JP2013508323A - 合成大環状アミドhdac6阻害剤化合物およびそれらの治療剤としての用途 - Google Patents
合成大環状アミドhdac6阻害剤化合物およびそれらの治療剤としての用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013508323A JP2013508323A JP2012534605A JP2012534605A JP2013508323A JP 2013508323 A JP2013508323 A JP 2013508323A JP 2012534605 A JP2012534605 A JP 2012534605A JP 2012534605 A JP2012534605 A JP 2012534605A JP 2013508323 A JP2013508323 A JP 2013508323A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dioxo
- methoxy
- oxa
- tricyclo
- diaza
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 COC(c1cc(OC)cc(*)c1)=O Chemical compound COC(c1cc(OC)cc(*)c1)=O 0.000 description 5
- NKNWEGQIHGLXPQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(Nc(cccc1)c1NC(c1cc(OC)cc(CO)c1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(Nc(cccc1)c1NC(c1cc(OC)cc(CO)c1)=O)=O NKNWEGQIHGLXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYNWQIWBXKZJPI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(Nc1ccccc1NC(c1cc(OC)cc(C=C)c1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(Nc1ccccc1NC(c1cc(OC)cc(C=C)c1)=O)=O PYNWQIWBXKZJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本発明は、癌、さらにはHDAC6の抑制が応答性であるその他の疾病に関する医療におけるそのような化合物の使用、およびそのような化合物を含む医薬組成物を含む。
Description
YはO、NH、NHCOまたはCONH;
ZはCONHOH、SH、SAc、COCH3またはCO2H;
ArはC6−アリールまたはC5−C10−ヘテロアリールであって、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、下記からなるグループから選択された1〜4グループで置換されていてもよい:C1−C3−アルキル、ヒドロキシル基、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノ;
R1はH、CONHR2、NHR2、アミノ(C1−C2)アルキルまたは(C1−C2)アルキル−アミノ(C1−C2)アルキル;
R2はHまたはC1−C3−アルキル;
mは4および6の間の整数からなる;
nは0および1の間の整数からなる]、
あるいはその塩、水和物または溶媒和化合物、これらの互変異性体、これらの幾何異性体、これらの光学活性型、例えば鏡像異性体、ジアステレオマーおよびこれらのラセミ化合物型、ならびに前記のこれらの薬理学的に容認できる塩を提供する。
式IVの化合物
6−((Z)−(S)−19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4,6,8,15,17,19−ヘプタエン−12−イル)−ヘキサノヒドロキサム酸(hexanoic hydroxamic acid)、6−((Z)−(R)−19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4,6,8,15,17,19−ヘプタエン−12−イル)−ヘキサノヒドロキサム酸、(S)−2−(6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロベンゾ[5,6][1,4,7]−オキサジアザシクロ−テトラデシノ[10,9−b]インドール−7−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド、6−(S)−(2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、6−(S)−(19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸、6−(S)−(19−ヒドロキシ−2,11−ジオキソ−3,10,13−トリアザトリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸;6−(S)−(19−メトキシ−3,11−ジオキソ−13−オキサ−2,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、6−(S)−(20−メトキシ−3,12−ジオキソ−14−オキサ−4,11−ジアザ−トリシクロ[16.3.1.0*5,10*]ドコサ−1(22),5(10),6,8,18,20−ヘキサエン−13−イル)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、6−(S)−[7−(アセチルアミノメチル)−19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル]−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、N−ヒドロキシ−6−(S)−(13−メトキシ−6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサンアミド、N−ヒドロキシ−6−(S)−(13−メトキシ−6,18−ジオキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロ−5H−インドロ[2,3−i][1,4,12]ベンゾトリアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサンアミド、6−(S)−(13−メトキシ−6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサン酸、N−ヒドロキシ−6−(S)−(16−メトキシ−6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサンアミド、6−(S)−(6,19−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,17,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−h][4,1,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、6−(S)−(6,20−ジオキソ−6,7,9,10,11,12,13,18,19,20−デカヒドロ−5H−インドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロペンタデシン−7−イル)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、6−(R)−(2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、6−(R)(19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸、6−(R)−(19−ヒドロキシ−2,11−ジオキソ−3,10,13−トリアザトリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸;6−(R)−(19−メトキシ−3,11−ジオキソ−13−オキサ−2,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、6−(R)−(20−メトキシ−3,12−ジオキソ−14−オキサ−4,11−ジアザ−トリシクロ[16.3.1.0*5,10*]ドコサ−1(22),5(10),6,8,18,20−ヘキサエン−13−イル)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、6−(R)−[7−(アセチルアミノメチル)−19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル]−