HRP20040802A2 - Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histon - Google Patents

Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histon

Info

Publication number
HRP20040802A2
HRP20040802A2 HR20040802A HRP20040802A HRP20040802A2 HR P20040802 A2 HRP20040802 A2 HR P20040802A2 HR 20040802 A HR20040802 A HR 20040802A HR P20040802 A HRP20040802 A HR P20040802A HR P20040802 A2 HRP20040802 A2 HR P20040802A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
6alkyl
4alkyl
aminoc1
hydroxyc1
amino
Prior art date
Application number
HR20040802A
Other languages
English (en)
Inventor
Van Emelen Kristof
Arts Janine
Leo
Hans
Sven
Marc
Meerpoel Lieven
Isabelle
Virginie
Alexey
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HRP20040802A2 publication Critical patent/HRP20040802A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Description

Ovaj izum razmatra spojeve koji djeluju kao inhibitori enzima histon deacetilaze (HDAC). Dalje se odnosi na procese njihova pripravljanja, na pripravke koji ih sadrže, kao i na njihovu uporabu, i in vitro i in vivo, za inhibiranje HDAC i kao lijeka, primjerice kao lijeka za inhibiranje proliferacijskih stanja, kao što je karcinom i psorijaza.
U svim eukaritoskim stanicama, genomska DNA u kromatinu udružuje se s histonima i oblikuje nukleosome. Svaki nukleosom sastoji se od proteinskog oktamera načinjenog od dvije kopije svakog histona H2A, H2B, H3 i H4. DNA se obavija oko te proteinske jezgre, a bazične aminokiseline histona djeluju s negativno nabijenim fosfatnim skupinama DNA. Najuobičajenija posttranslacijska modifikacija tih histona iz jezgre je reverzibilno acetiliranje e-amino skupina zatvorenih, visoko bazičnih N-terminalnih lizinskih skupina. Stabilno stanje acetiliranja histona uspostavljeno je dinamičkom ravnotežom između međusobno konkurirajuće histon acetiltransferaze(a) i histon deacetilaze(a) koja je ovdje označena kao "HDAC". Acetiliranje i deacetiliranje histona dugo je povezivano s kontrolom transkripcije. Današnje kloniranje gena koji kodiraju različite histon acetiltransferaze i histon deacetilaze dalo je moguće obješnjenje odnosa između acetiliranja histona i kontrole transkripcije. Reverzibilno acetiliranje histona može rezultirati ponovnim modeliranjem kromatina i kao takvo djelovati kao kontrolni mehanizam transkripcije gena. Općenito, hiperacetiliranje histona omogućava ekspresiju gena, dok je deacetiliranje histona povezano s potiskivanjem transkripcije. Histone acetiltransferaze pokazale su se da djeluju kao koaktivatori transkripcije, dok je za histon deacetilaze pronađeno da potiskuju transkripciju.
Dinamička ravnoteža između acetiliranja i deacetiliranja histona je bitna za normalan rast stanice. Inhibicija histon deacetilaze rezultira sprječavanjem staničnog ciklusa, stanične diferencijacije, apoptozom i vraćanjem transformiranog fenotipa u prvobitno stanje. Prema tome inhibitori HDAC imaju veliki terapeutski potencija u liječenju staničnih proliferacijskih bolesti ili stanja (Marks et al., Nature Reviews, Cancer 1: 194-202, 2001).
Proučavanje inhibitora histon deacetilaza (HDAC) ukazuje da ti enzimi zaista imaju važnu ulogu u proliferaciji i diferencijaciji stanica. Inhibitor Trihostatin A (TSA) uzrokuje prekid staničnog ciklusa i u fazi G1 i G2, vraća transformirani fenotip različitih staničnih linija u prvobitno stanje, i započinje diferencijaciju stanica Friendove leukemije i ostalih. Za TSA (i suberoilanilid hidroksaminska kiselina SAHA) objavljeno je da inhibiraju rast stanice, induciraju terminalnu diferencijaciju, i sprječavaju nastanak tumora u miševa (Finnin et al., Nature, 401: 188-193, 1999).
Za Trihostatin A također je objavljeno da je koristan u liječenju, npr. fibroze jetre i ciroza jetre. (Geerts etal., Europska patentna prijava EP 0 827 742, objavljena 11. ožujka, 1998).
Patentna prijava WO01/38322 objavljena 31. svibnja, 2001 među ostalim iznosi inhibitore histon deacetilaze opće formule Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z, dajući pripravke i postupke liječenja staničnih proliferacijskih bolesti i stanja.
Patentna prijava WO 01/70675 objavljena 27. rujna, 2001. iznosi inhibitore histon deacetilaze formule Cy-S(O)2-NH-Y3-W i i dalje daje pripravke i postupke liječenja staničnih proliferacijskih bolesti i stanja.
Problem kojeg treba riješiti je pribaviti inhibitore histon deacetilaze s jakom enzimatskom aktivnošću i koji također imaju povoljna svojstva kao što je stanična aktivnost i povećana biodostupnost, poželjno oralna biodostupnost, i imaju malo ili nemaju nuspojava.
Novi spojevi iz predloženog izuma rješavaju gore opisan problem. Spojevi se razlikuju od prethodnih saznanja u struci u strukturi.
Spojevi iz predloženog izuma imaju izvrsnu aktivnost in-vitro kao inhibitori enzima histon deacetilaze. Predloženi spojevi imaju povoljna svojstva s obzirom na staničnu aktivnost i specifična svojstva s obzirom na inhibiciju napredovanja staničnog ciklusa i na G1 i G2 kontrolnim točkama (p21 indukcijski kapacitet). Spojevi iz predloženog izuma pokazuju dobru metaboličku stabilnost i visoku biodostupnost, a posebno pokazuju oralnu biodostupnost. Povrh toga, spojevi iz predloženog izuma imaju mali afinitet prema P450 enzimima, što smanjuje rizik od štetnog međudjelovanja lijek-lijek omogućujući također veći sigurnosni prostor.
Ovaj izum razmatra spojeve formule (I)
[image]
njihove N-oksidne oblike, farmaceutski prihvatljive adicijske soli i stereokemijski izomerne oblike, u kojima
n je 0, 1, 2 ili 3 i kada je n jednak 0 tada to znači direktnu vezu;
t je 0, 1, 2, 3 ili 4 i kada je t jednak 0 tada to znači direktnu vezu;
[image]
svaki Q je dušik ili
[image]
svaki X je dušik ili
[image]
svaki Y je dušik ili
[image]
svaki Z je dušik ili
R1 je -C(O)NR7R8, -N(H)C(O)R9, -C(O)-C1-6alkandiilSR9,
-NR10C(O)N(OH)R9, -NR10C(O)C1-6alkandiilSR9, -NR10C(O)ON(OH)R9
ili druga Zn-helirajuća-skupina
u kojoj R7 i R8 je svaki nezavisno izabran između vodika, hidroksi, C1-6alkila, hidroksiC1-6alkila, aminoC1-6alkila ili aminoarila;
R9 je nezavisno izabran između vodika, C1-6alkila, C1-6alkilkarbonila, arilC1-6alkila, C1-6alkilpirazinila, piridinona, pirolidinona ili metilimidazolila;
R10 je nezavisno izabran između vodika ili C1-6alkila;
R2 je vodik, halo, hidroksi, amino, nitro, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, trifluormetil, di (C1-6alkil) amino, hidroksiamino ili naftalenilsulfonilpirazinila;
-L- je direktna veza ili dvovalentni radikal izabran između C1-6alkandiila, amino, karbonila ili aminokarbonila;
svaki R3 predstavlja vodikov atom i jedan vodikov atom može biti zamijenjen arilom;
R4 je vodik, hidroksi, amino, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, arilC1-6alkil, aminokarbonil, hidroksikarbonil, aminoC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, hidroksikarbonilC1-6alkil, hidroksiaminokarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkilaminoC1-6alkil ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil;
[image]
je radikal izabran između
[image]
[image]
[image]
pri čemu je svaki s nezavisno 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
svaki R5 i R6 su nezavisno izabrani između vodika; halo; hidroksi; amino; nitro; trihaloC1-6alkila; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkila; C1-6alkila supstituiranog s arilom i C3-10cikloalkilom; C1-6alkiloksi; C1-6alkiloksiC1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonila; C1-6alkiloksikarbonila; C1-6alkilsulfonila; cijanoC1-6alkila; hidroksiC1-6alkila; hidroksiC1-6alkiloksi; hidroksiC1-6alkilamino; C1-ealkiloksi; di (C1-6alkil) aminokarbonila; di (hidroksi C1-6alkil) amino; (aril) (C1-6alkil) amino; di (C1-6alkil) aminoC1-6alkiloksi; di (C1-6alkil) amino C1-6alkilamino; di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilaminoC1-6alkila; arilsulfonila; arilsulfonilamino; ariloksi; ariloksiC1-6alkila; arilC2-6alkendiila; di (C1-6alkil) amino; di (C1-6alkil) aminoC1-6alkila; di (C1-6alkil) amino (C1-6alkil) amino; di (C1-6alkil) amino (C1-6alkil) aminoC1-6alkila; di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil (C1-6alkil) amino; di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil (C1-6alkil) aminoC1-6alkila; aminosulfonilamino C1-6alkil) amino; aminosulfonilamino (C1-6alkil) aminoC1-6alkila; di (C1-6alkil) aminosulfonilamino (C1-6alkil) amino; di (C1-6alkil) aminosulfonilamino (C1-6alkil) aminoC1-6alkila; cijano; tiofenila; tiofenila supstituiranog s di(C1-6alkil)amino C1-6alkil (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, C1-6alkilpiperazinilC1-ealkilom, hidroksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkiloksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, di (C1-6alkil) aminosulfonilpiperazinilC1-6alkilom, C1-6alkiloksipiperidinilom, C1-6alkiloksipiperidinilC1-6alkilom, morfolinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkil (C1-6alkil)aminoC1-6alkilom, ili di (hidroksiC1-6alkil) aminoC1-6alkilom; furanila; furanila supstituiranog s hidroksi C1-6alkilom; benzofuranila; imidazolila; oksazolila; oksazolila supstituiranog s arilom i C1-6alkilom; C1-6alkiltriazolila; tetrazolila; pirolidinila; pirolila; piperidinilC1-6alkiloksi; morfolinila; C1-6alkilmorfolinila; morfolinilC1-6alkiloksi; morfolinilC1-6alkila; morfolinilC1-6alkilamino; morfolinilC1-6alkilamino C1-6alkila; piperazinila; C1-6alkilpiperazinila; C1-6alkilpiperazinilC1-6alkiloksi; piperazinilC1-6alkila; naftalenilsulfonilpiperazinila; naftalenilsulfonil piperidinila; naftalenilsulfonila; C1-6alkilpiperazinilC1-6alkila; C1-6alkilpiperazinilC1-6alkilamino; C1-6alkilpiperazinilC1-6alkilaminoC1-6alkila; C1-6alkilpiperazinilsulfonila; aminosulfonilpiperazinil C1-6alkiloksi; aminosulfonilpiperazinila; aminosulfonilpiperazinilC1-6alkila; di (C1-6alkil)aminosulfonilpiperazinila; di(C1-6alkil) aminosulfonilpiperazinilC1-6alkila; hidroksiC1-6alkilpiperazinila; hidroksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkila; C1-6alkiloksiperidinila; C1-6alkiloksipiperidinilC1-6alkila; piperidinilaminoC1-6alkilamino; piperidinilaminoC1-6alkilarainoC1-6alkila; (C1-6alkilpiperidinil) (hidroksiC1-6alkil) aminoC1-6alkilamino; (C1-6alkilpiperidinil) (hidroksi C1-6alkil) aminoC1-6alkilaminoC1-6alkila; hidroksiC1-6alkiloksiC1-6alkilpiperazinila; hidroksiC1-6alkilooksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkila; (hidroksiC1-6alkil) (C1-6alkil) amino; (hidroksiC1-6alkil) (C1-6alkil) aminoC1-6alkila; hidroksiC1-6alkilaminoC1-6alkil; di (hidroksiC1-6alkil) amino C1-6alkila; pirolidinilC1-6alkila; pirolidinilC1-6alkiloksi; pirazolila; tiopirazolila; pirazolila supstituiranog s dva supstituenta izabrana između C1-6alkila ili trihaloC1-6alkila; piridinila; piridinila supstituiranog s C1-6alkiloksi, ariloksi ili arilom; pirimidinila; tetrahidropirimidinilpiperazinila;
tetrahidropirimidinilpiperazinilC1-6alkila; qinolinila; indolila; fenila; fenila supstituiranog s jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana između halo, amino, nitro, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, hidroksi C1-4alkila, trifluormetil, trifluormetiloksi, hidroksiC1-4alkiloksi, C1-4alkilsulfonila, C1-4alkiloksiC1-4alkiloksi, C1-4alkiloksikarbonila, aminoC1-4alkiloksi, di (C1-4alkil) amino C1-4alkiloksi, di (C1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminokarbonila, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, di(C1-4alkil) aminoC1-4alkilaminoC1-4alkila, di (C1-4alkil) amino (C1-4alkil)amino, di (C1-4alkil) amino (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkil (C1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkil (C1-4alkil) aminoC1-4alkil, aminosulfonilamino (C1-4alkil) amino, aminosulfonilamino (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, di (C1-4alkil) aminosulfonilamino (C1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminosulfonilamino (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, cijano, piperidinilC1-4alkiloksi, pirolidinilC1-4alkiloksi, aminosulfonilpiperazinila, aminosulfonilpiperazinilC1-4alkila, di (C1-4alkil)aminosulfonilpiperazinila, di(C1-4alkil) aminosulfonilpiperazinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilpiperazinila, hidroksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, C1-4alkilooksipiperidinila, C1-4alkilooksipiperdinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkiloksiC1-4alkilpiperazinila, hidroksiC1-4alkilooksiC1-4 alkilpiperazinilC1-4 alki la, (hidroksiC1-4alkil) (C1-4alkil) amino, (hidroksiC1-4alkil) (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, di (hidroksiC1-4alkil) amino, di (hidroksiC1-4alkil) aminoC1-4alkila, furanila, furanila supstituiranog s -CH=CH-CH=CH-, pirolidinilCi^alkilom, pirolidinilC1-4alkiloksi, morfolinilom, morfolinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkilom, morfolinilC1-4alkilamino, morfolinilC1-4alkilaminoC1-4alkilom, piperazinilom, C1-4alkilpiperazinilom, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkiloksi, piperazinilC1-4alkilom, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkilom, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkilaniino, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkilaminoC1-6alkilom, tetrahidropirimidinilpiperazinilom, tetrahidropirimidinilpiperazinilC1-4alkilom, piperidinilaminoC1-4alkilamino, piperidinilaminoC1-4alkilaminoC1-4alkilom, (C1-4alkilpiperidinil) (hidroksiC1-4alkil) aminoC1-4alkilamino, (C1-4alkilpiperidinil) (hidroksiC1-4alkil) aminoC1-4alkilaminoC1-4alkilom, piridinilC1-4alkiloksi, hidroksiC1-4alkilamino, hidroksiC1-4alkilaminoC1-4alkilom, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkilamino, aminotiadiazolilom, aminosulfonilpiperazinilC1-4alkiloksi, ili tiofenilC1-4alkilamino;
srediišnja
[image]
skupina također se može premostiti (tj. oblikovati bicikličku skupinu)
s metilenskim, etilenskim ili propilenskim mostom; svakii R5 i R6 može se staviti na dušik umjesto vodika;
aril u gornjem je fenil, ili fenil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, trifluormetila, cijano ili hidroksikarbonila.
Pojam "histon deacetilazni inhibitor" ili "inhibitor histon deacetilaze" korišten je za identifikaciju spoja koji je sposoban reagirati s histon deacetilazom i inhibirati njezino djelovanje, posebno njezino enzimatsko djelovanje. Inhibiranje histon deacetilaznog enzimatskog djelovanja znači redukciju sposobnosti histon deacetilaze da ukloni acetilnu skupinu s histona. Poželjno je da takva inhibicija bude specifična, tj. inhibitor histon deacetilaze redukcira sposobnost histon deacetilaze da ukloni acetilnu skupinu s histona pri koncentraciji koja je niža nego koncentracija inhibitora koji je potreban da bi se proizveo neki drugi, nevezani biološki učinak.
Kako se rabi u prethodnim definicijama i dalje, halo znači fluoro, kloro, bromo i jodo; C1-4alkil definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 4 ugljikova atoma kao što je, npr. metil, etil, propil, butil, 1-metiletil, 2-metilpropil i slično; C1-6alkil uključuje C1-4alkil i nnjegove više homologe koji imaju od 5 do 6 ugljikovih atoma kao što je, primjerice, pentil, 2-metil-butil, heksil, 2-metilpentil i slično; C1-6alkandiil definira dvovalentne zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 6 ugljikovih atoma kao što je, na primjer, metilen, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil, 1,5-pentandiil, 1,6-heksandiil i njihovi razgranati izomeri kao što je, 2-metilpentandiil, 3-metilpentandiil, 2,2-dimetilbutandiil, 2,3-dimetilbutandiil i slično; trihaloC1-6alkil definira C1-6alkil koji sadrži tri identična ili različita halo supstituenta, primjerice, trifluormetil; C2-6alkendiil definira dvovalentne ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju jednu dvostruku vezu i 2 do 6 ugljikovih atoma kao što je, primjerice, etendiil, 2-propendiil, 3-butendiil, 2-pentendiil, 3-pentendiil, 3-metil-2-butendiil, i slično; aril definira fenil, i fenil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, C1-6alkila, C1-4alkiloksi ili trifluormetil, cijano, hidroksikarbonila; aminoaril definira aril supstituiran s amino; C3-10cikloalkil uključuje cikličke ugljikovodične skupine koje imaju od 3 do 10 ugljika, kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, ciklooktil i slično.
Pojam "druga Zn-helirajuća skupina" odnosi se na skupinu koja može reagirati s Zn-ionom, koji može biti prisutan na mjestu vezanja enzima.
Farmaceutski prihvatljive adicijske soli obuhvaćaju farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli i farmaceutski prihvatljive bazične adicijske soli. Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli kako je prethodno spomenuto obuhvaćaju terapeutski aktivne netoksične oblike kiselinskih adicijskih soli koje spojevi formule (I) mogu oblikovati. Spojevi formule (I) koji imaju bazična svojstva mogu se pretvoriti u njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli obradom spomenutog bazičnog oblika s odgovarajućom kiselinom. Odgovarajuće kiseline uključuju, primjerice, anorganske kiseline kao što su halovodične kiseline, npr. klorovodična ili bromovodična kiselina; sulfatna; nitratna; fosfatna i slične kiseline; ili organske kiseline kao što su, na primjer, octena, trifluoroctena, propan, hidroksioctena, mliječna, piruvinska, oksalna, malonska, jantarna (tj. butandikiselina), maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklaminska, salicilna, p-amino-salicilna, pamoinska i slične kiseline. Spojevi formule (I) koji imaju kiselinska svojstva mogu se pretvoriti u njihove farmaceutski prihvatljive bazične adicijske soli obradom spomenutog kiselinskog oblika s odgovarajućom organskom ili anorganskom bazom. Odgovarajući bazični oblici soli obuhvaćaju, na primjer, amonijeve soli, soli alkalijskoh i zemnoalkalijskih metala, npr. litijeve, natrijeve, kalijeve, magnezijeve, kalcijeve soli i slično, soli s organskim bazama, npr. benzatinske, N-metil-D-glukaminske, hidrabaminske soli, i soli s aminokiselinama kao što je, na primjer, arginin, lizin i slično.
Pojam "kiselinske ili bazične adicijske soli" također uključuje hidrate i solvate koje spojevi formule (I) mogu oblikovati. Primjeri takvih oblika su npr. hidrati, alkoholati i slično.
Pojam "stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I)", kako se ovdje rabi, definira sve moguće spojeve načinjene od istih atoma vezanih istim slijedom veza, ali koji imaju različite trodimenzionalne strukture koje se ne mogu međusobno zamijeniti, koje spojevi formule (I) mogu imati. Ako drugačije nije spomenuto ili naznačeno, kemijska oznaka spoja obuhvaća smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika koje spomenuti spojevi mogu imati. Spomenuta smjesa može sadržavati sve dijastereomere i/ili enantiomere bazične molekularne strukture spomenutog spoja. Svi stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) i u čistom obliku i međusobno pomiješani nalaze se unutar dosega predloženog izuma.
Podrazumijeva se da N-oksidni oblici spojeva formule (I) obuhvaćaju one spojeve formule (I) u kojima je jedan ili nekoliko dušikovih atoma oksidirano u takozvani N-oksid, posebno one N-okside u kojima je jedan ili više piperidin-, piperazin ili piridazinil-dušika N-oksidirano.
Neki od spojeva formule (I) također mogu postojati u njihovim tautomernim oblicima. Takvi oblici premda nije eksplicitno naznačeno u gornjoj formuli nalaze se unutar dosega predloženog izuma.
Kada god se rabi od sada pa nadalje, pojam "spojevi formule(I)" također uključuje farmaceutski prihvatljive adicijske soli i sve stereoizomerne oblike.
Kako se ovdje rabe, pojmovi "histon deacetilaza" i "HDAC" odnose se na bilo koji spoj iz obitelji enzima koji uklanja acetilne skupine s -amino skupina lizinskih dijelova na N-terminalnom dijelu histona. Ako drugačije nije naznačeno kontekstom, pojam "histon" odnosi se na bilo koji histonski protein, uključujući Hl, H2A, H2B, H3, H4, i H5, od bilo koje vrste. Humani HDAC proteini ili genski produkti, uključuju, ali nisu ograničeni na, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9 i HDAC-10. Histon deacetilaza također se može izvesti iz protozoalnog ili fungalnog izvora.
Prva skupina zanimljivih spojeva sastoji se od onih spojeva formule (I) za koje se primjenjuje jedno ili više od sljedećih ograničenja:
a) n je 1 ili 2;
b) t je 0, 1 ili 2;
c) svaki Z je dušik;
d) R1 je vodik;
e) R2 je vodik, nitro, C1-6alkiloksi, trifluormetil, di (C1-6alkil)amino, hidroksiamino ili naftalenilsulfonilpirazinil;
f) -L- je direktna veza ili dvovalentni radikal izabran između C1-6alkandiila, karbonila ili aminokarbonila;
g) svaki R3 predstavlja vodikov atom;
h) R4 je vodik, hidroksiC1-6alkil, amino karbonil, hidroksiaminokarbonil ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil;
[image]
je radikal izabran između (a-1), (a-7), (a-9), (a-10), (a-12), (a-14),(a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-30), (a-34), (a-49) ili (a-50);
i) svaki s je nezavisno 0, 1, 2 ili 5;
j) svaki R5 i R6 je nezavisno izabran između vodika; halo; nitro; trihaloC1-6alkila; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkila; C1-6alkiloksi; C1-6alkilsulfonila; (aril) (C1-6alkil) amino; arilsulfonila; ariloksi; arilC2-6alkendiila; di (C1-6alkil) amino; tiofenila; tiofenila supstituiranog s di(C1-6alkil)amino C1-6alkil (C1-6alkil) aminoC1-6alkiloin, di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, C1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkiloksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, di (C1-6alkil) aminosulfonil piperazinilC1-6alkilom, C1-6alkiloksipiperidinilC1-6alkilom, morfolinC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, ili di (hidroksiC1-6alkil) aminoC1-6alkilom; furanila; oksazolila; pirolyla; pirazolila; piridinila; piridinila supstituiranog s C1-6alkiloksi; kinolinila; indolila; fenila; fenila supstituiranog s jednim, dva ili tri supstitmenta nezavisno izabrana između halo, amino, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, hidroksiC1-4alkila, trifluormetila, trifluormetiloksi, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkiloksi, di (C1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) amino C1-4alkila, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkil (C1-4alkil) amino, di(C1-4 alkil) aminoC1-4alkil (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkiloksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, di (hidroksiC1-4alkil) aminoC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkila, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkila,
ili
[image]
središnja skupina također može biti premoštena (tj. oblikovati bicikličku skupinu) s metilenskim mostom.
Druga skupina zanimljivih spojeva sastoji se od onih spojeva formule (I) za koje se primjenjuje jedno ili više od sljedećih ograničenja:
a) n je 1 ili 2;
b) t je 0 ili 2;
c) svaki Z je dušik;
d) R1 je -C(O)NH(OH);
e) R2 je vodik;
f) -L- je direktna veza;
g) svaki R3 predstavlja vodikov atom;
h) R4 je vodik;
i)
[image]
je radikal izabran između (a-1), (a-9), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-49) ili (a-50); j) svaki s je nezavisno 0, 1, 2 ili 5;
k) svaki R5 i R6 su nezavisno izabrani između vodika; halo; trihaloC1-6alkila; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkila; C1-6alkiloksi; arilC2-6alkendiila; di (C1-6alkil) amino; tiofenila; tiofenila supstituiranog s di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, C1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkiloksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, C1-6alkiloksipiperidinilC1-6alkilom, morfolinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkil (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, ili di (hidroksiC1-6alkil)aminoC1-6alkilom; furanila; oksazolila; pirazolila; piridinila; piridinila supstituiranog s C1-6alkiloksi; kinolinila; indolila; fenila; fenila supstituiranog s jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana između halo, amino, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, hidroksiC1-4alkila, trifluormetila, trifluormetiloksi, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkiloksi, di (C1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkil (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkiloksiC1-4alkil piperazinilC1-4alkila, di (hidroksiC1-4alkil) aminoC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkila pirolidinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkiloksi/ morfolinilC1-4alkila, C1-4alkilpiperazinlC1-4alkila,
ili
[image]
središnja skupina također može biti premoštena (tj. oblikovati bicikličku skupinu) s metilenskim mostom.
Druga skupina zanimljivih spojeva sastoji se od onih spojeva formule (I) za koje se primjenjuje jedno ili više od sljedećih ograničenja:
a) n je 1;
b) t je 0;
c) svaki Z je dušik;
d) R1 je -C(O)NH(OH);
e) R2 je vodik;
f) -L- je direktna veza;
g) svaki R3 predstavlja vodikov atom;
h) R4 je vodik;
[image]
je radikal izabran između (a-1) ili (a-20);
j) svaki s je nezavisno 0 ili 1;
k) svaki R5 i R6 su nezavisno izabrani između vodika; tiofenila; tiofenila supstituiranog s di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, ili C1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom; furanila; fenila; fenila supstituiranog s jednim supstituentom nezavisno izabranim između di (C1-4alkil) aminoC1-4alkiloksi, di(C1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkil, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkil (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkiloksi ili C1-4alkilpiperazinilC1-4alkila.
Četvrta skupina zanimljivih spojeva sastoji se od onih spojeva formule (I) u kojima je R1 -C(O)NH(OH) i -L- je direktna veza.
Peta skupina zanimljivih spojeva sastoji se od onih spojeva formule (I) u kojima je R1 -C(O)NH(OH), R2 je vodik i -L- je direktna veza.
Šesta skupina povoljnih spojeva sastoji se od onih spojeva formule (I) za koje se primjenjuje jedno ili više od sljedećih ograničenja:
a) t je 0;
b) R1 je -C(O)NR7R8, -C(O)-C1-6alkandiilSR9, -NR10C(O)N(OH)R9, -NR10C(O)C1-6alkandiilSR9, -NR10C(O)C=N(OH) R9 ili druga Zn-helirajuća skupina u kojoj su R7 i R8, svaki nezavisno, izabrani između vodika, hidroksi, hidroksiC1-6alkila, ili aminoC1-6alkila;
c) R2 je vodik, halo, hidroksi, amino, nitro, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, trifluormetil ili di (C1-6alkil) amino;
d) -L- je direktna veza ili dvovalentni radikal izabran između C1-6alkandiila, amino ili karbonila;
e) R4 je vodik, hidroksi, amino, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, arilC1-6alkil, aminokarbonil, aminoC1-6alkil, C1-6alkilaminoC1-6alkil ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil;
[image]
je radikal izabran između (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) ili (a-51); g) svaki s je nezavisno 0, 1, 2, 3 ili 4;
h) R5 je vodik; halo; hidroksi; amino; nitro; trihaloC1-6alkil; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkil; C1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil; C1-6alkilsulfonil; hidroksiC1-6alkil; ariloksi; di(C1-6alkil)amino; cijano; tiofenil; furanil; furanil supstituiran s hidroksiC1-6alkilom; benzofuranil; imidazolil; oksazolil; oksazolil supstituiran s arilom i C1-6alkilom; C1-6alkiltriazolil; tetrazoll; pirolidinl; pirolil; morfolinil; C1-6alkilmorfolinil; piperazinil; C1-6alkil piperazinil; hidroksiC1-6alkilpiperazinil; C1-6alkiloksi piperidinil; pirazolil; pirazolil supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabrana između C1-6alkila ili trihalo C1-6alkila; piridinil; piridinil supstituiran s C1-6alkiloksi, ariloksi ili arilom; pirimidini1; kinolinil; indol; fenil; ili fenil supstituiran s jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između halo, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, ili trifluormetila;
i) R6 je vodik; halo; hidroksi; amino; nitro; trihaloC1-6alkil; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkil; C1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil; C1-6alkilsulfonil; hidroksiC1-6alkil; ariloksi; di(C1-6alkil)amino; cijano; piridinil; fenil; ili fenil supstituiran s jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između halo, C1-6alkila, C1-6alkiloksi ili trifluormetila
j)
[image]
središnja skupina također može biti premoštena (tj. oblikovati bicikličku skupinu) s metilenskim mostom.
