CZ200425A3 - Deriváty aromatických dikarboxylových kyselin - Google Patents

Deriváty aromatických dikarboxylových kyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ200425A3
CZ200425A3 CZ200425A CZ200425A CZ200425A3 CZ 200425 A3 CZ200425 A3 CZ 200425A3 CZ 200425 A CZ200425 A CZ 200425A CZ 200425 A CZ200425 A CZ 200425A CZ 200425 A3 CZ200425 A3 CZ 200425A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thiophene
dicarboxylic acid
hydroxyamide
amide
group
Prior art date
Application number
CZ200425A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrike Leser-Reiff
Tim Sattelkau
Gerd Zimmermann
Original Assignee
F. Hoffman-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffman-La Roche Ag filed Critical F. Hoffman-La Roche Ag
Publication of CZ200425A3 publication Critical patent/CZ200425A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká derivátů aromatických d i karboxylových kyselin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají antiproliferační působení na buňky, jako je působení proti rakovině a používá se jich proto při léčbě lidí a živočichů. Vynález se týká také způsobu zpracování uvedených derivátů dikarboxylových kyselin na farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití při výrobě léčiv bránících proliferaci buněk u teplokrevnýcb živočichů včetně lidí.
Dosavadn i stav techn i ky
Transkripční regulace je podstatou diferenciace, proliferace a apoptózy buněk. Transkripční aktivace souboru genů podmiňuje určení buněk a z toho důvodu je transkripce ostře regulována četnými faktory. Jedním z regulačních mechanismů zahrnutých v procesu je změna terciární struktury DNA, která ovlivňuje transkripci modulací dostupnosti transkripčních faktorů pro jejich cílové segmenty DNA. Nukleosomální integrita je regulována stavem acetylace jádrových histonů. V hypoacetylovaném stavu jsou nuk1eosomy těsně uspořádány a proto neumožňují transkripci. Na druhé straně se nukleosomy uvolňují acety> lácí jádrových histonů a jsou pak přístupné pro transkripci.
Acetylační stav histonů je řízen rovnováhou aktivit histonové acetylové transferázy (HAT) a histonové deacetylázy (HDAC). V poslední době se zjistilo, že inhibitory HDAC zastavují růst a apoptózu v některých typech rakovinových buněk, včetně buněk rakoviny tlustého střeva, T-buněčného lymphomu a erythroleukemických buněk. Tím, že apoptóza je rozhodující faktor pro šíření rakoviny, jsou inhibitory HDAC slibnými činiteli pro léč2 • ·
bu rakoviny jako účinné vyvol ávače apoptózy (Koyama Y. a kol.., Blood 96 str. 1490 až 1495, 2000).
Bylo identifikováno několik strukturních tříd inhibitorů HDAC a jejich přehled poddal Marks P.M a kol. (J. Nati. Cancer Inst. 92, str. 1210 až 1216, 2000). Zvláště patentové spisy (světový patentový spis číslo 98/55449 a americký patentový spis číslo US 5 369108) popisují alkanoylhydroxamáty s inhib i čn í akt i v i tou HDAC.
Nyní se zjistilo, že určité deriváty aromatických dikarboxylových kyselin mají na buňky antiproliferační působení mocnější než je známo ze shora uvedeného stavu techniky. Kromě. ; toho mají tyto sloučeniny HDAC inhibiční působení.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou deriváty aromatických dikarboxylových kyše1 i n obecného vzorce I /°
A )-(I) _y N-R2 i
R1 kde znamená
Θ skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-4)alkylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, ( Ci-4)alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Ci-4)alkylaminoskupinu, diE(Ci.4)alkyl 3aminoskupinu, ( Ci-4)aIkanoylaminoskupinu, (Ci.3)alkylendioxy-
• ·
skupinu a acylovou skupinu, nebo
Θ skupinu thiofenovou nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle .* volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-4)alkylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, ( Ci-4)alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, ( Ci-4)alkylaminoskupinu, di[(Ci-4)alkyl 3aminoskupinu, (Ci-4)alkanoylaminoskupinu, (Ci-3)alkylendioxyskupinu a acylovou skupinu,
R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu (Ci_14)alkylovou nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karbocyklickou nebo heterocyklickou, přičemž v případě řetězce delšího než dva atoifly uhlíku jeden nebo několik nesousedících atomů uhlíku může být nahrazeno odpovídajícím počtem heteroatomů ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry a přičemž dva sousední atomy uhlíku mohou být spolu vázány dvojnou nebo trojnou vazbou, skupinu karbocyklickou nebo skupinu heterocyklickou, nebo
R1 a R2 spolu s atomem dusíku vytvářejí tříčlenný až šestičlenný cyklus, který může obsahovat další heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry a který může být kondenzován se skupinou karbocyklickou nebo heterocyklickou a který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-4)alkylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, (Ci-4>alkoxyskupinu, skupinu arylovou, heteroarylovou, arylalkylovou, arylalkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, (Ci-3)alky lend i oxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, CC1-4)alkylaminoskupinu, di[(Ci_4>alkyl 1aminoskupinu, (Ci_4lalkanoylaminoskupinu a skupinu acylovou skupinu, jejich enantiomery, diastereoisomery, racemáty a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Jako alkylová skupina se příkladně uvádí skupina pentylová, hexylová nebo 3-‘methyl butyl ová skupina.
Jako substituovaná alkylová skupina se příkladně uvádí skupina benzylová, fenethylová, tetrahydrofuran-2-ylmethylová nebo 2-cyklohex-1-enylethylová skupina.
Jako alkylová skupina, ve které jeden nebo několik nepři lehlých atomových skupin může být nahrazeno atomem kyslíku, dusíku nebo síry, se příkladně uvádějí 3-isopropoxypropylová nebo 2-methylsulfanylethylovová skupina.
Jako alkylová skupina, ve které dva atomy mohou být navzájemn vázány dvojnou nebo trojnou vazbou, se příkladně uvádí 1-hexinylová nebo 2-heptenylová skupina.
Karbocyk1 ickou skupinou může být nearomatický cyklický systém se 3 až 7 atomy uhlíku, jako je například skupina cyklopentanová, cyklohexanová, cyklohexenovoá nebo cyklopropanová, která je nesubstituované nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci.4)alkylovou, tri fluor- 5 methylovou, hydroxylovou, (Ci-4)alkoxyskupinu, skupinu arylovou, heteroarylovou, arylalkylovou, arylalkyloxyskupinu, aryl oxyskupinu, <Ci-3)alkylendioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, ( Ci _4>alkylaminoskupinu, dit(Ci.4)alkyl]aminoskupinu, (Ci-4)alkanoylaminoskupinu a skupinu acylovou, a která může být kondenzovaná s arylovou nebo s heteroarylovou skupinou za vytvoření například indanové nebo tetralinové skupiny, nebo to může být arylová skupina.
Arylovou skupinou je karbocyklická skupina vytvářející cyklus, například skupina fenylová, naftylová, s výhodou však fenylová, nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu tCi_4>alkylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, (Ci-4)alkoxyskupinu, aralalkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, (Ci-3)alkylendioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, íCi-4)alkylaminoskupinu, dit(Ci.4)alkyl lamí noskup i nu, (Ci-4)alkanoylaminoskupinu, skupinu karboxylovou, karboxyalkylovou a acylovou skupinu.
Heterocyklickou skupinou může být nearoffiatický cyklický systém se 3 až 7 členy a s jedním nebo se dvěma heteroatomy ze souboru zahrnujícího. atom dusíku, kyslíku a síry, například piperidinoskupina, morfolinoskupina, pyrrolidinoskupina, piperazinoskupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-4)alkylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, (Ci.4)alkoxyskupinu, skupinu arylovou, heteroarylovou, arylalkylovou, arylalkyl oxyskupi nu, aryloxyskupinu, (Ci.3)alkylendioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, ( Ci-4).alkylaminoskupinu, di[(Ci-4) alkyl jaminoskupinu, (Ci-4)alkanoylaminoskupinu a skupinu acylovou, a která může být kondenzovaná s arylovou nebo s heteroarylovou skupinou za vytvoření například tetrahydrochinolinové, tetrahydroisochinolinové nebo dihydroindolové skupiny, nebo to ·* • » 9 · • · · · ·· ·· ·· * • · · · · • 9 ··· · · • · · · • · ·· · · • · · *· ··
9999
9 může být heteroarylová skupina.
Heteroarylovou skupinou může být buď pětičlenný nebo šestičlenný cyklický kondenzovaný systém s jedním nebo se dvěma heteroatomy na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, například skupina pyridinylová, thiofenylová, furylová nebo pyrrolylová, nebo kondenzovaný bicyklický konjugovaný cyklický systém jako skupina indolylová, chinolyloová nebo isochinolylová, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_4>alkylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, (Ci_4)alkoxyskupinu, árýlalkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, (Ci_3)alkylendioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Ci-4)alkylaminoskupinu, di E (Ci-4)alkyl]aminoskupinu, (Ci-4)alkanoylaminoskupinu a skupinu acylovou.
Jako R1 a R2 vytvářející spolu s atomem dusíku tříčlenný až šestičlenný cyklus, který může obsahovat další heteroatomy na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom dusíků, kysl í ku á síry,: se přík1adně uváděj í skupina piperidinová, píperazinová nebo morfolinová.
Jakožto vhodné substituenty,^. případě atomu halogenu se příkladně uvádějí atom fluoru, chloru, bromu a jodu»- v případě (Ci-4)alkylové skupiny se-příkladně uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová; v případě <Ci.4)alkoxyskupiny se příkladně uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo.butoxyskupina; v případě (Ci.4)alkylaminoskupiny se příkladně uvádějí methylaminoskupina, ethylaminoskupina nebo propylaminoskupina; v případě diE(Ci.4)alkyllaminoskupiny se příkladně uvádějí dimethylaminoskupina, N-ethyl-H-methylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-propy1aminoskupina nebo dipropylaminoskupina; v případě (Ci.4)alkanoylaminoskupi7
ny se příkladně uvádějí formylamidoskupina, acetamidoskupina, · propionamidoskupina nebo butyramidoskupina: v případě (Ci-3)alkylendioxyskupiny se příkladně uvádějí methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo propylendioxyskupina: a v případě acylové skupiny se příkladně uvádějí skupina formylová, acetylová, propionylová, benzoylová nebo fenylacetylová skupina.