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、N−ヒドロキシ−6−(R)−(13−メトキシ−6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサンアミド,N−ヒドロキシ−6−(R)−(13−メトキシ−6,18−ジオキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロ−5H−インドロ[2,3−i][1,4,12]ベンゾトリアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサンアミド、6−(R)−(13−メトキシ−6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサン酸、N−ヒドロキシ−6−(R)−(16−メトキシ−6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサンアミド、6−(R)−(6,19−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,17,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−h][4,1,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、および6−(R)−(6,20−ジオキソ−6,7,9,10,11,12,13,18,19,20−デカヒドロインドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロペンタデシン−7−イル)−N−ヒドロキシヘキサンアミド。
例
略語:
DCM: ジクロロメタン
DEPBT: 3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1、2、3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
DMF: ジメチルホルムアミド
EtOAc: 酢酸エチル
EtOH: エタノール
Et2O: ジエチルエーテル
KH2PO4: カリウム二水素リン酸塩
MeOH: メタノール
MgSO4: 硫酸マグネシウム
NaHCO3: 重炭酸ナトリウム
NaH2PO4: リン酸二水素ナトリウム
NaHMDS: ナトリウムヘキサメチルジシラザン
PDC: 重クロム酸ピリジニウム
PyBrOP: ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RPHPLC: 逆相高速液体クロマトグラフィー
SAc: チオアセチル
すべての非水系反応は、空気感受性化合物を操作するための標準的な方法を使用して、試薬およびガラス製品から水分を除去し、アルゴンの陽圧力下、炎乾燥ガラス製品で実行した。無水THF、トルエン、Et2OおよびDCMは、乾燥カラムを通す濾過(溶媒送達システム)によって得られた;他の溶媒は、使用前に乾燥アルゴンの陽圧力の下で蒸留し、標準的な方法によって乾燥した。市販グレードの試薬を、さらに精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィを、指示した溶媒システムで230−400のメッシュシリカゲル上で遂行した。薄層クロマトグラフィーを、前もって被覆したガラス背のシリカゲルプレート(メルク60F254)の上で遂行した。視覚化は、短波長紫外線光の下でおよび/またはプレートをセリウム硫酸塩/アンモニウムモリブデン酸塩、過マンガン酸カリウムまたはアニスアルデヒドのエタノール溶液の水性H2SO4溶液に浸すことによって遂行し、次にヒートガンで炭化させた。ルーチンの核磁気共鳴スペクトルを、400、100および75MHzで、ARX−400、AV−400分光計(Bruker)で記録した。低解像度および高分解能質量解析を、エレクトロスプレー(ES)技術を使用するAEI−MS902またはMS−50分光計上で遂行した。LCMS分析を、LC−ギルソン装置(Autoinjectorモデル234、Pump 322)、ThermoFinnigan LCQ Advantage MSおよびTSP UV6000インターフェース上で遂行した。旋光度は、1ml容量の100mmセルを使用して周囲温度でパーキン−エルマー341偏光計を使い測定し、10−1度cm2g−1の単位で与えられる。
実施例1
6−((Z)−(S)−19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0 * 4,9 * ]ヘンイコサ−1(21),4,6,8,15,17,19−へプタエン−12−イル)−ヘキサンヒドロキサム酸
DEPBT(996mg、3.33mmol)およびDIPEA(580?l(3.33mmol))を、5メトキシイソフタル酸モノメチルエステル(350mg、1.67mmol)のTHF(8.5ml)溶液に加えた(Zhao H., Synth.Comm.,2001,31、1921)。結果として生じた混合物を、tert−ブチル(2−アミノフェニル)カルバメート(443mg、2.13mmol)のTHF(8.5ml)溶液を加える前に、20分間撹拌した。撹拌を18時間維持した。次に飽和NH4Cl(水溶液)で急冷させ、そしてEtOAcで抽出した。有機相は、飽和NaHCO3(水溶液)および塩水で洗浄し、そして、MgSO4上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(7:3のヘキサン/EtOAc)で精製すると、白い固体として所望のN−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−5−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:9.39(bs、1H)、8.18(s、1H)、7.77−7.72(m、2H)、7.71−7.67(m、1H)、7.31−7.27(m、1H)、7.20−7.11(m、2H)、7.03(s 1H)、3.94(s、3H)、3.90(s、3H)、1.50(s、9H)。
13C−NMR(CDCl3、100MHz)δ:166.2、 164.6、 159.9、 154.6、 135.9、 131.7、 130.2、 130.2、 126.1、 125.7、 125.6、 124.4、 120.1、 118.1、 118.0、 81.3、 55.7、 52.3、 28.2.
MS(ESI)m/z:401.2(M+H)。
DIBAL−H(DCM中の1M(3.96ml))を、−78℃でN−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−5−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステルの無水THF(15ml)溶液の中に滴下状に加えた。結果として生じた溶液を最高0℃まで加熱させ、そして飽和ロッシェル塩(水溶液)で冷却した。1時間攪拌した後に、混合物をEt2Oで抽出して、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(1:1のヘキサン/EtOAc)によって精製すると、無色の油の[2−(3−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:9.19(bs、1H)、7.68−7.62(m、1H)、7.39(s、2H)、7.34−7.29(m、1H)、7.20−7.13(m、2H)、7.07(s、2H)、4.63(d、J = 4.9Hz、2H)、3.83(s、3H)、2.80(bs、1H)、1.50(s、9H)。
MS(ESI)m/z:373.2(M+H)。
[2−(3−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(383mg、1.03mmol)およびPDC(580mg、1.54mmol)のDCM(20ml)溶液を、18時間アルゴン雰囲気下の室温で攪拌した。次に、反応混合物をシリカゲル/CeliteRのパッドでろ過して、そしてEtOAcで洗浄した。濾液は真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(7:3ヘキサン/EtOAc)によって精製して、白い固体の純粋なアルデヒド中間体を産出した。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:10.00(s、1H)、9.60(bs、1H)、8.00(s、1H)、7.80(s、1H)、7.71−7.66(m、1H)、7.56−7.52(m、1H)、7.26−7.22(m、1H)、7.17−7.08(m、3H)、3.90(s、3H)、1.50(s、9H)。
13C−NMR(CDCl3、100MHz)δ:191.2、 164.2、 160.4、 154.7、 137.8、 136.4、 130.1、 130.1、 126.1、 125.7、 125.6、 124.3、 121.7、 119.9、 115.5、 81.4、 55.8、 28.2.
