ES2306859T3 - Derivados de sulfonil como nuevos inhibidores de histona deacetilasa. - Google Patents

Derivados de sulfonil como nuevos inhibidores de histona deacetilasa. Download PDF

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ES2306859T3 ES03711982T ES03711982T ES2306859T3 ES 2306859 T3 ES2306859 T3 ES 2306859T3 ES 03711982 T ES03711982 T ES 03711982T ES 03711982 T ES03711982 T ES 03711982T ES 2306859 T3 ES2306859 T3 ES 2306859T3
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Kristof Janssen Pharmaceutica N.V. VAN EMELEN
Janine Janssen Pharmaceutica N.V. ARTS
Leo Jacobus Jozef Janssen Pharm. N.V. BACKX
Hans Louis Jos Janssen Pharm. N.V. DE WINTER
Sven Franciscus Anna Janssen Pharm. VAN BRANDT
Marc Gustaaf Celine Janssen Pharm. N.V. Verdonck
Lieven Janssen Pharmaceutica N.V. Meerpoel
Isabelle Noelle Constance Janssen-Cilag PILATTE
Virginie Sophie Janssen-Cilag PONCELET
Alexey Borisovich Johnson & Johnson DYATKIN
Jimmy Arnold Viviane Van Heusden
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Janssen Pharmaceutica NV
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    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), (Ver fórmula) las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estéreoquímicamente isoméricas de las mismas, donde n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 entonces un enlace directo es propuesto; t es 0, 1, 2, 3 ó 4 y cuando t es 0 entonces un enlace directo es propuesto; cada Q es nitrógeno o (Ver fórmula) cada X es nitrógeno o (Ver fórmula) cada Y es nitrógeno o (Ver fórmula) cada Z es nitrógeno o (Ver fórmula) R1 es -C(O)NR 7 R 8 , -N(H)C(O)R 9 , -C(O)-C1 - 6alcanodiilSR 9 ,-NR 10 C (O)N(OH)R 9 , -NR 10 C(O)C1 - 6alcanodiil SR 9 o -NR 10 C(O)C=N(OH)R 9 ; donde R 7 y R 8 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, C1 - 6alquil, hidroxi C1 - 6alquil, aminoC1 - 6alquil o aminoaril; R 9 es independientemente seleccionado de hidrógeno, C1 - 6alquil, C1 - 6alquilcarbonil, arilC1 - 6alquil, C1 - 6alquilpirazinil, piridinona, pirrolidinona o metilimidazolil; R 10 es independientemente seleccionado de hidrógeno o C1 - 6alquil; R 2 es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C1 - 6alquil, C1 - 6alquiloxi, trifluorometil, di(C1 - 6alquil)amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinil; -L- es un enlace directo; cada R 3 representa un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno puede ser remplazado por aril; R 4 es...

Description

Derivados de sulfonil como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
Esta invención se refiere a compuestos que tienen histona deacetilasa (HDAC) que inhiben la actividad enzimática. Se relaciona además con procesos para su preparación, con composiciones que las comprenden, así como su uso, tanto in vitro como in vivo, para inhibir la HDAC y como un medicamento, por ejemplo como un medicamento para inhibir las condiciones proliferativas, tal como el cáncer y la psoriasis.
En todas las células eucariotas, el ADN genómico en cromatina se asocia con las histonas para formar nucleosomas. Cada nucleosoma se compone de un octámero de proteína formado por dos copias de cada histona H2A, H2B, H3 y H4. ADN se envuelve alrededor de este núcleo de proteína, con los aminoácidos básicos de las histonas que interactúan con los grupos fosfatos cargados negativamente del ADN. La modificación postraduccional más común de estas histonas del núcleo es la acetilación reversible de los grupos \varepsilon-amino de los residuos de lisina N-terminal, altamente básicos, conservados. El estado estable de la acetilación de histonas es establecido por el equilibrio dinámico entre las histonas acetiltransferasa(s) e histonas deacetilasa(s) en lo sucesivo denominadas "HDAC". La acetilación y deacetilación de histonas ha sido durante mucho tiempo vinculada a control transcripcional. La reciente clonación de los genes que codifican diferentes histonas acetilatransferasas e histonas deacetilasas proporciona una posible explicación de la relación entre la acetilación de histonas y el control transcripcional. La acetilación reversible de las histonas puede dar lugar a la remodelación de cromatina y, como tal, actuar como un mecanismo de control para la transcripción de genes. En general, la hiperacetilación de histonas facilita la expresión de genes, mientras que la deacetilación de las histonas es correlacionada con la represión transcripcional. Las histonas acetilatransferasas revelaron que actúan como coactivadores transcripcionales, mientras que las histonas deacetilasas revelaron pertenecer a las vías de represión transcripcional.
El equilibrio dinámico entre la acetilación y deacetilación de las histonas es esencial para el crecimiento celular normal. La inhibición de la histona deacetilasa resulta en la detención del ciclo celular, la diferenciación celular, la apoptosis y la inversión del fenotipo transformado. Por lo tanto, los inhibidores HDAC pueden tener un gran potencial terapéutico en el tratamiento de enfermedades o condiciones proliferativas de las células (Marks y otros, Nature Reviews, Cancer 1: 194-202, 2001).
El estudio de los inhibidores de las histonas deacetilasas (HDAC) indica que, efectivamente, estas enzimas desempeñan un papel importante en la proliferación y la diferenciación celular. El inhibidor Tricostatina A (TSA) provoca la detención del ciclo celular, en las fases G1 y G2, invierte el fenotipo transformado de las diferentes líneas celulares, e induce la diferenciación de las células de leucemia Friend y otros. TSA (y el ácido hidroxámico suberoilanilida SAHA) se ha reportado que inhibe el crecimiento celular, induce la diferenciación terminal, y evita la formación de tumores en ratones (Finnin Y otros, Nature, 401: 188-193, 1999).
La tricostatina A también ha sido reportada como útil en el tratamiento de la fibrosis, por ejemplo fibrosis del hígado y cirrosis hepática. (Geerts y otros, Solicitud de Patente Europea EP 0 827 742, publicada el 11 Marzo, 1998).
La solicitud de patente WO01/38322 publicada en Mayo 31, 2001 revela, entre otros, los inhibidores de histona deacetilasa de fórmula general Cy-L^{1}-Ar-Y^{1}-C(O)-NH-Z, proporcionando composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y condiciones de proliferación celular.
La solicitud de patente WO01/70675 publicada el 27 de Septiembre de 2001 revela los inhibidores de histona deacetilasa de fórmula Cy-S(O)_{2}-NH-Y^{3}-W y proporciona, además, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y condiciones de proliferación celular.
El problema que debe resolverse es proporcionar inhibidores de histona deacetilasa con alta actividad enzimática y que muestren también propiedades ventajosas tal como la actividad celular y el aumento de la biodisponibilidad, de preferencia la biodisponibilidad oral, y que tengan poco o ningún efecto secundario.
Los nuevos compuestos de la presente invención resuelven el problema antes descrito. Los compuestos difieren del arte anterior en su estructura.
Los compuestos de la presente invención muestran excelente actividad enzimática que inhibe in vitro la histona deacetilasa. Los presentes compuestos tienen propiedades ventajosas con respecto a la actividad celular y las propiedades específicas con respecto a la inhibición de la progresión del ciclo celular, tanto en los puestos de control G1 y G2 (capacidad de inducción p21). Los compuestos de la presente invención muestran una buena estabilidad metabólica y alta biodisponibilidad y más en particular muestran biodisponibilidad oral. Además, los compuestos de la presente invención tienen una baja afinidad por las enzimas P450, lo que reduce el riesgo de interacción medicamentosa adversa también para permitir un mayor margen de seguridad.
\newpage
Esta invención concierne a compuestos de fórmula (I)
1
las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estéreoquímicamente isoméricas de las mismas, donde
n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 entonces un enlace directo es propuesto;
t es 0, 1, 2, 3 ó 4 y cuando t es 0 entonces un enlace directo es propuesto;
cada Q es nitrógeno o 2
cada X es nitrógeno o 3
cada Y es nitrógeno o 4
cada Z es nitrógeno o 5
R^{1}
es -C(O)NR^{7}R^{8}, -N(H)C(O)R^{9}, -C(O)-C_{1-6}alcanodiilSR^{9},-NR^{10}C (O)N(OH)R^{9}, -NR^{10}C(O)C_{1-6}alcanodiilSR^{9} o -NR^{10}C(O)C=N(OH)R^{9};
\quad
donde R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno, hidroxi, C_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil, aminoC_{1-6}alquil o aminoaril;
\quad
R^{9} es independientemente seleccionado de hidrógeno, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilcarbonil, arilC_{1-6}alquil, C_{1-6}al-quilpirazinil, piridinona, pirrolidinona o metilimidazolil;
\quad
R^{10} es independientemente seleccionado de hidrógeno o C_{1-6}alquil;
R^{2}
es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometil, di(C_{1-6}alquil)amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinil;
-L-
es un enlace directo;
cada R^{3} representa un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno puede ser remplazado por aril;
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxiC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquil, aminocarbonil, hidroxicarbonil, aminoC_{1-6}alquil, aminocarbonilC_{1-6}alquil, hidroxicarbonilC_{1-6}alquil, hidroxiaminocarbonil, C_{1-6}alquiloxicarbonil, C_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil;
6 es un radical seleccionado de
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donde cada s es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} y R^{6} son independientemente seleccionados de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquil sustituido con aril y C_{3-10}cicloalquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquiloxi
C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilcarbonil; C_{1-6}alquiloxicarbonil; C_{1-6}alquilsulfonil; cianoC_{1-6}alquil; hidroxiC_{1-6}al-
quil; hidroxiC_{1-6}alquiloxi; hidroxiC_{1-6}alquilamino; aminoC_{1-6}alquiloxi; di(C_{1-6}alquil)aminocarbonil; di(hi-
droxiC_{1-6}alquil)amino; (aril)(C_{1-6}alquil)amino; di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquiloxi; di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}
alquilamino; di(C_{1-6}alquil) aminoC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil; arilsulfonil; arilsulfonilamino; ariloxi; ariloxi
C_{1-6}alquil; arilC_{2-6}alquenodiil; di(C_{1-6}alquil)amino; di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; di(C_{1-6}alquil)amino
(C_{1-6}alquil)amino; di(C_{1-6}alquil)amino(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil(C_{1-6}al-
quil)amino; di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; aminosulfonilamino(C_{1-6}alquil)
amino; aminosulfonilamino(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilamino(C_{1-6}alquil)amino; di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilamino(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; ciano; tiofenil; tiofenil sustituido con di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilpiperazi-
nilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, di(C_{1-6}alquil) aminosulfonilpiperazinilC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxipiperidinil, C_{1-6}alquiloxipiperidinilC_{1-6}alquil, morfolinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, o di(hidroxiC_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; furanil; furanil sustituido con hidroxiC_{1-6}alquil; benzofuranil; imidazolil; oxazolil; oxazolil sustituido con aril y C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiltriazolil; tetrazolil; pirrolidinil; pirrolil; piperidinilC_{1-6}alquiloxi; morfolinil; C_{1-6}
alquilmorfolinil; morfolinilC_{1-6}alquiloxi; morfolinilC_{1-6}alquil; morfolinilC_{1-6}alquilamino; morfolinilC_{1-6}
alquilaminoC_{1-6}alquil; piperazinil; C_{1-6}alquil piperazinil; C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquiloxi; piperazinilC_{1-6}
alquil; naftalenilsulfonilpiperazinil; naftalenilsulfonilpiperidinil; naftalenilsulfonil: C_{1-6}alquilpiperazinil
C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquilamino; C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil; C_{1-6}al-
quilpiperazinilsulfonil; aminosulfonilpiperazinilC_{1-6}alquiloxi; aminosulfonil piperazinil; aminosulfonilpi-
perazinilC_{1-6}alquil; di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilpiperazinil; di(C_{1-6}alquil) aminosulfonilpiperazinilC_{1-6}al-
quil; hidroxiC_{1-6}alquil piperazinil; hidroxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxiperidinil; C_{1-6}alqui-
loxipiperidinilC_{1-6}alquil; piperidinilaminoC_{1-6}alquilamino; piperidinilaminoC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil;
(C_{1-6}alquilpiperidinil)(hidroxiC_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilamino; (C_{1-6}alquil piperidinil)(hidroxiC_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil; hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilpiperazinil; hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}al-
quilpiperazinilC_{1-6}alquil; (hidroxiC_{1-6}alquil)(C_{1-6}alquil)amino; (hidroxiC_{1-6}alquil)(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}
alquil; hidroxiC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil; di(hidroxiC_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; pirrolidinilC_{1-6}alquil; pi-
rrolidinilC_{1-6}alquiloxi; pirazolil; tiopirazolil; pirazolil sustituido con dos sustituyentes seleccionados de C_{1-6}alquil o trihaloC_{1-6}alquil; piridinil; piridinil sustituido con C_{1-6}alquiloxi, ariloxi o aril; pirimidinil; tetrahidropirimidinilpiperazinil; tetrahidropirimidinilpiperazinilC_{1-6}alquil; quinolinil; indolil; fenil; fenil sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, nitro, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-4}alquil, trifluorometil, trifluorometiloxi, hidroxiC_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquilsulfonil, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquiloxicarbonil, aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4}alquil) aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}alquil) aminocarbonil, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}
alquilaminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil)amino (C_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)amino (C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}
alquil, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)amino, di (C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)amino
C_{1-4}alquil, aminosulfonilamino(C_{1-4}alquil)amino, aminosulfonilamino(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}
alquil)aminosulfonilamino(C_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)aminosulfonilamino(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}al-
quil, ciano, piperidinilC_{1-4}alquiloxi, pirrolidinilC_{1-4}alquiloxi, aminosulfonilpiperazinil, aminosulfonilpipe-
razinilC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil)aminosulfonilpiperazinil, di(C_{1-4}alquil)aminosulfonilpiperazinilC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquilpiperazinil, hidroxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, C_{1-4}alquiloxipiperidinil, C_{1-4}alquiloxi-
piperdinilC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilpiperazinil, hidroxiC_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilpiperazinil
C_{1-4}alquil, (hidroxiC_{1-4}alquil) (C_{1-4}alquil)amino, (hidroxiC_{1-4}alquil)(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, di(hidro-
xiC_{1-4}alquil)amino, di(hidroxiC_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, furanil, furanil sustituido con -CH=CH-CH=
CH-, pirrolidinilC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4}alquiloxi, morfolinil, morfolinilC_{1-4}alquiloxi, morfolinilC_{1-4}
alquil, morfolinilC_{1-4}alquilamino, morfolinilC_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquil, piperazinil, C_{1-4}alquilpiperazinil, C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquiloxi, piperazinilC_{1-4}alquil, C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, C_{1-4}alquilpipera-
zinilC_{1-4}alquilamino, C_{1-4}alquil piperazinil C_{1-4}alquilaminoC_{1-6}alquil, tetrahidropirimidinil piperazinil,
tetrahidropirimidinilpiperazinilC_{1-4}alquil, piperidinilaminoC_{1-4}alquilamino, piperidinilaminoC_{1-4}alquil-
aminoC_{1-4}alquil, (C_{1-4}alquilpiperidinil)(hidroxiC_{1-4}alquil)aminoC_{1-4} alquilamino, (C_{1-4}alquilpiperidinil)
(hidroxiC_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquil, piridinilC_{1-4}alquiloxi, hidroxiC_{1-4}alquilamino, hidroxi
C_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquilamino, aminotiadiazolil, aminosulfonilpiperazinil
C_{1-4}alquiloxi, o tiofenilC_{1-4}alquilamino;
la fracción 20 central puede también ser puenteada (es decir formar una fracción bicíclica) con un puente de metileno, etileno o propileno;
cada R^{5} y R^{6} puede ser colocado en el nitrógeno en reemplazo del hidrógeno;
aril en lo anterior es fenil, o fenil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionados de halo, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometil, ciano o hidroxicarbonil.
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El término "inhibidor histona deacetilasa" o "inhibidor de la histona deacetilasa" se utiliza para identificar un compuesto, que es capaz de interactuar con una histona deacetilasa e inhibir su actividad, más particularmente su actividad enzimática. La inhibición de la actividad enzimática de la histona deacetilasa significa la reducción de la capacidad de una histona deacetilasa para eliminar un grupo acetil de una histona. Preferiblemente, este tipo de inhibición es específica, es decir, el inhibidor de la histona deacetilasa reduce la capacidad de una histona deacetilasa para eliminar un grupo acetil de una histona en una concentración que es inferior a la concentración del inhibidor que es necesario para producir algún otro, efecto biológico no relacionado.
Como es usado en las definiciones anteriores y en lo adelante, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; C_{1-4}alquil define radicales hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tal como, por ejemplo metil, etil, propil, butil, 1-metiletil, 2-metilpropil y similares; C_{1-6}alquil incluye C_{1-4}alquil y homólogos superiores de los mismos que tienen de 5 a 6 átomos de carbono tal como, por ejemplo, pentil, 2-metil-butil, hexil, 2-metilpentil y similares; C_{1-6}alcanodiil define radicales hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen bivalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tal como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiil, 1,3-propanodiil 1,4-butanodiil, 1,5-pentanodiil, 1,6-hexanodiil y los isómeros ramificados de los mismos tal como, 2-metilpentanodiil, 3-metilpentanodiil, 2,2-dimetilbutanodiil, 2,3-dimetilbutanodiil y similares; trihaloC_{1-6}alquil define C_{1-6}alquil que contiene tres sustituyentes halo idénticos o diferentes por ejemplo trifluorometil; C_{2-6}alquenodiil define radicales hidrocarburos de cadena lineal o ramificada bivalentes que contiene un doble enlace y que tiene de 2 a 6 átomos de carbono tal como, por ejemplo, etenodiil, 2-propenodiil, 3-butenodiil, 2-pentenodiil, 3-pentenodiil, 3-metil-2-butenodiil, y similares; aril define fenil, y fenil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi o trifluorometil, ciano, hidroxicarbonil; aminoaril define aril sustituido con amino; C_{3-10}cicloalquil incluye grupos hidrocarburos cíclicos que tienen de 3 a 10 carbonos, tal como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, ciclooctil y similares.
Sales de adición farmacéuticamente aceptables abarcan las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables y las sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables como se mencionó aquí anteriormente significan que comprenden las formas de las sales de adición ácidas no tóxicas terapéuticamente activas cuyos compuestos de fórmula (1) son capaces de formar. Los Compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicas se pueden convertir en sus sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento de dicha forma básica con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tal como ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico, nítrico; fosfórico y similares, o ácidos orgánicos como tal, por ejemplo, ácidos acético, trifluoroacético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirú vico, oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y similares.
Los compuestos de fórmula (I), que tienen propiedades ácidas se puede convertir en sus sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento de dicha forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada. Formas de sal básica apropiada comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalinos y alcalinos térreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo la benzatina, N-Metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tal como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
El término "sales de adición ácidas o básicas" también comprende los hidratos y las formas de adición del disolvente cuyos compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Ejemplos de estas formas son por ejemplo, los hidratos, alcoholatos y similares.
El término "formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I)", como se utiliza aquí, define todos los posibles compuestos formados por los mismos átomos enlazados por la misma secuencia de enlaces, pero con diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, cuyos compuestos de fórmula (I) puede poseer. Salvo que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diaestereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (1), tanto en forma pura o en mezcla unos con otros están destinados a ser incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Las formas N-óxido de los compuestos de fórmula (I) comprenden los compuestos de fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al denominado N-óxido, en particular aquellos N-óxidos donde uno o más de piperidina-, piperazina o piridazinil-nitrógenos son N-oxidados.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Esas formas aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior están destinadas a ser incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Siempre que sea usado de aquí en lo adelante, el término "compuestos de fórmula (I)" incluye también las sales de adición farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisoméricas.
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Como es usado aquí, el término "histona deacetilasa" y "HDAC" están destinados a referirse a cualquiera de una familia de enzimas que elimina los grupos acetil de los grupos \varepsilon-amino de residuos de lisina en el N-terminal de una histona. Salvo que se indique lo contrario, el término "histona" se refiere a cualquier proteína histona, incluyendo H1, H2A, H2B, H3, H4 y H5, de cualquier especie. Productos génicos o proteínas HDAC humanas, incluyen, pero no se limitan a, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9 y HDAC-10. La histona deacetilasa también puede derivarse de una fuente de protozoos o fúngica.
Un primer grupo de compuestos de interés consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) donde una o más de las siguientes restricciones aplica:
a) n es 1 ó 2;
b) t es 0, 1 ó 2;
c) cada Z es nitrógeno;
d) R^{10} es hidrógeno;
e) R^{2} es hidrógeno, nitro, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometil, di (C_{1-6}alquil)amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinil;
f) -L- es un enlace directo;
g) cada R^{3} representa un átomo de hidrógeno;
h) R^{4} es hidrógeno, hidroxiC_{1-6}alquil, aminocarbonil, hidroxiaminocarbonil o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil;
i) 6 es un radical seleccionado de (a-1), (a-7), (a-9), (a-10), (a-12), (a-14), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22),
(a-23), (a-30), (a-34), (a-49) o (a-50);
j) cada s es independientemente 0, 1, 2 ó 5;
k) cada R^{5} y R^{6} son independientemente seleccionados de hidrógeno; halo; nitro; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}al-
quiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilsulfonil; (aril)(C_{1-6}alquil)amino; arilsulfonil; ariloxi; arilC_{2-6}alquenodiil; di(C_{1-6}alquil)amino; tiofenil; tiofenil sustituido con di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, di(C_{1-6}
alquil)aminoC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquiloxi
C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilpiperazinilC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxipiperidinilC_{1-6}alquil,
morfolinC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, o di(hidroxiC_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; furanil;
oxazolil; pirrolil; pirazolil; piridinil; piridinil sustituido con C_{1-6}alquiloxi; quinolinil; indolil; fenil; fenil sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-4}alquil, trifluorometil, trifluorometiloxi, di (C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}al-
quil)aminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)ami-
noC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, di(hidroxi
C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4}alquiloxi, morfolinilC_{1-4}alquiloxi, morfolinilC_{1-4}al-
quil, C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, o la fracción 20central puede también ser puenteada (es decir, formar una fracción bicíclica) con un puente de metileno.
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Un segundo grupo de compuestos de interés consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) donde uno o más de las siguientes restricciones aplica:
a) n es 1 ó 2;
b) t es 0 ó 2;
c) cada Z es nitrógeno;
d) R^{1} es -C(O)NH(OH);
e) R^{2} es hidrógeno;
f) -L- es un enlace directo;
g) cada R^{3} representa un átomo de hidrógeno;
h) R^{4} es hidrógeno;
i) 6 es un radical seleccionado de (a-1), (a-9), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-49) o (a-50);
j) cada s es independientemente 0, 1, 2 ó 5;
k) cada R^{5} y R^{6} son independientemente seleccionados de hidrógeno; halo; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; arilC_{2-6}alquenodiil; di(C_{1-6}alquil) amino; tiofenil; tiofenil sustituido con di(C_{1-6}alquil)amino
C_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}al-
quilpiperazinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxipiperidinilC_{1-6}alquil, mor-
folinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, o di(hidroxiC_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; furanil; oxazolil; pirazolil; piridinil; piridinil sustituido con C_{1-6}alquiloxi; quinolinil; indolil; fenil; fenil sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-4}alquil, trifluorometil, trifluorometiloxi, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquilo-
xiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, di(hidroxiC_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4}alquil pirrolidinilC_{1-4}alquiloxi, morfolinilC_{1-4}alquiloxi, morfolinilC_{1-4}alquil, C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, o la fracción 21 central puede también ser puenteada (es decir, formar una fracción bicíclica) con un puente de metileno.