Podle výhodného provedení zanemná R1 atom vodíku a R2 má některý se shora uvedených významů. Podle výhodnějšího provedení znamená R2 (Ci_14)alkylovou skupinu. Podle nejvýhodnějšího provedení znamená R2 arylalkylovou skupinu, například skupinu benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A .thiofenový cyklus. Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A nesubstituovaný thiofenový cyklus. Nejvýhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde dva karbocyk1 ické podíly jsou vázány v poloze 2 a 5 dále nesubstituovaného thiofenového cyklu. Enantiomery, diastereoisomery, racemáty a jejich směsi a farmaceuticky přijatelné soli aromatických derivátů dikarboxylových kyselin obecného vzorce I vynález rovněž zahrnuje.
Vynález se týká dále farmaceutického prostředku, který pbsahuje derivát aromatické; dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič. Prostředek může být ve formě vhodné k orálnímu podání, například jako tableta nebo kapsle, k parenterální injekci (včetně intravenzní, subkutánní, intramuskulární, intravaskulární nebo infuzní) jako sterilní roztok suspenze nebo emulze,, pro topické podání jako mast nebo krém nebo pro rektální podání jako čípky. Obecně se uvedené prostředky mohou připravovat s použitím obvyklých excipientů. Deriváty aromatických dikarboxylových kyselin se podávají zpravidla teplokrevným živočichům v jednotkové dávce 5 • · • · δ
··· · 9 « 9 99 99999
99 99 9999 99 · až 5000 mg na čtvereční metr povrchu těla, tedy například O,1 až 100 mg/kg zpravidla představuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávka z takové tablety nebo kapsle obsahuje obvykle 1 až 250 mg účinné látky. Používaná denní dávka je s výhodou 1 až ÍOO mg/kg. Avšak denní dávka závisí na léčeném jedinci, na .příslušné cestě podání a« na závažnosti léčeného onemocnění. Optimální dávku může určit pacientův ošetřující lékař.
Vynález se dále týká aromarických dikarboxylových derivátů obecného vzorce I k použití při léčení savců včetně lidí. Nyní se zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu mají vlastnosti pro buňky antiproliferační působení a má se zato, že tyto vlastnosti souvisejí s jejich inhibiční aktivitou pro histondeacetylázu. Sloučeniny podle vynálezu tak umožňují ovládání proliferace malignantních buněk. Očekává se účinnost sloučenin podle vynálezu při léčení rakoviny tím, že mají antiproliferační působení, zejména při léčení rakoviny prsu, plic, tlustého střeva, konečníku, žaludku, měchýře, prostaty, pankreasu a vaječníků. Kromě toho se očekává, že deriváty podle vynálezu budou působit proti leukémii, lymphoidním malignancím a pevným nádorům, -jako jsou7 karcinomy a sarkomy ve tkáních, jako jsou játra, ledviny, prostata a pankreas.
Proto se i vynález týká použití derivátů aromatických dikarboxylových kyše 1 in'obecného .vzorce I nebo jejich farmaceuticky při j atéIných solí k výrobě Técivzabraňujících proliferaci buněk teplokrevných živočichů, včetně lidí.
Vynález se dále týká antiproliferačního působení na buňky teplokrevných živočichů, včetně lidí, kteří takové ošetření potřebují, přičemž se podává účinné množství shora definovaných derivátů aromatických dikarbqxylových kyselin obecného vzorce I.
Způsob antiproliferačniho působení na buňky podle vynále• · • · · · · ·· · · · · • · · · * · · » · · · • · ··· · · · · · · · ··· • · ···· · · · ·· ·· ·· ···· ·:· · zu může být aplikován jako;samotná terapie nebo může zahrnovat vedle derivátu aromatických dikarboxylových kyselin podle vynálezu jednu nebo několik protinádorových látek, volených ze souboru zahrnujícího například mitotické inhibitory, jako jsou například vinblastin; alkylační činidla, například cis-platin, carboplatin a cyklofosfamid; inhibitory mikrovlásečnicové soustavy, například paclitaxel nebo ostatní taxany; antimetaboli ty, například 5-f1uoruraci1, paclitaxel, capecitabin, cytosin, arabinosid a hydroxymočovina: nebo například antibiotika například adriamycin a bleomýcin; imunostímulanty, například trastuzuiaab: inhibitory syntesy DNA, například gemcitabin; enzymy, například asparagináza; inhibitory topoisomerázy, například etoposíd: módifikátory-biologické odezvy, například interferon; a antihormony, například antioestrogeny, jako je tamoxifen nebo například ·-antiandrogeny jako je 4 -kyan-3-(4- fluorfenylsulfonyl>-2-hydroxy-2-methyl-3 -(tri fluormethyl)propionanilid, nebo jiná terapeutická činidla a způsoby popsáné v literatuře (například Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg: 5. vydání,. Lippinóott-Raven Publishers 1997). Takové sdružené léčby lže dosáhnout současným, postupným nebo odděleným dávkováním . jednotí ivých.,. složek léčby. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků obsahujících deriváty aromatických dikarboxylových ;kyselin obecného vzorce 1 a přídavné shora definované -protinádoróvé látky ke sdružené léčbě., rakoviny. ~ ~ . . /
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících farmakologicky účinné množství jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I ve směsi s farmaceuticky přijatelnými ,excienty a/nebo ředidly.
Příklady fyziologicky přijatelných solí obecného vzorce I jsou soli s fyziologicky přijatelnými zásadami. Tyto soli mohou příkladně, tedy .bez záměru na jakémkoliv omezení, soli • φ · · · φ · ···· • · · · · φ · φ · · φ «···· φ · · · · φ · · φ •ι» φφ φ· φφφ· ·:· · s alkalickými, kovy, s kovy alkalických zemin, amoniové a alkylamoniové, jako jsou například soli sodné, draselné, vápenaté a tetrametylamoniové soli,.
Dělení racemických sloučenin na jejich enantiomery je mošno provádět chromatografií nebo v analytickém semipreparát ivním nebo preparátivním měřítku s použitím vhodných opticky aktivních pevných fází s vhodnými ředidly. Jakožto vhodné opticky aktivní pevné fáze se příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí oxid křemičitý (například ChiraSper, Merck; Chiralpak OT/OP, Baker), estery celulózy nebo karbamáty ( (například Chiracel OB/OY, Baker) nebo další pevné fáze (například Crowpak, Daicel nebo Chiracel OJ-R, Baker). Jinými způsoby dělení enantiomeru, kterých je možno také použít, jako je tvorba diastereomerních sloučenin ze sloučenin obecného vzorce I s opticky aktivními sloučeninami, například s kyselinou kafrsírovou nebo s brucinem a dělení těchto diastereomerních sloučenin s následným uvolněním z opticky aktivního činidla. Enantiomerně obohacené nebo čisté sloučeniny obecného vzorce I lze tal^é získat použitím opticky aktivních výchozích . látek,: -:U·^ -·?.ν
Příprava sloučenin podle vynálezu >
Deriváty aromatických dikarboxylových kyše1 in obecného vzorce I nebo -jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravovat jakýmkoli způsobem známým k přípravě chemicky připrav i tel ných sloučenin. Takových způsobů přípravy derivátů aromatické dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí se vynález rovněž týká a jsou objasněny následujícími representativními příklady, ve kterých, pokud není uvedeno jinak, mají symboly A, R1 a R2 shora uvedený význam. Potřebmné výchozí látky lze získat o sobě známými způsoby organické chemie. Příprava takových výchozích látek je popsána v příkladech, které však neznamenají žádné • « • ·· · · · · » · · · • · ··· · · · · · · · ···· • · · · · · · · 4 • · · · · · · · · · ·· · omezení. Výchozí látky lze také získat analogickými způsoby, známými pracovníkům v oboru.
<a) Výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
( II) kde Ά, R1 a R2 mají shora uvedený význam, a R3 znamená (Ci_4)alkylovou skupinu, s výhodou skupinu methylovou nebo ethylovou, s hydroxylaminem v přítomnosti vhodné zásady. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako jsou methaβ nol nebo ethanol, při teplotě v rozmezí O až 100 C, vhodně při teplotě místnosti nebo v blízkosti teploty místnosti a při hodnotě pH v rozmezí 1O až 12. Vhodnou zásadou je například alkoholát například natřiummethylát. ,: ·
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce III ’
(III) kde ft a R3 má shora uvedený význam. Tato reakce se zpravidla provádí dvoustupňové v jedné nádobě. V prvním stupni se aktivuje karboxylát obecného vzorce III. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako jsou například dichlormethan, dioxan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti ak12 • · · • * · · · · « · * · · ····· • · . · · · · · · » ·· ·· ·· ···· ·.· β tivačního činidla. Vhodným reaktivním derivátem kyseliny je například acylhalogenid, například acylchlorid, vytvářený reakcí kyseliny a anorganického chloridu kyseliny například thionylchloridu: směsný anhydrid například anhydrid vytvářený reakcí kyseliny a chlorfornátu, jako isobutylchlorformátu; aktivní ester, například ester vytvářený reakcí kyseliny a fenolu, například pentafluorfenolu: aktivní ester vytvářený reakcí kyseliny a N-hydroxybenzotriazolui acylazid například azid vytvářený reakcí kyseliny a azidu jako difenylfosforylazidu; acylkyanid například kyanid vytvářený reakcí kyseliny a kyanidu jako difenylfosforylkyanidu: nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo produkt reakce kyseliny a bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfórylchloridu. Reakce
O se provádí při teplotě v rozmezí -30 aě 60 C, vhodně při tepa lotě pod O C. Ve druhém stupni se ami-n-obecného vzorce NHR1R2, kde R1 a R3 mají shora uvedený význam, přidává do roztoku při teplotě používané při aktivaci a teplota se pomalu nastaví na teplotu místnosti. Vhodná zásada, například triethylamin nebo diisopropylethylamin se může přidávat do reakční směsi. Takové způsoby jsou pracovníkům v oboru o sobě .dobře známé. V zásadě se mohou používat, všechnyšzpůsobypro přípravu amidů používané v chemii peptidů popsané v literatuře (například Methoden der organischen Chemie, Houben · Weyl,. svazek-XV/1 a XV/2) .