MS(ESI)m/z:371.2(M+H)。
NaHMDS(THF中1M(1.29ml))を、アルゴン下で臭化メチルトリフェニルホスホニウム(493mg、1.38mmol)の無水THF(7ml)溶液の中に、0℃で滴下状に加えた。結果として生じた溶液を15分間撹拌し、そして上記のアルデヒド中間体(341mg、0.92mmol)の無水THF(5ml)溶液を、徐々に加えて黄色の混合物を得て、それを室温まで暖めた。1時間後に、反応物にH2Oを追加することによって冷却し、DCMで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥して、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(8:2のヘキサン/EtOAc)によって精製して、無色の油の所望される[2−(3−メトキシ−5−ビニル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを産出した。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:9.31(bs、1H)、7.68−7.63(m、1H)、7.58(s、1H)、7.45(s、1H)、7.30−7.25(m、1H)、7.17−7.07(m、4H)、6.73(dd、J = 17.6、11.0Hz、1H)、5.86(d、J = 17.6Hz、1H)、5.35(d、J = 11.0Hz、1H)、3.88(s、3H)、1.51(s、9H)。
13C−NMR(CDCl3、100MHz)δ:165.5、 160.0、 154.6、 139.3、 135.8、 135.7、 130.4、 130.2、 125.9、 125.6、 125.6、 124.5、 117.6、 115.4、 115.3、 112.1、 81.1、 55.5、 28.2.
MS(ESI)m/z:369.2(M+H)。
HCl(ジオキサン中4N(2ml))の溶液に、[2−(3−メトキシ−5−ビニル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(115mg、0.31mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、真空下で濃縮する前に、4時間0℃で攪拌した。残渣を、繰り返しシクロヘキサンで懸濁し、真空下で濃縮して、粗製の固体の所望される2−(3−メトキシ−5−ビニル−ベンゾイルアミノ)−フェニル−塩化アンモニウムを得た。この固体は更なる精製なしに次のステップで使用した。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:9.35(s、1H)、8.72(s、1H)、7.87−7.82(m、1H)、7.61(s、1H)、7.47−7.43(m、1H)、7.36−7.20(m、3H)、7.14−7.10(m、1H)、6.75(dd、J = 17.7、10.9Hz、1H)、5.97−5.86(m、1H)、5.88(d、J = 17.7Hz、1H)、5.36(d、J = 10.9Hz、1H)、5.30(dd、J = 17.7、1.5Hz、1H)、5.22(dd、J = 10.3、1.3Hz、1H)、4.10(dd、J = 5.8、1.3Hz、2H)、4.00(t、J = 4.9Hz、1H)、3.90(s、3H)、3.65(s、3H)、2.20(t、J = 7.5Hz、2H)、1.89−1.74(m、2H)、1.54−1.09(m、6H)。
13C−NMR(CDCl3、100MHz)δ:174.0、 172.5、 165.0、 160.1、 139.3、 136.0、 135.7、 133.4、 131.4、 129.1、 126.9、 126.2、 126.0、 124.5、 118.5、 117.4、 115.7、 115.4、 111.8、 79.5、 71.7、 55.5、 51.4、 33.8、 32.4、 28.8、 24.6、 24.2.
MS(ESI)m/z:495.2(M+H)。
ホベイダ−グラブスの触媒(13mg、0.021mmol)を、(S)−7−アリルオキシ−7−[2−(3−メトキシ−5−ビニル−ベンゾイルアミノ)−フェニルカルバモイル]−ヘプタン酸メチルエステル(103mg、0.21mmol)のジクロロエタン(210ml)溶液に加えた、そして結果として生じた溶液を、真空下で濃縮する前に48時間還流させた。フラッシュクロマトグラフィ(6:4のヘキサン/EtOAc)によって精製すると、白色固体の6−((Z)−(S)−19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4,6,8,15,17,19−ヘプタエン−12−イル)−ヘキサン酸メチルエステルが産出した。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:8.58(s、1H)、8.24(s、1H)、8.11−8.06(m、1H)、7.54(s、1H)、7.45−7.41(m、1H)、7.36−7.30(m、1H)、7.21−7.17(m、1H)、7.14−7.08(m、1H)、6.91(s、1H)、6.77(d、J = 11.5Hz、1H)、6.02(ddd、J = 16.6、10.0、7.2Hz、1H)、4.47(t、J = 9.9Hz、1H)、4.07−3.98(m、1H)、3.93−3.85(m、1H)、3.89(s、3H)、3.71(s、3H)、2.38(t、J = 7.4Hz、2H)、1.97−1.86(m、2H)、1.77−1.35(m、6H)。
MS(ESI)m/z:467.2(M+H)。
HONH2(50%水溶液、20μl、0.32mmol)を、6−((Z)−(S)−19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4,6,8,15,17,19−ヘプタエン−12−イル)−ヘキサン酸メチルエステル(10mg、0.02mmol)のMeOH−THF(1:1のv/v、1ml)溶液に0℃で加えた。続いて1NのNaOH(214μl、0.21mmol)を慎重に追加した。混合物を4時間以内に室温になるまでにさせて、そして一晩中攪拌した。反応混合物を、EtOAcおよび1NのHCl(7−8当量)を加える前に、0℃まで冷却した。結果として生じた混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分割した。有機相を、3回H2Oで、次に塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を真空下でシクロヘキサンと共に蒸発させ除去すると、所望される6−((Z)−(S)−19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4,6,8,15,17,19−ヘプタエン−12−イル)−ヘキサンヒドロキサム酸を産出した。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:10.33(bs、1H)、10.14(bs、1H)、9.33(bs、1H)、8.67(bs、1H)、7.98−7.95(m、1H)、7.73(s、1H)、7.37−7.31(m、2H)、7.29−7.27(m、1H)、7.26−7.20(m、1H)、7.11−7.07(m、1H)、6.79(d、J = 11.6Hz、1H)、6.05(ddd、J = 17.3、9.9、7.3Hz、1H)、4.49(t、J = 9.8Hz、1H)、4.10(dd、J = 9.4、7.7Hz、1H)、3.98(t、J = 6.7Hz、1H)、3.84(s、3H)、1.99(t J = 7.2Hz、2H)、1.82−1.74(m、2H)、1.60−1.28(m、6H)。