Sedma skupina zanimljivih spojeva sastoji se od onih spojeva formule (I) za koje se primjenjuje jedno ili više od sljedećih ograničenja:
a) R7 i R8 je svaki nezavisno izabran između vodika, hidroksi, hidroksiC1-6alkila, aminoC1-6alkila ili aminoarila;
b) R2 je vodik, halo, hidroksi, amino, nitro, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, trifluormetil, hidroksiamino ili naftalenilsulfonil pirazinil;
c) R4 je vodik, hidroksi, amino, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, arilC1-6alkil, aminokarbonil, hidroksikarbonil, aminoC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, hidroksikarbonilC1-6alkil, hidroksiaminokarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkilaniinoC1-6alkil ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil;
d)
[image]
je radikal izabran između (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42) (a-43) ili (a-44);
e) svaki R5 i R6 su nezavisno izabrani između vodika; halo; hidroksi; amino; nitro; trihaloC1-6alkila; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkila; C1-6alkiloksi; C1-6alkiloksi C1-6alkiloksi; C1-6alkil karbonila; C1-6alkilsulfonila; cijanoC1-6alkila; hidroksiC1-6alkila; hidroksiC1-6alkiloksi; hidroksiC1-6alkilamino; aminoC1-6alkiloksi; di (C1-6alkil) aminokarbonila; di (hidroksiC1-6alkil) amino; di (C1-6alkil) aminoC1-6alkiloksi; di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilamino; arilsulfonila; arilsulfonilamino; ariloksi; arilC2-ealkendiila; di (C1-6alkil) amino; cijano; tiofenila; tiofenila supstituiranog s di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, C1-5alkil piperazinilC1-6alkilom ili di (hidroksiC1-6alkil) aminoC1-6alkilom; furanila; imidazolila; C1-6alkiltriazolila; tetrazolila; piperidinilC1-6alkiloksi; morfolinila; C1-6alkilmorfolinila; morfolinilC1-6alkiloksi; morfolinilC1-6alkila; C1-6alkil piperazinilC1-6alkiloksi; C1-6alkilpiperazinilC1-6alkila; C1-6alkilpiperazinilsulfonila; aminosulfonilpiperazinilC1-6alkiloksi; aminosulfonilpiperazinila; aminosulfonilpiperazini1 C1-6alkila; di (C1-6alkil) aminosulfonilpiperazinila; di (C1-6alkil) aminosulfonilpiperazinilC1-6alkila; hidroksiC1-6alkil piperazinila; hidroksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkila; C1-6alkil oksipiperidinila; C1-6alkiloksipiperidinilC1-6alkila; hidroksi C1-6alkiloksiC1-6alkilpiperazinila; hidroksiC1-6alkiloksiC1-6alkil piperazinilC1-6alkila; (hidroksiC1-6alkil) (C1-6alkil) amino; (hidroksiC1-6alkil) (C1-6alkil) aminoC1-6alkila; pirolidinilC1-6alkiloksi; pirazolila; tiopirazolila; pirazolila supstituiranog s dva supstituenta izabrana između C1-6alkila ili trihaloC1-6alkila; piridinila; piridinila supstituiranog s C1-6alkiloksi ili arilom; pirimidinila; kinolinila; fenila; fenila supstituiranog s jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana između halo, amino, C1-6alkila, C1-^alkiloksi, hidroksiC1-4alkila, trifluormetila,
trifluormetiloksi, hidroksiC1-4alkoksi, C1-4alkiloksiC1-4alkoksi, aminoC1-4alkilooksi, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkiloksi, di (C1-4alkil) amino, piperidinilC1-4alkiloksi, pirolidinilC1-4alkiloksi, aminosulfonilpiperazinila, aminosulfonilpiperazinilC1-4alkila, di (C1-4alkil) aminosulfonilpiperazinila, di (C1-4alkil) aminosulfonilpiperazinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilpiperazinila, hidroksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, C1-4alkiloksipiperidinila, C1-4alkoksipiperidinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkiloksiC1-4alkilpiperazinila, hidroksiCl-4alkoksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, (hidroksiC1-4alkil) (C1-4alkil) amino, (hidroksiC1-4alkil) (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkoksi, morfolinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkila, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkoksi, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilamino, di (hidroksiC1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkilamino, aminotiadiazolila, aminosulfonilpiperazinilC1-4alkiloksi, ili tiofenilC1-4alkilamino.
Skupina zanimljivih spojeva sastoji se od onih spojeva formule (I) u kojima su
R7 i R8, svaki nezavisno, izabrani između vodika, hidroksi, hidroksiC1-6alkila, aminoC1-6alkila ili aminoarila;
R2 je vodik, halo, hidroksi, amino, nitro, C1-6alkil, C1-6alkoksi, trifluormetil, hidroksiamino ili naftalenilsulfonilpirazinil;
R4 je vodik, hidroksi, amino, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, arilC1-6alkil, aminokarbonil, hidroksikarbonil, aminoC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, hidroksikarbonilC1-6alkil, hidroksi aminokarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkilaminoC1-6alkil ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil;
[image]
je radikal izabran između (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-1), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18),(a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-43) ili (a-44);
svaki R5 i R6 je nezavisno izabran između vodika; halo; hidroksi; amino; nitro; trihaloC1-6alkila; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkila; C1-6alkoksi; C1-6alkiloksiC1-6alkoksi; C1-6alkilkarbonila; C1-6alkilsulfonila; cijanoC1-6alkila; hidroksiC1-6alkila; hidroksiC1-6alkiloksi; hidroksiC1-6alkilamino; aminoC1-6alkiloksi; di (C1-6alkil) aminokarbonila; di (hidroksiC1-6alkil) amino ; di (C1-6alkil) aminoC1-6alkiloksi; di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilamino; arilsulfonila; arilsulfonilamino; ariloksi; arilC2-6alkendiila; di (C1-6alkil) amino; cijano; tiofenila; tiofenila supstituiranog s diC1-6alkil) aminoC1-6alkil (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, C1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom ili di (hidroksiC1-6alkil) aminoC1-6alkilom; furanila; imidazolila; C1-6alkiltriazolila; tetrazolila; piperidinilC1-6alkiloksi; morfolinila; C1-6alkilmorfolinila; morfolinilC1-6alkiloksi; morfolinilC1-6alkila; C1-6alkilpiperazinilC1-6alkiloksi; C1-6alkilpiperazinilC1-6alkila; C1-6alkilpiperazinilsulfonila; aminosulfonilpiperazinilC1-6alkiloksi; aminosulfonilpiperazinila; aminosulfonilpiperazinilC1-6alkila; di (C1-6alkil) aminosulfonilpiperazinila; di (C1-6alkil) aminosulfonilpiperazinilC1-6alkila; hidroksiC1-6alkilpiperazinila; hidroksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkila; C1-6alkoksipiperidinila; C1-6alkiloksipiperidinilC1-6alkila; hidroksiC1-6alkoksiC1-6alkilpiperazinila; hidroksiC1-6alkiloksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkila; (hidroksiC1-6alkil) C1-6alkil) amino; (hidroksiC1-6alkil) C1-6alkil) aminoC1-6alkila; pirolidinilC1-6alkoksi; pirazolila; tiopirazolila; pirazolila supstituiranog s dva supstituenta izabrana između C1-6alkila ili trihaloC1-6alkila; piridinila; piridinila supstituiranog s C1-6alkoksi ili arilom; pirimidinila; kinolinila; fenila; fenila supstituiranog s jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana između halo, amino, C1-6alkila, C1-6alkoksi, hidroksiC1-6alkila, trifluormetil, trifluormetiloksi, hidroksiC1-4alkiloksi, C1-4alkiloksiC1-4alkiloksi, aminoC1-4alkiloksi, di(C1-4alkil) aminoC1-4alkiloksi, di (C1-4alkil) amino, piperidinilC1-4alkoksi, pirolidinilC1-4alkiloksi, aminosulfonilpiperazinila, aminosulfonilpiperazinilC1-4alkila, di (C1-4alkil) aminosulfonil piperazinila, di (C1-4alkil) aminosulfonilpiperazinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilpiperazinila, hidroksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, C1-4alkiloksipiperidinila, C1-4alkiloksipiperidinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkiloksiC1-4alkilpiperazinila, hidroksiC1-4alkoksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, (hidroksiC1-4alkil) (C1-4alkil) amino, (hidroksiC1-4alkil) (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkoksi, morfolinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkila, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkoksi, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilamino, di (hidroksiC1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkilamino, aminotiadiazolila, aminosulfonilpiperazinilC1-4alkiloksi, ili tiofenilC1-4alkilamino.
Druga skupina zanimljivih spojeva sastoji se od onih spojeva formule (I) u kojima:
t je 0;
R1 je -C(O)NR7R8, -C(O)-C1-6alkendiilSR9, -NR10C (O)N(OH)R9, -NR10C(O)C1-6alkandiilSR9, -NR10C (O)C=N(OH) R9 ili druga Zn-helirajuća skupina u kojoj su R7 i R8 svaki nezavisno izabran između vodika, hidroksi, hidroksiC1-6alkila, ili aminoC1-6alkila;
R2 je vodik, halo, hidroksi, amino, nitro, C1-6alkil, C1-6alkoksi, trifluormetil ili di (C1-6alkil) amino;
-L- je direktna veza ili dvovalentni radikal izabran između C1-ealkandiila, amino ili karbonila;
R4 je vodik, hidroksi/ amino, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, arilC1-6alkil, aminokarbonil, aminoC1-6alkil, C1-6alkilaminoC1-6alkil ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil;
[image]
je radikal izabran između (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) ili (a-51); svaki s je nezavisno 0, 1, 2, 3 ili 4;
R5 je vodik; halo; hidroksi; amino ; nitro; trihaloC1-6alkil; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkil; C1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil; C1-6alkilsulfonil; hidroksiC1-6alkil; ariloksi; di (C1-6alkil) amino; cijano; tiofenil; furanil; furanil supstituiran s hidroksiC1-6alkilom; benzofuranil; imidazolil; oksazolil; oksazolil supstituiran s arilom i C1-6alkilom; C1-6alkiltriazolil; tetrazolil; pirolidinil; pirolil; morfolinil; C1-6alkilmorfolinil; piperazinil; C1-6alkilpiperazinil; hidroksiC1-6alkilpiperazinil; C1-6alkiloksipiperidinil; pirazolil; pirazolil supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabrana između C1-6alkila ili trihaloC1-6alkila; piridinil; piridinil supstituiran s C1-6alkiloksi, ariloksi ili arilom; pirimidinil; kinolinil; indol; fenil; ili fenil supstituiran s jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između halo, C1-6alkila, C1-6alkiloksi ili trifluormetila;
R6 je vodik; halo; hidroksi; amino; nitro; trihaloC1-6alkil; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkil; C1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil; C1-6alkilsulfonil; hidroksiC1-6alkil; ariloksi; di (C1-6alkil) amino; cijano; piridinil; fenil; ili fenil supstituiran s jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između halo, C1-6alkila, C1-6alkiloksi ili trifluormetila; ili
[image]
središnja skupina također može biti premoštena (tj. oblikovati bicikličku skupinu) s etilenskim mostom.
Daljnja skupina povoljnih spojeva sastoji se od onih spojeva
formule (I) u kojima:
n je 1 ili 2;
t je 0, 1 ili 2;
svaki Z je dušik;
R10 je vodik;
R2 je vodik, nitro, C1-6alkiloksi, trifluormetil, di (C1-6alkil) amino, hidroksiamino ili naftalenilsulfonilpirazinil;
-L- je direktna veza ili dvovalentni radikal izabran između C1-6alkandiila, karbonila ili aminokarbonila;
svaki R3 predstavlja vodikov atom;
R4 je vodik, hidroksiC1-6alkil, amino karbonil, hidroksiaminokarbonil ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil;
[image]
je radikal izabran između (a-1), (a-7), (a-9), (a-10), (a-12), (a-14), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-30), (a-34), (a-49) ili (a-50); svaki s je nezavisno 0, 1, 2 ili 5;
svaki R5 i R6 je nezavisno izabran između vodika; halo; hidroksi; nitro; trihaloC1-6alk:ila; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkila; C1-6alkiloksi; C1-6alkilsulfonila; aril (C1-6alkil) amino; arilsulfonila; ariloksi; arilC2-6alkendiila; di (C1-6alkil) amino; tiofenila; tiofenila supstituiranog s di(C1-6alkil) aminoC1-6alkil C1-6alkil) aminoCi.5alkiloia, di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, C1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkiloksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, di (C1-6alkil) aminosulfonilpiperazinilC1-6alkilom, C1-6alkiloksipiperidinilC1-6alkilom, morfolinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkil (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, ili di (hidroksiC1-6alkil)aminoC1-6alkilom; furanila; oksazolila; pirolila; pirazolila; piridinila; piridinila supstituiranog s C1-6alkoksi; kinolinila; indolila; fenila; fenila supstituiranog s jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana između halo, amino, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, hidroksiC1-4alkila, trifluormetila, trifluormetiloksi, di {C1-4alkil) aminoC1-4alkiloksi, di (C1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkil (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, di (hidroksiC1-4alkil) aminoCi^4alkila, pirolidinilC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkila, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, ili
[image]
središnja skupina također može biti premoštena (tj. oblikovati bicikličku skupinu) s metilenskim mostom.
Skupina još povoljnijih spojeva sastoji se od onih spojeva
formule (I) u kojima:
n je 1 ili 2;
t je 0 ili 2;
svaki Z je dušik;
R1 je -C(O)NH(OH);
R2 je vodik;
-L- je direktna veza;
svaki R3 predstavlja vodikov atom;
R4 je vodik;
[image]
je radikal izabran između (a-1), (a-9), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-49) ili (a-50); svaki s je nezavisno 0, 1, 2 ili 5;
svaki R5 i R6 je nezavisno izabran između vodika; halo; trihaloC1-6alkila; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkila; C1-6alkiloksi; arilC2-6alkendiila; di (C1-6alkil) amino; tiofenila; tiofenila supstituiranog s di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, C1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkiloksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, C1-6alkiloksipiperidinilC1-6alkilom, morfolinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkil (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, ili di (hidroksiC1-5alkil)aminoC1-6alkilom; furanila; oksazolila; pirazolila; piridinila; piridinila supstituiranog s C1-6alkoksi; kinolinila; indolila; fenila; fenila supstituiranog s jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana između halo, amino, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, hidroksiC1-4alkila, trifluormetila, trifluormetiloksi, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkiloksi, di (C1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkil (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkilaf di (hidroksiC1-4alkil) aminoC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkila, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, ili
[image]
središnja skupina također može biti premoštena (tj. oblikovati bicikličku skupinu) s metilenskim mostom.
Skupina čak još povoljnijih spojeva sastoji se od onih spojeva formule (I) u kojima
n je 1;
t je 0;
svaki Z je dušik;
R1 je -C(O)NH(OH);
R2 je vodik;
-L- je direktna veza;
svaki R3 predstavlja vodikov atom;
R4 je vodik;
[image]
je radikal izabran između (a-1) ili (a-20);
svaki s je nezavisno 0 ili 1;
svaki R5 i R6 je nezavisno izabran između vodika; tiofenila; tiofenil supstituiranog s di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, ili C1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom; furanila; fenila; fenila supstituiranog s jednim supstituentom nezavisno izabranim između di (C1-4alkil) aminoC1-4alkiloksi, di (C1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkil (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkiloksi ili C1-4alkilpiperazinilC1-4alkila.
Najpovoljniji su spojevi br. 6, br. 100, br. 104, br. 128, br. 144, br. 124, br. 154, br. 125, br. 157, br. 156, br. 159, br. 163, br. 164, br. 168, br. 169, br. 127, br. 171, br. 170, br. 172 i br. 173.
[image]
[image]
Najpovoljniji spoj je spoj br. 6.
[image]
Spojevi formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i N-oksidi i stereokemijski izomerni oblici mogu se pripraviti na uobičajeni način.
Kao primjeri su uključeni brojni opći načini sinteze:
1a) Hidroksaminska kiselina formule (I) u kojoj je R1 -C(O)NH(OH), spomenuti spojevi označeni su kao spojevi formule (I-a), može se pripraviti reakcijom intemedijara formule (II) s odgovarajućom kiselinom, kao što je primjerice,
trifluoroctena kiselina. Spomenuta reakcija izvedena je u odgovarajućem otapalu, kao što je, na primjer, metanol.
[image]
1b) intermedijari formule (II) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara (III) s intermedijarom formule (IV) u prisutnosti odgovarajućih reagensa kao Što je N-(etilkarbonimidolil)-N,N-dimetil-1,3-propandiamin, monohidroklorid (EDC) i 1-hidroksi-1H-benzotriazol (HOBT). Reakcija se može izvesti u odgovarajućem otapalu kao što je smjesa DCM i THF.
[image]
1c) intermedijari formule (III) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (V) s odgovarajućom bazom kao što je NaOH u prisutnosti odgovarajućeg otapala kao što je etanol.
[image]
2) Hidroksaminska kiselina formule (I) u kojoj je R1 -C(O)NH(OH), spomenuti spojevi označeni su kao spojevi formule (I-a), također se može pripraviti katalitičkim hidrogeniranjem intermedijara formule (VI) s vodikom u prisutnosti katalizatora, kao što je primjerice, paladij na ugljiku (10%). Spomenuta reakcija izvodi se u odgovarajućem otapalu, kao što je na primjer, dimetilformamid (DMF) ili THF. Alternativno, ovi spojevi također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (VI) s cikloheksadienom u prisutnosti katalizatora, kao što je na primjer paladij na ugljiku (10%). Spomenuta reakcija izvedena je u odgovarajućem otapalu, kao što je na primjer, 1-propanol.
[image]
3) Spojevi formule (I) u kojima je R1
[image]
spomenuti spojevi označeni su kao spojevi formule (I-b), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (VII) s intermedijarom formule (VIII)
[image]
u prisutnosti N-(etilkarbonimidoil)-N, N-dimetil-1,3-propandiamina, monohidroklorida (EDC) i hidroksibenzotriazola (HOBT). Spomenuta reakcija izvodi se u prikladnom otapalu, kao što je, na primjer, smjesa diklorometana (DCM) i THF.
[image]
Spojevi formule (I) također se mogu prikladno pripraviti primjenom tehnika sinteze čvrste faze. Općenito, sinteza čvrste faze uključuje reakciju intermedijara u sintezi s polimerskom potporom. Taj se intermedijar s polimerskom potporom zatim može provesti kroz brojne korake sinteze. Nakon svakog koraka, smola se profiltrira i puno puta ispere s različitim otapalima kako bi se uklonile nečistoće. U svakom koraku smola se može razdvojiti kako bi reagirala s različitim intermedijarima u sljedećem koraku omogućujući tako sintezu velikog broja spojeva. Nakon posljednjeg koraka u proceduri smola je obrađena s reagensom ili procesom koji uklanja smolu od uzorka. Detaljnije objašnjenje tehnika primjenjenih u kemiji čvrste faze opisano je u primjerice "The Combinatorial Index" (B. Bunin, Academic Press) i Novabiochemovom 1999 Katalogu & te priručniku sinteze peptida (Novabiochem AG, Switzerland) oba su ovdje uključena referencom.
Spojevi formule (I) i neki od intermedijara mogu u svojoj strukturi imati barem jedan kiralni centar. Taj kiralni centar može biti prisutan u R ili S konfiguraciji.
Spojevi formule (I) kako su pripravljeni u prethodno opisanim procesima općenito su racemske smjese enantiomera, koji se jedni od drugih mogu razdvojiti slijedeći u struci poznate procedure razlučivanja. Racemski spojevi formule (I) mogu se pretvoriti u odgovarajuće dijastereomerne oblike soli reakcijom s odgovarajućom kiralnom kiselinom. Spomenuti dijastereoraerni oblici soli dalje su razdvojeni, na primjer, selektivnom ili frakcijskom kristalizacijom, a enantiomeri oslobođeni iz njih pomoću alkalija. Alternativni način odvajanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) uključuje tekućinsku kromatografiju pomoću kiralne stacionarne faze. Spomenuti čisti stereokemijski izomerni oblici također se mogu dobiti iz odgovarajućih čistih stereokemijski izomernih oblika odgovarajućih početnih materijala, uz uvjet da do reakcije dolazi stereospecifično. Poželjno je da ako je povoljan određeni stereoizomer, da se spomenuti spoj sintetizira stereospecifičnim postupcima pripravljanja. Za te postupke je povoljno upotrijebiti enantiomerno čiste početne materijale.
Spojevi formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli i stereoizomerni oblici imaju vrijedna farmakološka svojstva u tome da djeluju inhibicijski na histon deacetilazu (HDAC).
Ovaj izum donosi postupak inhibiranja abnormalnog rasta stanica, uključujući promijenjene stanice, davanjem djelotvorne količine spoja iz izuma. Abnormalan rast stanica odnosi se na rast koji je nezavisan od normalnih regulacijskih mehanizama (npr. gubitak kontaktne inhibicije). Ovo uključuje inhibiciju rasta tumora i izravno uzrokujući prekid rasta, terminalne diferencijacije i/ili apoptozu stanica karcinoma, i indirektno, inhibiranjem neovaskularizacije tumora.
Ovaj izum također donosi postupak inhibiranja rasta tumora davanjem djelotvorne količine spoja iz predloženog izuma, subjektu npr. sisavcu (posebno čovjeku) kojem je takvo liječenje potrebno. Posebno, ovaj izum donosi postupak inhibiranja rasta tumora davanjem djelotvorne količine spojeva iz predloženog izuma. Primjeri tumora koji se mogu inhibirati, ali nisu ograničeni na, su, karcinom pluća (npr. adenokarcinom i uključujući karcinom pluća ne-malih stanica), karcinomi pankreasa (npr. karcinom pankreasa kao što je, na primjer egzokrini karcinom pankreasa), karcinome kolona (npr. kolorektalne karcinome, kao što je, na primjer, kolonski adenokarcinom i kolonski adenom), karcinom prostate uključujući uznapredovalu bolest, hematopoetski tumori limfoidnog podrijetla (npr. akutna limfocitična leukemija, limfom B-stanica, Burkittov limfom), mijeloidne leukemije (na primjer, akutna mijelogena leukemija (AML) ), tiroidni folikularni karcinom, mijelodisplastički sindrom (MDS), tumori mezenhimalnog porijekla (npr. fibrosarkomi i rabdomiosarkomi), melanomi, teratokarcinomi, neuroblastomi, gliomi, benigni tumori kože (npr. keratoakantomi), karcinom dojke (npr. uznapredovali karcinom dojke), karcinom bubrega, karcinom jajnika, karcinom mjehura i epidermalni karcinom.
Spoj prema izumu može se upotrijebiti za ostale terapeutske svrhe, primjerice:
a) senzitizacija tumora na radioterapiju davanjem spoja prema izumu prije, tijekom i nakon zračenja tumora radi liječenja karcinoma;
b) liječenje artropatija i osteopatoloških stanja kao što je reumatoidni artritis, osteoartritis, mladenački artritis, giht, poliartritis, psorijatički artritis, ankilozni spondilitis i sistemski lupus eritematozus;
c) inhibiranje proliferacije stanica glatkog mišića uključujući vaskularne proliferacijske poremećaje, aterosklerozu i restenozu;
d) liječenje upalnih stanja i dermatoloških stanja kao što je ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, alergijski rinitis, reakcija domaćina na transplantant, konjuktivitis, astma, ARDS, Behcetova bolest, odbacivanje transplantanta, utikarija, alergijski dermatitis, alopecia areata, skleroderma, egzantem, ekcem, dermatomiozitis, akne, dijabetes, sistemski lupus eritematozus, Kawasakijeva bolest, multipla skleroza, emfizem, cistična fibroza i kronični bronhitis;
e) liječenje endometrioze, uterinskog fibroida, disfunkcionalnog uterinskog krvarenja i endometrijske hiperplazije;
f) liječenje očne vaskularizacije uključujući vaskulopatiju koja utječe na krvne žile retine i koroida;
g) liječenje srčane disfunkcije;
h) inhibiranje imunosupresivnih stanja kao što je liječenje
infekcija HIVom;
i) liječenje bubrežne disunkcije;
j) supresija endokrinih poremećaja;
k) inhibiranje disunkcije glukoneogeneze;
l) liječenje neuropatologije primjerice Parkinsonove bolesti ili neuropatologije koja rezultira kognitivnim poremećajem, primjerice, Alzheimerova bolest ili neuronske bolesti povezane s poliglutaminom;
m) inhibiranje neuromuskularne patologije, primjerice, amilotrofične lateralne skleroze;
n) liječenje spinalne muskularne atrofije;
o) liječenje ostalih patoloških stanja podložnih liječenju potenciranjem ekspresije gena;
p) poboljšanje genskog liječenja.
Prema tome, predloženi izum iznosi spojeve formule (I) za uporabu kao lijek kao i uporabu ovih spojeva formule (I) za proizvodnju lijeka za liječenje gore spomenutih stanja.
Spojevi formule (I), farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli i njihovi stereoizomerni oblici mogu imati vrijedna dijagnostička svojstva u tome da se mogu upotrijebiti za detektiranje ili identifikaciju HDAC u biološkom uzorku koje uključuje detektiranje ili mjerenje nastanka kompleksa između označenog spoja i HDAC.
U postupcima detektiranja ili identifikacije mogu se upotrijebiti spojevi koji su označeni sa sredstvima za označavanje kao što su radioaktivni izotopi, enzimi, fluorescentne tvari, svjetleće tvari, itd. Primjeri radioaktivnih izotopa uključuju, 125I, 131I, 3H i 14C. Enzimi se obično pripravljaju tako da se mogu detektirati konjugiranjem odgovarajućeg supstrata koji, zauzvrat, katalizira reakciju koja se može detektirati. Njihovi primjeri uključuju, na primjer, beta-galaktozidazu, beta-glukozidazu, alkalijsku fosfatazu, peroksidaz
u i malat dehidrogenazu, poželjno peroksidazu hrena. Svjetleće tvari uključuju, primjerice, luminol, derivate luminola, luciferin, aequorin i luciferazu.
Biološki uzorci mogu se definirati kao tjelesno tkivo ili tjelesni fluidi. Primjeri tjelesnih fluida su cerebrospinalni fluid, krv, plazma, serum, urin, sputum, slina i slično.
U pogledu njihovih korisnih farmakoloških svojstava, predmetni spojevi mogu se formulirati u različitim farmaceutskim oblicima u svrhu davanja.
Za pripravljanje farmaceutskih pripravaka iz ovog izuma, djelotvorna količina određenog spoja, u obliku bazične ili kiselinske adicijske soli, kao aktivnog sastojka kombinirana je u temeljitoj smjesi s farmakološki prihvatljivim prijenosnikom, koji prijenosnik može poprimiti široki raspon oblika ovisno o obliku pripravka željenog za davanje. Poželjno je da ovi farmaceutski budu u jediničnom obliku doziranja prikladnom za, primjerice, oralno davanje, rektalno, perkutano, ili parenteralnom injekcijom. Na primjer, za pripravljanje pripravka za oralni oblik davanja, može se upotrijebiti bilo koje od uobičajenih farmaceutskih sredstava, kao što je, na primjer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tekućih pripravaka kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri i otopine; ili čvrsti prijenosnici kao što su škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za razgradnju i slično u slučaju prašaka, pilula, kapsula i tableta.
