JP4725946B2

JP4725946B2 - Sulfonylic derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase

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Publication number: JP4725946B2
Application number: JP2003574641A
Authority: JP
Inventors: バン・エメレン，クリストフ; アルツ，ヤニネ; バクス，レオ・ヤコブス・ヨゼフ; デ・ウインター，ハンス・ルイス・ヨス; バン・ブランツ，スベン・フランシスクス・アナ; ベルドンク，マルク・グスターフ・セリネ; メールポール，リーベン; ピラト，イザベル・ノエル・コンスタンス; ポンスレ，ビルジニ・ソフイー; ダイアトキン，アレクセイ・ボリソビチ; ビビアン・バン・ホイスデン，ジミー・アルノルト
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2002-03-13
Filing date: 2003-03-11
Publication date: 2011-07-13
Anticipated expiration: 2023-03-11
Also published as: AU2003218738B2; DK1485365T3; EP1485365B1; US20070142393A1; PL220783B1; MXPA04007775A; EA006707B1; CN100445276C; BR0307575A; US7205304B2; US8865720B2; AR039568A1; ATE395343T1; IL164002A0; ES2306859T3; JP2005525380A; EP1485365A1; CN101450934A; HRP20040802A2; US20140038979A1

Abstract

This invention comprises the novel compounds of formula (I) wherein n, m, t, R1, R2, R3, R4, L, Q, X, Y, Z and have defined meanings, having histone deacetylase inhibiting enzymatic activity; their preparation, compositions containing them and their use as a medicine.

Description

本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の酵素活性を抑制する化合物に関する。本発明は、更に、それらを製造する方法、それらを含有させた組成物ばかりでなく、それらをＨＤＡＣの阻害でインビトロおよびインビボの両方で用いること、そして薬剤、例えば増殖状態、例えば癌および乾癬などを防止する薬剤として用いることにも関する。 The present invention relates to a compound that suppresses the enzyme activity of histone deacetylase (HDAC). The present invention further includes methods for producing them, compositions containing them, as well as their use both in vitro and in vivo with inhibition of HDAC, and drugs such as proliferative conditions such as cancer and psoriasis. It also relates to the use as a medicine for preventing the above.

あらゆる真核細胞において、クロマチンのゲノムＤＮＡとヒストンが結合してヌクレオソームを形成している。各ヌクレオソームは各ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４の２個のコピーで構成されている蛋白質オクタマー（ｏｃｔａｍｅｒ）を含有する。ＤＮＡがそのような蛋白質中心部の回りに巻き付いていてヒストンの塩基性アミノ酸とＤＮＡの負に帯電しているホスフェート基が相互作用している。そのような中心ヒストンの最も一般的な翻訳後修飾は、保存されている高度に塩基性のＮ−末端リシン残基が有するε−アミノ基の可逆的アセチル化である。ヒストンのアセチル化の定常状態は、競合するヒストンアセチルトランスフェラーゼ１種または２種以上とヒストンデアセチラーゼ（本明細書で「ＨＤＡＣ」と呼ぶ）１種または２種以上の間の動的平衡で決まる。長年に渡って、ヒストンのアセチル化および脱アセチルは転写調節に関係しているとされていた。いろいろなヒストンアセチルトランスフェラーゼおよびヒストンデアセチラーゼをコード化する遺伝子のクローン化が最近行われ、それによって、ヒストンアセチル化と転写調節の間の関係を説明することが可能になった。ヒストンの可逆的アセチル化が起こると結果としてクロマチンの改造がもたらされる可能性があり、このように、それは遺伝子転写の調節機構として働く可能性がある。一般的には、ヒストンが過度にアセチル化されると遺伝子発現が助長される一方でヒストンの脱アセチルは転写抑制と相互に関係している。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは転写共活性化因子として働くことが分かった一方でヒストンデアセチラーゼは転写抑制経路に属することが分かった。 In all eukaryotic cells, chromatin genomic DNA and histones combine to form nucleosomes. Each nucleosome contains a protein octamer composed of two copies of each histone H2A, H2B, H3 and H4. DNA is wrapped around such a protein core, and the basic amino acid of histone interacts with the negatively charged phosphate group of DNA. The most common post-translational modification of such central histones is the reversible acetylation of the ε-amino group of the conserved highly basic N-terminal lysine residue. The steady state of histone acetylation is determined by a dynamic equilibrium between one or more competing histone acetyltransferases and one or more histone deacetylases (referred to herein as “HDAC”). . For many years, histone acetylation and deacetylation has been implicated in transcriptional regulation. Recent cloning of genes encoding various histone acetyltransferases and histone deacetylases has made it possible to explain the relationship between histone acetylation and transcriptional regulation. The reversible acetylation of histones can result in chromatin remodeling, and thus it can serve as a regulatory mechanism for gene transcription. In general, histone deacetylation correlates with transcriptional repression while histone deacetylation promotes gene expression. Histone acetyltransferase was found to act as a transcriptional coactivator, while histone deacetylase was found to belong to the transcriptional repression pathway.

正常な細胞増殖にはヒストンのアセチル化と脱アセチルの間の動的平衡が必須である。ヒストンデアセチラーゼを阻害すると結果として細胞周期制止、細胞分化、アポト−シスそして形質転換した表現型の逆転がもたらされる。従って、ＨＤＡＣ阻害剤は細胞増殖性疾患または状態の治療で大きな治療効力を持ち得る（非特許文献１）。 A dynamic equilibrium between histone acetylation and deacetylation is essential for normal cell growth. Inhibiting histone deacetylase results in cell cycle arrest, cell differentiation, apoptosis, and reversal of the transformed phenotype. Therefore, HDAC inhibitors can have great therapeutic efficacy in the treatment of cell proliferative diseases or conditions (Non-Patent Document 1).

ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の研究によって、実際にそのような酵素は細胞の増殖および分化で重要な役割を果たしていることが分かってきている。阻害剤であるトリコスタチンＡ（ＴｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎＡ）（ＴＳＡ）はＧ１およびＧ２段階の両方で細胞周期制止をもたらし、いろいろな細胞系の形質転換した表現型を逆転させ、そしてフレンド白血病細胞などの分化を誘発する。ＴＳＡ（およびスベロイルアニリドヒドロキサム酸ＳＡＨＡ）は細胞増殖を抑制し、末端分化を誘発しかつマウスにおける腫瘍の発生を抑制すると報告された（非特許文献２）。 Histone deacetylase (HDAC) inhibitor studies have shown that such enzymes actually play an important role in cell growth and differentiation. The inhibitor Trichostatin A (TSA) provides cell cycle arrest at both the G1 and G2 stages, reverses the transformed phenotype of various cell lines, and differentiates such as Friend leukemia cells Trigger. TSA (and suberoylanilide hydroxamic acid SAHA) has been reported to suppress cell proliferation, induce terminal differentiation and suppress tumor development in mice (Non-Patent Document 2).

トリコスタチンＡはまた線維症、例えば肝臓線維症および肝硬変などの治療で用いるにも有用であると報告された（特許文献１）。 Trichostatin A has also been reported to be useful in the treatment of fibrosis such as liver fibrosis and cirrhosis (Patent Document 1).

とりわけ一般式Ｃｙ−Ｌ^１−Ａｒ−Ｙ^１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚで表されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤が特許文献２に開示されており、細胞増殖性疾患および状態を治療する組成物および方法が提供されている。 Especially and histone deacetylase inhibitors represented by the general formula ^{^{Cy-L 1 -Ar-Y 1}} -C (O) -NH-Z is disclosed in Patent Document 2, for treating cell proliferative diseases and conditions Compositions and methods are provided.

式Ｃｙ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−Ｙ^３−Ｗで表されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤が特許文献３に開示されており、更に、細胞増殖性疾患および状態を治療する組成物および方法も提供されている。 A histone deacetylase inhibitor represented by the formula Cy—S (O) ₂ —NH—Y ³ —W is disclosed in US Pat. Is also provided.

解決しようとする課題は、高い酵素活性を有しかつまた有利な特性、例えば細胞活性および向上した生利用度、好適には経口生利用度なども示しかつ副作用がほとんどか全くないヒストンデアセチラーゼ阻害剤を提供することにある。
１９９８年３月１１日付けで公開されたＧｅｅｒｔｓ他のヨーロッパ特許出願公開第０８２７７４２号２００１年５月３１日付けで公開された特許出願ＷＯ０１／３８３２２２００１年９月２７日付けで公開された特許出願ＷＯ０１／７０６７５Ｍａｒｋｓ他、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ、Ｃａｎｃｅｒ１：１９４−２０２、２００１Ｆｉｎｎｉｎ他、Ｎａｔｕｒｅ、４０１：１８８−１９３、１９９９ The problem to be solved is a histone deacetylase which has high enzyme activity and also exhibits advantageous properties such as cellular activity and improved bioavailability, preferably oral bioavailability and has few or no side effects It is to provide an inhibitor.
European Patent Application Publication No. 0 827 742 to Geerts et al. Published March 11, 1998. Patent application WO 01/38322 published May 31, 2001 Patent application WO 01/70675 published on September 27, 2001 Marks et al., Nature Reviews, Cancer 1: 194-202, 2001. Finnin et al., Nature, 401: 188-193, 1999.

本発明の新規な化合物はこの上に記述した問題を解決するものである。本化合物は構造の点で従来技術とは異なる。 The novel compounds of the present invention solve the problems described above. This compound differs from the prior art in structure.

本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼをインビトロで阻害する優れた酵素活性を示す。本化合物は細胞活性に関して有利な特性を有しかつＧ１およびＧ２両方のチェックポイントにおける細胞周期進展の抑制に関して特異的特性［ｐ２１誘導能力］を有する。本発明の化合物は良好な代謝安定性および高い生利用度を示し、より詳細には、経口生利用度を示す。その上、本発明の化合物はＰ４５０酵素に対して低い親和性を示し、それによって、薬剤と薬剤が不利な相互作用を起こす危険性が低く、それによってまた安全余裕度も広い。 The compounds of the present invention exhibit excellent enzymatic activity that inhibits histone deacetylase in vitro. The compounds have advantageous properties with respect to cell activity and specific properties [p21 inducing ability] with respect to inhibition of cell cycle progression at both G1 and G2 checkpoints. The compounds of the present invention exhibit good metabolic stability and high bioavailability, more particularly oral bioavailability. Moreover, the compounds of the present invention exhibit a low affinity for the P450 enzyme, thereby reducing the risk of adverse drug-drug interactions and thereby also providing a wide safety margin.

本発明は、式（Ｉ） The present invention relates to a compound of formula (I)

［式中、
ｎは、０、１、２または３であり、そしてｎが０の時には直接結合を意図し、
ｔは、０、１、２、３または４であり、そしてｔが０の時には直接結合を意図し、
各Ｑは、窒素または [Where:
n is 0, 1, 2 or 3, and when n is 0, a direct bond is intended;
t is 0, 1, 2, 3 or 4 and when t is 0, a direct bond is intended;
Each Q is nitrogen or

であり、
各Ｘは、窒素または And
Each X is nitrogen or

であり、
各Ｙは、窒素または And
Each Y is nitrogen or

であり、
各Ｚは、窒素または And
Each Z is nitrogen or

であり、
Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルカンジイルＳＲ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルカンジイルＳＲ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｒ^９または別のＺｎ−キレート基であり、ここで、
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキルまたはアミノアリールから選択され、
Ｒ^９は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルピラジニル、ピリジノン、ピロリジノンまたはメチルイミダゾリルから選択され、
Ｒ^１０は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
−Ｌ−は、直接結合、またはＣ_１−６アルカンジイル、アミノ、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、
各Ｒ^３は、水素原子を表し、そして１つの水素原子がアリールに置き換わっていてもよく、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アリールＣ_１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキルまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルであり、 And
R ¹ is —C (O) NR ⁷ R ⁸ , —N (H) C (O) R ⁹ , —C (O) —C _1-6 alkanediyl SR ⁹ , —NR ¹⁰ C (O) N ( OH) R ⁹ , —NR ¹⁰ C (O) C _1-6 alkanediyl SR ⁹ , —NR ¹⁰ C (O) C═N (OH) R ⁹ or another Zn-chelate group, wherein
R ⁷ and R ⁸ are each independently selected from hydrogen, hydroxy, C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyl, amino C _1-6 alkyl or aminoaryl;
R ⁹ is independently selected from hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkylcarbonyl, aryl C _1-6 alkyl, C _1-6 alkylpyrazinyl, pyridinone, pyrrolidinone or methylimidazolyl;
R ¹⁰ is independently selected from hydrogen or C _1-6 alkyl;
R ² is hydrogen, halo, hydroxy, amino, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, trifluoromethyl, di (C _1-6 alkyl) amino, hydroxyamino or naphthalenylsulfonyl pyrazini And
-L- is a direct bond or a divalent group selected from C _1-6 alkanediyl, amino, carbonyl or aminocarbonyl;
Each R ³ represents a hydrogen atom, and one hydrogen atom may be replaced by an aryl,
R ⁴ is hydrogen, hydroxy, amino, hydroxy C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, aryl C _1-6 alkyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, amino C _1-6 alkyl, Aminocarbonyl C _1-6 alkyl, hydroxycarbonyl C _1-6 alkyl, hydroxyaminocarbonyl, C _1-6 alkyloxycarbonyl, C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl or di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl,

は、 Is

から選択される基であり、ここで、
各ｓは、独立して、０、１、２、３、４または５であり、
各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ_１−６アルキル；トリハロＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキル；アリールおよびＣ_３−１０シクロアルキルで置換されているＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_１−６アルキルスルホニル；シアノＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシ；ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノ；アミノＣ_１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル；ジ（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノ；（アリール）（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルアミノ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル；アリールスルホニル；アリールスルホニルアミノ；アリールオキシ；アリールオキシＣ_１−６アルキル；アリールＣ_２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル；アミノスルホニルアミノ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノスルホニルアミノ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル；シアノ；チオフェニル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシピペリジニル、Ｃ_１−６アルキルオキシピペリジニルＣ_１−６アルキル、モルホリニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルで置換されているフラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；オキサゾリル；アリールおよびＣ_１−６アルキルで置換されているオキサゾリル；Ｃ_１−６アルキルトリアゾリル；テトラゾリル；ピロリジニル；ピロリル；ピペリジニルＣ_１−６アルキルオキシ；モルホリニル；Ｃ_１−６アルキルモルホリニル；モルホリニルＣ_１−６アルキルオキシ；モルホリニルＣ_１−６アルキル；モルホリニルＣ_１−６アルキルアミノ；モルホリニルＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル；ピペラジニル；Ｃ_１−６アルキルピペラジニル；Ｃ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキルオキシ；ピペラジニルＣ_１−６アルキル；ナフタレニルスルホニルピペラジニル；ナフタレニルスルホニルピペリジニル；ナフタレニルスルホニル；Ｃ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキルアミノ；Ｃ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルピペラジニルスルホニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−６アルキルオキシ；アミノスルホニルピペラジニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−６アルキル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシピペリジニル；Ｃ_１−６アルキルオキシピペリジニルＣ_１−６アルキル；ピペリジニルアミノＣ_１−６アルキルアミノ；ピペリジニルアミノＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル；（Ｃ_１−６アルキルピペリジニル）（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルアミノ；（Ｃ_１−６アルキルピペリジニル）（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル；（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル；ジ（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル；ピロリジニルＣ_１−６アルキル；ピロリジニルＣ_１−６アルキルオキシ；ピラゾリル；チオピラゾリル；Ｃ_１−６アルキルまたはトリハロＣ_１−６アルキルから選択される２個の置換基で置換されているピラゾリル；ピリジニル；Ｃ_１−６アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル；ピリミジニル；テトラヒドロピリミジニルピペラジニル；テトラヒドロピリミジニルピペラジニルＣ_１−６アルキル；キノリニル；インドリル；フェニル；ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルアミノＣ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、アミノスルホニルアミノ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニルアミノ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、シアノ、ピペリジニルＣ_１−４アルキルオキシ、ピロリジニルＣ_１−４アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシピペリジニル、Ｃ_１−４アルキルオキシピペリジニルＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ジ（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、フラニル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で置換されているフラニル、ピロリジニルＣ_１−４アルキル、ピロリジニルＣ_１−４アルキルオキシ、モルホリニル、モルホリニルＣ_１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ_１−４アルキル、モルホリニルＣ_１−４アルキルアミノ、モルホリニルＣ_１−４アルキルアミノＣ_１−４アルキル、ピペラジニル、Ｃ_１−４アルキルピペラジニル、Ｃ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキルオキシ、ピペラジニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキルアミノＣ_１−６アルキル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ピペリジニルアミノＣ_１−４アルキルアミノ、ピペリジニルアミノＣ_１−４アルキルアミノＣ_１−４アルキル、（Ｃ_１−４アルキルピペリジニル）（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルアミノ、（Ｃ_１−４アルキルピペリジニル）（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルアミノＣ_１−４アルキル、ピリジニルＣ_１−４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−４
アルキルアミノ、ヒドロキシＣ_１−４アルキルアミノＣ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−４アルキルオキシまたはチオフェニルＣ_１−４アルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択され、
中心 A group selected from
Each s is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
Each R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen; halo; hydroxy; amino; nitro; trihaloC _1-6 alkyl; trihaloC _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyl; aryl and C _3-10 cyclo _{C 1-6} alkyl substituted with _{alkyl; C 1-6} _{alkyloxy; C 1-6} alkyloxy _{C 1-6} _{alkyloxy; C 1-6} _{alkylcarbonyl; C 1-6} _{alkyloxycarbonyl; C 1- 6} alkylsulfonyl, cyano _{C 1-6} alkyl; hydroxy _{C 1-6} alkyl; hydroxy _{C 1-6} alkyloxy; _{hydroxy-C 1-6} alkylamino; amino _{C 1-6} alkyloxy; di _{(C 1-6} alkyl) aminocarbonyl; di (hydroxyalkyl _{C 1-6} alkyl) amino; _{(aryl) (C 1-6} alkyl) amino; di ( _1-6 alkyl) amino _{C 1-6} alkyloxy; di _{(C 1-6} alkyl) amino _{C 1-6} alkylamino; di _{(C 1-6} alkyl) amino _{C 1-6} alkylamino _{C 1-6} alkyl; Arylsulfonyl; aryloxy; aryloxy; aryloxy C _1-6 alkyl; aryl C _2-6 alkenediyl; di (C _1-6 alkyl) amino; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; Di (C _1-6 alkyl) amino (C _1-6 alkyl) amino; di (C _1-6 alkyl) amino (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl _{(C 1-6} alkyl) amino; di _{(C 1-6} alkyl) amino _{C 1-6} alkyl _{(C 1-6} alkyl) amino _{C 1-6} A Kill; aminosulfonylamino _{(C 1-6} alkyl) amino, amino sulfonylamino _{(C 1-6} alkyl) amino _{C 1-6} alkyl; di _{(C 1-6} alkyl) aminosulfonylamino _{(C 1-6} alkyl) amino Di (C _1-6 alkyl) aminosulfonylamino (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; cyano; thiophenyl; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl (C _1-6 alkyl); ) Amino C _1-6 alkyl, di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyl, hydroxy _{C 1-6} alkyloxy _{C 1-6} alkyl piperazinyl _{C 1-6} alkyl, di _{(C 1-6} alkyl) Aminosuru Nirupiperajiniru _{C 1-6} _{alkyl, C 1-6} alkyloxy _{piperidinylmethyl, C 1-6} alkyloxy piperidinylalkyl _{C 1-6} alkyl, morpholinyl _{C 1-6} alkyl, hydroxy _{C 1-6} alkyl _{(C 1-6} Alkyl) amino C _1-6 alkyl or di (hydroxy C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl substituted thiophenyl; furanyl; hydroxy C _1-6 alkyl substituted furanyl; benzofuranyl; imidazolyl; Oxazolyl; oxazolyl substituted with aryl and C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyltriazolyl; tetrazolyl; pyrrolidinyl; pyrrolyl; piperidinyl C _1-6 alkyloxy; morpholinyl; C _1-6 alkylmorpholinyl; morpholinyl _{C 1-6} Arukiruo Shea; morpholinyl _{C 1-6} alkyl; _{morpholinyl-C 1-6} alkylamino; _{morpholinyl-C 1-6} alkylamino _{C 1-6} alkyl; _{piperazinyl; C 1-6} alkyl _{piperazinyl; C 1-6} alkyl piperazinyl C _1-6 alkyloxy; piperazinyl C _1-6 alkyl; naphthalenylsulfonyl piperazinyl; naphthalenylsulfonyl piperidinyl; naphthalenylsulfonyl; C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl; C _{1 -6} alkyl piperazinyl C _1-6 alkylamino; C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyl piperazinyl sulfonyl; aminosulfonyl piperazinyl C _{1 -6} alkyloxy; aminosulfonyl piperazinyl; aminosulfonyl pin Pella Alkylsulfonyl _{C 1-6} alkyl; di _{(C 1-6} alkyl) aminosulfonyl piperazinyl; di _{(C 1-6} alkyl) aminosulfonyl piperazinyl _{C 1-6} alkyl; hydroxy _{C 1-6} alkyl piperazinyl; Hydroxy C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyloxypiperidinyl; C _1-6 alkyloxypiperidinyl C _1-6 alkyl; piperidinylamino C _1-6 alkylamino ; piperidinylamino _{C 1-6} alkylamino _{C 1-6} _{alkyl; (C 1-6} alkyl piperidinylmethyl) (hydroxy _{C 1-6} alkyl) amino _{C 1-6} _{alkylamino; (C 1-6} Arukirupi Perijiniru) (hydroxy _{C 1-6} alkyl) amino _{C 1-6} alkylamino _{C 1-6} alkyl; hydroxy _{C 1-6} alkyl Oxy _{C 1-6} alkyl piperazinyl; hydroxyalkyl _{C 1-6} alkyloxy _{C 1-6} alkyl piperazinyl _{C 1-6} alkyl; (hydroxy _{C 1-6} _{alkyl) (C 1-6} alkyl) amino; (hydroxy C _1-6 alkyl) (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; hydroxy C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl; di (hydroxy C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; pyrrolidinyl C _1-6 alkyl; pyrrolidinyl C _1-6 alkyloxy; pyrazolyl; thiopyrazolyl; pyrazolyl substituted with two substituents selected from C _1-6 alkyl or trihalo C _1-6 alkyl; pyridinyl; C Pyridinyl substituted with _1-6 alkyloxy, aryloxy or aryl; pyrimidinyl; Tetrahydropyrimidinylpiperazinyl; tetrahydropyrimidinylpiperazinyl C _1-6 alkyl; quinolinyl; indolyl; phenyl; halo, amino, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxy C _1-4 alkyl, Trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxy C _1-4 alkyloxy, C _1-4 alkylsulfonyl, C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkyloxy, C _1-4 alkyloxycarbonyl, amino C _1-4 alkyloxy, di _{(C 1-4} alkyl) amino _{C 1-4} alkyloxy, di _{(C 1-4} alkyl) amino, di _{(C 1-4} alkyl) aminocarbonyl, di _{(C 1-4} alkyl) amino C _1-4 alkyl, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkylamino C _1-4 alkyl, di _{(C 1-4} alkyl) amino _{(C 1-4} alkyl) amino, di _{(C 1-4} alkyl) amino _{(C 1-4} alkyl) amino _{C 1-4} alkyl, di _{(C 1 -4} alkyl) amino _C1-4 alkyl ( _C1-4 alkyl) amino, di ( _C1-4 alkyl) amino _C1-4 alkyl ( _C1-4 alkyl) amino _C1-4 alkyl, aminosulfonylamino (C _1-4 alkyl) amino, aminosulfonylamino (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, di (C _1-4 alkyl) aminosulfonylamino (C _1-4 alkyl) amino, di (C _{1 -4} alkyl) aminosulfonylamino _{(C 1-4} alkyl) amino _{C 1-6} alkyl, cyano, piperidinyl _{C 1-4} alkyloxy, pyrrolidinyl _{C 1-4} alkyl Oxy, aminosulfonylpiperazinyl, aminosulfonylpiperazinyl C _1-4 alkyl, di (C _1-4 alkyl) aminosulfonylpiperazinyl, di (C _1-4 alkyl) aminosulfonylpiperazinyl C _1-4 Alkyl, hydroxy C _1-4 alkyl piperazinyl, hydroxy C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyloxypiperidinyl, C _1-4 alkyloxypiperidinyl C _1-4 Alkyl, hydroxy C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkyl piperazinyl, hydroxy C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl, (hydroxy C _1-4 alkyl) (C _{1 -4} alkyl) amino, (hydroxyalkyl _{C 1-4} _{alkyl) (C 1-4} alkyl) amino _{C 1-4} A Kill, di (hydroxyalkyl _{C 1-4} alkyl) amino, di (hydroxyalkyl _{C 1-4} alkyl) amino _{C 1-4} alkyl, furanyl, substituted with -CH = CH-CH = CH- furanyl, pyrrolidinyl _{C 1 -4} alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 alkyloxy, morpholinyl, morpholinyl C _1-4 alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyl, morpholinyl C _1-4 alkylamino, morpholinyl C _1-4 alkylamino C _1-4 alkyl, _{piperazinyl, C 1-4} _{alkylpiperazinyl, C 1-4} alkyl piperazinyl _{C 1-4} alkyloxy, piperazinyl _{C 1-4} _{alkyl, C 1-4} alkyl piperazinyl _{C 1-4} _{alkyl, C 1- 4} alkylpiperazinyl _{C 1-4} _{alkylamino, C 1-4} alkyl piperazinyl C _-4 alkylamino _{C 1-6} alkyl, tetrahydropyrimidinyl piperazinyl, tetrahydropyrimidinyl piperazinyl _{C 1-4} alkyl, piperidinylamino _{C 1-4} alkylamino, piperidinylamino _{C 1-4} alkylamino _{C 1 -4} _{alkyl, (C 1-4} alkyl piperidinylmethyl) (hydroxy _{C 1-4} alkyl) amino _{C 1-4} _{alkylamino, (C 1-4} alkyl piperidinylmethyl) (hydroxy _{C 1-4} alkyl) amino C _1-4 alkylamino C _1-4 alkyl, pyridinyl C _1-4 alkyloxy, hydroxy C _1-4
Alkylamino, hydroxy C _1-4 alkylamino C _1-4 alkyl, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkylamino, aminothiadiazolyl, aminosulfonylpiperazinyl C _1-4 alkyloxy or thiophenyl Selected from phenyl substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from C _1-4 alkylamino;
center

部分は、また、メチレン、エチレンまたはプロピレンブリッジで橋渡しされていてもよく（即ち二環状部分を形成していてもよく）、
各Ｒ^５およびＲ^６は窒素上に水素の代わりに位置していてもよく、
この上に示したアリールはフェニル、または各々がハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルである］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態に関する。 The moiety may also be bridged with a methylene, ethylene or propylene bridge (ie may form a bicyclic moiety),
Each R ⁵ and R ⁶ may be located on the nitrogen instead of hydrogen,
The aryls shown above are phenyl or each substituted with one or more substituents independently selected from halo, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, trifluoromethyl, cyano or hydroxycarbonyl Is phenyl]
And N-oxide forms thereof, pharmaceutically acceptable addition salts and stereochemically isomeric forms thereof.

ヒストンデアセチラーゼと相互作用してそれの活性を抑制、より特別にはそれの酵素活性を抑制する能力を有する化合物を示す目的で用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」を用いる。ヒストンデアセチラーゼの酵素活性を抑制するは、ヒストンデアセチラーゼがヒストンからアセチル基を除去する能力を低下させることを意味する。そのような阻害は好適には特異的である、即ちヒストンデアセチラーゼがヒストンからアセチル基を除去する能力を低下させるのはヒストンデアセチラーゼ阻害剤の濃度が他のある種の無関係な生物学的影響をもたらすに要する阻害剤濃度よりも低い濃度の時である。 The term “histone deacetylase inhibitor” or “histone deacetylase inhibitor” is used to indicate a compound that interacts with histone deacetylase to suppress its activity, and more specifically has the ability to suppress its enzymatic activity. Inhibitors "are used. Inhibiting the enzymatic activity of histone deacetylase means reducing the ability of histone deacetylase to remove acetyl groups from histones. Such inhibition is preferably specific, i.e., reducing the ability of histone deacetylase to remove an acetyl group from histones is due to the concentration of histone deacetylase inhibitor in some other unrelated biology. When the concentration of the inhibitor is lower than that required to produce a positive effect.

この上で行った定義で用いかつ本明細書の以下で用いる如き「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、Ｃ_１−４アルキルは炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義するものであり、Ｃ_１−６アルキルにはＣ_１−４アルキルおよび炭素原子数が５から６の高級同族体、例えばペンチル、２−メチル−ブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどが含まれ、Ｃ_１−６アルカンジイルは、炭素原子数が１から６の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびこれらの分枝異性体、例えば２−メチルペンタンジイル、３−メチルペンタンジイル、２，２−ジメチルブタンジイル、２，３−ジメチルブタンジイルなどを定義するものであり、トリハロＣ_１−６アルキルは、同一もしくは異なるハロ置換基を３個含有するＣ_１−６アルキル、例えばトリフルオロメチルなどを定義するものであり、Ｃ_２−６アルケルジイルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が２から６の二価の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテンジイル、２−プロペンジイル、３−ブテンジイル、２−ペンテンジイル、３−ペンテンジイル、３−メチル−２−ブテンジイルなどを定義するものであり、アリールは、フェニル、そして各々がハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルを定義するものであり、アミノアリールは、アミノで置換されているアリールを定義するものであり、Ｃ_３−１０シクロアルキルには、炭素数が３から１０の環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。 “Halo” as used hereinbefore and as used herein below is a generic term for fluoro, chloro, bromo and iodo, C _1-4 alkyl is a straight chain of 1 to 4 carbon atoms and Defines a branched saturated hydrocarbon group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl, etc., where C _1-6 alkyl includes C _1-4 alkyl and carbon atoms 5 to 6 higher homologues such as pentyl, 2-methyl-butyl, hexyl, 2-methylpentyl and the like, and C _1-6 alkanediyl is a divalent linear chain having 1 to 6 carbon atoms. And branched chain saturated hydrocarbon groups such as methylene, 1,2-ethanediyl, 1,3-propanediyl, 1,4-butanediyl, 1,5-pentanediyl, 1,6-hexanediyl and These branching isomers are defined to define, for example, 2-methylpentanediyl, 3-methylpentanediyl, 2,2-dimethylbutanediyl, 2,3-dimethylbutanediyl, and the trihalo C _1-6 alkyl is , Which defines C _1-6 alkyl containing 3 identical or different halo substituents, such as trifluoromethyl, C _2-6 alkydiyl has 2 carbon atoms containing 1 double bond To 6 divalent linear and branched hydrocarbon groups such as ethenediyl, 2-propenediyl, 3-butenediyl, 2-pentenediyl, 3-pentenediyl, 3-methyl-2-butenediyl, and the like, aryl is phenyl and each is _{halo, C 1-6} _{alkyl, C 1-6} alkyloxy or trifluoromethyl, Ano, which defines a phenyl substituted with one or more substituents independently selected from hydroxycarbonyl, amino aryl is intended to define the aryl substituted with amino, C _{3 -10} cycloalkyl includes cyclic hydrocarbon groups having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.

用語「別のＺｎキレート基」は、酵素結合部位に存在する可能性のあるＺｎイオンと相互作用し得る基を指す。 The term “another Zn chelating group” refers to a group that can interact with Zn ions that may be present at the enzyme binding site.

薬学的に受け入れられる付加塩は薬学的に受け入れられる酸付加塩および薬学的に受け入れられる塩基付加塩を包含する。本明細書の上に述べた如き薬学的に受け入れられる酸付加塩は、これに、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る無毒の治療活性酸付加塩形態を包含させることを意味する。前記式（Ｉ）で表される化合物が塩基特性を有する場合、この塩基形態を適切な酸で処理することで薬学的に受け入れられる酸付加塩に変化させることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃａｃｉｄ）などが含まれる。 Pharmaceutically acceptable addition salts include pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutically acceptable base addition salts. Pharmaceutically acceptable acid addition salts as described herein above are meant to include non-toxic therapeutically active acid addition salt forms that the compounds of formula (I) can form. . When the compound represented by the formula (I) has basic properties, this base form can be converted to a pharmaceutically acceptable acid addition salt by treating with an appropriate acid. Suitable acids include, for example, inorganic acids such as hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, hydroxyacetic acid, lactic acid. , Pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid (ie butanedioic acid), maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid , Cyclamic acid, salicylic acid, p-amino-salicylic acid, pamoic acid and the like.

前記式（Ｉ）で表される化合物が酸性特性を有する場合、この酸形態を適切な有機もしくは無機塩基で処理することで薬学的に受け入れられる塩基付加塩に変化させることができる。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩など、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。 When the compound of formula (I) has acidic properties, this acid form can be converted to a pharmaceutically acceptable base addition salt by treating with an appropriate organic or inorganic base. Suitable base salt forms include, for example, ammonium salts, alkali and alkaline earth metal salts, such as lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium salts, salts with organic bases, such as benzathine, N-methyl-D-glucamine. And salts with amino acids such as arginine, lysine and the like.

用語「酸もしくは塩基付加塩」には、また、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も含まれる。そのような形態の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。 The term “acid or base addition salt” also includes hydrates and solvent addition forms that the compounds of formula (I) can form. Examples of such forms are eg hydrates, alcoholates and the like.

本明細書で用いる如き用語「式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態」は、前記式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造を有する可能なあらゆる化合物を定義するものである。特に明記も指示もしない限り、ある化合物の化学的表示は、この化合物が取り得る可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有している可能性がある。前記式（Ｉ）で表される化合物のあらゆる立体化学異性体形態（純粋な形態または互いの混合物の両方とも）を本発明の範囲内に包含させることを意図する。 As used herein, the term “stereochemical isomer form of a compound represented by formula (I)” refers to the same atom bonded by bonds of the same sequence that the compound represented by formula (I) may have. Is defined as any possible compound having a different three-dimensional structure that is composed of Unless otherwise specified or indicated, the chemical representation of a compound includes a mixture of all possible stereochemical isomer forms that the compound may take. The mixture may contain any diastereomers and / or enantiomers having the basic molecular structure of the compound. Any stereochemically isomeric form (both pure form or a mixture of each other) of the compounds of formula (I) is intended to be included within the scope of the present invention.

前記式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキサイド形態は、これに、１個または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイド、特にピペリジン、ピペラジンまたはピリダジニルの窒素の１個以上がＮ−オキサイド化を受けてＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。 The N-oxide form of the compound represented by the formula (I) is obtained by oxidizing one or several nitrogen atoms so that one or more nitrogens of so-called N-oxide, particularly piperidine, piperazine or pyridazinyl, are present. It is meant to include the compounds of formula (I) which have been N-oxidized to N-oxide.

前記式（Ｉ）で表される化合物の数種はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明瞭には示さなかったが、それらを本発明の範囲内に包含させることを意図する。 Several of the compounds of formula (I) may also exist in tautomeric forms. Such forms although not explicitly indicated in the above formula are intended to be included within the scope of the present invention.

用語「式（Ｉ）で表される化合物」を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それにまた薬学的に受け入れられる付加塩およびあらゆる立体異性体形態を包含させることを意味する。 Whenever the term “compound of formula (I)” is used herein below, it is meant to also include pharmaceutically acceptable addition salts and any stereoisomeric forms thereof.

本明細書で用いる如き用語「ヒストンデアセチラーゼ」および「ＨＤＡＣ」は、ヒストンのＮ末端に位置するリシン残基が有するε−アミノ基からアセチル基を除去する系列の酵素の中のいずれか１種を指すことを意図する。本文で特に明記しない限り、用語「ヒストン」は、いずれかの種のヒストン蛋白質（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４およびＨ５を包含）のいずれかを指すことを意味する。ヒトＨＤＡＣ蛋白質または遺伝子産物には、これらに限定するものでないが、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９およびＨＤＡＣ−１０が含まれる。このヒストンデアセチラーゼはまた原生動物または菌・カビ源に由来するものであってもよい。 The terms “histone deacetylase” and “HDAC” as used herein are any one of a series of enzymes that removes the acetyl group from the ε-amino group of the lysine residue located at the N-terminus of histone. Intended to refer to species. Unless otherwise specified herein, the term “histone” is meant to refer to any of histone proteins of any species, including H1, H2A, H2B, H3, H4 and H5. Human HDAC proteins or gene products include, but are not limited to, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC -9 and HDAC-10 are included. This histone deacetylase may also be derived from protozoa or fungal / mold sources.

興味の持たれる化合物の１番目の群は、下記の制限：
ａ）ｎが１または２であり、
ｂ）ｔが０、１または２であり、
ｃ）各Ｚが窒素であり、
ｄ）Ｒ^１０が水素であり、
ｅ）Ｒ^２が水素、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
ｆ）−Ｌ−が直接結合、またはＣ_１−６アルカンジイル、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、
ｇ）各Ｒ^３が水素原子を表し、
ｈ）Ｒ^４が水素、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルであり、
ｉ） The first group of compounds of interest has the following restrictions:
a) n is 1 or 2,
b) t is 0, 1 or 2;
c) each Z is nitrogen;
d) R ¹⁰ is hydrogen,
e) R ² is hydrogen, nitro, C _1-6 alkyloxy, trifluoromethyl, di (C _1-6 alkyl) amino, hydroxyamino or naphthalenylsulfonylpyrazinyl;
f) -L- is a direct bond or a divalent group selected from C _1-6 alkanediyl, carbonyl or aminocarbonyl,
g) each R ³ represents a hydrogen atom,
h) R ⁴ is hydrogen, hydroxy C _1-6 alkyl, aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl or di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl;
i)

が（ａ−１）、（ａ−７）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１２）、（ａ−１４）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−３０）、（ａ−３４）、（ａ−４９）または（ａ−５０）から選択される基であり、
ｊ）各ｓが独立して０、１、２または５であり、
ｋ）各Ｒ^５およびＲ^６が独立して水素；ハロ；ニトロ；トリハロＣ_１−６アルキル；トリハロＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルスルホニル；（アリール）（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；アリールスルホニル；アリールオキシ；アリールＣ_２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；チオフェニル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシピペリジニルＣ_１−６アルキル、モルホリニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；オキサゾリル；ピロリル；ピラゾリル；ピリジニル；Ｃ_１−６アルキルオキシで置換されているピリジニル；キノリニル；インドリル；フェニル；ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ジ（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ピロリジニルＣ_１−４アルキル、ピロリジニルＣ_１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ_１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心 (A-1), (a-7), (a-9), (a-10), (a-12), (a-14), (a-19), (a-20), ( a-21), (a-22), (a-23), (a-30), (a-34), (a-49) or a group selected from (a-50),
j) each s is independently 0, 1, 2 or 5,
k) each R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen; halo; nitro; trihalo C _1-6 alkyl; trihalo C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyloxy; C _1-6 (Aryl) (C _1-6 alkyl) amino; arylsulfonyl; aryloxy; aryl C _2-6 alkenediyl; di (C _1-6 alkyl) amino; thiophenyl; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _{1 -6-alkyl} piperazinyl _{C 1-6} alkyl, hydroxy _{C 1-6} alkyloxy _{C 1-6} alkyl piperazinyl _{C 1-6} alkyl, di (C _-6 alkyl) aminosulfonyl piperazinyl _{C 1-6} _{alkyl, C 1-6} alkyloxy piperidinylalkyl _{C 1-6} alkyl, morpholinyl _{C 1-6} alkyl, hydroxy _{C 1-6} alkyl _{(C 1-6} alkyl) Thiophenyl substituted with amino C _1-6 alkyl or di (hydroxyC _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; furanyl; oxazolyl; pyrrolyl; pyrazolyl; pyridinyl; substituted with C _1-6 alkyloxy Quinolinyl; indolyl; phenyl; halo, amino, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxy C _1-4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyloxy, di _{(C 1-4} alkyl) amino, _{(C 1-4} alkyl) amino _{C 1-4} alkyl, di _{(C 1-4} alkyl) amino _{C 1-4} alkyl _{(C 1-4} alkyl) amino, di _{(C 1-4} alkyl) amino _{C 1-4} Alkyl (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkylpiperazinyl C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkylpiperazinyl C _1-4 alkyl Di (hydroxyC _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyl, C _1- It is selected from phenyl substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from _4-alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl Luke, or center

部分がまたメチレンブリッジで橋渡しされていてもよい（即ち二環状部分を形成していてもよい）、
の中の１つ以上が当てはまる前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。 The part may also be bridged by a methylene bridge (ie it may form a bicyclic part),
It is a group composed of the compound represented by the formula (I) to which one or more of the above applies.