Je skutečně málo.sloučenin, obecného vzorce III popsaných v literatuře. Například 'prototypický monomethylester kyseliny tereftalové popsal například Holba V. a kol. (Z. Phys. CHem. (Leipzig) 262 (3), str, 445 až 448, 1981). Je rovněž obchodně dostupný. Monomethylester kyseliny thiofen-2,5-dikarboxyiové je popsán například v americkém patentovém spise číslo US 2 680731. Tyto monoestery se obvykle připravují selektivním zmýdelněním diesteru, mohou se však použít i jiné způsoby dobře známé pracovníkům v oboru.
Jiný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočí(b) ί
vá podle vynálezu v tom, - že se odstraňujechránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce IV ·'·
( IV) kde znamená Y vhodnou chárnící skupinu a A, R1 a R2 mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce·IV jsou novéna vynález je zahrnuje . Jakožto vhodné chránící skupiny se uvádějí skupina benzylová, p-methoxybenzylová, terc-butyloxykarbonylová, tri tylová nebo silylová, například skupina trimethylsilylová nebo dimethyl-terc-butylsilylová. Reakce se provádí podle typu použité chránící skupiny. Pokud je chránící skupinou skupina benLzylová nebo p-methoxyberizyibvá, ~ je prováděnou reakcí hydrogenolýza v inertním rozpouštědle, jako je alkohol například methanol nebo ethanol, v přítomnosti katalyzátoru na báži ušlechtilého kovu, jako je palladium na vhodném nosiči, jako je uhlí, síran nebo uhličitan barnatý, při teplotě a tlaku okolí. Pokud je chránící skupinou skupina terč-butyloxykarbonylová, tri tylová nebo silylová, například skupina trimethylsilylová nebo dimethyl-terc-butylsilylová, provádí se reakce v přítomnosti kyseliny při teplotě v rozmezí -20 až 60 °C, s výhodou e
při teplotě O C až teplotě okolí. Kyselinou může být roztok chlorovodíkové kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je diethylether nebo dioxan, nebo kyselina trifluoroctová v dichlormethanu. Pokud je chránící skupinou skupina silylová, například skupina trimethylsilylová nebo dimethyl-terc-butylsilylová, může se reakce také provádět v přítomnosti zdroje fluoridu jako fluoridu sodného nebo tetrabutylamoniumfluoridu v inertním rozpouštědle jako v dichlormethanu. Hikloliv nutně jsou všechny chránící skupiny Y kompatibilní se všemi skupinami R1 a R2. V případě, kdy charakteristiky těchto skupin neumožňuji použití určité chránící skupiny, je nutno použít jiných chránících skupin symbolu Y nebo jiných způsobů přípravy.
Sloučeniny obecného vzorce IV se získají reakcí sloučenin obecného vzorce V
se sloučeninami obecného vzorce VI
H„N—O (VI) 2 \
Y kde; znamená Y vhodnou .chránící skupinu, shora popsanou. Tato reakce, se zpravidla provádí .dvoustupňové v .jedné nádobě.
V prvním stupni se aktivuje karboxylát obecného vzorce V. Tato reakce se provádí v-inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako jsou například dichlormethan, dioxan nebo:/tetrahydrofuran, v přítomnosti aktivačního činidla. Vhodným reaktivním derivátem kyseliny je například acylhalogenid, například acylchlorid, vytvářený reakcí kyseliny a anorganického chloridu kyseliny například thionylchloridu: směsný anhydrid například anhydrid vytvářený reakcí kyseliny a chlorformátu, jako isobutylchlorformátu: aktivní ester, například ester vytvářený reakcí_ kyseliny a fenolu, například pentafluorfenolu: aktivní ester vytvářený reakcí kyseliny a N-hydroxybenzotriazolu; acylazid například azid vytvářený reakcí kyseliny a azidu jako difenylfosforylazidu: acylkyanid například kyanid vytvářený «Β »'· «· ·'· · · reakcí kyseliny a kyanidu jako . diethylfosforylkyanidu; nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo produkt reakce kyseliny a bis-(2-oxo-3-oxazolidiI nyl)fosforylchloridu. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí o β
-30 až 60 C, vhodně při teplotě pod O C. Ve druhém stupni se sloučenina obecného vzorce VI přidává do roztoku při teplotě používané při aktivaci a teplota se pomalu nastaví na teplotu okolí. Takové způsoby jsou pracovníkům v oboru o sobě dobře známé. V zásadě se mohou používat všechny způsoby pro přípravu amidů, používané v chemii peptidů popsané v literatuře (například Methoden der organischen -Chemie*Houben Weyl, svazek*· XV/1 a XV/2) .
Sloučeniny obecného vzorce V se připravují ze sloučenin obecného vzorce II hydroiýzou. Podmínky, za,kterých se hydrolýza provádí, závisejí na povaze skupiny R3. Pokud znamená R3 skupinu methylovou nebo ethylovou, provádí se reakce v přítomnosti zásady, například hydroxidu lithného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v methanolu nebo v ethanolu. Pokud znamená R3 skupinu terc-butylovou, provádí se. reakce v přítomnosti kyseliny, například v roztoku kyseliny chlorovodíkové, v. inertním rozpouštědle, jako je diethylether,^ nebo dioxan, -nebo^v rpzto-. ku kysel iny tr i f,l uoroctové v dichlormethanu Pokud znamená R3 skupinu benzylovou, provádí se reakce hydrogenolýžou <v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako jsou palladium nebo platina na vhodném nosiči, jako je uhlí. Nikloliv nutně jsou všechny způsoby hydrogenolýzy kompatibilní se všemi skupinami R1 a R2 . V případě, kdy charakteristiky těchto skupin neumožňují použití určitých způsobů hydro1ýzy, je nutno použ it ji ných způsobů př i pravý.
(c) Jiný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá v reakci sloučenin obecného vzorce V s hydroxylaminem. Tato reakce se zpravidla provádí dvoustupňové v jedné nádobě.
• * · · · · · · · · · ftft·· ·· » · · · · • * .···-·· · · · ·»···
V prvním stupni se aktivuje karboxyl á,t obecného vzorce,. V. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako jsou například dichlormethan, dioxan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti aktivačního činidla. Vhodným reaktivním derivátem kyseliny je například acylhalogenid, například acylchlorid, vytvářený reakcí kyseliny a anorganického chloridu kyseliny například thionylchloridu; směsný anhydrid například anhydrid vytvářený reakcí kyseliny a chlorformátu, jako isobutyl chlorformátu; aktivní ester, například ester vytvářený reakcí kyseliny a fenolu, například pentafluorfenolu; aktivní ester vytvářený reakcí kyseliny a N-hydroxybenzotriazolui a- cylazid například azid vytvářený reakcí kyseliny a azidu jako difenylfosforylazidu; acylkyanid například, kyanid vytvářený reakcí kyseliny a kyanidu jako diethylfosforylkyanidui nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo produkt reakce kyseliny a bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosforylchloridu. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí o o
-30 až 60 C, vhodně při teplotě pod O C. Ve druhém stupni se hydroxylamin přidává do roztoku při teplotě používané při aktivaci a teplota se pomalu nastaví na teplotu okolí. Takové způsoby jsou=pracovníkům v oboru- o;sobě dobře známé. V zásadě se. mohou používat všechny způsoby pro přípravu amidů, používané . v chem i i pept i dů popsané v 1 i teratuře./.např i klad Methoden der organischen Chemie“, Houben Weyl, svazek XVZ 1 a XVZ2X. ...
( d) Sloučeniny obecného vzorce I semohoou také přípravo- vat způsoby syntézy na pevné fázi nosiče. Kyselina tereftalová nebo 2, 5-thiofendikarboxylová se nechává reagovat s hydroxylaminovým podílem (-O-NH2) vázaným na pryskyřici, například na Wangově pryskyřici (Wang-O-NHž pryskyřice je obchodním produk-. tem společnosti EMC microcollections, Tiibingen) za získání hydroxamové kyseliny vázané na pryskyřici. Druhý podíl karbo- , xylové kyseliny se nechává reagovat s aminem o sobě známým způsobem za vytváření amidu, jak je popsáno v literatuře (například Methoden de.r organischen Chemie, Houben Weyl, svazek
*· ·· ·· ···· ··
XV/1 a XV/2). Následně se hydroxaiová kyselina uvolní od pevného nosiče. To je možné například za použití trifluoroctové kyseliny. Surový produkt se může čistit popřípadě způsobem
LC-MS.
.j Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující .příklady praktického provedení. Pokud není uvedeno jinak:
(i) odpařování se provádí na rotační odparce ve vakuu a zpracování se provádí po odstranění odfiltrováním zbytkových pevných podílů, jako jsou *sušicí činidla; ................................................. .
τ·( i i) reakce se provádějí při teplotě okolí, to znamená v rozt o
mezí teplot 18 až 25 C v prostředí inertního plynu, jako je argon nebo dusík;
(iii) sloupcová chromatografie (bleskový způsob) a vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) se provádějí za použití oxidu křemičitého Merck Kieselgel nebo Merck Lichroprep RP-18 reverzní fázový oxid křemičitý společnosti E. Merck, Darmstadt, Něroecko; ·<··ν·. ·.
(i v) výtěžky se uvádějí pouze pro ob jasněn í-a ne jde nutně o .výtěžky maximálně dosažitelné; .....
(v) teploty tání se stanoví za-použití automatického zařízení k měření teplot tání Mettler SP62, zařízení s olejovou lázní nebo za použití zařízení s horkou deskou Koffler;
(vi) struktury konečných produktů obecného vzorce I se potvrzují nukleární (obecně protonovou) magnetickou rezonancí (NMR) a hmotovými spektrálními způsoby (zařízení Micromass Platform II za použití APCI nebo Micromass Platform ZMD za použití elektrospreje);
*· · · *» ·· ·· ( ví i) meziprodukty nejsou obecně plně charakterizovány a cis-, tota se posuzuje chromatografii v tenké vrstvě;
(ví i i) používá se následujících zkratek:
DMF N,N-dimethylformamid;
DMSO dimethylsulfoxid
THF tetrahydrofuran;
MeOH methanol;
HCI kyselina chlorovodíková;
NaH : hydrid sodný;
CH2CI2 dichlormethan; - - :
H2SO4 kyselina sírová;
sat. .7 nasycený; , so. roztok;
rt. teplota místnosti;
ekv ekvivalent.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 > ·. ; - y <. -2-Hydroxyamid 5-E(naftalen-1-ylmethyl)amid thiofen-2,5-div karboxylové kyseliny] (la) . · · ,, . - .