Zbog njihove jednostavnosti davanja, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji jedinični oblik oralnog doziranja, u kojem slučaju su očigledno upotrijebljeni čvrsti farmaceutski prijenosnici. Za parenteralne pripravke, prijenosnik će obično obuhvaćati sterilnu vodu, barem velikim dijelom, premda mogu biti uključeni i ostali sastojci, primjerice za pospješenje topljivosti. Injekcijske otopine, na primjer, mogu se pripraviti tako da prijenosnik obuhvaća slanu otopinu, otopinu glukoze ili kombinaciju slane otopine i otopine glukoze. Također se mogu pripraviti injekcijske suspenzije u kojem slučaju se mogu upotrijebiti tekući prijenosnici, suspenzijska sredstva i slično. U pripravcima prikladnim za perkutano davanje, prijenosnik može uključivati sredstvo za pospješenje prodiranja i/ili odgovarajuće sredstvo za vlaženje, moguće u kombinaciji s odgovarajućim dodacima bilo koje prirode u sporednim omjerima, koji dodaci ne uzrokuju značajan štetan učinak na koži. Spomenuti dodaci mogu olakšati nanošenje na kožu i/ili mogu biti od pomoći za pripravljanje željenih pripravaka. Ti pripravci mogu se davati na različite načine, npr., kao transdermalni flaster, kao spot-on ili kao mast.
Naročito je povoljno formulirati gore spomenute farmaceutske pripravke u jedinični oblik doziranja radi jednostavnosti davanja i jednoličnosti doziranja. Jedinični oblik doziranja kako se rabi ovdje u specifikaciji i zahtjevima odnosi se na fizički razdvojene jedinice prikladne kao jedinične doze, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, izračunatu kako bi se proizveo željeni terapeutski učinak, zajedno s potrebnim farmaceutskim prijenosnikom. Primjeri takvih jediničnih oblika doziranja su tablete (uključujući zarezane i obložene tablete), kapsule, pilule, paketići praha, vafli, injekcijske otopine ili suspenzije, čajne žličice, žlice i slično, te njihove razdvojene višestruke doze.
Oni vični struci mogli bi jednostavno odrediti djelotvornu količinu iz rezultata testiranja prikazanih ispod. Općenito se smatra da bi terapeutski djelotvorna količina bila od 0.005 mg/kg do 100 mg/kg tjelesne mase, naročito od 0.005 mg/kg do 10 mg/kg tjelesne mase. Može biti prikladno davati potrebnu dozu kao dvije, tri, četiri ili više poddoza u odgovarajućim intervalima tijekom dana. Spomenute poddoze mogu se formulirati kao jedinični oblici doziranja, primjerice, koji sadrže 0.5 do 500 mg, posebno 10 mg do 500 mg aktivnog sastojka po jediničnom obliku doziranja.
Kao drugi aspekt predloženog izuma istražena je kombinacija inhibitora HDAC s drugim antikancerogenim sredstvom, posebno za uporabu kao lijek, naročito u liječenju karcinoma i srodnih bolesti.
Za liječenje gornjih stanja, spojevi iz izuma mogu se povoljno upotrijebiti u kombinaciji s jednim ili više ostalih medicinskih sredstava, još povoljnije, s ostalim antikancerogenim sredstvima. Primjeri antikancerogenih sredstava su:
- spojevi koji u koordinaciji imaju platinu, primjerice cisplatin, karboplatin ili oksaliplatin;
- taksanski spojevi, na primjer paklitaksel ili docetaksel;
- inhibitori topoizomeraze I kao što su kamptotekinski spojevi, primjerice, irinotekan ili topotekan;
- inhibitori topoizomeraze II kao što su antitumorski derivati podofilotoksina primjerice etopozid ili tenipozid;
- antitumorski vinca alkaloidi na primjer vinblastin, vinkristin ili vinorelbin;
- antitumorski derivati nukleoizida, na primjer, 5-fluoruracil, gemcitabin ili kapecitabine;
- alkilacijska sredstva kao što je dušikov mustard ili nitrozourea, primjerice, ciklofosfamid, klorambucil, karmustin ili lomustin;
- antitumorski derivati antraciklina, na primjer, daunorubicin, doksorubicin, idarubicin ili mitoksantron;
- HER2 protutijela, na primjer, trastuzumab;
- antagonisti estrogenskog receptora ili selektivni modulatori estrogenskog receptora, primjerice, tamoksifen, toremifen, droloksifen, faslodeks ili raloksifen;
- inhibitori aromataze kao što je eksemestan, anastrozol, letrazol i vorozol;
- diferencijacijska sredstva kao što su retinoidi, vitamin D i sredstva koja blokiraju metabolizam retinoične kiseline (RAMBA), na primjer, akutan;
- inhibitori DNA metil transferaze, na primjer, azacitidin;
- inhibitori kinaze, na primjer, flavoperidol, imatinibmezilat ili gefitinib;
- inhibitori farneziltransferaze; ili - ostali inhibitori HDAC.
Pojam "spoj koji u koordinaciji ima platinu" ovdje je upotrijebljen kako bi se označio bilo koji spoj koji u koordinaciji ima platinu, a inhibira rast tumorske stanice koji daje platinu u obliku iona.
Pojam "taksanski spojevi" ukazuje na razred spojeva koji imaju taksanski prsten i povezani su ili su izvedeni iz ekstrakata određenih vrsta drveća tise (Taxus).
Pojam "inhibitori topoizomeraze" upotrijebljen je kako bi se označili enzimi koji mogu promijeniti topologiju DNA u eukariotskim stanicama. Oni su kritični za važne stanične funkcije i staničnu proliferaciju. U eukariotskim stanicama postoje dva razreda topoizomeraza, tip I i tip II. Topoizomeraza I je monomerni enzim od približno 100,000 molekularne mase. Enzim se veže na DNA i inducira prolazno kidanje jednolančanih regija, odmotava dvostruku uzvojnicu (ili joj omogućuje da se odmota) i zatim ponovo pričvršćuje mjesto prekida prije disocijacije od DNA stručaka. Topoizomeraza II ima sličan mehanizam djelovanja koji uključuje prekide DNA stručaka ili nastanak slobodnih radikala.
Pojam "kamptotekinski spojevi" upotrijebljen je kako bi se označili spojevi koji su povezani ili izvedeni iz roditeljskog kamptotekinskog spoja koji je alkaloid netopljiv u vodi dobiven iz kineskog drveta Camptothecin acuminata i indijskog drveta Nothapodvtes foetida.
Pojam "podofilotoksinski spojevi" upotrijebljen je kako bi se označili spojevi koji su povezani ili izvedeni iz roditeljskog podofilotoksina, koji je ekstrahiran iz biljke mandragore.
Pojam "antitumorski vinca alkaloidi" upotrijebljen je kako bi se označili spojevi koji su povezani ili izvedeni iz ekstrakata biljke zimzelena (Vinca rosea).
Pojam "alkilacijska sredstva" obuhvaća različitu skupinu kemikalija kojima je zajedničko svojstvo da imaju kapacitet doprinijeti, u fiziološkim uvjetima, alkilnim skupinama biološki vitalnih makromolekula kao što je DNA. S najvažnijim sredstvima kao što su dušikovi muštardi i nitrozouree, aktivne alkilacijske skupine nastale su in vivo nakon kompleksnih reakcija razgradnje, od kojih su neke enzimatske. Najvažnija farmakološka djelovanja alkilacijskih sredstava su ona koja ometaju temeljne mehanizme povezane sa staničnom proliferacijom posebno sintezom DNA i staničnom diobom. Kapacitet alkilacijskih sredstava da ometaju funkciju DNA i integritet u brzo rastućim tkivima daje bazu za njihove terapeutske primjene i za mnoga od njihovih toksičnih svojstava.
Pojam "antitumorski derivati antraciklina" obuhvaća antibiotike dobivene iz gljive Strep. peuticus var. caesius i njihove derivate, kojima je svojstvo da u svojoj strukturi imaju tetraciklinski prsten s neuobičajenim šećerom, daunosaminom, vezanim glikozidnom vezom.
Pokazalo se da povećanje proteina receptora 2 za faktor rasta humanih epidermalnih stanica (HER 2) u primarnim karcinomima dojke korelira sa slabom kliničkom prognozom za određene pacijente. Trastuzumab je visokopročisceno rekombinantno DNA-humanizirano monoklonalno IgGI kapa protutijelo izvedeno iz DNA koje se s velikim afinitetom i specifičnošću veže na izvanstaničnu domenu HER2 receptora.
Mnogi karcinomi dojke imaju estrogenske receptore i rast tih tumora može se potaknuti estrogenom. Pojmovi "antagonisti estrogenskog. receptora" i "selektivni modulatori estrogenskog receptora" upotrijebljeni su kako bi se označili kompetitivni inhibitori estradiola koji se veže na estrogenski receptor (ER). Selektivni modulatori estrogenskog receptora, kada su vezani na ER, induciraju promjenu u trodimenzionalnom obliku receptora, inhibiraju njegovo vezanje na element koji prima estrogen (ERE) na DNA.
U ženama u postmenopauzi, glavni je izvor cirkulirajućeg estrogena od pretvaranja adrenalnih i ovarijskih androgena (androstendion i testosteron) u estrogene (estron i estradiol) pomoću enzima aromataze u perifernim tkivima. Gubitak estrogena inhibicijom aromataze ili inaktivacijom je djelotvorno i selektivno liječenje nekih pacijenata u menopauzi koji imaju karcinom dojke ovisan o hormonima.
Pojam "antiestrogensko sredstvo" ovdje se rabi kako bi uključio ne samo antagoniste estrogenskog receptora i selektivne modulatore estrogenskog receptora već također i inhibitore aromataze kako je razmatrano iznad.
Pojam "diferencijacijska sredstva" uključuje spojeve koji mogu, na različite načine, inhibirati proliferaciju stanica i inducirati diferencijaciju. Vitamin D i retinoidi poznati su da imaju glavnu ulogu u regulaciji rasta i diferencijacije velikog mnoštva normalnih i malignih stanica. Sredstva koja blokiraju metabolizam retinoične kiseline (RAMBA) povećavaju razine endogene retionične kiseline inhibiranjem katabolizma retinoičnih kiselina posredovanog citokromom P450.
U humanoj neoplaziji su među najčešćim abnormalnostima promjene DNA metilacije. Hipermetilacija unutar promotora odabranih gena obično je povezana s inaktivacijom uključenih gena. Pojam "inhibitori DNA metil transferaze" upotrijebljen je kako bi se označili spojevi koji djeluju kroz farmakološku inhibiciju DNA metil transferaze ekspresije tumorskog supresorskog gena.
Pojam "inhibitori kinaze" obuhvaća moćne inhibitore kinaza uključene u napredovanje staničnog ciklusa i programiranu smrt stanice (apoptozu).
Pojam "inhibitori farnezil transferaze" upotrijebljen je kako bi se označili spojevi koji su dizajnirani kako da se spriječi farnelizacija Ras i ostalih unutarstaničnih proteina. Za njih je pokazano da djeluju na proliferaciju i opstanak malignih stanica.
Pojam "ostali inhibitori HDAC" obuhvaća, ali nije ograničen na:
- masne kiseline kratkog lanca, primjerice butirat, 4-fenilbutirat ili valproična kiselina;
- hidroksaminske kiseline, na primjer, suberoilanilid hidroksaminsku kiselinu (SAHA), biaril hidroksamat A-161906, bicikličke aril-N-hidroksikarboksamide, piroksamid, CG-1521, PXD-101, sulfonamid hidroksaminsku kiselinu, LAQ-824, trihostatin A (TSA), oksamflatin, skriptaid, m-karboksi cinaminsku kiselinu bishidroksaminsku kiselinu, ili analogon trapoksin-hidroksaminske kiseline;
- cikličke tetrapeptide, primjerice trapoksin, apidicin ili depsipeptid;
- benzamide na primjer MS-275 ili CI--994, ili
- depudecin.
Za liječenje karcinoma spojevi prema predloženom izumu mogu se davati pacijentu kako je opisano iznad, zajedno sa zračenjem. Zračenje podrazumijeva ionizirajuće zračenje, posebno gama zračenje, posebno ono koje emitiraju linearni akceleratori ili radionuklidi koji su danas u uobičajenoj uporabi. Zračenje tumora radionuklidima može biti vanjsko ili unutarnje.
Predloženi izum također se odnosi na kombinaciju prema izumu antikancerogenog sredstva i ir.hibitora HDAC prema izumu.
Predloženi izum također se odnosi na kombinaciju prema izumu za uporabu u medicinskom liječenju, primjerice za inhibiranje rasta tumorskih stanica.
Predloženi izum također se odnosi na kombinacije prema izumu za inhibiranje rasta tumorskih stanica.
Predloženi izum također se odnosi na postupak inhibiranja rasta tumorskih stanica u čovjeka koji obuhvaća davanje subjektu djelotvorne količine kombinacije prema izumu.
Izum dalje donosi postupak inr-ibiranja abnormalnog rasta stanica, uključujući promijenjene stanice, davanjem djelotvorne količine kombinacije prema izumu.
Drugo medicinsko sredstvo i inhibitor HDAC mogu se dati istovremeno (npr. u odvojenim ili jediničnim pripravcima) ili u slijedu, bilo kojim redom. U potonjem slučaju, dva spoja dat će se u periodu i količini i na način koji je dovoljan da bude sigurno da je postignut povoljan ili sinergistički učinak. Podrazumijeva se da će postupak ili redoslijed davanja i pojedine količine doziranja i režimi za svaku komponentu kombinacije ovisiti o određenom drugom medicinskom sredstvu i inhibitoru HDAC koji se daje, načinu njihova davanja, tumoru kojeg se liječi te pacijentu kojeg se liječi. Optimalni postupak i redoslijed davanja i količine doze te režim mogu jednostavno odrediti osobe vične struci uobičajenim postupcima te s obzirom na ovdje iznesene informacije.
Povoljno je da se platinski koordinacijski spoj daje u dozi od 1 do 500 mg po kvadratnom metru (mg/m2) površine tijela, primjerice 50 do 400 mg/m2, posebno za cisplatin u dozi od oko 75 mg/m2 i za karboplatin u oko 300 mg/m2 tijekom liječenja.
Povoljno je da se taksanski spoj daje u dozi od 50 do 400 mg po kvadratnom metru (mg/m2) površine tijela, na primjer 75 do 250 mg/m2, posebno za paklitaksel u dozi od oko 175 do 250 mg/m2 i fordocetaksel u oko 75 do 150 mg/m2 tijekom liječenja.
Povoljno je da se kamptotekinski spoj daje u dozi od 0.1 do 400 mg po kvadratnom metru (mg/m2) površine tijela, na primjer 1 do 300 mg/m2, posebno za irinotekan u dozi od oko 100 do 350 mg/m2 i za topotekan u oko 1 do 2 mg/m2 tijekom liječenja.
Povoljno je da se antitumorski derivat podofilotoksina daje u dozi od 30 do 300 mg po kvadratnom metru (mg/m2) površine tijela, primjerice 50 do 250 mg/m2, posebno za etopozid u dozi od oko 35 do 100 mg/m2 i fortenipozid u oko 50 do 250 mg/m2 po liječenju.
Povoljno je da se antitumorski vinca alkaloid daje u dozi od 2 do 30 mg po kvadratnom metru (mg/m2) površine tijela, posebno za vinblastin u dozi od oko 3 do 12 mg/m2, za vinkristin u dozi od oko 1 do 2 mg/m2, i za vinorelbin u dozi od oko 10 do 30 mg/m2 po liječenju.
Povoljno je da se antitumorski nukleozidni derivat daje u dozi od 200 do 2500 mg po kvadratnom metru (mg/m.2) površine tijela, na primjer 700 do 1500 mg/m2, posebno za 5-FU u dozi od 200 do 500 mg/m2; za gemcitabin u dozi od oko 800 do 1200 mg/m2 i za kapecitabin u oko 1000 do 2500 mg/m2 po liječenju.
Povoljno je da se alkilacijska sredstva kao što je dušikov mustard ili nitrozourea daju u dozi od 100 do 500 mg po kvadratnom metru (mg/iti2) površine tijela, na primjer 120 do 200 mg/m2, posebno forciklofosfamid u dozi od oko 100 do 500 mg/m.2, za klorambucil u dozi od oko 0.1 do 0.2 mg/kg, za karmustin u dozi od oko 150 do 200 mg/m2, i za lomustin u dozi od oko 100 do 150 mg/m2 po liječenju.
Povoljno je da se antitumorski derivat antraciklina daje u dozi od 10 do 75 mg po kvadratnom metru (mg/m2) površine tijela, primjerice 15 do 60 mg/m2, posebno za doksorubicin u dozi od oko 40 do 75 mg/m2, za daunorubicin u dozi od oko 25 do 45 mg/m2, i za idarubicin u dozi od oko 10 do 15 mg/m2 po liječenju.
Povoljno je da se trastuzumab daje u dozi od 1 do 5 mg po kvadratnom metru (mg/m2) površine tijela, posebno 2 do 4 mg/m2 po liječenju.
Povoljno je da se antiestrogensko sredstvo daje u dozi od oko 1 do 100 mg dnevno ovisno o određenom sredstvu i stanju koje se liječi. Povoljno je da se tamoksifen daje oralno u dozi od 5 do 50 mg, poželjno 10 do 20 mg dvaput dnevno, nastavljajući liječenje dovoljno vremena kako bi se postigao i održao terapeutski učinak. Povoljno je da se toremifen daje oralno u dozi od 60 mg jedanput dnevno, nastavljajući liječenje dovoljno vremena kako bi se postigao i održao terapeutski učinak. Povoljno je da se anastrozole daje oralno u dozi od oko 1 mg jedanput dnevno. Povoljno je da se droloksifen daje oralno u dozi od oko 20-100 mg jedanput dnevno. Povoljno je da se raloksifen daje oralno u dozi od oko 60 mg jedanput dnevno. Povoljno je da se eksemestan daje oralno u dozi od 25 mg jedanput dnevno.
Ove doze mogu se davati primjerice jedanput, dvaput ili više puta tijekom liječenja, koje se može ponoviti na primjer svakih 7, 14, 21 ili 28 dana.
U pogledu njihovih korisnih farmakoloških svojstava, komponente kombinacija prema izumu, tj. drugo medicinsko sredstvo i inhibitor HDAC mogu se formulirati u različitim farmaceutskim oblicima u svrhu davanja. Komponente mogu biti formulirane odvojeno u pojedinačnim farmaceutskim pripravcima ili kao jedinični farmaceutski pripravci koji sadrže obje komponente.
Prema tome predloženi izum također se odnosi na farmaceutski pripravak koji obuhvaća drugo farmaceutsko sredstvo i inhibitor HDAC zajedno s jednim ili više farmaceutskih prijenosnika.
Predloženi izum također se odnosi na kombinaciju prema izumu u obliku farmaceutskog pripravka koji obuhvaća antikancerogeno sredstvo i inhibitor HDAC inhibitor prema izumu zajedno s jednim ili više farmaceutskih prijenosnika.
Predloženi izum dalje se odnosi na primjenu kombinacije prema izumu u proizvodnji farmaceutskog pripravka za inhibiranje rasta tumorskih stanica.
Predloženi izum dalje se odnosi na produkt koji kao prvi aktivni sastojak sadrži inhibitor HDAC prema izumu i kao drugi aktivni sastojak antikancerogeno sredstvo, kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu uporabu u liječenju pacijenata koji pate od karcinoma.
Eksperimentalni dio
Sljedeći primjeri dani su u svrhu ilustracije.
Od sada pa nadalje "AMMC" znači 3-[2-(N,N-dietil-N-metilamino) etil]-7-metoksi-4-metilkumarin, "BFC" znači benziloksi-trifluormetilkumarin, "BINAP" znači 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, "Boe" znači tercijarni butoksikarbon.il, "BuLi" znači n-butillitij, "BTEAC" znači benziltrietilamonijev klorid, "BSA" znači goveđi serum albumin, "DCM" znači diklorometan, "DIC" znači diizopropilkarbodiimid, "DIEA" znači diizopropiletilamin, "DIPE" znači diizopropileter, "DMAP" znači dimetilaminopiridin, "DMF" znači dimetilformamid, "DMSO" znači dimetilsulfoksid, "EDC" znači N'-(etilkarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propandiamin, monohidroklorid, "EDTA" znači etilendiamintetraoctena kiselina, "EtOAc" znači etilacetat, "Fmoc" znači fluorenilmetoksikarbonil, "Hepes" znači 4-(-2-hidroksietil)-1-piperazin-etansulfonska kiselina, "HOAc" znači octena kiselina, "MeOH" znači metanol, "MTT" znači 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeni]-2H-tetrazolij bromid, znači N-metilpirolidinon, "PBS" znači fosfatom puferirana slana otopina, "PyBop" znači benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonij heksafluorofosfat, "PyBrOP" znači bromo-tris-pirolidino-fosfonij heksafluorofosfat,"TEA" znači trietilamin, "TFA" znači trifluoroctena kiselina, "TIS" znači triizopropilsilan, "THF" znači tetrahidrofuran, "THP" znači tetrahidropiranil i "TMSOTf" znači trimetilsilil triflat. Extrelut™ je proizvod Merck KgaA, Darmstadt, Njemačka, i to je kratka kolona koja uključuje dijatomejsku zemlju. Flashtube™ je proizvod Trikonexa i to je polietilenska cijev koja sadrži 8.0 g silikagela koji sadrži indikator fluorescencije.
A. Pripravljanje intermedijara
Primjer A1
a) Smjesa 4-(heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)-benzojeve kiseline, etil ester hidroklorida (1:2) (0.01 mol) i 2-naftalensulfonil klorida (0.011 mol) u DCM p.a. (150 ml) miješana je na sobnoj temperaturi. Dodan je NaHCO3 (zasićena vodena otopina, 50 ml) te je reakcijska smjesa miješana 4 sata na sobnoj temperaturi. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je isušen, profiltriran i otapalo upareno. Ostatak je trituriran u 2-propanolu, odfiltriran i isušen, dajući 4.5 g (kvantitativni donos) 4-[heksahidro-4-(2-naftalenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin-1-il]-benzojeve kiseline, etil estera (interm. 1)
b) Smjesa interm. 1 (0.0091 mol) u HCl 35% (10 ml) i 1,4-dioksana (30 ml) miješana je i refluksirana 24 sata, zatim je ohlađena, a rezultirajući talog odfiltriran, ispran s dioksanom, i isušen. Dio (0.9 g) taloga (3.9 g, 96%) je rekristalizirano iz etanola 3 malom količinom DMF, odfiltrirano i isušeno, donos 0.43 g 4-[heksahidro-4-(2-naftalenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin-1-il]-benzojeve kiseline ( interm. 2).
c) Smjesa interm. 2 (0.0067 mol), 0-(fenilmetil)-hidroksilamin, hidroklorida (2 ekviv, 0.0134 mol), 4-metilmorfolina (4 ekviv, 0.027 mol) i DMAP (0.5 g) u DCM p.a. (200 ml) miješana je na sobnoj temperaturi. Dodan je DIC (2 ekviv, 0.0134 mol) te je reakcijska smjesa miješana 2 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo je upareno. Ostatak je trituriran u etanolu, odfiltriran i isušen. Ostatak je pročišćen preko silikagela na staklenom filteru (eluens: DCM/MeOH 99/1). Željene frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u DCM (30 ml), odfiltriran i isušen, dajući 1.9 g (55%) 4-[heksahidro-4-(2-naftalenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin-1-il] -N-(fenilraetoksi)-benzamida (interm. 3).
Primjer A2
a) Smjesa 4-(4-karboksifenil)-1-piperazinkarboksilne kiseline, 1-(1,1-dimetiletil)estera (0.032 mol), O-(fenilmetil)-hidroksilamin hidroklorida (0.064 mol), DMAP (0.03 mol) u DCM p.a. (250 ml) i TEA (14ml) miješana je na sobnoj temperaturi. Dodan je DIC (0.064 mol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 8 sati, zatim je isprana s vodom, HCl (0.5N) i vodom. Odvojeni organski sloj je isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens: DCM/MeOH 98/2). Željene frakcije su skupljene, a otapalo upareno dajući 13.7 g 4-[4-[[(fenilmetoksi)amino]karbonil]fenil]-1-piperazinkarboksilne kiseline, 1,1-dimetiletil estera (interm. 4).
b) Smjesa interm. 4 (0.0137 mol) u TFA (57ml) i DCM (300 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 2 sata. Otapalo je upareno. Ostatak je umiješan u vodu/DCM i zalužen s NH4OH. Odvojeni vodeni sloj zasićen je s NaCl i ekstrahiran s DCM. Kombinirani organski sloj je isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je suspendiran u DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 1.6 g (37.6%) N-(fenilmetoksi)-4-(1-piperazinil)-benzamida (interm 5).
c) Smjesa interm. 5 (0.011 mol) u DCM (150 ml) i TEA (1.75 ml) miješana je na sobnoj temperaturi. 2-Naftalensulfonil klorid (0.013 mol) otopljen je u DCM(10 ml) i dodan kap po kap reakcijskoj smjesi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim isprana s vodom. Odvojeni organski sloj je isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak je suspendiran u DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 3.6 g 4-[4-(2-naftalenilsulfonil)-1-piperazinil]-N-(fenilmetoksi)-benzamida (interm. 6).
Primjer A3
Smjesa 1-(2-naftalenilsulfonil)-4-(4-nitrofenil)-piperazina (7.5 mmol) u THF (150 ml) hidrogenirana je na 50°C s Pd/C 10% (Ig) kao katalizatorom u prisutnosti otopine tiofena (0.5 ml). Nakon prihvaćanja u H2 (3 ekviv.), katalizator je odfiltriran i filtrat uparen. Ostatak je kristaliziran iz 2-propanola. Nastali talog je odfiltriran, ispran s 2-propanolom i isušen (55°C, vakuum), dajući 2.39 g (87%) i-(4-aminofenil)-4-(2-naftalenilsulfonil)-piperazina (interm. 7).
Primjer A4
a) NaH 60% (0.0217 mol) u obrocima je dodan na sobnoj temperaturi otopini 1-(2-naftalensulfonil)-piperazina (0.011 mol) u THF (50 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat, zatim ohlađena na 0°C. Brzo je dodana otopina 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinkarboksilne kiseline, etil estera (0.014 mol) u THF (30 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata, izlivena u vodu i ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak je umiješan u dietil-eter. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 3.92 g (84%) 2-[4-(2-naftalenilsulfonil)-1-piperazinil]-5-pirimidinkarboksilne kiseline, etil estera {interni. 8), tališna točka > 260°C.
b) Smjesa internu 8 (0.0011 mol) i kalijeva hidroksida (4.7 mmol) u etanolu (5 ml) miješana je i refluksirana 24 sata, zatim ohlađena, izlivena u ledenu vodu i zakiseljena s HCl 6N. Smjesa je djelomično uparena i ohlađena. Talog je
profiltriran, ispran s vodom i isušen, dajući 0.47 g (100%) 2-[4-(2-naftalenilsulfonil)-1-piperazinil]-5-pirimidinkarboksilne kiseline (interm. 9), tališna točka >2 60°C.
c) TEA (0.0011 mol), EDC (0.0011 mol),1-hidroksibenzotriazol (1.1 mmol) i O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.0011 mol) dodani su na sobnoj temperaturi otopini interm. 9 (8 mol) u DCM/THF (50/50) (20 ml) u struji N2- Smjesa je miješana 24 sata, zatim izlivena u ledenu vodu te ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak (0.56 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens: DCM 100 do DCM/MeOH 90/10; 5 μm). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (0.417 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/1; 15-40 μm). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno, donos 0.293 g (69%) 2-[4-(2-naftalenilsulfonil)-1-piperazinil]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-5-pirimidinkarboksamida (interm. 10), tališna točka 198°C.