興味の持たれる化合物の２番目の群は、下記の制限：
ａ）ｎが１または２であり、
ｂ）ｔが０または２であり、
ｃ）各Ｚが窒素であり、
ｄ）Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であり、
ｅ）Ｒ^２が水素であり、
ｆ）−Ｌ−が直接結合であり、
ｇ）各Ｒ^３が水素原子を表し、
ｈ）Ｒ^４が水素であり、
ｉ） The second group of compounds of interest has the following restrictions:
a) n is 1 or 2,
b) t is 0 or 2;
c) each Z is nitrogen;
d) R ¹ is —C (O) NH (OH),
e) R ² is hydrogen;
f) -L- is a direct bond,
g) each R ³ represents a hydrogen atom,
h) R ⁴ is hydrogen;
i)

が（ａ−１）（ａ−９）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−４９）または（ａ−５０）から選択される基であり、
ｊ）各ｓが独立して０、１、２または５であり、
ｋ）各Ｒ^５およびＲ^６が独立して水素；ハロ；トリハロＣ_１−６アルキル；トリハロＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；アリールＣ_２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；チオフェニル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシピペリジニルＣ_１−６アルキル、モルホリニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；オキサゾリル；ピラゾリル；ピリジニル；Ｃ_１−６アルキルオキシで置換されているピリジニル；キノリニル；インドリル；フェニル；ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ジ（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ピロリジニルＣ_１−４アルキル、ピロリジニルＣ_１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ_１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心 (A-1) (a-9), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-49) or (a -50), and
j) each s is independently 0, 1, 2 or 5,
k) each R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen; halo; trihalo C _1-6 alkyl; trihalo C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyloxy; aryl C _2-6 alkenediyl Di (C _1-6 alkyl) amino; thiophenyl; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 _{alkyl, C 1-6} alkyloxy piperidinylalkyl _{C 1-6} alkyl, morpholinyl _{C 1-6} alkyl, hydroxy _{C 1-6} alkyl _{(C 1-} Alkyl) amino _{C 1-6} alkyl or di (thiophenyl substituted by hydroxy _{C 1-6} alkyl) amino _{C 1-6} alkyl; furanyl; oxazolyl; substituted with _{C 1-6 alkyloxy;} pyrazolyl; pyridinyl Quinolinyl; indolyl; phenyl; halo, amino, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxy C _1-4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyloxy, di (C _1-4 alkyl) amino, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl (C _{1- 4} alkyl) amino C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkylpiperazinyl C _1-4 alkyl Hydroxy C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl, di (hydroxy C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 Substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl Selected from phenyl or central

興味の持たれる化合物の３番目の群は、下記の制限：
ａ）ｎが１であり、
ｂ）ｔが０であり、
ｃ）各Ｚが窒素であり、
ｄ）Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であり、
ｅ）Ｒ^２が水素であり、
ｆ）−Ｌ−が直接結合であり、
ｇ）各Ｒ^３が水素原子を表し、
ｈ）Ｒ^４が水素であり、
ｉ） The third group of compounds of interest has the following restrictions:
a) n is 1,
b) t is 0,
c) each Z is nitrogen;
d) R ¹ is —C (O) NH (OH),
e) R ² is hydrogen;
f) -L- is a direct bond,
g) each R ³ represents a hydrogen atom,
h) R ⁴ is hydrogen;
i)

が（ａ−１）または（ａ−２０）から選択される基であり、
ｊ）各ｓが独立して０または１であり、
ｋ）各Ｒ^５およびＲ^６が独立して水素；チオフェニル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；フェニル；ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ピロリジニルＣ_１−４アルキル、ピロリジニルＣ_１−４アルキルオキシまたはＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキルから独立して選択される１個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
の中の１つ以上が当てはまる前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。 Is a group selected from (a-1) or (a-20),
j) each s is independently 0 or 1,
k) Thiophenyl in which each R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen; thiophenyl; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl or C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl Phenyl; di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyloxy, di (C _1-4 alkyl) amino, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, di (C _{1; -4} alkyl) amino _{C 1-4} alkyl _{(C 1-4} alkyl) amino _{C 1-4} alkyl, pyrrolidinyl _{C 1-4} alkyl, pyrrolidinyl _{C 1-4} alkyloxy or _{C 1-4} alkyl piperazinyl _{C 1-} Selected from phenyl substituted with one substituent independently selected from ₄ alkyl;
It is a group composed of the compound represented by the formula (I) to which one or more of the above applies.

興味の持たれる化合物の４番目の群は、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）でありそして−Ｌ−が直接結合である前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。 A fourth group of compounds of interest is the group consisting of compounds of formula (I) wherein R ¹ is —C (O) NH (OH) and —L— is a direct bond. It is.

興味の持たれる化合物の５番目の群は、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であり、Ｒ^２が水素でありそして−Ｌ−が直接結合である前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。 A fifth group of compounds of interest is represented by the above formula (I) wherein R ¹ is —C (O) NH (OH), R ² is hydrogen and —L— is a direct bond. It is a group composed of compounds.

興味の持たれる化合物の６番目の群は、下記の制限：
ａ）ｔが０であり、
ｂ）Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルカンジイルＳＲ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルカンジイルＳＲ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｒ^９または別のＺｎ−キレート基であり、ここで、
Ｒ^７およびＲ^８が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルまたはアミノＣ_１−６アルキルから選択され、
ｃ）Ｒ^２が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノであり、
ｄ）−Ｌ−が直接結合、またはＣ_１−６アルカンジイル、アミノまたはカルボニルから選択される二価の基であり、
ｅ）Ｒ^４が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アリールＣ_１−６アルキル、アミノカルボニル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキルまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルであり、
ｆ） The sixth group of compounds of interest has the following restrictions:
a) t is 0,
b) R ¹ is —C (O) NR ⁷ R ⁸ , —C (O) —C _1-6 alkanediyl SR ⁹ , —NR ¹⁰ C (O) N (OH) R ⁹ , —NR ¹⁰ C (O ) C _1-6 alkanediyl SR ⁹ , —NR ¹⁰ C (O) C═N (OH) R ⁹ or another Zn-chelate group, wherein
R ⁷ and R ⁸ are each independently selected from hydrogen, hydroxy, hydroxy C _1-6 alkyl or amino C _1-6 alkyl;
c) R ² is hydrogen, halo, hydroxy, amino, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, trifluoromethyl or di (C _1-6 alkyl) amino;
d) -L- is a direct bond or a divalent group selected from C _1-6 alkanediyl, amino or carbonyl,
e) R ⁴ is hydrogen, hydroxy, amino, hydroxy C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, aryl C _1-6 alkyl, aminocarbonyl, amino C _1-6 alkyl, C _{1 -6} alkylamino C _1-6 alkyl or di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl;
f)

が（ａ−１）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、（ａ−１６）、（ａ−１７）、（ａ−１８）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−２４）、（ａ−２５）、（ａ−２６）、（ａ−２８）、（ａ−２９）、（ａ−３０）、（ａ−３１）、（ａ−３２）、（ａ−３３）、（ａ−３４）、（ａ−３５）、（ａ−３６）、（ａ−３７）、（ａ−３８）、（ａ−３９）、（ａ−４０）、（ａ−４１）、（ａ−４２）、（ａ−４４）、（ａ−４５）、（ａ−４６）、（ａ−４７）、（ａ−４８）または（ａ−５１）、から選択される基であり、
ｇ）各ｓが独立して０、１、２、３または４であり、
ｈ）Ｒ^５が水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ_１−６アルキル；トリハロＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシＣ_１−６アルキル；アリールオキシ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；シアノ；チオフェニル；フラニル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルで置換されているフラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；オキサゾリル；アリールおよびＣ_１−６アルキルで置換されているオキサゾリル；Ｃ_１−６アルキルトリアゾリル；テトラゾリル；ピロリジニル；ピロリル；モルホリニル；Ｃ_１−６アルキルモルホリニル；ピペラジニル；Ｃ_１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルピペラジニル；Ｃ_１−６アルキルオキシピペリジニル；ピラゾリル；Ｃ_１−６アルキルまたはトリハロＣ_１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されているピラゾリル；ピリジニル；Ｃ_１−６アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル；ピリミジニル；キノリニル；インドール；フェニル；またはハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルであり、
ｉ）Ｒ^６が水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ_１−６アルキル；トリハロＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシＣ_１−６アルキル；アリールオキシ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；シアノ；ピリジニル；フェニル；またはハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルであり、
ｊ）中心 Are (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), ( a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a- 18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26) , (A-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), ( a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a- 45), (a-46), (a-47), (a-48) or (a-51),
g) each s is independently 0, 1, 2, 3 or 4;
h) R ⁵ is hydrogen; halo; hydroxy; amino; nitro; trihalo C _1-6 alkyl; trihalo C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkylcarbonyl; C _1-6 alkyloxycarbonyl; C _1-6 alkylsulfonyl; hydroxy C _1-6 alkyl; aryloxy; di (C _1-6 alkyl) amino; cyano; thiophenyl; furanyl; substituted with hydroxy C _1-6 alkyl Benzofuranyl; imidazolyl; oxazolyl; oxazolyl substituted with aryl and C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyltriazolyl; tetrazolyl; pyrrolidinyl; pyrrolyl; morpholinyl; C _1-6 alkylmorpholinyl; _{piperazinyl; C 1-6} alkyl piperazinyl Substituted with _{C 1-6} 1 or 2 substituents selected from alkyl or trihalo _{C 1-6} _alkyl; hydroxy _{C 1-6} alkyl _{piperazinyl; C 1-6} alkyloxy piperidinyloxy; pyrazolyl Pyrazolyl; pyridinyl; pyridinyl substituted with C _1-6 alkyloxy, aryloxy or aryl; pyrimidinyl; quinolinyl; indole; phenyl; or halo, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy or trifluoromethyl Phenyl substituted with 1 or 2 independently selected substituents,
i) R ⁶ is hydrogen; halo; hydroxy; amino; nitro; trihalo C _1-6 alkyl; trihalo C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkylcarbonyl; C _1-6 alkyloxycarbonyl; C _1-6 alkylsulfonyl; hydroxy C _1-6 alkyl; aryloxy; di (C _1-6 alkyl) amino; cyano; pyridinyl; phenyl; or halo, C _1-6 alkyl, Phenyl substituted with 1 or 2 substituents independently selected from C _1-6 alkyloxy or trifluoromethyl;
j) Center

部分がまたエチレンブリッジで橋渡しされていてもよい（即ち二環状部分を形成していてもよい）、
の中の１つ以上が当てはまる前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。 The part may also be bridged by an ethylene bridge (ie it may form a bicyclic part),
It is a group composed of the compound represented by the formula (I) to which one or more of the above applies.

興味の持たれる化合物の７番目の群は、下記の制限：
ａ）Ｒ^７およびＲ^８が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキルまたはアミノアリールから選択され、
ｂ）Ｒ^２が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
ｃ）Ｒ^４が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アリールＣ_１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキルまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルであり、
ｄ） The seventh group of compounds of interest has the following restrictions:
a) R ⁷ and R ⁸ are each independently selected from hydrogen, hydroxy, hydroxy C _1-6 alkyl, amino C _1-6 alkyl or aminoaryl;
b) R ² is hydrogen, halo, hydroxy, amino, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, trifluoromethyl, hydroxyamino or naphthalenylsulfonylpyrazinyl;
c) R ⁴ is hydrogen, hydroxy, amino, hydroxy C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, aryl C _1-6 alkyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, amino C _1-6 alkyl, aminocarbonyl C _{1- 6} alkyl, hydroxycarbonyl C _1-6 alkyl, hydroxyaminocarbonyl, C _1-6 alkyloxycarbonyl, C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl or di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl Yes,
d)

が（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、（ａ−１６）、（ａ−１７）、（ａ−１８）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−２４）、（ａ−２５）、（ａ−２６）、（ａ−２７）、（ａ−２８）、（ａ−２９）、（ａ−３０）、（ａ−３１）、（ａ−３２）、（ａ−３３）、（ａ−３４）、（ａ−３５）、（ａ−３６）、（ａ−３７）、（ａ−３８）、（ａ−３９）、（ａ−４０）、（ａ−４１）、（ａ−４２）、（ａ−４３）または（ａ−４４）から選択される基であり、
ｅ）各Ｒ^５およびＲ^６が独立して水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ_１−６アルキル；トリハロＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルスルホニル；シアノＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシ；ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノ；アミノＣ_１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル；ジ（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルアミノ；アリールスルホニル；アリールスルホニルアミノ；アリールオキシ；アリールＣ_２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；シアノ；チオフェニル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；イミダゾリル；Ｃ_１−６アルキルトリアゾリル；テトラゾリル；ピペリジニルＣ_１−６アルキルオキシ；モルホリニル；Ｃ_１−６アルキルモルホリニル；モルホリニルＣ_１−６アルキルオキシ；モルホリニルＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルピペラジニルスルホニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−６アルキルオキシ；アミノスルホニルピペラジニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−６アルキル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシピペリジニル；Ｃ_１−６アルキルオキシピペリジニルＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル；（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル；ピロリジニルＣ_１−６アルキルオキシ；ピラゾリル；チオピラゾリル；Ｃ_１−６アルキルまたはトリハロＣ_１−６アルキルから選択される２個の置換基で置換されているピラゾリル；ピリジニル；Ｃ_１−６アルキルオキシまたはアリールで置換されているピリジニル；ピリミジニル；キノリニル；フェニル；ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキルオキシ、アミノＣ_１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ピペリジニルＣ_１−４アルキルオキシ、ピロリジニルＣ_１−４アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシピペリジニル、Ｃ_１−４アルキルオキシピペリジニルＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ピロリジニルＣ_１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ_１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−４アルキルオキシまたはチオフェニルＣ_１−４アルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
の中の１つ以上が当てはまる前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。 Are (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), ( a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a- 17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25) , (A-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), ( a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a- 42), a group selected from (a-43) or (a-44),
e) each R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen; halo; hydroxy; amino; nitro; trihalo C _1-6 alkyl; trihalo C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyloxy _{C 1-6} _{alkyloxy; C 1-6} _{alkylcarbonyl; C 1-6} alkylsulfonyl, cyano _{C 1-6} alkyl; hydroxy _{C 1-6} alkyl; hydroxy _{C 1-6} alkyloxy; hydroxy C _1-6 alkylamino; amino C _1-6 alkyloxy; di (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl; di (hydroxyC _1-6 alkyl) amino; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyloxy; di _{(C 1-6} alkyl) amino _{C 1-6} alkylamino; arylsulfonyl; arylsulfonylamino; Aryloxy; aryl _{C 2-6} alkenediyl; di _{(C 1-6} alkyl) amino; cyano; thiophenyl; di _{(C 1-6} alkyl) amino _{C 1-6} alkyl _{(C 1-6} alkyl) amino _{C 1-6} Substituted with alkyl, di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl or di (hydroxyC _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl Thiophenyl; furanyl; imidazolyl; C _1-6 alkyltriazolyl; tetrazolyl; piperidinyl C _1-6 alkyloxy; morpholinyl; C _1-6 alkylmorpholinyl; morpholinyl C _1-6 alkyloxy; morpholinyl C _1-6 C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyl pipe Piperazinyl _{C 1-6} _{alkyl; C 1-6} alkyl piperazinylsulphonyl; aminosulfonyl piperazinyl _{C 1-6} alkyloxy; aminosulfonyl piperazinyl; aminosulfonyl piperazinyl _{C 1-6} alkyl; di _{(C 1 -6} alkyl) aminosulfonylpiperazinyl; di (C _1-6 alkyl) aminosulfonylpiperazinyl C _1-6 alkyl; hydroxy C _1-6 alkylpiperazinyl; hydroxy C _1-6 alkylpiperazinyl C _{1 -6} _{alkyl; C 1-6} alkyloxy _{piperidinyloxy; C 1-6} alkyloxy piperidinylalkyl _{C 1-6} alkyl; hydroxy _{C 1-6} alkyloxy _{C 1-6} alkyl piperazinyl; hydroxy _{C 1-6} alkyloxy _{C 1-6} alkyl piperazinyl _{C 1-6} alkyl; (hydroxy _{C 1 -6} alkyl) (C _1-6 alkyl) amino; (hydroxy C _1-6 alkyl) (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; pyrrolidinyl C _1-6 alkyloxy; pyrazolyl; thiopyrazolyl; C ₁ Pyrazolyl substituted with two substituents selected from _-6 alkyl or trihalo C _1-6 alkyl; pyridinyl; pyridinyl substituted with C _1-6 alkyloxy or aryl; pyrimidinyl; quinolinyl; phenyl; , Amino, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxy C _1-4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxy C _1-4 alkyloxy, C _1-4 alkyloxy C _1-4 Alkyloxy, amino C _1-4 alkyloxy, di (C _1-4 alkyl) a Mino C _1-4 alkyloxy, di (C _1-4 alkyl) amino, piperidinyl C _1-4 alkyloxy, pyrrolidinyl C _1-4 alkyloxy, aminosulfonylpiperazinyl, aminosulfonylpiperazinyl C _1-4 alkyl , Di (C _1-4 alkyl) aminosulfonylpiperazinyl, di (C _1-4 alkyl) aminosulfonylpiperazinyl C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkylpiperazinyl, hydroxy C _1-4 alkyl Piperazinyl C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyloxypiperidinyl, C _1-4 alkyloxypiperidinyl C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkylpiperazinyl, Hydroxy C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl, (H DroxyC _1-4 alkyl) (C _1-4 alkyl) amino, (hydroxy C _1-4 alkyl) (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 alkyloxy, morpholinyl C _{1- 4} alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyloxy, C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkylamino, di ( From hydroxy C _1-4 alkyl) amino, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkylamino, aminothiadiazolyl, aminosulfonylpiperazinyl C _1-4 alkyloxy or thiophenyl C _1-4 alkylamino Selected from phenyl substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected;
It is a group composed of the compound represented by the formula (I) to which one or more of the above applies.

好適な化合物の群は、
Ｒ^７およびＲ^８が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキルまたはアミノアリールから選択され、
Ｒ^２が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
Ｒ^４が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アリールＣ_１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキルまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルであり、 Suitable groups of compounds are
R ⁷ and R ⁸ are each independently selected from hydrogen, hydroxy, hydroxy C _1-6 alkyl, amino C _1-6 alkyl or aminoaryl;
R ² is hydrogen, halo, hydroxy, amino, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, trifluoromethyl, hydroxyamino or naphthalenylsulfonylpyrazinyl;
R ⁴ is hydrogen, hydroxy, amino, hydroxy C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, aryl C _1-6 alkyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, amino C _1-6 alkyl, aminocarbonyl C _1-6 alkyl Hydroxycarbonyl C _1-6 alkyl, hydroxyaminocarbonyl, C _1-6 alkyloxycarbonyl, C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl or di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl,

が（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、（ａ−１６）、（ａ−１７）、（ａ−１８）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−２４）、（ａ−２５）、（ａ−２６）、（ａ−２７）、（ａ−２８）、（ａ−２９）、（ａ−３０）、（ａ−３１）、（ａ−３２）、（ａ−３３）、（ａ−３４）、（ａ−３５）、（ａ−３６）、（ａ−３７）、（ａ−３８）、（ａ−３９）、（ａ−４０）、（ａ−４１）、（ａ−４２）、（ａ−４３）または（ａ−４４）から選択される基であり、
各Ｒ^５およびＲ^６が独立して水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ_１−６アルキル；トリハロＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルスルホニル；シアノＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシ；ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノ；アミノＣ_１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル；ジ（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルアミノ；アリールスルホニル；アリールスルホニルアミノ；アリールオキシ；アリールＣ_２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；シアノ；チオフェニル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；イミダゾリル；Ｃ_１−６アルキルトリアゾリル；テトラゾリル；ピペリジニルＣ_１−６アルキルオキシ；モルホリニル；Ｃ_１−６アルキルモルホリニル；モルホリニルＣ_１−６アルキルオキシ；モルホリニルＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルピペラジニルスルホニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−６アルキルオキシ；アミノスルホニルピペラジニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−６アルキル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシピペリジニル；Ｃ_１−６アルキルオキシピペリジニルＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル；（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル；ピロリジニルＣ_１−６アルキルオキシ；ピラゾリル；チオピラゾリル；Ｃ_１−６アルキルまたはトリハロＣ_１−６アルキルから選択される２個の置換基で置換されているピラゾリル；ピリジニル；Ｃ_１−６アルキルオキシまたはアリールで置換されているピリジニル；ピリミジニル；キノリニル；フェニル；ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキルオキシ、アミノＣ_１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ピペリジニルＣ_１−４アルキルオキシ、ピロリジニルＣ_１−４アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシピペリジニル、Ｃ_１−４アルキルオキシピペリジニルＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ピロリジニルＣ_１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ_１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−４アルキルオキシまたはチオフェニルＣ_１−４アルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。 Are (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), ( a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a- 17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25) , (A-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), ( a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a- 42), a group selected from (a-43) or (a-44),
Hydrogen each ^{R 5} and ^{R 6} are independently, halo, hydroxy, amino; nitro; trihalo _{C 1-6} alkyl; trihalo _{C 1-6} _{alkyloxy; C 1-6} _{alkyl; C 1-6} alkyloxy; _{C 1 -6} alkyloxy C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkylcarbonyl; C _1-6 alkylsulfonyl; cyano C _1-6 alkyl; hydroxy C _1-6 alkyl; hydroxy C _1-6 alkyloxy; hydroxy C _{1 -6} alkylamino; amino C _1-6 alkyloxy; di (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl; di (hydroxyC _1-6 alkyl) amino; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyloxy ; di _{(C 1-6} alkyl) amino _{C 1-6} alkylamino; arylsulfonyl; arylsulfonylamino; Ali Aryloxy; aryl _{C 2-6} alkenediyl; di _{(C 1-6} alkyl) amino; cyano; thiophenyl; di _{(C 1-6} alkyl) amino _{C 1-6} alkyl _{(C 1-6} alkyl) amino _{C 1-6} alkyl Substituted with di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl or di (hydroxyC _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl Thiophenyl; furanyl; imidazolyl; C _1-6 alkyltriazolyl; tetrazolyl; piperidinyl C _1-6 alkyloxy; morpholinyl; C _1-6 alkylmorpholinyl; morpholinyl C _1-6 alkyloxy; morpholinyl C _1-6 alkyl C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyl piperazi Alkylsulfonyl _{C 1-6} _{alkyl; C 1-6} alkyl piperazinylsulphonyl; aminosulfonyl piperazinyl _{C 1-6} alkyloxy; aminosulfonyl piperazinyl; aminosulfonyl piperazinyl _{C 1-6} alkyl; di _{(C 1 -6} alkyl) aminosulfonylpiperazinyl; di (C _1-6 alkyl) aminosulfonylpiperazinyl C _1-6 alkyl; hydroxy C _1-6 alkylpiperazinyl; hydroxy C _1-6 alkylpiperazinyl C _{1 -6} _{alkyl; C 1-6} alkyloxy _{piperidinyloxy; C 1-6} alkyloxy piperidinylalkyl _{C 1-6} alkyl; hydroxy _{C 1-6} alkyloxy _{C 1-6} alkyl piperazinyl; hydroxy _{C 1-6} alkyloxy _{C 1-6} alkyl piperazinyl _{C 1-6} alkyl; (hydroxy _{C 1-6} Alkyl) (C _1-6 alkyl) amino; (hydroxy C _1-6 alkyl) (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; pyrrolidinyl C _1-6 alkyloxy; pyrazolyl; thiopyrazolyl; C _1-6 Pyrazolyl substituted with two substituents selected from alkyl or trihalo C _1-6 alkyl; pyridinyl; pyridinyl substituted with C _1-6 alkyloxy or aryl; pyrimidinyl; quinolinyl; phenyl; halo, amino , C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxy C _1-4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxy C _1-4 alkyloxy, C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkyloxy Amino C _1-4 alkyloxy, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyloxy, di (C _1-4 alkyl) amino, piperidinyl C _1-4 alkyloxy, pyrrolidinyl C _1-4 alkyloxy, aminosulfonylpiperazinyl, aminosulfonylpiperazinyl C _1-4 alkyl, di _{(C 1-4} alkyl) aminosulfonyl piperazinyl, di _{(C 1-4} alkyl) aminosulfonyl piperazinyl _{C 1-4} alkyl, hydroxy _{C 1-4} alkyl piperazinyl, hydroxy _{C 1-4} Arukirupipe Razinyl C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyloxy piperidinyl, C _1-4 alkyloxy piperidinyl C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkyl piperazinyl, hydroxy C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl, (hydro Xyl C _1-4 alkyl) (C _1-4 alkyl) amino, (hydroxy C _1-4 alkyl) (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 alkyloxy, morpholinyl C _{1- 4} alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyloxy, C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkylamino, di ( From hydroxy C _1-4 alkyl) amino, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkylamino, aminothiadiazolyl, aminosulfonylpiperazinyl C _1-4 alkyloxy or thiophenyl C _1-4 alkylamino Selected from phenyl substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected;
It is a group composed of the compound represented by the formula (I).

好適な化合物の別の群は、
ｔが０であり、
Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルカンジイルＳＲ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルカンジイルＳＲ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｒ^９または別のＺｎ−キレート基であり、ここで、
Ｒ^７およびＲ^８が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルまたはアミノＣ_１−６アルキルから選択され、
Ｒ^２が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノであり、
−Ｌ−が直接結合、またはＣ_１−６アルカンジイル、アミノまたはカルボニルから選択される二価の基であり、
Ｒ^４が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アリールＣ_１−６アルキル、アミノカルボニル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキルまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルであり、 Another group of suitable compounds is
t is 0,
R ¹ is —C (O) NR ⁷ R ⁸ , —C (O) —C _1-6 alkanediyl SR ⁹ , —NR ¹⁰ C (O) N (OH) R ⁹ , —NR ¹⁰ C (O) C _1-6 alkanediyl SR ⁹ , —NR ¹⁰ C (O) C═N (OH) R ⁹ or another Zn-chelate group, wherein
R ⁷ and R ⁸ are each independently selected from hydrogen, hydroxy, hydroxy C _1-6 alkyl or amino C _1-6 alkyl;
R ² is hydrogen, halo, hydroxy, amino, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, trifluoromethyl or di (C _1-6 alkyl) amino;
-L- is a direct bond or a divalent group selected from C _1-6 alkanediyl, amino or carbonyl,
R ⁴ is hydrogen, hydroxy, amino, hydroxy C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, aryl C _1-6 alkyl, aminocarbonyl, amino C _1-6 alkyl, C _1-6 Alkylamino C _1-6 alkyl or di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl;

が（ａ−１）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、（ａ−１６）、（ａ−１７）、（ａ−１８）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−２４）、（ａ−２５）、（ａ−２６）、（ａ−２８）、（ａ−２９）、（ａ−３０）、（ａ−３１）、（ａ−３２）、（ａ−３３）、（ａ−３４）、（ａ−３５）、（ａ−３６）、（ａ−３７）、（ａ−３８）、（ａ−３９）、（ａ−４０）、（ａ−４１）、（ａ−４２）、（ａ−４４）、（ａ−４５）、（ａ−４６）、（ａ−４７）、（ａ−４８）または（ａ−５１）、から選択される基であり、
各ｓが独立して０、１、２、３または４であり、
Ｒ^５が水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ_１−６アルキル；トリハロＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシＣ_１−６アルキル；アリールオキシ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；シアノ；チオフェニル；フラニル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルで置換されているフラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；オキサゾリル；アリールおよびＣ_１−６アルキルで置換されているオキサゾリル；Ｃ_１−６アルキルトリアゾリル；テトラゾリル；ピロリジニル；ピロリル；モルホリニル；Ｃ_１−６アルキルモルホリニル；ピペラジニル；Ｃ_１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ_１−６アルキルピペラジニル；Ｃ_１−６アルキルオキシピペリジニル；ピラゾリル；Ｃ_１−６アルキルまたはトリハロＣ_１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されているピラゾリル；ピリジニル；Ｃ_１−６アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル；ピリミジニル；キノリニル；インドール；フェニル；またはハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ^６が水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ_１−６アルキル；トリハロＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシＣ_１−６アルキル；アリールオキシ；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；シアノ；ピリジニル；フェニル；またはハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルから選択であるか、或は
中心 Are (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), ( a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a- 18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26) , (A-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), ( a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a- 45), (a-46), (a-47), (a-48) or (a-51),
Each s is independently 0, 1, 2, 3 or 4,
R ⁵ is hydrogen; halo; hydroxy; amino; nitro; trihalo _{C 1-6} alkyl; trihalo _{C 1-6} _{alkyloxy; C 1-6} _{alkyl; C 1-6} _{alkyloxy; C 1-6} alkylcarbonyl; _{C 1 -6} alkyloxycarbonyl; C _1-6 alkylsulfonyl; hydroxy C _1-6 alkyl; aryloxy; di (C _1-6 alkyl) amino; cyano; thiophenyl; furanyl; substituted with hydroxy C _1-6 alkyl Benzofuranyl; imidazolyl; oxazolyl; oxazolyl substituted with aryl and C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyltriazolyl; tetrazolyl; pyrrolidinyl; pyrrolyl; morpholinyl; C _1-6 alkylmorpholinyl; piperazinyl; C _1-6 alkyl piperazinyl; human Substituted with _{C 1-6} 1 or 2 substituents selected from alkyl or trihalo _{C 1-6} _alkyl; proxy _{C 1-6} alkyl _{piperazinyl; C 1-6} alkyloxy piperidinyloxy; pyrazolyl Pyrazolyl; pyridinyl; pyridinyl substituted with C _1-6 alkyloxy, aryloxy or aryl; pyrimidinyl; quinolinyl; indole; phenyl; or halo, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy or trifluoromethyl Phenyl substituted with 1 or 2 independently selected substituents,
R ⁶ is hydrogen; halo; hydroxy; amino; nitro; trihalo _{C 1-6} alkyl; trihalo _{C 1-6} _{alkyloxy; C 1-6} _{alkyl; C 1-6} _{alkyloxy; C 1-6} alkylcarbonyl; _{C 1 -6} alkyloxycarbonyl; C _1-6 alkylsulfonyl; hydroxy C _1-6 alkyl; aryloxy; di (C _1-6 alkyl) amino; cyano; pyridinyl; phenyl; or halo, C _1-6 alkyl, C ₁ Selected from phenyl substituted by one or two substituents independently selected from _-6 alkyloxy or trifluoromethyl, or central

部分がまたエチレンブリッジで橋渡しされていてもよい（即ち二環状部分を形成していてもよい）、
前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。 The part may also be bridged by an ethylene bridge (ie it may form a bicyclic part),
It is a group composed of the compound represented by the formula (I).

好適な化合物のさらなる群は、
ｎが１または２であり、ｔが０、１または２であり、各Ｚが窒素であり、Ｒ^１０が水素であり、Ｒ^２が水素、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、−Ｌ−が直接結合、またはＣ_１−６アルカンジイル、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、各Ｒ^３が水素原子を表し、Ｒ^４が水素、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルであり、 A further group of suitable compounds is
n is 1 or 2, t is 0, 1 or 2, each Z is nitrogen, R ¹⁰ is hydrogen, R ² is hydrogen, nitro, C _1-6 alkyloxy, trifluoromethyl, Di (C _1-6 alkyl) amino, hydroxyamino or naphthalenylsulfonylpyrazinyl, -L- is a direct bond, or a divalent group selected from C _1-6 alkanediyl, carbonyl or aminocarbonyl Each R ³ represents a hydrogen atom, R ⁴ is hydrogen, hydroxy C _1-6 alkyl, aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl or di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl,

が（ａ−１）（ａ−７）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１２）、（ａ−１４）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−３０）、（ａ−３４）、（ａ−４９）または（ａ−５０）、から選択される基であり、各ｓが独立して０、１、２または５であり、各Ｒ^５およびＲ^６が独立して水素；ハロ；ニトロ；トリハロＣ_１−６アルキル；トリハロＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルスルホニル；（アリール）（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；アリールスルホニル；アリールオキシ；アリールＣ_２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；チオフェニル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシピペリジニルＣ_１−６アルキル、モルホリニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；オキサゾリル；ピロリル；ピラゾリル；ピリジニル；Ｃ_１−６アルキルオキシで置換されているピリジニル；キノリニル；インドリル；フェニル；ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ジ（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ピロリジニルＣ_１−４アルキル、ピロリジニルＣ_１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ_１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心 (A-1) (a-7), (a-9), (a-10), (a-12), (a-14), (a-19), (a-20), (a -21), (a-22), (a-23), (a-30), (a-34), (a-49) or (a-50), each s Are independently 0, 1, 2 or 5, and each R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen; halo; nitro; trihalo C _1-6 alkyl; trihalo C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyl C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkylsulfonyl; (aryl) (C _1-6 alkyl) amino; arylsulfonyl; aryloxy; aryl C _2-6 alkenediyl; di (C _1-6 alkyl) amino; Thiophenyl; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl (C _1-6 alkyl) E) amino C _1-6 alkyl, di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkylpiperazinyl C _{1- 6} alkyl, hydroxy C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyl, di (C _1-6 alkyl) aminosulfonylpiperazinyl C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxypi Peridinyl C _1-6 alkyl, morpholinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyl (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl or di (hydroxy C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl thiophenyl which is substituted in; furanyl; oxazolyl; substituted with C _1-6 alkyloxy; pyrrolyl; pyrazolyl; pyridinyl Quinolinyl; indolyl; phenyl; pyridinyl are halo, _{amino, C 1-6} _{alkyl, C 1-6} alkyloxy, hydroxy _{C 1-4} alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, di _{(C 1-4} alkyl) Amino C _1-4 alkyloxy, di (C _1-4 alkyl) amino, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl (C _{1 -4} alkyl) amino, di ( _C1-4 alkyl) amino _C1-4 alkyl ( _C1-4 alkyl) amino _C1-4 alkyl, hydroxy _C1-4 alkylpiperazinyl _C1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkyloxy _{C 1-4} alkyl piperazinyl _{C 1-4} alkyl, di (hydroxy _{C 1-4} alkyl) amino _{C 1-4} A Kill, pyrrolidinyl _{C 1-4} alkyl, pyrrolidinyl _{C 1-4} alkyloxy, morpholinyl _{C 1-4} alkyloxy, morpholinyl _{C 1-4} _alkyl, independently from _{C 1-4} alkyl piperazinyl _{C 1-4} alkyl selected Selected from phenyl substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from

部分がまたメチレンブリッジで橋渡しされていてもよい（即ち二環状部分を形成していてもよい）、
前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。 The part may also be bridged by a methylene bridge (ie it may form a bicyclic part),
It is a group composed of the compound represented by the formula (I).

より好適な化合物の群は、
ｎが１または２であり、ｔが０または２であり、各Ｚが窒素であり、Ｒ^１０が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であり、Ｒ^２が水素であり、−Ｌ−が直接結合であり、各Ｒ^３が水素原子を表し、Ｒ^４が水素であり、 A more preferred group of compounds is
n is 1 or 2, t is 0 or 2, each Z is nitrogen, R ¹⁰ is -C (O) NH (OH), R ² is hydrogen, -L- is directly A bond, each R ³ represents a hydrogen atom, R ⁴ is hydrogen,

が（ａ−１）、（ａ−９）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−４９）または（ａ−５０）、から選択される基であり、各ｓが独立して０、１、２または５であり、各Ｒ^５およびＲ^６が独立して水素；ハロ；トリハロＣ_１−６アルキル；トリハロＣ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；アリールＣ_２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；チオフェニル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシピペリジニルＣ_１−６アルキル、モルホリニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；オキサゾリル；ピラゾリル；ピリジニル；Ｃ_１−６アルキルオキシで置換されているピリジニル；キノリニル；インドリル；フェニル；ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキル、ジ（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ピロリジニルＣ_１−４アルキル、ピロリジニルＣ_１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ_１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心 Is (a-1), (a-9), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-49) or ( a-50), each s independently is 0, 1, 2, or 5, and each R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen; halo; trihaloC _1-6 alkyl; trihalo _{C 1-6} _{alkyloxy; C 1-6} _{alkyl; C 1-6} alkyloxy; aryl _{C 2-6} alkenediyl; di _{(C 1-6} alkyl) amino; thiophenyl; di _{(C 1-6} alkyl) amino C _1-6 alkyl (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _{1 -6} alkyl piperazinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxypiperidinyl C _1-6 alkyl, morpholinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyl (C _{1 -6} alkyl) amino C _1-6 alkyl or di (hydroxyC _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl substituted thiophenyl; furanyl; oxazolyl; pyrazolyl; pyridinyl; substituted with C _1-6 alkyloxy Quinolinyl; indolyl; phenyl; halo, amino, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxy C _1-4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, di (C _1-4 alkyl) ) amino _{C 1-4} alkyloxy, di _{(C 1-4} alkyl) amino, di ( _1-4 alkyl) amino _{C 1-4} alkyl, di _{(C 1-4} alkyl) amino _{C 1-4} alkyl _{(C 1-4} alkyl) amino _{C 1-4} alkyl, hydroxy _{C 1-4} alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl, di (hydroxy C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 alkyl, pyrrolidinyl 1, 2 or 3 substitutions independently selected from C _1-4 alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyl, C _1-4 alkylpiperazinyl C _1-4 alkyl Selected from phenyl substituted with groups or central

更により好適な化合物の群は、
ｎが１であり、ｔが０であり、各Ｚが窒素であり、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であり、Ｒ^２が水素であり、−Ｌ−が直接結合であり、各Ｒ^３が水素原子を表し、Ｒ^４が水素であり、 An even more preferred group of compounds is
n is 1, t is 0, each Z is nitrogen, R ¹ is -C (O) NH (OH), R ² is hydrogen, -L- is a direct bond, Each R ³ represents a hydrogen atom, R ⁴ is hydrogen,

が（ａ−１）または（ａ−２０）から選択される基であり、各ｓが独立して０または１であり、各Ｒ^５およびＲ^６が独立して水素；チオフェニル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルピペラジニルＣ_１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；フェニル；ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ピロリジニルＣ_１−４アルキル、ピロリジニルＣ_１−４アルキルオキシまたはＣ_１−４アルキルピペラジニルＣ_１−４アルキルから独立して選択される１個の置換基で置換されているフェニルから選択される前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。 Are groups selected from (a-1) or (a-20), each s is independently 0 or 1, each R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen; thiophenyl; di (C _{1 -6} alkyl) amino C _1-6 alkyl or C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl substituted thiophenyl; furanyl; phenyl; di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyloxy , di _{(C 1-4} alkyl) amino, di _{(C 1-4} alkyl) amino _{C 1-4} alkyl, di _{(C 1-4} alkyl) amino _{C 1-4} alkyl _{(C 1-4} alkyl) amino _{C 1} Substituted with one substituent independently selected from _-4 alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 alkyloxy or C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl A group composed of a compound represented by the above formula (I) selected from phenyl.