MS(ESI)m/z:468.2(M+H)。
6−((Z)−(R)−19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0 * 4,9 * ]ヘンイコサ−1(21),4,6,8,15,17,19−ヘプタエン−12−イル)−ヘキサンヒドロキサム酸
実施例2は、(S)−2−アリルオキシ−オクタン二酸8−メチルエステルの代わりにステップDで(R)−2−アリルオキシ−オクタン二酸8−メチルエステルを使って実施例1で記述される手順によって調製した。分析的データは、実施例1で記述したその対応する鏡像異性体のそれらに、一致した。実施例3は、スキーマ2に記述した手順に従って合成した。
(S)−2−(6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロベンゾ[5,6][1,4,7]−オキサジアザシクロ−テトラデシノ[10,9−b]インドール−7−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド
t−BuLi(ペンタン中1.7M、22.8ml、38.70mmol)を、−78℃で1−トシル−1H−インドール(10.0g、36.86mmol)のEt2O 210ml溶液に、滴下状に加えた。結果として生じた懸濁液を、−78℃にクールダウンさせる前の1時間以内に−40℃までに暖めて置いた。I2(28.07g、110.58mmol)を一部分ずつ加え、そして混合物を一晩かけて室温にまでにさせた。反応物にNH4Cl(飽和水溶液)を追加することによって冷却した、そして有機相は、Na2S2O3(飽和水溶液)で繰り返し洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(9:1のヘキサン/EtOAc)によって精製して、淡黄色固体のヨウ化された産物を得た。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:8.32−8.28(m、1H)、7.82−7.78(m、2H)、7.44−7.40(m、1H)、7.32−7.20(m、4H)、7.00(s、1H)、2.36(s、3H)。
13C−NMR(CDCl3、100MHz)δ:145.2、 138.4、 135.2、 131.7、 129.7、 127.1、 124.8、 124.1、 123.7、 119.6、 115.4、 75.3、 21.6.
MS(ESI)m/z:398.0(M+H)。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:8.22−8.16(m、1H)、7.71−7.64(m、2H)、7.46−7.41(m、1H)、7.32−7.18(m、4H)、6.43−6.40(m、1H)、6.07(ddt、J = 16.8、10.1、6.7Hz、1H)、5.24(ddd、J = 8.3、3.1、1.6Hz、1H)、5.22−5.20(m、1H)3.80(dd、J = 6.7、1.2Hz、2H)(2.36(s、3H))。
13C−NMR(CDCl3、100MHz)δ:144.7、 140.1、 137.1、 136.1、 134.1、 129.8、 129.6、 126.3、 123.9、 123.4、 120.2、 117.8、 114.7、 109.3、 33.4、 21.5.
MS(ESI)m/z:312.1(M+H)。
TiCl4(DCM中1M、20.7ml、20.7mmol)を、−78℃で2−アリル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール(2.15g、6.9mmol)およびジクロロメチルメチルエーテル(0.94ml、10.4mmol)のDCM(70ml)溶液に滴下状に加えた。結果として生じた溶液を、5時間攪拌して、水を加えて冷却し、DCMで抽出した、そして有機相をMgSO4上で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(8:2のヘキサン/EtOAc)によって精製すると、白色固体のアルデヒド中間体を得た。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:10.30(s、1H)、8.33−8.27(m、1H)、8.22−8.16(m、1H)、7.77(d、J = 8.0Hz、2H)、7.42−7.34(m、2H)、7.26(d、J = 8.0Hz、2H)、6.11(ddt、J = 17.1、10.1、5.9Hz、1H)、5.16(dd、J = 10.1、1.0、1H)、5.10(dd、J = 17.1、1.0Hz、1H)、4.26(dt、J = 5.9、1.5Hz、2H)、2.37(s、3H)。
13C−NMR(CDCl3、100MHz)δ:185.7、 148.9、 145.8、 135.8、 135.4、 134.3、 130.0、 126.7、 126.0、 125.6、 125.0、 121.4、 119.3、 117.6、 114.3、 29.4、 21.5。
MS(ESI)m/z:340.1(M+H)。
NaClO2(4.67g、41.2mmol、80%)を、上記のアルデヒド(700mg、2.06mmol)およびNaH2PO4(5.00g、41.66mmol)のt−BuOH:2−メチル−2−ブテン:H2O(2:2:1、v/v、100ml)混合物溶液に加えた。結果として生じた反応混合物を、室温で24時間攪拌した。95/5のDCM:MeOH(200ml)の混合物で希釈後、溶液を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を0.5MのK2CO3水溶液の中で懸濁し、DCMで抽出した。水相を、DCMで抽出しMgSO4上で乾燥させて真空下で濃縮する前に、濃縮されたHClで酸性化させた。結果として生じた油状残渣を結晶化させ、ヘキサンで慎重にきれいにすすいで無色針状晶の2−アリル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−3−カルボン酸を得た。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:8.26−8.20(m、2H)、7.75(d、J = 8.1Hz、2H)、7.41−7.34(m、2H)、7.26(d、J = 8.1Hz、2H)、6.07(ddt、J = 17.1、10.2、6.0Hz、1H)、5.18(dd、J = 17.1、1.5Hz、1H)、5.11(dd、J = 10.2、1.5Hz、1H)、4.40(d、J = 6.0Hz)、2.39(s、3H)。
13C−NMR(CDCl3、100MHz)δ:169.5、 148.2、 145.6、 135.9、 135.7、 134.4、 130.0、 127.3、 126.7、 125.1、 124.6、 122.0、 117.0、 114.6、 110.9、 30.5、 21.6.
