JP4725946B2 - ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニル誘導体 - Google Patents
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- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
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- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
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- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
nは、0、1、2または3であり、そしてnが0の時には直接結合を意図し、
tは、0、1、2、3または4であり、そしてtが0の時には直接結合を意図し、
各Qは、窒素または
各Xは、窒素または
各Yは、窒素または
各Zは、窒素または
R1は、−C(O)NR7R8、−N(H)C(O)R9、−C(O)−C1−6アルカンジイルSR9、−NR10C(O)N(OH)R9、−NR10C(O)C1−6アルカンジイルSR9、−NR10C(O)C=N(OH)R9または別のZn−キレート基であり、ここで、
R7およびR8は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキルまたはアミノアリールから選択され、
R9は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アリールC1−6アルキル、C1−6アルキルピラジニル、ピリジノン、ピロリジノンまたはメチルイミダゾリルから選択され、
R10は、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択され、
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
−L−は、直接結合、またはC1−6アルカンジイル、アミノ、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、
各R3は、水素原子を表し、そして1つの水素原子がアリールに置き換わっていてもよく、
R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノC1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
各sは、独立して、0、1、2、3、4または5であり、
各R5およびR6は、独立して、水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;アリールおよびC3−10シクロアルキルで置換されているC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;シアノC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシ;ヒドロキシC1−6アルキルアミノ;アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;ジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ;(アリール)(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;アリールスルホニル;アリールスルホニルアミノ;アリールオキシ;アリールオキシC1−6アルキル;アリールC2−6アルケンジイル;ジ(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;アミノスルホニルアミノ(C1−6アルキル)アミノ、アミノスルホニルアミノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;シアノ;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシピペリジニル、C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル、モルホリニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;ヒドロキシC1−6アルキルで置換されているフラニル;ベンゾフラニル;イミダゾリル;オキサゾリル;アリールおよびC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル;C1−6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピロリル;ピペリジニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニル;C1−6アルキルモルホリニル;モルホリニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニルC1−6アルキル;モルホリニルC1−6アルキルアミノ;モルホリニルC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;ピペラジニル;C1−6アルキルピペラジニル;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;ピペラジニルC1−6アルキル;ナフタレニルスルホニルピペラジニル;ナフタレニルスルホニルピペリジニル;ナフタレニルスルホニル;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルアミノ;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルスルホニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;アミノスルホニルピペラジニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシピペリジニル;C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル;ピペリジニルアミノC1−6アルキルアミノ;ピペリジニルアミノC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;(C1−6アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ;(C1−6アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;ジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ピロリジニルC1−6アルキル;ピロリジニルC1−6アルキルオキシ;ピラゾリル;チオピラゾリル;C1−6アルキルまたはトリハロC1−6アルキルから選択される2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;テトラヒドロピリミジニルピペラジニル;テトラヒドロピリミジニルピペラジニルC1−6アルキル;キノリニル;インドリル;フェニル;ハロ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、アミノスルホニルアミノ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニルアミノ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1−4アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノ、ピペリジニルC1−4アルキルオキシ、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシピペリジニル、C1−4アルキルオキシピペリジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノ、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、フラニル、−CH=CH−CH=CH−で置換されているフラニル、ピロリジニルC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニル、モルホリニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキル、モルホリニルC1−4アルキルアミノ、モルホリニルC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ピペラジニル、C1−4アルキルピペラジニル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルオキシ、ピペラジニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルアミノC1−6アルキル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニルC1−4アルキル、ピペリジニルアミノC1−4アルキルアミノ、ピペリジニルアミノC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、(C1−4アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノ、(C1−4アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ピリジニルC1−4アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4
アルキルアミノ、ヒドロキシC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキルオキシまたはチオフェニルC1−4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択され、
中心
各R5およびR6は窒素上に水素の代わりに位置していてもよく、
この上に示したアリールはフェニル、または各々がハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されているフェニルである]
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態に関する。
a)nが1または2であり、
b)tが0、1または2であり、
c)各Zが窒素であり、
d)R10が水素であり、
e)R2が水素、ニトロ、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
f)−L−が直接結合、またはC1−6アルカンジイル、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、
g)各R3が水素原子を表し、
h)R4が水素、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
i)
j)各sが独立して0、1、2または5であり、
k)各R5およびR6が独立して水素;ハロ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルスルホニル;(アリール)(C1−6アルキル)アミノ;アリールスルホニル;アリールオキシ;アリールC2−6アルケンジイル;ジ(C1−6アルキル)アミノ;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル、モルホリニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;オキサゾリル;ピロリル;ピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシで置換されているピリジニル;キノリニル;インドリル;フェニル;ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心
の中の1つ以上が当てはまる前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
a)nが1または2であり、
b)tが0または2であり、
c)各Zが窒素であり、
d)R1が−C(O)NH(OH)であり、
e)R2が水素であり、
f)−L−が直接結合であり、
g)各R3が水素原子を表し、
h)R4が水素であり、
i)
j)各sが独立して0、1、2または5であり、
k)各R5およびR6が独立して水素;ハロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;アリールC2−6アルケンジイル;ジ(C1−6アルキル)アミノ;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル、モルホリニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;オキサゾリル;ピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシで置換されているピリジニル;キノリニル;インドリル;フェニル;ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心
の中の1つ以上が当てはまる前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
a)nが1であり、
b)tが0であり、
c)各Zが窒素であり、
d)R1が−C(O)NH(OH)であり、
e)R2が水素であり、
f)−L−が直接結合であり、
g)各R3が水素原子を表し、
h)R4が水素であり、
i)
j)各sが独立して0または1であり、
k)各R5およびR6が独立して水素;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルまたはC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;フェニル;ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシまたはC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルから独立して選択される1個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
の中の1つ以上が当てはまる前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
a)tが0であり、
b)R1が−C(O)NR7R8、−C(O)−C1−6アルカンジイルSR9、−NR10C(O)N(OH)R9、−NR10C(O)C1−6アルカンジイルSR9、−NR10C(O)C=N(OH)R9または別のZn−キレート基であり、ここで、
R7およびR8が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキルまたはアミノC1−6アルキルから選択され、
c)R2が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはジ(C1−6アルキル)アミノであり、
d)−L−が直接結合、またはC1−6アルカンジイル、アミノまたはカルボニルから選択される二価の基であり、
e)R4が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキル、アミノカルボニル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
f)
g)各sが独立して0、1、2、3または4であり、
h)R5が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1−6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;チオフェニル;フラニル;ヒドロキシC1−6アルキルで置換されているフラニル;ベンゾフラニル;イミダゾリル;オキサゾリル;アリールおよびC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル;C1−6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピロリル;モルホリニル;C1−6アルキルモルホリニル;ピペラジニル;C1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニル;C1−6アルキルオキシピペリジニル;ピラゾリル;C1−6アルキルまたはトリハロC1−6アルキルから選択される1または2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;インドール;フェニル;またはハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、
i)R6が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1−6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;ピリジニル;フェニル;またはハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、
j)中心
の中の1つ以上が当てはまる前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
a)R7およびR8が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキルまたはアミノアリールから選択され、
b)R2が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
c)R4が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノC1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
d)
e)各R5およびR6が独立して水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;シアノC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシ;ヒドロキシC1−6アルキルアミノ;アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;ジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ;アリールスルホニル;アリールスルホニルアミノ;アリールオキシ;アリールC2−6アルケンジイル;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;イミダゾリル;C1−6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピペリジニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニル;C1−6アルキルモルホリニル;モルホリニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニルC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルスルホニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;アミノスルホニルピペラジニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシピペリジニル;C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ピロリジニルC1−6アルキルオキシ;ピラゾリル;チオピラゾリル;C1−6アルキルまたはトリハロC1−6アルキルから選択される2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;フェニル;ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ピペリジニルC1−4アルキルオキシ、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシピペリジニル、C1−4アルキルオキシピペリジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルアミノ、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキルオキシまたはチオフェニルC1−4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
の中の1つ以上が当てはまる前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
R7およびR8が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキルまたはアミノアリールから選択され、
R2が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
R4が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノC1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
