ES2322252T3 - Aminoderivados como nuevos inhibidores de histona-desacetilasa. - Google Patents

Aminoderivados como nuevos inhibidores de histona-desacetilasa. Download PDF

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ES2322252T3 ES03708216T ES03708216T ES2322252T3 ES 2322252 T3 ES2322252 T3 ES 2322252T3 ES 03708216 T ES03708216 T ES 03708216T ES 03708216 T ES03708216 T ES 03708216T ES 2322252 T3 ES2322252 T3 ES 2322252T3
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Patrick Rene Janssen-Cilag Angibaud
Kristof Van Emelen
Virginie Sophie Janssen-Cilag PONCELET
Bruno Janssen-Cilag ROUX
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de la misma, en donde n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 entonces debe entenderse un enlace directo; m es 0, 1, 2 ó 3, y cuando m es 0 entonces debe entenderse un enlace directo; t es 0 ó 1, y cuando t es 0 entonces debe entenderse un enlace directo; ...

Description

Aminoderivados como nuevos inhibidores de histona-desacetilasa.
Esta invención concierne a compuestos que tienen actividad enzimática inhibidora de histona-desacetilasa (HDAC). La misma se refiere adicionalmente a procesos para su preparación, a composiciones que comprenden los mismos, así como a su uso, tanto in vitro como in vivo, para inhibir HDAC y como medicamento, por ejemplo como medicamento para inhibir condiciones proliferantes, tales como cáncer y psoriasis.
En todas las células eucariotas, el DNA genómico contenido en la cromatina se asocia con histonas para formar nucleosomas. Cada nucleosoma consiste en un octámero proteínico constituido por dos copias de cada una de las histonas H2A, H2B, H3 y H4. El DNA se arrolla alrededor de este núcleo proteínico, interaccionando los aminoácidos básicos de las histonas con los grupos fosfato cargados negativamente del DNA. La modificación más común posterior a la traducción de estas histonas del núcleo es la acetilación reversible de los grupos \varepsilon-amino de residuos lisina altamente básicos N-terminales conservados. El estado estacionario de la acetilación de las histonas se establece por el equilibrio dinámico entre la(s) histona-acetiltransferasa(s) y la(s) histona-desacetilasa(s) en competencia, a las que se hace referencia en esta memoria como "HDAC". La acetilación y desacetilación de las histonas ha estado ligada durante mucho tiempo al control de la transcripción. La reciente clonación de los genes que codifican diferentes histona-acetiltransferasas e histona-desacetilasas proporcionó una posible explicación para la relación entre la acetilación de las histonas y el control de la transcripción. La acetilación reversible de las histonas puede dar como resultado remodelación de la cromatina y como tal actuar como mecanismo de control para la transcripción de los genes. En general, la hiperacetilación de las histonas facilita la expresión génica, en tanto que la desacetilación de las histonas está correlacionada con la represión de la transcripción. Se demostró que las histona-acetiltransferasas actúan como coactivadores de la transcripción, encontrándose en cambio que las histona-desacetilasas pertenecen a los caminos de represión de la transcripción.
El equilibrio dinámico entre la acetilación y la desacetilación de las histonas es esencial para el crecimiento normal de las células. La inhibición de la histona-desacetilasa da como resultado detención del ciclo celular, diferenciación celular, apoptosis e inversión del fenotipo transformado. Por esta razón, los inhibidores de HDAC pueden tener un gran potencial terapéutico en el tratamiento de enfermedades o condiciones proliferativas de las células (Marks et al., Nature Reviews: Cancer 1:194-202, 2001).
El estudio de los inhibidores de las histona-desacetilasas (HDAC) indica que de hecho estas enzimas juegan un papel importante en la proliferación y diferenciación celular. El inhibidor Tricostatina A (TSA) causa detención del ciclo celular en ambas fases G1 y G2, invierte el fenotipo transformado de diferentes líneas de células, e induce diferenciación de las células de la leucemia de Friend y otras. Se ha informado que TSA (y el ácido suberoilanilida-hidroxámico, SAHA) inhiben el crecimiento celular, inducen diferenciación terminal, y previenen la formación de tumores en los ratones (Finnin et al., Nature, 401:188-193, 1999).
Se ha confirmado también que la Tricostatina A es útil en el tratamiento de la fibrosis, v.g. la fibrosis hepática y la cirrosis hepática. (Geerts et al., Solicitud de Patente Europea EP 0827742, publicada el 11 de marzo de 1998).
La solicitud de patente DE 4228792 publicada el 3 de marzo de 1994 describe compuestos de la fórmula general 1. La misma proporciona procesos para la preparación de estos compuestos, composiciones que los contienen, así como su uso como fungicida.
La solicitud de patente WO 97/23916 publicada el 3 de julio de 1997 describe antagonistas selectivos de subtipos de receptores de N-metil-D-aspartato de fórmula general 2. La misma presenta composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y describe la utilidad de dichos compuestos para el tratamiento de afecciones neurológicas y otras.
La patente de los Estados Unidos 5952349, publicada el 14 de septiembre de 1999 describe compuestos de fórmula general 3. La misma describe adicionalmente composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, el uso de dichos compuestos para el tratamiento de trastornos cognitivos y el uso de dichos compuestos en combinación con inhibidores de la acetilcolinesterasa.
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La solicitud de patente WO 00/71516 publicada el 30 de noviembre de 2000 describe compuestos de fórmula general A-Y-D-E-G-J-Z-L que tienen actividad contra el factor Xa de los mamíferos, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y el uso de dichos compuestos para prevenir o tratar trastornos de la coagulación.
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La Solicitud de Patente WO 02/42271 describe compuestos de fórmula general 4. La misma proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos así como el uso de dichos compuestos como medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia, obesidad y diabetes tipo II.
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La solicitud de patente WO 02/00651 publicada el 3 de enero de 2002 describe inhibidores de enzimas serina-proteasa afines a la tripsina de fórmulas generales 5. La misma presenta composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso de tales compuestos como agentes anticoagulantes para el tratamiento y la prevención de trastornos tromboembólicos.
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La solicitud de patente WO 02/18335 publicada el 7 de marzo de 2002 describe compuestos de fórmula general 6. La misma estipula el uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con CCR^{3}.
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La solicitud de patente WO 03/000653 publicada el 3 de enero de 2003 describe compuestos de fórmula general 7. La misma proporciona procesos para la preparación de estos compuestos, composiciones que los contienen, así como su uso como agente inhibidor de la trombina.
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Los compuestos de la presente invención difieren de la técnica anterior descrita en DE4228792, WO 97/23216, US 5.952.349, WO 00/71516, WO 02/00651, WO 02/18335 y WO 03/000653 en estructura y en actividad.
La solicitud de patente WO 01/38322 publicada el 31 de mayo de 2001 describe entre otros inhibidores de la histona-desacetilasa de fórmula general Cy-L^{1}-Ar-Y^{1}-C(O)-NH-Z, proporcionando composiciones y métodos para tratamiento de enfermedades y afecciones proliferativas de las células.
La solicitud de patente WO 01/70675 publicada el 27 de septiembre de 2001 describe inhibidores de la histona-desacetilasa de fórmula -Cy^{2}-Cy^{1}-X-Y^{1}-W y Cy-S(O)_{2}-NH-Y^{3}-W y proporciona adicionalmente composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y condiciones proliferativas de las células.
El problema a resolver estriba en proporcionar inhibidores de histona-desacetilasa con alta actividad enzimática y que presentan también propiedades ventajosas tales como actividad celular y biodisponibilidad incrementada, preferiblemente biodisponibilidad oral, y tienen pocos o ningún efecto secundario.
Los nuevos compuestos de la presente invención resuelven el problema arriba descrito. Los compuestos difieren de la técnica anterior en estructura.
Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad enzimática excelente como inhibidores de histona-desacetilasa in vitro. Los presentes compuestos tienen propiedades ventajosas en lo que respecta a actividad celular y propiedades específicas con relación a la inhibición de la progresión del ciclo celular en ambos puntos de comprobación G1 y G2 (capacidad de inducción de p21). Los compuestos de la presente invención exhiben una estabilidad metabólica satisfactoria y biodisponibilidad alta, y de modo más particular exhiben biodisponibilidad
oral.
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Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
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8 
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las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de la misma, en donde
n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 entonces debe entenderse un enlace directo;
m es 0, 1, 2 ó 3, y cuando m es 0 entonces debe entenderse un enlace directo;
t es 0 ó 1, y cuando t es 0 entonces debe entenderse un enlace directo;
cada Q es nitrógeno o 9;
cada X es nitrógeno o 10;
cada Y es nitrógeno o 11;
cada Z es -CH_{2}- o -O-;
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R^{1}
es -C(O)NR^{3}R^{4}, -N(H)C(O)R^{7}, -C(O)-alcanodiílC_{1-6}-SR^{7}, -NR^{8}C(O)N(OH)R^{7}, -NR^{8}C(O)alcanodiílC_{1-6}-SR^{7} o -NR^{8}C(O)C=N(OH)R^{7} en donde R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6} o amino-arilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-carbonilo, aril-alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-pirazinilo, piridinona, pirrolidinona o metilimidazolilo;
\quad
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno o alquiloC_{1-6};
R^{2}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxialquiloC_{1-6}, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, aril-alquiloC_{1-6}, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, aminoalquiloC_{1-6}, amino-carbonil-alquiloC_{1-6}, hidroxicarbonil-alquiloC_{1-6}, hidroxiaminocarbonilo, alquiloxiC_{1-6}carbonilo, alquilaminoC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, o di(alquiloC_{1-6})amino-alquiloC_{1-6};
-L-
es un radical bivalente seleccionado de alcanodiíloC_{1-6}, carbonilo, sulfonilo, o alcanodiíloC_{1-6} sustituido con fenilo;
120 
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es un radical seleccionado de
12
13
14
en donde cada s es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloalquiloC_{1-6}; trihaloalquiloxiC_{1-6}; alquiloC_{1-6}; alquiloC_{1-6} sustituido con arilo y cicloalquiloC_{3-10}; alquiloxiC_{1-6}; alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}; alquil-C_{1-6}carbonilo; alquiloxiC_{1-6}carbonilo; alquilsulfoniloC_{1-6}; cianoalquiloC_{1-6}; hidroxialquiloC_{1-6}; hidroxialquiloxiC_{1-6}; hidroxialquilaminoC_{1-6}; aminoalquiloxiC_{1-6}; di(alquiloC_{1-6})aminocarbonilo; di(hidroxialquiloC_{1-6})amino; (aril)(alquiloC_{1-6})amino; di(alquiloC_{1-6})aminoalquiloxiC_{1-6}; di(alquiloC_{1-6})-aminoalquilaminoC_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminoalquil-aminoC_{1-6}alquiloC_{1-6}; arilsulfonilo; arilsulfonilamino; ariloxi; ariloxialquiloC_{1-6}; arilC_{2-6}alqueno-diílo; di(alquiloC_{1-6})amino; di(alquiloC_{1-6})amino-alquiloC_{1-6}; di(alquiloC_{1-6})amino (alquiloC_{1-6})amino; di(alquiloC_{1-6})amino(alquiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}; di-(alquiloC_{1-6})aminoalquilC_{1-6}(alquiloC_{1-6})amino; di(al-quiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6} (alquiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}; aminosulfonilamino(alquiloC_{1-6})amino; aminosulfonilamino-(alquiloC_{1-6})-aminoalquiloC_{1-6}; di(alquiloC_{1-6})-aminosulfonil-amino(alquiloC_{1-6})amino; di(alqui-loC_{1-6})amino-sulfonilamino(alquiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}; ciano; tiofenilo; tiofenilo sustituido con di(alquiloC_{1-6})-aminoalquilC_{1-6}(alquiloC_{1-6})aminoalqui-loC_{1-6}, di(alquiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-piperazinil-alquiloC_{1-6}, hidroxialquilC_{1-6}-piperazinil-alquiloC_{1-6}, hidroxialquiloxiC_{1-6}-alquilC_{1-6}piperazin-il-alquiloC_{1-6}, di(alquil C_{1-6})-aminosulfonil-piperazinil-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}piperidinilo, alquiloxiC_{1-6}piperidinil-alquiloC_{1-6}, morfolinil-alquiloC_{1-6}, hidroxialquilC_{1-6}(alquiloC_{1-6})aminoalquilo-C_{1-6}, o di-(hidroxialquiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}; furanilo; furanilo sustituido con hidroxialquiloC_{1-6}; benzofuranilo; imidazolilo; oxazolilo; oxazolilo sustituido con arilo y alquiloC_{1-6}; alquil-C_{1-6}triazolilo; tetrazolilo; pirrolidinilo; pirrolilo; piperidinil-alquiloxiC_{1-6}; morfolinilo; alquilC_{1-6}morfolinilo; morfolinil-alquiloxiC_{1-6}; morfo-linil-alquiloC_{1-6}; morfolinil-alquilaminoC_{1-6}; morfolinil-alquilaminoC_{1-6}alquiloC_{1-6}; piperazinilo; alquilC_{1-6}-piperazinilo; alquilC_{1-6}piperazinil-alquil-oxiC_{1-6}; piperazinil-alquiloC_{1-6}; naftalenilsulfonilpiperazinilo; naftalenilsulfonilpiperidinilo; naftalenilsulfonilo; alquilC_{1-6}-piperazinil-alquiloC_{1-6}; alquilC_{1-6}piperazinil-alquilaminoC_{1-6}; alquilC_{1-6}-pi-perazinil-alquilamino-C_{1-6}alquiloC_{1-6}; alquil C_{1-6-}piperazinilsulfonilo; aminosulfonilpiperazinil-alquiloxiC_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilo; aminosulfonilpiperazinil-alquiloC_{1-6}; di(alquiloC_{1-6})-amino-sulfonilpiperazinilo; di(alquiloC_{1-6})amino-sulfonil-piperazinil-alquiloC_{1-6}; hidroxialquil C_{1-6}piper-azinilo; hidroxialquilC_{1-6}piperazinil-alquiloC_{1-6}; alquiloxiC_{1-6}piperidinilo; alquiloxiC_{1-6}piperidinil-alquiloC_{1-6}; piperidinilaminoalquilaminoC_{1-6}; piperidinilaminoalquil C_{1-6}-aminoalquiloC_{1-6}; (alquilC_{1-6-}piperidinil)-(hidroxialquiloC_{1-6})aminoalquilaminoC_{1-6}; (alquilC_{1-6}piperidinil)(hidroxialquiloC_{1-6})amino-alquiloC_{1-6}aminoalquiloC_{1-6}; hidroxialquiloxiC_{1-6}-alquilC_{1-6}piperazinilo; hidroxialquiloxiC_{1-6}-alquil-C_{1-6}piperazinil-alquiloC_{1-6}; (hidroxialquiloC_{1-6})(al-quiloC_{1-6})amino; (hidroxialquil C_{1-6})(alquiloC_{1-6})-aminoalquiloC_{1-6}; hidroxialquilaminoC_{1-6}alquiloC_{1-6}; di(hidroxialquil C_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}; pirrolidinil-alquiloC_{1-6}; pirrolidinil-alquiloxiC_{1-6}; pirazolilo; tiopirazolilo; pirazolilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-6} o trihaloalquiloC_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxiC_{1-6}, ariloxi o arilo; pirimidinilo; tetrahidropirimidinilpiperazinilo; tetrahidropirimidinilpiperazinil-alquiloC_{1-6}; quinolinilo; indolilo; fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, nitro, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometiloxi, hidroxialquiloxiC_{1-4}, alquilsulfoniloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4}alquil-oxiC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4}carbonilo, aminoalquiloxiC_{1-4}, di(alquiloC_{1-4})aminoalquiloxiC_{1-4}, di(alquiloC_{1-4})amino, di(alquiloC_{1-4})aminocarbonilo, di(alquiloC_{1-4})aminoal-quiloC_{1-4}, di(alquiloC_{1-4})-aminoalquilC_{1-4}aminoalqui-loC_{1-4}, di(alquiloC_{1-4})-amino(alquiloC_{1-4})amino, di-(alquiloC_{1-4})amino(alquiloC_{1-4})aminoalquiloC_{1-4}, di(al-quiloC_{1-4})aminoalquilC_{1-4}(alquiloC_{1-4})amino, di(alquilo-C_{1-4})aminoalquilC_{1-4}(alquiloC_{1-4})aminoalquiloC_{1-4}, aminosulfonilamino(alquiloC_{1-4})amino, aminosulfonilamino(alquiloC_{1-4})aminoalquiloC_{1-4}, di(C_{1-4}alquil)-aminosulfonilamino(alquiloC_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilamino(alquiloC_{1-4})aminoalquiloC_{1-6}, ciano, piperidinil-alquiloxiC_{1-4}, pirrolidinil-alquiloxiC_{1-4}, aminosulfonilpiperazinilo, aminosulfonilpiperazinil-alquiloC_{1-4}, di(alquiloC_{1-4})-aminosul-fonilpiperazinilo, di(alquiloC_{1-4})-amino-sulfonil-piperazinil-alquiloC_{1-4}, hidroxialquilC_{1-4}piperazinilo, hidroxialquilC_{1-4}piperazinil-alquiloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4-}piperidinilo, alquiloxiC_{1-4}piperidinil-alquiloC_{1-4}, hidroxialquiloxiC_{1-4}-alquilC_{1-4}piperazinilo, hidroxialquiloxiC_{1-4}alquilC_{1-4}piperazinil-alquilC_{1-4}, (hidroxialquiloC_{1-4})-(alquiloC_{1-4})amino, (hidroxialquiloC_{1-4})-(alquil C_{1-4})aminoalquiloC_{1-4}, di(hidroxialquiloC_{1-4})-amino, di(hidroxialquiloC_{1-4})aminoalquiloC_{1-4}, furanilo, furanilo sustituido con -CH=CH-CH=CH-, pirrol-idinil-alquiloC_{1-4}, pirrolidinil-alquiloxiC_{1-4}, morfolinilo, morfolinil-alquiloxiC_{1-4}, morfolinil-alquiloC_{1-4}, morfolinil-alquilaminoC_{1-4}, morfolinilalquilC_{1-4}aminoalquiloC_{1-4}, piperazinilo, alquilC_{1-4-}piperazinilo, alquilC_{1-4}piperazinil-alquiloxiC_{1-4}, piperazinil-alquiloC_{1-4}, alquil C_{1-4}piperazinil-alquiloC_{1-4}, alquilC_{1-4}piperazinil-alquilaminoC_{1-4}, alquilC_{1-4}piperazinilalquilaminoC_{1-4}-alquiloC_{1-6}, tetrahidropirimidinilpiperazinilo, tetrahidropirimidinil-piperazinil-alquiloC_{1-4}, piperidinilaminoalquilaminoC_{1-4}, piperidinilaminoC_{1-4}-alquilaminoalquiloC_{1-4}, (alquilC_{1-4}piper-idinil)(hidroxialquiloC_{1-4})amino-alquilaminoC_{1-4}, (alquilC_{1-4}piperidinil)(hidroxialqui-loC_{1-4})aminoalquilC_{1-4}aminoalquiloC_{1-4}, piridinil-alquiloxiC_{1-4}, hidroxialquilaminoC_{1-4}, hidroxialquilaminoC_{1-4}-alquiloC_{1-4}, di(alquiloC_{1-4})aminoalquil-aminoC_{1-4}, aminotiadiazolilo, aminosulfonilpiperazinilalquiloxiC_{1-4}, o tiofenil-alquilaminoC_{1-4};
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cada R^{5} y R^{6} puede estar situado en el nitrógeno en sustitución del hidrógeno;
arilo en lo anterior es fenilo, o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo.