MS(ESI)m/z:356.1(M+H)。
PyBrOP(555mg、1.20mmol)およびDIPEA(553μl(3.20mmol))を、室温で2−アリル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−3−カルボン酸(282mg、0.80mmol)およびtert−ブチル(2−アミノフェニル)カルバミン酸塩(198mg、0.90mmol)のCHCl3(1.2ml)溶液に、順番に加えた。結果として生じた反応混合物を、CHCl3で希釈し、5%のNaHCO3(水溶液)、水および塩水で洗浄する前に、48間攪拌した。Na2SO4上で乾燥後に、溶液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(8:2のヘキサン/EtOAc)によって精製すると、白い固体の所望される(2−{[2−アリル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−3−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:8.28−8.24(m、1H)、8.21(s、1H)、7.90−7.85(m、1H)、7.74(d、J = 8.4Hz、2H)、7.60−7.52(m、2H)、7.42−7.31(m、2H)、7.28−7.14(m、4H)、6.97(bs、1H)、6.19(ddt、J = 17.1、10.2、5.8Hz、1H)、5.19(dd、J = 10.2、1.4Hz、1H)、5.15(dd、J = 17.1、1.4Hz、1H)、4.19(d、J = 5.8Hz、2H)、2.38(s、3H)、1.42(s、9H)。
13C−NMR(CDCl3、100MHz)δ:163.2、 153.9、 145.4、 140.4、 136.0、 135.8、 135.3、 131.0、 130.0、 129.8、 129.7、 127.0、 126.6、 125.5、 125.1、 125.0、 124.8、 124.4、 119.8、 117.2、 117.2、 114.9、 80.8、 30.7、 28.2、 21.5.
MS(ESI)m/z:546.2(M+H)。
HCl(ジオキサン中4N、1.5ml)を、0℃で(2−{[2−アリル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−3−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(120mg、0.22mmol)に加えて、そして結果として生じる反応混合物を、真空下で濃縮する前に4時間0℃で攪拌した。得られた残渣を、繰り返しシクロヘキサンで懸濁して、真空下で濃縮すると、さらなる精製なしに次のステップで使われた未精製の固体の所望される2−{[2−アリル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−3−カルボニル]−アミノ}−フェニル−塩化アンモニウムを産出した。
DEPBT(145mg、0.48mmol)およびDIPEA(123μl(0.70mmol))を、(S)−2−アリルオキシ−オクタン二酸8−メチルエステル([α]20 D=−13.3(c 0.9、CHCl3);60mg、0.242mmol)のTHF(1ml)溶液に加えた。結果として生じた溶液を、2−{[2−アリル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−3−カルボニル]−アミノ}−フェニル−塩化アンモニウムのTHF(1ml)水溶液を追加する前に、20分間攪拌した。反応混合物を18時間攪拌し、飽和NH4Cl(水溶液)加えることによって急冷させ、そしてEtOAcで抽出した。有機相を、飽和のNaHCO3(水溶液)および塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(6:4のヘキサン/EtOAc)によって精製すると、白色固体の所望される(S)−7−アリルオキシ−7−(2−{[2−アリル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−3−カルボニル]−アミノ}−フェニルカルバモイル)−ヘプタン酸メチルエステルを産出した。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:8.90(s、1H)、8.34(s、1H)、8.24(d、J = 8.1Hz、1H)、7.87(d、J = 7.8Hz、1H)、7.74(d、J = 8.4Hz、2H)、7.63−7.59(m、1H)、7.55−7.49(m、1H)、7.41−7.23(m、6H)、6.16(ddt、J = 17.1、10.2、5.8Hz、1H)、5.77(ddt、J = 17.1、10.6、5.6Hz、1H)、5.19−5.10(m、3H)、4.99(dd、J = 10.4、0.9Hz、1H)、4.28−4.14(m、2H)、4.08−3.92(m、2H)、3.87(dd、J = 6.6、4.7Hz、1H)、3.66(s、3H)、2.38(s、3H)、2.23(t、J = 7.5Hz、2H)、1.76−1.66(m、2H)、1.54−1.44(m、2H)、1.39−1.30(m、2H)、1.24−1.13(m、2H)。
13C−NMR(CDCl3、100MHz)δ:173.7、 171.7、 162.8、 145.1、 140.6、 135.6、 135.4、 135.0、 133.0、 130.0、 129.7、 129.6、 126.5、 126.4、 126.3、 126.1、 125.2、 124.8、 124.7、 124.0、 119.6、 117.7、 116.8、 116.6、 114.5、 79.4、 71.3、 51.1、 33.5、 32.2、 30.4、 28.4、 24.2、 24.1、 21.2.