Primjer A5
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 11
Smjesa 1-(2-naftalenilsulfonil)-piperazina (1 ekviv; 37 mmol), 3-(bromometil)-benzojeve kiseline, metil estera (0.00037 mol) i morfolinometil polistirena 2% DVB (0.2 g, Novabiochem 01-64-0171, 200-400 mesh punjenje 3.2-3.8 mmol/g) u DMF, p.a. (5 ml) miješana je preko noći (20 sati) na 100°C. Reakcijska smjesa je profiltrirana. Smola je isprana s DMF. Otapalo je upareno na 80°C u blagoj struji N2. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom (eluens: CH2Cl2/EtOAc 1/1). Frakcije produkta su skupljene, dajući 0.044 g interm. 11.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 12
Smjesa interm.11 (1 mmol) u THF p.a. (3 ml) i NaOH 1N(1 ml) miješana je preko noći na 60°C. Dodan je HCl 1N (1 ml). Dodan je DCM (10 ml) te je reakcijska smjesa profiltrirana kroz Extrelut™ NT (dobavljač: Merck). Filtrat (organski sloj) je uparen, dajući 0.036 g interm. 12.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 13
Interm. 12 (0.088 mol) otopljen je u THF/DCM 50/50 (6 ml). Dodan je EDC (1.1 ekviv), zatim TEA (1.2 ekviv), zatim 1-hidroksi-1H-benzotriazol (1.1 ekviv), zatim O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (1.3 ekviv). Reakcijska smjesa miješana je preko noći na sobnoj temperaturi. Dodana je voda (2 ml) te je reakcijska smjesa miješana 15 min. Dodan je DCM (10 ml) te je reakcijska smjesa isušena preko Extrelut™ NT (dobavljač: Merck). Organski sloj je odvojen, i otapalo upareno na 50°C u struji N2. Ostatak je pročišćen flash kolonskom kromatografijom na Flashtube™ 2008 (dobavljač Trikonex) (eluens: EtOAc). Frakcije produkta su skupljene (odrezane) i zatim eluirane s DCM/MeOH 90/10). Frakcije produkta su skupljene i otapalo upareno na 50°C u struji N2, dajući 0.025 g interm. 13.
Primjer A6
a) Pripravljanje
[image]
Smjesa 4-[[[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]karbonil]amino]-benzojeve kiseline, etil estera (9.6 mmol) u etanolu (100 ml) hidrogenirana je na sobnoj temperaturi s Pd/C 10% (1 g) kao katalizatorom. Nakon prihvaćanja H2 (1 ekviv), katalizator je odfiltriran preko dijatomejske zemlje, a filtrat uparen, dajući 3 g interm. 14.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 15
Smjesa interm. 14 (9.6 mmol) i TEA (0.012 mol) u DCM (100 ml) miješana je na sobnoj temperaturi. U obrocima je dodan 2-naftalensulfonil klorid (9.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je 30 min na sobnoj temperaturi, zatim isprana s vodom, isušena (MgSO4), profiltrirana i otapalo upareno. Ostatak je kristaliziran iz DIPE/CH3CN, odfiltriran i isušen, dajući 3.02 g (67.4%) interm. 15, tališna točka 182°C.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 16
Smjesa interm. 15 (2 mmol) u NaOH 1N (30 ml), THF (80 ml) i MeOH (20 ml) miješana je 20 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa je neutralizirana s HCl 1N (30 ml). Smjesa je razrijeđena s vodom (100 ml), a zatim triput ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno, dajući 0.9 g (95.7%) interm. 16, tališna točka 242°C.
d) Pripravljanje
[image]
intermedijara 17
Smjesa interm. 16 (0.23mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamina (0.25 mmol), 1-hidroksi-1H-benzotriazola (0.00025 mol) i TEA (0.00030 mol) u DCM, p.a. (10 ml) miješana je na sobnoj temperaturi. Dodan je EDC (0.00025 mol) te je reakcijska smjesa miješana preko vikenda na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa isprana je s vodom, isušena (MgSO4), profiltrirana i otapalo upareno, dajući interm. 17.
Primjer A7
a) Pripravljanje
[image]
intermeciijara 18
Smjesa 1-(2-naftalenilsulfonil)-4-(4-nitrofenil)-piperazina (7.5m mol) u THF (150 ml) hidrogenirana je na 50°C s Pd/C 10% (1g) kao katalizatorom u prisutnosti otopine tiofena (0.5 mol). Nakon prihvaćanja H2 (3 ekviv.), katalizator je odfiltriran, a filtrat uparen. Ostatak je kristaliziran iz 2-propanola. Nastali talog je odfiltriran, ispran s 2-propanolom i isušen (55°C, vakuum), dajući 2.39 g (87%) interni. 18.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 19
0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (8.5 mmol) dodan je na sobnoj temperaturi smjesi a-okso-benzenpropan kiseline (7.8 mmol) u piridinu (12 ml) i etanolu (23 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat. Otapalo je upareno do suhog. Ostatak (2.6 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 85/15/1 70/30/3; 15-40 μm). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno, dajući 1.7 g (83%) interm. 19.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 20
EDC (1.3 mol) dodan je na sobnoj temperaturi smjesi interm. 18 (1.1 mmol), (interm. 19) (1.3 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrata (1.3 mmol) u DCM/THF (8ml) u struji N2. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodan je K2CO3 10%. Smjesa je ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno do suhog. Ostatak (0.9 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens: cikloheksan/EtOAc 65/35; 15-35 μm). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (0.35 g, 52%) je kristaliziran iz CH3CN. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.3 g (45%) interm. 20, tališna točka 213°C.
Primjer A8
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 21
Smjesa 1-(2-naftalensulfonil)-piperazina (7.2mmol), 1-(4-fluorfenil)-etanona (11 mmol) i Na2CO3 (11 mmol) u dimetilacetamidu (5 ml) miješana je na 140°C 24 sata. Dodan je 1-(4-fluorfenil)-etanon (4 mmol). Smjesa je miješana na 140°C 48 sati, zatim ohlađena, izlivena u ledenu vodu te ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je ispran s vodom, isušen (MgSOJ, profiltriran i otapalo upareno. Ostatak (3.5 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens:cikloheksan/EtOAc 65/35; 15-35 μm). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (0.95 g, 34%) je kristaliziran iz acetonitrila. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.8 g interm. 21, tališna točka 218°C.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 22
Otopina interm. 21 (2.2 mmol) u triklorometanu (15 ml) dodana je na sobnoj temperaturi smjesi CuBr2 (3.7 mmol) u EtOAc (25 ml). Smjesa je miješana na 50°C 12 sati, zatim ohlađena na sobnoj temperaturi, izlivena u vodu i ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno, dajući 1 g (96%) interm. 22.
Primjer A9
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 23
Smjesa 1-(2-naftalenilsulfonil)-piperazina (3.6 mmol), 4-fluoro-2-(trifluormetil)-benzojeve kiseline, etil estera (7.2 mmol) i Na2CO3 (7.2 mmol) u dimetilacetamidu (10 ml) miješana je na 140°C 20 sati, zatim ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je ispran s vodom, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak (2.93 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens: cikloheksan/EtOAc 75/35; 15-40 μm). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (1.8 g) je kristalizirao iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 1.265 g interm. 23 (71%), tališna točka 122°C.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 24
Smjesa interm. 23 (3.4 mmol) i KOH (0.017 mol) u etanolu (15 ml) miješana je i refluksirana 24 sata, izlivena u ledenu vodu i zakiseljena s HCl 3N. Talog je profiltriran, ispran s vodom/dietil eterom i isušen, dajući 1.255 g (80%) interm. 24, tališna točka 194°C.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 25
TEA (1.4mmol), EDC (1.4 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (1.4 mmol) zatim 0- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (1.4 mmol) dodani su na 12°C u otopinu (interm. 24) (1 mmol) u DCM/THF 50/50 (20 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 24 sata, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak je kristalizirao iz DCM/dietil etera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.48 g (79%) interm. 25, tališna točka 192°C.
Primjer A10
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 26
NaH 60% (15 mmol) dodan je u obrocima na sobnoj temperaturi smjesi 1-(2-naftalenilsulfonil)-piperazina (7.5 mmol) u THF (35 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat i 30 minuta u struji N2. Dodana je kap po kap otopina 4-kloro-2-(metilsulfonil)-5-pirimidinkarboksilne kiseline, etil estera (9.8 mmol) u THF (35ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 3 sata i 30 minuta, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak (4.6 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens: cikloheksan/EtOAc 80/20 do 20/80; 15-40 ;m). Tri frakcije su skupljene i otapalo upareno. Jedna od tih frakcija je upotrijebljena u sljedećem koraku, dajući 0.48 g (14%) interm. 26, tališna točka 123°C.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 27
Smjesa interm. 26 (0.8 mmol) i KOH (4.2 mmol) u etanolu (10 ml) miješana je i refluksirana 24 sata, zatim ohlađena do sobne temperature, izlivena u ledenu vodu i zakiseljena s HCl 6N. Talog je profiltriran, ispran s vodom/dietil eterom i isušen, dajući 0.33 g (93%) interm. 27, tališna točka 244°C.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 28
TEA (0.8 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (0.8 mmol), EDC (0.8 mmol) zatim 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.8 mmol) dodani su na sobnoj temperaturi u otopinu (internu 27) (0.6 mmol) u DCM/THF(10 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 24 sata, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak (0.47 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1; 15-40 μn). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno, dajući 0.18 g (53%) interm. 28, tališna točka 80°C.
Primjer A11
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 29
1-(Fenilmetil)-piperazin (0.125 mol) otopljen je u acetonitrilu (200 ml). Dodan je K2CO3 (0.34 mol). Dodana je kao po kap otopina 2-(metilsulfonil)-5-pirimiđinkarboksilne kiseline, etil estera (0.161 mol) u acetonitrilu (200 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata, zatim razrijeđena s DCM (1000ml) i isprana s vodom. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (DCM/MeOH 98/2). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak je isušen u vakuumu na 50°C, dajući 33.6 g (82.5%) interm. 29.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 30
Smjesa interm. 29 (0.03 mol) u etanolu (250 ml) hidrogenirana je na 50°C s Pd/C 10% (2 g) kao katalizatorom. Nakon prihvaćanja H2 (1 ekviv), katalizator je odfiltriran preko dijatomejske zemlje i filtrat uparen na Rotovap. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: DCM/(MeOH/NH3) 90/10). Frakcije produkta su skupljene i otapalo upareno, dajući 6.8 g (> 96%) interm. 30.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 31
TEA (0.038 mol) je dodana otopini interm. 30 (0.029 mol) u DCM (150ml). Dodan je 2-naftalensulfonil klorid (0.032 mol) te je reakcijska smjesa miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim oprana s vodom. Organski sloj je odvojen, ispran s vodom, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak je kristaliziran iz CH3CN, odfiltriran i isušen u vakuumu, dajući 7.4 g ( > 60%) interm.31, tališna točka > 260 C.
d) Pripravljanje
[image]
intermeciijara 32
Smjesa internu 31 (0.017 mol) u THF (250 ml), NaOH 1N (250 ml) i MeOH (50ml) miješana je 5 sati na sobnoj temperaturi. Dodan je HCl 1N (250 ml) te je smjesa miješana 45 min na sobnoj temperaturi. Talog je odfiltriran i isušen (vakuum, 60°C, preko noći), dajući 6.0 g (89%) interm. 32, talisna točka > 260°C.
e) Pripravljanje
[image]
intermedijara 33
Interm. 32 (0.015 mol) miješan je u DCM/THF 50/50 (650 ml). Dodan je EDC (0.018 mol). Dodan je TEA (0.020 mol). Dodan je 1-hidroksi-1H-benzotriazol (0.018 mol), a zatim O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.018 mol). Reakcijska smjesa miješana je 6 sati na sobnoj temperaturi, i zatim dvaput isprana s vodom te je dodan DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak je suspendiran u ključajućem CH3CN, zatim miješan preko noći na sobnoj temperaturi. Rezultirajući talog je odfiltriran, ispran s CH3CN, i isušen (vakuum; 50°C), dajući 6.1 g (82%) interm. 33, tališna točka 198°C.
Primjer A12
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 34
NaH (6.5 irimol) je dodan na sobnoj temperaturi otopini 4-(1-piperazinilsulfonil)-morfolina (3.2 mmol) u THF (15 ml) u struji N2. Smjesa je miješana 1 sat, zatim ohlađena do 0°C. Dodana je otopina 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinkarboksilne kiseline, etil estera (4.2 mmol) u THF (9 ml). Smjesa je miješana 2 sata, izlivena u ledenu vodu. Talog je odfiltriran i isušen. Ostatak (0.665 g) je prihvaćen u dietil-eteru. Talog je odfiltriran i isušen. Filtrat je uparen i kombiniran s talogom, dajući 0.408 g interm. 34.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 35
Smjesa interm. 34 (1 mmol) i LiOH H2O (3.1 mmol) u THF (6 ml) i vode(6 ml) miješana je i refluksirana 24 sata, zatim ohlađena. Otapalo je upareno. Smjesa je zakiseljena s HCl 3N. Dodan je EtOAc. Smjesa je profiltrirana preko dijatomejske zemlje (celite). Organski sloj je ekstrahiran s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno, dajući 0.139 g interm. 35.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 36
1-Hidroksibenzotriazol hidrat (0.5 mmol) i EDC (0.5 mmol) dodani su na 10°C u otopinu interna. 35 (0.3 mmol) i TEA (0.5 mmol) u THF/DCM (6ml) u struji N2. Smjesa je miješana 1 sat. Dodan je 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.5 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodani su led i voda. Smjesa je ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4)), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (0.259 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 98/2/0.2; 10 jum). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno, dajući 0.024 g interm 36.
Primjer A13
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 37
Interm. 30 (114 mmol) miješan je u 800 ml DCM, dodan je TEA (180 mmol), u obrocima je dodan 4-jodo-benzensulfonil klorid (149 mmol). Reakcijska smjesa miješana je preko noći na sobnoj temperaturi. Dodani su DCM (1000 ml) i voda (300 ml). Organski sloj je ekstrahiran, odvojen i isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Produkt (sirovi) je suspendiran u ključajućem acetonitrilu, ostavljen da dosegne sobnu temperaturu i profiltriran. Produkt je isušen u vakuumu na 50°C, dajući 51.4 g (89.5%) interm. 37.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 38
Otopina interm. 37 (0.1 mmol) i cezijeva karbonata (0.15 mmol) u DMF (2ml) dodana je otopini (3-metoksifenil)-boronske kiseline (0.149 mmol) u DMF(1 ml). Reakcijsa smjesa tresla se u atmosferi N2 2 min. Dodani su paladij(II)acetat (0.02 mmol) i 1, 3-bis(difenilfosfino)propan (0.02 mmol}. Reakcijska smjesa je tresla na 80°C 4 h i zatim je ostavljena da dosegne sobnu temperaturu. Otapalo je upareno u vakuumu na 8 0°C. Ostatak je otopljen u DCM (20 ml) i MeOH (2 ml) i ispran s 3 ml 10% Na2CO3 u vodi. Reakcijska smjesa isušena je preko Extrelut™ NT (dobavljač: Merck) i koncentrirana na 50°C s upuhivanjem N2. Produkt je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela. Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno i isušeno na 50°C uz upuhivanje N2, dajući interm. 38.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 39
Interm. 38 (0.0352 mmol) otopljen je u THF (4 ml) i MeOH (1 ml). Dodan je NaOH (1.5 mmol). Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodane su smjesa HCl (1.5 ml) i 10 do 20 ml THF. Reakcijska smjesa je isušena na Extrelut™ NT (dobavljač: Merck). Otapalo je upareno (60°C, N2-struja). Dodan je toluen. Otapalo je upareno u vakuumu na 7 0°C. Ponovo je dodan toluen. Otapalo je upareno na 8 0°C u vakuumu, dajući 16 mg (100%) interm. 39.
d) Pripravljanje
[image]
intermedijara 40
Otopina 1-hidroksibenzotriazola (0.1 mmol), EDC (0.1 mmol) i TEA (0.12 mmol) u DCM (3ml) i THF (4 ml) dodana je (interni. 39) (0.1 mmol). Reakcijska smjesa miješana je 5 min na sobnoj temperaturi. Dodan je O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.1 mmol). Reakcijska smjesa miješana je preko noći na sobnoj temperaturi. Dodani su voda (3 ml) i DCM (10 ml). Reakcijska smjesa je isušena. Reakcijska smjesa je koncentrirana u struji N2 na 60°C. Ostatak je otopljen u DCM (5 ml) te se blago tresao 4 sata sa 150 mg metilizocijanatpolistirenom 2% DVB 200-400 mesh punjenje 1.4-1.8 mmol/g (dobavljač: Novabiochem 01-64-0169) kako bi se uklonio suvišak 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamina. Smjesa je profiltrirana, smola dvaput isprana s DCM (2 ml). Smjesa je koncentrirana na 40°C u atmosferi N2 i zatim pročišćena kolonskom kromatografijom (eluens 50 % EtOAc/DCM). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno, dajući interm. 40.
Primjer A14
Pripravljanje
[image]
intermedijara 41
Smjesa 3, 6-dikloro-piridazina (0.0034 mol) i I-(2-naftalenilsulfonil)-piperazina (0.0034 mol) u DMF (2 ml) miješana je na 110°C 4 sata, zatim ohlađena do sobne temperature i ulivena u EtOAc/H2O. Smjesa je odfiltrirana. Filtrat je ekstrahiran. Organski sloj je ispran s vodom, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak (0.85 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (20-45 μm) (eluens: cikloheksan/EtOAc 90/10). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno (0.56 g, 42%). Ova frakcija je kristalizirala iz dietil-etera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.178 g (14%) intermedijara 41, tališna točka 213°C.
Primjer A15
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 42
Otopina 2-naftalensulfonil klorida (0.0066 mol) u DCM (15 ml) dodana je kap po kap na 0°C smjesi 2,5-diazabiciklo[2.2.1] heptan-2-karboksilne kiseline, 1,1-dimetiletil estera, (1S,4S) (0.0051 mol) i TEA (0.0098 mol) u DCM (15 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 12 sati, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je ispran s kalijevim karbonatom 10%, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak je kristaliziran iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 2.05 g (85%) intermedijara 42 (S,S), tališna točka 129°C.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 43
Smjesa intermedijara 42 (S,S) (0.0049 mol) u HCl 6 N (20 ml) i THF (5 ml) miješana je na 80°C 12 sati, zatim ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u ledenu vodu, zalužena s NH4OH i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (1.4 g) je kristaliziran iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.5 g (36%) intermedijara 43 (S,S), tališna točka 159°C.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 44
Natrijev hidrid 60% (0.0051 mol) dodan je na 0°C smjesi intermedijara 43 (S,S) (0.0034 mol) u THF (20 ml) u struji N2. Smjesa je miješana 1 sat. Dodana je kap po kap otopina 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinkarboksilne kiseline, etil estera (0.0045 mol) u THF(10 ml) na 0°C. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata i izlivena u ledenu vodu. Dodan je EtOAc. Smjesa je profiltrirana, isprana s dietil-eterom i isušena, dajući 0.4 g intermedijara 44 (S,S), tališna točka 212°C. Filtrat je ekstrahiran. Organski sloj je ispran s vodom, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak (1.7 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (15-35 /im) (eluens: cikloheksan/EtOAc 60/40). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno dajući 1 g (66%) intermedijara 44 (S,S)
d) Pripravljanje
[image]
natrijeve soli
intermedijara 45
Smjesa intermedijara 44 (S,S) (0.0021 mol) i natrijeva hidroksida (0.0042 mol) u EtOH (40 ml) miješana je i refluksirana 12 sati, zatim ohlađena. Talog je profiltriran, ispran s dietil-eterom i isušen, dajući 0.56 g (62%) intermedijara 45.Na (S,S).
e) Pripravljanje
[image]
intermedijara 46
EDC (0.0017 mol) i DCM (2Omi) dodani su na sobnoj temperaturi smjesi intermedijara 45 (0.0013 mol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamina (0.0017 mol) i 1-hidroksibenzotriazola (0.0017 mol) u THF (20 mol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 12 sati, izlivena u vodu i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (0.8 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (15-40 jum) (eluens: DCM/MeOH 90.5/0.5). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (0.43 g, 66%) je kristalizirao iz dietiletera/DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.36 g intermedijara 46 (S,S), tališna točka 176°C.
Primjer A16
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 47
Smjesa intermedijara 26 (0.001 mol), N-metil-metanamin, hidroklorida (0.0015 mol) i kalijeva karbonata (0.003 mol) u acetonitrilu (10 ml) miješana je na 80°C 24 sata, zatim ohlađena, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (0.45 g) je kristaliziran iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.254 g (53%) intermedijara 47, tališna točka 117°C.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 48
Smjesa intermedijara 47 (0.0008 mol) i natrijeva hidroksida (0.0019 mol) u EtOH (10 ml) miješana je i refluksirana 24 sata, zatim ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u ledenu vodu, zakiseljena s HCl 3N i ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno, dajući 0.25 g (67%) intermedijara 48. Ovaj produkt je izravno upotrijebljen u sljedećem reakcijskom koraku.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 49
1-hidroksibenzotriazol (0.0007 mol) i EDC (0.0007 mol) dodani su na sobnoj temperaturi u otopinu intermedijara 48 (0.0005 mol) i TEA (0.0007 mol) u THF/DCM (6ml). Smjesa je miješana 30 minuta. Dodan je 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.0007 mol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 24 sata, izlivena u ledenu vodu. Smjesa je ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (0.48 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (10 pm) (eluens: DCM/MeOH 98/2). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (0.127 g) je kristaliziran iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.12 g (40%) intermedijara 49, tališna točka 118°C.
Primjer A17
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 50
Natrijev hidrid (0.0181 mol) dodan je na sobnoj temperaturi otopini 1-(2-naftalenilsulfonil)-piperazina (0.009 mol) u THF (15 ml) u struji N2. Smjesa je miješana 1 sat, zatim ohlađena na 0°C. Dodana je otopina 5-kloro-pirazinkarboksilne kiseline, metil estera (0.0136 mol) u THF (5 ml). Smjesa je miješana na 90°C preko noći, zatim ohlađena i izlivena u ledenu vodu. Talog je profiltriran, ispran s vodom, zatim s dietileterom i isušen, dajući 3.3 g (89%) intermedijara 50, tališna točka 216°C.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 51
Smjesa intermedijara 50 (0.0079 mol) i kalijeva hidroksida (0.039 mol) u MeOH (50ml) miješana je i refluksirana preko noći, zatim ohlađena, izlivena u ledenu vodu te zakiseljena s HCl 3N. Talog je profiltriran, ispran s vodom i isušen, dajući 2.88 g (92%) intermedijara 51, tališna točka 273°C.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 52
EDC (0.0092 mol) i 1-hidroksibenzotriazol (0.0092 mol) dodani su na sobnoj temperaturi otopini intermedijara 51 (0.007 mol) i TEA (0.0092 mol) u THF/DCM (96 ml) u struji N2. Smjesa je miješana 1 sat. Dodan je O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.0092 mol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 dana, izlivena u ledenu vodu te ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (4.2 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (15-40 /im) (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1). Dvije frakcije su skupljene i otapalo upareno, dajući 2g F1 i 1.2 g F2. F1 je kristaliziran iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 1.84 g intermedijara 52, tališna točka 201°C. F2 je kristaliziran iz dietiletera/DCM/MeOH. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 1.2 g (24%) intermedijara 52. Ukupan donos 2.576 g (77%) intermedijara 52.
Primjer A18
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 53
Natrijev hidrid 60% (0.0052 mol) dodan je na sobnoj temperaturi otopini 1-(2-naftalenilsulfonil)-piperazina (0.0026 mol) u THF (10 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat, zatim ohlađena do 0°C. Brzo je dodana otopina 4-kloro-2-(metilsulfonil)-5-pirimidinkarboksilne kiseline, etil estera (0.0008 mol) u THF (5 ml). Smjesa je miješana na 0°C 3 sata, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (0.86 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (10 jum) (eluens: cikloheksan/EtOAc 80/20). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (0.29 g) je umiješan u dietil-eteru. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.264 g(43%) intermedijara 53, tališna točka 124°C.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 54
Smjesa intermedijara 53 (0.0003 mol) i kalijeva hidroksida (0.0012 mol) u EtOH (8ml) miješana je i refluksirana 24 sata, zatim ohlađena. Otapalo je upareno. Ostatak je umiješan u ledenu vodu, zakiseljen s HCl 3N i ekstrahiran s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno, dajući (0.14 g) intermedijara 54. Ta frakcija je izravno upotrijebljena u sljedećem koraku.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 55
1-hidroksibenzotriazol (0.0002 mol) i EDC (0.0002 mol) dodani su na sobnoj temperaturi otopini intermedijara 54 (0.0002 mol) i TEA (0.0002 mol) u THF/DCM (6 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodan je O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.0002 mol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (0.16 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (10 μm) (eluens: DCM 100 zatim DCM/MeOH 99/1). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno, dajući 0.023 g intermedijara 55.
Primjer A19
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 56
Otopina 2-naftalensulfonil klorida (0.0022 mol) u DCM (5 ml) dodana je kap po kap na 0°C smjesi 3-(aminokarbonil)-1-piperazinkarboksilne kiseline, 1,1-dimetiletil estera (0.0022 mol) i TEA (0.0044 mol) u DCM (5 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 20 sati, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak (0.9 g) je kristaliziran iz DCM/metil alkohola/dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.7 g (76%) intermedijara 56, tališna točka 200°C.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 57
Trifluoroctena kiselina (2 ml) dodana je otopini intermedijara 56 (0.0015 mol) u DCM (20 ml) i miješana na sobnoj temperaturi 7h. Smjesa je izlivena u ledenu vodu, zalužena s NH4OH i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno dajući 0.44 g (90%) intermedijara 57, tališna točka 148°C.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 58
Otopina 2-(metilsulfon.il)-5-pirimidinkarboksilne kiseline, etil estera (0.0164 mol) u acetonitrilu (30 ml) dodana je na 10°C otopini intermedijara 57 (0.0164 mol) i kalijeva karbonata (0.019 mol) u acetonitrilu (30 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 4 sata, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (8.4 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (15-40 μm) (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1). Dvije frakcije su skupljene i otapalo upareno, dajući 1.49 g F1 i 2.41 g F2. F1 je kristalizirao iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 1.42 g (19%) intermedijara 58, tališne točke 171°C. F2 je kristalizirao iz dietiletera/MeOH. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 1.405 g (18%) intermedijara 58. Ukupan donos 2.8 g (37%) intermedijara 58.
d) Pripravljanje
[image]
intermedijara 59
Smjesa intermedijara 58 (0.0059 mol) i litijeva hidroksida, monohidrata (0.0095 mol) u THF(50 ml) i vodi (50 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 5 sati, izlivena u ledenu vodu i zakiseljena s HCl 3N. Talog je profiltriran, ispran s vodom i isušen s dietileterom u vakuumu, dajući 1.96 g (76%) intermedijara 59, tališna točka 277°C. Ova frakcija je izravno upotrijebljena u sljedećem koraku.
e) Pripravljanje
[image]
intermedijara 60
EDC (0.0058 mol) i 1-hidroksibenzotriazol (0.0058 mol) dodani su na 10°C otopini intermedijara 59 (0.0044 mol) i TEA (0.0058 mol) u THF/DCM (40ml) u struji N2. Smjesa je miješana 1 sat. Dodan je O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -hidroksilamin (0.0058 mol). Smjesa je miješana od 10°C do sobne temperature preko noći, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (2.95 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (15-40 μm.) (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (1.6 g) je kristalizirao iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 1.355 g (57%) intermedijara 60, tališna točka 160°C.
Primjer A20
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 61
Smjesa intermedijara 26 (0.0043 mol) i litijeva hidroksida, monohidrata (0.013 mol) u THF (60 ml) i vodi (60 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 24 sata, izlivena u ledenu vodu, zakiseljena s HCl 3N i ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (2.37 g) je kristalizirao iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 1.76 g (94%) intermedijara 61.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 62
EDC (0.0007 mol) i 1-hidroksibenzotriazol. (0.0007 mol) dodani su na sobnoj temperaturi otopini intermedijara 61 (0.0005 mol) i TEA (0.0007 mol) u THF/DCM (6 ml). Smjesa je miješana 30 minuta. Dodan je 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.0007 mol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 24 sata. Ponovo je dodan 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.0007 mol). Smjesa je miješana preko noći, izlivena u ledenu vodu te ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (0.47 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (10 jum) (eluens: DCM 100 zatim DCM/MeOH 99/1). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (0.25g, 82%) je kristalizirao iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.215 g (70%) intermedijara 62, tališna točka 122°C.
