がない限り、シクロアルキル基は任意選択的に置換され得る。
「シクロアルケニル」は、炭素原子及び水素原子のみから構成され、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する、安定的な非芳香族単環式又は多環式炭化水素（縮合又は架橋環系を含み得る）を指し、３～２０個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している。単環式シクロアルケニルには、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロクテニルなどが含まれる。多環式シクロアルケニルには、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エニルなどが含まれる。本明細書に別段の記載がない限り、シクロアルケニル基は任意選択的に置換され得る。
「シクロアルキニル」は、炭素原子及び水素原子のみから構成され、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する、安定的な非芳香族単環式又は多環式炭化水素（縮合又は架橋環系を含み得る）を指し、３～２０個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している。単環式シクロアルキニルには、例えば、シクロヘプチニル、シクロオクチニルなどが含まれる。本明細書に別段の記載がない限り、シクロアルキニル基は任意選択的に置換され得る。
「ハロアルキル」は、上記で定義されるアルキルであって、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどの１つ以上のハロラジカルによって置換されているアルキルを指す。本明細書に別段の記載がない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換され得る。
「ヘテロシクリル」、「複素環式環」、又は「複素環」は、安定な飽和、不飽和、又は芳香族の３～２０員の環を指し、２～１９個の炭素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子から構成され、これは単結合によって分子の残りの部分に結合している。ヘテロシクリル又は複素環式環には、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、及びヘテロシクリルアルキニルが含まれる。本明細書に別段の記載がない限り、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であってもよく、これは縮合又は架橋環系を含んでもよく、ヘテロシクリル中の窒素原子、炭素原子、又は硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択的に四級化されていてもよく、ヘテロシクリルは、部分的又は完全に飽和されていてもよい。このようなヘテロシクリルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に別段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は任意選択的に置換され得る。
「ヘテロアリール」は、水素原子、１～１９個の炭素原子、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子、少なくとも１個の芳香族環を含み、単結合によって分子の残りの部分に結合している、５～２０員の環系を指す。本開示の目的では、アリールは、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であってもよく、これは縮合環系又は架橋環系を含んでもよく、ヘテロアリール中の窒素原子、炭素原子、又は硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択的に四級化されていてもよい。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１、４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に別段の記載がない限り、ヘテロアリール基は任意選択的に置換され得る。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式－Ｒｂ－Ｒｅのラジカルを指し、式中、Ｒｂは、上記に定義されるアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン基であり、Ｒｅは、上記に定義されるヘテロシクリルラジカルである。本明細書に別段の記載がない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択的に置換され得る。
本明細書で使用される置換という用語は、少なくとも１つの水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩなどのハロゲン原子などであるがこれらに限定されない非水素原子への結合により代置された、本明細書に記載の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリール）、ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基などの基中の酸素原子、チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基中の硫黄原子、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド、及びエナミンなどの基中の窒素原子、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子、並びに様々な他の基中の他のヘテロ原子、のうちのいずれかを意味する。「置換されている」はまた、１つ以上の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、及びエステル基中の酸素、並びにイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子に、高次の結合（例えば、二重結合又は三重結合）により代置されている、上記基のうちのいずれかを意味する。例えば、「置換されている」は、１つ以上の水素原子が、－ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＯＲｇ、－ＳＲｇ、－ＳＯＲｇ、－ＳＯ２Ｒｇ、－ＯＳＯ２Ｒｇ、－ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び－ＳＯ２ＮＲｇＲｈによって代置されている、上記基のうちのいずれかを含む。「置換されている」はまた、１つ以上の水素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、－ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈによって代置されている、上記基のうちのいずれかを意味する。前述において、Ｒｇ及びＲｈは、同一であるか又は異なり、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。「置換されている」は、１つ以上の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキル基への結合によって代置されている、上記基のうちのいずれかを更に意味する。加えて、前述の置換基の各々は、任意選択的に、上記置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、記号
（以下、「付着点結合」と称され得る）は、２つの化学実体間の付着点である結合を示し、その一方は、付着点結合に付着されているように描写され、他方は、付着点結合に付着されているように描写されていない。例えば、
は、化学実体「ＸＹ」が、付着点結合を介して別の化学実体に結合されていることを示す。更に、描写されていない化学実体への特定の付着点は、推論によって特定することができる。例えば、Ｒ３がＨ又は
である化合物ＣＨ３－Ｒ３は、Ｒ３が「ＸＹ」である場合、結合点結合は、Ｒ３がＣＨ３に結合されているように描写されている結合と同じ結合であると推測される。
本明細書で使用される場合、「回復させる」という用語は、生化学的パラメータ又は生理学的パラメータのレベルを、疾患若しくは状態の発生前に対象において観察されるレベルまで、又は疾患若しくは状態を有していない対象において観察されるレベルまで増加させることを指す。
本明細書で使用される場合、「低減させる」という用語は、生化学的パラメータ又は生理学的パラメータのレベルを減少させることを指す。
本明細書で使用される場合、「心筋症」という用語は、心臓が異常に肥大、肥厚、及び／又は硬化する心筋（心臓の筋）のいずれかの疾患又は機能不全を指す。結果として、血液を送り出す心臓の筋の能力が通常弱くなる。疾患又は障害の病因は、例えば、炎症性、代謝性、毒性、浸潤性、線維形成性、血液学的、遺伝的、又は起源不明であり得る。心筋症には、虚血性（酸素の欠如に起因する）及び非虚血性という２つの一般的な種類がある。
本明細書で使用される場合、「拡張型心筋症」又は「ＤＣＭ」という用語は、心筋が衰弱及び肥大する状態を指す。結果として、心臓は十分な血液を身体の残りの部分に送り出すことができない。拡張型心筋症の最も一般的な原因は、冠動脈の狭窄又は閉塞、コントロール不良な高血圧、アルコール又は薬物乱用、糖尿病、甲状腺疾患、又は肝炎、薬物の副作用、心拍リズム異常、自己免疫疾病、遺伝的原因、感染、狭窄又は漏洩が過ぎる心臓弁、妊娠、鉛、ヒ素、コバルト、又は水銀などの重金属への曝露、によって引き起こされる心疾患である。ＤＣＭは、どの年齢の人にも影響を与え得る。しかしながら、成人男性において最も一般的である。ＤＣＭには、特発性ＤＣＭが含まれる。いくつかの実施形態では、ＤＣＭは、家族性ＤＣＭである。
本明細書で使用される場合、「心不全」という用語は、心臓が身体のニーズを満たすのに十分な血液を送り出すことができない状態を指す。
心不全は、全身灌流が左室充満圧を過度に増加させることなく身体の代謝要求を満たすのに十分ではなくなることにより引き起こされるいずれかの構造的又は機能的心血管障害から生じ得る複雑な臨床症候群である。これは、呼吸困難及び疲労などの特定の症状、並びに体液貯留などの徴候を特徴とする。
本明細書で使用される場合、「慢性心不全」又は「鬱血性心不全」又は「ＣＨＦ」は、互換的に、進行中の又は持続的な形態の心不全を指す。ＣＨＦの一般的なリスク因子には、高齢、糖尿病、高血圧、及び過体重が含まれる。ＣＨＦは、左室の収縮機能に従って、駆出率が低減した又は保存されたＨＦ（ＨＦｒＥＦ及びＨＦｐＥＦ）として大別される。「心不全」という用語は、心臓が停止した、又は完全に機能していないことを意味するのではなく、健康な人においての正常よりも弱いことを意味する。一部の症例では、状態は軽度であり得、運動時にのみ顕著であり得る症状を引き起こし、他の症例では、状態はより重度であり得、安静時であっても生命を脅かす可能性のある症状を引き起こし得る。慢性心不全の最も一般的な症状には、息切れ、疲労、脚及び足首の腫脹、胸痛、並びに咳が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の方法により、ＤＣＭと関連付けられる心不全に罹患しているか、又は心不全のリスクがある対象において、心不全の１つ以上の症状が減少する、予防される、又は改善する。
本明細書で使用される場合、「有害な変異」という用語は、遺伝子の機能を減少させる変異を指す。有害な変異には、ミスセンス変異、コード領域における欠失若しくは挿入、遺伝子発現若しくは遺伝子スプライシングに影響を及ぼす非コード変異、又は他のものが含まれてもよい。有害な変異には、遺伝子の部分的又は完全な欠失が含まれる。本明細書で使用される場合、この用語は、変異が担体に表現効果を示す場合、遺伝子におけるホモ接合性又はヘテロ接合性の変異を指し得る。
本明細書で使用される場合、「拡張期左室内径」又は「ＬＶＩＤｄ」という用語は、拡張期における左室サイズを指す。
本明細書で使用される場合、「収縮期左室内径」又は「ＬＶＩＤｓ」という用語は、収縮期における左室サイズを指す。
本明細書で使用される場合、「左室重量」という用語は、左室の重さを指す。
本明細書で使用される場合、「駆出率」という用語は、収縮するたびに左室から押し出される血液の量を意味し、左室中の血液の総量に対するパーセンテージとして表される。
本開示の詳細な説明は、読者の便宜のために節に分けられているだけであり、いずれかのセクションに見られる開示は、別のセクションの開示と組み合わせることができる。別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び材料も、本発明の実施又は試験に使用することができるが、好ましい方法及び材料をこれより説明する。
拡張型心筋症（ＤＣＭ）の治療又は予防
ＨＤＡＣ６阻害剤を用いて拡張型心筋症を治療又は予防する方法が提供される。
家族性ＤＣＭ
いくつかの実施形態では、ＤＣＭは、家族性ＤＣＭである。家族性ＤＣＭについては、様々な症例が分かっている。家族性ＤＣＭに関与する遺伝子には、ＴＴＮ、ＤＳＰ、ＭＹＢＰＣ３、ＳＣＮ５Ａ、ＲＢＭ２０、ＬＤＢ３、ＬＭＮＡ、ＡＮＫＲＤ１、ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、ＢＡＧ３、ＤＭＤ、ＭＹＰＮ、ＣＳＲＰ３（ＭＬＰとして知られる）、ＭＹＨ６、ＴＮＮＩ３、ＡＢＣＣ９、ＴＰＭ１、ＰＳＥＮ２、ＤＥＳ、又はＭＹＯＺ２が含まれ得る。
ＢＡＧ３
タンパク質品質の制御を維持するのに必須である１つの遺伝子は、ＢＣＬ２関連ａｔｈａｎｏｇｅｎｅ３（ＢＡＧ３）である。ＢＡＧ３は、ストレス応答遺伝子であり、心筋細胞機能を維持するために、小さな熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）との複合体中でＨＳＰ７０シャペロン補助因子として作用する（Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００８、Ｊｕｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｒａｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＢＡＧ３は心筋及び骨格筋において高度に発現し、Ｚディスクに局在し得る（Ｈｏｍｍａ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＢＡＧ３はまた、筋細胞を機械的損傷及びタンパク質毒性ストレスから保護することも提案されている（Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１８、Ｊｕｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。
ＢＡＧ３における変異は、ＤＣＭに関連している。４０歳を超える成人では、機能喪失型ＢＡＧ３変異は、ＤＣＭの８０％の浸透率を示す（Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。家族性ＢＡＧ３変異は常染色体優性であり、このことは、ヘテロ接合性機能喪失機序を示唆する（Ｃｈａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｊｕｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｖｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。機能喪失をもたらすＢＡＧ３変異は、ＤＣＭ遺伝子におけるバリアント分布のおよそ３％を占める（Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＢＡＧ３における大部分の変異は有害である（例えば、Ｅ４５５Ｋ）が、心臓保護的バリアント（Ｃ１５１Ｒ）も報告されている（Ｖｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。この所見は、ＢＡＧ３シャペロン複合体が、心臓におけるタンパク質毒性ストレス及び機械的損傷から保護する機能獲得表現型を獲得し得ることを示唆している。加えて、ＢＡＧ３の変異により、ゼブラフィッシュ（Ｎｏｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｒｕｐａｒｅｌｉａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、マウス（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｈｏｍｍａ ｅｔ ａｌ．，２００６）、及びヒト誘導多能性幹細胞由来心筋細胞（ｉＰＳＣ－ＣＭ）（Ｊｕｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７）を含む、インビボ及びインビトロモデルの両方で心臓関連表現型が得られた。また、特発性ＤＣＭを有する患者においてＢＡＧ３の低減が見られたため、シャペロン機能を維持してタンパク質品質制御を維持するためには、適切なＢＡＧ３レベルが必要である（Ｆｅｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。したがって、ＢＡＧ３は、ＢＡＧ３ミオパシーに対する新規の小分子治療薬を開発するための魅力的な標的である。これらの努力は、ＤＣＭの他の遺伝的原因及び非遺伝的形態の心不全に対する介入につながる可能性もある（Ｓｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｂｅｈｌ，２０１７）。
ＢＡＧ３における大部分の変異は有害である（例えば、Ｅ４５５Ｋ）が、心臓保護的バリアント（Ｃ１５１Ｒ）も報告されている。
非家族性ＤＣＭ
いくつかの実施形態では、ＤＣＭは、非家族性ＤＣＭであり、特発性ＤＣＭを含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、ＤＣＭは、薬物誘発性心筋症（例えば、抗がん療法又は抗レトロウイルス療法による）、ウイルス性心筋炎、又は分娩後心筋症である。
ＨＤＡＣ６阻害剤
ヒストンデアセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）は、幅広いゲノム基質及び非ゲノム基質とのデアセチラーゼ活性を有する酵素のクラスである。配列同一性及び触媒活性に基づいて、１１個の亜鉛依存性ＨＤＡＣ酵素が分類されている（Ｈａｂｅｒｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、腫瘍学（Ｙｏｏｎ ａｎｄ Ｅｏｍ，２０１６）、神経変性（Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０）自己免疫疾患（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、化学療法誘発性末梢神経障害（Ｋｒｕｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、及び心臓適応症（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２）における治療薬として説明されている。遺伝子転写の制御における核ＨＤＡＣの役割を考えると、これらの標的クラスの阻害は、様々な細胞型において多面的効果を有することが知られており、最も顕著なのは細胞毒性をもたらすことである。したがって、汎ＨＤＡＣ阻害剤の毒性を制限することは、この化合物クラスの広範な利用における大きな障害となっている。加えて、倦怠感、悪心、下痢、及び血小板減少症を含む汎ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ及びＰａｎａｂｉｎｏｓｔａｔ）の重大な有害作用が、臨床現場で観察されている（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。
心臓適応症の場面では、大部分の研究で、大動脈弓縮窄術（ＴＡＣ）（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、ダール食塩感受性ラットにおける高血圧（Ｊｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、及び心筋梗塞（Ｎａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１９）を含む圧負荷齧歯類モデルの治療に、汎ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、及びＧｉｖｉｎｏｓｔａｔ）が利用されている。加えて、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤は、齧歯類モデルにおける圧負荷の影響を改善し（Ｄｅｍｏｓ－Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、トランスジェニック心筋症マウスモデルにおけるタンパク質毒性に対する保護を提供する（ＭｃＬｅｎｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）ために使用されている。しかしながら、圧負荷齧歯類モデルにおけるこれらの実験は、拡張型心筋症の治療を予測するものではない。成体マウスにおける圧負荷は、心筋細胞サイズの増加、タンパク質合成の強化、及び新しいサルコメアアセンブリをとおして、心筋細胞肥大を誘発する。Ｍｏｈａｍｍａｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ １６：７７５－７９０（２０２１）。圧負荷は、別様には正常な心筋細胞に対する生理学的な外因性損傷のモデルである。拡張型心筋症は、心筋細胞への固有の欠陥（例えば、心機能と関連付けられる遺伝子の変異）から生じる。更に、圧負荷は、拡張型心筋細胞の心筋虚弱ではなく、肥大性疾患をモデル化する。
ＨＤＡＣ６はクラスＩＩｂ酵素に属し、２つの触媒ドメインであるユビキチン結合ドメイン及び細胞質保持ドメインを含む（Ｈａｂｅｒｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＨＤＡＣ６は、主に細胞質酵素であり、その最も特徴的な基質には、チューブリン、ＨＳＰ９０、及びコルタクチンが含まれる（Ｂｒｉｎｄｉｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。
ＨＤＡＣ６の薬理学的阻害は、そのデアセチラーゼ活性を遮断することで、その基質、特にチューブリンの高アセチル化をもたらす（Ｈｕｂｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００２）。
ＨＤＡＣ６選択的阻害剤は、ＨＤＡＣ６基質の細胞質の性質に起因して細胞毒性が低減し、核標的（Ｈ３Ｋ９及びｃ－ＭＹＣを含む）及び全体的な転写に対する影響が低減していることが知られている（Ｎｅｂｂｉｏｓｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。
ヒドロキシル酸は亜鉛キレート剤であり、汎及びＨＤＡＣ選択的阻害剤の開発において広く使用されている。しかしながら、ほとんどのヒドロキサム酸系ＨＤＡＣ阻害剤は、所望の選択性を欠くか、又は薬物動態プロファイルが不十分で不良な生物学的利用能を示す（Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。
様々な選択的ＨＤＡＣ６が当該技術分野で既知である。加えて、既知の方法を使用して、化合物をスクリーニングし、更なる選択的ＨＤＡＣ６阻害剤を特定することが慣例である。特に、既知のＨＤＡＣ６阻害剤を考慮して、当業者であれば、化合物のどの類似体が選択的ＨＤＡＣ６活性を有するかを特定することができる。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＲＮＡサイレンシング剤（例えば、ｓｉＲＮＡ）などの遺伝子サイレンシング剤である。
既知のＨＤＡＣ６阻害剤
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＣＡＹ１０６０３、ツバシン、ロシリノスタット（ＡＣＹ－１２１５）、シタリノスタット（ＡＣＹ－２４１）、ＡＣＹ－７３８、ＱＴＸ－１２５、ＣＫＤ－５０６、ネクスツラスタットＡ、ツバスタチンＡ、若しくはＨＰＯＢ（表１に列挙）、又はそれらの類似体である。
更なる例示的なＨＤＡＣ６阻害剤は、米国特許公開第ＵＳ８２２７５１６（Ｂ２）号、同第ＵＳ２０１０／０２９２１６９（Ａ１）号、同第ＵＳ２００７／０２０７９５０（Ａ１）号、同第ＵＳ８２２２４２３（Ｂ２）号、同第ＵＳ２０１０／００９３８２４（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１０／０２１６７９６（Ａ１）号、同第ＵＳ８６７３９１１（Ｂ２）号、同第ＵＳ８２１７０７６（Ｂ２）号、同第ＵＳ８４４０７１６（Ｂ２）号、同第ＵＳ２０１１／０１９５４３２（Ａ１）号、同第ＵＳ８６２４０４０（Ｂ２）号、同第ＵＳ９０９６５１８（Ｂ２）号、同第ＵＳ８４３１５３８（Ｂ２）号、同第ＵＳ２０１２／０２５８９９３（Ａ１）号、同第ＵＳ８５４６５８８（Ｂ２）号、同第ＵＳ８５１３４２１（Ｂ２）号、同第ＵＳ２０１４／００３１３６８（Ａ１）号、ＵＳ２０１２／００１５９４３（Ａ１）号、ＵＳ２０１２／００１５９４２（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１４／０２４３３３５（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１３／０２２５５４３（Ａ１）号、同第ＵＳ８４７１０２６（Ｂ２）号、同第ＵＳ９２３８０２８（Ｂ２）号、同第ＵＳ８７６５７７３（Ｂ２）号、同第ＵＳＲＥ４７００９（Ｅ１）号、同第ＵＳ２０１４／０２９４８５６（Ａ１）号、同第ＵＳ９５１２０８３（Ｂ２）号、同第ＵＳ９６７０１９３（Ｂ２）号、同第ＵＳ９３４５９０５（Ｂ２）号、同第ＵＳ９４０９８５８（Ｂ２）号、同第ＵＳ９６６３８２５（Ｂ２）号、同第ＵＳ２０１５／０１１９３２７（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１５／０２５０７８６（Ａ１）号、同第ＵＳ１００４１０４６（Ｂ２）号、同第ＵＳ９５８６９７３（Ｂ２）号、同第ＵＳ２０１６／００６９８８７（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１４／０３５７５１２（Ａ１）号、同第ＵＳ９７５１８３２（Ｂ２）号、同第ＵＳ２０１６／０２２８４３４（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１５／０１０５３５８（Ａ１）号、同第ＵＳ１０６６０８９０（Ｂ２）号、同第ＵＳ２０１６／０２７１０８３（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１５／０１７６０７６（Ａ１）号、同第ＵＳ２０２０／０４０５７１６（Ａ１）号、同第ＵＳ９８９０１３６（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０２８７２５５（Ｂ２）号、同第ＵＳ２０１７／０１７３０８３（Ａ１）号、同第ＵＳ１００１６４２１（Ｂ２）号、同第ＵＳ９９８７２５８（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０５６８８５４（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０１０６５４０（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０２６６４８９（Ｂ２）号、同第ＵＳ９９９３４５９（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０１８３９３４（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０４９４３５４（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０４９４３５３（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０１１２９１５（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０３７７７２６（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０８２９４６２（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０８２９４６１（Ｂ２）号、同第ＵＳ２０２１／０００９５３９（Ａ１）号、同第ＵＳ２０２１／０００９５３８（Ａ１）号、同第ＵＳ１０２３９８４５（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０４７２３３７（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０４７９７７２（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０４６４９１１（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０５８４１１７（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０５３８４９８（Ｂ２）号、同第ＵＳ１００１１６１１（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０４９４３５５（Ｂ２）号、同第ＵＳ１００４０７６９（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０８５８３２３（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０６５４８１４（Ｂ２）号、同第ＵＳ２０１９／０２０９５５９（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１９／０１８５４６２（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１９／０１９２５２１（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１９／０３２１３６１（Ａ１）号、同第ＵＳ２０２０／００４６６９８（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１９／０２６２３３７（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１９／０２８２５７３（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１９／０２８２５７４（Ａ１）号、同第ＵＳ２０２０／００７１２８８（Ａ１）号、同第ＵＳ１０７４５３８９（Ｂ２）号、同第ＵＳ１０３５７４９３（Ｂ２）号、同第ＵＳ２０２０／０１７１０２８（Ａ１）号、同第ＵＳ２０２０／００５４７７３（Ａ１）号、同第ＵＳ２０２０／０３０８１７４（Ａ１）号、同第ＵＳ２０２０／０１５５５４９（Ａ１）号、同第ＵＳ１０４３５３９９（Ｂ２）号、同第ＵＳ２０２０／０２１６５６３（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１９／０２１６７５１（Ａ１）号、同第ＵＳ２０２０／０３３９５６９（Ａ１）号、同第ＵＳ２０２１／００７８９６３（Ａ１）号、同第ＵＳ２０２１／００７７４８７（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１９／０２７０７３３（Ａ１）号、同第ＵＳ２０１９／０２７０７４４（Ａ１）号、同第ＵＳ２０２０／００２２９６６（Ａ１）号、及び同第ＵＳ２０２１／００９４９４４（Ａ１）号に提供されており、これらは、本明細書に開示される方法に使用され得るＨＤＡＣ６阻害剤を特定する目的で本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＴＹＡ－６３１又はその類似体である。