El término "inhibidor de histona-desacetilasas" o "inhibidor de histona-desacetilasa" se utiliza para identificar un compuesto, que es capaz de interaccionar con una histona-desacetilasa e inhibir su actividad, más particularmente su actividad enzimática. La inhibición de la actividad enzimática de la histona-desacetilasa significa reducción de la capacidad de una histona-desacetilasa para eliminar un grupo acetilo en una histona. Preferiblemente, dicha inhibición es específica, es decir el inhibidor de la histona-desacetilasa reduce la capacidad de una histona-desacetilasa para eliminar un grupo acetilo de una histona a una concentración que es menor que la concentración del inhibidor que se requiere para producir cualquier otro efecto biológico no afín.
Como se utiliza en las definiciones que anteceden y en lo sucesivo, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; alquiloC_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, v.g. metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y análogos; alquiloC_{1-6} incluye alquiloC_{1-4} y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo y análogos; alcanodiíloC_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo, y los isómeros ramificados de los mismos tales como 2-metilpentanodiílo, 3-metilpentanodiílo, 2,2-dimetilbutanodiílo, 2,3-dimetilbutanodiílo y análogos; trihaloalquiloC_{1-6} define alquiloC_{1-6} que contiene 3 sustituyentes halógeno idénticos o diferentes, por ejemplo trifluorometilo; alcanodílo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal y ramificados que contienen un enlace doble y que tienen 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etilenodiílo, 2-propenodiílo, 3-butenodiílo, 2-pentenodiílo, 3-pentenodiílo, 3-metil-2-butenodiílo, y análogos; y aminoarilo define arilo sustituido con amino.
Sales de adición farmacéuticamente aceptables abarcan sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en esta memoria debe entenderse que comprenden las formas de sal de adición de ácido no tóxicas y terapéuticamente activas, que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicas pueden convertirse en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma de base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los ácidos afines; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, trifluoroacético, propanoico, hidroxi-acético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos afines.
Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades ácidas pueden convertirse en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Formas apropiadas de sales con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogos, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogos.
El término "sales de adición de ácido o base" comprende también los hidratos y las formas de adición de disolvente, que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de dichas formas son p.ej. hidratos, alcoholatos y análogos.
El término "formas esteroquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I)", como se utiliza en esta memoria, define todos los compuestos posibles formados por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, que podría poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas esteroquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como en mezclas entre sí deben considerarse abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) debe entenderse que comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados formando el denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los cuales uno o más de los nitrógenos de piperidina, piperazina o piridazinilo están oxidados en N.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en sus formas tautómeras. Dichas formas, aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, debe entenderse que están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Siempre que se utilice en lo sucesivo, debe entenderse que el término "compuestos de fórmula (I)" incluye también las sales de adición farmacéuticamente aceptables y todas las formas esteroisómeras.
Como se utilizan en esta memoria, debe entenderse que los términos "histona-desacetilasa" y "HDAC" se refieren a una cualquiera de una familia de enzimas que eliminan grupos acetilo de los grupos \varepsilon-amino de los residuos lisina en el término N de una histona. A no ser que el contexto indique otra cosa, debe entenderse que el término "histona" se refiere a cualquier proteína histona, con inclusión de H1, H2A, H2B, H3, H4, y H5, de cualquier especie. Las proteínas o productos génicos de HDAC humanos incluyen, pero sin carácter limitante, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9 y HDAC-10. La histona-desacetilasa puede derivarse también de una fuente protozoaria o fúngica.
Un primer grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a)
n es 0, 1 ó 2;
b)
m es 0, 1 ó 2;
c)
cada Q es 15;
d)
cada X es nitrógeno;
e)
R^{1} es -C(O)NH(OH);
f)
R^{2} es hidrógeno;
g)
-L- es un radical bivalente seleccionado de carbonilo, sulfonilo, o alcanodiíloC_{1-6} sustituido con fenilo;
h)
16 es un radical seleccionado de (a-1), (a-20) o (a-43);
i)
cada s es independientemente 0 ó 1;
j)
cada R^{5} se selecciona independientemente de hidrógeno o fenilo.
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Un segundo grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a)
n es 0, 1 ó 2;
b)
m es 0, 1 ó 2;
c)
cada Q es 17;
d)
cada X es nitrógeno;
d)
(sic) R^{1} es -C(O)NH(OH);
f)
R^{2} es hidrógeno;
e)
(sic) -L- es un radical bivalente seleccionado de carbonilo o sulfonilo;
f)
(sic) 18 es un radical seleccionado de (a-1) o (a-20);
g)
cada s es independientemente 0 ó 1;
h)
cada R^{5} se selecciona independientemente de hidrógeno o arilo.
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Un tercer grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual R^{1} es -C(O)NH(OH).
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Un cuarto grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a)
t es 0;
b)
R^{1} es -C(O)NR^{3}R^{4}, -C(O)-alcanodiílC_{1-6}-SR^{7}, -NR^{8}C(O)N (OH)R^{7}; -NR^{8}C(O)alcanodiílC_{1-6}-SR^{7} o -NR^{8}C(O)C=N (OH)R^{7},
en donde R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquiloC_{1-6} o aminoalquiloC_{1-6};
c)
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxialquiloC_{1-6}, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, aril-alquiloC_{1-6}, aminocarbonilo, aminoalquiloC_{1-6}, alquilaminoC_{1-6}alquiloC_{1-6} o di (alquiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6};
d)
-L- es un radical bivalente seleccionado de alcanodiíloC_{1-6}, carbonilo o sulfonilo;
e)
19 es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a48) o (a-51);
f)
cada s es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
g)
R^{5} es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloalquiloC_{1-6}; trihaloalquiloxiC_{1-6}; alquiloC_{1-6}; alquiloxiC_{1-6}; alquilC_{1-6}-carbonilo; alquiloxiC_{1-6}oxicarbonilo; alquilsulfoniloC_{1-6}; hidroxialquiloC_{1-6}; ariloxi; di (alquiloC_{1-6})amino; ciano; tiofenilo; furanilo; furanilo sustituido con hidroxialquiloC_{1-6}; benzofuranilo; imidazolilo; oxazolilo; oxazolilo sustituido con arilo y alquiloC_{1-6}; alquilC_{1-6}-triazolilo; tetrazolilo; pirrolidinilo; pirrolilo; morfolinilo; alquilC_{1-6}-morfolinilo; piperazinilo; alquilC_{1-6}-piperazinilo; hidroxialquilC_{1-6}-piperazinilo; alquiloxiC_{1-6}piper-idinilo; pirazolilo; pirazolilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-6} o trihaloalquiloC_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxiC_{1-6}, ariloxi o arilo; pirimidinilo; quinolinilo; indol; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6} o trifluorometilo;
h)
R^{6} es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloalquiloC_{1-6}; trihaloalquiloxiC_{1-6}; alquiloC_{1-6}; alquiloxiC_{1-6}; alquilC_{1-6}-carbonilo; alquiloxiC_{1-6}-carbonilo; alquilsulfoniloC_{1-6}; hidroxialquiloC_{1-6}; ariloxi; di (alquiloC_{1-6})amino; ciano; piridinilo; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6} o trifluorometilo.
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Un grupo de compuestos preferidos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde
t
es 0;
R^{1}
es -C(O)NR^{3}R^{4}, -C(O)-alcanodiílC_{1-6}-SR^{7}, -NR^{8}C(O)N-(OH)R^{7}, -NR^{8}C(O)alcanodiílC_{1-6}-SR^{7} o -NR^{8}C(O)C=N (OH)R^{7}, en donde R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquiloC_{1-6} o aminoalquiloC_{1-6};
R^{2}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxialquiloC_{1-6}, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, aril-alquiloC_{1-6}, aminocarbonilo, aminoalquiloC_{1-6}, alquilaminoC_{1-6}-alquiloC_{1-6} o di (alquiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6};
-L-
es un radical bivalente seleccionado de alcanodiíloC_{1-6}, carbonilo o sulfonilo;
120
\quad
es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a47), (a-48) o (a-51);
s
es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{5}
es hidrógeno; halo, hidroxi; amino; nitro; trihaloalquiloC_{1-6}; trihaloalquiloxiC_{1-6}; alquiloC_{1-6}; alquiloxiC_{1-6}; alquilC_{1-6}-carbonilo; alquiloxiC_{1-6}-carbonilo; alquilsulfoniloC_{1-6}; hidroxialquiloC_{1-6}; ariloxi; di (alquiloC_{1-6})amino; ciano; tiofenilo; furanilo; furanilo sustituido con hidroxialquiloC_{1-6}; benzofuranilo; imidazolilo; oxazolilo; oxazolilo sustituido con arilo y alquiloC_{1-6}; alquilC_{1-6}-triazolilo; tetrazolilo; pirrolidinilo; pirrolilo; morfolinilo; alquilC_{1-6}-morfolinilo; piperazinilo; alquilC_{1-6}-piperazinilo; hidroxialquilC_{1-6}-piper-azinilo; alquiloxiC_{1-6}-piperidinilo; pirazolilo; pirazolilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-6} y trihaloalquiloC_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxiC_{1-6}, ariloxi o arilo; pirimidinilo; quinolinilo; indol; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6} o trifluorometilo; y
R^{6}
es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloalquiloC_{1-6}; trihaloalquiloxiC_{1-6}; alquiloC_{1-6}; alquiloxiC_{1-6}; alquilC_{1-6}-carbonilo; alquiloxiC_{1-6}-carbonilo; alquilsulfoniloC_{1-6}; hidroxialquiloC_{1-6}; ariloxi; di (alquiloC_{1-6})amino; ciano; piridinilo; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6} o trifluorometilo.
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Un grupo de compuestos más preferidos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; cada Q es 21; cada X es nitrógeno; R^{1} es -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno; -L- es un radical bivalente seleccionado de carbonilo, sulfonilo, o alcanodiíloC_{1-6} sustituido con fenilo; 22 es un radical seleccionado de (a-1), (a-20) o (a-43); s es 0 ó 1; y cada R^{5} se selecciona independientemente de hidrógeno o fenilo.
\newpage
Un grupo de compuestos aún más preferidos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual n es 0, 1 ó 2; m es 1 ó 2; cada Q es 23; cada X es nitrógeno; R^{1} es -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno; -L- es un radical bivalente seleccionado de carbonilo o sulfonilo; 24 es un radical seleccionado de (a-1) o (a-20); cada s es independientemente 0 ó 1; y cada R^{5} se selecciona independientemente de hidrógeno o arilo.
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Compuestos muy preferidos son los compuestos No 1, No. 3, No. 5, No. 4, No. 14, No. 12, No. 7, No. 8 o No. 9.
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25 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y N-óxidos y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos se pueden preparar de manera convencional. Una ruta de síntesis general se abarca como ejemplo:
a) los ácidos hidroxámicos de fórmula (I) en la cual R^{1} es -C(O)NH(OH), compuestos a los que se hace referencia como compuestos de fórmula (I-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un ácido apropiado, tal como por ejemplo, ácido trifluoroacético. Dicha reacción se efectúa en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, metanol.
27
b) Los compuestos intermedios de fórmula (II) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (III) con un compuesto intermedio de fórmula (IV) en presencia de reactivos apropiados tales como monohidrocloruro de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, (EDC) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT). La reacción puede efectuarse en un disolvente adecuado tal como una mezcla de diclorometano y tetrahidrofurano.
28
c) Los compuestos intermedios de fórmula (III) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (V) con una base apropiada tal como NaOH en presencia de un disolvente adecuado tal como etanol.