O .Ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě -10. C. rozpustí 1,9 g monomethylesteru thiofen-2,5-dikarboxylově kyseliny a 1,2 ml N-methylmorfolinu. Do tohoto roztoku se přidá 1,5 ml isobutylchlorformátu. Míchá se po dobu 10 minut, načež se přidá 1,7 ml 1-(aminomethyl)naftalenu v 5 ml dichlormethanu. Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 90 minutách se přidá 10 ml vody a 1O ml 2N kyseliny chlorovod í kové. Fáze se oddě1í a organ i cká f áze se promyj e vodou. Po odpaření rozpouštědla se získají 4,4 g surového methylesteru 5- E (naftalen-1-ylmethyl)carbamoyl]thiofen-2-karboxylové kyseliny (lb), který se čistí rekrystalizací z ethylacetátu, pet4 ·
4 4 4 4 4 · · · · ·
4' 4 ··· '4' · · · · · · ·4·4 «· 4 4 '4 4 44 4 4 4 4 roletheru, za získání produktu o teplotě tání 125 C ve výtěžku 58% .
Do roztoku 550 mg hydroxylaminhydrochloridu v 8 ml MeOH se přidají 2/3 roztoku 275 mg sodíku v 8 ml MeOH. K tomu se přidá roztok 1,30 g methylesteru 5-[(naftalen-1-ylmethyl)karbamoyl]thiofen-2-karboxylové kyseliny ( lb) ve 30 ml MeOH a následně zbylý roztok methylátu sodného. Míchá se po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří, přidá se 20 ml vody okyselené 4 ml 50% kyseliny octové a sraženina se odfiltruje. Po trituraci s THF se získá 0,76 g 2-hydroxyamidu ’ 5-[(naftalen-1-ylmethyl)amid]u thiofen-2,5-dí-karboxylové kysel iny (la) v podobě bílého prášku o teplotě tání 170 C.
Příklad 2
2-Hydroxyamid 5-(4-trifluormethylbenzylamid) thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny] (2a)
Sloučenina 2a se připraví z monomethylesteru thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny způsobemm popsaným v příkladu/1. V posledním, stupni se získá ve 40% výtěžku 2-hydroxyamid.5-(4-tri f.luormethylberjzylamid) thiofen-2, 5-dikarboxylové kysel iny. (2a) o teplotě tání 172 az 174 C.
Příklad 3 - -------- --------- -----N-Hydroxy-N -naftalen-1-ylmethyltereftalamid (3a)
Jeden ekv. Wang-0-NH2 se čtyři hodiny protřepává s 11 ekv. kyseliny tereftalové a,5,5 ekv. N,N-1-diisopropylkarbodiifflidu, 5,5 ekv. 1-hydroxybenzotriazolu a 25 ekv. diisopropylethylamio nu v DMF při teplotě 25 C po dobu čtyř hodin. Pryskyřice se promyje DMF (5x), MeOH (3x), THF (3x), dichlormethanem (3x) a diethyletherem (3x). Pryskyřice se následně protřepává s 5 ekv diethyletherem (3x) . Pryskyřice se následně protřepává s 5 ekv. pentafluorfenyltrifluoracetátu a 10 ekv. pyridinu. Nato se pryskyřice promyje DMF (2x), pak dichlormethanem (2x) a diethyletherem (2x). Pryskyřice se protřepává s 5 ekv. naftalenmethylaminu, 10 ekv. diisopropylethylaminu a 1 ekv. 1-hydroxybenzotriazolu. Pak se protřepává s 5 ekv. pentafluorfenyltri fluoracetátu a s 10 ekv. pyridinu. Pryskyřice se promyje DMF ( 2x) a dichlormethanem ( 2x) . K oddělení produktu od pevného nosiče se pryskyřice protřepává 1 hodinu s 50% trifluoroctovou kyselinou v suchém dichlormethanu s 5% triisopropylsilanem přidaným při teplotě místnost i.—Tekutá‘*-fáze*se‘“zfil tuje, pryskyřice se promyje dichlormethan (3x) a spojené filtráty se odpaří. Surový produkt se rozpustí v systému terc-butanol/voda (80:20) a usuší se vyhrazováním, K neutralizaci veškeré zbylé kyseliny, trifluoroctové, se přidá 100 μ1 25% hydroxidu amonné-, ho a znovu se suší vymrazováním. Zbylá pevná látka je čistí preparativní LC-MS na N-hydroxy-N -naftalen-1-ylmethyltereftalamid, MS(APCI)=321,1 (M+l).
Příklad 4
2-(3-Chlorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kysel iny.'( 4a) . ..
* -,-'·· - - *. · - . Na teplotě zpětného toku se udržuje‘9,0 g monomethylesteru thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny ve 30 ml thionylchloridu až do ukončení vývinu plynu. Směs se odpaří a do zbytku se pomalu přidá roztok 10,3 g 3-chlorbenzylaminu a 20 g triethylaminu ve 8
180 ml dichlormethanu při teplotě 0 C. Po 15 minutách se chladicí lázeň odstaví a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po dvou hodinách se přidá voda, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a po odpaření se získá surový produkt, který se čistí rekrystalizací ze systému diethylether/ heptan, čímž se získá 13,9 g (93% výtěžek) surového methyles-
*· ·· ·· 9 • · ♦ · · · '· 9 9 9 9 • · «·> · · ···· • Φ · · * ·· 9-9 9 9 '9 9 9 teru 5- [ ( 3-chlorbenzyl)karbamoyl3thiofen-2-karboxylové kyseliny (4b) o teplotě tání 91 až 93 C. Do roztoku 2,9 g hydroxylaminhydrochloridu ve 45 ml MeOH se přidá 25 ml roztoku 1,4 g sodíku ve 40 ml MeOH. Do směsi se přidá roztok 6,4 g esteru 4b ve 30 ml MeOH, následovaný zbylými 15 ml roztoku methylátu sodného. Míchá .-se po dobu tří hodin při teplotě místnosti, roztok se okyselí 1H kyselinou chlorovodíkovou a přidá se trochu ethylacetátu. Vysráží se 2-(3-chlorbenzylamid)5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny (4a) v podobě bílé pevné látky, (4,7 g, 73% výtěžek) o teplotě tání 183 C.
Příklad 5
2-( 3, 5-Dimethylbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny (5a)
Sloučenina 5a se připraví z monomethylesteru thiofen-2,5dikarboxylové kyseliny způsobem popsaným k přípravě sloučeniny 4a v příkladu 4. MS (APCI)=305,3 (M+l).
Příklad 6
2-Hexylamid,5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny (6a) .......
Sloučenina 6a se připraví z-monomethylesteru thiofen-2, 5dikarboxylové kyseliny způsobem popsaným k přípravě sloučeniny 4a v příkladu 4. Teplota tání 171 až 173 C.
Příklad 7
2-( 3, 5-Dimethylbenzylamid) 4-hydroxyamid thiofen-2, 4-dikarboxylové kyseliny (7a)
Míchá se 0,5 g ethylesteru 2-karboxythiofen-4-karboxylové ··' ·· · 4' ·· ·· ·
4·· 4 ,· · 4' ' 4 4 · • 4 ··· ·, 4 4 · ·' 4 · 4··· · · 4 · · 4 · · ·· 4· ·· *··· ·· · kyseliny (Janda M. a kol., Org. Prep. and Proced. Inst, 3 (6) str. 295 až 297, 1971) a 0,67 g N -(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu x HCI po dobu 15 minut v 50 ml DCM. Přidá se 0,338 g 3,5-dimethylbenzylaminu a směs se míchá přes noc.
Roztok se extrahuje 2H kyselinou chlorovodíkovou a vodou, načež se odpaří. Zbytek se trituruje s isohexanem a získané krystaly se odfiltrují a usuší se na vzduchu, čímž se získá 0,58 g (73% výtěžek) surového ethylesteru 5-(3,5-dimethylbenzylkarbamoyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny (7b). Tento ester se převede na 2-(3,5-dimethylbenzylamid) 4-hydroxyamid thiofen -2, 4- d i karboxylové kyseliny (7a) reakcí s hydroxylaminhyd--*rochloridem podobným způsobem jako při konversi sloučeniny 4b na 4a v příkladu 4... Po chromatograf i i (oxid křemičitý, ethylacetát) se získá 2-(3,5-dimethylbenzylamid) 4-hydroxyamid thiofen -2, 4- d i karboxylové kyseliny (7a) v podobě krystalů, (44 mg, o
9% výtěžek) o teplotě tání 181 C (za rozkladu).
Příklad 8
2-( 3-Chlorbenzylamid) 4-hydroxyamid thiofen 2, 4-dikarboxylové kyseliny (8a) ;
Sloučenina 8a se připraví z ethylesteru 2-karboxythiofen4-karboxylové kyseliny způsobem popsaným k přípravě sloučeniny 7a příkladu 7; 163 mg, 34% výtěžek. teplota tání 90 C za rozkladu. ________ ______ ... .
Příklad 9
4- Hydroxyamid 2-(4-trifluormethylbenzylamid thiofen-2, 4-dikarboxylové kyseliny (9a)
Sloučenina (9a) se připraví z ethylesteru 2-karboxythiofen-4karboxylové kyseliny způsobem popsaným k přípravě sloučeniny 7a příkladu 7: 56 mg, 1O% výtěžek; teplota tání 174 až 177 C.
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 '99 9 *9 9 9 · f9 9 9 9 99 9
9· 9 9 9 9 9 9 9 9 '9.9 99 99 9999 99 9
Příklad ÍO
2-[ ( Benzot1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid] 4-hydroxyamid thiofen-2,4-dikarboxylové kyseliny (10a)
Sloučenina (10a) se -připraví z esthylesteru 2-karboxythιοί en-4- karboxylové kyseliny způsobem popsaným k přípravě sloučeniny 7a příkladu 7; 16 mg, 3% výtěžek; teplota tání 182 C (za rozkladu).
Příklad 11
2-Hexylamid 4-hydroxyamid thiofen-2,4-dikarboxylové kyseliny (11a)
Sloučenina (11a) se připraví z ethylesteru 2-karboxythiofen-4-karboxylové kyseliny způsobem popsaným k přípravě sloučeniny 7a příkladu 7; 92 mg, 20% výtěžek; teplota tání 150 C (za rozkladu).