フルオロアルキル－オキサジアゾール誘導体
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、フルオロアルキル－オキサジアゾール誘導体である。ＨＤＡＣ６阻害剤として使用され得る例示的なフルオロアルキル－オキサジアゾール誘導体としては、本明細書に記載されるもの、及び内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０２１／１２７６４３（Ａ１）として公開されている国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０６６４３９号に開示されているものが挙げられる。ＷＯ２０２１／１２７６４３（Ａ１）として公開されているＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０６６４３９は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる、このような化合物の合成方法も記載している。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物であり、
Ｒ１は、以下からなる群から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－（ＣＯ）Ｒ２、－（ＣＯＮＲ２Ｒ３）、アリール、アリールヘテロアリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、及びＮＲ６からなる群から選択され、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｙは、ＣＲ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択され、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であるとき、Ｒ５は存在せず、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成するとき、Ｙは、ＣＲ２又はＮであり、
ｎは、０、１、及び２から選択される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０又は１である。いくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０又は２である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、及びＮＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｓ又はＯである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｓ又はＮＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｈである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎ、ＣＲ２、又はＯである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎ又はＯである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－（ＣＯ）Ｒ２、－（ＣＯＮＲ２Ｒ３）、アリール、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレンヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、又はＲ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－ＳＯ２－アルキル、及び－ＳＯ２－シクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－ハロアルキル、－ＳＯ２－シクロアルキル、及び－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２アルキル、－ＳＯ２ハロアルキル、又は－ＳＯ２シクロアルキルからなる群から選択される。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２Ｅｔ、及び－ＳＯ２－ｃＰｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているヘテロシクリルは、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリン１，１－ジオキシドである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、アリールである。いくつかの実施形態では、アリールは、
Figure 2024514356000033
 であり、式中、Ｒｂは、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、Ｏアルキル、Ｏハロアルキル、アルキレン－Ｏハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル アリール、ヘテロアリール、アルキルニトリル、又はＣＮからなる群から選択される１つ以上である。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルキルは、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、又はｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、又はｔ－ブチルは、ＯＨで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｏハロアルキルは、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、Ｏアルキルは、Ｏ－メチル、Ｏ－エチル、Ｏ－プロピル、Ｏ－ｉ－プロピル、Ｏ－ブチル、又はＯ－ｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル，インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズフラニル，ベンズチオフェニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、及びベンズイミダゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールは、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、及びイミダゾピラジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
であり、式中、Ｒｂは、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、Ｏアルキル、Ｏハロアルキル、アルキレン－Ｏハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル アリール、ヘテロアリール、アルキルニトリル、又はＣＮからなる群から選択される１つ以上である。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルキルは、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、又はｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、又はｔ－ブチルは、ＯＨで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｏハロアルキルは、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、Ｏアルキルは、Ｏ－メチル、Ｏ－エチル、Ｏ－プロピル、Ｏ－ｉ－プロピル、Ｏ－ブチル、又はＯ－ｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、それらの各々が任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているシクロアルキルは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニル、３－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、及び２，６－ジフルオロフェニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ピリジン－３－イル及び１－メチルインダゾール－６－イルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、フェニル、３－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、シクロプロピル、ピリジン－３－イル、１－メチルインダゾール－６－イル、３，３－ジフルオロシクロブチル、及び４，４－ジフルオロシクロヘキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、３－クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクリルを形成する。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のハロゲン、ハロアルキル、アルキル、Ｏアルキル、Ｏハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル アリール、又はヘテロアリールで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルキルは、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、又はｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｏハロアルキルは、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、Ｏアルキルは、Ｏ－メチル、Ｏ－エチル、Ｏ－プロピル、Ｏ－ｉ－プロピル、Ｏ－ブチル、又はＯ－ｔ－ブチルである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ又は－Ｃ１～５アルキルであり、Ｒ５は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ又は－Ｃ１～５アルキルであり、Ｒ５は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ又は－Ｃ１～５アルキルであり、Ｒ５は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルは、メチル、エチル、又はプロピルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、アリールは、任意選択的に置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５～１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、及びベンズイミダゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５又は６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、５員ヘテロアリールは、任意選択的に置換されているピラゾリル、イミダゾリル、又はオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、６員ヘテロアリールは、任意選択的に置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、任意選択的に置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＯ）Ｒ２であり、Ｒ５は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＯ）Ｒ２であり、Ｒ５は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＯ）Ｒ２であり、Ｒ５は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アリールは、任意選択的に置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールは、任意選択的に置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５～１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、及びベンズイミダゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、５員ヘテロアリールは、任意選択的に置換されているピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルであり、いくつかの実施形態では、６員ヘテロアリールは、任意選択的に置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、任意選択的に置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＳＯ２）Ｒ２であり、Ｒ５は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＳＯ２）Ｒ２であり、Ｒ５は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＳＯ２）Ｒ２であり、Ｒ５は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アリールは、任意選択的に置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５～１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、及びベンズイミダゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、５員ヘテロアリールは、任意選択的に置換されているピラゾリル、イミダゾリル、又はオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、６員ヘテロアリールは、任意選択的に置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、任意選択的に置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃ１～６ハロアルキルは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキルは、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＯ－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、－ＮＳ（Ｏ２）（アルキル）（アリール）で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１～５アルキルであり、アリールは、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、４～１０員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和した４～７員のヘテロシクリルである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｎは、０であり、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、
からなる群から選択される任意選択的に置換されているヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているヘテロシクリルは、
Figure 2024514356000038
 である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているヘテロシクリルは、
Figure 2024514356000039
 である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているヘテロシクリルは、
Figure 2024514356000040
 である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
からなる群から選択される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024514356000042
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024514356000043
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024514356000044
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、又はハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～３アルキルアルキルは、メチル、エチル、又はイソプロピルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｈである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、－Ｎ（Ｓ（Ｏ２）アルキル）（アリール）又は－Ｎ（Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル）（アリール）で任意選択的に置換されているエチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１～５アルキルであり、シクロアルキルは、Ｃ３～６シクロアルキルであり、アリールは、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換されているフェニルである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｘ１は、Ｏ又はＮであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ１は、
であり、Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ１～５アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－ＳＯ２アルキル、－ＳＯ２ハロアルキル、及び－ＳＯ２シクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｘ１は、Ｏ又はＮであり、Ｙは、Ｏであり、Ｒ１は、
であり、Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり、Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアルキレンシクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｎは、０であり、Ｘ１は、Ｏ又はＮであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ１は、
であり、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｘ１、ｎ、及びＹは、式（Ｉ）について上で定義されるとおりである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
であり、ｎは、１であり、Ｙは、Ｎであり、Ｘ１は、Ｓ又はＯであり、可変のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｘ１は、Ｓであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ１は、
であり、Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり、Ｒ４は、－ＳＯ２アルキル、－ＳＯ２ハロアルキル、又は－ＳＯ２シクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｒ５は、ヘテロアリールであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｒａは、Ｈ又はＦである。いくつかの更なる実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２Ｃ１－５アルキル、－ＳＯ２シクロプロピル、－ＳＯ２ＣＦ３又は－ＳＯ２ＣＨＦ２であり、このヘテロアリールは、任意選択的に置換されているピリジン又はピラジンである。いくつかの実施形態では、上記ヘテロアリールは、任意選択的に置換されているピリジンである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｘ１は、Ｓであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ１は、
であり、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり、Ｒ４は、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２Ｅｔ、又は－ＳＯ２シクロプロピルであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｒ５は、ピリジン又はピラジンであり、その各々が任意選択的に置換されており、Ｒａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意選択的に置換されたピリジンである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｘ１は、Ｓであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ１は、
であり、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり、Ｒ４は、－ＳＯ２アルキル又は－ＳＯ２シクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｒ５は、
であり、
式中、Ｒｂは、ハロゲン、－Ｃ１～５アルキル、ハロアルキル、－ＯＣ１～５アルキル、－Ｏハロアルキル、－ＣＨ２Ｏハロアルキル、シクロプロピル、及びＣＮからなる群から選択され、Ｒａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、又はＣＦ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルは、メチルである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｘ１は、Ｓであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ１は、以下であり、
Figure 2024514356000055
 Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり、Ｒ４は、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２Ｅｔ、又は－ＳＯ２シクロプロピルであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｒ５は、
であり、
式中、Ｒｂは、ハロゲン、－Ｃ１～５アルキル、ハロアルキル、－ＯＣ１～５アルキル、－Ｏハロアルキル、－ＣＨ２Ｏハロアルキル、シクロプロピル、又はＣＮからなる群から選択され、Ｒａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、又はＣＦ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルは、メチルである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｘ１は、Ｓであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ１は、以下であり、
Figure 2024514356000057
 Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり、Ｒ４は、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２Ｅｔ、又は－ＳＯ２シクロプロピルであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｒ５は、以下であり、
Figure 2024514356000058
 式中、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びＣＮからなる群から選択され、Ｒａは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｂ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｘ１、ｎ、及びＹは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである。
式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、各々任意選択的に置換されているアルキルは、独立して、任意選択的に置換されているＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～６アルキルは、Ｍｅ又はＥｔである。
式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、各々任意選択的に置換されているハロアルキルは、独立して、任意選択的に置換されているＣ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～６ハロアルキルは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～６ハロアルキルは、ＣＦ３又はＣＨＦ２である。
式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、各々任意選択的に置換されているシクロアルキルは、独立して、任意選択的に置換されているＣ３～１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される。
式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、各々任意選択的に置換されているヘテロシクリルは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されている３～１２員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各々任意選択的に置換されているヘテロシクリルは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されている３～６員のヘテロシクロアルキルである。更なる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換されている５員又は６員の複素環である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニル、及びチオモルホリニルからなる群から選択される。
式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、各々任意選択的に置換されているアリールは、独立して、Ｃ６～１２アリールである。更なる実施形態では、Ｃ６～１２アリールは、任意選択的に置換されているフェニルである。
式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、各々任意選択的に置換されているヘテロアリールは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各々任意選択的に置換されているヘテロアリールは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される３個のヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各々任意選択的に置換されているヘテロアリールは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される２個のヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各々任意選択的に置換されているヘテロアリールは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個のヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリールである。更なる実施形態では、各々任意選択的に置換されているヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して１個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換されている５員又は６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各ヘテロアリールは、独立して、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、又はオキサゾールからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｃ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒａは、Ｈ、Ｍｅ、又はＦであり、
Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で上に定義されるとおりである。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｍｅである。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルキレンアルコキシ、アルキレンヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２アルキレンシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２アルキレンヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキレンヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキレンシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキレンヘテロシクリル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキレンヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルキレンヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２アルキレンヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）アルキレンヘテロシクリル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキレンヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２アルキレンヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキレンヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ１～５アルキレンであり、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されている４～１０員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ１～５アルキレンであり、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されている４～７員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ２～４アルキレンであり、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されている６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１－オキシド、チオモルホリン１，１－ジオキシド、及びピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）からなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシル、スルホニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群から選択される。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024514356000091
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024514356000092
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024514356000093
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024514356000094
 である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、Ｏアルキル、Ｏハロアルキル、アルキレン－Ｏハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル アリール、ヘテロアリール、アルキルニトリル、又はＣＮからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、スルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルキルは、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、又はｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、又はｔ－ブチルは、ＯＨで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｏハロアルキルは、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、Ｏアルキルが、Ｏ－メチル、Ｏ－エチル、Ｏ－プロピル、Ｏ－ｉ－プロピル、Ｏ－ブチル、又はＯ－ｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びシクロプロピルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｍは、０又は１である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｄ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｕは、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨＦ、又はＣＦ２であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｍｅ、又はＦであり、
Ｒｂは、各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒｅ、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｒｃは、各々独立して、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒｅ、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、かつ／あるいは２つのＲｃ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋若しくは縮合されたＣ３～７シクロアルキル、架橋若しくは縮合された４～７員のヘテロシクリル、又は５若しくは６員のヘテロアリールを形成し、その各々が任意選択的に置換されており、
Ｒｄは、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒｅ及びＲｅ’は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＨ２ヘテロシクリル、－ＣＨ２アリール、又は－ＣＨ２ヘテロアリールであり、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１、２、又は３であり、
ｑは、０、１、又は２であり、
ｒは、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｅ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｕは、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨＦ、又はＣＦ２であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｍｅ、又はＦであり、
Ｒｂは、各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、スルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｒｃは、各々独立して、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒｅ、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、かつ／あるいは２つのＲｃ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋若しくは縮合されたＣ３～７シクロアルキル、架橋若しくは縮合された４～６員のヘテロシクリル、又は５若しくは６員のヘテロアリールを形成し、その各々が任意選択的に置換されており、
Ｒｄは、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒｅ及びＲｅ’は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＨ２ヘテロシクリル、－ＣＨ２アリール、又は－ＣＨ２ヘテロアリールであり、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１、２、又は３であり、
ｑは、０、１、又は２であり、
ｒは、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｆ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｕは、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨＦ、又はＣＦ２であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｍｅ、又はＦであり、
Ｒｂは、各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、スルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｒｃは、各々独立して、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒｅ、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、かつ／あるいは２つのＲｃ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋若しくは縮合されたＣ３～７シクロアルキル、架橋若しくは縮合された４～７員のヘテロシクリル、又は５若しくは６員のヘテロアリールを形成し、その各々が任意選択的に置換されており、
Ｒｄは、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒｅ及びＲｅ’は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＨ２ヘテロシクリル、－ＣＨ２アリール、又は－ＣＨ２ヘテロアリールであり、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１、２、又は３であり、
ｑは、０、１、又は２であり、
ｒは、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｇ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｕは、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨＦ、又はＣＦ２であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｍｅ、又はＦであり、
Ｒｂは、各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、スルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｒｃは、各々独立して、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒｅ、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、かつ／あるいは２つのＲｃ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋若しくは縮合されたＣ３～７シクロアルキル、架橋若しくは縮合された４～７員のヘテロシクリル、又は５若しくは６員のヘテロアリールを形成し、その各々が任意選択的に置換されており、
Ｒｄは、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒｅ及びＲｅ’は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＨ２ヘテロシクリル、－ＣＨ２アリール、又は－ＣＨ２ヘテロアリールであり、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１、２、又は３であり、
ｑは、０、１、又は２であり、
ｒは、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の式を有し、
式中、
Ｕ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、及びｒは、式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、及び（Ｉｇ）で上に定義したとおりであり、
Ｖは、Ｏ又はＮＲｄである。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）及び（Ｉｄ－１）～（Ｉｇ－１）のいくつかの実施形態では、Ｕは、ＮＲｄ、Ｏ、又はＳであり、Ｖは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｎ、Ｏ、又はＳであり、Ｖは、ＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕは、ＮＲｄであり、Ｖは、ＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏであり、Ｖは、ＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｓであり、Ｖは、ＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕは、ＮＲｄであり、Ｖは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏであり、Ｖは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｓであり、Ｖは、Ｏである。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）及び（Ｉｄ－１）～（Ｉｇ－１）のいくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、又はＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏ又はＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｕは、ＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｓ（Ｏ）２である。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）及び（Ｉｄ－１）～（Ｉｇ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｍｅである。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）及び（Ｉｄ－１）～（Ｉｇ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はニトリルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、又はニトリルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルキルは、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、又はｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する、５又は６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシは、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルコキシが、Ｏ－メチル、Ｏ－エチル、Ｏ－プロピル、Ｏ－ｉ－プロピル、Ｏ－ブチル、又はＯ－ｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）である。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｆ、Ｃ１～５アルキル、ハロアルキル、Ｃ１～５アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、スルホニル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＣ３～６ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）である。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋若しくは縮合されたＣ３～７シクロアルキル、架橋若しくは縮合された５若しくは６員のヘテロシクリル、又は５若しくは６員のヘテロアリールを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、任意選択的に置換されている架橋又は縮合されたＣ３～７シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、任意選択的に置換されている架橋又は縮合された５若しくは６員のヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アルコキシ又はアミノアルキル橋を形成する。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、上で定義した１つ以上のＲｂである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、Ｆ、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、及び－ＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、Ｆ、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、及び－ＯＣＦＨ２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、Ｆ又はＣ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、Ｆである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルは、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルは、イソプロピルである。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）及び（Ｉｄ－１）～（Ｉｇ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒｅ及びＲｅ’は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又は－ＣＨ２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、又はｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅ及びＲｅ’は、Ｈである。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）及び（Ｉｄ－１）～（Ｉｇ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｍは、０又は１である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｐは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｐは、０又は１である。いくつかの実施形態では、ｐは、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｐは、０である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）及び（Ｉｄ－１）～（Ｉｇ－１）のいくつかの実施形態では、ｒは、１、２、又は３である。いくつかの実施形態では、ｒは、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｒは、２又は３である。いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２である。いくつかの実施形態では、ｒは、３である。いくつかの実施形態では、ｒは、４である。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｑは、０又は１である。いくつかの実施形態では、ｑは、０である。いくつかの実施形態では、ｑは、１である。いくつかの実施形態では、ｑは、２である。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｒは、１であり、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２であり、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、３であり、ｐは、１である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｈ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｕは、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨＦ、又はＣＦ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、各々独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｍｅ、又はＦであり、
Ｒｂは、各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－ＳＯ２Ｒｅ、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｒｃは、各々独立して、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、若しくはハロアルコキシであり、及び／又は２つのＲｃ基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換されているＣ３～７シクロアルキルを形成し、
Ｒｄは、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒｅ及びＲｅ’は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＨ２ヘテロシクリル、－ＣＨ２アリール、又は－ＣＨ２ヘテロアリールであり、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１、２、又は３であり、
ｑは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｕは、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨＦ、又はＣＦ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、各々独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｍｅ、又はＦであり、
Ｒｂは、各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－ＳＯ２Ｒｅ、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｒｃは、各々独立して、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、若しくはハロアルコキシ、及び／又は２つのＲｃ基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換されているＣ３～７シクロアルキルを形成し、
Ｒｄは、Ｈ、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、スルホニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒｅ及びＲｅ’は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＨ２ヘテロシクリル、－ＣＨ２アリール、又は－ＣＨ２ヘテロアリールであり、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１、２、又は３であり、
ｑは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｊ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｕは、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨＦ、又はＣＦ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、各々独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｍｅ、又はＦであり、
Ｒｂは、各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－ＳＯ２Ｒｅ、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｒｃは、各々独立して、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、若しくはハロアルコキシ、及び／又は２つのＲｃ基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換されているＣ３～７シクロアルキルを形成し、
Ｒｄは、Ｈ、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、スルホニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒｅ及びＲｅ’は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＨ２ヘテロシクリル、－ＣＨ２アリール、又は－ＣＨ２ヘテロアリールであり、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１、２、又は３であり、
ｑは、０、１、又は２である。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、又はＣＨ２。いくつかの実施形態では、Ｕは、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏ又はＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｕは、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｓ（Ｏ）２である。いくつかの実施形態では、Ｕは、ＮＲｄである。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のうちの１つが、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のうちの２つが、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ４が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の各々が、ＣＨである。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｕは、ＣＨ２であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のうちの１つが、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｕは、ＣＨ２であり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｕは、ＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｕは、ＣＨ２であり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｕは、ＣＨ２であり、Ｘ４は、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、ｐは、０である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のうちの１つが、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏであり、Ｘ３じゃ、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏであり、Ｘ４は、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の各々が、ＣＨである。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｍｅである。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はニトリルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、又はニトリルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルキルは、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、又はｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する、５又は６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシは、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルコキシは、Ｏ－メチル、Ｏ－エチル、Ｏ－プロピル、Ｏ－ｉ－プロピル、Ｏ－ブチル、又はＯ－ｔ－ブチルである。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｆ、Ｃ１～５アルキル、ハロアルキル、Ｃ１～５アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、スルホニル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＣ３～６ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｆ、Ｃ１～５アルキル、ハロアルキル、Ｃ１～５アルコキシ、又はハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｆ又はＣ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｆ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、メチルである。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基は、同じ炭素原子に結合しており、これはジェルミナル置換（ｇｅｒｍｉｎａｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）とも称され得る。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換されているＣ３～６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基は、それらが結合している原子と一緒になって任意選択的に置換されているシクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、上で定義した１つ以上のＲｂである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、Ｆ、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、及び－ＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、Ｆ、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、及び－ＯＣＦＨ２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、Ｆ又はＣ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、Ｆである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルは、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、２つの任意選択的な置換基は、同じ炭素原子に結合しており、これはジェルミナル置換とも称される。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ＵがＮＲｄであるとき、Ｒｄ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって、５～７員のヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒｄ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって、６員のヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｈ－１）、式（Ｉｉ－１）、又は式（Ｉｊ－１）の化合物を提供し、
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｕ、及びｍは、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、及び式（Ｉｊ）で上に定義したとおりである。
式（Ｉｈ－１）、式（Ｉｉ－１）、及び式（Ｉｊ－１）のいくつかの実施形態では、各Ｒｃは、Ｆである。いくつかの実施形態では、各Ｒｃは、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているＣ３～６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル又はシクロブチルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に置換されているシクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、Ｆ又はＣ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、Ｆである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルは、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、２つの任意選択的な置換基は、同じ炭素原子に結合しており、これはジェルミナル置換とも称される。
いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、又はｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｍは、０又は１である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｐは、０又は１である。いくつかの実施形態では、ｐは、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｐは、０である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。
いくつかの実施形態では、ｑは、０又は１である。いくつかの実施形態では、ｑは、０である。いくつかの実施形態では、ｑは、１である。いくつかの実施形態では、ｑは、２である。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の式、
Figure 2024514356000104
 又はその医薬的に許容される塩を有し、
式中、
Ｘ１は、Ｓであり、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、及びＣ１～３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
であり、
Ｒ２は、アルキル、アルコキシ、及びシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、及び－（ＣＯ）Ｒ２からなる群から選択され、
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールであるか、あるいはＲ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下である。
Figure 2024514356000106
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＳＯ２）Ｒ２である。
いくつかの実施形態では、－（ＳＯ２）Ｒ２は、－（ＳＯ２）アルキル、－（ＳＯ２）アルキレンヘテロシクリル、－（ＳＯ２）ハロアルキル、－（ＳＯ２）ハロアルコキシ、又は－（ＳＯ２）シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、５～６員のヘテロアリールは、
からなる群から選択され、式中、Ｒｂは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、－ＣＮ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、ｍは、０又は１である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びシクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、アリールは、フェニル、３－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、及び２，６－ジフルオロフェニルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、式（Ｉｋ）
又はその医薬的に許容される塩を有し、
式中、
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、－ＣＮ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、
Ｒ４は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択的に置換されているアルキル又はシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の構造
又はその医薬的に許容される塩を有し、
式中、
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、－ＣＮ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、
Ｒ４は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択的に置換されているアルキル又はシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の構造
又はその医薬的に許容される塩を有し、
式中、
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、－ＣＮ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、
Ｒ４は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択的に置換されているアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の式を有する化合物
又はその医薬的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ１は、Ｓであり、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、及びＣ１～３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
であり、
Ｒ２は、アルキル、アルコキシ、及びシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、及び－（ＣＯ）Ｒ２からなる群から選択され、
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールであるか、あるいはＲ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されている。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈである。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024514356000113
 である。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＳＯ２）Ｒ２である。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、－（ＳＯ２）Ｒ２は、－（ＳＯ２）アルキル、－（ＳＯ２）アルキレンヘテロシクリル、－（ＳＯ２）ハロアルキル、－（ＳＯ２）ハロアルコキシ、又は－（ＳＯ２）シクロアルキルである。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールである。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～６員ヘテロアリールである。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、
からなる群から選択され、式中、Ｒｂは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、－ＣＮ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、ｍは、０又は１である。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びシクロプロピルである。
式Ｉ（ｙ）のいくつかの実施形態では、アリールは、フェニル、３－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、及び２，６－ジフルオロフェニルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の構造を有する。
Figure 2024514356000115
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の構造を有する。
Figure 2024514356000116
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の構造を有する。
Figure 2024514356000117
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の構造を有する。
Figure 2024514356000118
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の構造を有する。
Figure 2024514356000119
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の構造を有する。
Figure 2024514356000120
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の構造を有する。
Figure 2024514356000121
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の構造を有する。
Figure 2024514356000122
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の構造を有する。
Figure 2024514356000123
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下の構造を有する。
Figure 2024514356000124
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＴＹＡ－０１８又はその類似体である。ＴＹＡ－０１８の構造は、以下である。
Figure 2024514356000125
ＴＹＡ－０１８の類似体には、表２に列挙される化合物が含まれるが、これらに限定されない。
５－フルオロニコチンアミド誘導体
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、５－フルオロニコチンアミド誘導体である。ＨＤＡＣ６阻害剤として使用され得る例示的な誘導体としては、本明細書に記載されるもの、及び内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０２１／０６７８５９（Ａ１）として公開されている国際特許出願公開第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５４１３４号に開示されているものが挙げられる。ＷＯ２０２１／０６７８５９（Ａ１）として公開されているＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５４１３４は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる、このような化合物の合成方法も記載している。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４、又はＣＲ４Ｒ４’であり、
Ｙは、結合、ＣＲ２Ｒ３、又はＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ１は、Ｈ、アミド、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）－カルボシクリル、－（ＣＨ２）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）－アリール、及び－（ＣＨ２）－ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成するか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、Ｈ、アルキル、－ＣＯ２－アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）－カルボシクリル、－（ＣＨ２）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）－アリール、及び－（ＣＨ２）－ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ４’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成し、
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、－ＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、－ＣＨ３、モルホリン、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－シクロプロピルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
医薬組成物及びキット
本開示の様々な実施形態では、本明細書に開示される１つ以上のＨＤＡＣ６阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、又はその医薬的に許容される溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、若しくは塩と、医薬的に許容される賦形剤又はアジュバントと、を含む医薬組成物が提供される。医薬的に許容される賦形剤及びアジュバントは、様々な目的で本組成物又は製剤に加えられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容される溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、若しくは塩を含む医薬組成物は、医薬的に許容される担体を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される担体は、医薬的に許容される賦形剤、結合剤、及び／又は希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、好適な医薬的に許容される賦形剤には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物中のＨＤＡＣ６阻害剤は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｄ－１）、式（Ｉｄ－２）、式（Ｉｄ－３）、式（Ｉｄ－４）、式（Ｉｅ）、式（１ｅ－１）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｆ－１）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｇ－１）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－１）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｉ－１）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｊ－１）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｋ－１）、式（Ｉｋ－２）、式（Ｉｋ－３）、式Ｉ（ｙ）、又は式（ＩＩ）の１つ以上の化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物中のＨＤＡＣ６阻害剤は、式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物中のＨＤＡＣ６阻害剤は、式（Ｉｃ）の化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物中のＨＤＡＣ６阻害剤は、式（Ｉｋ）の化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物中のＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｉ（ｙ）の化合物（本明細書では式（Ｉｙ）と言及されてもよい）である。
別の態様では、本開示は、拡張型心筋症を治療するための方法に使用するためのＨＤＡＣ６阻害剤を提供する。
別の態様では、本開示は、拡張型心筋症を治療するための方法に使用するためのＨＤＡＣ６阻害剤又はその医薬組成物及び説明書を含むキットを提供する。
別の態様では、本開示は、拡張型心筋症の治療におけるＨＤＡＣ６阻害剤の使用を提供する。
スクリーニング方法
別の態様では、本開示は、拡張型心筋症の治療のための化合物を特定する方法を提供し、本方法は、不活性化変異をＢＡＧ３に有する細胞を含む細胞培養物を、複数の候補化合物の各メンバーと接触させることと、細胞におけるサルコメア損傷を低減させる化合物を選択することと、を含む。別の態様では、本開示は、拡張型心筋症の治療のための化合物を特定する方法を提供し、本方法は、不活性化変異をＭＬＰ（ＣＳＲＰ３）に有する細胞を含む細胞培養物を、複数の候補化合物の各メンバーと接触させることと、細胞におけるサルコメア損傷を低減させる化合物を選択することと、を含む。
別の態様では、本開示は、拡張型心筋症の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、本方法は、不活性化変異をＢＡＧ３に有する細胞を含む細胞培養物を、複数の候補化合物の各メンバーと接触させ、サルコメア損傷を低減させるものとして選択化合物を選択することと、治療有効量の選択化合物を対象に投与することと、を含む。別の態様では、本開示は、拡張型心筋症の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、本方法は、不活性化変異をＭＬＰ（ＣＳＲＰ３）に有する細胞を含む細胞培養物を、複数の候補化合物の各メンバーと接触させ、サルコメア損傷を低減させるものとして選択化合物を選択することと、治療有効量の選択化合物を対象に投与することと、を含む。
投与方法及び治療される患者集団
本明細書に記載されるＨＤＡＣ６阻害剤（及びそのようなＨＤＡＣ６阻害剤を含む医薬組成物）は、本明細書に開示される又は当該技術分野で既知の任意の好適な手段により対象に投与することができる。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤の投与は、経口投与である。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｄ－１）、式（Ｉｄ－２）、式（Ｉｄ－３）、式（Ｉｄ－４）、式（Ｉｅ）、式（１ｅ－１）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｆ－１）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｇ－１）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－１）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｉ－１）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｊ－１）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｋ－１）、式（Ｉｋ－２）、式（Ｉｋ－３）、式Ｉ（ｙ）、又は式（ＩＩ）のＨＤＡＣ６阻害剤を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉ）のＨＤＡＣ６阻害剤を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉｃ）のＨＤＡＣ６阻害剤を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉｋ）のＨＤＡＣ６阻害剤を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、式Ｉ（ｙ）のＨＤＡＣ６阻害剤を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、式（ＩＩ）のＨＤＡＣ６阻害剤を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、経口投与は、錠剤又はカプセルによる。いくつかの実施形態では、ヒトが、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（又はその医薬組成物）の経口投与を受ける。
本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（及びそのようなＨＤＡＣ６阻害剤を含む医薬組成物）の様々な投薬スケジュールが企図され、これには、単回投与又は一定期間にわたる複数回投与が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（又は本阻害剤を含む医薬組成物）は、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は月に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（又は本阻害剤を含む医薬組成物）は１日１回経口投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（又は本阻害剤を含む医薬組成物）は１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（又は本阻害剤を含む医薬組成物）は、一定期間、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１年間（又はそれ以上）にわたって投与される。いくつかの実施形態では、治療される対象は、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（又は本阻害剤を含む医薬組成物）を、少なくとも１か月間、少なくとも６週間、少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、又は少なくとも６か月間投与される。いくつかの実施形態では、治療される対象は、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（又は本阻害剤を含む医薬組成物）を、１か月未満、６週未満、２か月未満、３か月未満、又は６か月未満の間、投与される。
本明細書に記載の方法に使用するための本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤の適切な投与量は、使用される阻害剤の種類、対象の状態（例えば、年齢、体重、健康）、対象の応答性、対象によって使用される他の医薬品、及び治療を実施する医療従事者の裁量で考慮される他の因子に左右されることになる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤は、１日当たり１ｍｇ～５００ｍｇの範囲の量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤は、１日当たり１ｍｇ～５００ｍｇの範囲の量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤は、１ｍｇ～５００ｍｇの範囲の量で、単回用量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤は、例えば、治療過程（例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１年間、又はそれ以上）にわたって、１日１回、１ｍｇ～５００ｍｇの範囲の量でヒトに経口投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（及びそのようなＨＤＡＣ６阻害剤を含む医薬組成物）は、別の医薬品又は療法と組み合わせて対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、２つ又は３つの異なるＨＤＡＣ６阻害剤（例えば、本明細書に記載されるもののうち）を、対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（及びそのようなＨＤＡＣ６阻害剤を含む医薬組成物）のうちの１つ以上を、該１つ以上のＨＤＡＣ６阻害剤とは異なる１つ以上の療法と組み合わせて対象に投与することができ、療法は、心臓保護療法、心臓状態（例えば、心不全）のための療法、及び／又はＤＣＭのための療法である。この追加的療法は、当該技術分野で既知の任意の心臓保護療法、心臓状態療法（例えば、心不全）療法、又は抗ＤＣＭ療法であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（及びそのようなＨＤＡＣ６阻害剤を含む医薬組成物）は、別の抗ＤＣＭ療法と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（及びそのようなＨＤＡＣ６阻害剤を含む医薬組成物）は、心臓保護療法と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（又はそのようなＨＤＡＣ６阻害剤を含む医薬組成物）は、ＡＣＥ阻害剤と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（又はそのようなＨＤＡＣ６阻害剤を含む医薬組成物）は、ベータ遮断薬と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（又はそのようなＨＤＡＣ６阻害剤を含む医薬組成物）は、追加的療法（心臓保護療法又は抗ＤＣＭ療法、例えば、ＡＣＥ阻害剤又はベータ遮断薬など）の前に、それと同時に、又はその後に、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、抗ＤＣＭ療法、心臓保護療法、及び／又は心臓状態（例えば、心不全）療法を受けていない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＤＡＣ６阻害剤（又はそれを含む医薬組成物）と、１つ以上の追加の薬剤（例えば、ＤＣＭの治療のための追加の薬剤又は心臓保護剤）とを含むキットが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、（ｉ）ＨＤＡＣ６阻害剤（例えば、治療有効量のもの）と、（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤、ベータ遮断薬、又はＤＣＭの治療若しくは心臓保護のための別の薬剤（例えば、治療有効量のもの）などの１つ以上の追加の薬剤とを含むキットが本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、ヒトは成人のヒトである。いくつかの実施形態では、対象は男性である。いくつかの実施形態では、対象は女性である。
いくつかの実施形態では、対象は、心筋症を有する（例えば、心筋症の症状を有するか、又は心筋症と診断された）。いくつかの実施形態では、心筋症は遺伝型心筋症である。いくつかの実施形態では、心筋症は非遺伝型心筋症である。いくつかの実施形態では、対象は、ＤＣＭを有する（例えば、ＤＣＭの症状を有するか、又はＤＣＭと診断された）。いくつかの実施形態では、対象は、家族性ＤＣＭを有する（例えば、家族性ＤＣＭの症状を有するか、又は家族性ＤＣＭと診断された）。いくつかの実施形態では、対象は、非家族性ＤＣＭを有する（例えば、非家族性ＤＣＭの症状を有するか、又は非家族性ＤＣＭと診断された）。いくつかの実施形態では、対象は、特発性ＤＣＭを有する（例えば、特発性ＤＣＭの症状を有するか、又は特発性ＤＣＭと診断された）。いくつかの実施形態では、対象は、駆出率が低減したＤＣＭを有する（例えば、駆出率が低減したＤＣＭの症状を有するか、又は駆出率が低減したＤＣＭと診断された）。
いくつかの実施形態では、対象は、ＢＡＧ３における有害な変異（例えば、ＢＡＧ３の欠失又はＢＡＧ３の不活性化をもたらす変異）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＳＲＰ３としても知られるＭＬＰにおける有害な変異（例えば、ＭＬＰの欠失又はＭＬＰの不活性化をもたらす変異）を有する。
本発明の番号付けされた実施形態
１．拡張型心筋症の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、ＨＤＡＣ６阻害剤を対象に投与することを含む、方法。
２．ＨＤＡＣ６阻害剤が、フルオロアルキル－オキサジアゾール誘導体である、実施形態１に記載の方法。
３．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下の一般式に従うフルオロアルキル－オキサジアゾール誘導体である、実施形態２に記載の方法。
４．ＨＤＡＣ６阻害剤が、式（Ｉ）に従う化合物
又はその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１が、以下からなる群から選択され、
Ｒａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、又はＲ２及びＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４及びＲ５が、独立して、Ｈ、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－（ＣＯ）Ｒ２、－（ＣＯＮＲ２Ｒ３）、アリール、アリールヘテロアリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、又はＲ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ１が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、及びＮＲ６からなる群から選択され、Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｙが、ＣＲ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択され、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であるとき、Ｒ５は存在せず、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成するとき、Ｙが、ＣＲ２又はＮであり、
ｎが、０、１、及び２から選択される、実施形態１に記載の方法。
５．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下からなる群から選択される、実施形態４に記載の方法。
６．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下からなる群から選択される、実施形態４に記載の方法。
７．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下からなる群から選択される、実施形態６に記載の方法。
８．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下の式を有する化合物
又はそれらの医薬的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ１が、Ｓであり、
Ｒａが、Ｈ、ハロゲン、及びＣ１～３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１が、
であり、
Ｒ２が、アルキル、アルコキシ、及びシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が、任意選択的に置換されており、
Ｒ３が、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ４が、アルキル、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、及び－（ＣＯ）Ｒ２からなる群から選択され、
Ｒ５が、アリール又はヘテロアリールであるか、あるいはＲ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々が、任意選択的に置換されている、実施形態４に記載の方法。
９．Ｒａが、Ｈである、実施形態８に記載の方法。
１０．Ｒ１が、
Figure 2024514356000225
 である、実施形態８又は９に記載の方法。
１１．Ｒ４が、－（ＳＯ２）Ｒ２である、実施形態８～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．－（ＳＯ２）Ｒ２が、－（ＳＯ２）アルキル、－（ＳＯ２）アルキレンヘテロシクリル、－（ＳＯ２）ハロアルキル、－（ＳＯ２）ハロアルコキシ、又は－（ＳＯ２）シクロアルキルである、実施形態１１に記載の方法。
１３．Ｒ５が、ヘテロアリールである、実施形態８～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．ヘテロアリールが、５～６員ヘテロアリールである、実施形態１３に記載の方法。
１５．５～６員ヘテロアリールが、
からなる群から選択され、式中、Ｒｂが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、－ＣＮ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、ｍが、０又は１である、実施形態１４に記載の方法。
１６．Ｒｂが、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びシクロプロピルであり、実施形態１５に記載の方法。
１７．アリールが、フェニル、３－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、及び２，６－ジフルオロフェニルからなる群から選択される、実施形態８～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．ＨＤＡＣ６阻害剤が、式（Ｉｋ）を有する化合物
又はそれらの医薬的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、－ＣＮ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、
Ｒ４が、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、それらの各々が、任意選択的に置換されている、実施形態４に記載の方法。
１９．Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、又はハロアルコキシである、実施形態１８に記載の方法。
２０．Ｒ４が、任意選択的に置換されたアルキル又はシクロアルキルである、実施形態１８又は１９に記載の方法。
２１．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下の構造を有する化合物
又はその医薬的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、－ＣＮ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、
Ｒ４が、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、それらの各々が、任意選択的に置換されている、実施形態１８に記載の方法。
２２．Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、又はハロアルコキシである、実施形態２１に記載の方法。
２３．Ｒ４が、任意選択的に置換されたアルキル又はシクロアルキルである、実施形態２１又は２２に記載の方法。
２４．Ｒ４が、アルキルである、実施形態２３に記載の方法。
２５．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下の構造を有する化合物
又はその医薬的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、－ＣＮ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、
Ｒ４が、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、それらの各々が、任意選択的に置換されている、実施形態１８に記載の方法。
２６．Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、又はハロアルコキシである、実施形態２５に記載の方法。
２７．Ｒ４が、任意選択的に置換されたアルキルである、実施形態２５又は２６に記載の方法。
２８．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下の式の化合物
又はその医薬的に許容される塩である、実施形態８に記載の方法。
２９．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下の式の化合物
又はその医薬的に許容される塩である、実施形態８に記載の方法。
３０．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下の式の化合物
又はその医薬的に許容される塩である、実施形態８に記載の方法。
３１．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下の式の化合物
又はその医薬的に許容される塩である、実施形態８に記載の方法。
３２．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下の式の化合物
又はその医薬的に許容される塩である、実施形態８に記載の方法。
３３．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下の式の化合物
又はその医薬的に許容される塩である、実施形態８に記載の方法。
３４．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下の式の化合物
又はその医薬的に許容される塩である、実施形態８に記載の方法。
３５．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下の式の化合物
又はその医薬的に許容される塩である、実施形態８に記載の方法。
３６．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下の式の化合物
又はその医薬的に許容される塩である、実施形態８に記載の方法。
３７．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下の式の化合物
又はその医薬的に許容される塩である、実施形態８に記載の方法。
３８．ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下の式の化合物
Figure 2024514356000240
 又はその医薬的に許容される塩である、実施形態８に記載の方法。
３９．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）メタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
４０．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
４１．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
４２．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
４３．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
４４．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－フェニルエタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
４５．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）メタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
４６．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
４７．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
４８．ＨＤＡＣ６阻害剤が、［（３－クロロフェニル）（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）スルファモイル］ジメチルアミンである、実施形態７に記載の方法。
４９．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
５０．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）チオモルホリン－４－スルホンアミド １，１－ジオキシドである、実施形態７に記載の方法。
５１．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
５２．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）モルホリン－４－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
５３．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
５４．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
５５．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
５６．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
５７．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
５８．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
５９．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
６０．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
６１．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
６２．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
６３．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
６４．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（ピラジン－２－イル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
６５．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
６６．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（ピラジン－２－イル）シクロプロパンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
６７．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）シクロプロパンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
６８．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）メタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
６９．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）メタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
７０．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
７１．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
７２．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）エタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
７３．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－１－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
７４．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
７５．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
７６．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－エトキシピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
７７．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）プロパン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
７８．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）プロパン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
７９．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－［５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
８０．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
８１．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
８２．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（ピラジン－２－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
８３．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－フェニル－Ｎ－（｛５－［５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
８４．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）メタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
８５．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
８６．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
８７．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）メタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
８８．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
８９．ＨＤＡＣ６阻害剤が、３－クロロ－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）アニリンである、実施形態７に記載の方法。
９０．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）シクロプロパンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
９１．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）プロパン－２－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
９２．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－エチルピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
９３．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）メタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
９４．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－メトキシピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
９５．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）プロパン－２－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
９６．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－［５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）メタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
９７．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－（モルホリン－４－イル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
９８．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－メチルプロパン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
９９．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－クロロピリジン－３－イル）－２－シアノ－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１００．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－［５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－メトキシエタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１０１．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）プロパン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１０２．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－メトキシエタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１０３．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）プロパン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１０４．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）プロパン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１０５．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－（モルホリノ－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１０６．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－メトキシエタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１０７．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－メトキシ－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１０８．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）プロパン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１０９．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ブタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１１０．ＨＤＡＣ６阻害剤が、１－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オンである、実施形態７に記載の方法。
１１１．ＨＤＡＣ６阻害剤が、４－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンである、実施形態７に記載の方法。
１１２．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１１３．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ブタン－２－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１１４．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－｛３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル｝－Ｎ－（ピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１１５．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－｛ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル｝エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１１６．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－｛３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル｝エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１１７．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－｛６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル｝－Ｎ－（ピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１１８．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１１９．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－Ｎ－（ピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１２０．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１２１．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－｛３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル｝エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１２２．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－｛６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル｝エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１２３．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－｛６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル｝エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１２４．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１２５．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－Ｎ－（ピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１２６．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エタン－１－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１２７．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］エタン－１－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１２８．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］エタン－１－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１２９．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エタン－１－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１３０．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（５－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エタン－１－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１３１．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛５－［（１Ｓ）－１－フルオロエチル］ピリジン－３－イル｝エタン－１－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１３２．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛５－［（１Ｒ）－１－フルオロエチル］ピリジン－３－イル｝エタン－１－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１３３．ＨＤＡＣ６阻害剤が、（２Ｒ）－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ブタン－２－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１３４．ＨＤＡＣ６阻害剤が、（２Ｓ）－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ブタン－２－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１３５．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－（モルホリノ－４－イル）エタン－１－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１３６．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ブタン－２－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１３７．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛５－［（１Ｓ）－１－フルオロエチル］ピリジン－３－イル｝メタンスルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１３８．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛５－［（１Ｒ）－１－フルオロエチル］ピリジン－３－イル｝メタンスルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１３９．ＨＤＡＣ６阻害剤が、２－シアノ－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１４０．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－２－（モルホリン－４－イル）エタン－１－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１４１．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メチルプロパン－１－スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