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Un tercer grupo de compuestos de interés consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) donde una o más de las siguientes restricciones aplica:
a) n es 1;
b) t es 0;
c) cada Z es nitrógeno;
d) R^{1} es -C(O)NH(OH);
e) R^{2} es hidrógeno;
f) -L- es un enlace directo;
g) cada R^{3} representa un átomo de hidrógeno;
h) R^{4} es hidrógeno;
i) 22 es un radical seleccionado de (a-1) o (a-20);
j) cada s es independientemente 0 ó 1;
k) cada R^{5} y R^{6} son independientemente seleccionados de hidrógeno; tiofenil; tiofenil sustituido con di (C_{1-6}alquil) aminoC_{1-6}alquil, o C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil; furanil; fenil; fenil sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}
alquil)aminoC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4}alquiloxi o C_{1-4}alquilpipera-
zinilC_{1-4}alquil.
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Un cuarto grupo de compuestos de interés consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es -C(O)NH(OH) y -L- es un enlace directo.
Un quinto grupo de compuestos de interés consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es -C(O)NH(OH), R^{2} es hidrógeno y -L- es un enlace directo.
Un sexto grupo de compuestos de interés consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) donde una o más de las siguientes restricciones aplica;
a) t es 0;
b) R^{1} es -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)-C_{1-6}alcanodiilSR^{9},-NR^{10}C(O)N(OH)R^{9}, -NR^{10}C(O)C_{1-6}alcanodiilSR^{9}, o -NR^{10}C(O)C=N(OH)R^{9} donde R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, hidroxiC_{1-6}alquil, o aminoC_{1-6}alquil;
c) R^{2} es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometil o di(C_{1-6}alquil)amino;
d) -L- es un enlace directo;
e) R^{4} es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxiC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquil, aminocarbonil, aminoC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil o di(C_{1-6}alquil) aminoC_{1-6}alquil;
f) 23 es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) o (a-51);
g) cada s es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
h) R^{5} es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilcarbonil; C_{1-6}alquiloxicarbonil; C_{1-6}alquilsulfonil; hidroxiC_{1-6}alquil; ariloxi; di(C_{1-6}alquil)amino; ciano; tiofenil; furanil; furanil sustituido con hidroxiC_{1-6}alquil; benzofuranil; imidazolil; oxazolil; oxazolil sustituido con aril y C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiltriazolil; tetrazolil; pirrolidinil; pirrolil; morfolinil; C_{1-6}alquilmorfolinil; piperazinil; C_{1-6}alquil-
piperazinil; hidroxiC_{1-6}alquilpiperazinil; C_{1-6}alquiloxipiperidinil; pirazol y; pirazolil sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de C_{1-6}alquil o trihaloC_{1-6}alquil; piridinil; piridinil sustituido con C_{1-6}alquiloxi, ariloxi o aril; pirimidinil; quinolinil; indol; fenil; o fenil sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, o trifluorometil;
i) R^{6} es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilcarbonil; C_{1-6}alquiloxicarbonil; C_{1-6}alquilsulfonil; hidroxiC_{1-6}alquil; ariloxi; di(C_{1-6}alquil)amino; ciano; piridinil; fenil; o fenil sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi o trifluorometil
j) la fracción 24 central puede también ser puenteada (es decir, formar una fracción bicíclica) con un puente de etileno.
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Un séptimo grupo de compuestos de interés consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) donde una o más de las siguientes restricciones aplica:
a) R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, hidroxiC_{1-6}alquil, aminoC_{1-6}al-
quil o aminoaril;
b) R^{2} es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometil, hidroxiamino o naftalenoriilsulfonilpirazinil;
c) R^{4} es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxiC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquil, aminocarbonil, hidroxicarbonil, aminoC_{1-6}alquil, aminocrbonilC_{1-6}alquil, hidroxicarbonilC_{1-6}alquil, hidroxiaminocarbonil, C_{1-6}alquiloxicarbonil, C_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil;
d) 25 es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42) (a-43) o (a-44);
e) cada R^{5} y R^{6} son independientemente seleccionados de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilcarbonil; C_{1-6}alquilsulfonil; ciano
C_{1-6}alquil; hidroxiC_{1-6}alquil; hidroxiC_{1-6}alquiloxi; hidroxiC_{1-6}alquilamino; aminoC_{1-6}alquiloxi; di(C_{1-6}alquil)aminocarbonil; di(hidroxiC_{1-6}alquil)amino; di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquiloxi; di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilamino; arilsulfonil; arilsulfonilamino; ariloxi; arilC_{2-6}alquenodiil; di(C_{1-6}alquil)amino; ciano; tiofenil; tiofenil sustituido con di (C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}al-
quil o di (hidroxiC_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; furanil; imidazolil; C_{1-6}alquiltriazolil; tetrazolil; piperidinilC_{1-6}alquiloxi; morfolinil; C_{1-6}alquilmorfolinil; morfolinilC_{1-6}alquiloxi; morfolinilC_{1-6}alquil; C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}
alquilpiperazinilC_{1-6}alquil; C_{1-6}alquilpiperazinilsulfonil; aminosulfonilpiperazinilC_{1-6}alquiloxi; aminosulfonilpiperazinil; aminosulfonilpiperazinilC_{1-6}alquil; di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilpiperazinil; di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilpiperazi-
nilC_{1-6}alquil; hidroxiC_{1-6}alquilpiperazinil; hidroxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxipiperidinil; C_{1-6}alqui-
loxipiperidinilC_{1-6}alquil; hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilpiperazinil; hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}al-
quil; (hidroxiC_{1-6}alquil) (C_{1-6}alquil)amino; (hidroxiC_{1-6}alquil)(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; pirrolidinilC_{1-6}alquiloxi; pirazolil; tiopirazolil; pirazolil sustituido con dos sustituyentes seleccionados de C_{1-6}alquil) o trihaloC_{1-6}alquil; piridinil; piridinil sustituido con C_{1-6}alquiloxi o aril; pirimidinil; quinolinil; fenil; fenil sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-4}alquil, trifluorometil, trifluorometiloxi, hidroxiC_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alcoxi, aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4}alquil)amino, piperidinilC_{1-4}alquiloxi, pirrolidinilC_{1-4}alquiloxi, aminosulfonilpiperazinil, aminosulfonilpiperazi-
nilC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil) aminosulfonilpiperazinil, di(C_{1-4}alquil)aminosulfonilpiperazinilC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}al-
quilpiperazinil, hidroxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, C_{1-4}alquiloxipiperidinil, C_{1-4}alcoxipiperidinilC_{1-4}alquil, hidro-
xiC_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilpiperazinil, hidroxiC_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, (hidroxiC_{1-4}alquil)(C_{1-4}alquil)amino, (hidroxiC_{1-4}alquil)(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4}alcoxi, morfolinilC_{1-4}alquiloxi, morfolinilC_{1-4}
alquil, C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquilamino, di(hidroxiC_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquilamino, aminotiadiazolil, aminosulfonilpiperazinilC_{1-4}alquiloxi, o tiofenilC_{1-4}
alquilamino.
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Un grupo de compuestos preferidos consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) donde R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, hidroxiC_{1-6}alquil, aminoC_{1-6}alquil o aminoaril;
R^{2} es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alcoxi, trifluorometil, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinil;
R^{4} es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxiC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquil, aminocarbonil, hidroxicarbonil, aminoC_{1-6}alquil, aminocarbonilC_{1-6}alquil, hidroxicarbonilC_{1-6}alquil, hidroxiaminocarbonil, C_{1-6}alquiloxicarbonil,
C_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil;
6 es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42) (a-43) o (a-44);
cada R^{5} y R^{6} son independientemente seleccionados de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alcoxi; C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alcoxi; C_{1-6}alquilcarbonil; C_{1-6}alquilsulfonil; ciano
C_{1-6}alquil; hidroxiC_{1-6}alquil; hidroxiC_{1-6}alquiloxi; hidroxiC_{1-6}alquilamino; aminoC_{1-6}alquiloxi; di(C_{1-6}alquil) aminocarbonil; di(hidroxiC_{1-6}alquil)amino; di(C_{1-6}alquil) aminoC_{1-6}alquiloxi; di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilamino; arilsulfonil; arilsulfonilamino; ariloxi; arilC_{2-6}alquenodiil; di(C_{1-6}alquil)amino; ciano; tiofenil; tiofenil sustituido con di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}al-
quil o di(hidroxiC_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; furanil; imidazolil; C_{1-6}alquiltriazolil; tetrazolil; piperidinilC_{1-6}alquiloxi; morfolinil; C_{1-6}alquilmorfolinil; morfolinilC_{1-6}alquiloxi; morfolinilC_{1-6}alquil; C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}
alquilpiperazinilC_{1-6}calquil; C_{1-6}alquilpiperazinilsulfonil; aminosulfonilpiperazinilC_{1-6}alquiloxi; aminosulfonilpiperazinil; aminosulfonilpiperazinilC_{1-6}alquil; di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilpiperazinil; di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilpipera-
zinilC_{1-6}alquil; hidroxiC_{1-6}alquilpiperazinil; hidroxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil; C_{1-6}alcoxipiperidinil; C_{1-6}alqui-
loxipiperidinilC_{1-6}alquil; hidroxiC_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilpiperazinil; hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil; (hidroxiC_{1-6}alquil)(C_{1-6}alquil)amino; (hidroxiC_{1-6}alquil)(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; pirrolidinilC_{1-6}alcoxi; pirazolil; tiopirazolil; pirazolil sustituido con dos sustituyentes seleccionados de C_{1-6}alquil o trihaloC_{1-6}alquil; piridinil; piridinil sustituido con C_{1-6}alcoxi o aril; pirimidinil; quinolinil; fenil; fenil sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-4}alquil, trifluorometil, trifluorometiloxi, hidroxiC_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquiloxi, aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4}alquil)amino, piperidinilC_{1-4} alquiloxi, pirrolidinilC_{1-4}alquiloxi, aminosulfonilpiperazinil, aminosulfonilpiperazinilC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil) aminosulfonilpiperazinil, di(C_{1-4}alquil)aminosulfonilpiperazinilC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquilpiperazinil, hidroxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, C_{1-4}alquiloxipiperidinil, C_{1-4}alquiloxipiperidinilC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alqui-
loxiC_{1-4}alquilpiperazinil, hidroxiC_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, (hidroxiC_{1-4}alquil)(C_{1-4}alquil)amino,
(hidroxiC_{1-4}alquil)(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4}alquiloxi, morfolilC_{1-4}alquiloxi, morfolinilC_{1-4}alquil, C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquilamino, di(hidroxiC_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquilamino, aminotiadiazolil, aminosulfonilpiperazinilC_{1-4}alquiloxi, o tiofenilC_{1-4}alquil-
amino.
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Otro grupo de compuestos preferidos consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) donde
t es 0;
R^{1} es -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)-C_{1-6}alcanodiilSR^{9}, -NR^{10}C(O)N(OH)R^{9}, -NR^{10}C(O)C_{1-6}alcanodiilSR^{9}, -NR^{10}C(O)C=N(OH)R^{9} donde R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, hidroxiC_{1-6}alquil, o aminoC_{1-6}alquil;
R^{2} es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometil o di(C_{1-6}alquil)amino;
-L- es un enlace directo;
\newpage
R^{4} es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxiC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquil, aminocarbonil, amino
C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil o di(C_{1-6}alquil) aminoC_{1-6}alquil;
26 es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) o (a-51);
cada s es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{5} es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}
alquilcarbonil; C_{1-6}alquiloxicarbonil; C_{1-6}alquilsulfonil; hidroxiC_{1-6}alquil; ariloxi; di(C_{1-6}alquil)amino; ciano; tiofenil; furanil; furanil sustituido con hidroxiC_{1-6}alquil; benzofuranil; imidazolil; oxazolil; oxazolil sustituido con aril y C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiltriazolil; tetrazolil; pirrolidinil; pirrolil; morfolinil; C_{1-6}alquilmorfolinil; piperazinil; C_{1-6}alquilpi-
perazinil; hidroxiC_{1-6}alquilpiperazinil; C_{1-6}alquiloxipiperidinil; pirazol; pirazolil sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado de C_{1-6}alquil o trihaloC_{1-6}alquil; piridinil; piridinil sustituido con C_{1-6}alquiloxi, ariloxi o aril; pirimidinil; quinolinil; indol; fenil; o fenil sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi o trifluorometil;
R^{6} es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}
alquilcarbonil; C_{1-6}alquiloxicarbonil; C_{1-6}alquilsulfonil; hidroxiC_{1-6}alquil; ariloxi; di(C_{1-6}alquil)amino; ciano; piridinil; fenil; o fenil sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi o trifluorometil; o
la fracción 27 central puede también ser puenteada (es decir, formar una fracción bicíclica) con un puente de etileno.
Aún otro grupo adicional de compuestos preferidos consiste de aquellos compuestos de fórmula (1) donde n es 1 ó 2; t es 0, 1 ó 2; cada Z es nitrógeno; R^{10} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno, nitro, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometil, di(C_{1-6}alquil)amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinil; -L- es un enlace directo; cada R^{3} representa un átomo de hidrógeno; R^{4} es hidrógeno, hidroxiC_{1-6}alquil, aminocarbonil, hidroxiaminocarbonil o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; 28 es un radical seleccionado de (a-1), (a-7), (a-9), (a-10), (a-12), (a-14), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-30), (a-34), (a-49) o (a-50); cada s es independientemente 0, 1, 2 ó 5; cada R^{5} y R^{6} son independientemente seleccionados de hidrógeno; halo; nitro; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilsulfonil; (aril)(C_{1-6}alquil)amino; arilsulfonil; ariloxi; arilC_{2-6}alquenodiil; di(C_{1-6}6alquil) amino; tiofenil; tiofenil sustituido con di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, hidroxi
C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilpipe-
razinilC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxipiperidinilC_{1-6}alquil, morfolinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}al-
quil, o di(hidroxiC_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; furanil; oxazolil; pirrolil; pirazolil; piridinil; piridinil sustituido con C_{1-6}alquiloxi; quinolinil; indolil; fenil; fenil sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-4}alquil, trifluorometil, trifluorometiloxi, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)
amino, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}
alquiloxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, di(hidroxiC_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4}
alquiloxi, morfolinilC_{1-4}alquiloxi, morfolinilC_{1-4}alquil, C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, o la fracción 29 central puede también ser puenteada (es decir, formar una fracción bicíclica) con un puente de metileno.
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Un grupo de compuestos más preferidos consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) donde n es 1 ó 2; t es 0 ó 2; cada Z es nitrógeno; R^{1} es -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno;
-L- es un enlace directo; cada R^{3} representa un átomo de hidrógeno; R^{4} es hidrógeno; 30 es un radical seleccionado de (a-1), (a-9), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-49) o (a-50); cada s es independientemente 0, 1, 2 ó 5; cada R^{5} y R^{6} son independientemente seleccionados de hidrógeno; halo; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; arilC_{2-6}alquenodiil; di(C_{1-6}alquil)amino; tiofenil; tiofenil sustituido con di(C_{1-6}alquil)amino
C_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}al-
quilpiperazinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxipiperazinilC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxipiperidinilC_{1-6}alquil,
morfolinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, o di(hidroxiC_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; furanil;
oxazolil; pirazolil; piridinil; piridinil sustituido con C_{1-6}alquiloxi; quinolinil; indolil; fenil; fenil sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-4}alquil, trifluorometil, trifluorometiloxi, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquilo-
xiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, di(hidroxiC_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4}alquilo-
xi, morfolinilC_{1-4}alquiloxi, morfolinilC_{1-4}alquil, C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, o la fracción 31 central puede también ser puenteada (es decir, formar una fracción bicíclica) con un puente de metileno.
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Un grupo de compuestos aún más preferidos consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) donde n es 1; t es 0; cada Z es nitrógeno; R^{1} es -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno;
-L- es un enlace directo; cada R^{3} representa un átomo de hidrógeno; R^{4} es hidrógeno; 32 es un radical seleccionado de (a-1) o (a-20); cada s es independientemente 0 ó 1; cada R^{5} y R^{6} son independientemente seleccionados de hidrógeno; tiofenil; tiofenil sustituido con di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, o C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil; furanil; fenil; fenil sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, pirroli-
dinilC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4}alquiloxi o C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil.
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Los compuestos más preferidos son los compuestos No. 6, No. 100, No. 104, No. 128, No. 144, No. 124, No. 154, No. 125, No. 157, No. 156, No. 159, No. 163, No. 164, No. 168, No. 169, No. 127, No. 171, No. 170, No. 172 y No. 173.
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33
34
35 
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El compuesto más preferido es el compuesto No 6.
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36 
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Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y N-óxidos y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo pueden ser preparadas de manera convencional.
Un número de rutas de síntesis generales son abarcadas como ejemplos:
1a) Los ácidos hidroxámicos de fórmula (I) donde R^{1} es -C(O)NH(OH), dichos compuestos siendo referidos como compuestos de fórmula (I-a), pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (II) con un ácido apropiado, tal como por ejemplo, ácido trifloro acético. Dicha reacción es realizada en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, metanol.
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1b) los productos intermedios de fórmula (II) pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (III), con un producto intermedio de fórmula (IV) en presencia de los reactivos apropiados tal como N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro (EDC) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT). La reacción puede ser realizada en un disolvente adecuado tal como una mezcla de DCM y THF.
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1c) los productos intermedios de fórmula (III) pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (V) con una base apropiada tal como NaOH en presencia de un disolvente adecuado tal como etanol.
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2) Ácidos hidroxámicos de fórmula (I) donde R^{1} es -C(O)NH(OH), dichos compuestos siendo referidos como compuestos de fórmula (I-a), también pueden ser preparados por hidrogenación catalítica de un producto intermedio de fórmula ( VI) con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón (10%). Dicha reacción es realizada en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida (DMF) o THF. Alternativamente estos compuestos también pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (VI) con ciclohexadieno en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo paladio sobre carbón (10%). Dicha reacción es realizada en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, 1-propanol.
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3) Compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es
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dichos compuestos siendo referido como compuestos de fórmula (I-b), pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (VII) con un producto intermedio de fórmula (VII)
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presencia de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro (EDC) e hidroxibenzotriazol (HOBT). Dicha reacción es realizada en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, una mezcla de diclorometano (DCM) y THF.
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Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser convenientemente preparados usando técnicas de síntesis en fase sólida. En general, la síntesis en fase sólida consiste en reaccionar un producto intermedio en una síntesis con un soporte de polímero. Este producto intermedio soportado por polímeros puede entonces ser llevado a cabo a través de una serie de pasos de síntesis. Después de cada paso, filtrar la resina y lavarla numerosas veces con distintos disolventes elimina las impurezas. En cada paso la resina se puede dividir para reaccionar con diversos productos intermedios en el próximo paso permitiendo así la síntesis de un gran número de compuestos. Después del último paso en el procedimiento la resina es tratada con un reactivo o un proceso para separar la resina de la muestra. Una explicación más detallada de las técnicas utilizadas en química en fase sólida se describe por ejemplo en "The Combinatorial Index" (B. Bunin, Academic Press) y el Catálogo y Manual de Síntesis de Péptidos de Novabiochem 1999 (Novabiochem AG, Suiza), ambos incorporados aquí como referencia.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios pueden tener al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o una S.
Los compuestos de fórmula (I) preparados en los procesos descritos anteriormente son en general mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden ser separados uno de otro siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en el arte. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden ser convertidos en las formas de sal diaestereoméricas correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diaestereoméricas son posteriormente separadas, por ejemplo, por cristalización fraccional o selectiva y los enantiómeros son liberados de ahí por álcalis. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) incluye la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden ser derivadas de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferiblemente si un estereoisómero específico es deseado, dicho compuesto sería sintetizado por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisoméricas de las mismas tienen valiosas propiedades farmacológicas ya que tienen un efecto inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC).
Esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento anormal de células, incluyendo las células transformadas, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. El crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento de una célula independiente de los mecanismos normales de regulación (por ejemplo la pérdida de la inhibición por contacto). Esto incluye la inhibición del crecimiento tumoral tanto directamente al provocar la detención del crecimiento, diferenciación terminal y/o apoptosis de las células cancerosas, e indirectamente, mediante la inhibición de la neovascularización de los tumores.
Esta invención también proporciona un método para inhibir el crecimiento del tumor mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, a un sujeto, por ejemplo, un mamífero (y más particularmente un humano) que necesita ese tratamiento. En particular, esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de tumores mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos de la presente invención. Ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos, pero no limitados a, el cáncer de pulmón (por ejemplo adenocarcinoma e incluyendo el cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer pancreático (por ejemplo carcinoma pancreático tal como, por ejemplo carcinoma de páncreas exocrino), cánceres de colon (por ejemplo los carcinomas colorrectales, tal como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de próstata incluyendo la enfermedad en estado avanzado, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (por ejemplo leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide aguda (LMA)), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplásico (MDS), tumores de origen mesenquimales (por ejemplo fibrosarcomas y rhabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumores benignos de la piel (por ejemplo keratoacantomas), carcinoma de mama (por ejemplo cáncer de mama avanzado), carcinoma renal, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico.
El compuesto de acuerdo con la invención puede ser usado para otros fines terapéuticos, por ejemplo:
a)
la sensibilización de los tumores a la radioterapia mediante la administración del compuesto de acuerdo con la invención antes, durante o después de la irradiación del tumor para el tratamiento del cáncer,
b)
el tratamiento de las artropatias y condiciones osteopatológicas tal como la artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil, gota, poliartritis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y lupus eritematoso sistémico,
c)
la inhibición de la proliferación de las células del músculo liso incluyendo los trastornos proliferativos vasculares, arteriosclerosis y reestenosis,
d)
el tratamiento de condiciones inflamatorias y condiciones dérmicas tal como la colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, la rinitis alérgica, enfermedad del injerto vs el huésped, conjuntivitis, asma, ARDA, enfermedad de Behcets, rechazo al trasplante, urticaria, dermatitis alérgica, alopecia areata, esclerodermia, exantema, eczema, dermatomiositis, acné, diabetes, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfisema, fibrosis quística y bronquitis crónica,
e)
el tratamiento de la endometriosis, fibromas uterinos, sangrado uterino disfuncional e hiperplasia endometrial;
f)
el tratamiento de la vascularización ocular incluyendo la vasculopatía que afecta a la retina y vasos coroidales;
g)
el tratamiento una disfunción cardiaca;
h)
la inhibición de condiciones inmunosupresoras tal como el tratamiento de las infecciones por el VIH:
i)
el tratamiento de la disfunción renal;
j)
la supresión de trastornos endocrinos;
k)
la inhibición de la disfunción de la gluconeogénesis;
l)
el tratamiento de una neuropatología por ejemplo la enfermedad de Parkinson o una neuropatología que resulta en un trastorno cognitivo, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer o las enfermedades neuronales relacionadas con la poliglutamina;
m)
la inhibición de una patología neuromuscular, por ejemplo, la esclerosis lateral amilotrófica;
n)
el tratamiento de la atrofia muscular espinal;
o)
el tratamiento de otras condiciones patológicas susceptibles de tratamiento mediante la potenciación de la expresión de un gen;
p)
la mejora de la terapia génica.
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Por lo tanto, la presente invención divulga los compuestos de fórmula (I) para su uso como un medicamento, así como el uso de estos compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más de las condiciones anteriormente mencionadas.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisoméricas pueden tener valiosas propiedades de diagnóstico ya que pueden ser usados para la detección o identificación de un HDAC en una muestra biológica que comprende detectar o medir la formación de un complejo entre un compuesto etiquetado y un HDAC.
Los métodos de detección o identificación pueden usar compuestos que son etiquetados con agentes de etiquetado tal como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas, etc. Ejemplos de los radioisótopos incluyen ^{125}I, ^{13l}I, ^{3}H y ^{14}C. Las enzimas son generalmente detectables por la conjugación de un sustrato apropiado que, a su vez cataliza una reacción detectable. Ejemplos de las mismas comprenden, por ejemplo, beta-galactosidasa, beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa y malato dehidrogenasa, preferentemente peroxidasa de rábano. Las sustancias luminosas incluyen, por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferin, aequorin y luciferasa.
Las muestras biológicas pueden definirse como tejidos corporales o fluidos corporales. Ejemplos de fluidos corporales son el líquido cefalorraquídeo, sangre, plasma, suero, orina, esputo, saliva y similares.