Primjer A21
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 63
Smjesa intermedijara 41 (0.0013 mol), Pd(OAc)2 (0.0006 mol), 1,3-propandiilbisdi[fenil-fosfina (0.0006 mol) i octene kiseline, kalijeve soli (0.0026 mol) u MeOH (35 ml) miješana je na 100°C 5 sati pod tlakom CO od 5 bara i izlivena u ledenu vodu. Dodan je DCM. Smjesa je profiltrirana preko dijatomejske zemlje. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (2.06 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (15-40 μm) (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno, dajući 0.40 g (74%) intermedijara 63.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 64
Smjesa intermedijara 63 (0.0014 mol) i kalijeva hidroksida (0.0059 mol) u MeOH (15 ml) miješana je na 60°C 5 sati, zatim ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u ledenu vodu te zakiseljena s HCl 3N. Talog je profiltriran, ispran s vodom/dietileterom i isušen, dajući 0.47 g (80%) intermedijara 64, tališna točka 238°C. Ovaj produkt upotrijebljen je izravno u sljedećem reakcijskom koraku.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 65
Otopina EDC (0.0015 mol) i 1-hidroksibenzotriazola (0.0015 mol) dodana je na sobnoj temperaturi otopini intermedijara 64 (0.0012 mol) i TEA (0.0015 mol) u THF/DCM (50/50) (16 ml) u struji N2. Smjesa je miješana 30 minuta. Dodan je 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.0015 mol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 24 sata, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (1 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (15-40 μm) (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (0.36 g) je kristalizirao iz dietiletera. Talog je profiltriran i osušen, dajući 0.275 g (46%) intermedijara 65, tališna točka 211°C.
Primjer A22
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 66
Otopina 2-naftalensulfonil klorida (0.028 mol) u DCM (40 ml) dodana je kap po kap na 0°C smjesi 4- (trifenilmetil)-2-piperazinkarboksilne kiseline, etil estera (0.025 mol) i TEA (0.038 mol) u DCM (70ml) u struji N2. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 12 sati, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je ispran s vodom, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak (15 g) je kristalizirao iz acetonitrila. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 6 g intermedijara 66, tališne točke 145°C. Matični sloj je uperen i kristaliziran iz CH3CN/dietil etera. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 2.2 g intermedijara 66. Matični sloj je uparen. Donos: 4.5 g intermedijara 66.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 67
Intermedijar 66 (0.0102 mol) u obrocima je dodan na 0°C suspenziji LiAlH4 (0.0203 mol) u THF (60 ml) u struji N2. Zatim je dodan THF (200 ml). Smjesa je miješana na 0°C do sobne temperature 2 sata. Dodani su EtOAc, zatim voda. Smjesa je profiltrirana preko dijatomejske zemlje (celite). Dijatomejska zemlja je isprana s MeOH. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno, dajući 5.3 g (95%) intermedijara 67. Dio te frakcije (0.15 g) je kristalizirao iz dietiletera/DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.049 g intermedijara 67, tališna točka 277°C.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 68
Smjesa intermedijara 61 (0.0091 mol) u HCl 3N (3 ml) i 2-propanona (100 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 3 sata. Otapalo je upareno. Dodana je voda. Smjesa je dvaput ekstrahirana s dietileterom. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno, dajući 1.4 g (50%) intermedijara 68. Dio te frakcije (0.2 g) je kristalizirao iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.08 g intermedijara 68, tališna točka 130°C.
d) Pripravljanje
[image]
intermedijara 69
Smjesa intermedijara 68 (0.0036 mol), 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinkarboksilne kiseline, etil estera (0.0047 mol) i kalijeva karbonata (0.0072 mol) u acetonitrilu (80 ml) miješana je na sobnoj temperaturi preko noći, izlivena u vodu i ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (1.5 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (15-40 μm) (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1). Frakcije su skupljene i otapalo upareno. Donos 0.91 g intermedijara 69. Dio te frakcije (0.59 g) je kristalizirao iz CH3CN/DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.3 g intermedijara 69, tališne točke 151°C.
e) Pripravljanje
[image]
natrijeve soli
intermedijara 70
Smjesa intermedijara 69 (0.0011 mol) i natrijeva hidroksida (0.0022 mol) u EtOH (30 ml) miješana je na 80°C 12 sati, zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Talog je odfiltriran, ispran s EtOH, zatim s dietileterom i isušen, dajući 0.36 g (72%) intermedijara 70.Na, tališna točka > 260°C.
f) Pripravljanje
[image]
intermedijara 71
1-hidroksibenzotriazol (0.001 mol) zatim EDC (0.001 mol) dodani su na sobnoj temperaturi smjesi intermedijara 70 (0.0007 mol) i 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamina (0.001 mol) u DCM (2 0 ml) i THF (20 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 12 sati, izlivena u vodu i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (0.4 g) je kristalizirao iz CH3CN/dietil etera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.17 g (41%) intermedijara 71, tališna točka 194°C.
Primjer A23
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 72
Smjesa 2-piperazinkarboksilne kiseline, etil estera (0.0108 mol), 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinkarboksilne kiseline, etil estera (0.012 mol) i kalijeva karbonata (0.0215 mol) u acetonitrilu (20 ml) miješana je na 80°C 24 sata, zatim ohlađena do sobne temperature, izlivena u ledenu vodu te ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno, dajući 2.65 g intermedijara 72. Ovaj produkt je izravno upotrijebljen u sljedećem reakcijskom koraku.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 73
Otopina 2-naftalensulfonil klorida (0.0095 mol) u DCM (30 ml} dodana je na 10°C otopini intermedijara 72 (0.0086 mol) i TEA (0.0172 mol) u DCM (30 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 6 sati, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (6.04 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: cikloheksan/EtOAc 80/20; 15-40 um). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (0.69 g, 16%) je kristalizirao iz dietiletera/DCM. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.45 g (10%) intermedijara 73, tališna točka 148°C.
c) Pripravljanje
[image]
intercnedijara 74
Smjesa intermedijara 73 (0.0011 mol) i litij hidroksid raonohidrata (0.0044 mol) u THF (5ml) i vodi (5 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 27 sati, izlivena u ledenu vodu, zakiseljena s HCl 3N i ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (0.62 g) je kristalizirao iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.26 g (54%) intermedijara 74, tališna točka 247°C.
d) Pripravljanje
[image]
intermedijara 75
EDC (0.0027 mol) zatim 1-hidroksibenzotriazol (0.0027 mol) dodani su na sobnoj temperaturi otopini intermedijara 74
(0.001 mol) u TEA (0.0027 mol) i THF/DCM (16 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 48 sati, izlivena u ledenu vodu te ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), prof iltriran, i otapalo upareno. Ostatak (2.22 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (15-40 μn) (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno, dajući 0.242 g intermedijara 75.
Primjer A24
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 7 6
Otopina 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinkarboksilne kiseline, etil estera (0.0048 mol) u acetonitrilu (20 ml) dodana je na 10°C otopini N,N-dimetil-2-piperazinmetanamina (0.01 mol) i kalijeva karbonata (0.02 mol) u acetonitrilu (20 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 4 sata, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (2.25 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (15-40 μm) (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0.5). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno, dajući 1.34 g (91%) intermedijara 76.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 77
Otopina 2-naftalensulfonil klorida (0.0027 mol) u DCM(5ml) dodana je kap po kap na 10°C otopini intermedijara 7 6 (0.0018 mol) i TEA (0.0037 mol) u DCM (10 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 5 sati, izlivena u ledenu vodu te ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (1.22 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (15-40 μm) (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (1.1 g) je kristalizirao iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.74 g (84%) intermedijara 77, tališna točka 138°C.
c) Pripravljanje
[image]
natrijeve soli
intermedijara 78
Smjesa intermedijara 77 (0.0014 mol) i natrijeva hidroksida (0.0057 mol) u EtOH (20 ml) miješana je i refluksirana 6 sati, zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Talog je profiltriran, ispran s dietil-eterom i isušen, dajući 0.56 g (84%) intermedijara 78.Na. Ovaj produkt je izravno upotrijebljen u sljedećem reakcijskom koraku.
d) Pripravljanje
[image]
intermedijara 79
EDC (0.0015 mol) i 1-hidroksibenzotriazol (0.0015 mol) dodani su na sobnoj temperaturi otopini intermedijara 78 (0.0012 mol) u THF (5 ml) i DCM (5 ml) u struji N2. Smjesa je miješana 45 minuta. Dodan je 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.0015 mol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, izlivena u ledenu vodu te ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (0.62 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (15-40 μm) (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0.1). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno, dajući 0.55 g (77%) intermedijara 79, tališna točka 100°C.
Primjer A25
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 80
Smjesa intermedijara 30 (0.066 mol) u TEA (0.1 mol) i DCM (500 ml) miješana je na sobnoj temperaturi, zatim je kap po kap dodana otopina 4-jodo-benzensulfonil klorida (0.079 mol) u DCM (50 ml) na sobnoj temperaturi te je reakcijska smjesa miješana 2 sata na sobnoj temperaturi. Smjesa je isprana s vodom, isušena (MgSO4) i otapalo upareno. Ostatak je suspendiran u CH3CN, rezultirajući talog odfiltriran, zatim ispran s CH3CN i isušen, dajući 27 g (81.4 %) intermedijara 80, tališna točka 257°C.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 81
Intermedijar 80 (0.0995 mol) suspendiran je u DMF (250 ml) te je smjesa miješana 5 minuta u atmosferi N2. Dodan je cezijev karbonat (0.0184 mol), zatim (2-formil-3-tienil)-boronska kiselina (0.0149 mol) te je reakcijska smjesa miješana 5 minuta u atmosferi N2. Konačno, dodan je diklorobis (trifenilfosfin)-paladij (0.00199 mol) te je reakcijska smjesa miješana i refluksirana na 80-100°C 3.5 sati u atmosferi N2.
Smjesa je ostavljena da dosegne sobnu temperaturu i otapalo upareno (vak.). Ostatak je suspendiran u acetonitrilu i rezultirajući talog odfiltriran, zatim pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: DCM/MeOH od 100/0 do 98/2). Frakcije produkta su skupljene, otapalo upareno i ostatak odfiltriran, zatim isušen (vak.), dajući 4.250 g (87.8 %) intermedijara 81.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 82
Smjesa N-metil-metanamina (0.011 mol) i intermedijara 81 (0.0021 mol) u EtOH (100 ml) hidrogenirana je preko noći na 50°C s Pd/C 10% (1 g) kao katalizatorom u prisutnosti otopine tiofena (1 ml). Nakon prihvaćanja H2 (1 ekviv.), reakcijska smjesa je profiltrirana preko dijatomejske zemlje i otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (gradijent eluensa: DCM/MeOH od 100/0 do 97/3). Frakcije produkta su skupljene i otapalo upareno, dajući 0.54 g (51 %) intermedijara 82.
d) Pripravljanje
[image]
intermedijara 83
Smjesa intermedijara 82 (0.001 mol) i natrijeva hidroksida (0.010 mol) u THF (10 ml) miješana je 4 dana na sobnoj temperaturi, zatim je dodan HCl 1N (10 ml) te je reakcijska smjesa miješana 10 min. Rezultirajući talog je odfiltriran i sušen u vakuumu na 50°C 5 sati, dajući 0.47 g (92 %) intermedijara 83.
e) Pripravljanje
[image]
intermedijara 84
Intermedijar 83 (0.0009639 mol) miješan je u DCM (20 ml) i THF (20 ml), zatim su redom dodani N'-(etilkarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propandiamin, monohidroklorid (0.001253 mol), 1-hidroksi-1H-benzotriazol (0.001253 mol) i O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.001253 mol) te je reakcijska smjesa miješana 2 dana na sobnoj temperaturi. Dodana je voda i organski sloj odvojen, isušen (MgSO4) i otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (gradijent eluensa: DCM/MeOH od 100/0 do 97/3). Frakcije produkta su skupljene i otapalo upareno, dajući 0.5 g (88.41%) intermedijara 84.
Primjer A26
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 85
Smjesa intermedijara 80 (0.015 mol) u DMF (700 ml) miješana je 15 min. u atmosferi N2, zatim je dodan cezijev karbonat (0.023 mol) te je smjesa miješana 5 min. u atmosferi N2. Dodan je 2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-fenol (0.023 mol), zatim diklorobis(trifenilfosfin)-paladij (0.00030 mol) te je reakcijska smjesa miješana 4 sata na 80°C u atmosferi N2. Smjesa je profiltrirana preko dijatomejske zemlje, a ta dijatomejska zemlja isprana s DCM i DMF. Organski sloj je odvojen i koncentriran. Dodan je DCM te je smjesa isprana s 10 % otopinom natrijeva karbonata, zatim je organski sloj odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: DCM/MeOH 97/3). Frakcije produkta su skupljene i otapalo upareno, dajući 5.6 g (79 %) intermedijara 85.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 86
Prvi dio ove procedure načinjen je 10 puta: smjesa l-(2-kloroetil)-pirolidin, hidroklorida (0.0006 mol) i intermedijara 85 (0.0002 mol) u THF (4 ml) i natrijeva hidroksida (2 ml) reagirala je u mikrovalnoj pećnici na 150°C 2 sata. Zatim je 10 reakcijskih smjesa kombinirano, razrijeđeno s vodom i zakiseljeno s HCl (1N) do pH: 4.5-5.5. Rezultirajući talog je odfiltriran i isušen (vak.), dajući 2 g intermedijara 86.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 87
Intermedijar 86 (0.00372 mol) miješan je u DCM (50 ml) i THF (50 ml). Dodani su TEA (0.03594 mol), zatim N'-(etilkarbonimidoil)-N,N-dimetil-l,3-propandiamin, monohidroklorid (0.00372 mol), zatim 1-hidroksi-1H-benzotriazol (0.004836 mol) i konačno 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.004836 mol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 1 dan, zatim je smjesa otopljena u DCM i isprana s vodom. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (Biotage, 40M, gradijent eluensa: DCM/(MeOH/NH3) od 100/0 do 93/7). Frakcije produkta su skupljene i otapalo upareno, dajući 0.770 g intermedijara 87.
Primjer A27
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 88
Intermedijar 80 (0.020 mol) miješan je u EtOH (500 ml), zatim je miješan 20 minuta u atmosferi N2 na sobnoj temperaturi. Dodana je (2-formilfenil)-boronska kiselina (0.030 mol), zatim cezijev karbonat (0.030 mol) i konačno diklorobis(trifenilfosfin)-paladij (0.00040 mol. Reakcijska smjesa miješana je i refluksirana 6 sati u atmosferi N2, zatim je otapalo upareno. Ostatak je otopljen u DCM i ispran s vodom. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (gradijent eluensa: DCM/MeOH od 100/0 do 98/2). Frakcije produkta su skupljene i otapalo upareno, dajući 5.1 g (53%) intermedijara 88.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 89
Smjesa intermedijara 88 (0.002 08 mol) i N-metil-metanamina (0.0222 mol) u MeOH (100 ml) hid'rogenirana je na sobnoj temperaturi 1 dan s Pd/C 10% (0.5 g) kao katalizatorom u prisutnosti otopine tiofena (1 ml), Nakon prihvaćanja H2 (1 ekviv.), reakcijska smjesa je profiltrirana preko dijatomejske zemlje, a filtrat uparen. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (gradijent eluensa: DCM/MeOH od 100/0 do 90/10). Frakcije produkta su skupljene i otapalo upareno. Ostatak je kristalizirao iz acetonitrila, rezultirajući talog je odfiltriran, ispran i isušen (vak.), dajući 0.710 g (66.9%) intermedijara 89.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 90
Smjesa intermedijara 89 (0.00139 mol) i natrijeva hidroksida 1N (0.010 mol) u THF (10 ml) i MeOH (2 ml) miješana je preko noći na sobnoj temperaturi, zatim je dodan HCl 1N (10 ml) te je reakcijska smjesa miješana 15 min. na sobnoj temperaturi. Rezultirajući talog je odfiltriran (vak., 60°C), dajući 0.610 g (90.9%) intermedijara 90.
d) Pripravljanje
[image]
intermedijara 91
Intermedijar 90 (0.001267 mol) miješan je u DCM (50 ml) i THF (50ml). Dodani su TEA (0.007189 mol), zatim N'-(etilkarbonimidoil)-N,N-dimetil-l, 3-propandiamin, monohidroklorid (0.001647 mol), zatim 1-hidroksi-1H-benzotriazol (0.001647 mol) i konačno 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.001647 mol). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 1 dan, zatim je smjesa otopljena u DCM i isprana s vodom. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4)), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak je kristalizirao iz acetonitrila, rezultirajući talog je odfiltriran i isušen (vak., 50°C), dajući 0.560 g (76.13%) intermedijara 91.
Primjer A28
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 92
nBuLi 1.6M u heksanu (0.0069 mol) dodan je kap po kap na -70°C otopini [2-{3-bromofenil)etoksi](1,1-dimetiletil)dimetil-silana (0.0063 mol) u THF (20 ml) u struji N2. Smjesa je miješana 1 sat. Dodan je kap po kap trisizopropoksiboran (0.0069 mol). Smjesa je miješana na -70°C 30 minuta, zatim je dovedena na -20°C. Dodana je voda. Smjesa je ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno do suhog, dajući 1.8 g (100%) intermedijara 92.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 93
Otopina intermedijara 92 (0.0063 mol) u DMF (60 ml) dodana je smjesi intermedijara 80 (0.0045 mol) i cezijeva karbonata (0.0063 mol) u DMF (20 ml). Smjesa je miješana 15 minuta. Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)-paladij (0.0004 mol). Smjesa je miješana na 80°C 18 sati, zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je HCl 3N. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 3 sata, zatim je profiltrirana preko dijatomejske zemlje. Dijatomejska zemlja je nekoliko puta isprana s vodom. Filtrat je nekoliko puta umiješan u DCM. Organski sloj je ispran s vodom, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno do suhog. Ostatak (2.4 g) je pročišćen kolonskom kromatogarfijom preko silikagela (15-40 jun) (eluens: DCM/MeOH 99/1). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno, dajući 1.76 g (78%) intermedijara 93.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 94
Metansulfonil-klorid (0.0133 mol) dodan je kap po kap na 5°C smjesi intermedijara 93 (0.0044 mol) i TEA (0.0177 mol) u DCM (30 ml) u struji N2. Smjesa je miješana 1 sat, zatim dovedena do sobne temperature. Dodana je ledena voda. Smjesa je ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno do suhog, dajući 3.43g ( > 100%) intermedijara 94. Ovaj produkt je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja.
d) Pripravljanje
[image]
intermedijara 95
Smjesa intermedijara 94 (0.0014 mol), pirolidina (0.0147 mol) i kalijeva karbonata (0.0222 mol) u acetonitrilu (20 ml) miješana je i refluksirana 18 sati. Dodana je voda. Smjesa je ekstrahirana s DCM/MeOH. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno do suhog. Ostatak (1 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (70-200 μm) (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.1;). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno, dajući 0.4 g (49%) intermedijara 95, tališna točka 190°C.
e) Pripravljanje
[image]
natrijeve soli
intermedijara 96
Smjesa intermedijara 95 (0.0007 mol) i natrijeva hidroksida (0.0014 mol) u EtOH (10 ml) miješana je i refluksirana 3 sata, zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Talog je profiltriran, ispran s EtOH, zatim s dietileterom i isušen na 50°C u vakuumu, dajući 0.35 g (88%) intermedijara 96.Na.
f) Pripravljanje
[image]
intermedijara 97
EDC (0.0008 mol) dodan je smjesi intermedijara 96 (0.0006 mol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamina (0.0008 mol) i 1-hidroksibenzotriazola (0.0008 mol) u DCM/THF (10 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dodana je voda. Smjesa je ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4)), profiltriran, i otapalo upareno do suhog. Ostatak (0.7 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (5 μm) (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0.1). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno, dajući 0.31 g (77%) intermedijara 97.
Primjer A29
a) Pripravljanje
[image]
intermedijara 98
Smjesa intermedijara 30 (0.00021 mol), [1,1'-bifenil]-4-sulfonil klorida ( 0.00032 mol, 1.5 ekviv.) i morfolinometil-PS-sredstvo za uništavanje (dobavljač: Novabiochem kat. br. 01-64-0171) (0.150 g) u DCM (5 ml) miješana je 20 sati na sobnoj temperaturi, zatim je dodan Tris(2-aminoetil)amin-PS sredstvo za uništavanje (dobavljač: Novabiochem kat. br. 01-64-0170) (0.150 g) te je smjesa miješana dodatna 4 sata, dajući intermedijar 98.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 99
Smjesa intermedijara 98 (0.00021 mol) u natrijevom hidroksidu 1N (1.5 ml), MeOH(1 ml) i THF (4 ml) miješana je na 60°C 2 sata, zatim je miješana na sobnoj temperaturi 20 sati. Reakcijska smjesa neutralizirana je s 1.5 ml HCl 1N. Željeni produkt je skupljen i isušen, dajući intermedijar 99.
c) Pripravljanje
[image]
intermedijara 100
Smjesa intermedijara 99 (0.00021 mol), 1-hidroksi-1H-benzotriazola (0.00014 mol), N'-(etilkarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propandiamina, monohidroklorida (0.00015 mol) i 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamina (0.00015 mol) u TEA (0.025 ml) i DCM/THF (10 ml) miješana je preko noći na sobnoj temperaturi, zatim je dodana voda (2 ml) te je reakcijska smjesa profiltrirana kroz Extrelut™ NT (dobavljač: Merck). Dodan je izocijanat-PS-smola (dobavljač: Argonaut kat. br. 800260) (0.100 g) te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi 4 sata, zatim je smola odfiltrirana i filtrat uparen. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko Flashtube™ 2008 (dobavljač: Trikonex) (eluens: DCM/EtOAc 1/1). Frakcije produkta su skupljene i otapala uparena, dajući intermedijar 100.
Primjer A30
a) Pripravljanje
[image]
natrijeve soli
intermedijara 101
Smjesa intermedijara 93 (0.001 mol) i natrijeva hidroksida (0.004 mol) u EtOH (20 mol) miješana je i refluksirana 4 sata, zatim ohlađena do sobne temperature. Dodan je dietileter. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.476 g (97%) intermedijara 101.Na.
b) Pripravljanje
[image]
intermedijara 102
EDC (0.0014 mol) i 1-hidroksibenzotriazol (0.0014 mol) dodani su na sobnoj temperaturi otopini intermedijara 101 (0.0009 mol) u THF (5 ml) i DCM (5 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodan je O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (0.0014 mol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 dana, izlivena u ledenu vodu te ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (0.62 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (5 jum) (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.3;). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (0.38 g, 69%) je kristalizirao iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.3 g (54%) intermedijara 102, tališna točka 214°C.
B. Pripravljanje konačnih spojeva
Primjer B1
N-Fmoc-hidroksilamin 2-klorotritil smola (Novabiochem, 01-64-0165) deprotektiran je s 50% piperidinom u DMF (RT, 24 s)1. Smola je nekoliko puta isprana2 s DCM i DMF te je bubrila u DMF. U jednom obroku dodano je dva ekvivalenta kiseline3, PvBrOP4 i 4 ekvivalenta DEA. Smjesa se tresla 24 sata, tekućina je iscrpljena i smola nekoliko puta isprana s DCM i DMF. Smola je bubrila u DMF koji je sadržavao 2 ekvivalenta amina te je tresena 24 sata na RT. Tekućina je iscrpljena i smola isprana s DCM i DMF. Kao jedan obrok dodan je arilsulfonil-klorid (2 ekv.) te je smola bubrila u DMF s 4 ekvivalenta TEA. Reakcija je miješana preko noći, tekućina je iscrpljena i smola isprana s DCM i DMF. Konačni produkt je cijepan s 5% TFA u DCM, analiziran s HPLC i MS te uparen u prethodno izvaganim testnim cjevčicama.
1 U jednom primjeru upotrijebljen je spoj 16 glicinol 2-klorotritil-smola (Novabiochem, 01-64- 0087). U dva ostala primjera upotrijebljeni su 2-klorotritilkloriC1-smola (Novabiochem, 01-64-0114) i 1,2-fenilendiamin spoj 17 ili etilendiamin spoj 18. U jednim drugim primjerima upotrijebljena je 19 karboksimetantiol 4-metoksitritil smola (Novabiochem, 01-64-0238).
2 U nekim slučajevima također je upotrijebljen MeOH u različitim procedurama ispiranja spojeva 16, 17, 18 i 19.
3 Bazirano na punjenju smole.
4 U nekim slučajevima PyBrOP zamijenjen je s PyBOP spojevima 16, 17, 18 i 19.
Za ilustrativne svrhe ovdje ispod je uključena shema.
[image]
Primjer B2
Pripravljanje
[image]
spoja 1
Smjesa interm. 3 (0.0027 mol) u DMF (100 ml) hidrogenirana je 48 sati na sobnoj temperaturi s Pd/C 10% (0.5 g) kao katalizatorom. Nakon prihvaćanja H2 (1 ekviv.), katalizator je odfiltriran i filtrat uparen. Ostatak je trituriran u DCM, odfiltriran, zatim rekristaliziran iz HOAc, odfiltriran, ispran s HOAc i etanolom, zatim isušen, dajući 0.75 g (65%) spoja 1.
Primjer B3
Pripravljanje
[image]
spoja 2
Interm. 6 (0.0022 mol) u THF (100 ml) hidrogeniran je 5 sati s Pd/C 10% (1 g) kao katalizatorom. Nakon prihvaćanja H2 (1 ekviv.), katalizator je odfiltriran preko dijatomejske zemlje i otapalo upareno. Ostatak je suspendiran u DCM. Talog je odfiltriran, ispran s malo DCM i isušen (vakuum), dajući 0.9 g (100%) spoja 2.
Primjer B4
Pripravljanje
[image]
spoja 3
TEA (0.0008 mol) zatim acetil-klorid (0.0008 mol) dodani su smjesi interm. 7 (0.0008 mol) u DCM (5 ml) u struji N2. Smjesa je držana na sobnoj temperaturi 30 minuta, izlivena u K2CO3 10%/H2O i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno do suhog. Ostatak (0.41 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: DCM/MeOH 98/2; 10 jum). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (0.22 g, 66%) je kristalizirao iz DCM/CH3CN. Talog je profiltriran, ispran s dietileterom i isušen, dajući 0.18 g (54%) spoja 3, tališna točka 200°C.
Primjer B5
Pripravljanje
[image]
spoja 4
1,1-Karbonildiimidazol (0.0003 mol) dodan je na sobnoj temperaturi otopini interni. 7 (0.0002 mol) u DCM (1 ml) u struji N2. Smjesa je držana na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodan je hidroksilamin (0.0003 mol). Smjesa je miješana preko noći. Dodan je K2CO3 10%. Smjesa je ekstrahirana s DCM. Talog je profiltriran, ispran s dietileterom i isušen, dajući 0.034 g (29 %) spoja 4, tališna točka 210°C.
Primjer B6
Pripravljanje
[image]
spoja 5
Smjesa interm. 7 (0.0013 mol), l-metil-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline (0.002 mol), EDC (0.002 mol) i 1-hidroksibenzotriazola (0.002 mol) u DCM/THF (10 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati, izlivena u K2CO3 10% i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno do suhog. Ostatak (1.3 g) je prečišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: DCM/MeOH 98/2; 15-40 μm). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (0.25 g, 39%) je umiješan u CH3CN. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.15 g (23%) spoja 5, tališna točka 252°C.
Primjer B7
Pripravljanje
[image]
spoja 6
TFA (4 ml) dodana je na 0°C otopini interm. 10 (0.0005 mol) u MeOH (2 0 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 4 8 sati. Otapalo je upareno do suhog. Ostatak je prihvaćen u dietileteru. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.195 g (83%) spoja 6, tališna točka 265°C.
Druga procedura za pripravljanje spoja 6: CF3COOH (25 ml) dodan je smjesi interm, 33 (0.012 mol) u DCM p.a. (250 ml) i MeOH p.a. (250 ml). Reakcijska smjesa je miješana 24 sata na sobnoj temperaturi. Talog je odfiltriran, suspendiran u vrućem CH3CN, zatim uz miješanje ostavljen da se ohladi do sobne temperature, zatim otfiltriran, ispran s CH3CN, i isušen (vakuum, 50°C), dajući 3.43 g spoja 6. Odgovarajući filtrat je koncentriran. Čvrsti talog je suspendiran u CH3CN, miješan, ostavljen da se ohladi do sobne temperature, odfiltriran i isušen (vakuum, 50°C), dajući 1.22 g spoja 6. Ukupan donos 4.65 g (94%) spoja 6.