29
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también convenientemente utilizando técnicas de síntesis en fase sólida. En general, la síntesis en fase sólida implica hacer reaccionar un compuesto intermedio en una síntesis con un soporte polímero. Este compuesto intermedio soportado por polímero puede llevarse luego adelante pasando por varios pasos de síntesis. Después de cada paso, la filtración de la resina y el lavado de la misma numerosas veces con diversos disolventes eliminan las impurezas. En cada paso, la resina puede fraccionarse para reaccionar con diversos compuestos intermedios en el paso siguiente, permitiendo así la síntesis de un gran número de compuestos. Después del último paso del procedimiento, la resina se trata con un reactivo o proceso para escindir la resina de la muestra. Una explicación más detallada de las técnicas utilizadas en la química de fase sólida se describe por ejemplo en "The Combinatorial Index" (B.Bunin, Academic Press) y Novabiochem's 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Suiza) los dos cuales se incorporan en esta memoria por referencia.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios pueden tener al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o una configuración S.
Los compuestos de fórmula (I) como se prepararan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal diastereoisómeras correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoisómeras se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de ellas por medio de álcali. Una manera alternativa de separación de las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción tenga lugar estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto podría sintetizarse por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereo-isómeras de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas en el sentido de que tienen un efecto inhibidor de la histona-desacetilasa (HDAC).
Esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento anormal de las células, con inclusión de células transformadas, por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. El crecimiento anormal de las células hace referencia al crecimiento de las células independiente de los mecanismos reguladores normales (v.g. pérdida de la inhibición por contacto). Esto incluye la inhibición del crecimiento de los tumores tanto directamente por causar detención del crecimiento, diferenciación terminal y/o apoptosis de células de cáncer, e indirectamente, por inhibición de la neovascularización de los tumores.
Esta invención proporciona también un método para inhibir el crecimiento de los tumores por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, a un individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente un humano) que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento. En particular, esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de tumores por la administración de una cantidad eficaz de los compuestos de la presente invención. Ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos, pero sin carácter limitante, son cáncer de pulmón (v.g. adenocarcinoma con inclusión del cáncer de pulmón de células no pequeñas), cánceres de páncreas (v.g. carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (v.g. carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de próstata con inclusión de la enfermedad avanzada, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (v.g. leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplástico (MDS), tumores de origen mesenquimático (v.g. fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumor benigno de la piel (v.g. queratoacantomas), carcinoma de mama (v.g. cáncer de mama avanzado), carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico.
El compuesto de acuerdo con la invención puede utilizarse para otros propósitos terapéuticos, por ejemplo:
a)
la sensibilización de tumores a la radioterapia por administración del compuesto de acuerdo con la invención antes, durante o después de la irradiación del tumor para tratamiento del cáncer;
b)
tratamiento de artropatías y condiciones osteopatológicas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil, gota, poliartritis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y lupus eritematoso sistémico;
c)
inhibición de la proliferación de células musculares lisas con inclusión de trastornos proliferativos vasculares, ateroesclerosis y restenosis;
d)
tratamiento de afecciones inflamatorias y afecciones dérmicas tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, enfermedad de rechazo inverso, conjuntivitis, asma, ARDS, enfermedad de Behcets, rechazo de trasplantes, urticaria, dermatitis alérgica, alopecia areata, escleroderma, exantema, eccema, dermatomiositis, acné, diabetes, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfisema, fibrosis quística y bronquitis crónica;
e)
tratamiento de la endometriosis, fibroides uterinos, hemorragia uterina disfuncional e hiperplasia endometrial;
f)
tratamiento de la vascularización ocular con inclusión de vasculopatía que afecte a la retina y los vasos coroideos;
g)
tratamiento de una disfunción cardiaca;
h)
inhibición de condiciones inmunosupresoras tales como el tratamiento de infecciones por HIV;
i)
tratamiento de la disfunción renal;
j)
supresión de trastornos endocrinos;
k)
inhibición de la disfunción de la gluconeogénesis;
l)
tratamiento de una neuropatología, por ejemplo enfermedad de Parkinson o una neuropatología que dé como resultado un trastorno cognitivo, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o enfermedades neuronales relacionadas con poliglutaminas;
m)
inhibición de una patología neuromuscular, por ejemplo, esclerosis amiotrófica lateral;
n)
tratamiento de la atrofia muscular espinal;
o)
tratamiento de otras condiciones patológicas susceptibles de terapia por potenciación de la expresión de un gen;
p)
mejora de la terapia génica.
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Por tanto, la presente invención describe los compuestos de fórmula (I) para uso como un medicamento, así como el uso de estos compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar una o más de las condiciones arriba mencionadas.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y sus formas esteroisómeras pueden tener propiedades valiosas de diagnóstico en el sentido de que pueden utilizarse para detectar o identificar una HDAC en una muestra biológica que comprende detectar o medir la formación de un complejo entre un compuesto marcado y una HDAC.
Los métodos de detección o identificación pueden utilizar compuestos que están marcados con agentes marcadores tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas, etc. Ejemplos de los radioisótopos incluyen ^{125}I, ^{131}I, ^{3}H y ^{14}C. Las enzimas se hacen usualmente detectables por conjugación de un sustrato apropiado que, a su vez, cataliza una reacción detectable. Ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, \beta-galactosidasa, \beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa y malato-deshidrogenasa, preferiblemente peroxidasa de rábano picante. Las sustancias luminosas incluyen, por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, ecuorina y luciferasa.
Las muestras biológicas pueden definirse como tejido corporal o fluidos corporales. Ejemplos de fluidos corporales son fluido cerebroespinal, sangre, plasma, suero, orina, esputos, saliva y análogos.
Teniendo en cuenta sus útiles propiedades farmacológicas, los presentes compuestos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en forma de sal de adición de base o de ácido, como ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para administración por vías oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para favorecer la solubilidad. Se pueden preparar por ejemplo soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causan un efecto deletéreo significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un toque o como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosis unitaria, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas a la misma, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cucharadas de mesa y análogas, así como múltiplos segregados de las mismas.
Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de tests que se presentan más adelante en esta memoria. En general se contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz podría ser de 0,05 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular desde 0,05 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis pueden formularse como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contienen 0,5 a 500 mg, y en particular 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma unitaria de dosificación.
Como otro aspecto de la presente invención, se contempla una combinación de un inhibidor de HDAC con otro agente anticáncer, especialmente para uso como medicamento, más específicamente en el tratamiento del cáncer o enfermedades afines.
Para el tratamiento de las condiciones anteriores, los compuestos de la invención pueden emplearse ventajosamente en combinación con uno o más agentes medicinales distintos, más particularmente, con otros agentes anticáncer. Ejemplos de agentes anticáncer son:
-
compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino, carboplatino u oxaliplatino;
-
compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel o docetaxel;
-
inhibidores de la topoisomerasa I, tales como compuestos de camptotecina, como por ejemplo irinotecán o topotecán;
-
inhibidores de la topoisomerasa II tales como derivados antitumorales de podofilotoxina, por ejemplo etoposido o teniposido;
-
alcaloides antitumorales de la vinca, por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorrelbina;
-
derivados antitumorales nucleosídicos, por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina;
-
agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina;
-
derivados antitumorales de antraciclina, por ejemplo daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina o mitoxantrona;
-
anticuerpos HER2, por ejemplo trastuzumab;
-
antagonistas receptores de estrógenos o moduladores selectivos de receptores de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno;
-
inhibidores de las aromatasas, tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol;
-
agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA) por ejemplo accutano;
-
inhibidores de la DNA-metiltransferasa, por ejemplo azacitidina;
-
inhibidores de quinasas, por ejemplo flavoperidol, imatinib-mesilato o gefitinib;
-
inhibidores de la farnesiltransferasa; u
-
otros inhibidores de HDAC.
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El término "compuesto de coordinación de platino" se utiliza en esta memoria para designar cualquier compuesto de coordinación de platino inhibidor del crecimiento de las células tumorales que proporciona platino en forma de un ion.
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El término "compuestos de taxano" indica una clase de compuestos que contienen el sistema de anillos del taxano y están relacionados con o se derivan de extractos de ciertas especies de tejo (Taxus).
El término "inhibidores de las topoisomerasas" se utilizan para indicar enzimas que son capaces de alterar la topología del DNA en las células eucariotas. Las mismas son críticas para funciones celulares importantes y para la proliferación celular. Existen dos clases de topoisomerasas en las células eucariotas, saber tipo I y tipo II. La topoisomerasa I es una enzima monómera de peso molecular aproximado 100.000. La enzima se fija al DNA e introduce una ruptura monocatenaria transitoria, desenrolla la doble hélice (o permite que la misma se desenrolle) y subsiguientemente sella de nuevo la rotura antes de la disociación de la cadena de DNA. La topoisomerasa II tiene un mecanismo de acción similar que implica la inducción de roturas de cadena de DNA o la formación de radicales libres.
El término "compuestos de camptotecina" se utiliza para indicar compuestos que están relacionados con o se derivan del compuesto de camptotecina parental que es un alcaloide insoluble en agua derivado del árbol chino Camptothecin acuminata y el árbol indio Nothapodytes foetida.
El término "compuestos de podofilotoxina" se utiliza para indicar compuestos que son afines a o se derivan de la podofilotoxina parental, que se extrae de la planta de la mandrágora.
El término "alcaloides antitumorales de la vinca" se utiliza para indicar compuestos que son afines a o se derivan de extractos de la planta vincapervinca (Vinca rosea).
El término "agentes anquilantes" abarca un diverso grupo de productos químicos que tienen la característica común de que poseen capacidad para aportar, en condiciones fisiológicas, grupos alquilo a macromoléculas biológicamente vitales tales como DNA. Con la mayoría de los agentes más importantes tales como las mostazas nitrogenadas y las nitrosoureas, los restos alquilantes activos se generan in vivo después de reacciones de degradación complejas, algunas de las cuales son enzimáticas. Las acciones farmacológicas más importantes de los agentes alquilantes son aquéllas que perturban los mecanismos fundamentales relacionados con la proliferación celular, en particular la síntesis del DNA y la división celular. La capacidad de los agentes alquilantes para interferir con la función y la integridad del DNA en los tejidos que proliferan rápidamente, proporciona la base para sus aplicaciones terapéuticas y para muchas de sus propiedades tóxicas.
El término "derivados antitumorales de tetraciclina" comprende antibióticos obtenidos del hongo Strep. peuticus var. caesius y sus derivados, caracterizados por tener una estructura de anillos de tetraciclina con un azúcar inusual, daunosamina, unido por un enlace glicosídico.
Se ha demostrado que la amplificación de la proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER 2) en los carcinomas de mama primarios está en correlación con una prognosis clínica mala para ciertos pacientes. Trastuzumab es un anticuerpo kappa IgG1 monoclonal humanizado derivado de DNA recombinante y altamente purificado que se fija con afinidad y especificidad altas al dominio extracelular del receptor HER2.
Muchos cánceres de mama tienen receptores de estrógenos y el crecimiento de estos tumores puede ser estimulado por estrógenos. Los términos "antagonistas de receptores de estrógenos" y "moduladores selectivos de receptores de estrógenos" se utilizan para indicar inhibidores competitivos de la fijación de estradiol al receptor de estrógenos (ER). Los moduladores selectivos de receptores de estrógenos, cuando se fijan al ER, inducen un cambio en la forma tridimensional del receptor, inhibiendo su fijación al elemento sensible a los estrógenos (ERE) en el DNA.
En las mujeres posmenopáusicas, la fuente principal de estrógeno circulante procede de la conversión de los andrógenos suprarrenales y ováricos (androstenodiona y testosterona) en estrógenos (estrona y estradiol) por la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La privación de estrógenos por inhibición o desactivación de las aromatasas es un tratamiento eficaz y selectivo para algunas pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama dependiente de hormonas.
El término "agente antiestrógenos" se utiliza en esta memoria para incluir no sólo antagonistas de los receptores de estrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, sino también inhibidores de las aromatasas como se ha expuesto arriba.
El término "agentes de diferenciación" abarca compuestos que pueden inhibir de diversas maneras la proliferación celular e inducir diferenciación. Se sabe que la vitamina D y los retinoides juegan un papel fundamental en la regulación del crecimiento y la diferenciación de una gran diversidad de tipos de células normales y malignas. Los agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA's) aumentan los niveles de ácidos retinoicos endógenos por inhibición del catabolismo de los ácidos retinoicos mediado por el citocromo P450.
Los cambios de metilación del DNA se encuentran entre las anormalidades más comunes en la neoplasia humana. La hipermetilación dentro de los promotores de genes seleccionados está asociada usualmente con la desactivación de los genes implicados. El término "inhibidores de la DNA-metiltransferasa" se utiliza para indicar compuestos que actúan por inhibición farmacológica de la DNA-metiltransferasa y reactivación de la expresión de genes supresores de tumores.
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El término "inhibidores de quinasas" comprende inhibidores potentes de las quinasas que están implicados en la progresión del ciclo celular y la muerte celular programada (apoptosis).
El término "inhibidores de la farnesiltransferasa" se utiliza para indicar compuestos que fueron diseñados para prevenir la farnesilación de Ras y otras proteínas intracelulares. Se ha demostrado que los mismos tienen efecto sobre la proliferación y supervivencia de las células malignas.
El término "otros inhibidores de HDAC" comprende, pero sin carácter limitante:
-
ácidos grasos de cadena corta, por ejemplo butirato, 4-fenilbutirato o ácido valproico;
-
ácidos hidroxámicos, por ejemplo ácido suberoil-anilida-hidroxámico (SAHA), biaril-hidroxamato A-161906, aril-N-hidroxicarboxamidas bicíclicas, piroxamida, CG-1521, PXD-101, ácido sulfonamida-hidroxámico, LAQ-824, tricostatina A (TSA), oxamflatina, scriptaid, ácido m-carboxi-cinámico, ácido bishidroxicinámico, o análogos del ácido trapoxin-hidroxámico;
-
tetrapéptidos cíclicos, por ejemplo trapoxina, apidicina o depsipéptido;
-
benzamidas, por ejemplo MS-275 o CI994, o
-
depudecina.
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Para el tratamiento del cáncer, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse a un paciente como se ha descrito arriba, en asociación con irradiación. La irradiación significa radiación ionizante, y en particular reacción gamma, especialmente la emitida por aceleradores lineales o por radionucleidos que son de uso común en la actualidad. La irradiación del tumor por los radionucleidos puede ser externa o interna.
La presente invención se refiere también a una combinación de acuerdo con la invención de un agente anticáncer y un inhibidor de HDAC de acuerdo con la invención.
La presente invención se refiere también a una combinación de acuerdo con la invención para uso en terapia médica, por ejemplo para inhibición del crecimiento de células tumorales.
La presente invención se refiere también a una combinación de acuerdo con la invención para inhibición del crecimiento de células tumorales.
La presente invención se refiere también a un método de inhibición del crecimiento de las células tumorales en un individuo humano, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una combinación de acuerdo con la invención.
Esta invención proporciona adicionalmente un método para inhibición del crecimiento anormal de las células, con inclusión de células transformadas, por administración de una cantidad eficaz de una combinación de acuerdo con la invención.
El otro agente medicinal y el inhibidor de HDAC pueden administrarse simultáneamente (v.g. en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos compuestos se administrarán dentro de un periodo y en una cantidad y de un modo que sean suficientes para asegurar que se consigue un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método y el orden de administración preferidos y las cantidades y regímenes de dosificación respectivas para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal y del inhibidor de HDAC que se administre, su ruta de administración, el tumor particular de que se trate y el hospedador particular que se esté tratando. El método y orden de administración óptimos, así como las cantidades y regímenes de dosificación pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la técnica utilizando métodos convencionales y teniendo en cuenta la información expuesta en esta memoria.