En vistas de sus propiedades farmacológicas útiles, los compuestos objetos pueden formularse en diferentes formas farmacéuticas para los propósitos de administración.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva de un compuesto particular, en forma de sal de adición ácida o básica, como el ingrediente activo es combinada en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, el portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, de preferencia, para la administración por vía oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos habituales podrán ser empleados, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de los preparaciones líquidas orales tal como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones, o portadores sólidos tal como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad en la administración, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos son obviamente empleados. Para las composiciones parenterales, el portador por lo general comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque otros ingredientes, para ayudar a la solubilidad por ejemplo, pueden incluirse. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden ser preparadas en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Las suspensiones inyectables también pueden ser preparadas en cuyo caso portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares pueden ser empleados. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente de mejora de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, estos aditivos no provocan un efecto perjudicial significativo para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o puede ser útil para la preparación de composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una mancha o como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma unitaria de dosificación a fin de facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma unitaria de dosificación, tal como se utiliza en la descripción y las reivindicaciones aquí se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como unidades de dosificación unitaria, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (incluyendo las tabletas recubiertas o con incisiones), cápsulas, píldoras, polvo, paquetes, obleas, soluciones inyectables o suspensiones, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiples segregados de los mismos.
Aquellos especializados en el arte podrían determinar fácilmente la cantidad efectiva a partir de los resultados de las pruebas presentadas aquí en lo adelante. En general, se contempla que una cantidad terapéuticamente efectiva sería de 0.005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal y, en particular, de 0.005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a través del día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, conteniendo 0.5 a 500 mg y, en particular, 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Como otro aspecto de la presente invención una combinación de un inhibidor de HDAC con otro agente anti-cáncer es considerada, especialmente para su uso como un medicamento, más específicamente en el tratamiento del cáncer o las enfermedades relacionadas.
Para el tratamiento de las condiciones anteriores, los compuestos de la invención pueden ser ventajosamente empleados en combinación con uno o más de otros agentes medicinales, más particularmente, con otros agentes anti-cáncer. Ejemplos de agentes anti-cáncer son:
-
compuestos de coordinación de platino por ejemplo cisplatino, carboplatino o oxaliplatino;
-
compuestos de taxanos por ejemplo docetaxel o paclitaxel;
-
inhibidores de la topoisomerasa I tal como compuestos de camptotecina por ejemplo topotecan o irinotecan;
-
inhibidores de la topoisomerasa II tal como derivados podofilotoxina antitumoral por ejemplo etopósido o tenipósido;
-
alcaloides vinca antitumorales por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbina;
-
derivados de nucleósidos antitumorales por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina;
-
agentes de alquilatación tal como mostaza nitrógeno o nitrosourea por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina;
-
derivados de antraciclina antitumorales por ejemplo daunorubicina, doxorrubicina, idarubicina o mitoxantrona;
-
anticuerpos HER2 por ejemplo trastuzumab;
-
antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores del receptor de estrógeno selectivos por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno;
-
inhibidores de la aromatasa tal como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol;
-
agentes de diferenciación tal como retinoides, vitamina D, agentes bloqueadores del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA) por ejemplo acutano;
-
inhibidores de ADN metil transferasa por ejemplo azacitidina;
-
inhibidores de quinasa por ejemplo flavoperidol, mesilato de imatinib o gefitinib;
-
inhibidores de farnesiltransferasa; o
-
otros inhibidores HDAC.
El término "compuesto de coordinación de platino" es usado aquí para denotar cualquier compuesto de coordinación de platino que inhibe el crecimiento de la célula tumoral el cual proporciona platino en forma de un ion.
El término "compuestos de taxanos" indica una clase de compuestos que tienen el sistema de anillo de taxanos y relacionados con o derivados de extractos de determinadas especies de tejo (Taxus).
El término "inhibidores de topisomerasa" es usado para indicar las enzimas que son capaces de alterar la topología del ADN en células eucariotas. Estos son críticos para importantes funciones celulares y la proliferación celular. Hay dos clases de topoisomerasas en las células eucariotas, es decir, tipo I y tipo II. La topoisomerasa I es una enzima monomérica de aproximadamente peso molecular 100,000. La enzima se une al ADN y se introduce una ruptura de la hebra simple transitoria, desenvuelve la doble hélice (o le permite distenderse) y posteriormente vuelve a cerrar la ruptura antes de disociarse del filamento de DNA. La topisomerasa II tiene un mecanismo de acción similar que implica la inducción de la ruptura de la hebra de ADN o la formación de radicales libres.
El término "compuestos de camptotecina" es usado para indicar compuestos que están relacionados con o derivados del compuesto de camptotecina padre que es un alcaloide insoluble en agua derivado del árbol Chino Camptothecin acuminata y el árbol Indio Nothapodytes foetida.
El término "compuestos de podofilotoxina" es usado para indicar compuestos que están relacionados con o derivados del podofilotoxina padre, que es extraído de la planta de mandrágora.
El término "alcaloides vinca antitumorales" es usado para indicar compuestos que están relacionados con o derivados de extractos de la planta bígaro (Vinca rosea).
El término "agentes alquilatantes" abarca un grupo diverso de productos químicos que tienen la característica común de tener la capacidad de contribuir, bajo condiciones fisiológicas, con grupos alquilo a las macromoléculas biológicamente vitales tal como ADN. Con la mayoría de los agentes más importantes tal como las mostazas de nitrógeno y las nitrosoureas, las fracciones alquilatantes activas son generadas in vivo después de reacciones degradativas complejas, algunas de las cuales son enzimáticas. Las acciones farmacológicas más importantes de los agentes alquilatantes son las que perturban los mecanismos fundamentales concernidos en la proliferación celular en particular la síntesis de ADN y la división celular. La capacidad de los agentes alquilatantes de interferir con la función del ADN y la integridad en la rápida proliferación de los tejidos proporciona la base para sus aplicaciones terapéuticas y para muchas de sus propiedades tóxicas.
El término "derivados de antraciclina antitumorales" comprende los antibióticos obtenidos a partir del hongo Strep. peuticus var. caesius y sus derivados, que se caracterizan por tener una estructura de anillo de tetraciclina con un azúcar inusual, daunosamina, unido por un enlace glucosídico.
La amplificación de la proteína del receptor 2 (HER 2) del factor de crecimiento epidérmico humano en carcinomas primarios de mama se ha demostrado que se correlaciona con un mal pronóstico clínico para determinados pacientes. Trastuzumab es un anticuerpo kappa IgG1 monoclonal humanizado derivado de ADN recombinante altamente purificado que se une con alta especificidad y afinidad al dominio extracelular del receptor HER2.
Muchos cánceres de mama tienen receptores de estrógeno y el crecimiento de estos tumores puede ser estimulado por los estrógenos. El término "antagonistas del receptor de estrógeno" y "moduladores selectivos del receptor de estrógeno" son usados para indicar inhibidores competitivos de estradiol que se unen al receptor de estrógeno (ER). Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno, cuando se unen al ER, inducen a un cambio en la forma tridimensional del receptor, inhibiendo su unión al elemento sensible al estrógeno (ERE) en el ADN.
En las mujeres posmenopáusicas, la principal fuente de circulación de estrógenos es a partir de la conversión de los andrógenos suprarrenales y de ovario (androstenodiona y testosterona) a estrógenos (estrona y estradiol) mediante la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La privación de estrógeno a través de la inhibición o inactivación de la aromatasa es un tratamiento selectivo y eficaz para algunas pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama dependiente de hormonas.
El término "agente antiestrógeno" es usado aquí para incluir no sólo los antagonistas del receptor de estrógeno y los moduladores selectivos del receptor de estrógeno, sino también los inhibidores de la aromatasa como se discutió anteriormente.
El término "agentes de diferenciación" abarca los compuestos que pueden, de diversas maneras, inhibir la proliferación celular e inducir la diferenciación. La vitamina D y los retinoides y se sabe que desempeñan un papel importante en la regulación del crecimiento y la diferenciación de una amplia variedad de tipos de células normales y malignas. Agentes bloqueadores del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA) aumenta los niveles de ácidos retinoicos endógenos mediante la inhibición del catabolismo mediado por el citocromo P450 de ácidos retinoicos.
Los cambios de metilación del ADN se encuentran entre las anomalías más comunes en la neoplasia humana. La hipermetilación dentro de los promotores de genes seleccionados suele estar asociado con la inactivación de los genes implicados. El término "inhibidores de metil transferasa del ADN" es usado para indicar compuestos que actúan a través de la inhibición farmacológica de la metil transferasa del ADN y la reactivación de la expresión del gen supresor tumoral.
El término "inhibidores de quinasa" comprende potentes inhibidores de quinasas que participan en la progresión del ciclo celular y la muerte celular programada (apoptosis).
El término "inhibidores de farnesiltransferasa" es usado para indicar compuestos que fueron diseñados para evitar farnesilación de Ras y de otras proteínas intracelulares. Estos han demostrado tener efecto sobre la proliferación de células malignas y la supervivencia.
El término "otros inhibidores HDAC" comprende pero no está limitado a:
-
ácidos grasos de cadena corta por ejemplo butirato, 4-fenilbutirato o ácido valproico;
-
ácidos hidroxámicos por ejemplo ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), biaril hidroxamato A-161906, aril-N-hidroxicarboxamidas bicíclicas, piroxamida, CG-1521, PXD-101, ácido hidroxámico sulfonamida, LAQ-824, tricostatina A (TSA), oxamflatin, scriptaid, m-carboxi ácido cinámico ácido bishidroxámico, o análogos del ácido trapoxin-hidroxámico;
-
tetrapéptidos cíclicos por ejemplo trapoxin, apidicin o depsipéptido,
-
benzamidas por ejemplo MS-275 o IC-994, o
-
depudecin.
Para el tratamiento del cáncer los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser administrados a un paciente como se describió más arriba, en conjunto con la irradiación. Irradiación significa la radiación ionizante y, en particular, la radiación gamma, especialmente la emitida por aceleradores lineales o por radionuclidos que se encuentran en uso común hoy en día. La irradiación del tumor por radionuclidos pueden ser externa o interna.
La presente invención también se relaciona con una combinación de acuerdo con la invención de un agente anti-cáncer y un inhibidor de HDAC de acuerdo con la invención.
La presente invención también se relaciona con una combinación de acuerdo con la invención para su uso en terapia médica por ejemplo para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención también se relaciona con una combinación de acuerdo con la invención para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención también se relaciona con un método de inhibición del crecimiento de células tumorales en un sujeto humano que comprende la administración a los sujetos de una cantidad efectiva de una combinación de acuerdo con la invención.
Esta invención proporciona además un método para inhibir el crecimiento anormal de células, incluyendo las células transformadas, mediante la administración de una cantidad efectiva de una combinación de acuerdo con la invención.
El otro agente medicinal y el inhibidor de HDAC se pueden administrar simultáneamente (por ejemplo en composiciones unitarias o separadas) o en forma secuencial en cualquier orden. En este último caso, los dos compuestos serán administrados dentro de un período y en una cantidad y forma que es suficiente para garantizar que un efecto sinérgico o ventajoso es alcanzado. Se apreciará que el método preferido y el orden de administración y las cantidades de dosificación respectivas y regímenes para cada componente de la combinación dependerá del otro agente medicinal particular y el inhibidor de HDAC que está siendo administrado, su vía de administración, el tumor particular que está siendo tratado y el huésped particular que está siendo tratado. El método óptimo y el orden de administración y las cantidades de dosificación y el régimen pueden ser fácilmente determinados por aquellos especializados en el arte usando los métodos convencionales y en vista de la información que figura en este documento.
El compuesto de coordinación de platino es ventajosamente administrado en una dosificación de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por ejemplo de 50 a 400 mg/m^{2}, en particular para cisplatino en una dosificación de alrededor de 75 mg/m^{2} y para carboplatino en alrededor de 300 mg/m^{2} por ciclo de tratamiento.
El compuesto de taxano es ventajosamente administrado en una dosificación de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por ejemplo 75 a 250 mg/m^{2}, en particular para paclitaxel en una dosificación de aproximadamente 175 a 250 mg/m^{2} y para docetaxel en alrededor de 75 a 150 mg/m^{2} por ciclo de tratamiento.
El compuesto de camptotecina es ventajosamente administrado en una dosis de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por ejemplo 1 a 300 mg/m^{2}, en particular para irinotecan en una dosificación de alrededor de 100 a 350 mg/m^{2} y para topotecan en alrededor de 1 a 2 mg/m^{2} por ciclo de tratamiento.
El derivado de podofilotoxina antitumoral es ventajosamente administrado en una dosificación de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por ejemplo 50 a 250 mg/m^{2}, particularmente para etoposida en una dosificación de alrededor 35 a 100 mg/m^{2} y para teniposida en alrededor de 50 a 250 mg/m^{2} por ciclo de tratamiento.
El alcaloide vinca antitumoral es ventajosamente administrado en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, particularmente para vinblastina en una dosificación de alrededor 3 a 12 mg/m^{2}, para vincristina en una dosificación de alrededor 1 a 2 mg/m^{2}, y para vinorelbina en una dosificación de alrededor 10 a 30 mg/m^{2} por ciclo de tratamiento.
El derivado nucleosido antitumoral es ventajosamente administrado en una dosificación de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por ejemplo 700 a 1500 mg/m^{2}, particularmente para 5-FU en una dosificación de 200 a 500 mg/m^{2}, para gemcitabina en una dosis de alrededor 800 a 1200 mg/m^{2} y para capecitabina en alrededor de 1000 a 2500 mg/m^{2} por ciclo de tratamiento.
Los agentes de alquilación tal como mostaza de nitrógeno o nitrosourea es ventajosamente administrado en una dosificación de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m^{2}, particularmente para ciclofosfamida en una dosificación de alrededor 100 a 500 mg/m^{2}, para clorambucil en una dosificación de alrededor 0.1 hasta 0.2 mg/kg, para carmustina en una dosificación de alrededor 150 a 200 mg/m^{2}, y para lomustina en una dosificación de alrededor 100 a 150 mg/m^{2} por ciclo de tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral es ventajosamente administrado en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por ejemplo 15 a 60 mg/m^{2}, particularmente para doxorubicin en una dosificación de alrededor 40 a 75 mg/m^{2}, para daunorubicin en una dosificación de alrededor 25 a 45 mg/m^{2}, y para idarubicin en una dosis de alrededor 10 a 15 mg/m^{2} por ciclo de tratamiento.
Trastuzumab es ventajosamente administrado en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, particularmente 2 a 4 mg/m^{2} por ciclo de tratamiento.
El agente antiestrógeno es ventajosamente administrado en una dosificación de alrededor de 1 a 100 mg al día dependiendo del agente particular y la condición que está siendo tratada. Tamoxifeno es ventajosamente administrado por vía oral en una dosificación de 5 a 50 mg, preferiblemente 10 a 20 mg dos veces a día, continuando la terapia por tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. Toremifeno es ventajosamente administrado por vía oral en una dosificación de alrededor de 60 mg una vez al día, continuando la terapia por tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. Anastrozol es ventajosamente administrado por vía oral en una dosificación de alrededor de l mg una vez al día. Droloxifeno es ventajosamente administrado por vía oral en una dosificación de alrededor de 20-100 mg una vez al día. Raloxifeno es ventajosamente administrado por vía oral en una dosificación de alrededor de 60 mg una vez al día. Exemestano es ventajosamente administrado por vía oral en una dosificación de alrededor de 25 mg una vez al día.
Estas dosificaciones se pueden administrar por ejemplo una vez, dos veces o más por ciclo de tratamiento, que puede repetirse por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días.
En vistas de sus propiedades farmacológicas útiles, los componentes de las combinaciones de acuerdo a la invención, es decir, los otros agentes medicinales y el inhibidor de HDAC pueden ser formulados en diferentes formas farmacéuticas para los propósitos de administración. Los componentes pueden ser formulados por separado en composiciones farmacéuticas individuales en una composición farmacéutica unitaria que contiene ambos componentes.
La presente invención, por lo tanto, también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el otro agente medicinal y el inhibidor de HDAC junto con uno o más portadores farmacéuticos.
La presente invención también se relaciona con una combinación de acuerdo con la invención en la forma de una composición farmacéutica que comprende un agente anti-cáncer y un inhibidor de HDAC de acuerdo con la invención junto con uno o más portadores farmacéuticos.
La presente invención además se relaciona con el uso de una combinación de acuerdo con la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención se relaciona además con un producto que contiene como primer ingrediente activo un inhibidor de HDAC de acuerdo con la invención y como segundo ingrediente activo un agente anti-cáncer, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que sufren de cáncer.
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Parte experimental
Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines de ilustración.
De aquí en adelante "AMMC" significa 3-[2-(N,N-dietil-N-metilamino)etil]-7-metoxi-4-metilcumarina, "BFC" significa benciloxi-trifluorometil cumarina, "BINAP" significa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, "Boc" significa butoxicarbonil terciario, "BuLi" significa n-butil litio, "BTEAC" significa cloruro de benciltrietilamonio, "BSA" significa albúmina de suero bovino, "DCM" significa diclorometano, "DIC" significa diisopropilcarbodiimida, "DIEA" significa diisopropiletilamina, "DIPE" significa diisopropiléter, "DMAP" significa dimetilaminopiridina, "DMF" significa dimetilformamida, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "EDC" significa N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro, "EDTA" significa ácido etilenodiaminatetraacético, "EtOAc" significa etil acetato, "Fmoc" significa fluorenilmetoxicarbonil, "Hepes" significa ácido 4-(-2-hidroxietil)-1-piperazina-etanosulfónico, "HOAc" significa ácido acético, "MeOH" significa metanol, "MTT" significa bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolio, "NMP" significa N-metilpirrolidinona, "PBS" significa buffer de fosfato salino, "PyBop" significa benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato, "PyBrOP" significa bromo-tris-pirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato, "TEA" significa trietilamina, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "TIS" significa triisopropilsilano, "THF" significa tetrahidrofurano, "THP" significa tetrahidropiranil y "TMSOTf" significa trimetilsilil triflato. Extrelut^{TM} es un producto de Merck KgaA, Darmstadt, Alemania, y es una columna corta que comprende tierra diatomácea. Flashtube^{TM} es un producto de Trikonex y es un tubo de polietileno empacado con 8.0 g de sílice que contiene un indicador de fluorescencia.
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A. Preparación de los productos intermedios Ejemplo A1
a) Una mezcla de etil éster del ácido 4-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)-benzoico hidrocloruro (1:2) (0.01 mol) y 2-naftalenosulfonil cloruro (0.011 mol) en DCM p.a. (150 ml) fue agitada a temperatura ambiente. NaHCO_{3} (solución acuosa saturada, 50 ml) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas a temperatura ambiente. Las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada, filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue triturado bajo 2-propanol, filtrado y secado, produciendo 4.5 g (rendimiento cuantitativo) de etil éster del ácido 4-[hexahidro-4-(2-naftalenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin-1-il]-benzoico, (producto interm. 1).
b) Una mezcla del producto interm. 1 (0.0091 mol) en HCl 35% (10 ml) y 1,4-dioxano (30 ml) fue agitada y refluida durante 24 horas, luego enfriada y el precipitado resultante fue filtrado, lavado con dioxano, y secado. Una parte (0.9 g) del residuo (3.9 g, 96%) fue recristalizada a partir de etanol con una pequeña cantidad de DMF, filtrada y secada, produciendo 0.43 g de ácido 4-[hexahidro-4-(2-naftalenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin-1-il]-benzoico (producto interm. 2).
c) Una mezcla del producto interm. 2 (0.0067 mol), O-(fenilmetil)-hidroxilamina, hidrocloruro (2 equiv, 0.0134 mol), 4-metilmorfolina (4 equiv, 0.027 mol) y DMAP (0.5 g) en DCM p.a. (200 ml) fue agitada a temperatura ambiente. DIC (2 equiv, 0.0134 mol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado. El residuo fue triturado bajo etanol, filtrado y secado. El residuo fue purificado sobre gel de sílice en un filtro de cristal (eluente: DCM/MeOH 99/1). Las fracciones deseadas fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo fue triturado bajo DCM (30 ml), filtrado y secado, produciendo 1.9 g (55%) de 4-[hexahidro-4-(2-naftalenilsulfonil)-1H-1, 4-diazepin-1-il]-N-(fenilmetoxi)-benzamida (producto interm. 3).
Ejemplo A2
a) Una mezcla de ácido 4-(4-carboxifenil)-1-piperazinacarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil)éster (0.032 mol), O-(fenil-
metil)-hidroxilamina hidrocloruro (0.064 mol), DMAP (0.03 mol) en DCM p.a. (250 ml) y TEA (14 ml) fue agitada a temperatura ambiente. DIC (0.064 mol) fue añadido. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 8 horas, luego lavada con agua, HCl (0.5N) y agua. La capa orgánica separada fue secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: DCM/MeOH 98/2). Las fracciones deseadas fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 13.7 g de 1,1-dimetiletil éster del ácido 4-[4-[[(fenilmetoxi) amino]carbonil]fenil]-1-piperazinacarboxílico, (producto interm. 4).
b) Una mezcla del producto interm. 4 (0.0137 mol) en TFA (57 ml) y DCM (300 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue evaporado. El residuo fue tomado en agua/DCM y alcalinizado con NH_{4}OH. La capa acuosa separada fue saturada con NaCl y extraída con DCM. La capa orgánica combinada fue secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue suspendido en DIPE. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 1.6 g (37.6%) de N-(fenilmetoxi)-4-(1-piperazinil)-benzamida (producto interm. 5).
c) Una mezcla del producto interm. 5 (0.011 mol) en DCM (150 ml) y TEA (1.75 ml) fue agitada a temperatura ambiente. 2-Naftalenosulfonil cloruro (0.013 mol) fue disuelto en DCM (10 ml) y añadido en forma de gotas a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego lavada con agua. La capa orgánica separada fue secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue suspendido en DIPE. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 3.6 g de 4-[4-(2-naftalenilsulfonil)-1-piperazinil]-N-(fenilmetoxi)-benzamida (producto interm. 6).
Ejemplo A3
Una mezcla de 1-(2-naftalenilsulfonil)-4-(4-nitrofenil)-piperazina (7.5 mmol) en THF (150 ml) fue hidrogenada a 50ºC con Pd/C 10% (1 g) como un catalizador en presencia de solución de tiofeno (0.5 ml). Después de la absorción de H_{2} (3 equiv.), el catalizador fue filtrado y el filtrado fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de 2-propanol. El precipitado formado fue filtrado, lavado con 2-propanol y secado (55ºC, vacío), produciendo 2.39 g (87%) de 1-(4-aminofenil)-4-(2-naftalenilsulfonil)-piperazina (producto interm. 7).
Ejemplo A4
a) NaH 60% (0.0217 mol) fue añadido en forma de porciones a temperatura ambiente a una solución de 1-(2-naftalenosulfonil)-piperazina (0.011 mol) en THF (50 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, luego enfriada hasta 0ºC. Una solución de etil éster del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinacarboxílico (0.014 mol) en THF (30 ml) fue añadida de manera rápida. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, vertida en agua y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue tomado en dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 3.92 g (84%) de etil éster del ácido 2-[4-(2-naftalenilsulfonil)-1-piperazinil]-5-pirimidina carboxílico (producto interm. 8), punto de fusión > 260ºC.
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b) Una mezcla del producto interm. 8 (0.0011 mol) e hidróxido de potasio (4.7 mmol) en etanol (5 ml) fue agitada y refluida durante 24 horas, luego enfriada, vertida en agua helada y acidificada con HCl6N. La mezcla fue parcialmente evaporada y enfriada. El precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado, produciendo 0.47 g (100%) de ácido 2-[4-(2-naftalenilsulfonil)-1-piperazinil]-5-pirimidina carboxílico (producto interm. 9), punto de fusión > 260ºC.
c) TEA (0.0011 mol), EDC (0.0011 mol), 1-hidroxibenzotriazol (1.1 mmol) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.0011 mol) fueron añadidos a temperatura ambiente a una solución del producto interm. 9 (8 mol) en DCM/THF (50/50) (20 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada durante 24 horas, luego vertida en agua helada y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO4), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (0.56 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: DCM 100 a DCM/MeOH 90/10; 5 \mum). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (0.417 g) fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice (eluente: DCM/MeOH/NH40H 92/8/1; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 0.293 g (69%) de 2-[4-(2-naftalenilsulfonil)-1-piperazinil]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]-5-pirimidinacarboxamida (producto interm. 10), punto de fusión 198ºC.