Primjer B8
Pripravljanje
[image]
spoja 7
Smjesa interm. 13 (0.000049 mol) u 5% CF3COOH/MeOH (5 ml) tresla se 40 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo je upareno u struji N2, na sobnoj temperaturi. Dodan je DCM, i ponovo uparen. Dodan je dioksan, i zatim ponovo uparen u struji N2, na sobnoj temperaturi. Dodan je DCM i otapalo upareno na 30°C u struji N2. Ostatak je isušen preko vikenda na 4 0°C u vakuumu, dajući 0.024 g spoja 7.
Primjer B9
Pripravljanje
[image]
spoja 8
Smjesa interm. 17 (0.00018 mol) u 5% CF3COOH/MeOH (6 ml) miješana je preko vikenda na sobnoj temperaturi. Smjesa je osušena u blagoj struji N2. Ostatak je suspendiran u EtOAc, zatim odfiltriran i isušen u vakuumu, dajući 0.0222g spoja 8.
Primjer B10
Pripravljanje
[image]
spoja 9
Metansulfonska kiselina (1.5 ml) dodana je na sobnoj temperaturi smjesi interm. 20 (0.0018 mol) u MeOH (15 ml). Smjesa je čuvana 18 sati. Dodan je led. Smjesa je zalužena s K2CO3 10% i ekstrahirana s DCM. Organski sloj je ispran s vodom, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno do suhog. Ostatak (1.1 g) je kristalizirao iz DCM/MeOH. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.68 g (76%) spoja 9 (E konfiguracija), tališna točka 226°C.
Primjer B11
Pripravljanje
[image]
spoja 10
Etantioična kiselina (0.0023 mol) dodana je na 0°C smjesi internu 22 (0.0021 mol) i TEA (0.0032 mol) u 2-propanonu (10 ml). Smjesa je dovedena na sobnu temperaturu, i zatim miješana 2 sata. Dodana je voda. Smjesa je ekstrahirana s DCM. Organski sloj je dvaput ispran s vodom, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (0.85 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens : cikloheksan/EtOAc 70/30; 10 jLflii). Frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak je kristalizirao iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.088 g (10%) spoja 10, tališna točka 179°C.
Primjer B12
Pripravljanje
[image]
spoja 11
CF3COOH (0.7 ml) dodan je otopini interm. 25 (0.0007 mol) u MeOH (7 ml) i DCM (7 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Talog je profiltriran, ispran s dietileterom i isušen. Ostatak (0.23 g, 68%) je ponovo isušen, dajući 0.194 g (57%) spoja 11, tališna točka 196°C.
Primjer B13
Pripravljanje
[image]
spoja 12
CF3COOH (2.6 ml) dodan je otopini interm. 28 (0.0005 mol) u MeOH (12 ml) i DCM(10 ml). Smjesa je miješana na 24°C preko noći. Otapalo je upareno do suhog. Ostatak je kristalizirao iz DCM/dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.124 g (49%) spoja 12, tališna točka 197°C.
Primjer B14
Pripravljanje
[image]
spoja 13
EDC (0.0026 mol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (0.0023 mol) dodani su na sobnoj temperaturi otopini interm. 32 (0,0017 mol) i TEA (0.0021 mol) u DMF (14 ml). Smjesa je miješana 1 sat. Dodan je 1,2-benzendiamin (0.0021 mol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim na 60°C 3 sata, izlivena u ledenu vodu te ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, i otapalo upareno. Ostatak (0.9 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens : DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1; 15-40 μm). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno. Ostatak (0.45 g) je kristalizirao iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.414 g (48%) spoja 13, tališna točka 238°C.
Primjer B15
Pripravljanje
[image]
spoja 14
CF3COOH (0.2 ml) dodan je na 0°C smjesi interm. 36 (0.0005 mol; u MeOH (1 ml) i DCM (1 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 24 sata. Otapalo je upareno do suhog, dajući 0.0174 g (89%) spoja 14.
Primjer B16
Pripravljanje
[image]
spoja 15
Interm. 40. (0.0903 mmol) otopljen je u DCM (2 ml) i MeOH (3 ml). Dodana je trifluoroctena kiselina (250 jul). Smjesa je miješana 2 dana na sobnoj temperaturi. Otapalo je upareno na sobnoj temperaturi u struji N2. Dvaput je dodan dioksan. Na produkte je upuhivan N2 te su sušeni na 40°C, dajući spoj 15.
Primjer B17
Pripravljanje
[image]
spoja 113
Pd(PPh3)4 (0.0002 mol) i kalijev karbonat (0.0056 mol) dodani su smjesi intermedijara 41 (0.0028 mol) u EtOH (22 ml) i DMF (22 ml). Smjesa je miješana na 80°C 48 sati pod tlakom CO od 5 bara, zatim je umiješana u EtOAc/H2O i profiltrirana preko dijatomejske zemlje. Organski sloj je ispran s vodom, isušen (MgSO4), profiltriran i otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (15-40 jjm) (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1). Čiste frakcije su skupljene i otapalo upareno, dajući 0.27 g (23%) spoja 113, tališna točka 200°C.
Primjer B18
Pripravljanje
[image]
spoja 114
TFA (0.5 ml) dodan je na 0°C smjesi intermedijara 46 (S,S) (0.0006 mol) u MeOH (10 ml). Smjesa je dovedena na sobnu temperaturu, zatim miješana 12 sati. Ponovo je dodan TFA. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 72 sata. Talog je profiltriran, ispran s MeOH, zatim s dietileterom te isušen. Ostatak (0.276 g) je sušen na 60°C 4 sata, dajući 0.258 g, zatim sušen na 75°C 8 sati te umiješan u DCM i miješan na sobnoj temperaturi. Talog je profiltriran, ispran s dietileterom i isušen, dajući 0.158 g (56%) spoja 114 (S,S).
Primjer B19
Pripravljanje
[image]
spoja 115
Smjesa intermedijara 49 (0.0001 mol) u TFA (2 ml), MeOH (4 mi; i DCM (3 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 19 dana. Otapalo je upareno. Ostatak je kristalizirao iz dietiletera. Talog je profiltriran, dajući 0.0852 g (85%) spoja 115, tališna točka 135°C.
Primjer B20
Pripravljanje
[image]
spoja 116
TFA (10 ml) dodan je na 0°C otopini intermedijara 52 (0.0051 mol) u MeOH (nešto) i DCM (50 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 48 sati. Talog je profiltriran, ispran s dietileterom i isušen, dajući 2.07 g (97%) spoja 116, tališna točka 249°C.
Primjer B21
Pripravljanje
[image]
Smjesa intermedijara 55 (0.00003 mol) u TFA (0.5 ml), MeOH (3 ml) i DCM (2 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 5 dana.
Otapalo je upareno do suhog, dajući 0.017 g (62%) spoja 117.2 C2HF3O2, tališna točka 80°C.
Primjer B22
Pripravljanje
[image]
Smjesa intermedijara 60 (0.0022 mol) u TFA (3 ml), MeOH (10 ml) i DCM (10 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 24 sata. Dodan je dietileter. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 1 g (97%) spoja 118, tališna točka 210°C.
Primjer B23
Pripravljanje
[image]
Smjesa intermedijara 62 (0.0024 mol) u TFA (5 ml), MeOH (22 ml) i DCM(10 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 8 dana, zatim je profiltrirana. Talog je odbačen i filtrat uparen. Ostatak (1.4 g) je kristalizirao iz DCM/MeOH/CH3CN/dietil etera. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.388 g (36%) spoja 119, tališna točka 225°C (čistoća: 90%).
Primjer B24
Pripravljanje
[image]
Smjesa intermedijara 65 (0.0004 mol) u TFA (2 ml), MeOH (20 ml) i DCM (10 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 72 sata. Otapalo je upareno. Dodan je dietileter. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.19 g (94%) spoja 120, tališna točka > 260°C.
Primjer B25
Pripravljanje
[image]
Smjesa intermedijara 71 (0.0003 mol) u TFA (1 ml) i MeOH (10 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 4 dana. Talog je profiltriran, ispran s MeOH, zatim s dietileterom i isušen, dajući 0.096 g (72%) spoja 121, tališna točka 220°C.
Primjer B26
Pripravljanje
[image]
Smjesa intermedijara 75 (0.0003 mol) u TFA (2 ml) i MeOH (5 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 72 sata. Talog je profiltriran, ispran s dietileterom i isušen, dajući 0.112 g (63%) spoja 122, tališna točka 166°C.
Primjer B27
Pripravljanje
[image]
Smjesa intermedijara 79 (0.0009 mol) u TFA (0.5 ml) i MeOH (5 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 4 8 sati zatim uparena do suhog. Ostatak je umiješan u MeOH/dietileter, Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.42 g (82%) spoja 123.C2HF3O2, tališna točka 114°C.
Primjer B28
Pripravljanje
[image]
Intermedijar 84 (0.000852 mol) miješan je u TFA (5% u MeOH/DCM) (40 ml) 3 dana, zatim je rezultirajući talog odfiltriran i isušen (vak., 50°C), dajući 0.316 g (60%) spoja 124.C2HF3O2, tališna točka 192°C.
Primjer B29
Pripravljanje
[image]
.0.2 H2O.C2HF3O2
spoja 125
Smjesa intermedijara 87 (0.00121 mol) u TFA (5% u MeOH) (60 ml) miješana je 6 dana na sobnoj temperaturi (nakon 4 dana dodano je 0.25 ml TFA) i otapalo upareno (vak.) na sobnoj temperaturi. Ostatak je kristalizirao iz EtOAc refluksom, rezultirajući talog je odfiltriran i isušen (vak.), dajući 0.356 g (44.2%) spoja 125.0.2H2O. C2HF3O2, tališna točka 146. 9°C.
Primjer B30
Pripravljanje
[image]
Intermedijar 91 (0.00096 mol) miješan je u TFA (40 ml, 5% u DCM/MeOH) na sobnoj temperaturi 4 dana i otapalo je djelomično upareno (vak.) na sobnoj temperaturi. Taloženje je rezltiralo koncentratom, talog je odfiltriran, zatim isušen (vak., 50°C), dajući 0.455g (78%) spoja 126.C2HF3O2, tališna točka 190,7°C.
Primjer B31
Pripravljanje
[image]
TFA (0.5 mol) dodana je smjesi intermedijara 97 (0.0004 mol) u MeOH (10 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.22 g (66%) spoja 127. I.I6C2HF3O2, tališna točka 243°C.
Primjer B32
Pripravljanje
[image]
Smjesa intermedijara 100 (0.00021 mol) u TFA (5 ml, 5% u MeOH) i DCM (1 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 48 sati, zatim je otapalo upareno, dajući spoj 128.
Primjer B33
Pripravljanje
[image]
Smjesa intermedijara 102 (0.0005 mol) u TFA (1.2 ml), MeOH (10 ml) i DCM (2 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 3 dana. Dodan je dietileter. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.232 g (94%) spoja 129, tališna točka > 260°C.
Tablica F-1 prikazuje spojeve koji su pripravljeni prema jednom od gornjih primjera. U tablicama su upotrijebljene sljedeće kratice: Sp. Br. je broj spoja, Pr. [Bn°] odnosi se na isti postupak kako je opisan u Bn° primjerima, C2HF3O2 je trifluoroctena sol. Neki spojevi karakterizirani su tališnom točkom (tt.), ostali spojevi masenim spektralnim podacima [MH+] (ms.).
Tablica F-1
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
C. Farmakološki primjer:
In vitro ispitivanje inhibicije histon deacetilaze (vidi primjer C.1) mjeri inhibiciju HDAC enzimatske aktivnosti dobivenu sa spojevima formule (I).
Stanična aktivnost spojeva formule (I) određena je na tumorskim stanicama A2780 primjenom kolorimetrijskog ispitivanja stanične toksičnosti ili opstanka (Mosmann Tim, Journal of Immunological Methods 65: 55-63,1983) (vidi primjer C 2)
Kinetička topljivost u vodenom mediju mjeri sposobnost spoja da ostane u vodenoj otopini nakon razrjeđenja (vidi primjer C.3).
DMSO-štok otopine razrijeđene su s jednim vodenim pufernim otapalom u 3 uzastopna koraka. Za svako razrjeđenje mjerena je mutnoća s nefelometrom.
Perraeabilnost lijeka izražava njegovu sposobnost da se kreće iz jednog medija u ili kroz drugi. Posebno, njegovu sposobnost da se kreće kroz intestinalnu membranu u krvotok i/ili od krvotoka na ciljno mjesto. Permeabilnost (vidi primjer C.4) se može mjeriti oblikovanjem umjetne membrane fosfolipidnog dvosloja učvršćene filterom. U ispitivanju umjetnom membranom učvršćenom filterom, napravljen je "sendvič" s mikrotitarskom pločom od 96 jažica i filterskom pločom od 96 jažica, tako da je svaka kombinirana jažica podijeljena u dvije komorice s donorskom otopinom na dnu i akceptorskom otopinom na vrhu, koje su odvojene s 125 μm mikrofilterskom pločicom (pore 0.45 pm), obloženom s 2% (wt/v) dodekanskom otopinom dioleoilfosfatidil-kolina, u uvjetima u kojima unutar filterskih kanala nastaju multi-lamelarni dvoslojevi kada sistem dođe u kontakt s vodenom otopinom pufera. Permeabilnost spojeva kroz tu umjetnu membranu mjeri se u cm/s. Svrha je istražiti prodiranje lijekova kroz paralelnu umjetnu membranu pri 2 različita pH: 4.0 i 7.4. Detekcija spoja načinjena je s UV-spektrometrijom na optimalnoj valnoj dužini između 250 i 500 nm.
Metabolizam lijekova znači da je ksenobiotski ili endobiotski lijek topljiv u lipidima enzimatski pretvoren u polarni, topljiv u vodi, i izlučiv metabolit.
Glavni organ za metabolizam lijeka je jetra. Metabolički produkti su često manje aktivni nego roditeljski lijekovi ili neaktivni. Međutim, neki metaboliti imaju poboljšanu aktivnost ili toksične učinke. Prema tome, metabolizam lijeka može uključiti i procese "detoksikacije" i "toksikacije". Jedan od glavnih enzimskih sistema koji određuje sposobnost organizma da upravlja lijekovima i kemikalijama predstavljen je citokrom P450 monooksigenazama, a to su enzimi ovisni o NADPH.
Metabolička stabilnost spojeva može se odrediti in vitro primjenom substaničnog humanog tkiva (vidi primjer C.5). Ovdje je metabolička stabilnost izražena kao % lijeka metaboliziranog nakon 15 minuta inkubacije tih spojeva s mikrosomima.
Količina spojeva određena je LC-MS analizom.
Tumor supresor p53 transkripcijski aktivira brojne gene uključujući WAF1/CIP1 gen kao odgovor na oštećenje DNA. Produkt 21 kDa WAF1 gena pronađen je u kompleksu koji uključuje cikline, kinaze ovisne o ciklinu (CDK), i nuklearni antigen proliferirajućih stanica (PCNA) u normalnim stanicama, ali ne i u transformiranim stanicama i izgleda da je univerazlni inhibitor aktivnosti CDK. Jedna posljedica vezanja p21WAF1 na i inhibiranja CDK je spriječiti fosforilaciju ovisnu o CDK i daljnju inaktivaciju Rb proteina, koja je bitna za napredovanje staničnog ciklusa.
Prema tome, indukcija p21WAF1 kao odgovor na stanični kontakt s inhibitorom HDAC je moćan i specifični indikator inhibicije napredovanja staničnog ciklusa i na G1 i G2 kontrolnim točkama.
Kapacitet spojeva da induciraju p21WAF1 mjeren je ispitivanjem p21WAF1 imunoenzimskim postupkom ELISA (WAF1 ELISA of Oncogene). Ispitivanje p21WAF1 je imunoenzimsko ispitivanje "sendvič" postupkom u kojem se rabe i mišja monoklonalna i zečja poliklonalna protutijela. Zečje poliklonalno protutijelo, specifično za humani WAF1 protein, učvršćeno je na površinu plastičnih jažica koje su dane u priboru. Bilo koji p21WAF prisutan u uzorku kojeg treba ispitati vezat će se na "capture" protutijelo. Biotinilirani detektor monoklonalno protutijelo također prepoznaje humani p21WAF1 protein, i vezat će se na bilo koji p21WAF1, kojeg je zadržalo "capture" protutijelo. Detektor protutijelo, zauzvrat, je vezan streptavidinom konjugiranim peroksidazom hrena. Peroksidaza hrena katalizira pretvaranje kromogenog supstrata tetra-metilbenzidina od bezbojne otopine do plave otopine (ili žute nakon dodavanja reagensa za zaustavljanje reakcije), čiji je intenzitet proporcionalan količini p21WAF1 proteina vezanog na ploču. Količina obojenog produkta reakcije određena je spektrofotometrom. Određivanje količine postiglo se konstrukcijom standardne krivulje pomoću poznatih koncentracija p21WAF1 (uz uvjet liofilizacije) (vidi primjer C.6).
Specifični inhibitori HDAC ne bi trebali inhibirati ostale enzime kao što su obilno zastupljeni proteini CYP P450. Proteini CYP P450 (ekspresirani E. coli) proteini 3A4, 2D6 i 2C9 pretvaraju njihove specifične supstrate u fluorescentnu molekulu. Protein CYP3A4 pretvara 7-benziloksi-trifluormetil kumarin (BFC) u 7-hidroksi-trifluormetil kumarin. Protein CYP2D6 pretvara 3-[2-(N,N-dietil-N-metilamino)etil]-7-metoksi-4-metilkumarin (AMMC) u 3-[2-(N,N-dietilamino)-etil]-7-hidroksi-4-metilkumarin hidroklorid i protein CYP2C9 pretvara 7-metoksi-4-trifluormetil kumarin (MFC) u 7-hidroksi-trifluormetil kumarin. Spojevi koji inhibiraju enzimatsku reakciju rezultirat će smanjenjem fluorescentnog signala (vidi primjer C.7).
Primjer C1 : In Vitro ispitivanje inhibicije histondeacetilaze:
HeLa ekstrakti jezgre (dobavljač: Biomol) inkubirani su pri 60 ug/ml s 2x10-8 M radioaktivno označenog peptidnog supstrata.
Kao supstrat za mjerenje aktivnosti HDAC upotrijebljen je sintetički peptid, tj. aminokiseline 14-21 histona H4.
Supstrat je biotiniliran na NH2-terminalnom dijelu s 6-aminoheksankiselinom, i protektiran na COOH-terminalnom dijelu s amidnom skupinom i specifično [3H]acetiliran na lizinu 16. Supstrat, biotin- ( 6-aminoheksan) Gly-Ala-([3H] -acetil-Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH2), dodan je u pufernu otopinu 25 mM Hepesa, 1 M sukroze, 0.1 mg/ml BSA i 0.01% Triton X-100 pri pH 7.4. Nakon 30 min reakcija deacetiliranja prekinuta je dodatkom HCl i octene kiseline, (konačna koncentracija 0.035 mM i 3.8 mM, redom). Nakon zaustavljanja reakcije, slobodni 3H-acetat ekstrahiran je s etilacetatom. Nakon miješanja i centrifugiranja, na β-brojaču određena je radioaktivnost u alikvotu gornje (organske) faze.
Za svaki eksperiment, kontrole (koje su sadržavale HeLa ekstrakt jezgre i DMSO bez spoja), prazna inkubacija (koja je sadržavala DMSO, ali ne HeLa ekstrakt jezgre ili spoj) i uzorci (koji su sadržavali spoj otopljen u DMSO i HeLa ekstrakt jezgre) pušteni su paralelno. U prvom primjeru, spojevi su testirani pri koncentraciji od 10-5 M. Kada su spojevi pokazali aktivnost na 10-5 M, načinjena je krivulja koncentracije-odgovora pri čemu su spojevi testirani pri koncentracijama od 10-5 M i 10-12 M. U svakom testu vrijednost praznog uzorka oduzeta je od vrijednosti i za kontrolne i za prave uzorke. Kontrolni uzorci predstavljali su 100% deacetiliranja supstrata. Za svaki uzorak radioaktivnost je izražena kao postotak srednje vrijednosti kontrola. Kada su izračunate odgovarajuće vrijednosti IC50 (koncentracija lijeka, potrebna za smanjenje metabolita na 50% kontrolne) primjenom probit analize za stupnjevane podatke. Ovdje su učinci testnih spojeva izraženi kao pIC50 (negativna log vrijednost IC50). Svi testirani spojevi pokazali su enzimsku aktivnost pri testnoj koncentraciji od 10-5 M i 144 spoja imalo je pIC50 > 5 (vidi tablicu F-2).
Primjer C.2: Određivanje antiproliferacijskog djelovanja na stanicama A2780
Svi testirani spojevi otopljeni su u DMSO i daljnja razrjeđenja načinjena u sredstvu za uzgoj kulture. U staničnim proliferacijskim ispitivanjima konačne koncentracije DMSO nisu nikad prešle 0.1 % (v/v). Kontrole su sadržavale stanice A2780 i DMSO bez spoja, a prazne probe DMSO bez stanica. MTT otopljen je pri 5 mg/ml u PBS. Pripravljen je glicinski pufer koji je sadržavao 0.1 M glicina i 0.1 M NaCl, podešen na pH 10.5 s NaOH (1 N) (svi reagensi Merck).
Humane stanice karcinoma jajnika A2780 (poklon od Dr. T. C. Hamiltona [Fox Chase Cancer Centre, Pennsvlvania, USA]) uzgojene su u RPMI 1640 mediju koji je sadržavao 2 mM L-glutamina, 50 jjg/ml gentarnicina i 10 % fetalnog goveđeg seruma. Stanice su rutinski čuvane kao monoslojne kulture na 37°C u vlažnoj atmosferi 5% CO2. Stanice su razdvajane (tj. prenošene u daljnje subkulture, passaged) jedanput tjedno pomoću otopine tripsina/EDTA u omjeru razdvajanja od 1:40. I medij i suplementi dobiveni su od Life Technologies. Stanice nisu bile kontaminirane mikoplazmom kako je određeno pomoću pribora "Gen-Probe Mvcoplasma Tissue Culture" (dobavljač: BioMerieux). Stanice su stavljene u NUNC™ ploče za uzgoj kulture tkiva s 96-jažica (Dobavljač: Life Technologies) i ostavljene da prianjaju uz plastiku preko noći. Gustoće stanica bile su 1500 stanica po jažici u ukupnom volumenu od 200 jjl medija. Nakon adhezije stanica uz ploču, medij je promijenjen te su konačnom volumenu od 200 μl dodani lijekovi i/ili otapala. Nakon četiri dana inkubacije, medij je zamijenjen s 200 ul svježeg medija te je ispitivanjem baziranom na MTT vrednovana stanična gustoća i vitalnost. Svakoj jažici, dodano je 25 μl otopine MTT te su stanice dalje inkubirane 2 sata na 37°C. Medij je zatim pažljivo aspiriran i plavi MTT-formazanski produkt solubiliziran dodatkom 25 μl glicinskog pufera, a zatim 100 μl DMSO. Ploče za mikrotestiranje tresene su 10 min na tresilici za mikroploče te je na 540 nm mjerena apsorbancija pomoću "Emax 96-well" spektrofotometra (Dobavljač: Sopachem). U sklopu eksperimenta, rezultati za svako eksperimentalno stanje predstavljaju srednju vrijednost 3 ponovljene jažice. Za inicijalne svrhe screeninga, spojevi su testirani pri jednoj, fiksnoj koncentraciji od 10-6 M. Za aktivne spojeve, eksperimenti su ponovljeni kako bi se dobile potpune krivulje koncentracije-odgovora. Za svaki eksperiment, kontrola (koja nije sadržavala lijek) i prazne inkubacija (koja nije sadržavala niti lijek niti stanice) puštene su paralelno. Vrijednost praznog uzorka oduzeta je od vrijednosti i za kontrolne i za prave uzorke. Za svaki uzorak, srednja vrijednost za stanični rast (u jedinicama apsorbancije) izražena je kao postotak srednje vrijednosti staničnog rasta kontrolnih uzoraka. Kada je to bilo prikladno, vrijednosti IC50 (koncentracija lijeka, potrebna za 50% smanjenje rasta stanica u odnosu na kontrolne uzorke) izračunate su primjenom probit analize za stupnjevane podatke (Finnev, D. J., Probit Analvses, 2. izd. poglavlje 10, Graded Responses, Cambridge Universitv Press, Cambridge 1962). Ovdje su učinci testnih spojeva izraženi kao pIC50 (negativna log vrijednost IC50). Većina testiranih spojeva pokazala je staničnu aktivnost pri testnoj koncentraciji od 10-6 M, a 129 spojeva imalo je IC50 > 5 (vidi tablicu F-2)
Primjer C.3: Kinetička topljivost u vodenom mediju
U prvom koraku razrjeđivanja, 10 μl koncentrirane štok otopine aktivnog spoja, solubilizirane u DMSO (5 mM), dodano je u 100 jul fosfat-citrat pufera pH 7.4 i miješano. U drugom koraku razrjeđivanja, alikvot (20 μl) iz prvog koraka razrjeđenja dalje je stavljen u 100 μl fosfat-citrat pufera pH 7.4 i miješan. Konačno, u trećem koraku razrjeđivanja, uzorak (20 jul) iz drugog koraka razrjeđenja dalje je razrijeđen u 100 μl fosfat-citrat pufera pH 7.4 i miješan. Sva razrjeđivanja izvedena na mikrotitarskim pločama od 96 jažica. Neposredno nakon posljednjeg razrjeđivanja nefelometrom je mjerena mutnoća tri uzastopna koraka razrjeđivanja. Za svaki spoj načinjena su tri uzorka razrjeđenja kako bi se isključile povremene pogreške. Bazirano na mjerenjima mutnoće, izvedeno je redanje u 3 razreda. Spojevi s velikom topljivosti dobili su 3 boda i za te spojeve prvo razrjeđenje bilo je bistro. Spojevi sa srednjom topljivosti dobili su 2 boda. Za te spojeve prvo razrjeđenje nije bilo bistro, a drugo razrjeđenje je bilo bistro. Spojevi s malom topljivosti dobili su 1 bod, a za te spojeve oba razrjeđenja, i prvo i drugo, nisu bila bistra. Mjerena je topljivost 112 spojeva. Od tih spojeva 42 su imala 3 boda, 32 2 boda i 38 je imalo 1 bod (vidi tablicu F-2).
Primjer C.4: Analiza permeabilnosti paralelne umjetne membrane
Štok uzorci (alikvoti od 10 μl štok otopine od 5 mM u 100 % DMSO) razrijeđeni su u dubokoj jažici ili "Pre-mix" ploči koja je sadržavala 2 ml vodenog pufera, pH 4 ili pH 7.4 (PSR4 koncentrat sistema otopina (pION)).
Prije dodavanja uzoraka referentnoj ploči, jažicama je dodano 150 μl pufera te je izvedeno UV mjerenje praznog uzorka. Nakon toga je pufer odbačen i ploča upotrijebljena kao referentna ploča. Sva mjerenja izvedena su na pločama otpornim na UV (dobvljač: Costar ili Greiner). Nakon mjerenja praznog uzork na referentnoj ploči, referentnoj ploči je dodano 150 μl razriješenih uzoraka i 200 μl razrijeđenih uzoraka dodano je donorskoj ploči 1. Akceptorska filter ploča 1 (dobavljač: Millipore, tip: MAIP N45) obložena je s 4 μl otopine koja stvara umjetnu membranu (1,2-Dioleoil-sn-Glicer-3-Fosfokolin u dodekanu koji je sadržavao 0.1% 2,6-Di-tert-butil-4-metilfenola i stavljen je na vrh donorske ploče 1 kako bi nastao "sendvič". Pufer (200 jul) je stavljen u akceptorske jažice na vrhu. Sendvič je pokriven s poklopcem i pohranjen 18 h na sobnoj temperaturi u mraku. Prazno mjerenje akceptorske ploče 2 izvedeno je dodavanjem 150 μl pufera u jažice, a zatim je mjereno pomoću UV. Nakon praznog mjerenja akceptorske ploče 2 pufer je odbačen i 150 μl akceptorske otopine preneseno iz akceptorske filter ploče 1 u akceptorsku ploču 2. Zatim je akceptorska filter ploča 1 uklonjena iz sendviča. Nakon praznog mjerenja donorske ploče 2 (vidi iznad), 150 μl donorske otopine preneseno je iz donorske ploče 1 u donorsku ploču 2. UV spektar donorske ploče 2, akceptorske ploče 2 i jažica referentne ploče je skeniran (sa SpectraMAX 190). Svi spektri su obrađeni kako bi se izračunala permeabilnost uz pomoć PSR4p Command softvera. Svi spojevi su triput mjereni. Karbamazepin, griseofulvin, aciklogvanizin, atenolol, furosemid, i klorotiazid upotrijebljeni su kao standardi u svakom mjerenju. Spojevi su poredani u 3 kategorije, niske permeabilnosti (srednji učinak < 0.5 x 10-6 cm/s; bod 1), srednje permeabilnosti (1 x 10-6 cm/s ( srednji učinak > 0.5 x 10-6 cm/s ; bod 2) ili visoke permeabilnosti ( > 0.5 x 10-6 cm/s; bod 3). Četrnaest od 22 testirana spoja imalo je rezultat od barem 3 u jednom od oba pH koji su mjereni. Tri spoja imala su rezultat od barem 2 u jednom od mjerenih pH i 5 spojeva imalo je samo rezultat 1 u jednom od mjerenih pH.