Příklad 12
4-(3,5-Dimethylbenzýlámid) 2-hydroxyamid thiofen-2,4-dikarboxylové kyseliny (12a)
Rozpustí se 5,0 g ethylesteru 2-karboxythiofen-4-karboxylové kyseliny (Org. Prep. a Proced. Int.3 (6), str. 295, 1971) v 50ml THF a přidá se 4,5 g thionylchloridu. Po čtyřech hodinách zahřívání pod zpětným chladičem se směs odpaří. Přidá se surový chlorid kyseliny do roztoku 3,1 g 0-benzylhydroxylaminu • · G a 3,06 g triethylaminu v 80 ml DCM. Míchá se po dobu čtyř hodin, roztok se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se a odpaří. Po trituraci zbytku se systémem isohexan/ diethylether se získají lesklé krystaly ethylesteru 5-benzyloxykarbamoylthiofen-3-karboxylové kyseliny (12b), které se od24 ··' ·Α ·· ·· ·· · • · · « 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ·9 9 9 9 9
9 999 4 9- 9 4 9 9 · · · · ·
9- 9 9 9 9 9 9 9 9
99- 9.4 9-9 99 ·· 9 filtrují a usuší se na vzduchu; 3, 5 g (46% výtěžek). Rozpustí se 0,46 g hydroxidu sodného ve 45 ml - ethanolu a 5 ml vody. Přidá se ester (12b) a roztok se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se ethanol odpaří a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá sraženina se odfiltruje, čímž se získá 2, 8 g (88% výtěžek) 5-benzyloxykarbamoylthiofen-3-karboxylové kyseliny (12c) v pevné formě.
Rozpustí se O,4 g 5-benzyloxykarbamoylthiofen-3-karboxylové kyseliny (12c) v 50 ml DCM a přidá se 0,387 g N -(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimid x HCl. Míchá se po dobu 15 minut, přidá se 0,195 g 3,5-dimethylbenzylaminu a směs se míchá přes noc.
Roztok se extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a odpaří se. Zbytek se tri turuje se systémem ether/isohexan a výsledné krystaly se odfiltrují a usuší se na vzduchu, čímž se získá 0,44 g (77% výtěžek) 2-(benzyloxyamid) 4-(3,5-dimethylbenzylamid)u thiofen-2,4-dikarboxylové kyseliny (12d). Produkt se hydrogenujeve směsi 1:1 THF a MeOH s použitím Pd/CaSO4/C a čistí se preparativní HPCL/MS za získání sloučeniny 12a=
MS( APCI) :303,1 (M-l).V - -/.v A
Příklad 13
Podobným způsobem jako v příkladu 12 se připraví následující sloučeniny:
1. 4-(3-chlorbenzylamid) 2-hydroxyamid thiofen-2,4-dikarboxylové kyseliny, .
2. 4-hexylámid 2-hydroxyamid thiofen-2,4-dikarboxylové kyseliny.
ΦΦ' φφ: · •ΦΦΦ φφ φ φφφφ * * ··· ‘φφφ φ' 'φ · · ···· φ'φ φφφφ φφ φ
·.· φφ φφ φφφφ φφ ·
Příklad 14 .
Methylester 4-ί[(5-hydroxykarbamoylthiofen-2-karbonyl)amino3methyl)benzoové kyseliny
Podobným způsobem jako v příkladu 12, avšak za použití methylesteru thiofen-5-karboxylové kyseliny a methyl-4-(aminomethyl Ibenzoátu jako výchozího materiálu, se připraví methylester 4- { [ ( 5-hydroxykarbamoyl-thiofen-2-karbonyl)amino]methyl 1 o benzoové kyseliny o teplotě tání 156 až 166 C.
Příklad 15
Podobným způsobem jako v příkladu 1 a za použití známých způsobů popsaných v 1 iteratuře (napřiklad Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart: Organic Reactions, John Wiley & Sons,Inc., New York) se připraví následující sloučeniny a charakterizují se MS (APCI):
1. hydroxyamid 5-(4-benzhydrylpiperazin-l-karbonyl)thiofen2-karboxylové=kyseliný 2. 2-benzylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny ' <?
3. 2-hydroxyamid 5-E(3-methylbutyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
4. 2-hydroxyamid 5-(fenethylamid) thiofen-2,5-dikarboxylové kyše1 i ny
5. 2-hydroxyamid 5-(E(2-(4-methoxyfenyl)ethyl]amid) thiofen2,5-d i karboxy1ové kyše1 i ny
6. 2-( 4-fluorbenzylamid). 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
7. 2-hydroxyamid 5-E(1,2, 3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
8. 2-( 2-ethoxybenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny φ'φ φφ φφ φ φφφ' φφφ φ φ φ -♦ φ φ φ<
9. 2-( 2, 4-dif1uorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
10. 2-hydroxyamid 5-indan-1-ylamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyše1 i ny
11. 2-[ (benzot1,31dioxol-5-ylmethyllamid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyselinyt
12. hydroxyamid 5-(4-fenylpiperazin-1-karbonyl)thiofen-2karboxylové kyseliny
13. 2-hydroxyamid 5-[(3-isopropoxypropy1)amid] thiofen-2,5dikarboxylové kyseliny
14. hydroxyamid 5-( 4-acetylpiperazin- 1 -karbonyl ) thiofen-2- ~ karboxylové kyseliny
15. 2-dibutylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kysel i ny
16. hydroxyamid 5-(4-bensylpiperidin-1-karbonyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
17. 2-hydroxyamid-5-[(pyridin-3-ylmethyl)-amid] thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
18. 2-cyklohexylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyše1 i ny
19. 2-cyklopropylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
20. 2-hydroxyamid 5-{[2-(1rmethylpýřřolidin-2-yl)ethyllamidl thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
21. 2-hydroxyamid.5-<2-methoxybensylamid) thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny — - ...........
22. 2-[( 2-cyklohex-1-enylethyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-d i karboxy1ové kyše1 i ny
23. 5-C ( 2-morfolin-4-ylethyl)amid] 2-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny.
24. 5-C(2-methylsulfanylethyl)amid] 2-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
25. 5-C (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amid] 2-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
26. 2-hydroxyamid 5-fenylamid thiofen-2,5-dikarboxylové • · kyše1 i ny
27. hydroxyamid 5-(morfolin-4-karbony1)thiofen-2-karboxylové kyše1 i ny
28. 2-hydroxyamid 5-[(4-methoxyfenyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
29. hydroxyamid 5-(pyrrolidin-l-karbony!thiofen-2-karboxylové kyše1 i ny
30. 2-E(4-bensyloxyfenyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
31. 2-E(4-chlorfenyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikar. boxylové kyseliny ·. .........
32. 2-hydroxyamid 5-E(4-jodfenyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
33. 2-E(3-ethylfenyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny..... , .. . .......
34. 2-E ( 4-ethylfenyl)amid]-5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny .
35. 2-E(3-chlorfenyl)amid] 5-hydroxyamid thíofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
36. 2-hydroxyamid 5-E ( 3- jodf enyl ).amid] thiofen-2,5-dikarboxyl ové; kyselí ný >J <···-? .-.J; ··'''' ·-<
37. hydroxyamid 5-(1,4-dioxa-8-asaspiroE4,5]dekan-8-karbonyl)thiofen-2-dikarboxýlové .-kyseldriý .7> . /
38. 2 - hydroxy am i d 5-E ( 3-mórfol in-4-.yl propyl ) amid] thiofen-2, 5dikarboxy1ové kyseliny
39. 2-hydroxyaaiid 5-pentylamid thiofen-2, 5-di karboxylové kyseliny
40. 2-E(2-diethylaminoethyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-d i karboxy1ové kyše1 i ny
41. 2-heptylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyše1 i ny
42. 2-hydroxyamid 5-(isobutylamid) thiofen-2, 5-dikarboxylové kyše1 i ny
43. 2-hydroxyamid 5-nonylamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
4»
4 • 44 • •444
44. 2-hydroxyamid 5-[( 1τfenylethyl)amid] ,thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
45. 2-E2-(4-f1uorfenyl)ethyl]amid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-d i karboxy1ové kyše1 i ny
46. 2-hydroxyamid 5-E2-(5-nitropyridin-2-ylamino)ethyl)amid] thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny .«
47. 2-hydroxyamid 5-(3-methylbenzylamid) thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
48. 2-hydroxyamid 5-E(2-p-tolylethylamid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
49. 2-hydroxyamid 5-E3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyllamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
50. 2-hydroxyamid 5-E(2-piperidin-1-ylethyllamid] thiofen-2,5dikarboxylové kyseliny . 2-cyklobutylamid 5 - hydroxyam i d thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
52. 2-(2-fluorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
53. 2-hydroxyamid 5-E(2-fenylpropyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
54. 2-C2, 3-dimethoxybenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-díkarboxylové kyseliny
55. 2- E ( 1-berizylpiperidin-4Fýl)amid]-S^hýdřóxýámiď thiofeh-2,5-dikarboxylové kyseliny, 56. ethylester 4-[(5-hydroxykarbaraoylthiofen-2-karbonyl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny ..........