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Ejemplo A5 a) Preparación de 
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44 
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Una mezcla de 1-(2-naftalenilsulfonil)-piperazina (1 equiv; 37 mmol), metil éster del ácido 3-(bromometil)-benzoico (0.00037 mol) y morfolinometil poliestireno 2% DVB (0.2 g, Novabiochem 01-64-0171, 200-400 malla cargando 3.2-3.8 mmol/g) en DMF, p.a. (5 ml) fue agitada durante la noche (20 horas) a 100ºC. La mezcla de reacción fue filtrada. La resina fue lavada con DMF. El solvente fue evaporado a 80ºC bajo una corriente moderada de N_{2}. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (eluente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 1/1). Las fracciones del producto fueron recogidas, produciendo 0.044 g del producto interm. 11.
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b) Preparación del 
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45 
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Una mezcla del producto interm. 11 (1 mmol) en THF p.a. (3 ml) y NaOH 1N (1 ml) fue agitada durante la noche a 60ºC. HCl 1N (1 ml) fue añadido. DCM (10 ml) fue añadido y la mezcla de reacción fue filtrada a través de Extrelut^{TM} NT (suministrador: Merck). El filtrado (capa orgánica) fue evaporado, produciendo 0.036 g del producto interm. 12.
c) Preparación del 
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46 
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El producto interm. 12 (0.088 mmol) fue disuelto en THF/DCM 50/50 (6 ml). EDC (1.1 equiv) fue añadido, luego TEA (1.2 equiv), luego 1-hidroxi-1H-benzotriazol (1.1 equiv), luego O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (1.3 equiv). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Agua (2 ml) fue añadida y la mezcla de reacción fue agitada durante 15 min. DCM (10 ml) fue añadido y la mezcla fue secada sobre Extrelut^{TM} NT (suministrador: Merck). La capa orgánica fue separada, y el solvente fue evaporado a 50ºC bajo una corriente de N_{2}. El residuo fue purificado por cromatografía flash en columna en Flashtube^{TM} 2008 (suministrador Trikonex) (eluente: EtOAc). Las fracciones del producto fueron recogidas (cortadas) y luego eluidas con DCM/MeOH 90/10). Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente fue evaporado a 50ºC bajo una corriente de N_{2}, produciendo 0.025 g del producto interm. 13.
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Ejemplo A6 a) Preparación del 
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47 
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Una mezcla de etil éster del ácido 4-[[[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]carbonil]amino]-benzoico, (9.6 mmol) en etanol (100 ml) fue hidrogenada a temperatura ambiente con Pd/C 10% (1 g) como un catalizador. Después de la absorción de H_{2} (1 equiv), el catalizador fue filtrado sobre dicalite y el filtrado fue evaporado, produciendo 3 g del producto interm. 14.
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b) Preparación del
48
Una mezcla del producto interm. 14 (9.6 mmol) y TEA (0.012 mol) en DCM (100 ml) fue agitada a temperatura ambiente. 2-Naftalenosulfonil cloruro (9.6 mmol) fue añadido en forma de porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 min a temperatura ambiente, luego lavada con agua, secada (MgSO4), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de DIPE/CH_{3}CN, filtrado y secado, produciendo 3.02 g (67.4%) del producto interm. 15, punto de fusión 182ºC.
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c) Preparación del
49
Una mezcla del producto interm. 15 (2 mmol) en NaOH 1N (30 ml), THF (80 ml) y MeOH (20 ml) fue agitada durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue neutralizada con HCl 1N (30 ml). La mezcla fue diluida con agua (100 ml), y luego extraída tres veces con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado, produciendo 0.9 g (95.7%) del producto interm. 16, punto de fusión 242ºC.
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d) Preparación del
50
Una mezcla del producto interm. 16 (0.23 mmol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.25 mmol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0.00025 mol) y TEA (0.00030 mol) en DCM, p.a. (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente. EDC (0.00025 mol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con agua, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado, produciendo el producto interm. 17.
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Ejemplo A7 a) Preparación del
51
Una mezcla de 1-(2-naftalenilsulfonil)-4-(4-nitrofenil)-piperazina (7.5 mmol) en THF (150 ml) fue hidrogenada a 50ºC con Pd/C 10% (1 g) como un catalizador en presencia de solución de tiofeno (0.5 mol). Después de la absorción de H_{2} (3 equiv.), el catalizador fue filtrado y el filtrado fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de 2-propanol. El precipitado formado fue filtrado, lavado con 2-propanol y secado (55ºC, vacío), produciendo 2.39 g (87%) del producto interm. 18.
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b) Preparación del
52
O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (8.5 mmol) fue añadida a temperatura ambiente a una mezcla de ácido \alpha-oxo-bencenopropanoico (7.8 mmol) en piridina (12 ml) y etanol (23 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente fue evaporado hasta secarse. El residuo (2.6 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 85/15/1 70/30/3; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 1,7 g (83%) del producto interm. 19.
c) Preparación del
53
EDC (1.3 mol) fue añadido a temperatura ambiente a una mezcla del producto interm. 18 (1.1 mmol), (producto interm. 19) (1.3 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (1.3 mmol) en DCM/THF (8 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. K_{2}CO_{3} 10% fue añadido. La mezcla fue extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado hasta secarse. El residuo (0.9 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: ciclohexano/EtOAc 65/35; 15-35 \mum). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (0.35 g, 52%) fue cristalizado a partir de CH_{3}CN. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.3 g (45%) del producto interm. 20, punto de fusión 213ºC.
Ejemplo A8 a) Preparación del
54
Una mezcla de 1-(2-naftalenosulfonil)-piperazina (7.2 mmol), 1-(4-fluorofenil)-etanona (11 mmol) y Na_{2}CO_{3} (11 mmol) en dimetilacetamida (5 ml) fue agitada a 140ºC durante 24 horas. 1-(4-fluorofenil)-etanona (4 mmol) fue añadida. La mezcla fue agitada a 140ºC durante 48 horas, luego enfriada, vertida en agua helada y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (3.5 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: ciclohexano/EtOAc 65/35; 15-35 \mum). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (0.95 g, 34%) fue cristalizado a partir de acetonitrilo. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.8 g del producto interm. 21, punto de fusión 218ºC.
b) Preparación del
55
Una solución del producto interm. 21 (2.2 mmol) en triclorometano (15 ml) fue añadida a temperatura ambiente a una mezcla de CuBr_{2} (3.7 mmol) en EtOAc (25 ml). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 12 horas, luego enfriada hasta la temperatura ambiente, vertida en agua y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado, produciendo 1 g (96%) del producto interm. 22.
Ejemplo A9 a) Preparación del
56
Una mezcla de 1-(2-naftalenilsulfonil)-piperazina (3.6 mmol), etil éster del ácido 4-fluoro-2-(trifluorometil)-benzoico, (7.2 mmol) y Na_{2}CO_{3} (7.2 mmol) en dimetilacetamida (10 ml) fue agitada a 140ºC durante 20 horas, luego enfriada hasta la temperatura ambiente, vertida en agua helada y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (2.93 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: ciclohexano/EtOAc 75/35; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (1.8 g) fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 1.265 g del producto interm. 23 (71%), punto de fusión 122ºC.
b) Preparación del
57
Una mezcla del producto interm. 23 (3.4 mmol) y KOH (0.017 mol) en etanol (l5 ml) fue agitada y refluida durante 24 horas, vertida en agua helada y acidificada con HCl 3N. El precipitado fue filtrado, lavado con agua/dietil éter y secado, produciendo 1.255 g (80%) del producto interm. 24, punto de fusión 194ºC.
c) Preparación del
58
TEA (1.4 mmol), EDC (1.4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (1.4 mmol) luego O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (1.4 mmol) fueron añadidos a 12ºC a una solución del producto interm. 24 (1 mmol) en DCM/THF 50/50 (20 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secado (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de DCM/dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.48 g (79%) del producto interm. 25, punto de fusión 192ºC.
Ejemplo A10 a) Preparación del
59
NaH 60% (15 mmol) fue añadido en forma de porciones a temperatura ambiente a una mezcla de 1-(2-naftalenilsulfonil)-piperazina (7.5 mmol) en THF (35 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos bajo flujo de N_{2}. Una solución de etil éster del ácido 4-cloro-2-(metilsulfonil)-5-pirimidina carboxílico, (9.8 mmol) en THF (35 ml) fue añadido en forma de gotas. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y 30 minutos, vertida en agua helada y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (4.6 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: ciclohexano/EtOAc 80/20 a 20/80; 15-40 \mum). Tres fracciones fueron recogidas y el solvente fue evaporado. Una de estas fracciones es usada en el próximo paso, produciendo 0.48 g (14%) del producto interm. 26, punto de fusión 123ºC.
b) Preparación del
60
Una mezcla del producto interm. 26 (0.8 mmol) y KOH (4.2 mmol) en etanol (10 ml) fue agitada y refluida durante 24 horas, luego enfriada hasta la temperatura ambiente, vertida en agua helada y acidificada con HCl 6N. El precipitado fue filtrado, lavado con agua/dietil éter y secado, produciendo 0.33 g (93%) de producto interm. 27, punto de fusión 244ºC.
c) Preparación del
61
TEA (0.8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0.8 mmol), EDC (0.8 mmol) luego O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.8 mmol) fueron añadidos a temperatura ambiente a una solución del producto interm. 27 (0.6 mmol) en DCM/THF (10 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (0.47 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0. 1; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 0.18 g (53%) del producto interm. 28, punto de fusión 80ºC.
Ejemplo A11 a) Preparación del
62
1-(Fenilmetil)-piperazina (0.125 mol) fue disuelto en acetonitrilo (200 ml). K_{2}CO_{3} (0.34 mol) fue añadido. Una solución de etil éster del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidina carboxílico (0.161 mol) en acetonitrilo (200 ml) fue añadida en forma de gotas. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego diluida con DCM (1000 ml) y lavada con agua. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH 98/2). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo fue secado bajo vacío a 50ºC, produciendo 33.6 g (82.5%) del producto interm. 29.
b) Preparación del
63
Una mezcla del producto interm. 29 (0.03 mol) en etanol (250 ml) fue hidrogenada a 50ºC con Pd/C 10% (2 g) como un catalizador. Después de la absorción de H_{2} (1 equiv), el catalizador fue filtrado sobre dicalite y el filtrado fue evaporado en Rotovap. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: DCM/(MeOH/NH_{3}) 90/10). Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 6.8 g (>96%) del producto interm. 30.
c) Preparación del
64
TEA (0.038 mol) fue añadido a una solución del producto interm. 30 (0.029 mol) en DCM (150 ml). 2-Naftalenosulfonil cloruro (0.032 mol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Luego la mezcla fue lavada con agua. La capa orgánica fue separada, lavada con agua, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de CH_{3}CN, filtrado y secado al vacío, produciendo 7.4 g (>60%) del producto interm. 31, punto de fusión >260ºC.
d) Preparación del
65
Una mezcla del producto interm. 31 (0.017 mol) en THF (250 ml), NaOH 1N (250 ml) y MeOH (50 ml) fue agitada durante 5 horas a temperatura ambiente. HCl 1N (250 ml) fue añadido y la mezcla fue agitada durante 45 min a temperatura ambiente. El precipitado fue filtrado y secado (vacío, 60ºC, durante la noche), produciendo 6.0 g (89%) del producto interm. 32, punto de fusión >260ºC.
e) Preparación del
66
El producto interm. 32 (0.015 mol) fue agitado en DCM/THF 50/50 (650 ml). EDC (0.018 mol) fue añadido. TEA (0.020 mol) fue añadido. 1-Hidroxi-1H-benzotriazol (0.018 mol) fue añadido, seguido por O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.018 mol). La mezcla de reacción fue agitada durante 6 horas a temperatura ambiente, y luego lavada dos veces con agua y DCM fue añadido. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue suspendido en CH_{3}CN hirviendo, luego agitado durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante fue filtrada, lavado con CH_{3}CN, y secado (vacío; 50ºC), produciendo 6.1 g (82%) de producto interm. 33, punto de fusión 198ºC.
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Ejemplo A12 a) Preparación del
67
NaH (6.5 mmol) fue añadido a temperatura ambiente a una solución de 4-(1-piperazinilsulfonil)-morfolina (3.2 mmol) en THF (15 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada durante 1 hora, luego enfriada hasta 0ºC. Una solución de etil éster del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidina carboxílico (4.2 mmol) en THF (9 ml) fue añadida. La mezcla fue agitada durante 2 horas, vertida en agua helada. El precipitado fue filtrado y secado. El residuo (0.665 g) fue tomado en dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado. El filtrado fue evaporado y combinado con el precipitado, produciendo 0.408 g del producto interm. 34.
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b) Preparación del
68
Una mezcla del producto interm. 34 (1 mmol) y LiOH H_{2}O (3.1 mmol) en THF (6 ml) y agua (6 ml) fue agitada y refluida durante 24 horas, luego enfriada. El solvente fue evaporado. La mezcla fue acidificada con HCl 3N. EtOAc fue añadido. La mezcla fue filtrada sobre celita. La capa orgánica fue extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado, produciendo 0.139 g del producto interm. 35.
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c) Preparación del
69
1-Hidroxibenzotriazol hidrato (0.5 mmol) y EDC (0.5 mmol) fueron añadidos a 10ºC a una solución del producto interm. 35 (0.3 mmol) y TEA (0.5 mmol) en THF/DCM (6 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada durante 1 hora. O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.5 mmol) fue añadida. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Hielo y agua fueron añadidos. La mezcla fue extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (0.259 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: CH_{2}Cl_{2}/iPrOH/NH_{4}OH 98/2/0.2; 10 \mum). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 0.024 g del producto interm. 36.
Ejemplo A13 a) Preparación del
70
El producto interm. 30 (114 mmol) fue agitado en 800 ml de DCM, TEA (180 mmol) fue añadido, 4-yodo-bencenosulfonil cloruro (149 mmol) fue añadido en porciones. La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. DCM (1000 ml) y agua (300 ml) fueron añadidos. La capa orgánica fue extraída, separada y secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El producto (crudo) fue suspendido en acetonitrilo hirviendo, se dejó alcanzar la temperatura ambiente y filtrado. El producto fue secado al vacío a 50ºC, produciendo 51.4 g (89.5%) del producto interm. 37.
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b) Preparación del
71
Una solución del producto interm. 37 (0.1 mmol) y carbonato de cesio (0.15 mmol) en DMF (2 ml) fueron añadidos a una solución de ácido (3-metoxifenil)-borónico (0.149 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción fue agitada bajo N_{2} durante 2 min. Acetato de paladio (II) (0.02 mmol) y 1,3-bis (difenilfosfino)propano (0.02 mmol) fueron añadidos. La mezcla de reacción fue agitada a 80ºC durante 4 h y luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente. El solvente fue evaporado bajo vacío a 80ºC. El residuo fue disuelto en DCM (20 ml) y MeOH (2 ml) y luego lavado con 3 ml 10% Na_{2}CO_{3} en agua. La mezcla de reacción fue secada sobre Extrelut^{TM} NT (suministrador: Merck) y concentrada a 50ºC con un chorro de N_{2}. El producto fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado y secado a 50ºC bajo un chorro de N_{2}, produciendo el producto interm. 38.
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c) Preparación del
72
El producto interm. 38 (0.0352 mmol) fue disuelto en THF (4 ml) y MeOH (1 ml). NaOH (1.5 mmol) fue añadido. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Una mezcla de HCl (1.5 ml) y 10 a 20 ml de THF fueron añadidos. La mezcla de reacción fue secada Extrelut^{TM} NT (suministrador: Merck). El solvente fue evaporado (60ºC, chorro de N_{2}). Tolueno fue añadido. El solvente fue evaporado bajo vacío a 70ºC. Tolueno fue añadido nuevamente. El solvente fue evaporado a 80ºC bajo vacío, produciendo 16 mg (100%) del producto interm. 39.
d) Preparación del
73
Una solución de 1-hidroxibenzotriazol (0.1 mmol), EDC (0.1 mmol) y TEA (0.12 mmol) en DCM (3 ml) y THF (4 ml) fue añadida al producto interm. 39 (0.1 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 5 min a temperatura ambiente. O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.1 mmol) fue añadida. La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Agua (3 ml) y DCM (10 ml) fueron añadidos. La mezcla de reacción fue secada. La mezcla de reacción fue concentrada bajo N_{2} a 60ºC. El residuo fue disuelto en DCM (5 ml) y agitado suavemente durante 4 horas con 150 mg de metilisocianato-poliestireno 2% DVB 200-400 malla cargando 1.4-1.8 mmol/g (Suministrador: Novabiochem 01-64-0169) para purgar el exceso de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina. La mezcla fue filtrada, la resina fue lavada dos veces con DCM (2 ml). La mezcla fue concentrada a 40ºC bajo N_{2} y luego purificada por cromatografía en columna (eluente 50% EtOAc/DCM). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo el producto interm. 40.
Ejemplo A14 Preparación del
74
Una mezcla de 3,6-dicloro-piridazina (0.0034 mol) y 1-(2-naftalenilsulfonil)-piperazina (0.0034 mol) en DMF (2 ml) fue agitada a 110ºC durante 4 horas, luego enfriada hasta la temperatura ambiente y vertida en EtOAc/H_{2}0. La mezcla fue filtrada. El filtrado fue extraído. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (0.85 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45, \mum) (eluente: ciclohexano/EtOAc 90/10). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado (0.56 g, 42%). Esta fracción fue cristalizada a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.178 g (14%) del producto intermedio 41, punto de fusión 213ºC.
Ejemplo A15 a) Preparación del
75
Una solución de 2-naftalenosulfonil cloruro (0.0066 mol) en DCM (15 ml) fue añadida en forma de gotas a 0ºC a una mezcla de ácido 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, 1,1-dimetiletil éster, (1S, 4S) (0.0051 mol) y TEA (0.0098 mol) en DCM (15 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue lavada con carbonato de potasio 10%, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 2.05 g (85%) del producto intermedio 42 (S,S), punto de fusión 129ºC.
b) Preparación del
76
Una mezcla del producto intermedio 42 (S,S) (0.0049 mol) en HCl 6N (20 ml) y THF (5 ml) fue agitada a 80ºC durante 12 horas, luego enfriada hasta la temperatura ambiente, vertida en agua helada, basificada con NH_{4}OH y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (1.4 g) fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.5 g (36%) del producto intermedio 43 (S,S), punto de fusión 159ºC.
c) Preparación del
77
Hidruro de sodio 60% (0.0051 mol) fue añadido a 0ºC a una mezcla del producto intermedio 43 (S,S) (0.0034 mol) en THF (20 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada durante 1 hora. Una solución de etil éster del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidina carboxílico (0.0045 mol) en THF (10 ml) fue añadida en forma de gotas a 0ºC. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas y vertida en agua helada. EtOAc fue añadido. La mezcla fue filtrada, lavada con dietil éter y secada, produciendo 0.4 g del producto intermedio 44 (S,S), punto de fusión 212ºC. El filtrado fue extraído. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (1.7 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 \mum) (eluente: ciclohexano/EtOAc 60/40). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado produciendo 1 g (66%) del producto intermedio 44 (S,S).
d) Preparación del
78
Una mezcla del producto intermedio 44 (S,S) (0.0021 mol) e hidróxido de sodio (0.0042 mol) en EtOH (40 ml) fue agitada y refluida durante 12 horas, luego enfriada. El precipitado fue filtrado, lavado con dietil éter y secado, produciendo 0.56 g (62%) del producto intermedio 45. Na (S,S).
e) Preparación del
79
EDC (0.0017 mol) y DCM (20 ml) fueron añadidos a temperatura ambiente a una mezcla del producto intermedio 45 (0.0013 mol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.0017 mol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.0017 mol) en THF (20 mol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas, vertida en agua y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (0.8 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluente: DCM/MeOH 90.5/0.5). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (0.43 g, 66%) fue cristalizado a partir de dietil éter/DIPE. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.36 g del producto intermedio 46 (S,S), punto de fusión 176ºC.
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Ejemplo A16 a) Preparación del
80
Una mezcla del producto intermedio 26 (0.001 mol), N-metil-metanamina, hidrocloruro (0.0015 mol) y carbonato de potasio (0.003 mol) en acetonitrilo (10 ml) fue agitada a 80ºC durante 24 horas, luego enfriada, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (0.45 g) fue cristalizado a partir de DIPE. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.254 g (53%) del producto intermedio 47, punto de fusión 117ºC.
b) Preparación del
81
Una mezcla del producto intermedio 47 (0.0008 mol) e hidróxido de sodio (0.0019 mol) en EtOH (10 ml) fue agitada y refluida durante 24 horas, luego enfriada hasta la temperatura ambiente, vertida en agua helada, acidificada con HCl 3N y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado, produciendo 0.25 g (67%) del producto intermedio 48. Este producto fue usado directamente en el próximo paso de reacción.
c) Preparación del
82
1-hidroxibenzotriazol (0.0007 mol) y EDC (0.0007 mol) fueron añadidos a temperatura ambiente a una solución del producto intermedio 48 (0.0005 mol) y TEA (0.0007 mol) en THF/DCM (6 ml). La mezcla fue agitada durante 30 minutos. O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.0007 mol) fue añadida. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas, vertida en agua helada. La mezcla fue extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (0.48 g) fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (10 \mum) (eluente: DCM/MeOH 98/2). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (0.127 g) fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.12 g (40%) del producto intermedio 49, punto de fusión 118ºC.
Ejemplo A17 a) Preparación del
83
Hidruro de sodio (0.0181 mol) fue añadido a temperatura ambiente a una solución de 1-(2-naftalenilsulfonil)-piperazina (0.009 mol) en THF (15 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada durante 1 hora, luego enfriada hasta 0ºC. Una solución de metil éster del ácido 5-cloro-pirazina carboxílico (0.0136 mol) en THF (5 ml) fue añadida. La mezcla fue agitada a 90ºC durante la noche, luego enfriada y vertida en agua helada. El precipitado fue filtrado, lavado con agua, luego con dietil éter y secado, produciendo 3.3 g (89%) del producto intermedio 50, punto de fusión 216ºC.
b) Preparación del
84
Una mezcla del producto intermedio 50 (0.0079 mol) e hidróxido de potasio (0.039 mol) en MeOH (50 ml) fue agitada y refluida durante la noche, luego enfriada, vertida en agua helada y acidificada con HCl 3N. El precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado, produciendo 2.88 g (92%) del producto intermedio 51, punto de fusión 273ºC.
c) Preparación del
85
EDC (0.0092 mol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.0092 mol) fueron añadidos a temperatura ambiente a una solución del producto intermedio 51 (0.007 mol) y TEA (0.0092 mol) en THF/DCM (96 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada durante 1 hora. O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.0092 mol) fue añadida. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (4.2 g) fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (15-40 \mum) (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0.1). Dos fracciones fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 2 g de F1 y 1.2 g de F2. F1 fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 1.84 g del producto intermedio 52, punto de fusión 201ºC. F2 fue cristalizado a partir de dietil éter/DCM/MeOH. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 1.2 g (24%) del producto intermedio 52. Rendimiento total de 2.576 g (77%) del producto intermedio 52.