各R5およびR6が独立して水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;シアノC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシ;ヒドロキシC1−6アルキルアミノ;アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;ジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ;アリールスルホニル;アリールスルホニルアミノ;アリールオキシ;アリールC2−6アルケンジイル;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;イミダゾリル;C1−6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピペリジニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニル;C1−6アルキルモルホリニル;モルホリニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニルC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルスルホニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;アミノスルホニルピペラジニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシピペリジニル;C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ピロリジニルC1−6アルキルオキシ;ピラゾリル;チオピラゾリル;C1−6アルキルまたはトリハロC1−6アルキルから選択される2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;フェニル;ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ピペリジニルC1−4アルキルオキシ、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシピペリジニル、C1−4アルキルオキシピペリジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルアミノ、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキルオキシまたはチオフェニルC1−4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
tが0であり、
R1が−C(O)NR7R8、−C(O)−C1−6アルカンジイルSR9、−NR10C(O)N(OH)R9、−NR10C(O)C1−6アルカンジイルSR9、−NR10C(O)C=N(OH)R9または別のZn−キレート基であり、ここで、
R7およびR8が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキルまたはアミノC1−6アルキルから選択され、
R2が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはジ(C1−6アルキル)アミノであり、
−L−が直接結合、またはC1−6アルカンジイル、アミノまたはカルボニルから選択される二価の基であり、
R4が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキル、アミノカルボニル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
各sが独立して0、1、2、3または4であり、
R5が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1−6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;チオフェニル;フラニル;ヒドロキシC1−6アルキルで置換されているフラニル;ベンゾフラニル;イミダゾリル;オキサゾリル;アリールおよびC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル;C1−6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピロリル;モルホリニル;C1−6アルキルモルホリニル;ピペラジニル;C1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニル;C1−6アルキルオキシピペリジニル;ピラゾリル;C1−6アルキルまたはトリハロC1−6アルキルから選択される1または2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;インドール;フェニル;またはハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、
R6が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1−6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;ピリジニル;フェニル;またはハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルから選択であるか、或は
中心
前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
nが1または2であり、tが0、1または2であり、各Zが窒素であり、R10が水素であり、R2が水素、ニトロ、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、−L−が直接結合、またはC1−6アルカンジイル、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、各R3が水素原子を表し、R4が水素、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
nが1または2であり、tが0または2であり、各Zが窒素であり、R10が−C(O)NH(OH)であり、R2が水素であり、−L−が直接結合であり、各R3が水素原子を表し、R4が水素であり、
前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
nが1であり、tが0であり、各Zが窒素であり、R1が−C(O)NH(OH)であり、R2が水素であり、−L−が直接結合であり、各R3が水素原子を表し、R4が水素であり、
1a)式(II)で表される中間体と適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを反応させることで式(I)[式中、R1は−C(O)NH(OH)である]で表されるヒドロキサム酸[この化合物を式(I−a)で表される化合物と呼ぶ]を生じさせることができる。前記反応を適切な溶媒、例えばメタノールなど中で実施する。
で表される中間体を一塩酸N’−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(EDC)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で反応させることで式(I)[式中、R1は
で表される化合物[この化合物を式(I−b)で表される化合物と呼ぶ]を生じさせることができる。この反応は適切な溶媒、例えばジクロロメタン(DCM)とTHFの混合物など中で実施可能である。
a)癌を治療する目的で腫瘍に照射を受けさせる前、受けさせている間または受けさせた後に本発明に従う化合物を投与することで腫瘍を放射線療法に対して増感させる、
b)関節症および骨病理学的状態、例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症、若年性関節炎、通風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリトマトーデスなどの治療、
c)平滑筋細胞増殖(血管増殖障害、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を包含)の抑制、
d)炎症状態および皮膚状態、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、宿主対移植片病、結膜炎、喘息、ARDS、ベーチェット病、移植拒絶、ウチカリア(uticaria)、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、アクネ、糖尿病、全身性エリトマトーデス、川崎病、多発性硬化症、気腫、のう胞性線維症および慢性気管支炎などの治療、
e)子宮内膜症、子宮類線維症、機能障害子宮出血および子宮内膜過形成の治療、
f)眼の血管新生[レチナールおよび絨毛膜様管に影響を与える血管病(vasculopathy)を包含]の治療、
g)心臓機能不全の治療、
h)免疫抑制状態の防止、例えばHIV感染の治療など、
i)腎臓機能不全の治療、
j)内分泌障害の抑制、
k)糖新生不全の防止、
l)神経病、例えばパーキンソン病など、または認識障害をもたらす神経病、例えばアルツハイマー病またはポリグルタミン関連ニューロン病などの治療、
m)神経節病、例えば筋委縮性側索硬化症などの防止、
n)脊髄筋萎縮症の治療、
o)遺伝子の発現を増強することで治療され得る他の病理学的状態の治療
p)遺伝子治療の強化。
− 白金配位化合物、例えばシスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)またはオキサリプラチン(oxalyplatin);
− タキサン化合物、例えばパクリタキセル(paclitaxel)またはドセタキセル(docetaxel);
− トポイソメラーゼI阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばイリノテカン(irinotecan)またはトポテカン(topotecan);
− トポイソメラーゼII阻害剤、例えば抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド(etoposide)またはテニポシド(teniposide);
− 抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)またはビノレルビン(vinorelbine);
− 抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ゲンシタビン(gemcitabine)またはカペシタビン(capecitabine);
− アルキル化剤、例えば窒素マスタードまたはニトロソ尿素、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル(chlorambucil)、カルムスチン(carmustine)またはロムスチン(lomustine);
− 抗腫瘍性アントラシクリン誘導体、例えばダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、イダルビシン(idarubicin)またはミトキサントロン(mitoxantrone);
− HER2抗体、例えばトラスツズマブ(trastuzumab);
− エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節剤、例えばタモキフェン(tamoxifen)、トレミフェン(toremifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ファスロデックス(faslodex)またはラロキシフェン(raloxifene);
− アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン(exemestane)、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)およびボロゾール(vorozole);
− 分化剤、例えばレチノイド、ビタミンDおよびレチン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えばアクタン(accutane);
− DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン(azacytidine);
− キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール(flavoperidol)、イマチニブメシレート(imatinib mesylate)またはゲフィチニブ(gefitinib);
− ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;または
− 他のHDAC阻害剤。
− 短鎖脂肪酸、例えばブチレート、4−フェニルブチレートまたはバルプロイックアシッド(valproic acid);
− ヒドロキサム酸、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、ビアリールヒドロキサメートA−161906、二環状アリール−N−ヒドロキシカルボキサミド、ピロキサミド、CG−152、PXD−101、スルホンアミドヒドロキサム酸、LAQ−824、トリコスタチンA(TSA)、オキサムフラチン(oxamflatin)、スクリプタイド(scriptaid)、m−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサム酸またはトラポキシン−ヒドロキサム酸類似物;
− 環状テトラペプチド、例えばトラポキシン(trapoxin)、アピジシン(apidicin)またはデプシペプチド;
− ベンズアミド、例えばMS−275またはCI−994;または
− デプデシン(depudecin);
を包含する。
以下の実施例は説明の目的で示すものである。
A. 中間体の調製
実施例A1
a) 4−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)−安息香酸エチルエステル塩酸塩(1:2)(0.01モル)と塩化2−ナフタレンスルホニル(0.011モル)をDCM p.a.(150ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。NaHCO3(飽和水溶液、50ml)を加えた後、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。層分離を起こさせた。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を2−プロパノール下で磨り潰し、濾別した後、乾燥させることで、4−[ヘキサヒドロ−4−(2−ナフタレニルスルホニル)−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル]−安息香酸エチルエステル(中間体1)を4.5g(定量的収率)得た。
b) 中間体1(0.0091モル)を35%のHCl(10ml)と1,4−ジオキサン(30ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させた後、冷却し、その結果として生じた沈澱物を濾別し、ジオキサンで洗浄した後、乾燥させた。その残留物(3.9g、96%)の一部(0.9g)をDMFを少量添加しておいたエタノールから再結晶化させ、濾別した後、乾燥させることで、4−[ヘキサヒドロ−4−(2−ナフタレニルスルホニル)−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル]−安息香酸(中間体2)を0.43g得た。
c) 中間体2(0.0067モル)と塩酸O−(フェニルメチル)−ヒドロキシルアミン(2当量、0.0134モル)と4−メチルモルホリン(4当量、0.027モル)とDMAP(0.5g)をDCM p.a.(200ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。DIC(2当量、0.0134モル)を加えた後、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をエタノール下で磨り潰し、濾別した後、乾燥させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した(溶離剤:DCM/MeOH 99/1)。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCM(30ml)下で磨り潰し、濾別した後、乾燥させることで、4−[ヘキサヒドロ−4−(2−ナフタレニルスルホニル)−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル]−N−(フェニルメトキシ)−ベンズアミド(中間体3)を1.9g(55%)得た。
実施例A2
a) 4−(4−カルボキシフェニル)−1−ピペラジンカルボン酸1−(1,1−ジメチルエチル)エステル(0.032モル)と塩酸O−(フェニルメチル)−ヒドロキシルアミン(0.064モル)とDMAP(0.03モル)をDCM p.a.(250ml)とTEA(14ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。DIC(0.064モル)を加えた。この反応混合物を室温で8時間撹拌した後、水、HCl(0.5N)そして水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 98/2)で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで4−[4−[[(フェニルメトキシ)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(中間体4)を13.7g得た。
b) 中間体4(0.0137モル)をTFA(57ml)とDCM(300ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水/DCMで取り上げて、NH4OHでアルカリ性にした。その水層を分離してNaClで飽和状態にした後、DCMで抽出した。その有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて懸濁させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、N−(フェニルメトキシ)−4−(1−ピペラジニル)−ベンズアミド(中間体5)を1.6g(37.6%)得た。
c) 中間体5(0.011モル)をDCM(150ml)とTEA(1.75ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。塩化2−ナフタレンスルホニル(0.013モル)をDCM(10ml)に溶解させて前記反応混合物に滴下した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した後、水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて懸濁させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、4−[4−(2−ナフタレニルスルホニル)−1−ピペラジニル]−N−(フェニルメトキシ)−ベンズアミド(中間体6)を3.6g得た。
実施例A3
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジン(7.5ミリモル)をTHF(150ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液(0.5ml)の存在下で10%Pd/C(1g)を触媒として用いて50℃で受けさせた。H2(3当量)の吸収が起こった後、前記触媒を濾別し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を2−プロパノールから結晶化させた。生じた沈澱物を濾別し、2−プロパノールで洗浄した後、乾燥(55℃、真空)させることで、1−(4−アミノフェニル)−4−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(中間体7)を2.39g(87%)得た。
実施例A4
a) 1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(0.011モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN2流下で60%のNaH(0.0217モル)を滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌した後、0℃に冷却した。2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.014モル)をTHF(30ml)に入れることで生じさせた溶液を迅速に加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、水の中に注ぎ込んだ後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が>260℃の2−[4−(2−ナフタレニルスルホニル)−1−ピペラジニル]−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(中間体8)を3.92g(84%)得た。
b) 中間体8(0.0011モル)と水酸化カリウム(4.7ミリモル)をエタノール(5ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させた後、冷却して氷水の中に注ぎ込んで、6NのHClで酸性にした。この混合物に蒸発をある程度受けさせた後、冷却した。その沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させることで、融点が>260℃の2−[4−(2−ナフタレニルスルホニル)−1−ピペラジニル]−5−ピリミジンカルボン酸(中間体9)を0.47g(100%)得た。
c) 中間体9(8モル)をDCM/THF(50/50)(20ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN2流下でTEA(0.0011モル)、EDC(0.0011モル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.1ミリモル)およびO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0011モル)を加えた。この混合物を24時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ込んで、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.56g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCMが100からDCM/MeOHが90/10;5μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.417g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが92/8/1;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が198℃の2−[4−(2−ナフタレニルスルホニル)−1−ピペラジニル]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]−5−ピリミジンカルボキサミド(中間体10)を0.293g(69%)得た。
実施例A5
a)
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(1当量;37ミリモル)と3−(ブロモメチル)−安息香酸メチルエステル(0.00037モル)とモルホリノメチルポリスチレン(2%DVB)(0.2g、Novabiochem 01−64−0171、200−400メッシュ、充填率3.2−3.8ミリモル/g)をDMF,p.a.(5ml)に入れることで生じさせた混合物を100℃で一晩(20時間)撹拌した。この反応混合物を濾過した。前記樹脂をDMFで洗浄した。溶媒を穏やかなN2流下80℃で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/EtOAcが1/1)で精製した。生成物画分を集めることで、中間体11を0.044g得た。
b)
中間体11(1ミリモル)をTHFp.a.(3ml)と1NのNaOH(1ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で一晩撹拌した。1NのHCl(1ml)を加えた。DCM(10ml)を加えた後、この反応混合物をExtrelut(商標)NT(供給業者:Merck)に通して濾過した。その濾液(有機層)に蒸発を受けさせることで、中間体12を0.036g得た。
c)
中間体12(0.088ミリモル)を50/50のTHF/DCM(6ml)に溶解させた。EDC(1.1当量)に続いてTEA(1.2当量)、次に1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(1.1当量)を加えた後、O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(1.3当量)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(2ml)を加えた後、この反応混合物を15分間撹拌した。DCM(10ml)を加えた後、この混合物をExtrelut(商標)NT(供給業者:Merck)で乾燥させた。その有機層を分離した後、溶媒をN2流下50℃で蒸発させた。その残留物をFlashtube(商標)2008(供給業者:Trikonex)使用フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc)で精製した。生成物画分を集め[カットオフ(cut off)]た後、90/10のDCM/MeOHで溶離させた。生成物画分を集めた後、溶媒をN2流下50℃で蒸発させることで、中間体13を0.025g得た。
実施例A6
a)
4−[[[4−(フェニルメチル)−1−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]安息香酸エチルエステル(9.6ミリモル)をエタノール(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を室温で10%Pd/C(1g)を触媒として用いて受けさせた。H2(1当量)吸収後、前記触媒をジカライト(decalite)で濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで、中間体14を3g得た。
b)
中間体14(9.6ミリモル)とTEA(0.012モル)をDCM(100ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。室温で塩化2−ナフタレニルスルホニル(9.6ミリモル)を滴下した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した後、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPE/CH3CNから結晶化させ、濾別した後、乾燥させることで、融点が182℃の中間体15を3.02g(67.4%)得た。
c)
中間体15(2ミリモル)を1NのNaOH(30ml)とTHF(80ml)とMeOH(20ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で20時間撹拌した。この混合物を1NのHCl(30ml)で中性にした。この混合物を水(100ml)で希釈した後、DCMで3回抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、融点が242℃の中間体16を0.9g(95.7%)得た。
d)
中間体16(0.23ミリモル)とO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.25ミリモル)と1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.00025モル)とTEA(0.00030モル)をDCM,p.a.(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。EDC(0.00025モル)を加えた後、この反応混合物を室温で週末の間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体17を得た。
実施例A7
a)
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジン(7.5ミリモル)をTHF(150ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液(0.5ml)の存在下で10%Pd/C(1g)を触媒として用いて50℃で受けさせた。H2(3当量)吸収後、前記触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を2−プロパノールから結晶化させた。生じた沈澱物を濾別し、2−プロパノールで洗浄した後、乾燥(55℃、真空)させることで、中間体18を2.39g(87%)得た。
b)
α−オキソ−ベンゼンプロピオン酸(7.8ミリモル)をピリジン(12ml)とエタノール(23ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(8.5ミリモル)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。その溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(2.6g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが85/15/1 70/30/3;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体19を1.7g(83%)得た。
c)
中間体18(1.1ミリモル)と中間体19(1.3ミリモル)と水化1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.3ミリモル)をDCM/THF(8ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にN2流下でEDC(1.3モル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。10%のK2CO3を加えた。この混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(0.9g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが65/35;15−35μm)で精製した。高純度を画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.35g、52%)をCH3CNから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が213℃の中間体20を0.3g(45%)得た。
実施例A8
a)
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(7.2ミリモル)と1−(4−フルオロフェニル)−エタノン(11ミリモル)とNa2CO3(11ミリモル)をジメチルアセトアミド(5ml)に入れることで生じさせた混合物を140℃で24時間撹拌した。1−(4−フルオロフェニル)−エタノン(4ミリモル)を加えた。この混合物を140℃で4時間撹拌した後、冷却して氷水の中に注ぎ込んで、EtOAcで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(3.5g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが65/35;15−35μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.95g、34%)をアセトニトリルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が218℃の中間体21を0.8g得た。
b)
CuBr2(3.7ミリモル)をEtOAc(25ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に、中間体21(2.2ミリモル)をトリクロロメタン(15ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を50℃で12時間撹拌した後、室温に冷却して水の中に注ぎ込んで、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体22を1g(96%)得た。
実施例A9
a)
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(3.6ミリモル)と4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−安息香酸エチルエステル(7.2ミリモル)とNa2CO3(7.2ミリモル)をジメチルアセトアミド(10ml)に入れることで生じさせた混合物を140℃で20時間撹拌した後、室温に冷却して氷水の中に注ぎ込んで、EtOAcで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(2.93g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが75/35;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.8g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が122℃の中間体23を1.265g(71%)得た。
b)
中間体23(3.4ミリモル)とKOH(0.017モル)をエタノール(15ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させ、氷水の中に注ぎ込んだ後、3NのHClで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水/ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が194℃の中間体24を1.255g(80%)得た。
c)
中間体24(1ミリモル)を50/50のDCM/THF(20ml)に入れることで生じさせた12℃の溶液にN2流下でTEA(1.4ミリモル)、EDC(1.4ミリモル)、水化1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.4ミリモル)に続いてO−(テトラヒドロフラン−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(1.4ミリモル)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCM/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が192℃の中間体25を0.48g(79%)得た。
実施例A10
a)
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(7.5ミリモル)をTHF(35ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に60%のNaH(15ミリモル)を滴下した。この混合物をN2流下室温で1時間30分撹拌した。4−クロロ−2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(9.8ミリモル)をTHF(35ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で3時間30分撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(4.6g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが80/20から20/80;15−40μm)で精製した。3画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。これらの画分の中の1画分を次の段階で用いる[融点が123℃の中間体26を0.48g(14%)の収量]。
b)
中間体26(0.8ミリモル)とKOH(4.2ミリモル)をエタノール(10ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させ、室温に冷却して氷水の中に注ぎ込んだ後、6NのHClで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水/ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が244℃の中間体27を0.33g(93%)得た。
c)
中間体27(0.6ミリモル)をDCM/THF(10ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN2流下でTEA(0.8ミリモル)、水化1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.8ミリモル)、EDC(0.8ミリモル)に続いてO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.8ミリモル)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.47g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが98/2/0.1;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が80℃の中間体28を0.18g(53%)得た。
実施例A11
a)
1−(フェニルメチル)−ピペラジン(0.125モル)をアセトニトリル(200ml)に溶解させた。K2CO3(0.34モル)を加えた。2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.161モル)をアセトニトリル(200ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で2時間撹拌した後、DCM(1000ml)で希釈して、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHが98/2)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を真空下50℃で乾燥させることで、中間体29を33.6g(82.5%)得た。
b)
中間体29(0.03モル)をエタノール(250ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を50℃で10%Pd/C(2g)を触媒として用いて受けさせた。H2(1当量)吸収後、前記触媒をジカライトで濾別した後、その濾液に蒸発をロトバプ(Rotovap)を用いて受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/(MeOH/NH3)が90/10)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体30を6.8g(>96%)得た。
c)
中間体30(0.029モル)をDCM(150ml)に入れることで生じさせた溶液にTEA(0.038モル)を加えた。塩化2−ナフタレンスルホニル(0.032モル)を加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を水で洗浄した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCH3CNから結晶化させ、濾別した後、真空下で乾燥させることで、融点が>260℃の中間体31を7.4g(>60%)得た。
d)
中間体31(0.017モル)をTHF(250ml)と1NのNaOH(250ml)とMeOH(50ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で5時間撹拌した。1NのHCl(250ml)を加えた後、この混合物を室温で45分間撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥(真空、60℃、一晩)させることで、融点が>260℃の中間体32を6.0g(89%)得た。
e)
中間体32(0.015モル)を50/50のDCM/THF(650ml)に入れて撹拌した。EDC(0.018モル)を加えた。TEA(0.020モル)を加えた。1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.018モル)に続いてO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.018モル)を加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌した後、水で2回洗浄し、そしてDCMを加えた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を沸騰しているCH3CNに入れて懸濁させた後、室温で一晩撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、CH3CNで洗浄した後、乾燥(真空、50℃)させることで、融点が198℃の中間体33を6.1g(82%)得た。
実施例A12
a)
4−(1−ピペラジニルスルホニル)−モルホリン(3.2ミリモル)をTHF(15ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN2流下でNaH(6.5ミリモル)を加えた。この混合物を1時間撹拌した後、0℃に冷却した。2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(4.2ミリモル)をTHF(9ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を2時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ込んだ。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物(0.665g)をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その濾液に蒸発を受けさせた後、それを前記沈澱物と一緒にすることで、中間体34を0.408g得た。
b)
中間体34(1ミリモル)とLiOH H2O(3.1ミリモル)をTHF(6ml)と水(6ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させた後、冷却した。溶媒を蒸発させた。その混合物を3NのHClで酸性にした。EtOAcを加えた。この混合物をセライトで濾過した。その有機層をEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体35を0.139g得た。
c)