57. 2-E ( 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
58. 2-E(3-ethoxypropyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
59. 2-E(3-dimethylaminopropyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5dikarboxylové kyseliny
60. 2-E2-(2-chlorfenyl)ethyllamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5dikarboxylové kyseliny
61. 2-hydroxyamid-5-(2-trifluormethylbenzylamid) thiofen-2,5• 4 ·
4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 • · ··· · » · 4 · 4 4 ♦<·· ·· 4 · 4 · 4 4 4
4« ·· 4444 ·· · dikarboxylové kyseliny
62. 2-hydroxyamid 5-(3-trifluormethylbenzylamid) thiofen-2, 5dikarboxylové kyseliny
63. 2-( 2, 5-dif1uorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
64. 2-( 2, 6-dif1uorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
65. 2-<3, 4-difluorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
66. 2-hydroxyamid 5-[(3-imidazol-1-ylpropyl)amid] thiofen-2,5dikarboxylové kyseliny—
67. 2-E(1-cyklohexylethyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny -ú
68. 2-E2-(3-chlorfenylethyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5- dikarboxylové kyseliny
69. 2-E2-( 3-fluorfenylethyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
70. 2-E2-( 2, 4-dichlorfenylethyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
71. 2-cyklopropylmethyl)amid 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-di> karboxylové kysel iny í /'λ., — “ l·—
72. 2-E2-( 2-fluorfenyl)ethyl]amid 5-hydroxyamid thiofen-2,5- dikarboxylové kyseliny ;
73. 2 - E ( 4-di ethylamino-1-methylbutyl)amid]-5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kysel iny . «
74. 2-hydroxyamid-5-E(2-pyridin-2-ylethyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
75. 2-hydroxyamid 5-E(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amid] thiofen- 2,5-di karboxy1ové kyše1 i ny
76. 2-hydroxyamid 5-E(1-methylhexyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
77. 2-cykloheptylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
78. 2-cyklopentylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
ΦΦ ·· φφ φφ ·· * • φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φφ φ φφφφ » · φφφφφ φ φ φφ φφφφφ φφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφφφ φφ φ
79. thiofen-2-í2,4-dichlorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen2,5-dikarboxylové kyseliny
80. 2-E(3-diethylaminopropyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
81. 2-E<1,5-dimethylhexyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny '
82. 2-E(2,2-difenylethyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
83. ethylester 3-E(5-hydroxykarbamoylthiofen-2-karbonyl)amino]máselné kyseliny
84. 2-E(2-ethylhexyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikar- , » <
boxy1ové kyseliny
85. 2-hydroxyamid 5-(4-methoxybenzylamid) thiofen-2,5-dikar boxy 1 ové kyseliny
86. 2-hydroxyamid 5-(4-methylbenzylamid) thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
87. 2-hydroxyamid 5-[(3-fenylpropyl)amid] thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
88. 2-E(2-diisopropylamínoethyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
89. 2-hydroxyamid 5-E2-(4-nitrofenyl)ethylamid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
90. 2-E ( 3, 3-difenylpropyl)amid]-5-hýdroxyamid:thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny · - - 91. 2-( 2-aminobenzylamid)-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny ' ' ——
92. 2-<4-brombenzylamid)-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
93. 2-( 3,5-bistrifluormethylbenzylamid)-5-hydroxyamid thiofen-2, 5-di-karboxylové kyseliny
94. .2-(3-brombenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
95. 2-(3-fluorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
96. 2-hydroxyamid 5-(3-fflethoxybenzylamid) thiofen-2, 5-di• · • · karboxylové kyseliny >
97. 2-C2-chlor-6-f1uorbensylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
98. 2-( 4-terc-butylbensylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxy1ové kyšelíny
99. 2-hydroxyamid 5-íE2-(4-sulfamoylfenyl) ethyllamid) thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
100. 2-E(2-bensylsulfanylethyl)amid]-5-hydroxyamid thiofen-2,5-di-karboxylové kyseliny
101. 2-hydroxyamxd 5-{E2-(4-hydroxyfenyl)ethyllamid) thiofen-2, 5-di-karboxylové kysel iny ' ,· -* . ’ ‘ l·*'
102. 2-{ E2-í4-chlorfenyl)ethyllamid)-5-hydroxyamid thiofen-2,5-di-karboxylové kyseliny - ‘
103. 2-ÍE2-C3,4-dimethoxfenyl)ethyl]amid)-5-hydroxyamid thiofen-2, 5-di -karboxylové kyseliny 4 <
104. 2-hydroxyamid 5-E(2-fenoxyethyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
105. 2-hydroxyamid 5-E<4-fenylbutyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
106. 2-E(3, 4-dimethylfenyl)amid]-5-hydroxyamid thiofen-2,5-di'karboxylové kyseliny ..·.··,'/ <107. hydroxyamid 5-{4-pyriTOidin-2-ylpiperasin-1-karbonylthiofen2-karboxylové kysel iny 5 .-.108. 2- E (3, 4-dimethoxyfenyl)amid]-5-hydroxyamid thiofén-2, 5-dikarboxylové kyseliny ' · ‘ ’ *
109. 2-E(4-terc-butylfenyl)amid]-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
110. 2-hydroxyamíd 5-E<4-methoxy-2-methylfenyl)amid] thiofen2,5-di-karboxylové kyseliny
111. 2-E ( 4-dimethylaminofenyl)amidl-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
112. 2-hydroxyamid 5-E(4-fenoxyfenyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
113. 2-hydroxyamid-5-p-tolylamid thiofen-2,5-di-karboxylové kyše1 i ny • · • 4
114.
115.
116.
í
117.
118.
119.
120.
- 121.
122.
123.
124.
125.
- 126.
127.
128.
129.
130.
131 .
2-hydroxyamid 5-E ( 4-piperidin-1-yl-fenyllamid] thiofen-2,5-di-karboxylové kyseliny methylester 1-( 5-hydroxykarbamoylthiofen-2-karbony1)pipridin-4-karboxylové kyseliny
2-hydroxyamid 5-Emethyl~(1-methylpiperidin-4-yl)amid] thiofen-2,5-di-karboxylové kyseliny
2-hydroxyamid 5-{methyl - E2 - (4-nitrofenyl)ethyl 3amidl thiofen-2, 5-di-karboxylové kyseliny 2-(buty1methylamid)-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxy1ové kyše1 i ny
2-diethylamid-5-h‘ýdroxyamid thiofen-2, 5-'di -karboxylové kyše1 i ny
2-E(4-cyklohexylfenyl1amidl-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxyiové kyseliny
2-hydroxyamid 5-Emethyl-(2-methylaminoethyl 1 amid] thiofen-2, 5-di-karboxylové kyseliny
2-Eethyl -(3-ethylaminopropyllamid]-5-hydroxyamid thiofen-2, 5-di-karboxylové kyseliny hydroxyamid 5-E4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-1-karbonyl3thiofen-2-karboxylové kyseliny hydroxyamid 5-(4-dimethylkarbamoyImethylpiperazin-1 - ' .karbonyl ) thiofen-2-karboxyi ové kyseliny hydroxyamid 5- E 4- C 2-oxo-2-piper i din -1 - yl ethyl 1 piperazin.-l.-karbonyl 3 thiofen-2-karboxylové kysel iny ;
2-hydroxyam i-d 5-( 3-tr i f luormethoxybenzyl amid) thiofěn- ‘ -2,5-dikarboxylové kyseliny
2-hydroxyamid 5-(3-fenoxybenzylamid) thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
2-hydroxyamid 5-E(1-methyl-3-fenylpropyl1 amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
2-hydroxyamid 5-E(3-methoxypropyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxyiové kyseliny
2-(4-chlorbenzylamid)-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
2-E(2-acetylminoethyl)amid]-5-hydroxyamid thiofen-2,5• · • · • ·
-dikarboxylové kyseliny
132. 2-hydroxyamid 5-[(1-methylheptyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
133. 2-hydroxyamid 5-[(1-methylbutyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
134. 2-allylamid 5-hyroxyamid thiofen-2,5-di-karboxylové kyseliny
135. 2-[(1,3-dimethylbutyl)amid]-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
136. 2-hydroxyamid 5-propylamid thiofen-2,5-di-karboxylové kyše 1 i ny . ~
137. 2-sek-butylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-di-karboxylové • f kysel iny - ..·.·.·
138. 2-butylaraid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-di-karboxylové , - kyše1 i ny . : , .
139. 2-(3,4-dichlorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
140. 2-(2,3-dichlorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
141. 2-(2, 3-difluorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kysel iny -u. ;. ? :
142. 2-( 2-chlorbenzylaraid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-di karboxylové kyseliny - · . ·.·.·!
143. 2-(3, 4-dimethoxybenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-di-karboxylové kyseliny - - ‘
144. 2-( 3, 5-di f luorbenzyl amid) 5-hydroxyamid t'hiofen-2, 5-di karboxylové kyseliny
145. 2-[(2-aminofenyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
146. 2-[4-(2-aminofenylkarbamoyl)benzylamid] 5 - (benzyloxyamid) thiofen-2,5-di-karboxy1ové kyseliny
147. 2-hydroxyamid 5-[methyl-(4-trifluormethylbenzyl)amid] thiofen-2, 5-di-karboxylové kyseliny • ·
Příklad 16
Obdobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3, a za použití známých způsobů popsaných v literatuře (například Houben-Weyl “Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart: Organic Reactions, John Wiley & Sons,Inc., New
York) se připraví následující sloučeniny a charakterizují se MS (APCI):
148. 4 - ( 4-benzhydrylpiperazin-1-karbonyl)-N-hydroxybenzamid z
149. N-hydroxy-N -pyridin-3-ylmethylterefbalamid
150. N-benzyl-N -hydroxyterefta1amid
151. N-cyklohexyl-N -hydroxytereftalamid
152. N-cyklopropyl-N -hydroxytereftalamid
153. N-hexyl-N -hydroxytereftalamid
154. N-hydroxy-N -(3-methylbutyl)tereftalamid
155. N-hydroxy-N fenethyltereftalamid
156. N-hydroxy- N -E2-( 4-methoxyfenyl)ethyl 3tereftalamid
157. N-(3-chlorbenzyl)-N -hydroxytereftalamid
158. N-hydroxy-N -(2-methoxybenzyl)tereftalamid
159. N-( 4-f luorbenzyl )í-N. hydroxyteref talamid
160. N-hydroxy-N -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)tereftalamid . ... ·
161. N-hydroxy-N -(4-trifluormethylbenzyl)tereftalamid
162. N.-( 2, 4-di f:luorbenzyl ) - N -hydroxyteref talamid' ' - · ·
163. N-hydroxy-N'-indan-1-yl-tereftalamid
164. N-benzot1,3]dioxol-5-ylmethyl-N -hydroxytereftalamid
165. N-hydroxy-4-(4-fenylpiperazin-1-karbonyl)benzami d
166. N-(3,5-dimethylbenzyl)-N -hydroxytereftalamid : 167. N-hydroxy-N -( 3-isopropoxypropyl)tereftalamid
168. 4-(4-acetylpiperazin-1-karbonyl-N-hydroxybenzamid
169. N, N-dibutyl-N -hydroxytereftalamid
170. 4-(4-benzylpi peridin-1-karbonyl)-N-hydroxybezamid
171. N-hydroxy-N -E2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl 3 tereftalamid
172. N-Λ2-ethoxybenzyl)-Ν -hydroxytereftalamid
173. N-(2-cyklohex-1-enylethyl)-N -hydroxytereftalamid
174. N-hydroxy-N -(2-morfolin-4-ylethyl)tereftalamid
175. N-hydroxy-N -(2-methylsulfanylethyl)tereftalamid
176. N-hydroxy-N -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)tereftalamid.
Příklad 17Vyhodnocení vlivu sloučenin podle vynálezu na buněčné linie lidské rakoviny tlutého střeva
MTT se v široké míře používá ke kvantitativnímu hodnocení cytotoxických účinků nebo in vitro chemosensitivity nádorových buněk. Te'st je založen ha štěpení žluté tetrazoliové soli MTT na červené formazanové krystaly metabolicky aktivními buňkami. Podrobnosti popsal Rubinstein I.V. a kol. (J. Nati. Cancer Inst. 82, str. 1113 až 1118, 1990).