最も好適な化合物は化合物番号６、番号１００、番号１０４、番号１２８、番号１４４、番号１２４、番号１５４、番号１２５、番号１５７、番号１５６、番号１５９、番号１６３、番号１６４、番号１６８、番号１６９、番号１２７、番号１７１、番号１７０、番号１７２および番号１７３である。 The most preferred compounds are compound number 6, number 100, number 104, number 128, number 144, number 124, number 154, number 125, number 157, number 156, number 159, number 163, number 164, number 168, number 169. , 127, 171, 170, 172, and 173.

最も好適な化合物は化合物番号６ The most preferred compound is Compound No. 6

である。 It is.

前記式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩およびＮ−オキサイドおよび立体化学異性化形態の調製は通常様式で実施可能である。例として下記のいくつかの一般的合成ルートを含める：
１ａ）式（ＩＩ）で表される中間体と適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを反応させることで式（Ｉ）［式中、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）である］で表されるヒドロキサム酸［この化合物を式（Ｉ−ａ）で表される化合物と呼ぶ］を生じさせることができる。前記反応を適切な溶媒、例えばメタノールなど中で実施する。 Preparation of the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts and N-oxides and stereochemically isomerized forms can be carried out in a conventional manner. Examples include some general synthetic routes:
1a) Reaction of an intermediate of formula (II) with a suitable acid, such as trifluoroacetic acid, to give a compound of formula (I) [wherein R ¹ is —C (O) NH (OH)] [This compound is referred to as a compound represented by the formula (Ia)]. The reaction is carried out in a suitable solvent such as methanol.

１ｂ）式（ＩＩＩ）で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を適切な反応体、例えば一塩酸Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などの存在下で反応させることで式（ＩＩ）で表される中間体を生じさせることができる。この反応は適切な溶媒、例えばＤＣＭとＴＨＦの混合物など中で実施可能である。 1b) Intermediates represented by the formula (III) and formula (IV) can be converted into suitable reactants such as N ′-(ethylcarbonimidoyl) monohydrochloride-N, N-dimethyl-1, By reacting in the presence of 3-propanediamine (EDC) and 1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOBT), an intermediate represented by the formula (II) can be generated. This reaction can be carried out in a suitable solvent, such as a mixture of DCM and THF.

１ｃ）式（Ｖ）で表される中間体と適切な塩基、例えばＮａＯＨなどを適切な溶媒、例えばエタノールなどの存在下で反応させることで式（ＩＩＩ）で表される中間体を生じさせることができる。 1c) An intermediate represented by formula (III) is produced by reacting an intermediate represented by formula (V) with an appropriate base such as NaOH in the presence of an appropriate solvent such as ethanol. Can do.

２）また、式（ＶＩ）で表される中間体に水素による接触水添を触媒、例えば炭素に担持されているパラジウム（１０％）などの存在下で受けさせることでも式（Ｉ）［式中、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）である］で表されるヒドロキサム酸［この化合物を式（Ｉ−ａ）で表される化合物と呼ぶ］を生じさせることができる。前記反応を適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＴＨＦなど中で実施する。別法として、また、式（ＶＩ）で表される中間体とシクロヘキサジエンを触媒、例えば炭素に担持されているパラジウム（１０％）などの存在下で反応させることでも前記化合物を生じさせることができる。前記反応を適切な溶媒、例えば１−プロパノールなど中で実施する。 2) Alternatively, the intermediate represented by the formula (VI) can be subjected to catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium (10%) supported on carbon. In which R ¹ is —C (O) NH (OH)] can be generated [this compound is referred to as a compound represented by formula (Ia)]. The reaction is carried out in a suitable solvent such as dimethylformamide (DMF) or THF. Alternatively, the compound can also be produced by reacting the intermediate of formula (VI) with cyclohexadiene in the presence of a catalyst such as palladium (10%) supported on carbon. it can. The reaction is carried out in a suitable solvent, such as 1-propanol.

３）式（ＶＩＩ）で表される中間体と式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ’は 3) Intermediate represented by formula (VII) and formula (VIII) [wherein R '

である］
で表される中間体を一塩酸Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（ＥＤＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で反応させることで式（Ｉ）［式中、Ｒ^１は Is]
Is reacted in the presence of N '-(ethylcarbonimidoyl) -N, N-dimethyl-1,3-propanediamine (EDC) and hydroxybenzotriazole (HOBT) monohydrochloride. (I) [wherein R ¹ is

である］
で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ）で表される化合物と呼ぶ］を生じさせることができる。この反応は適切な溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）とＴＨＦの混合物など中で実施可能である。 Is]
[This compound is referred to as a compound represented by the formula (Ib)]. This reaction can be carried out in a suitable solvent, such as a mixture of dichloromethane (DCM) and THF.

また、固相合成技術を用いて前記式（Ｉ）で表される化合物の調製を便利に実施することも可能である。固相合成は、一般に、合成時にある中間体を重合体である支持体と反応させることを伴う。次に、そのように重合体に担持させた中間体を多数の合成段階を通してそれが担持されたままにしてもよい。各段階後、その樹脂を濾過した後、それをいろいろな溶媒で数回洗浄することで不純物を除去する。各段階毎にその樹脂を分離して次の段階でいろいろな中間体と反応させることで多種多様な化合物を合成することができる。この手順の最終段階後に前記樹脂を反応体または工程で処理して、その樹脂をサンプルから開裂させる。固相化学で用いられる技術のより詳細な説明が例えば「ＴｈｅＣｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌＩｎｄｅｘ」（Ｂ．Ｂｕｎｉｎ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ）およびＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ’ｓ１９９９Ｃａｔａｌｏｇｕｅ＆ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓＨａｎｄｂｏｏｋ（ＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍＡＧ、スイス）（両方とも引用することによって本明細書に組み入れられる）などに記述されている。 It is also possible to conveniently carry out the preparation of the compound represented by the formula (I) using a solid phase synthesis technique. Solid phase synthesis generally involves reacting an intermediate at the time of synthesis with a support that is a polymer. The intermediate so supported on the polymer may then remain supported through a number of synthesis steps. After each step, the resin is filtered and the impurities are removed by washing it several times with various solvents. A wide variety of compounds can be synthesized by separating the resin at each stage and reacting with various intermediates in the next stage. After the final stage of this procedure, the resin is treated with a reactant or process to cleave the resin from the sample. A more detailed description of the techniques used in solid-phase chemistry can be found in, for example, “The Combinatorial Index” (B. Bunin, Academic Press) and Novabiochem's 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (both by Novabio, also by Novabio). (Incorporated herein).

前記式（Ｉ）で表される化合物および中間体の数種はこれらの構造の中に立体幾何中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃｃｅｎｔｒｅ）を少なくとも１つ有する可能性がある。そのような立体幾何中心はＲまたはＳ形態で存在し得る。 Some of the compounds represented by the formula (I) and intermediates may have at least one stereogenic center in these structures. Such stereogenic centers can exist in R or S form.

本明細書の上に記述した方法で生じさせた如き前記式（Ｉ）で表される化合物は一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、これは本技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離可能である。式（Ｉ）のラセミ化合物を適切なキラリティーを持つ酸と反応させて相当するジアステレオマー塩形態に変化させてもよい。その後、例えば選択的もしくは分別結晶化などで前記ジアステレオマー塩形態を分離した後、アルカリを用いてエナンチオマーをそれから遊離させる。エナンチオマー形態の式（Ｉ）で表される化合物を分離する別の様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する高純度の立体化学異性体形態を用いて前記高純度の立体化学異性体形態を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行うことになるであろう。そのような方法では有利にエナンチオマー的に高純度の出発材料を用いることになるであろう。 The compounds of formula (I) as produced by the methods described hereinabove are generally racemic mixtures of enantiomers, which can be separated from each other according to resolution procedures known in the art. Racemic compounds of formula (I) may be converted to the corresponding diastereomeric salt forms by reacting with an acid having the appropriate chirality. The diastereomeric salt forms are then separated, for example by selective or fractional crystallization, and the enantiomers are then liberated using alkali. Another way of separating the compounds of formula (I) in enantiomeric form involves the use of liquid chromatography with a chiral stationary phase. It is also possible to produce the high purity stereochemical isomer form using the corresponding high purity stereochemical isomer form of the appropriate starting material, provided that the reaction occurs stereospecifically. Condition. If a specific stereoisomer is desired, the compound will preferably be synthesized using stereospecific production methods. Such a process would preferably use enantiomerically pure starting materials.

前記式（Ｉ）で表される化合物、これらの薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体異性体形態は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害効果を有する点で価値有る薬理学的特性を有する。 The compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable acid addition salts and stereoisomeric forms have valuable pharmacological properties in that they have a histone deacetylase (HDAC) inhibitory effect.

本発明は細胞（形質転換した細胞を包含）の異常な増殖を抑制する方法を提供し、ここでは、本発明の化合物を有効量で投与することで抑制を行う。細胞の異常な増殖は、正常な規則的機構から独立した細胞の増殖を指す（例えば接触抑制の損失）。これには、癌細胞の増殖制止、分化停止および／または癌アポト−シスをもたらすことによる直接的および腫瘍の新血管新生を抑制することによる間接的の両方で腫瘍の増殖を抑制することが含まれる。 The present invention provides a method of inhibiting abnormal growth of cells (including transformed cells), wherein inhibition is performed by administering an effective amount of a compound of the invention. Abnormal growth of cells refers to cell growth independent of normal regular mechanisms (eg loss of contact inhibition). This includes inhibiting tumor growth both directly by inhibiting cancer cell growth arrest, differentiation arrest and / or cancer apoptosis and indirectly by inhibiting tumor neovascularization. It is.

本発明は、また、腫瘍の治療を必要としている被験体、例えば哺乳動物（より特別にはヒト）などに本発明の化合物を有効量で投与することで腫瘍の増殖を抑制する方法も提供する。特に、本発明は、本発明の化合物を有効量で投与することで腫瘍の増殖を抑制する方法を提供する。抑制可能な腫瘍の例は、これらに限定するものでないが、肺癌［例えば腺癌、そして非小細胞肺癌を包含］、膵臓癌（例えば膵臓癌、例えば外分泌膵臓癌など）、結腸癌（例えば結腸直腸癌、例えば結腸腺癌および結腸腺腫など）、前立腺癌［進行した疾患（ａｄｖａｎｃｅｄｄｉｓｅａｓｅ）、リンパ系の造血腫瘍（例えば急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）を包含］、脊髄性白血病［例えば急性脊髄性白血病（ＡＭＬ）］、甲状腺小胞癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉が源の腫瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍［例えば角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏａｃａｎｔｈｏｍａｓ）］、乳癌（例えば進んだ乳癌）、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌である。 The present invention also provides a method of inhibiting tumor growth by administering an effective amount of a compound of the present invention to a subject in need of treatment for a tumor, such as a mammal (more specifically a human). . In particular, the present invention provides a method for inhibiting tumor growth by administering an effective amount of a compound of the present invention. Examples of tumors that can be suppressed include, but are not limited to, lung cancer [eg, adenocarcinoma, and non-small cell lung cancer], pancreatic cancer (eg, pancreatic cancer, eg, exocrine pancreatic cancer), colon cancer (eg, colon Rectal cancer, such as colon adenocarcinoma and colon adenoma), prostate cancer [including advanced disease, hematopoietic tumors of the lymphatic system (eg acute lymphocytic leukemia, B cell lymphoma, Burkitt lymphoma)], spinal Leukemia [eg acute spinal leukemia (AML)], thyroid follicular cancer, myelodysplastic syndrome (MDS), mesenchymal tumors (eg fibrosarcoma and rhabdomyosarcoma), melanoma, teratocarcinoma, neuroblast Tumors, gliomas, benign tumors of the skin [eg keratoacanthomas], breast cancer (eg advanced breast cancer), kidney cancer, ovarian cancer, bladder cancer and It is a skin cancer.

本発明に従う化合物を他の治療目的で用いることも可能であり、例えば下記が可能である：
ａ）癌を治療する目的で腫瘍に照射を受けさせる前、受けさせている間または受けさせた後に本発明に従う化合物を投与することで腫瘍を放射線療法に対して増感させる、
ｂ）関節症および骨病理学的状態、例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症、若年性関節炎、通風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリトマトーデスなどの治療、
ｃ）平滑筋細胞増殖（血管増殖障害、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を包含）の抑制、
ｄ）炎症状態および皮膚状態、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、宿主対移植片病、結膜炎、喘息、ＡＲＤＳ、ベーチェット病、移植拒絶、ウチカリア（ｕｔｉｃａｒｉａ）、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、アクネ、糖尿病、全身性エリトマトーデス、川崎病、多発性硬化症、気腫、のう胞性線維症および慢性気管支炎などの治療、
ｅ）子宮内膜症、子宮類線維症、機能障害子宮出血および子宮内膜過形成の治療、
ｆ）眼の血管新生［レチナールおよび絨毛膜様管に影響を与える血管病（ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）を包含］の治療、
ｇ）心臓機能不全の治療、
ｈ）免疫抑制状態の防止、例えばＨＩＶ感染の治療など、
ｉ）腎臓機能不全の治療、
ｊ）内分泌障害の抑制、
ｋ）糖新生不全の防止、
ｌ）神経病、例えばパーキンソン病など、または認識障害をもたらす神経病、例えばアルツハイマー病またはポリグルタミン関連ニューロン病などの治療、
ｍ）神経節病、例えば筋委縮性側索硬化症などの防止、
ｎ）脊髄筋萎縮症の治療、
ｏ）遺伝子の発現を増強することで治療され得る他の病理学的状態の治療
ｐ）遺伝子治療の強化。 The compounds according to the invention can also be used for other therapeutic purposes, for example:
a) sensitizing the tumor to radiation therapy by administering a compound according to the invention before, during or after the tumor is irradiated for the purpose of treating the cancer,
b) treatment of arthropathy and osteopathological conditions such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, juvenile arthritis, ventilation, polyarthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and systemic lupus erythematosus,
c) inhibition of smooth muscle cell proliferation (including vascular proliferation disorders, atherosclerosis and restenosis),
d) Inflammatory and skin conditions such as ulcerative colitis, Crohn's disease, allergic rhinitis, host versus graft disease, conjunctivitis, asthma, ARDS, Behcet's disease, transplant rejection, uticaria, allergic dermatitis, round Treatment of alopecia, scleroderma, rash, eczema, dermatomyositis, acne, diabetes, systemic lupus erythematosus, Kawasaki disease, multiple sclerosis, emphysema, cystic fibrosis and chronic bronchitis,
e) treatment of endometriosis, uterine fibroids, dysfunctional uterine bleeding and endometrial hyperplasia,
f) Treatment of ocular neovascularization, including vasculopathy affecting the retinal and chorionic ducts,
g) treatment of cardiac dysfunction,
h) prevention of immunosuppressive conditions, eg treatment of HIV infection,
i) treatment of renal dysfunction,
j) suppression of endocrine disorders,
k) prevention of gluconeogenesis failure,
l) Treatment of neurological diseases such as Parkinson's disease, or neurological diseases resulting in cognitive impairment, such as Alzheimer's disease or polyglutamine-related neuron disease,
m) prevention of ganglion diseases such as amyotrophic lateral sclerosis,
n) treatment of spinal muscular atrophy,
o) Treatment of other pathological conditions that can be treated by enhancing gene expression p) Enhanced gene therapy.

従って、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物を上述した状態の中の１種以上を治療する薬剤として用いるばかりでなく前記式（Ｉ）で表される化合物をそのような薬剤の製造で用いることも開示する。 Accordingly, the present invention not only uses the compound represented by the formula (I) as a drug for treating one or more of the above-mentioned conditions, but also uses the compound represented by the formula (I) as such a drug. It is also disclosed for use in the manufacture of

前記式（Ｉ）で表される化合物、これらの薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体異性体形態は、生物学的サンプルに入っているＨＤＡＣを検出または同定する目的で使用可能である点で価値有る診断特性を持ち得、これは、標識を付けておいた化合物とＨＤＡＣの間で起こる複合体形成を検出または測定することを含んで成る。 The compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable acid addition salts and stereoisomeric forms can be used for the purpose of detecting or identifying HDAC in biological samples. It may have valuable diagnostic properties, which comprise detecting or measuring complex formation that occurs between the labeled compound and HDAC.

このような検出または同定方法では、標識剤、例えば放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質などで標識を付けておいた化合物を用いることができる。放射性同位元素の例には^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３Ｈおよび^１４Ｃが含まれる。通常は、検出可能な反応に触媒作用を及ぼす適切な基質と酵素を接合させることで酵素を検出可能にする。その例には、例えばベータ−ガラクトシダーゼ、ベータ−グルコシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ペルオキシダーゼおよびマレートデヒドロゲナーゼ、好適には西洋わさびペルオキシダーゼが含まれる。発光物質には、例えばルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼが含まれる。 In such a detection or identification method, a compound labeled with a labeling agent, for example, a radioisotope, an enzyme, a fluorescent substance, a luminescent substance, or the like can be used. Examples of radioisotopes include ¹²⁵ I, ¹³¹ I, ³ H and ¹⁴ C. Usually, the enzyme is made detectable by conjugating the enzyme with an appropriate substrate that catalyzes a detectable reaction. Examples include beta-galactosidase, beta-glucosidase, alkaline phosphatase, peroxidase and malate dehydrogenase, preferably horseradish peroxidase. Luminescent substances include, for example, luminol, luminol derivatives, luciferin, aequorin and luciferase.

生物学的サンプルは体の組織および体液であると定義することができる。体液の例は脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などである。 Biological samples can be defined as body tissues and fluids. Examples of body fluids are cerebrospinal fluid, blood, plasma, serum, urine, sputum, saliva and the like.

本主題化合物は有用な薬理学的特性を有することを鑑み、投与の目的でいろいろな薬剤形態に調合可能である。 In view of having useful pharmacological properties, the subject compounds can be formulated into various pharmaceutical forms for administration purposes.

本発明の薬剤組成物を調製する時、塩基もしくは酸付加塩形態の個々の化合物を活性材料として有効量で薬学的に受け入れられる担体と一緒に密な混合物として組み合わせるが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様である。望ましくは、本薬剤組成物を好適には経口、直腸、経皮または非経口注入投与に適した単位投薬形態にする。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時には、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能であり、例えば経口用液状調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。 In preparing the pharmaceutical compositions of the present invention, the individual compounds in base or acid addition salt form are combined as an active ingredient in an effective amount with a pharmaceutically acceptable carrier in a close mixture, but the carrier may take a form. Vary widely depending on the form of preparation desired for administration. Desirably, the pharmaceutical composition is preferably in unit dosage form suitable for oral, rectal, transdermal or parenteral injection administration. For example, when preparing the composition in an oral dosage form, any conventional drug vehicle can be used, such as water, glycols in the case of oral liquid formulations such as suspensions, syrups, elixirs and solutions. In the case of powders, pills, capsules and tablets, solid carriers such as starch, sugar, kaolin, lubricants, binders, disintegrants and the like may be used.

投与の容易さが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は、一般に、少なくとも大部分が無菌水を含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的で他の材料を含有させることも可能である。例えば、注射可能な溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能な懸濁液を調製することも可能であり、この場合には、適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透増強剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それを場合により僅かな比率のいずれかの性質の適切な添加剤と一緒に組み合わせてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合で引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を容易にしそして／または所望組成物の調製に役立つ可能性がある。本組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏などとして投与可能である。 Because of their ease of administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral dosage unit form, in which case clearly solid drug carriers are employed. Carriers for parenteral compositions generally comprise at least a majority of sterile water, but other materials may be included, for example, to aid solubility. For example, injectable solutions can be prepared, in which case the carrier includes saline solution, glucose solution or a mixture of saline solution and glucose solution. Injectable suspensions can also be prepared. In this case, an appropriate liquid carrier, suspension, etc. may be used. In the case of a composition suitable for transdermal administration, the carrier may optionally include a penetration enhancer and / or a suitable wetting agent, optionally in a small proportion of any suitable additive of any nature. Although they may be combined together, such additives are additives that do not cause a significant degree of harmful effects on the skin. Such additives may facilitate administration to the skin and / or help prepare the desired composition. The composition can be administered in various ways, for example as a transdermal patch, spot-on or ointment.

投与が容易でありかつ投薬が均一であることから上述した薬剤組成物を投薬単位形態に調合するのが特に有利である。本明細書および本明細書の請求の範囲で用いる如き投薬単位形態は、各単位が所望の治療効果がもたらされるように計算して前以て決めておいた量の活性材料を必要な薬剤担体と一緒に含有する単位投薬として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液または懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯など、そしてそれらを複数に分離させた物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。 It is especially advantageous to formulate the aforementioned pharmaceutical compositions in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. Dosage unit forms as used herein and in the claims of this specification are those pharmaceutical carriers that require a predetermined amount of active material calculated to give each unit the desired therapeutic effect. Physically discrete units suitable for use as unit dosages contained together. Examples of such dosage unit forms are tablets (including knurled or coated tablets), capsules, pills, powder packets, wafers, injectable solutions or suspensions, a tea sage, a table spoon, and the like. (Segregated multiples).

本分野の技術者は、本明細書の以下に示す試験結果から有効な量を容易に決定することができるであろう。治療有効量は一般に体重１ｋｇ当たり０．００５ｍｇから１００ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり０．００５ｍｇから１０ｍｇであろうと考えている。１日全体に渡って必要な用量を２分割、３分割、４分割またはそれ以上に分割した副次用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として適切な間隔で投与する方が適切である可能性もある。前記副次用量を単位投薬形態として調合することも可能であり、例えば単位投薬形態当たりの活性材料含有量が０．５から５００ｍｇ、特に１０ｍｇから５００ｍｇになるように調合することも可能である。 Those skilled in the art will readily be able to determine an effective amount from the test results presented herein below. It is contemplated that a therapeutically effective amount will generally be from 0.005 mg to 100 mg per kg body weight, especially from 0.005 mg to 10 mg per kg body weight. It may be appropriate to administer the required dose over the entire day as sub-doses divided into 2, 3, 4 or more sub-doses. The sub-dose can be formulated as a unit dosage form, for example, so that the active material content per unit dosage form is from 0.5 to 500 mg, in particular from 10 mg to 500 mg.

本発明の別の面として、ＨＤＡＣ阻害剤と別の抗癌剤の組み合わせを特に薬剤、より具体的には癌および関連病を治療するための薬剤として用いることを意図する。 Another aspect of the present invention contemplates the use of a combination of an HDAC inhibitor and another anticancer agent, particularly as an agent, more specifically as an agent for treating cancer and related diseases.

この上に示した状態を治療する時、本発明の化合物を有利には他の１種以上の薬剤、より詳細には他の抗癌剤と組み合わせて用いてもよい。抗癌剤の例は下記である：
− 白金配位化合物、例えばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）またはオキサリプラチン（ｏｘａｌｙｐｌａｔｉｎ）；
− タキサン化合物、例えばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）またはドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）；
− トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）またはトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）；
− トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）またはテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）；
− 抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）またはビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；
− 抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ゲンシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）またはカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；
− アルキル化剤、例えば窒素マスタードまたはニトロソ尿素、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）またはロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）；
− 抗腫瘍性アントラシクリン誘導体、例えばダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）またはミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；
− ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）；
− エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節剤、例えばタモキフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ファスロデックス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）またはラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）；
− アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）およびボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）；
− 分化剤、例えばレチノイド、ビタミンＤおよびレチン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアクタン（ａｃｃｕｔａｎｅ）；
− ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）；
− キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イマチニブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ）またはゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）；
− ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；または
− 他のＨＤＡＣ阻害剤。 When treating the conditions indicated above, the compounds of the invention may advantageously be used in combination with one or more other drugs, more particularly with other anticancer drugs. Examples of anticancer agents are:
A platinum coordination compound, for example cisplatin, carboplatin or oxaliplatin;
A taxane compound, such as paclitaxel or docetaxel;
A topoisomerase I inhibitor, such as a camptothecin compound, such as irinotecan or topotecan;
-Topoisomerase II inhibitors, such as antitumor podophyllotoxin derivatives, such as etoposide or teniposide;
An anti-tumor vinca alkaloid, such as vinblastine, vincristine or vinorelbine;
An antitumor nucleoside derivative, such as 5-fluorouracil, gencitabine or capecitabine;
-Alkylating agents such as nitrogen mustard or nitrosourea, such as cyclophosphamide, chlorambucil, carmustine or lomustine;
An antitumor anthracycline derivative, such as daunorubicin, doxorubicin, idarubicin or mitoxantrone;
-A HER2 antibody, such as trastuzumab;
-Estrogen receptor antagonists or selective estrogen receptor modulators, such as tamoxifen, toremifene, droloxifene, faslodex or raloxifene;
-Aromatase inhibitors such as exemestane, anastrozole, letrazole and borozole;
-Fractionating agents such as retinoids, vitamin D and retinoic acid metabolism blockers (RAMBA), such as accutane;
-A DNA methyltransferase inhibitor, such as azacitidine;
-Kinase inhibitors such as flavoperidol, imatinib mesylate or gefitinib;
A farnesyltransferase inhibitor; or- other HDAC inhibitors.

本明細書では、用語「白金配位化合物」を、イオン形態の白金を与える腫瘍細胞増殖抑制性白金配位化合物のいずれかを指す目的で用いる。 In this specification, the term “platinum coordination compound” is used to refer to any of the tumor cell growth-inhibiting platinum coordination compounds that give platinum in an ionic form.

用語「タキサン化合物」は、タキサン環系を有する種類の化合物を指し、これは特定のいちい木種（Ｔａｘｕｓ）から抽出された抽出液に関係しているか或はそれから誘導される。 The term “taxane compound” refers to a class of compounds having a taxane ring system, which relates to or is derived from an extract extracted from a particular taxus species.

用語「トポイソメラーゼ阻害剤」は、真核細胞におけるＤＮＡトポロジーを変える能力を有する酵素を示す目的で用いる。それらは重要な細胞機能および細胞増殖にとって重要である。真核細胞には２種類のトポイソメラーゼ、即ちタイプＩおよびタイプＩＩが存在する。トポイソメラーゼＩは分子量が約１００，０００の単量体酵素である。この酵素はＤＮＡと結合して過渡的短鎖破壊を誘発し、二重螺旋を巻き戻し（即ち、それを解き）そしてその後に前記破壊部を再密封し（ｒｅｓｅａｌｓ）た後、そのＤＮＡ鎖から解離する。トポイソメラーゼＩＩも同様な作用機構を有するが、これは、ＤＮＡ鎖破壊の誘導またはフリーラジカルの生成を伴う。 The term “topoisomerase inhibitor” is used to indicate an enzyme that has the ability to alter DNA topology in eukaryotic cells. They are important for important cell functions and cell proliferation. There are two types of topoisomerases in eukaryotic cells, type I and type II. Topoisomerase I is a monomeric enzyme having a molecular weight of about 100,000. This enzyme binds to the DNA and induces a transient short strand break, unwinds the double helix (ie unwinds it), and then reseals the break, then from the DNA strand Dissociate. Topoisomerase II has a similar mechanism of action, but this involves induction of DNA strand breaks or generation of free radicals.

用語「カンプトテシン化合物」は、親のカンプトテシン化合物に関係しているか或はそれから誘導された化合物を示す目的で用い、前記化合物は、中国の木であるカンプトテシン・アクミナタ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎａｃｕｍｉｎａｔａ）およびインドの木であるノタポジテス・フォエチダ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓｆｏｅｔｉｄａ）から得られる水に不溶なアルカロイドである。 The term “camptothecin compound” is used to indicate a compound related to or derived from the parent camptothecin compound, said compound being used in the Chinese tree Camptothecin acuminata and the Indian tree. It is a water-insoluble alkaloid obtained from a certain Notapodites foetida.

用語「ポドフィロトキシン化合物」は、親のポドフィロトキシンに関係しているか或はそれから誘導された化合物を示す目的で用い、それはマンドレーク植物から抽出されたものである。 The term “podophyllotoxin compound” is used to indicate a compound that is related to or derived from the parent podophyllotoxin, which is extracted from a mandrake plant.

用語「抗腫瘍性ビンカアルカロイド」は、つるにちそう植物（Ｖｉｎｃａｒｏｓｅａ）の抽出液に関係しているか或はそれから誘導された化合物を示す目的で用いる。 The term “anti-tumor vinca alkaloid” is used to indicate a compound that is related to or derived from the extract of a vine plant (Vinca rosea).

用語「アルキル化剤」は、生物学的に重要な巨大分子、例えばＤＮＡなどにアルキル基を生理学的条件下で寄与する能力を有する共通の特徴を有する多様な群の化学品を包含する。より重要な作用剤、例えば窒素マスタードおよびニトロソ尿素などの中で最も重要な作用剤の場合の活性アルキル化部分は、インビボで複雑な減成反応（これらのいくつかは酵素による）が起こることで生じる。アルキル化剤が示す最も重要な薬理学的作用は、細胞増殖、特にＤＮＡ合成および細胞の分割に関係した基本的機構を乱す作用である。そのようなアルキル化剤は急速に増殖する組織の中で果たすＤＮＡの機能および一体性を妨害する能力を有するが、このことが、それらの治療用途および毒性の多くの基礎になっている。 The term “alkylating agent” encompasses a diverse group of chemicals with a common feature that has the ability to contribute alkyl groups to biologically important macromolecules, such as DNA, under physiological conditions. In the case of the most important agents, such as nitrogen mustard and nitrosourea, the active alkylation moiety in the more important agents is that complex degradation reactions (some of which are enzymatic) occur in vivo. Arise. The most important pharmacological effects exhibited by alkylating agents are those that disrupt the basic mechanisms involved in cell proliferation, particularly DNA synthesis and cell division. Such alkylating agents have the ability to interfere with the function and integrity of DNA that performs in rapidly proliferating tissues, which is the basis for many of their therapeutic uses and toxicity.

用語「抗腫瘍性アントラシクリン誘導体」は、菌・カビであるＳｔｒｅｐ．ペウチクス（ｐｅｕｔｉｃｕｓ）ｖａｒ．カエシウス（ｃａｅｓｉｕｓ）から得られる抗生物質およびこれらの誘導体を包含し、これらは、グリコシド結合によって結合している通常ではない糖であるダウノサミンを伴うテトラシクリン環構造を有することを特徴とする。 The term “anti-tumor anthracycline derivative” refers to Strep. Peuticus var. It includes antibiotics obtained from Caesius and their derivatives, which are characterized by having a tetracycline ring structure with daunosamine, an unusual sugar linked by glycosidic bonds.

特定の患者ではヒト表皮成長因子受容体２蛋白質（ＨＥＲ２）が一次乳癌の中で増幅することと臨床的予後が劣ることが相互に関係していることが分かっている。トラスツズマブは、ヒトに適応させた高純度の組換え型ＤＮＡ誘導モノクローナルＩｇＧ１カッパ抗体であり、これはＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインと高い親和性と特異性を伴って結合する。 In certain patients, it has been found that human epidermal growth factor receptor 2 protein (HER2) is correlated with amplification in primary breast cancer and poor clinical prognosis. Trastuzumab is a high-purity recombinant DNA-derived monoclonal IgG1 kappa antibody adapted to humans, which binds with high affinity and specificity to the extracellular domain of the HER2 receptor.

数多くの乳癌はエストロゲン受容体を有し、このような腫瘍の増殖はエストロゲンによって刺激される可能性がある。用語「エストロゲン受容体拮抗薬」および「選択的エストロゲン受容体調節剤」は、エストロゲン受容体（ＥＲ）と結合するエストラジールを競合的に抑制するものを示す目的で用いる。選択的エストロゲン受容体調節剤は、ＥＲと結合すると、その受容体が有する三次元形状の変化を誘発し、それによって、それがＤＮＡ上のエストロゲン反応要素（ＥＲＥ）と結合するのが抑制される。 Many breast cancers have estrogen receptors and the growth of such tumors can be stimulated by estrogen. The terms “estrogen receptor antagonist” and “selective estrogen receptor modulator” are used to indicate those that competitively inhibit estradiol binding to the estrogen receptor (ER). A selective estrogen receptor modulator, when bound to ER, induces a change in the three-dimensional shape of the receptor, thereby inhibiting it from binding to an estrogen response element (ERE) on DNA. .

閉経後の女性の場合、循環するエストロゲンの主な源は副腎および卵巣のアンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）が抹消組織の中でアロマターゼ酵素によってエストロゲン（エストロンおよびエストラジオール）に変化することに由来する。アロマターゼを阻害するか或は不活性にすることでエストロゲンを剥奪することは、ホルモン依存乳癌にかかっているある閉経後患者にとって有効かつ選択的治療である。 In postmenopausal women, the major source of circulating estrogen is derived from the conversion of adrenal and ovarian androgens (androstenedione and testosterone) to estrogen (estrone and estradiol) by aromatase enzymes in peripheral tissues. Depriving estrogens by inhibiting or inactivating aromatase is an effective and selective treatment for some postmenopausal patients with hormone-dependent breast cancer.

本明細書では、用語「抗エストロゲン剤」をこれにエストロゲン受容体拮抗薬および選択的エストロゲン受容体調節剤ばかりでなくまたこの上で考察した如きアロマターゼ阻害剤も包含させる目的で用いる。 As used herein, the term “anti-estrogen agent” is used to include not only estrogen receptor antagonists and selective estrogen receptor modulators, but also aromatase inhibitors as discussed above.

用語「分化剤」に、細胞増殖をいろいろな様式で抑制しかつ分化を誘発し得る化合物を包含させる。ビタミンＤおよびレチノイドは幅広く多様な正常および悪性型の細胞の増殖および分化の調節で重要な役割を果たすことが知られている。レチン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）は、シトクロムＰ４５０が介在するレチン酸異化を抑制することによって内因性レチン酸の濃度を高くする。 The term “differentiating agent” includes compounds that can inhibit cell proliferation and induce differentiation in various ways. Vitamin D and retinoids are known to play an important role in regulating the growth and differentiation of a wide variety of normal and malignant types of cells. A retinoic acid metabolism blocker (RAMBA) increases the concentration of endogenous retinoic acid by inhibiting retinoic acid catabolism mediated by cytochrome P450.

ヒト新形成における最も一般的な異常はとりわけＤＮＡメチル化の変化である。選択した遺伝子のプロモーターの中で過剰なメチル化が起こると一般にそれに伴って関係する遺伝子の不活性化が起こる。用語「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを薬理学的に抑制しかつ腫瘍抑制遺伝子発現を再活性化することを通して作用する化合物を示す目的で用いる。 The most common abnormality in human neoplasia is, among other things, changes in DNA methylation. Excessive methylation within the promoter of the selected gene generally results in inactivation of the gene involved. The term “DNA methyltransferase inhibitor” is used to indicate compounds that act through pharmacologically repressing DNA methyltransferase and reactivating tumor suppressor gene expression.

用語「キナーゼ阻害剤」は、細胞周期進展およびプログラムされた細胞死（アポト−シス）に関与するキナーゼの効力のある阻害剤を包含する。 The term “kinase inhibitor” encompasses potent inhibitors of kinases that are involved in cell cycle progression and programmed cell death (apoptosis).

用語「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」は、ラス（Ｒａｓ）および他の細胞内蛋白質のファルネシル化を防止するように考案された化合物を示す目的で用いる。それらは悪性細胞の増殖および生存に対して効果を示すことが分かっている。 The term “farnesyl transferase inhibitor” is used to indicate a compound designed to prevent farnesylation of Ras and other intracellular proteins. They have been shown to have an effect on malignant cell proliferation and survival.

用語「他のＨＤＡＣ阻害剤」は、これらに限定するものでないが、
− 短鎖脂肪酸、例えばブチレート、４−フェニルブチレートまたはバルプロイックアシッド（ｖａｌｐｒｏｉｃａｃｉｄ）；
− ヒドロキサム酸、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ビアリールヒドロキサメートＡ−１６１９０６、二環状アリール−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド、ピロキサミド、ＣＧ−１５２、ＰＸＤ−１０１、スルホンアミドヒドロキサム酸、ＬＡＱ−８２４、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサム酸またはトラポキシン−ヒドロキサム酸類似物；
− 環状テトラペプチド、例えばトラポキシン（ｔｒａｐｏｘｉｎ）、アピジシン（ａｐｉｄｉｃｉｎ）またはデプシペプチド；
− ベンズアミド、例えばＭＳ−２７５またはＣＩ−９９４；または
− デプデシン（ｄｅｐｕｄｅｃｉｎ）；
を包含する。 The term “other HDAC inhibitor” is not limited to these,
-Short chain fatty acids, such as butyrate, 4-phenylbutyrate or valproic acid;
-Hydroxamic acids such as suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), biaryl hydroxamate A-161906, bicyclic aryl-N-hydroxycarboxamide, pyroxamide, CG-152, PXD-101, sulfonamide hydroxamic acid, LAQ-824, Trichostatin A (TSA), oxamflatin, scriptaid, m-carboxycinnamic acid bishydroxamic acid or trapoxin-hydroxamic acid analog;
-Cyclic tetrapeptides such as trapoxin, apidicin or depsipeptides;
-Benzamide, such as MS-275 or CI-994; or-depudecin;
Is included.