Primjer C.5: Metabolička stabilnost
Substanični tkivni pripravci načinjeni su prema Gorrod et al. (Xenobiotica 5: 453-462, 1975) centrifugalnim razdvajanjem nakon mehaničke homogenizacije tkiva. Jetreno tkivo isplahnuto je u ledeno-hladnom 0.1 M Tris-HCl (pH 7.4) puferu kako bi se isprao suvišak krvi. Tkivo je zatim osušeno blot tehnikom, izvagano i krupno narezano pomoću kirurških škara. Komadići tkiva homogenizirani su u 3 volumena ledeno-hladnog 0.1 M fosfatnog pufera (pH 7,4) pomoću bilo Potter-S (Braun, Italy) opremljenog s teflonskim batićem ili Sorvall Omni-Mix homogenizatorom, 7 x 10 sek. U oba slučaja, tijekom procesa homogenizacije posuda je čuvana u/na ledu. Homogenati tkiva centrifugirani su na 9000 x g 20 minuta na 4°C pomoću Sorvall centrifuge ili Beckman Ultracentrifuge. Rezultirajući supernatant pohranjen je na -80°C i označen s "S9". Frakcija S9 može se dalje centrifugirati na 100.000 x g 60 minuta (4°C) pomoću Beckman ultracentrifuge. Rezultirajući supernatant pažljivo je aspiriran, podijeljen u alikvote te označen s "citosol". Pelet je ponovo suspendiran u 0.1 M fosfatnom puferu (pH 7.4) u konačni volumen od 1 ml na 0.5 g originalne mase tkiva i označen s "mikrosomi".
Sve substanične frakcije bile su podijeljene u alikvote, odmah zamrznute u tekućem dušiku i do uporabe pohranjene na -80°C.
Za uzorke koje je trebalo testirati, inkubacijska smjesa sadržavala je PBS (0.1 M), spoj (5 μM), mikrosome (1 mg/ml) i sistem za generiranje NADPH (0.8 mM glukoza-6-fosfat, 0.8 mM magnezijev klorid i 0.8 jedinica glukoza-6-fosfat dehidrogenaze). Kontrolni uzorci sadržavali su isti materijal, ali su mikrosomi zamijenjeni s mikrosomima inaktiviranim toplinom (10 min na 95 stupnjeva Celzijusa). Oporavak spojeva u kontrolnim uzorcima bio je uvijek 100%. Smjese su prethodno inkubirane 5 min na 37 stupnjeva Celzijusa. Reakcija je započela u vremenskoj točci nula (t = 0) dodavanjem 0.8 mM NADP te su uzorci inkubirani 15 min (t = 15). Reakcija je prekinuta dodavanjem 2 volumena DMSO. Uzorci su zatim centrifugirani 10 min na 900 x g i supernatanti pogranjeni na sobnoj temperaturi ne dulje od 24 h prije analize. Sve inkubacije izvedene su duplo. Analize supernatanata izvedene su LC-MS analizom. Elucija uzoraka izvedena je na Xterra MSC18 (50 x 4.6 mm, 5Zm, Waters, US). Upotrijebljen je HPLC sistem Alliance 2790 (Supplier: Waters, US). Elucija je obavljena puferom A (25 mM amonijevacetat (pH 5.2) u H2O/acetonitrilu (95/5)), otapalo B je acetonitril i otapalo C metanol brzinom protoka od 2.4 ml/min. Korišteni gradijent je povećanje koncentracije organske faze od 0 % preko 50% B i 50% C u 5 min sve do 100% B u 1 min na linearan način, a koncentracija organske faze održavana je stacionarnom dodatnih 1.5 min. Ukupan injekcijski volumen uzoraka bio je 25 μl.
Kao detektor korišten je A Quattro (dobavljač: Micromass, Manchester, UK) maseni spektrometar opremljen s izvorom ESI. Izvor i temperatura uklanjanja otapala podešeni su redom na 120 i 350°C, a kao raspršivač i plin za sušenje upotrijebljen je dušik. Podaci su dobiveni u "positive scan" modu (jedna ionska reakcija). Napon glave podešen je na 10 V i vrijeme zadržavanja bilo je 1 sek. Metabolička stabilnost izražena je kao % metabolizma spoja nakon 15 min inkubacije u prisutnosti aktivnih mikrosoma (E (akt)) (% metabolizam = 100%- (Ukupna ionska struja (TIC) E (akt) u t = 15)/ TIC od E (akt) u t = 0) x 100). Spojevi koji su imali TIC od E (akt) u t = 0 postotak metabolima manji od 20 % definirani su kao metabolički visoko stabilni. Spojevi koji su imali metabolizam između 20 i 70 % definirani su kao srednje stabilni, a spojevi koji su imali postotak metabolima viši od 70 definirani su kao metabolički slabo stabilni. Tri referentna spoja uključena su uvijek kada je izvođen screening metaboličke stabilnosti. Verapamil je uključen kao spoj niske metaboličke stabilnosti (% metabolizma = 73 %). Cisaprid je uključen kao spoj srednje metaboličke stabilnosti (% metabolizma 45 %) i propanol je uključen kao spoj srednje do visoke metaboličke stabilnosti (25% metabolizma). Ovi referentni spojevi upotrijebljeni su kako bi se potvrdilo ispitivanje metaboličke stabilnosti. Testirano je pet spojeva. Tri spoja imala su postotak metabolizma manji od 20 % i dva spoja imala su postotak metabolima između 20 i 70%.
Primjer C.6: Indukcijski kapacitet p21
Sljedeći protokol primijenjen je kako bi se odredila razina ekspresije proteina p21 u humanim stanicama karcinoma jajnika A2780. Stanice A2780 (20000 stanica/180 μl) stavljene su u mikrotitarske ploče s 96 jažica u RPMI 1640 mediju koji je sadržavao 2 mM L-glutamina, 50 μg/ml gentamicina i 10 % fetalnog goveđeg seruma. 24 sata prije razgradnje stanica, dodani su spojevi u konačnim koncentracijama od 10-5, 10"6, 10-7 i 10-8 M. Svi testirani spojevi otopljeni su u DMSO a daljnja razrjeđenja načinjena su u mediju za uzgoj kulture. 24 sata nakon dodavanja spoja, supernatanti su uklonjeni od stanica. Stanice su isprane s 200 μl ledeno-hladnog PBS. Jažice su aspirirane te je dodano 30 μl pufera za razgradnju (50 mM Tris.HCl (pH 7.6), 150 mM NaCl, 1 % Nonidet p40 i 10 % glicerol). Ploče su inkubirane preko noći na -70°C. Odgovarajući broj mikrotitarskih ploča je uklonjen s podloge i stavljen u prazan držač ploča. Pripravljena je radna otopina (1 x) od pufera za ispiranje (20 x koncentrat za ispiranje ploče: 100 ml 20-struko koncentrirana otopina PBS i surfaktant. Sadrži 2% kloroacetamida). Liofilizirani standard p21WAF rekonstituiran je s destiliranom H2O i dalje razrjeđen s uzorkom razrjeđivača (danog u priboru). Uzorci su pripravljeni njihovim razrjeđivanjem 1:4 u razrjeđivaču uzoraka. Uzorci (100 jul) i standardi p21WAF1 (100 jul) pipetirani su u odgovarajuće jažice i inkubirani na sobnoj temperaturi 2 sata. Jažice su isprane 3 puta s 1 x puferom za ispiranje i zatim je u svaku jažicu odpipetirano 100 jul reagensa detektora protutijela (otopina biotiniliranog monoklonalnog protutijela p21WAF1). Jažice su inkubirane na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim isprane tri puta s 1 x puferom za ispiranje. Razrijeđen je konjugat 400 x (peroksidaza streptavidin konjugat: 400-struko koncentrirana otopina) i 100 μl 1 x otopine dodano jažicama. Jažice su inkubirane na sobnoj temperaturi 30 min i zatim isprane 3 puta s 1 x puferom za ispiranje i 1 puta s destiliranom H2O. Jažicama je dodana otopina supstrata (kromogeni supstrat) (100 jul) te su jažice inkubirane 30 minuta u mraku na sobnoj temperaturi. Svakoj jažici dodana je otopina za zaustavljanje reakcije, istim redoslijedom kao prethodno dodana otopina supstrata. Apsorbancija u svakoj jažici mjerena je pomoću spektrofotometrijskog čitača mikroploče za dvostruku valnu dužinu od 450/595 nm. Za svaki eksperiment, paralelno su puštene kontrola (koja nije sadržavala lijek) i prazna inkubacija (koja nije sadržavala niti lijek niti stanice). Vrijednosti za praznu inkubaciju oduzete su od svih kontroilnih vrijednosti i vrijednosti uzoraka. Za svaki uzorak, vrijednost indukcije p21WAF1 (u jedinicama apsorbancije) izražena je kao postotak vrijednosti za p21WAF1 prisutan u kontroli. Postotak indukcije viši od 130 % definiran je kao značajna indukcija. U ovom ispitivanju testirana su trideset i četiri spoja. Dvadeset i osam je pokazalo značajnu indukciju.
Primjer C.7: Inhibicijski kapacitet P450
Svi testirani spojevi otopljeni su u DMSO (5 mM), a daljnje razrjeđenje na 5 10-4 M načinjeno je u acetonitrilu. Daljnja razrjeđenja načinjena su u puferu za ispitivanje (0.1M NaK fosfatni pufer pH 7.4), a konačna koncentracija otapala nikada nije bila viša od 2 %.
Ispitivanje za protein CYP3A4 po jažici uključuje 15 pmol P450/mg proteina (u 0.01M NaK fosfatnog pufera + 1.15% KCl), i sistem za generiranje NADPH (3.3 mM glukoza-6-fosfata, 0.4 J/ml glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, 1.3 mM NADP i 3.3 mM MgCl2.6H2O u puferu za ispitivanje) i spoj u ukupnom volumenu za ispitivanje od 100 μl. Nakon 5 min predinkubacije na 37°C enzimatska reakcija započela je dodatkom 150 μM supstrata za fluorescentnu sondu BFC u pufer za ispitivanje. Nakon inkubacije od 30 minuta na sobnoj temperaturi reakcija je prekinuta nakon dodavanja 2 volumena acetonitrila. Fluorescentna određivanja izvedena su na valnoj dužini ekscitacije od 405 nm i valnoj dužini emisije od 535 nm. U ovaj eksperiment kao referentni spoj uključen je ketokonazol (vrijednost-IC50 = 3 X 10-8M). Ispitivanje za protein CYP2D6 po jažici uključuje 6 pmol proteina P450/mg (u 0.01 M NaK fosfatnog pufera + 1.15% KCl), i sistem za generiranje NADPH (0.41 mM glukoza-6-fosfata, 0.4 J/ml glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, 0.0082 mM NADP i 0.41 mM MgCl2.6H2O u puferu za ispitivanje) i spoja u ukupnom volumenu za ispitivanje od 100 μl. Nakon 5 min predinkubacije na 37°C enzimatska reakcija započela je dodatkom 3 μM supstrata za fluorescentnu sondu AMMC u puferu za ispitivanje. Nakon 45 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi reakcija je prekinuta nakon dodavanja 2 volumena acetonitrila. Fluorescentna određivanja izvedena su na valnoj dužini ekscitacije od 405 nm i valnoj dužini emisije od 460 nm.. U ovaj eksperiment kao referentni spoj uključen je kvinidin (vrijednost-IC50 < 5 X 10-8 M).
Ispitivanje za protein CYP2C9 po jažici uključuje 15 pmol proteina P450/mg (u 0.01 M NaK fosfatnog pufera + 1.15% KCl), i sistem za generiranje NADPH (3.3 mM glukoza-6-fosfata, 0.4 J/ml glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, 1.3 mM NADP i 3.3 mM MgCl2.6H2O u puferu za ispitivanje) i spoja u ukupnom volumenu za ispitivanje od 100 μl. Nakon 5 min preciinkubacije na 37°C enzimatska reakcija započela je dodatkom 200 μM supstrata za fluorescentnu sondu MFC u puferu za ispitivanje. Nakon 30 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi reakcija je prekinuta nakon dodavanja 2 volumena acetonitrila. Fluorescentna određivanja izvedena su na valnoj dužini ekscitacije od 405 nm i valnoj dužini emisije od 535 nm. U ovaj eksperiment kao referentni spoj uključen je sulfafenazol (vrijednost-IC50 = 6.8 X10-7 M). Za inicijalne svrhe screeninga, spojevi su testirani pri jednoj, fiksnoj koncentraciji od 10-6 M. Za aktivne spojeve, eksperimenti su ponovljeni kako bi se dobile potpune krivulje koncentracije-odgovora. Za svaki eksperiment, kontrola (koja nije sadržavala lijek) i prazne inkubacija (koja nije sadržavala niti lijek niti stanice) puštene su paralelno. Svi spojevi ispitani su četiri puta. Vrijednost praznog uzorka oduzeta je od vrijednosti i za kontrolne i za prave uzorke. Za svaki uzorak, srednja vrijednost aktivnosti P450 uzorka (u jedinicama relativne fluorescencije) izražena je kao postotak srednje vrijednosti aktivnosti P450 kontrole. Postotak inhibicije izražen je kao 100% minus srednja vrijednost aktivnosti P450 uzorka. Kada je to bilo prikladno, izračunate su vrijednosti IC50 (koncentracija lijeka, potrebna da bi se reducirala aktivnost P450 na 50% od kontrolne). U ovom ispitivanju analizirana su četiri spoja, za samo jedan spoj mogla se odrediti vrijednost IC50 od 7.9 X 10-6 M sa proteinom CYP3A4.
Primjer C.8: Mišji model stranog tijela 2780
Imunodeficijentnim miševima subkutano su injektirane A 2780 stanice karcinoma jajnika (10; stanica/200/jl/mišu). Dalje im je oralno davan spoj s 10, 20 i 40 mpk spoja jednom dnevno između dana 4 i dana 32. Spoj je otopljen u 0.9 % NaCl, 20 % O-ciklodekstrina. Na dan 32 tumori su pobrani i određena je masa pojedinačnog tumora za svakog miša. Svaki eksperiment uključio je 10 miševa. Dvije nezavisne studije stranog tijela A2780 u kojima je oralno doziran spoj br 6 u 10, 20, i 40 mpk jednom dnevno pokazale su snažan antitumorski učinak za sve doze, s maksimalnom inhibicijom jednom na 20 mpk, i jednom na 40 mpk.
Tablica F-2: Tablica F-2 prikazuje rezultate za spojeve koji su testirani prema primjeru C1, C.2, i C.3.
[image]
Sp.Br. Enzimska Stanična rezultat
[image] [image] [image]
D. Primjer pripravka: Filmom obložene tablete
Pripravljanje jezgre tablete
Smjesa od 100 g spoja formule (I), 570 g laktoze i 200 g škroba dobro je pomiješana i zatim navlažena otopinom 5 g natrij dodecil sulfata i 10 g polivinilpirolidona u oko 200 ml vode. Vlažna smjesa u prahu je prosijana, isušena i ponovo prosijana. Zatim je dodano 100 g mikrokristalne celuloze i 15 g hidrogeniranog biljnog ulja. Sve je dobro pomiješano i prešano u tablete, dajući 10.000 tableta, svaka je sadržavala 10 mg spoja formule (I).
Obloga
U otopinu 10 g metilceluloze u 75 ml denaturiranog etanola dodana je otopina 5 g etilceluloze u 150 ml diklorometana. Zatim je dodano 75 ml diklorometana i 2.5 ml 1,2,3-propantriola. 10 g polietilen glikola rastaljeno je i otopljeno u 75 ml diklorometana. Potonja otopina dodana je prethodnoj i zatim je dodano 2.5 g magnezijevog oktadekanoata, 5 g polivinilpirolidona i 30 ml koncentrirane suspenzije boje te je cjelina homogenizirana. Jezgre tableta obložene su tako dobivenom smjesom u uređaju za oblaganje.

Claims (15)

1. Spoj, naznačen time, da je formule (I), [image] njegovi N-oksidni oblici, farmaceutski prihvatljive adicijske soli i stereokemijski izomerni oblici, pri čemu n je 0, 1, 2 ili 3 i kada je n jednak 0 tada to znači direktnu vezu; tjeO, 1, 2, 3 ili 4 i kada je t jednak 0 tada to znači direktnu vezu; [image] svaki Q je dušik ili [image] svaki X je dušik ili [image] svaki Y je dušik ili [image] svaki Z je dušik ili R1 je -C(O)NR7R8, -N(H)C(O)R9, -C(O)-C1-6alkandiilSR9, -NR10C(O)N(OH)R9, -NR10C(O)C1-6alkandiilSR9, -NR10C(O)ON(OH)R9 ili druga Zn-helirajuća-skupina u kojoj R7 i R8 je svaki nezavisno izabran između vodika, hidroksi, C1-6alkila, hidroksiC1-6alkila, aminoC1-6alkila ili aminoarila; R9 je nezavisno izabran između vodika, C1-6alkila, C1-6alkilkarbonila, arilC1-6alkila, C1-6alkilpirazinila, piridinona, pirolidinona ili metilimidazolila; R10 je nezavisno izabran između vodika ili C1-6alkila; R2 je vodik, halo, hidroksi, amino, nitro, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, trifluormetil, di (C1-6alkil) amino, hidroksiamino ili naftalenilsulfonilpirazinila; -L- je direktna veza ili dvovalentni radikal izabran između C1-6alkandiila, amino, karbonila ili aminokarbonila; svaki R3 predstavlja vodikov atom i jedan vodikov atom može biti zamijenjen arilom; R4 je vodik, hidroksi, amino, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, arilC1-6alkil, aminokarbonil, hidroksikarbonil, aminoC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, hidroksikarbonilC1-6alkil, hidroksiaminokarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkilaminoC1-6alkil ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil; [image] je radikal izabran između [image] [image] [image] pri čemu je svaki s nezavisno 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; svaki R5 i R6 su nezavisno izabrani između vodika; halo; hidroksi; amino; nitro; trihaloC1-6alkila; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkila; C1-6alkila supstituiranog s arilom i C3-10cikloalkilom; C1-6alkiloksi; C1-6alkiloksiC1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonila; C1-6alkiloksikarbonila; C1-6alkilsulfonila; cijanoC1-6alkila; hidroksiC1-6alkila; hidroksiC1-6alkiloksi; hidroksiC1-6alkilamino; C1-ealkiloksi; di (C1-6alkil) aminokarbonila; di (hidroksi C1-6alkil) amino; (aril) (C1-6alkil) amino; di (C1-6alkil) aminoC1-6alkiloksi; di (C1-6alkil) amino C1-6alkilamino; di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilaminoC1-6alkila; arilsulfonila; arilsulfonilamino; ariloksi; ariloksiC1-6alkila; arilC2-6alkendiila; di (C1-6alkil) amino; di (C1-6alkil) aminoC1-6alkila; di (C1-6alkil) amino (C1-6alkil) amino; di (C1-6alkil) amino (C1-6alkil) aminoC1-6alkila; di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil (C1-6alkil) amino; di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil (C1-6alkil) aminoC1-6alkila; aminosulfonilamino C1-6alkil) amino; aminosulfonilamino (C1-6alkil) aminoC1-6alkila; di (C1-6alkil) aminosulfonilamino (C1-6alkil) amino; di (C1-6alkil) aminosulfonilamino (C1-6alkil) aminoC1-6alkila; cijano; tiofenila; tiofenila supstituiranog s di(C1-6alkil)amino C1-6alkil (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, C1-6alkilpiperazinilC1-ealkilom, hidroksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkiloksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, di (C1-6alkil) aminosulfonilpiperazinilC1-6alkilom, C1-6alkiloksipiperidinilom, C1-6alkiloksipiperidinilC1-6alkilom, morfolinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkil (C1-6alkil)aminoC1-6alkilom, ili di (hidroksiC1-6alkil) aminoC1-6alkilom; furanila; furanila supstituiranog s hidroksi C1-6alkilom; benzofuranila; imidazolila; oksazolila; oksazolila supstituiranog s arilom i C1-6alkilom; C1-6alkiltriazolila; tetrazolila; pirolidinila; pirolila; piperidinilC1-6alkiloksi; morfolinila; C1-6alkilmorfolinila; morfolinilC1-6alkiloksi; morfolinilC1-6alkila; morfolinilC1-6alkilamino; morfolinilC1-6alkilamino C1-6alkila; piperazinila; C1-6alkilpiperazinila; C1-6alkilpiperazinilC1-6alkiloksi; piperazinilC1-6alkila; naftalenilsulfonilpiperazinila; naftalenilsulfonil piperidinila; naftalenilsulfonila; C1-6alkilpiperazinilC1-6alkila; C1-6alkilpiperazinilC1-6alkilamino; C1-6alkilpiperazinilC1-6alkilaminoC1-6alkila; C1-6alkilpiperazinilsulfonila; aminosulfonilpiperazinil C1-6alkiloksi; aminosulfonilpiperazinila; aminosulfonilpiperazinilC1-6alkila; di (C1-6alkil)aminosulfonilpiperazinila; di(C1-6alkil) aminosulfonilpiperazinilC1-6alkila; hidroksiC1-6alkilpiperazinila; hidroksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkila; C1-6alkiloksiperidinila; C1-6alkiloksipiperidinilC1-6alkila; piperidinilaminoC1-6alkilamino; piperidinilaminoC1-6alkilarainoC1-6alkila; (C1-6alkilpiperidinil) (hidroksiC1-6alkil) aminoC1-6alkilamino; (C1-6alkilpiperidinil) (hidroksi C1-6alkil) aminoC1-6alkilaminoC1-6alkila; hidroksiC1-6alkiloksiC1-6alkilpiperazinila; hidroksiC1-6alkilooksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkila; (hidroksiC1-6alkil) (C1-6alkil) amino; (hidroksiC1-6alkil) (C1-6alkil) aminoC1-6alkila; hidroksiC1-6alkilaminoC1-6alkil; di (hidroksiC1-6alkil) amino C1-6alkila; pirolidinilC1-6alkila; pirolidinilC1-6alkiloksi; pirazolila; tiopirazolila; pirazolila supstituiranog s dva supstituenta izabrana između C1-6alkila ili trihaloC1-6alkila; piridinila; piridinila supstituiranog s C1-6alkiloksi, ariloksi ili arilom; pirimidinila; tetrahidropirimidinilpiperazinila; tetrahidropirimidinilpiperazinilC1-6alkila; qinolinila; indolila; fenila; fenila supstituiranog s jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana između halo, amino, nitro, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, hidroksi C1-4alkila, trifluormetil, trifluormetiloksi, hidroksiC1-4alkiloksi, C1-4alkilsulfonila, C1-4alkiloksiC1-4alkiloksi, C1-4alkiloksikarbonila, aminoC1-4alkiloksi, di (C1-4alkil) amino C1-4alkiloksi, di (C1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminokarbonila, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, di(C1-4alkil) aminoC1-4alkilaminoC1-4alkila, di (C1-4alkil) amino (C1-4alkil)amino, di (C1-4alkil) amino (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkil (C1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkil (C1-4alkil) aminoC1-4alkil, aminosulfonilamino (C1-4alkil) amino, aminosulfonilamino (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, di (C1-4alkil) aminosulfonilamino (C1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminosulfonilamino (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, cijano, piperidinilC1-4alkiloksi, pirolidinilC1-4alkiloksi, aminosulfonilpiperazinila, aminosulfonilpiperazinilC1-4alkila, di (C1-4alkil)aminosulfonilpiperazinila, di(C1-4alkil) aminosulfonilpiperazinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilpiperazinila, hidroksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, C1-4alkilooksipiperidinila, C1-4alkilooksipiperdinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkiloksiC1-4alkilpiperazinila, hidroksiC1-4alkilooksiC1-4 alkilpiperazinilC1-4 alki la, (hidroksiC1-4alkil) (C1-4alkil) amino, (hidroksiC1-4alkil) (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, di (hidroksiC1-4alkil) amino, di (hidroksiC1-4alkil) aminoC1-4alkila, furanila, furanila supstituiranog s -CH=CH-CH=CH-, pirolidinilCi^alkilom, pirolidinilC1-4alkiloksi, morfolinilom, morfolinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkilom, morfolinilC1-4alkilamino, morfolinilC1-4alkilaminoC1-4alkilom, piperazinilom, C1-4alkilpiperazinilom, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkiloksi, piperazinilC1-4alkilom, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkilom, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkilaniino, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkilaminoC1-6alkilom, tetrahidropirimidinilpiperazinilom, tetrahidropirimidinilpiperazinilC1-4alkilom, piperidinilaminoC1-4alkilamino, piperidinilaminoC1-4alkilaminoC1-4alkilom, (C1-4alkilpiperidinil) (hidroksiC1-4alkil) aminoC1-4alkilamino, (C1-4alkilpiperidinil) (hidroksiC1-4alkil) aminoC1-4alkilaminoC1-4alkilom, piridinilC1-4alkiloksi, hidroksiC1-4alkilamino, hidroksiC1-4alkilaminoC1-4alkilom, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkilamino, aminotiadiazolilom, aminosulfonilpiperazinilC1-4alkiloksi, ili tiofenilC1-4alkilamino; srediišnja [image] skupina također se može premostiti (tj. oblikovati bicikličku skupinu) s metilenskim, etilenskim ili propilenskim mostom; svakii R5 i R6 može se staviti na dušik umjesto vodika; aril u gornjem je fenil, ili fenil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, trifluormetila, cijano ili hidroksikarbonila.
2. Spoj kao što je naveden u zahtjevu 1, naznačen time, da R7 i R8 je svaki nezavisno izabran između vodika, hidroksi, hidroksiC1-6alkila, aminoC1-6alkila ili aminoarila; R2 je vodik, halo, hidroksi, amino, nitro, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, trifluormetil, hidroksiamino ili naftalenilsulfonil pirazinil; R4 je vodik, hidroksi, amino, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, arilC1-6alkil, aminokarbonil, hidroksikarbonil, aminoC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, hidroksikarbonilC1-6alkil, hidroksiaminokarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkilaminoC1-6alkil ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil; [image] je radikal izabran između (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42) (a-43) ili (a-44); svaki R5 i R6 su nezavisno izabrani između vodika; halo; hidroksi; amino; nitro; trihaloC1-6alkila; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkila; C1-6alkiloksi; C1-6alkiloksi C1-6alkiloksi; C1-6alkil karbonila; C1-6alkilsulfonila; cijanoC1-6alkila; hidroksiC1-6alkila; hidroksiC1-6alkiloksi; hidroksiC1-6alkilamino; aminoC1-6alkiloksi; di (C1-6alkil) aminokarbonila; di (hidroksiC1-6alkil) amino; diC1-6alkil) aminoC1-6alkiloksi; di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilamino; arilsulfonila; arilsulfonilamino; ariloksi; arilC2-6alkendiila; di (C1-6alkil) amino; cijano; tiofenila; tiofenila supstituiranog s di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, C1-6alkil piperazinilC1-6alkilom ili di (hidroksiC1-6alkil) aminoC1-6alkilora; furanila; imidazolila; C1-6alkiltriazolila; tetrazolila; piperidinilC1-6alkiloksi; morfolinila; C1-6alkilmorfolinila; morfolinilC1-6alkiloksi; morfolinilC1-6alkila; C1-6alkil piperazinilC1-6alkiloksi; C1-6alkilpiperazinilC1-6alkila; C1-6alkilpiperazinilsulfonila; aminosulfonilpiperazinilC1-6alkiloksi; aminosulfonilpiperazinila; aminosulfonilpiperazinil C1-6alkila; di (C1-6alkil) aminosulfonilpiperazinila; di(C1-6alkil) aminosulfonilpiperazinilC1-6alkila; hidroksiC1-6alkil piperazinila; hidroksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkila; C1-6alkil oksipiperidinila; C1-6alkiloksipiperidinilC1-6alkila; hidroksi C1-6alkiloksiC1-6alkilpiperazinila; hidroksiC1-6alkiloksiC1-6alkil piperazinilC1-6alkila; (hidroksiC1-6alkil) (C1-6alkil) amino; (hidroksiC1-6alkil) (C1-6alkil) aminoC1-6alkila; pirolidinilC1-6alkiloksi; pirazolila; tiopirazolila; pirazolila supstituiranog s dva supstituenta izabrana između C1-6alkila ili trihaloC1-6alkila; piridinila; piridinila supstituiranog s C1-6alkiloksi ili arilom; pirimidinila; kinolinila; fenila; fenila supstituiranog s jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana između halo, amino, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, hidroksiC1-4alkila, trifluormetila, trifluormetiloksi, hidroksiC1-4alkoksi, C1-4alkiloksiC1-4alkoksi, aminoC1-4alkilooksi, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkiloksi, di (C1-4alkil) amino, piperidinilC1-4alkiloksi, pirolidinilC1-4alkiloksi, aminosulfonilpiperazinila, aminosulfonilpiperazinilC1-4alkila, di (C1-4alkil)aminosulfonilpiperazinila, di(C1-4alkil) aminosulfonilpiperazinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilpiperazinila, hidroksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, C1-4alkiloksipiperidinila, C1-4alkoksipiperidinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkiloksiC1-4alkilpiperazinila, hidroksiC1-4alkoksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila/ (hidroksiC1-4alkil) (C1-4alkil) amino, (hidroksiC1-4alkil) (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkoksi, morfolinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkila, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkoksi, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilamino, di (hidroksiC1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkilamino, aminotiadiazolila, aminosulfonilpiperazinilC1-4alkiloksi, ili tiofenilC1-4alkilamino.