Postupuje se následujícím způsobem: Kultivují se buňky HT-29 (linie buněk lidské rakoviny tlustého střeva)' v RPMl· 1640, 2,5% FCS, 2-mM glutáminú, 100 u/ml pěnici!linu, 100 ug/ ml streptomycinu.. K testu se buňky naočkují do 384 důlků destiček v množství 900 buněk na důlek v tomtéž prostředí. Následujícího dne se přidá j í sloučeninyř _(. rozpuštěné v -10 mM DMSO) v různých koncentrácích od 330 uM do 1,5 mM. Po pěti dnech sé provede test MTT hlavně podle instrukcí výrobce (souprava Cell proliferation kit I, MTT od Roche Molecular Biochemicals). Do konečné koncentrace se přidá značkovací reakční činidlo MTT e
0,5 mg/ml a inkubuje se 4 hodiny pří teplotě 37 C, v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Během inkubace se vytvoří purpurové krystaly. Po přísadě solubi1izačního roztoku (20 % SDS v 0,02 M HCI) se destičky inkubují přes noc při teplotě 37 C, v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Po opatrném míchání se destičky měří v zařízení Viktor 2 (řádkovací multiwell spektrofotometr, Wallac) při 550 nm.
Pokles počtu živých buněk je výsledkem snížení celkové metabolické aktivity ve vzorku. Pokles je přímo úměrný množství purpurového zbarvení pocházejícího ze solubilizace červených formazanových krystalů. IC50 se určí pomocí shody XL.
Tabulka I
Sloučeniny podle vynálezu IC50 HT29 384 [ jim]
př í k1ad 15, č. 128 0, 02
př í k1ad 15, č. θ .. *. .. 0,03
př i k1ad 15, č. 104 0, 04
příklad 5 ·? . . . : 0,05
př i k1ad 15, c. 93 0,05
příklad 15, č.’ 94 0,07
příklad 15, č. 98 0, 07
př i k1ad 2 0,11
příklad 4 0, 14
př í k1ad 15, č. 90 0, 14
pří kl ad 15, č. 139 0, 17 ,-7'·
Příklad 18
Formulace tablet' složka přísady mg/tableta sloučenina 2a 25 bezvodá 1aktóza 73 .natrium croscarme11oza 6
Povidone K30 · 5 stearát hořečnatý 1celková hmotnost 110
100
150
Sloučenina 2a je popsána v příkladu 2, • · ·
Postup:
1. 15 minut se mísí přísady 1, 2 a 3 ve vhodném misiči:
2. granuluje se směs prášků ze stupně 1 s roztokem 20% Povidon K30 (př í sada 4);
o
3. suší se granulát ze stupně 2 při teplotě 50 C:
4. granulát ze stupně 3 se mele ve vhodném mlýnu;
5. přidá se přísada 5 do rozemletého granulátu ze stupně 4 a míchá se 3 minuty;
6. granulát ze stupně 5 se lisuje na vhodném lisu.
Seznam literatury
Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. , DeVita, Jr., Samuel HelImánn Steven A. Rosenberg, 5. vydání, Lippincott-Raven Publishers 1997;
Houben-Weyl· Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne., New York;
Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, sv. XV/1 a XV/2; Koyama, Y. a kol., Blood 96 (2000)1490-1495;
Cancer Inst. 92, str.1210 až 1216, f ,J. Nati
Org. Prep. and Proced.Int. 3 (6), str. 295 až
J; Nati . Cancer Inst.. 82, str. 1113 až 1118, ·
Marks P.M. a kol 2000; ..
Janda M. a kol., 297, 1971:
Rub i nste i n L.V. ·., 1990;
US 2 .680 731 ;
US 5 369 108;
W0 98/55449;
Holba V. a kol., 448, 1981..,·
Z. Phys. Chem. (Leipzig) 262 (3), str. 445 až
Průmyslová využitelnost
Derivát aromatických dikarboxylových kyselin pro výrobu farmaceutických prostředků bránících proliferaci buněk.
- 38 ty

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát aromatických dikarboxylových kyselin obecného vzorce I ( I) kde znamená skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo substituovanou jednim, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-4)alkylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, (Ci-4)alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, ( Ci-4)alkylaminoskupinu, di[(Ci.4)alkyllaminoskupinu, CCi-.4lalkanoylaminoskupinu, (Ci-3) alkylendioxyskupinu a acylovou skupinu, nebo skupinu thiofenovou-nesubstitubvariou nebo substituovanou jedním^nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci.4)alkylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, (Ci-4)alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, ( Ci-4)alkylaminoskupinu, di[(Ci-4)alkyl]aminoskupinu, ( Ci-4)alkanoylaminoskupinu, (Ci-3)alkylendioxyskupinu a acylovou skupinu.
    R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu (Ci_14)alkylo39 vou nesubstituoyanou nebo substituovanou jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karbocyklickou a heterocyklickou, přičemž v případě řetězce delšího než dva atomy uhlíku jeden nebo několik nesousedících atomů uhlíku může být nahrazeno odpovídajícím počtem heteroatomů ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry a přičemž dva sousední atomy uhlíku mohou být spolu vázány dvojnou· nebo trojnou vazbou, ; .
    skupinu karbocyklickou nebo skupinu heterocyklickou, nebo
    R1 a R2 spolu s.atome® dusíku vytvářejí tříčlenný až šestičlenný cyklus, který může obsahovat další heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry a který může být kondenzován se skupinou karbocyk1 ickou nebo heterocyklickou a který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi/substituenty na sobě nezávisle volenými ze. souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-4)alkylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, (Ci-4)alkoxyskupinu, skupinu arylρνομ, heteroarylovou,,, arylalky1 ovou, ary 1 a 1 ky 1 oxyskup i.nu,, ary 1 pxyskup i nu,, < C1 -31 alky lend i oxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (C1-.4)alkylaminoskupinu, di[(Ci_4>alkyl]aminoskupinu, CC1-4)alkanoylaminoskupinu a acylovou skupinu, jejich enantiomery,. diastereoisomery,. racemáty a jejich fyziologicky přijatelné soli. ......
  2. 2.
    Derivát aromatických dikarboxylových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená ·· ·· ·· • · skupinu thiofenovou a R1 a R2 mají v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Derivát aromatických dikarboxylových kyselin podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R2 benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu.
  4. 4. Derivát aromatických dikarboxylových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená skupinu thiofenovou a R1 a R2 spolu s atomem dusíku vytvářejí pipeřazinový nebo piperidinový cyklus, který je popřípadě substituovaný skupinou acetylovou, benzhydrylovou nebo fenylovou, přičemž fenylová skupina sama je popřípadě substituovaná.
  5. 5. Derivát aromatických dikarboxylových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího
    2-hydroxyamid 5 - [ (nafta1en-1-yímethyl)amid] thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny,
    2-hydroxýamid 5- ( 4-tri f1uormethýlbenzylamid) thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    N-hydroxy-N -naftaien-1-ylmethylterefralamid,
    5-hydróxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-(3,5-dimethylbénzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-hexylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-[(1,5-dimethylhexyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny,
    2-hydroxyamid 5-EC2-fenoxyethylamid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-(3,5-dimethylbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-(3,5-bis-trifluormethylbenzylamid 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-d i karboxylové kyseliny,
    2-(3-brombenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-( 4-terc-butylbenzylamid) 5-bydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-hydroxyamid 5-Í4-trifluormethylbenzylamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny,
    2-(3-chlorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-[(3,3-difenylpropyl)amidl 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxy1ové kyše1 i ny,
    2-(3,4-dichlorbenzylamid 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny,
    2-hydroxymid 5-[(1-fenylethyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-hydroxyamid 5-(3-trifluormethylbenzylamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-hydroxyamid 5-E<1-methylhexyl)amidl thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, ...
    2-heptylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-hydroxyamid 5-[(4-fenylbutyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-benzylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-hexyÍamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2- ( 3-f luorbenzylamid) 5-hydroxyámid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-(2,4-difluorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-C(2-benzylsulfanylethyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny,'
    2-(4-brombenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-hydroxyamid 5-E[2-(4-hydroxyfenyl)ethyllamid) thiofen-2,5d i karboxy1ové kyše1 i ny, • ·
    2-hydroxyamid 5-( 4-methoxybenzylamid) thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny,
    2-(2,3-dichlorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-hydroxyamid 5-C(3-fenylpropyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxy1ové kyše1 i ny,
    2-(2, 5-difluorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-( 2-fluorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    -'2-hydroxyamid 5- [ (naftalen-T-ylmethyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2-hydroxyamid 5-(3-methylbenzylamid) thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,
    2- ( 2,6-di fluorbenzylamid) 5-hydroxyamid-thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny.
  6. 6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku až 5, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného.vzorce III .
    (III) kde A má v nároku 1 uvedený význam a kde znamená R3 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s aminem obecného vzorce HNR1R2 v přítomnosti aktivačního činidla, přičemž R1 a R2 mají v nároku 1 uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce II
    R3
    A ( II)
    R1 která se nechává reagovat s hydroxylaminem v přítomnosti vhodné zásady a získaná sloučenina obecného vzorce I se převádí na své enantiomery, diastereoisomery, racemáty nebo fyziologicky přijatelné sol i .
  7. 7. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát aromatických dikarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1 až 5 ve směsi s farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo ředidly’.' --««««*
  8. 8. Použití derivátu aromatických dikarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1 až 5 pro výrobu léčiva majícího inhibiční působení .na histondeacety.1 ázu (HDAC).