癌を治療する時、この上に記述したように、本発明に従う化合物を照射と協力させて患者に投与してもよい。照射はイオン化放射線、特にガンマ放射線、特に直線加速器または放射性核種（今日通常用いられる）が発するガンマ放射線を意味する。放射性核種による腫瘍の照射は外部または内部であってもよい。 When treating cancer, as described above, a compound according to the invention may be administered to a patient in conjunction with irradiation. Irradiation means ionizing radiation, in particular gamma radiation, in particular gamma radiation emitted by linear accelerators or radionuclides (usually used today). Irradiation of the tumor with the radionuclide may be external or internal.

本発明は、また、本発明に従うＨＤＡＣ阻害剤と抗癌剤の本発明に従う組み合わせにも関する。 The invention also relates to a combination according to the invention of an HDAC inhibitor according to the invention and an anticancer agent.

本発明は、また、医学治療、例えば腫瘍細胞の増殖を抑制するための本発明に従う組み合わせにも関する。 The invention also relates to a medical treatment, for example a combination according to the invention for inhibiting the growth of tumor cells.

本発明は、また、腫瘍細胞の増殖を抑制するための本発明に従う組み合わせにも関する。 The invention also relates to a combination according to the invention for inhibiting the growth of tumor cells.

本発明は、また、ヒト被験体における腫瘍細胞の増殖を抑制する方法にも関し、この方法は、前記被験体に本発明に従う組み合わせを有効量で投与することを含んで成る。 The present invention also relates to a method of inhibiting the growth of tumor cells in a human subject, the method comprising administering to said subject an effective amount of a combination according to the present invention.

本発明は、更に、本発明に従う組み合わせを有効量で投与することで細胞（形質転換した細胞を包含）の異常な増殖を抑制する方法も提供する。 The present invention further provides a method for inhibiting abnormal growth of cells (including transformed cells) by administering an effective amount of the combination according to the present invention.

本ＨＤＡＣ阻害剤と他の薬剤は同時（例えば個別または単一組成物として）またはいずれかの順で逐次的に投与可能である。後者の場合、その２種類の化合物を有利または相乗効果の達成を確保するに充分な量および様式で充分な期間投与する。本組み合わせの各成分に好適な方法および投与順そして個々の投薬量および管理は投与すべき本ＨＤＡＣ阻害剤および他の個々の薬剤、それらを投与する経路、治療すべき個々の腫瘍および治療すべき個々の宿主に依存するであろうことは理解されるであろう。本分野の技術者は本明細書に挙げた情報を考慮に入れて通常の方法を用いることで最適な方法および投与順および投薬量および管理を容易に決定することができるであろう。 The HDAC inhibitor and other agents can be administered simultaneously (eg, individually or as a single composition) or sequentially in either order. In the latter case, the two compounds are administered in a sufficient amount and manner for a sufficient period to ensure that an advantageous or synergistic effect is achieved. The preferred method and order of administration and individual dosage and administration for each component of the combination is the HDAC inhibitor and other individual agents to be administered, the route of administration thereof, the individual tumor to be treated and the treatment It will be appreciated that it will depend on the particular host. Those skilled in the art will be able to readily determine the optimal method and order of administration and dosage and management using routine methods taking into account the information listed herein.

前記白金配位化合物を有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり１から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば５０から４００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、詳細には、シスプラチンの場合には約７５ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、そしてカルボプラチンの場合には約３００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与する。 The platinum coordination compound advantageously from per square meter 1 of the body for each course of treatment the 500mg (mg ^{/ m} 2), for example, be administered in a dosage of 400 mg / ^{m 2} to 50, in particular in the case of cisplatin Is administered at a dosage of about 75 mg / m ² , and in the case of carboplatin at a dosage of about 300 mg / m ² .

前記タキサン化合物を有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり５０から４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば７５から２５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、詳細には、パクリタキセルの場合には約１７５から２５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、そしてドセタキセルの場合には約７５から１５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与する。 The taxane compound from Advantageously per square meter 50 of the body for each course of treatment the 400mg (mg ^{/ m} 2), was administered for example from 75 in a dosage of 250 mg / ^{m 2,} in particular, in the case of paclitaxel It is administered at a dosage of about 175 to 250 mg / m ² , and in the case of docetaxel at a dosage of about 75 to 150 mg / m ² .

前記カンプトテシン化合物を有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり０．１から４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば１から３００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、詳細には、イリノテカンの場合には約１００から３５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、そしてトポテカンの場合には約１から２ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与する。 The camptothecin compound preferably from per square meter 0.1 bodies per course of treatment the 400mg (mg ^{/ m} 2), was administered at a dosage of 300 mg / ^{m 2,} for example, from 1, in particular in the case of irinotecan Is administered at a dosage of about 100 to 350 mg / m ² , and in the case of topotecan at a dosage of about 1 to 2 mg / m ² .

前記抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体を有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり３０から３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば５０から２５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、詳細には、エトポシドの場合には約３５から１００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、そしてテニポシドの場合には約５０から２５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与する。 The antitumor podophyllotoxin derivatives Advantageously per square meter 30 of each course of treatment the 300mg (mg ^{/ m} 2), was administered at a dosage of 250 mg / ^{m 2,} for example, from 50, the details In the case of etoposide at a dosage of about 35 to 100 mg / m ² and in the case of teniposide at a dosage of about 50 to 250 mg / m ² .

前記抗腫瘍性ビンカアルカロイドを有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり２から３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）の投薬量で投与し、詳細には、ビンブラスチンの場合には約３から１２ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、ビンクリスチンの場合には約１から２ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、そしてビノレルビンの場合には約１０から３０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与する。 Said anti-tumor vinca alkaloid is advantageously administered at a dosage of 2 to 30 mg / m ² body surface area per square meter per treatment course, in particular in the case of vinblastine about 3 to 12 mg / administered in a dosage of m ^2, administered at a dosage of about 1 to 2 mg / ^{m 2} in the case of vincristine, and administered in a dosage of about 10 to 30 mg / ^{m 2} in the case of vinorelbine.

前記抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体を有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり２００から２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば７００から１５００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、詳細には、５−ＦＵの場合には２００から５００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、ゲムシタビンの場合には約８００から１２００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、そしてカペシタビンの場合には約１０００から２５００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与する。 Wherein said anti-tumor nucleoside derivative advantageously 2500mg 200 per surface area 1 m2 of the body for each course of treatment is a (mg ^{/ m} 2), was administered at a dosage of 1500 mg / ^{m 2,} for example, from 700, in particular, 5- Administered at a dosage of 200 to 500 mg / m ² for FU, administered at a dosage of about 800 to 1200 mg / m ² for gemcitabine, and about 1000 to 2500 mg / m ^{2 for} capecitabine At a dosage of

前記アルキル化剤、例えば窒素マスタードまたはニトロソ尿素などを有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり１００から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば１２０から２００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、詳細には、シクロホスファミドの場合にはそれを約１００から５００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、クロラムブシルの場合には約０．１から０．２ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、カルムスチンの場合には約１５０から２００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、そしてロムスチンの場合には約１００から１５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与する。 The alkylating agents such as nitrogen mustard or nitrosourea such Advantageously per square meter 100 of each course of treatment the 500mg (mg ^{/ m} 2), was administered for example from 120 at a dosage of 200 mg / ^{m 2,} Specifically, it is administered at a dosage of about 100 to 500 mg / m ² for cyclophosphamide and at a dosage of about 0.1 to 0.2 mg / m ² for chlorambucil. In the case of carmustine, at a dosage of about 150 to 200 mg / m ² and in the case of lomustine at a dosage of about 100 to 150 mg / m ² .

前記抗腫瘍性アントラシクリン誘導体を有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり１０から７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば１５から６０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、詳細には、ドキソルビシンの場合には約４０から７５ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、ダウノルビシンの場合には約２５から７５ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与し、そしてイダルビシンの場合には約１０から１５ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与する。 The antitumor anthracycline derivatives Advantageously per square meter 10 of each course of treatment the 75mg (mg ^{/ m} 2), was administered at a dosage of 60 mg / ^{m 2} from example 15, in particular, Doxorubicin is administered at a dosage of about 40 to 75 mg / m ² , Daunorubicin is administered at a dosage of about 25 to 75 mg / m ² , and idarubicin is about 10 to 15 mg / m 2 It is administered at a dosage of ² .

トラスツズマブを有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり１から５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、特に２から４ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与する。 Advantageously trastuzumab treatment course 5mg from per square meter 1 body per (mg ^{/ m} 2), is administered at a dosage of 4 mg / ^{m 2,} especially from 2.

抗エストロゲン剤を個々の作用剤および治療すべき状態に応じて有利には１日当たり約１から１００ｍｇの投薬量で投与する。タモキシフェンを有利には経口で５から５０ｍｇ、好適には１０から２０ｍｇの投薬量で日に２回投与し、この治療を治療効果が達成されかつ維持されるに充分な期間継続する。トレミフェンを有利には経口で約６０ｍｇの投薬量で日に１回投与し、この治療を治療効果が達成されかつ維持されるに充分な期間継続する。アナストロゾールを有利には経口で約１ｍｇの投薬量で日に１回投与する。ドロロキシフェンを有利には経口で約２０−１００ｍｇの投薬量で日に１回投与する。ラロキシフェンを有利には経口で約６０ｍｇの投薬量で日に１回投与する。エキセメスタンを有利には経口で約２５ｍｇの投薬量で日に１回投与する。 Antiestrogens are preferably administered at a dosage of about 1 to 100 mg per day, depending on the particular agent and the condition to be treated. Tamoxifen is advantageously administered orally twice daily at a dosage of 5 to 50 mg, preferably 10 to 20 mg, and the treatment is continued for a period sufficient to achieve and maintain a therapeutic effect. Toremifene is advantageously administered orally in a dosage of about 60 mg once a day and the treatment is continued for a period sufficient to achieve and maintain a therapeutic effect. Anastrozole is advantageously administered once daily at a dosage of about 1 mg orally. Droloxifene is advantageously administered once daily at a dosage of about 20-100 mg orally. Raloxifene is advantageously administered once daily at a dosage of about 60 mg orally. Exemestane is advantageously administered once daily at a dosage of about 25 mg orally.

前記投薬量を治療過程当たり例えば１回、２回またはそれ以上投与してもよく、これを例えば７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返してもよい。 The dosage may be administered for example once, twice or more per course of treatment, which may be repeated for example every 7, 14, 21 or 28 days.

本発明に従う組み合わせに含める成分、即ち本ＨＤＡＣ阻害剤と他の薬剤は、これらが有効な薬理学的特性を有することを考慮して、いろいろな投与目的の薬剤形態に調合可能である。前記成分を個別の薬剤組成物として個別に調合してもよいか或は両方の成分を含有する単一の薬剤組成物として調合してもよい。 The components to be included in the combinations according to the present invention, i.e. the present HDAC inhibitor and other drugs, can be formulated into various dosage forms for administration in view of their effective pharmacological properties. The ingredients may be formulated separately as separate drug compositions or may be formulated as a single drug composition containing both ingredients.

従って、本発明は、また、本ＨＤＡＣ阻害剤と他の薬剤を１種以上の薬学的担体と一緒に含んで成る薬剤組成物にも関する。 Accordingly, the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the present HDAC inhibitor and other agents together with one or more pharmaceutical carriers.

本発明は、また、本発明に従うＨＤＡＣ阻害剤と抗癌剤を１種以上の薬学的担体と一緒に含んで成る薬剤組成物の形態の本発明に従う組み合わせにも関する。 The invention also relates to a combination according to the invention in the form of a pharmaceutical composition comprising an HDAC inhibitor according to the invention and an anticancer agent together with one or more pharmaceutical carriers.

本発明は、更に、腫瘍細胞の増殖を抑制する薬剤組成物を製造する時に本発明に従う組み合わせを用いることにも関する。 The invention further relates to the use of a combination according to the invention when producing a pharmaceutical composition that inhibits the growth of tumor cells.

本発明は、更に、癌に苦しんでいる患者を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として本発明に従うＨＤＡＣ阻害剤を１番目の活性材料として含有しかつ抗癌剤を２番目の活性材料として含有する製品にも関する。 The present invention further comprises a HDAC inhibitor according to the present invention as a first active material as a combination preparation suitable for simultaneous, separate or sequential use when treating a patient suffering from cancer, and a second anticancer agent. It also relates to products containing as active materials.

実験部分
以下の実施例は説明の目的で示すものである。 Examples below the experimental part are given for illustrative purposes.

本明細書では以降、「ＡＭＭＣ」は３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリンを意味し、「ＢＦＣ」はベンジルオキシ−トリフルオロメチルクマリンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し、「Ｂｏｃ」は第三ブトキシカルボニルを意味し、「ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを意味し、「ＢＴＥＡＣ」はベンジルトリエチルアンモニウムクロライドを意味し、「ＢＳＡ」はウシ血清アルブミンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキサイドを意味し、「ＥＤＣ」は一塩酸Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを意味し、「ＥＤＴＡ」はエチレンジアミンテトラ酢酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｆｍｏｃ」はフルオレニルメトキシカルボニルを意味し、「Ｈｅｐｅｓ」は４−（−２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸を意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭＴＴ」は臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムを意味し、「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジノンを意味し、「ＰＢＳ」は燐酸塩緩衝食塩水を意味し、「ＰｙＢｏｐ」はヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムを意味し、「ＰｙＢｒＯＰ」はヘキサフルオロ燐酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＩＳ」はトリイソプロピルシランを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＴＨＰ」はテトラヒドロピラニルを意味し、そして「ＴＭＳＯＴｆ」はトリメチルシリルトリフレートを意味する。Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（商標）はＭｅｒｃｋＫｇａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）の製品であり、これはケイソウ土が入っている短いカラムである。Ｆｌａｓｈｔｕｂｅ（商標）はＴｒｉｋｏｎｅｘの製品であり、これは蛍光指示薬を含有するシリカが８．０ｇ充填されているポリエチレン管である。
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−安息香酸エチルエステル塩酸塩（１：２）（０．０１モル）と塩化２−ナフタレンスルホニル（０．０１１モル）をＤＣＭｐ．ａ．（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、５０ｍｌ）を加えた後、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。層分離を起こさせた。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノール下で磨り潰し、濾別した後、乾燥させることで、４−［ヘキサヒドロ−４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−安息香酸エチルエステル（中間体１）を４．５ｇ（定量的収率）得た。
ｂ）中間体１（０．００９１モル）を３５％のＨＣｌ（１０ｍｌ）と１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた後、冷却し、その結果として生じた沈澱物を濾別し、ジオキサンで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（３．９ｇ、９６％）の一部（０．９ｇ）をＤＭＦを少量添加しておいたエタノールから再結晶化させ、濾別した後、乾燥させることで、４−［ヘキサヒドロ−４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−安息香酸（中間体２）を０．４３ｇ得た。
ｃ）中間体２（０．００６７モル）と塩酸Ｏ−（フェニルメチル）−ヒドロキシルアミン（２当量、０．０１３４モル）と４−メチルモルホリン（４当量、０．０２７モル）とＤＭＡＰ（０．５ｇ）をＤＣＭｐ．ａ．（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。ＤＩＣ（２当量、０．０１３４モル）を加えた後、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をエタノール下で磨り潰し、濾別した後、乾燥させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９／１）。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）下で磨り潰し、濾別した後、乾燥させることで、４−［ヘキサヒドロ−４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−（フェニルメトキシ）−ベンズアミド（中間体３）を１．９ｇ（５５％）得た。
実施例Ａ２
ａ）４−（４−カルボキシフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．０３２モル）と塩酸Ｏ−（フェニルメチル）−ヒドロキシルアミン（０．０６４モル）とＤＭＡＰ（０．０３モル）をＤＣＭｐ．ａ．（２５０ｍｌ）とＴＥＡ（１４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。ＤＩＣ（０．０６４モル）を加えた。この反応混合物を室温で８時間撹拌した後、水、ＨＣｌ（０．５Ｎ）そして水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで４−［４−［［（フェニルメトキシ）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（中間体４）を１３．７ｇ得た。
ｂ）中間体４（０．０１３７モル）をＴＦＡ（５７ｍｌ）とＤＣＭ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水／ＤＣＭで取り上げて、ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にした。その水層を分離してＮａＣｌで飽和状態にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、Ｎ−（フェニルメトキシ）−４−（１−ピペラジニル）−ベンズアミド（中間体５）を１．６ｇ（３７．６％）得た。
ｃ）中間体５（０．０１１モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）とＴＥＡ（１．７５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。塩化２−ナフタレンスルホニル（０．０１３モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させて前記反応混合物に滴下した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、４−［４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−（フェニルメトキシ）−ベンズアミド（中間体６）を３．６ｇ得た。
実施例Ａ３
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン（７．５ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて５０℃で受けさせた。Ｈ_２（３当量）の吸収が起こった後、前記触媒を濾別し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を２−プロパノールから結晶化させた。生じた沈澱物を濾別し、２−プロパノールで洗浄した後、乾燥（５５℃、真空）させることで、１−（４−アミノフェニル）−４−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（中間体７）を２．３９ｇ（８７％）得た。
実施例Ａ４
ａ）１−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（０．０１１モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ_２流下で６０％のＮａＨ（０．０２１７モル）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．０１４モル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を迅速に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が＞２６０℃の２−［４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１−ピペラジニル］−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（中間体８）を３．９２ｇ（８４％）得た。
ｂ）中間体８（０．００１１モル）と水酸化カリウム（４．７ミリモル）をエタノール（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた後、冷却して氷水の中に注ぎ込んで、６ＮのＨＣｌで酸性にした。この混合物に蒸発をある程度受けさせた後、冷却した。その沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させることで、融点が＞２６０℃の２−［４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１−ピペラジニル］−５−ピリミジンカルボン酸（中間体９）を０．４７ｇ（１００％）得た。
ｃ）中間体９（８モル）をＤＣＭ／ＴＨＦ（５０／５０）（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ_２流下でＴＥＡ（０．００１１モル）、ＥＤＣ（０．００１１モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１ミリモル）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１１モル）を加えた。この混合物を２４時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ込んで、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．５６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭが１００からＤＣＭ／ＭｅＯＨが９０／１０；５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４１７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９２／８／１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が１９８℃の２−［４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−５−ピリミジンカルボキサミド（中間体１０）を０．２９３ｇ（６９％）得た。
実施例Ａ５
ａ） Hereinafter, “AMMC” refers to 3- [2- (N, N-diethyl-N-methylamino) ethyl] -7-methoxy-4-methylcoumarin, and “BFC” refers to benzyloxy-trimethyl. Means fluoromethylcoumarin, “BINAP” means 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, “Boc” means tertiary butoxycarbonyl, “BuLi” means n -Butyllithium, "BTEAC" means benzyltriethylammonium chloride, "BSA" means bovine serum albumin, "DCM" means dichloromethane, "DIC" means diisopropylcarbodiimide, “DIEA” means diisopropylethylamine, “DIPE” means diisopropyl ether, “DMAP” Dimethylaminopyridine means “DMF” means dimethylformamide, “DMSO” means dimethylsulfoxide, “EDC” means N ′-(ethylcarbonimidoyl) -N, N-dimethyl monohydrochloride -1,3-propanediamine, “EDTA” means ethylenediaminetetraacetic acid, “EtOAc” means ethyl acetate, “Fmoc” means fluorenylmethoxycarbonyl, “Hepes” means 4 -(-2-hydroxyethyl) -1-piperazine-ethanesulfonic acid, "HOAc" means acetic acid, "MeOH" means methanol, "MTT" means 3- (4,5 bromide -Dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazolium, “NMP” means N-methylpyrrolidinone “PBS” means phosphate buffered saline, “PyBop” means benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, and “PyBrOP” means bromo-tris hexafluorophosphate. -Pyrrolidino-phosphonium, “TEA” means triethylamine, “TFA” means trifluoroacetic acid, “TIS” means triisopropylsilane, “THF” means tetrahydrofuran, “THP” "Means tetrahydropyranyl and" TMSOTf "means trimethylsilyl triflate. Extrelut ™ is a product of Merck KgaA (Darmstadt, Germany), which is a short column containing diatomaceous earth. Flashtube (TM) is a product of Trikonex, which is a polyethylene tube filled with 8.0 g of silica containing a fluorescent indicator.
A. Preparation of intermediate
Example A1
a) 4- (Hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl) -benzoic acid ethyl ester hydrochloride (1: 2) (0.01 mol) and 2-naphthalenesulfonyl chloride (0.011 mol) DCM p. a. (150 ml) and the resulting mixture was stirred at room temperature. NaHCO ₃ (saturated aqueous solution, 50 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Layer separation was caused. The organic layer was dried, filtered and the solvent was evaporated. The residue was triturated under 2-propanol, filtered off and dried to give 4- [hexahydro-4- (2-naphthalenylsulfonyl) -1H-1,4-diazepin-1-yl] -4.5 g (quantitative yield) of ethyl benzoate (intermediate 1) was obtained.
b) A mixture of intermediate 1 (0.0091 mol) in 35% HCl (10 ml) and 1,4-dioxane (30 ml) was refluxed for 24 hours with stirring, then cooled, The resulting precipitate was filtered off, washed with dioxane and dried. A portion (0.9 g) of the residue (3.9 g, 96%) was recrystallized from ethanol to which a small amount of DMF had been added, filtered off and dried to give 4- [hexahydro- 0.43 g of 4- (2-naphthalenylsulfonyl) -1H-1,4-diazepin-1-yl] -benzoic acid (intermediate 2) was obtained.
c) Intermediate 2 (0.0067 mol), O- (phenylmethyl) -hydroxylamine hydrochloride (2 eq, 0.0134 mol), 4-methylmorpholine (4 eq, 0.027 mol) and DMAP (0. 5 g) DCM p. a. The resulting mixture in (200 ml) was stirred at room temperature. After adding DIC (2 eq, 0.0134 mol), the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The solvent was evaporated. The residue was triturated under ethanol, filtered off and dried. The residue was purified on silica gel placed on a glass filter (eluent: DCM / MeOH 99/1). After collecting the desired fractions, the solvent was evaporated. The residue was triturated under DCM (30 ml), filtered off and dried to give 4- [hexahydro-4- (2-naphthalenylsulfonyl) -1H-1,4-diazepin-1-yl. 1.9 g (55%) of -N- (phenylmethoxy) -benzamide (Intermediate 3) was obtained.
Example A2
a) 4- (4-Carboxyphenyl) -1-piperazinecarboxylic acid 1- (1,1-dimethylethyl) ester (0.032 mol) and O- (phenylmethyl) -hydroxylamine hydrochloride (0.064 mol) And DMAP (0.03 mol) in DCM p. a. (250 ml) and the resulting mixture in TEA (14 ml) was stirred at room temperature. DIC (0.064 mol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 8 hours and then washed with water, HCl (0.5N) and water. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: DCM / MeOH 98/2). The desired fractions were collected and the solvent was evaporated to give 4- [4-[[(phenylmethoxy) amino] carbonyl] phenyl] -1-piperazinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester (intermediate 4). 13.7 g was obtained.
b) A mixture of Intermediate 4 (0.0137 mol) in TFA (57 ml) and DCM (300 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated. The residue was taken up with water / DCM and made alkaline with NH ₄ OH. The aqueous layer was separated, saturated with NaCl and extracted with DCM. The organic layers were combined, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was suspended in DIPE. The precipitate was filtered off and dried, yielding 1.6 g (37.6%) of N- (phenylmethoxy) -4- (1-piperazinyl) -benzamide (Intermediate 5).
c) The resulting mixture of Intermediate 5 (0.011 mol) in DCM (150 ml) and TEA (1.75 ml) was stirred at room temperature. 2-Naphthalenesulfonyl chloride (0.013 mol) was dissolved in DCM (10 ml) and added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then washed with water. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was suspended in DIPE. The precipitate was filtered off and dried to give 3.6 g of 4- [4- (2-naphthalenylsulfonyl) -1-piperazinyl] -N- (phenylmethoxy) -benzamide (intermediate 6). Obtained.
Example A3
1- (2-Naphthalenylsulfonyl) -4- (4-nitrophenyl) -piperazine (7.5 mmol) was added to THF (150 ml) and hydrogenated to the thiophene solution (0.5 ml). ) In the presence of 10) Pd / C (1 g) as a catalyst. After uptake of H ₂ (3 equivalents), the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was crystallized from 2-propanol. The resulting precipitate was filtered off, washed with 2-propanol, and dried (55 ° C., vacuum) to give 1- (4-aminophenyl) -4- (2-naphthalenylsulfonyl) -piperazine ( 2.39 g (87%) of intermediate 7) were obtained.
Example A4
a) 60% NaH (0.0217 mol) under N ₂ flow into a room temperature solution of 1- (2-naphthalenylsulfonyl) -piperazine (0.011 mol) in THF (50 ml). Was dripped. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then cooled to 0 ° C. A solution of 2- (methylsulfonyl) -5-pyrimidinecarboxylic acid ethyl ester (0.014 mol) in THF (30 ml) was added rapidly. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was taken up with diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 2- [4- (2-naphthalenylsulfonyl) -1-piperazinyl] -5-pyrimidinecarboxylic acid ethyl ester (intermediate 8) with a melting point> 260 ° C. ) Was obtained 3.92 g (84%).
b) A mixture of Intermediate 8 (0.0011 mol) and potassium hydroxide (4.7 mmol) in ethanol (5 ml) was refluxed for 24 hours with stirring, then cooled and cooled with ice water. Poured into and acidified with 6N HCl. The mixture was allowed to evaporate to some extent and then cooled. The precipitate was filtered, washed with water and dried to give 2- [4- (2-naphthalenylsulfonyl) -1-piperazinyl] -5-pyrimidinecarboxylic acid (intermediate) with a melting point> 260 ° C. 0.47 g (100%) of the body 9) was obtained.
c) A solution of intermediate 9 (8 mol) in DCM / THF (50/50) (20 ml) was added to a room temperature solution under N ₂ flow under TE ₂ (0.0011 mol), EDC (0.0011 mol). ), 1-hydroxybenzotriazole (1.1 mmol) and O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.0011 mol). The mixture was stirred for 24 hours, then poured into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.56 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: DCM from 100 to DCM / MeOH 90/10; 5 μm). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue (0.417 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 92/8/1; 15-40 μm). After collecting the high-purity fraction, the solvent was evaporated to give 2- [4- (2-naphthalenylsulfonyl) -1-piperazinyl] -N-[(tetrahydro-2H-pyran- 0.293 g (69%) of 2-yl) oxy] -5-pyrimidinecarboxamide (Intermediate 10) was obtained.
Example A5
a)

の調製
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（１当量；３７ミリモル）と３−（ブロモメチル）−安息香酸メチルエステル（０．０００３７モル）とモルホリノメチルポリスチレン（２％ＤＶＢ）（０．２ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ０１−６４−０１７１、２００−４００メッシュ、充填率３．２−３．８ミリモル／ｇ）をＤＭＦ，ｐ．ａ．（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で一晩（２０時間）撹拌した。この反応混合物を濾過した。前記樹脂をＤＭＦで洗浄した。溶媒を穏やかなＮ_２流下８０℃で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃが１／１）で精製した。生成物画分を集めることで、中間体１１を０．０４４ｇ得た。
ｂ） Preparation of 1- (2-Naphthalenylsulfonyl) -piperazine (1 eq; 37 mmol), 3- (bromomethyl) -benzoic acid methyl ester (0.00037 mol) and morpholinomethyl polystyrene (2% DVB) (0. 2 g, Novabiochem 01-64-0171, 200-400 mesh, packing rate 3.2-3.8 mmol / g) in DMF, p. a. The resulting mixture in (5 ml) was stirred at 100 ° C. overnight (20 hours). The reaction mixture was filtered. The resin was washed with DMF. The solvent was evaporated at 80 ° C. under a gentle stream of N ₂ . The residue was purified by column chromatography (eluent: CH ₂ Cl ₂ / EtOAc 1/1). The product fractions were collected, yielding 0.044 g of intermediate 11.
b)

の調製
中間体１１（１ミリモル）をＴＨＦｐ．ａ．（３ｍｌ）と１ＮのＮａＯＨ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた後、この反応混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）ＮＴ（供給業者：Ｍｅｒｃｋ）に通して濾過した。その濾液（有機層）に蒸発を受けさせることで、中間体１２を０．０３６ｇ得た。
ｃ） Preparation of Intermediate 11 (1 mmol) in THF p. a. The resulting mixture in (3 ml) and 1N NaOH (1 ml) was stirred at 60 ° C. overnight. 1N HCl (1 ml) was added. After addition of DCM (10 ml), the reaction mixture was filtered through Extremel ™ NT (supplier: Merck). The filtrate (organic layer) was evaporated, yielding 0.036 g of intermediate 12.
c)

の調製
中間体１２（０．０８８ミリモル）を５０／５０のＴＨＦ／ＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解させた。ＥＤＣ（１．１当量）に続いてＴＥＡ（１．２当量）、次に１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１．１当量）を加えた後、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（１．３当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２ｍｌ）を加えた後、この反応混合物を１５分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた後、この混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）ＮＴ（供給業者：Ｍｅｒｃｋ）で乾燥させた。その有機層を分離した後、溶媒をＮ_２流下５０℃で蒸発させた。その残留物をＦｌａｓｈｔｕｂｅ（商標）２００８（供給業者：Ｔｒｉｋｏｎｅｘ）使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）で精製した。生成物画分を集め［カットオフ（ｃｕｔｏｆｆ）］た後、９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離させた。生成物画分を集めた後、溶媒をＮ_２流下５０℃で蒸発させることで、中間体１３を０．０２５ｇ得た。
実施例Ａ６
ａ） Intermediate 12 (0.088 mmol) was dissolved in 50/50 THF / DCM (6 ml). EDC (1.1 equiv) followed by TEA (1.2 equiv) followed by 1-hydroxy-1H-benzotriazole (1.1 equiv) followed by O- (tetrahydro-2H-pyran-2- Yl) -hydroxylamine (1.3 eq) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After adding water (2 ml), the reaction mixture was stirred for 15 minutes. After addition of DCM (10 ml), the mixture was dried over Extreme ™ NT (supplier: Merck). After the organic layer was separated, the solvent was evaporated at 50 ° C. under a stream of N ₂ . The residue was purified by flash column chromatography using Flashtube ™ 2008 (supplier: Trikonex) (eluent: EtOAc). The product fractions were collected [cut off] and then eluted with 90/10 DCM / MeOH. The product fractions were collected and the solvent was evaporated at 50 ° C. under N ₂ flow, yielding 0.025 g of intermediate 13.
Example A6
a)

の調製
４−［［［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］アミノ］安息香酸エチルエステル（９．６ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ_２（１当量）吸収後、前記触媒をジカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで、中間体１４を３ｇ得た。
ｂ） Preparation of 4-[[[4- (Phenylmethyl) -1-piperazinyl] carbonyl] amino] benzoic acid ethyl ester (9.6 mmol) in ethanol (100 ml) was hydrogenated at room temperature. At 10% Pd / C (1 g) as a catalyst. After absorption of H ₂ (1 equivalent), the catalyst was filtered off with dicalite and the filtrate was evaporated, yielding 3 g of intermediate 14.
b)

の調製
中間体１４（９．６ミリモル）とＴＥＡ（０．０１２モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。室温で塩化２−ナフタレニルスルホニル（９．６ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ_３ＣＮから結晶化させ、濾別した後、乾燥させることで、融点が１８２℃の中間体１５を３．０２ｇ（６７．４％）得た。
ｃ） Preparation of Intermediate 14 (9.6 mmol) and TEA (0.012 mol) in DCM (100 ml) was stirred at room temperature. 2-Naphthalenylsulfonyl chloride (9.6 mmol) was added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then washed with water, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from DIPE / CH ₃ CN, filtered off and dried, yielding 3.02 g (67.4%) of intermediate 15, melting point 182 ° C.
c)

の調製
中間体１５（２ミリモル）を１ＮのＮａＯＨ（３０ｍｌ）とＴＨＦ（８０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）で中性にした。この混合物を水（１００ｍｌ）で希釈した後、ＤＣＭで３回抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、融点が２４２℃の中間体１６を０．９ｇ（９５．７％）得た。
ｄ） Preparation of Intermediate 15 (2 mmol) in 1N NaOH (30 ml), THF (80 ml) and MeOH (20 ml) was stirred at room temperature for 20 hours. The mixture was neutralized with 1N HCl (30 ml). The mixture was diluted with water (100 ml) and extracted 3 times with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated, yielding 0.9 g (95.7%) of intermediate 16, melting point 242 ° C.
d)

の調製
中間体１６（０．２３ミリモル）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．２５ミリモル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００２５モル）とＴＥＡ（０．０００３０モル）をＤＣＭ，ｐ．ａ．（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。ＥＤＣ（０．０００２５モル）を加えた後、この反応混合物を室温で週末の間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体１７を得た。
実施例Ａ７
ａ） Preparation of Intermediate 16 (0.23 mmol), O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.25 mmol) and 1-hydroxy-1H-benzotriazole (0.00025 mol) TEA (0.00030 mol) was added to DCM, p. a. The resulting mixture in (10 ml) was stirred at room temperature. After adding EDC (0.00025 mol), the reaction mixture was stirred at room temperature over the weekend. The reaction mixture was washed with water, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated, yielding intermediate 17.
Example A7
a)

の調製
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン（７．５ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて５０℃で受けさせた。Ｈ_２（３当量）吸収後、前記触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を２−プロパノールから結晶化させた。生じた沈澱物を濾別し、２−プロパノールで洗浄した後、乾燥（５５℃、真空）させることで、中間体１８を２．３９ｇ（８７％）得た。
ｂ） Preparation of 1- (2-Naphthalenylsulfonyl) -4- (4-nitrophenyl) -piperazine (7.5 mmol) in THF (150 ml) was hydrogenated into a thiophene solution (0 .5 ml) in the presence of 10% Pd / C (1 g) as a catalyst. After uptake of H ₂ (3 equivalents), the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was crystallized from 2-propanol. The resulting precipitate was filtered off, washed with 2-propanol, and dried (55 ° C., vacuum), yielding 2.39 g (87%) of intermediate 18.
b)

の調製
α−オキソ−ベンゼンプロピオン酸（７．８ミリモル）をピリジン（１２ｍｌ）とエタノール（２３ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（８．５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。その溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（２．６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが８５／１５／１７０／３０／３；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体１９を１．７ｇ（８３％）得た。
ｃ） Preparation of α-oxo-benzenepropionic acid (7.8 mmol) in pyridine (12 ml) and ethanol (23 ml) was added to a room temperature mixture with O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- Hydroxylamine (8.5 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was evaporated until dry. The residue (2.6 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 85/15/1 70/30/3; 15-40 μm). The high purity fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 1.7 g (83%) of intermediate 19.
c)

の調製
中間体１８（１．１ミリモル）と中間体１９（１．３ミリモル）と水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３ミリモル）をＤＣＭ／ＴＨＦ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＮ_２流下でＥＤＣ（１．３モル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。１０％のＫ_２ＣＯ_３を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（０．９ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが６５／３５；１５−３５μｍ）で精製した。高純度を画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．３５ｇ、５２％）をＣＨ_３ＣＮから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２１３℃の中間体２０を０．３ｇ（４５％）得た。
実施例Ａ８
ａ） Preparation of intermediate 18 (1.1 mmol), intermediate 19 (1.3 mmol) and hydrated 1-hydroxybenzotriazole (1.3 mmol) in DCM / THF (8 ml) at room temperature To this mixture was added EDC (1.3 mol) under N ₂ flow. The mixture was stirred at room temperature overnight. 10% K ₂ CO ₃ was added. This mixture was extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated until dry. The residue (0.9 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: cyclohexane / EtOAc 65/35; 15-35 μm). After collecting fractions of high purity, the solvent was evaporated. The residue (0.35 g, 52%) was crystallized from CH ₃ CN. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.3g (45%) of intermediate 20, melting point 213 ° C.
Example A8
a)

の調製
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（７．２ミリモル）と１−（４−フルオロフェニル）−エタノン（１１ミリモル）とＮａ_２ＣＯ_３（１１ミリモル）をジメチルアセトアミド（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。１−（４−フルオロフェニル）−エタノン（４ミリモル）を加えた。この混合物を１４０℃で４時間撹拌した後、冷却して氷水の中に注ぎ込んで、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（３．５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが６５／３５；１５−３５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．９５ｇ、３４％）をアセトニトリルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２１８℃の中間体２１を０．８ｇ得た。
ｂ） Preparation of 1- (2-Naphthalenylsulfonyl) -piperazine (7.2 mmol), 1- (4-fluorophenyl) -ethanone (11 mmol) and Na ₂ CO ₃ (11 mmol) in dimethylacetamide (5 ml) The resulting mixture was stirred at 140 ° C. for 24 hours. 1- (4-Fluorophenyl) -ethanone (4 mmol) was added. The mixture was stirred at 140 ° C. for 4 hours, then cooled, poured into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (3.5 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: cyclohexane / EtOAc 65/35; 15-35 μm). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue (0.95 g, 34%) was crystallized from acetonitrile. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.8g of intermediate 21 with a melting point of 218 ° C.
b)

の調製
ＣｕＢｒ_２（３．７ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に、中間体２１（２．２ミリモル）をトリクロロメタン（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を５０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却して水の中に注ぎ込んで、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体２２を１ｇ（９６％）得た。
実施例Ａ９
ａ） Preparation of CuBr ₂ (3.7 mmol) in EtOAc (25 ml) at room temperature and intermediate 21 (2.2 mmol) in trichloromethane (15 ml) Was added. The mixture was stirred at 50 ° C. for 12 hours, then cooled to room temperature, poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated, yielding 1 g (96%) of intermediate 22.
Example A9
a)

の調製
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（３．６ミリモル）と４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−安息香酸エチルエステル（７．２ミリモル）とＮａ_２ＣＯ_３（７．２ミリモル）をジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で２０時間撹拌した後、室温に冷却して氷水の中に注ぎ込んで、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．９３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが７５／３５；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．８ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１２２℃の中間体２３を１．２６５ｇ（７１％）得た。
ｂ） Preparation of 1- (2-Naphthalenylsulfonyl) -piperazine (3.6 mmol), 4-fluoro-2- (trifluoromethyl) -benzoic acid ethyl ester (7.2 mmol) and Na ₂ CO ₃ (7 .2 mmol) in dimethylacetamide (10 ml) was stirred at 140 ° C. for 20 hours, then cooled to room temperature, poured into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (2.93 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: cyclohexane / EtOAc 75/35; 15-40 μm). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue (1.8g) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 1.265g (71%) of intermediate 23, melting point 122 ° C.
b)

の調製
中間体２３（３．４ミリモル）とＫＯＨ（０．０１７モル）をエタノール（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させ、氷水の中に注ぎ込んだ後、３ＮのＨＣｌで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水／ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が１９４℃の中間体２４を１．２５５ｇ（８０％）得た。
ｃ） Preparation of Intermediate 23 (3.4 mmol) and KOH (0.017 mol) in ethanol (15 ml) was refluxed with stirring for 24 hours, poured into ice water, then 3N Acidified with HCl. The precipitate was filtered, washed with water / diethyl ether, and dried, yielding 1.255 g (80%) of intermediate 24, melting point 194 ° C.
c)

の調製
中間体２４（１ミリモル）を５０／５０のＤＣＭ／ＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた１２℃の溶液にＮ_２流下でＴＥＡ（１．４ミリモル）、ＥＤＣ（１．４ミリモル）、水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４ミリモル）に続いてＯ−（テトラヒドロフラン−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（１．４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭ／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１９２℃の中間体２５を０．４８ｇ（７９％）得た。
実施例Ａ１０
ａ） Preparation of Intermediate 24 (1 mmol) in 50/50 DCM / THF (20 ml) was added to a solution at 12 ° C. under N ₂ flow with TEA (1.4 mmol), EDC (1.4 mmol). ), Hydrated 1-hydroxybenzotriazole (1.4 mmol) followed by O- (tetrahydrofuran-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (1.4 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 24 hours, poured into ice water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from DCM / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.48g (79%) of intermediate 25, melting point 192 ° C.
Example A10
a)

の調製
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（７．５ミリモル）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に６０％のＮａＨ（１５ミリモル）を滴下した。この混合物をＮ_２流下室温で１時間３０分撹拌した。４−クロロ−２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（９．８ミリモル）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で３時間３０分撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（４．６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが８０／２０から２０／８０；１５−４０μｍ）で精製した。３画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。これらの画分の中の１画分を次の段階で用いる［融点が１２３℃の中間体２６を０．４８ｇ（１４％）の収量］。
ｂ） Preparation of 1- (2-Naphthalenylsulfonyl) -piperazine (7.5 mmol) in THF (35 ml) was added dropwise 60% NaH (15 mmol) to a room temperature mixture. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour 30 minutes under N ₂ flow. A solution of 4-chloro-2- (methylsulfonyl) -5-pyrimidinecarboxylic acid ethyl ester (9.8 mmol) in THF (35 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours 30 minutes, poured into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (4.6 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: cyclohexane / EtOAc from 80/20 to 20/80; 15-40 μm). After collecting 3 fractions, the solvent was evaporated. One of these fractions is used in the next step [0.48 g (14%) yield of intermediate 26 with a melting point of 123 ° C.].
b)

の調製
中間体２６（０．８ミリモル）とＫＯＨ（４．２ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させ、室温に冷却して氷水の中に注ぎ込んだ後、６ＮのＨＣｌで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水／ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２４４℃の中間体２７を０．３３ｇ（９３％）得た。
ｃ） Preparation of Intermediate 26 (0.8 mmol) and KOH (4.2 mmol) in ethanol (10 ml) was refluxed with stirring for 24 hours, cooled to room temperature and poured into ice water. After pouring, it was acidified with 6N HCl. The precipitate was filtered, washed with water / diethyl ether and dried, yielding 0.33 g (93%) of intermediate 27, melting point 244 ° C.
c)

の調製
中間体２７（０．６ミリモル）をＤＣＭ／ＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ_２流下でＴＥＡ（０．８ミリモル）、水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８ミリモル）、ＥＤＣ（０．８ミリモル）に続いてＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９８／２／０．１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が８０℃の中間体２８を０．１８ｇ（５３％）得た。
実施例Ａ１１
ａ） TEA (0.8 mmol) under _{N 2} flow Preparation Intermediate 27 (0.6 mmol) was added at room temperature which caused by putting in DCM / THF (10 ml) of hydrated 1-hydroxybenzotriazole (0 0.8 mmol), EDC (0.8 mmol), followed by O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.8 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 24 hours, poured into ice water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.47 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 98/2 / 0.1; 15-40 μm). The high-purity fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.18 g (53%) of intermediate 28 with a melting point of 80 ° C.
Example A11
a)

の調製
１−（フェニルメチル）−ピペラジン（０．１２５モル）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解させた。Ｋ_２ＣＯ_３（０．３４モル）を加えた。２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．１６１モル）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（１０００ｍｌ）で希釈して、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を真空下５０℃で乾燥させることで、中間体２９を３３．６ｇ（８２．５％）得た。
ｂ） Preparation of 1- (Phenylmethyl) -piperazine (0.125 mol) was dissolved in acetonitrile (200 ml). K ₂ CO ₃ (0.34 mol) was added. A solution formed by adding 2- (methylsulfonyl) -5-pyrimidinecarboxylic acid ethyl ester (0.161 mol) in acetonitrile (200 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then diluted with DCM (1000 ml) and washed with water. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (DCM / MeOH 98/2). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue was dried under vacuum at 50 ° C., yielding 33.6 g (82.5%) of intermediate 29.
b)

の調製
中間体２９（０．０３モル）をエタノール（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５０℃で１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ_２（１当量）吸収後、前記触媒をジカライトで濾別した後、その濾液に蒸発をロトバプ（Ｒｏｔｏｖａｐ）を用いて受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）が９０／１０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体３０を６．８ｇ（＞９６％）得た。
ｃ） Preparation of Intermediate 29 (0.03 mol) in ethanol (250 ml) was hydrogenated at 50 ° C. using 10% Pd / C (2 g) as a catalyst. After uptake of H ₂ (1 equivalent), the catalyst was filtered off with dicalite and the filtrate was evaporated using a Rotovap. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: DCM / (MeOH / NH ₃ ) 90/10). The high purity fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 6.8 g (> 96%) of intermediate 30.
c)

の調製
中間体３０（０．０２９モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＴＥＡ（０．０３８モル）を加えた。塩化２−ナフタレンスルホニル（０．０３２モル）を加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を水で洗浄した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ_３ＣＮから結晶化させ、濾別した後、真空下で乾燥させることで、融点が＞２６０℃の中間体３１を７．４ｇ（＞６０％）得た。
ｄ） To a solution of intermediate 30 (0.029 mol) in DCM (150 ml) was added TEA (0.038 mol). After addition of 2-naphthalenesulfonyl chloride (0.032 mol), the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was then washed with water. The organic layer was separated, washed with water, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from CH ₃ CN, filtered off and dried under vacuum, yielding 7.4 g (> 60%) of intermediate 31, melting point> 260 ° C.
d)

の調製
中間体３１（０．０１７モル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）と１ＮのＮａＯＨ（２５０ｍｌ）とＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で５時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（２５０ｍｌ）を加えた後、この混合物を室温で４５分間撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥（真空、６０℃、一晩）させることで、融点が＞２６０℃の中間体３２を６．０ｇ（８９％）得た。
ｅ） Preparation of Intermediate 31 (0.017 mol) in THF (250 ml), 1N NaOH (250 ml) and MeOH (50 ml) was stirred at room temperature for 5 hours. After adding 1N HCl (250 ml), the mixture was stirred at room temperature for 45 min. The precipitate was filtered off and dried (vacuum, 60 ° C., overnight), yielding 6.0 g (89%) of intermediate 32, melting point> 260 ° C.
e)

の調製
中間体３２（０．０１５モル）を５０／５０のＤＣＭ／ＴＨＦ（６５０ｍｌ）に入れて撹拌した。ＥＤＣ（０．０１８モル）を加えた。ＴＥＡ（０．０２０モル）を加えた。１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０１８モル）に続いてＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０１８モル）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した後、水で２回洗浄し、そしてＤＣＭを加えた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を沸騰しているＣＨ_３ＣＮに入れて懸濁させた後、室温で一晩撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させることで、融点が１９８℃の中間体３３を６．１ｇ（８２％）得た。
実施例Ａ１２
ａ） Intermediate 32 (0.015 mol) was stirred in 50/50 DCM / THF (650 ml). EDC (0.018 mol) was added. TEA (0.020 mol) was added. 1-Hydroxy-1H-benzotriazole (0.018 mol) was added followed by O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.018 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours, then washed twice with water and DCM was added. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was suspended in boiling CH ₃ CN and stirred overnight at room temperature. The resulting precipitate was filtered off, washed with CH ₃ CN, and dried (vacuum, 50 ° C.), yielding 6.1 g (82%) of intermediate 33, melting point 198 ° C.
Example A12
a)

の調製
４−（１−ピペラジニルスルホニル）−モルホリン（３．２ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ_２流下でＮａＨ（６．５ミリモル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、０℃に冷却した。２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（４．２ミリモル）をＴＨＦ（９ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を２時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ込んだ。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物（０．６６５ｇ）をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その濾液に蒸発を受けさせた後、それを前記沈澱物と一緒にすることで、中間体３４を０．４０８ｇ得た。
ｂ） Preparation of 4- (1-piperazinylsulfonyl) -morpholine (3.2 mmol) in THF (15 ml) was added NaH (6.5 mmol) under N ₂ flow to a room temperature solution. . The mixture was stirred for 1 hour and then cooled to 0 ° C. A solution of 2- (methylsulfonyl) -5-pyrimidinecarboxylic acid ethyl ester (4.2 mmol) in THF (9 ml) was added. The mixture was stirred for 2 hours and then poured into ice water. The precipitate was filtered off and dried. The residue (0.665 g) was taken up with diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried. The filtrate was evaporated and combined with the precipitate, yielding 0.408 g of intermediate 34.
b)

の調製
中間体３４（１ミリモル）とＬｉＯＨＨ_２Ｏ（３．１ミリモル）をＴＨＦ（６ｍｌ）と水（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた後、冷却した。溶媒を蒸発させた。その混合物を３ＮのＨＣｌで酸性にした。ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をセライトで濾過した。その有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体３５を０．１３９ｇ得た。
ｃ） Preparation of Intermediate 34 (1 mmol) and LiOH H ₂ O (3.1 mmol) in THF (6 ml) and water (6 ml) was refluxed for 24 hours with stirring and then cooled. did. The solvent was evaporated. The mixture was acidified with 3N HCl. EtOAc was added. The mixture was filtered through celite. The organic layer was extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated, yielding 0.139 g of intermediate 35.
c)

の調製
中間体３５（０．３ミリモル）とＴＥＡ（０．５ミリモル）をＴＨＦ／ＤＣＭ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた１０℃の溶液にＮ_２流下で水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５ミリモル）およびＥＤＣ（０．５ミリモル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。氷と水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２５９ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９８／２／０．２；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体３６を０．０２４ｇ得た。
実施例Ａ１３
ａ） Preparation of Intermediate 35 (0.3 mmol) and TEA (0.5 mmol) in THF / DCM (6 ml) was added to a 10 ° C. solution of 1-hydroxybenzotriazole hydrated under N ₂ flow under N ₂ flow. 0.5 mmol) and EDC (0.5 mmol) were added. The mixture was stirred for 1 hour. O- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.5 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight. Ice and water were added. This mixture was extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.259 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH ₂ Cl ₂ / iPrOH / NH ₄ OH 98/2 / 0.2; 10 μm). After collecting high-purity fractions, the solvent was evaporated, yielding 0.024 g of intermediate 36.
Example A13
a)

の調製
中間体３０（１１４ミリモル）を８００ｍｌのＤＣＭに入れて撹拌し、ＴＥＡ（１８０ミリモル）を加え、塩化４−ヨード−ベンゼンスルホニル（１４９ミリモル）を分割して加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ（１０００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）を加えた。その有機層を抽出し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物（粗）を沸騰しているアセトニトリルに入れて懸濁させ、室温に到達させた後、濾過した。その生成物を真空下５０℃で乾燥させることで、中間体３７を５１．４ｇ（８９．５％）得た。
ｂ） Preparation of Intermediate 30 (114 mmol) in 800 ml DCM was stirred and TEA (180 mmol) was added and 4-iodo-benzenesulfonyl chloride (149 mmol) was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. DCM (1000 ml) and water (300 ml) were added. The organic layer was extracted, separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The product (crude) was suspended in boiling acetonitrile, allowed to reach room temperature and filtered. The product was dried under vacuum at 50 ° C., yielding 51.4 g (89.5%) of intermediate 37.
b)

の調製
（３−メトキシフェニル）−ホウ素酸（０．１４９ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に、中間体３７（０．１ミリモル）と炭酸セシウム（０．１５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物をＮ_２下で２分間振とうした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ミリモル）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０２ミリモル）を加えた。この反応混合物を８０℃で４時間振とうした後、室温に到達させた。溶媒を真空下８０℃で蒸発させた。その残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）に入れて溶解させた後、水中１０％のＮａ_２ＣＯ_３（３ｍｌ）で洗浄した。その反応混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）ＮＴ（供給業者：Ｍｅｒｃｋ）で乾燥させた後、Ｎ_２を吹き込みながら５０℃で濃縮した。この生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させ、Ｎ_２を吹き込みながら５０℃で乾燥させることで、中間体３８を得た。
ｃ） A solution of (3-methoxyphenyl) -boric acid (0.149 mmol) in DMF (1 ml) was added to intermediate 37 (0.1 mmol) and cesium carbonate (0.15 mmol). Was added to the resulting solution of DMF (2 ml). The reaction mixture was shaken under N ₂ for 2 minutes. Palladium (II) acetate (0.02 mmol) and 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (0.02 mmol) were added. The reaction mixture was shaken at 80 ° C. for 4 hours and then allowed to reach room temperature. The solvent was evaporated at 80 ° C. under vacuum. The residue was dissolved in DCM (20 ml) and MeOH (2 ml) and washed with 10% Na ₂ CO _{3 in} water (3 ml). The reaction mixture was dried over Extreme ™ NT (supplier: Merck) and concentrated at 50 ° C. with N ₂ blowing. The product was purified by column chromatography using silica gel. After collecting high-purity fractions, the solvent was evaporated and dried at 50 ° C. while blowing N ₂ to obtain an intermediate 38.
c)

の調製
中間体３８（０．０３５２ミリモル）をＴＨＦ（４ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）に入れて溶解させた。ＮａＯＨ（１．５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（１．５ｍｌ）と１０から２０ｍｌのＴＨＦから成る混合物を加えた。この反応混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）ＮＴ（供給業者：Ｍｅｒｃｋ）で乾燥させた。溶媒を蒸発させた（６０℃、Ｎ_２を吹き込みながら）。トルエンを加えた。溶媒を真空下７０℃で蒸発させた。トルエンを再び加えた。溶媒を真空下８０℃で蒸発させることで、中間体３９を１６ｍｇ（１００％）得た。
ｄ） Intermediate 38 (0.0352 mmol) was dissolved in THF (4 ml) and MeOH (1 ml). NaOH (1.5 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight. A mixture consisting of HCl (1.5 ml) and 10 to 20 ml of THF was added. The reaction mixture was dried with Extremel ™ NT (supplier: Merck). The solvent was evaporated (60 ° C. with N ₂ blowing). Toluene was added. The solvent was evaporated at 70 ° C. under vacuum. Toluene was added again. The solvent was evaporated at 80 ° C. under vacuum, yielding 16 mg (100%) of intermediate 39.
d)

の調製
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１ミリモル）とＥＤＣ（０．１ミリモル）とＴＥＡ（０．１２ミリモル）をＤＣＭ（３ｍｌ）とＴＨＦ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を中間体３９（０．１ミリモル）に加えた。この反応混合物を室温で５分間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（３ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を乾燥させた。この反応混合物に濃縮をＮ_２下６０℃で受けさせた。その残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れて溶解させた後、余分なＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミンを捕捉させる目的で１５０ｍｇのメチルイソシアネート−ポリスチレン［２％ＤＶＢ、２００−４００メッシュ、充填率１．４−１．８ミリモル／ｇ（供給業者：Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ０１−６４−０１６９）］と一緒にして４時間穏やかに振とうした。この混合物を濾過し、前記樹脂をＤＣＭ（２ｍｌ）で２回洗浄した。この混合物に濃縮をＮ_２下４０℃で受けさせた後、精製をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を用いて受けさせた。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体４０を得た。
実施例Ａ１４ Preparation of 1-hydroxybenzotriazole (0.1 mmol), EDC (0.1 mmol) and TEA (0.12 mmol) in DCM (3 ml) and THF (4 ml) resulted in an intermediate 39 (0.1 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. O- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.1 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Water (3 ml) and DCM (10 ml) were added. The reaction mixture was dried. The reaction mixture was concentrated at 60 ° C. under N ₂ . The residue was dissolved in DCM (5 ml) and then 150 mg methyl isocyanate-polystyrene [2% DVB, 2% DVB, for the purpose of capturing excess O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine. 200-400 mesh, packing rate 1.4-1.8 mmol / g (supplier: Novabiochem 01-64-0169)] and gently shaken for 4 hours. The mixture was filtered and the resin was washed twice with DCM (2 ml). The mixture was concentrated under N _{2 at} 40 ° C. and then purified using column chromatography (eluent: 50% EtOAc / DCM). After collecting high-purity fractions, the solvent was evaporated to obtain Intermediate 40.
Example A14

の調製
３，６−ジクロロ−ピリダジン（０．００３４モル）と１−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（０．００３４モル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１１０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの中に注ぎ出した。この混合物を濾別した。その濾液に抽出を受けさせた。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．８５ｇ）をシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが９０／１０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた（０．５６ｇ、４２％）。この画分をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２１３℃の中間体４１を０．１７８ｇ（１４％）得た。
実施例Ａ１５
ａ） Preparation of 3,6-dichloro-pyridazine (0.0034 mol) and 1- (2-naphthalenylsulfonyl) -piperazine (0.0034 mol) in DMF (2 ml) was carried out at 110 ° C. After stirring at rt for 4 h, it was cooled to room temperature and poured out into EtOAc / H ₂ O. This mixture was filtered off. The filtrate was extracted. The organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.85 g) was purified by column chromatography using silica gel (20-45 μm) (eluent: cyclohexane / EtOAc 90/10). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated (0.56 g, 42%). This fraction was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.178g (14%) of intermediate 41, melting point 213 ° C.
Example A15
a)

の調製
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１Ｓ，４Ｓ）（０．００５１モル）とＴＥＡ（０．０９８モル）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物に、塩化２−ナフタレンスルホニル（０．００６６モル）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で１２時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を１０％の炭酸カリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１２９℃の中間体４２（Ｓ，Ｓ）を２．０５ｇ（８５％）得た。
ｂ） Preparation of 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester (1S, 4S) (0.0051 mol) and TEA (0.098 mol) in DCM (15 ml) The solution formed by adding 2-naphthalenesulfonyl chloride (0.0066 mol) in DCM (15 ml) was added dropwise to the mixture at 0 ° C. generated by adding the solution to 0). The mixture was stirred at room temperature for 12 hours, poured out into ice water and extracted with DCM. The organic layer was washed with 10% potassium carbonate, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 2.05 g (85%) of intermediate 42 (S, S) with a melting point of 129 ° C.
b)

の調製
中間体４２（Ｓ，Ｓ）（０．００４９モル）を６ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却して、氷水の中に注ぎ出し、ＮＨ_４ＯＨで塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．４ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１５９℃の中間体４３（Ｓ，Ｓ）を０．５ｇ（３６％）得た。
ｃ） Preparation of Intermediate 42 (S, S) (0.0049 mol) in 6N HCl (20 ml) and THF (5 ml) was stirred at 80 ° C. for 12 hours and then cooled to room temperature. And poured out into ice water, basified with NH ₄ OH and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (1.4g) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.5 g (36%) of intermediate 43 (S, S) with a melting point of 159 ° C.
c)

の調製
中間体４３（Ｓ，Ｓ）（０．００３４モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＮ_２流下で６０％の水素化ナトリウム（０．００５１モル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．００４５モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２１２℃の中間体４４（Ｓ，Ｓ）を０．４ｇ得た。その濾液に抽出を受けさせた。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．７ｇ）をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが６０／４０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体４４（Ｓ，Ｓ）を１ｇ（６６％）得た。
ｄ） Preparation of Intermediate 43 (S, S) (0.0034 mol) in THF (20 ml) was added to a mixture at 0 ° C. with 60% sodium hydride (0.0051 mol) under N ₂ flow. added. The mixture was stirred for 1 hour. A solution of 2- (methylsulfonyl) -5-pyrimidinecarboxylic acid ethyl ester (0.0045 mol) in THF (10 ml) was added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then poured out into ice water. EtOAc was added. This mixture was filtered, washed with diethyl ether, and dried to obtain 0.4 g of intermediate 44 (S, S) having a melting point of 212 ° C. The filtrate was extracted. The organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The residue (1.7 g) was purified by column chromatography using silica gel (15-35 μm) (eluent: cyclohexane / EtOAc 60/40). The high purity fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 1 g (66%) of intermediate 44 (S, S).
d)

の調製
中間体４４（Ｓ，Ｓ）（０．００２１モル）と水酸化ナトリウム（０．００４２モル）をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２時間還流させた後、冷却した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、中間体４５・Ｎａ（Ｓ，Ｓ）を０．５６ｇ（６２％）得た。
ｅ） Preparation of intermediate 44 (S, S) (0.0021 mol) and sodium hydroxide (0.0042 mol) in EtOH (40 ml) was refluxed with stirring for 12 hours, Cooled down. The precipitate was filtered, washed with diethyl ether, and dried, yielding 0.56 g (62%) of intermediate 45.Na (S, S).
e)

の調製
中間体４５（０．００１３モル）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１７モル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００１７モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＥＤＣ（０．００１７モル）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌し、水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９０．５／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４３ｇ、６６％）をジエチルエーテル／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１７６℃の中間体４６（Ｓ，Ｓ）を０．３６ｇ得た。
実施例Ａ１６
ａ） Preparation of Intermediate 45 (0.0013 mol), O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.0017 mol) and 1-hydroxybenzotriazole (0.0017 mol) in THF (20 ml EDC (0.0017 mol) and DCM (20 ml) were added to the room temperature mixture formed by loading. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours, poured out into water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (15-40 μm) (eluent: DCM / MeOH 90.5 / 0.5). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue (0.43 g, 66%) was crystallized from diethyl ether / DIPE. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.36 g of intermediate 46 (S, S) having a melting point of 176 ° C.
Example A16
a)

の調製
中間体２６（０．００１モル）と塩酸Ｎ−メチル−メタンアミン（０．００１５モル）と炭酸カリウム（０．００３モル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で２４時間撹拌した後、冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１１７℃の中間体４７を０．２５４ｇ（５３％）得た。
ｂ） Preparation of intermediate 26 (0.001 mol), N-methyl-methanamine hydrochloride (0.0015 mol) and potassium carbonate (0.003 mol) in acetonitrile (10 ml) at 80 ° C. After stirring for 24 hours, the mixture was cooled, poured out into ice water, and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.45g) was crystallized from DIPE. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.254g (53%) of intermediate 47, melting point 117 ° C.
b)

の調製
中間体４７（０．０００８モル）と水酸化ナトリウム（０．００１９モル）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた後、室温に冷却し、氷水の中に注ぎ出し、３ＮのＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＨで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体４８を０．２５ｇ（６７％）得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
ｃ） Preparation of Intermediate 47 (0.0008 mol) and sodium hydroxide (0.0019 mol) in EtOH (10 ml) was refluxed with stirring for 24 hours, then cooled to room temperature, Pour into ice water, acidify with 3N HCl and extract with EtOH. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated, yielding 0.25 g (67%) of intermediate 48. This product was used directly in the next reaction step.
c)

の調製
中間体４８（０．０００５モル）とＴＥＡ（０．０００７モル）をＴＨＦ／ＤＣＭ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００７モル）およびＥＤＣ（０．０００７モル）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０００７モル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。この混合物をＥｔＯＨで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４８ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１２７ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１１８℃の中間体４９を０．１２ｇ（４０％）得た。
実施例Ａ１７
ａ） Preparation of Intermediate 48 (0.0005 mol) and TEA (0.0007 mol) in THF / DCM (6 ml) was added to a room temperature solution to 1-hydroxybenzotriazole (0.0007 mol) and EDC. (0.0007 mol) was added. The mixture was stirred for 30 minutes. O- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.0007 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours and then poured out into ice water. This mixture was extracted with EtOH. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.48 g) was purified by column chromatography over silica gel (10 μm) (eluent: DCM / MeOH 98/2). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue (0.127g) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.12g (40%) of intermediate 49, melting point 118 ° C.
Example A17
a)

の調製
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（０．００９モル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ_２流下で水素化ナトリウム（０．０１８１モル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、０℃に冷却した。５−クロロ−ピラジンカルボン酸メチルエステル（０．０１３６モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を９０℃で一晩撹拌した後、冷却して氷水の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過し、水に続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２１６℃の中間体５０を３．３ｇ（８９％）得た。
ｂ） Preparation of 1- (2-Naphthalenylsulfonyl) -piperazine (0.009 mol) in THF (15 ml) was added sodium hydride (0.0181 mol) under N ₂ flow to a room temperature solution. added. The mixture was stirred for 1 hour and then cooled to 0 ° C. A solution formed by placing 5-chloro-pyrazinecarboxylic acid methyl ester (0.0136 mol) in THF (5 ml) was added. The mixture was stirred at 90 ° C. overnight, then cooled and poured out into ice water. The precipitate was filtered, washed with water followed by diethyl ether and dried, yielding 3.3 g (89%) of intermediate 50, melting point 216 ° C.
b)

の調製
中間体５０（０．００７９モル）と水酸化カリウム（０．０３９モル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた後、冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、３ＮのＨＣｌで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させることで、融点が２７３℃の中間体５１を２．８８ｇ（９２％）得た。
ｃ） Preparation of Intermediate 50 (0.0079 mol) and potassium hydroxide (0.039 mol) in MeOH (50 ml) was refluxed overnight with stirring, then cooled, iced water After pouring out, it was acidified with 3N HCl. The precipitate was filtered, washed with water and dried, yielding 2.88 g (92%) of intermediate 51, melting point 273 ° C.
c)

の調製
中間体５１（０．００７モル）とＴＥＡ（０．００９２モル）をＴＨＦ／ＤＣＭ（９６ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ_２流下でＥＤＣ（０．００９２モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００９２モル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００９２モル）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（４．２ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９８／２／０．１）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでＦ１を２ｇおよびＦ２を１．２ｇ得た。Ｆ１をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２０１℃の中間体５２を１．８４ｇ得た。Ｆ２をジエチルエーテル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体５２を１．２ｇ（２４％）得た。中間体５２の全収量は２．５７６ｇ（７７％）であった。
実施例Ａ１８
ａ） Preparation of Intermediate 51 (0.007 mol) and TEA (0.0092 mol) in THF / DCM (96 ml) was added to a room temperature solution under a stream of N _{2 under a} flow of N ₂ EDC (0.0092 mol) and 1 -Hydroxybenzotriazole (0.0092 mol) was added. The mixture was stirred for 1 hour. O- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.0092 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 days, poured out into ice water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (4.2 g) was purified by column chromatography using silica gel (15-40 μm) (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 98/2 / 0.1). Two fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 2 g F1 and 1.2 g F2. F1 was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 1.84 g of intermediate 52, melting point 201 ° C. F2 was crystallized from diethyl ether / DCM / MeOH. The precipitate was filtered off and dried, yielding 1.2 g (24%) of intermediate 52. Total yield of intermediate 52 was 2.576 g (77%).
Example A18
a)

の調製
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（０．００２６モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ_２流下で６０％の水素化ナトリウム（０．００５２モル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。４−クロロ−２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．０００８モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を迅速に加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．８６ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが８０／２０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２９ｇ）をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１２４℃の中間体５３を０．２６４ｇ（４３％）得た。
ｂ） Preparation of 1- (2-naphthalenylsulfonyl) -piperazine (0.0026 mol) in THF (10 ml) was added to a room temperature solution under 60% sodium hydride (0.0052 mol) under N ₂ flow. Mol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then cooled to 0 ° C. A solution of 4-chloro-2- (methylsulfonyl) -5-pyrimidinecarboxylic acid ethyl ester (0.0008 mol) in THF (5 ml) was added rapidly. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, poured out into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.86 g) was purified by column chromatography over silica gel (10 μm) (eluent: cyclohexane / EtOAc 80/20). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue (0.29 g) was taken up with diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.264g (43%) of intermediate 53, melting point 124 ° C.
b)

の調製
中間体５３（０．０００３モル）と水酸化カリウム（０．００１２モル）をＥｔＯＨ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた後、冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物を氷水で取り上げ、３ＮのＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体５４を０．１４ｇ得た。この画分を次の反応段階で直接用いた。
ｃ） Preparation of Intermediate 53 (0.0003 mol) and potassium hydroxide (0.0012 mol) in EtOH (8 ml) was refluxed for 24 hours with stirring and then cooled. The solvent was evaporated. The residue was taken up in ice water, acidified with 3N HCl and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated, yielding 0.14 g of intermediate 54. This fraction was used directly in the next reaction step.
c)

の調製
中間体５４（０．０００２モル）とＴＥＡ（０．０００２モル）をＴＨＦ／ＤＣＭ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ_２流下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００２モル）およびＥＤＣ（０．０００２モル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０００２モル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１６ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭが１００からＤＣＭ／ＭｅＯＨが９９／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体５５を０．０２３ｇ得た。
実施例Ａ１９
ａ） Preparation of Intermediate 54 (0.0002 mol) and TEA (0.0002 mol) in THF / DCM (6 ml) was added to a room temperature solution under N ₂ flow under 1-hydroxybenzotriazole (0.0002 mol). Mol) and EDC (0.0002 mol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. O- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.0002 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, poured out into ice water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.16 g) was purified by column chromatography over silica gel (10 μm) (eluent: DCM from 100 to DCM / MeOH 99/1). After collecting high-purity fractions, the solvent was evaporated, yielding 0.023 g of intermediate 55.
Example A19
a)

の調製
３−（アミノカルボニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００２２モル）とＴＥＡ（０．００４４モル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物に、塩化２−ナフタレンスルホニル（０．００２２モル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で２０時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．９ｇ）をＤＣＭ／メチルアルコール／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２００℃の中間体５６を０．７ｇ（７６％）得た。
ｂ） Preparation of 3- (aminocarbonyl) -1-piperazinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester (0.0022 mol) and TEA (0.0044 mol) in DCM (5 ml) at 0 ° C. To the mixture was added dropwise a solution formed by placing 2-naphthalenesulfonyl chloride (0.0022 mol) in DCM (5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 20 hours, poured out into ice water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.9 g) was crystallized from DCM / methyl alcohol / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.7g (76%) of intermediate 56, melting point 200 ° C.
b)

の調製
中間体５６（０．００１５モル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて室温で７時間撹拌した。この混合物を氷水の中に注ぎ出し、ＮＨ_４ＯＨで塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、融点が１４８℃の中間体５７を０．４４ｇ（９０％）得た。
ｃ） Preparation of Intermediate 56 (0.0015 mol) in DCM (20 ml) was added trifluoroacetic acid (2 ml) to a resulting solution and stirred at room temperature for 7 hours. The mixture was poured out into ice water, basified with NH ₄ OH and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated, yielding 0.44 g (90%) of intermediate 57, melting point 148 ° C.
c)

の調製
中間体５７（０．０１６４モル）と炭酸カリウム（０．０１９モル）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた１０℃の溶液に、２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．０１６４モル）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（８．４ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９７／３／０．１）で精製した。２画分を集めて、溶媒を蒸発させることで、Ｆ１を１．４９ｇおよびＦ２を２．４１ｇ得た。Ｆ１をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１７１℃の中間体５８を１．４２ｇ（１９％）得た。Ｆ２をジエチルエーテル／ＭｅＯＨから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体５８を１．４０５ｇ（１８％）得た。中間体５８の総収量は２．８ｇ（３７％）であった。
ｄ） Preparation of Intermediate 57 (0.0164 mol) and potassium carbonate (0.019 mol) in acetonitrile (30 ml) was added to a solution at 10 ° C. with 2- (methylsulfonyl) -5-pyrimidinecarboxylic acid. A solution of ethyl ester (0.0164 mol) in acetonitrile (30 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, poured out into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (8.4 g) was purified by column chromatography using silica gel (15-40 μm) (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 97/3 / 0.1). Two fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 1.49 g of F1 and 2.41 g of F2. F1 was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 1.42g (19%) of intermediate 58, melting point 171 ° C. F2 was crystallized from diethyl ether / MeOH. The precipitate was filtered off and dried, yielding 1.405 g (18%) of intermediate 58. The total yield of intermediate 58 was 2.8 g (37%).
d)

の調製
中間体５８（０．００５９モル）と水酸化リチウム一水化物（０．００９５モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で５時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、３ＮのＨＣｌで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水そしてジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで、融点が２７７℃の中間体５９を１．９６ｇ（７６％）得た。この画分を次の反応段階で直接用いた。
ｅ） Preparation of intermediate 58 (0.0059 mol) and lithium hydroxide monohydrate (0.0095 mol) in THF (50 ml) and water (50 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, After pouring into ice water, it was acidified with 3N HCl. The precipitate was filtered, washed with water and diethyl ether, and dried under vacuum, yielding 1.96 g (76%) of intermediate 59, melting point 277 ° C. This fraction was used directly in the next reaction step.
e)

の調製
中間体５９（０．００４４モル）とＴＥＡ（０．００５８モル）をＴＨＦ／ＤＣＭ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた１０℃の溶液にＮ_２流下でＥＤＣ（０．００５８モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００５８モル）加えた。この混合物を１時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００５８モル）を加えた。この混合物を１０℃から室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．９５ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．６ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１６０℃の中間体６０を１．３５５ｇ（５７％）得た。
実施例Ａ２０
ａ） Preparation of Intermediate 59 (0.0044 mol) and TEA (0.0058 mol) in THF / DCM (40 ml) was added to a solution at 10 ° C. under N ₂ flow with EDC (0.0058 mol) and 1-Hydroxybenzotriazole (0.0058 mol) was added. The mixture was stirred for 1 hour. O- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.0058 mol) was added. The mixture was stirred overnight from 10 ° C. to room temperature, poured out into ice water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (2.95 g) was purified by column chromatography using silica gel (15-40 μm) (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 97/3 / 0.1). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue (1.6g) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 1.355 g (57%) of intermediate 60, melting point 160 ° C.
Example A20
a)

の調製
中間体２６（０．００４３モル）と水酸化リチウム一水化物（０．０１３モル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出し、３ＮのＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．３７ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体６１を１．７６ｇ（９４％）得た。
ｂ） Preparation of intermediate 26 (0.0043 mol) and lithium hydroxide monohydrate (0.013 mol) in THF (60 ml) and water (60 ml) was stirred at room temperature for 24 hours, Poured into ice water, acidified with 3N HCl and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (2.37g) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 1.76 g (94%) of intermediate 61.
b)

の調製
中間体６１（０．０００５モル）とＴＥＡ（０．０００７モル）をＴＨＦ／ＤＣＭ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＥＤＣ（０．０００７モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００７モル）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０００７モル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０００７モル）を再び加えた。この混合物を一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４７ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭが１００からＤＣＭ／ＭｅＯＨが９９／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２５ｇ、８２％）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１２２℃の中間体６２を０．２１５ｇ（７０％）得た。
実施例Ａ２１
ａ） Preparation of Intermediate 61 (0.0005 mol) and TEA (0.0007 mol) in THF / DCM (6 ml) was added to a room temperature solution with EDC (0.0007 mol) and 1-hydroxybenzotriazole. (0.0007 mol) was added. The mixture was stirred for 30 minutes. O- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.0007 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. O- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.0007 mol) was added again. The mixture was stirred overnight, poured out into ice water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.47 g) was purified by column chromatography over silica gel (10 μm) (eluent: DCM from 100 to DCM / MeOH 99/1). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue (0.25 g, 82%) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.215g (70%) of intermediate 62, melting point 122 ° C.
Example A21
a)

の調製
中間体４１（０．００１３モル）とＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０００６モル）と１，３−プロパンジイルビス［ジフェニル−ホスフィン］（０．０００６モル）と酢酸カリウム塩（０．００２６モル）をＭｅＯＨ（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５バールのＣＯ圧下１００℃で５時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。ＤＣＭを加えた。この混合物をセライトで濾過した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．０６ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体６３を０．４０ｇ（７４％）得た。
ｂ） Preparation of Intermediate 41 (0.0013 mol), Pd (OAc) ₂ (0.0006 mol), 1,3-propanediylbis [diphenyl-phosphine] (0.0006 mol) and potassium acetate (0.0026 The resulting mixture was stirred for 5 hours at 100 ° C. under 5 bar CO pressure and then poured out into ice water. DCM was added. The mixture was filtered through celite. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (2.06 g) was purified by column chromatography using silica gel (15-40 μm) (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 97/3 / 0.1). The high purity fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.40 g (74%) of intermediate 63.
b)

の調製
中間体６３（０．００１４モル）と水酸化カリウム（０．００９５モル）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で５時間撹拌した後、室温に冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、３ＮのＨＣｌで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水／ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２３８℃の中間体６４を０．４７ｇ（８０％）得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
ｃ） Preparation of intermediate 63 (0.0014 mol) and potassium hydroxide (0.0095 mol) in MeOH (150 ml) was stirred at 60 ° C. for 5 hours, then cooled to room temperature, ice water After pouring into, acidified with 3N HCl. The precipitate was filtered, washed with water / diethyl ether, and dried, yielding 0.47 g (80%) of intermediate 64, melting point 238 ° C. This product was used directly in the next reaction step.
c)

の調製
中間体６４（０．００１２モル）とＴＥＡ（０．００１５モル）をＴＨＦ／ＤＣＭ（５０／５０）（１６ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ_２流下でＥＤＣ（０．００１５モル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００１５モル）から生じさせた溶液を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１５モル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９８／２／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．３６ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２１１℃の中間体６５を０．２７５ｇ（４６％）得た。
実施例Ａ２２
ａ） Preparation of Intermediate 64 (0.0012 mol) and TEA (0.0015 mol) in THF / DCM (50/50) (16 ml) into a room temperature solution under N ₂ flow under EDC (0. 0015 mol) and 1-hydroxybenzotriazole (0.0015 mol) were added. The mixture was stirred for 30 minutes. O- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.0015 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours, poured out into ice water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (1 g) was purified by column chromatography using silica gel (15-40 μm) (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 98/2 / 0.1). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue (0.36g) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.275 g (46%) of intermediate 65, melting point 211 ° C.
Example A22
a)

の調製
４−（トリフェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（０．０２５モル）とＴＥＡ（０．０３８モル）をＤＣＭ（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＮ_２流下で塩化２−ナフタレンスルホニル（０．０２８モル）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で１２時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１５ｇ）をアセトニトリルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１４５℃の中間体６６を６ｇ得た。母液層に蒸発を受けさせた後、ＣＨ_３ＣＮ／ジエチルエーテルを用いた結晶化を受けさせた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体６６の収量：２．２ｇ。その母液層に蒸発を受けさせた。中間体６６の収量：４．５ｇ。
ｂ） Preparation of 4- (triphenylmethyl) -2-piperazinecarboxylic acid ethyl ester (0.025 mol) and TEA (0.038 mol) in DCM (70 ml) was brought to N ₂ A solution formed by placing 2-naphthalenesulfonyl chloride (0.028 mol) in DCM (40 ml) under flow was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours, poured out into ice water and extracted with DCM. The organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (15g) was crystallized from acetonitrile. The precipitate was filtered off and dried, yielding 6g of intermediate 66, melting point 145 ° C. The mother liquor layer was evaporated and then crystallized with CH ₃ CN / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried. Yield of intermediate 66: 2.2 g. The mother liquor layer was evaporated. Yield of intermediate 66: 4.5 g.
b)

の調製
ＬｉＡｌＨ_４（０．０２０３モル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にＮ_２流下で中間体６６（０．０１０２モル）を滴下した。次に、ＴＨＦ（２００ｍｌ）を加えた。この混合物を０℃から室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃに続いて水を加えた。この混合物をセライトで濾過した。セライトをＭｅＯＨで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体６７を５．３ｇ（９５％）得た。この画分の一部（０．１５ｇ）をジエチルエーテル／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２７７℃の中間体６７を０．０４９ｇ得た。
ｃ） Preparation of LiAlH ₄ (0.0203 mol) in THF (60 ml) was added dropwise intermediate 66 (0.0102 mol) under a stream of N ₂ to a 0 ° C. suspension. Then THF (200 ml) was added. The mixture was stirred at 0 ° C. to room temperature for 2 hours. EtOAc was added followed by water. The mixture was filtered through celite. Celite was washed with MeOH. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated, yielding 5.3 g (95%) of intermediate 67. A portion (0.15 g) of this fraction was crystallized from diethyl ether / DIPE. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.049g of intermediate 67, melting point 277 ° C.
c)

の調製
中間体６７（０．００９１モル）を３ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）と２−プロパノン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水を加えた。この混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体６８の収量：１．４ｇ（５０％）。この画分の一部（０．２ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１３０℃の中間体６８を０．０８ｇ得た。
ｄ） Preparation of Intermediate 67 (0.0091 mol) in 3N HCl (3 ml) and 2-propanone (100 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was evaporated. Water was added. This mixture was extracted twice with diethyl ether. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. Yield of intermediate 68: 1.4 g (50%). A portion (0.2 g) of this fraction was crystallized from DIPE. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.08g of intermediate 68, melting point 130 ° C.
d)

の調製
中間体６８（０．００３６モル）と２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．００４７モル）と炭酸カリウム（０．００７２モル）をアセトニトリル（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌し、水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．５ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９７／３／０．１）で精製した。画分を集めて、溶媒を蒸発させた。中間体６９の収量：０．９１ｇ。この画分の一部（０．５９ｇ）をＣＨ_３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１５１℃の中間体６９を０．３ｇ得た。
ｅ） Preparation of intermediate 68 (0.0036 mol), 2- (methylsulfonyl) -5-pyrimidinecarboxylic acid ethyl ester (0.0047 mol) and potassium carbonate (0.0072 mol) in acetonitrile (80 ml) The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, poured out into water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (1.5 g) was purified by column chromatography using silica gel (15-40 μm) (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 97/3 / 0.1). Fractions were collected and the solvent was evaporated. Yield of intermediate 69: 0.91 g. A portion (0.59 g) of this fraction was crystallized from CH ₃ CN / DIPE. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.3g of intermediate 69, melting point 151 ° C.
e)

の調製
中間体６９（０．００１１モル）と水酸化ナトリウム（０．００２２モル）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。その沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が＞２６０℃の中間体７０・Ｎａを０．３６ｇ（７２％）得た。
ｆ） Preparation of Intermediate 69 (0.0011 mol) and sodium hydroxide (0.0022 mol) in EtOH (30 ml) was stirred at 80 ° C. for 12 hours and then cooled to room temperature. The precipitate was filtered, washed with EtOH followed by diethyl ether and dried, yielding 0.36 g (72%) of intermediate 70.Na, melting point> 260 ° C.
f)

の調製
中間体７０（０．０００７モル）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１モル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）とＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００１モル）に続いてＥＤＣ（０．００１モル）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌し、水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４ｇ）をＣＨ_３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１９４℃の中間体７１を０．１７ｇ（４１％）得た。
実施例Ａ２３
ａ） Preparation of Intermediate 70 (0.0007 mol) and O- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.001 mol) in DCM (20 ml) and THF (20 ml) To the room temperature mixture was added 1-hydroxybenzotriazole (0.001 mol) followed by EDC (0.001 mol). The mixture was stirred at room temperature for 12 hours, poured out into water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.4 g) was crystallized from _CH 3 CN / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.17g (41%) of intermediate 71, melting point 194 ° C.
Example A23
a)

の調製
２−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（０．０１０８モル）と２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．０１２モル）と炭酸カリウム（０．０２１５モル）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で２４時間撹拌した後、室温に冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体７２を２．６５ｇ得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
ｂ） Preparation of 2-piperazinecarboxylic acid ethyl ester (0.0108 mol), 2- (methylsulfonyl) -5-pyrimidinecarboxylic acid ethyl ester (0.012 mol) and potassium carbonate (0.0215 mol) in acetonitrile (20 ml) The resulting mixture was stirred at 80 ° C. for 24 hours, then cooled to room temperature, poured out into ice water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated, yielding 2.65 g of intermediate 72. This product was used directly in the next reaction step.
b)

の調製
中間体７２（０．００８６モル）とＴＥＡ（０．０１７２モル）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた１０℃の溶液に、塩化２−ナフタレンスルホニル（０．００９５モル）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（６．０４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが８０／２０；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．６９ｇ、１６％）をジエチルエーテル／ＤＣＭから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１４８℃の中間体７３を０．４５ｇ（１０％）得た。
ｃ） Preparation of intermediate 72 (0.0086 mol) and TEA (0.0172 mol) in DCM (30 ml) was added to a solution at 10 ° C. with 2-naphthalenesulfonyl chloride (0.0095 mol) in DCM. (30 ml) was added to the resulting solution. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours, poured out into ice water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (6.04 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: cyclohexane / EtOAc 80/20; 15-40 μm). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue (0.69 g, 16%) was crystallized from diethyl ether / DCM. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.45g (10%) of intermediate 73, melting point 148 ° C.
c)

の調製
中間体７３（０．００１１モル）と水酸化リチウム一水化物（０．００４４モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２７時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出し、３ＮのＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．６２ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２４７℃の中間体７４を０．２６ｇ（５４％）得た。
ｄ） Preparation of intermediate 73 (0.0011 mol) and lithium hydroxide monohydrate (0.0044 mol) in THF (5 ml) and water (5 ml) was stirred at room temperature for 27 hours, Poured into ice water, acidified with 3N HCl and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.62g) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.26g (54%) of intermediate 74, melting point 247 ° C.
d)

の調製
中間体７４（０．００１モル）をＴＥＡ（０．００２７モル）とＴＨＦ／ＤＣＭ（１６ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ_２流下でＥＤＣ（０．００２７モル）に続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００２７モル）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．２２ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体７５を０．２４２ｇ得た。
実施例Ａ２４
ａ） Preparation of intermediate 74 (0.001 mol) in TEA (0.0027 mol) and THF / DCM (16 ml) followed by EDC (0.0027 mol) under N ₂ flow into a room temperature solution. 1-hydroxybenzotriazole (0.0027 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 48 hours, poured out into ice water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (2.22 g) was purified by column chromatography using silica gel (15-40 μm) (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 97/3 / 0.1). The high-purity fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.242 g of intermediate 75.
Example A24
a)

の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジンメタンアミン（０．０１モル）と炭酸カリウム（０．０２モル）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ_２流下で２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．００４８モル）とアセトニトリル（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．２５ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９６／４／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体７６を１．３４ｇ（９１％）得た。
ｂ） Preparation of N, N-dimethyl-2-piperazinemethanamine (0.01 mol) and potassium carbonate (0.02 mol) in acetonitrile (20 ml) was added to a 0 ° C. solution under N ₂ flow. -(Methylsulfonyl) -5-pyrimidinecarboxylic acid ethyl ester (0.0048 mol) and a solution formed by placing in acetonitrile (20 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, poured out into ice water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (2.25 g) was purified by column chromatography using silica gel (15-40 μm) (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 96/4 / 0.5). The high purity fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 1.34 g (91%) of intermediate 76.
b)

の調製
中間体７６（０．００１８モル）とＴＥＡ（０．００３７モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた１０℃の溶液にＮ_２流下で塩化２−ナフタレンスルホニル（０．００２７モル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で５時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．２２ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９８／２／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．１ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１３８℃の中間体７７を０．７４ｇ（８４％）得た。
ｃ） Preparation of intermediate 76 (0.0018 mol) and TEA (0.0037 mol) in DCM (10 ml) was added to a solution at 10 ° C. under N ₂ flow with 2-naphthalenesulfonyl chloride (0.0027 mol). ) Was added dropwise in DCM (5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 5 hours, poured out into ice water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (1.22 g) was purified by column chromatography using silica gel (15-40 μm) (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 98/2 / 0.1). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue (1.1 g) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.74g (84%) of intermediate 77, melting point 138 ° C.
c)

の調製
中間体７７（０．００１４モル）と水酸化ナトリウム（０．００５７モル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら６時間還流させた後、室温に冷却した。その沈澱物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、中間体７８・Ｎａを０．５６ｇ（８４％）得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
ｄ） Preparation of Intermediate 77 (0.0014 mol) and sodium hydroxide (0.0057 mol) in EtOH (20 ml) was refluxed for 6 hours with stirring and then cooled to room temperature. The precipitate was filtered off, washed with diethyl ether, and dried, yielding 0.56 g (84%) of intermediate 78.Na. This product was used directly in the next reaction step.
d)

の調製
中間体７８（０．００１２モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）とＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ_２流下でＥＤＣ（０．００１５モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００１５モル）加えた。この混合物を４５分間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１５モル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．６２ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９４／６／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が１００℃の中間体７９を０．５５ｇ（７７％）得た。
実施例Ａ２５
ａ） Preparation of Intermediate 78 (0.0012 mol) in THF (5 ml) and DCM (5 ml) was added to a room temperature solution under N ₂ flow with EDC (0.0015 mol) and 1-hydroxybenzotriazole ( 0.0015 mol) was added. The mixture was stirred for 45 minutes. O- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.0015 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, poured out into ice water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.62 g) was purified by column chromatography using silica gel (15-40 μm) (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 94/6 / 0.1). The high-purity fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.55 g (77%) of intermediate 79 having a melting point of 100 ° C.
Example A25
a)

の調製
中間体３０（０．０６６モル）をＴＥＡ（０．１モル）とＤＣＭ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、塩化４−ヨード−ベンゼンスルホニル（０．０７９ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で滴下し、そしてその反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ_３ＣＮに入れて懸濁させ、結果として生じた沈澱物を濾別した後、ＣＨ_３ＣＮで洗浄し、そして乾燥させることで、融点が２５７℃の中間体８０を２７ｇ（８１．４％）得た。
ｂ） Preparation of Intermediate 30 (0.066 mol) in TEA (0.1 mol) and DCM (500 ml) was stirred at room temperature before 4-iodo-benzenesulfonyl chloride (0.079 mol). Mmol) in DCM (50 ml) was added dropwise at room temperature and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The residue was suspended in CH ₃ CN and the resulting precipitate was filtered off, washed with CH ₃ CN, and dried to yield 27 g of intermediate 80, melting point 257 ° C. 81.4%).
b)

の調製
中間体８０（０．０９９５モル）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）に入れて懸濁させた後、この混合物をＮ_２雰囲気下で５分間撹拌した。炭酸セシウム（０．０１８４モル）に続いて（２−ホルミル−３−チエニル）−ホウ素酸（０．０１４９モル）を加えた後、この反応混合物をＮ_２雰囲気下で５分間撹拌した。最後に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．００１９９モル）を加えた後、この反応混合物をＮ_２雰囲気下で撹拌しながら８０−１００℃で３．５時間還流させた。この混合物を室温に到達させた後、溶媒を蒸発（真空）させた。その残留物をアセトニトリルに入れて懸濁させ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１００／０から９８／２）で精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、その残留物を濾別した後、乾燥（真空）させることで、中間体８１を４．２５０ｇ（８７．８％）得た。
ｃ） Intermediate 80 (0.0995 mol) was suspended in DMF (250 ml) and the mixture was stirred for 5 min under N ₂ atmosphere. After adding cesium carbonate (0.0184 mol) followed by (2-formyl-3-thienyl) -boric acid (0.0149 mol), the reaction mixture was stirred for 5 minutes under N ₂ atmosphere. Finally, dichlorobis (triphenylphosphine) -palladium (0.00199 mol) was added and the reaction mixture was refluxed at 80-100 ° C. for 3.5 hours with stirring under N ₂ atmosphere. The mixture was allowed to reach room temperature and the solvent was evaporated (vacuum). The residue was suspended in acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off and purified by column chromatography over silica gel (eluent: DCM / MeOH from 100/0 to 98/2). The product fractions were collected, the solvent was evaporated, the residue was filtered off and dried (vacuum), yielding 4.250 g (87.8%) of intermediate 81.
c)

の調製
Ｎ−メチル−メタンアミン（０．０１１モル）と中間体８１（０．００２１モル）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて５０℃で一晩受けさせた。Ｈ_２（１当量）の吸収が起こった後、反応混合物をジカライトで濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１００／０から９７／３）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体８２を０．５４ｇ（５１％）得た。
ｄ） Preparation of N-methyl-methanamine (0.011 mol) and intermediate 81 (0.0021 mol) in EtOH (100 ml) was hydrogenated in the presence of thiophene solution (1 ml). % Pd / C (1 g) was used as a catalyst at 50 ° C. overnight. After uptake of H ₂ (1 equivalent), the reaction mixture was filtered through dicalite and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (gradient eluent: DCM / MeOH from 100/0 to 97/3). The product fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.54 g (51%) of intermediate 82.
d)

の調製
中間体８２（０．００１ミリモル）と水酸化ナトリウム（０．０１０モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４日間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えて、この反応混合物を１０分間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、真空下５０℃で５時間乾燥させることで、中間体８３を０．４７ｇ（９２％）得た。
ｅ） Preparation of intermediate 82 (0.001 mmol) and sodium hydroxide (0.010 mol) in THF (10 ml) was stirred at room temperature for 4 days, then 1N HCl (10 ml) was added. In addition, the reaction mixture was stirred for 10 minutes. The resulting precipitate was filtered off and dried under vacuum at 50 ° C. for 5 hours, yielding 0.47 g (92%) of intermediate 83.
e)

の調製
中間体８３（０．０００９６３９モル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）とＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れて撹拌しながら逐次的に一塩酸Ｎ’−（エチルアルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００１２５３モル）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１２５３モル）そしてＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１２５３モル）を加えた後、この反応混合物を室温で２日間撹拌した。水を加えた後、その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１００／０から９７／３）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体８４を０．５ｇ（８８．４１％）得た。
実施例Ａ２６
ａ） Preparation of Intermediate 83 (0.0009639 mol) in DCM (20 ml) and THF (20 ml) and successively with stirring N ′-(ethylarbonimidoyl) -N, N-dimethyl-1, Add 3-propanediamine (0.001253 mol), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (0.001253 mol) and O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.001253 mol) The reaction mixture was then stirred at room temperature for 2 days. After adding water, the organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (gradient eluent: DCM / MeOH from 100/0 to 97/3). The product fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.5 g (88.41%) of intermediate 84.
Example A26
a)

の調製
中間体８０（０．０１５モル）をＤＭＦ（７００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ_２雰囲気下で１５分間撹拌した後、炭酸セシウム（０．０２３モル）を加えて、この混合物をＮ_２雰囲気下で５分間撹拌した。２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（０．０２３モル）に続いてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０００３０モル）を加えた後、この反応混合物をＮ_２雰囲気下８０℃で４時間撹拌した。この混合物をジカライトで濾過し、そのジカライトをＤＣＭそしてＤＭＦで洗浄した。その有機層を分離した後、濃縮した。ＤＣＭを加え、この混合物を１０％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９７／３）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体８５を５．６ｇ（７９％）得た。
ｂ） Preparation of intermediate 80 (0.015 mol) in DMF (700 ml) was stirred for 15 minutes under N ₂ atmosphere, then cesium carbonate (0.023 mol) was added and the mixture Was stirred for 5 minutes under N ₂ atmosphere. 2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -phenol (0.023 mol) followed by dichlorobis (triphenylphosphine) -palladium (0.00030 mol) The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours under N ₂ atmosphere. The mixture was filtered through dicalite and the dicalite was washed with DCM and DMF. The organic layer was separated and concentrated. After adding DCM and washing the mixture with 10% sodium carbonate solution, the organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: DCM / MeOH 97/3). The product fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 5.6 g (79%) of intermediate 85.
b)

の調製
この手順の最初の部分を１０回行う：塩酸１−（２−クロロエチル）−ピロリジン（０．０００６モル）と中間体８５（０．０００２モル）をＴＨＦ（４ｍｌ）と水酸化ナトリウム（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を電子レンジに入れて１５０℃で２時間反応させた。次に、この１０回分の反応混合物を一緒にし、水で希釈した後、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にしてｐＨを４．５−５．５にした。結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥（真空）させることで、中間体８６を２ｇ得た。
ｃ） The first part of this procedure is carried out 10 times: 1- (2-chloroethyl) -pyrrolidine hydrochloride (0.0006 mol) and intermediate 85 (0.0002 mol) in THF (4 ml) and sodium hydroxide (2 ml) ) Was added to a microwave oven and reacted at 150 ° C. for 2 hours. The 10 reaction mixtures were then combined, diluted with water and acidified with HCl (1N) to a pH of 4.5-5.5. The resulting precipitate was filtered off and dried (vacuum), yielding 2 g of intermediate 86.
c)

の調製
中間体８６（０．００３７２モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れて撹拌した。ＴＥＡ（０．０３５９４モル）に続いて一塩酸Ｎ’−（エチルアルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００３７２モル）、次に１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００４８３６モル）そして最後にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００４８３６モル）を加えた。この反応混合物を室温で１日撹拌した後、この混合物をＤＣＭに溶解させて、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ、４０Ｍ、勾配溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）を１００／０から９３／７］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体８７を０．７７０ｇ得た。
実施例Ａ２７
ａ） Intermediate 86 (0.00372 mol) was stirred in DCM (50 ml) and THF (50 ml). TEA (0.03594 mol) followed by N ′-(ethylarbonimidoyl) -N, N-dimethyl-1,3-propanediamine (0.00372 mol) followed by 1-hydroxy-1H-benzoate Triazole (0.004836 mol) and finally O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.004836 mol) was added. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 day, the mixture was dissolved in DCM and washed with water. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel [Biotage, 40M, gradient eluent: DCM / (MeOH / NH ₃ ) from 100/0 to 93/7]. The product fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.770 g of intermediate 87.
Example A27
a)

の調製
中間体８０（０．０２０モル）をＥｔＯＨ（５００ｍｌ）に撹拌しながら入れた後、Ｎ_２雰囲気下室温で２０分間撹拌した。（２−ホルミルフェニル）−ホウ素酸（０．０３０モル）に続いて炭酸セシウム（０．０３０モル）そして最後にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０００４０モル）を加えた。この反応混合物をＮ_２雰囲気下で撹拌しながら６時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１００／０から９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体８８を５．１ｇ（５３％）得た。
ｂ） Preparation of Intermediate 80 (0.020 mol) was stirred into EtOH (500 ml) and then stirred at room temperature for 20 minutes under N ₂ atmosphere. (2-Formylphenyl) -boric acid (0.030 mol) was added followed by cesium carbonate (0.030 mol) and finally dichlorobis (triphenylphosphine) -palladium (0.00040 mol). The reaction mixture was refluxed for 6 hours with stirring under N ₂ atmosphere and then the solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM and washed with water. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (gradient eluent: DCM / MeOH from 100/0 to 98/2). The product fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 5.1 g (53%) of intermediate 88.
b)

の調製
中間体８８（０．００２０８モル）とＮ−メチル−メタンアミン（０．０２２２モル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を触媒として用いて室温で１日受けさせた。Ｈ_２（１当量）の吸収が起こった後、反応混合物をジカライトで濾過し、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１００／０から９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をアセトニトリルから結晶化させ、その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させることで、中間体８９を０．７１０ｇ（６６．９％）得た。
ｃ） Preparation of Intermediate 88 (0.00208 mol) and N-methyl-methanamine (0.0222 mol) in MeOH (100 ml) was hydrogenated in the presence of thiophene solution (1 ml). % Pd / C (0.5 g) was used as a catalyst for 1 day at room temperature. After uptake of H ₂ (1 equivalent), the reaction mixture was filtered through dicalite and the filtrate was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (gradient eluent: DCM / MeOH from 100/0 to 90/10). After collecting the product fractions, the solvent was evaporated. The residue was crystallized from acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off, washed and dried (vacuum), yielding 0.710 g (66.9%) of intermediate 89.
c)

の調製
中間体８９（０．００１３９モル）と１Ｎの水酸化ナトリウム（０．０１０モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えて、この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥（真空、６０℃）させることで、中間体９０を０．６１０ｇ（９０．９％）得た。
ｄ） Preparation of Intermediate 89 (0.00139 mol) and 1N sodium hydroxide (0.010 mol) in THF (10 ml) and MeOH (2 ml) was stirred at room temperature overnight, 1N HCl (10 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The resulting precipitate was filtered off and dried (vacuum, 60 ° C.), yielding 0.610 g (90.9%) of intermediate 90.
d)

の調製
中間体９０（０．００１２６７モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れて撹拌した。ＴＥＡ（０．００７１８９モル）に続いて一塩酸Ｎ’−（エチルアルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００１６４７モル）、次に１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１６４７モル）そして最後にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１６４７モル）を加えた。この反応混合物を室温で１日撹拌した後、この混合物をＤＣＭに溶解させて、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をアセトニトリルから結晶化させ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥（真空、５０℃）させることで、中間体９１を０．５６０ｇ（７６．１３％）得た。
実施例Ａ２８
ａ） Intermediate 90 (0.001267 mol) was stirred in DCM (50 ml) and THF (50 ml). TEA (0.007189 mol) followed by N '-(ethylarbonimidoyl) -N, N-dimethyl-1,3-propanediamine (0.001647 mol) followed by 1-hydroxy-1H-benzoic acid Triazole (0.001647 mol) and finally O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.001647 mol) was added. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 day, the mixture was dissolved in DCM and washed with water. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off and dried (vacuum, 50 ° C.), yielding 0.560 g (76.13%) of intermediate 91.
Example A28
a)

の調製
［２−（３−ブロモフェニル）エトキシ］（１，１−ジメチルエチル）ジメチル−シラン（０．００６３モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた−７０℃の溶液にＮ_２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．００６９モル）を滴下した。この混合物を１時間撹拌した。トリスイソプポキシボラン（０．００６９モル）を滴下した。この混合物を−７０℃で３０分間撹拌した後、−２０℃にもっていった。水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、中間体９２を１．８ｇ（１００％）得た。
ｂ） Preparation of [2- (3-bromophenyl) ethoxy] (1,1-dimethylethyl) dimethyl-silane (0.0063 mol) in THF (20 ml) was added N _{2 to} a solution at −70 ° C. Under flow, 1.6M nBuLi (0.0069 mol) in hexane was added dropwise. The mixture was stirred for 1 hour. Trisisopropoxyborane (0.0069 mol) was added dropwise. The mixture was stirred at -70 ° C for 30 minutes and then brought to -20 ° C. Water was added. This mixture was extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered, and the solvent was evaporated until dry, yielding 1.8 g (100%) of intermediate 92.
b)

の調製
中間体８０（０．００４５モル）と炭酸セシウム（０．００６３モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に、中間体９２（０．００６３モル）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を１５分間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０００４モル）を加えた。この混合物を８０℃で１８時間撹拌した後、室温に冷却した。３ＮのＨＣｌを加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した後、セライトで濾過した。セライトを水で数回洗浄した。その濾液をＤＣＭで数回取り上げた。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（２．４ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９９／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体９３を１．７６ｇ（７８％）得た。
ｃ） Preparation of intermediate 80 (0.0045 mol) and cesium carbonate (0.0063 mol) in DMF (20 ml) was added to a mixture of intermediate 92 (0.0063 mol) in DMF (60 ml). The resulting solution was added. The mixture was stirred for 15 minutes. Tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (0.0004 mol) was added. The mixture was stirred at 80 ° C. for 18 hours and then cooled to room temperature. 3N HCl was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then filtered through celite. Celite was washed several times with water. The filtrate was taken up several times with DCM. The organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated until dry. The residue (2.4 g) was purified by column chromatography using silica gel (15-40 μm) (eluent: DCM / MeOH 99/1). The high purity fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 1.76 g (78%) of intermediate 93.
c)

の調製
中間体９３（０．００４４モル）とＴＥＡ（０．０１７７モル）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮ_２流下でメタンスルホニルクロライド（０．０１３３モル）を滴下した。この混合物を１時間撹拌した後、室温にもっていった。氷水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、中間体９４を３．４３ｇ（＞１００％）得た。この生成物をさらなる精製なしに用いた。
ｄ） Preparation of Intermediate 93 (0.0044 mol) and TEA (0.0177 mol) in DCM (30 ml) was added to a mixture at 5 ° C. with methanesulfonyl chloride (0.0133 mol) under N ₂ flow. It was dripped. The mixture was stirred for 1 hour and then allowed to come to room temperature. Ice water was added. This mixture was extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated until dry, yielding 3.43 g (> 100%) of intermediate 94. This product was used without further purification.
d)

の調製
中間体９４（０．００１４モル）とピロリジン（０．０１４７モル）と炭酸カリウム（０．０２２２モル）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１８時間還流させた。水を加えた。この混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（１ｇ）をシリカゲル（７０−２００μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９５／５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が１９０℃の中間体９５を０．４ｇ（４９％）得た。
ｅ） Preparation of intermediate 94 (0.0014 mol), pyrrolidine (0.0147 mol) and potassium carbonate (0.0222 mol) in acetonitrile (20 ml) was refluxed with stirring for 18 hours. . Water was added. This mixture was extracted with DCM / MeOH. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated until dry. The residue (1 g) was purified by column chromatography using silica gel (70-200 μm) (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 95/5 / 0.1). High purity fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.4 g (49%) of intermediate 95, melting point 190 ° C.
e)

の調製
中間体９５（０．０００７モル）と水酸化ナトリウム（０．００１４モル）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、室温に冷却した。その沈澱物を濾別し、ＥｔＯＨに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させることで、中間体９６・Ｎａを０．３５ｇ（８８％）得た。
ｆ） Preparation of Intermediate 95 (0.0007 mol) and sodium hydroxide (0.0014 mol) in EtOH (10 ml) was refluxed with stirring for 3 hours and then cooled to room temperature. The precipitate was filtered off, washed with EtOH followed by diethyl ether and dried under vacuum at 50 ° C., yielding 0.35 g (88%) of intermediate 96.Na.
f)

の調製
中間体９６（０．０００６モル）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０００８モル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００８モル）をＤＣＭ／ＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ_２流下でＥＤＣ（０．０００８モル）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（０．７ｇ）をシリカゲル（５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９２／８／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体９７を０．３１ｇ（７７％）得た。
実施例Ａ２９
ａ） Preparation of intermediate 96 (0.0006 mol), O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.0008 mol) and 1-hydroxybenzotriazole (0.0008 mol) in DCM / THF EDC (0.0008 mol) was added under N ₂ flow to the resulting mixture in (10 ml). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water was added. This mixture was extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated until dry. The residue (0.7 g) was purified by column chromatography over silica gel (5 μm) (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 92/8 / 0.1). The high purity fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.31 g (77%) of intermediate 97.
Example A29
a)

の調製
中間体３０（０．０００２１モル）と［１，１’−ビフェニル］−４−スルホニルクロライド（±０．０００３２モル、１．５当量）とモルホリノメチル−ＰＳ−捕捉剤（供給業者：Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号０１−６４−０１７１）（０．１５０ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０時間撹拌した後、トリス（２−アミノエチル）アミン−ＰＳ捕捉剤（供給業者：Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号０１−６４−０１７０）（０．１５０ｇ）を加えて、この混合物を更に４時間撹拌することで、中間体９８を得た。
ｂ） Preparation of Intermediate 30 (0.00021 mol), [1,1′-biphenyl] -4-sulfonyl chloride (± 0.00032 mol, 1.5 eq) and morpholinomethyl-PS-scavenger (supplier: Novabiochem) The resulting mixture of catalog number 01-64-0171) (0.150 g) in DCM (5 ml) was stirred at room temperature for 20 hours before tris (2-aminoethyl) amine-PS scavenger (supplier : Novabiochem catalog number 01-64-0170) (0.150 g) and the mixture was stirred for an additional 4 hours to give intermediate 98.
b)

の調製
中間体９８（０．０００２１モル）を１Ｎの水酸化ナトリウム（１．５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）とＴＨＦ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１．５ｍｌ）で中性にした。所望生成物を集めた後、乾燥させることで、中間体９９を得た。
ｃ） Preparation of intermediate 98 (0.00021 mol) in 1N sodium hydroxide (1.5 ml), MeOH (1 ml) and THF (4 ml) was stirred at 60 ° C. for 2 hours, Stir at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was neutralized with 1N HCl (1.5 ml). The desired product was collected and dried, yielding intermediate 99.
c)

の調製
中間体９９（０．０００２１モル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００１４モル）と一塩酸Ｎ’−（エチルアルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０００１５モル）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０００１５モル）をＴＥＡ（０．０２５ｍｌ）とＤＣＭ／ＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、水（２ｍｌ）を加えて、この反応混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）ＮＴ（供給業者：Ｍｅｒｃｋ）に通して濾過した。イソシアネート−ＰＳ−樹脂（供給業者：Ａｒｇｏｎａｕｔカタログ番号８００２６０）（０．１００ｇ）を加えて、この混合物を室温で４時間撹拌した後、前記樹脂を濾別し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＦｌａｓｈｔｕｂｅ（商標）２００８（供給業者：Ｔｒｉｋｏｎｅｘ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃが１／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体１００を得た。
実施例Ａ３０
ａ） Preparation of intermediate 99 (0.00021 mol), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (0.00014 mol) and N ′-(ethylarbonimidoyl) -N, N-dimethyl-1,3-propane monohydrochloride Formed by placing diamine (0.00015 mol) and O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.00015 mol) in TEA (0.025 ml) and DCM / THF (10 ml). After stirring the resulting mixture at room temperature overnight, water (2 ml) was added and the reaction mixture was filtered through Extreme ™ NT (supplier: Merck). Isocyanate-PS-resin (supplier: Argonaut catalog number 800260) (0.100 g) was added and the mixture was stirred for 4 hours at room temperature, after which the resin was filtered off and the filtrate was evaporated. . The residue was purified by column chromatography using Flashtube ™ 2008 (supplier: Trikonex) (eluent: DCM / EtOAc 1/1). The product fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding intermediate 100.
Example A30
a)

の調製
中間体９３（０．００１モル）と水酸化ナトリウム（０．００４モル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させた後、室温に冷却した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体１０１・Ｎａを０．４７６ｇ（９７％）得た。
ｂ） Preparation of Intermediate 93 (0.001 mol) and sodium hydroxide (0.004 mol) in EtOH (20 ml) was refluxed with stirring for 4 hours and then cooled to room temperature. Diethyl ether was added. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.476 g (97%) of intermediate 101 · Na.
b)

の調製
中間体１０１（０．０００９モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）とＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＥＤＣ（０．００１４モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００１４モル）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１４モル）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌し、氷水に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．６２ｇ）をシリカゲル（５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９７／３／０．３）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．３８ｇ、６９％）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２１４℃の中間体１０２を０．３ｇ（５４％）得た。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
Ｎ−Ｆｍｏｃ−ヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、０１−６４−０１６５）に脱保護をＤＭＦ中５０％のピペリジンを用いて受けさせた（室温、２４時間）^１。前記樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで数回洗浄^２した後、ＤＭＦで膨潤させた。２当量の酸^３、ＰｙＢｒＯＰ^４および４当量のＤＩＥＡを一度に加えた。この混合物を２４時間振とうし、液体を排出させた後、その樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで数回洗浄した。その樹脂をアミンを２当量入れておいたＤＭＦに入れて膨潤させた後、室温で２４時間振とうした。その液体を排出させた後、前記樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで洗浄した。ＴＥＡを４当量入れておいたＤＭＦで膨潤させておいた樹脂にアリールスルホニルクロライド（２当量）を一度に加えた。この反応物を一晩撹拌し、排出させた後、前記樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで洗浄した。ＤＣＭ中５％のＴＦＡを用いて最終生成物を開裂させ、ＨＰＬＣおよびＭＳで分析した後、前以て重量を測定しておいた試験管に入れて蒸発させた。
^１１つの実施例である化合物１６ではグリシノール２−クロロトリチル−樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、０１−６４−００８７）を用いた。他の２つの実施例では、２−クロロトリチルクロライド−樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、０１−６４−０１１４）および１，２−フェニレンジアミン（化合物１７）またはエチレンジアミン（化合物１８）を用いた。他の１つの実施例である化合物１９ではカルボキシメタンチオール４−メトキシトリチル樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、０１−６４−０２３８）を用いた。
^２ある場合には、また、異なる洗浄手順でＭｅＯＨも用いた（化合物１６、１７、１８および１９）。
^３樹脂の充填率を基準
^４ある場合にはＰｙＢｒＯＰの代わりにＰｙＢＯＰを用いた（化合物１６、１７、１８および１９）。 Preparation of Intermediate 101 (0.0009 mol) in THF (5 ml) and DCM (5 ml) was added to a room temperature solution to EDC (0.0014 mol) and 1-hydroxybenzotriazole (0.0014 mol). ) Was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. O- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.0014 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 days, poured out into ice water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.62 g) was purified by column chromatography over silica gel (5 μm) (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 97/3 / 0.3). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue (0.38 g, 69%) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.3g (54%) of intermediate 102, melting point 214 ° C.
B. Final compound preparation
Example B1
N-Fmoc-hydroxylamine 2-chlorotrityl resin (Novabiochem, 01-64-0165) was deprotected using 50% piperidine in DMF (room temperature, 24 hours) ¹ . The resin was washed ² times with DCM and DMF and then swollen with DMF. 2 equivalents of acid ³ , PyBrOP ⁴ and 4 equivalents of DIEA were added in one portion. The mixture was shaken for 24 hours, the liquid was drained, and the resin was washed several times with DCM and DMF. The resin was swollen in DMF containing 2 equivalents of amine and then shaken at room temperature for 24 hours. After draining the liquid, the resin was washed with DCM and DMF. Arylsulfonyl chloride (2 equivalents) was added in one portion to a resin that had been swollen with DMF containing 4 equivalents of TEA. The reaction was stirred overnight and allowed to drain before the resin was washed with DCM and DMF. The final product was cleaved with 5% TFA in DCM, analyzed by HPLC and MS, and then evaporated in a preweighed tube.
¹ One example, Compound 16, used glycinol 2-chlorotrityl-resin (Novabiochem, 01-64-0087). In the other two examples, 2-chlorotrityl chloride-resin (Novabiochem, 01-64-0114) and 1,2-phenylenediamine (Compound 17) or ethylenediamine (Compound 18) were used. In another example, Compound 19, carboxymethanethiol 4-methoxytrityl resin (Novabiochem, 01-64-0238) was used.
^In some cases, MeOH was also used in different washing procedures (compounds 16, 17, 18 and 19).
^{Based on 3} resin filling rate
^In some cases, PyBOP was used in place of PyBrOP (compounds 16, 17, 18 and 19).

説明の目的で以下のスキームを含める。 The following scheme is included for illustrative purposes.

実施例Ｂ２Example B2

の調製
中間体３（０．００２７モル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を触媒として用いて室温で４８時間受けさせた。Ｈ_２（１当量）の吸収が起こった後、前記触媒を濾別し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＣＭ下で磨り潰し、濾別した後、ＨＯＡｃを用いて再結晶化させ、濾別し、ＨＯＡｃそしてエタノールで洗浄した後、乾燥させることで、化合物１を０．７５ｇ（６５％）得た。
実施例Ｂ３ Preparation of Intermediate 3 (0.0027 mol) in DMF (100 ml) was hydrogenated for 48 hours at room temperature using 10% Pd / C (0.5 g) as a catalyst. . After uptake of H ₂ (1 equivalent), the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was triturated under DCM, filtered off, recrystallized using HOAc, filtered off, washed with HOAc and ethanol, and dried to give 0.75 g (65% )Obtained.
Example B3

の調製
中間体６（０．００２２モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れて、これに水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて５時間受けさせた。Ｈ_２（１当量）の吸収が起こった後、前記触媒をジカライトで濾別し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに入れて懸濁させた。その沈澱物を濾別し、少量のＤＣＭで洗浄した後、乾燥（真空）させることで、化合物２を０．９ｇ（１００％）得た。
実施例Ｂ４ Preparation of Intermediate 6 (0.0022 mol) was placed in THF (100 ml), which was hydrogenated for 5 hours using 10% Pd / C (1 g) as a catalyst. After uptake of H ₂ (1 equivalent), the catalyst was filtered off with dicalite and the solvent was evaporated. The residue was suspended in DCM. The precipitate was filtered off, washed with a small amount of DCM and dried (vacuum), yielding 0.9 g (100%) of compound 2.
Example B4

の調製
中間体７（０．０００８モル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ_２流下でＴＥＡ（０．０００８モル）に続いて塩化アセチル（０．０００８モル）を加えた。この混合物を室温に３０分間保持し、１０％Ｋ_２ＣＯ_３／Ｈ_２Ｏの中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（０．４１ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９８／２；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２２ｇ、６６％）をＤＣＭ／ＣＨ_３ＣＮから結晶化させた。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２００℃の化合物３を０．１８ｇ（５４％）得た。
実施例Ｂ５ Preparation of Intermediate 7 (0.0008 mol) in DCM (5 ml) was added TEA (0.0008 mol) followed by acetyl chloride (0.0008 mol) under N ₂ flow to a mixture. . The mixture was kept at room temperature for 30 minutes, poured out into 10% K ₂ CO ₃ / H ₂ O and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated until dry. The residue (0.41 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: DCM / MeOH 98/2; 10 μm). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue (0.22 g, 66%) was crystallized from DCM / CH ₃ CN. The precipitate was filtered, washed with diethyl ether and dried to obtain 0.18 g (54%) of Compound 3 having a melting point of 200 ° C.
Example B5

の調製
中間体７（０．０００２モル）をＤＣＭ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ_２流下で１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０００３モル）を加えた。この混合物を室温に１時間保持した。ヒドロキシルアミン（０．０００３モル）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。１０％のＫ_２ＣＯ_３を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２１０℃の化合物４を０．０３４ｇ（２９％）得た。
実施例Ｂ６ To a room temperature solution of intermediate 7 (0.0002 mol) in DCM (1 ml), 1,1-carbonyldiimidazole (0.0003 mol) was added under N ₂ flow. The mixture was kept at room temperature for 1 hour. Hydroxylamine (0.0003 mol) was added. The mixture was stirred overnight. 10% K ₂ CO ₃ was added. This mixture was extracted with DCM. The precipitate was filtered, washed with diethyl ether, and dried, yielding 0.034 g (29%) of compound 4, melting point 210 ° C.
Example B6

の調製
中間体７（０．００１３モル）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．００２モル）とＥＤＣ（０．００２モル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００２モル）をＤＣＭ／ＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１８時間撹拌し、１０％のＫ_２ＣＯ_３の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（１．３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９８／２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２５ｇ、３９％）をＣＨ_３ＣＮで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２５２℃の化合物５を０．１５ｇ（２３％）得た。
実施例Ｂ７ Preparation of Intermediate 7 (0.0013 mol), 1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (0.002 mol), EDC (0.002 mol) and 1-hydroxybenzotriazole (0.002 mol) The resulting mixture was taken up in DCM / THF (10 ml) at room temperature for 18 hours, poured out into 10% K ₂ CO ₃ and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated until dry. The residue (1.3 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: DCM / MeOH 98/2; 15-40 μm). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue (0.25 g, 39%) was taken up with CH ₃ CN. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.15g (23%) of compound 5, melting point 252 ° C.
Example B7

の調製
中間体１０（０．０００５モル）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＴＦＡ（４ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２６５℃の化合物６を０．１９５ｇ（８３％）得た。
化合物６を製造する別の方法：
中間体３３（０．０１２モル）をＤＣＭｐ．ａ（２５０ｍｌ）とＭｅＯＨｐ．ａ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＣＦ_３ＣＯＯＨ（２５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。その沈澱物を濾別し、ＣＨ_３ＣＮに入れて懸濁させた後、撹拌しながら室温に冷却し、次に濾別し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させることで、化合物６を３．４３ｇ得た。相当する濾液に濃縮を受けさせた。その固体状残留物を熱ＣＨ_３ＣＮに入れて懸濁させ、撹拌し、室温に冷却し、濾別した後、乾燥（真空、５０℃）させることで、化合物６を１．２２ｇ得た。化合物６の総収量：４．６５ｇ（９４％）。
実施例Ｂ８ Preparation of Intermediate 10 (0.0005 mol) in MeOH (20 ml) was added TFA (4 ml) to a 0 ° C. solution. The mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The solvent was evaporated until dry. The residue was taken up with diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.195g (83%) of compound 6, melting point 265 ° C.
Another method for preparing compound 6:
Intermediate 33 (0.012 mol) was added to DCM p. a (250 ml) and MeOH p. To the resulting mixture in a (250 ml) was added CF ₃ COOH (25 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The precipitate is filtered off, suspended in CH ₃ CN, cooled to room temperature with stirring, then filtered off, washed with CH ₃ CN and dried (vacuum, 50 ° C.). As a result, 3.43 g of Compound 6 was obtained. The corresponding filtrate was concentrated. The solid residue was suspended in hot CH ₃ CN, stirred, cooled to room temperature, filtered off and dried (vacuum, 50 ° C.) to give 1.22 g of compound 6. Total yield of compound 6: 4.65 g (94%).
Example B8

の調製
中間体１３（０．００００４９モル）を５％ＣＦ_３ＣＯＯＨ／ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４０時間振とうした。溶媒をＮ_２流下室温で蒸発させた。ＤＣＭを加えた後、再び蒸発させた。ジオキサンを加えた後、再びＮ_２流下室温で蒸発させた。ＤＣＭを加えた後、溶媒をＮ_２流下３０℃で蒸発させた。その残留物を真空下４０℃で週末の間乾燥させることで、化合物７を０．０２４ｇ得た。
実施例Ｂ９ Preparation of Intermediate 13 (0.000049 mol) in 5% CF ₃ COOH / MeOH (5 ml) was shaken at room temperature for 40 hours. The solvent was evaporated under a stream of N ₂ at room temperature. DCM was added and evaporated again. After addition of dioxane was evaporated under a stream of N ₂ at room temperature again. After adding DCM, the solvent was evaporated at 30 ° C. under a stream of N ₂ . The residue was dried under vacuum at 40 ° C. over the weekend, yielding 0.024 g of compound 7.
Example B9

の調製
中間体１７（０．０００１８モル）を５％ＣＦ_３ＣＯＯＨ／ＭｅＯＨ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で週末の間撹拌した。この混合物にＮ_２の穏やかな流れを吹き込むことで乾燥させた。その残留物をＥｔＯＡｃに入れて懸濁させた後、濾別して真空下で乾燥させることで、化合物８を０．０２２２ｇ得た。
実施例Ｂ１０ Preparation of Intermediate 17 (0.00018 mol) in 5% CF ₃ COOH / MeOH (6 ml) was stirred at room temperature over the weekend. To this mixture was dried by blowing a gentle stream of N _2. The residue was suspended in EtOAc, filtered and dried under vacuum to give 0.0222 g of compound 8.
Example B10

の調製
中間体２０（０．００１８モル）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にメタンスルホン酸（１．５ｍｌ）を加えた。この混合物を１８時間保持した。氷を加えた。この混合物を１０％のＫ_２ＣＯ_３で塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（１．１ｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２２６℃の化合物９（Ｅ形態）を０．６８ｇ（７６％）得た。
実施例Ｂ１１ Preparation of Intermediate 20 (0.0018 mol) in MeOH (15 ml) was added methanesulfonic acid (1.5 ml) to a room temperature mixture. This mixture was held for 18 hours. Ice was added. The mixture was basified with 10% K ₂ CO ₃ and extracted with DCM. The organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated until dry. The residue (1.1 g) was crystallized from DCM / MeOH. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.68g (76%) of compound 9 (E form), melting point 226 ° C.
Example B11

の調製
中間体２２（０．００２１モル）とＴＥＡ（０．００３２モル）を２−プロパノン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にエメタンチオ酸（０．００２３モル）を加えた。この混合物を室温にもっていった後、２時間撹拌した。水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．８５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが７０／３０；１０μｍ）で精製した。画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１７９℃の化合物１０を０．０８８ｇ（１０％）得た。
実施例Ｂ１２ Preparation of Intermediate 22 (0.0021 mol) and TEA (0.0032 mol) in 2-propanone (10 ml) was added emethanethioic acid (0.0023 mol) to a 0 ° C. mixture. The mixture was allowed to come to room temperature and stirred for 2 hours. Water was added. This mixture was extracted with DCM. The organic layer was washed twice with water, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.85 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: cyclohexane / EtOAc 70/30; 10 μm). After collecting the fractions, the solvent was evaporated. The residue was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.088g (10%) of compound 10, melting point 179 ° C.
Example B12

の調製
中間体２５（０．０００７モル）をＭｅＯＨ（７ｍｌ）とＤＣＭ（７ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＣＦ_３ＣＯＯＨ（０．７ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（０．２３ｇ、６８％）を再び乾燥させることで、融点が１９６℃の化合物１１を０．１９４ｇ（５７％）得た。
実施例Ｂ１３ To a solution of intermediate 25 (0.0007 mol) in MeOH (7 ml) and DCM (7 ml) was added CF ₃ COOH (0.7 ml). The mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitate was filtered, washed with diethyl ether and dried. The residue (0.23 g, 68%) was dried again, yielding 0.194 g (57%) of compound 11, melting point 196 ° C.
Example B13

の調製
中間体２８（０．０００５モル）をＭｅＯＨ（１２ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＣＦ_３ＣＯＯＨ（２．６ｍｌ）を加えた。この混合物を２４℃で一晩撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をＤＣＭ／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１９７℃の化合物１２を０．１２４ｇ（４９％）得た。
実施例Ｂ１４ To a solution of intermediate 28 (0.0005 mol) in MeOH (12 ml) and DCM (10 ml) was added CF ₃ COOH (2.6 ml). The mixture was stirred at 24 ° C. overnight. The solvent was evaporated until dry. The residue was crystallized from DCM / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.124 g (49%) of compound 12, melting point 197 ° C.
Example B14

の調製
中間体３２（０．００１７モル）とＴＥＡ（０．００２１モル）をＤＭＦ（１４ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＥＤＣ（０．００２６モル）および水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００２３モル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。１，２−ベンゼンジアミン（０．００２１モル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次に６０℃で３時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．９ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９７／３／０．１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２３８℃の化合物１３を０．４１４ｇ（４８％）得た。
実施例Ｂ１５ Preparation of Intermediate 32 (0.0017 mol) and TEA (0.0021 mol) in DMF (14 ml) was brought to room temperature solution with EDC (0.0026 mol) and hydrated 1-hydroxybenzotriazole (0.0023 mol) was added. The mixture was stirred for 1 hour. 1,2-Benzenediamine (0.0021 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, then stirred at 60 ° C. for 3 hours, poured out into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.9 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 97/3 / 0.1; 15-40 μm). After collecting the high purity fractions, the solvent was evaporated. The residue (0.45g) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.414g (48%) of compound 13, melting point 238 ° C.
Example B15

の調製
中間体３６（０．０００５モル）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）とＤＣＭ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＣＦ_３ＣＯＯＨ（０．２ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、化合物１４を０．０１７４ｇ（８９％）得た。
実施例Ｂ１６ Preparation of Intermediate 36 (0.0005 mol) in MeOH (1 ml) and DCM (1 ml) was added CF ₃ COOH (0.2 ml) to a 0 ° C. mixture. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The solvent was evaporated to dryness, yielding 0.0174 g (89%) of compound 14.
Example B16

の調製
中間体４０（０．０９０３モル）をＤＣＭ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２５０μｌ）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。Ｎ_２を吹き込みながら溶媒を室温で蒸発させた。２倍量のジオキサンを加えた。その生成物にＮ_２を吹き込みそしてＮ_２を吹き込みながら４０℃で乾燥させることで化合物１５を得た。
実施例Ｂ１７ Intermediate 40 (0.0903 mol) was dissolved in DCM (2 ml) and MeOH (3 ml). Trifluoroacetic acid (250 μl) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 days. The solvent was evaporated at room temperature while blowing N _2. Two times the amount of dioxane was added. The N ₂ blowing and give compound 15 by drying at 40 ° C. while blowing N ₂ in the product.
Example B17

の調製
中間体４１（０．００２８モル）をＥｔＯＨ（２２ｍｌ）とＤＭＦ（２２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０００２モル）および炭酸カリウム（０．００５６モル）を加えた。この混合物を５バールのＣＯ圧下８０℃で４８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで取り上げて、セライトで濾過した。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨが９８／２／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が２００℃の化合物１１３を０．２７ｇ（２３％）得た。
実施例Ｂ１８ A mixture of intermediate 41 (0.0028 mol) in EtOH (22 ml) and DMF (22 ml) was added to a mixture of Pd (PPh ₃ ) ₄ (0.0002 mol) and potassium carbonate (0.0056 mol). ) Was added. The mixture was stirred at 80 ° C. under 5 bar CO pressure for 48 h, then taken up in EtOAc / H ₂ O and filtered through celite. The organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (15-40 μm) (eluent: DCM / MeOH / NH ₄ OH 98/2 / 0.1). High purity fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.27 g (23%) of compound 113 with a melting point of 200 ° C.
Example B18

の調製
中間体４６（Ｓ，Ｓ）（０．０００６モル）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温にもっていった後、１２時間撹拌した。再びＴＦＡを加えた。この混合物を室温で７２時間撹拌した。沈澱物を濾過し、ＭｅＯＨに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（０．２７６ｇ）を６０℃で４時間乾燥させることで０．２５８ｇ得た後、７５℃で８時間乾燥させ、次にＤＣＭで取り上げて室温で撹拌した。沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、化合物１１４（Ｓ，Ｓ）を０．１５８ｇ（５６％）得た。
実施例Ｂ１９ Preparation of Intermediate 46 (S, S) (0.0006 mol) in MeOH (10 ml) was added TFA (0.5 ml) to a 0 ° C. mixture. The mixture was brought to room temperature and stirred for 12 hours. TFA was added again. The mixture was stirred at room temperature for 72 hours. The precipitate was filtered, washed with MeOH followed by diethyl ether and dried. The residue (0.276 g) was dried at 60 ° C. for 4 hours to give 0.258 g, then dried at 75 ° C. for 8 hours, then taken up with DCM and stirred at room temperature. The precipitate was filtered, washed with diethyl ether and dried to give 0.158 g (56%) of compound 114 (S, S).
Example B19

の調製
中間体４９（０．０００１モル）をＴＦＡ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（４ｍｌ）とＤＣＭ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１９日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾過することで、融点が１３５℃の化合物１１５を０．０８５２ｇ（８５％）得た。
実施例Ｂ２０ Preparation of Intermediate 49 (0.0001 mol) in TFA (2 ml), MeOH (4 ml) and DCM (3 ml) was stirred at room temperature for 19 days. The solvent was evaporated. The residue was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered to obtain 0.0852 g (85%) of Compound 115 having a melting point of 135 ° C.
Example B20

の調製
中間体５２（０．００５１モル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した。沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２４９℃の化合物１１６を２．０７ｇ（９７％）得た。
実施例Ｂ２１ Preparation of Intermediate 52 (0.0051 mol) in MeOH (50 ml) and DCM (50 ml) was added TFA (10 ml) to a 0 ° C. solution. The mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The precipitate was filtered, washed with diethyl ether and dried, yielding 2.07 g (97%) of compound 116, melting point 249 ° C.
Example B21

の調製
中間体５５（０．００００３モル）をＴＦＡ（０．５ｍｌ）とＭｅＯＨ（３ｍｌ）とＤＣＭ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で５日間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、融点が８０℃の化合物１１７・２Ｃ_２ＨＦ_３Ｏ_２を０．０１７ｇ（６２％）得た。
実施例Ｂ２２ Preparation of Intermediate 55 (0.00003 mol) in TFA (0.5 ml), MeOH (3 ml) and DCM (2 ml) was stirred at room temperature for 5 days. The solvent was evaporated until dry, yielding 0.017 g (62%) of compound 117 · 2C ₂ HF ₃ O ₂ with a melting point of 80 ° C.
Example B22

の調製
中間体６０（０．００２２モル）をＴＦＡ（３ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２１０℃の化合物１１８を１ｇ（９７％）得た。
実施例Ｂ２３ Preparation of Intermediate 60 (0.0022 mol) in TFA (3 ml), MeOH (10 ml) and DCM (10 ml) was stirred at room temperature for 24 hours. Diethyl ether was added. The precipitate was filtered off and dried, yielding 1 g (97%) of compound 118, melting point 210 ° C.
Example B23

の調製
中間体６２（０．００２４モル）をＴＦＡ（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（２２ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で８日間撹拌した後、濾過した。沈澱物を廃棄した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物（１．４ｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２２５℃の化合物１１９（純度：９０％）を０．３８８ｇ（３６％）得た。
実施例Ｂ２４ Preparation of Intermediate 62 (0.0024 mol) in TFA (5 ml), MeOH (22 ml) and DCM (10 ml) was stirred at room temperature for 8 days and then filtered. After discarding the precipitate, the filtrate was evaporated. The residue (1.4 g) was crystallized from DCM / MeOH / CH ₃ CN / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.388 g (36%) of compound 119 (purity: 90%) with a melting point of 225 ° C.
Example B24

の調製
中間体６５（０．０００４モル）をＴＦＡ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が＞２６０℃の化合物１２０を０．１９ｇ（９４％）得た。
実施例Ｂ２５ Preparation of Intermediate 65 (0.0004 mol) in TFA (2 ml), MeOH (20 ml) and DCM (10 ml) was stirred at room temperature for 72 hours. The solvent was evaporated. Diethyl ether was added. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.19g (94%) of compound 120, melting point> 260 ° C.
Example B25

の調製
中間体７１（０．０００３モル）をＴＦＡ（１ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４日間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ＭｅＯＨに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２２０℃の化合物１２１を０．０９６ｇ（７２％）得た。
実施例Ｂ２６ Preparation of Intermediate 71 (0.0003 mol) in TFA (1 ml) and MeOH (10 ml) was stirred at room temperature for 4 days. The precipitate was filtered, washed with MeOH followed by diethyl ether and dried, yielding 0.096 g (72%) of compound 121, melting point 220 ° C.
Example B26

の調製
中間体７５（０．０００３モル）をＴＦＡ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で７２時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が１６６℃の化合物１２２を０．１１２ｇ（６３％）得た。
実施例Ｂ２７ Preparation of Intermediate 75 (0.0003 mol) in TFA (2 ml) and MeOH (5 ml) was stirred at room temperature for 72 hours. The precipitate was filtered, washed with diethyl ether, and dried, yielding 0.112 g (63%) of compound 122, melting point 166 ° C.
Example B27

の調製
中間体７９（０．０００９モル）をＴＦＡ（０．５ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４８時間撹拌した後、乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１１４℃の化合物１２３・Ｃ_２ＨＦ_３Ｏ_２を０．４２ｇ（８２％）得た。
実施例Ｂ２８ Preparation of Intermediate 79 (0.0009 mol) in TFA (0.5 ml) and MeOH (5 ml) was stirred at room temperature for 48 hours and then evaporated to dryness. The residue was taken up with MeOH / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.42 g (82%) of compound 123 · C ₂ HF ₃ O ₂ having a melting point of 114 ° C.
Example B28

の調製
中間体８４（０．０００８５２モル）をＴＦＡ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中５％）（４０ｍｌ）に入れて３日間撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別して乾燥（真空、５０℃）させることで、融点が１９２℃の化合物１２４・Ｃ_２ＨＦ_３Ｏ_２を０．３１６ｇ（６０％）得た。
実施例Ｂ２９ Preparation of Intermediate 84 (0.000852 mol) in TFA (5% in MeOH / DCM) (40 ml) and stirring for 3 days, the resulting precipitate was filtered off and dried (vacuum, 50 ° C.) As a result, 0.316 g (60%) of Compound 124 · C ₂ HF ₃ O ₂ having a melting point of 192 ° C. was obtained.
Example B29

の調製
中間体８７（０．００１２１モル）をＴＦＡ（ＭｅＯＨ中５％）（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で６日間（４日後にＴＦＡを０．２５ｍｌ添加）撹拌した後、溶媒を室温で蒸発（真空）させた。その残留物を還流下のＥｔＯＡｃから結晶化させ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥（真空）させることで、融点が１４６．９℃の化合物１２５・０．２Ｈ_２Ｏ・Ｃ_２ＨＦ_３Ｏ_２を０．３５６ｇ（４４．２％）得た。
実施例Ｂ３０ Preparation of Intermediate 87 (0.00121 mol) in TFA (5% in MeOH) (60 ml) was stirred at room temperature for 6 days (after 4 days addition of 0.25 ml of TFA), then The solvent was evaporated (vacuum) at room temperature. The residue is crystallized from EtOAc under reflux and the resulting precipitate is filtered off and dried (vacuum) to give compound 125 · 0.2H ₂ O · with a melting point of 146.9 ° C. 0.356 g (44.2%) of C ₂ HF ₃ O ₂ was obtained.
Example B30

の調製
中間体９１（０．０００９６モル）をＴＦＡ（４０ｍｌ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中５％）に入れて室温で４日間撹拌した後、溶媒を室温である程度蒸発（真空）させた。その濃縮液の中で結果として沈澱が起こり、その沈澱物を濾別した後、乾燥（真空、５０℃）させることで、融点が１９０．７℃の化合物１２６・Ｃ_２ＨＦ_３Ｏ_２を０．４５５ｇ（７８％）得た。
実施例Ｂ３１ Preparation of Intermediate 91 (0.00096 mol) in TFA (40 ml, 5% in DCM / MeOH) was stirred at room temperature for 4 days and then the solvent was evaporated (vacuum) to some extent at room temperature. Precipitation occurred as a result in the concentrated solution, and the precipitate was filtered off and dried (vacuum, 50 ° C.), so that the compound 126 · C ₂ HF ₃ O ₂ having a melting point of 190.7 ° C. was reduced to 0 Obtained .455 g (78%).
Example B31

の調製
中間体９７（０．０００４モル）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２４３℃の化合物１２７・１．１６Ｃ_２ＨＦ_３Ｏ_２を０．２２ｇ（６６％）得た。
実施例Ｂ３２ To a mixture formed by placing intermediate 97 (0.0004 mol) in MeOH (10 ml) was added TFA (0.5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.22 g (66%) of compound 127 · 1.16C ₂ HF ₃ O ₂ having a melting point of 243 ° C.
Example B32

の調製
中間体１００（０．０００２１モル）をＴＦＡ（５ｍｌ、ＭｅＯＨ中５％）とＤＣＭ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで、化合物１２８を得た。
実施例Ｂ３３ Preparation of intermediate 100 (0.00021 mol) in TFA (5 ml, 5% in MeOH) and DCM (1 ml) was stirred at room temperature for 48 hours, followed by evaporation of the solvent. Compound 128 was obtained.
Example B33

の調製
中間体１０２（０．０００５モル）をＴＦＡ（１．２ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）とＤＣＭ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３日間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が＞２６０℃の化合物１２９を０．２３２ｇ（９４％）得た。 Preparation of Intermediate 102 (0.0005 mol) in TFA (1.2 ml), MeOH (10 ml) and DCM (2 ml) was stirred at room temperature for 3 days. Diethyl ether was added. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.232g (94%) of compound 129, melting point> 260 ° C.

表Ｆ−１に、この上に示した実施例の中の１つに従って調製した化合物を挙げる。この表では下記の省略形を用いた：Ｃｏ．Ｎｏ．は化合物番号を表し、Ｅｘ．［Ｂｎ^０］は、Ｂｎ^０実施例に記述した方法と同じ方法を指し、Ｃ_２ＨＦ_３Ｏ_２はトリフルオロ酢酸塩を表す。いくつかの化合物では融点（ｍｐ．）で特徴付けを行い、他の化合物では質量スペクトルデータ［ＭＨ^＋］（ｍｓ．）で特徴付けを行った。 Table F-1 lists the compounds prepared according to one of the above examples. The following abbreviations were used in this table: Co. No. Represents a compound number, Ex. [Bn ⁰ ] refers to the same method as described in the Bn ⁰ example, and C ₂ HF ₃ O ₂ represents trifluoroacetate. Some compounds were characterized by melting point (mp.) And others were characterized by mass spectral data [MH ⁺ ] (ms.).

Ｃ．薬理学的実施例：
ヒストンデアセチラーゼのインビトロ阻害検定（実施例Ｃ．１を参照）では、前記式（Ｉ）で表される化合物を用いることで得られるＨＤＡＣ酵素活性抑制を測定する。 C. Pharmacological examples:
In an in vitro inhibition assay of histone deacetylase (see Example C.1), inhibition of HDAC enzyme activity obtained by using the compound represented by the formula (I) is measured.

比色検定を用いて、前記式（Ｉ）で表される化合物がＡ２７８０腫瘍細胞に対して示す細胞活性を細胞の毒性または生存度に関して測定した（ＭｏｓｍａｎｎＴｉｍ、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｔｈｏｄｓ６５：５５−６３、１９８３）（実施例Ｃ．２を参照）。 Using a colorimetric assay, the cellular activity of the compounds of formula (I) against A2780 tumor cells was measured in terms of cell toxicity or viability (Mosmann Tim, Journal of Immunological Methods 65: 55-63). 1983) (see Example C.2).

水性媒体中の動的溶解性（ｋｉｎｅｔｉｃｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）では、ある化合物が希釈時に水溶液の中に留まる能力を測定する（実施例Ｃ．３を参照）。 Kinetic solubility in aqueous media measures the ability of a compound to remain in an aqueous solution upon dilution (see Example C.3).

ＤＭＳＯストック溶液を単一の水性緩衝溶媒（ｂｕｆｆｅｒｓｏｌｖｅｎｔ）で逐次的に３段階希釈する。希釈毎に濁度を比濁計で測定する。 The DMSO stock solution is serially diluted in three steps with a single aqueous buffer solvent. The turbidity is measured with a nephelometer at every dilution.

薬剤の透過性は、それが１つの媒体から別の媒体の中にか或はそれを通って移動する能力を表す。具体的には、それが腸膜を通って血液流の中に移動しそして／または血流から標的に移動する能力。フィルターに固定した人工の膜である燐脂質二重層を生じさせることを通して透過性を測定することができる（実施例Ｃ．４を参照）。そのフィルター固定人工膜検定では、９６個ウエルのミクロタイタープレートと９６個ウエルのフィルタープレートを用いて「サンドイッチ」を生じさせるが、各複合ウエルは２つのチャンバに分割されていて下部にドナー（ｄｏｎｏｒ）溶液が入りそして上部にアクセプター（ａｃｃｅｐｔｏｒ）溶液が入り、それらは１２５μｍのミクロタイターディスク（０．４５μｍの孔）で分離されており、それらをジオレオイルホスファチジル−コリンが２％（重量／体積）入っているドデカン溶液で覆って、このシステムが緩衝剤水溶液と接触した時にフィルターチャンネル（ｆｉｌｔｅｒｃｈａｎｎｅｌｓ）の中に複数膜の二重層（ｍｕｌｔｉ−ｌａｍｅｌｌａｒｂｉｌａｙｅｒｓ）が生じるような条件下に置く。ある化合物がそのような人工膜を透過する速度をｃｍ／秒で測定する。この目的は、薬剤が異なる２種類のｐＨ、即ち４．０および７．４の時に平行な人工膜を通る透過性を探求することにある。紫外分光計を２５０から５００ｎｍの範囲の最適な波長で用いて化合物の検出を行う。 The permeability of a drug represents its ability to move from one medium to another or through it. Specifically, the ability of it to move through the intestinal membrane into the blood stream and / or from the bloodstream to the target. Permeability can be measured through the creation of a phospholipid bilayer, an artificial membrane immobilized on a filter (see Example C.4). In the filter-fixed artificial membrane assay, a 96-well microtiter plate and a 96-well filter plate are used to produce a “sandwich”, but each composite well is divided into two chambers with a donor at the bottom. ) Solution and an acceptor solution at the top, which are separated by a 125 μm microtiter disk (0.45 μm pores), which is 2% dioleoylphosphatidyl-choline (weight / volume) ) Cover with the contained dodecane solution and place under conditions such that multi-lamellar bilayers are produced in the filter channels when the system is contacted with an aqueous buffer solution. The rate at which a compound permeates such an artificial membrane is measured in cm / sec. The aim is to explore the permeability through parallel artificial membranes when the drug is at two different pH, 4.0 and 7.4. Compound detection is performed using an ultraviolet spectrometer at an optimal wavelength in the range of 250 to 500 nm.

薬剤の代謝は、脂質に溶解する生体異物または生体内存在（ｅｎｄｏｂｉｏｔｉｃ）化合物が酵素によって（ａ）水溶性で排出性（ｅｘｃｒｅｔａｂｌｅ）で極性のある代謝産物１種または２種以上に変化することを意味する。薬剤の代謝をもたらす主要な器官は肝臓である。しばしば、代謝産物の方が親薬剤よりも活性が低いか或は不活性である。しかしながら、ある代謝産物は高い活性または毒性効果を示す可能性がある。従って、薬剤代謝には「無毒化」および「毒化」過程の両方が含まれ得る。有機体が薬剤および化学品を処理する能力を決定する主要な酵素系の１つの代表はシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼであり、これらはＮＡＤＰＨ依存酵素である。ヒト細胞内組織を用いてある化合物が示す代謝安定性をインビトロで測定することができる（実施例Ｃ．５を参照）。ここでは、当該化合物をミクロソームと一緒に１５分間インキュベートした後に代謝を受けた薬剤の％として当該化合物の代謝安定性を表す。この化合物の量をＬＣ−ＭＳ分析で測定した。 Metabolism of drugs means that xenobiotics or endobiotic compounds that dissolve in lipids are converted to one or more metabolites that are (a) water-soluble, excretable, and polar by enzymes. means. The major organ responsible for drug metabolism is the liver. Often, metabolites are less active or inactive than the parent drug. However, some metabolites can show high activity or toxic effects. Thus, drug metabolism can include both “detoxification” and “toxification” processes. One representative of the major enzyme system that determines the ability of organisms to process drugs and chemicals is cytochrome P450 monooxygenase, which are NADPH-dependent enzymes. The metabolic stability exhibited by certain compounds using human intracellular tissue can be measured in vitro (see Example C.5). Here, the metabolic stability of the compound is expressed as the% of drug that has undergone metabolism after incubation of the compound with microsomes for 15 minutes. The amount of this compound was determined by LC-MS analysis.

腫瘍サプレッサーｐ５３はＤＮＡ損傷に反応して数多くの遺伝子を転写的に活性にするが、そのような遺伝子にはＷＡＦ１／ＣＩＰ１遺伝子が含まれる。正常な細胞ではＷＡＦ１遺伝子の２１ｋＤａ産物がサイクリンとサイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）と増殖する細胞核抗原（ＰＣＮＡ）を伴う複合体として存在するが、形質転換した細胞には存せず、それはＣＤＫ活性の普遍的抑制剤であると見られる。ｐ２１ＷＡＦ１がＣＤＫと結合してそれを阻害すると、１つの結果として、ＣＤＫ依存燐酸化が防止され、従ってＲｂ蛋白質（これは細胞周期進展に必須である）が不活性になる。従って、ｐ２１ＷＡＦ１がＨＤＡＣ阻害剤との細胞接触に反応して誘導されることは、Ｇ１およびＧ２チェックポントの両方において細胞周期進展の抑制を示す効力のある特異的指標である。 Tumor suppressor p53 activates many genes transcriptionally in response to DNA damage, such genes include the WAF1 / CIP1 gene. In normal cells, the 21 kDa product of the WAF1 gene exists as a complex with cyclin, cyclin-dependent kinase (CDK) and proliferating cell nuclear antigen (PCNA), but not in transformed cells, which is a universal of CDK activity Appears to be a chemical inhibitor. When p21WAF1 binds to and inhibits CDK, one result is that CDK-dependent phosphorylation is prevented, thus rendering the Rb protein (which is essential for cell cycle progression) inactive. Thus, induction of p21WAF1 in response to cell contact with an HDAC inhibitor is a potent and specific indicator that shows suppression of cell cycle progression in both G1 and G2 checkpoints.

ｐ２１ＷＡＦ１エンザイムリンクドイムノソルベントアッセイ（ＯｎｃｏｇｅｎｅのＷＡＦ１ＥＬＩＳＡ）を用いて、当該化合物がｐ２１ＷＡＦ１を誘導する能力を有するか否かを測定した。ｐ２１ＷＡＦ１検定は、マウスモノクローナルとラビットポリクローナル抗体の両方を用いる「サンドイッチ」酵素免疫検定である。ヒトＷＡＦ１蛋白質に特異的なラビットポリクローナル抗体をキットに備わっているプラスチック製ウエルの表面に固定した。検定を受けさせるべきサンプルにｐ２１ＷＡＦがいくらかでも存在すると、これは捕捉用抗体と結合するであろう。また、ビオチニル化検出体（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄｄｅｔｅｃｔｏｒ）であるモノクローナル抗体もヒトｐ２１ＷＡＦ１蛋白質を認識し、前記捕捉用抗体がいくらか保持しているｐ２１ＷＡＦ１と結合するであろう。その検出体である抗体は逆に西洋わさびペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジンによって拘束される。その西洋わさびペルオキシダーゼは、色原基質であるテトラ−メチルベンジジンが無色の溶液から青色の溶液（または停止用反応体を添加した後に黄色）に変化する変換に触媒作用を及ぼし、その変換の強度は前記プレートと結合したｐ２１ＷＡＦ１蛋白質の量に比例する。その着色した反応生成物を分光光度計で量化する。ｐ２１ＷＡＦ１（提供された凍結乾燥品）の既知濃度を用いて標準曲線を作成することで量化を達成する（実施例Ｃ．６を参照）。 The p21WAF1 enzyme linked immunosorbent assay (Oncogene's WAF1 ELISA) was used to determine whether the compound had the ability to induce p21WAF1. The p21WAF1 assay is a “sandwich” enzyme immunoassay that uses both mouse monoclonal and rabbit polyclonal antibodies. A rabbit polyclonal antibody specific for human WAF1 protein was immobilized on the surface of a plastic well provided in the kit. If any p21WAF is present in the sample to be assayed, it will bind to the capture antibody. In addition, a monoclonal antibody that is a biotinylated detector will also recognize the human p21WAF1 protein and bind to p21WAF1, which is somewhat retained by the capture antibody. The antibody, which is the detector, is constrained by horseradish peroxidase-labeled streptavidin. The horseradish peroxidase catalyzes the conversion of the chromogenic substrate tetra-methylbenzidine from a colorless solution to a blue solution (or yellow after addition of a stop reactant), the intensity of the conversion being It is proportional to the amount of p21WAF1 protein bound to the plate. The colored reaction product is quantified with a spectrophotometer. Quantification is achieved by generating a standard curve using known concentrations of p21WAF1 (provided lyophilized product) (see Example C.6).

特異的ＨＤＡＣ阻害剤は、豊富に存在するＣＹＰＰ４５０蛋白質の如き他の酵素を阻害すべきではない。ＣＹＰＰ４５０（大腸菌が発現）蛋白質３Ａ４，２Ｄ６ｅｎ２Ｃ９は、これに特異的な基質を蛍光分子に変化させる。ＣＹＰ３Ａ４蛋白質は７−ベンジルオキシ−トリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）を７−ヒドロキシ−トリフルオロメチルクマリンに変化させる。ＣＹＰ２Ｄ６蛋白質は３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（ＡＭＭＣ）を塩酸３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリンに変化させ、そしてＣＹＰ２Ｃ９蛋白質は７−メトキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＭＦＣ）を７−ヒドロキシ−トリフルオロメチルクマリンに変化させる。そのような酵素反応を抑制する化合物は結果として蛍光シグナルの減少をもたらすであろう（実施例Ｃ．７を参照）。
実施例Ｃ．１：ヒストンデアセチラーゼのインビトロ阻害検定：
ＨｅＬａ核抽出液（供給業者：Ｂｉｏｍｏｌ）を６０μｇ／ｍｌの量で２ｘ１０^−８Ｍの放射能標識付きペプチド基質と一緒にインキュベートした。ＨＤＡＣ活性測定用基質として合成ペプチド、即ちヒストンＨ４のアミノ酸１４−２１を用いた。６−アミノカプロン酸であるスペーサーを用いて前記基質のＮＨ_２末端部にビオチニル化を受けさせそしてＣＯＯＨ末端部をアミド基で保護する、具体的には、リシン１６の所を［^３Ｈ］アセチル化する。Ｈｅｐｅｓを２５ｍＭとスクロースを１ＭとＢＳＡを０．１ｍｇ／ｍｌとＴｒｉｔｏｎＸ−１００を０．０１％含有する緩衝液（ｐＨ７．４）に基質であるビオチン−（６−アミノカプロン酸）Ｇｌｙ−Ａｌａ−（［^３Ｈ］−アセチル−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＮＨ_２）を加えた。３０分後、ＨＣｌと酢酸を添加（それぞれの最終濃度が０．０３５ｍＭおよび３．８ｍＭになるように）することで脱アセチル反応を停止させた。反応停止後、遊離^３Ｈ−アセテートを酢酸エチルで抽出した。混合および遠心分離を行った後、β−カウンターを用いて、一定分量の上方（有機）相が示す放射能を計数した。各実験毎に対照（化合物なしにＨｅＬａ核抽出液とＤＭＳＯを含有）、ブランクインキュベーション（ＤＭＳＯは入れたが、ＨｅＬａ核抽出液も化合物も入っていない）およびサンプル（化合物をＤＭＳＯに溶解させて入れかつＨｅＬａ核抽出液も入れた）に試験を並行して受けさせた。１番目として、化合物に試験を１０^−５Ｍの濃度で受けさせた。この化合物が１０^−５Ｍの時に活性を示した場合には、その化合物に試験を１０^−５Ｍから１０^−１２Ｍの濃度で受けさせて濃度応答曲線を作成した。各試験毎に対照の値およびサンプルの値の両方からブランクの値を差し引いた。対照サンプルは基質が脱アセチルを１００％受けることに相当していた。各サンプル毎に放射能を対照の平均値のパーセントとして表した。適宜、段階的データ（ｇｒａｄｅｄｄａｔａ）に関してプロビット解析を用いることでＩＣ_５０値（代謝産物の量を対照の５０％にまで下げるに必要な薬剤の濃度）を計算した。本明細書では、試験化合物が示す効果をｐＩＣ_５０（ＩＣ_５０値の負ｌｏｇ値）として表す。試験を受けさせたあらゆる化合物が１０^−５Ｍの試験濃度の時に酵素活性を示し、１４４個の化合物が示したｐＩＣ_５０値は≧５であった（表Ｆ−２を参照）。
実施例Ｃ．２：Ａ２７８０細胞に対する抗増殖活性の測定
試験を受けさせるあらゆる化合物をＤＭＳＯに溶解させた後、培養培地でさらなる希釈を行った。細胞増殖検定では、最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％（体積／体積）を超えないようにした。対照には化合物を含有させないでＡ２７８０細胞とＤＭＳＯを含有させ、そしてブランクには細胞を含有させないでＤＭＳＯを含有させた。ＭＴＴをＰＢＳに５ｍｇ／ｍｌ溶解させた。０．１Ｍのグリシンと０．１ＭのＮａＣｌで構成させてＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨが１０．５になるように緩衝させたグリシン緩衝液を調製した（あらゆる試薬をＭｅｒｃｋから入手した）。 Specific HDAC inhibitors should not inhibit other enzymes such as the abundant CYP P450 protein. CYP P450 (expressed in E. coli) protein 3A4, 2D6 en 2C9 changes a specific substrate into a fluorescent molecule. CYP3A4 protein changes 7-benzyloxy-trifluoromethylcoumarin (BFC) to 7-hydroxy-trifluoromethylcoumarin. CYP2D6 protein is 3- [2- (N, N-diethyl-N-methylamino) ethyl] -7-methoxy-4-methylcoumarin (AMMC) and 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] HCl. -7-methoxy-4-methylcoumarin and CYP2C9 protein changes 7-methoxy-4-trifluoromethylcoumarin (MFC) to 7-hydroxy-trifluoromethylcoumarin. Compounds that inhibit such enzymatic reactions will result in a decrease in the fluorescent signal (see Example C.7).
Example C. 1: In vitro inhibition assay of histone deacetylase:
HeLa nuclear extract (supplier: Biomol) was incubated with 2 × 10 ⁻⁸ M radiolabeled peptide substrate in an amount of 60 μg / ml. A synthetic peptide, that is, amino acids 14-21 of histone H4, was used as a substrate for measuring HDAC activity. The NH ₂ terminus of the substrate is biotinylated using a spacer that is 6-aminocaproic acid and the COOH terminus is protected with an amide group, specifically, [ ³ H] acetylation at lysine 16 To do. Biotin- (6-aminocaproic acid) Gly-Ala- as a substrate in a buffer solution (pH 7.4) containing 25 mM Hepes, 1 M sucrose, 0.1 mg / ml BSA, and 0.01% Triton X-100 was added - ^([3 H] acetyl -Lys-Arg-His-Arg- Lys-Val-NH 2). After 30 minutes, the deacetylation reaction was stopped by adding HCl and acetic acid (so that the final concentrations were 0.035 mM and 3.8 mM, respectively). After stopping the reaction, free ³ H-acetate was extracted with ethyl acetate. After mixing and centrifuging, the radioactivity exhibited by an aliquot of the upper (organic) phase was counted using a β-counter. For each experiment, controls (containing HeLa nuclear extract and DMSO without compound), blank incubation (with DMSO but no HeLa nuclear extract or compound) and sample (compound dissolved in DMSO) And HeLa nuclear extract) was also put in parallel. As the first, the test compound was subjected at a concentration of ^{10 -5} M. When this compound showed activity when it was 10 ⁻⁵ M, the compound was tested at a concentration of 10 ⁻⁵ M to 10 ⁻¹² M to create a concentration response curve. For each test, the blank value was subtracted from both the control and sample values. The control sample corresponded to the substrate receiving 100% deacetylation. For each sample, radioactivity was expressed as a percentage of the average value of the control. Where appropriate, IC ₅₀ values (concentration of drug required to reduce the amount of metabolite to 50% of the control) were calculated using probit analysis on graded data. Herein the effects indicated test compound as _pIC 50 (the negative log value of the _{IC 50} -value). All compounds tested exhibited enzyme activity at the test concentration of 10 ⁻⁵ M and 144 compounds exhibited pIC ₅₀ values of ≧ 5 (see Table F-2).
Example C. 2: Any compound to be tested for anti-proliferative activity on A2780 cells was dissolved in DMSO and further diluted with culture medium. In the cell proliferation assay, the final DMSO concentration was not allowed to exceed 0.1% (volume / volume). Controls contained no compound and A2780 cells and DMSO, and blanks contained no cells and DMSO. MTT was dissolved in PBS at 5 mg / ml. A glycine buffer composed of 0.1 M glycine and 0.1 M NaCl and buffered to pH 10.5 with NaOH (1N) was prepared (all reagents were obtained from Merck).