El compuesto de coordinación de platino se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 50 a 400 mg/m^{2}, particularmente para cisplatino en una dosis de aproximadamente 75 mg/m^{2} y para carboplatino en aproximadamente 300 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 75 a 250 mg/m^{2}, particularmente para paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m^{2} y para docetaxel en aproximadamente 75 a 150 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El compuesto de camptotecina se administra ventajosamente en una dosis de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 1 a 300 mg/m^{2}, particularmente para irinotecán en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m^{2} y para topotecán en aproximadamente 1 a 2 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
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El derivado antitumoral de podofilotoxina se administra ventajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 50 a 250 mg/m^{2}, particularmente para etoposido en una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m^{2} y para teniposido aproximadamente 50 a 250 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El alcaloide antitumoral de la vinca se administra ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, particularmente para vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m^{2}, para vincristina en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m^{2}, y para vinorrelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral nucleosídico se administra ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 mg por m^{2} (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 700 a 1500 mg/m^{2}, particularmente para 5-FU en una dosis de 200 a 500 mg/m^{2}, para gemcitabina en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m^{2} y para capecitabina en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea se administran ventajosamente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m^{2}, particularmente para ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m^{2}, para clorambucil en una dosis de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m^{2}, y para lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral de antraciclina se administra ventajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 15 a 60 mg/m^{2}, particularmente para doxorrubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m^{2}, para daunorrubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45 mg/m^{2}, y para idarrubicina en una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
Trastuzumab se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, particularmente 2 a 4 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El agente antiestrógenos se administra ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 100 mg diariamente dependiendo del agente particular y la condición de que se trate. El tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferiblemente 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para alcanzar y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia durante tiempo suficiente para alcanzar y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 1 mg una vez al día. El droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Estas dosis pueden administrarse por ejemplo una vez, dos veces o más por curso de tratamiento, que puede repetirse por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días.
Teniendo en cuenta sus útiles propiedades farmacológicas, los componentes de las combinaciones de acuerdo con la invención, es decir el otro agente medicinal y el inhibidor de HDAC pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Los componentes se pueden formular por separado en composiciones farmacéuticas individuales o en una composición farmacéutica unitaria que contenga ambos componentes.
La presente invención se refiere también por tanto a una composición farmacéutica que comprende el otro agente medicinal y el inhibidor de HDAC junto con uno o más vehículos farmacéuticos.
La presente invención se refiere también a una combinación de acuerdo con la invención en la forma de una composición farmacéutica que comprende un agente anticáncer y un inhibidor de la HDAC de acuerdo con la invención junto con uno o más vehículos farmacéuticos.
La presente invención se refiere adicionalmente al uso de una combinación de acuerdo con la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibición del crecimiento de las células tumorales.
La presente invención se refiere adicionalmente a un producto que contiene como primer ingrediente activo un inhibidor de la HDAC de acuerdo con la invención y como segundo ingrediente activo un agente anticáncer, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que sufren
cáncer.
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Parte experimental
Los ejemplos siguientes se proporcionan para propósitos de ilustración.
En lo sucesivo, "DCM" significa diclorometano, "DMA" significa dimetilacetamida, "DMF" significa dimetilformamida, "EtOAc" significa acetato de etilo, "iPrOH" significa isopropilo, "MeOH" significa metanol, "EtOAc" significa acetato de etilo, "EtOH" significa etanol, "TEA" significa trietilamina, "TFA" significa ácido trifluoroacético, y "THF" significa tetrahidrofurano.
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
a) Preparación de
30
Una solución de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (0,0094 mol) en DCM (10 ml) se añadió a 5ºC a una mezcla de 2-(4-piperidinil)-1H-isoindol-1,3 (2H)-diona (0,0078 mol) y TEA (0,0109 mol) en DCM (20 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante un fin de semana. Se añadió carbonato de potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad, obteniéndose 3,3 g (100%) de compuesto intermedio 1.
b) Preparación de
31
Una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,0078 mol) en monohidrato de hidrazina (3,5 ml) y EtOH (35 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Se añadió cloruro de sodio saturado. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad, obteniéndose 2 g (92%) de compuesto intermedio 2, punto de fusión 135ºC.
c) Preparación de
32
Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,0036 mol), ácido 6-cloro-3-piridinacarboxílico, éster etílico (0,0043 mol) y carbonato de sodio (0,0054 ml) en DMA (10 ml) se agitó a 130ºC durante 18 horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (2,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 99,5/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo (0,68 g, 43%) se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,477 g (30%) de compuesto intermedio 3, punto de fusión 215ºC.
Ejemplo A2
a) Preparación de 
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33 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron TEA (0,0112 mol) y luego una solución de cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo (0,0112 mol) en DCM (5 ml) a 5ºC a una mezcla de 1,4-dioxa-8-azaspiro-[4.6]undecano (0,01 mol) en DCM (10 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió carbonato de potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad, obteniéndose 5,1 g (> 100%) de compuesto intermedio 4.
b) Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 4 (0,01 mol) en HCl 3 N (40 ml) y MeOH (20 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo, después de lo cual se enfrió, se vertió en hielo, se basificó con NH_{4}OH concentrado y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad, obteniéndose 3,4 g (100%) de compuesto intermedio 5.
c) Preparación de 
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35 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió poco a poco hidroborato de sodio (0,011 mol) a 5ºC a una mezcla de compuesto intermedio 5 (0,01 mol) en MeOH (35 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente hasta sequedad, obteniéndose 3,2 g (97%) de compuesto intermedio 6.
d) Preparación de
36
Se añadió gota a gota ácido diazenodicarboxílico, bis (1-metiletil)éster (0,0126 mol) a una mezcla de compuesto intermedio 6 (0,0096 mol), 1H-isoindol-1,3 (2H)-diona (0,0126 mol) y trifenil-fosfina (0,0126 mol) en THF (35 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió carbonato de potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo, (13,1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente DCM/EtOAc 99/1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,9 g (66%) de compuesto intermedio 7.
e) Preparación de
37
Una mezcla de compuesto intermedio 7 (0,0063 mol) en monohidrobromuro de hidrazina (2,9 ml) y EtOH (30 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 1 hora, después de lo cual se enfrió. Se añadió NaCl saturado. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (2,5 g) se cristalizó en aceto-nitrilo/dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,89 g (89%) de compuesto intermedio 8, punto de fusión 141ºC.
Preparación de
38
El compuesto intermedio 19 se trató análogamente a lo descrito en el Ejemplo A2 (c, d, e) para dar 0,157 g (52%) de compuesto intermedio 19, punto de fusión 123ºC.
Ejemplo A3
a) Preparación de
39
Se añadieron TEA (0,0112 mol) y luego una solución de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (0,0112 mol) en DCM (5 ml) a 5ºC a una mezcla de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.6]-undecano (0,01 mol) en DCM (10 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió carbonato de potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad, obteniéndose 3,9 g (> 100%) de compuesto intermedio 9.
b) Preparación de
40
Una mezcla de compuesto intermedio 9 (0,01 mol) en ácido clorhídrico (35 ml) y MeOH (35 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos, se vertió en hielo, se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad, obteniéndose 3,4 g (> 100%) de compuesto intermedio 10.
c) Preparación de
41
Se añadió tetraisopropanolato de titanio (0,012 mol) a la temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermedio 10 (0,01 mol) y bencenometanamina (0,011 mol) en EtOH (40 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas. Se añadió poco a poco hidroborato de sodio (0,011 mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. Se añadió carbonato de potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. Se filtraron las sales y se lavaron con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad, obteniéndose 2,7 g (70%) de compuesto intermedio 11.
d) Preparación de
42
Una mezcla de compuesto intermedio 11 (0,0068 mol) y Pd/C al 10% (0,5 g) en ácido acético (3 ml) y MeOH (30 ml) se hidrogenó a 50ºC durante 48 horas a una presión de 3 bar, se filtró luego y se lavó con DCM. Se evaporó el filtrado, obteniéndose: 2,55 g (> 100%) de compuesto intermedio 12.
Ejemplo A4
a) Preparación de
43
Se añadió poco a poco hidruro de sodio al 60% (0,008 mol) a 0ºC a una mezcla de ácido 4-(aminometil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiléster etílico (0,004 mol) en THF (20 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió gota a gota a 0ºC una solución de ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidina-carboxílico, éster etílico (0,0052 mol) en THF (10 ml). La mezcla se llevó a la temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (1,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,5 g, 35%) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,28 g de compuesto intermedio 13, punto de fusión 110ºC.
b) Preparación de
44
Una mezcla de compuesto intermedio 13 (0,016 mol) en ácido clorhídrico 3N (60 ml) y THF (15 ml) se agitó a 80ºC durante 6 horas, se vertió en agua con hielo, se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,4 g (33%) de compuesto intermedio 14.
Ejemplo A5
a) Preparación de
45
Se añadió una solución de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,011 mol) en DCM (5 ml) a 5ºC a una mezcla de ácido (3-piperidinilmetil)-carbámico, 1,1-dimetiléster etílico (0,01 mol) y TEA (0,014 mol) en DCM (5 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad, obteniéndose 4 g (100%) de compuesto intermedio 15.
b) Preparación de
46
Una mezcla de compuesto intermedio 15 (0,01 mol) en HCl/2-propanol (50 ml) se agitó a 50ºC durante 15 minutos, se basificó con NH_{4}OH concentrado y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo se recogió en DCM y se filtró. El filtrado se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad, obteniéndose 0,53 g (18%) de compuesto intermedio 16.
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Ejemplo A6
a) Preparación de 
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47 
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Se añadió poco a poco hidruro de sodio al 60% (0,014 mol) a 0ºC a una mezcla de ácido (2-morfolinilmetil)-carbámico, 1,1-dimetiletiléster (0,0092 mol) en THF (30 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió una solución de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (0,0111 mol) en THF (30 ml). La mezcla se llevó a la temperatura ambiente durante una noche, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (4,9 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,15 g (58%) de compuesto intermedio 17.
b) Preparación de 
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48 
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Una mezcla de compuesto intermedio 17 (0,0052 mol) en HCl 6N (25 ml) se agitó a 80ºC durante 12 horas, se vertió en hielo, se basificó con hidróxido de sodio y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1 g (63%) de compuesto intermedio 18.
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
a) Preparación de 
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49 
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Una mezcla de compuesto intermedio 3 (0,0014 mol) e hidróxido de sodio (0,0028 mol) en EtOH (10 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas, y se enfrió luego. Se filtró el precipitado, se lavó con EtOH, a continuación con dietil-éter y se secó, obteniéndose 0,5 g (82%) de compuesto intermedio 20.
b) Preparación de
50
Se añadió monohidrocloruro de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,0013 mol) a una mezcla de compuesto intermedio 20 (0,0011 mol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0,0013 mol) y 1-hidroxi-1H'-benzotriazol (0,0013 mol) en DCM/THF (10 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió carbonato de potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (0,95 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,48 g, 82%) se cristalizó en acetonitrilo/dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,455 g (77%) de compuesto intermedio 21, punto de fusión 129ºC.
c) Preparación de 
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51 
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Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a una mezcla de compuesto intermedio 21 (0,0007 mol) en MeOH (5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml). Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en MeOH/DCM/dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,195 g (48%) de compuesto 1.0,79 C_{2}HF_{3}O_{2}, punto de fusión 160ºC.
Ejemplo B2
Preparación de 
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52 
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Una mezcla de compuesto intermedio 8 (0,0031 mol), ácido 6-cloro-3-piridinacarboxílico, éster etílico (0,0037 mol) y carbonato de sodio (0,0046 mol) en DMA (10 ml) se agitó a 130ºC durante 18 horas. Se añadió agua. La mezcla se extrajo varias veces con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (2,1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se eaporó el disolvente. El residuo (0,414 g, 28%) se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,294 g (20%) del compuesto intermedio 22, punto de fusión 176ºC.
El compuesto intermedio 22 se trató análogamente a lo descrito en el Ejemplo [B1] para dar 0,084 g (61%) de compuesto 2.1,2 H_{2}O.0,71 C_{2}HF_{3}O_{2} (1:1), punto de fusión 115ºC.
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53 
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Ejemplo B3
Preparación de 
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54 
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Se añadió hidruro de sodio al 60% en aceite (0,0045 mol) a 5ºC a una mezcla de compuesto intermedio 19 (0,003 mol) en THF (20 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se dejó en reposo durante 1 hora. Se añadió una solución de ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinacarboxílico, éster etílico (0,0039 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 2 horas. Se añadió agua. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (1,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH (99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,47 g, 34%) se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,224 g (16%) de compuesto intermedio 23, punto de fusión 186ºC.
El compuesto intermedio 23 se trató análogamente a lo descrito en el Ejemplo [B1] para dar 0,032 g (26%) de compuesto 3.0,22 C_{2}HF_{3}O_{2}, punto de fusión 140ºC.
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55 
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Ejemplo B4
Preparación de 
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56 
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Se añadió hidruro de sodio (0,0038 mol) a 5ºC a una mezcla de compuesto intermedio 8 (0,0025 mol) en THF (20 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se dejó en reposo durante 1 hora. Se añadió una solución de ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinacarboxílico, éster etílico (0,0033 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 18 horas. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo (1,1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,18 g, 15%) se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,141 g (12%) de compuesto intermedio 24, punto de fusión 151ºC.
El compuesto intermedio 24 se trató análogamente a lo descrito en el Ejemplo [B1] para dar 0,04 g (57%) de compuesto 4.C_{2}HF_{3}O_{2}, punto de fusión 227ºC.
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57
Ejemplo B5
Preparación de 
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58 
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Se añadió hidruro de sodio al 60% en aceite (0,0045 mol) a 5ºC a una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,003 mol) en THF (15 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se dejó en reposo durante 1 hora. Se añadió una solución de ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinacarboxílico, éster etílico (0,0039 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 2 horas. Se añadió agua. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (1,1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,49 g, 36%) se cristalizó en acetonitrilo. Se filtró el precipitado, se lavó con dietil-éter y se secó, obteniéndose 0,172 g (13%) de compuesto intermedio 25, punto de fusión 226ºC.
El compuesto intermedio 25 se trató análogamente a lo descrito en el Ejemplo [B1] para dar 0,064 g (49%) de compuesto 5.0,17C_{2}HF_{3}O_{2}, punto de fusión 256ºC.
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59 
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Ejemplo B6
Preparación de 
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60 
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Una mezcla de compuesto intermedio 12 (0,0052 mol) ácido 6-cloro-3-piridinacarboxílico, éster etílico (0,0062 mol) y carbonato de sodio (0,0078 mol) en DMA (20 ml) se agitó a 130ºC durante 18 horas. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (2,6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,64 g (27%) de compuesto intermedio 26, punto de fusión 146ºC. El compuesto intermedio 26 se trató análogamente a lo descrito en el Ejemplo [B1] para dar 0,263 (67%) del compuesto 6 H_{2}O (1:1).0,73 C_{2}HF_{3}O_{2}, punto de fusión 115ºC.
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61 
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Ejemplo B7
b) Preparación de
62
Una solución de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (0,0006 mol) en DCM (2 ml) se añadió gota a gota a 0ºC a una mezcla de compuesto intermedio 14 (0,0005 mol) y TEA (0,0008 mol) en DCM (3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,33 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (DCM 100). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,21 g (80%) de compuesto intermedio 27. El compuesto intermedio 27 se trató análogamente a lo descrito en el Ejemplo [B1] para dar 0,043 g (33%) de compuesto 7, punto de fusión 240ºC.
63
Ejemplo B8
Preparación de
64
Se añadió hidruro de sodio al 60% en aceite (0,0023 mol) poco a poco a 5ºC a una mezcla de compuesto intermedio 16 (0,0017 mol) en THF (5 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución de ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinacarboxílico, éster etílico (0,0021 mol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió carbonato de potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (0,72 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,3 g (39%) de compuesto intermedio 28. El compuesto intermedio 28 se trató análogamente a lo descrito en el Ejemplo [B1] para dar 0,119 g (75%) de compuesto 8, punto de fusión 137ºC.
65 
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Ejemplo B9
Preparación de 
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66 
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Se agitó una mezcla de compuesto intermedio 18 (0,0019 mol), ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidina-carboxílico, éster etílico (0,0025 mol) y carbonato de potasio (0,0039 mol) en acetonitrilo (15 ml) a la temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/EtOAc 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,48 g, 89%) se cristalizó en CH_{3}CN/dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,2 g de compuesto intermedio 29, punto de fusión 168ºC.
El compuesto intermedio 29 se manipuló análogamente a lo descrito en el Ejemplo [B1] para dar 0,08 g (73%) de compuesto 9, punto de fusión 226ºC.
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67 
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La Tabla F-1 enumera los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores. En la tabla se utilizaron las abreviaturas siguientes: C_{2}HF_{3}O_{2} representa la sal trifluoroacetato.
TABLA F-1
68
69
C. Ejemplo farmacológico
El ensayo in vitro para inhibición de la histona-desacetilasa (véase Ejemplo C.1) mide la inhibición de la actividad enzimática de HDAC obtenida con los compuestos de fórmula (I).
La actividad celular de los compuestos de fórmula (I) se determinó sobre células tumorales A2780 utilizando un ensayo colorimétrico para toxicidad celular o supervivencia (Mosmann Tim, Journal of Immunological Methods 65:55-63, 1983) (véase Ejemplo C.2).
La solubilidad cinética en medios acuosos mide la capacidad de un compuesto para mantenerse en solución acuosa después de dilución (véase el Ejemplo C.3).
Se diluyen soluciones stock en DMSO con un disolvente tampón acuoso simple en 3 pasos consecutivos. Para cada dilución se mide la turbidez con un nefelómetro.
El metabolismo de los fármacos significa que un compuesto liposoluble xenobiótico o endobiótico se transforma enzimáticamente en uno o más metabolitos polares, solubles en agua, y excretables. El órgano principal para el metabolismo de los fármacos es el hígado. Los productos metabólicos son a menudo menos activos que el fármaco parental o inactivos. Sin embargo, algunos metabolitos pueden exhibir una actividad incrementada, o efectos tóxicos. Así pues, el metabolismo de los fármacos puede incluir procesos tanto de "destoxificación" como de "toxificación". Uno de los sistemas enzimáticos principales que determinan la capacidad del organismo para manejar fármacos y productos químicos está representado por las monooxigenasas del citocromo P450, que son enzimas dependientes de NADPH. La estabilidad metabólica de los compuestos puede determinarse in vitro con el uso de tejido subcelular humano (véase el Ejemplo C.4). En este caso, la estabilidad metabólica de los compuestos se expresa como % de fármaco metabolizado después de 15 minutos de incubación de estos compuestos con microsomas. La cuantificación de los compuestos se determinó por análisis LC-MS.
El supresor de tumores p53 activa por transcripción cierto número de genes que incluyen el gen WAF1/CIP1 en respuesta al deterioro del DNA. El producto de 21 kDa del gen WAF1 se encuentra en un complejo que implica ciclinas, quinasas dependientes de ciclinas (CDKs), y el antígeno nuclear de las células proliferantes (PCNA) en células normales, pero no en células transformadas, y parece ser un inhibidor universal de la actividad de CDK. Una consecuencia de la unión p21WAF1 a las CDKs e inhibición de las mismas es la prevención de la fosforilación dependiente de CDK y la desactivación subsiguiente de la proteína Rb, que es esencial para la progresión del ciclo celular. La inducción de p21WAF1 en respuesta al contacto celular con un inhibidor de HDAC es por consiguiente un indicador potente y específico de la inhibición de la progresión del ciclo celular en ambos puntos de comprobación G1 y G2.
La capacidad de los compuestos para inducir p21WAF1 si midió con el ensayo de inmunosorbente unido a enzima de p21WAF1 (ELISA WAF1 de Oncogene). El ensayo p21WAF1 es un inmunoensayo enzimático "sándwich" que emplea a la vez anticuerpos monoclonales de ratón y policlonales de conejo. Un anticuerpo policlonal de conejo, específico para la proteína humana WAF1, ha sido inmovilizado en la superficie de los pocillos de plástico proporcionados en el kit. Cualquier p21WAF presente en la muestra a ensayar se unirá al anticuerpo de captura. El anticuerpo monoclonal detector biotinilado reconoce también la proteína humana p21WAF1, y se unirá a cualquier p21WAF1, que haya sido retenida por el anticuerpo de captura. El anticuerpo detector, a su vez, está unido por estreptavidina conjugada a peroxidasa de rábano picante. La peroxidasa de rábano picante cataliza la conversión del sustrato cromógeno tetra-metilbencidina de una solución incolora a una solución azul (o amarilla después de la adición de reactivo de parada), cuya intensidad es proporcional a la cantidad de proteína p21WAF1 unida a la placa. El producto de reacción coloreado se cuantifica utilizando un espectrofotómetro. La cuantificación se consigue por la construcción de una curva estándar utilizando concentraciones conocidas de p21WAF1 (que se proporciona liofilizada) (véase Ejemplo C.5).
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Ejemplo C.1
Ensayo in vitro para Inhibición de la Histona-desacetilasa
Se incubaron extractos nucleares HeLa (suministrador: Biomol) a 60 \mug/ml con 2 x 10^{-8} M de sustrato peptídico radiomarcado. Como sustrato para medida de la actividad de HDAC se utilizó un péptido sintético, a saber los aminoácidos 14-21 de la histona H4. El sustrato está biotinilado en la parte del terminal NH_{2} con un espaciador de ácido 6-aminohexanoico, y está protegido en la parte del terminal COOH por un grupo amida y específicamente [^{3}H]acetilado en la lisina 16. El sustrato, biotin-(6-aminohexanoico)Gly-Ala-([^{3}H]-acetil-Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH_{2}), se añadió en un tampón que contenía HEPES 25 mM, sacarosa 1 M, 0,1 mg/ml de BSA y 0,01% de Triton X-100 a pH 7,4. Después de 30 min, se terminó la reacción de desacetilación por la adición de HCl y ácido acético (concentración final 0,035 mM y 3,8 mM, respectivamente). Después de detener la reacción, se extrajo el ^{3}H-acetato libre con acetato de etilo. Después de mezcla y centrifugación, se contó la radiactividad en una parte alícuota de la fase superior (orgánica) en un contador \beta.
Para cada experimento, se corrieron en paralelo controles (que contenían extracto nuclear HeLa y DMSO sin compuesto), una incubación en blanco (que contenía DMSO pero no extracto nuclear HeLa o compuesto) y muestras (que contenían compuesto disuelto en DMSO y extractos nucleares HeLa). En el primer caso, los compuestos se testaron a una concentración de 10^{-5} M. Cuando los compuestos exhibían actividad a 10^{-5} M, se construyó una curva concentración-respuesta en la cual los compuestos se testaron a concentraciones comprendidas entre 10^{-5} M y 10^{-12} M. En cada test, el valor en blanco se sustrajo tanto del valor del control como del valor de la muestra. La muestra de control representaba 100% de desacetilación del sustrato. Para cada muestra se expresó la radiactividad como porcentaje del valor medio de los controles. Cuando se computaron valores CI_{50} apropiados (concentración del fármaco necesaria para reducir la cantidad de metabolitos al 50% del control) utilizando análisis probit para datos graduados. En este caso, los efectos de los compuestos de test se expresan como pCI_{50} (el valor del logaritmo negativo del valor CI_{50}). Todos los compuestos testados exhibían actividad enzimática para una concentración de test de 10^{-5} M, y 14 compuestos tenían un valor pCI_{50} \geq 5 (véase tabla F-2).
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Ejemplo C.2
Determinación de la Actividad Antiproliferativa en las Células A2780
Todos los compuestos testados se disolvieron en DMSO y se hicieron diluciones adicionales en medio de cultivo. Las concentraciones finales de DMSO no excedían nunca de 0,1% (v/v) en los ensayos de proliferación celular. Los controles contenían células A2780 y DMSO sin compuesto y las muestras en blanco contenían DMSO pero no células. Se disolvió MTT a 5 mg/ml en PBS. Se preparó un tampón de glicina que comprendía glicina 0,1 M y NaCl 0,1 M tamponados a pH 10,5 con NaOH (1 N) (todos los reactivos eran de Merck).
Las células de carcinoma de ovario humano A2780 (un obsequio amable del Dr. T.C. Hamilton [Fox Chase Cancer Centre, Pennsylvania, EE.UU.]) se cultivaron en medio RPMI 1640 suplementado con L-glutamina 2 mM, 50 \mug/ml de gentamicina y 10% de suero de ternero fetal. Las células se mantuvieron rutinariamente como cultivos monocapa a 37ºC en una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2}. Las células se sometieron a pasos una vez a la semana utilizando una solución tripsina/EDTA con una relación de división de 1:40. Todos los medios y suplementos se obtuvieron de Life Technologies. Las células estaban exentas de contaminación por micoplasmas como se determinó utilizando el kit Gen-Probe Mycoplasma Tissue Culture (suministrador: BioMérieux).
Se sembraron las células en placas de cultivo de 96 pocillos NUNC^{TM} suministrador: Life Technologies) y se dejó que se adhirieran al plástico durante una noche. Las densidades utilizadas para la extensión en placa fueron 1500 células por pocillo en un volumen total de 200 \mul de medio. Después de la adhesión de las células a las placas, se cambio el medio y se añadieron fármacos y/o disolventes a un volumen final de 200 \mul. Después de 4 días de incubación, se reemplazó el medio por 200 \mul de medio nuevo y se evaluaron la densidad y la viabilidad de las células utilizando un ensayo basado en MTT. Se añadieron a cada pocillo 25 \mul de solución de MTT y se incubaron luego las células durante 2 horas a 37ºC. Se aspiró cuidadosamente el medio y se solubilizó el producto azul MTT-formazano por adición de 25 \mul de tampón de glicina seguido por 100 \mul de DMSO. Las placas de microtest se agitaron mediante sacudidas durante 10 min en un agitador de sacudidas de microplacas y se midió la absorbancia a 540 nm utilizando un espectrofotómetro Emax de 96 pocillos (suministrador: Sopachem). Dentro de un experimento, los resultados para condición experimental son el valor medio de 3 pocillos replicados. Para propósitos iniciales de cribado, los compuestos se testaron a una concentración fija individual de 10^{-6} M. Para los compuestos activos, se repitieron los experimentos para establecer curvas totales concentración-respuesta. Para cada experimento, se corrieron en paralelo controles (que no contenían cantidad alguna de fármaco) y una incubación en blanco (que no contenía células ni fármacos). El valor en blanco se sustrajo de todos los valores de control y de las muestras. Para cada muestra, se expresó el valor medio para crecimiento celular (en unidades de absorbancia) como porcentaje del valor medio para el crecimiento de las células del control. En caso apropiado, se computaron valores CI_{50} (concentración del fármaco necesaria para reducir el crecimiento celular al 50% del control) utilizando análisis probit para datos graduados (Finney, D.J., Probit Analyses, 2ª edición capítulo 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). En este caso, los efectos de los compuestos de test se expresan como pCI_{50} (el valor del logaritmo negativo del valor CI_{50}). La mayoría de los compuestos testados exhibían actividad celular a una concentración de test de 10^{-6}M, y 14 compuestos tenían un valor pCI_{50} \geq 5 (véase la Tabla F-2).
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Ejemplo C.3
Solubilidad Cinética en Medios Acuosos
En el primer paso de dilución, se añadieron 10 \mul de una solución stock concentrada del compuesto activo, solubilizado en DMSO (5 mM), a 100 \mul de tampón fosfato-citrato de pH 7,4 y se mezclaron. En el segundo paso de dilución, se dosificó adicionalmente una parte alícuota (20 \mul) del primer paso de dilución en 100 \mul de tampón fosfato-citrato de pH 7,4 y se mezcló. Finalmente, en el tercer paso de dilución, se diluyó ulteriormente una muestra (20 \mul) del segundo paso de dilución en 100 \mul de tampón fosfato-citrato de pH 7,4 y se mezcló. Todas las diluciones se realizaron en placas de 96 pocillos. Inmediatamente después del último paso de dilución, se midió la turbidez de los tres pasos de dilución consecutivos con un nefelómetro. La dilución se realizó por triplicado para cada compuesto a fin de excluir errores ocasionales. Basándose en las medidas de turbidez, se realiza una clasificación en 3 clases. Los compuestos con solubilidad alta obtuvieron un registro de 3 y para estos compuestos la primera dilución es transparente. Los compuestos con solubilidad intermedia obtuvieron un registro de 2. Para estos compuestos, la primera dilución no es transparente y la segunda dilución es transparente. Los compuestos con solubilidad baja obtuvieron un registro de 1 y para estos compuestos tanto la primera como la segunda dilución no son transparentes. Se midió la solubilidad de 14 compuestos. De estos compuestos, 6 exhibían un registro de 3,2 tenían un registro de 2 y 6 demostraron un registro de 1 (véase la Tabla F-2).
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Ejemplo C.4
Estabilidad Metabólica
Se realizaron preparaciones de tejido subcelular de acuerdo con Gorrod et al . (Xenobiotica 5:453-462, 1975) por separación centrífuga después de homogeneización mecánica del tejido. El tejido hepático se lavó en Tris-HCl 0,1 M enfriado en hielo (pH 7,4) para eliminar por lavado el exceso de sangre. El tejido se secó luego con papel secante, se pesó y se trituró groseramente utilizando tijeras quirúrgicas. Los fragmentos de tejido se homogeneizaron en 3 volúmenes de tampón de fosfato 0,1 M enfriado en hielo (pH 7,4) utilizando un Potter-S (Braun, Italia) equipado con una mano de Teflón o un homogeneizador Sorvall Omni-Mix, durante 7 x 10 s. En ambos casos, el recipiente se mantuvo introducido en o sobre hielo durante el proceso de homogeneización.
Los homogeneizados de tejido se centrifugaron a 9000 x g durante 20 minutos a 4ºC utilizando una centrífuga Sorvall o una ultracentrífuga Beckman. El sobrenadante resultante se dejó en reposo a -80ºC y se designa "S9".
La fracción S9 puede centrifugarse ulteriormente a 100.000 x g durante 60 minutos (4ºC) utilizando una ultracentrífuga Beckman. El sobrenadante resultante se aspiró cuidadosamente, se dividió en partes alícuotas y se designó "citosol". El sedimento se suspendió de nuevo en tampón de fosfato 0,1 M (pH 7,4) en un volumen final de 1 ml por 0,5 g del peso de tejido original y se designó "microsomas".
Todas las fracciones subcelulares se dividieron en partes alícuotas, se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se guardaron a -80ºC hasta su utilización.
Para las muestras a testar, la mezcla de incubación contenía PBS (0,1 M), compuesto (5 \muM), microsomas (1 mg/ml) y un sistema generador de NADPH (glucosa-6-fosfato 0,8 mM, cloruro de magnesio 0,8 mM y 0,8 unidades de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa). Las muestras de control contenían el mismo material, pero los microsomas se reemplazaron por microsomas desactivados por calentamiento (10 min a 95ºC). La recuperación de los compuestos en la muestra de control fue en todos los casos 100%.
Las mezclas se preincubaron durante 5 min a 37ºC. La reacción se inició en el tiempo cero (t = 0) por adición de NADP 0,8 mM, y las muestras se incubaron durante 15 min (t = 15). La reacción se terminó por la adición de 2 volúmenes de DMSO. Se centrifugaron luego las muestras durante 10 min a 900 x g y se guardaron los sobrenadantes a la temperatura ambiente durante no más de 24 h antes del análisis. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado. El análisis de los sobrenadantes se realizó por análisis LC-MS. La elución de las muestras se realizó en una columna X Terra MSC_{1}8 (50 x 4,6 mm, 5 \mum, Waters, EE.UU.). Se utilizó un sistema de HPLC Alliance 2790 (suministrador: Waters, EE.UU.). La elución se realizó con tampón A (acetato de amonio 25 mM (pH 5,2) en agua/acetonitrilo (95/5)), siendo el disolvente B acetonitrilo y el disolvente C metanol a un caudal de 2,4 ml/min. El gradiente empleado iba aumentando en la concentración de la fase orgánica desde 0% pasando por 50% B y 50% C en 5 min hasta 100% B en 1 min de manera lineal, y la concentración de la fase orgánica se mantuvo estacionaria durante 1,5 min adicionales. El volumen total de inyección de las muestras era 25 \mul.
Se utilizó como detector un espectrómetro de masas cuadripolo triple Quattro (suministrador: Micromass, Manchester, Reino Unido) provisto de una fuente ESI. La fuente y la temperatura de desolvatación se ajustaron a 120 y 350ºC respectivamente, y se utilizó nitrógeno como gas nebulizador y desecante. Se adquirieron los datos en modalidad de barrido positiva (reacción de iones simples). El voltaje del cono se ajustó a 10 V y el tiempo de residencia fue de 1 s.
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La estabilidad metabólica se expresó como % de metabolismo del compuesto después de 15 min de incubación en presencia de microsomas activos (E (act)) (% metabolismo =
100% -\left( \left( \frac{Corriente \ Iónica \ total \ (TIC) \ de \ E \ (act) \ a \ t = 15}{TIC \ de \ E \ (act) \ a \ t = 0}\right) x \ 100\right).
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Los compuestos que tenían un metabolismo porcentual menor que 20% se definieron como compuestos de alta estabilidad metabólica. Los compuestos que tenían un metabolismo entre 20 y 70% se definieron como compuestos de estabilidad intermedia, y los compuestos que exhibían un porcentaje de metabolismo mayor que 70 se definieron como compuestos de baja estabilidad metabólica. Se incluyeron en todos los casos tres compuestos de referencia cada vez que se realizaba un cribado de estabilidad metabólica. Como compuesto de estabilidad metabólica baja se incluyó verapamil (% metabolismo = 73%). Como compuesto con estabilidad metabólica intermedia se incluyó cisaprida (% metabolismo 45%) y como compuesto con estabilidad metabólica intermedia-alta se incluyó propanol (25% de metabolismo). Estos compuestos de referencia se utilizaron para validar el ensayo de estabilidad metabólica.
Se testaron tres compuestos. Un compuesto tenía un porcentaje de metabolismo menor que 20%, y dos compuestos tenían un porcentaje de metabolismo entre 20% y 70%.
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Ejemplo C.5
Capacidad de Inducción de p21
Se ha aplicado el protocolo siguiente para determinar el nivel de expresión de la proteína p21 en células de carcinoma de ovario humano A2780. Las células A2780 (20.000 células/180 \mul) se sembraron en placas de 96 pocillos en medio RPMI 1640 suplementado con L-glutamina 2 mM, 50 \mug/ml de gentamicina y 10% de suero de ternero fetal. 24 horas antes de la lisis de las células, se añadieron los compuestos a concentraciones finales de 10^{-5}, 10^{-6}, 10^{-7} y 10^{-8} M. Todos los compuestos testados se disolvieron en DMSO y se realizaron diluciones ulteriores en medio de cultivo. 24 horas después de la adición del compuesto, se separaron los sobrenadantes de las células. Las células se lavaron con 200 \mul de PBS enfriado en hielo. Se aspiraron las células y se añadieron 30 \mul de tampón de lisis (Tris.HCl 50 mM (pH 7,6), NaCl 150 mM, 1% de Nonidet p40 y 10% de glicerol). Se incubaron las placas durante una noche a -70ºC.
Se retiraron de la bolsa de papel metalizado el número apropiado de pocillos de microtitulación y se pusieron en un recipiente de pocillos vacío. Se preparó una solución de trabajo (1x) del Tampón de Lavado (concentrado de lavado de placas 20x: 100 ml de solución concentrada 20 veces de PBS y agente tensioactivo. Contiene 2% de cloroacetamida). El estándar liofilizado de p21WAF se reconstituyó con agua destilada y se diluyó ulteriormente con diluyente de muestras (proporcionado en el kit).
Las muestras se prepararon por dilución de las mismas en relación 1:4 en diluyente de muestras. Las muestras (100 \mul) y los estándares de p21WAF1 (100 \mul) se pipetearon en los pocillos apropiados y se incubaron a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se lavaron 3 veces los pocillos con 1x tampón de lavado y se pipetearon luego en cada pocillo 100 \mul de reactivo de anticuerpo detector (una solución de anticuerpo biotinilado monoclonal p21WAF1). Los pocillos se incubaron a la temperatura ambiente durante 1 hora y se lavaron luego 3 veces con 1 x tampón de lavado. El conjugado 400 x (conjugado estreptavidina-peroxidasa: solución concentrada 400 veces) se diluyó y se añadieron a los pocillos 100 \mul de la solución 1x. Los pocillos se incubaron a la temperatura ambiente durante 30 min y se lavaron luego 3 veces con tampón de lavado 1x y una vez con agua destilada. Se añadió a los pocillos la solución sustrato (sustrato cromógeno) (100 \mul) y se incubaron los pocillos durante 30 minutos en la oscuridad a la temperatura ambiente. Se añadió a cada pocillo solución de parada en el mismo orden que la solución sustrato añadida previamente. Se midió la absorbancia en cada pocillo utilizando un lector de placas espectrofotométrico para longitudes de onda duales de 450/595 nm.
Para cada experimento, se corrieron en paralelo controles (que no contenían cantidad alguna de fármaco) y una incubación en blanco (que no contenía células ni fármacos). El valor en blanco se sustrajo de todos los valores de los controles y las muestras. Para cada muestra, se expresó el valor para la inducción de p21WAF1 (en unidades de absorbancia) como el porcentaje del valor para p21WAF1 presente en el control. Un porcentaje de inducción mayor que 130% se definió como inducción significativa. Se testaron tres compuestos en este ensayo y exhibían inducciones significativas.
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Tabla F-2: La Tabla F-2 enumera los resultados de los compuestos que se testaron de acuerdo con los Ejemplos C.1, C.2, y C.3.
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D. Ejemplo de composición: Tabletas recubiertas de película Preparación del núcleo de la tableta
Una mixtura de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y se humidifica después de ello con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla húmeda en polvo se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Se añaden a continuación 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales comprende 10 mg de un compuesto de fórmula (I).
Revestimiento
A una solución de 10 g de metil-celulosa en 75 mg de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol; se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade la última solución a la primera y se añaden después 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 7,5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneíza el todo. Los núcleos de las tabletas se revisten con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula (I),
71
las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de la misma, en donde
n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 entonces debe entenderse un enlace directo;
m es 0, 1, 2 ó 3, y cuando m es 0 entonces debe entenderse un enlace directo;
t es 0 ó 1, y cuando t es 0 entonces debe entenderse un enlace directo;
cada Q es nitrógeno o 72;
cada X es nitrógeno o 73;
cada Y es nitrógeno o 74;
cada Z es -CH_{2}- o -O-;
R^{1}
es -C(O)NR^{3}R^{4}, -N(H)C(O)R^{7}, -C(O)-alcanodiílC_{1-6}-SR^{7}, -NR^{8}C(O)N(OH)R^{7}, -NR^{8}C(O)alcanodiílC_{1-6}-SR^{7} o-NR^{8}C(O)C=N (OH)R^{7} en donde R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6} o amino-arilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-carbonilo, aril-alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-pirazinilo, piridinona, pirrolidinona o metilimidazolilo;
\quad
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno o alquiloC_{1-6};
R^{2}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxialquiloC_{1-6}, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, aril-alquiloC_{1-6}, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, aminoalquiloC_{1-6}, amino-carbonil-alquiloC_{1-6}, hidroxicarbonil-alquiloC_{1-6}, hidroxiaminocarbonilo, alquiloxiC_{1-6}carbonilo, alquilaminoC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, o di(alquiloC_{1-6})amino-alquiloC_{1-6};
-L-
es un radical bivalente seleccionado de alcanodiíloC_{1-6}, carbonilo, sulfonilo, o alcanodiíloC_{1-6} sustituido con fenilo;
120 
\hskip0.2cm
es un radical seleccionado de
76
760
77
78
en donde cada s es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloalquiloC_{1-6}; trihaloalquiloxiC_{1-6}; alquiloC_{1-6}; alquiloC_{1-6} sustituido con arilo y cicloalquiloC_{3-10}; alquiloxiC_{1-6}; alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}; alquil-C_{1-6}carbonilo; alquiloxiC_{1-6}carbonilo; alquilsulfoniloC_{1-6}; cianoalquiloC_{1-6}; hidroxialquiloC_{1-6}; hidroxialquiloxiC_{1-6}; hidroxialquilaminoC_{1-6}; amino-alquiloxiC_{1-6}; di(alquiloC_{1-6})aminocarbonilo; di(hidroxialquiloC_{1-6})amino; (aril) (alquiloC_{1-6})amino; di(alquiloC_{1-6})aminoalquiloxiC_{1-6}; di(alquiloC_{1-6})-aminoalquilaminoC_{1-6}; di(alquilC_{1-6})aminoalquil-aminoC_{1-6}alquiloC_{1-6}; arilsulfonilo; arilsulfonilamino; ariloxi; ariloxialquiloC_{1-6}; arilC_{2-6-}alquenodiílo; di(alquiloC_{1-6})amino; di(alquilo-C_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}; di(alquiloC_{1-6})amino (alquilo-C_{1-6})amino; di(alquiloC_{1-6})amino (alquiloC_{1-6})-aminoalquiloC_{1-6}; di(alquiloC_{1-6})aminoalquilC_{1-6} (alquiloC_{1-6})amino; di(alquiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6} (alquiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}; aminosulfonilamino (alquiloC_{1-6})amino; aminosulfonil-amino-(alquiloC_{1-6})-aminoalquiloC_{1-6}; di(alquiloC_{1-6})aminosulfonil-amino (alquiloC_{1-6})amino; di(alquiloC_{1-6})amino-sulfonil-amino (alquiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}; ciano; tiofenilo; tiofenilo sustituido con di(alquiloC_{1-6})-aminoalquilC_{1-6} (alquiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, di(alquiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-piperazinil-alquiloC_{1-6}, hidroxialquilC_{1-6}-piperazinil-alquiloC_{1-6}, hidroxialquiloxiC_{1-6}-alquilC_{1-6}piperazinil-alquilo-C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})-aminosulfonilpiperazinil-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}piperidinilo, alquiloxiC_{1-6}piperidinil-alquiloC_{1-6}, morfolinil-alquilo-C_{1-6}, hidroxialquilC_{1-6} (alquiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, o di(hidroxialquiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}; furanilo; furanilo sustituido con hidroxialquiloC_{1-6}; benzofuranilo; imidazolilo; oxazolilo; oxazolilo sustituido con arilo y alquiloC_{1-6}; alquilC_{1-6}triazolilo; tetrazolilo; pirrolidinilo; pirrolilo; piperidinil-alquiloxiC_{1-6}; morfolinilo; alquilC_{1-6}morfo-linilo; morfolinil-alquiloxiC_{1-6}; morfolinil-alquiloC_{1-6}; morfolinil-alquilaminoC_{1-6}; morfolinil-alquilaminoC_{1-6}alquiloC_{1-6}; piperazinilo; alquilC_{1-6}-piperazinilo; alquilC_{1-6}piperazinil-alquiloxiC_{1-6}; piperazinil-alquiloC_{1-6}; naftalenilsulfonilpiperazinilo; naftalenilsulfonilpiperidinilo; naftalenilsulfonilo; alquilC_{1-6}-piperazinil-alquiloC_{1-6}; al-quilC_{1-6}piperazinil-alquilaminoC_{1-6}; alquilC_{1-6}-piper-azinil-alquilamino-C_{1-6}alquiloC_{1-6}; alquil C_{1-6}piper-azinilsulfonilo; aminosulfonilpiperazinil-alquiloxi-C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilo; aminosulfonilpiperazinil-alquiloC_{1-6}; di(alquiloC_{1-6})-aminosulfonil-piperazinilo; di(alquiloC_{1-6})amino-sulfonilpiper-azinil-alquiloC_{1-6}; hidroxialquil C_{1-6}piperazinilo; hidroxialquilC_{1-6}piperazinil-alquiloC_{1-6}; alquiloxi-C_{1-6}piperidinilo; alquiloxiC_{1-6}piperidinil-alquiloC_{1-6}; piperidinilaminoalquilaminoC_{1-6}; piperidinilaminoalquil C_{1-6}-aminoalquiloC_{1-6}; (alquilC_{1-6}piperidinil)-(hidroxialquiloC_{1-6})aminoalquilaminoC_{1-6}; (alquilC_{1-6}piperidinil) (hidroxialquiloC_{1-6})aminoalquilo-C_{1-6}aminoalquiloC_{1-6}; hidroxialquiloxiC_{1-6}-alquilC_{1-6-}piperazinilo; hidroxialquiloxiC_{1-6}-alquilC_{1-6}piper-azinil-alquiloC_{1-6}; (hidroxialquiloC_{1-6}) (alquilo-C_{1-6})amino; (hidroxialquil C_{1-6}) (alquiloC_{1-6})amino-alquiloC_{1-6}; hidroxialquilaminoC_{1-6}alquiloC_{1-6}; di(hidroxialquil C_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}; pirrolidinil-alquiloC_{1-6}; pirrolidinil-alquiloxiC_{1-6}; pirazolilo; tiopirazolilo; pirazolilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-6} o trihaloalquiloC_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxiC_{1-6}, ariloxi o arilo; pirimidinilo; tetrahidropirimidinilpiperazinilo; tetrahidropirimidinilpiperazinil-alquiloC_{1-6}; quinolinilo; indolilo; fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, nitro, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometiloxi, hidroxialquiloxiC_{1-4}, alquilsulfoniloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4}alquil-oxiC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4}carbonilo, aminoalquiloxiC_{1-4}, di(alquiloC_{1-4})aminoalquiloxiC_{1-4}, di(alquiloC_{1-4})amino, di(alquiloC_{1-4})aminocarbonilo, di(alquiloC_{1-4})aminoalquiloC_{1-4}, di(alquiloC_{1-4})-amino-alquilC_{1-4}aminoalquiloC_{1-4}, di(alquiloC_{1-4})-amino (alquiloC_{1-4})amino, di(alquiloC_{1-4})amino (alquiloC_{1-4})aminoalquiloC_{1-4},di(alquiloC_{1-4})aminoalquilC_{1-4} (alquiloC_{1-4})amino, di(alquiloC_{1-4})aminoalquilC_{1-4} (alquiloC_{1-4})aminoalquiloC_{1-4}, aminosulfonilamino (alquiloC_{1-4})amino, aminosulfonilamino (alquiloC_{1-4})-aminoalquiloC_{1-4}, di(C_{1-4}alquil)-aminosulfonilamino (alquiloC_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilamino (alquiloC_{1-4})aminoalquiloC_{1-6}, ciano, piperidinil-alquiloxiC_{1-4}, pirrolidinil-alquiloxiC_{1-4}, aminosulfonilpiperazinilo, aminosulfonilpiperazinil-alquiloC_{1-4}, di(alquiloC_{1-4})-amino-sulfonilpiperazinilo, di(alquiloC_{1-4})-amino-sulfonilpiperazinil-alquiloC_{1-4}, hidroxialquilC_{1-4-}piperazinilo, hidroxialquilC_{1-4}piperazinil-alquiloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4}piperidinilo, alquiloxiC_{1-4}piperidinil-alquiloC_{1-4}, hidroxialquiloxiC_{1-4}-alquilC_{1-4}piper-azinilo, hidroxialquiloxiC_{1-4}alquilC_{1-4}piperazinil-alquilC_{1-4}, (hidroxialquiloC_{1-4})-(alquiloC_{1-4})amino, (hidroxialquiloC_{1-4}) (alquil C_{1-4})aminoalquiloC_{1-4}, di(hidroxialquiloC_{1-4})-amino, di(hidroxialquiloC_{1-4})-aminoalquiloC_{1-4}, furanilo, furanilo sustituido con -CH=CH-CH=CH-, pirrolidinil-alquiloC_{1-4}, pirrolidinil-alquiloxiC_{1-4}, morfolinilo, morfolinil-alquiloxiC_{1-4}, morfolinil-alquiloC_{1-4}, morfolinil-alquilaminoC_{1-4}, morfolinilalquilC_{1-4}aminoalquiloC_{1-4}, piperazinilo, alquilC_{1-4}piperazinilo, alquilC_{1-4-}piperazinil-alquiloxiC_{1-4}, piperazinil-alquiloC_{1-4}, alquil C_{1-4}piperazinil-alquiloC_{1-4}, alquilC_{1-4}piper-azinil-alquilaminoC_{1-4}, alquilC_{1-4}piperazinilalquil-aminoC_{1-4}-alquiloC_{1-6}, tetrahidropirimidinilpiperazinilo, tetrahidropirimidinilpiperazinil-alquiloC_{1-4}, piperidinilaminoalquilaminoC_{1-4}, piperidinilamino-alquilaminoC_{1-4}alquiloC_{1-4}, (alquilC_{1-4}piperidinil) (hidroxialquiloC_{1-4})aminoalquil-aminoC_{1-4}, (alquilC_{1-4-}piperidinil) (hidroxialquiloC_{1-4})aminoalquil-C_{1-4}aminoalquiloC_{1-4}, piridinil-alquiloxiC_{1-4}, hidroxialquilaminoC_{1-4}, hidroxi-alquilaminoC_{1-4}-alquiloC_{1-4}, di (alquiloC_{1-4})aminoalquilaminoC_{1-4}, aminotiadiazolilo, aminosulfonilpiperazinil-alquiloxiC_{1-4}, o tiofenil-alquilaminoC_{1-4};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{5} y R^{6} puede estar situado en el nitrógeno en sustitución del hidrógeno;
arilo en lo anterior es fenilo, o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
t
es 0;
R^{1}
es -C(O)NR^{3}R^{4}, -C(O)-alcanodiílC_{1-6}-SR^{7}, -NR^{8}C(O)N(OH)R^{7}; -NR^{8}C(O)alcanodiílC_{1-6}-SR^{7} o -NR^{8}C(O)C=N(OH)R^{7},
\quad
en donde R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquiloC_{1-6} o aminoalquiloC_{1-6};
R^{2}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxialquiloC_{1-6}, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, aril-alquiloC_{1-6}, aminocarbonilo, aminoalquiloC_{1-6}, alquilaminoC_{1-6}alquiloC_{1-6} o di (alquiloC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6};
-L-
es un radical bivalente seleccionado de alcanodiíloC_{1-6}, carbonilo o sulfonilo;
120
\quad
es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a48) o (a-51);
s
es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{5}
es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloalquiloC_{1-6}; trihaloalquiloxiC_{1-6}; alquiloC_{1-6}; alquiloxiC_{1-6}; alquilC_{1-6}-carbonilo; alquiloxiC_{1-6-}oxicarbonilo; alquilsulfoniloC_{1-6}; hidroxialquiloC_{1-6}; ariloxi; di (alquiloC_{1-6})amino; ciano; tiofenilo; furanilo; furanilo sustituido con hidroxialquiloC_{1-6}; benzofuranilo; imidazolilo; oxazolilo; oxazolilo sustituido con arilo y alquiloC_{1-6}; alquilC_{1-6}-triazolilo; tetrazolilo; pirrolidinilo; pirrolilo; morfolinilo; alquilC_{1-6}-morfolinilo; piperazinilo; alquilC_{1-6}-piperazinilo; hidroxialquilC_{1-6}-piperazinilo; alquiloxiC_{1-6}piper-idinilo; pirazolilo; pirazolilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-6} o trihaloalquiloC_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxiC_{1-6}, ariloxi o arilo; pirimidinilo; quinolinilo; indol; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6} o trifluorometilo; y
R^{6}
es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloalquiloC_{1-6}; trihaloalquiloxiC_{1-6}; alquiloC_{1-6}; alquiloxiC_{1-6}; alquilC_{1-6}-carbonilo; alquiloxiC_{1-6}-carbonilo; alquilsulfoniloC_{1-6}; hidroxialquiloC_{1-6}; ariloxi; di (alquiloC_{1-6})amino; ciano; piridinilo; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6} o trifluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; cada Q es 80; cada X es nitrógeno; R^{1} es -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno; -L- es un radical bivalente seleccionado de carbonilo, sulfonilo o alcanodiíloC_{1-6} sustituido con fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
81 es un radical seleccionado de (a-1), (a-20) o (a-43); s es 0 ó 1; y cada R^{5} se selecciona independientemente de hidrógeno o fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 3, en donde n es 0, 1 ó 2; m es 1 ó 2; cada Q es 82; cada X es nitrógeno; R^{1} es -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno; -L- es un radical bivalente seleccionado de carbonilo o sulfonilo; 83 es un radical seleccionado de (a-1) o (a-20); cada s es independientemente 0 ó 1; y cada R^{5} se selecciona independientemente de hidrógeno o arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 3 y 4, seleccionado de los compuestos No. 1, No, 3, No. 5, No. 4, No. 14, No. 12, No. 7, No. 8 y No. 9.
84
6. Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5.
7. Un proceso de preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicación 6, en donde los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 se mezclan íntimamente.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
10. Un proceso para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un ácido apropiado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, obteniéndose un ácido hidroxámico de fórmula (I-a), en donde R^{1} es -C(O)NH(OH).
85
11. Un método de detección o identificación de un HDAC en una muestra biológica, que comprende detectar o medir la formación de un complejo entre un compuesto marcado como se define en la reivindicación 1 y una HDAC.
12. Una combinación de un agente anticáncer y un inhibidor de HDAC de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6951862B2 (en) 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US7186726B2 (en) 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
BR0212510A (pt) 2001-09-14 2004-08-24 Methylgene Inc Inibidor de histona desacetilase, composto e composição
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
ATE396971T1 (de) 2002-03-13 2008-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylaminoderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
EA007270B1 (ru) * 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиперазинил-, пиперидинил- и морфолинилпроизводные как новые ингибиторы гистондеацетилазы
US7205304B2 (en) * 2002-03-13 2007-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonyl-Derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ES2306858T3 (es) 2002-03-13 2008-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas.
PL213783B1 (pl) * 2002-03-13 2013-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
ATE465757T1 (de) * 2002-08-20 2010-05-15 Astellas Pharma Inc Hemmer des abbaus der extrazellulären matrix von arthrodia-knorpel
WO2004024710A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
EP1545536A4 (en) * 2002-09-19 2009-11-11 Univ South Florida METHOD OF TREATING LEUKEMIA USING A COMBINATION OF HYDROMAXIC ACID SUBEROYLANILIDE AND IMATINIBE MESYLATE
AU2003296310A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 University Of South Florida Histone deacetylase inhibitor enhancement of trail-induced apoptosis
EA200701782A3 (ru) 2003-04-24 2008-04-28 Инсайт Корпорейшн Производные азаспироалканов в качестве ингибиторов металлопротеаз
ES2386354T3 (es) 2003-07-29 2012-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piridilo y su uso como agentes terapéuticos
ES2568769T3 (es) 2003-07-30 2016-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos
WO2005011656A2 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0412343A (pt) 2003-07-30 2006-09-05 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piridazina e seu uso como agentes terapêuticos
ATE532772T1 (de) 2003-07-30 2011-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Piperazinderivate und deren verwendung als therapeutische mittel
WO2005030705A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2005231872A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
CN1997370B (zh) * 2004-05-19 2011-06-01 索尔瓦药物有限公司 N-氨磺酰-n＇-芳基哌嗪类化合物在制备用于预防或治疗肥胖和相关疾病的药物中的用途
GB0412072D0 (en) * 2004-05-28 2004-06-30 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
WO2005121120A1 (en) 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene hydroxamic acid derivatives and their use as hdac inhibitors
CN1980920A (zh) 2004-06-14 2007-06-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噻吩衍生物、它们的制备以及作为药剂的应用
NZ552865A (en) * 2004-07-28 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
KR101282833B1 (ko) * 2004-07-28 2013-07-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의 치환된프로페닐피페라진 유도체
RS51189B (sr) * 2004-07-28 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
KR20070050475A (ko) 2004-08-11 2007-05-15 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 환상 아미노 안식향산 유도체
CA2580856A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
US7777036B2 (en) 2004-09-20 2010-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
MX2007003325A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores estearoil-coa-desaturasa.
EP1804799B1 (en) 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005286731A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
AR051095A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AU2005286793A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
GB0421908D0 (en) 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
US7855205B2 (en) * 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
US20090042901A1 (en) * 2005-02-02 2009-02-12 Kowa Co., Ltd. Agent for prevention/therapy of disease caused by keratinocyte growth
EP1855760A2 (en) * 2005-02-03 2007-11-21 TopoTarget UK Limited Combination therapies using hdac inhibitors
CA2596015A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Sampath K. Anandan Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase
JP4688889B2 (ja) * 2005-02-16 2011-05-25 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、アミン結合ピリジルおよびフェニルで置換されたピペラジン−ピペリジン
MX2007009945A (es) * 2005-02-16 2007-09-26 Schering Corp Piperazinas sustituidas con heterociclicos con actividad antagonista de cxcr3.
CA2600845A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 The Regents Of The University Of Colorado Histone deacetylase inhibitors sensitize cancer cells to epidermal growth factor inhibitors
US7772238B2 (en) 2005-04-20 2010-08-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives
AU2006240246A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives with carbamate, urea, amide and sulfonamide substitutions
US7834034B2 (en) 2005-04-20 2010-11-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophene derivatives
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
KR101329437B1 (ko) 2005-05-13 2013-11-14 토포타겟 유케이 리미티드 Ｈｄａｃ 억제제의 약학 제형
DK1885710T3 (en) 2005-05-18 2015-11-23 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED AMINOPROPENYLPIPERIDINE OR MORPHOLINE DERIVATIVES AS UNKNOWN INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE
GB0510204D0 (en) * 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
EP2029138A1 (en) 2005-06-03 2009-03-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP1902051A1 (en) * 2005-06-09 2008-03-26 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
US20100160321A1 (en) * 2005-06-23 2010-06-24 Peter Ten Holte Imidazolinone and hydantoine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US8158825B2 (en) 2005-06-24 2012-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified malonate derivatives
EA200800321A1 (ru) 2005-07-14 2008-06-30 Такеда Сан Диего, Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы
WO2007009236A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US20070088043A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-19 Orchid Research Laboratories Limited. Novel HDAC inhibitors
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US7884105B2 (en) 2005-10-27 2011-02-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
KR100696139B1 (ko) * 2005-11-01 2007-03-20 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 및그의 제조방법
EP2361619A1 (en) 2005-11-10 2011-08-31 TopoTarget UK Limited Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxd-101) alone for the treatment of hematological cancer
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
ME01060B (me) * 2006-01-19 2012-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Derivati aminofenila kao novi inhibitori histon deacetilaze
WO2007082880A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
ES2376121T3 (es) 2006-01-19 2012-03-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de heterociclilalquilo como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
US8101616B2 (en) * 2006-01-19 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2630717C (en) 2006-01-19 2015-02-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JP5137849B2 (ja) * 2006-01-19 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしての置換インドリル−アルキル−アミノ−誘導体
US20070202186A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Iscience Interventional Corporation Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery
CA2642813A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
GB0605573D0 (en) * 2006-03-21 2006-04-26 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic Compounds
KR101495611B1 (ko) 2006-04-07 2015-02-25 메틸진 인코포레이티드 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
EP2013196B1 (en) 2006-04-26 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted aniline compounds
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2023924B1 (en) * 2006-05-18 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl-fused spirocyclic compounds
JP2009544611A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのリン誘導体
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
PT2076508E (pt) 2006-10-18 2011-03-07 Pfizer Prod Inc Compostos de ureia de éter biarílico
CA2668070A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Chroma Therapeutics Ltd. Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
CA2669675A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combination of er.alpha.+ ligands and histone deacetylase inhibitors for the treatment of cancer
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20090176796A1 (en) 2007-04-27 2009-07-09 Purdue Pharma L. P. Trpv1 antagonists including amide substituent and uses thereof
US7737175B2 (en) 2007-06-01 2010-06-15 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC4 activity
WO2008154402A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-18 University Of Maryland, Baltimore Hdac inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
US8835437B2 (en) 2007-06-08 2014-09-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US8981094B2 (en) 2007-06-08 2015-03-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
EP2152269B1 (en) 2007-06-08 2014-04-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JP2010531358A (ja) 2007-06-27 2010-09-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのピリジル及びピリミジニル誘導体
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009015237A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
WO2009015203A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
CN101801954B (zh) 2007-09-20 2013-10-09 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
EP2203421B1 (en) 2007-09-25 2014-05-07 TopoTarget UK Limited Methods of synthesis of certain n-hydroxy-3-(3-phenylsulfamoyl-phenyl)-acrylamide compounds
WO2009058895A1 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac and an mtor inhibitor
WO2009067453A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors
CA2716932C (en) 2008-03-27 2017-07-04 Eddy Jean Edgard Freyne Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US20110182888A1 (en) * 2008-04-08 2011-07-28 Peter Ordentlich Administration of an Inhibitor of HDAC, an Inhibitor of HER-2, and a Selective Estrogen Receptor Modulator
PE20140572A1 (es) 2008-06-05 2014-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
EA018198B1 (ru) * 2008-06-12 2013-06-28 Янссен Фармацевтика Нв Диаминопиридиновые, пиримидиновые и пиридазиновые модуляторы гистаминового рецептора h
WO2010054006A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Chemocentryx, Inc. Modulators of cxcr7
US8853202B2 (en) 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
EA024252B1 (ru) 2009-01-08 2016-08-31 Кьюрис, Инк. Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназ с цинксвязывающей группой
EP2391605B1 (en) 2009-01-28 2017-11-08 Karus Therapeutics Limited Scriptaid isosteres and their use in therapy
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
CN102448951B (zh) 2009-04-06 2017-05-10 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶m2调节剂、治疗组合物和相关使用方法
KR101850813B1 (ko) 2009-06-29 2018-04-20 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료용 화합물 및 조성물
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
JP5996544B2 (ja) 2010-10-15 2016-09-21 クリアサイド・バイオメディカル・インコーポレーテッドＣｌｅａｒｓｉｄｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 眼球アクセス用装置
CA2818125A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US8980924B2 (en) 2010-11-24 2015-03-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid RBP4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
EP2651898B1 (en) 2010-12-17 2015-12-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Novel n-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-)arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 (pmk2) modulators
CA2822432C (en) 2010-12-21 2019-09-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pkm2 activators
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
US8404738B2 (en) * 2011-01-21 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. 4-amino-N-hydroxy-benzamides for the treatment of cancer
WO2012120262A1 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Larsson Pia Compounds and methods for improving impaired endogenous fibrinolysis using histone deacetylase inhibitors
AU2012236367B2 (en) 2011-04-01 2014-10-09 Curis, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
ME03074B (me) 2011-05-03 2019-01-20 Agios Pharmaceuticals Inc Akтivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji
CN102807526B (zh) * 2011-06-21 2015-12-02 寿光富康制药有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂ZYJ-D08a及其差向异构体的制备方法与应用
PE20141531A1 (es) 2011-06-22 2014-10-23 Purdue Pharma Lp Antagonistas de trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos
FR2976943B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
EP2827869A4 (en) 2012-03-23 2015-09-23 Dennis Brown COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING THE THERAPEUTIC BENEFIT OF INDIRUBIN AND ITS ANALOGUES INCLUDING MESOINDIGO
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
ES2672701T3 (es) 2012-11-07 2018-06-15 Karus Therapeutics Limited Nuevos inhibidores de histona deacetilasa y su uso en terapia
PT2925745T (pt) 2012-11-29 2018-08-08 Chemocentryx Inc Antagonistas de cxcr7
PT3466930T (pt) 2013-02-08 2022-08-19 Gen Mills Inc Produto alimentar com baixo teor de sódio
US9637450B2 (en) 2013-03-14 2017-05-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
WO2014151936A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles, their preparation and use
EP3495357B1 (en) 2013-03-14 2021-05-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
MX2015015282A (es) 2013-05-03 2016-02-26 Clearside Biomedical Inc Aparatos y metodos para inyeccion ocular.