MS(ESI)m/z:672.3(M+H)。
グラブスの第二世代の触媒(13mg、0.023mmol)および(S)−7−アリルオキシ−7−(2−{[2−アリル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−3−カルボニル]−アミノ}−フェニルカルバモイル)−ヘプタン酸メチルエステル(103mg、0.15mmol)のジクロロエタン(150ml)溶液を、真空下で濃縮する前に18時間還流させた。フラッシュクロマトグラフィ(6:4のヘキサン/EtOAc)によって精製すると、EおよびZ異性体の混合物の所望されるアルケン71mgを得た。混合物を、室温で5時間H2雰囲気(1気圧)下、カーボン(4.7mg)上で3%のPdを含むMeOH内で攪拌した。Celite(登録商標)のパッドを通して濾過後、所望される(S)−メチル−6−(6,18−ジオキソ−13−トシル−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロベンゾ[5,6][1,4,7]オキサジアザシクロテトラデシノ[10,9−b]インドール−7−イル)ヘキサン酸を、白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:9.00(s、1H)、8.21(d、J = 7.5Hz、1H)、8.11−8.03(m、2H)、7.76−7.64(m、3H)、7.40−7.12(m、7H)、3.72(t、J = 4.6Hz、1H)、3.63(s、3H)、3.51−3.30(m、2H)、2.37(s、3H)、2.30(t、J = 7.3Hz、2H)、2.00−1.88(m、1H)、1.84−1.56(m、7H)、1.49−1.24(m、6H)。
MS(ESI)m/z:646.3(M+H)。
Ar雰囲気下のKH2PO4(8mg、0.06mmol)を、(S)−メチル−6−(6,18−ジオキソ−13−トシル−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロベンゾ[5,6][1,4,7]オキサジアザシクロテトラデシノ[10,9−b]インドール−7−イル)ヘキサン酸(13mg、0.02mmol)のTHF−MeOH(2:1v/v(360)μl)溶液に加えた。ナトリウムアマルガム(68mg、0.30mmol、10%のNa)を次に加え、そして結果として生じた反応混合物を、室温で5時間攪拌した。水銀を、溶液を飽和NaHCO3(水溶液)に注ぐ前に溶液からデカントしたままにした。結果として生じた混合物を、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させて、真空下で濃縮した。脱保護された大環状エステルを0℃でMeOH−THF(1:1のv/v、1ml)に溶かし、そしてHONH2(50%の水溶液、20μl、(0.32mmol))を加え、そして続いて1NのNaOH(214μl(0.21mmol))を慎重に加えた。混合物は3〜4時間以内に室温までにさせて、一晩中攪拌した。反応混合物を0℃までに冷却し、そしてEtOAcを加え、次に1NのHCl(7〜8当量)を加えた。結果として生じた混合を、EtOAcとH2Oの間で分割した。有機相をH2Oで3回、次に塩水で洗浄し、そして最後にMgSO4上で乾燥させた。溶媒を真空下でシクロヘキサンとの共蒸発によって除去すると、所望される(S)−2−(6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロベンゾ[5,6][1,4,7]−オキサジアザシクロテトラデシノ[10,9−b]インドール−7−イル)−N−ヒドロキシアセトアミドが得られた。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:11.54(s、1H)、10.31(bs、1H)、9.55(bs、1H)、9.12(bs、1H)、8.65(bs、1H)、8.06−8.01(m、1H)、7.85−7.81(m、1H)、7.52−7.48(m、1H)、7.41−7.37(m、1H)、7.33−7.27(m、1H)、7.23−7.18(m、1H)、7.17−7.10(m、2H)、3.81−3.76(m、1H)、3.65−3.58(m、1H)、3.53−3.45(m、1H)、2.04−1.96(m、2H)、1.93(t、J = 7.3Hz、2H)、1.80−1.57(m、5H)、1.53−1.24(m、7H)。
MS(ESI)m/z:647.3(M+H)。
材料と方法
細胞毒性アッセイ:
表1は、ヒトHDAC酵素および基質(10μM)として蛍光発生ペプチドを使用して得られたIC50データを報告する。この基質はε−アセチル化リジン側鎖を含む特定のp53断片残基379−392:Arg−His−Lys−Lys(Ac)と結合した。基質を、11の単一HDAC精製酵素でインキュベートした。それの脱アセチル後に、フルオロフォアが遊離して蛍光放出した。後者を蛍光計で検出し、そして化合物のIC50値は用量反応抑制曲線を分析することで決定した。TSAおよびSAHAを、基準化合物として使用した。
Claims (14)
- 一般式Iを有する化合物
Xは、CONHまたはNHCO;
Yは、O、NH、NHCOまたはCONH;
Zは、CONHOH、SH、SAc、COCH3またはCO2H;
Arは、C6−アリールまたはC5−C10−ヘテロアリールであって、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、以下からなるグループから選択される1〜4つのグループで置換されていてもよい:C1−C3アルキル、ヒドロキシ基、アルコキシル基、アミノまたはアルキルアミノ;
R1はH、CONHR2、NHR2、アミノ−(C1−C2)−アルキルまたは(C1−C2)−アルキルアミノ−(C1−C2)−アルキル;
R2は、HまたはC1−C3−アルキル;
mは、4と6の間に含まれる整数;
nは、0と1の間に含まれる整数]、
上記の互変異性体、上記の幾何異性体、上記の光学活性型(例えば鏡像異性体、ジアステレオマーおよび上記のラセミ化合物型)、ならびにその薬学的に許容できる塩類。 - ZがCONHOHである請求項1に記載の化合物。
- 以下からなるグループから選択される請求項1または請求項2に記載の化合物:
6−((Z)−(S)−19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4,6,8,15,17,19−ヘプタエン−12−イル)−ヘキサノヒドロキサム酸(hexanoic hydroxamic acid)、6−((Z)−(R)−19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4,6,8,15,17,19−ヘプタエン−12−イル)−ヘキサノヒドロキサム酸、(S)−2−(6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロベンゾ[5,6][1,4,7]−オキサジアザシクロ−テトラデシノ[10,9−b]インドール−7−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド、6−(S)−(2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、6−(S)−(19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸、6−(S)−(19−ヒドロキシ−2,11−ジオキソ−3,10,13−トリアザ-トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸;6−(S)−(19−メトキシ−3,11−ジオキソ−13−オキサ−2,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、6−(S)−(20−メトキシ−3,12−ジオキソ−14−オキサ−4,11−ジアザ−トリシクロ[16.3.1.0*5,10*]ドコサ−1(22),5(10),6,8,18,20−ヘキサエン−13−イル)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、6−(S)−[7−(アセチルアミノメチル)−19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル]−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、N−ヒドロキシ−6−(S)−(13−メトキシ−6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサンアミド、N−ヒドロキシ−6−(S)−(13−メトキシ−6,18−ジオキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロ−5H−インドロ[2,3−i][1,4,12]ベンゾトリアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサンアミド、6−(S)−(13−メトキシ−6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサン酸、N−ヒドロキシ−6−(S)−(16−メトキシ−6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサンアミド、6−(S)−(6,19−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,17,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−h][4,1,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、6−(S)−(6,20−ジオキソ−6,7,9,10,11,12,13,18,19,20−デカヒドロ−5H−インドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロペンタデシン−7−イル)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、6−(R)−(2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、6−(R)(19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸、6−(R)−(19−ヒドロキシ−2,11−ジオキソ−3,10,13−トリアザトリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸;6−(R)−(19−メトキシ−3,11−ジオキソ−13−オキサ−2,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、6−(R)−(20−メトキシ−3,12−ジオキソ−14−オキサ−4,11−ジアザ−トリシクロ[16.3.1.0*5,10*]ドコサ−1(22),5(10),6,8,18,20−ヘキサエン−13−イル)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、6−(R)−[7−(アセチルアミノ−メチル)−19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4(9),5,7,17,19−ヘキサエン−12−イル]−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、N−ヒドロキシ−6−(R)−(13−メトキシ−6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサンアミド、N−ヒドロキシ−6−(R)−(13−メトキシ−6,18−ジオキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロ−5H−インドロ[2,3−i][1,4,12]ベンゾトリアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサンアミド、6−(R)−(13−メトキシ−6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサン酸、N−ヒドロキシ−6−(R)−(16−メトキシ−6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)ヘキサンアミド、6−(R)−(6,19−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,17,18,19−デカヒドロインドロ[2,3−h][4,1,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−7−イル)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、および6−(R)−(6,20−ジオキソ−6,7,9,10,11,12,13,18,19,20−デカヒドロ−5H−インドロ[2,3−i][4,1,12]ベンズオキサジアザシクロペンタデシン−7−イル)−N−ヒドロキシヘキサンアミド。 - 以下からなるグループから選ばれる請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物:
6−((Z)−(S)−19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4,6,8,15,17,19−ヘプタエン−12−イル)−ヘキサノヒドロキサム酸、6−((Z)−(R)−19−メトキシ−2,11−ジオキソ−13−オキサ−3,10−ジアザ−トリシクロ[15.3.1.0*4,9*]ヘンイコサ−1(21),4,6,8,15,17,19−ヘプタエン−12−イル)−ヘキサノヒドロキサム酸、(S)−2−(6,18−ジオキソ−5,6,7,9,10,11,12,13,18,19−デカヒドロベンゾ[5,6][1,4,7]−オキサジアザシクロ−テトラデシノ[10,9−b]インドール−7−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド。 - 少なくとも1つの薬学的に許容できる媒体および/または賦形剤を有する混合物内の活性成分としての請求項1〜4のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物。
- 薬剤としての請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HDAC6活性の調節が患者の健康を増進する病理学的状態を治療するための薬剤を調製するための請求項6に記載の使用。
- 前記病理学的状態が、癌、神経疾患、炎症性疾患またはマラリア原虫感染症である請求項7に記載の使用。
- 前記癌が胸部、すい臓、肺、結腸、肋膜、腹膜、顔面および頚部、腎臓、膀胱、脳、前立腺、卵巣または眼の癌である請求項8に記載の使用。
- 前記癌が転移型の癌である請求項9に記載の使用。
- 前記炎症性疾患が慢性関節リウマチである請求項8に記載の使用。
- 請求項1から請求項4のいずれか一項に記載の化合物と共に薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1から請求項4のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む癌に冒された患者の治療方法。
- 請求項1記載の化合物(Xが、フェニル部分と連結する窒素原子を有するNHCOであり、R1、Y、Z、Ar、mおよびnが、請求項1で定義された通りである)を合成する方法であって、
式IIの化合物:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09173603 | 2009-10-21 | ||
EP09173603.3 | 2009-10-21 | ||
PCT/EP2010/063894 WO2011047926A1 (en) | 2009-10-21 | 2010-09-21 | Non-natural macrocyclic amide hdac6 inhibitor compounds and their uses as therapeutic agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013508323A true JP2013508323A (ja) | 2013-03-07 |
Family
ID=41683341
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012534605A Pending JP2013508323A (ja) | 2009-10-21 | 2010-09-21 | 合成大環状アミドhdac6阻害剤化合物およびそれらの治療剤としての用途 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20120258993A1 (ja) |
EP (1) | EP2490766A1 (ja) |
JP (1) | JP2013508323A (ja) |
WO (1) | WO2011047926A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104169286B (zh) | 2012-03-06 | 2016-06-08 | 辉瑞大药厂 | 用于治疗增殖性疾病的大环衍生物 |
US11976069B2 (en) * | 2019-03-21 | 2024-05-07 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of HIV infection |
CN111190006A (zh) * | 2020-03-09 | 2020-05-22 | 上海市东方医院(同济大学附属东方医院) | 组蛋白去乙酰化酶6在制备用于评估维持性腹膜透析患者腹膜功能的标志物中的用途 |