  9. 9. Použití derivátu aromatických dikarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 8 jako inhibitoru proliferace buněk.
CZ200425A 2001-06-15 2002-06-13 Deriváty aromatických dikarboxylových kyselin CZ200425A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01114496 2001-06-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200425A3 true CZ200425A3 (cs) 2004-04-14

Family

ID=8177731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200425A CZ200425A3 (cs) 2001-06-15 2002-06-13 Deriváty aromatických dikarboxylových kyselin

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6784173B2 (cs)
EP (1) EP1401824B1 (cs)
JP (1) JP4195377B2 (cs)
KR (2) KR20090059172A (cs)
CN (1) CN1271066C (cs)
AR (1) AR036055A1 (cs)
AT (1) ATE343569T1 (cs)
AU (1) AU2002355626B2 (cs)
BG (1) BG108450A (cs)
BR (1) BR0210424A (cs)
CA (1) CA2449804A1 (cs)
CO (1) CO5540280A2 (cs)
CZ (1) CZ200425A3 (cs)
DE (1) DE60215652T2 (cs)
EC (1) ECSP034896A (cs)
ES (1) ES2272800T3 (cs)
GT (1) GT200200121A (cs)
HR (1) HRP20031019A2 (cs)
HU (1) HUP0401233A3 (cs)
IL (1) IL159097A0 (cs)
MA (1) MA27041A1 (cs)
MX (1) MXPA03011501A (cs)
NO (1) NO20035555D0 (cs)
NZ (1) NZ529874A (cs)
PA (1) PA8548001A1 (cs)
PE (1) PE20030086A1 (cs)
PL (1) PL366729A1 (cs)
RS (1) RS98203A (cs)
RU (1) RU2289580C2 (cs)
SK (1) SK172004A3 (cs)
WO (1) WO2003011851A2 (cs)
ZA (1) ZA200309260B (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6822267B1 (en) * 1997-08-20 2004-11-23 Advantest Corporation Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board
ES2322252T3 (es) * 2002-03-13 2009-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoderivados como nuevos inhibidores de histona-desacetilasa.
ATE398105T1 (de) 2002-03-13 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino- derivativate als neue inhibitoren von histone deacetylase
AU2003229883B2 (en) * 2002-04-03 2009-06-11 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TW200418825A (en) * 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
US7208491B2 (en) 2003-02-07 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-monoacylated o-phenylenediamines
US7381825B2 (en) 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TW200424187A (en) * 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
EP1677731A4 (en) * 2003-10-09 2009-05-06 Aton Pharma Inc THIOPHENE AND BENZOTHIOPHENE DERIVATIVES OF HYDROXAMIC ACID
WO2005065681A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. N- hydroxy-3-(3-(1h-imidazol-2-yl)-phenyl)-acrylamide derivatives and related compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors for the treatment of cancer
US20050137234A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7217723B2 (en) 2004-02-02 2007-05-15 Eisai Co., Ltd. Heterocyclic compound having oxime group
US20050203081A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-15 Jinbo Lee Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
TW200602337A (en) * 2004-02-25 2006-01-16 Wyeth Corp Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
CA2566515A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene hydroxamic acid derivatives and their use as hdac inhibitors
US7638553B2 (en) 2004-06-14 2009-12-29 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamates, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1778683A1 (en) * 2004-06-14 2007-05-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiophene derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP4948403B2 (ja) 2004-07-28 2012-06-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストン・デアセチラーゼの新インヒビターとしての置換インドリルアルキルアミノ誘導体
KR100620488B1 (ko) 2004-08-13 2006-09-08 연세대학교 산학협력단 신규한 히스톤 디아세틸라아제 억제제 및 이의 제조방법
WO2006066133A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2006094068A2 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 The Regents Of The University Of Michigan Hdac inhibitors that promote brm expression and brm related diagnostics
US20100087328A1 (en) * 2005-03-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Brm expression and related diagnostics
WO2006115835A2 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
US7642253B2 (en) 2005-05-11 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2615105A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0518237D0 (en) * 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
US8088804B2 (en) * 2005-12-15 2012-01-03 Pfizer Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
WO2007084390A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2630717C (en) 2006-01-19 2015-02-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
GB0603041D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
EA017198B1 (ru) 2006-10-30 2012-10-30 Хрома Терапьютикс Лтд. Гидроксаматы в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы
GB0713686D0 (en) * 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
JP2010540630A (ja) * 2007-10-04 2010-12-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのｎ−ヒドロキシ−ナフタレンジカルボキサミド及びｎ−ヒドロキシ−ビフェニル−ジカルボキサミド化合物
AU2009289649B2 (en) 2008-09-03 2016-05-05 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as HDAC inhibitors
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2012118782A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Repligen Corporation Histone deacetylase inhibitors
RU2665554C2 (ru) 2013-03-15 2018-08-31 Байомарин Фармасьютикал Инк. Ингибиторы hdac
EP2826769A1 (en) 2013-07-18 2015-01-21 Institut de Recherche pour le Développement ( IRD) Compounds for the treatment and/or prevention of parasitic diseases and method of production thereof
KR101536050B1 (ko) * 2013-07-30 2015-07-13 충북대학교 산학협력단 신규 이사틴 기반 히드록삼산 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물
EP3062783B1 (en) * 2013-10-18 2020-08-12 The General Hospital Corporation Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography
TR201816176T4 (tr) * 2014-03-12 2018-11-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Histon deasetilaz 6 inhibitörleri olarak yeni bileşikler ve bunu içeren farmasötik bileşimler.
WO2019185413A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Basf Se Pesticidal substituted cyclopropyl derivatives
WO2024123700A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 The General Hospital Corporation Histone deacetylase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3825554A (en) * 1969-06-13 1974-07-23 Atlantic Richfield Co Method for preparing cyclic nitrile carbonates
JPS54148743A (en) 1978-05-12 1979-11-21 Asahi Chem Ind Co Ltd Production of methoclopramide
US5700811A (en) 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US5369108A (en) * 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
AUPO721997A0 (en) 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
CA2391952C (en) 1999-11-23 2012-01-31 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20031019A2 (en) 2005-08-31
BR0210424A (pt) 2004-08-17
DE60215652T2 (de) 2007-08-23
RU2003137578A (ru) 2005-05-20
IL159097A0 (en) 2004-05-12
US20030013757A1 (en) 2003-01-16
CO5540280A2 (es) 2005-07-29
PE20030086A1 (es) 2003-02-08
BG108450A (en) 2005-01-31
HK1065787A1 (en) 2005-03-04
RS98203A (en) 2007-02-05
KR20090059172A (ko) 2009-06-10
HUP0401233A2 (hu) 2004-10-28
WO2003011851A2 (en) 2003-02-13
PL366729A1 (en) 2005-02-07
GT200200121A (es) 2003-06-19
EP1401824A2 (en) 2004-03-31
MXPA03011501A (es) 2004-03-09
CN1271066C (zh) 2006-08-23
KR20040018270A (ko) 2004-03-02
ECSP034896A (es) 2004-01-28
PA8548001A1 (es) 2003-01-24
EP1401824B1 (en) 2006-10-25
JP4195377B2 (ja) 2008-12-10
AU2002355626B2 (en) 2008-09-25
RU2289580C2 (ru) 2006-12-20
ATE343569T1 (de) 2006-11-15
NO20035555D0 (no) 2003-12-12
NZ529874A (en) 2004-12-24
KR100910958B1 (ko) 2009-08-05
HUP0401233A3 (en) 2007-05-29
ES2272800T3 (es) 2007-05-01
CN1516697A (zh) 2004-07-28
MA27041A1 (fr) 2004-12-20
DE60215652D1 (de) 2006-12-07
CA2449804A1 (en) 2003-02-13
SK172004A3 (en) 2004-07-07
US20040214862A1 (en) 2004-10-28
US6784173B2 (en) 2004-08-31
AR036055A1 (es) 2004-08-04
ZA200309260B (en) 2005-02-28
WO2003011851A3 (en) 2003-09-18
JP2005502641A (ja) 2005-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ200425A3 (cs) Deriváty aromatických dikarboxylových kyselin
RU2288220C2 (ru) Производные тетралона в качестве противоопухолевых агентов и фармацевтическая композиция на их основе
CN100335461C (zh) 芳基磺酰基苯胺脲
FR2609716A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
SK4882003A3 (en) Nitroso diphenylamine derivative, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same
HUP0400554A2 (hu) Tetrahidropiridin-származékok, előállításuk és felhasználásuk sejtburjánzás-inhibitorként
EA001280B1 (ru) Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды
MXPA05010424A (es) Derivados de oxima y su uso como agentes farmaceuticamente activos.
CN103880842B (zh) 具HDAC抑制活性的β-咔啉类衍生物及制备方法和用途
KR20180134675A (ko) 시클로프로필아민 유도체 화합물 및 이의 용도
KR20070112240A (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 저해제로서 하이드록사메이트 및이를 함유하는 약학적 제제
JPWO2005026127A1 (ja) プラスミノゲンアクチベータインヒビター−１阻害剤
JP2016128488A (ja) シクロフィリンの新しいインヒビター及びその使用
EP1525193B1 (fr) Derives d&#39;acylaminothiazole et leur utilisation comme inhibiteurs de beta-amyloide
FR2565587A1 (fr) Derive nouveau de diamide d&#39;amino-acide a caractere acide n-acylique, un sel de celui-ci, un procede de production de celui-ci et un agent anti-ulcereux le contenant
US20120258993A1 (en) Non-natural macrocyclic amide hdac6 inhibitor compounds and their uses as therapeutic agents
MX2011002574A (es) Nuevas orto-aminoanilidas para el tratamiento del cancer.
WO2003099812A1 (fr) Derives de phenyl-furane ou de phenyl-thiophene, leur preparation et leur application a titre de medicament
CN106496132B (zh) N-(4-取代苯基)-2-取代乙酰胺类化合物及其作为sirt2蛋白抑制剂的用途
JP7620629B2 (ja) ＰＤＩＡ４阻害剤及びβ細胞発症機序を阻害し、糖尿病を治療するためのこのＰＤＩＡ４阻害剤の使用
EP2614050B1 (en) 1,5-diaryl-2-alkylpyrrole-3-substituted nitro esters, selective cox-2 inhibitors and nitric oxide donors
HK1110579B (en) New histone deacetylases inhibitors
HK1110579A1 (en) New histone deacetylases inhibitors