WO2014181137A1 (en) * 2013-05-10 2014-11-13 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors
US10188550B2 (en) 2013-06-03 2019-01-29 Clearside Biomedical, Inc. Apparatus and methods for drug delivery using multiple reservoirs
CN104337812B (zh) 2013-07-29 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途
JP6626437B2 (ja) 2013-10-08 2019-12-25 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とＨｅｒ２阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤のいずれかの組み合わせ
ES2862126T3 (es) * 2013-10-10 2021-10-07 Acetylon Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirimidín-hidroxiamida como inhibidores de histona desacetilasa
EP4137135B1 (en) 2013-10-24 2024-06-05 Mayo Foundation for Medical Education and Research Treatment of polycystic diseases with an hdac6 inhibitor
CR20160308A (es) 2013-12-03 2016-11-08 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa y farmacos inmunomoduladores
US9714232B2 (en) 2013-12-20 2017-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
TR201816176T4 (tr) 2014-03-12 2018-11-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Histon deasetilaz 6 inhibitörleri olarak yeni bileşikler ve bunu içeren farmasötik bileşimler.
KR102429220B1 (ko) 2014-04-30 2022-08-04 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 치환 4-페닐피페리딘, 그 제조 및 사용
CN107205988A (zh) 2014-07-07 2017-09-26 埃斯泰隆制药公司 利用组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗白血病
US10722147B2 (en) 2014-08-13 2020-07-28 Nightbalance B.V. Activation by temperature sensor
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
AU2015356779A1 (en) 2014-12-05 2017-07-13 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine for use in the treatment of lymphoma
SG11201704759QA (en) 2014-12-12 2017-07-28 Regenacy Pharmaceuticals Llc Piperidine derivatives as hdac1/2 inhibitors
TWI698436B (zh) 2014-12-30 2020-07-11 美商佛瑪治療公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
EP3253759A1 (en) 2015-02-05 2017-12-13 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
EP3253765A1 (en) 2015-02-05 2017-12-13 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
EP3253738A1 (en) 2015-02-05 2017-12-13 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
JP7320339B2 (ja) 2015-06-11 2023-08-03 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼ活性化因子を使用する方法
JP6804540B2 (ja) * 2015-12-31 2020-12-23 成都先導薬物開発股▲フン▼有限公司Ｈｉｔｇｅｎ Ｉｎｃ． スルファミド誘導体およびその製造方法と応用
US11813261B2 (en) 2016-04-19 2023-11-14 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC inhibitors, alone or in combination with BTK inhibitors, for treating chronic lymphocytic leukemia
EP3452165A1 (en) 2016-05-02 2019-03-13 Clearside Biomedical, Inc. Systems and methods for ocular drug delivery
CN110177527B (zh) 2016-08-12 2022-02-01 科尼尔赛德生物医学公司 用于调节药剂递送用针的插入深度的装置和方法
WO2019067503A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. NEW USP7 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
EP3774815A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Biotheryx Inc. Thienopyrimidinone compounds
KR20210087438A (ko) 2018-09-11 2021-07-12 쿠리스 인코퍼레이션 아연 결합 모이어티를 가진 포스포이노시티드 3-키나제 저해제를 이용한 병용 요법
CA3113547A1 (en) * 2018-10-22 2020-04-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Usp7 inhibition
BR112021011222A2 (pt) 2018-12-12 2021-08-24 Chemocentryx, Inc. Inibidores de cxcr7 para o tratamento de câncer
EP4387965A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as ccr6 inhibitors
CA3228553A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as ccr6 inhibitors
WO2023222115A1 (zh) * 2022-05-20 2023-11-23 四川汇宇制药股份有限公司 一种羟基酰胺类衍生物及其应用
CN117263936B (zh) * 2023-11-21 2024-02-23 中国中医科学院医学实验中心 一种咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物及其制备方法和在中枢神经系统渗透性HDAC6抑制药物中的应用

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB901749A (en) * 1957-12-06 1962-07-25 Ciba Ltd New 2-substituted pyrimidines
US2927924A (en) * 1958-04-03 1960-03-08 Lilly Co Eli Novel phenethyl-substituted piperazines
NL297170A (es) * 1963-04-04 1900-01-01
US3331845A (en) * 1963-04-04 1967-07-18 American Cyanamid Co 1-substituted-4-substituted amino alkylene piperazines
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3966743A (en) 1968-07-23 1976-06-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
US4049811A (en) 1968-07-23 1977-09-20 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Compositions using cycloalkano-quinolone derivatives and their method of use
GB1345872A (en) 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
JPS5755714B2 (es) * 1972-03-18 1982-11-25
US4186199A (en) * 1978-11-02 1980-01-29 American Hoechst Corporation Indolo-,1,2-dihydroindolo-, and 1,2,6,7-tetrahydroindolo [1,7-ab][1,5] benzodiazepines
DE2939292A1 (de) 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
JPS6143173A (ja) * 1984-08-06 1986-03-01 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体およびその製法
JPS6187672A (ja) * 1984-10-08 1986-05-06 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体
EP0188095A1 (en) 1984-12-13 1986-07-23 East Rock Technology Inc. Process for the manufacture of a toroidal ballast choke and machine for use in such process
JPS61140568A (ja) * 1984-12-14 1986-06-27 Mitsui Petrochem Ind Ltd キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤
CA1307786C (en) * 1984-12-14 1992-09-22 Keiichi Yokoyama Quinazoline derivatives and antihypertensive preparations containing same as effective components
US4840947A (en) * 1986-10-14 1989-06-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antiinflammatory and analgesic piperidin-4-yl-tetracyclic benzodiazepines and use thereas
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2744663B2 (ja) * 1988-12-29 1998-04-28 三井化学株式会社 ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類
ES2056259T3 (es) * 1989-02-10 1994-10-01 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de carboestirilo.
JP2664238B2 (ja) 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US5342846A (en) 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
EP0524146A1 (de) * 1991-07-19 1993-01-20 Ciba-Geigy Ag Aminosubstituierte Piperazinderivate
TW213903B (es) * 1991-08-16 1993-10-01 Boehringer Ingelheim Kg
DE4228792A1 (de) 1992-08-29 1994-03-03 Hoechst Ag Pyridylaminopiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide
US5338738A (en) 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
FR2722788B1 (fr) * 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
ES2104509B1 (es) 1995-06-13 1998-07-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de 2-(3,4-disustituido-1-piperazinil)-5-fluoropirimidina.
JPH0959236A (ja) * 1995-08-23 1997-03-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンズアミド化合物
SK67298A3 (en) 1995-11-23 1998-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
FR2761960B1 (fr) 1997-04-09 1999-05-28 Pechiney Emballage Flexible Eu Film a base de polyolefine pour former un emballage par pliage
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
EP0891930A1 (de) 1997-07-17 1999-01-20 Alusuisse Technology & Management AG Verpackungsfolie
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
SI0945443T1 (en) 1998-03-27 2003-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
JP2001508811A (ja) * 1998-04-20 2001-07-03 藤沢薬品工業株式会社 ｃＧＭＰ−ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのアントラニル酸誘導体
JPH11335375A (ja) * 1998-05-20 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体
TR200100300T2 (tr) * 1998-08-04 2001-07-23 Astrazeneca Ab Sitokinlerin üretiminde engelleyici olarak kullanışlı amid türevleri
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
NZ511116A (en) 1998-11-10 2003-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines
EP1140792A1 (en) 1998-12-14 2001-10-10 American Home Products Corporation 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
ES2226485T3 (es) * 1998-12-23 2005-03-16 Eli Lilly And Company Amidas aromaticas.
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
KR100396738B1 (ko) * 1999-03-03 2003-09-03 삼진제약주식회사 피페라진 유도체 및 그 제조방법
ES2215570T3 (es) 1999-04-01 2004-10-16 Pfizer Products Inc. Compuestos para tratar y prevenir complicaciones diabeticas.
JP2003500390A (ja) 1999-05-24 2003-01-07 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
AU5108000A (en) * 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
PL353367A1 (en) * 1999-09-01 2003-11-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments
US6541661B1 (en) * 1999-11-23 2003-04-01 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1244668B1 (en) 2000-01-07 2006-04-05 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
AU2001248701A1 (en) 2000-03-24 2001-10-03 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
WO2002018335A1 (fr) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JP4380992B2 (ja) * 2001-04-18 2009-12-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ノシセプチン類似体
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6784173B2 (en) * 2001-06-15 2004-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic dicarboxylic acid derivatives
DE10130374A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7129034B2 (en) 2001-10-25 2006-10-31 Cedars-Sinai Medical Center Differentiation of whole bone marrow
GB0127929D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ES2610611T3 (es) * 2002-01-18 2017-04-28 Astellas Pharma Inc. Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo
AU2003209060A1 (en) 2002-02-07 2003-09-02 Axys Pharmaceuticals, Inc. Assay for acytyltransferase or deacetylase activity
AU2003202115A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
ES2306858T3 (es) 2002-03-13 2008-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas.
EA007270B1 (ru) 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиперазинил-, пиперидинил- и морфолинилпроизводные как новые ингибиторы гистондеацетилазы
ATE396971T1 (de) 2002-03-13 2008-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylaminoderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
PL213783B1 (pl) 2002-03-13 2013-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
EP1485378B1 (en) 2002-03-13 2008-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US7205304B2 (en) 2002-03-13 2007-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonyl-Derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US6897307B2 (en) 2002-03-28 2005-05-24 Novartis Ag Process for preparing 2,6-diaminopurine derivatives
JP4606027B2 (ja) 2002-04-03 2011-01-05 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃ阻害剤としてのピペラジン結合を有するカルバミン酸化合物
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
JP2005539001A (ja) 2002-08-02 2005-12-22 アージェンタ・ディスカバリー・リミテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしての置換チエニルヒドロキサム酸
ITMI20030025A1 (it) 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
JP4612621B2 (ja) 2003-01-17 2011-01-12 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃ阻害剤としてのエステル又はケトン結合を含むカルバミン酸化合物
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
AU2003900608A0 (en) 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
EP1608628A2 (en) 2003-03-17 2005-12-28 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TW200424187A (en) 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
NZ542445A (en) 2003-04-07 2008-03-28 Pharmacyclics Inc Hydroxamates as therapeutic agents
BRPI0408876A (pt) 2003-07-30 2006-04-11 Kyowa Hakko Kogyo Kk derivado de indazol, composição farmacêutica, agentes anti-tumoral e terapêutico, uso do derivado de indazol ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, e, métodos para tratar de tumor, para tratar de leucemia, para tratar de mieloma ou linfoma, para tratar de carcinoma sólido e para tratar de cáncer
TWI328038B (en) 2003-09-17 2010-08-01 Yeastern Biotech Co Ltd Fungal immunomodulatory protein (fip) prepared by microorganisms and uses thereof
DK1673349T3 (da) 2003-09-22 2010-10-25 S Bio Pte Ltd Benzimidazolderivater: fremstilling og farmaceutiske anvendelser
PL1673349T3 (pl) 2003-09-22 2010-11-30 Mei Pharma Inc Pochodne benzimidazolu: wytwarzanie i zastosowania farmaceutyczne
WO2005030705A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20070167499A1 (en) 2003-10-27 2007-07-19 A*Bio Pte Ltd. Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
EP1685094A4 (en) 2003-10-27 2007-08-22 S Bio Pte Ltd HYDROXAMATES CONNECTED TO ACYLUREE AND SULFONYLUREE
GB0402496D0 (en) 2004-02-04 2004-03-10 Argenta Discovery Ltd Novel compounds
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
JP5319113B2 (ja) 2004-03-26 2013-10-16 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
RS51189B (sr) 2004-07-28 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
KR101282833B1 (ko) 2004-07-28 2013-07-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의 치환된프로페닐피페라진 유도체
NZ552865A (en) 2004-07-28 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
DK1885710T3 (en) 2005-05-18 2015-11-23 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED AMINOPROPENYLPIPERIDINE OR MORPHOLINE DERIVATIVES AS UNKNOWN INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE
US20100160321A1 (en) 2005-06-23 2010-06-24 Peter Ten Holte Imidazolinone and hydantoine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ES2330789T3 (es) 2005-06-30 2009-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Anilino-piridinotriazinas ciclicas como inhibidores de gsk-3.
WO2007016532A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac4
US7884105B2 (en) 2005-10-27 2011-02-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JP5137849B2 (ja) 2006-01-19 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしての置換インドリル−アルキル−アミノ−誘導体
US8101616B2 (en) 2006-01-19 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2007082880A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
ES2376121T3 (es) 2006-01-19 2012-03-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de heterociclilalquilo como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
ME01060B (me) 2006-01-19 2012-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Derivati aminofenila kao novi inhibitori histon deacetilaze
CA2630717C (en) 2006-01-19 2015-02-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2662432A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations of class-i specific histone deacetylase inhibitors with proteasome inhibitors
US20100270419A1 (en) * 2007-12-14 2010-10-28 Raphael Yoeli Redundancies and flows in vehicles
GB0901749D0 (en) 2009-02-03 2009-03-11 Oxford Nanopore Tech Ltd Adaptor method

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