3. Spoj kao što je naveden u zahtjevu 1, naznačen time, da t je 0; R1 je -C(O)NR7R8, -C(O)-C1-6alkendiilSR9, -NR10C(O)N(OH)R9, -NR10C(O)C1-6alkandiilSR9, -NR10C(O)C=N (OH) R9 ili druga Zn-helirajuća skupina u kojoj su R7 i R8 svaki nezavisno izabran između vodika, hidroksi, hidroksiC1-6alkila, ili aminoC1-6alkila; R2 je vodik, halo, hidroksi, amino, nitro, C1-6alkil, C1-6alkoksi, trifluormetil ili di (C1-6alkil) amino; -L- je direktna veza ili dvovalentni radikal izabran između C1-6alkandiila, amino ili karbonila; R4 je vodik, hidroksi, amino, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, arilC1-6alkil, amino karbonil, aminoC1-6alkil, C1-6alkilaminoC1-6alkil ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil; [image] je radikal izabran između (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), {a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) ili (a-51); svaki s je nezavisno 0, 1, 2, 3 ili 4; R5 je vodik; halo; hidroksi; amino ; nitro; trihaloC1-6alkil; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkil; C1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil; C1-6alkilsulfonil; hidroksiC1-6alkil; ariloksi; di (C1-6alkil) amino; cijano; tiofenil; furanil; furanil supstituiran s hidroksiC1-6alkilom; benzofuranil; imidazolil; oksazolil; oksazolil supstituiran s arilom i C1-6alkilom; C1-6alkiltriazolil; tetrazolil; pirolidinil; pirolil; morfolinil; C1-6alkilmorfolinil; piperazinil; C1-6alkilpiperazinil; hidroksiC1-6alkilpiperazinil; C1-6alkiloksipiperidinil; pirazolil; pirazolil supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabrana između C1-6alkila ili trihaloC1-6alkila; piridinil; piridinil supstituiran s C1-6alkiloksi, ariloksi ili arilom; pirimidinil; kinolinil; indol; fenil; ili fenil supstituiran s jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između halo, C1-6alkila, C1-6alkiloksi ili trifluormetila; R6 je vodik; halo; hidroksi; amino; nitro; trihaloC1-6alkil; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkil; C1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil; C1-6alkilsulfonil; hidroksiC1-6alkil; ariloksi; di (C1-6alkil) amino; cijano; piridinil; fenil; ili fenil supstituiran s jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između halo, C1-6alkila, C1-6alkiloksi ili trifluormetila; ili [image] središnja skupina također može biti premoštena (tj. oblikovati bicikličku skupinu) s etilenskim mostom.
4. Spoj kao što je naveden u zahtjevu 1, naznačen time, da n je 1 ili 2; t je 0, 1 ili 2; svaki Z je dušik; R10 je vodik; R2 je vodik, nitro, C1-6alkiloksi, trifluormetil, di (C1-6alkil) amino, hidroksiamino ili naftalenilsulfonilpirazinil; -L- je direktna veza ili dvovalentni radikal izabran između C1-6alkandiila, karbonila ili aminokarbonila; svaki R3 predstavlja vodikov atom; R4 je vodik, hidroksiC1-6alkil, aminokarbonil, hidroksiaminokarbonil ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil; [image] je radikal izabran između (a-1), (a-7), (a-9), (a-10), (a-12), (a-14), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-30), (a-34), (a-49) ili (a-50); svaki s je nezavisno 0, 1, 2 ili 5; svaki R5 i R6 je nezavisno izabran između vodika; halo; hidroksi; nitro; trihaloC1-6alkila; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkila; C1-6alkiloksi; C1-6alkilsulfonila; aril (C1-6alkil)amino; arilsulfonila; ariloksi; arilC2-6alkendiila; diC1-6alkil) amino; tiofenila; tiofenila supstituiranog s di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, C1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkiloksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, di(C1-6alkil) aminosulfonilpiperazinilC1-6alkilom, C1-6alkiloksipiperidinilC1-6alkilom, morfolinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkil C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, ili di (hidroksiC1-6alkil) aminoC1-6alkilom; furanila; oksazolila; pirolila; pirazolila; piridinila; piridinila supstituiranog s C1-6alkoksi; kinolinila; indolila; fenila; fenila supstituiranog s jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana između halo, amino, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, hidroksiC1-4alkila, trifluormetila, trifluormetiloksi, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkiloksi, di (C1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkil (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, hidro ksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, di (hidroksiC1-4alkil) aminoC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkila, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, ili [image] središnja skupina također može biti premoštena (tj. oblikovati bicikličku skupinu) s metilenskim mostom.
5. Spoj kao što je naveden u zahtjevu 1 i 4, naznačen time, da n je 1 ili 2; t je 0, 1 ili 2; svaki Z je dušik; R10 je vodik; R2 je vodik, nitro, C1-6alkiloksi, trifluormetil, di(C1-6alkil) amino, hidroksiamino ili naftalenilsulfonilpirazinil; -L- je direktna veza ili dvovalentni radikal izabran između C1-6alkandiila, karbonila ili aminokarbonila; svaki R3 predstavlja vodikov atom; R4 je vodik, hidroksiC1-6alkil, amino karbonil, hidroksiaminokarbonil ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil; [image] je radikal izabran između (a-1), (a-7), (a-9), (a-10), (a-12), (a-14), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-30), (a-34), (a-49) ili (a-50); svaki s je nezavisno 0, 1, 2 ili 5; svaki R5 i R6 je nezavisno izabran između vodika; halo; nitro; trihaloC1-6alkila; trihaloC1-6alkiloksi; C1-6alkila; C1-6alkiloksi; C1-6alkilsulfonila; (aril) (C1-6alkil) amino; arilsulfonila; ariloksi; arilC2-6alkendiila; di (C1-6alkil) amino; tiofenila; tiofenila supstituiranog s di(C1- 6alkil) aminoC1-6alkil C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, C1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkiloksiC1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom, di (C1-6alkil) aminosulfonilpiperazinilC1-6alkilonif C1-6alkiloksipiperidinilC1-6alkilom, morfolinilC1-6alkilom, hidroksiC1-6alkil (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom, ili di (hidroksiC1-6alkil) aminoC1-6alkilom; furanila; oksazolila; pirolila; pirazolila; piridinila; piridinila supstituiranog s C1-6alkoksi; kinolinila; indolila; fenila; fenila supstituiranog s jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana između halo, amino, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, hidroksiC1-4alkila, trifluormetil, trifluormetiloksi, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkiloksi, di(C1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkil (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, hidroksiC1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, di (hidroksiC1-4alkil) aminoC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkiloksi, morfolinilC1-4alkila, C1-4alkilpiperazinilC1-4alkila, ili [image] središnja skupina također može biti premoštena (tj. oblikovati bicikličku skupinu) s metilenskim mostom.
6. Spoj kao što je naveden u zahtjevu 1, 4 i 5, naznačen time, da je n jednak 1; t je 0; svaki Z je dušik; R1 je -C(O)NH(OH); R2 je vodik; -L- je direktna veza; svaki R3 predstavlja vodikov atom; R4 je vodik; [image] je radikal izabran između (a-1) ili (a-20); svaki s je nezavisno 0 ili 1; svaki R5 i R6 je nezavisno izabran između vodika; tiofenila; tiofenila supstituiranog s di (C1-6alkil) aminoC1-6alkilom ili C1-6alkilpiperazinilC1-6alkilom; furanila; fenila; fenila supstituiranog s jednim supstituentom nezavisno izabranim između di (C1-4alkil) aminoC1-4alkiloksi, di (C1-4alkil) amino, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, di (C1-4alkil) aminoC1-4alkil (C1-4alkil) aminoC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkila, pirolidinilC1-4alkiloksi ili C1-4alkilpiperazinilC1-4alkila.
7. Spoj u skladu sa zahtjevima 1, 4, 5 i 6, naznačen time, da je izabran između spojeva br. 6, br. 100, br. 104, br. 128, br. 144, br. 124, br. 154, br. 125, br. 157, br. 156, br. 159, br. 163, br. 164, br. 168, br. 169, br. 127, br. 171, br. 170, br. 172 i br. 173. [image] [image]
8. Spoj u skladu sa zahtjevima 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7, naznačen time, da je to spoj br. 6. [image]
9. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da uključuje farmaceutski prihvatljive prijenosnike i kao aktivni sastojak terapeutski djelotvornu količinu spoja kako je navedeno u zahtjevima 1 do 8.
10. Proces pripravljanja farmaceutskog pripravka kao što je navedeno u zahtjevu 9, naznačen time, da su farmaceutski prihvatljivi prijenosnici i spoj kakav je naveden u zahtjevima 1 do 8 temeljito pomiješani.
11. Spoj kakav je naveden u bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, naznačen time, da je za uporabu kao lijek.
12. Uporaba spoja kakav je naveden u bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, naznačena time, da je za izradu lijeka za liječenje proliferacijskih bolesti.
13. Proces za pripravljanje spoja kakav je naveden u zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje a) reakciju intermedijara formule (II) s prikladnom kiselinom, kao što je, primjerice, trifluoroctena kiselina, čime se dobiva hidroksaminska kiselina formule (I-a), pri čemu je R1 -C(O)NH(OH) [image] b) katalitičko hidrogeniranje intermedijara formule (VI) s vodikom, u prisutnosti katalizatora, primjerice paladija na ugljiku (10%), uz oblikovanje hidroksaminske kiseline formule (I-a), pri čemu je R1 -C(O)NH(OH) [image] c) reakciju intermedijara formule (VII) s intermedijarom formule (VIII) pri čemu je R' [image] u prisutnosti N-(etilkarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propandiamina, monohidroklorida (EDC) i hidroksibenzotriazola (HOBT), čime se dobiva spoj formule (I-b) pri čemu je R1 [image]
14. Postupak za otkrivanje ili identifikaciju HDAC u biološkom uzorku, naznačen time, da uključuje otkrivanje ili mjerenje oblikovanja kompleksa između označenog spoja kako je definiran zahtjevom 1 i HDAC.
15. Kombinacija, naznačena time, da se sastoji od sredstva protiv karcinoma i inhibitora HDAC kakav je naveden u bilo kojem od zahtjeva 1 do 8.
HR20040802A 2002-03-13 2004-09-03 Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histon HRP20040802A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36379902P 2002-03-13 2002-03-13
US42098902P 2002-10-24 2002-10-24
PCT/EP2003/002516 WO2003076422A1 (en) 2002-03-13 2003-03-11 Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040802A2 true HRP20040802A2 (en) 2005-06-30

Family

ID=27807998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040802A HRP20040802A2 (en) 2002-03-13 2004-09-03 Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histon

Country Status (23)

Country Link
US (6) US7205304B2 (hr)
EP (1) EP1485365B1 (hr)
JP (1) JP4725946B2 (hr)
KR (1) KR20040090978A (hr)
CN (2) CN100445276C (hr)
AR (1) AR039568A1 (hr)
AT (1) ATE395343T1 (hr)
AU (1) AU2003218738B2 (hr)
BR (1) BR0307575A (hr)
CA (1) CA2476586C (hr)
DE (1) DE60320957D1 (hr)
DK (1) DK1485365T3 (hr)
EA (1) EA006707B1 (hr)
ES (1) ES2306859T3 (hr)
HR (1) HRP20040802A2 (hr)
IL (2) IL164002A0 (hr)
MX (1) MXPA04007775A (hr)
NO (1) NO20044314L (hr)
NZ (1) NZ534830A (hr)
OA (1) OA12792A (hr)
PL (1) PL220783B1 (hr)
TW (1) TW200400941A (hr)
WO (1) WO2003076422A1 (hr)

Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002327627B2 (en) 2001-09-14 2006-09-14 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
JP4725945B2 (ja) 2002-03-13 2011-07-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニルアミノ誘導体
CA2476586C (en) * 2002-03-13 2011-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EA007270B1 (ru) 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиперазинил-, пиперидинил- и морфолинилпроизводные как новые ингибиторы гистондеацетилазы
PL212089B1 (pl) 2002-03-13 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja
OA12789A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US8603949B2 (en) * 2003-06-17 2013-12-10 California Institute Of Technology Libraries of optimized cytochrome P450 enzymes and the optimized P450 enzymes
KR20060037410A (ko) 2003-07-30 2006-05-03 제논 파마슈티칼스 인크. 피리다진 유도체 및 그의 치료제로서의 용도
ATE532772T1 (de) 2003-07-30 2011-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Piperazinderivate und deren verwendung als therapeutische mittel
WO2005011655A2 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005030704A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ES2430371T3 (es) * 2004-03-11 2013-11-20 4Sc Ag Sulfonilpirroles como inhibidores de HDAC
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1773398A2 (en) * 2004-06-10 2007-04-18 Kalypsys, Inc. Novel sulfonamides as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
CN1997371A (zh) * 2004-07-06 2007-07-11 泽农医药公司 烟酰胺衍生物及其作为治疗剂的用途
RS51189B (sr) 2004-07-28 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
BRPI0512676B8 (pt) * 2004-07-28 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de indolil alquil amina substituídos como inibidores de histona desacetilase, composição farmacêutica que os compreende, seus processos de preparação e uso
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP1799668A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
BRPI0515488A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
US7592343B2 (en) 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
GB0421908D0 (en) * 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
GB0426313D0 (en) * 2004-12-01 2005-01-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1819669A2 (en) * 2004-12-09 2007-08-22 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
US7772245B2 (en) 2005-02-14 2010-08-10 Miikana Therapeutics, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2006105127A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US7872024B2 (en) 2005-04-20 2011-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives with carbamate, urea, amide and sulfonamide substitutions
EP1874755A4 (en) 2005-04-20 2010-04-28 Merck Sharp & Dohme BENZOTHIOPHENE-hydroxamic acid derivatives
WO2006115845A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene derivatives
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
DK1885710T3 (en) 2005-05-18 2015-11-23 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED AMINOPROPENYLPIPERIDINE OR MORPHOLINE DERIVATIVES AS UNKNOWN INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE
GB0510204D0 (en) * 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
WO2007002248A2 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Modified malonate derivatives
WO2007008143A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
JP2009501236A (ja) 2005-07-14 2009-01-15 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
CA2621310C (en) * 2005-09-27 2014-08-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivative having pgd2 receptor antagonistic activity
CN101273013B (zh) * 2005-09-27 2013-06-12 盐野义制药株式会社 具有pgd2受体拮抗活性的磺酰胺衍生物
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
EP1943232B1 (en) 2005-10-27 2011-05-18 Janssen Pharmaceutica NV Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
CA2626898A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Christopher Hamblett Substituted nicotinamide compounds
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
AU2006326540A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Amgen Inc. Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses
ATE432272T1 (de) * 2006-01-19 2009-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Aminophenylderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
EP1981875B1 (en) 2006-01-19 2014-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
ES2402213T3 (es) 2006-01-19 2013-04-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa
AU2007206941B2 (en) 2006-01-19 2012-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclylalkyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2630717C (en) 2006-01-19 2015-02-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JP5137848B2 (ja) 2006-01-19 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
PA8713501A1 (es) 2006-02-07 2009-09-17 Wyeth Corp INHIBIDORES DE 11-BETA HIDROXIESTEROIDE DEHIDROGENASA - 11ßHSD1
WO2007100657A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
ES2452820T3 (es) 2006-04-07 2014-04-02 Methylgene, Inc. Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa
JP2009535333A (ja) 2006-04-26 2009-10-01 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 二置換アニリン化合物
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009537529A (ja) 2006-05-18 2009-10-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリール縮合スピロ環化合物
US7981874B2 (en) 2006-07-20 2011-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphorus derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2054058B1 (en) 2006-08-04 2016-11-09 Beth Israel Deaconess Medical Center Inhibitors of pyruvate kinase and methods of treating disease
EP2056808A4 (en) * 2006-08-28 2009-12-23 Univ California SMALL MOLECULAR AMPLIFIER OF HORMONTHERAPY FOR BREAST CANCER
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
MX2009002926A (es) * 2006-09-15 2009-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa especificos de clase-i con inhibidores del proteasoma.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
CN101573333B (zh) * 2006-10-28 2013-06-12 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
CN101553475B (zh) 2006-10-30 2013-04-24 色品疗法有限公司 作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的异羟肟酸
EP2099755A2 (en) * 2006-11-20 2009-09-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Acetylene derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors
EP2118069B1 (en) * 2007-01-09 2014-01-01 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2008123349A1 (ja) * 2007-03-27 2008-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Ｎ－フェニル－ｎ’－フェニルスルホニルピペラジン誘導体の製造方法
US8653262B2 (en) * 2007-05-31 2014-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists and uses thereof
ES2483898T3 (es) 2007-06-08 2014-08-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de piperidina/piperazina
CA2687754C (en) * 2007-06-08 2015-12-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
ES2558152T3 (es) 2007-06-08 2016-02-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de piperidina/piperazina
AU2008271170A1 (en) 2007-06-27 2009-01-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
BRPI0817897A2 (pt) 2007-11-02 2019-09-24 Methylgene Inc composto, composição, e, métodos de inibição da atividade hdac, e de tratamento de uma doença responsiva a um inibidor de atividade hdac
CA2706750A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
EP2543368A1 (en) 2007-12-11 2013-01-09 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
US8476289B2 (en) 2008-03-27 2013-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylace
WO2009137462A2 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase
PE20140572A1 (es) 2008-06-05 2014-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
WO2010001366A1 (en) * 2008-07-04 2010-01-07 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Piperazines derivatives as proteasome modulators
AU2009272807B2 (en) * 2008-07-14 2012-05-24 Novartis Ag Selective hydroxamic acid based MMP-12 and MMP-13 inhibitors
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2010011700A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the nut gene
CA2735593C (en) 2008-09-03 2017-08-15 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
MX2011004953A (es) 2008-11-10 2011-12-14 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
CN102300862B (zh) 2008-12-19 2016-11-23 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物
PL2379525T3 (pl) 2008-12-19 2016-01-29 Centrexion Therapeutics Corp Cykliczne pirymidyno-4-karboksamidy jako antagoniści receptora CCR2 do leczenia stanów zapalnych, astmy oraz COPD
SG172908A1 (en) 2009-01-08 2011-08-29 Curis Inc Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
JP5756457B2 (ja) 2009-04-06 2015-07-29 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼｍ２調節剤、治療組成物および関連する使用方法
US8785450B2 (en) 2009-06-29 2014-07-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
WO2011002816A1 (en) 2009-06-29 2011-01-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
JP5632014B2 (ja) 2009-12-17 2014-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト及びこれらの使用
JP5725475B2 (ja) * 2010-01-21 2015-05-27 公立大学法人名古屋市立大学 ヒドロキサム酸誘導体及びそれを用いたｈｄａｃ８阻害剤
US8217079B2 (en) 2010-03-26 2012-07-10 Italfarmaco Spa Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes
EP2569286B1 (en) 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
NZ603477A (en) 2010-05-12 2014-09-26 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569298B1 (en) 2010-05-12 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8969356B2 (en) 2010-05-12 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2569295B1 (en) 2010-05-12 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8962631B2 (en) 2010-05-12 2015-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP5856151B2 (ja) 2010-05-12 2016-02-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
JP5647339B2 (ja) 2010-05-17 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２アンタゴニスト及びこれらの使用
EP2576542B1 (en) 2010-05-25 2015-04-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic amide derivatives of pyridazine-3-carboxylic acids and their use in the treatment of pulmonary, pain, immune related and cardiovascular diseases
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
JP2013529643A (ja) 2010-06-23 2013-07-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用なピロロピラジン誘導体
JP5248585B2 (ja) * 2010-12-15 2013-07-31 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 治療薬としてのニコチンアミド誘導体およびそれらの使用
EP2651898B1 (en) 2010-12-17 2015-12-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Novel n-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-)arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 (pmk2) modulators
EP2655350B1 (en) 2010-12-21 2016-03-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pkm2 activators
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
EP2670733B1 (en) 2011-02-01 2019-04-10 The Board of Trustees of the University of Illionis N-hydroxybenzamide derivatives as hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP3524324A1 (en) 2011-02-28 2019-08-14 BioMarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2830822C (en) 2011-04-01 2018-10-02 Curis, Inc. A thienopyrimidine phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
CN103562204A (zh) 2011-04-05 2014-02-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作tra激酶的抑制剂的氨基吡嗪化合物
PL3406251T3 (pl) 2011-05-03 2024-04-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Aktywatory kinazy pirogronianowej do stosowania w terapii
WO2012151440A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia
CN102260225B (zh) * 2011-06-02 2013-08-21 蒋杰 用于抑制肿瘤转移和肿瘤血管生长的苯基哌嗪类衍生物
JP2014520161A (ja) 2011-06-22 2014-08-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
MX2014003785A (es) 2011-09-30 2014-07-24 Vertex Phamaceuticals Inc Tratamiento del cancer de pancreas y del cancer de pulmon de celulas no pequeñas con inhibidores de atr.
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP2014528419A (ja) 2011-09-30 2014-10-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2940017B1 (en) 2011-09-30 2019-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071088A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776429A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2776422A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071093A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013142817A2 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
NZ720511A (en) 2012-04-05 2016-12-23 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof
WO2014000178A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfonamide derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
DK2904406T3 (en) 2012-10-04 2018-06-18 Vertex Pharma METHOD OF DETERMINING THE ATR INHIBITION, INCREASED DNA DAMAGE
WO2014062604A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
HUE037371T2 (hu) 2012-12-07 2018-08-28 Vertex Pharma 2-Amino-6-fluor-N-(5-fluor-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-karbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il) pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-karboxamid mint ATR kináz inhibitor
EP2970135B1 (en) 2013-03-14 2018-07-18 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9776972B2 (en) 2013-03-14 2017-10-03 Epizyme Inc. Pyrazole derivatives as arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9447079B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9765035B2 (en) 2013-03-14 2017-09-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014153100A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
RS61231B1 (sr) 2013-03-14 2021-01-29 Epizyme Inc Inhibitori arginin-metiltransferaze i njihove upotrebe
KR20150132345A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 바이오마린 파머수티컬 인크. Hdac 저해제
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
EP3062783B1 (en) * 2013-10-18 2020-08-12 The General Hospital Corporation Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography
AU2014360380B2 (en) 2013-12-06 2019-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
MX369857B (es) 2014-02-14 2019-11-25 Takeda Pharmaceuticals Co Pirazinas moduladoras de receptor 6 acoplado a la proteina g (gpr6).
US10287255B2 (en) * 2014-03-12 2019-05-14 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
SG11201610197XA (en) 2014-06-05 2017-01-27 Vertex Pharma Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
PL3157566T3 (pl) 2014-06-17 2019-10-31 Vertex Pharma Metoda leczenia nowotworu przy użyciu kombinacji inhibitorów chk1 i atr
SG11201704759QA (en) 2014-12-12 2017-07-28 Regenacy Pharmaceuticals Llc Piperidine derivatives as hdac1/2 inhibitors
WO2016126721A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. 3-aryl-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
WO2016201227A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
WO2017004537A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
ITUB20155193A1 (it) 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
US10555935B2 (en) * 2016-06-17 2020-02-11 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as HDAC inhibitors
WO2018054960A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
WO2020055840A1 (en) 2018-09-11 2020-03-19 Curis Inc. Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
JP2022504799A (ja) * 2018-10-12 2022-01-13 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメトトレキサートを含む薬学的組成物
EP3883572A4 (en) * 2018-11-23 2022-11-30 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH HISTONE DEACETYLASE-6 INHIBITORS
CN110156729B (zh) * 2019-05-14 2022-12-06 浙江大学 一种苯基哌嗪类ube2f小分子抑制剂及其合成方法
CN116120261B (zh) * 2022-11-30 2024-01-23 浙大宁波理工学院 一种3-[（4-磺胺哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸类化合物的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
ATE264311T1 (de) * 1999-04-01 2004-04-15 Pfizer Prod Inc Verbindungen zur behandlung und vorsorge bei diabetes
ATE514674T1 (de) * 1999-11-23 2011-07-15 Methylgene Inc Inhibitoren für histone-deacetylase
DE10000739A1 (de) 2000-01-11 2001-07-12 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
AU2001248701A1 (en) 2000-03-24 2001-10-03 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB0127929D0 (en) * 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
PL212089B1 (pl) * 2002-03-13 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja
CA2476586C (en) * 2002-03-13 2011-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4725945B2 (ja) * 2002-03-13 2011-07-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニルアミノ誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US20100240639A1 (en) 2010-09-23
US7704998B2 (en) 2010-04-27
BR0307575A (pt) 2004-12-21
AU2003218738A1 (en) 2003-09-22
US20070142393A1 (en) 2007-06-21
CA2476586C (en) 2011-11-01
IL164002A0 (en) 2005-12-18
ATE395343T1 (de) 2008-05-15
DE60320957D1 (en) 2008-06-26
JP4725946B2 (ja) 2011-07-13
US20050113373A1 (en) 2005-05-26
IL164002A (en) 2011-04-28
EA006707B1 (ru) 2006-02-24
US8865720B2 (en) 2014-10-21
NO20044314L (no) 2004-10-12
OA12792A (en) 2006-07-10
PL370990A1 (en) 2005-06-13
MXPA04007775A (es) 2004-10-15
EA200401202A1 (ru) 2005-02-24
CN101450934A (zh) 2009-06-10
WO2003076422A1 (en) 2003-09-18
CN100445276C (zh) 2008-12-24
PL220783B1 (pl) 2016-01-29
US7205304B2 (en) 2007-04-17
US20140038979A1 (en) 2014-02-06
US20080108601A1 (en) 2008-05-08
EP1485365A1 (en) 2004-12-15
JP2005525380A (ja) 2005-08-25
NZ534830A (en) 2005-08-26
KR20040090978A (ko) 2004-10-27
CN101450934B (zh) 2012-10-10
AR039568A1 (es) 2005-02-23
ES2306859T3 (es) 2008-11-16
DK1485365T3 (da) 2008-09-01
US20120088754A1 (en) 2012-04-12
TW200400941A (en) 2004-01-16
US8557825B2 (en) 2013-10-15
EP1485365B1 (en) 2008-05-14
AU2003218738B2 (en) 2009-01-08
CN1642931A (zh) 2005-07-20
CA2476586A1 (en) 2003-09-18
US8097611B2 (en) 2012-01-17
US7709487B2 (en) 2010-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040802A2 (en) Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histon
CA2475764C (en) New inhibitors of histone deacetylase
CA2572833C (en) Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4725945B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニルアミノ誘導体
US7446109B2 (en) Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1981875B1 (en) Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
HRP20040804A2 (en) Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070217

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn