JP4725946B2 - ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニル誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の酵素活性を抑制する化合物に関する。本発明は、更に、それらを製造する方法、それらを含有させた組成物ばかりでなく、それらをHDACの阻害でインビトロおよびインビボの両方で用いること、そして薬剤、例えば増殖状態、例えば癌および乾癬などを防止する薬剤として用いることにも関する。
あらゆる真核細胞において、クロマチンのゲノムDNAとヒストンが結合してヌクレオソームを形成している。各ヌクレオソームは各ヒストンH2A、H2B、H3およびH4の2個のコピーで構成されている蛋白質オクタマー(octamer)を含有する。DNAがそのような蛋白質中心部の回りに巻き付いていてヒストンの塩基性アミノ酸とDNAの負に帯電しているホスフェート基が相互作用している。そのような中心ヒストンの最も一般的な翻訳後修飾は、保存されている高度に塩基性のN−末端リシン残基が有するε−アミノ基の可逆的アセチル化である。ヒストンのアセチル化の定常状態は、競合するヒストンアセチルトランスフェラーゼ1種または2種以上とヒストンデアセチラーゼ(本明細書で「HDAC」と呼ぶ)1種または2種以上の間の動的平衡で決まる。長年に渡って、ヒストンのアセチル化および脱アセチルは転写調節に関係しているとされていた。いろいろなヒストンアセチルトランスフェラーゼおよびヒストンデアセチラーゼをコード化する遺伝子のクローン化が最近行われ、それによって、ヒストンアセチル化と転写調節の間の関係を説明することが可能になった。ヒストンの可逆的アセチル化が起こると結果としてクロマチンの改造がもたらされる可能性があり、このように、それは遺伝子転写の調節機構として働く可能性がある。一般的には、ヒストンが過度にアセチル化されると遺伝子発現が助長される一方でヒストンの脱アセチルは転写抑制と相互に関係している。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは転写共活性化因子として働くことが分かった一方でヒストンデアセチラーゼは転写抑制経路に属することが分かった。
正常な細胞増殖にはヒストンのアセチル化と脱アセチルの間の動的平衡が必須である。ヒストンデアセチラーゼを阻害すると結果として細胞周期制止、細胞分化、アポト−シスそして形質転換した表現型の逆転がもたらされる。従って、HDAC阻害剤は細胞増殖性疾患または状態の治療で大きな治療効力を持ち得る(非特許文献1)。
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤の研究によって、実際にそのような酵素は細胞の増殖および分化で重要な役割を果たしていることが分かってきている。阻害剤であるトリコスタチンA(Trichostatin A)(TSA)はG1およびG2段階の両方で細胞周期制止をもたらし、いろいろな細胞系の形質転換した表現型を逆転させ、そしてフレンド白血病細胞などの分化を誘発する。TSA(およびスベロイルアニリドヒドロキサム酸SAHA)は細胞増殖を抑制し、末端分化を誘発しかつマウスにおける腫瘍の発生を抑制すると報告された(非特許文献2)。
トリコスタチンAはまた線維症、例えば肝臓線維症および肝硬変などの治療で用いるにも有用であると報告された(特許文献1)。
とりわけ一般式Cy−L−Ar−Y−C(O)−NH−Zで表されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤が特許文献2に開示されており、細胞増殖性疾患および状態を治療する組成物および方法が提供されている。
式Cy−S(O)−NH−Y−Wで表されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤が特許文献3に開示されており、更に、細胞増殖性疾患および状態を治療する組成物および方法も提供されている。
解決しようとする課題は、高い酵素活性を有しかつまた有利な特性、例えば細胞活性および向上した生利用度、好適には経口生利用度なども示しかつ副作用がほとんどか全くないヒストンデアセチラーゼ阻害剤を提供することにある。
1998年3月11日付けで公開されたGeerts他のヨーロッパ特許出願公開第0 827 742号 2001年5月31日付けで公開された特許出願WO 01/38322 2001年9月27日付けで公開された特許出願WO 01/70675 Marks他、Nature Reviews、Cancer 1:194−202、2001 Finnin他、Nature、401:188−193、1999
本発明の新規な化合物はこの上に記述した問題を解決するものである。本化合物は構造の点で従来技術とは異なる。
本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼをインビトロで阻害する優れた酵素活性を示す。本化合物は細胞活性に関して有利な特性を有しかつG1およびG2両方のチェックポイントにおける細胞周期進展の抑制に関して特異的特性[p21誘導能力]を有する。本発明の化合物は良好な代謝安定性および高い生利用度を示し、より詳細には、経口生利用度を示す。その上、本発明の化合物はP450酵素に対して低い親和性を示し、それによって、薬剤と薬剤が不利な相互作用を起こす危険性が低く、それによってまた安全余裕度も広い。
本発明は、式(I)
[式中、
nは、0、1、2または3であり、そしてnが0の時には直接結合を意図し、
tは、0、1、2、3または4であり、そしてtが0の時には直接結合を意図し、
各Qは、窒素または
であり、
各Xは、窒素または
であり、
各Yは、窒素または
であり、
各Zは、窒素または
であり、
は、−C(O)NR、−N(H)C(O)R、−C(O)−C1−6アルカンジイルSR、−NR10C(O)N(OH)R、−NR10C(O)C1−6アルカンジイルSR、−NR10C(O)C=N(OH)Rまたは別のZn−キレート基であり、ここで、
およびRは、各々独立して、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキルまたはアミノアリールから選択され、
は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アリールC1−6アルキル、C1−6アルキルピラジニル、ピリジノン、ピロリジノンまたはメチルイミダゾリルから選択され、
10は、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択され、
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
−L−は、直接結合、またはC1−6アルカンジイル、アミノ、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、
各Rは、水素原子を表し、そして1つの水素原子がアリールに置き換わっていてもよく、
は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノC1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
は、
から選択される基であり、ここで、
各sは、独立して、0、1、2、3、4または5であり、
各RおよびRは、独立して、水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;アリールおよびC3−10シクロアルキルで置換されているC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;シアノC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシ;ヒドロキシC1−6アルキルアミノ;アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;ジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ;(アリール)(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;アリールスルホニル;アリールスルホニルアミノ;アリールオキシ;アリールオキシC1−6アルキル;アリールC2−6アルケンジイル;ジ(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;アミノスルホニルアミノ(C1−6アルキル)アミノ、アミノスルホニルアミノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;シアノ;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシピペリジニル、C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル、モルホリニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;ヒドロキシC1−6アルキルで置換されているフラニル;ベンゾフラニル;イミダゾリル;オキサゾリル;アリールおよびC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル;C1−6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピロリル;ピペリジニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニル;C1−6アルキルモルホリニル;モルホリニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニルC1−6アルキル;モルホリニルC1−6アルキルアミノ;モルホリニルC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;ピペラジニル;C1−6アルキルピペラジニル;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;ピペラジニルC1−6アルキル;ナフタレニルスルホニルピペラジニル;ナフタレニルスルホニルピペリジニル;ナフタレニルスルホニル;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルアミノ;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルスルホニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;アミノスルホニルピペラジニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシピペリジニル;C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル;ピペリジニルアミノC1−6アルキルアミノ;ピペリジニルアミノC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;(C1−6アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ;(C1−6アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;ジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ピロリジニルC1−6アルキル;ピロリジニルC1−6アルキルオキシ;ピラゾリル;チオピラゾリル;C1−6アルキルまたはトリハロC1−6アルキルから選択される2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;テトラヒドロピリミジニルピペラジニル;テトラヒドロピリミジニルピペラジニルC1−6アルキル;キノリニル;インドリル;フェニル;ハロ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、アミノスルホニルアミノ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニルアミノ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1−4アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノ、ピペリジニルC1−4アルキルオキシ、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシピペリジニル、C1−4アルキルオキシピペリジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノ、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、フラニル、−CH=CH−CH=CH−で置換されているフラニル、ピロリジニルC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニル、モルホリニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキル、モルホリニルC1−4アルキルアミノ、モルホリニルC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ピペラジニル、C1−4アルキルピペラジニル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルオキシ、ピペラジニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルアミノC1−6アルキル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニルC1−4アルキル、ピペリジニルアミノC1−4アルキルアミノ、ピペリジニルアミノC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、(C1−4アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノ、(C1−4アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ピリジニルC1−4アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4
アルキルアミノ、ヒドロキシC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキルオキシまたはチオフェニルC1−4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択され、
中心
部分は、また、メチレン、エチレンまたはプロピレンブリッジで橋渡しされていてもよく(即ち二環状部分を形成していてもよく)、
各RおよびRは窒素上に水素の代わりに位置していてもよく、
この上に示したアリールはフェニル、または各々がハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されているフェニルである]
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態に関する。
ヒストンデアセチラーゼと相互作用してそれの活性を抑制、より特別にはそれの酵素活性を抑制する能力を有する化合物を示す目的で用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」を用いる。ヒストンデアセチラーゼの酵素活性を抑制するは、ヒストンデアセチラーゼがヒストンからアセチル基を除去する能力を低下させることを意味する。そのような阻害は好適には特異的である、即ちヒストンデアセチラーゼがヒストンからアセチル基を除去する能力を低下させるのはヒストンデアセチラーゼ阻害剤の濃度が他のある種の無関係な生物学的影響をもたらすに要する阻害剤濃度よりも低い濃度の時である。
この上で行った定義で用いかつ本明細書の以下で用いる如き「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、C1−4アルキルは炭素原子数が1から4の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピルなどを定義するものであり、C1−6アルキルにはC1−4アルキルおよび炭素原子数が5から6の高級同族体、例えばペンチル、2−メチル−ブチル、ヘキシル、2−メチルペンチルなどが含まれ、C1−6アルカンジイルは、炭素原子数が1から6の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、1,5−ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジイルおよびこれらの分枝異性体、例えば2−メチルペンタンジイル、3−メチルペンタンジイル、2,2−ジメチルブタンジイル、2,3−ジメチルブタンジイルなどを定義するものであり、トリハロC1−6アルキルは、同一もしくは異なるハロ置換基を3個含有するC1−6アルキル、例えばトリフルオロメチルなどを定義するものであり、C2−6アルケルジイルは、二重結合を1個含有する炭素原子数が2から6の二価の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテンジイル、2−プロペンジイル、3−ブテンジイル、2−ペンテンジイル、3−ペンテンジイル、3−メチル−2−ブテンジイルなどを定義するものであり、アリールは、フェニル、そして各々がハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されているフェニルを定義するものであり、アミノアリールは、アミノで置換されているアリールを定義するものであり、C3−10シクロアルキルには、炭素数が3から10の環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。
用語「別のZnキレート基」は、酵素結合部位に存在する可能性のあるZnイオンと相互作用し得る基を指す。
薬学的に受け入れられる付加塩は薬学的に受け入れられる酸付加塩および薬学的に受け入れられる塩基付加塩を包含する。本明細書の上に述べた如き薬学的に受け入れられる酸付加塩は、これに、式(I)で表される化合物が形成し得る無毒の治療活性酸付加塩形態を包含させることを意味する。前記式(I)で表される化合物が塩基特性を有する場合、この塩基形態を適切な酸で処理することで薬学的に受け入れられる酸付加塩に変化させることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸(即ちブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノ−サリチル酸、パモ酸(pamoic acid)などが含まれる。
前記式(I)で表される化合物が酸性特性を有する場合、この酸形態を適切な有機もしくは無機塩基で処理することで薬学的に受け入れられる塩基付加塩に変化させることができる。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン塩など、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
用語「酸もしくは塩基付加塩」には、また、前記式(I)で表される化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も含まれる。そのような形態の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
本明細書で用いる如き用語「式(I)で表される化合物の立体化学異性体形態」は、前記式(I)で表される化合物が持ち得る同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造を有する可能なあらゆる化合物を定義するものである。特に明記も指示もしない限り、ある化合物の化学的表示は、この化合物が取り得る可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび/またはエナンチオマーを含有している可能性がある。前記式(I)で表される化合物のあらゆる立体化学異性体形態(純粋な形態または互いの混合物の両方とも)を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
前記式(I)で表される化合物のN−オキサイド形態は、これに、1個または数個の窒素原子が酸化されていわゆるN−オキサイド、特にピペリジン、ピペラジンまたはピリダジニルの窒素の1個以上がN−オキサイド化を受けてN−オキサイドになっている式(I)で表される化合物を包含させることを意味する。
前記式(I)で表される化合物の数種はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明瞭には示さなかったが、それらを本発明の範囲内に包含させることを意図する。
用語「式(I)で表される化合物」を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それにまた薬学的に受け入れられる付加塩およびあらゆる立体異性体形態を包含させることを意味する。
本明細書で用いる如き用語「ヒストンデアセチラーゼ」および「HDAC」は、ヒストンのN末端に位置するリシン残基が有するε−アミノ基からアセチル基を除去する系列の酵素の中のいずれか1種を指すことを意図する。本文で特に明記しない限り、用語「ヒストン」は、いずれかの種のヒストン蛋白質(H1、H2A、H2B、H3、H4およびH5を包含)のいずれかを指すことを意味する。ヒトHDAC蛋白質または遺伝子産物には、これらに限定するものでないが、HDAC−1、HDAC−2、HDAC−3、HDAC−4、HDAC−5、HDAC−6、HDAC−7、HDAC−8、HDAC−9およびHDAC−10が含まれる。このヒストンデアセチラーゼはまた原生動物または菌・カビ源に由来するものであってもよい。
興味の持たれる化合物の1番目の群は、下記の制限:
a)nが1または2であり、
b)tが0、1または2であり、
c)各Zが窒素であり、
d)R10が水素であり、
e)Rが水素、ニトロ、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
f)−L−が直接結合、またはC1−6アルカンジイル、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、
g)各Rが水素原子を表し、
h)Rが水素、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
i)
が(a−1)、(a−7)、(a−9)、(a−10)、(a−12)、(a−14)、(a−19)、(a−20)、(a−21)、(a−22)、(a−23)、(a−30)、(a−34)、(a−49)または(a−50)から選択される基であり、
j)各sが独立して0、1、2または5であり、
k)各RおよびRが独立して水素;ハロ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルスルホニル;(アリール)(C1−6アルキル)アミノ;アリールスルホニル;アリールオキシ;アリールC2−6アルケンジイル;ジ(C1−6アルキル)アミノ;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル、モルホリニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;オキサゾリル;ピロリル;ピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシで置換されているピリジニル;キノリニル;インドリル;フェニル;ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心
部分がまたメチレンブリッジで橋渡しされていてもよい(即ち二環状部分を形成していてもよい)、
の中の1つ以上が当てはまる前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
興味の持たれる化合物の2番目の群は、下記の制限:
a)nが1または2であり、
b)tが0または2であり、
c)各Zが窒素であり、
d)Rが−C(O)NH(OH)であり、
e)Rが水素であり、
f)−L−が直接結合であり、
g)各Rが水素原子を表し、
h)Rが水素であり、
i)
が(a−1)(a−9)、(a−19)、(a−20)、(a−21)、(a−22)、(a−23)、(a−49)または(a−50)から選択される基であり、
j)各sが独立して0、1、2または5であり、
k)各RおよびRが独立して水素;ハロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;アリールC2−6アルケンジイル;ジ(C1−6アルキル)アミノ;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル、モルホリニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;オキサゾリル;ピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシで置換されているピリジニル;キノリニル;インドリル;フェニル;ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心
部分がまたメチレンブリッジで橋渡しされていてもよい(即ち二環状部分を形成していてもよい)、
の中の1つ以上が当てはまる前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
興味の持たれる化合物の3番目の群は、下記の制限:
a)nが1であり、
b)tが0であり、
c)各Zが窒素であり、
d)Rが−C(O)NH(OH)であり、
e)Rが水素であり、
f)−L−が直接結合であり、
g)各Rが水素原子を表し、
h)Rが水素であり、
i)
が(a−1)または(a−20)から選択される基であり、
j)各sが独立して0または1であり、
k)各RおよびRが独立して水素;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルまたはC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;フェニル;ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシまたはC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルから独立して選択される1個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
の中の1つ以上が当てはまる前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
興味の持たれる化合物の4番目の群は、Rが−C(O)NH(OH)でありそして−L−が直接結合である前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
興味の持たれる化合物の5番目の群は、Rが−C(O)NH(OH)であり、Rが水素でありそして−L−が直接結合である前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
興味の持たれる化合物の6番目の群は、下記の制限:
a)tが0であり、
b)Rが−C(O)NR、−C(O)−C1−6アルカンジイルSR、−NR10C(O)N(OH)R、−NR10C(O)C1−6アルカンジイルSR、−NR10C(O)C=N(OH)Rまたは別のZn−キレート基であり、ここで、
およびRが各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキルまたはアミノC1−6アルキルから選択され、
c)Rが水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはジ(C1−6アルキル)アミノであり、
d)−L−が直接結合、またはC1−6アルカンジイル、アミノまたはカルボニルから選択される二価の基であり、
e)Rが水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキル、アミノカルボニル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
f)
が(a−1)、(a−3)、(a−4)、(a−5)、(a−6)、(a−7)、(a−8)、(a−9)、(a−10)、(a−11)、(a−12)、(a−13)、(a−14)、(a−15)、(a−16)、(a−17)、(a−18)、(a−19)、(a−20)、(a−21)、(a−22)、(a−23)、(a−24)、(a−25)、(a−26)、(a−28)、(a−29)、(a−30)、(a−31)、(a−32)、(a−33)、(a−34)、(a−35)、(a−36)、(a−37)、(a−38)、(a−39)、(a−40)、(a−41)、(a−42)、(a−44)、(a−45)、(a−46)、(a−47)、(a−48)または(a−51)、から選択される基であり、
g)各sが独立して0、1、2、3または4であり、
h)Rが水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1−6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;チオフェニル;フラニル;ヒドロキシC1−6アルキルで置換されているフラニル;ベンゾフラニル;イミダゾリル;オキサゾリル;アリールおよびC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル;C1−6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピロリル;モルホリニル;C1−6アルキルモルホリニル;ピペラジニル;C1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニル;C1−6アルキルオキシピペリジニル;ピラゾリル;C1−6アルキルまたはトリハロC1−6アルキルから選択される1または2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;インドール;フェニル;またはハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、
i)Rが水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1−6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;ピリジニル;フェニル;またはハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、
j)中心
部分がまたエチレンブリッジで橋渡しされていてもよい(即ち二環状部分を形成していてもよい)、
の中の1つ以上が当てはまる前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
興味の持たれる化合物の7番目の群は、下記の制限:
a)RおよびRが各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキルまたはアミノアリールから選択され、
b)Rが水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
c)Rが水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノC1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
d)
が(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、(a−5)、(a−6)、(a−7)、(a−8)、(a−9)、(a−10)、(a−11)、(a−12)、(a−13)、(a−14)、(a−15)、(a−16)、(a−17)、(a−18)、(a−19)、(a−20)、(a−21)、(a−22)、(a−23)、(a−24)、(a−25)、(a−26)、(a−27)、(a−28)、(a−29)、(a−30)、(a−31)、(a−32)、(a−33)、(a−34)、(a−35)、(a−36)、(a−37)、(a−38)、(a−39)、(a−40)、(a−41)、(a−42)、(a−43)または(a−44)から選択される基であり、
e)各RおよびRが独立して水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;シアノC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシ;ヒドロキシC1−6アルキルアミノ;アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;ジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ;アリールスルホニル;アリールスルホニルアミノ;アリールオキシ;アリールC2−6アルケンジイル;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;イミダゾリル;C1−6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピペリジニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニル;C1−6アルキルモルホリニル;モルホリニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニルC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルスルホニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;アミノスルホニルピペラジニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシピペリジニル;C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ピロリジニルC1−6アルキルオキシ;ピラゾリル;チオピラゾリル;C1−6アルキルまたはトリハロC1−6アルキルから選択される2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;フェニル;ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ピペリジニルC1−4アルキルオキシ、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシピペリジニル、C1−4アルキルオキシピペリジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルアミノ、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキルオキシまたはチオフェニルC1−4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
の中の1つ以上が当てはまる前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
好適な化合物の群は、
およびRが各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキルまたはアミノアリールから選択され、
が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノC1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
が(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、(a−5)、(a−6)、(a−7)、(a−8)、(a−9)、(a−10)、(a−11)、(a−12)、(a−13)、(a−14)、(a−15)、(a−16)、(a−17)、(a−18)、(a−19)、(a−20)、(a−21)、(a−22)、(a−23)、(a−24)、(a−25)、(a−26)、(a−27)、(a−28)、(a−29)、(a−30)、(a−31)、(a−32)、(a−33)、(a−34)、(a−35)、(a−36)、(a−37)、(a−38)、(a−39)、(a−40)、(a−41)、(a−42)、(a−43)または(a−44)から選択される基であり、