中間体35(0.3ミリモル)とTEA(0.5ミリモル)をTHF/DCM(6ml)に入れることで生じさせた10℃の溶液にN2流下で水化1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.5ミリモル)およびEDC(0.5ミリモル)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.5ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。氷と水を加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.259g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/iPrOH/NH4OHが98/2/0.2;10μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体36を0.024g得た。
実施例A13
a)
中間体30(114ミリモル)を800mlのDCMに入れて撹拌し、TEA(180ミリモル)を加え、塩化4−ヨード−ベンゼンスルホニル(149ミリモル)を分割して加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。DCM(1000ml)および水(300ml)を加えた。その有機層を抽出し、分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物(粗)を沸騰しているアセトニトリルに入れて懸濁させ、室温に到達させた後、濾過した。その生成物を真空下50℃で乾燥させることで、中間体37を51.4g(89.5%)得た。
b)
(3−メトキシフェニル)−ホウ素酸(0.149ミリモル)をDMF(1ml)に入れることで生じさせた溶液に、中間体37(0.1ミリモル)と炭酸セシウム(0.15ミリモル)をDMF(2ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物をN2下で2分間振とうした。酢酸パラジウム(II)(0.02ミリモル)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.02ミリモル)を加えた。この反応混合物を80℃で4時間振とうした後、室温に到達させた。溶媒を真空下80℃で蒸発させた。その残留物をDCM(20ml)とMeOH(2ml)に入れて溶解させた後、水中10%のNa2CO3(3ml)で洗浄した。その反応混合物をExtrelut(商標)NT(供給業者:Merck)で乾燥させた後、N2を吹き込みながら50℃で濃縮した。この生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させ、N2を吹き込みながら50℃で乾燥させることで、中間体38を得た。
c)
中間体38(0.0352ミリモル)をTHF(4ml)とMeOH(1ml)に入れて溶解させた。NaOH(1.5ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。HCl(1.5ml)と10から20mlのTHFから成る混合物を加えた。この反応混合物をExtrelut(商標)NT(供給業者:Merck)で乾燥させた。溶媒を蒸発させた(60℃、N2を吹き込みながら)。トルエンを加えた。溶媒を真空下70℃で蒸発させた。トルエンを再び加えた。溶媒を真空下80℃で蒸発させることで、中間体39を16mg(100%)得た。
d)
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.1ミリモル)とEDC(0.1ミリモル)とTEA(0.12ミリモル)をDCM(3ml)とTHF(4ml)に入れることで生じさせた溶液を中間体39(0.1ミリモル)に加えた。この反応混合物を室温で5分間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.1ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(3ml)およびDCM(10ml)を加えた。この反応混合物を乾燥させた。この反応混合物に濃縮をN2下60℃で受けさせた。その残留物をDCM(5ml)に入れて溶解させた後、余分なO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミンを捕捉させる目的で150mgのメチルイソシアネート−ポリスチレン[2%DVB、200−400メッシュ、充填率1.4−1.8ミリモル/g(供給業者:Novabiochem 01−64−0169)]と一緒にして4時間穏やかに振とうした。この混合物を濾過し、前記樹脂をDCM(2ml)で2回洗浄した。この混合物に濃縮をN2下40℃で受けさせた後、精製をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:50%EtOAc/DCM)を用いて受けさせた。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体40を得た。
実施例A14
3,6−ジクロロ−ピリダジン(0.0034モル)と1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(0.0034モル)をDMF(2ml)に入れることで生じさせた混合物を110℃で4時間撹拌した後、室温に冷却して、EtOAc/H2Oの中に注ぎ出した。この混合物を濾別した。その濾液に抽出を受けさせた。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.85g)をシリカゲル(20−45μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが90/10)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた(0.56g、42%)。この画分をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が213℃の中間体41を0.178g(14%)得た。
実施例A15
a)
2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(1S,4S)(0.0051モル)とTEA(0.098モル)をDCM(15ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物に、塩化2−ナフタレンスルホニル(0.0066モル)をDCM(15ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で12時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を10%の炭酸カリウムで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が129℃の中間体42(S,S)を2.05g(85%)得た。
b)
中間体42(S,S)(0.0049モル)を6NのHCl(20ml)とTHF(5ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で12時間撹拌した後、室温に冷却して、氷水の中に注ぎ出し、NH4OHで塩基性にした後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.4g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が159℃の中間体43(S,S)を0.5g(36%)得た。
c)
中間体43(S,S)(0.0034モル)をTHF(20ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物にN2流下で60%の水素化ナトリウム(0.0051モル)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.0045モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた溶液を0℃で滴下した。この混合物を室温で2時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。EtOAcを加えた。この混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が212℃の中間体44(S,S)を0.4g得た。その濾液に抽出を受けさせた。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.7g)をシリカゲル(15−35μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが60/40)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体44(S,S)を1g(66%)得た。
d)
中間体44(S,S)(0.0021モル)と水酸化ナトリウム(0.0042モル)をEtOH(40ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら12時間還流させた後、冷却した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、中間体45・Na(S,S)を0.56g(62%)得た。
e)
中間体45(0.0013モル)とO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0017モル)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0017モル)をTHF(20ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にEDC(0.0017モル)およびDCM(20ml)を加えた。この混合物を室温で12時間撹拌し、水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが90.5/0.5)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.43g、66%)をジエチルエーテル/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が176℃の中間体46(S,S)を0.36g得た。
実施例A16
a)
中間体26(0.001モル)と塩酸N−メチル−メタンアミン(0.0015モル)と炭酸カリウム(0.003モル)をアセトニトリル(10ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で24時間撹拌した後、冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.45g)をDIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が117℃の中間体47を0.254g(53%)得た。
b)
中間体47(0.0008モル)と水酸化ナトリウム(0.0019モル)をEtOH(10ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させた後、室温に冷却し、氷水の中に注ぎ出し、3NのHClで酸性にした後、EtOHで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体48を0.25g(67%)得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
c)
中間体48(0.0005モル)とTEA(0.0007モル)をTHF/DCM(6ml)に入れることで生じさせた室温の溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0007モル)およびEDC(0.0007モル)を加えた。この混合物を30分間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0007モル)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。この混合物をEtOHで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.48g)をシリカゲル(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが98/2)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.127g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が118℃の中間体49を0.12g(40%)得た。
実施例A17
a)
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(0.009モル)をTHF(15ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN2流下で水素化ナトリウム(0.0181モル)を加えた。この混合物を1時間撹拌した後、0℃に冷却した。5−クロロ−ピラジンカルボン酸メチルエステル(0.0136モル)をTHF(5ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を90℃で一晩撹拌した後、冷却して氷水の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過し、水に続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が216℃の中間体50を3.3g(89%)得た。
b)
中間体50(0.0079モル)と水酸化カリウム(0.039モル)をMeOH(50ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた後、冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、3NのHClで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させることで、融点が273℃の中間体51を2.88g(92%)得た。
c)
中間体51(0.007モル)とTEA(0.0092モル)をTHF/DCM(96ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN2流下でEDC(0.0092モル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0092モル)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0092モル)を加えた。この混合物を室温で2日間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(4.2g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが98/2/0.1)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでF1を2gおよびF2を1.2g得た。F1をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が201℃の中間体52を1.84g得た。F2をジエチルエーテル/DCM/MeOHから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体52を1.2g(24%)得た。中間体52の全収量は2.576g(77%)であった。
実施例A18
a)
1−(2−ナフタレニルスルホニル)−ピペラジン(0.0026モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN2流下で60%の水素化ナトリウム(0.0052モル)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した後、0℃に冷却した。4−クロロ−2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.0008モル)をTHF(5ml)に入れることで生じさせた溶液を迅速に加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.86g)をシリカゲル(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが80/20)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.29g)をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が124℃の中間体53を0.264g(43%)得た。
b)
中間体53(0.0003モル)と水酸化カリウム(0.0012モル)をEtOH(8ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させた後、冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物を氷水で取り上げ、3NのHClで酸性にした後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体54を0.14g得た。この画分を次の反応段階で直接用いた。
c)
中間体54(0.0002モル)とTEA(0.0002モル)をTHF/DCM(6ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN2流下で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0002モル)およびEDC(0.0002モル)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0002モル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.16g)をシリカゲル(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCMが100からDCM/MeOHが99/1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体55を0.023g得た。
実施例A19
a)
3−(アミノカルボニル)−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(0.0022モル)とTEA(0.0044モル)をDCM(5ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物に、塩化2−ナフタレンスルホニル(0.0022モル)をDCM(5ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で20時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.9g)をDCM/メチルアルコール/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が200℃の中間体56を0.7g(76%)得た。
b)
中間体56(0.0015モル)をDCM(20ml)に入れることで生じさせた溶液にトリフルオロ酢酸(2ml)を加えて室温で7時間撹拌した。この混合物を氷水の中に注ぎ出し、NH4OHで塩基性にした後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、融点が148℃の中間体57を0.44g(90%)得た。
c)
中間体57(0.0164モル)と炭酸カリウム(0.019モル)をアセトニトリル(30ml)に入れることで生じさせた10℃の溶液に、2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.0164モル)をアセトニトリル(30ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(8.4g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが97/3/0.1)で精製した。2画分を集めて、溶媒を蒸発させることで、F1を1.49gおよびF2を2.41g得た。F1をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が171℃の中間体58を1.42g(19%)得た。F2をジエチルエーテル/MeOHから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体58を1.405g(18%)得た。中間体58の総収量は2.8g(37%)であった。
d)
中間体58(0.0059モル)と水酸化リチウム一水化物(0.0095モル)をTHF(50ml)と水(50ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で5時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、3NのHClで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水そしてジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで、融点が277℃の中間体59を1.96g(76%)得た。この画分を次の反応段階で直接用いた。
e)
中間体59(0.0044モル)とTEA(0.0058モル)をTHF/DCM(40ml)に入れることで生じさせた10℃の溶液にN2流下でEDC(0.0058モル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0058モル)加えた。この混合物を1時間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0058モル)を加えた。この混合物を10℃から室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(2.95g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが97/3/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.6g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が160℃の中間体60を1.355g(57%)得た。
実施例A20
a)
中間体26(0.0043モル)と水酸化リチウム一水化物(0.013モル)をTHF(60ml)と水(60ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で24時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出し、3NのHClで酸性にした後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(2.37g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体61を1.76g(94%)得た。
b)
中間体61(0.0005モル)とTEA(0.0007モル)をTHF/DCM(6ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にEDC(0.0007モル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0007モル)を加えた。この混合物を30分間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0007モル)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0007モル)を再び加えた。この混合物を一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.47g)をシリカゲル(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCMが100からDCM/MeOHが99/1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.25g、82%)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が122℃の中間体62を0.215g(70%)得た。
実施例A21
a)
中間体41(0.0013モル)とPd(OAc)2(0.0006モル)と1,3−プロパンジイルビス[ジフェニル−ホスフィン](0.0006モル)と酢酸カリウム塩(0.0026モル)をMeOH(35ml)に入れることで生じさせた混合物を5バールのCO圧下100℃で5時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。DCMを加えた。この混合物をセライトで濾過した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(2.06g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが97/3/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体63を0.40g(74%)得た。
b)
中間体63(0.0014モル)と水酸化カリウム(0.0095モル)をMeOH(150ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で5時間撹拌した後、室温に冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、3NのHClで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水/ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が238℃の中間体64を0.47g(80%)得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
c)
中間体64(0.0012モル)とTEA(0.0015モル)をTHF/DCM(50/50)(16ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN2流下でEDC(0.0015モル)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0015モル)から生じさせた溶液を加えた。この混合物を30分間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0015モル)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが98/2/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.36g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が211℃の中間体65を0.275g(46%)得た。
実施例A22
a)
4−(トリフェニルメチル)−2−ピペラジンカルボン酸エチルエステル(0.025モル)とTEA(0.038モル)をDCM(70ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物にN2流下で塩化2−ナフタレンスルホニル(0.028モル)をDCM(40ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で12時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(15g)をアセトニトリルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が145℃の中間体66を6g得た。母液層に蒸発を受けさせた後、CH3CN/ジエチルエーテルを用いた結晶化を受けさせた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体66の収量:2.2g。その母液層に蒸発を受けさせた。中間体66の収量:4.5g。
b)
LiAlH4(0.0203モル)をTHF(60ml)に入れることで生じさせた0℃の懸濁液にN2流下で中間体66(0.0102モル)を滴下した。次に、THF(200ml)を加えた。この混合物を0℃から室温で2時間撹拌した。EtOAcに続いて水を加えた。この混合物をセライトで濾過した。セライトをMeOHで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体67を5.3g(95%)得た。この画分の一部(0.15g)をジエチルエーテル/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が277℃の中間体67を0.049g得た。
c)
中間体67(0.0091モル)を3NのHCl(3ml)と2−プロパノン(100ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水を加えた。この混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体68の収量:1.4g(50%)。この画分の一部(0.2g)をDIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が130℃の中間体68を0.08g得た。
d)
中間体68(0.0036モル)と2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.0047モル)と炭酸カリウム(0.0072モル)をアセトニトリル(80ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌し、水の中に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.5g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが97/3/0.1)で精製した。画分を集めて、溶媒を蒸発させた。中間体69の収量:0.91g。この画分の一部(0.59g)をCH3CN/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が151℃の中間体69を0.3g得た。
e)
中間体69(0.0011モル)と水酸化ナトリウム(0.0022モル)をEtOH(30ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で12時間撹拌した後、室温に冷却した。その沈澱物を濾過し、EtOHに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が>260℃の中間体70・Naを0.36g(72%)得た。
f)
中間体70(0.0007モル)とO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.001モル)をDCM(20ml)とTHF(20ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.001モル)に続いてEDC(0.001モル)を加えた。この混合物を室温で12時間撹拌し、水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.4g)をCH3CN/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が194℃の中間体71を0.17g(41%)得た。
実施例A23
a)
2−ピペラジンカルボン酸エチルエステル(0.0108モル)と2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.012モル)と炭酸カリウム(0.0215モル)をアセトニトリル(20ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で24時間撹拌した後、室温に冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体72を2.65g得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
b)
中間体72(0.0086モル)とTEA(0.0172モル)をDCM(30ml)に入れることで生じさせた10℃の溶液に、塩化2−ナフタレンスルホニル(0.0095モル)をDCM(30ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で6時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(6.04g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが80/20;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.69g、16%)をジエチルエーテル/DCMから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が148℃の中間体73を0.45g(10%)得た。
c)
中間体73(0.0011モル)と水酸化リチウム一水化物(0.0044モル)をTHF(5ml)と水(5ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で27時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出し、3NのHClで酸性にした後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.62g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が247℃の中間体74を0.26g(54%)得た。
d)
中間体74(0.001モル)をTEA(0.0027モル)とTHF/DCM(16ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN2流下でEDC(0.0027モル)に続いて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0027モル)を加えた。この混合物を室温で48時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(2.22g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが97/3/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体75を0.242g得た。
実施例A24
a)
N,N−ジメチル−2−ピペラジンメタンアミン(0.01モル)と炭酸カリウム(0.02モル)をアセトニトリル(20ml)に入れることで生じさせた0℃の溶液にN2流下で2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.0048モル)とアセトニトリル(20ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(2.25g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが96/4/0.5)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体76を1.34g(91%)得た。
b)
中間体76(0.0018モル)とTEA(0.0037モル)をDCM(10ml)に入れることで生じさせた10℃の溶液にN2流下で塩化2−ナフタレンスルホニル(0.0027モル)をDCM(5ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で5時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.22g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが98/2/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.1g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が138℃の中間体77を0.74g(84%)得た。
c)
中間体77(0.0014モル)と水酸化ナトリウム(0.0057モル)をEtOH(20ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら6時間還流させた後、室温に冷却した。その沈澱物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、中間体78・Naを0.56g(84%)得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
d)
中間体78(0.0012モル)をTHF(5ml)とDCM(5ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN2流下でEDC(0.0015モル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0015モル)加えた。この混合物を45分間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0015モル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.62g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが94/6/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が100℃の中間体79を0.55g(77%)得た。
実施例A25
a)
中間体30(0.066モル)をTEA(0.1モル)とDCM(500ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、塩化4−ヨード−ベンゼンスルホニル(0.079ミリモル)をDCM(50ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で滴下し、そしてその反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCH3CNに入れて懸濁させ、結果として生じた沈澱物を濾別した後、CH3CNで洗浄し、そして乾燥させることで、融点が257℃の中間体80を27g(81.4%)得た。
b)
中間体80(0.0995モル)をDMF(250ml)に入れて懸濁させた後、この混合物をN2雰囲気下で5分間撹拌した。炭酸セシウム(0.0184モル)に続いて(2−ホルミル−3−チエニル)−ホウ素酸(0.0149モル)を加えた後、この反応混合物をN2雰囲気下で5分間撹拌した。最後に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0.00199モル)を加えた後、この反応混合物をN2雰囲気下で撹拌しながら80−100℃で3.5時間還流させた。この混合物を室温に到達させた後、溶媒を蒸発(真空)させた。その残留物をアセトニトリルに入れて懸濁させ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHを100/0から98/2)で精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、その残留物を濾別した後、乾燥(真空)させることで、中間体81を4.250g(87.8%)得た。
c)
N−メチル−メタンアミン(0.011モル)と中間体81(0.0021モル)をEtOH(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液(1ml)の存在下で10%Pd/C(1g)を触媒として用いて50℃で一晩受けさせた。H2(1当量)の吸収が起こった後、反応混合物をジカライトで濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(勾配溶離剤:DCM/MeOHを100/0から97/3)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体82を0.54g(51%)得た。
d)
中間体82(0.001ミリモル)と水酸化ナトリウム(0.010モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で4日間撹拌した後、1NのHCl(10ml)を加えて、この反応混合物を10分間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、真空下50℃で5時間乾燥させることで、中間体83を0.47g(92%)得た。
e)
中間体83(0.0009639モル)をDCM(20ml)とTHF(20ml)に入れて撹拌しながら逐次的に一塩酸N’−(エチルアルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.001253モル)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.001253モル)そしてO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.001253モル)を加えた後、この反応混合物を室温で2日間撹拌した。水を加えた後、その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(勾配溶離剤:DCM/MeOHを100/0から97/3)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体84を0.5g(88.41%)得た。
実施例A26
a)
中間体80(0.015モル)をDMF(700ml)に入れることで生じさせた混合物をN2雰囲気下で15分間撹拌した後、炭酸セシウム(0.023モル)を加えて、この混合物をN2雰囲気下で5分間撹拌した。2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−フェノール(0.023モル)に続いてジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0.00030モル)を加えた後、この反応混合物をN2雰囲気下80℃で4時間撹拌した。この混合物をジカライトで濾過し、そのジカライトをDCMそしてDMFで洗浄した。その有機層を分離した後、濃縮した。DCMを加え、この混合物を10%の炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが97/3)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体85を5.6g(79%)得た。
b)
この手順の最初の部分を10回行う:塩酸1−(2−クロロエチル)−ピロリジン(0.0006モル)と中間体85(0.0002モル)をTHF(4ml)と水酸化ナトリウム(2ml)に入れることで生じさせた混合物を電子レンジに入れて150℃で2時間反応させた。次に、この10回分の反応混合物を一緒にし、水で希釈した後、HCl(1N)で酸性にしてpHを4.5−5.5にした。結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥(真空)させることで、中間体86を2g得た。
c)
中間体86(0.00372モル)をDCM(50ml)とTHF(50ml)に入れて撹拌した。TEA(0.03594モル)に続いて一塩酸N’−(エチルアルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.00372モル)、次に1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.004836モル)そして最後にO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.004836モル)を加えた。この反応混合物を室温で1日撹拌した後、この混合物をDCMに溶解させて、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー[Biotage、40M、勾配溶離剤:DCM/(MeOH/NH3)を100/0から93/7]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体87を0.770g得た。
実施例A27
a)
中間体80(0.020モル)をEtOH(500ml)に撹拌しながら入れた後、N2雰囲気下室温で20分間撹拌した。(2−ホルミルフェニル)−ホウ素酸(0.030モル)に続いて炭酸セシウム(0.030モル)そして最後にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0.00040モル)を加えた。この反応混合物をN2雰囲気下で撹拌しながら6時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMに溶解させた後、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(勾配溶離剤:DCM/MeOHを100/0から98/2)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体88を5.1g(53%)得た。
b)
中間体88(0.00208モル)とN−メチル−メタンアミン(0.0222モル)をMeOH(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液(1ml)の存在下で10%Pd/C(0.5g)を触媒として用いて室温で1日受けさせた。H2(1当量)の吸収が起こった後、反応混合物をジカライトで濾過し、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(勾配溶離剤:DCM/MeOHを100/0から90/10)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をアセトニトリルから結晶化させ、その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥(真空)させることで、中間体89を0.710g(66.9%)得た。
c)
中間体89(0.00139モル)と1Nの水酸化ナトリウム(0.010モル)をTHF(10ml)とMeOH(2ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、1NのHCl(10ml)を加えて、この反応混合物を室温で15分間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥(真空、60℃)させることで、中間体90を0.610g(90.9%)得た。
d)
中間体90(0.001267モル)をDCM(50ml)とTHF(50ml)に入れて撹拌した。TEA(0.007189モル)に続いて一塩酸N’−(エチルアルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.001647モル)、次に1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.001647モル)そして最後にO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.001647モル)を加えた。この反応混合物を室温で1日撹拌した後、この混合物をDCMに溶解させて、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をアセトニトリルから結晶化させ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥(真空、50℃)させることで、中間体91を0.560g(76.13%)得た。
実施例A28
a)
[2−(3−ブロモフェニル)エトキシ](1,1−ジメチルエチル)ジメチル−シラン(0.0063モル)をTHF(20ml)に入れることで生じさせた−70℃の溶液にN2流下でヘキサン中1.6MのnBuLi(0.0069モル)を滴下した。この混合物を1時間撹拌した。トリスイソプポキシボラン(0.0069モル)を滴下した。この混合物を−70℃で30分間撹拌した後、−20℃にもっていった。水を加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、中間体92を1.8g(100%)得た。
b)
中間体80(0.0045モル)と炭酸セシウム(0.0063モル)をDMF(20ml)に入れることで生じさせた混合物に、中間体92(0.0063モル)をDMF(60ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を15分間撹拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0.0004モル)を加えた。この混合物を80℃で18時間撹拌した後、室温に冷却した。3NのHClを加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した後、セライトで濾過した。セライトを水で数回洗浄した。その濾液をDCMで数回取り上げた。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(2.4g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが99/1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体93を1.76g(78%)得た。
c)
中間体93(0.0044モル)とTEA(0.0177モル)をDCM(30ml)に入れることで生じさせた5℃の混合物にN2流下でメタンスルホニルクロライド(0.0133モル)を滴下した。この混合物を1時間撹拌した後、室温にもっていった。氷水を加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、中間体94を3.43g(>100%)得た。この生成物をさらなる精製なしに用いた。
d)
中間体94(0.0014モル)とピロリジン(0.0147モル)と炭酸カリウム(0.0222モル)をアセトニトリル(20ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら18時間還流させた。水を加えた。この混合物をDCM/MeOHで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(1g)をシリカゲル(70−200μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが95/5/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が190℃の中間体95を0.4g(49%)得た。
e)
中間体95(0.0007モル)と水酸化ナトリウム(0.0014モル)をEtOH(10ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら3時間還流させた後、室温に冷却した。その沈澱物を濾別し、EtOHに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、真空下50℃で乾燥させることで、中間体96・Naを0.35g(88%)得た。
f)
中間体96(0.0006モル)とO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0008モル)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0008モル)をDCM/THF(10ml)に入れることで生じさせた混合物にN2流下でEDC(0.0008モル)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌した。水を加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(0.7g)をシリカゲル(5μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが92/8/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体97を0.31g(77%)得た。
実施例A29
a)
中間体30(0.00021モル)と[1,1’−ビフェニル]−4−スルホニルクロライド(±0.00032モル、1.5当量)とモルホリノメチル−PS−捕捉剤(供給業者:Novabiochem カタログ番号01−64−0171)(0.150g)をDCM(5ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で20時間撹拌した後、トリス(2−アミノエチル)アミン−PS捕捉剤(供給業者:Novabiochem カタログ番号01−64−0170)(0.150g)を加えて、この混合物を更に4時間撹拌することで、中間体98を得た。
b)
中間体98(0.00021モル)を1Nの水酸化ナトリウム(1.5ml)とMeOH(1ml)とTHF(4ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で2時間撹拌した後、室温で20時間撹拌した。この反応混合物を1NのHCl(1.5ml)で中性にした。所望生成物を集めた後、乾燥させることで、中間体99を得た。
c)
中間体99(0.00021モル)と1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.00014モル)と一塩酸N’−(エチルアルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.00015モル)とO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.00015モル)をTEA(0.025ml)とDCM/THF(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、水(2ml)を加えて、この反応混合物をExtrelut(商標)NT(供給業者:Merck)に通して濾過した。イソシアネート−PS−樹脂(供給業者:Argonaut カタログ番号800260)(0.100g)を加えて、この混合物を室温で4時間撹拌した後、前記樹脂を濾別し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をFlashtube(商標)2008(供給業者:Trikonex)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/EtOAcが1/1)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体100を得た。
実施例A30
a)
中間体93(0.001モル)と水酸化ナトリウム(0.004モル)をEtOH(20ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら4時間還流させた後、室温に冷却した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体101・Naを0.476g(97%)得た。
b)
中間体101(0.0009モル)をTHF(5ml)とDCM(5ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にEDC(0.0014モル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0014モル)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0014モル)を加えた。この混合物を室温で2日間撹拌し、氷水に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.62g)をシリカゲル(5μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが97/3/0.3)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.38g、69%)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が214℃の中間体102を0.3g(54%)得た。
B. 最終化合物の調製
実施例B1
N−Fmoc−ヒドロキシルアミン2−クロロトリチル樹脂(Novabiochem、01−64−0165)に脱保護をDMF中50%のピペリジンを用いて受けさせた(室温、24時間)1。前記樹脂をDCMおよびDMFで数回洗浄2した後、DMFで膨潤させた。2当量の酸3、PyBrOP4および4当量のDIEAを一度に加えた。この混合物を24時間振とうし、液体を排出させた後、その樹脂をDCMおよびDMFで数回洗浄した。その樹脂をアミンを2当量入れておいたDMFに入れて膨潤させた後、室温で24時間振とうした。その液体を排出させた後、前記樹脂をDCMおよびDMFで洗浄した。TEAを4当量入れておいたDMFで膨潤させておいた樹脂にアリールスルホニルクロライド(2当量)を一度に加えた。この反応物を一晩撹拌し、排出させた後、前記樹脂をDCMおよびDMFで洗浄した。DCM中5%のTFAを用いて最終生成物を開裂させ、HPLCおよびMSで分析した後、前以て重量を測定しておいた試験管に入れて蒸発させた。
1 1つの実施例である化合物16ではグリシノール2−クロロトリチル−樹脂(Novabiochem、01−64−0087)を用いた。他の2つの実施例では、2−クロロトリチルクロライド−樹脂(Novabiochem、01−64−0114)および1,2−フェニレンジアミン(化合物17)またはエチレンジアミン(化合物18)を用いた。他の1つの実施例である化合物19ではカルボキシメタンチオール4−メトキシトリチル樹脂(Novabiochem、01−64−0238)を用いた。
2 ある場合には、また、異なる洗浄手順でMeOHも用いた(化合物16、17、18および19)。
3 樹脂の充填率を基準
4 ある場合にはPyBrOPの代わりにPyBOPを用いた(化合物16、17、18および19)。
中間体3(0.0027モル)をDMF(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を10%Pd/C(0.5g)を触媒として用いて室温で48時間受けさせた。H2(1当量)の吸収が起こった後、前記触媒を濾別し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をDCM下で磨り潰し、濾別した後、HOAcを用いて再結晶化させ、濾別し、HOAcそしてエタノールで洗浄した後、乾燥させることで、化合物1を0.75g(65%)得た。
実施例B3
中間体6(0.0022モル)をTHF(100ml)に入れて、これに水添を10%Pd/C(1g)を触媒として用いて5時間受けさせた。H2(1当量)の吸収が起こった後、前記触媒をジカライトで濾別し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMに入れて懸濁させた。その沈澱物を濾別し、少量のDCMで洗浄した後、乾燥(真空)させることで、化合物2を0.9g(100%)得た。
実施例B4
中間体7(0.0008モル)をDCM(5ml)に入れることで生じさせた混合物にN2流下でTEA(0.0008モル)に続いて塩化アセチル(0.0008モル)を加えた。この混合物を室温に30分間保持し、10%K2CO3/H2Oの中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(0.41g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが98/2;10μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.22g、66%)をDCM/CH3CNから結晶化させた。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が200℃の化合物3を0.18g(54%)得た。
実施例B5
中間体7(0.0002モル)をDCM(1ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にN2流下で1,1−カルボニルジイミダゾール(0.0003モル)を加えた。この混合物を室温に1時間保持した。ヒドロキシルアミン(0.0003モル)を加えた。この混合物を一晩撹拌した。10%のK2CO3を加えた。この混合物をDCMで抽出した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が210℃の化合物4を0.034g(29%)得た。
実施例B6
中間体7(0.0013モル)と1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(0.002モル)とEDC(0.002モル)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.002モル)をDCM/THF(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で18時間撹拌し、10%のK2CO3の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(1.3g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが98/2;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.25g、39%)をCH3CNで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が252℃の化合物5を0.15g(23%)得た。
実施例B7
中間体10(0.0005モル)をMeOH(20ml)に入れることで生じさせた0℃の溶液にTFA(4ml)を加えた。この混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が265℃の化合物6を0.195g(83%)得た。
化合物6を製造する別の方法:
中間体33(0.012モル)をDCMp.a(250ml)とMeOHp.a(250ml)に入れることで生じさせた混合物にCF3COOH(25ml)を加えた。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。その沈澱物を濾別し、CH3CNに入れて懸濁させた後、撹拌しながら室温に冷却し、次に濾別し、CH3CNで洗浄した後、乾燥(真空、50℃)させることで、化合物6を3.43g得た。相当する濾液に濃縮を受けさせた。その固体状残留物を熱CH3CNに入れて懸濁させ、撹拌し、室温に冷却し、濾別した後、乾燥(真空、50℃)させることで、化合物6を1.22g得た。化合物6の総収量:4.65g(94%)。
実施例B8
中間体13(0.000049モル)を5%CF3COOH/MeOH(5ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で40時間振とうした。溶媒をN2流下室温で蒸発させた。DCMを加えた後、再び蒸発させた。ジオキサンを加えた後、再びN2流下室温で蒸発させた。DCMを加えた後、溶媒をN2流下30℃で蒸発させた。その残留物を真空下40℃で週末の間乾燥させることで、化合物7を0.024g得た。
実施例B9
中間体17(0.00018モル)を5%CF3COOH/MeOH(6ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で週末の間撹拌した。この混合物にN2の穏やかな流れを吹き込むことで乾燥させた。その残留物をEtOAcに入れて懸濁させた後、濾別して真空下で乾燥させることで、化合物8を0.0222g得た。
実施例B10
中間体20(0.0018モル)をMeOH(15ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にメタンスルホン酸(1.5ml)を加えた。この混合物を18時間保持した。氷を加えた。この混合物を10%のK2CO3で塩基性にした後、DCMで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(1.1g)をDCM/MeOHから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が226℃の化合物9(E形態)を0.68g(76%)得た。
実施例B11
中間体22(0.0021モル)とTEA(0.0032モル)を2−プロパノン(10ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物にエメタンチオ酸(0.0023モル)を加えた。この混合物を室温にもっていった後、2時間撹拌した。水を加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.85g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが70/30;10μm)で精製した。画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が179℃の化合物10を0.088g(10%)得た。
実施例B12
中間体25(0.0007モル)をMeOH(7ml)とDCM(7ml)に入れることで生じさせた溶液にCF3COOH(0.7ml)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物(0.23g、68%)を再び乾燥させることで、融点が196℃の化合物11を0.194g(57%)得た。
実施例B13
中間体28(0.0005モル)をMeOH(12ml)とDCM(10ml)に入れることで生じさせた溶液にCF3COOH(2.6ml)を加えた。この混合物を24℃で一晩撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をDCM/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が197℃の化合物12を0.124g(49%)得た。
実施例B14
中間体32(0.0017モル)とTEA(0.0021モル)をDMF(14ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にEDC(0.0026モル)および水化1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0023モル)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。1,2−ベンゼンジアミン(0.0021モル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次に60℃で3時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.9g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが97/3/0.1;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.45g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が238℃の化合物13を0.414g(48%)得た。
実施例B15
中間体36(0.0005モル)をMeOH(1ml)とDCM(1ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物にCF3COOH(0.2ml)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、化合物14を0.0174g(89%)得た。
実施例B16
中間体40(0.0903モル)をDCM(2ml)とMeOH(3ml)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(250μl)を加えた。この混合物を室温で2日間撹拌した。N2を吹き込みながら溶媒を室温で蒸発させた。2倍量のジオキサンを加えた。その生成物にN2を吹き込みそしてN2を吹き込みながら40℃で乾燥させることで化合物15を得た。
実施例B17
中間体41(0.0028モル)をEtOH(22ml)とDMF(22ml)に入れることで生じさせた混合物にPd(PPh3)4(0.0002モル)および炭酸カリウム(0.0056モル)を加えた。この混合物を5バールのCO圧下80℃で48時間撹拌した後、EtOAc/H2Oで取り上げて、セライトで濾過した。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが98/2/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が200℃の化合物113を0.27g(23%)得た。
実施例B18
中間体46(S,S)(0.0006モル)をMeOH(10ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物にTFA(0.5ml)を加えた。この混合物を室温にもっていった後、12時間撹拌した。再びTFAを加えた。この混合物を室温で72時間撹拌した。沈澱物を濾過し、MeOHに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物(0.276g)を60℃で4時間乾燥させることで0.258g得た後、75℃で8時間乾燥させ、次にDCMで取り上げて室温で撹拌した。沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、化合物114(S,S)を0.158g(56%)得た。
実施例B19
中間体49(0.0001モル)をTFA(2ml)とMeOH(4ml)とDCM(3ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で19日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾過することで、融点が135℃の化合物115を0.0852g(85%)得た。
実施例B20
中間体52(0.0051モル)をMeOH(50ml)とDCM(50ml)に入れることで生じさせた0℃の溶液にTFA(10ml)を加えた。この混合物を室温で48時間撹拌した。沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が249℃の化合物116を2.07g(97%)得た。
実施例B21
中間体55(0.00003モル)をTFA(0.5ml)とMeOH(3ml)とDCM(2ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で5日間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、融点が80℃の化合物117・2C2HF3O2を0.017g(62%)得た。
実施例B22
中間体60(0.0022モル)をTFA(3ml)とMeOH(10ml)とDCM(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で24時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が210℃の化合物118を1g(97%)得た。
実施例B23
中間体62(0.0024モル)をTFA(5ml)とMeOH(22ml)とDCM(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で8日間撹拌した後、濾過した。沈澱物を廃棄した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物(1.4g)をDCM/MeOH/CH3CN/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が225℃の化合物119(純度:90%)を0.388g(36%)得た。
実施例B24
中間体65(0.0004モル)をTFA(2ml)とMeOH(20ml)とDCM(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が>260℃の化合物120を0.19g(94%)得た。
実施例B25
中間体71(0.0003モル)をTFA(1ml)とMeOH(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で4日間撹拌した。その沈澱物を濾過し、MeOHに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が220℃の化合物121を0.096g(72%)得た。
実施例B26
中間体75(0.0003モル)をTFA(2ml)とMeOH(5ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で72時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が166℃の化合物122を0.112g(63%)得た。
実施例B27
中間体79(0.0009モル)をTFA(0.5ml)とMeOH(5ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で48時間撹拌した後、乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をMeOH/ジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が114℃の化合物123・C2HF3O2を0.42g(82%)得た。
実施例B28
中間体84(0.000852モル)をTFA(MeOH/DCM中5%)(40ml)に入れて3日間撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別して乾燥(真空、50℃)させることで、融点が192℃の化合物124・C2HF3O2を0.316g(60%)得た。
実施例B29
中間体87(0.00121モル)をTFA(MeOH中5%)(60ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で6日間(4日後にTFAを0.25ml添加)撹拌した後、溶媒を室温で蒸発(真空)させた。その残留物を還流下のEtOAcから結晶化させ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥(真空)させることで、融点が146.9℃の化合物125・0.2H2O・C2HF3O2を0.356g(44.2%)得た。
実施例B30
中間体91(0.00096モル)をTFA(40ml、DCM/MeOH中5%)に入れて室温で4日間撹拌した後、溶媒を室温である程度蒸発(真空)させた。その濃縮液の中で結果として沈澱が起こり、その沈澱物を濾別した後、乾燥(真空、50℃)させることで、融点が190.7℃の化合物126・C2HF3O2を0.455g(78%)得た。
実施例B31
中間体97(0.0004モル)をMeOH(10ml)に入れることで生じさせた混合物にTFA(0.5ml)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が243℃の化合物127・1.16C2HF3O2を0.22g(66%)得た。
実施例B32
中間体100(0.00021モル)をTFA(5ml、MeOH中5%)とDCM(1ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で48時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで、化合物128を得た。
実施例B33
中間体102(0.0005モル)をTFA(1.2ml)とMeOH(10ml)とDCM(2ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で3日間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が>260℃の化合物129を0.232g(94%)得た。
ヒストンデアセチラーゼのインビトロ阻害検定(実施例C.1を参照)では、前記式(I)で表される化合物を用いることで得られるHDAC酵素活性抑制を測定する。
実施例C.1:ヒストンデアセチラーゼのインビトロ阻害検定:
HeLa核抽出液(供給業者:Biomol)を60μg/mlの量で2x10−8Mの放射能標識付きペプチド基質と一緒にインキュベートした。HDAC活性測定用基質として合成ペプチド、即ちヒストンH4のアミノ酸14−21を用いた。6−アミノカプロン酸であるスペーサーを用いて前記基質のNH2末端部にビオチニル化を受けさせそしてCOOH末端部をアミド基で保護する、具体的には、リシン16の所を[3H]アセチル化する。Hepesを25mMとスクロースを1MとBSAを0.1mg/mlとTriton X−100を0.01%含有する緩衝液(pH7.4)に基質であるビオチン−(6−アミノカプロン酸)Gly−Ala−([3H]−アセチル−Lys−Arg−His−Arg−Lys−Val−NH2)を加えた。30分後、HClと酢酸を添加(それぞれの最終濃度が0.035mMおよび3.8mMになるように)することで脱アセチル反応を停止させた。反応停止後、遊離3H−アセテートを酢酸エチルで抽出した。混合および遠心分離を行った後、β−カウンターを用いて、一定分量の上方(有機)相が示す放射能を計数した。各実験毎に対照(化合物なしにHeLa核抽出液とDMSOを含有)、ブランクインキュベーション(DMSOは入れたが、HeLa核抽出液も化合物も入っていない)およびサンプル(化合物をDMSOに溶解させて入れかつHeLa核抽出液も入れた)に試験を並行して受けさせた。1番目として、化合物に試験を10−5Mの濃度で受けさせた。この化合物が10−5Mの時に活性を示した場合には、その化合物に試験を10−5Mから10−12Mの濃度で受けさせて濃度応答曲線を作成した。各試験毎に対照の値およびサンプルの値の両方からブランクの値を差し引いた。対照サンプルは基質が脱アセチルを100%受けることに相当していた。各サンプル毎に放射能を対照の平均値のパーセントとして表した。適宜、段階的データ(graded data)に関してプロビット解析を用いることでIC50値(代謝産物の量を対照の50%にまで下げるに必要な薬剤の濃度)を計算した。本明細書では、試験化合物が示す効果をpIC50(IC50値の負log値)として表す。試験を受けさせたあらゆる化合物が10−5Mの試験濃度の時に酵素活性を示し、144個の化合物が示したpIC50値は≧5であった(表F−2を参照)。
実施例C.2: A2780細胞に対する抗増殖活性の測定
試験を受けさせるあらゆる化合物をDMSOに溶解させた後、培養培地でさらなる希釈を行った。細胞増殖検定では、最終DMSO濃度が0.1%(体積/体積)を超えないようにした。対照には化合物を含有させないでA2780細胞とDMSOを含有させ、そしてブランクには細胞を含有させないでDMSOを含有させた。MTTをPBSに5mg/ml溶解させた。0.1Mのグリシンと0.1MのNaClで構成させてNaOH(1N)でpHが10.5になるように緩衝させたグリシン緩衝液を調製した(あらゆる試薬をMerckから入手した)。
実施例C.3: 水性媒体中の動的溶解性
1番目の希釈段階で、100μlの燐酸塩クエン酸塩緩衝液(pH7.4)に、DMSO(5mM)に溶解させておいた活性化合物の濃ストック溶液を10μl添加して混合した。2番目の希釈段階で、前記1番目の希釈段階の一定分量(20μl)を更に100μlの燐酸塩クエン酸塩緩衝液(pH7.4)に入れて分散させて混合した。最後に、3番目の希釈段階で、前記2番目の希釈段階のサンプル(20μl)を更に100μlの燐酸塩クエン酸塩緩衝液(pH7.4)に入れて希釈して混合した。あらゆる希釈を96個ウエルプレートを用いて実施した。最後の希釈段階後直ちに、前記逐次的3希釈段階の濁度を比濁計で測定した。偶発的誤差を排除する目的で希釈を各化合物毎に三重に実施した。濁度測定値を基にして3等級に分ける等級付けを実施する。高い溶解性を示した化合物に3の等級を与え、この化合物は1番目の希釈で透明である。中間的な溶解性を示した化合物に2の等級を与えた。このような化合物は1番目の希釈で不透明であるが、2番目の希釈では透明である。溶解性が低い化合物には1の等級を与え、このような化合物は1番目および2番目の希釈の両方とも不透明である。112個の化合物が示す溶解度を測定した。これらの化合物の中で42個の化合物が3の等級を示し、32個の化合物が2の等級を示し、そして38個の化合物が1の等級を示した(表F−2を参照)。
実施例C.4: 平行人工膜透過分析
深ウエル(deep−well)またはプレミックスプレート(Pre−mix plate)を用い、これにpHが4またはpHが7.4の水性緩衝液系[PSR4 System Solution Concentrate(pION)]を2ml入れ、これにストックサンプル(100%DMSO中5mMのストック溶液の一定分量である10μl)を入れることで希釈を行った。サンプルを基準プレートに加える前に、ウエルに緩衝液を150μl加えてブランクの紫外線測定を実施した。その後、その緩衝液を廃棄した後、そのプレートを基準プレートとして用いた。あらゆる測定を耐紫外線性プレート(供給業者:CostarまたはGreiner)を用いて実施した。基準プレートのブランク測定を行った後、その基準プレートに前記希釈したサンプルを150μl加え、そしてドナープレート(donorplate)1に前記希釈したサンプルを200μl加えた。アクセプターフィルタープレート(acceptor filter plate)1(供給業者:Millipore、タイプ:MAIP N45)を人工膜形成溶液(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノール含有量が0.1%のドデカンに入っている1,2−ジオレオイル−sn−Glycer−3−ホスホコリン)(4μl)で覆った後、ドナープレート1の上に置くことで「サンドイッチ」を生じさせた。上部のアクセプターウエルに緩衝液(200μl)を分与した。前記サンドイッチを蓋で覆った後、室温の暗所に18時間貯蔵した。
実施例C.5: 代謝安定性
Gorrod他(Xenobiotica 5:453−462、1975)に従い、組織を機械的に均一にした後に遠心分離を行うことで、細胞内組織標本(sub−cellular tissue preparations)を作成した。肝臓の組織を氷で冷却しておいた0.1MのTris−HCl(pH7.4)緩衝液で濯ぐことで余分な血液を洗い流した。次に、組織を吸い取り紙で乾燥させ、重量を測定した後、外科用ハサミを用いて粗く細断した。テフロン製乳棒が備わっているPotter−S(Braun、イタリア)またはSorvall Omni−Mixホモジェナイザーのいずれかを用いて、前記組織片を氷で冷却しておいた3倍体積の0.1M燐酸塩緩衝液(pH7.4)に入れて7x10秒間均一にした。両方の場合とも、均一化過程を行っている間、その容器を氷の中/上に保持した。
実施例C.6: p21誘導能力
ヒトA2780卵巣癌細胞の中に発現するp21蛋白質のレベルを測定する目的で下記のプロトコルを適用した。A2780細胞(180μl当たり20000個の細胞)を96個ミクロウエルのプレートに入れておいたRPMI 1640培地(L−グルタミンを2mM、ゲンタマイシンを50μg/mlおよびウシ胎児血清を10%補充)に種付けした。この細胞を溶解させる24時間前に化合物を10−5、10−6、10−7および10−8Mの最終濃度で加えた。試験を受けさせるあらゆる化合物をDMSOに溶解させた後、培養培地を用いてさらなる希釈を行った。当該化合物を添加して24時間後に上澄み液を細胞から除去した。細胞を氷で冷却しておいた200μlのPBSで洗浄した。これらのウエルに吸引を受けさせた後、溶解用緩衝液(lysisbuffer)[Tris・HCl(pH7.6)が50mMでNaClが150mMでNonidet p40が1%でグリセロールが10%]を30μl加えた。これらのプレートを−70℃で一晩インキュベートした。
実施例C.7: P450阻害能力
試験を受けさせるあらゆる化合物をDMSO(5mM)に溶解させた後、アセトニトリルを用いてさらなる希釈を行って5x10−4Mにした。検定用緩衝液(0.1Mの燐酸NaK緩衝液、pH7.4)を用いてさらなる希釈を行ったが、最終溶媒濃度が2%より高くならないようにした。
実施例C.8: A2780マウス異種移植モデル
免疫不全マウスにA2780卵巣癌細胞(107個の細胞/200μl/マウス)を皮下注射した。その後、それらに化合物を10、20および40mpkの量で4日目から32日目まで日に1回経口で与えることで処置した。前記化合物を0.9%のNaClと20%のβ−シクロデキストリンに溶解させた。32日目に腫瘍を収穫して、各マウスの個々の腫瘍重量を測定した。各実験に10匹のマウスを含めた。番号6の化合物を10、20および40mpkの量で日に1回経口投与する独立した2つのA2780異種移植試験研究により、あらゆる投薬量で強力な抗腫瘍効果が見られ、最大の抑制は20mpkで1回および40mpkで1回の時であった。
表F−2:表F−2に化合物に実施例C.1、C.2およびC.3に従う試験を受けさせた時の結果を挙げる。
錠剤中心部の調製
式(I)で表される化合物が100gでラクトースが570gで澱粉が200gの混合物を充分に混合した後、5gのドデシル硫酸ナトリウムと10gのポリビニルピロリドンを約200mlの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを100gおよび水添植物油を15g加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が式(I)で表される化合物を10mg含有する錠剤を10,000個得る。
被覆
10gのメチルセルロースを75mlの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に、5gのエチルセルロースを150mlのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを溶融させて75mlのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加え、オクタデカン酸マグネシウムを2.5g、ポリビニルピロリドンを5gおよび濃カラー懸濁液(concentrated colour suspension)を30ml加えた後、その全体を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。
Claims (17)
- 式(I)
nは、0、1、2または3であり、そしてnが0の時には直接結合を意図し、
tは、0、1、2、3または4であり、そしてtが0の時には直接結合を意図し、
Qは、窒素またはCHまたはR 1 もしくはR 2 が結合する場合には炭素であり、
Xは、窒素またはCHまたはR 1 もしくはR 2 が結合する場合には炭素であり、
Yは、窒素またはCHまたはR 1 もしくはR 2 が結合する場合には炭素であり、
Zは、窒素または
R1は、−C(O)NR7R8、−N(H)C(O)R9、−C(O)−C1-6アルカンジイルSR9、−NR10C(O)N(OH)R9、−NR10C(O)C1-6アルカンジイルSR9または−NR10C(O)C=N(OH)R9であり、ここで、R7およびR8は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキルまたはアミノアリールから選択され、R9は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、アリールC1-6アルキル、C1-6アルキルピラジニル、ピリジノン、ピロリジノンまたはメチルイミダゾリルから選択され、R10は、独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され、
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
−L−は、直接結合であり、
各R3は、水素原子を表し、そして1つの水素原子がアリールに置き換わっていてもよく、
R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノC1-6アルキル、アミノカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキルまたはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルであり、
各sは、独立して、0、1、2、3、4または5であり、
各R5およびR6は、独立して、水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1-6アルキル;トリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル;アリールおよびC3-10シクロアルキルで置換されているC1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルスルホニル;シアノC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシ;ヒドロキシC1-6アルキルアミノ;アミノC1-6アルキルオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル;ジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノ;(アリール)(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルアミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;アリールスルホニル;アリールスルホニルアミノ;アリールオキシ;アリールオキシC1-6アルキル;アリールC2-6アルケンジイル;ジ(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノ(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;アミノスルホニルアミノ(C1-6アルキル)アミノ、アミノスルホニルアミノ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;シアノ;チオフェニル;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシピペリジニル、C1-6アルキルオキシピペリジニルC1-6アルキル、モルホリニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;ヒドロキシC1-6アルキルで置換されているフラニル;ベンゾフラニル;イミダゾリル;オキサゾリル;アリールおよびC1-6アルキルで置換されているオキサゾリル;C1-6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピロリル;ピペリジニルC1-6アルキルオキシ;モルホリニル;C1-6アルキルモルホリニル;モルホリニルC1-6アルキルオキシ;モルホリニルC1-6アルキル;モルホリニルC1-6アルキルアミノ;モルホリニルC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;ピペラジニル;C1-6アルキルピペラジニル;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルオキシ;ピペラジニルC1-6アルキル;ナフタレニルスルホニルピペラジニル;ナフタレニルスルホニルピペリジニル;ナフタレニルスルホニル;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルアミノ;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;C1-6アルキルピペラジニルスルホニル;アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキルオキシ;アミノスルホニルピペラジニル;アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニル;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;C1-6アルキルオキシピペリジニル;C1-6アルキルオキシピペリジニルC1-6アルキル;ピペリジニルアミノC1-6アルキルアミノ;ピペリジニルアミノC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;(C1-6アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキルアミノ;(C1-6アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;(ヒドロキシC1-6アルキル)(C1-6アルキル)アミノ;(ヒドロキシC1-6アルキル)(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;ジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ピロリジニルC1-6アルキル;ピロリジニルC1-6アルキルオキシ;ピラゾリル;チオピラゾリル;C1-6アルキルまたはトリハロC1-6アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1-6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;テトラヒドロピリミジニルピペラジニル;テトラヒドロピリミジニルピペラジニルC1-6アルキル;キノリニル;インドリル;フェニル;ハロ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルオキシC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、アミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、アミノスルホニルアミノ(C1-4アルキル)アミノ、アミノスルホニルアミノ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1-4アルキル)アミノC1-6アルキル、シアノ、ピペリジニルC1-4アルキルオキシ、ピロリジニルC1-4アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルピペラジニル、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシピペリジニル、C1-4アルキルオキシピペリジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルオキシC1-4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1-4アルキルオキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、(ヒドロキシC1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノ、ジ(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、フラニル、−CH=CH−CH=CH−で置換されているフラニル、ピロリジニルC1-4アルキル、ピロリジニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニル、モルホリニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニルC1-4アルキル、モルホリニルC1-4アルキルアミノ、モルホリニルC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ピペラジニル、C1-4アルキルピペラジニル、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキルオキシ、ピペラジニルC1-4アルキル、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキルアミノC1-6アルキル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニルC1-4アルキル、ピペリジニルアミノC1-4アルキルアミノ、ピペリジニルアミノC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、(C1-4アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノC1-4アルキルアミノ、(C1-4アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ピリジニルC1-4アルキルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキルアミノ、ヒドロキシC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキルオキシまたはチオフェニルC1-4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択され、
中心部分
各R5およびR6は窒素上に水素の代わりに位置していてもよく、
この上に示したアリールはフェニル、または各々がハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されているフェニルである]
で表される化合物または該化合物の薬学的に受け入れられる付加塩もしくは立体化学異性体。 - R7およびR8が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキルまたはアミノアリールから選択され、
R2が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
R4が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノC1-6アルキル、アミノカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキルまたはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルであり、
各R5およびR6が独立して水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1-6アルキル;トリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルスルホニル;シアノC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシ;ヒドロキシC1-6アルキルアミノ;アミノC1-6アルキルオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル;ジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルアミノ;アリールスルホニル;アリールスルホニルアミノ;アリールオキシ;アリールC2-6アルケンジイル;ジ(C1-6アルキル)アミノ;シアノ;チオフェニル;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;イミダゾリル;C1-6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピペリジニルC1-6アルキルオキシ;モルホリニル;C1-6アルキルモルホリニル;モルホリニルC1-6アルキルオキシ;
モルホリニルC1-6アルキル;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;C1-6アルキルピペラジニルスルホニル;アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキルオキシ;アミノスルホニルピペラジニル;アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニル;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;C1-6アルキルオキシピペリジニル;C1-6アルキルオキシピペリジニルC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;(ヒドロキシC1-6アルキル)(C1-6アルキル)アミノ;(ヒドロキシC1-6アルキル)(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ピロリジニルC1-6アルキルオキシ;ピラゾリル;チオピラゾリル;C1-6アルキルまたはトリハロC1-6アルキルから選択される2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1-6アルキルオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;フェニル;ハロ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキルオキシ、アミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ピペリジニルC1-4アルキルオキシ、ピロリジニルC1-4アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルピペラジニル、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシピペリジニル、C1-4アルキルオキシピペリジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルオキシC1-4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1-4アルキルオキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、(ヒドロキシC1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ピロリジニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニルC1-4アルキル、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルアミノ、ジ(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキルオキシまたはチオフェニルC1-4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択される、請求項1記載の化合物。 - tが0であり、
R1が−C(O)NR7R8、−C(O)−C1-6アルカンジイルSR9、−NR10C(O)N(OH)R9、−NR10C(O)C1-6アルカンジイルSR9または−NR10C(O)C=N(OH)R9であり、ここで、R7およびR8が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキルまたはアミノC1-6アルキルから選択され、
R2が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはジ(C1-6アルキル)アミノであり、
−L−が直接結合であり、
R4が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキル、アミノカルボニル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキルまたはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルであり、
各sが独立して0、1、2、3または4であり、
R5が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1-6アルキル;トリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1-6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノ;シアノ;チオフェニル;フラニル;ヒドロキシC1-6アルキルで置換されているフラニル;ベンゾフラニル;イミダゾリル;オキサゾリル;アリールおよびC1-6アルキルで置換されているオキサゾリル;C1-6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピロリル;モルホリニル;C1-6アルキルモルホリニル;ピペラジニル;C1-6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニル;C1-6アルキルオキシピペリジニル;ピラゾリル;C1-6アルキルまたはトリハロC1-6アルキルから選択される1または2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1-6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;インドリル;フェニル;またはハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、
R6が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1-6アルキル;トリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1-6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノ;シアノ;ピリジニル;フェニル;またはハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、
中心部分
請求項1記載の化合物。 - nが1または2であり、tが0、1または2であり、Zが窒素であり、R10が水素であり、R2が水素、ニトロ、C1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、−L−が直接結合であり、各R3が水素原子を表し、R4が水素、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルであり、
は中心部分
請求項1記載の化合物。 - nが1または2であり、tが0、1または2であり、Zが窒素であり、R10が水素であり、R2が水素、ニトロ、C1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、−L−が直接結合であり、各R3が水素原子を表し、R4が水素、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルであり、
中心部分
請求項1または4記載の化合物。 - nが1であり、tが0であり、Zが窒素であり、R1が−C(O)NH(OH)であり、R2が水素であり、−L−が直接結合であり、各R3が水素原子を表し、R4が水素であり、
- 化合物番号6、化合物番号100、化合物番号104、化合物番号128、化合物番号144、化合物番号124、化合物番号154、化合物番号125、化合物番号157、化合物番号156、化合物番号159、化合物番号163、化合物番号164、化合物番号168、化合物番号169、化合物番号127、化合物番号171、化合物番号170、化合物番号172および化合物番号173
- 化合物番号6
- 薬剤的に受け入れられる担体および請求項1から8記載のいずれかに記載の化合物を活性材料として治療有効量で含有して成る薬剤組成物。
- 請求項9記載の薬剤組成物を製造する方法であって、薬学的に受け入れられる担体と請求項1から8記載のいずれかに記載の化合物を密に混合する方法。
- 薬剤として使用するための請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
- 増殖性疾患治療用薬剤を製造するための請求項1から8のいずれかに記載化合物の使用。
- 請求項1記載の化合物を製造する方法であって、
式(II)で表される中間体とトリフルオロ酢酸を反応させて
式(I−a)で表されるヒドロキサム酸を生じさせることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の化合物を製造する方法であって、
式(VI)で表される中間体に水素による接触水添を触媒の存在下で受けさせることで式(I−a)で表されるヒドロキサム酸を生じさせることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の化合物を製造する方法であって、
式(VII)で表される中間体と式(VIII)[式中、R'は
で表される中間体を一塩酸N'−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(EDC)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で反応させることで式(I−b)[式中、R1は
で表される化合物を生じさせることを特徴とする方法。
- 標識を付けた請求項1記載の化合物を有効成分として含む生物学的サンプルに入っているHDACを検出または同定するための試験キット。
- 抗癌剤と請求項1から8のいずれかに記載のHDAC阻害剤を含んで成る腫瘍細胞の増殖を抑制するための併用剤。
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