CN117561059A (zh) | 2021-04-23 | 2024-02-13 | 特纳亚治疗股份有限公司 | 用于治疗扩张型心肌病的hdac6抑制剂 |
IL308152A (en) | 2021-05-04 | 2024-01-01 | Tenaya Therapeutics Inc | 2-fluoroalkyl-4,3,1-oxadiazol-5-yl-thiazole, HDAC6 inhibitors for use in the treatment of metabolic disease and HFPEF |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007061939A2 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Gloucester Pharmaceuticals, Inc. | Metabolite derivatives of the hdac inhibitor fk228 |
WO2008110583A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Amide compounds and their use as antitumor agents |
WO2009022182A1 (en) * | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Karus Therapeutics Limited | Depsipeptide derivatives and their therapeutic use |
-
2010
- 2010-09-21 WO PCT/EP2010/063894 patent/WO2011047926A1/en active Application Filing
- 2010-09-21 US US13/502,851 patent/US20120258993A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-21 JP JP2012534605A patent/JP2013508323A/ja active Pending
- 2010-09-21 EP EP10760655A patent/EP2490766A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007061939A2 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Gloucester Pharmaceuticals, Inc. | Metabolite derivatives of the hdac inhibitor fk228 |
WO2008110583A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Amide compounds and their use as antitumor agents |
WO2009022182A1 (en) * | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Karus Therapeutics Limited | Depsipeptide derivatives and their therapeutic use |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2490766A1 (en) | 2012-08-29 |
WO2011047926A1 (en) | 2011-04-28 |
US20120258993A1 (en) | 2012-10-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4405602B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 | |
RU2288220C2 (ru) | Производные тетралона в качестве противоопухолевых агентов и фармацевтическая композиция на их основе | |
EP0708085B1 (en) | Antiviral ethers of aspartate protease substrate isosteres | |
JP4528918B2 (ja) | カルボキサミド誘導体 | |
US20050250707A1 (en) | HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis | |
CZ200425A3 (cs) | Deriváty aromatických dikarboxylových kyselin | |
US7173060B2 (en) | Oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents | |
US20110212943A1 (en) | Novel bridged cyclic compounds as histone deacetylase inhibitors | |
BR112012027062B1 (pt) | composto, processo para a preparação de um composto e usos do mesmo | |
JP2009242437A (ja) | スルホンアミド誘導体 | |
AU2004263525A1 (en) | Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment of diseases | |
JP2013508323A (ja) | 合成大環状アミドhdac6阻害剤化合物およびそれらの治療剤としての用途 | |
CN111747957B (zh) | 多靶点抗肿瘤活性喹诺里西啶类衍生物及其制备方法与应用 | |
US20220112160A1 (en) | Small molecule direct inhibitors of keap1-nrf2 protein-protein interaction | |
AU2008309269A1 (en) | Novel histone deacetylase inhibitors | |
AU2002231235A1 (en) | Acid derivatives useful as serine protease inhibitors | |
CN113233996B (zh) | 新型trpv1拮抗/faah抑制双靶点药物及其制备方法和应用 | |
PL198827B1 (pl) | ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów | |
US20170240535A1 (en) | Hdac1/2 inhibitors for the treatment of neurodegenerative and/or cognitive disorders | |
JP4149172B2 (ja) | インテグリンと受容体との結合を阻害するカルボン酸誘導体 | |
EP0603309A1 (en) | Peptide isoters containing a heterocycle as h.i.v. inhibitors | |
CN110407770B (zh) | 3-取代-1,5-苯并氮杂䓬类化合物及其药物用途 | |
US10000474B2 (en) | Histone deacetylase inhibitors and uses thereof | |
JP7247114B2 (ja) | 気管支拡張を誘発するためのrac1阻害剤及びその使用 | |
EP2486923B1 (en) | Histone deacetylase (HDAC) inhibiting compounds and method of making same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120420 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120420 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20120420 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20120904 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120911 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130226 |