各RおよびRが独立して水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;シアノC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシ;ヒドロキシC1−6アルキルアミノ;アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;ジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ;アリールスルホニル;アリールスルホニルアミノ;アリールオキシ;アリールC2−6アルケンジイル;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;イミダゾリル;C1−6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピペリジニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニル;C1−6アルキルモルホリニル;モルホリニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニルC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルスルホニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;アミノスルホニルピペラジニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシピペリジニル;C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ピロリジニルC1−6アルキルオキシ;ピラゾリル;チオピラゾリル;C1−6アルキルまたはトリハロC1−6アルキルから選択される2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;フェニル;ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ピペリジニルC1−4アルキルオキシ、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシピペリジニル、C1−4アルキルオキシピペリジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルアミノ、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキルオキシまたはチオフェニルC1−4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
好適な化合物の別の群は、
tが0であり、
が−C(O)NR、−C(O)−C1−6アルカンジイルSR、−NR10C(O)N(OH)R、−NR10C(O)C1−6アルカンジイルSR、−NR10C(O)C=N(OH)Rまたは別のZn−キレート基であり、ここで、
およびRが各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキルまたはアミノC1−6アルキルから選択され、
が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはジ(C1−6アルキル)アミノであり、
−L−が直接結合、またはC1−6アルカンジイル、アミノまたはカルボニルから選択される二価の基であり、
が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキル、アミノカルボニル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
が(a−1)、(a−3)、(a−4)、(a−5)、(a−6)、(a−7)、(a−8)、(a−9)、(a−10)、(a−11)、(a−12)、(a−13)、(a−14)、(a−15)、(a−16)、(a−17)、(a−18)、(a−19)、(a−20)、(a−21)、(a−22)、(a−23)、(a−24)、(a−25)、(a−26)、(a−28)、(a−29)、(a−30)、(a−31)、(a−32)、(a−33)、(a−34)、(a−35)、(a−36)、(a−37)、(a−38)、(a−39)、(a−40)、(a−41)、(a−42)、(a−44)、(a−45)、(a−46)、(a−47)、(a−48)または(a−51)、から選択される基であり、
各sが独立して0、1、2、3または4であり、
が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1−6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;チオフェニル;フラニル;ヒドロキシC1−6アルキルで置換されているフラニル;ベンゾフラニル;イミダゾリル;オキサゾリル;アリールおよびC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル;C1−6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピロリル;モルホリニル;C1−6アルキルモルホリニル;ピペラジニル;C1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニル;C1−6アルキルオキシピペリジニル;ピラゾリル;C1−6アルキルまたはトリハロC1−6アルキルから選択される1または2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;インドール;フェニル;またはハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、
が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1−6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;ピリジニル;フェニル;またはハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルから選択であるか、或は
中心
部分がまたエチレンブリッジで橋渡しされていてもよい(即ち二環状部分を形成していてもよい)、
前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
好適な化合物のさらなる群は、
nが1または2であり、tが0、1または2であり、各Zが窒素であり、R10が水素であり、Rが水素、ニトロ、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、−L−が直接結合、またはC1−6アルカンジイル、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、各Rが水素原子を表し、Rが水素、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
が(a−1)(a−7)、(a−9)、(a−10)、(a−12)、(a−14)、(a−19)、(a−20)、(a−21)、(a−22)、(a−23)、(a−30)、(a−34)、(a−49)または(a−50)、から選択される基であり、各sが独立して0、1、2または5であり、各RおよびRが独立して水素;ハロ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルスルホニル;(アリール)(C1−6アルキル)アミノ;アリールスルホニル;アリールオキシ;アリールC2−6アルケンジイル;ジ(C1−6アルキル)アミノ;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル、モルホリニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;オキサゾリル;ピロリル;ピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシで置換されているピリジニル;キノリニル;インドリル;フェニル;ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心
部分がまたメチレンブリッジで橋渡しされていてもよい(即ち二環状部分を形成していてもよい)、
前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
より好適な化合物の群は、
nが1または2であり、tが0または2であり、各Zが窒素であり、R10が−C(O)NH(OH)であり、Rが水素であり、−L−が直接結合であり、各Rが水素原子を表し、Rが水素であり、
が(a−1)、(a−9)、(a−19)、(a−20)、(a−21)、(a−22)、(a−23)、(a−49)または(a−50)、から選択される基であり、各sが独立して0、1、2または5であり、各RおよびRが独立して水素;ハロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;アリールC2−6アルケンジイル;ジ(C1−6アルキル)アミノ;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル、モルホリニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;オキサゾリル;ピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシで置換されているピリジニル;キノリニル;インドリル;フェニル;ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心
部分がまたメチレンブリッジで橋渡しされていてもよい(即ち二環状部分を形成していてもよい)、
前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
更により好適な化合物の群は、
nが1であり、tが0であり、各Zが窒素であり、Rが−C(O)NH(OH)であり、Rが水素であり、−L−が直接結合であり、各Rが水素原子を表し、Rが水素であり、
が(a−1)または(a−20)から選択される基であり、各sが独立して0または1であり、各RおよびRが独立して水素;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルまたはC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;フェニル;ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシまたはC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルから独立して選択される1個の置換基で置換されているフェニルから選択される前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
最も好適な化合物は化合物番号6、番号100、番号104、番号128、番号144、番号124、番号154、番号125、番号157、番号156、番号159、番号163、番号164、番号168、番号169、番号127、番号171、番号170、番号172および番号173である。
最も好適な化合物は化合物番号6
である。
前記式(I)で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩およびN−オキサイドおよび立体化学異性化形態の調製は通常様式で実施可能である。例として下記のいくつかの一般的合成ルートを含める:
1a)式(II)で表される中間体と適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを反応させることで式(I)[式中、Rは−C(O)NH(OH)である]で表されるヒドロキサム酸[この化合物を式(I−a)で表される化合物と呼ぶ]を生じさせることができる。前記反応を適切な溶媒、例えばメタノールなど中で実施する。
1b)式(III)で表される中間体と式(IV)で表される中間体を適切な反応体、例えば一塩酸N’−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(EDC)および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(HOBT)などの存在下で反応させることで式(II)で表される中間体を生じさせることができる。この反応は適切な溶媒、例えばDCMとTHFの混合物など中で実施可能である。
1c)式(V)で表される中間体と適切な塩基、例えばNaOHなどを適切な溶媒、例えばエタノールなどの存在下で反応させることで式(III)で表される中間体を生じさせることができる。
2)また、式(VI)で表される中間体に水素による接触水添を触媒、例えば炭素に担持されているパラジウム(10%)などの存在下で受けさせることでも式(I)[式中、Rは−C(O)NH(OH)である]で表されるヒドロキサム酸[この化合物を式(I−a)で表される化合物と呼ぶ]を生じさせることができる。前記反応を適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)またはTHFなど中で実施する。別法として、また、式(VI)で表される中間体とシクロヘキサジエンを触媒、例えば炭素に担持されているパラジウム(10%)などの存在下で反応させることでも前記化合物を生じさせることができる。前記反応を適切な溶媒、例えば1−プロパノールなど中で実施する。
3)式(VII)で表される中間体と式(VIII)[式中、R’は
である]
で表される中間体を一塩酸N’−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(EDC)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で反応させることで式(I)[式中、R
である]
で表される化合物[この化合物を式(I−b)で表される化合物と呼ぶ]を生じさせることができる。この反応は適切な溶媒、例えばジクロロメタン(DCM)とTHFの混合物など中で実施可能である。
また、固相合成技術を用いて前記式(I)で表される化合物の調製を便利に実施することも可能である。固相合成は、一般に、合成時にある中間体を重合体である支持体と反応させることを伴う。次に、そのように重合体に担持させた中間体を多数の合成段階を通してそれが担持されたままにしてもよい。各段階後、その樹脂を濾過した後、それをいろいろな溶媒で数回洗浄することで不純物を除去する。各段階毎にその樹脂を分離して次の段階でいろいろな中間体と反応させることで多種多様な化合物を合成することができる。この手順の最終段階後に前記樹脂を反応体または工程で処理して、その樹脂をサンプルから開裂させる。固相化学で用いられる技術のより詳細な説明が例えば「The Combinatorial Index」(B.Bunin、Academic Press)およびNovabiochem’s 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook(Novabiochem AG、スイス)(両方とも引用することによって本明細書に組み入れられる)などに記述されている。
前記式(I)で表される化合物および中間体の数種はこれらの構造の中に立体幾何中心(stereogenic centre)を少なくとも1つ有する可能性がある。そのような立体幾何中心はRまたはS形態で存在し得る。
本明細書の上に記述した方法で生じさせた如き前記式(I)で表される化合物は一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、これは本技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離可能である。式(I)のラセミ化合物を適切なキラリティーを持つ酸と反応させて相当するジアステレオマー塩形態に変化させてもよい。その後、例えば選択的もしくは分別結晶化などで前記ジアステレオマー塩形態を分離した後、アルカリを用いてエナンチオマーをそれから遊離させる。エナンチオマー形態の式(I)で表される化合物を分離する別の様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する高純度の立体化学異性体形態を用いて前記高純度の立体化学異性体形態を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行うことになるであろう。そのような方法では有利にエナンチオマー的に高純度の出発材料を用いることになるであろう。
前記式(I)で表される化合物、これらの薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体異性体形態は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害効果を有する点で価値有る薬理学的特性を有する。
本発明は細胞(形質転換した細胞を包含)の異常な増殖を抑制する方法を提供し、ここでは、本発明の化合物を有効量で投与することで抑制を行う。細胞の異常な増殖は、正常な規則的機構から独立した細胞の増殖を指す(例えば接触抑制の損失)。これには、癌細胞の増殖制止、分化停止および/または癌アポト−シスをもたらすことによる直接的および腫瘍の新血管新生を抑制することによる間接的の両方で腫瘍の増殖を抑制することが含まれる。
本発明は、また、腫瘍の治療を必要としている被験体、例えば哺乳動物(より特別にはヒト)などに本発明の化合物を有効量で投与することで腫瘍の増殖を抑制する方法も提供する。特に、本発明は、本発明の化合物を有効量で投与することで腫瘍の増殖を抑制する方法を提供する。抑制可能な腫瘍の例は、これらに限定するものでないが、肺癌[例えば腺癌、そして非小細胞肺癌を包含]、膵臓癌(例えば膵臓癌、例えば外分泌膵臓癌など)、結腸癌(例えば結腸直腸癌、例えば結腸腺癌および結腸腺腫など)、前立腺癌[進行した疾患(advanced disease)、リンパ系の造血腫瘍(例えば急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫)を包含]、脊髄性白血病[例えば急性脊髄性白血病(AML)]、甲状腺小胞癌、脊髄形成異常症候群(MDS)、間葉が源の腫瘍(例えば線維肉腫および横紋筋肉腫)、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍[例えば角化棘細胞腫(keratoacanthomas)]、乳癌(例えば進んだ乳癌)、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌である。
本発明に従う化合物を他の治療目的で用いることも可能であり、例えば下記が可能である:
a)癌を治療する目的で腫瘍に照射を受けさせる前、受けさせている間または受けさせた後に本発明に従う化合物を投与することで腫瘍を放射線療法に対して増感させる、
b)関節症および骨病理学的状態、例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症、若年性関節炎、通風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリトマトーデスなどの治療、
c)平滑筋細胞増殖(血管増殖障害、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を包含)の抑制、
d)炎症状態および皮膚状態、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、宿主対移植片病、結膜炎、喘息、ARDS、ベーチェット病、移植拒絶、ウチカリア(uticaria)、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、アクネ、糖尿病、全身性エリトマトーデス、川崎病、多発性硬化症、気腫、のう胞性線維症および慢性気管支炎などの治療、
e)子宮内膜症、子宮類線維症、機能障害子宮出血および子宮内膜過形成の治療、
f)眼の血管新生[レチナールおよび絨毛膜様管に影響を与える血管病(vasculopathy)を包含]の治療、
g)心臓機能不全の治療、
h)免疫抑制状態の防止、例えばHIV感染の治療など、
i)腎臓機能不全の治療、
j)内分泌障害の抑制、
k)糖新生不全の防止、
l)神経病、例えばパーキンソン病など、または認識障害をもたらす神経病、例えばアルツハイマー病またはポリグルタミン関連ニューロン病などの治療、
m)神経節病、例えば筋委縮性側索硬化症などの防止、
n)脊髄筋萎縮症の治療、
o)遺伝子の発現を増強することで治療され得る他の病理学的状態の治療
p)遺伝子治療の強化。
従って、本発明は、前記式(I)で表される化合物を上述した状態の中の1種以上を治療する薬剤として用いるばかりでなく前記式(I)で表される化合物をそのような薬剤の製造で用いることも開示する。
前記式(I)で表される化合物、これらの薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体異性体形態は、生物学的サンプルに入っているHDACを検出または同定する目的で使用可能である点で価値有る診断特性を持ち得、これは、標識を付けておいた化合物とHDACの間で起こる複合体形成を検出または測定することを含んで成る。
このような検出または同定方法では、標識剤、例えば放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質などで標識を付けておいた化合物を用いることができる。放射性同位元素の例には125I、131I、Hおよび14Cが含まれる。通常は、検出可能な反応に触媒作用を及ぼす適切な基質と酵素を接合させることで酵素を検出可能にする。その例には、例えばベータ−ガラクトシダーゼ、ベータ−グルコシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ペルオキシダーゼおよびマレートデヒドロゲナーゼ、好適には西洋わさびペルオキシダーゼが含まれる。発光物質には、例えばルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼが含まれる。
生物学的サンプルは体の組織および体液であると定義することができる。体液の例は脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などである。
本主題化合物は有用な薬理学的特性を有することを鑑み、投与の目的でいろいろな薬剤形態に調合可能である。
本発明の薬剤組成物を調製する時、塩基もしくは酸付加塩形態の個々の化合物を活性材料として有効量で薬学的に受け入れられる担体と一緒に密な混合物として組み合わせるが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様である。望ましくは、本薬剤組成物を好適には経口、直腸、経皮または非経口注入投与に適した単位投薬形態にする。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時には、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能であり、例えば経口用液状調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。
投与の容易さが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は、一般に、少なくとも大部分が無菌水を含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的で他の材料を含有させることも可能である。例えば、注射可能な溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能な懸濁液を調製することも可能であり、この場合には、適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透増強剤および/または適切な湿潤剤を含めてもよく、それを場合により僅かな比率のいずれかの性質の適切な添加剤と一緒に組み合わせてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合で引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を容易にしそして/または所望組成物の調製に役立つ可能性がある。本組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン(spot−on)または軟膏などとして投与可能である。
投与が容易でありかつ投薬が均一であることから上述した薬剤組成物を投薬単位形態に調合するのが特に有利である。本明細書および本明細書の請求の範囲で用いる如き投薬単位形態は、各単位が所望の治療効果がもたらされるように計算して前以て決めておいた量の活性材料を必要な薬剤担体と一緒に含有する単位投薬として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態の例は錠剤(刻み目付きまたは被覆錠剤を包含)、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液または懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯など、そしてそれらを複数に分離させた物(segregated multiples)である。
本分野の技術者は、本明細書の以下に示す試験結果から有効な量を容易に決定することができるであろう。治療有効量は一般に体重1kg当たり0.005mgから100mg、特に体重1kg当たり0.005mgから10mgであろうと考えている。1日全体に渡って必要な用量を2分割、3分割、4分割またはそれ以上に分割した副次用量(sub−doses)として適切な間隔で投与する方が適切である可能性もある。前記副次用量を単位投薬形態として調合することも可能であり、例えば単位投薬形態当たりの活性材料含有量が0.5から500mg、特に10mgから500mgになるように調合することも可能である。
本発明の別の面として、HDAC阻害剤と別の抗癌剤の組み合わせを特に薬剤、より具体的には癌および関連病を治療するための薬剤として用いることを意図する。
この上に示した状態を治療する時、本発明の化合物を有利には他の1種以上の薬剤、より詳細には他の抗癌剤と組み合わせて用いてもよい。抗癌剤の例は下記である:
− 白金配位化合物、例えばシスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)またはオキサリプラチン(oxalyplatin);
− タキサン化合物、例えばパクリタキセル(paclitaxel)またはドセタキセル(docetaxel);
− トポイソメラーゼI阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばイリノテカン(irinotecan)またはトポテカン(topotecan);
− トポイソメラーゼII阻害剤、例えば抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド(etoposide)またはテニポシド(teniposide);
− 抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)またはビノレルビン(vinorelbine);
− 抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ゲンシタビン(gemcitabine)またはカペシタビン(capecitabine);
− アルキル化剤、例えば窒素マスタードまたはニトロソ尿素、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル(chlorambucil)、カルムスチン(carmustine)またはロムスチン(lomustine);
− 抗腫瘍性アントラシクリン誘導体、例えばダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、イダルビシン(idarubicin)またはミトキサントロン(mitoxantrone);
− HER2抗体、例えばトラスツズマブ(trastuzumab);
− エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節剤、例えばタモキフェン(tamoxifen)、トレミフェン(toremifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ファスロデックス(faslodex)またはラロキシフェン(raloxifene);
− アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン(exemestane)、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)およびボロゾール(vorozole);
− 分化剤、例えばレチノイド、ビタミンDおよびレチン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えばアクタン(accutane);
− DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン(azacytidine);
− キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール(flavoperidol)、イマチニブメシレート(imatinib mesylate)またはゲフィチニブ(gefitinib);
− ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;または
− 他のHDAC阻害剤。
本明細書では、用語「白金配位化合物」を、イオン形態の白金を与える腫瘍細胞増殖抑制性白金配位化合物のいずれかを指す目的で用いる。
用語「タキサン化合物」は、タキサン環系を有する種類の化合物を指し、これは特定のいちい木種(Taxus)から抽出された抽出液に関係しているか或はそれから誘導される。
用語「トポイソメラーゼ阻害剤」は、真核細胞におけるDNAトポロジーを変える能力を有する酵素を示す目的で用いる。それらは重要な細胞機能および細胞増殖にとって重要である。真核細胞には2種類のトポイソメラーゼ、即ちタイプIおよびタイプIIが存在する。トポイソメラーゼIは分子量が約100,000の単量体酵素である。この酵素はDNAと結合して過渡的短鎖破壊を誘発し、二重螺旋を巻き戻し(即ち、それを解き)そしてその後に前記破壊部を再密封し(reseals)た後、そのDNA鎖から解離する。トポイソメラーゼIIも同様な作用機構を有するが、これは、DNA鎖破壊の誘導またはフリーラジカルの生成を伴う。
用語「カンプトテシン化合物」は、親のカンプトテシン化合物に関係しているか或はそれから誘導された化合物を示す目的で用い、前記化合物は、中国の木であるカンプトテシン・アクミナタ(Camptothecin acuminata)およびインドの木であるノタポジテス・フォエチダ(Nothapodytes foetida)から得られる水に不溶なアルカロイドである。
用語「ポドフィロトキシン化合物」は、親のポドフィロトキシンに関係しているか或はそれから誘導された化合物を示す目的で用い、それはマンドレーク植物から抽出されたものである。
用語「抗腫瘍性ビンカアルカロイド」は、つるにちそう植物(Vinca rosea)の抽出液に関係しているか或はそれから誘導された化合物を示す目的で用いる。
用語「アルキル化剤」は、生物学的に重要な巨大分子、例えばDNAなどにアルキル基を生理学的条件下で寄与する能力を有する共通の特徴を有する多様な群の化学品を包含する。より重要な作用剤、例えば窒素マスタードおよびニトロソ尿素などの中で最も重要な作用剤の場合の活性アルキル化部分は、インビボで複雑な減成反応(これらのいくつかは酵素による)が起こることで生じる。アルキル化剤が示す最も重要な薬理学的作用は、細胞増殖、特にDNA合成および細胞の分割に関係した基本的機構を乱す作用である。そのようなアルキル化剤は急速に増殖する組織の中で果たすDNAの機能および一体性を妨害する能力を有するが、このことが、それらの治療用途および毒性の多くの基礎になっている。
用語「抗腫瘍性アントラシクリン誘導体」は、菌・カビであるStrep.ペウチクス(peuticus) var.カエシウス(caesius)から得られる抗生物質およびこれらの誘導体を包含し、これらは、グリコシド結合によって結合している通常ではない糖であるダウノサミンを伴うテトラシクリン環構造を有することを特徴とする。
特定の患者ではヒト表皮成長因子受容体2蛋白質(HER2)が一次乳癌の中で増幅することと臨床的予後が劣ることが相互に関係していることが分かっている。トラスツズマブは、ヒトに適応させた高純度の組換え型DNA誘導モノクローナルIgG1カッパ抗体であり、これはHER2受容体の細胞外ドメインと高い親和性と特異性を伴って結合する。
数多くの乳癌はエストロゲン受容体を有し、このような腫瘍の増殖はエストロゲンによって刺激される可能性がある。用語「エストロゲン受容体拮抗薬」および「選択的エストロゲン受容体調節剤」は、エストロゲン受容体(ER)と結合するエストラジールを競合的に抑制するものを示す目的で用いる。選択的エストロゲン受容体調節剤は、ERと結合すると、その受容体が有する三次元形状の変化を誘発し、それによって、それがDNA上のエストロゲン反応要素(ERE)と結合するのが抑制される。
閉経後の女性の場合、循環するエストロゲンの主な源は副腎および卵巣のアンドロゲン(アンドロステンジオンおよびテストステロン)が抹消組織の中でアロマターゼ酵素によってエストロゲン(エストロンおよびエストラジオール)に変化することに由来する。アロマターゼを阻害するか或は不活性にすることでエストロゲンを剥奪することは、ホルモン依存乳癌にかかっているある閉経後患者にとって有効かつ選択的治療である。
本明細書では、用語「抗エストロゲン剤」をこれにエストロゲン受容体拮抗薬および選択的エストロゲン受容体調節剤ばかりでなくまたこの上で考察した如きアロマターゼ阻害剤も包含させる目的で用いる。
用語「分化剤」に、細胞増殖をいろいろな様式で抑制しかつ分化を誘発し得る化合物を包含させる。ビタミンDおよびレチノイドは幅広く多様な正常および悪性型の細胞の増殖および分化の調節で重要な役割を果たすことが知られている。レチン酸代謝遮断剤(RAMBA)は、シトクロムP450が介在するレチン酸異化を抑制することによって内因性レチン酸の濃度を高くする。
ヒト新形成における最も一般的な異常はとりわけDNAメチル化の変化である。選択した遺伝子のプロモーターの中で過剰なメチル化が起こると一般にそれに伴って関係する遺伝子の不活性化が起こる。用語「DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤」は、DNAメチルトランスフェラーゼを薬理学的に抑制しかつ腫瘍抑制遺伝子発現を再活性化することを通して作用する化合物を示す目的で用いる。
用語「キナーゼ阻害剤」は、細胞周期進展およびプログラムされた細胞死(アポト−シス)に関与するキナーゼの効力のある阻害剤を包含する。
用語「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」は、ラス(Ras)および他の細胞内蛋白質のファルネシル化を防止するように考案された化合物を示す目的で用いる。それらは悪性細胞の増殖および生存に対して効果を示すことが分かっている。
用語「他のHDAC阻害剤」は、これらに限定するものでないが、
− 短鎖脂肪酸、例えばブチレート、4−フェニルブチレートまたはバルプロイックアシッド(valproic acid);
− ヒドロキサム酸、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、ビアリールヒドロキサメートA−161906、二環状アリール−N−ヒドロキシカルボキサミド、ピロキサミド、CG−152、PXD−101、スルホンアミドヒドロキサム酸、LAQ−824、トリコスタチンA(TSA)、オキサムフラチン(oxamflatin)、スクリプタイド(scriptaid)、m−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサム酸またはトラポキシン−ヒドロキサム酸類似物;
− 環状テトラペプチド、例えばトラポキシン(trapoxin)、アピジシン(apidicin)またはデプシペプチド;
− ベンズアミド、例えばMS−275またはCI−994;または
− デプデシン(depudecin);
を包含する。
癌を治療する時、この上に記述したように、本発明に従う化合物を照射と協力させて患者に投与してもよい。照射はイオン化放射線、特にガンマ放射線、特に直線加速器または放射性核種(今日通常用いられる)が発するガンマ放射線を意味する。放射性核種による腫瘍の照射は外部または内部であってもよい。
本発明は、また、本発明に従うHDAC阻害剤と抗癌剤の本発明に従う組み合わせにも関する。
本発明は、また、医学治療、例えば腫瘍細胞の増殖を抑制するための本発明に従う組み合わせにも関する。
本発明は、また、腫瘍細胞の増殖を抑制するための本発明に従う組み合わせにも関する。
本発明は、また、ヒト被験体における腫瘍細胞の増殖を抑制する方法にも関し、この方法は、前記被験体に本発明に従う組み合わせを有効量で投与することを含んで成る。
本発明は、更に、本発明に従う組み合わせを有効量で投与することで細胞(形質転換した細胞を包含)の異常な増殖を抑制する方法も提供する。
本HDAC阻害剤と他の薬剤は同時(例えば個別または単一組成物として)またはいずれかの順で逐次的に投与可能である。後者の場合、その2種類の化合物を有利または相乗効果の達成を確保するに充分な量および様式で充分な期間投与する。本組み合わせの各成分に好適な方法および投与順そして個々の投薬量および管理は投与すべき本HDAC阻害剤および他の個々の薬剤、それらを投与する経路、治療すべき個々の腫瘍および治療すべき個々の宿主に依存するであろうことは理解されるであろう。本分野の技術者は本明細書に挙げた情報を考慮に入れて通常の方法を用いることで最適な方法および投与順および投薬量および管理を容易に決定することができるであろう。
前記白金配位化合物を有利には治療過程毎に体の表面積1平方メートル当たり1から500mg(mg/m)、例えば50から400mg/mの投薬量で投与し、詳細には、シスプラチンの場合には約75mg/mの投薬量で投与し、そしてカルボプラチンの場合には約300mg/mの投薬量で投与する。
前記タキサン化合物を有利には治療過程毎に体の表面積1平方メートル当たり50から400mg(mg/m)、例えば75から250mg/mの投薬量で投与し、詳細には、パクリタキセルの場合には約175から250mg/mの投薬量で投与し、そしてドセタキセルの場合には約75から150mg/mの投薬量で投与する。
前記カンプトテシン化合物を有利には治療過程毎に体の表面積1平方メートル当たり0.1から400mg(mg/m)、例えば1から300mg/mの投薬量で投与し、詳細には、イリノテカンの場合には約100から350mg/mの投薬量で投与し、そしてトポテカンの場合には約1から2mg/mの投薬量で投与する。
前記抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体を有利には治療過程毎に体の表面積1平方メートル当たり30から300mg(mg/m)、例えば50から250mg/mの投薬量で投与し、詳細には、エトポシドの場合には約35から100mg/mの投薬量で投与し、そしてテニポシドの場合には約50から250mg/mの投薬量で投与する。
前記抗腫瘍性ビンカアルカロイドを有利には治療過程毎に体の表面積1平方メートル当たり2から30mg(mg/m)の投薬量で投与し、詳細には、ビンブラスチンの場合には約3から12mg/mの投薬量で投与し、ビンクリスチンの場合には約1から2mg/mの投薬量で投与し、そしてビノレルビンの場合には約10から30mg/mの投薬量で投与する。
前記抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体を有利には治療過程毎に体の表面積1平方メートル当たり200から2500mg(mg/m)、例えば700から1500mg/mの投薬量で投与し、詳細には、5−FUの場合には200から500mg/mの投薬量で投与し、ゲムシタビンの場合には約800から1200mg/mの投薬量で投与し、そしてカペシタビンの場合には約1000から2500mg/mの投薬量で投与する。
前記アルキル化剤、例えば窒素マスタードまたはニトロソ尿素などを有利には治療過程毎に体の表面積1平方メートル当たり100から500mg(mg/m)、例えば120から200mg/mの投薬量で投与し、詳細には、シクロホスファミドの場合にはそれを約100から500mg/mの投薬量で投与し、クロラムブシルの場合には約0.1から0.2mg/mの投薬量で投与し、カルムスチンの場合には約150から200mg/mの投薬量で投与し、そしてロムスチンの場合には約100から150mg/mの投薬量で投与する。
前記抗腫瘍性アントラシクリン誘導体を有利には治療過程毎に体の表面積1平方メートル当たり10から75mg(mg/m)、例えば15から60mg/mの投薬量で投与し、詳細には、ドキソルビシンの場合には約40から75mg/mの投薬量で投与し、ダウノルビシンの場合には約25から75mg/mの投薬量で投与し、そしてイダルビシンの場合には約10から15mg/mの投薬量で投与する。
トラスツズマブを有利には治療過程毎に体の表面積1平方メートル当たり1から5mg(mg/m)、特に2から4mg/mの投薬量で投与する。
抗エストロゲン剤を個々の作用剤および治療すべき状態に応じて有利には1日当たり約1から100mgの投薬量で投与する。タモキシフェンを有利には経口で5から50mg、好適には10から20mgの投薬量で日に2回投与し、この治療を治療効果が達成されかつ維持されるに充分な期間継続する。トレミフェンを有利には経口で約60mgの投薬量で日に1回投与し、この治療を治療効果が達成されかつ維持されるに充分な期間継続する。アナストロゾールを有利には経口で約1mgの投薬量で日に1回投与する。ドロロキシフェンを有利には経口で約20−100mgの投薬量で日に1回投与する。ラロキシフェンを有利には経口で約60mgの投薬量で日に1回投与する。エキセメスタンを有利には経口で約25mgの投薬量で日に1回投与する。
前記投薬量を治療過程当たり例えば1回、2回またはそれ以上投与してもよく、これを例えば7日、14日、21日または28日毎に繰り返してもよい。
本発明に従う組み合わせに含める成分、即ち本HDAC阻害剤と他の薬剤は、これらが有効な薬理学的特性を有することを考慮して、いろいろな投与目的の薬剤形態に調合可能である。前記成分を個別の薬剤組成物として個別に調合してもよいか或は両方の成分を含有する単一の薬剤組成物として調合してもよい。
従って、本発明は、また、本HDAC阻害剤と他の薬剤を1種以上の薬学的担体と一緒に含んで成る薬剤組成物にも関する。
本発明は、また、本発明に従うHDAC阻害剤と抗癌剤を1種以上の薬学的担体と一緒に含んで成る薬剤組成物の形態の本発明に従う組み合わせにも関する。
本発明は、更に、腫瘍細胞の増殖を抑制する薬剤組成物を製造する時に本発明に従う組み合わせを用いることにも関する。
本発明は、更に、癌に苦しんでいる患者を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として本発明に従うHDAC阻害剤を1番目の活性材料として含有しかつ抗癌剤を2番目の活性材料として含有する製品にも関する。
実験部分
以下の実施例は説明の目的で示すものである。
本明細書では以降、「AMMC」は3−[2−(N,N−ジエチル−N−メチルアミノ)エチル]−7−メトキシ−4−メチルクマリンを意味し、「BFC」はベンジルオキシ−トリフルオロメチルクマリンを意味し、「BINAP」は2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルを意味し、「Boc」は第三ブトキシカルボニルを意味し、「BuLi」はn−ブチルリチウムを意味し、「BTEAC」はベンジルトリエチルアンモニウムクロライドを意味し、「BSA」はウシ血清アルブミンを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「DIC」はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DMAP」はジメチルアミノピリジンを意味し、「DMF」はジメチルホルムアミドを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキサイドを意味し、「EDC」は一塩酸N’−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミンを意味し、「EDTA」はエチレンジアミンテトラ酢酸を意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「Fmoc」はフルオレニルメトキシカルボニルを意味し、「Hepes」は4−(−2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−エタンスルホン酸を意味し、「HOAc」は酢酸を意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「MTT」は臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムを意味し、「NMP」はN−メチルピロリジノンを意味し、「PBS」は燐酸塩緩衝食塩水を意味し、「PyBop」はヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムを意味し、「PyBrOP」はヘキサフルオロ燐酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムを意味し、「TEA」はトリエチルアミンを意味し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し、「TIS」はトリイソプロピルシランを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「THP」はテトラヒドロピラニルを意味し、そして「TMSOTf」はトリメチルシリルトリフレートを意味する。Extrelut(商標)はMerck KgaA(Darmstadt、ドイツ)の製品であり、これはケイソウ土が入っている短いカラムである。Flashtube(商標)はTrikonexの製品であり、これは蛍光指示薬を含有するシリカが8.0g充填されているポリエチレン管である。
A. 中間体の調製
実施例A1
a) 4−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)−安息香酸エチルエステル塩酸塩(1:2)(0.01モル)と塩化2−ナフタレンスルホニル(0.011モル)をDCM p.a.(150ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。NaHCO(飽和水溶液、50ml)を加えた後、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。層分離を起こさせた。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を2−プロパノール下で磨り潰し、濾別した後、乾燥させることで、4−[ヘキサヒドロ−4−(2−ナフタレニルスルホニル)−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル]−安息香酸エチルエステル(中間体1)を4.5g(定量的収率)得た。
b) 中間体1(0.0091モル)を35%のHCl(10ml)と1,4−ジオキサン(30ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させた後、冷却し、その結果として生じた沈澱物を濾別し、ジオキサンで洗浄した後、乾燥させた。その残留物(3.9g、96%)の一部(0.9g)をDMFを少量添加しておいたエタノールから再結晶化させ、濾別した後、乾燥させることで、4−[ヘキサヒドロ−4−(2−ナフタレニルスルホニル)−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル]−安息香酸(中間体2)を0.43g得た。
c) 中間体2(0.0067モル)と塩酸O−(フェニルメチル)−ヒドロキシルアミン(2当量、0.0134モル)と4−メチルモルホリン(4当量、0.027モル)とDMAP(0.5g)をDCM p.a.(200ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。DIC(2当量、0.0134モル)を加えた後、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をエタノール下で磨り潰し、濾別した後、乾燥させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した(溶離剤:DCM/MeOH 99/1)。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCM(30ml)下で磨り潰し、濾別した後、乾燥させることで、4−[ヘキサヒドロ−4−(2−ナフタレニルスルホニル)−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル]−N−(フェニルメトキシ)−ベンズアミド(中間体3)を1.9g(55%)得た。
実施例A2
a) 4−(4−カルボキシフェニル)−1−ピペラジンカルボン酸1−(1,1−ジメチルエチル)エステル(0.032モル)と塩酸O−(フェニルメチル)−ヒドロキシルアミン(0.064モル)とDMAP(0.03モル)をDCM p.a.(250ml)とTEA(14ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。DIC(0.064モル)を加えた。この反応混合物を室温で8時間撹拌した後、水、HCl(0.5N)そして水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 98/2)で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで4−[4−[[(フェニルメトキシ)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(中間体4)を13.7g得た。
b) 中間体4(0.0137モル)をTFA(57ml)とDCM(300ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水/DCMで取り上げて、NHOHでアルカリ性にした。その水層を分離してNaClで飽和状態にした後、DCMで抽出した。その有機層を一緒にして乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて懸濁させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、N−(フェニルメトキシ)−4−(1−ピペラジニル)−ベンズアミド(中間体5)を1.6g(37.6%)得た。
c) 中間体5(0.011モル)をDCM(150ml)とTEA(1.75ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。塩化2−ナフタレンスルホニル(0.013モル)をDCM(10ml)に溶解させて前記反応混合物に滴下した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した後、水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて懸濁させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、4−[4−(2−ナフタレニルスルホニル)−1−ピペラジニル]−N−(フェニルメトキシ)−ベンズアミド(中間体6)を3.6g得た。
実施例A3
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジン(7.5ミリモル)をTHF(150ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液(0.5ml)の存在下で10%Pd/C(1g)を触媒として用いて50℃で受けさせた。H(3当量)の吸収が起こった後、前記触媒を濾別し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を2−プロパノールから結晶化させた。生じた沈澱物を濾別し、2−プロパノールで洗浄した後、乾燥(55℃、真空)させることで、1−(4−アミノフェニル)−4−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(中間体7)を2.39g(87%)得た。
実施例A4
a) 1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(0.011モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN流下で60%のNaH(0.0217モル)を滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌した後、0℃に冷却した。2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.014モル)をTHF(30ml)に入れることで生じさせた溶液を迅速に加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、水の中に注ぎ込んだ後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が>260℃の2−[4−(2−ナフタレニルスルホニル)−1−ピペラジニル]−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(中間体8)を3.92g(84%)得た。
b) 中間体8(0.0011モル)と水酸化カリウム(4.7ミリモル)をエタノール(5ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させた後、冷却して氷水の中に注ぎ込んで、6NのHClで酸性にした。この混合物に蒸発をある程度受けさせた後、冷却した。その沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させることで、融点が>260℃の2−[4−(2−ナフタレニルスルホニル)−1−ピペラジニル]−5−ピリミジンカルボン酸(中間体9)を0.47g(100%)得た。
c) 中間体9(8モル)をDCM/THF(50/50)(20ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN流下でTEA(0.0011モル)、EDC(0.0011モル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.1ミリモル)およびO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0011モル)を加えた。この混合物を24時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ込んで、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.56g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCMが100からDCM/MeOHが90/10;5μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.417g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが92/8/1;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が198℃の2−[4−(2−ナフタレニルスルホニル)−1−ピペラジニル]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]−5−ピリミジンカルボキサミド(中間体10)を0.293g(69%)得た。
実施例A5
a)
の調製
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(1当量;37ミリモル)と3−(ブロモメチル)−安息香酸メチルエステル(0.00037モル)とモルホリノメチルポリスチレン(2%DVB)(0.2g、Novabiochem 01−64−0171、200−400メッシュ、充填率3.2−3.8ミリモル/g)をDMF,p.a.(5ml)に入れることで生じさせた混合物を100℃で一晩(20時間)撹拌した。この反応混合物を濾過した。前記樹脂をDMFで洗浄した。溶媒を穏やかなN流下80℃で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CHCl/EtOAcが1/1)で精製した。生成物画分を集めることで、中間体11を0.044g得た。
b)
の調製
中間体11(1ミリモル)をTHFp.a.(3ml)と1NのNaOH(1ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で一晩撹拌した。1NのHCl(1ml)を加えた。DCM(10ml)を加えた後、この反応混合物をExtrelut(商標)NT(供給業者:Merck)に通して濾過した。その濾液(有機層)に蒸発を受けさせることで、中間体12を0.036g得た。
c)
の調製
中間体12(0.088ミリモル)を50/50のTHF/DCM(6ml)に溶解させた。EDC(1.1当量)に続いてTEA(1.2当量)、次に1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(1.1当量)を加えた後、O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(1.3当量)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(2ml)を加えた後、この反応混合物を15分間撹拌した。DCM(10ml)を加えた後、この混合物をExtrelut(商標)NT(供給業者:Merck)で乾燥させた。その有機層を分離した後、溶媒をN流下50℃で蒸発させた。その残留物をFlashtube(商標)2008(供給業者:Trikonex)使用フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc)で精製した。生成物画分を集め[カットオフ(cut off)]た後、90/10のDCM/MeOHで溶離させた。生成物画分を集めた後、溶媒をN流下50℃で蒸発させることで、中間体13を0.025g得た。
実施例A6
a)
の調製
4−[[[4−(フェニルメチル)−1−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]安息香酸エチルエステル(9.6ミリモル)をエタノール(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を室温で10%Pd/C(1g)を触媒として用いて受けさせた。H(1当量)吸収後、前記触媒をジカライト(decalite)で濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで、中間体14を3g得た。
b)
の調製
中間体14(9.6ミリモル)とTEA(0.012モル)をDCM(100ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。室温で塩化2−ナフタレニルスルホニル(9.6ミリモル)を滴下した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した後、水で洗浄し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPE/CHCNから結晶化させ、濾別した後、乾燥させることで、融点が182℃の中間体15を3.02g(67.4%)得た。
c)
の調製
中間体15(2ミリモル)を1NのNaOH(30ml)とTHF(80ml)とMeOH(20ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で20時間撹拌した。この混合物を1NのHCl(30ml)で中性にした。この混合物を水(100ml)で希釈した後、DCMで3回抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、融点が242℃の中間体16を0.9g(95.7%)得た。
d)
の調製
中間体16(0.23ミリモル)とO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.25ミリモル)と1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.00025モル)とTEA(0.00030モル)をDCM,p.a.(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。EDC(0.00025モル)を加えた後、この反応混合物を室温で週末の間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体17を得た。
実施例A7
a)
の調製
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジン(7.5ミリモル)をTHF(150ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液(0.5ml)の存在下で10%Pd/C(1g)を触媒として用いて50℃で受けさせた。H(3当量)吸収後、前記触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を2−プロパノールから結晶化させた。生じた沈澱物を濾別し、2−プロパノールで洗浄した後、乾燥(55℃、真空)させることで、中間体18を2.39g(87%)得た。
b)
の調製
α−オキソ−ベンゼンプロピオン酸(7.8ミリモル)をピリジン(12ml)とエタノール(23ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(8.5ミリモル)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。その溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(2.6g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが85/15/1 70/30/3;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体19を1.7g(83%)得た。
c)
の調製
中間体18(1.1ミリモル)と中間体19(1.3ミリモル)と水化1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.3ミリモル)をDCM/THF(8ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にN流下でEDC(1.3モル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。10%のKCOを加えた。この混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(0.9g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが65/35;15−35μm)で精製した。高純度を画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.35g、52%)をCHCNから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が213℃の中間体20を0.3g(45%)得た。
実施例A8
a)
の調製
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(7.2ミリモル)と1−(4−フルオロフェニル)−エタノン(11ミリモル)とNaCO(11ミリモル)をジメチルアセトアミド(5ml)に入れることで生じさせた混合物を140℃で24時間撹拌した。1−(4−フルオロフェニル)−エタノン(4ミリモル)を加えた。この混合物を140℃で4時間撹拌した後、冷却して氷水の中に注ぎ込んで、EtOAcで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(3.5g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが65/35;15−35μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.95g、34%)をアセトニトリルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が218℃の中間体21を0.8g得た。
b)
の調製
CuBr(3.7ミリモル)をEtOAc(25ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に、中間体21(2.2ミリモル)をトリクロロメタン(15ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を50℃で12時間撹拌した後、室温に冷却して水の中に注ぎ込んで、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体22を1g(96%)得た。
実施例A9
a)
の調製
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(3.6ミリモル)と4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−安息香酸エチルエステル(7.2ミリモル)とNaCO(7.2ミリモル)をジメチルアセトアミド(10ml)に入れることで生じさせた混合物を140℃で20時間撹拌した後、室温に冷却して氷水の中に注ぎ込んで、EtOAcで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(2.93g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが75/35;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.8g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が122℃の中間体23を1.265g(71%)得た。
b)
の調製
中間体23(3.4ミリモル)とKOH(0.017モル)をエタノール(15ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させ、氷水の中に注ぎ込んだ後、3NのHClで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水/ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が194℃の中間体24を1.255g(80%)得た。
c)
の調製
中間体24(1ミリモル)を50/50のDCM/THF(20ml)に入れることで生じさせた12℃の溶液にN流下でTEA(1.4ミリモル)、EDC(1.4ミリモル)、水化1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.4ミリモル)に続いてO−(テトラヒドロフラン−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(1.4ミリモル)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCM/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が192℃の中間体25を0.48g(79%)得た。
実施例A10
a)
の調製
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(7.5ミリモル)をTHF(35ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に60%のNaH(15ミリモル)を滴下した。この混合物をN流下室温で1時間30分撹拌した。4−クロロ−2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(9.8ミリモル)をTHF(35ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で3時間30分撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(4.6g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが80/20から20/80;15−40μm)で精製した。3画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。これらの画分の中の1画分を次の段階で用いる[融点が123℃の中間体26を0.48g(14%)の収量]。
b)
の調製
中間体26(0.8ミリモル)とKOH(4.2ミリモル)をエタノール(10ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させ、室温に冷却して氷水の中に注ぎ込んだ後、6NのHClで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水/ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が244℃の中間体27を0.33g(93%)得た。
c)
の調製
中間体27(0.6ミリモル)をDCM/THF(10ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN流下でTEA(0.8ミリモル)、水化1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.8ミリモル)、EDC(0.8ミリモル)に続いてO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.8ミリモル)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.47g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが98/2/0.1;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が80℃の中間体28を0.18g(53%)得た。
実施例A11
a)
の調製
1−(フェニルメチル)−ピペラジン(0.125モル)をアセトニトリル(200ml)に溶解させた。KCO(0.34モル)を加えた。2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.161モル)をアセトニトリル(200ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で2時間撹拌した後、DCM(1000ml)で希釈して、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHが98/2)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を真空下50℃で乾燥させることで、中間体29を33.6g(82.5%)得た。
b)
の調製
中間体29(0.03モル)をエタノール(250ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を50℃で10%Pd/C(2g)を触媒として用いて受けさせた。H(1当量)吸収後、前記触媒をジカライトで濾別した後、その濾液に蒸発をロトバプ(Rotovap)を用いて受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/(MeOH/NH)が90/10)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体30を6.8g(>96%)得た。
c)
の調製
中間体30(0.029モル)をDCM(150ml)に入れることで生じさせた溶液にTEA(0.038モル)を加えた。塩化2−ナフタレンスルホニル(0.032モル)を加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を水で洗浄した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCHCNから結晶化させ、濾別した後、真空下で乾燥させることで、融点が>260℃の中間体31を7.4g(>60%)得た。