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Ejemplo A18 a) Preparación del
86
Hidruro de sodio 60% (0.0052 mol) fue añadido a temperatura ambiente a una solución de 1-(2-naftalenilsulfonil)-piperazina (0.0026 mol) en THF (10 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, luego enfriada hasta 0ºC. Una solución de etil éster del ácido 4-cloro-2-(metilsulfonil)-5-pirimidina carboxílico (0.0008 mol) en THF (5 ml) fue añadido rápidamente. La mezcla fue agitada a 0ºC durante 3 horas, vertida en agua helada y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (0.86 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (l0 \mum) (eluente: ciclohexano/EtOAc 80/20). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (0.29 g) fue tomado en dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.264 g (43%) del producto intermedio 53, punto de fusión 124ºC.
b) Preparación del
87
Una mezcla del producto intermedio 53 (0.0003 mol) e hidróxido de potasio (0.0012 mol) en EtOH (8 ml) fue agitada y refluida durante 24 horas, y luego enfriada. El solvente fue evaporado. El residuo fue tomado en agua helada, acidificado con HCl 3N y extraído con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado, produciendo (0.14 g) del producto intermedio 54. Esta fracción fue usada directamente en el próximo paso de reacción.
c) Preparación del
88
1-hidroxibenzotriazol (0.0002 mol) y EDC (0.0002 mol) fueron añadidos a temperatura ambiente a una solución del producto intermedio 54 (0.0002 mol) y TEA (0.0002 mol) en THF/DCM (6 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.0002 mol) fue añadida. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (0.16 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluente: DCM 100 luego DCM/MeOH 99/1). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 0.023 g del producto intermedio 55.
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Ejemplo A19 a) Preparación del
89
Una solución de 2-naftalenosulfonil cloruro (0.0022 mol) en DCM (5 ml) fue añadido en forma de gotas a 0ºC a una mezcla de 1,1-dimetiletil éster del ácido 3-(aminocarbonil)-1-piperazinacarboxílico (0.0022 mol) y TEA (0.0044 mol) en DCM (5 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (0.9 g) fue cristalizado a partir de DCM/metil alcohol/dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.7 g (76%) del producto intermedio 56, punto de fusión 200ºC.
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b) Preparación del
90
Ácido trifluoroacético (2 ml) fue añadido a una solución del producto intermedio 56 (0.0015 mol) en DCM (20 ml) y agitado a temperatura ambiente durante 7h. La mezcla fue vertida en agua helada, basificada por NH_{4}OH y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado produciendo 0.44 g (90%) del producto intermedio 57, punto de fusión 148ºC.
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c) Preparación del
91
Una solución de etil éster del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinacarboxílico (0.0164 mol) en acetonitrilo (30 ml) fue añadido a 10ºC a una solución del producto intermedio 57 (0.0164 mol) y carbonato de potasio (0.019 mol) en acetonitrilo (30 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas, vertida en agua helada y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (8.4 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40/ \mum) (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0.1). Dos fracciones fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 1.49 g de F1 y 2.41 g de F2. F1 fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 1.42 g (19%) del producto intermedio 58, punto de fusión 171ºC. F2 fue cristalizado a partir de dietil éter/MeOH. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 1.405 g (18%) del producto intermedio 58. Rendimiento total 2.8 g (37%) del producto intermedio 58.
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d) Preparación del
92
Una mezcla del producto intermedio 58 (0.0059 mol) e hidróxido de litio, monohidrato (0.0095 mol) en THF (50 ml) y agua (50 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas, vertida en agua helada y acidificada con HCl 3N. El precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado con dietil éter al vacío, produciendo 1.96 g (76%) del producto intermedio 59, punto de fusión 277ºC. Esta fracción fue usada directamente en el próximo paso de reacción.
e) Preparación del
93
EDC (0.0058 mol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.0058 mol) fueron añadidos a 10ºC a una solución del producto intermedio 59 (0.0044 mol) y TEA (0.0058 mol) en THF/DCM (40 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada durante 1 hora. O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.0058 mol) fue añadida. La mezcla fue agitada desde 10ºC hasta la temperatura ambiente durante la noche, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (2.95 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0.1). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (1.6 g) fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 1.355 g (57%) del producto intermedio 60, punto de fusión 160ºC.
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Ejemplo A20 a) Preparación del
94
Una mezcla del producto intermedio 26 (0.0043 mol) e hidróxido de litio, monohidrato (0.013 mol) en THF (60 ml) y agua (60 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas, vertida en agua helada, acidificada con HCl 3N y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (2.37 g) fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 1.76 g (94%) del producto intermedio 61.
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b) Preparación del
95
EDC (0.0007 mol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.0007 mol) fueron añadidos a temperatura ambiente a una solución del producto intermedio 61 (0.0005 mol) y TEA (0.0007 mol) en THF/DCM (6 ml). La mezcla fue agitada durante 30 minutos. O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.0007 mol) fue añadida. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.0007 mol) fue añadida nuevamente. La mezcla fue agitada durante la noche, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (0.47 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre sílice (10 \mum) (eluente: DCM 100 y luego DCM/MeOH 99/1;). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (0.25 g, 82%) fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.215 g (70%) del producto intermedio 62, punto de fusión 122ºC.
Ejemplo A21 a) Preparación del 
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96 
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Una mezcla del producto intermedio 41 (0.0013 mol), Pd (OAc)_{2} (0.0006 mol), 1,3-propanodiilbis[difenil-fosfina (0.0006 mol) y ácido acético, sal de potasio (0.0026 mol) en MeOH (35 ml) fue agitada a 100ºC durante 5 horas bajo una presión de 5 bar de CO y vertida en agua helada. DCM fue añadido. La mezcla fue filtrada sobre celita. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (2.06 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0.1). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 0.40 g (74%) del producto intermedio 63.
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b) Preparación del 
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97 
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Una mezcla del producto intermedio 63 (0.0014 mol) e hidróxido de potasio (0.0059 mol) en MeOH (l5 ml) fue agitada a 60ºC durante 5 horas, luego enfriada hasta la temperatura ambiente, vertida en agua helada y acidificada con HCL 3N. El precipitado fue filtrado, lavado con agua/dietil éter y secado, produciendo 0.47 g (80%) del producto intermedio 64, punto de fusión 238ºC. Este producto fue usado directamente en el próximo paso de reacción.
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c) Preparación del 
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98 
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Una solución de EDC (0.0015 mol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.0015 mol) fue añadida a temperatura ambiente a una solución del producto intermedio 64 (0.0012 mol) y TEA (0.0015 mol) en THF/DCM (50/50) (16 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada durante 30 minutos. O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.0015 mol) fue añadida. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (1 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0.1). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (0.36 g) fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.275 g (46%) del producto intermedio 65, punto de fusión 211ºC.
Ejemplo A22 a) Preparación del 
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99 
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Una solución de 2-naftalenosulfonil cloruro (0.028 mol) en DCM (40 ml) fue añadido en forma de gotas a 0ºC a una mezcla de etil éster del ácido 4-(trifenilmetil)-2-piperazinacarboxílico (0.025 mol) y TEA (0.038 mol) en DCM (70 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (15 g) fue cristalizado a partir de acetonitrilo. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 6 g del producto intermedio 66, punto de fusión 145ºC. La capa madre fue evaporada y fue cristalizada a partir de CH_{3}CN/dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado. Rendimiento: 2.2 g del producto intermedio 66. La capa madre fue evaporada. Rendimiento: 4.5 g del producto intermedio 66.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Preparación del 
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 66 (0.0102 mol) fue añadido en forma de porciones a 0ºC a una suspensión de LiAlH_{4} (0.0203 mol) en THF (60 ml) bajo flujo de N_{2}. Luego THF (200 ml) fue añadido. La mezcla fue agitada desde 0ºC hasta la temperatura ambiente durante 2 horas. EtOAc, y luego agua fueron añadidos. La mezcla fue filtrada sobre celita. La celita fue lavada con MeOH. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado, produciendo 5.3 g (95%) del producto intermedio 67. Parte de esta fracción (0.15 g) fue cristalizada a partir de dietil éter/DIPE. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.049 g del producto intermedio 67, punto de fusión 277ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Preparación del 
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101 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto intermedio 67 (0.0091 mol) en HCl 3N (3 ml) y 2-propanona (100 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente fue evaporado. Agua fue añadida. La mezcla fue extraída dos veces con dietil éter. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado, produciendo 1.4 g (50%) del producto intermedio 68. Parte de esta fracción (0.2 g) fue cristalizada a partir de DIPE. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.08 g del producto intermedio 68, punto de fusión 130ºC.
d) Preparación del
102
Una mezcla del producto intermedio 68 (0.0036 mol), etil éster del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinacarboxílico (0.0047 mol) y carbonato de potasio (0.0072 mol) en acetonitrilo (80 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, vertida en agua y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (1.5 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40, \mum) (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0.1). Las fracciones fueron recogidas y el solvente fue evaporado. Produciendo 0.91 g del producto intermedio 69. Parte de esta fracción (0.59 g) fue cristalizada a partir de CH_{3}CN/DIPE. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.3 g del producto intermedio 69, punto de fusión 151ºC.
e) Preparación del
103
Una mezcla del producto intermedio 69 (0.0011 mol) e hidróxido de sodio (0.0022 mol) en EtOH (30 ml) fue agitada a 80ºC durante 12 horas, luego enfriada hasta la temperatura ambiente. El precipitado fue filtrado, lavado con EtOH, luego con dietil éter y secado, produciendo 0.36 g (72%) del producto intermedio 70. Na, punto de fusión >260ºC.
f) Preparación del
104
1-hidroxibenzotriazol (0.001 mol) luego EDC (0.001 mol) fueron añadidos a temperatura ambiente a una mezcla del producto intermedio 70 (0.0007 mol) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.001 mol) en DCM (20 ml) y THF (20 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas, vertida en agua y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (0.4 g) fue cristalizado a partir de CH_{3}CN/dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.17 g (41%) del producto intermedio 71, punto de fusión 194ºC.
Ejemplo A23 a) Preparación del
105
Una mezcla de etil éster del ácido 2-piperazinacarboxílico (0.0108 mol), etil éster del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinacarboxílico (0.012 mol) y carbonato de potasio (0.0215 mol) en acetonitrilo (20 ml) fue agitada a 80ºC durante 24 horas, luego enfriada hasta la temperatura ambiente, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado, produciendo 2.65 g del producto intermedio 72. Este producto fue usado directamente en el próximo paso de reacción.
b) Preparación del
106
Una solución de 2-naftalenosulfonil cloruro (0.0095 mol) en DCM (30 ml) fue añadida a 10ºC a una solución del producto intermedio 72 (0.0086 mol) y TEA (0.0172 mol) en DCM (30 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (6.04 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: ciclohexano/EtOAc 80/20; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (0.69 g, 16%) fue cristalizado a partir de dietil éter/DCM. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.45 g (10%) del producto intermedio 73, punto de fusión 148ºC.
c) Preparación del
107
Una mezcla del producto intermedio 73 (0.0011 mol) e hidróxido de litio monohidrato (0.0044 mol) en THF (5 ml) y agua (5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 27 horas, vertida en agua helada, acidificada con HCl 3N y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (0.62 g) fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.26 g (54%) del producto intermedio 74, punto de fusión 247ºC.
d) Preparación del
108
EDC (0.0027 mol) y luego 1-hidroxibenzotriazol (0.0027 mol) fueron añadidos a temperatura ambiente a una solución del producto intermedio 74 (0.001 mol) en TEA (0.0027 mol) y THF/DCM (16 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (2.22 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0.1). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 0.242 g del producto intermedio 75.
Ejemplo A24 a) Preparación del
109
Una solución de etil éster del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinacarboxílico (0.0048 mol) en acetonitrilo (20 ml) fue añadido a 10ºC a una solución de N,N-dimetil-2-piperazinametanamina (0.01 mol) y carbonato de potasio (0.02 mol) en acetonitrilo (20 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (2.25 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 96/4/0.5). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 1.34 g (91%) del producto intermedio 76.
b) Preparación del
110
Una solución de 2-naftalenosulfonil cloruro (0.0027 mol) en DCM (5 ml) fue añadido en forma de gotas a 10ºC a una solución del producto intermedio 76 (0.0018 mol) y TEA (0.0037 mol) en DCM (10 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (1.22 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0.1). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (1.1 g) fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.74 g (84%) del producto intermedio 77, punto de fusión 138ºC.
c) Preparación del
111
Una mezcla del producto intermedio 77 (0.0014 mol) e hidróxido de sodio (0.0057 mol) en EtOH (20 ml) fue agitada y refluida durante 6 horas, luego enfriada hasta la temperatura ambiente. El precipitado fue filtrado, lavado con dietil éter y secado, produciendo 0.56 g (84%) del producto intermedio 78. Na. Este producto fue usado directamente en el próximo paso de reacción.
d) Preparación del
112
EDC (0.0015 mol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.0015 mol) fueron añadidos a temperatura ambiente a una solución del producto intermedio 78 (0.0012 mol) en THF (5 ml) y DCM (5 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada durante 45 minutos. O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.0015 mol) fue añadida. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (0.62 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 94/6/0.1). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 0.55 g (77%) del producto intermedio 79, punto de fusión 100ºC.
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Ejemplo A25 a) Preparación del
113
Una mezcla del producto intermedio 30 (0.066 mol) en TEA (0.1 mol) y DCM (500 ml) fue agitada a temperatura ambiente, luego una solución de 4-yodo-bencenosulfonil cloruro (0.079 mol) en DCM (50 ml) fue añadida en forma de gotas a temperatura ambiente y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue lavada con agua, secada (MgSO_{4}) y el solvente fue evaporado. El residuo fue suspendido en CH_{3}CN, el precipitado resultante fue filtrado, luego lavado con CH_{3}CN y secado, produciendo 27 g (81.4%) del producto intermedio 80, punto de fusión 257ºC.
b) Preparación del
114
El producto intermedio 80 (0.0995 mol) fue suspendido en DMF (250 ml) y la mezcla fue agitada durante 5 minutos bajo una atm de N_{2}. Carbonato de cesio (0.0184 mol), luego ácido (2-formil-3-tienil)-borónico (0.0149 mol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada durante 5 minutos bajo una atmósfera de N_{2}. Finalmente, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (0.00199 mol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada y refluida a 80-100ºC durante 3.5 horas bajo una atm de N_{2}. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y el solvente fue evaporado (vac.). El residuo fue suspendido en acetonitrilo y el precipitado resultante fue filtrado, luego purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: DCM/MeOH desde 100/0 a 98/2). Las fracciones del producto fueron recogidas, el solvente fue evaporado y el residuo fue filtrado, luego secado (vac.), produciendo 4.250 g (87.8%) del producto intermedio 81.
c) Preparación del 
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115 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de N-metil-metanamina (0.011 mol) y el producto intermedio 81 (0.0021 mol) en EtOH (100 ml) fue hidrogenada durante la noche a 50ºC con Pd/C 10% (1 g) como un catalizador en presencia de solución de tiofeno (1 ml). Después de la absorción de H_{2} (1 equiv.), la mezcla de reacción fue filtrada sobre dicalite y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente eluente: DCM/MeOH desde 100/0 a 97/3). Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 0.54 g (51%) del producto intermedio 82.
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d) Preparación del 
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116 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto intermedio 82 (0.001 mol) e hidróxido de sodio (0.010 mol) en THF (10 ml) fue agitada durante 4 días a temperatura ambiente, luego HCl 1N (10 ml) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada durante 10 min. El precipitado resultante fue filtrado y secado bajo vacío a 50ºC durante 5 horas, produciendo 0.47 g (92%) del producto intermedio 83.
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e) Preparación del 
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117 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 83 (0.0009639 mol) fue agitado en DCM (20 ml) y THF (20 ml), luego N-(etilcarbonimi-
doil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro (0.001253 mol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0.001253 mol) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.001253 mol) fueron añadidos consecutivamente y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 días a temperatura ambiente. Agua fue añadida y la capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}) y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente eluente: DCM/MeOH desde 100/0 a 97/3). Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 0.5 g (88.41%) del producto intermedio 84.
Ejemplo A26 a) Preparación del
118
Una mezcla del producto intermedio 80 (0.015 mol) en DMF (700 ml) fue agitada durante 15 min. bajo una atmósfera de N_{2}, luego carbonato de cesio (0.023 mol) fue añadido y la mezcla fue agitada durante 5 min. bajo una atm de N_{2}. 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenol (0.023 mol), y luego diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (0.00030 mol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas a 80ºC bajo una atm N_{2}. La mezcla fue filtrada sobre dicalite y esta dicalite fue lavada con DCM y DMF. La capa orgánica fue separada y concentrada. DCM fue añadido y la mezcla fue lavada con a 10% solución de carbonato de sodio, luego la capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: DCM/MeOH 97/3). Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 5.6 g (79%) del producto intermedio 85.
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b) Preparación del 
\vskip1.000000\baselineskip
119
La primera parte de este procedimiento fue hecha 10 veces: una mezcla de 1-(2-cloroetil)-pirrolidina hidrocloruro (0.0006 mol) y el producto intermedio 85 (0.0002 mol) en THF (4 ml) e hidróxido de sodio (2 ml) fue reaccionada en un microondas a 150ºC durante 2 horas. Luego, las 10 mezclas de reacción fueron combinadas, diluidas con agua y acidificadas con HCL (1N) hasta el pH: 4.5-5.5. El precipitado resultante fue filtrado y secado (vac.), produciendo 2 g del producto intermedio 86.
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c) Preparación del
120
El producto intermedio 86 (0.00372 mol) fue agitado en DCM (50 ml) y THF (50 ml). TEA (0.03594 mol), luego N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro (0.00372 mol), luego 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0.004836 mol) y finalmente O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.004836 mol) fueron añadidos.
La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 día, luego la mezcla fue disuelta en DCM y lavada con agua. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Biotage, 40 m, gradiente eluente: DCM/(MeOH/NH_{3}) desde 100/0 a 93/7). Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 0.770 g del producto intermedio 87.
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Ejemplo A27 a) Preparación del
121
El producto intermedio 80 (0.020 mol) fue agitado en EtOH (500 ml), luego agitado durante 20 minutos bajo una atm de N_{2} a temperatura ambiente. Ácido (2-formilfenil)-borónico (0.030 mol), luego carbonato de cesio (0.030 mol) y finalmente diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (0.00040 mol) fue añadido. La mezcla de reacción fue agitada y refluida durante 6 horas bajo una atmósfera de N_{2}, luego el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en DCM y lavado con agua. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente eluente: DCM/MeOH desde 100/0 a 98/2). Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 5.1 g (53%) del producto intermedio 88.
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b) Preparación del
122
Una mezcla del producto intermedio 88 (0.00208 mol) y N-metil-metanamina (0.0222 mol) en MeOH (100 ml) fue hidrogenada a temperatura ambiente durante 1 día con Pd/C 10% (0.5 g) como un catalizador en presencia de solución de tiofeno (1 ml). Después de la absorción de H_{2} (1 equiv.), la mezcla de reacción fue filtrada sobre dicalite y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente eluente: DCM/MeOH desde 100/0 a 90/10). Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de acetonitrilo, el precipitado resultante fue filtrado, lavado y secado (vac.), produciendo 0.710 g (66.9%) del producto intermedio 89.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Preparación del
123
Una mezcla de producto intermedio 89 (0.00139 mol) e hidróxido de sodio 1N (0.010 mol) en THF (10 ml) y MeOH (2 ml) fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, luego HCL 1N (10 ml) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada durante 15 min. a temperatura ambiente. El precipitado resultante fue filtrado y secado (vac., 60ºC), produciendo 0.610 g (90.9%) del producto intermedio 90.
\vskip1.000000\baselineskip
d) Preparación del
124
El producto intermedio 90 (0.001267 mol) fue agitado en DCM (50 ml) y THF (50 ml). TEA (0.007189 mol), luego N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina monohidrocloruro (0.001647 mol), luego 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0.001647 mol) y finalmente O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.001647 mol) fueron añadidos.
La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 día, luego la mezcla fue disuelta en DCM y lavada con agua. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de acetonitrilo, el precipitado resultante fue filtrado y secado (vac., 50ºC), produciendo 0.560 g (76. 13%) del producto intermedio 91.
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Ejemplo A28 a) Preparación del
125
nBuLi 1.6M en hexano (0.0069 mol) fue añadido en forma de gotas a -70ºC a una solución de [2-(3-bromofenil)etoxi](1,1-dimetiletil)dimetil-silano (0.0063 mol) en THF (20 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada durante 1 hora. Trisisopropoxiborano (0.0069 mol) fue añadido en forma de gotas. La mezcla fue agitada a -70ºC durante 30 minutos, luego llevada hasta -20ºC. Agua fue añadida. La mezcla fue extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado hasta secarse, produciendo 1.8 g (100%) del producto intermedio 92.
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b) Preparación del
126
Una solución del producto intermedio 92 (0.0063 mol) en DMF (60 ml) fue añadido a una mezcla del producto intermedio 80 (0.0045 mol) y carbonato de cesio (0.0063 mol) en DMF (20 mol). La mezcla fue agitada durante 15 minutos. Tetrakis (trifenilfosfina)-paladio (0.0004 mol) fue añadido. La mezcla fue agitada a 80ºC durante 18 horas, luego enfriada hasta la temperatura ambiente. HCl 3N fue añadido. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, luego filtrada sobre celita. La celita fue lavada varias veces con agua. El filtrado fue tomado varias veces con DCM. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado hasta secarse. El residuo (2.4 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluente: DCM/MeOH 99/1). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 1.76 g (78%) del producto intermedio 93.
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c) Preparación del
127
Metanosulfonil cloruro (0.0133 mol) fue añadido en forma de gotas a 5ºC a una mezcla del producto intermedio 93 (0.0044 mol) y TEA (0.0177 mol) en DCM (30 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada durante 1 hora, luego llevada hasta la temperatura ambiente. Agua helada fue añadida. La mezcla fue extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado hasta secarse, produciendo 3.43 g (>100%) del producto intermedio 94. Este producto fue usado sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
d) Preparación del
128
Una mezcla del producto intermedio 94 (0.0014 mol), pirrolidina (0.0147 mol) y carbonato de potasio (0.0222 mol) en acetonitrilo (20 ml) fue agitada y refluida durante 18 horas. Agua fue añadida. La mezcla fue extraída con DCM/MeOH. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado hasta secarse. El residuo (1 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (70-200 \mum) (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}
OH 95/5/0.1). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 0.4 g (49%) del producto intermedio 95, punto de fusión 190ºC.
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e) Preparación del
129
Una mezcla del producto intermedio 95 (0.0007 mol) e hidróxido de sodio (0.0014 mol) en EtOH (10 ml) fue agitada y refluida durante 3 horas, luego enfriada hasta la temperatura ambiente. El precipitado fue filtrado, lavado con EtOH, luego con dietil éter y secado a 50ºC al vacío, produciendo 0.35 g (88%) de producto intermedio 96. Na.
f) Preparación del
130
EDC (0.0008 mol) fue añadido a una mezcla del producto intermedio 96 (0.0006 mol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.0008 mol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.0008 mol) en DCM/THF (10 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Agua fue añadida. La mezcla fue extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado hasta secarse. El residuo (0.7 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 \mum) (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 92/8/0.1). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 0.31 g (77%) del producto intermedio 97.
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Ejemplo A29 a) Preparación del
131
Una mezcla del producto intermedio 30 (0.00021 mol), [1,1'-bifenil]-4-sulfonil cloruro (0.00032 mol, 1.5 equiv.) y morfolinometil-PS-depurador (suministrador: Novabiochem cat No 01-64-0171) (0.150 g) en DCM (5 ml) fue agitada durante 20 horas a temperatura ambiente, luego el recolector Tris (2-aminoetil)amina-PS-depurador (suministrador: Novabiochem cat No 01-64-0170) (0.150 g) fue añadido y la mezcla fue agitada durante otras 4 horas, produciendo el producto intermedio 98.
b) Preparación del
132
Una mezcla del producto intermedio 98 (0.00021 mol) en hidróxido de sodio 1N (1.5 ml), MeOH (1 ml) y THF (4 ml) fue agitada a 60ºC durante 2 horas, luego agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción fue neutralizada con 1.5 ml HCL 1N. El producto deseado fue recogido y secado, produciendo el producto intermedio 99.
c) Preparación del
133
Una mezcla del producto intermedio 99 (0.00021 mol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0.00014 mol), N'-(etilcarboni-
midoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro (0.00015 mol) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.00015 mol) en TEA (0.025 ml) y DCM/THF (10 ml) fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, luego agua (2 ml) fue añadida y la mezcla de reacción fue filtrada a través de Extrelut^{TM} NT (suministrador: Merck). Isocianato-PS-resina (suministrador: Argonaut cat No 800260) (0.100 g) fue añadido y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas, luego la resina fue filtrada y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en Flashtube^{TM} 2008 (suministrador Trikonex) (eluente : DCM/EtOAc 1/1). Las fracciones del producto fueron recogidas y los solventes fueron evaporados, produciendo el producto intermedio 100.