１４２．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）ピリジン－３－イル］メタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１４３．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）ピリジン－３－イル］エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１４４．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－［５－（１－フルオロエチル）ピリジン－３－イル］エタン－１－スルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１４５．ＨＤＡＣ６阻害剤が、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－エチルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１４６．ＨＤＡＣ６阻害剤が、３－［（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）（ピリジン－３－イル）スルファモイル］プロパンアミドである、実施形態７に記載の方法。
１４７．ＨＤＡＣ６阻害剤が、１－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２－オンである、実施形態７に記載の方法。
１４８．ＨＤＡＣ６阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物であり、
ｎが、０又は１であり、
Ｘが、Ｏ、ＮＲ４、又はＣＲ４Ｒ４’であり、
Ｙが、結合、ＣＲ２Ｒ３又はＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ１が、Ｈ、アミド、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）－カルボシクリル、－（ＣＨ２）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）－アリール、及び－（ＣＨ２）－ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成するか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立して、Ｈ、アルキル、－ＣＯ２－アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）－カルボシクリル、－（ＣＨ２）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）－アリール、及び－（ＣＨ２）－ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ４’が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成し、
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、－ＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、－ＣＨ３、モルホリン、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－シクロプロピルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、実施形態１に記載の方法。
１４９．化合物が、化合物であり、その医薬的に許容される塩ではない、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１５０．ＨＤＡＣ６阻害剤が、ＨＤＡＣ６に対して、ＨＤＡＣの他の全てのアイソザイムと比較して少なくとも１００倍選択的である、実施形態１～１４９のいずれか１つに記載の方法。
１５１．拡張型心筋症が、家族性拡張型心筋症である、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１５２．拡張型心筋症が、１つ以上のＢＬＣ２関連ａｔｈａｎｏｇｅｎｅ３（ＢＡＧ３）変異に起因する拡張型心筋症である、実施形態１～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１５３．前記対象が、有害な変異又は不活性化変異を、ＢＡＧ３遺伝子に有する、実施形態１～１５２のいずれか１つに記載の方法。
１５４．ＢＡＧ３遺伝子における変異が、ＢＡＧ３Ｅ４５５Ｋである、実施形態１５３に記載の方法。
１５５．拡張型心筋症が、１つ以上の筋ＬＩＭタンパク質（ＭＬＰ）変異に起因する拡張型心筋症である、実施形態１～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１５６．対象が、有害な変異又は不活性化変異を、ＭＬＰをコードするＣＳＰＲ３遺伝子に有する、実施形態１～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１５７．対象がヒトである、実施形態１～１５６のいずれか１つに記載の方法。
１５８．本方法により、対象の駆出率が、少なくとも拡張型心筋症を有しない対象の駆出率ほどまで回復する、実施形態１～１５７のいずれか１つに記載の方法。
１５９．本方法により、対象の駆出率が、治療前の対象の駆出率と比較して増加する、実施形態１～１５８のいずれか１つに記載の方法。
１６０．本方法により、対象の駆出率が、少なくとも約２０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％に回復する、実施形態１～１５９のいずれか１つに記載の方法。
１６１．本方法により、対象の駆出率が、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、又は少なくとも約４０％増加する、実施形態１～１６０のいずれか１つに記載の方法。
１６２．本方法により、対象の心臓におけるＨＤＡＣ６活性が低減する、実施形態１～１６１のいずれか１つに記載の方法。
１６３．本方法により、対象の心不全が予防される、実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の方法。
１６４．本方法により、対象の拡張期左室内径（ＬＶＩＤｄ）が低減する、実施形態１～１６３のいずれか１つに記載の方法。
１６５．本方法により、対象の収縮期左室内径（ＬＶＩＤｓ）が低減する、実施形態１～１６４のいずれか１つに記載の方法。
１６６．本方法により、対象の左室重量が低減する、実施形態１～１６５のいずれか１つに記載の方法。
１６７．投与が経口である、実施形態１～１６６のいずれか１つに記載の方法。
１６８．拡張型心筋症を治療するための方法に使用するためのＨＤＡＣ６阻害剤。
１６９．ＨＤＡＣ６阻害剤が、実施形態１～１５０のいずれか１つに記載されるものである、実施形態１６８に記載のＨＤＡＣ６阻害剤。
１７０．ＨＤＡＣ６阻害剤を含む、拡張型心筋症を治療するための方法に使用するための医薬組成物。
１７１．ＨＤＡＣ６阻害剤が、実施形態１～１５０のいずれか１つに記載されるものである、実施形態１７０に記載の医薬組成物。
１７２．ＨＤＡＣ６阻害剤と、拡張型心筋症を治療するための方法に使用するための説明書と、を含む、キット。
１７３．ＨＤＡＣ６阻害剤が、実施形態１～１５０のいずれか１つに記載されるものである、実施形態１７２に記載のキット。
１７４．拡張型心筋症の治療におけるＨＤＡＣ６阻害剤の使用。
１７５．ＨＤＡＣ６阻害剤が、実施形態１～１５０のいずれか１つに記載されるものである、実施形態１７４に記載の使用。
本発明は、以下の実施例によって更に例解される。以下の実施例は、非限定的であり、本発明の様々な態様を単に代表するものにすぎない。本明細書に開示される構造内の実線及び点線のくさびは、相対立体化学を示しており、絶対立体化学は、具体的に言及又は描写されている場合にのみ示される。
実施例１
概要
候補治療薬を特定するために、ＢＡＧ３が欠乏した誘導多能性幹細胞由来心筋細胞（ｉＰＳＣ－ＣＭ）を使用して、インビトロＤＣＭモデルを開発した。これらのＢＡＧ３欠乏ｉＰＳＣ－ＣＭにより、表現型スクリーニング及び深層学習を用いて心臓保護薬を特定した（図１）。５５００個の生物活性化合物のライブラリ及びｓｉＲＮＡ検証を使用して、ＨＤＡＣ６を阻害することがサルコメアレベルで心臓保護的であることを特定した。この所見を、ＤＣＭのＢＡＧ３心臓ノックアウト（ＢＡＧ３ｃＫＯ）マウスモデルに変換し、２つのアイソザイム選択的阻害剤（ツバスタチンＡ及びＴＹＡ－０１８）によりＨＤＡＣ６を阻害することで、心臓機能が保護されることを示す。ＴＹＡ－０１８は、式（Ｉ）内の化合物、並びに例えば式Ｉ（ｙ）及び式（Ｉｃ）内の化合物である。
ＨＤＡＣ６阻害剤により、ＤＣＭのＢＡＧ３ｃＫＯマウスモデルにおいて、左室駆出率が改善され、寿命が延長された。また、ＨＤＡＣ６阻害剤により、微小管ネットワークが、機械的損傷、オートファジーフラックスの増加、アポトーシスの減少、及び心臓における炎症の低減から保護された。
本実施例は、ＨＤＡＣ６阻害剤により、拡張型心筋症を有する対象の治療が成功することを示す。意義深いことに、ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＥＦによって測定した場合に、拡張型心筋症を治療し（図１１Ｂ～１１Ｃ）、ＬＶＩＤｄ及びＬＶＩＤｓを顕著に低減させる（図１１Ｄ～６Ｅ）ことが示される。
結果
ＤＣＭのインビトロモデルは、誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ－ＣＭ）に由来する心筋細胞をＢＡＧ３のｓｉＲＮＡでトランスフェクトすることであった。ＭＹＢＰＣ３及びｐ６２の発現の低減（図２Ａ）及び視覚的にスコア付けしたサルコメア損傷（図２Ｂ）により、ＢＡＧ３ＫＤ ｉＰＳＣ－ＣＭが、ＤＣＭに罹患している又はＤＣＭのリスクがある対象における心筋細胞の表現型を再現することが確認される。
ＢＡＧ３ＫＤ ｉＰＳＣ－ＣＭにおけるサルコメア損傷を効率的かつ再現可能に定量するために、深層学習を使用する画像分析方法を採用した（ＬｅＣｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。健康（ＳＣＲ ｓｉＲＮＡ処理）及び疾患（ＢＡＧ３ ｓｉＲＮＡ処理）ｉＰＳＣ－ＣＭに基づく２クラス深層学習モデルを開発した。
５５００個の生物活性化合物をスクリーニングした。ｉＰＳＣ－ＣＭを播種し、回復させ、ＳＣＲ又はＢＡＧ３ ｓｉＲＮＡのいずれかで処理した後、１Μｍの濃度の生物活性化合物で処理した（図３Ａ）。深層学習を使用して、各化合物のサルコメアスコアを決定した。高サルコメアスコアは、低レベルのサルコメア損傷を示し、低サルコメアスコアは、高サルコメア損傷を示し、陰性サルコメアスコアは、化合物が毒性であったことを示した（図３Ｂ）。
サルコメアスコアに基づいてスクリーニング結果をランク付けし、０．３のヒット閾値（偽発見率１％）を指定した。ＳＣＲ又はＢＡＧ３ ｓｉＲＮＡのいずれかで処理したウェルからの結果を、対照としてプロットした。これらのデータにより、ＳＣＲ ｓｉＲＮＡで処理した細胞が０．３～１の範囲のサルコメアスコアを有した、一方でＢＡＧ３ ｓｉＲＮＡで処理した細胞は０．３未満のサルコメアスコアを有したことが示された。偽陽性のヒット（稀な染色及び撮像作為に起因する）を手動で除外した後、スクリーニングからの上位２４個のヒットを別個の標的クラスにグループ分けした（図３Ｃ）。
予測された上位の心臓保護化合物は、ＨＤＡＣ阻害剤及び微小管阻害剤の２つの主要なクラスに分類された。これらのうち、スクリーニングにより、心血管適応症のための「標準治療」剤として大別され得る３つの化合物、すなわち、オメカムチブメカルビル（心臓ミオシン活性化因子）、ソタロール（ベータ及びＫチャネル遮断薬）、及びアナグレリド（ＰＤＥ３阻害剤）が特定された。これらの結果により、偏りのないハイスループット様式で心臓保護化合物を特定するためにｉＰＳＣ－ＣＭ及び深層学習を使用することの変換関連性の正当性が更に立証され。
一次スクリーニングで特定された上位化合物には、２ＰｍのＩＣ５０及び他のＨＤＡＣの２００倍を超える選択性を有する強力かつ選択的なＨＤＡＣ６阻害剤であるＣＡＹ１０６０３が含まれた。
ＨＤＡＣ阻害剤によるヒット拡充の存在量を所与として、野生型（ＷＴ）ｉＰＳＣ－ＣＭにおけるＢＡＧ３発現を増加させることにより、ＨＤＡＣ阻害剤がサルコメア損傷を防止しないことを確実にすることが望まれた。広範な阻害剤を確実に捕捉するために、スクリーニングから特定した全てのＨＤＡＣ阻害剤、それに加えて追加のＨＤＡＣ阻害剤を使用した。免疫染色及びＱｐｃｒを使用して、いずれのＨＤＡＣ阻害剤も、ＷＴ ｉＰＳＣ－ＣＭにおいてＢＡＧ３発現を増加させなかったことを見出した（図４Ａ～４Ｂ）。これらのデータにより、ＨＤＡＣ阻害剤が、ＢＡＧ３ノックダウン又はＢＡＧ３の上方制御を防止することによりサルコメア損傷からの保護を提供しなかったことが示唆される。代わりに、これらは、異なる機序を介して心臓保護をもたらす。
ＨＤＡＣ６阻害は、ｉＰＳＣ－ＣＭにおけるＢＡＧ３の機能喪失からの保護を提供する
一次スクリーニングからの上位ヒットの二次検証を実施し、その結果を図５Ａに要約する。これらの結果により、ＨＤＡＣ及び微小管阻害剤が推定上の心臓保護化合物であることが強調された。ＨＤＡＣ阻害剤は、異なるＨＤＡＣアイソザイムについて様々なレベルの複合薬理学を示す。例えば、ＩクラスＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３、及び８）は、主に核内に位置し、ヒストン基質を標的とする。これらのアイソザイムを阻害することで、全体的又は特異的な遺伝子発現プログラムが活性化される（Ｈａｂｅｒｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ｓｉＲＮＡを使用して全てのＨＤＡＣを個々に更に調査し、ＢＡＧ３及び個々のＨＤＡＣアイソフォーム（ＨＤＡＣ１～ＨＤＡＣ１１）を同時ノックダウンした。独立した試験（２～７個の生物学的複製）において、ＨＤＡＣ６とＢＡＧ３との同時ノックダウンにより、心筋細胞スコアによって測定した場合、ＢＡＧ３ノックダウンによって誘発されるサルコメア損傷が防止された（図５Ｂ）。ＢＡＧ３ ｓｉＲＮＡ処理細胞の代表的な免疫染色は、損傷したサルコメアを示し、これは、ＨＤＡＣ６のノックダウンによって有意に低減したように見えた（図５Ｃ）。
ＨＤＡＣ１～ＨＤＡＣ１１を独立して標的とするｓｉＲＮＡを使用して、これらの所見を更に検証した。別々にプールした、ＨＤＡＣ６を標的とする２つのｓｉＲＮＡ（１及び３）が、ＢＡＧ３ＫＤモデルにおけるサルコメア損傷からの保護を提供し、ＢＡＧ３発現に影響を与えなかったことが見出された。どのＨＤＡＣがチューブリンの標的であるかを更に確認するために、これらのノックダウン試験においてアセチル化チューブリン（Ａｃ－チューブリン）レベルも測定した。Ａｃ－チューブリンレベルが、ＳＣＲ対照と比較して、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ６のノックダウンで有意に高かったことを見出した。
ＨＤＡＣ６阻害又はノックアウトにより、チューブリン高アセチル化が生じる
ＨＤＡＣ６は細胞質内に局在する（Ｈｕｂｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００２、Ｊｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。この試験では、ＨＤＡＣ６がｉＰＳＣ－ＣＭにおいて主に細胞質性（約９０％）であることを検証した。クラスターを形成し規則正しい間隔を持つ短いパリンドロームリピート（ＣＲＩＳＰＲ）／Ｃａｓ９を使用して、多能性細胞形態を示したＨＤＡＣ６ノックアウト（ＨＤＡＣ６ＫＯ）ｉＰＳＣ株を生成した。これらの細胞を心筋細胞に分化させることに成功し、これらは、サルコメアマーカー（ＴＮＮＴ２、ＭＹＢＰＣ３）の発現及びチューブリンの高アセチル化を示した。
ＴＹＡ－０１８は、硬度に選択的なＨＤＡＣ６阻害剤である
選択的ＨＤＡＣ６阻害剤（ＴＹＡ－０１８）を開発し、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスモデルにおいてその有効性を試験した。まず、生化学アッセイを使用してＴＹＡ－０１８の高い選択性を確保し、ＨＤＡＣ６に対する効力及びＨＤＡＣ１に対する選択性を測定した（図７Ａ）。対照として、汎ＨＤＡＣ阻害剤（ジビノスタット）及び周知のＨＤＡＣ６特異的阻害剤（ツバスタチンＡ）を使用した。加えて、ｉＰＳＣ－ＣＭ中のＡｃ－チューブリンを測定することにより、ＴＹＡ－０１８のオンターゲット活性を測定した（図７Ｂ～７Ｃ）。データにより、ＴＹＡ－０１８が、ツバスタチンＡよりも強力かつ選択的であることが示唆される。ヒストンＨ３及びＨ４上のアセチル化リジンを測定することにより、ＴＹＡ－０１８を細胞ベースのアッセイにおいて更に調査した。核ＨＤＡＣに対するＴＹＡ－０１８のオフターゲット活性は検出されず、高い選択性が示された（図７Ｄ）。
ＨＤＡＣ１～ＨＤＡＣ１１を使用する生化学アッセイの全セットにおいてＴＹＡ－０１８の選択性を更に確認した（図８Ａ）。ＴＹＡ－０１８が、他の亜鉛依存性ＨＤＡＣと比較して２５００倍を超える選択性を有したことを示した（図８Ｂ）。加えて、ＮＡＤ依存性ＨＤＡＣ（ＳＩＲＴ１～ＳＩＲＴ６）をプロファイリングしたが、ＳＩＲＴ生化学アッセイでは活性は観察されなかった（データは示さず）。免疫染色を使用して、ＴＹＡ－０１８が、アセチル化リジンを使用して測定した場合、オフターゲットＨＤＡＣ６活性の証拠を示さないことを確認した。ＰｒｏＢＮＰアッセイでは、ＴＹＡ－０１８が、ジビノスタット及びツバスタチンＡで見られるようにＰｒｏＢＮＰレベルを用量依存的に増加させなかったことが見出され、ＴＹＡ－０１８がジビノスタット又はツバスタチンＡよりもＨＤＡＣ６に対してより選択的であることが示された（図８Ｃ）。最後に、ヒト胎児腎臓細胞におけるＴＹＡ－０１８の細胞毒性を調査し、５０Μｍの致死用量（ＬＤ５０）を示した。
最終確認として、ＴＹＡ－０１８、ジビノスタット、及び２つのＨＤＡＣ６選択的阻害剤（ツバスタチンＡ及びリコリノスタット）で処理したＷＴ ｉＰＳＣ－ＣＭに対してＲＮＡ－Ｓｅｑを実施した。選択性が増加するにつれて、ｉＰＳＣ－ＣＭにおける上方制御転写物及び下方制御転写物の数を減少させたことを示した。これらの所見により、ＨＤＡＣ６に対するＴＹＡ－０１８の高い選択性が更に確認され、化合物の活性がｉＰＳＣ－ＣＭにおける転写活性化と関連していないことが確実となる。加えて、ＴＹＡ－０１８によるＨＤＡＣ６ ＫＯ細胞の処理では、Ａｃ－チューブリンのレベルは増加しない。
マウスにおけるＢＡＧ３の心臓特異的ノックアウトは心不全を生じさせる
心臓特異的ＢＡＧ３ノックアウトマウス（ＢＡＧ３ｃＫＯ）をＤＣＭのモデルとして使用した。ｆａｎｇ及び共同研究者ら（２０１７）が以前報告したように、このマウスモデルは、心不全に起因する心機能の急速な低下及び死亡を示す。５か月齢までに、マウスは、およそ３０％の平均駆出率（ＥＦ）及びおよそ５０％の生存率を示す。加えて、拡張期左室内径（ＬＶＩＤｄ）、収縮期左室内径（ＬＶＩＤｓ）、及び左室重量は、ＷＴ同腹仔と比較して、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおいて有意に大きかった。ＢＡＧ３ｃＫＯマウスからのＭモード心エコー図トレースは、１～５か月齢の心臓機能の急速な低下を示した。
ＨＤＡＣ６阻害により、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおける心不全の進行が防止される
インビトロスクリーニングからの所見のインビボモデルへの変換可能性を評価するために、汎ＨＤＡＣ阻害剤（ジビノスタット）及びＨＤＡＣ６選択的阻害剤（ツバスタチンＡ）を使用して、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおいて有効性試験を実施した。両方の阻害剤を使用して、有効性の何割がＨＤＡＣ６のみの阻害から生じるのか、及び他のＨＤＡＣの阻害に更なる利益があるかどうかを評価した。加えて、ジビノスタット及びツバスタチンＡの両方が、ＨＤＡＣ６阻害について類似の生化学的及び細胞ベースの効力を有する（図７Ａ～７Ｂ）。
マウスが１か月齢のときに、ジビノスタット（経口強制給餌により３０ｍｇ／ｋｇ）及びツバスタチンＡ（腹腔内注射により５０ｍｇ／ｋｇ）の一日用量の投与を開始した（図９Ａ）。１か月齢で、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスは、ＷＴ同腹仔対照と比較して、ＥＦによって測定した場合、心臓機能を有意に減少させた（約１３％、ｐ＜０．０００１）。ジビノスタット及びツバスタチンＡ両方の毎日の投与により、１０週の投与期間の間、心不全の進行が防止された（図９Ｂ～９Ｅ）。加えて、ＬＶＩＤｄ及びＬＶＩＤｓは、ジビノスタット（図９Ｆ～９Ｇ）及びツバスタチンＡ（図９Ｈ～９Ｉ）で処理したＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおいて有意に減少した。
これらの有効性試験に基づいて、ＨＤＡＣ６のみの阻害が、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスモデルにおいて心不全に対する心臓保護を提供するのに十分であったと結論付けた。また、汎ＨＤＡＣ阻害剤と関連付けられる複合薬理学は、これらのマウスにおいて更なる心臓保護を提供しなかった。
ＨＤＡＣ６阻害により、ＢＡＧ３Ｅ４５５Ｋマウスにおいて心不全からの保護が得られる
患者特異的変異を模倣するために、ＢＡＧ３（ＢＡＧ３Ｅ４５５Ｋ）のヒト変異を含む第２のマウスモデルを使用した（図１０Ａ）。このドメインにおける変異は、ＨＳＰ７０との相互作用を破壊し、細胞内のタンパク質品質制御及び恒常性を維持するのに必須であるシャペロン複合体を不安定化する（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＨＤＡＣ６阻害のみが十分な心臓保護を提供したことが分かったうえで、ＢＡＧ３Ｅ４５５Ｋマウスにおける第２のマウス有効性試験を開始した（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。その後の介入が心不全に対する保護を提供し得るかどうかを試験するために、これらのマウスを、３か月齢で、ツバスタチンＡ（ＩＰで５０ｍｇ／ｋｇ）により処理した。６週間の処理後、ツバスタチンＡは、ＥＦによって測定したＢＡＧ３Ｅ４５５Ｋマウスにおける心臓保護（図１０Ｂ～１０Ｅ）並びにＬＶＩＤｄ及びＬＶＩＤｓの低減（図１０Ｆ～１０Ｇ）をもたらした。最も驚くべきことに、ツバスタチンＡで処理したＢＡＧ３Ｅ４５５Ｋマウスが、より長い寿命を有したことに気付いた（図１０Ｈ～１０Ｉ）。心不全に起因する早期死亡からの保護は、雄のマウスにおいてより顕著であった。
ＨＤＡＣ６阻害により、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおける心不全が防止される
ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおける高度に選択的なＨＤＡＣ６阻害剤ＴＹＡ－０１８の有効性を試験した。この第３の有効性試験では、マウスを、２か月齢で開始して、ＴＹＡ－０１８（経口強制給餌により１５ｍｇ／ｋｇ）で毎日処理した（図１１Ａ）。
ＴＹＡ－０１８により、ＥＦ（図１１Ｂ～１１Ｃ）によって測定した場合、８週の投与期間の間、これらのマウスに心臓保護が付与され、ＬＶＩＤｄ及びＬＶＩＤｓが有意に低減した（図１１Ｄ～６Ｅ）。
ＴＹＡ－０１８は、ＨＤＡＣ６アイソフォームについて超選択的であるため（図８Ａ～８Ｃ）、この有効性試験は、ＨＤＡＣ６阻害が有効性を排他的に駆動することを示唆する。
処理はＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおいて忍容性良好である
８週間の間にＴＹＡ－０１８で処理したマウスの体重に有意な影響はなかった。加えて、ＴＹＡ処理ＢＡＣ３ｃＫＯマウスでは、ビヒクル対照と比較して、血小板数にも好中球対リンパ球比にも有意差はなかった。このデータにより、ＴＹＡ－０１８の毎日の投薬がマウスにおいて忍容性良好であることが示唆される。
処理は、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおける転写プロファイルを補正する
ＴＹＡ－０１８を用いた第３の有効性試験の３つの群から採取した心臓におけるコード遺伝子の主成分分析を実施した。この分析により、ＢＡＧ３ｃＫＯ＋ＴＹＡ－０１８コード遺伝子の、それらのＷＴ同腹仔に向けた全体的な補正が示された（図１１Ｈ）。選択された数の遺伝子からのＲＮＡ－Ｓｅｑデータを、図１１ＩのＺスコアとして提示する。データにより、主要なサルコメア遺伝子（ＭＹＨ７、ＴＮＮＩ３、及びＭＹＬ３）、並びにミトコンドリア機能及び代謝を調節する遺伝子（ＣＹＣ１、ＮＤＵＦＳ８、ＮＤＵＦＢ８、ＰＰＫＡＲＧ２）の補正傾向が示される。炎症マーカー（ＩＬ－１β、ＮＬＲＰ３）及びアポトーシスマーカー（ＣＡＳＰ１、ＣＡＰＳ８）の低減も示された。ＲＮＡ－Ｓｅｑ分析により、ＮＰＰＢ発現レベルが、ＷＴマウスと比較して、４か月齢のＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおいておよそ４倍増加したことが示される。ＴＹＡ－０１８処理により、ＮＰＰＢレベルが、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおいて２分の１低減した。ＮＰＰＢ発現は、ＥＦと反相関していた（図１１Ｊ）。Ｑｐｃｒ分析により、ＴＹＡ－０１８処理ＢＡＧ３ｃＫＯにおけるＷＴマウス近くまでのＮＰＰＢレベルの有意な減少が更に確認された（図１１Ｋ）。
処理により、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおいて断片化核が低減し、ＬＣ３点が増加する
４か月齢で、ＴＹＡ－０１８を８週間投薬した後、第３の有効性試験の全ての群のマウスから心臓を単離し、切片化した。免疫組織化学法を使用すると、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおいて、ＷＴ同腹仔と比較して有意に大きな断片化核が観察された。ＴＵＮＥＬ染色を使用して、これらの断片化核がアポトーシス性であることを確認した。ＴＹＡ－０１８処理により、断片化核の数が低減し（ｐ＝０．０７３）、これは、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおいてＥＦと反相関した。
加えて、微小管関連タンパク質軽鎖３（ＬＣ３）を染色することにより、ＴＹＡ－０１８で処理したＢＡＧＬＣ３ｃＫＯマウスの心臓において、より大きなＬＣ３点及びより高い割合のＬＣ３陽性領域が観察された。ＬＣ３陽性領域の割合は、ＴＹＡ－０１８で処理したＢＡＧ３ｃＫＯマウスの心臓におけるＥＦと相関した。マウス心臓からのウェスタンブロットにより、ＷＴマウスと比較して、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおいて、ＦＬＮＣ、ＰＩＮＫ１、及びＶＤＡＣ２のレベルの増加、並びにｐ６２のレベルの低減が示される。この所見により、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおけるサルコメア及びミトコンドリアの損傷並びにオートファジーフラックスの障害が示唆される。ＴＹＡ－０１８処理は、ＢＡＧ３ｃＫＯ中のこれらのマーカーを部分的にＷＴレベルまで回復させた。予想どおり、ＴＹＡ－０１８治療により、マウス心臓におけるＡｃ－チューブリンレベルが有意に増加した。チューブリンレベルは、ＢＡＧ３ｃＫＯマウスにおいて有意に増加し、このレベルは、ＴＹＡ－０１８処理では影響を受けない。これらのデータは、ＴＹＡ－０１８でＨＤＡＣ６を阻害することで、オートファジーを促進し、損傷したタンパク質及びミスフォールドされたタンパク質を排除することにより、並びに心臓におけるアポトーシスを遮断することにより、心機能が保護されることを示唆している。
次に、Ａｃ－チューブリンレベルに影響を与えたかどうかを確認するために、心血管疾患のための標準治療剤（ＳＯＣ）であるか、又は心血管疾患のための後期段階の臨床試験にある、５クラスの薬物（合計で１５個の薬物）を調べた。データは、ＳＯＣ剤がｉＰＳＣ－ＣＭにおけるＡｃ－チューブリンレベルにもＨＤＡＣ６の発現にも影響を示さず、ＨＤＡＣ６阻害からの心臓保護が、現在のＳＯＣ剤の対象となっていない独立した機序を介して作用することが示唆される（図１２Ａ～１２Ｂ）。
ＨＤＡＣ６は、虚血性ヒト心臓及びＤＣＭの様々な動物モデルにおいて増加する
マウス心臓のバイオマーカーを分析すると、ＨＤＡＣ６タンパク質レベルが、ＢＡＧ３ｃＫＯマウス心臓において、ＷＴ同腹仔と比較して上昇したことを見出した。次に、大動脈縮窄術（ＴＡＣ）、アンジオテンシンＩＩ誘導性高血圧（Ａｎｇ ＩＩ）、及び心筋梗塞（ＭＩ）を使用した圧負荷を含む、ヒト虚血性心臓試料（図１３Ａ）及び他の心不全マウスモデル（図１３Ｂ）からの心臓組織試料を評価した。ＨＤＡＣ６レベルは、対応する対照と比較して有意に上昇した。これらの所見は、ＨＤＡＣ６の上昇が心不全における病原性代償機序であり得ること、並びにＨＤＡＣ６を阻害することが、ＢＡＧ３以外の遺伝子と関連付けられる家族性ＤＣＭ及びＤＣＭ以外の他の原因からの心不全において保護的であり得ることを示唆している。
ＨＤＡＣ６阻害により、第２のＤＣＭマウスモデル（ＭＬＰＫＯ）における心不全が防止される
ＨＤＡＣ６阻害が、ＢＡＧ３ＫＯ ＤＣＭモデルを超えて心不全を保護することを示すために、第２の遺伝子モデル（ＭＬＰＫＯマウス）におけるＨＤＡＣ６阻害剤の効果を試験した。ＭＬＰ（又はＣＳＲＰ３）は、心筋及び骨格筋において発現され、Ｚディスクに局在する（Ａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７、Ｋｎｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＭＬＰ欠乏マウスは、サルコメア損傷及び筋原線維混乱を示し、拡張型心筋症及び心不全を発症する（Ａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。この第４の有効性試験では、マウスを、１．５か月齢で開始して、ＴＹＡ－６３１（経口強制給餌により３０ｍｇ／ｋｇ）で毎日処理した（図１３ＳＡ）。ＴＹＡ－６３１は、細胞ベース及び生化学的アッセイで測定した場合、高度に選択的なＨＤＡＣ６阻害剤である（図Ｓ１３Ｂ～Ｓ１３Ｄ）。ＴＹＡ－６３１は、ＥＦによって示されるように、９週の投与期間の間、これらのマウスに心臓保護を付与し（図Ｓ１３Ｅ～Ｓ１３Ｈ）、ＬＶＩＤｄ及びＬＶＩＤｓを減少させた（図６Ｆ、６Ｇ）。ＴＹＡ－６３１は、式（Ｉ）内の化合物、並びに例えば式Ｉ（ｙ）、式（Ｉｋ）、及び式（Ｉｃ）内の化合物である。
実施例２
式（Ｉ）の様々なＨＤＡＣ６阻害剤の生化学的活性及び効力
本明細書に開示される化合物、特に式（Ｉ）の化合物を、全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０２１／１２７６４３（Ａ１）として公開されたＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０６６４３９に開示されている方法に従って合成した。これらの化合物を、生化学的アッセイにおいて、ＨＤＡＣ６に対する効力及びＨＤＡＣ１に対する選択性について試験した。発光ＨＤＡＣ－Ｇｌｏ Ｉ／ＩＩアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用する生化学的アッセイを採用し、ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ１組換えタンパク質の相対活性を測定した。化合物を最初にＨＤＡＣ６又はＨＤＡＣ１の存在下で別々にインキュベートし、続いて発光基質を加えた。プレートリーダーを使用してデータを取得し、それに応じて生化学的ＩＣ５０をデータから計算した。データを表３に集計する。これらの研究から、本開示の化合物は、ＨＤＡＣ１よりもＨＤＡＣ６の選択的阻害剤であり、約５～約３０，００００の選択性比（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｒａｔｉｏ）をもたらすことが決定された。
実施例３
式（ＩＩ）の様々なＨＤＡＣ６阻害剤の生化学的活性及び効力
本明細書に開示される化合物、特に式（ＩＩ）の化合物を、全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０２１／０６７８５９に開示されている方法に従って合成した。これらの化合物を、生化学的アッセイにおいて、ＨＤＡＣ６に対する効力及びＨＤＡＣ１に対する選択性について試験した。発光ＨＤＡＣ－Ｇｌｏ Ｉ／ＩＩアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用する生化学的アッセイを採用し、ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ１組換えタンパク質の相対活性を測定した。化合物を最初にＨＤＡＣ６又はＨＤＡＣ１の存在下で別々にインキュベートし、続いて発光基質を加えた。プレートリーダーを使用してデータを取得し、それに応じて生化学的ＩＣ５０をデータから計算した。データを表４に集計する。これらの研究から、本開示の化合物は、ＨＤＡＣ１よりもＨＤＡＣ６の選択的阻害剤であり、約５～約３０，００００の選択性比をもたらすことが決定された。
本実施例に記載される化合物の構造、化学名、及び追加の生化学的特性を以下に提供する。
参考文献
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Ｃａｏ，Ｄ．Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｖ．，Ｂａｔｔｉｐｒｏｌｕ，Ｐ．Ｋ．，Ｊｉａｎｇ，Ｎ．，Ｍｏｒａｌｅｓ，Ｃ．Ｒ．，Ｋｏｎｇ，Ｙ．，Ｒｏｔｈｅｒｍｅｌ，Ｂ．Ａ．，Ｇｉｌｌｅｔｔｅ，Ｔ．Ｇ．，Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ａ．，２０１１．Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ（ＨＤＡＣ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｃａｒｄｉａｃ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ ｂｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｕｔｏｐｈａｇｙ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８，４１２３－４１２８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０７３／ｐｎａｓ．１０１５０８１１０８
Ｃｈａｍｉ，Ｎ．，Ｔａｄｒｏｓ，Ｒ．，Ｌｅｍａｒｂｒｅ，Ｆ．，Ｌｏ，Ｋ．Ｓ．，Ｂｅａｕｄｏｉｎ，Ｍ．，Ｒｏｂｂ，Ｌ．，Ｌａｂｕｄａ，Ｄ．，Ｔａｒｄｉｆ，Ｊ．－Ｃ．，Ｒａｃｉｎｅ，Ｎ．，Ｔａｌａｊｉｃ，Ｍ．，Ｌｅｔｔｒｅ，Ｇ．，２０１４．Ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＢＡＧ３ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ－ｏｎｓｅｔ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ ｉｎ Ｆｒｅｎｃｈ Ｃａｎａｄｉａｎｓ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３０，１６５５－１６６１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｊｃａ．２０１４．０９．０３０
Ｃｈｅｎ，Ｃ．Ｙ．，Ｃａｐｏｒｉｚｚｏ，Ｍ．Ａ．，Ｂｅｄｉ，Ｋ．，Ｖｉｔｅ，Ａ．，Ｂｏｇｕｓｈ，Ａ．Ｉ．，Ｒｏｂｉｓｏｎ，Ｐ．，Ｈｅｆｆｌｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓａｌｏｍｏｎ，Ａ．Ｋ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｎ．Ａ．，Ｂａｂｕ，Ａ．，Ｍｏｒｌｅｙ，Ｍ．Ｐ．，Ｍａｒｇｕｌｉｅｓ，Ｋ．Ｂ．，Ｐｒｏｓｓｅｒ，Ｂ．Ｌ．，２０１８．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｄｅｔｙｒｏｓｉｎａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１－０１８－００４６－２
Ｃｌｅｌａｎｄ，Ｊ．Ｇ．Ｆ．，Ｌｙｏｎ，Ａ．Ｒ．，ＭｃＤｏｎａｇｈ，Ｔ．，ＭｃＭｕｒｒａｙ，Ｊ．Ｊ．Ｖ．，２０２０．Ｔｈｅ ｙｅａｒ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ：ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．４１，１２３２－１２４８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｅｕｒｈｅａｒｔｊ／ｅｈｚ９４９
Ｄｅｍｏｓ－Ｄａｖｉｅｓ，Ｋ．Ｍ．，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｃａｖａｓｉｎ，Ｍ．Ａ．，Ｍａｈａｆｆｅｙ，Ｊ．Ｈ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓ．Ｍ．，Ｓｐｉｌｔｏｉｒ，Ｊ．Ｉ．，Ｓｃｈｕｅｔｚｅ，Ｋ．Ｂ．，Ｈｏｒｎ，Ｔ．Ｒ．，Ｃｈｅｎ，Ｂ．，Ｆｅｒｒａｒａ，Ｃ．，Ｓｃｅｌｌｉｎｉ，Ｂ．，Ｐｉｒｏｄｄｉ，Ｎ．，Ｔｅｓｉ，Ｃ．，Ｐｏｇｇｅｓｉ，Ｃ．，Ｊｅｏｎｇ，Ｍ．Ｙ．，ＭｃＫｉｎｓｅｙ，Ｔ．Ａ．，２０１４．ＨＤＡＣ６ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｈｅａｒｔ ａｎｄ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｔｏ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ＩＩ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．－Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０７，Ｈ２５２－Ｈ２５８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５２／ａｊｐｈｅａｒｔ．００１４９．２０１４
Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ，Ｆ．，Ｃｕｅｎｃａ，Ｓ．，Ｂｉｌｉｎｓｋａ，Ｚ．，Ｔｏｒｏ，Ｒｏｃｉｏ，Ｖｉｌｌａｒｄ，Ｅ．，Ｂａｒｒｉａｌｅｓ－Ｖｉｌｌａ，Ｒ．，Ｏｃｈｏａ，Ｊ．Ｐ．，Ａｓｓｅｌｂｅｒｇｓ，Ｆ．，Ｓａｍｍａｎｉ，Ａ．，Ｆｒａｎａｓｚｃｚｙｋ，Ｍ．，Ａｋｈｔａｒ，Ｍ．，Ｃｏｒｏｎａｄｏ－Ａｌｂｉ，Ｍ．Ｊ．，Ｒａｎｇｅｌ－Ｓｏｕｓａ，Ｄ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｐａｌｏｍａｒｅｓ，Ｊ．Ｆ．，Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｊａｉｍｅｚ，Ｊ．，Ｇａｒｃｉａ－Ｐｉｎｉｌｌａ，Ｊｏｓｅ Ｍａｎｕｅｌ，Ｒｉｐｏｌｌ－Ｖｅｒａ，Ｔ．，Ｍｏｇｏｌｌｏｎ－Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｍ．Ｖ．，Ｆｏｎｔａｌｂａ－Ｒｏｍｅｒｏ，Ａ．，Ｇａｒｃｉａ－Ｍｅｄｉｎａ，Ｄ．，Ｐａｌｏｍｉｎｏ－Ｄｏｚａ，Ｊ．，ｄｅ Ｇｏｎｚａｌｏ－Ｃａｌｖｏ，Ｄ．，Ｃｉｃｅｒｃｈｉａ，Ｍ．，Ｓａｌａｚａｒ－Ｍｅｎｄｉｇｕｃｈｉａ，Ｊ．，Ｓａｌａｓ，Ｃ．，Ｐａｎｋｕｗｅｉｔ，Ｓ．，Ｈｅｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｍｏｇｅｎｓｅｎ，Ｊ．，Ｂａｒｔｏｎ，Ｐ．Ｊ．，Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｐ．，Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｐ．，Ｇａｒｃｉａ－Ｐａｖｉａ，Ｐ．，Ｅｉｓｋｊａｅｒ，Ｈ．，Ｂａｒｒｉａｌｅｓ，Ｒ．，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｘ．，Ｃｉｃｅｒｃｈｉａ，Ｍ．，Ｍｏｎｓｅｒｒａｔ，Ｌ．，Ｏｃｈｏａ，Ｊ．Ｐ．，Ｓａｌａｚａｒ－Ｍｅｎｄｉｇｕｃｈｉａ，Ｊ．，Ｍｏｇｏｌｌｏｎ，Ｍ．Ｖ．，Ｒｉｐｏｌｌ，Ｔ．，Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｐ．，Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｐ．，Ｖｉｌｌａｒｄ，Ｅ．，Ｐａｌｏｍｉｎｏ Ｄｏｚａ，Ｊ．，Ｆｏｎｔａｌｂａ，Ａ．，Ａｌｏｎｓｏ－Ｐｕｌｐｏｎ，Ｌ．，Ｃｏｂｏ－Ｍａｒｃｏｓ，Ｍ．，Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ，Ｆ．，Ｇａｒｃｉａ－Ｐａｖｉａ，Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ－Ｂｕｅｎｏ，Ｍ．，Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｌｏｐｅｚ，Ｅ．，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ａ．，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｐｅｒｅｚ，Ｆ．Ｊ．，Ｌｏｐｅｚ－Ｓａｉｎｚ，Ａ．，Ｒｅｓｔｒｅｐｏ－Ｃｏｒｄｏｂａ，Ａ．，Ｓｅｇｏｖｉａ－Ｃｕｂｅｒｏ，Ｊ．，Ｔｏｒｏ，Ｒｏｃｉｏ，ｄｅ Ｇｏｎｚａｌｏ－Ｃａｌｖｏ，Ｄ．，Ｒｏｓａ Ｌｏｎｇｏｂａｒｄｏ，Ｆ．，Ｌｉｍｅｒｅｓ，Ｊ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｐａｌｏｍａｒｅｓ，Ｊ．Ｆ．，Ｇａｒｃｉａ－Ｐｉｎｉｌｌａ，Ｊｏｓｅ Ｍａｎｕｅｌ，Ｌｏｐｅｚ－Ｇａｒｒｉｄｏ，Ｍ．Ａ．，Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｊａｉｍｅｚ，Ｊ．，Ｇａｒｃｉａ－Ｍｅｄｉｎａ，Ｄ．，Ｒａｎｇｅｌ Ｓｏｕｓａ，Ｄ．，Ｐｅｎａ，Ｍ．Ｌ．，Ｍｏｇｅｎｓｅｎ，Ｊ．，Ｍｏｒｒｉｓ－Ｈｅｙ，Ｔ．，Ｂａｒｔｏｎ，Ｐ．Ｊ．，Ｃｏｏｋ，Ｓ．Ａ．，Ｍｉｄｗｉｎｔｅｒ，Ｗ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｍ．，Ｗａｒｅ，Ｊ．Ｓ．，Ｗａｌｓｈ，Ｒ．，Ａｋｈｔａｒ，Ｍ．，Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｐ．Ｍ．，Ｒｏｃｈａ－Ｌｏｐｅｓ，Ｌ．，Ｓａｖｖａｔｉｓ，Ｋ．，Ｓｙｒｒｉｓ，Ｐ．，Ｍｉｃｈａｌａｋ，Ｅ．，Ｐｌｏｓｋｉ，Ｒ．，Ｓｏｂｉｅｓｚｃｚａｎｓｋａ－Ｍａｌｅｋ，Ｍ．，Ｂｉｌｉｎｓｋａ，Ｚ．，Ｐａｎｋｕｗｅｉｔ，Ｓ．，Ａｓｓｅｌｂｅｒｇｓ，Ｆ．，Ｂａａｓ，Ａ．，Ｄｏｏｉｊｅｓ，Ｄ．，Ｓａｍｍａｎｉ，Ａ．，２０１８．Ｄｉｌａｔｅｄ Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ Ｄｕｅ ｔｏ ＢＬＣ２－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ａｔｈａｎｏｇｅｎｅ ３（ＢＡＧ３）Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．７２，２４７１－２４８１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｃ．２０１８．０８．２１８１
Ｅｖｅｒｌｙ，Ｍ．Ｊ．，２００８．Ｃａｒｄｉａｃ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＵＮＯＳ ｒｅｇｉｓｔｒｙ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｐｌ．３５－４３．
Ｆａｎｇ，Ｘ．，Ｂｏｇｏｍｏｌｏｖａｓ，Ｊ．，Ｗｕ，Ｔ．，Ｚｈａｎｇ，Ｗ．，Ｌｉｕ，Ｃ．，Ｖｅｅｖｅｒｓ，Ｊ．，Ｓｔｒｏｕｄ，Ｍ．Ｊ．，Ｚｈａｎｇ，Ｚ．，Ｍａ，Ｘ．，Ｍｕ，Ｙ．，Ｌａｏ，Ｄ．－Ｈ．，Ｄａｌｔｏｎ，Ｎ．Ｄ．，Ｇｕ，Ｙ．，Ｗａｎｇ，Ｃ．，Ｗａｎｇ，Ｍ．，Ｌｉａｎｇ，Ｙ．，Ｌａｎｇｅ，Ｓ．，Ｏｕｙａｎｇ，Ｋ．，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｌ．，Ｅｖａｎｓ，Ｓ．Ｍ．，Ｃｈｅｎ，Ｊ．，２０１７．Ｌｏｓｓ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｏ－ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ＢＡＧ３ ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｅ ｓｍａｌｌ ＨＳＰｓ ａｎｄ ｃａｕｓｅ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７２／ＪＣＩ９４３１０
Ｆｅｌｄｍａｎ，Ａ．Ｍ．，Ｂｅｇａｙ，Ｒ．Ｌ．，Ｋｎｅｚｅｖｉｃ，Ｔ．，Ｍｙｅｒｓ，Ｖ．Ｄ．，Ｓｌａｖｏｖ，Ｄ．Ｂ．，Ｚｈｕ，Ｗ．，Ｇｏｗａｎ，Ｋ．，Ｇｒａｗ，Ｓ．Ｌ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｋ．Ｌ．，Ｔｉｌｌｅｙ，Ｄ．Ｇ．，Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｗａｌｉｎｓｋｙ，Ｐ．，Ｃｈｅｕｎｇ，Ｊ．Ｙ．，Ｍｅｓｔｒｏｎｉ，Ｌ．，Ｋｈａｌｉｌｉ，Ｋ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｍ．Ｒ．Ｇ．，２０１４．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＢＡＧ３ ｉｎ ａ Ｆａｍｉｌｙ Ｗｉｔｈ ａ Ｒａｒｅ Ｖａｒｉａｎｔ ａｎｄ ｉｎ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｄｉｌａｔｅｄ Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２２９，１６９７－１７０２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ｊｃｐ．２４６１５
Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｅｌｌｉ，Ｓ．，Ｒｏｓａｔｉ，Ａ．，Ｌｅｒｏｓｅ，Ｒ．，Ｄｅ Ｎｉｃｏｌａ，Ｓ．，Ｔｕｒｃｏ，Ｍ．Ｃ．，Ｐａｓｃａｌｅ，Ｍ．，２００８．Ｂａｇ３ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｆａｃｔｏｒ １．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２１５，５７５－５７７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ｊｃｐ．２１３９７
Ｇａｌｌｉｎａｒｉ，Ｐ．，Ｍａｒｃｏ，Ｓ．Ｄ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｐ．，Ｐａｌｌａｏｒｏ，Ｍ．，Ｓｔｅｉｎｋｕｈｌｅｒ，Ｃ．，２００７．ＨＤＡＣｓ，ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ：ｆｒｏｍ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．１７，１９５－２１１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓｊ．ｃｒ．７３１０１４９
Ｇａｍｅｒｄｉｎｇｅｒ，Ｍ．，Ｋａｙａ，Ａ．Ｍ．，Ｗｏｌｆｒｕｍ，Ｕ．，Ｃｌｅｍｅｎｔ，Ａ．Ｍ．，Ｂｅｈｌ，Ｃ．，２０１１．ＢＡＧ３ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ－ｂａｓｅｄ ａｇｇｒｅｓｏｍｅ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｏｆ ｍｉｓｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．１２，１４９－１５６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｅｍｂｏｒ．２０１０．２０３
Ｇａｏ，Ｘ．，Ｓｈｅｎ，Ｌ．，Ｌｉ，Ｘ．，Ｌｉｕ，Ｊ．，２０１９．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ：Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．Ｍｅｄ．１８，１０５７－１０６８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３８９２／ｅｔｍ．２０１９．７７０４
Ｇｌｏｚａｋ，Ｍ．Ａ．，Ｓｅｔｏ，Ｅ．，２００７．Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２６，５４２０－５４３２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓｊ．ｏｎｃ．１２１０６１０
Ｇｒａｆｆ，Ｊ．，Ｔｓａｉ，Ｌ．－Ｈ．，２０１３．Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＨＤＡＣ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５３，３１１－３３０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１４６／ａｎｎｕｒｅｖ－ｐｈａｒｍｔｏｘ－０１１１１２－１４０２１６
Ｈａａｓ，Ｊ．，Ｆｒｅｓｅ，Ｋ．Ｓ．，Ｐｅｉｌ，Ｂ．，Ｋｌｏｏｓ，Ｗ．，Ｋｅｌｌｅｒ，Ａ．，Ｎｉｅｔｓｃｈ，Ｒ．，Ｆｅｎｇ，Ｚ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ．，Ｋａｙｖａｎｐｏｕｒ，Ｅ．，Ｖｏｇｅｌ，Ｂ．，Ｓｅｄａｇｈａｔ－Ｈａｍｅｄａｎｉ，Ｆ．，Ｌｉｍ，Ｗ．－Ｋ．，Ｚｈａｏ，Ｘ．，Ｆｒａｄｋｉｎ，Ｄ．，Ｋｏｈｌｅｒ，Ｄ．，Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｓ．，Ｆｒａｎｋｅ，Ｊ．，Ｍａｒｑｕａｒｔ，Ｓ．，Ｂａｒｂ，Ｉ．，Ｌｉ，Ｄ．Ｔ．，Ａｍｒ，Ａ．，Ｅｈｌｅｒｍａｎｎ，Ｐ．，Ｍｅｒｅｌｅｓ，Ｄ．，Ｗｅｉｓ，Ｔ．，Ｈａｓｓｅｌ，Ｓ．，Ｋｒｅｍｅｒ，Ａ．，Ｋｉｎｇ，Ｖ．，Ｗｉｒｓｚ，Ｅ．，Ｉｓｎａｒｄ，Ｒ．，Ｋｏｍａｊｄａ，Ｍ．，Ｓｅｒｉｏ，Ａ．，Ｇｒａｓｓｏ，Ｍ．，Ｓｙｒｒｉｓ，Ｐ．，Ｗｉｃｋｓ，Ｅ．，Ｐｌａｇｎｏｌ，Ｖ．，Ｌｏｐｅｓ，Ｌ．，Ｇａｄｇａａｒｄ，Ｔ．，Ｅｉｓｋｊａｅｒ，Ｈ．，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｍ．，Ｇａｒｃｉａ－Ｇｉｕｓｔｉｎｉａｎｉ，Ｄ．，Ｏｒｔｉｚ－Ｇｅｎｇａ，Ｍ．，Ｃｒｅｓｐｏ－Ｌｅｉｒｏ，Ｍ．Ｇ．，Ｄｅｐｒｅｚ，Ｒ．Ｈ．Ｌ．Ｄ．，Ｃｈｒｉｓｔｉａａｎｓ，Ｉ．，Ｒｉｊｓｉｎｇｅｎ，Ｉ．Ａ．ｖａｎ，Ｗｉｌｄｅ，Ａ．Ａ．，Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ，Ａ．，Ｂｏｌｏｇｎｅｓｉ，Ｍ．，Ｂｅｌｌａｚｚｉ，Ｒ．，Ｍｏｒｎｅｒ，Ｓ．，Ｂｅｒｍｅｊｏ，Ｊ．Ｌ．，Ｍｏｎｓｅｒｒａｔ，Ｌ．，Ｖｉｌｌａｒｄ，Ｅ．，Ｍｏｇｅｎｓｅｎ，Ｊ．，Ｐｉｎｔｏ，Ｙ．Ｍ．，Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｐ．，Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｐ．，Ａｒｂｕｓｔｉｎｉ，Ｅ．，Ｋａｔｕｓ，Ｈ．Ａ．，Ｍｅｄｅｒ，Ｂ．，２０１５．Ａｔｌａｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．３６，１１２３－１１３５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｅｕｒｈｅａｒｔｊ／ｅｈｕ３０１
Ｈａｂｅｒｌａｎｄ，Ｍ．，Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｒ．Ｌ．，Ｏｌｓｏｎ，Ｅ．Ｎ．，２００９．Ｔｈｅ ｍａｎｙ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．１０，３２－４２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｇ２４８５
Ｈｅｉｄｅｒｓｂａｃｈ，Ａ．，Ｓａｘｂｙ，Ｃ．，Ｃａｒｖｅｒ－Ｍｏｏｒｅ，Ｋ．，Ｈｕａｎｇ，Ｙ．，Ａｎｇ，Ｙ．－Ｓ．，ｄｅ Ｊｏｎｇ，Ｐ．Ｊ．，Ｉｖｅｙ，Ｋ．Ｎ．，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｄ．，２０１３．ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｓａｒｃｏｍｅｒｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｈｅａｒｔ．ＥＬｉｆｅ ２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．７５５４／ｅＬｉｆｅ．０１３２３
Ｈｏｍｍａ，Ｓ．，Ｉｗａｓａｋｉ，Ｍ．，Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｇ．Ｄ．，Ｅｎｇｖａｌｌ，Ｅ．，Ｒｅｅｄ，Ｊ．Ｃ．，Ｔａｋａｙａｍａ，Ｓ．，２００６．ＢＡＧ３ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ Ｆｕｌｍｉｎａｎｔ Ｍｙｏｐａｔｈｙ ａｎｄ Ｅａｒｌｙ Ｌｅｔｈａｌｉｔｙ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６９，７６１－７７３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２３５３／ａｊｐａｔｈ．２００６．０６０２５０
Ｈｕｂｂｅｒｔ，Ｃ．，Ｇｕａｒｄｉｏｌａ，Ａ．，Ｓｈａｏ，Ｒ．，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｙ．，Ｉｔｏ，Ａ．，Ｎｉｘｏｎ，Ａ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｍ．，Ｗａｎｇ，Ｘ．－Ｆ．，Ｙａｏ，Ｔ．－Ｐ．，２００２．ＨＤＡＣ６ ｉｓ ａ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ ４１７，４５５－４５８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／４１７４５５ａ
Ｊｅｏｎｇ，Ｍ．Ｙ．，Ｌｉｎ，Ｙ．Ｈ．，Ｗｅｎｎｅｒｓｔｅｎ，Ｓ．Ａ．，Ｄｅｍｏｓ－Ｄａｖｉｅｓ，Ｋ．Ｍ．，Ｃａｖａｓｉｎ，Ｍ．Ａ．，Ｍａｈａｆｆｅｙ，Ｊ．Ｈ．，Ｍｏｎｚａｎｉ，Ｖ．，Ｓａｒｉｐａｌｌｉ，Ｃ．，Ｍａｓｃａｇｎｉ，Ｐ．，Ｒｅｅｃｅ，Ｔ．Ｂ．，Ａｍｂａｒｄｅｋａｒ，Ａ．Ｖ．，Ｇｒａｎｚｉｅｒ，Ｈ．Ｌ．，Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．，ＭｃＫｉｎｓｅｙ，Ｔ．Ａ．，２０１８．Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｇｏｖｅｒｎｓ ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｎｏｎｇｅｎｏｍｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．１０，ｅａａｏ０１４４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．ａａｏ０１４４
Ｊｏｓｈｉ，Ｐ．，Ｇｒｅｃｏ，Ｔ．Ｍ．，Ｇｕｉｓｅ，Ａ．Ｊ．，Ｌｕｏ，Ｙ．，Ｙｕ，Ｆ．，Ｎｅｓｖｉｚｈｓｋｉｉ，Ａ．Ｉ．，Ｃｒｉｓｔｅａ，Ｉ．Ｍ．，２０１３．Ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍｅ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｆａｍｉｌｙ．Ｍｏｌ．Ｓｙｓｔ．Ｂｉｏｌ．９，６７２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｍｓｂ．２０１３．２６
Ｊｕｄｇｅ，Ｌ．Ｍ．，Ｐｅｒｅｚ－Ｂｅｒｍｅｊｏ，Ｊ．Ａ．，Ｔｒｕｏｎｇ，Ａ．，Ｒｉｂｅｉｒｏ，Ａ．Ｊ．Ｓ．，Ｙｏｏ，Ｊ．Ｃ．，Ｊｅｎｓｅｎ，Ｃ．Ｌ．，Ｍａｎｄｅｇａｒ，Ｍ．Ａ．，Ｈｕｅｂｓｃｈ，Ｎ．，Ｋａａｋｅ，Ｒ．Ｍ．，Ｓｏ，Ｐ．－Ｌ．，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｄ．，Ｐｒｕｉｔｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｋｒｏｇａｎ，Ｎ．Ｊ．，Ｃｏｎｋｌｉｎ，Ｂ．Ｒ．，２０１７．Ａ ＢＡＧ３ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｍａｉｎｔａｉｎｓ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｐｒｏｔｅｏｔｏｘｉｃ ｓｔｒｅｓｓ．ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉｇｈｔ．９４６２３
Ｋｎｏｌｌ，Ｒ．，Ｋｏｓｔｉｎ，Ｓ．，Ｋｌｅｄｅ，Ｓ．，Ｓａｖｖａｔｉｓ，Ｋ．，Ｋｌｉｎｇｅ，Ｌ．，Ｓｔｅｈｌｅ，Ｉ．，Ｇｕｎｋｅｌ，Ｓ．，Ｋｏｔｔｅｒ，Ｓ．，Ｂａｂｉｃｚ，Ｋ．，Ｓｏｈｎｓ，Ｍ．，Ｍｉｏｃｉｃ，Ｓ．，Ｄｉｄｉｅ，Ｍ．，Ｋｎｏｌｌ，Ｇ．，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｗ．Ｈ．，Ｔｈｅｌｅｎ，Ｐ．，Ｂｉｃｋｅｂｏｌｌｅｒ，Ｈ．，Ｍａｉｅｒ，Ｌ．Ｓ．，Ｓｃｈａｐｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈａｐｅｒ，Ｊ．，Ｋｒａｆｔ，Ｔ．，Ｔｓｃｈｏｐｅ，Ｃ．，Ｌｉｎｋｅ，Ｗ．Ａ．，Ｃｈｉｅｎ，Ｋ．Ｒ．，２０１０．Ａ Ｃｏｍｍｏｎ ＭＬＰ（Ｍｕｓｃｌｅ ＬＩＭ Ｐｒｏｔｅｉｎ）Ｖａｒｉａｎｔ Ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１０６，６９５－７０４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１６１／ＣＩＲＣＲＥＳＡＨＡ．１０９．２０６２４３
ＬｅＣｕｎ，Ｙ．，Ｂｅｎｇｉｏ，Ｙ．，Ｈｉｎｔｏｎ，Ｇ．，２０１５．Ｄｅｅｐ ｌｅａｒｎｉｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ ５２１，４３６－４４４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１４５３９
Ｌｅｏｎｉ，Ｆ．，Ｆｏｓｓａｔｉ，Ｇ．，Ｌｅｗｉｓ，Ｅ．Ｃ．，Ｌｅｅ，Ｊ．－Ｋ．，Ｐｏｒｒｏ，Ｇ．，Ｐａｇａｎｉ，Ｐ．，Ｍｏｄｅｎａ，Ｄ．，Ｍｏｒａｓ，Ｍ．Ｌ．，Ｐｏｚｚｉ，Ｐ．，Ｒｅｚｎｉｋｏｖ，Ｌ．Ｌ．，Ｓｉｅｇｍｕｎｄ，Ｂ．，Ｆａｎｔｕｚｚｉ，Ｇ．，Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．，Ｍａｓｃａｇｎｉ，Ｐ．，２００５．Ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＩＴＦ２３５７ ｒｅｄｕｃｅｓ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｃａｍｂ．Ｍａｓｓ １１，１－１５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２１１９／２００６－００００５．Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ
Ｌｉａｎ，Ｘ．，Ｈｓｉａｏ，Ｃ．，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｇ．，Ｚｈｕ，Ｋ．，Ｈａｚｅｌｔｉｎｅ，Ｌ．Ｂ．，Ａｚａｒｉｎ，Ｓ．Ｍ．，Ｒａｖａｌ，Ｋ．Ｋ．，Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，Ｋａｍｐ，Ｔ．Ｊ．，Ｐａｌｅｃｅｋ，Ｓ．Ｐ．，２０１２．Ｒｏｂｕｓｔ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｏｎｉｃａｌ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１２００２５０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０７３／ｐｎａｓ．１２００２５０１０９
Ｌｕｄｗｉｇ，Ｔ．Ｅ．，Ｂｅｒｇｅｎｄａｈｌ，Ｖ．，Ｌｅｖｅｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｅ．，Ｙｕ，Ｊ．，Ｐｒｏｂａｓｃｏ，Ｍ．Ｄ．，Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，２００６．Ｆｅｅｄｅｒ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３，６３７－６４６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｍｅｔｈ９０２
Ｍａ，Ｚ．，Ｈｕｅｂｓｃｈ，Ｎ．，Ｋｏｏ，Ｓ．，Ｍａｎｄｅｇａｒ，Ｍ．Ａ．，Ｓｉｅｍｏｎｓ，Ｂ．，Ｂｏｇｇｅｓｓ，Ｓ．，Ｃｏｎｋｌｉｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｇｒｉｇｏｒｏｐｏｕｌｏｓ，Ｃ．Ｐ．，Ｈｅａｌｙ，Ｋ．Ｅ．，２０１８．Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｃａｒｄｉａｃ ｍｉｃｒｏｔｉｓｓｕｅｓ ａｓ ａ ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ＭＹＢＰＣ３ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｏｖｅｒｌｏａｄ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５５１－０１８－０２８０－４
Ｍａｄｄａｈ，Ｍ．，Ｍａｎｄｅｇａｒ，Ｍ．Ａ．，Ｄａｍｅ，Ｋ．，Ｇｒａｆｔｏｎ，Ｆ．，Ｌｏｅｗｋｅ，Ｋ．，Ｒｉｂｅｉｒｏ，Ａ．Ｊ．Ｓ．，２０２０．Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｈｉＰＳＣｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｄｅｅｐ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １０６８９５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｖａｓｃｎ．２０２０．１０６８９５
Ｍａｒｉｎｏ，Ｇ．，Ｎｉｓｏ－Ｓａｎｔａｎｏ，Ｍ．，Ｂａｅｈｒｅｃｋｅ，Ｅ．Ｈ．，Ｋｒｏｅｍｅｒ，Ｇ．，２０１４．Ｓｅｌｆ－ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ：ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｐｌａｙ ｏｆ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５，８１－９４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｍ３７３５
ＭｃＬｅｎｄｏｎ，Ｐ．Ｍ．，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｏｓｉｎｓｋａ，Ｈ．，Ｂｈｕｉｙａｎ，Ｍ．Ｓ．，Ｊａｍｅｓ，Ｊ．，ＭｃＫｉｎｓｅｙ，Ｔ．Ａ．，Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｊ．，２０１４．Ｔｕｂｕｌｉｎ ｈｙｐｅｒａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｉｓ ａｄａｐｔｉｖｅ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｐｒｏｔｅｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｂｙ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｕｔｏｐｈａｇｙ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１１，Ｅ５１７８－Ｅ５１８６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０７３／ｐｎａｓ．１４１５５８９１１１
ＭｃＮａｌｌｙ，Ｅ．Ｍ．，Ｇｏｌｂｕｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｐｕｃｋｅｌｗａｒｔｚ，Ｍ．Ｊ．，２０１３．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２３，１９－２６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７２／ＪＣＩ６２８６２
Ｍｉｌａｎ，Ｍ．，Ｐａｃｅ，Ｖ．，Ｍａｉｕｌｌａｒｉ，Ｆ．，Ｃｈｉｒｉｖｉ，Ｍ．，Ｂａｃｉ，Ｄ．，Ｍａｉｕｌｌａｒｉ，Ｓ．，Ｍａｄａｒｏ，Ｌ．，Ｍａｃｃａｒｉ，Ｓ．，Ｓｔａｔｉ，Ｔ．，Ｍａｒａｎｏ，Ｇ．，Ｆｒａｔｉ，Ｇ．，Ｐｕｒｉ，Ｐ．Ｌ．，Ｄｅ Ｆａｌｃｏ，Ｅ．，Ｂｅａｒｚｉ，Ｃ．，Ｒｉｚｚｉ，Ｒ．，２０１８．Ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ ｒｅｄｕｃｅｓ ａｄｖｅｒｓｅ ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｔｈｒｏｕｇｈ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．９，１０８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１４１９－０１７－０１７４－５
Ｎａｇａｔａ，Ｓ．，Ｍａｒｕｎｏｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｔａｎｏｎａｋａ，Ｋ．，２０１９．Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＳＡＨＡ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ａｆｔｅｒ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｖｉａ ａｎ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｔ－Ｓｈｏｃｋ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｒａｔｓ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４２，４５３－４６１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１２４８／ｂｐｂ．ｂ１８－００７８５
Ｎｏｒｔｏｎ，Ｎ．，Ｌｉ，Ｄ．，Ｒｉｅｄｅｒ，Ｍ．Ｊ．，Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ，Ｊ．Ｄ．，Ｒａｍｐｅｒｓａｕｄ，Ｅ．，Ｚｕｃｈｎｅｒ，Ｓ．，Ｍａｎｇｏｓ，Ｓ．，Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｑｕｉｎｔａｎａ，Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｌ．，ＭｃＧｅｅ，Ｓ．，Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ｅ．，Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ａ．，Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ，Ｒ．Ｅ．，２０１１．Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｃｏｐｙ Ｎｕｍｂｅｒ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｘｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ Ｉｄｅｎｔｉｆｙ Ｒａｒｅ Ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ＢＡＧ３ ａｓ ａ Ｃａｕｓｅ ｏｆ Ｄｉｌａｔｅｄ Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．８８，２７３－２８２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ａｊｈｇ．２０１１．０１．０１６
Ｐｏｒｔｒａｎ，Ｄ．，Ｓｃｈａｅｄｅｌ，Ｌ．，Ｘｕ，Ｚ．，Ｔｈｅｒｙ，Ｍ．，Ｎａｃｈｕｒｙ，Ｍ．Ｖ．，２０１７．Ｔｕｂｕｌｉｎ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｌｏｎｇ－ｌｉｖｅｄ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｇｅｉｎｇ．Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９，３９１－３９８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｃｂ３４８１
Ｒａｕｃｈ，Ｊ．Ｎ．，Ｔｓｅ，Ｅ．，Ｆｒｅｉｌｉｃｈ，Ｒ．，Ｍｏｋ，Ｓ．－Ａ．，Ｍａｋｌｅｙ，Ｌ．Ｎ．，Ｓｏｕｔｈｗｏｒｔｈ，Ｄ．Ｒ．，Ｇｅｓｔｗｉｃｋｉ，Ｊ．Ｅ．，２０１７．ＢＡＧ３ Ｉｓ ａ Ｍｏｄｕｌａｒ，Ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈａｔ ｐｈｙｓｉｃａｌｌｙ Ｌｉｎｋｓ Ｈｅａｔ Ｓｈｏｃｋ Ｐｒｏｔｅｉｎ ７０（Ｈｓｐ７０）ｔｏ ｔｈｅ Ｓｍａｌｌ Ｈｅａｔ Ｓｈｏｃｋ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４２９，１２８－１４１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊｍｂ．２０１６．１１．０１３
Ｒｏｂｉｓｏｎ，Ｐ．，Ｃａｐｏｒｉｚｚｏ，Ｍ．Ａ．，Ａｈｍａｄｚａｄｅｈ，Ｈ．，Ｂｏｇｕｓｈ，Ａ．Ｉ．，Ｃｈｅｎ，Ｃ．Ｙ．，Ｍａｒｇｕｌｉｅｓ，Ｋ．Ｂ．，Ｓｈｅｎｏｙ，Ｖ．Ｂ．，Ｐｒｏｓｓｅｒ，Ｂ．Ｌ．，２０１６．Ｄｅｔｙｒｏｓｉｎａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓ ｂｕｃｋｌｅ ａｎｄ ｂｅａｒ ｌｏａｄ ｉｎ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｎｇ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５２，ａａｆ０６５９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｆ０６５９
Ｒｕｐａｒｅｌｉａ，Ａ．Ａ．，Ｏｏｒｓｃｈｏｔ，Ｖ．，Ｖａｚ，Ｒ．，Ｒａｍｍ，Ｇ．，Ｂｒｙｓｏｎ－Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．，２０１４．Ｚｅｂｒａｆｉｓｈ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ＢＡＧ３ ｍｙｏｆｉｂｒｉｌｌａｒ ｍｙｏｐａｔｈｙ ｓｕｇｇｅｓｔ ａ ｔｏｘｉｃ ｇａｉｎ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ ＢＡＧ３ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．（Ｂｅｒｌ．）１２８，８２１－８３３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００４０１－０１４－１３４４－５
Ｓｃｈｍｉｔｔｇｅｎ，Ｔ．Ｄ．，Ｌｉｖａｋ，Ｋ．Ｊ．，２００８．Ａｎａｌｙｚｉｎｇ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲ ｄａｔａ ｂｙ ｔｈｅ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ＣＴ ｍｅｔｈｏｄ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃ．３，１１０１－１１０８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｐｒｏｔ．２００８．７３
Ｓｔｕｒｎｅｒ，Ｅ．，Ｂｅｈｌ，Ｃ．，２０１７．Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＢＡＧ３ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｆｒｏｎｔ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０，１７７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３８９／ｆｎｍｏｌ．２０１７．００１７７
Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｓ．，Ｂａｔｅｓ，Ｓ．Ｅ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｊ．，Ｅｓｐｉｎｏｚａ－Ｄｅｌｇａｄｏ，Ｉ．，Ｐｉｅｋａｒｚ，Ｒ．Ｌ．，２０１０．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ３，２７５１－２７６７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３９０／ｐｈ３０９２７５１
Ｔａｒｏｎｅ，Ｇ．，Ｂｒａｎｃａｃｃｉｏ，Ｍ．，２０１４．Ｋｅｅｐ ｙｏｕｒ ｈｅａｒｔ ｉｎ ｓｈａｐｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．１０２，３４６－３６１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｃｖｒ／ｃｖｕ０４９
Ｖｉｌｌａｒｄ，Ｅ．，Ｐｅｒｒｅｔ，Ｃ．，Ｇａｒｙ，Ｆ．，Ｐｒｏｕｓｔ，Ｃ．，Ｄｉｌａｎｉａｎ，Ｇ．，Ｈｅｎｇｓｔｅｎｂｅｒｇ，Ｃ．，Ｒｕｐｐｅｒｔ，Ｖ．，Ａｒｂｕｓｔｉｎｉ，Ｅ．，Ｗｉｃｈｔｅｒ，Ｔ．，Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｍ．，Ｄｕｂｏｕｒｇ，Ｏ．，Ｔａｖａｚｚｉ，Ｌ．，Ａｕｍｏｎｔ，Ｍ．－Ｃ．，ＤｅＧｒｏｏｔｅ，Ｐ．，Ｆａｕｃｈｉｅｒ，Ｌ．，Ｔｒｏｃｈｕ，Ｊ．－Ｎ．，Ｇｉｂｅｌｉｎ，Ｐ．，Ａｕｐｅｔｉｔ，Ｊ．－Ｆ．，Ｓｔａｒｋ，Ｋ．，Ｅｒｄｍａｎｎ，Ｊ．，Ｈｅｔｚｅｒ，Ｒ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｍ．，Ｂａｒｔｏｎ，Ｐ．Ｊ．Ｒ．，Ｒｅｇｉｔｚ－Ｚａｇｒｏｓｅｋ，Ｖ．，Ａｓｌａｍ，Ｕ．，Ｄｕｂｏｓｃｑ－Ｂｉｄｏｔ，Ｌ．，Ｍｅｙｂｏｒｇ，Ｍ．，Ｍａｉｓｃｈ，Ｂ．，Ｍａｄｅｉｒａ，Ｈ．，Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ，Ａ．，Ｇａｌｖｅ，Ｅ．，Ｃｌｅｌａｎｄ，Ｊ．Ｇ．，Ｄｏｒｅｎｔ，Ｒ．，Ｒｏｉｚｅｓ，Ｇ．，Ｚｅｌｌｅｒ，Ｔ．，Ｂｌａｎｋｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．，Ｇｏｏｄａｌｌ，Ａ．Ｈ．，Ｃｏｏｋ，Ｓ．，Ｔｒｅｇｏｕｅｔ，Ｄ．Ａ．，Ｔｉｒｅｔ，Ｌ．，Ｉｓｎａｒｄ，Ｒ．，Ｋｏｍａｊｄａ，Ｍ．，Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｐ．，Ｃａｍｂｉｅｎ，Ｆ．，２０１１．Ａ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｔｗｏ ｌｏｃｉ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｄｕｅ ｔｏ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．３２，１０６５－１０７６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｅｕｒｈｅａｒｔｊ／ｅｈｒ１０５
Ｖｏｇｌ，Ｄ．Ｔ．，Ｒａｊｅ，Ｎ．，Ｊａｇａｎｎａｔｈ，Ｓ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｐ．，Ｈａｒｉ，Ｐ．，Ｏｒｌｏｗｓｋｉ，Ｒ．，Ｓｕｐｋｏ，Ｊ．Ｇ．，Ｔａｍａｎｇ，Ｄ．，Ｙａｎｇ，Ｍ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｓ．，Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｃ．，Ｍａｒｋｅｌｅｗｉｃｚ，Ｒ．Ｊ．，Ｌｏｎｉａｌ，Ｓ．，２０１７．Ｒｉｃｏｌｉｎｏｓｔａｔ，ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ ａｎｄ Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｆｏｒ Ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２３，３３０７－３３１５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１６－２５２６
Ｗａｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０２０．ＨＤＡＣ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｆｅｌｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｜ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［ＷＷＷ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ］．ＵＲＬ ｈｔｔｐｓ：／／ｓｔｍ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／１２／５２５／ｅａａｙ７２０５．ｆｕｌｌ（アクセス日１．１７．２０）．
Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋ．，Ｕｅｎｏ，Ｍ．，Ｋａｍｉｙａ，Ｄ．，Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，Ａ．，Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｍ．，Ｗａｔａｙａ，Ｔ．，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｊ．Ｂ．，Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｓａｔｏｍｉ，Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｓｈｉｎ－ｉｃｈｉ，Ｍｕｇｕｒｕｍａ，Ｋ．，Ｓａｓａｉ，Ｙ．，２００７．Ａ ＲＯＣＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｐｅｒｍｉｔｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２５，６８１－６８６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｂｔ１３１０
Ｘｉｅ Ｍｉｎ，ＨＫ Ｙｏｎｇｌｉ，Ｔａｎ Ｗｅｉ，Ｍａｙ Ｈｅｒｍａｎ，Ｂａｔｔｉｐｒｏｌｕ Ｐａｖａｎ Ｋ．，Ｐｅｄｒｏｚｏ Ｚｕｌｌｙ，Ｗａｎｇ Ｚｈａｏ Ｖ．，Ｍｏｒａｌｅｓ Ｃｙｎｄｉ，Ｌｕｏ Ｘｉａｎｇ，Ｃｈｏ Ｇｅｏｆｆｒｅｙ，Ｊｉａｎｇ Ｎａｎ，Ｊｅｓｓｅｎ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｅ．，Ｗａｒｎｅｒ Ｊｏｈｎ Ｊ．，Ｌａｖａｎｄｅｒｏ Ｓｅｒｇｉｏ，Ｇｉｌｌｅｔｔｅ Ｔｈｏｍａｓ Ｇ．，Ｔｕｒｅｒ Ａｓｌａｎ Ｔ．，Ｈｉｌｌ Ｊｏｓｅｐｈ Ａ．，２０１４．Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｂｌｕｎｔｓ Ｉｓｃｈｅｍｉａ／Ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ Ｉｎｊｕｒｙ ｂｙ Ｉｎｄｕｃｉｎｇ Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １２９，１１３９－１１５１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１６１／ＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮＡＨＡ．１１３．００２４１６
Ｚｈａｎｇ，Ｃ．Ｌ．，ＭｃＫｉｎｓｅｙ，Ｔ．Ａ．，Ｃｈａｎｇ，Ｓ．，Ａｎｔｏｓ，Ｃ．Ｌ．，Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ａ．，Ｏｌｓｏｎ，Ｅ．Ｎ．，２００２．Ｃｌａｓｓ ＩＩ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ Ａｃｔ ａｓ Ｓｉｇｎａｌ－Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ Ｒｅｐｒｅｓｓｏｒｓ ｏｆ Ｃａｒｄｉａｃ Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ．Ｃｅｌｌ １１０，４７９－４８８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ００９２－８６７４（０２）００８６１－９
Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｋｗｏｎ，Ｓ．，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｃｕｂｉｚｏｌｌｅｓ，Ｆ．，Ｒｏｕｓｓｅａｕｘ，Ｓ．，Ｋｎｅｉｓｓｅｌ，Ｍ．，Ｃａｏ，Ｃ．，Ｌｉ，Ｎ．，Ｃｈｅｎｇ，Ｈ．－Ｌ．，Ｃｈｕａ，Ｋ．，Ｌｏｍｂａｒｄ，Ｄ．，Ｍｉｚｅｒａｃｋｉ，Ａ．，Ｍａｔｔｈｉａｓ，Ｇ．，Ａｌｔ，Ｆ．Ｗ．，Ｋｈｏｃｈｂｉｎ，Ｓ．，Ｍａｔｔｈｉａｓ，Ｐ．，２００８．Ｍｉｃｅ Ｌａｃｋｉｎｇ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６ Ｈａｖｅ Ｈｙｐｅｒａｃｅｔｙｌａｔｅｄ Ｔｕｂｕｌｉｎ ｂｕｔ Ａｒｅ Ｖｉａｂｌｅ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐ Ｎｏｒｍａｌｌｙ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８，１６８８－１７０１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１２８／ＭＣＢ．０１１５４－０６
参照による組み込み
本明細書に引用される全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許刊行物、及び特許出願は、それらの全体が全ての目的で参照により組み込まれる。しかしながら、本明細書に引用されるいかなる参考文献、論文、刊行物、特許、特許公開、及び特許出願への言及も、それらが有効な先行技術を構成するか、又は世界中のどの国においても共通の一般知識の一部を形成するという承認又はいかなる形態の提案としても取られるものではなく、またそうされるべきではない。

Claims (34)

  1. 拡張型心筋症の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量のＨＤＡＣ６阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
  2. 前記ＨＤＡＣ６阻害剤が、式（Ｉ）に従う化合物であり、
    Ｒ１が、以下からなる群から選択され、
    Ｒａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びアルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、又はＲ２及びＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ４及びＲ５が、独立して、Ｈ、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－（ＣＯ）Ｒ２、－（ＣＯＮＲ２Ｒ３）、アリール、アリールヘテロアリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、又はＲ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、
    Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
    Ｘ１が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、及びＮＲ６からなる群から選択され、Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
    Ｙが、ＣＲ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択され、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であるとき、Ｒ５は存在せず、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成するとき、Ｙは、ＣＲ２又はＮであり、
    ｎが、０、１、及び２から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＨＤＡＣ６阻害剤が、以下からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記ＨＤＡＣ６阻害剤が、
    Figure 2024514356000340
     （ＴＹＡ－０１８）又はその類似体である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記ＨＤＡＣ６阻害剤が、ＴＹＡ－０１８である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記ＨＤＡＣ６阻害剤が、式（ＩＩ）による化合物であり、
    ｎが、０又は１であり、
    Ｘが、Ｏ、ＮＲ４、又はＣＲ４Ｒ４’であり、
    Ｙが、結合、ＣＲ２Ｒ３、又はＳ（Ｏ）２であり、
    Ｒ１が、Ｈ、アミド、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）－カルボシクリル、－（ＣＨ２）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）－アリール、及び－（ＣＨ２）－ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成するか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ４及びＲ４’が、各々独立して、Ｈ、アルキル、－ＣＯ２－アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）－カルボシクリル、－（ＣＨ２）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）－アリール、及び－（ＣＨ２）－ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ４’が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成し、
    各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、－ＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、－ＣＨ３、モルホリン、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－シクロプロピルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１に記載の方法。
  7. 前記ＨＤＡＣ６阻害剤が、ＣＡＹ１０６０３、ツバシン、ロシリノスタット（ＡＣＹ－１２１５）、シタリノスタット（ＡＣＹ－２４１）、ＡＣＹ－７３８、ＱＴＸ－１２５、ＣＫＤ－５０６、ネクスツラスタットＡ、ツバスタチンＡ、又はＨＰＯＢである、請求項１に記載の方法。
  8. 前記ＨＤＡＣ６阻害剤が、ツバスタチンＡである、請求項１に記載の方法。
  9. 前記ＨＤＡＣ６阻害剤が、リコリノスタットである、請求項１に記載の方法。
  10. 前記ＨＤＡＣ６阻害剤が、ＣＡＹ１０６０３である、請求項１に記載の方法。
  11. 前記ＨＤＡＣ６阻害剤が、ネクスツラスタットＡである、請求項１に記載の方法。
  12. 前記ＨＤＡＣ６阻害剤が、ＨＤＡＣ６に対して、ＨＤＡＣの他の全てのアイソザイムと比較して少なくとも１００倍選択的である、請求項１に記載の方法。
  13. 前記拡張型心筋症が、家族性拡張型心筋症である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記拡張型心筋症が、１つ以上のＢＬＣ２関連ａｔｈａｎｏｇｅｎｅ３（ＢＡＧ３）変異に起因する拡張型心筋症である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記対象が、有害な変異を、前記ＢＡＧ３遺伝子に有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記拡張型心筋症が、１つ以上の筋ＬＩＭタンパク質（ＭＬＰ）変異に起因する拡張型心筋症である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記対象が、有害な変異を、ＭＬＰをコードするＣＳＰＲ３遺伝子に有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記対象がヒトである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記方法により、前記対象の駆出率が、少なくとも拡張型心筋症を有しない対象の駆出率ほどまで回復する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記方法により、前記対象の駆出率が、治療前の前記対象の駆出率と比較して増加する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記方法により、前記対象の駆出率が、少なくとも約２０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％に回復する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記方法により、前記対象の駆出率が、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、又は少なくとも約４０％増加する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記方法により、前記対象の心臓におけるＨＤＡＣ６活性が低減する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記方法により、前記対象の心不全が予防される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記方法により、前記対象の拡張期左室内径（ＬＶＩＤｄ）が低減する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記方法により、前記対象の収縮期左室内径（ＬＶＩＤｓ）が低減する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記方法により、前記対象の左室重量が低減する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記方法が、複数の候補化合物の各メンバーに対してＨＤＡＣ６の選択的阻害についてインビトロ試験を実施することにより前記ＨＤＡＣ６阻害剤を選択し、それにより、前記ＨＤＡＣ６阻害剤として使用するための選択化合物を特定することを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  29. 拡張型心筋症を治療するための方法に使用するためのＨＤＡＣ６阻害剤。
  30. ＨＤＡＣ６阻害剤を含む、拡張型心筋症を治療するための方法に使用するための医薬組成物。
  31. ＨＤＡＣ６阻害剤と、拡張型心筋症を治療するための方法に使用するための説明書と、を含む、キット。
  32. 拡張型心筋症の治療におけるＨＤＡＣ６阻害剤の使用。
  33. 拡張型心筋症の治療のための化合物を特定する方法であって、不活性化変異をＢＡＧ３に有する細胞を含む細胞培養物を、複数の候補化合物の各メンバーと接触させることと、前記細胞におけるサルコメア損傷を低減させる化合物を選択することと、を含む、方法。
  34. 拡張型心筋症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
    ａ）不活性化変異をＢＡＧ３に有する細胞を含む細胞培養物を、複数の候補化合物の各メンバーと接触させることにより、化合物を特定し、サルコメア損傷を低減させるものとして選択化合物を選択することと、
    ｂ）治療有効量の前記選択化合物を前記対象に投与することと、を含む、方法。
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