d)
の調製
中間体31(0.017モル)をTHF(250ml)と1NのNaOH(250ml)とMeOH(50ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で5時間撹拌した。1NのHCl(250ml)を加えた後、この混合物を室温で45分間撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥(真空、60℃、一晩)させることで、融点が>260℃の中間体32を6.0g(89%)得た。
e)
の調製
中間体32(0.015モル)を50/50のDCM/THF(650ml)に入れて撹拌した。EDC(0.018モル)を加えた。TEA(0.020モル)を加えた。1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.018モル)に続いてO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.018モル)を加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌した後、水で2回洗浄し、そしてDCMを加えた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を沸騰しているCHCNに入れて懸濁させた後、室温で一晩撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、CHCNで洗浄した後、乾燥(真空、50℃)させることで、融点が198℃の中間体33を6.1g(82%)得た。
実施例A12
a)
の調製
4−(1−ピペラジニルスルホニル)−モルホリン(3.2ミリモル)をTHF(15ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN流下でNaH(6.5ミリモル)を加えた。この混合物を1時間撹拌した後、0℃に冷却した。2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(4.2ミリモル)をTHF(9ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を2時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ込んだ。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物(0.665g)をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その濾液に蒸発を受けさせた後、それを前記沈澱物と一緒にすることで、中間体34を0.408g得た。
b)
の調製
中間体34(1ミリモル)とLiOH HO(3.1ミリモル)をTHF(6ml)と水(6ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させた後、冷却した。溶媒を蒸発させた。その混合物を3NのHClで酸性にした。EtOAcを加えた。この混合物をセライトで濾過した。その有機層をEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体35を0.139g得た。
c)
の調製
中間体35(0.3ミリモル)とTEA(0.5ミリモル)をTHF/DCM(6ml)に入れることで生じさせた10℃の溶液にN流下で水化1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.5ミリモル)およびEDC(0.5ミリモル)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.5ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。氷と水を加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.259g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CHCl/iPrOH/NHOHが98/2/0.2;10μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体36を0.024g得た。
実施例A13
a)
の調製
中間体30(114ミリモル)を800mlのDCMに入れて撹拌し、TEA(180ミリモル)を加え、塩化4−ヨード−ベンゼンスルホニル(149ミリモル)を分割して加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。DCM(1000ml)および水(300ml)を加えた。その有機層を抽出し、分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物(粗)を沸騰しているアセトニトリルに入れて懸濁させ、室温に到達させた後、濾過した。その生成物を真空下50℃で乾燥させることで、中間体37を51.4g(89.5%)得た。
b)
の調製
(3−メトキシフェニル)−ホウ素酸(0.149ミリモル)をDMF(1ml)に入れることで生じさせた溶液に、中間体37(0.1ミリモル)と炭酸セシウム(0.15ミリモル)をDMF(2ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物をN下で2分間振とうした。酢酸パラジウム(II)(0.02ミリモル)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.02ミリモル)を加えた。この反応混合物を80℃で4時間振とうした後、室温に到達させた。溶媒を真空下80℃で蒸発させた。その残留物をDCM(20ml)とMeOH(2ml)に入れて溶解させた後、水中10%のNaCO(3ml)で洗浄した。その反応混合物をExtrelut(商標)NT(供給業者:Merck)で乾燥させた後、Nを吹き込みながら50℃で濃縮した。この生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させ、Nを吹き込みながら50℃で乾燥させることで、中間体38を得た。
c)
の調製
中間体38(0.0352ミリモル)をTHF(4ml)とMeOH(1ml)に入れて溶解させた。NaOH(1.5ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。HCl(1.5ml)と10から20mlのTHFから成る混合物を加えた。この反応混合物をExtrelut(商標)NT(供給業者:Merck)で乾燥させた。溶媒を蒸発させた(60℃、Nを吹き込みながら)。トルエンを加えた。溶媒を真空下70℃で蒸発させた。トルエンを再び加えた。溶媒を真空下80℃で蒸発させることで、中間体39を16mg(100%)得た。
d)
の調製
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.1ミリモル)とEDC(0.1ミリモル)とTEA(0.12ミリモル)をDCM(3ml)とTHF(4ml)に入れることで生じさせた溶液を中間体39(0.1ミリモル)に加えた。この反応混合物を室温で5分間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.1ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(3ml)およびDCM(10ml)を加えた。この反応混合物を乾燥させた。この反応混合物に濃縮をN下60℃で受けさせた。その残留物をDCM(5ml)に入れて溶解させた後、余分なO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミンを捕捉させる目的で150mgのメチルイソシアネート−ポリスチレン[2%DVB、200−400メッシュ、充填率1.4−1.8ミリモル/g(供給業者:Novabiochem 01−64−0169)]と一緒にして4時間穏やかに振とうした。この混合物を濾過し、前記樹脂をDCM(2ml)で2回洗浄した。この混合物に濃縮をN下40℃で受けさせた後、精製をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:50%EtOAc/DCM)を用いて受けさせた。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体40を得た。
実施例A14
の調製
3,6−ジクロロ−ピリダジン(0.0034モル)と1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(0.0034モル)をDMF(2ml)に入れることで生じさせた混合物を110℃で4時間撹拌した後、室温に冷却して、EtOAc/HOの中に注ぎ出した。この混合物を濾別した。その濾液に抽出を受けさせた。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.85g)をシリカゲル(20−45μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが90/10)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた(0.56g、42%)。この画分をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が213℃の中間体41を0.178g(14%)得た。
実施例A15
a)
の調製
2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(1S,4S)(0.0051モル)とTEA(0.098モル)をDCM(15ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物に、塩化2−ナフタレンスルホニル(0.0066モル)をDCM(15ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で12時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を10%の炭酸カリウムで洗浄し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が129℃の中間体42(S,S)を2.05g(85%)得た。
b)
の調製
中間体42(S,S)(0.0049モル)を6NのHCl(20ml)とTHF(5ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で12時間撹拌した後、室温に冷却して、氷水の中に注ぎ出し、NHOHで塩基性にした後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.4g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が159℃の中間体43(S,S)を0.5g(36%)得た。
c)
の調製
中間体43(S,S)(0.0034モル)をTHF(20ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物にN流下で60%の水素化ナトリウム(0.0051モル)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.0045モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた溶液を0℃で滴下した。この混合物を室温で2時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。EtOAcを加えた。この混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が212℃の中間体44(S,S)を0.4g得た。その濾液に抽出を受けさせた。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO)させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.7g)をシリカゲル(15−35μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが60/40)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体44(S,S)を1g(66%)得た。
d)
の調製
中間体44(S,S)(0.0021モル)と水酸化ナトリウム(0.0042モル)をEtOH(40ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら12時間還流させた後、冷却した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、中間体45・Na(S,S)を0.56g(62%)得た。
e)
の調製
中間体45(0.0013モル)とO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0017モル)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0017モル)をTHF(20ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にEDC(0.0017モル)およびDCM(20ml)を加えた。この混合物を室温で12時間撹拌し、水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが90.5/0.5)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.43g、66%)をジエチルエーテル/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が176℃の中間体46(S,S)を0.36g得た。
実施例A16
a)
の調製
中間体26(0.001モル)と塩酸N−メチル−メタンアミン(0.0015モル)と炭酸カリウム(0.003モル)をアセトニトリル(10ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で24時間撹拌した後、冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.45g)をDIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が117℃の中間体47を0.254g(53%)得た。
b)
の調製
中間体47(0.0008モル)と水酸化ナトリウム(0.0019モル)をEtOH(10ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させた後、室温に冷却し、氷水の中に注ぎ出し、3NのHClで酸性にした後、EtOHで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体48を0.25g(67%)得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
c)
の調製
中間体48(0.0005モル)とTEA(0.0007モル)をTHF/DCM(6ml)に入れることで生じさせた室温の溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0007モル)およびEDC(0.0007モル)を加えた。この混合物を30分間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0007モル)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。この混合物をEtOHで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.48g)をシリカゲル(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが98/2)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.127g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が118℃の中間体49を0.12g(40%)得た。
実施例A17
a)
の調製
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(0.009モル)をTHF(15ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN流下で水素化ナトリウム(0.0181モル)を加えた。この混合物を1時間撹拌した後、0℃に冷却した。5−クロロ−ピラジンカルボン酸メチルエステル(0.0136モル)をTHF(5ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を90℃で一晩撹拌した後、冷却して氷水の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過し、水に続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が216℃の中間体50を3.3g(89%)得た。
b)
の調製
中間体50(0.0079モル)と水酸化カリウム(0.039モル)をMeOH(50ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた後、冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、3NのHClで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させることで、融点が273℃の中間体51を2.88g(92%)得た。
c)
の調製
中間体51(0.007モル)とTEA(0.0092モル)をTHF/DCM(96ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN流下でEDC(0.0092モル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0092モル)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0092モル)を加えた。この混合物を室温で2日間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(4.2g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが98/2/0.1)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでF1を2gおよびF2を1.2g得た。F1をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が201℃の中間体52を1.84g得た。F2をジエチルエーテル/DCM/MeOHから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体52を1.2g(24%)得た。中間体52の全収量は2.576g(77%)であった。
実施例A18
a)
の調製
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(0.0026モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN流下で60%の水素化ナトリウム(0.0052モル)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した後、0℃に冷却した。4−クロロ−2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.0008モル)をTHF(5ml)に入れることで生じさせた溶液を迅速に加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.86g)をシリカゲル(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが80/20)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.29g)をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が124℃の中間体53を0.264g(43%)得た。
b)
の調製
中間体53(0.0003モル)と水酸化カリウム(0.0012モル)をEtOH(8ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させた後、冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物を氷水で取り上げ、3NのHClで酸性にした後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体54を0.14g得た。この画分を次の反応段階で直接用いた。
c)
の調製
中間体54(0.0002モル)とTEA(0.0002モル)をTHF/DCM(6ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN流下で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0002モル)およびEDC(0.0002モル)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0002モル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.16g)をシリカゲル(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCMが100からDCM/MeOHが99/1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体55を0.023g得た。
実施例A19
a)
の調製
3−(アミノカルボニル)−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(0.0022モル)とTEA(0.0044モル)をDCM(5ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物に、塩化2−ナフタレンスルホニル(0.0022モル)をDCM(5ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で20時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.9g)をDCM/メチルアルコール/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が200℃の中間体56を0.7g(76%)得た。
b)
の調製
中間体56(0.0015モル)をDCM(20ml)に入れることで生じさせた溶液にトリフルオロ酢酸(2ml)を加えて室温で7時間撹拌した。この混合物を氷水の中に注ぎ出し、NHOHで塩基性にした後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、融点が148℃の中間体57を0.44g(90%)得た。
c)
の調製
中間体57(0.0164モル)と炭酸カリウム(0.019モル)をアセトニトリル(30ml)に入れることで生じさせた10℃の溶液に、2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.0164モル)をアセトニトリル(30ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(8.4g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが97/3/0.1)で精製した。2画分を集めて、溶媒を蒸発させることで、F1を1.49gおよびF2を2.41g得た。F1をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が171℃の中間体58を1.42g(19%)得た。F2をジエチルエーテル/MeOHから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体58を1.405g(18%)得た。中間体58の総収量は2.8g(37%)であった。
d)
の調製
中間体58(0.0059モル)と水酸化リチウム一水化物(0.0095モル)をTHF(50ml)と水(50ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で5時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、3NのHClで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水そしてジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで、融点が277℃の中間体59を1.96g(76%)得た。この画分を次の反応段階で直接用いた。
e)
の調製
中間体59(0.0044モル)とTEA(0.0058モル)をTHF/DCM(40ml)に入れることで生じさせた10℃の溶液にN流下でEDC(0.0058モル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0058モル)加えた。この混合物を1時間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0058モル)を加えた。この混合物を10℃から室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(2.95g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが97/3/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.6g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が160℃の中間体60を1.355g(57%)得た。
実施例A20
a)
の調製
中間体26(0.0043モル)と水酸化リチウム一水化物(0.013モル)をTHF(60ml)と水(60ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で24時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出し、3NのHClで酸性にした後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(2.37g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体61を1.76g(94%)得た。
b)
の調製
中間体61(0.0005モル)とTEA(0.0007モル)をTHF/DCM(6ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にEDC(0.0007モル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0007モル)を加えた。この混合物を30分間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0007モル)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0007モル)を再び加えた。この混合物を一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.47g)をシリカゲル(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCMが100からDCM/MeOHが99/1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.25g、82%)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が122℃の中間体62を0.215g(70%)得た。
実施例A21
a)
の調製
中間体41(0.0013モル)とPd(OAc)(0.0006モル)と1,3−プロパンジイルビス[ジフェニル−ホスフィン](0.0006モル)と酢酸カリウム塩(0.0026モル)をMeOH(35ml)に入れることで生じさせた混合物を5バールのCO圧下100℃で5時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。DCMを加えた。この混合物をセライトで濾過した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(2.06g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが97/3/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体63を0.40g(74%)得た。
b)
の調製
中間体63(0.0014モル)と水酸化カリウム(0.0095モル)をMeOH(150ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で5時間撹拌した後、室温に冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、3NのHClで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水/ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が238℃の中間体64を0.47g(80%)得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
c)
の調製
中間体64(0.0012モル)とTEA(0.0015モル)をTHF/DCM(50/50)(16ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN流下でEDC(0.0015モル)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0015モル)から生じさせた溶液を加えた。この混合物を30分間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0015モル)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが98/2/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.36g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が211℃の中間体65を0.275g(46%)得た。
実施例A22
a)
の調製
4−(トリフェニルメチル)−2−ピペラジンカルボン酸エチルエステル(0.025モル)とTEA(0.038モル)をDCM(70ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物にN流下で塩化2−ナフタレンスルホニル(0.028モル)をDCM(40ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で12時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(15g)をアセトニトリルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が145℃の中間体66を6g得た。母液層に蒸発を受けさせた後、CHCN/ジエチルエーテルを用いた結晶化を受けさせた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体66の収量:2.2g。その母液層に蒸発を受けさせた。中間体66の収量:4.5g。
b)
の調製
LiAlH(0.0203モル)をTHF(60ml)に入れることで生じさせた0℃の懸濁液にN流下で中間体66(0.0102モル)を滴下した。次に、THF(200ml)を加えた。この混合物を0℃から室温で2時間撹拌した。EtOAcに続いて水を加えた。この混合物をセライトで濾過した。セライトをMeOHで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体67を5.3g(95%)得た。この画分の一部(0.15g)をジエチルエーテル/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が277℃の中間体67を0.049g得た。
c)
の調製
中間体67(0.0091モル)を3NのHCl(3ml)と2−プロパノン(100ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水を加えた。この混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体68の収量:1.4g(50%)。この画分の一部(0.2g)をDIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が130℃の中間体68を0.08g得た。
d)
の調製
中間体68(0.0036モル)と2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.0047モル)と炭酸カリウム(0.0072モル)をアセトニトリル(80ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌し、水の中に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.5g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが97/3/0.1)で精製した。画分を集めて、溶媒を蒸発させた。中間体69の収量:0.91g。この画分の一部(0.59g)をCHCN/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が151℃の中間体69を0.3g得た。
e)
の調製
中間体69(0.0011モル)と水酸化ナトリウム(0.0022モル)をEtOH(30ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で12時間撹拌した後、室温に冷却した。その沈澱物を濾過し、EtOHに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が>260℃の中間体70・Naを0.36g(72%)得た。
f)
の調製
中間体70(0.0007モル)とO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.001モル)をDCM(20ml)とTHF(20ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.001モル)に続いてEDC(0.001モル)を加えた。この混合物を室温で12時間撹拌し、水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.4g)をCHCN/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が194℃の中間体71を0.17g(41%)得た。
実施例A23
a)
の調製
2−ピペラジンカルボン酸エチルエステル(0.0108モル)と2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.012モル)と炭酸カリウム(0.0215モル)をアセトニトリル(20ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で24時間撹拌した後、室温に冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体72を2.65g得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
b)
の調製
中間体72(0.0086モル)とTEA(0.0172モル)をDCM(30ml)に入れることで生じさせた10℃の溶液に、塩化2−ナフタレンスルホニル(0.0095モル)をDCM(30ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で6時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(6.04g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが80/20;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.69g、16%)をジエチルエーテル/DCMから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が148℃の中間体73を0.45g(10%)得た。
c)
の調製
中間体73(0.0011モル)と水酸化リチウム一水化物(0.0044モル)をTHF(5ml)と水(5ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で27時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出し、3NのHClで酸性にした後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.62g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が247℃の中間体74を0.26g(54%)得た。
d)
の調製
中間体74(0.001モル)をTEA(0.0027モル)とTHF/DCM(16ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN流下でEDC(0.0027モル)に続いて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0027モル)を加えた。この混合物を室温で48時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(2.22g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが97/3/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体75を0.242g得た。
実施例A24
a)
の調製
N,N−ジメチル−2−ピペラジンメタンアミン(0.01モル)と炭酸カリウム(0.02モル)をアセトニトリル(20ml)に入れることで生じさせた0℃の溶液にN流下で2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.0048モル)とアセトニトリル(20ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(2.25g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが96/4/0.5)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体76を1.34g(91%)得た。
b)
の調製
中間体76(0.0018モル)とTEA(0.0037モル)をDCM(10ml)に入れることで生じさせた10℃の溶液にN流下で塩化2−ナフタレンスルホニル(0.0027モル)をDCM(5ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で5時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.22g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが98/2/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.1g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が138℃の中間体77を0.74g(84%)得た。
c)
の調製
中間体77(0.0014モル)と水酸化ナトリウム(0.0057モル)をEtOH(20ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら6時間還流させた後、室温に冷却した。その沈澱物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、中間体78・Naを0.56g(84%)得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
d)
の調製
中間体78(0.0012モル)をTHF(5ml)とDCM(5ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN流下でEDC(0.0015モル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0015モル)加えた。この混合物を45分間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0015モル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.62g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが94/6/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が100℃の中間体79を0.55g(77%)得た。
実施例A25
a)
の調製
中間体30(0.066モル)をTEA(0.1モル)とDCM(500ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、塩化4−ヨード−ベンゼンスルホニル(0.079ミリモル)をDCM(50ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で滴下し、そしてその反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、乾燥(MgSO)させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCHCNに入れて懸濁させ、結果として生じた沈澱物を濾別した後、CHCNで洗浄し、そして乾燥させることで、融点が257℃の中間体80を27g(81.4%)得た。
b)
の調製
中間体80(0.0995モル)をDMF(250ml)に入れて懸濁させた後、この混合物をN雰囲気下で5分間撹拌した。炭酸セシウム(0.0184モル)に続いて(2−ホルミル−3−チエニル)−ホウ素酸(0.0149モル)を加えた後、この反応混合物をN雰囲気下で5分間撹拌した。最後に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0.00199モル)を加えた後、この反応混合物をN雰囲気下で撹拌しながら80−100℃で3.5時間還流させた。この混合物を室温に到達させた後、溶媒を蒸発(真空)させた。その残留物をアセトニトリルに入れて懸濁させ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHを100/0から98/2)で精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、その残留物を濾別した後、乾燥(真空)させることで、中間体81を4.250g(87.8%)得た。
c)
の調製
N−メチル−メタンアミン(0.011モル)と中間体81(0.0021モル)をEtOH(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液(1ml)の存在下で10%Pd/C(1g)を触媒として用いて50℃で一晩受けさせた。H(1当量)の吸収が起こった後、反応混合物をジカライトで濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(勾配溶離剤:DCM/MeOHを100/0から97/3)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体82を0.54g(51%)得た。
d)
の調製
中間体82(0.001ミリモル)と水酸化ナトリウム(0.010モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で4日間撹拌した後、1NのHCl(10ml)を加えて、この反応混合物を10分間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、真空下50℃で5時間乾燥させることで、中間体83を0.47g(92%)得た。
e)
の調製
中間体83(0.0009639モル)をDCM(20ml)とTHF(20ml)に入れて撹拌しながら逐次的に一塩酸N’−(エチルアルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.001253モル)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.001253モル)そしてO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.001253モル)を加えた後、この反応混合物を室温で2日間撹拌した。水を加えた後、その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(勾配溶離剤:DCM/MeOHを100/0から97/3)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体84を0.5g(88.41%)得た。
実施例A26
a)
の調製
中間体80(0.015モル)をDMF(700ml)に入れることで生じさせた混合物をN雰囲気下で15分間撹拌した後、炭酸セシウム(0.023モル)を加えて、この混合物をN雰囲気下で5分間撹拌した。2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−フェノール(0.023モル)に続いてジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0.00030モル)を加えた後、この反応混合物をN雰囲気下80℃で4時間撹拌した。この混合物をジカライトで濾過し、そのジカライトをDCMそしてDMFで洗浄した。その有機層を分離した後、濃縮した。DCMを加え、この混合物を10%の炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが97/3)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体85を5.6g(79%)得た。
b)
の調製
この手順の最初の部分を10回行う:塩酸1−(2−クロロエチル)−ピロリジン(0.0006モル)と中間体85(0.0002モル)をTHF(4ml)と水酸化ナトリウム(2ml)に入れることで生じさせた混合物を電子レンジに入れて150℃で2時間反応させた。次に、この10回分の反応混合物を一緒にし、水で希釈した後、HCl(1N)で酸性にしてpHを4.5−5.5にした。結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥(真空)させることで、中間体86を2g得た。
c)
の調製
中間体86(0.00372モル)をDCM(50ml)とTHF(50ml)に入れて撹拌した。TEA(0.03594モル)に続いて一塩酸N’−(エチルアルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.00372モル)、次に1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.004836モル)そして最後にO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.004836モル)を加えた。この反応混合物を室温で1日撹拌した後、この混合物をDCMに溶解させて、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー[Biotage、40M、勾配溶離剤:DCM/(MeOH/NH)を100/0から93/7]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体87を0.770g得た。
実施例A27
a)
の調製
中間体80(0.020モル)をEtOH(500ml)に撹拌しながら入れた後、N雰囲気下室温で20分間撹拌した。(2−ホルミルフェニル)−ホウ素酸(0.030モル)に続いて炭酸セシウム(0.030モル)そして最後にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0.00040モル)を加えた。この反応混合物をN雰囲気下で撹拌しながら6時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMに溶解させた後、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(勾配溶離剤:DCM/MeOHを100/0から98/2)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体88を5.1g(53%)得た。
b)
の調製
中間体88(0.00208モル)とN−メチル−メタンアミン(0.0222モル)をMeOH(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液(1ml)の存在下で10%Pd/C(0.5g)を触媒として用いて室温で1日受けさせた。H(1当量)の吸収が起こった後、反応混合物をジカライトで濾過し、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(勾配溶離剤:DCM/MeOHを100/0から90/10)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をアセトニトリルから結晶化させ、その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥(真空)させることで、中間体89を0.710g(66.9%)得た。
c)
の調製
中間体89(0.00139モル)と1Nの水酸化ナトリウム(0.010モル)をTHF(10ml)とMeOH(2ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、1NのHCl(10ml)を加えて、この反応混合物を室温で15分間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥(真空、60℃)させることで、中間体90を0.610g(90.9%)得た。
d)
の調製
中間体90(0.001267モル)をDCM(50ml)とTHF(50ml)に入れて撹拌した。TEA(0.007189モル)に続いて一塩酸N’−(エチルアルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.001647モル)、次に1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.001647モル)そして最後にO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.001647モル)を加えた。この反応混合物を室温で1日撹拌した後、この混合物をDCMに溶解させて、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をアセトニトリルから結晶化させ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥(真空、50℃)させることで、中間体91を0.560g(76.13%)得た。
実施例A28
a)
の調製
[2−(3−ブロモフェニル)エトキシ](1,1−ジメチルエチル)ジメチル−シラン(0.0063モル)をTHF(20ml)に入れることで生じさせた−70℃の溶液にN流下でヘキサン中1.6MのnBuLi(0.0069モル)を滴下した。この混合物を1時間撹拌した。トリスイソプポキシボラン(0.0069モル)を滴下した。この混合物を−70℃で30分間撹拌した後、−20℃にもっていった。水を加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、中間体92を1.8g(100%)得た。
b)
の調製
中間体80(0.0045モル)と炭酸セシウム(0.0063モル)をDMF(20ml)に入れることで生じさせた混合物に、中間体92(0.0063モル)をDMF(60ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を15分間撹拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0.0004モル)を加えた。この混合物を80℃で18時間撹拌した後、室温に冷却した。3NのHClを加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した後、セライトで濾過した。セライトを水で数回洗浄した。その濾液をDCMで数回取り上げた。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(2.4g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが99/1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体93を1.76g(78%)得た。
c)
の調製
中間体93(0.0044モル)とTEA(0.0177モル)をDCM(30ml)に入れることで生じさせた5℃の混合物にN流下でメタンスルホニルクロライド(0.0133モル)を滴下した。この混合物を1時間撹拌した後、室温にもっていった。氷水を加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、中間体94を3.43g(>100%)得た。この生成物をさらなる精製なしに用いた。
d)
の調製
中間体94(0.0014モル)とピロリジン(0.0147モル)と炭酸カリウム(0.0222モル)をアセトニトリル(20ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら18時間還流させた。水を加えた。この混合物をDCM/MeOHで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(1g)をシリカゲル(70−200μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが95/5/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が190℃の中間体95を0.4g(49%)得た。
e)
の調製
中間体95(0.0007モル)と水酸化ナトリウム(0.0014モル)をEtOH(10ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら3時間還流させた後、室温に冷却した。その沈澱物を濾別し、EtOHに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、真空下50℃で乾燥させることで、中間体96・Naを0.35g(88%)得た。
f)
の調製
中間体96(0.0006モル)とO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0008モル)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0008モル)をDCM/THF(10ml)に入れることで生じさせた混合物にN流下でEDC(0.0008モル)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌した。水を加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(0.7g)をシリカゲル(5μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが92/8/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体97を0.31g(77%)得た。
実施例A29
a)
の調製
中間体30(0.00021モル)と[1,1’−ビフェニル]−4−スルホニルクロライド(±0.00032モル、1.5当量)とモルホリノメチル−PS−捕捉剤(供給業者:Novabiochem カタログ番号01−64−0171)(0.150g)をDCM(5ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で20時間撹拌した後、トリス(2−アミノエチル)アミン−PS捕捉剤(供給業者:Novabiochem カタログ番号01−64−0170)(0.150g)を加えて、この混合物を更に4時間撹拌することで、中間体98を得た。
b)
の調製
中間体98(0.00021モル)を1Nの水酸化ナトリウム(1.5ml)とMeOH(1ml)とTHF(4ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で2時間撹拌した後、室温で20時間撹拌した。この反応混合物を1NのHCl(1.5ml)で中性にした。所望生成物を集めた後、乾燥させることで、中間体99を得た。
c)
の調製
中間体99(0.00021モル)と1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.00014モル)と一塩酸N’−(エチルアルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.00015モル)とO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.00015モル)をTEA(0.025ml)とDCM/THF(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、水(2ml)を加えて、この反応混合物をExtrelut(商標)NT(供給業者:Merck)に通して濾過した。イソシアネート−PS−樹脂(供給業者:Argonaut カタログ番号800260)(0.100g)を加えて、この混合物を室温で4時間撹拌した後、前記樹脂を濾別し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をFlashtube(商標)2008(供給業者:Trikonex)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/EtOAcが1/1)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体100を得た。
実施例A30
a)
の調製
中間体93(0.001モル)と水酸化ナトリウム(0.004モル)をEtOH(20ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら4時間還流させた後、室温に冷却した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体101・Naを0.476g(97%)得た。
b)
の調製
中間体101(0.0009モル)をTHF(5ml)とDCM(5ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にEDC(0.0014モル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0014モル)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0014モル)を加えた。この混合物を室温で2日間撹拌し、氷水に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.62g)をシリカゲル(5μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが97/3/0.3)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.38g、69%)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が214℃の中間体102を0.3g(54%)得た。
B. 最終化合物の調製
実施例B1
N−Fmoc−ヒドロキシルアミン2−クロロトリチル樹脂(Novabiochem、01−64−0165)に脱保護をDMF中50%のピペリジンを用いて受けさせた(室温、24時間)。前記樹脂をDCMおよびDMFで数回洗浄した後、DMFで膨潤させた。2当量の酸、PyBrOPおよび4当量のDIEAを一度に加えた。この混合物を24時間振とうし、液体を排出させた後、その樹脂をDCMおよびDMFで数回洗浄した。その樹脂をアミンを2当量入れておいたDMFに入れて膨潤させた後、室温で24時間振とうした。その液体を排出させた後、前記樹脂をDCMおよびDMFで洗浄した。TEAを4当量入れておいたDMFで膨潤させておいた樹脂にアリールスルホニルクロライド(2当量)を一度に加えた。この反応物を一晩撹拌し、排出させた後、前記樹脂をDCMおよびDMFで洗浄した。DCM中5%のTFAを用いて最終生成物を開裂させ、HPLCおよびMSで分析した後、前以て重量を測定しておいた試験管に入れて蒸発させた。
1つの実施例である化合物16ではグリシノール2−クロロトリチル−樹脂(Novabiochem、01−64−0087)を用いた。他の2つの実施例では、2−クロロトリチルクロライド−樹脂(Novabiochem、01−64−0114)および1,2−フェニレンジアミン(化合物17)またはエチレンジアミン(化合物18)を用いた。他の1つの実施例である化合物19ではカルボキシメタンチオール4−メトキシトリチル樹脂(Novabiochem、01−64−0238)を用いた。
ある場合には、また、異なる洗浄手順でMeOHも用いた(化合物16、17、18および19)。
樹脂の充填率を基準
ある場合にはPyBrOPの代わりにPyBOPを用いた(化合物16、17、18および19)。
説明の目的で以下のスキームを含める。
実施例B2
の調製
中間体3(0.0027モル)をDMF(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を10%Pd/C(0.5g)を触媒として用いて室温で48時間受けさせた。H(1当量)の吸収が起こった後、前記触媒を濾別し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をDCM下で磨り潰し、濾別した後、HOAcを用いて再結晶化させ、濾別し、HOAcそしてエタノールで洗浄した後、乾燥させることで、化合物1を0.75g(65%)得た。
実施例B3
の調製
中間体6(0.0022モル)をTHF(100ml)に入れて、これに水添を10%Pd/C(1g)を触媒として用いて5時間受けさせた。H(1当量)の吸収が起こった後、前記触媒をジカライトで濾別し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMに入れて懸濁させた。その沈澱物を濾別し、少量のDCMで洗浄した後、乾燥(真空)させることで、化合物2を0.9g(100%)得た。
実施例B4
の調製
中間体7(0.0008モル)をDCM(5ml)に入れることで生じさせた混合物にN流下でTEA(0.0008モル)に続いて塩化アセチル(0.0008モル)を加えた。この混合物を室温に30分間保持し、10%KCO/HOの中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(0.41g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが98/2;10μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.22g、66%)をDCM/CHCNから結晶化させた。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が200℃の化合物3を0.18g(54%)得た。
実施例B5
の調製
中間体7(0.0002モル)をDCM(1ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN流下で1,1−カルボニルジイミダゾール(0.0003モル)を加えた。この混合物を室温に1時間保持した。ヒドロキシルアミン(0.0003モル)を加えた。この混合物を一晩撹拌した。10%のKCOを加えた。この混合物をDCMで抽出した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が210℃の化合物4を0.034g(29%)得た。
実施例B6
の調製
中間体7(0.0013モル)と1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(0.002モル)とEDC(0.002モル)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.002モル)をDCM/THF(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で18時間撹拌し、10%のKCOの中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(1.3g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが98/2;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.25g、39%)をCHCNで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が252℃の化合物5を0.15g(23%)得た。
実施例B7
の調製
中間体10(0.0005モル)をMeOH(20ml)に入れることで生じさせた0℃の溶液にTFA(4ml)を加えた。この混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が265℃の化合物6を0.195g(83%)得た。
化合物6を製造する別の方法:
中間体33(0.012モル)をDCMp.a(250ml)とMeOHp.a(250ml)に入れることで生じさせた混合物にCFCOOH(25ml)を加えた。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。その沈澱物を濾別し、CHCNに入れて懸濁させた後、撹拌しながら室温に冷却し、次に濾別し、CHCNで洗浄した後、乾燥(真空、50℃)させることで、化合物6を3.43g得た。相当する濾液に濃縮を受けさせた。その固体状残留物を熱CHCNに入れて懸濁させ、撹拌し、室温に冷却し、濾別した後、乾燥(真空、50℃)させることで、化合物6を1.22g得た。化合物6の総収量:4.65g(94%)。
実施例B8
の調製
中間体13(0.000049モル)を5%CFCOOH/MeOH(5ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で40時間振とうした。溶媒をN流下室温で蒸発させた。DCMを加えた後、再び蒸発させた。ジオキサンを加えた後、再びN流下室温で蒸発させた。DCMを加えた後、溶媒をN流下30℃で蒸発させた。その残留物を真空下40℃で週末の間乾燥させることで、化合物7を0.024g得た。
実施例B9
の調製
中間体17(0.00018モル)を5%CFCOOH/MeOH(6ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で週末の間撹拌した。この混合物にNの穏やかな流れを吹き込むことで乾燥させた。その残留物をEtOAcに入れて懸濁させた後、濾別して真空下で乾燥させることで、化合物8を0.0222g得た。
実施例B10
の調製
中間体20(0.0018モル)をMeOH(15ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にメタンスルホン酸(1.5ml)を加えた。この混合物を18時間保持した。氷を加えた。この混合物を10%のKCOで塩基性にした後、DCMで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(1.1g)をDCM/MeOHから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が226℃の化合物9(E形態)を0.68g(76%)得た。
実施例B11
の調製
中間体22(0.0021モル)とTEA(0.0032モル)を2−プロパノン(10ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物にエメタンチオ酸(0.0023モル)を加えた。この混合物を室温にもっていった後、2時間撹拌した。水を加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を水で2回洗浄し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.85g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが70/30;10μm)で精製した。画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が179℃の化合物10を0.088g(10%)得た。
実施例B12
の調製
中間体25(0.0007モル)をMeOH(7ml)とDCM(7ml)に入れることで生じさせた溶液にCFCOOH(0.7ml)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物(0.23g、68%)を再び乾燥させることで、融点が196℃の化合物11を0.194g(57%)得た。
実施例B13
の調製
中間体28(0.0005モル)をMeOH(12ml)とDCM(10ml)に入れることで生じさせた溶液にCFCOOH(2.6ml)を加えた。この混合物を24℃で一晩撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をDCM/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が197℃の化合物12を0.124g(49%)得た。
実施例B14
の調製
中間体32(0.0017モル)とTEA(0.0021モル)をDMF(14ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にEDC(0.0026モル)および水化1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0023モル)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。1,2−ベンゼンジアミン(0.0021モル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次に60℃で3時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.9g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが97/3/0.1;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.45g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が238℃の化合物13を0.414g(48%)得た。
実施例B15
の調製
中間体36(0.0005モル)をMeOH(1ml)とDCM(1ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物にCFCOOH(0.2ml)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、化合物14を0.0174g(89%)得た。
実施例B16
の調製
中間体40(0.0903モル)をDCM(2ml)とMeOH(3ml)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(250μl)を加えた。この混合物を室温で2日間撹拌した。Nを吹き込みながら溶媒を室温で蒸発させた。2倍量のジオキサンを加えた。その生成物にNを吹き込みそしてNを吹き込みながら40℃で乾燥させることで化合物15を得た。
実施例B17
の調製
中間体41(0.0028モル)をEtOH(22ml)とDMF(22ml)に入れることで生じさせた混合物にPd(PPh(0.0002モル)および炭酸カリウム(0.0056モル)を加えた。この混合物を5バールのCO圧下80℃で48時間撹拌した後、EtOAc/HOで取り上げて、セライトで濾過した。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NHOHが98/2/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が200℃の化合物113を0.27g(23%)得た。
実施例B18
の調製
中間体46(S,S)(0.0006モル)をMeOH(10ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物にTFA(0.5ml)を加えた。この混合物を室温にもっていった後、12時間撹拌した。再びTFAを加えた。この混合物を室温で72時間撹拌した。沈澱物を濾過し、MeOHに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物(0.276g)を60℃で4時間乾燥させることで0.258g得た後、75℃で8時間乾燥させ、次にDCMで取り上げて室温で撹拌した。沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、化合物114(S,S)を0.158g(56%)得た。
実施例B19
の調製
中間体49(0.0001モル)をTFA(2ml)とMeOH(4ml)とDCM(3ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で19日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾過することで、融点が135℃の化合物115を0.0852g(85%)得た。
実施例B20
の調製
中間体52(0.0051モル)をMeOH(50ml)とDCM(50ml)に入れることで生じさせた0℃の溶液にTFA(10ml)を加えた。この混合物を室温で48時間撹拌した。沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が249℃の化合物116を2.07g(97%)得た。
実施例B21
の調製
中間体55(0.00003モル)をTFA(0.5ml)とMeOH(3ml)とDCM(2ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で5日間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、融点が80℃の化合物117・2CHFを0.017g(62%)得た。
実施例B22
の調製
中間体60(0.0022モル)をTFA(3ml)とMeOH(10ml)とDCM(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で24時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が210℃の化合物118を1g(97%)得た。
実施例B23
の調製
中間体62(0.0024モル)をTFA(5ml)とMeOH(22ml)とDCM(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で8日間撹拌した後、濾過した。沈澱物を廃棄した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物(1.4g)をDCM/MeOH/CHCN/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が225℃の化合物119(純度:90%)を0.388g(36%)得た。
実施例B24
の調製
中間体65(0.0004モル)をTFA(2ml)とMeOH(20ml)とDCM(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が>260℃の化合物120を0.19g(94%)得た。
実施例B25
の調製
中間体71(0.0003モル)をTFA(1ml)とMeOH(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で4日間撹拌した。その沈澱物を濾過し、MeOHに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が220℃の化合物121を0.096g(72%)得た。
実施例B26
の調製
中間体75(0.0003モル)をTFA(2ml)とMeOH(5ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で72時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が166℃の化合物122を0.112g(63%)得た。
実施例B27
の調製
中間体79(0.0009モル)をTFA(0.5ml)とMeOH(5ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で48時間撹拌した後、乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をMeOH/ジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が114℃の化合物123・CHFを0.42g(82%)得た。
実施例B28
の調製
中間体84(0.000852モル)をTFA(MeOH/DCM中5%)(40ml)に入れて3日間撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別して乾燥(真空、50℃)させることで、融点が192℃の化合物124・CHFを0.316g(60%)得た。
実施例B29
の調製
中間体87(0.00121モル)をTFA(MeOH中5%)(60ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で6日間(4日後にTFAを0.25ml添加)撹拌した後、溶媒を室温で蒸発(真空)させた。その残留物を還流下のEtOAcから結晶化させ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥(真空)させることで、融点が146.9℃の化合物125・0.2HO・CHFを0.356g(44.2%)得た。
実施例B30
の調製
中間体91(0.00096モル)をTFA(40ml、DCM/MeOH中5%)に入れて室温で4日間撹拌した後、溶媒を室温である程度蒸発(真空)させた。その濃縮液の中で結果として沈澱が起こり、その沈澱物を濾別した後、乾燥(真空、50℃)させることで、融点が190.7℃の化合物126・CHFを0.455g(78%)得た。
実施例B31
の調製
中間体97(0.0004モル)をMeOH(10ml)に入れることで生じさせた混合物にTFA(0.5ml)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が243℃の化合物127・1.16CHFを0.22g(66%)得た。
実施例B32
の調製
中間体100(0.00021モル)をTFA(5ml、MeOH中5%)とDCM(1ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で48時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで、化合物128を得た。
実施例B33
の調製
中間体102(0.0005モル)をTFA(1.2ml)とMeOH(10ml)とDCM(2ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で3日間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が>260℃の化合物129を0.232g(94%)得た。
表F−1に、この上に示した実施例の中の1つに従って調製した化合物を挙げる。この表では下記の省略形を用いた:Co.No.は化合物番号を表し、Ex.[Bn]は、Bn実施例に記述した方法と同じ方法を指し、CHFはトリフルオロ酢酸塩を表す。いくつかの化合物では融点(mp.)で特徴付けを行い、他の化合物では質量スペクトルデータ[MH](ms.)で特徴付けを行った。
C. 薬理学的実施例:
ヒストンデアセチラーゼのインビトロ阻害検定(実施例C.1を参照)では、前記式(I)で表される化合物を用いることで得られるHDAC酵素活性抑制を測定する。
比色検定を用いて、前記式(I)で表される化合物がA2780腫瘍細胞に対して示す細胞活性を細胞の毒性または生存度に関して測定した(Mosmann Tim、Journal of Immunological Methods 65:55−63、1983)(実施例C.2を参照)。
水性媒体中の動的溶解性(kinetic solubility)では、ある化合物が希釈時に水溶液の中に留まる能力を測定する(実施例C.3を参照)。
DMSOストック溶液を単一の水性緩衝溶媒(buffer solvent)で逐次的に3段階希釈する。希釈毎に濁度を比濁計で測定する。
薬剤の透過性は、それが1つの媒体から別の媒体の中にか或はそれを通って移動する能力を表す。具体的には、それが腸膜を通って血液流の中に移動しそして/または血流から標的に移動する能力。フィルターに固定した人工の膜である燐脂質二重層を生じさせることを通して透過性を測定することができる(実施例C.4を参照)。そのフィルター固定人工膜検定では、96個ウエルのミクロタイタープレートと96個ウエルのフィルタープレートを用いて「サンドイッチ」を生じさせるが、各複合ウエルは2つのチャンバに分割されていて下部にドナー(donor)溶液が入りそして上部にアクセプター(acceptor)溶液が入り、それらは125μmのミクロタイターディスク(0.45μmの孔)で分離されており、それらをジオレオイルホスファチジル−コリンが2%(重量/体積)入っているドデカン溶液で覆って、このシステムが緩衝剤水溶液と接触した時にフィルターチャンネル(filter channels)の中に複数膜の二重層(multi−lamellar bilayers)が生じるような条件下に置く。ある化合物がそのような人工膜を透過する速度をcm/秒で測定する。この目的は、薬剤が異なる2種類のpH、即ち4.0および7.4の時に平行な人工膜を通る透過性を探求することにある。紫外分光計を250から500nmの範囲の最適な波長で用いて化合物の検出を行う。
薬剤の代謝は、脂質に溶解する生体異物または生体内存在(endobiotic)化合物が酵素によって(a)水溶性で排出性(excretable)で極性のある代謝産物1種または2種以上に変化することを意味する。薬剤の代謝をもたらす主要な器官は肝臓である。しばしば、代謝産物の方が親薬剤よりも活性が低いか或は不活性である。しかしながら、ある代謝産物は高い活性または毒性効果を示す可能性がある。従って、薬剤代謝には「無毒化」および「毒化」過程の両方が含まれ得る。有機体が薬剤および化学品を処理する能力を決定する主要な酵素系の1つの代表はシトクロムP450モノオキシゲナーゼであり、これらはNADPH依存酵素である。ヒト細胞内組織を用いてある化合物が示す代謝安定性をインビトロで測定することができる(実施例C.5を参照)。ここでは、当該化合物をミクロソームと一緒に15分間インキュベートした後に代謝を受けた薬剤の%として当該化合物の代謝安定性を表す。この化合物の量をLC−MS分析で測定した。
腫瘍サプレッサーp53はDNA損傷に反応して数多くの遺伝子を転写的に活性にするが、そのような遺伝子にはWAF1/CIP1遺伝子が含まれる。正常な細胞ではWAF1遺伝子の21kDa産物がサイクリンとサイクリン依存キナーゼ(CDK)と増殖する細胞核抗原(PCNA)を伴う複合体として存在するが、形質転換した細胞には存せず、それはCDK活性の普遍的抑制剤であると見られる。p21WAF1がCDKと結合してそれを阻害すると、1つの結果として、CDK依存燐酸化が防止され、従ってRb蛋白質(これは細胞周期進展に必須である)が不活性になる。従って、p21WAF1がHDAC阻害剤との細胞接触に反応して誘導されることは、G1およびG2チェックポントの両方において細胞周期進展の抑制を示す効力のある特異的指標である。
p21WAF1エンザイムリンクドイムノソルベントアッセイ(OncogeneのWAF1 ELISA)を用いて、当該化合物がp21WAF1を誘導する能力を有するか否かを測定した。p21WAF1検定は、マウスモノクローナルとラビットポリクローナル抗体の両方を用いる「サンドイッチ」酵素免疫検定である。ヒトWAF1蛋白質に特異的なラビットポリクローナル抗体をキットに備わっているプラスチック製ウエルの表面に固定した。検定を受けさせるべきサンプルにp21WAFがいくらかでも存在すると、これは捕捉用抗体と結合するであろう。また、ビオチニル化検出体(biotinylated detector)であるモノクローナル抗体もヒトp21WAF1蛋白質を認識し、前記捕捉用抗体がいくらか保持しているp21WAF1と結合するであろう。その検出体である抗体は逆に西洋わさびペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジンによって拘束される。その西洋わさびペルオキシダーゼは、色原基質であるテトラ−メチルベンジジンが無色の溶液から青色の溶液(または停止用反応体を添加した後に黄色)に変化する変換に触媒作用を及ぼし、その変換の強度は前記プレートと結合したp21WAF1蛋白質の量に比例する。その着色した反応生成物を分光光度計で量化する。p21WAF1(提供された凍結乾燥品)の既知濃度を用いて標準曲線を作成することで量化を達成する(実施例C.6を参照)。
特異的HDAC阻害剤は、豊富に存在するCYP P450蛋白質の如き他の酵素を阻害すべきではない。CYP P450(大腸菌が発現)蛋白質3A4,2D6 en 2C9は、これに特異的な基質を蛍光分子に変化させる。CYP3A4蛋白質は7−ベンジルオキシ−トリフルオロメチルクマリン(BFC)を7−ヒドロキシ−トリフルオロメチルクマリンに変化させる。CYP2D6蛋白質は3−[2−(N,N−ジエチル−N−メチルアミノ)エチル]−7−メトキシ−4−メチルクマリン(AMMC)を塩酸3−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−7−メトキシ−4−メチルクマリンに変化させ、そしてCYP2C9蛋白質は7−メトキシ−4−トリフルオロメチルクマリン(MFC)を7−ヒドロキシ−トリフルオロメチルクマリンに変化させる。そのような酵素反応を抑制する化合物は結果として蛍光シグナルの減少をもたらすであろう(実施例C.7を参照)。
実施例C.1:ヒストンデアセチラーゼのインビトロ阻害検定:
HeLa核抽出液(供給業者:Biomol)を60μg/mlの量で2x10−8Mの放射能標識付きペプチド基質と一緒にインキュベートした。HDAC活性測定用基質として合成ペプチド、即ちヒストンH4のアミノ酸14−21を用いた。6−アミノカプロン酸であるスペーサーを用いて前記基質のNH末端部にビオチニル化を受けさせそしてCOOH末端部をアミド基で保護する、具体的には、リシン16の所を[H]アセチル化する。Hepesを25mMとスクロースを1MとBSAを0.1mg/mlとTriton X−100を0.01%含有する緩衝液(pH7.4)に基質であるビオチン−(6−アミノカプロン酸)Gly−Ala−([H]−アセチル−Lys−Arg−His−Arg−Lys−Val−NH)を加えた。30分後、HClと酢酸を添加(それぞれの最終濃度が0.035mMおよび3.8mMになるように)することで脱アセチル反応を停止させた。反応停止後、遊離H−アセテートを酢酸エチルで抽出した。混合および遠心分離を行った後、β−カウンターを用いて、一定分量の上方(有機)相が示す放射能を計数した。各実験毎に対照(化合物なしにHeLa核抽出液とDMSOを含有)、ブランクインキュベーション(DMSOは入れたが、HeLa核抽出液も化合物も入っていない)およびサンプル(化合物をDMSOに溶解させて入れかつHeLa核抽出液も入れた)に試験を並行して受けさせた。1番目として、化合物に試験を10−5Mの濃度で受けさせた。この化合物が10−5Mの時に活性を示した場合には、その化合物に試験を10−5Mから10−12Mの濃度で受けさせて濃度応答曲線を作成した。各試験毎に対照の値およびサンプルの値の両方からブランクの値を差し引いた。対照サンプルは基質が脱アセチルを100%受けることに相当していた。各サンプル毎に放射能を対照の平均値のパーセントとして表した。適宜、段階的データ(graded data)に関してプロビット解析を用いることでIC50値(代謝産物の量を対照の50%にまで下げるに必要な薬剤の濃度)を計算した。本明細書では、試験化合物が示す効果をpIC50(IC50値の負log値)として表す。試験を受けさせたあらゆる化合物が10−5Mの試験濃度の時に酵素活性を示し、144個の化合物が示したpIC50値は≧5であった(表F−2を参照)。
実施例C.2: A2780細胞に対する抗増殖活性の測定
試験を受けさせるあらゆる化合物をDMSOに溶解させた後、培養培地でさらなる希釈を行った。細胞増殖検定では、最終DMSO濃度が0.1%(体積/体積)を超えないようにした。対照には化合物を含有させないでA2780細胞とDMSOを含有させ、そしてブランクには細胞を含有させないでDMSOを含有させた。MTTをPBSに5mg/ml溶解させた。0.1Mのグリシンと0.1MのNaClで構成させてNaOH(1N)でpHが10.5になるように緩衝させたグリシン緩衝液を調製した(あらゆる試薬をMerckから入手した)。
ヒトA2780卵巣癌細胞[Dr.T.C.Hamilton(Fox Chase Cancer Centre、ペンシルバニア、米国)から親切に贈られたもの]をRPMI 1640培地(L−グルタミンを2mM、ゲンタマイシンを50μg/mlおよびウシ胎児血清を10%補充)の中で培養した。細胞を常規通りCOが5%の湿った状態の雰囲気下37℃で単層培養物として保持した。トリプシン/EDTA溶液を用いて細胞に継代を1:40のスプリット比(split ratio)で週に一度受けさせた。あらゆる培地および補充物をLife Technologiesから入手した。Gen−Probe Mycoplasma Tissue Cultureキット(供給業者:BioMerieux)を用いて測定した時、細胞はマイコプラズマで汚染されていなかった。細胞を96個ウエルのNUNC(商標)培養プレート(供給業者:Life Technologies)に種付けして、そのプラスチックに一晩接着させた。平板培養で用いた密度はウエル1個当たり1500個の細胞であり、それを全体積が200μlの培地の中に入れた。細胞が前記プレートに接着した後、培地を交換して薬剤および/または溶媒を最終体積が200μlになるように加えた。4日間のインキュベーション後、培地を200μlの新鮮な培地と交換し、そしてMTTが基になった検定を用いて細胞の密度と生存度を評価した。各ウエルにMTT溶液を25μl加えた後、細胞を37℃で更に2時間インキュベートした。次に、その培地を注意深く吸引した後、グリシン緩衝液を25μlに続いてDMSOを100μl添加することで、青色のMTT−ホルマザン産物を溶解させた。そのミクロテストプレート(microtest plates)をミクロプレート振とう機の上に置いて10分間振とうした後、96個ウエルのEmax分光光度計(供給業者:Sopachem)を用いて540nmの所の吸光度を測定した。1つの実験の中の各実験条件の結果は3回繰り返したウエルの平均である。最初に選別を行う目的で、化合物に試験を固定した単一濃度である10−6Mの濃度で受けさせた。化合物が活性を示した場合には、実験を繰り返して完全な濃度−反応曲線を確立した。各実験毎に対照(薬剤含有なし)およびブランク(細胞も薬剤も含有しない)のインキュベーションを並行して行った。あらゆる対照値およびサンプル値からブランク値を差し引いた。各サンプル毎に平均細胞増殖値(絶対単位で表す)を対照が示した平均細胞増殖値のパーセントとして表した。適宜、漸増データに関してプロビット解析を用いることでIC50値(細胞増殖を対照の50%にまで下げるに必要な薬剤の濃度)を計算した(Finney,D.J.、Probit Analyses、第2版、10章、Graded Responses、Cambridge University Press、ケンブリッジ、1962)。本明細書では、試験化合物が示す効果をpIC50(IC50値の負log値)として表す。試験を受けさせた大部分の化合物が10−6Mの試験濃度の時に細胞活性を示し、129個の化合物が示したpIC50値は≧5であった(表F−2を参照)。
実施例C.3: 水性媒体中の動的溶解性
1番目の希釈段階で、100μlの燐酸塩クエン酸塩緩衝液(pH7.4)に、DMSO(5mM)に溶解させておいた活性化合物の濃ストック溶液を10μl添加して混合した。2番目の希釈段階で、前記1番目の希釈段階の一定分量(20μl)を更に100μlの燐酸塩クエン酸塩緩衝液(pH7.4)に入れて分散させて混合した。最後に、3番目の希釈段階で、前記2番目の希釈段階のサンプル(20μl)を更に100μlの燐酸塩クエン酸塩緩衝液(pH7.4)に入れて希釈して混合した。あらゆる希釈を96個ウエルプレートを用いて実施した。最後の希釈段階後直ちに、前記逐次的3希釈段階の濁度を比濁計で測定した。偶発的誤差を排除する目的で希釈を各化合物毎に三重に実施した。濁度測定値を基にして3等級に分ける等級付けを実施する。高い溶解性を示した化合物に3の等級を与え、この化合物は1番目の希釈で透明である。中間的な溶解性を示した化合物に2の等級を与えた。このような化合物は1番目の希釈で不透明であるが、2番目の希釈では透明である。溶解性が低い化合物には1の等級を与え、このような化合物は1番目および2番目の希釈の両方とも不透明である。112個の化合物が示す溶解度を測定した。これらの化合物の中で42個の化合物が3の等級を示し、32個の化合物が2の等級を示し、そして38個の化合物が1の等級を示した(表F−2を参照)。
実施例C.4: 平行人工膜透過分析
深ウエル(deep−well)またはプレミックスプレート(Pre−mix plate)を用い、これにpHが4またはpHが7.4の水性緩衝液系[PSR4 System Solution Concentrate(pION)]を2ml入れ、これにストックサンプル(100%DMSO中5mMのストック溶液の一定分量である10μl)を入れることで希釈を行った。サンプルを基準プレートに加える前に、ウエルに緩衝液を150μl加えてブランクの紫外線測定を実施した。その後、その緩衝液を廃棄した後、そのプレートを基準プレートとして用いた。あらゆる測定を耐紫外線性プレート(供給業者:CostarまたはGreiner)を用いて実施した。基準プレートのブランク測定を行った後、その基準プレートに前記希釈したサンプルを150μl加え、そしてドナープレート(donorplate)1に前記希釈したサンプルを200μl加えた。アクセプターフィルタープレート(acceptor filter plate)1(供給業者:Millipore、タイプ:MAIP N45)を人工膜形成溶液(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノール含有量が0.1%のドデカンに入っている1,2−ジオレオイル−sn−Glycer−3−ホスホコリン)(4μl)で覆った後、ドナープレート1の上に置くことで「サンドイッチ」を生じさせた。上部のアクセプターウエルに緩衝液(200μl)を分与した。前記サンドイッチを蓋で覆った後、室温の暗所に18時間貯蔵した。
前記ウエルに緩衝液を150μl添加した後に紫外線測定を行うことで、アクセプタープレート2のブランク測定を実施した。アクセプタープレート2のブランク測定を行った後、前記緩衝液を廃棄して、150μlのアクセプター溶液をアクセプターフィルタープレート1からアクセプタープレート2に移した。次に、アクセプターフィルタープレート1を前記サンドイッチから取り外した。ドナープレート2のブランク測定(上を参照)を行った後、150μlのドナー溶液をドナープレート1からドナープレート2に移した。ドナープレート2、アクセプタープレート2および基準プレートのウエルの紫外スペクトルを走査した(SpectraMAX 190を用いて)。PSR4p Commandソフトウエアを用いてあらゆるスペクトルを処理して透過度を計算した。あらゆる化合物に測定を三重に(triplo)受けさせた。各実験毎にカルバマゼピン(carbamazepine)、グリセオフルビン(griseofulvin)、アシクログアニシン(acycloguanisine)、アテノロール(atenolol)、フロセミド(furosemide)およびクロロチアジド(chlorothiazode)を標準として用いた。化合物が低い透過率(平均効果<0.5x10−6cm/秒;等級1)、中間的透過率(1x10−6cm/秒>平均効果≧0.5x10−6cm/秒;等級2)、または高い透過率(≧0.5x10−6cm/秒;等級3)を示すとしてそれらに3種類の等級を付けた。試験を受けさせた22個の化合物の中の14個が両方の測定pHの中の一方で少なくとも3の等級を示した。3個の化合物が測定pHの中の一方で少なくとも2の等級を示し、そして5個の化合物が測定pHの中の一方で単に1の等級を示した。
実施例C.5: 代謝安定性
Gorrod他(Xenobiotica 5:453−462、1975)に従い、組織を機械的に均一にした後に遠心分離を行うことで、細胞内組織標本(sub−cellular tissue preparations)を作成した。肝臓の組織を氷で冷却しておいた0.1MのTris−HCl(pH7.4)緩衝液で濯ぐことで余分な血液を洗い流した。次に、組織を吸い取り紙で乾燥させ、重量を測定した後、外科用ハサミを用いて粗く細断した。テフロン製乳棒が備わっているPotter−S(Braun、イタリア)またはSorvall Omni−Mixホモジェナイザーのいずれかを用いて、前記組織片を氷で冷却しておいた3倍体積の0.1M燐酸塩緩衝液(pH7.4)に入れて7x10秒間均一にした。両方の場合とも、均一化過程を行っている間、その容器を氷の中/上に保持した。
Sorvall遠心分離機またはBeckman Ultracentrifugeを用いて、均一にした組織に9000xgの遠心分離を4℃で20分間受けさせた。その結果として得た上澄み液を−80℃で貯蔵し、これに「S9」の表示を付ける。
このS9画分にBeckman超遠心分離機を用いたさらなる遠心分離を100,000xgで60分間(4℃)受けさせてもよい。その結果として得た上澄み液を注意深く吸引し、一定分量に分けて、「シトゾル(cytosol)」の標識を付けた。そのペレットを0.1Mの燐酸塩緩衝液(pH7.4)に元々の組織重量0.5g当たり1mlの最終体積になるように入れて再懸濁させ、それに「ミクロソーム」の表示を付けた。
あらゆる細胞内画分を一定分量に分け、直ちに液体窒素で凍結させて、使用するまで−80℃で貯蔵した。
サンプルに試験を受けさせる時、インキュベーション用混合物にPBS(0.1M)、化合物(5μM)、ミクロソーム(1mg/ml)およびNADPH生成系(0.8mMのグルコース−6−ホスフェート、0.8mMの塩化マグネシウムおよび0.8単位のグルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ)を含有させた。対照サンプルには同じ材料を含有させたが、ミクロソームの代わりに熱で不活性(95℃で10分間)にしておいたミクロソームを用いた。この対照サンプルに入れた化合物の回収率は常に100%であった。
これらの混合物を37℃で5分間予備インキュベートした。時間点ゼロ(t=0)の時にNADPを0.8mM添加することで反応を開始させ、そしてサンプルを15分間(t=15)インキュベートした。DMSOを2倍体積添加することで反応を停止させた。次に、これらのサンプルに遠心分離を900xgで10分間受けさせた後、その上澄み液を室温で貯蔵したが、これに分析を受けさせるまでの時間が24時間より長くならないようにした。あらゆるインキュベーションを二重に実施した。LC−MS分析を用いて前記上澄み液の分析を実施した。Xterra MS C18(50x4.6mm、5μm、Waters、米国)を用いてサンプルの溶離を実施した。Alliance 2790(供給業者:Waters、米国)HPLC装置を用いた。緩衝液A[HO/アセトニトリル(95/5)中25mMの酢酸アンモニウム(pH5.2)]、アセトニトリルである溶媒B、溶媒Cであるメタノールを2.4ml/分の流量で用いて溶離を実施した。用いた勾配は、有機相濃度0%から線形様式で5分間でBが50%でCが50%になりそして1分間でBが100%になるような勾配であり、そして有機相濃度を更に1.5分間に渡って固定濃度に保持した。サンプルの全注入体積を25μlにした。
ESI源が備わっているQuattro(供給業者:Micromass、マンチェスター、英国)トリプル四重極マススペクトロメーターを検出器として用いた。前記源およびデソルベーション(desolvation)の温度をそれぞれ120および135℃に設定し、窒素をネブライザーおよび乾燥用ガスとして用いた。データをポジティブスキャンモード(単一イオン反応)で取得した。コーン電圧(cone voltage)を10Vに設定しそしてドエル(dwell)時間を1秒にした。
代謝安定性を、インキュベーションを活性ミクロソーム(E(act))の存在下で15分間行った後の当該化合物の代謝%として表した{代謝%=100%−[(t=15の時のE(act)の全イオン電流(TIC)/t=0の時のE(act)のTIC)x100]}。ある化合物が示した代謝パーセントが20%未満の場合、そのような化合物は高い代謝安定性を示すと定義した。ある化合物が20から70%の代謝を示した場合、そのような化合物は中間的に安定であると定義し、そしてある化合物が示した代謝パーセントが70%を超える場合、そのような化合物は代謝安定性が低いと定義した。代謝安定性選別を実施する時には常に3種類の基準化合物を含めた。代謝安定性が低い(代謝%=73%)化合物としてベラパミル(verapamil)を含めた。代謝安定性が中程度(代謝%=45%)の化合物としてシサプリド(cisapride)を含め、そして代謝安定性が中程度から高い(25%の代謝)化合物としてプロパノールを含めた。代謝安定性検定を有効にする目的でそのような基準化合物を用いた。5個の化合物に試験を受けさせた。3個の化合物が示した代謝パーセントは20%未満であり、そして2個の化合物が示した代謝パーセントは20から70%の範囲であった。
実施例C.6: p21誘導能力
ヒトA2780卵巣癌細胞の中に発現するp21蛋白質のレベルを測定する目的で下記のプロトコルを適用した。A2780細胞(180μl当たり20000個の細胞)を96個ミクロウエルのプレートに入れておいたRPMI 1640培地(L−グルタミンを2mM、ゲンタマイシンを50μg/mlおよびウシ胎児血清を10%補充)に種付けした。この細胞を溶解させる24時間前に化合物を10−5、10−6、10−7および10−8Mの最終濃度で加えた。試験を受けさせるあらゆる化合物をDMSOに溶解させた後、培養培地を用いてさらなる希釈を行った。当該化合物を添加して24時間後に上澄み液を細胞から除去した。細胞を氷で冷却しておいた200μlのPBSで洗浄した。これらのウエルに吸引を受けさせた後、溶解用緩衝液(lysisbuffer)[Tris・HCl(pH7.6)が50mMでNaClが150mMでNonidet p40が1%でグリセロールが10%]を30μl加えた。これらのプレートを−70℃で一晩インキュベートした。
フォイルパウチ(foil pouch)からミクロタイターウエルを適切な数で取り出して、空のウエルホルダー(well holder)の中に入れた。洗浄用緩衝液[20xのプレート洗浄用濃縮液:クロロアセトアミド含有量が2%のPBSと界面活性剤の20倍濃縮溶液(100ml)]の作業溶液(1x)を調製した。蒸留HOを用いて凍結乾燥p21WAF標準を再構築した後、サンプル用希釈液(前記キットに備わっている)で更に希釈した。
それらをサンプル用希釈液の中で1:4に希釈することでサンプルの調製を行った。サンプル(100μl)およびp21WAF1標準(100μl)をピペットで適切なウエルに入れた後、室温で2時間インキュベートした。これらのウエルを1xの洗浄用緩衝液で3回洗浄した後、ピペットを用いて各ウエルに検出体である抗体試薬(ビオチニル化モノクローナルp21WAF1抗体の溶液)を100μl入れた。これらのウエルを室温で1時間インキュベートした後、1xの洗浄用緩衝液で3回洗浄した。400xの接合体(ペルオキシダーゼとストレプトアビジンの接合体:400倍濃縮溶液)を希釈した後、前記ウエルに、その1x溶液を100μl加えた。これらのウエルを室温で30分間インキュベートした後、1xの洗浄用緩衝液で3回そして蒸留HOで1回洗浄した。これらのウエルに基質溶液(色原基質)(100μl)を加えた後、これらのウエルを暗所に置いて室温で30分間インキュベートした。各ウエルに停止用溶液をこの上で加えた基質溶液と同じ順で加えた。プレート用分光光度読み器を450/595nmの2波長で用いて各ウエルが示す吸光度を測定した。各実験毎に対照(薬剤含有なし)およびブランク(細胞も薬剤も含有していない)のインキュベーションを並行して行った。あらゆる対照値およびサンプル値からブランク値を差し引いた。各サンプル毎にp21WAF1誘導値(吸光度単位で表す)を対照の中に存在するp21WAF1の値のパーセントとして表した。誘導パーセントが130%より高い時、これを有意な誘導として定義した。この検定では34個の化合物に試験を受けさせた。28個が有意な誘導を示した。
実施例C.7: P450阻害能力
試験を受けさせるあらゆる化合物をDMSO(5mM)に溶解させた後、アセトニトリルを用いてさらなる希釈を行って5x10−4Mにした。検定用緩衝液(0.1Mの燐酸NaK緩衝液、pH7.4)を用いてさらなる希釈を行ったが、最終溶媒濃度が2%より高くならないようにした。
CYP3A4蛋白質の検定では、ウエル1個毎に蛋白質1mg当たり15ピコモルのP450(0.01Mの燐酸NaK緩衝液+1.15%のKClに入れた)、NADPH生成系(検定用緩衝液中3.3mMのグルコース−6−ホスフェート、0.4U/mlのグルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、1.3mMのNADPおよび3.3mMのMgCl・6HO)および化合物を全検定用体積である100μlになるように入れる。予備インキュベーションを37℃で5分間行った後、検定用緩衝液に蛍光プローブ基質(fluoresent probe substrate)BFCを150μM加えることで酵素反応を開始させた。インキュベーションを室温で30分間行った後、アセトニトリルを2倍体積加えることで反応を停止させた。励起波長を405nmにしそして発光波長を535nmにして蛍光測定を実施した。この実験ではケトコナゾール(ketoconazole)(IC50値=3X10−8M)を基準化合物として含めた。CYP2D6蛋白質の検定では、ウエル1個毎に蛋白質1mg当たり6ピコモルのP450(0.01Mの燐酸NaK緩衝液+1.15%のKClに入れた)、NADPH発生系(検定用緩衝液中0.41mMのグルコース−6−ホスフェート、0.4U/mlのグルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、0.0082mMのNADPおよび0.41mMのMgCl・6HO)および化合物を全検定用体積である100μlになるように入れる。予備インキュベーションを37℃で5分間行った後、検定用緩衝液に蛍光プローブ基質AMMCを3μM加えることで酵素反応を開始させた。インキュベーションを室温で45分間行った後、アセトニトリルを2倍体積加えることで反応を停止させた。励起波長を405nmにしそして発光波長を460nmにして蛍光測定を実施した。この実験ではキニジン(quinidine)(IC50値<5X10−8M)を基準化合物として含めた。
CYP2C9蛋白質の検定では、ウエル1個毎に蛋白質1mg当たり15ピコモルのP450(0.01Mの燐酸NaK緩衝液+1.15%のKClに入れた)、NADPH生成系(検定用緩衝液中3.3mMのグルコース−6−ホスフェート、0.4U/mlのグルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、1.3mMのNADPおよび3.3mMのMgCl・6HO)および化合物を全検定用体積である100μlになるように入れる。予備インキュベーションを37℃で5分間行った後、検定用緩衝液に蛍光プローブ基質MFCを200μM加えることで酵素反応を開始させた。インキュベーションを室温で30分間行った後、アセトニトリルを2倍体積加えることで反応を停止させた。励起波長を405nmにしそして発光波長を535nmにして蛍光測定を実施した。この実験ではスルファフェナゾール(sulfaphenazole)(IC50値=6.8X10−7M)を基準化合物として含めた。
最初に選別を行う目的で、化合物に試験を固定した単一濃度である1X10−6Mの濃度で受けさせた。化合物が活性を示した場合には、実験を繰り返して完全な濃度−反応曲線を確立した。各実験毎に対照(薬剤含有なし)およびブランク(酵素も薬剤も含有しない)のインキュベーションを並行して行った。あらゆる化合物に検定を四重に受けさせた。あらゆる対照値およびサンプル値からブランク値を差し引いた。各サンプル毎にサンプルが示した平均P450活性値(相対蛍光単位で表す)を対照が示した平均P450活性値のパーセントとして表した。阻害パーセントをサンプルが示した平均P450活性値を100%から引いた値として表した。適宜、IC50値(P450活性を対照の50%にまで下げるに必要な薬剤の濃度)を計算した。この検定では4個の化合物に分析を受けさせた。CYP3A4蛋白質を用いた時に7.9X10−6Mの測定IC50値を示し得た化合物は1つの化合物のみであった。
実施例C.8: A2780マウス異種移植モデル
免疫不全マウスにA2780卵巣癌細胞(10個の細胞/200μl/マウス)を皮下注射した。その後、それらに化合物を10、20および40mpkの量で4日目から32日目まで日に1回経口で与えることで処置した。前記化合物を0.9%のNaClと20%のβ−シクロデキストリンに溶解させた。32日目に腫瘍を収穫して、各マウスの個々の腫瘍重量を測定した。各実験に10匹のマウスを含めた。番号6の化合物を10、20および40mpkの量で日に1回経口投与する独立した2つのA2780異種移植試験研究により、あらゆる投薬量で強力な抗腫瘍効果が見られ、最大の抑制は20mpkで1回および40mpkで1回の時であった。
表F−2:表F−2に化合物に実施例C.1、C.2およびC.3に従う試験を受けさせた時の結果を挙げる。
D. 組成物実施例:膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
式(I)で表される化合物が100gでラクトースが570gで澱粉が200gの混合物を充分に混合した後、5gのドデシル硫酸ナトリウムと10gのポリビニルピロリドンを約200mlの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを100gおよび水添植物油を15g加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が式(I)で表される化合物を10mg含有する錠剤を10,000個得る。
被覆
10gのメチルセルロースを75mlの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に、5gのエチルセルロースを150mlのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを溶融させて75mlのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加え、オクタデカン酸マグネシウムを2.5g、ポリビニルピロリドンを5gおよび濃カラー懸濁液(concentrated colour suspension)を30ml加えた後、その全体を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。

Claims (17)

  1. 式(I)
    [式中、
    nは、0、1、2または3であり、そしてnが0の時には直接結合を意図し、
    tは、0、1、2、3または4であり、そしてtが0の時には直接結合を意図し、
    Qは、窒素またはCHまたはR 1 もしくはR 2 が結合する場合には炭素であり、
    Xは、窒素またはCHまたはR 1 もしくはR 2 が結合する場合には炭素であり、
    Yは、窒素またはCHまたはR 1 もしくはR 2 が結合する場合には炭素であり、
    Zは、窒素または
    であり、
    1は、−C(O)NR78、−N(H)C(O)R9、−C(O)−C1-6アルカンジイルSR9、−NR10C(O)N(OH)R9、−NR10C(O)C1-6アルカンジイルSR9または−NR10C(O)C=N(OH)R9であり、ここで、R7およびR8は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキルまたはアミノアリールから選択され、R9は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、アリールC1-6アルキル、C1-6アルキルピラジニル、ピリジノン、ピロリジノンまたはメチルイミダゾリルから選択され、R10は、独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され、
    2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
    −L−は、直接結合であり、
    各R3は、水素原子を表し、そして1つの水素原子がアリールに置き換わっていてもよく、
    4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノC1-6アルキル、アミノカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキルまたはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルであり、
    は、
    から選択される基であり、ここで、
    各sは、独立して、0、1、2、3、4または5であり、
    各R5およびR6は、独立して、水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1-6アルキル;トリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル;アリールおよびC3-10シクロアルキルで置換されているC1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルスルホニル;シアノC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシ;ヒドロキシC1-6アルキルアミノ;アミノC1-6アルキルオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル;ジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノ;(アリール)(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルアミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;アリールスルホニル;アリールスルホニルアミノ;アリールオキシ;アリールオキシC1-6アルキル;アリールC2-6アルケンジイル;ジ(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノ(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;アミノスルホニルアミノ(C1-6アルキル)アミノ、アミノスルホニルアミノ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;シアノ;チオフェニル;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシピペリジニル、C1-6アルキルオキシピペリジニルC1-6アルキル、モルホリニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;ヒドロキシC1-6アルキルで置換されているフラニル;ベンゾフラニル;イミダゾリル;オキサゾリル;アリールおよびC1-6アルキルで置換されているオキサゾリル;C1-6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピロリル;ピペリジニルC1-6アルキルオキシ;モルホリニル;C1-6アルキルモルホリニル;モルホリニルC1-6アルキルオキシ;モルホリニルC1-6アルキル;モルホリニルC1-6アルキルアミノ;モルホリニルC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;ピペラジニル;C1-6アルキルピペラジニル;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルオキシ;ピペラジニルC1-6アルキル;ナフタレニルスルホニルピペラジニル;ナフタレニルスルホニルピペリジニル;ナフタレニルスルホニル;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルアミノ;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;C1-6アルキルピペラジニルスルホニル;アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキルオキシ;アミノスルホニルピペラジニル;アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニル;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;C1-6アルキルオキシピペリジニル;C1-6アルキルオキシピペリジニルC1-6アルキル;ピペリジニルアミノC1-6アルキルアミノ;ピペリジニルアミノC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;(C1-6アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキルアミノ;(C1-6アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;(ヒドロキシC1-6アルキル)(C1-6アルキル)アミノ;(ヒドロキシC1-6アルキル)(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;ジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ピロリジニルC1-6アルキル;ピロリジニルC1-6アルキルオキシ;ピラゾリル;チオピラゾリル;C1-6アルキルまたはトリハロC1-6アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1-6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;テトラヒドロピリミジニルピペラジニル;テトラヒドロピリミジニルピペラジニルC1-6アルキル;キノリニル;インドリル;フェニル;ハロ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルオキシC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、アミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、アミノスルホニルアミノ(C1-4アルキル)アミノ、アミノスルホニルアミノ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1-4アルキル)アミノC1-6アルキル、シアノ、ピペリジニルC1-4アルキルオキシ、ピロリジニルC1-4アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルピペラジニル、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシピペリジニル、C1-4アルキルオキシピペリジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルオキシC1-4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1-4アルキルオキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、(ヒドロキシC1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノ、ジ(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、フラニル、−CH=CH−CH=CH−で置換されているフラニル、ピロリジニルC1-4アルキル、ピロリジニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニル、モルホリニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニルC1-4アルキル、モルホリニルC1-4アルキルアミノ、モルホリニルC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ピペラジニル、C1-4アルキルピペラジニル、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキルオキシ、ピペラジニルC1-4アルキル、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキルアミノC1-6アルキル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニルC1-4アルキル、ピペリジニルアミノC1-4アルキルアミノ、ピペリジニルアミノC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、(C1-4アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノC1-4アルキルアミノ、(C1-4アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ピリジニルC1-4アルキルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキルアミノ、ヒドロキシC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキルオキシまたはチオフェニルC1-4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択され、
    中心部分
    は、また、メチレン、エチレンまたはプロピレンブリッジで橋渡しされていてもよく(即ち二環状部分を形成していてもよく)、
    各R5およびR6は窒素上に水素の代わりに位置していてもよく、
    この上に示したアリールはフェニル、または各々がハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されているフェニルである]
    で表される化合物または該化合物の薬学的に受け入れられる付加塩もしくは立体化学異性体。
  2. 7およびR8が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキルまたはアミノアリールから選択され、
    2が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
    4が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノC1-6アルキル、アミノカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキルまたはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルであり、
    が(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、(a−5)、(a−6)、(a−7)、(a−8)、(a−9)、(a−10)、(a−11)、(a−12)、(a−13)、(a−14)、(a−15)、(a−16)、(a−17)、(a−18)、(a−19)、(a−20)、(a−21)、(a−22)、(a−23)、(a−24)、(a−25)、(a−26)、(a−27)、(a−28)、(a−29)、(a−30)、(a−31)、(a−32)、(a−33)、(a−34)、(a−35)、(a−36)、(a−37)、(a−38)、(a−39)、(a−40)、(a−41)、(a−42)、(a−43)または(a−44)から選択される基であり、
    各R5およびR6が独立して水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1-6アルキル;トリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルスルホニル;シアノC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシ;ヒドロキシC1-6アルキルアミノ;アミノC1-6アルキルオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル;ジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルアミノ;アリールスルホニル;アリールスルホニルアミノ;アリールオキシ;アリールC2-6アルケンジイル;ジ(C1-6アルキル)アミノ;シアノ;チオフェニル;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;イミダゾリル;C1-6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピペリジニルC1-6アルキルオキシ;モルホリニル;C1-6アルキルモルホリニル;モルホリニルC1-6アルキルオキシ;
    モルホリニルC1-6アルキル;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;C1-6アルキルピペラジニルスルホニル;アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキルオキシ;アミノスルホニルピペラジニル;アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニル;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;C1-6アルキルオキシピペリジニル;C1-6アルキルオキシピペリジニルC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;(ヒドロキシC1-6アルキル)(C1-6アルキル)アミノ;(ヒドロキシC1-6アルキル)(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ピロリジニルC1-6アルキルオキシ;ピラゾリル;チオピラゾリル;C1-6アルキルまたはトリハロC1-6アルキルから選択される2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1-6アルキルオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;フェニル;ハロ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキルオキシ、アミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ピペリジニルC1-4アルキルオキシ、ピロリジニルC1-4アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルピペラジニル、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシピペリジニル、C1-4アルキルオキシピペリジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルオキシC1-4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1-4アルキルオキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、(ヒドロキシC1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ピロリジニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニルC1-4アルキル、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルアミノ、ジ(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキルオキシまたはチオフェニルC1-4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択される、請求項1記載の化合物。
  3. tが0であり、
    1が−C(O)NR78、−C(O)−C1-6アルカンジイルSR9、−NR10C(O)N(OH)R9、−NR10C(O)C1-6アルカンジイルSR9または−NR10C(O)C=N(OH)R9であり、ここで、R7およびR8が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキルまたはアミノC1-6アルキルから選択され、
    2が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはジ(C1-6アルキル)アミノであり、
    −L−が直接結合であり、
    4が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキル、アミノカルボニル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキルまたはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルであり、
    が(a−1)、(a−3)、(a−4)、(a−5)、(a−6)、(a−7)、(a−8)、(a−9)、(a−10)、(a−11)、(a−12)、(a−13)、(a−14)、(a−15)、(a−16)、(a−17)、(a−18)、(a−19)、(a−20)、(a−21)、(a−22)、(a−23)、(a−24)、(a−25)、(a−26)、(a−28)、(a−29)、(a−30)、(a−31)、(a−32)、(a−33)、(a−34)、(a−35)、(a−36)、(a−37)、(a−38)、(a−39)、(a−40)、(a−41)、(a−42)、(a−44)、(a−45)、(a−46)、(a−47)、(a−48)または(a−51)、から選択される基であり、
    各sが独立して0、1、2、3または4であり、
    5が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1-6アルキル;トリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1-6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノ;シアノ;チオフェニル;フラニル;ヒドロキシC1-6アルキルで置換されているフラニル;ベンゾフラニル;イミダゾリル;オキサゾリル;アリールおよびC1-6アルキルで置換されているオキサゾリル;C1-6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピロリル;モルホリニル;C1-6アルキルモルホリニル;ピペラジニル;C1-6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニル;C1-6アルキルオキシピペリジニル;ピラゾリル;C1-6アルキルまたはトリハロC1-6アルキルから選択される1または2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1-6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;インドリル;フェニル;またはハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、
    6が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1-6アルキル;トリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1-6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノ;シアノ;ピリジニル;フェニル;またはハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、
    中心部分
    がまたエチレンブリッジで橋渡しされていてもよい(即ち二環状部分を形成していてもよい)、
    請求項1記載の化合物。
  4. nが1または2であり、tが0、1または2であり、Zが窒素であり、R10が水素であり、R2が水素、ニトロ、C1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、−L−が直接結合であり、各R3が水素原子を表し、R4が水素、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルであり、
    が(a−1)(a−7)、(a−9)、(a−10)、(a−12)、(a−14)、(a−19)、(a−20)、(a−21)、(a−22)、(a−23)、(a−30)、(a−34)、(a−49)または(a−50)、から選択される基であり、各sが独立して0、1、2または5であり、各R5およびR6が独立して水素;ハロ;ニトロ;トリハロC1-6アルキル;トリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルスルホニル;(アリール)(C1-6アルキル)アミノ;アリールスルホニル;アリールオキシ;アリールC2-6アルケンジイル;ジ(C1-6アルキル)アミノ;チオフェニル;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシピペリジニルC1-6アルキル、モルホリニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;オキサゾリル;ピロリル;ピラゾリル;ピリジニル;C1-6アルキルオキシで置換されているピリジニル;キノリニル;インドリル;フェニル;ハロ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルオキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、ジ(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ピロリジニルC1-4アルキル、ピロリジニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニルC1-4アルキル、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択され、
    は中心部分
    がまたメチレンブリッジで橋渡しされていてもよい(即ち二環状部分を形成していてもよい)、
    請求項1記載の化合物。
  5. nが1または2であり、tが0、1または2であり、Zが窒素であり、R10が水素であり、R2が水素、ニトロ、C1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、−L−が直接結合であり、各R3が水素原子を表し、R4が水素、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルであり、
    が(a−1)、(a−7)、(a−9)、(a−10)、(a−12)、(a−14)、(a−19)、(a−20)、(a−21)、(a−22)、(a−23)、(a−30)、(a−34)、(a−49)または(a−50)、から選択される基であり、各sが独立して0、1、2または5であり、各R5およびR6が独立して水素;ハロ;ニトロ;トリハロC1-6アルキル;トリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルスルホニル;(アリール)(C1-6アルキル)アミノ;アリールスルホニル;アリールオキシ;アリールC2-6アルケンジイル;ジ(C1-6アルキル)アミノ;チオフェニル;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシピペリジニルC1-6アルキル、モルホリニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;オキサゾリル;ピロリル;ピラゾリル;ピリジニル;C1-6アルキルオキシで置換されているピリジニル;キノリニル;インドリル;フェニル;ハロ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルオキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、ジ(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ピロリジニルC1-4アルキル、ピロリジニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニルC1-4アルキル、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択され、
    中心部分
    がまたメチレンブリッジで橋渡しされていてもよい(即ち二環状部分を形成していてもよい)、
    請求項1または4記載の化合物。
  6. nが1であり、tが0であり、Zが窒素であり、R1が−C(O)NH(OH)であり、R2が水素であり、−L−が直接結合であり、各R3が水素原子を表し、R4が水素であり、
    が(a−1)または(a−20)から選択される基であり、各sが独立して0または1であり、各R5およびR6が独立して水素;チオフェニル;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルまたはC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;フェニル;ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ピロリジニルC1-4アルキル、ピロリジニルC1-4アルキルオキシまたはC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキルから独立して選択される1個の置換基で置換されているフェニルから選択される請求項1、4および5のいずれかに記載の化合物。
  7. 化合物番号6、化合物番号100、化合物番号104、化合物番号128、化合物番号144、化合物番号124、化合物番号154、化合物番号125、化合物番号157、化合物番号156、化合物番号159、化合物番号163、化合物番号164、化合物番号168、化合物番号169、化合物番号127、化合物番号171、化合物番号170、化合物番号172および化合物番号173
    から選択される請求項1、4、5および6のいずれかに記載の化合物。
  8. 化合物番号6
    である請求項1,2,3,4,5,6および7のいずれかに記載の化合物。
  9. 薬剤的に受け入れられる担体および請求項1から8記載のいずれかに記載の化合物を活性材料として治療有効量で含有して成る薬剤組成物。
  10. 請求項9記載の薬剤組成物を製造する方法であって、薬学的に受け入れられる担体と請求項1から8記載のいずれかに記載の化合物を密に混合する方法。
  11. 薬剤として使用するための請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
  12. 増殖性疾患治療用薬剤を製造するための請求項1から8のいずれかに記載化合物の使用。
  13. 請求項1記載の化合物を製造する方法であって、
    式(II)で表される中間体とトリフルオロ酢酸を反応させて
    式(I−a)で表されるヒドロキサム酸を生じさせることを特徴とする方法。
  14. 請求項1に記載の化合物を製造する方法であって、
    式(VI)で表される中間体に水素による接触水添を触媒の存在下で受けさせることで式(I−a)で表されるヒドロキサム酸を生じさせることを特徴とする方法。
  15. 請求項1に記載の化合物を製造する方法であって、
    式(VII)で表される中間体と式(VIII)[式中、R'は
    である]
    で表される中間体を一塩酸N'−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(EDC)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で反応させることで式(I−b)[式中、R1
    である]
    で表される化合物を生じさせることを特徴とする方法。
  16. 標識を付けた請求項1記載の化合物を有効成分として含む生物学的サンプルに入っているHDACを検出または同定するための試験キット。
  17. 抗癌剤と請求項1から8のいずれかに記載のHDAC阻害剤を含んで成る腫瘍細胞の増殖を抑制するための併用剤。
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Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002327627B2 (en) 2001-09-14 2006-09-14 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
EP1485348B1 (en) * 2002-03-13 2008-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EA007272B1 (ru) * 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
WO2003076438A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN100445276C (zh) * 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
US7767679B2 (en) 2002-03-13 2010-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
WO2005017106A2 (en) * 2003-06-17 2005-02-24 California Institute Of Technology Libraries of optimized cytochrome p450 enzymes and the optimized p450 enzymes
ES2568769T3 (es) * 2003-07-30 2016-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos
BRPI0412348A (pt) * 2003-07-30 2006-09-05 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piperazina e seu uso como agentes terapêuticos
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
JP4831577B2 (ja) * 2003-07-30 2011-12-07 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ピリダジン誘導体および治療剤としての用途
WO2005030705A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1725528B1 (en) * 2004-03-11 2013-05-29 4Sc Ag Sulphonylpyrroles as hdac inhibitors
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2008515777A (ja) * 2004-06-10 2008-05-15 カリプシス・インコーポレーテッド 疾患治療用のヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての新規スルホンアミド
CN1997371A (zh) * 2004-07-06 2007-07-11 泽农医药公司 烟酰胺衍生物及其作为治疗剂的用途
EP1781639B1 (en) * 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ME01058B (me) 2004-07-28 2012-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515478A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
GB0421908D0 (en) * 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
GB0426313D0 (en) * 2004-12-01 2005-01-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2006063294A2 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
CA2596015A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Sampath K. Anandan Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase
EP1866298A2 (en) * 2005-03-31 2007-12-19 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP2008536925A (ja) 2005-04-20 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンゾチオフェンヒドロキサム酸誘導体
WO2006115845A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene derivatives
CN101163471A (zh) 2005-04-20 2008-04-16 默克公司 含有氨基甲酸酯、脲、酰胺和磺酰胺取代的苯并噻吩异羟肟酸衍生物
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
WO2006122926A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
GB0510204D0 (en) * 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
CA2612420A1 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Modified malonate derivatives
WO2007008143A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
CN101263121A (zh) * 2005-07-14 2008-09-10 塔克达圣地亚哥公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス,インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CN101273013B (zh) * 2005-09-27 2013-06-12 盐野义制药株式会社 具有pgd2受体拮抗活性的磺酰胺衍生物
KR101289995B1 (ko) * 2005-09-27 2013-07-26 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 Pgd2 수용체 길항제 활성을 갖는 설폰아마이드 유도체
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
AU2006307918B2 (en) * 2005-10-27 2012-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
JP2009514859A (ja) * 2005-11-03 2009-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換ニコチンアミド化合物
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
WO2007070506A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Amgen Inc. Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses
EP1979327A1 (en) * 2006-01-19 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
PT1981874E (pt) 2006-01-19 2009-09-02 Janssen Pharmactuica N V Derivados de aminofenil como novos inibidores de histonadesacetilase
US7888360B2 (en) 2006-01-19 2011-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
ES2376121T3 (es) 2006-01-19 2012-03-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de heterociclilalquilo como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
CA2635015C (en) 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CN101370790B (zh) 2006-01-19 2015-10-21 詹森药业有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
AU2007212429A1 (en) 2006-02-07 2007-08-16 Wyeth 11-beta HSD1 inhibitors
AU2007221207A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US8598168B2 (en) 2006-04-07 2013-12-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2007243519A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted aniline compounds
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
US8119652B2 (en) 2006-05-18 2012-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl-fused spirocyclic compounds
EP2049124A4 (en) 2006-07-20 2010-02-10 Merck & Co Inc PHOSPHOR DERIVATIVES AS HISTONDEACETYLASE HEMMER
ES2614931T3 (es) 2006-08-04 2017-06-02 Beth Israel Deaconess Medical Center Inhibidores de la piruvato cinasa y métodos de tratamiento de enfermedad
EP2056808A4 (en) * 2006-08-28 2009-12-23 Univ California SMALL MOLECULAR AMPLIFIER OF HORMONTHERAPY FOR BREAST CANCER
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20090270419A1 (en) * 2006-09-15 2009-10-29 Janine Arts Combinations of class-i specific histone deacetylase inhibitors with proteasome inhibitors
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
BRPI0622100A2 (pt) 2006-10-30 2011-12-27 Chroma Therapeutics Ltd hidroxamatos como inibidores de desacetilase de histona
AU2007323193A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Acetylene derivatives as Stearoyl CoA Desaturase inhibitors
US7759344B2 (en) * 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CN101679267A (zh) * 2007-03-27 2010-03-24 盐野义制药株式会社 N-苯基-n’-苯磺酰基哌嗪衍生物的制造方法
JP5603770B2 (ja) * 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ccr2受容体拮抗薬およびその使用
AU2008258487B2 (en) * 2007-06-08 2012-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
CA2687912C (en) 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JP5464709B2 (ja) 2007-06-08 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン/ピペラジン誘導体
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2170339B1 (en) 2007-06-27 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2217588A4 (en) * 2007-11-02 2013-12-04 Methylgene Inc INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE
CA2706750A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
WO2009105140A2 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
EP2274301B1 (en) 2008-03-27 2012-09-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2009137462A2 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase
AU2009253892B2 (en) 2008-06-05 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist
WO2010001366A1 (en) * 2008-07-04 2010-01-07 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Piperazines derivatives as proteasome modulators
ES2549187T3 (es) * 2008-07-14 2015-10-23 Novartis Ag Inhibidores selectivos de MMP-12 y MMP-13 basados en ácido hidroxámico
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8623853B2 (en) 2008-07-23 2014-01-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the NUT gene
EP2330894B8 (en) 2008-09-03 2017-04-19 BioMarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
RU2011123647A (ru) 2008-11-10 2012-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, полезные в качестве ингибиторов atr киназы
SG10201607592PA (en) 2008-12-19 2016-11-29 Vertex Pharma Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EA020548B1 (ru) 2008-12-19 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл
TWI558710B (zh) 2009-01-08 2016-11-21 古利斯股份有限公司 具有鋅連接部位的磷酸肌醇3-激酶抑制劑
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
AU2010234526B2 (en) 2009-04-06 2016-07-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase M2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
DK2448581T3 (en) * 2009-06-29 2017-03-13 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compositions and methods for their applications
TWI598337B (zh) 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
MX2012006964A (es) 2009-12-17 2012-07-17 Boehringer Ingelheim Int Nuevos antagonistas del receptor ccr2 y usos de los mismos.
JP5725475B2 (ja) * 2010-01-21 2015-05-27 公立大学法人名古屋市立大学 ヒドロキサム酸誘導体及びそれを用いたhdac8阻害剤
US8217079B2 (en) 2010-03-26 2012-07-10 Italfarmaco Spa Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ccr2受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
WO2011143399A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2013526540A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物
CA2798763A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569289A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
MX2012013082A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Derivados de 2-aminopiridina utiles como iinhibidores de cinasa atr.
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
WO2011143423A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841313B2 (en) 2010-05-17 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists and uses thereof
EP2576542B1 (en) 2010-05-25 2015-04-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic amide derivatives of pyridazine-3-carboxylic acids and their use in the treatment of pulmonary, pain, immune related and cardiovascular diseases
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
CA2803802A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
JP5248585B2 (ja) * 2010-12-15 2013-07-31 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 治療薬としてのニコチンアミド誘導体およびそれらの使用
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
ES2569712T3 (es) 2010-12-21 2016-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 bicíclicos
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
AU2012212323A1 (en) 2011-02-01 2013-09-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
DK2680694T3 (en) 2011-02-28 2019-03-25 Biomarin Pharm Inc HISTONDEACETYLASE INHIBITORS
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
HUE028910T2 (en) 2011-04-01 2017-01-30 Curis Inc Phosphonoinoside-3-kinase inhibitor with zinc-binding radical
KR20140027974A (ko) 2011-04-05 2014-03-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Tra 키나제의 억제제로서 유용한 아미노피라진 화합물
KR101873543B1 (ko) 2011-05-03 2018-07-02 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제
WO2012151440A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia
CN102260225B (zh) * 2011-06-02 2013-08-21 蒋杰 用于抑制肿瘤转移和肿瘤血管生长的苯基哌嗪类衍生物
JP2014520161A (ja) 2011-06-22 2014-08-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物
JP2014522818A (ja) 2011-06-22 2014-09-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なccr2拮抗薬
EP2940017B1 (en) 2011-09-30 2019-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2751099B1 (en) 2011-09-30 2017-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013049859A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibitors
WO2013071088A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2015502925A (ja) 2011-11-09 2015-01-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated Atrキナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物
EP2776422A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013142817A2 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
CN108478577A (zh) 2012-04-05 2018-09-04 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物及其组合疗法
WO2014000178A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfonamide derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
WO2014055756A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
EP2909202A1 (en) 2012-10-16 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
LT3418281T (lt) 2012-12-07 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinai, naudotini kaip atr kinazės inhibitoriai, skirti vėžinių ligų gydymui
EP2970137A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970220A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970133B1 (en) 2013-03-14 2018-10-24 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
EP3363434A1 (en) * 2013-03-14 2018-08-22 Epizyme Inc Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
BR112015022785A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Epizyme Inc composto; composição farmacêutica; kit ou artigo farmacêutico embalado; método de inibição de uma arginina metil transferase (rmt); método de modulação da expressão genética; método de modulação da transcrição; e método de tratamento de um distúrbio mediado por rmt
WO2014144659A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
AU2014228344C1 (en) 2013-03-15 2019-02-07 Biomarin Pharmaceutical Inc. HDAC inhibitors
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated Atrキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
EP3769757A3 (en) * 2013-10-18 2021-10-06 The General Hospital Corporation Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography
PT3077397T (pt) 2013-12-06 2020-01-22 Vertex Pharma Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo
EP3105216B1 (en) 2014-02-14 2018-10-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazine modulators of gpr6
MX2016011833A (es) 2014-03-12 2017-03-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Nuevos compuestos como inhibidores de histona desacetilasa 6 y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
RS60013B1 (sr) 2014-06-05 2020-04-30 Vertex Pharma Radioaktivno obeleženi derivati jedinjenja 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoropiridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida, korisnog kao inhibitora atr kinaze, dobijanje pomenutog jedinjenja i njegovi različiti čvrsti oblici
CA2950780C (en) 2014-06-17 2023-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
KR20170095964A (ko) * 2014-12-12 2017-08-23 에이스틸론 파마수티컬스 인코포레이티드 Hdac1/2 억제제로서 피페리딘 유도체
EA201792673A1 (ru) 2015-02-02 2018-04-30 Форма Терапьютикс, Инк. 3-арил-4-амидобициклические [4,5,0] гидроксамовые кислоты в качестве ингибиторов hdac
MD3307271T2 (ro) 2015-06-11 2024-01-31 Agios Pharmaceuticals Inc Metode de utilizare a activatorilor de piruvat kinază
JP6917910B2 (ja) 2015-07-02 2021-08-11 セントレクシオン セラピューティクス コーポレイション (4−((3r,4r)−3−メトキシテトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−6−(((2r,6s)−6−(p−トリル)テトラヒドロ−2h−ピラン−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−4イル)メタノンクエン酸塩
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
ITUB20155193A1 (it) 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
EP3472131B1 (en) * 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
WO2018054960A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
EP3849554A4 (en) 2018-09-11 2022-06-01 Curis, Inc. POLYTHERAPY WITH A PHOSPHOINONOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR HAVING A ZINC-BINDING METAL
WO2020076129A1 (en) * 2018-10-12 2020-04-16 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Pharmaceutical composition comprising histone deacetylase inhibitor and methotrexate
BR112021009921A2 (pt) * 2018-11-23 2021-08-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. composição farmacêutica que compreende inibidores de histona desacetilase 6
CN110156729B (zh) * 2019-05-14 2022-12-06 浙江大学 一种苯基哌嗪类ube2f小分子抑制剂及其合成方法
CN116120261B (zh) * 2022-11-30 2024-01-23 浙大宁波理工学院 一种3-[(4-磺胺哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸类化合物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998055449A1 (en) * 1997-06-06 1998-12-10 The University Of Queensland Hydroxamic acid compounds having anticancer and anti-parasitic properties
WO2001038322A1 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
DE60009777T2 (de) * 1999-04-01 2004-08-19 Pfizer Products Inc., Groton Verbindung für Behandlung und Vorsorge bei Diabetes
DE10000739A1 (de) 2000-01-11 2001-07-12 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
CA2404002A1 (en) 2000-03-24 2001-09-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB0127929D0 (en) * 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
EA007272B1 (ru) * 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
CN100445276C (zh) * 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
US7767679B2 (en) * 2002-03-13 2010-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998055449A1 (en) * 1997-06-06 1998-12-10 The University Of Queensland Hydroxamic acid compounds having anticancer and anti-parasitic properties
WO2001038322A1 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
US20120088754A1 (en) 2012-04-12
CN1642931A (zh) 2005-07-20
CN101450934A (zh) 2009-06-10
HRP20040802A2 (en) 2005-06-30
US7704998B2 (en) 2010-04-27
IL164002A (en) 2011-04-28
EP1485365B1 (en) 2008-05-14
CN100445276C (zh) 2008-12-24
PL220783B1 (pl) 2016-01-29
US20050113373A1 (en) 2005-05-26
AR039568A1 (es) 2005-02-23
US8097611B2 (en) 2012-01-17
TW200400941A (en) 2004-01-16
WO2003076422A1 (en) 2003-09-18
CA2476586A1 (en) 2003-09-18
CN101450934B (zh) 2012-10-10
AU2003218738A1 (en) 2003-09-22
CA2476586C (en) 2011-11-01
US20070142393A1 (en) 2007-06-21
NO20044314L (no) 2004-10-12
EA200401202A1 (ru) 2005-02-24
EA006707B1 (ru) 2006-02-24
US20080108601A1 (en) 2008-05-08
US7709487B2 (en) 2010-05-04
DE60320957D1 (en) 2008-06-26
DK1485365T3 (da) 2008-09-01
US8865720B2 (en) 2014-10-21
US20100240639A1 (en) 2010-09-23
IL164002A0 (en) 2005-12-18
OA12792A (en) 2006-07-10
KR20040090978A (ko) 2004-10-27
US7205304B2 (en) 2007-04-17
US20140038979A1 (en) 2014-02-06
NZ534830A (en) 2005-08-26
BR0307575A (pt) 2004-12-21
PL370990A1 (en) 2005-06-13
ES2306859T3 (es) 2008-11-16
ATE395343T1 (de) 2008-05-15
JP2005525380A (ja) 2005-08-25
MXPA04007775A (es) 2004-10-15
AU2003218738B2 (en) 2009-01-08
US8557825B2 (en) 2013-10-15
EP1485365A1 (en) 2004-12-15

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