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Ejemplo A30 a) Preparación del
134
Una mezcla del producto intermedio 93 (0.001 mol) e hidróxido de sodio (0.004 mol) en EtOH (20 mol) fue agitada y refluida durante 4 horas, luego enfriada hasta la temperatura ambiente. Dietil éter fue añadido. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.476 g (97%) del producto intermedio 101. Na.
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b) Preparación del
135
EDC (0.0014 mol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.0014 mol) fueron añadidos a temperatura ambiente a una solución del producto intermedio 101 (0.0009 mol) en THF (5 ml) y DCM (5 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.0014 mol) fue añadida. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días, vertida en agua helada y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (0.62 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 \mum) (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0.3). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (0.38 g, 69%) fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.3 g (54%) del producto intermedio 102, punto de fusión 214ºC.
B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1
La resina N-Fmoc-hidroxilamina 2-clorotritil (Novabiochem, 01-64-0165) fue desprotegida por 50% piperidina en DMF (RT, 24 hr)^{1}. La resina fue lavada^{2} varias veces con DCM y DMF e hinchada en DMF. Dos equivalentes de ácido^{3}, PiBrOP^{4} y 4 equivalentes de DEA fueron añadidos como una porción. La mezcla fue agitada durante 24 hr, el líquido fue drenado y la resina fue lavada varias veces con DCM y DMF. La resina fue hinchada en DMF conteniendo 2 equivalentes de amina y fue agitada 24 hr a RT. El líquido fue drenado y la resina fue lavada con DCM y DMF. Un arilsulfonil cloruro (2 eq.) fue añadido como una porción a la resina hinchada en DMF con 4 equivalentes de TEA. La reacción fue agitada durante la noche, drenada y la resina fue lavada con DCM y DMF. El producto final fue escindido con 5% TFA en DCM, analizado por HPLC y MS y evaporado en tubos de prueba prepesados.
^{1}.En un ejemplo el compuesto 16 de resina glicinol 2-clorotritil (Novabiochem, 01-64-0087) fue usada. En otros dos ejemplos la resina 2-clorotritilcloruro (Novabiochem, 01-64-0114) y 1,2-fenilenodiamia compuesto 17 o etilenodiamina compuesto 18 fueron usados. En otros ejemplos el compuesto 19 la resina de carboximetanotiol 4-metoxitritil (Novabiochem, 01-64-0238) fue usado.
^{2}. En algunos casos también MeOH fue usado en diferente procedimientos de lavado compuestos 16, 17, 18 y 19.
^{3}. Basado en la carga de la resina.
^{4}. En algunos casos PyBrOP fue remplazado por PyBOP compuestos 16, 17, 18 y 19.
Para propósitos ilustrativos el esquema a continuación es incluido.
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136
Ejemplo B2 Preparación del
137
Una mezcla del producto interm. 3 (0.0027 mol) en DMF (100 ml) fue hidrogenada durante 48 horas a temperatura ambiente con Pd/C 10% (0.5 g) como un catalizador. Después de la absorción de H_{2} (1 equiv), el catalizador fue filtrado y el filtrado fue evaporado. El residuo fue triturado bajo DCM, filtrado, luego recristalizado a partir de HOAc, filtrado, lavado con HOAc y etanol, luego secado, produciendo 0.75 g (65%) del compuesto 1.
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Ejemplo B3 Preparación del
138
El producto interm. 6 (0.0022 mol) en THF (100 ml) fue hidrogenado durante 5 horas con Pd/C 10% (1 g) como un catalizador. Después de la absorción de H_{2} (1 equiv), el catalizador fue filtrado sobre dicalite y el solvente fue evaporado. El residuo fue suspendido en DCM. El precipitado fue filtrado, lavado con un poco de DCM y secado (vacío), produciendo 0.9 g (100%) del compuesto 2.
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Ejemplo B4 Preparación del Compuesto 3
139
TEA (0.0008 mol) luego acetil cloruro (0.0008 mol) fueron añadidos a una mezcla del producto interm. 7 (0.0008 mol) en DCM (5 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue mantenida a temperatura ambiente durante 30 minutos, vertida en K_{2}CO_{3} 10%/HO y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado hasta secarse. El residuo (0.41 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: DCM/MeOH 98/2; 10 \mum). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (0.22 g, 66%) fue cristalizado a partir de DCM/CH_{3}CN. El precipitado fue filtrado, lavado con dietil éter y secado, produciendo 0.18 g (54%) del compuesto 3, punto de fusión 200ºC.
Ejemplo B5 Preparación del
140
1,1-Carbonildiimidazol (0.0003 mol) fue añadido a temperatura ambiente a una solución del producto interm. 7 (0.0002 mol) en DCM (1 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla fue mantenida a temperatura ambiente durante 1 hora. Hidroxilamina (0.0003 mol) fue añadida. La mezcla fue agitada durante la noche. K_{2}CO_{3} 10% fue añadido. La mezcla fue extraída con DCM. El precipitado fue filtrado, lavado con dietil éter y secado, produciendo 0.034 g (29%) del compuesto 4, punto de fusión 210ºC.
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Ejemplo B6 Preparación del
141
Una mezcla del producto interm. 7 (0.0013 mol), ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico (0.002 mol), EDC (0.002 mol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.002 mol) en DCM/THF (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, vertida en K_{2}CO_{3} 10% y extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado hasta secarse. El residuo (1.3 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: DCM/MeOH 98/2; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (0.25 g, 39%) fue tomado en CH_{3}CN. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.15 g (23%) del compuesto 5, punto de fusión 252ºC.
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Ejemplo B7 Preparación del
142
TFA (4 ml) fue añadido a 0ºC a una solución del producto interm. 10 (0.0005 mol) en MeOH (20 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente fue evaporado hasta secarse. El residuo fue tomado en dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.195 g (83%) del compuesto 6, punto de fusión 265ºC.
Otro procedimiento para hacer el compuesto 6:
CF_{3}COOH (25 ml) fue añadido a una mezcla del producto interm. 33 (0.012 mol) en DCM p.a. (250 ml) y MeOH p.a. (250 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 24 horas a temperatura ambiente. El precipitado fue filtrado, suspendido en CH_{3}CN caliente, luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente mientras se agitaba, luego filtrado, lavado con CH_{3}CN, y secado (vacío, 50ºC), produciendo 3.43 g del compuesto 6. El filtrado correspondiente fue concentrado. El residuo sólido fue suspendido en CH_{3}CN caliente, agitado, dejado enfriar hasta la temperatura ambiente, filtrado y secado (vacío, 50ºC), produciendo 1.22 g del compuesto 6. Produciendo un total de 4.65 g (94%) del compuesto 6.
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Ejemplo B8 Preparación del
143
Una mezcla del producto interm. 13 (0.000049 mol) en 5% CF_{3}COOH/MeOH (5 ml) fue agitada durante 40 horas a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado bajo una corriente de N_{2}, a temperatura ambiente. DCM fue añadido, y luego evaporado nuevamente. Dioxano fue añadido, y luego evaporado nuevamente bajo una corriente de N_{2}, a temperatura ambiente. DCM fue añadido y el solvente fue evaporado a 30ºC bajo una corriente de N_{2}. El residuo fue secado durante el fin de semana a 40ºC al vacío, produciendo 0.024 g del compuesto 7.
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Ejemplo B9 Preparación del
144
Una mezcla del producto interm. 17 (0.00018 mol) en 5% CF_{3}COOH/MeOH (6 ml) fue agitada durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla fue soplada en seco bajo una corriente moderada de N_{2}. El residuo fue suspendido en EtOAc, luego filtrado y secado al vacío, produciendo 0.0222 g del compuesto 8.
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Ejemplo B10 Preparación del
145
Ácido metanosulfónico (1.5 ml) fue añadido a temperatura ambiente a una mezcla del producto interm. 20 (0.0018 mol) en MeOH (15 ml). La mezcla fue mantenida durante 18 horas. Hielo fue añadido. La mezcla fue basificada con K_{2}CO_{3} 10% y extraída con DCM. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado hasta secarse. El residuo (1.1 g) fue cristalizado a partir de DCM/MeOH. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.68 g (76%) del compuesto 9 (configuración E), punto de fusión 226ºC.
Ejemplo B11 Preparación del
146
Ácido etanotioico (0.0023 mol) fue añadido a 0ºC a una mezcla del producto interm. 22 (0.0021 mol) y TEA (0.0032 mol) en 2-propanona (10 ml). La mezcla fue llevada hasta la temperatura ambiente, y luego agitada durante 2 horas. Agua fue añadida. La mezcla fue extraída con DCM. La capa orgánica fue lavada dos veces con agua, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (0.85 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: ciclohexano/EtOAc 70/30; 10 \mum). Las fracciones fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.088 g (10%) del compuesto 10, punto de fusión 179ºC.
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Ejemplo B12 Preparación del 
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147 
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CF_{3}COOH (0.7 ml) fue añadido a una solución del producto interm. 25 (0.0007 mol) en MeOH (7 ml) y DCM (7 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado fue filtrado, lavado con dietil éter y secado. El residuo (0.23 g, 68%) fue secado nuevamente, produciendo 0.194 g (57%) del compuesto 11, punto de fusión 196ºC.
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Ejemplo B13 Preparación del 
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148 
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CF_{3}COOH (2.6 ml) fue añadido a una solución del producto interm. 28 (0.0005 mol) en MeOH (12 ml) y DCM (10 ml). La mezcla fue agitada a 24ºC durante la noche. El solvente fue evaporado hasta secarse. El residuo fue cristalizado a partir de DCM/dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.124 g (49%) de compuesto 12, punto de fusión 197ºC.
Ejemplo B14 Preparación del 
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149 
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EDC (0.0026 mol) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0.0023 mol) fueron añadidos a temperatura ambiente a una solución del producto interm. 32 (0.0017 mol) y TEA (0.0021 mol) en DMF (14 ml). La mezcla fue agitada durante 1 hora. 1,2-Bencenodiamina (0.0021 mol) fue añadida. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, luego a 60ºC durante 3 horas, vertida en agua helada y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (0.9 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0.1; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (0.45 g) fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.414 g (48%) del compuesto 13, punto de fusión 238ºC.
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Ejemplo B15 Preparación del 
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150 
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CF_{3}COOH (0.2 ml) fue añadido a 0ºC a una mezcla del producto interm. 36 (0.0005 mol) en MeOH (1 ml) y DCM (1 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente fue evaporado hasta secarse, produciendo 0.0174 g (89%) del compuesto 14.
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Ejemplo B16 Preparación del 
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151 
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El producto interm. 40. (0.0903 mmol) fue disuelto en DCM (2 ml) y MeOH (3 ml).
Ácido trifluoroacético (250AI) fue añadido. La mezcla fue agitada durante 2 días a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado a temperatura ambiente bajo un chorro de N_{2}. Dos veces dioxano fue añadido. Los productos fueron soplados y secados a 40ºC bajo un chorro de N_{2}, produciendo el compuesto 15.
Ejemplo B17 Preparación del
152
Pd(PPh_{3})_{4} (0.0002 mol) y carbonato de potasio (0.0056 mol) fueron añadidos a una mezcla del producto intermedio 41 (0.0028 mol) en EtOH (22 ml) y DMF (22 ml). La mezcla fue agitada a 80ºC durante 48 horas bajo una presión de 5 bar de CO, luego tomada en EtOAc/H2O y filtrada sobre celita. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0.1).
Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 0.27 g (23%) del compuesto 113, punto de fusión 200ºC.
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Ejemplo B18 Preparación del
153
TFA (0.5 ml) fue añadido a 0ºC a una mezcla del producto intermedio 46 (S,S) (0.0006 mol) en MeOH (10 ml). La mezcla fue llevada hasta la temperatura ambiente, luego agitada durante 12 horas. TFA fue añadido nuevamente. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 72 horas. El precipitado fue filtrado, lavado con MeOH, luego con dietil éter y secado. El residuo (0.276 g) fue secado a 60ºC durante 4 horas, produciendo 0.258 g, luego secado a 75ºC durante 8 horas, y luego tomado en DCM y agitado a temperatura ambiente. El precipitado fue filtrado, lavado con dietil éter y secado, produciendo 0.158 g (56%) del compuesto 114 (S,S).
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Ejemplo B19 Preparación del
154
Una mezcla del producto intermedio 49 (0.0001 mol) en TFA (2 ml), MeOH (4 ml) y DCM (3 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 19 días. El solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue filtrado, produciendo 0.0852 g (85%) del compuesto 115, punto de fusión 135ºC.
Ejemplo B20 Preparación del 
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155 
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TFA (10 ml) fue añadido a 0ºC a una solución del producto intermedio 52 (0.0051 mol) en MeOH (un poco) y DCM (50 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. El precipitado fue filtrado, lavado con dietil éter y secado, produciendo 2.07 g (97%) del compuesto 116, punto de fusión 249ºC.
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Ejemplo B21 Preparación del 
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156 
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Una mezcla del producto intermedio 55 (0.00003 mol) en TFA (0.5 ml), MeOH (3 ml) y DCM (2 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 5 días. El solvente fue evaporado hasta secarse, produciendo 0.017 g (62%) del compuesto 117.2 C_{2}HF_{3}O_{2}, punto de fusión 80ºC.
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Ejemplo B22 Preparación del 
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157 
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Una mezcla del producto intermedio 60 (0.0022 mol) en TFA (3 ml), MeOH (10 ml) y DCM (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. Dietil éter fue añadido. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 1 g (97%) del compuesto 118, punto de fusión 210ºC.
Ejemplo B23 Preparación del
158
Una mezcla del producto intermedio 62 (0.0024 mol) en TFA (5 ml), MeOH (22 ml) y DCM (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 8 días, luego filtrada. El precipitado fue desechado y el filtrado fue evaporado. El residuo (1.4 g) fue cristalizado a partir de DCM/MeOH/CH_{3}CN/dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.388 g (36%) del compuesto 119, punto de fusión 225ºC (pureza: 90%).
Ejemplo B24 Preparación del
159
Una mezcla del producto intermedio 65 (0.0004 mol) en TFA (2 ml), MeOH (20 ml) y DCM (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 72 horas. El solvente fue evaporado.
Dietil éter fue añadido. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.19 g (94%) del compuesto 120, punto de fusión >260ºC.
Ejemplo B25 Preparación del
160
Una mezcla del producto intermedio 71 (0.0003 mol) en TFA (1 ml) y MeOH (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 4 días. El precipitado fue filtrado, lavado con MeOH, luego con dietil éter y secado, produciendo 0.096 g (72%) del compuesto 121, punto de fusión 220ºC.
Ejemplo B26 Preparación del
161 
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Una mezcla del producto intermedio 75 (0.0003 mol) en TFA (2 ml) y MeOH (5 m1) fue agitada a temperatura ambiente durante 72 horas. El precipitado fue filtrado, lavado con dietil éter y secado, produciendo 0.112 g (63%) del compuesto 122, punto de fusión 166ºC.
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Ejemplo B27 Preparación del
162
Una mezcla del producto intermedio 79 (0.0009 mol) en TFA (0.5 ml) y MeOH (5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas luego evaporada hasta secarse. El residuo fue tomado en MeOH/dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.42 g (82%) del compuesto 123. C_{2}HF_{3}O_{2}, punto de fusión 114ºC.
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Ejemplo B28 Preparación del
163
El producto intermedio 84 (0.000852 mol) fue agitado en TFA (5% en MeOH/DCM) (40 ml) durante 3 días, luego el precipitado resultante fue filtrado y secado (vac., 50ºC), produciendo 0.316 g (60%) del compuesto 124. C_{2}HF_{3}O_{2}, punto de fusión 192ºC.
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Ejemplo B29 Preparación del 
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164
Una mezcla del producto intermedio 87 (0.00121 mol) en TFA (5% en MeOH) (60 ml) fue agitada durante 6 días a temperatura ambiente (después de 4 días 0.25 ml TFA fue añadido) y el solvente fue evaporado (vac.) a temperatura ambiente. El residuo fue cristalizado a partir de EtOAc mediante reflujo, el precipitado resultante fue filtrado y secado (vac.), produciendo 0.356 g (44.2%) del compuesto 125. 0.2 H2O. C_{2}HF_{3}O_{2}, punto de fusión 146.9ºC.
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Ejemplo B30 Preparación del
165
El producto intermedio 91 (0.00096 mol) fue agitado en TFA (40 ml, 5% en DCM/MeOH) a temperatura ambiente durante 4 días y el solvente fue parcialmente evaporado (vac.) a temperatura ambiente. La precipitación resultó en el concentrado y el precipitado fue filtrado, luego secado (vac., 50ºC), produciendo 0.455 g (78%) del compuesto 126. C_{2}HF_{3}O_{2}, punto de fusión 190,7ºC.
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Ejemplo B31 Preparación del
166
TFA (0.5 mol) fue añadido a una mezcla del producto intermedio 97 (0.0004 mol) en MeOH (10 ml).
La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.22 g (66%) del compuesto 127. 1.16 C_{2}HF_{3}O_{2}, punto de fusión 243ºC.
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Ejemplo B32 Preparación del 
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167 
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Una mezcla del producto intermedio 100 (0.00021 mol) en TFA (5 ml, 5% en MeOH) y DCM (1 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas, luego el solvente fue evaporado, produciendo el compuesto 128.
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Ejemplo B33 Preparación del 
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168 
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Una mezcla del producto intermedio 102 (0.0005 mol) en TFA (1.2 ml), MeOH (10 ml) y DCM (2 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días. Dietil éter fue añadido. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 0.232 g (94%) del compuesto 129, punto de fusión >260ºC.
La Tabla F-1 lista los compuestos que fueron preparados de acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores. Las siguientes abreviaturas fueron usadas en las tablas: Co. No. significa Número de Compuesto, Ex. [Bnº] se refiere al mismo método descrito en los ejemplos Bnº, C_{2}HF_{3}O_{2} significa la sal de trifluoroacetato. Algunos compuestos han sido caracterizados por medio del punto de fusión (mp.), otros compuestos fueron caracterizados por medio del dato de Masa Espectral [MH^{+}](ms.).
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TABLA F-1
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
C. Ejemplo Farmacológico
El ensayo in vitro para la inhibición de la histona deacetilasa (véase el ejemplo C. 1) mide la inhibición de la actividad enzimática de HDAC obtenida con los compuestos de fórmula (I).
La actividad celular de los compuestos de fórmula (I) fue determinada en las células tumorales A2780 mediante un ensayo colorimétrico para la toxicidad o supervivencia de las células (Mosmann Tim, Journal of Inmunological Methods 65: 55-63,1983) (véase el ejemplo C. 2).
La solubilidad cinética en medio acuoso mide la capacidad de un compuesto para permanecer en solución acuosa después de la dilución (véase el ejemplo C. 3).
Las soluciones madre de DMSO son diluidas con un buffer solvente acuoso simple en 3 pasos consecutivos. Para cada dilución se mide la turbidez con un nefelómetro.
La permeabilidad del fármaco expresa su capacidad para moverse de un medio en o a través de otro. Específicamente su capacidad para moverse a través de la membrana intestinal en la corriente sanguínea y/o de la corriente sanguínea al órgano diana. La permeabilidad (véase el ejemplo C.4) se puede medir a través de la formación de una bicapa fosfolipídica en la membrana artificial inmovilizada en el filtro. En el ensayo de la membrana artificial inmovilizada en el filtro, se forma un "sándwich" con una placa de microtitulación de 96 pocillos y una placa de filtro de 96 pocillos, de tal manera que cada pocillo del compuesto se divide en dos cámaras con una solución donante en la parte inferior y una solución aceptora en la parte superior, separadas por un disco de micro-filtro de 125 \mum (poros 0.45 \mum), revestido con 2% (peso/v) de solución de dodecano dioleoilfosfatidil-colina, bajo condiciones que se formen bicapas multi-laminares en el interior de los canales del filtro cuando el sistema contacta con una solución buffer acuosa. La permeabilidad de los compuestos a través de esta membrana artificial se mide en cm/s. El objetivo es buscar la permeabilidad de los fármacos a través de una membrana artificial paralela a 2 pH diferentes: 4.0 y 7.4.
La detección del compuesto es realizada con la espectrometría UV a la longitud de onda óptima entre 250 y 500 nm.
Metabolismo de los fármacos significa que un compuesto endobiótico o xenobióticos soluble en lípidos es enzimáticamente transformado en (a) polar, soluble en agua, y metabolito(s) excretable(s). El principal órgano para el metabolismo del fármaco es el hígado. Los productos metabólicos son a menudo menos activos que el medicamento padre o inactivos. Sin embargo, algunos metabolitos pueden tener una actividad mejorada o efectos tóxicos. Por lo tanto el metabolismo del fármaco puede incluir tanto los procesos de "desintoxicación" y de "toxicación". Uno de los principales sistemas enzimáticos que determinan la capacidad del organismo de tratar con fármacos y productos químicos es representado por las citocromo P450 monooxigenasas, que son enzimas dependientes de NADPH. La estabilidad metabólica de los compuestos puede ser determinada in vitro con el uso de tejido humano subcelular (véase el ejemplo C. 5). Aquí la estabilidad metabólica de los compuestos se expresa como % del fármaco metabolizado después de la incubación en 15 minutos de estos compuestos con microsomas.
La cuantificación de los compuestos fue determinada por análisis LC-MS.
El supresor tumoral p53 transcripcionalmente activo un número de genes incluyendo el gen WAF1/CIP1 en respuesta al daño en el DNA. El producto de 21 kDa del gen WAF1 se encuentra en un complejo que involucra ciclinas, quinasas dependientes de ciclina (CDKs), y antígeno nuclear de células proliferativas (PCNA) en células normales, pero no células transformadas y parece ser un inhibidor universal de la actividad CDK. Una de las consecuencias de la unión p21WAF1 a y la inhibición de CDKs es evitar la fosforilación dependiente de CDK y la posterior inactivación de la proteína Rb, que es esencial para la progresión del ciclo celular.
La inducción de p21WAF1 en respuesta al contacto celular con un inhibidor de HDAC, por lo tanto, es un indicador potente y específico de la inhibición de la progresión del ciclo celular en los puntos de control G1 y G2.
La capacidad de los compuestos para inducir p21WAF1 fue medida con la enzima p21WAF1 vinculada al ensayo inmunoabsorbente (ELISA WAF1 de Oncogene). El ensayo P21WAF1 es un inmunoensayo enzimático "sandwich" que emplea tanto anticuerpos monoclonales de ratón y anticuerpos policlonales de conejo. Un anticuerpo policlonal de conejo, específico para la proteína humana WAF1, ha sido inmovilizado en la superficie de los pocillos plásticos proporcionados en el kit. Cualquier p21WAF presente en la muestra a ser analizada se unirá al anticuerpo de captura. El anticuerpo monoclonal detector biotinilado reconoce también la proteína p21WAF1 humana, y se unirá a cualquier p21WAF1, que ha sido retenido por el anticuerpo de captura. El anticuerpo detector, a su vez, está unido por estreptavidina conjugada con peroxidasa de rábano. La peroxidasa de rábano cataliza la conversión del sustrato cromogénico tetra-metilbencidina de una solución incolora a una solución azul (o amarilla después de la adición de reactivos de parada), la intensidad de los cuales es proporcional a la cantidad de la proteína p21WAF1 unida a la placa. El producto de reacción coloreado se cuantificará usando un espectrofotómetro. La cuantificación es alcanzada por la construcción de una curva estándar utilizando concentraciones conocidas de p21WAF1 (proporcionada liofilizada) (véase el ejemplo C.6).
Inhibidores de HDAC específicos no deben inhibir otras enzimas como las proteínas CYP P450 abundantes. Las proteínas CYP P450 (expresadas en E. coli) 3A4, 2D6 y 2C9 convierten sus sustratos específicos en una molécula fluorescente. La proteína CYP3A4 convierte 7-benciloxi-trifluorometil cumarina (BFC) en 7-hidroxi-trifluorometil cumarina. La proteína CYP2D6 convierte 3-[2-(N,N-dietil-N-metilamino) etil]-7-metoxi-4-metilcumarina (AMMC) en 3-[2-(N,N-dietilamino)etil]-7-hidroxi-4-metilcumarina hidrocloruro y la proteína CYP2C9 convierte 7-Metoxi-4-trifluorometil cumarina (MFC) en 7-hidroxi-trifluorometil cumarina. Compuestos que inhiben la reacción enzimática resultarán en una disminución de la señal de fluorecencia (véase el ejemplo C. 7).
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C. Ejemplo 1
Ensayo in vitro para la inhibición de la histona deacetilasa
Extractos nucleares HeLa (suministrador: Biomol) fueron incubados a 60 \mug/ml con 2x10-^{8} M de sustrato peptídico radiomarcado. Como un sustrato para medir la actividad de HDAC un péptido sintético, es decir los aminoácidos 14-21 de la histona H4, fue utilizado. El sustrato es biotinilado en la parte NH_{2}-terminal con un ácido 6-aminohexanoico espaciador, y está protegido en la parte COOH-terminal por un grupo amida y específicamente [^{3}H]acetilado en la lisina 16. El sustrato, biotina-(6-aminohexanoico)Gly-Ala-([^{3}H]-acetil-Lys-Arg-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH_{2}), fue añadido en un buffer que contiene 25 mM Hepes, 1 M sacarosa, 0.1 mg/ml BSA y 0.01% Triton X-100 a pH 7.4. Después de 30 min la reacción de deacetilación fue terminada por la adición de HCl y ácido acético. (concentración final 0.035 mM y 3.8 mM respectivamente). Después de parar la reacción, el ^{3}H-acetato libre fue extraído con etilacetato. Después del mezclado y la centrifugación, la radioactividad en una alícuota de la fase superior (orgánica) fue contada en un \beta-contador.
Para cada experimento, los controles (conteniendo el extracto nuclear HeLa y DMSO sin compuesto), una incubación en blanco (conteniendo DMSO pero no extracto nuclear HeLa o compuesto) y muestras (conteniendo el compuesto disuelto en DMSO y extracto nuclear HeLa) fueron corridas en paralelo. En primera instancia, los compuestos fueron probados a una concentración de 10-^{5}M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10-^{5}M, una curva respuesta-concentración fue realizada donde los compuestos fueron probados a concentraciones entre 10-^{5}M y 10-^{12}M. En cada prueba el valor del blanco fue restado de los valores del control y de la muestra. La muestra de control representó el 100% de la deacetilación del sustrato. Para cada muestra de la radiactividad fue expresada como un porcentaje del valor promedio de los controles. Cuando fue apropiado los valores IC_{50} (concentración del fármaco, necesaria para reducir la cantidad de metabolitos a 50% del control) fueron computados utilizando el análisis probit para los datos clasificados. Aquí los efectos de los compuestos de prueba se expresan como pIC_{50} (el valor del log negativo del valor IC_{50}). Todos los compuestos probados mostraron actividad enzimática en una concentración de prueba de 10-^{5} M y 144 compuestos tuvieron un pIC_{50} \geq 5 (véase la tabla F-2).
Ejemplo C.2 Determinación de la actividad antiproliferativa en células A2780
Todos los compuestos probados fueron disueltos en DMSO y otras diluciones fueron hechas en el medio de cultivo. Las concentraciones de DMSO finales nunca excedieron 0.1% (v/v) en ensayos de proliferación celular. Los controles contenían células A2780 y DMSO sin compuesto y los blancos contenían DMSO pero no células. MTT fue disuelto el 5 mg/ml en PBS. Un buffer de glicina compuesto de glicina 0.1 M y NaCl 0.1 M tamponada a pH 10.5 con NaOH (1 N) fue preparado (todos los reactivos fueron de Merck).
Las células de carcinoma de ovario humano A2780 (una especie de regalo del Dr. T.C. Hamilton [Fox Chase Cancer Centre, Pensilvania, EE.UU.]) fueron cultivadas en medio RPMI 1640 suplementado con 2 mM de L-glutamina, 50 \mug/ml de gentamicina y 10% de suero fetal de ternera. Las células fueron sistemáticamente mantenidas como cultivos monocapas a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} humidificada al 5%. Las células fueron pasadas una vez por semana utilizando una solución de tripsina/EDTA en una relación de separación de 1:40. Todos los medios y suplementos fueron obtenidos de Life Technologies. Las células estaban libres de contaminación por micoplasma tal como se determinó utilizando el kit de Cultivo de Tejidos Gen-Probe Mycoplasma (suministrador: BioMérieux).
Las células fueron sembradas en placas de cultivo de 96 pocillos NUNC^{TM} (Suministrador: Life Technologies) y se les permitió adherirse al plástico durante la noche. Las densidades utilizadas por placas fueron 1500 células por pocillo en un volumen total del medio de 200 \mul. Después de la adhesión celular a las placas, el medio fue cambiado y los fármacos y/o los solventes fueron añadidos a un volumen final de 200 \mul. Después de cuatro días de incubación, medio fue reemplazado por 200 \mul de medio fresco y la densidad celular y la viabilidad fue evaluada utilizando un ensayo basado en MTT. A cada pocillo, 25 \mul de solución MTT fueron añadidos y las células fueron incubadas adicionalmente durante 2 horas a 37ºC. El medio fue luego cuidadosamente aspirado y el producto formazan-MTT azul fue solubilizado por adición de 25 \mul de buffer de glicina seguido por 100 \mul de DMSO. Las placas de microprueba fueron agitadas durante 10 min en un agitador de microplacas y la absorbancia a 540 nm fue medida usando un espectofotómetro de 96-pocillos Emax (Suministrador: Sopachem). Dentro de un experimento, los resultados para cada condición experimental son el promedio de 3 réplicas de pocillos. Para los propósitos del cribado inicial, los compuestos fueron probados a una concentración única fija de 10-^{6} M. Para los compuestos activos, los experimentos fueron repetidos para establecer curvas de respuesta-concentración completas. Para cada experimento, los controles (no conteniendo ningún fármaco) y una incubación en blanco (no conteniendo células o fármacos) fueron corridas en paralelo. El valor del blanco fue restado de los valores del control y de la muestra. Para cada muestra, el valor promedio para el crecimiento celular (en unidades de absorbancia) fue expresado como un porcentaje del valor promedio para el crecimiento celular del control. Cuando sea apropiado, los valores IC_{50} (concentración del fármaco, necesaria para reducir el crecimiento celular al 50% del control) fueron computados utilizando probit para el análisis de datos clasificados (Finney, D.J., Probit Analyses, 2^{da} Ed. Capítulo 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). Aquí los efectos de los compuestos de prueba son expresados como pIC_{50} (el valor del log negativo del valor IC_{50}). La mayor parte de los compuestos probados mostró actividad celular a una concentración de prueba de 10-^{6} M y 129 compuestos tuvieron un pIC_{50} \geq 5 (véase la Tabla F-2).
Ejemplo C.3 Solubilidad cinética en medio acuoso
En el primer paso de dilución, 10 \mul de una solución madre concentrada del compuesto activo, solubilizada en DMSO (5 mM), fue añadida a 100 \mul de buffer de fosfato citrato pH 7.4 y mezclada. En el segundo paso de dilución, una alícuota (20 \muL) del primer paso de dilución fue además dispensada en 100 \mul de buffer de fosfato citrato pH 7.4 y mezclada. Finalmente, en el tercer paso de dilución, una muestra (20 \mul) del segundo paso de dilución fue diluida adicionalmente en 100 \mul de buffer de fosfato citrato pH 7.4 y mezclada. Todas las diluciones fueron realizadas en placas de 96 pocillos. Inmediatamente después del último paso de dilución la turbidez de los tres pasos de dilución consecutivos fueron medidas con un nefelómetro. La dilución fue realizada por triplicado para cada compuesto para excluir los errores ocasionales. Sobre la base de las mediciones de turbidez una clasificación es realizada en 3 clases. Los compuestos con alta solubilidad obtuvieron una puntuación de 3 y para estos compuestos la primera dilución es clara. Los compuestos con solubilidad media obtuvieron una puntuación de 2. Para estos compuestos la primera dilución no es clara y la segunda dilución es clara. Los compuestos con baja solubilidad obtuvieron una puntuación de 1 y estos compuestos tanto la primera y la segunda dilución no son claras. La solubilidad de 112 compuestos fue medida. De estos compuestos 42 mostraron una puntuación de 3, treinta y dos tuvieron una puntuación de 2 y 38 demostraron una puntuación de 1 (véase la Tabla F-2).
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Ejemplo C.4 Análisis paralelo de permeabilidad de la membranas artificiales
Las muestras madres (alícuotas de 10 \mul de una solución madre de 5 mM en 100% DMSO) fueron diluidas en un pocillo profundo o placa de premezcla que contiene 2 ml de un sistema buffer acuoso pH 4 o pH 7.4 (PSR4 System Solution Concentrate (pION)).
Antes que las muestras fueran añadidas a la placa de referencia, 150 \mul de buffer fueron añadidos a los pocillos y una medición UV en blanco fue realizada. Después de eso el buffer fue descartado y la placa fue utilizada como la placa de referencia. Todas las mediciones fueron hechas en placas resistentes a UV (suministrador: Costar o Greiner). Después de la medición en blanco de la placa de referencia, 150 \mul de las muestras diluidas fueron añadidos a la placa de referencia y 200 \mul de las muestras diluidas fueron añadidos a la placa donante 1. Una placa de filtro 1 aceptora (suministrador: Millipore, tipo: MAIP N45) fue revestida con 4 \mul de la solución de formación de la membrana artificial (1,2-Dioleoil-sn-Glycer-3-Fosfocolina en Dodecano conteniendo 0.1% 2,6-Di-terc-butil-4-metilfenol y colocada en la parte superior de la placa donante 1 para formar un "sandwich". Buffer (200 \mul) fue dispensado en los pocillos aceptores en la parte superior. El sándwich fue cubierto con una tapa y almacenado durante 18h a temperatura ambiente en la oscuridad.
Una medición en blanco de la placa aceptora 2 fue realizada a través de la adición de 150 \mul de buffer a los pocillos, seguido por una medición UV. Después de la medición en blanco de la placa aceptora 2 el buffer fue descartado y 150 \mul de solución aceptora fue transferida de la placa de filtro aceptora 1 a la placa aceptora 2. Luego la placa de filtro aceptora 1 fue eliminada del sándwich. Después de la medición en blanco de la placa donante 2 (véase más arriba), 150 \mul de la solución donante fueron transferidos de la placa donante 1 a la placa donante 2. Los espectros UV de la placa donante 2, la placa aceptora 2 y los pocillos de la placa de referencia fueron escaneados (con un SpectraMAX 190). Todos los espectros fueron procesados para calcular la permeabilidad con el Programa Command PSR4p. Todos los compuestos fueron medidos por triplicado. La carbamazepina, griseofulvina, acicloguanisina, atenolol, furosemida, y clorotiazida fueron utilizados como estándares en cada experimento. Los compuestos fueron clasificados en 3 categorías como de baja permeabilidad (efecto promedio < 0.5 x 10-^{6} cm/s; puntuación 1), una permeabilidad media (1 x 10-^{6} cm/s > efecto promedio \geq 0. 5 x 10-^{6} cm/s; puntuación 2) o una alta permeabilidad (\geq 0.5 x 10-^{6}
cm/s; puntuación 3). Catorce de los 22 compuestos probados mostraron al menos una puntuación de 3 a uno de los dos pH medidos. Tres compuestos mostraron al menos una puntuación de 2 a uno de los pH medidos y 5 compuestos mostraron sólo una puntuación de 1 a uno de los pH medidos.
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Ejemplo C.5 Estabilidad metabólica
Preparaciones de tejido sub-celular fueron realizados de acuerdo a Gorrod y otros. (Xenobiotica 5: 453-462, 1975) por separación centrífuga después de la homogenización mecánica de los tejidos. El tejido hepático fue enjuagado en buffer helado 0.1 M Tris-HCl (pH 7.4) para lavar el exceso de sangre. El tejido fue entonces secado sobre papel en seco, pesado y picado toscamente utilizando tijeras quirúrgicas. Las piezas de tejido fueron homogenizadas en 3 volúmenes de buffer de fosfato helado 0.1 M (pH 7.4) utilizando ya sea un Potter-S (Braun, Italia) equipado con un mazo de moler de Teflón o un homogenizador Sorvall Omni-Mix, durante 7 x 10 seg. En ambos casos, el recipiente fue mantenido en/sobre hielo durante el proceso de homogenización.
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Homogenizados de tejidos fueron centrifugados a 9000 x g durante 20 minutos a 4ºC utilizando una centrífuga Sorvall o Ultracentrífuga Beckman. El sobrenadante resultante fue almacenado a -80ºC y se designó "S9".
La fracción de S9 puede ser centrifugada adicionalmente a 100.000 x g durante 60 minutos (4ºC) usando una ultracentrífuga Beckman. El sobrenadante resultante fue cuidadosamente aspirado, aliquotado y designado "citosol". La pelotica fue resuspendida en 0.1 M buffer de fosfato (pH 7.4) en un volumen final de 1 ml por 0.5 g de peso del tejido original y designado "microsomas".
Todas las fracciones subcelulares fueron aliquotadas, inmediatamente congeladas en nitrógeno líquido y almacenadas a -80ºC hasta su uso.
Para las muestras a ser probadas, la mezcla de incubación contenía PBS (0.1 m), compuesto (5 \muM), microsomas (1 mg/ml) y un sistema de generación NADPH (0.8 mM de glucosa-6-fosfato, 0.8 mM de cloruro de magnesio y 0.8 Unidades de glucosa-6-fosfato dehidrogenasa). Las muestras de control contenían el mismo material pero los microsomas fueron remplazados por microsomas inactivados por calor (10 min a 95 grados Celsius). La recuperación de los compuestos en las muestras de control fue siempre del 100%.
La mezclas fueron preincubadas durante 5 min a 37 grados Celsius. La reacción fue iniciada en punto de tiempo cero (t = 0) mediante la adición de 0.8 mM de NADP y las muestras fueron incubados durante 15 minutos (t = 15). La reacción fue terminada por la adición de 2 volúmenes de DMSO. Luego las muestras fueron centrifugadas durante 10 min a 900 x g y los sobrenadantes fueron almacenados a temperatura ambiente por no más de 24 horas antes del análisis. Todas las incubaciones fueron realizadas por duplicado. El análisis de los sobrenadantes fue realizado con análisis LC-MS. La elución de las muestras fue realizado sobre una Xterra MS C18 (50 x 4.6 mm, 5 \mum, de Waters, EE.UU.). Un sistema HPLC Alliance 2790 (Suministrador: Waters, EE.UU.) fue utilizado. La elución fue con buffer A (25 mM amonioacetato (pH 5.2) en H_{2}O/acetonitrilo (95/5)), el solvente B siendo acetonitrilo y solvente metanol C con una tasa de flujo de 2.4 ml/min. El gradiente empleado fue aumentando la concentración de la fase orgánica de 0% por encima de 50% de B y 50% de C en 5 min hasta 100% de B en 1 min en forma lineal y la concentración de la fase orgánica fue mantenida estacionaria por un período adicional de 1.5 min. El volumen de inyección total de las muestras fue 25 \mul.
Un espectrómetro de masas triple cuadrupolo Quattro (suministrador: Micromass, Manchester, Reino Unido) equipado con una fuente ESI fue utilizado como detector. La fuente y la temperatura de desolvatación fueron establecidos a 120 y 350ºC respectivamente y nitrógeno fue utilizado como nebulizador y gas de secado. Los datos fueron adquiridos en modo de exploración positivo (una sola reacción de iones). El voltaje del cono fue fijado a 10 V y el tiempo de permanencia fue 1 seg.
La estabilidad metabólica fue expresada como % del metabolismo del compuesto después de 15 min de
incubación en presencia de microsomas activos (E(act)) (% metabolismo = 100% -
{}\hskip17cm \left(\left(\frac{\text{Corriente del Ion Total (TIC) de E(act) a t = 15}}{\text{TIC de E(act) a t = 0}}\right) x 100\right).
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Los compuestos que tenían un metabolismo en porcentaje inferior a 20% fueron definidos como estables altamente metabólicos. Los compuestos que tenía un metabolismo entre 20 y 70% fueron definidos como medianamente estables y los compuestos que mostraron un metabolismo en porcentaje más alto que 70 fueron definidos como estables metabólicos bajos. Tres compuestos de referencia fueron siempre incluidos cada vez que un cribado de estabilidad metabólica fue realizado. El verapamilo fue incluido como un compuesto con baja estabilidad metabólica (% metabolismo = 73%). La cisaprida fue incluida como un compuesto con estabilidad metabólica media (% metabolismo al 45%) y el propanol fue incluido como un compuesto con una estabilidad metabólica de intermedia a alta (25% del metabolismo). Estos compuestos de referencia fueron utilizados para validar el ensayo de estabilidad
metabólica.
Cinco compuestos fueron probados. Tres compuestos tuvieron un metabolismo en porcentaje inferior a l 20% y dos compuestos tuvieron un metabolismo en porcentaje entre 20 y 70%.
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Ejemplo C.6 Capacidad de inducción de p21
El siguiente protocolo se ha aplicado para determinar el nivel de expresión de la proteína p21 en células de carcinoma de ovario A2780 humanas. Las células A2780 (20000 células/180 \mul) fueron sembradas en placas de 96 micro-pocillos en medio RPMI 1640 suplementado con 2 mM de L-glutamina, 50 \mug/ml de gentamicina y 10% de suero fetal de ternera. 24 horas antes de la lisis de las células, los compuestos fueron añadidos a concentraciones finales de 10^{-5}, 10^{-6}, 10^{-7} y 10^{-8} M. Todos los compuestos probados fueron disueltos en DMSO y diluciones adicionales fueron hechas en medio de cultivo. 24 horas después de la adición del compuesto, los sobrenadantes fueron eliminados de las células. Las células fueron lavadas con 200 \mul de PBS helado. Los pocillos fueron aspirados y 30 \mul de buffer de lisis (50 mM Tris. HCl (pH 7.6), 150 mM NaCl, 1% Nonidet p40 y 10% de glicerol) fue añadido. Las placas fueron incubadas durante la noche a -70ºC.
El número adecuado de pocillos de microtitulación fueron eliminados del envoltorio de papel de aluminio y colocados en un recipiente vacío. Una solución de trabajo (1x) del Buffer de Lavado (20x concentrado de lavado de la placa: 100 ml solución de PBS y de surfactante concentrada 20 veces. Contiene 2% cloroacetamida) fue preparada. El p21WAF liofilizado estándar fue reconstituido con H_{2}O destilada y diluido adicionalmente con diluyente de muestra (proporcionado en el kit).
Las muestras fueron preparadas mediante la dilución de las mismas 1:4 en diluyente de la muestra. Las muestras (100 \mul) y el p21WAF1 estándar (100 \mul) fueron pipeteados en los pocillos apropiados e incubados a temperatura ambiente durante 2 horas. Los pocillos fueron lavados 3 veces con buffer de lavado 1x y luego 100 \mul de reactivo de anticuerpo detector (una solución del anticuerpo p21WAF1 monoclonal biotinilado) fue pipeteada en cada pocillo. Los pocillos fueron incubados a temperatura ambiente durante 1 hora y luego lavados tres veces con buffer de lavado 1x. El conjugado 400x (conjugado estreptavidina-peroxidasa: solución concentrada 400 veces) fue diluido y 100 \mul de la solución 1x fueron añadidos a los pocillos. Los pocillos fueron incubados a temperatura ambiente durante 30 min y luego lavados 3 veces con buffer de lavado 1x y 1 vez con H_{2}O destilada. La solución del sustrato (sustrato cromogénico) (100 \mul) fue añadido a los pocillos y los pocillos fueron incubados durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente. La solución de parada fue añadida a cada pocillo en el mismo orden que la solución del sustrato previamente añadida. La absorbancia en cada pocillo fue medida usando un lector de placas espectrofotométricas a longitudes de onda duales de 450/595 nm.
Para cada experimento, los controles (no conteniendo fármaco) y una incubación en blanco (no conteniendo células o fármacos) fueron corridos en paralelo. El valor en blanco fue restado de los valores del control y de la muestra. Para cada muestra, el valor para la inducción de p21WAF1 (en unidades de absorbancia) fue expresado como el porcentaje del valor de p21WAF1 presente en el control. La inducción en porcentaje superior a 130% fue definida como inducción significativa.
Treinta y cuatro compuestos fueron probados en este ensayo. Veintiocho mostraron inducción significativa.
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Ejemplo C.7 Capacidad de inhibición de P450
Todos los compuestos probados fueron disueltos en DMSO (5 mM) y una dilución posterior hasta 5 10-^{4} M fue realizada en acetonitrilo. Diluciones adicionales fueron realizadas en el buffer de ensayo (0.1 m buffer de fosfato NaK pH 7.4) y la concentración de solvente final no fue nunca superior a 2%.
El ensayo para la proteína CYP3A4 comprende por pocillo 15 pmol de P450/mg de proteína (en 0.01 m buffer de fosfato NaK + 1.15% KCl), un sistema de generación de NADPH (3.3 mM de Glucosa-6-fosfato, 0.4 U/ml de Glucosa-6-fosfato dehidrogenasa, 1.3 nM NADP y 3.3 mM MgCl_{2}.6H2O en el buffer de ensayo) y compuesto en un volumen total de ensayo de 100 \mul. Después de un 5 min preincubación a 37ºC la reacción enzimática fue iniciada con la adición de 150 \muM del sustrato sonda fluorescente BFC en buffer de ensayo. Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente la reacción fue terminada después de la adición de 2 volúmenes de acetonitrilo. Determinaciones fluorescentes fueron llevadas a cabo a una longitud de onda de excitación de 405 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm. El ketoconazol (valor IC_{50} = 3 X 10-^{8} M) fue incluido como compuesto de referencia en este experimento. El ensayo de la proteína CYP2D6 comprende por pocillo 6 pmol de P450/mg de proteína (en 0.01 m buffer de fosfato NaK + 1.15% KCl), un sistema de generación de NADPH (0.41 mM de Glucosa-6-fosfato, 0.4 U/ml de glucosa-6-fosfato dehidrogenasa, 0.0082 mM NADP y 0.41 mM MgCl_{2}.6H_{2}O en el buffer de ensayo) y compuesto en un volumen total de ensayo de 100 \mul. Después de un 5 min preincubación a 37ºC la reacción enzimática fue iniciada con la adición de 3 \muM del sustrato de sonda fluorescente AMMC en buffer de ensayo. Después de una incubación de 45 minutos a temperatura ambiente la reacción fue terminada después de la adición de 2 volúmenes de acetonitrilo. Determinaciones fluorescentes fueron llevadas a cabo a una longitud de onda de excitación de 405 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. La quinidina (valor IC_{50} <5 x 10-^{8} M) fue incluida como compuesto de referencia en este experimento.
El ensayo de la proteína CYP2C9 comprende por pocillo 15 pmol de P450/mg de proteínas (en 0.01 m buffer de fosfato NaK + 1.15% KCl), un sistema de generación de NADPH (3.3 mM de Glucosa-6-fosfato, 0.4 U/ml de Glucosa-6-fosfato dehidrogenasa, 1.3 mM NADP y 3.3 mM MgCl_{2}.6H_{2}O en el buffer de ensayo) y compuesto en un volumen de ensayo total de 100 \mul. Después de un 5 min de preincubación a 37ºC la reacción enzimática fue iniciada con la adición de 200 \muM del sustrato de sonda fluorescente MFC en buffer de ensayo. Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente la reacción fue terminada después de la adición de 2 volúmenes de acetonitrilo. Determinaciones fluorescentes fueron llevadas a cabo a una longitud de onda de excitación de 405 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm.
El sulfafenazol (valor IC_{50} = 6.8 x 10-^{7} M) fue incluido como compuesto de referencia en este experimento.
Para los propósitos de cribado inicial, los compuestos fueron probados a una concentración fija única de 1 x 10-^{6} M. Para los compuestos activos, los experimentos fueron repetidos para establecer curvas de respuesta-concentración completas. Para cada experimento, los controles (no conteniendo fármaco) y una incubación en blanco (no conteniendo enzima o fármacos) fueron corridas en paralelo. Todos compuestos fueron ensayados por cuadriplicado. El valor del blanco fue restado de los valores del control y de la muestra. Para cada muestra, el valor promedio de la actividad de P450 de la muestra (en unidades de fluorescencia relativa) fue expresado como un porcentaje del valor promedio de la actividad de P450 del control. La inhibición en porcentaje fue expresado como 100% menos el valor promedio de la actividad de P450 de la muestra. Cuando sea apropiado, los valores IC_{50} (concentración del fármaco, necesaria para reducir la actividad de P450 al 50% del control) fueron calculados. Cuatro compuestos fueron analizados en este ensayo. Para solamente un compuesto un valor de 7.9 X 10-^{6} M se podría determinar con la proteína CYP3A4.
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Ejemplo C.8 Modelo xenográfico de ratón A 2780
Ratones inmunodeficientes fueron inyectados por vía subcutánea con células de carcinoma de ovario A 2780 con (10^{7}células/200 \mul/ratón). Posteriormente fueron tratados oralmente con 10, 20 y 40 mpk del compuesto una vez al día entre el día 4 y día 32. El compuesto fue disuelto en 0.9% NaCl, 20% de \beta-ciclodextrina. El día 32 los tumores fueron cosechados y el peso del tumor individual de cada ratón fue determinado. Cada experimento incluyó 10 ratones.
Dos estudios xenográficos independientes A2780 dosificando el compuesto No. 6 oralmente a 10, 20, y 40 mpk una vez al día mostraron un fuerte efecto antitumoral para todas las dosis, con una inhibición máxima una vez a 20 mpk, y una vez a 40 mpk.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA F-2 La Tabla F-2 lista los resultados de los compuestos que fueron probados de acuerdo con el ejemplo C.1, C.2, y C.3
187
188
189
190
191 
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D. Ejemplo de composición: Tabletas recubiertas con película Preparación del núcleo de la tableta
Una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezclan bien y después se humidifican con una solución de 5 g de sodio dodecil sulfato y 10 g de polivinil-pirrolidona en alrededor de 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmeda es tamizada, secada y nuevamente tamizada. Luego se añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Todo se mezcla bien y se comprime en tabletas, dando 10.000 tabletas, cada una comprendiendo 10 mg de un compuesto de fórmula (I).
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Recubrimiento
A una solución de 10 g metil celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de etil celulosa en 150 ml de diclorometano. Luego se añaden 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1,2,3-propanotriol 10 g de polietileno glicol es fundido y disuelto en 75 ml de diclorometano. Esta última solución es añadida a la primera y luego se añadieron 2.5 g de magnesio octadecanoato, 5 g de polivinil-pirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de color y todo es homogenizado. Los núcleos de las tabletas son recubiertos con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (I),
192
las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estéreoquímicamente isoméricas de las mismas, donde
n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 entonces un enlace directo es propuesto;
t es 0, 1, 2, 3 ó 4 y cuando t es 0 entonces un enlace directo es propuesto;
cada Q es nitrógeno o 193
cada X es nitrógeno o 194
cada Y es nitrógeno o 195
cada Z es nitrógeno o 196
R1
es -C(O)NR^{7}R^{8}, -N(H)C(O)R^{9}, -C(O)-C_{1-6}alcanodiilSR^{9},-NR^{10}C (O)N(OH)R^{9}, -NR^{10}C(O)C_{1-6}alcanodiilSR^{9} o -NR^{10}C(O)C=N(OH)R^{9};
\quad
donde R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, C_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil, aminoC_{1-6}alquil o aminoaril;
\quad
R^{9} es independientemente seleccionado de hidrógeno, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilcarbonil, arilC_{1-6}alquil, C_{1-6}al-quilpirazinil, piridinona, pirrolidinona o metilimidazolil;
\quad
R^{10} es independientemente seleccionado de hidrógeno o C_{1-6}alquil;
R^{2}
es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometil, di(C_{1-6}alquil)amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinil;
-L-
es un enlace directo;
cada R^{3} representa un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno puede ser remplazado por aril;
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxiC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquil, aminocarbonil, hidroxicarbonil, aminoC_{1-6}alquil, aminocarbonilC_{1-6}alquil, hidroxicarbonilC_{1-6}alquil, hidroxiaminocarbonil, C_{1-6}alquiloxicarbonil, C_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil;
1000 es un radical seleccionado de
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donde cada s es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} y R^{6} son independientemente seleccionados de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquil sustituido con aril y C_{3-10}cicloalquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilo-
xiC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilcarbonil; C_{1-6}alquiloxicarbonil; C_{1-6}alquilsulfonil; cianoC_{1-6}alquil; hidroxiC_{1-6}
alquil; hidroxiC_{1-6}alquiloxi; hidroxiC_{1-6}alquilamino; aminoC_{1-6}alquiloxi; di(C_{1-6}alquil)aminocarbonil; di(hidroxiC_{1-6}alquil)amino; (aril)(C_{1-6}alquil)amino; di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquiloxi; di(C_{1-6}alquil)amino
C_{1-6}alquilamino; di(C_{1-6}alquil) aminoC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil; arilsulfonil; arilsulfonilamino; ariloxi; ari-
loxiC_{1-6}alquil; arilC_{2-6}alquenodiil; di(C_{1-6}alquil)amino; di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; di(C_{1-6}alquil)amino(C_{1-6}alquil)amino; di(C_{1-6}alquil)amino(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil(C_{1-6}al-
quil)amino; di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; aminosulfonilamino(C_{1-6}alquil)
amino; aminosulfonilamino(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilamino(C_{1-6}alquil)amino; di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilamino(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; ciano; tiofenil; tiofenil sustituido con di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilpiperazi-
nilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, di(C_{1-6}alquil)aminosulfonil piperazinilC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi piperidinil, C_{1-6}alquiloxipiperidinilC_{1-6}alquil, morfolinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, o di(hidroxiC_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; furanil; furanil sustituido con hidroxiC_{1-6}alquil; benzofuranil; imidazolil; oxazolil; oxazolil sustituido con aril y C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiltriazolil; tetrazolil; pirrolidinil; pirrolil; piperidinilC_{1-6}alquiloxi; morfolinil; C_{1-6} alquilmorfolinil; morfolinilC_{1-6}alquiloxi; morfolinilC_{1-6}alquil; morfolinilC_{1-6}alquilamino; morfolinilC_{1-6}
alquilaminoC_{1-6}alquil; piperazinil; C_{1-6}alquil piperazinil; C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquiloxi; piperazinil
C_{1-6}alquil; naftalenilsulfonilpiperazinil; naftalenilsulfonilpiperidinil; naftalenilsulfonil: C_{1-6} alquilpiperazi-
nilC_{1-6}alquil; C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6} alquilamino; C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil; C_{1-6}
alquilpiperazinilsulfonil; aminosulfonilpiperazinilC_{1-6}alquiloxi; aminosulfonil piperazinil; aminosulfonil-
piperazinilC_{1-6}alquil; di(C_{1-6} alquil)aminosulfonilpiperazinil; di(C_{1-6}alquil)amino sulfonilpiperazinilC_{1-6}
alquil; hidroxiC_{1-6}alquil piperazinil; hidroxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil; C_{1-6} alquiloxiperidinil; C_{1-6}al-
quiloxipiperidinilC_{1-6}alquil; piperidinilaminoC_{1-6}alquilamino; piperidinilaminoC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil; (C_{1-6}alquilpiperidinil)(hidroxiC_{1-6} alquil)aminoC_{1-6}alquilamino; (C_{1-6}alquilpiperidinil) (hidroxiC_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil; hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilpiperazinil; hidroxiC_{1-6} alquiloxiC_{1-6}al-
quilpiperazinilC_{1-6}alquil; (hidroxiC_{1-6} alquil)(C_{1-6}alquil)amino; (hidroxiC_{1-6}alquil)(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}
alquil; hidroxiC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil; di(hidroxiC_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; pirrolidinilC_{1-6}alquil; pi-
rrolidinilC_{1-6}alquiloxi; pirazolil; tiopirazolil; pirazolil sustituido con dos sustituyentes seleccionados de C_{1-6}alquil o trihaloC_{1-6}alquil; piridinil; piridinil sustituido con C_{1-6}alquiloxi, ariloxi o aril; pirimidinil; tetrahidropirimidinilpiperazinil; tetrahidropirimidinilpiperazinilC_{1-6}alquil; quinolinil; indolil; fenil; fenil sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, nitro, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-4} alquil, trifluorometil, trifluorometiloxi, hidroxiC_{1-4} alquiloxi, C_{1-4}alquilsulfonil, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquiloxicarbonil, aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4}alquil) aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}alquil aminocarbonil, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4} alquil)aminoC_{1-4}
alquilaminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil)amino (C_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)amino (C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}
alquil, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)amino
C_{1-4}alquil, aminosulfonilamino(C_{1-4}alquil)amino, aminosulfonilamino(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4} alquil)aminosulfonilamino(C_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4} alquil)aminosulfonilamino(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-6}al-
quil, ciano, piperidinilC_{1-4}alquiloxi, pirrolidinilC_{1-4} alquiloxi, aminosulfonilpiperazinil, aminosulfonilpipe-
razinilC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil) aminosulfonilpiperazinil, di(C_{1-4}alquil)aminosulfonilpiperazinilC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4} alquilpiperazinil, hidroxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4} alquil, C_{1-4}alquiloxipiperidinil, C_{1-4}alquiloxi piperdinilC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilpiperazinil, hidroxiC_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilpiperazinil
C_{1-4}alquil, (hidroxiC_{1-4}alquil) (C_{1-4}alquil)amino, (hidroxiC_{1-4}alquil)(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, di(hidro-
xiC_{1-4}alquil)amino, di(hidroxiC_{1-4}alquil) aminoC_{1-4}alquil, furanil, furanil sustituido con -CH=CH-CH=
CH-, pirrolidinilC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4} alquiloxi, morfolinil, morfolinilC_{1-4}alquiloxi, morfolinilC_{1-4}al-
quil, morfolinilC_{1-4}alquilamino, morfolinilC_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquil, piperazinil, C_{1-4} alquilpiperazinil,
C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquiloxi, piperazinilC_{1-4}alquil, C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, C_{1-4}alquilpipera-
zinilC_{1-4}alquilamino, C_{1-4}alquil piperazinil C_{1-4}alquilaminoC_{1-6}alquil, tetrahidropirimidinil piperazinil,
tetrahidropirimidinilpiperazinilC_{1-4}alquil, piperidinilaminoC_{1-4}alquilamino,piperidinilaminoC_{1-4}alquil-
aminoC_{1-4}alquil, (C_{1-4}alquilpiperidinil)(hidroxiC_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquilamino, (C_{1-4}alquilpiperidinil)
(hidroxiC_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquil, piridinilC_{1-4}alquiloxi, hidroxiC_{1-4}alquilamino, hidroxi
C_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquilamino, aminotiadiazolil, aminosulfonilpiperazinil
C_{1-4}alquiloxi, o tiofenilC_{1-4}alquilamino;
la fracción 210 central puede también ser puenteada (es decir formar una fracción bicíclica) con un puente de metileno, etileno o propileno;
cada R^{5} y R^{6} puede ser colocado en el nitrógeno en reemplazo del hidrógeno;
aril en lo anterior es fenil, o fenil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionados de halo, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometil, ciano o hidroxicarbonil.
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2. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 donde
R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno, hidroxi, hidroxiC_{1-6}alquil, aminoC_{1-6}alquil o aminoaril;
R^{2}
es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometil, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinil;
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxiC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi arilC_{1-6}alquil, aminocarbonil, hidroxicarbonil, aminoC_{1-6}alquil, aminocarbonilC_{1-6}alquil, hidroxicarbonilC_{1-6}alquil, hidroxiaminocarbonil, C_{1-6}alquil-oxicarbonil, C_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil o di (C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil;
211 es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42) (a-43) o (a-44);
cada R^{5} y R^{6} son independientemente seleccionados de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloC_{1-}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6} alquiloxiC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilcarbonil; C_{1-6}alquil sulfonil; cianoC_{1-6}alquil; hidroxiC_{1-6}alquil; hidroxiC_{1-6}alquiloxi; hidroxiC_{1-6}alquilamino; aminoC_{1-6}al-
quiloxi; di(C_{1-6}alquil)aminocarbonil; di(hidroxiC_{1-6}alquil)amino; di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquiloxi; di(C_{1-6}
alquil)aminoC_{1-6} alquilamino; arilsulfonil; arilsulfonilamino; ariloxi; arilC_{2-6}alquenodiil; di(C_{1-6}alquil)amino; ciano; tiofenil; tiofenil sustituido con di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, di(C_{1-6}
alquil)aminoC_{1-6}alquil, C_{1-6} alquilpiperazinilC_{1-6}alquil o di(hidroxiC_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; furanil;
imidazolil; C_{1-6}alquiltriazolil; tetrazolil; piperidinilC_{1-6}alquiloxi; morfolinil; C_{1-6} alquilmorfolinil; morfoli-
nilC_{1-6}alquiloxi; morfolinilC_{1-6} alquil; C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil piperazinilC_{1-6}alquil;
C_{1-6}alquilpiperazinilsulfonil; aminosulfonilpiperazinilC_{1-6}alquiloxi; aminosulfonilpiperazinil; aminosulfo-
nilpiperazinilC_{1-6}alquil; di(C_{1-6}alquil) aminosulfonilpiperazinil; di(C_{1-6} alquil)aminosulfonilpiperazinil
C_{1-6}alquil; hidroxiC_{1-6}alquilpiperazinil; hidroxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxipiperidinil;
C_{1-6}alquiloxipiperidinilC_{1-6} alquil; hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilpiperazinil; hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}al-
quilpiperazinilC_{1-6}alquil; (hidroxiC_{1-6}alquil)(C_{1-6}alquil)amino; (hidroxiC_{1-6}alquil) (C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}
alquil; pirrolidinilC_{1-6}alquiloxi; pirazolil; tiopirazolil; pirazolil sustituido con dos sustituyentes seleccionados de C_{1-6}alquil o trihaloC_{1-6} alquil; piridinil; piridinil sustituido con C_{1-6}alquiloxi o aril; pirimidinil; quinolinil; fenil; fenil sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-4}alquil, trifluorometil, trifluorometoxi, hidroxiC_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquiloxi, aminoC_{1-4} alquiloxi, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4}alquil)amino, pi-
peridinilC_{1-4}alquiloxi, pirrolidinilC_{1-4} alquiloxi, aminosulfonilpiperazinil, aminosulfonilpiperazinilC_{1-4}al
quil, di(C_{1-4}alquil)amino sulfonilpiperazinil, di(C_{1-4}alquil)aminosulfonil piperazinilC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}
alquilpiperazinil, hidroxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, C_{1-4}alquiloxi piperidinil, C_{1-4}alquiloxipiperidinil
C_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilpiperazinil, hidroxiC_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil,
(hidroxiC_{1-4}alquil)(C_{1-4} alquil)amino, (hidroxiC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4} alquil, pirrolidinilC_{1-4}alqui-
loxi, morfolinilC_{1-4}alquiloxi, morfolinilC_{1-4}alquil, C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquilpiperazinil
C_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquil)amino, di(hidroxiC_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4} alquil)aminoC_{1-4}alquilamino, aminotiadiazolil, aminosulfonilpiperazinilC_{1-4}alquiloxi, o tiofenilC_{1-4}alquilamino.
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3. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 donde
t
es 0;
R^{1}
es -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)-C_{1-6}alcanodiilSR^{9},-NR^{10}C(O)N(OH)R^{9}, -NR^{10}C(O)C_{1-6}alcanodiilSR^{9}, o -NR^{10}C(O)C=N(OH)R^{9}; donde R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, hidroxiC_{1-6}alquil, o aminoC_{1-6}alquil;
R^{2}
es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometil o di(C_{1-6}alquil)amino;
-L-
es un enlace directo;
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxiC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquil, aminocarbonil, aminoC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquil o di(C_{1-6}alquil) aminoC_{1-6}alquil;
212 es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) o (a-51);
cada s es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{5}
es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilcarbonil; C_{1-6}alquiloxicarbonil; C_{1-6}alquil sulfonil; hidroxiC_{1-6}alquil; ariloxi; di(C_{1-6}alquil) amino; ciano; tiofenil; furanil; furanil sustituido con hidroxiC_{1-6}alquil; benzofuranil; imidazolil; oxazolil; oxazolil sustituido con aril y C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquil triazolil; tetrazolil; pirrolidinil; pirrolil; morfolinil; C_{1-6}al-quilmorfolinil; piperazinil; C_{1-6}alquil piperazinil; hidroxiC_{1-6}alquilpiperazinil; C_{1-6} alquiloxi piperidinil; pirazol y; pirazolil sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de C_{1-6}alquil o trihaloC_{1-6}alquil; piridinil; piridinil sustituido con C_{1-6}alquiloxi, ariloxi o aril; pirimidinil; quinolinil; indol; fenil; o fenil sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, o trifluorometil;
R^{6}
es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilcarbonil; C_{1-6}alquiloxicarbonil; C_{1-6}alquil sulfonil; hidroxiC_{1-6}alquil; ariloxi; di(C_{1-6}alquil) amino; ciano; piridinil; fenil; o fenil sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi o trifluorometil ó
la fracción 213 central puede también ser puenteada (es decir, formar una fracción bicíclica) con un puente de etileno.
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4. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 donde n es 1 ó 2; t es 0, 1 ó 2; cada Z es nitrógeno; R^{10} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno, nitro, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometil, di(C_{1-6}alquil)amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinil; -L- es un enlace directo; cada R^{3} representa un átomo de hidrógeno; R^{4} es hidrógeno, hidroxiC_{1-6}alquil, aminocarbonil, hidroxiaminocarbonil o di (C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; 214 es un radical seleccionado de (a-1), (a-7), (a-9), (a-10), (a-12), (a-14), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-30), (a-34), (a-49) ó (a-50); cada s es independientemente 0, 1, 2 ó 5; cada R^{5} y R^{6} son independientemente seleccionados de hidrógeno; halo; nitro; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilsulfonil; (aril)(C_{1-6}alquil)amino; arilsulfonil; ariloxi; arilC_{2-6}alquenodiil; di(C_{1-6}alquil) amino; tiofenil; tiofenil sustituido con di(C_{1-6} alquil)aminoC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, di(C_{1-6} alquil)aminoC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquilpipera-
zinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquiloxi C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, di(C_{1-6}alquil)amino sulfonilpiperazinilC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxipiperidinilC_{1-6} alquil, morfolinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquil) aminoC_{1-6}alquil, o di(hidroxi
C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; furanil; oxazolil; pirrolil; pirazolil; piridinil; piridinil sustituido con C_{1-6}alquiloxi; quinolinil; indolil; fenil; fenil sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-4}alquil, trifluorometil, trifluorometiloxi, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4} alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil) aminoC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil (C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4} alquil, hidroxiC_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquil-
piperazinilC_{1-4}alquil, di(hidroxiC_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4}alil, pirroldinilC_{1-4}alquiloxi, morfolinil
C_{1-4}alquiloxi, morfolinilC_{1-4}alquil, C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, o la fracción central 215 puede también ser puenteada (es decir, formar una fracción bicíclica) con un puente de metileno.
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5. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 y 4 donde n es 1 ó 2; t es 0 ó 2; cada Z es nitrógeno; R^{1} es -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno, -L- es un enlace directo; cada R^{3} representa un átomo de hidrógeno; R^{4} es hidrógeno; 216 es un radical seleccionado de (a-1), (a-9), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-49) o (a-50); cada s es independientemente 0, 1, 2 ó 5; cada R^{5} y R^{6} son independientemente seleccionados de hidrógeno; halo; trihaloC_{1-6}alquil; trihaloC_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; arilC_{2-6}alquenodiil; di(C_{1-6}alquil)amino; tiofenil; tiofenil sustituido con di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6} alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6} alquil, C_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilpiperazinilC_{1-6}
alquil, C_{1-6}alquiloxi piperidinilC_{1-6}alquil, morfolinilC_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6} alquil(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, o di(hidroxiC_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil; furanil; oxazolil; pirazolil; piridinil; piridinil sustituido con C_{1-6}alquiloxi; quinolinil; indolil; fenil; fenil sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-4}alquil, trifluorometil, trifluorometiloxi, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4} alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)amino C_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, hidroxiC_{1-4} alquiloxiC_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, di(hidroxiC_{1-4} alquil)aminoC_{1-4}alquil, pirrolidinilC_{1-4}alquil, pi-
rrolidinilC_{1-4}alquiloxi, morfolinilC_{1-4}alquiloxi, morfolinilC_{1-4}alquil, C_{1-4}alquilpiperazinilC_{1-4}alquil, o la fracción central 217 puede también ser puenteada (es decir, formar una fracción bicíclica) con un puente de metileno.
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6. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, 4 y 5 donde n es 1; t es 0; cada Z es nitrógeno; R^{1} es -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno; -L- es un enlace directo; cada R^{3} representa un átomo de hidrógeno; R^{4} es hidrógeno; 218 es un radical seleccionado de (a-1) o (a-20); cada s es independientemente 0 ó 1; cada R^{5} y R^{6} son independientemente seleccionados de hidrógeno; tiofenil; tiofenil sustituido con di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, ó C_{1-6} alquilpiperazinilC_{1-6}alquil; furanil; fenil; fenil sustituido con uno sustituyente independientemente seleccionado de di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquiloxi, di(C_{1-4} alquil)amino, di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, di(C_{1-4}alquil) aminoC_{1-4}alquil(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquil, pirrolidinil C_{1-4} alquil, pirrolidinilC_{1-4}alquiloxi o C_{1-4}alquilpiperazinil C_{1-4}alquil.
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7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 4, 5 y 6 seleccionado de los compuestos No. 6, No. 100, No. 104, No. 128, No. 144, No. 124, No. 154, No. 125, No. 157, No. 156, No. 159, No. 163, No. 164, No. 168, No. 169, No. 127, No. 171, No. 170, No. 172 y No. 173.
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219
220
221 
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8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3,4, 5, 6 y 7 donde el compuesto es el compuesto No 6.
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222 
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9. Una composición farmacéutica que comprende portadores farmacéuticamente aceptables y como un ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 a 8.
10. Un proceso para preparar una composición farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 9 donde los portadores farmacéuticamente aceptables y un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 a 8 están íntimamente mezclados.
11. Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso as un medicamento.
12. Uso de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
13. Un proceso para preparar un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, caracterizado por
a) reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un ácido apropiado, tal como por ejemplo, ácido trifloro acético, produciendo un ácido hidroxámico de fórmula (I-a), donde R^{1} es -C(O)NH(OH)
223 
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b) hidrogenación catalítica de un producto intermedio de fórmula (VI) con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbono (10%), con la formación de un ácido hidroxámico de fórmula (I-a), donde R^{1} es -C(O)NH(OH)
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224 
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c) reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII) con un producto intermedio de fórmula (VIII) donde R' es
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225 
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en presencia de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro (EDC) e hidroxibenzotriazol (HOBT), produciendo un compuesto de fórmula (I-b) donde R' es
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226
227 
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14. Un método de detector o identificar un HDAC en una muestra biológica que comprende detectar o medir la formación de un complejo entre un compuesto marcado como el definido en la reivindicación (I) y un HDAC.
15. Una combinación de un agente anti-cáncer y un inhibidor de HDAC como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
16. Una combinación de un agente anti-cáncer y un inhibidor de HDAC como el reivindicado en la reivindicación 15, donde dicho agente anti-cáncer es un inhibidor de la metil transferasa del ADN.
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