ヒトＡ２７８０卵巣癌細胞［Ｄｒ．Ｔ．Ｃ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ（ＦｏｘＣｈａｓｅＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｒｅ、ペンシルバニア、米国）から親切に贈られたもの］をＲＰＭＩ１６４０培地（Ｌ−グルタミンを２ｍＭ、ゲンタマイシンを５０μｇ／ｍｌおよびウシ胎児血清を１０％補充）の中で培養した。細胞を常規通りＣＯが５％の湿った状態の雰囲気下３７℃で単層培養物として保持した。トリプシン／ＥＤＴＡ溶液を用いて細胞に継代を１：４０のスプリット比（ｓｐｌｉｔｒａｔｉｏ）で週に一度受けさせた。あらゆる培地および補充物をＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した。Ｇｅｎ−ＰｒｏｂｅＭｙｃｏｐｌａｓｍａＴｉｓｓｕｅＣｕｌｔｕｒｅキット（供給業者：ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ）を用いて測定した時、細胞はマイコプラズマで汚染されていなかった。細胞を９６個ウエルのＮＵＮＣ（商標）培養プレート（供給業者：ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に種付けして、そのプラスチックに一晩接着させた。平板培養で用いた密度はウエル１個当たり１５００個の細胞であり、それを全体積が２００μｌの培地の中に入れた。細胞が前記プレートに接着した後、培地を交換して薬剤および／または溶媒を最終体積が２００μｌになるように加えた。４日間のインキュベーション後、培地を２００μｌの新鮮な培地と交換し、そしてＭＴＴが基になった検定を用いて細胞の密度と生存度を評価した。各ウエルにＭＴＴ溶液を２５μｌ加えた後、細胞を３７℃で更に２時間インキュベートした。次に、その培地を注意深く吸引した後、グリシン緩衝液を２５μｌに続いてＤＭＳＯを１００μｌ添加することで、青色のＭＴＴ−ホルマザン産物を溶解させた。そのミクロテストプレート（ｍｉｃｒｏｔｅｓｔｐｌａｔｅｓ）をミクロプレート振とう機の上に置いて１０分間振とうした後、９６個ウエルのＥｍａｘ分光光度計（供給業者：Ｓｏｐａｃｈｅｍ）を用いて５４０ｎｍの所の吸光度を測定した。１つの実験の中の各実験条件の結果は３回繰り返したウエルの平均である。最初に選別を行う目的で、化合物に試験を固定した単一濃度である１０^−６Ｍの濃度で受けさせた。化合物が活性を示した場合には、実験を繰り返して完全な濃度−反応曲線を確立した。各実験毎に対照（薬剤含有なし）およびブランク（細胞も薬剤も含有しない）のインキュベーションを並行して行った。あらゆる対照値およびサンプル値からブランク値を差し引いた。各サンプル毎に平均細胞増殖値（絶対単位で表す）を対照が示した平均細胞増殖値のパーセントとして表した。適宜、漸増データに関してプロビット解析を用いることでＩＣ_５０値（細胞増殖を対照の５０％にまで下げるに必要な薬剤の濃度）を計算した（Ｆｉｎｎｅｙ，Ｄ．Ｊ．、ＰｒｏｂｉｔＡｎａｌｙｓｅｓ、第２版、１０章、ＧｒａｄｅｄＲｅｓｐｏｎｓｅｓ、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ、ケンブリッジ、１９６２）。本明細書では、試験化合物が示す効果をｐＩＣ_５０（ＩＣ_５０値の負ｌｏｇ値）として表す。試験を受けさせた大部分の化合物が１０^−６Ｍの試験濃度の時に細胞活性を示し、１２９個の化合物が示したｐＩＣ_５０値は≧５であった（表Ｆ−２を参照）。
実施例Ｃ．３：水性媒体中の動的溶解性
１番目の希釈段階で、１００μｌの燐酸塩クエン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に、ＤＭＳＯ（５ｍＭ）に溶解させておいた活性化合物の濃ストック溶液を１０μｌ添加して混合した。２番目の希釈段階で、前記１番目の希釈段階の一定分量（２０μｌ）を更に１００μｌの燐酸塩クエン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に入れて分散させて混合した。最後に、３番目の希釈段階で、前記２番目の希釈段階のサンプル（２０μｌ）を更に１００μｌの燐酸塩クエン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に入れて希釈して混合した。あらゆる希釈を９６個ウエルプレートを用いて実施した。最後の希釈段階後直ちに、前記逐次的３希釈段階の濁度を比濁計で測定した。偶発的誤差を排除する目的で希釈を各化合物毎に三重に実施した。濁度測定値を基にして３等級に分ける等級付けを実施する。高い溶解性を示した化合物に３の等級を与え、この化合物は１番目の希釈で透明である。中間的な溶解性を示した化合物に２の等級を与えた。このような化合物は１番目の希釈で不透明であるが、２番目の希釈では透明である。溶解性が低い化合物には１の等級を与え、このような化合物は１番目および２番目の希釈の両方とも不透明である。１１２個の化合物が示す溶解度を測定した。これらの化合物の中で４２個の化合物が３の等級を示し、３２個の化合物が２の等級を示し、そして３８個の化合物が１の等級を示した（表Ｆ−２を参照）。
実施例Ｃ．４：平行人工膜透過分析
深ウエル（ｄｅｅｐ−ｗｅｌｌ）またはプレミックスプレート（Ｐｒｅ−ｍｉｘｐｌａｔｅ）を用い、これにｐＨが４またはｐＨが７．４の水性緩衝液系［ＰＳＲ４ＳｙｓｔｅｍＳｏｌｕｔｉｏｎＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ｐＩＯＮ）］を２ｍｌ入れ、これにストックサンプル（１００％ＤＭＳＯ中５ｍＭのストック溶液の一定分量である１０μｌ）を入れることで希釈を行った。サンプルを基準プレートに加える前に、ウエルに緩衝液を１５０μｌ加えてブランクの紫外線測定を実施した。その後、その緩衝液を廃棄した後、そのプレートを基準プレートとして用いた。あらゆる測定を耐紫外線性プレート（供給業者：ＣｏｓｔａｒまたはＧｒｅｉｎｅｒ）を用いて実施した。基準プレートのブランク測定を行った後、その基準プレートに前記希釈したサンプルを１５０μｌ加え、そしてドナープレート（ｄｏｎｏｒｐｌａｔｅ）１に前記希釈したサンプルを２００μｌ加えた。アクセプターフィルタープレート（ａｃｃｅｐｔｏｒｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅ）１（供給業者：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、タイプ：ＭＡＩＰＮ４５）を人工膜形成溶液（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール含有量が０．１％のドデカンに入っている１，２−ジオレオイル−ｓｎ−Ｇｌｙｃｅｒ−３−ホスホコリン）（４μｌ）で覆った後、ドナープレート１の上に置くことで「サンドイッチ」を生じさせた。上部のアクセプターウエルに緩衝液（２００μｌ）を分与した。前記サンドイッチを蓋で覆った後、室温の暗所に１８時間貯蔵した。 Human A2780 ovarian cancer cells [Dr. T.A. C. Hamilton, a kind gift from Fox Chance Cancer Center, Pennsylvania, USA] was cultured in RPMI 1640 medium (2 mM L-glutamine, 50 μg / ml gentamicin and 10% supplemented with fetal calf serum). Cells were routinely maintained as monolayer cultures at 37 ° C. in a humid atmosphere with 5% CO. Cells were passaged once a week at a split ratio of 1:40 using trypsin / EDTA solution. All media and supplements were obtained from Life Technologies. Cells were not contaminated with mycoplasma as measured using the Gen-Probe Mycoplasma Tissue Culture kit (supplier: BioMerieux). Cells were seeded in 96-well NUNC ™ culture plates (supplier: Life Technologies) and allowed to adhere to the plastic overnight. The density used in the plating was 1500 cells per well, which was placed in a medium with a total volume of 200 μl. After the cells adhered to the plate, the medium was changed and drugs and / or solvents were added to a final volume of 200 μl. After 4 days of incubation, the medium was replaced with 200 μl of fresh medium and the density and viability of the cells were assessed using an MTT based assay. After adding 25 μl of MTT solution to each well, the cells were further incubated at 37 ° C. for 2 hours. Next, the medium was carefully aspirated, and 25 μl of glycine buffer was added followed by 100 μl of DMSO to dissolve the blue MTT-formazan product. The microtest plates were placed on a microplate shaker and shaken for 10 minutes, and then the absorbance at 540 nm was measured using a 96-well Emax spectrophotometer (supplier: Sopachem). did. The result for each experimental condition in one experiment is the average of wells repeated three times. For initial screening purposes, the compounds were subjected to a concentration of 10 ⁻⁶ M, a single concentration that fixed the test. If the compound showed activity, the experiment was repeated to establish a complete concentration-response curve. Incubations of controls (no drug) and blanks (containing no cells or drugs) were performed in parallel for each experiment. Blank values were subtracted from all control and sample values. For each sample, the average cell proliferation value (expressed in absolute units) was expressed as a percentage of the average cell proliferation value exhibited by the control. Where appropriate, IC ₅₀ values (concentration of drug required to reduce cell proliferation to 50% of control) were calculated using probit analysis on incremental data (Finney, DJ, Probit Analyzes, 2nd edition, Chapter 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge, 1962). Herein the effects indicated test compound as _pIC 50 (the negative log value of the _{IC 50} -value). The majority of the compounds tested showed cellular activity at the test concentration of 10 ⁻⁶ M, and the pIC ₅₀ values exhibited by 129 compounds were ≧ 5 (see Table F-2).
Example C. 3: Dynamic solubility in aqueous medium In the first dilution step, a concentrated stock solution of the active compound dissolved in DMSO (5 mM) in 100 μl phosphate citrate buffer (pH 7.4). 10 μl was added and mixed. In the second dilution step, an aliquot (20 μl) of the first dilution step was further dispersed in 100 μl phosphate citrate buffer (pH 7.4) and mixed. Finally, in the third dilution step, the sample from the second dilution step (20 μl) was further diluted in 100 μl phosphate citrate buffer (pH 7.4) and mixed. All dilutions were performed using 96 well plates. Immediately after the last dilution step, the turbidity of the sequential three dilution steps was measured with a nephelometer. Dilutions were performed in triplicate for each compound in order to eliminate accidental errors. Based on the measured turbidity, perform the grading divided into 3 grades. A compound showing high solubility is given a rating of 3, which is clear at the first dilution. A compound showing intermediate solubility was given a rating of 2. Such compounds are opaque at the first dilution, but are transparent at the second dilution. Compounds with low solubility are given a rating of 1, and such compounds are opaque in both the first and second dilutions. The solubility exhibited by 112 compounds was measured. Of these compounds, 42 compounds showed a rating of 3, 32 compounds showed a rating of 2, and 38 compounds showed a rating of 1 (see Table F-2).
Example C. 4: Parallel artificial membrane permeation analysis Deep-well or pre-mix plate (Pre-mix plate), pH 4 or pH 7.4 aqueous buffer system [PSR4 System Solution Concentrate (pION) )] Was added and diluted by adding a stock sample (10 μl, an aliquot of a 5 mM stock solution in 100% DMSO). Prior to adding the sample to the reference plate, 150 μl of buffer solution was added to the well and blank UV measurements were performed. Then, after discarding the buffer, the plate was used as a reference plate. All measurements were performed using UV resistant plates (supplier: Costar or Greiner). After performing a blank measurement of the reference plate, 150 μl of the diluted sample was added to the reference plate, and 200 μl of the diluted sample was added to the donor plate 1. Acceptor filter plate 1 (supplier: Millipore, type: MAIP N45) was added to an artificial membrane forming solution (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol content 0.1%). After being covered with 1,2-dioleoyl-sn-Glycer-3-phosphocholine) (4 μl) contained therein, placing on the donor plate 1 produced a “sandwich”. Buffer (200 μl) was dispensed into the upper acceptor well. The sandwich was covered with a lid and stored in the dark at room temperature for 18 hours.

前記ウエルに緩衝液を１５０μｌ添加した後に紫外線測定を行うことで、アクセプタープレート２のブランク測定を実施した。アクセプタープレート２のブランク測定を行った後、前記緩衝液を廃棄して、１５０μｌのアクセプター溶液をアクセプターフィルタープレート１からアクセプタープレート２に移した。次に、アクセプターフィルタープレート１を前記サンドイッチから取り外した。ドナープレート２のブランク測定（上を参照）を行った後、１５０μｌのドナー溶液をドナープレート１からドナープレート２に移した。ドナープレート２、アクセプタープレート２および基準プレートのウエルの紫外スペクトルを走査した（ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ１９０を用いて）。ＰＳＲ４ｐＣｏｍｍａｎｄソフトウエアを用いてあらゆるスペクトルを処理して透過度を計算した。あらゆる化合物に測定を三重に（ｔｒｉｐｌｏ）受けさせた。各実験毎にカルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、アシクログアニシン（ａｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｓｉｎｅ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）およびクロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｏｄｅ）を標準として用いた。化合物が低い透過率（平均効果＜０．５ｘ１０^−６ｃｍ／秒；等級１）、中間的透過率（１ｘ１０^−６ｃｍ／秒＞平均効果≧０．５ｘ１０^−６ｃｍ／秒；等級２）、または高い透過率（≧０．５ｘ１０^−６ｃｍ／秒；等級３）を示すとしてそれらに３種類の等級を付けた。試験を受けさせた２２個の化合物の中の１４個が両方の測定ｐＨの中の一方で少なくとも３の等級を示した。３個の化合物が測定ｐＨの中の一方で少なくとも２の等級を示し、そして５個の化合物が測定ｐＨの中の一方で単に１の等級を示した。
実施例Ｃ．５：代謝安定性
Ｇｏｒｒｏｄ他（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ５：４５３−４６２、１９７５）に従い、組織を機械的に均一にした後に遠心分離を行うことで、細胞内組織標本（ｓｕｂ−ｃｅｌｌｕｌａｒｔｉｓｓｕｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）を作成した。肝臓の組織を氷で冷却しておいた０．１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で濯ぐことで余分な血液を洗い流した。次に、組織を吸い取り紙で乾燥させ、重量を測定した後、外科用ハサミを用いて粗く細断した。テフロン製乳棒が備わっているＰｏｔｔｅｒ−Ｓ（Ｂｒａｕｎ、イタリア）またはＳｏｒｖａｌｌＯｍｎｉ−Ｍｉｘホモジェナイザーのいずれかを用いて、前記組織片を氷で冷却しておいた３倍体積の０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に入れて７ｘ１０秒間均一にした。両方の場合とも、均一化過程を行っている間、その容器を氷の中／上に保持した。 The blank measurement of the acceptor plate 2 was performed by performing ultraviolet measurement after adding 150 μl of the buffer to the well. After the blank measurement of the acceptor plate 2 was performed, the buffer solution was discarded, and 150 μl of the acceptor solution was transferred from the acceptor filter plate 1 to the acceptor plate 2. Next, the acceptor filter plate 1 was removed from the sandwich. After taking a blank measurement of donor plate 2 (see above), 150 μl of donor solution was transferred from donor plate 1 to donor plate 2. The UV spectra of donor plate 2, acceptor plate 2 and reference plate wells were scanned (using SpectraMAX 190). All spectra were processed using PSR4p Command software to calculate transmission. Every compound was tripped. Carbamazepine, griseofulvin, acycloguanisine, atenolol, furosemide, and chlorothiazide were used as the standard for each experiment. Compound low transmittance (mean effect ^{<0.5 × 10} -6 cm / sec; grade 1), an intermediate transmission ^(1x10 -6 cm / sec> mean effect ≧ ^{0.5 × 10} -6 cm / sec; grade 2), Or they were given three grades as indicating high transmission (≧ 0.5 × 10 ⁻⁶ cm / sec; grade 3). Of the 22 compounds tested, 14 showed a rating of at least 3 while at both measured pH. Three compounds showed at least a rating of 2 in one of the measured pH, and 5 compounds showed a rating of only 1 in one of the measured pH.
Example C. 5: Metabolic stability According to Gorrod et al. (Xenobiotica 5: 453-462, 1975), subcellular tissue preparations were prepared by mechanically homogenizing the tissue and then performing centrifugation. Excess blood was washed away by rinsing the liver tissue with 0.1 M Tris-HCl (pH 7.4) buffer that had been cooled with ice. The tissue was then dried with blotting paper, weighed, and then roughly chopped with surgical scissors. Three volumes of 0.1 M phosphate in which the tissue pieces have been cooled with ice using either a Potter-S (Braun, Italy) or a Sorvall Omni-Mix homogenizer with a Teflon pestle Put in buffer (pH 7.4) and homogenize for 7 x 10 seconds. In both cases, the container was kept in / on ice during the homogenization process.

Ｓｏｒｖａｌｌ遠心分離機またはＢｅｃｋｍａｎＵｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅを用いて、均一にした組織に９０００ｘｇの遠心分離を４℃で２０分間受けさせた。その結果として得た上澄み液を−８０℃で貯蔵し、これに「Ｓ９」の表示を付ける。 The homogenized tissue was subjected to 9000 × g centrifugation at 4 ° C. for 20 minutes using a Sorvall centrifuge or a Beckman Ultracentrifuge. The resulting supernatant is stored at −80 ° C. and is labeled “S9”.

このＳ９画分にＢｅｃｋｍａｎ超遠心分離機を用いたさらなる遠心分離を１００，０００ｘｇで６０分間（４℃）受けさせてもよい。その結果として得た上澄み液を注意深く吸引し、一定分量に分けて、「シトゾル（ｃｙｔｏｓｏｌ）」の標識を付けた。そのペレットを０．１Ｍの燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に元々の組織重量０．５ｇ当たり１ｍｌの最終体積になるように入れて再懸濁させ、それに「ミクロソーム」の表示を付けた。 This S9 fraction may be further centrifuged at 100,000 × g for 60 minutes (4 ° C.) using a Beckman ultracentrifuge. The resulting supernatant was carefully aspirated and aliquoted and labeled “cytosol”. The pellet was resuspended in 0.1 M phosphate buffer (pH 7.4) to a final volume of 1 ml per 0.5 g of the original tissue weight and labeled “microsomes”.

あらゆる細胞内画分を一定分量に分け、直ちに液体窒素で凍結させて、使用するまで−８０℃で貯蔵した。 Every intracellular fraction was divided into aliquots, immediately frozen in liquid nitrogen and stored at −80 ° C. until use.

サンプルに試験を受けさせる時、インキュベーション用混合物にＰＢＳ（０．１Ｍ）、化合物（５μＭ）、ミクロソーム（１ｍｇ／ｍｌ）およびＮＡＤＰＨ生成系（０．８ｍＭのグルコース−６−ホスフェート、０．８ｍＭの塩化マグネシウムおよび０．８単位のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）を含有させた。対照サンプルには同じ材料を含有させたが、ミクロソームの代わりに熱で不活性（９５℃で１０分間）にしておいたミクロソームを用いた。この対照サンプルに入れた化合物の回収率は常に１００％であった。 When the sample is tested, the incubation mixture contains PBS (0.1 M), compound (5 μM), microsomes (1 mg / ml) and NADPH generating system (0.8 mM glucose-6-phosphate, 0.8 mM chloride). Magnesium and 0.8 units of glucose-6-phosphate dehydrogenase). Control samples contained the same material, but instead of microsomes, microsomes that had been heat inactivated (95 ° C. for 10 minutes) were used. The recovery of compound in this control sample was always 100%.

これらの混合物を３７℃で５分間予備インキュベートした。時間点ゼロ（ｔ＝０）の時にＮＡＤＰを０．８ｍＭ添加することで反応を開始させ、そしてサンプルを１５分間（ｔ＝１５）インキュベートした。ＤＭＳＯを２倍体積添加することで反応を停止させた。次に、これらのサンプルに遠心分離を９００ｘｇで１０分間受けさせた後、その上澄み液を室温で貯蔵したが、これに分析を受けさせるまでの時間が２４時間より長くならないようにした。あらゆるインキュベーションを二重に実施した。ＬＣ−ＭＳ分析を用いて前記上澄み液の分析を実施した。ＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８（５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ、米国）を用いてサンプルの溶離を実施した。Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９０（供給業者：Ｗａｔｅｒｓ、米国）ＨＰＬＣ装置を用いた。緩衝液Ａ［Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル（９５／５）中２５ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ５．２）］、アセトニトリルである溶媒Ｂ、溶媒Ｃであるメタノールを２．４ｍｌ／分の流量で用いて溶離を実施した。用いた勾配は、有機相濃度０％から線形様式で５分間でＢが５０％でＣが５０％になりそして１分間でＢが１００％になるような勾配であり、そして有機相濃度を更に１．５分間に渡って固定濃度に保持した。サンプルの全注入体積を２５μｌにした。 These mixtures were preincubated for 5 minutes at 37 ° C. The reaction was started by adding 0.8 mM NADP at time point zero (t = 0) and the sample was incubated for 15 minutes (t = 15). The reaction was stopped by adding 2 volumes of DMSO. The samples were then centrifuged at 900 xg for 10 minutes, and the supernatant was stored at room temperature, but the time until it was subjected to analysis was not longer than 24 hours. Every incubation was performed in duplicate. The supernatant was analyzed using LC-MS analysis. Sample elution was performed using an Xterra MS C18 (50 × 4.6 mm, 5 μm, Waters, USA). An Alliance 2790 (supplier: Waters, USA) HPLC instrument was used. Elution with buffer A [25 mM ammonium acetate (pH 5.2) in H ₂ O / acetonitrile (95/5)], solvent B as acetonitrile, methanol as solvent C at a flow rate of 2.4 ml / min. Carried out. The gradient used was such that from 0% organic phase concentration to 50% B, 50% C in 5 minutes and 100% B in 1 minute in a linear fashion, and further increased the organic phase concentration to The fixed concentration was maintained for 1.5 minutes. The total injection volume of the sample was 25 μl.

ＥＳＩ源が備わっているＱｕａｔｔｒｏ（供給業者：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ、マンチェスター、英国）トリプル四重極マススペクトロメーターを検出器として用いた。前記源およびデソルベーション（ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ）の温度をそれぞれ１２０および１３５℃に設定し、窒素をネブライザーおよび乾燥用ガスとして用いた。データをポジティブスキャンモード（単一イオン反応）で取得した。コーン電圧（ｃｏｎｅｖｏｌｔａｇｅ）を１０Ｖに設定しそしてドエル（ｄｗｅｌｌ）時間を１秒にした。 A Quattro (supplier: Micromass, Manchester, UK) triple quadrupole mass spectrometer equipped with an ESI source was used as the detector. The source and desolvation temperatures were set to 120 and 135 ° C., respectively, and nitrogen was used as the nebulizer and drying gas. Data was acquired in positive scan mode (single ion reaction). The cone voltage was set to 10V and the dwell time was 1 second.

代謝安定性を、インキュベーションを活性ミクロソーム（Ｅ（ａｃｔ））の存在下で１５分間行った後の当該化合物の代謝％として表した｛代謝％＝１００％−［（ｔ＝１５の時のＥ（ａｃｔ）の全イオン電流（ＴＩＣ）／ｔ＝０の時のＥ（ａｃｔ）のＴＩＣ）ｘ１００］｝。ある化合物が示した代謝パーセントが２０％未満の場合、そのような化合物は高い代謝安定性を示すと定義した。ある化合物が２０から７０％の代謝を示した場合、そのような化合物は中間的に安定であると定義し、そしてある化合物が示した代謝パーセントが７０％を超える場合、そのような化合物は代謝安定性が低いと定義した。代謝安定性選別を実施する時には常に３種類の基準化合物を含めた。代謝安定性が低い（代謝％＝７３％）化合物としてベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）を含めた。代謝安定性が中程度（代謝％＝４５％）の化合物としてシサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）を含め、そして代謝安定性が中程度から高い（２５％の代謝）化合物としてプロパノールを含めた。代謝安定性検定を有効にする目的でそのような基準化合物を用いた。５個の化合物に試験を受けさせた。３個の化合物が示した代謝パーセントは２０％未満であり、そして２個の化合物が示した代謝パーセントは２０から７０％の範囲であった。
実施例Ｃ．６：ｐ２１誘導能力
ヒトＡ２７８０卵巣癌細胞の中に発現するｐ２１蛋白質のレベルを測定する目的で下記のプロトコルを適用した。Ａ２７８０細胞（１８０μｌ当たり２００００個の細胞）を９６個ミクロウエルのプレートに入れておいたＲＰＭＩ１６４０培地（Ｌ−グルタミンを２ｍＭ、ゲンタマイシンを５０μｇ／ｍｌおよびウシ胎児血清を１０％補充）に種付けした。この細胞を溶解させる２４時間前に化合物を１０^−５、１０^−６、１０^−７および１０^−８Ｍの最終濃度で加えた。試験を受けさせるあらゆる化合物をＤＭＳＯに溶解させた後、培養培地を用いてさらなる希釈を行った。当該化合物を添加して２４時間後に上澄み液を細胞から除去した。細胞を氷で冷却しておいた２００μｌのＰＢＳで洗浄した。これらのウエルに吸引を受けさせた後、溶解用緩衝液（ｌｙｓｉｓｂｕｆｆｅｒ）［Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ（ｐＨ７．６）が５０ｍＭでＮａＣｌが１５０ｍＭでＮｏｎｉｄｅｔｐ４０が１％でグリセロールが１０％］を３０μｌ加えた。これらのプレートを−７０℃で一晩インキュベートした。 Metabolic stability was expressed as% metabolism of the compound after incubation for 15 minutes in the presence of active microsomes (E (act)) {% metabolism = 100% − [(E (t = 15 (act) total ion current (TIC) / t (E (act) TIC when t = 0) × 100]}. A compound was defined as exhibiting high metabolic stability when the percent metabolism exhibited by the compound was less than 20%. If a compound exhibits 20-70% metabolism, such a compound is defined as being intermediately stable, and if a compound exhibits a percent metabolism greater than 70%, such compound is metabolized. It was defined as low stability. Three reference compounds were always included when performing metabolic stability screening. Verapamil was included as a compound with low metabolic stability (% metabolism = 73%). Cisapride was included as a compound with moderate metabolic stability (% metabolism = 45%), and propanol was included as a compound with moderate to high metabolic stability (25% metabolism). Such reference compounds were used for the purpose of validating metabolic stability assays. Five compounds were tested. The percent metabolism exhibited by 3 compounds was less than 20%, and the percent metabolism exhibited by 2 compounds ranged from 20 to 70%.
Example C. 6: Ability to induce p21 The following protocol was applied for the purpose of measuring the level of p21 protein expressed in human A2780 ovarian cancer cells. A2780 cells (20,000 cells per 180 μl) were seeded in RPMI 1640 medium (2 mM L-glutamine, 50 μg / ml gentamicin and 10% fetal bovine serum) in 96 microwell plates. Compounds were added at final concentrations of 10 ⁻⁵ , 10 ⁻⁶ , 10 ⁻⁷ and 10 ⁻⁸ M 24 hours prior to lysing the cells. Any compound to be tested was dissolved in DMSO before further dilution with culture medium. Supernatant was removed from the cells 24 hours after the compound was added. Cells were washed with 200 μl PBS that had been chilled on ice. After the wells were aspirated, 30 μl of lysis buffer (Tris.HCl (pH 7.6) 50 mM, NaCl 150 mM, Nonidet p40 1% and glycerol 10%) was added. These plates were incubated overnight at -70 ° C.

フォイルパウチ（ｆｏｉｌｐｏｕｃｈ）からミクロタイターウエルを適切な数で取り出して、空のウエルホルダー（ｗｅｌｌｈｏｌｄｅｒ）の中に入れた。洗浄用緩衝液［２０ｘのプレート洗浄用濃縮液：クロロアセトアミド含有量が２％のＰＢＳと界面活性剤の２０倍濃縮溶液（１００ｍｌ）］の作業溶液（１ｘ）を調製した。蒸留Ｈ_２Ｏを用いて凍結乾燥ｐ２１ＷＡＦ標準を再構築した後、サンプル用希釈液（前記キットに備わっている）で更に希釈した。 An appropriate number of microtiter wells were removed from the foil pouch and placed in an empty well holder. A working solution (1x) of a washing buffer [20x concentrated plate washing solution: PBS containing 2% chloroacetamide and a 20-fold concentrated solution of surfactant (100 ml)] was prepared. After reconstitution of the lyophilized p21WAF standard with distilled H ₂ O, it was further diluted with sample diluent (provided in the kit).

それらをサンプル用希釈液の中で１：４に希釈することでサンプルの調製を行った。サンプル（１００μｌ）およびｐ２１ＷＡＦ１標準（１００μｌ）をピペットで適切なウエルに入れた後、室温で２時間インキュベートした。これらのウエルを１ｘの洗浄用緩衝液で３回洗浄した後、ピペットを用いて各ウエルに検出体である抗体試薬（ビオチニル化モノクローナルｐ２１ＷＡＦ１抗体の溶液）を１００μｌ入れた。これらのウエルを室温で１時間インキュベートした後、１ｘの洗浄用緩衝液で３回洗浄した。４００ｘの接合体（ペルオキシダーゼとストレプトアビジンの接合体：４００倍濃縮溶液）を希釈した後、前記ウエルに、その１ｘ溶液を１００μｌ加えた。これらのウエルを室温で３０分間インキュベートした後、１ｘの洗浄用緩衝液で３回そして蒸留Ｈ_２Ｏで１回洗浄した。これらのウエルに基質溶液（色原基質）（１００μｌ）を加えた後、これらのウエルを暗所に置いて室温で３０分間インキュベートした。各ウエルに停止用溶液をこの上で加えた基質溶液と同じ順で加えた。プレート用分光光度読み器を４５０／５９５ｎｍの２波長で用いて各ウエルが示す吸光度を測定した。各実験毎に対照（薬剤含有なし）およびブランク（細胞も薬剤も含有していない）のインキュベーションを並行して行った。あらゆる対照値およびサンプル値からブランク値を差し引いた。各サンプル毎にｐ２１ＷＡＦ１誘導値（吸光度単位で表す）を対照の中に存在するｐ２１ＷＡＦ１の値のパーセントとして表した。誘導パーセントが１３０％より高い時、これを有意な誘導として定義した。この検定では３４個の化合物に試験を受けさせた。２８個が有意な誘導を示した。
実施例Ｃ．７：Ｐ４５０阻害能力
試験を受けさせるあらゆる化合物をＤＭＳＯ（５ｍＭ）に溶解させた後、アセトニトリルを用いてさらなる希釈を行って５ｘ１０^−４Ｍにした。検定用緩衝液（０．１Ｍの燐酸ＮａＫ緩衝液、ｐＨ７．４）を用いてさらなる希釈を行ったが、最終溶媒濃度が２％より高くならないようにした。 Samples were prepared by diluting them 1: 4 in the sample diluent. Sample (100 μl) and p21WAF1 standard (100 μl) were pipetted into the appropriate wells and then incubated for 2 hours at room temperature. These wells were washed 3 times with 1 × washing buffer, and then 100 μl of an antibody reagent (biotinylated monoclonal p21WAF1 antibody solution) as a detection substance was added to each well using a pipette. The wells were incubated for 1 hour at room temperature and then washed 3 times with 1 × wash buffer. After diluting a 400 × conjugate (conjugate of peroxidase and streptavidin: 400-fold concentrated solution), 100 μl of the 1 × solution was added to the well. The wells were incubated at room temperature for 30 minutes before being washed 3 times with 1 × wash buffer and once with distilled H ₂ O. After adding a substrate solution (chromogenic substrate) (100 μl) to these wells, these wells were placed in the dark and incubated at room temperature for 30 minutes. Stop solution was added to each well in the same order as the substrate solution added above. The absorbance of each well was measured using a spectrophotometric reader for plates at two wavelengths of 450/595 nm. Incubations of controls (no drug) and blanks (containing no cells or drugs) were performed in parallel for each experiment. Blank values were subtracted from all control and sample values. For each sample, the p21WAF1 induction value (expressed in absorbance units) was expressed as a percentage of the p21WAF1 value present in the control. This was defined as a significant induction when the induction percentage was higher than 130%. In this assay, 34 compounds were tested. 28 showed significant induction.
Example C. 7: Any compound to be tested for P450 inhibitory potency was dissolved in DMSO (5 mM) and then further diluted with acetonitrile to 5 × 10 ⁻⁴ M. Further dilutions were made with assay buffer (0.1 M NaK phosphate buffer, pH 7.4), but the final solvent concentration was not allowed to rise above 2%.

ＣＹＰ３Ａ４蛋白質の検定では、ウエル１個毎に蛋白質１ｍｇ当たり１５ピコモルのＰ４５０（０．０１Ｍの燐酸ＮａＫ緩衝液＋１．１５％のＫＣｌに入れた）、ＮＡＤＰＨ生成系（検定用緩衝液中３．３ｍＭのグルコース−６−ホスフェート、０．４Ｕ／ｍｌのグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、１．３ｍＭのＮＡＤＰおよび３．３ｍＭのＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ）および化合物を全検定用体積である１００μｌになるように入れる。予備インキュベーションを３７℃で５分間行った後、検定用緩衝液に蛍光プローブ基質（ｆｌｕｏｒｅｓｅｎｔｐｒｏｂｅｓｕｂｓｔｒａｔｅ）ＢＦＣを１５０μＭ加えることで酵素反応を開始させた。インキュベーションを室温で３０分間行った後、アセトニトリルを２倍体積加えることで反応を停止させた。励起波長を４０５ｎｍにしそして発光波長を５３５ｎｍにして蛍光測定を実施した。この実験ではケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）（ＩＣ_５０値＝３Ｘ１０^−８Ｍ）を基準化合物として含めた。ＣＹＰ２Ｄ６蛋白質の検定では、ウエル１個毎に蛋白質１ｍｇ当たり６ピコモルのＰ４５０（０．０１Ｍの燐酸ＮａＫ緩衝液＋１．１５％のＫＣｌに入れた）、ＮＡＤＰＨ発生系（検定用緩衝液中０．４１ｍＭのグルコース−６−ホスフェート、０．４Ｕ／ｍｌのグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、０．００８２ｍＭのＮＡＤＰおよび０．４１ｍＭのＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ）および化合物を全検定用体積である１００μｌになるように入れる。予備インキュベーションを３７℃で５分間行った後、検定用緩衝液に蛍光プローブ基質ＡＭＭＣを３μＭ加えることで酵素反応を開始させた。インキュベーションを室温で４５分間行った後、アセトニトリルを２倍体積加えることで反応を停止させた。励起波長を４０５ｎｍにしそして発光波長を４６０ｎｍにして蛍光測定を実施した。この実験ではキニジン（ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ）（ＩＣ_５０値＜５Ｘ１０^−８Ｍ）を基準化合物として含めた。 In the assay for CYP3A4 protein, 15 pmol of P450 per mg of protein (in 0.01M NaK phosphate buffer + 1.15% KCl) per well, NADPH production system (3.3 mM in assay buffer). Glucose-6-phosphate, 0.4 U / ml glucose-6-phosphate dehydrogenase, 1.3 mM NADP and 3.3 mM MgCl ₂ .6H ₂ O) and compound to a total assay volume of 100 μl Put in. After preincubation at 37 ° C. for 5 minutes, the enzyme reaction was started by adding 150 μM of fluorescent probe substrate BFC to the assay buffer. After incubation at room temperature for 30 minutes, the reaction was stopped by adding 2 volumes of acetonitrile. Fluorescence measurements were performed with an excitation wavelength of 405 nm and an emission wavelength of 535 nm. In this experiment, ketoconazole (IC ₅₀ value = 3 × 10 ⁻⁸ M) was included as a reference compound. For assay of CYP2D6 protein, 6 picomoles of P450 per mg of protein per well of P450 (in 0.01M NaK phosphate buffer + 1.15% KCl), NADPH generation system (0.41 mM in assay buffer). Glucose-6-phosphate, 0.4 U / ml glucose-6-phosphate dehydrogenase, 0.0082 mM NADP and 0.41 mM MgCl ₂ .6H ₂ O) and compound to a total assay volume of 100 μl Put in. After preincubation at 37 ° C. for 5 minutes, the enzyme reaction was started by adding 3 μM of the fluorescent probe substrate AMMC to the assay buffer. After incubation at room temperature for 45 minutes, the reaction was stopped by adding 2 volumes of acetonitrile. Fluorescence measurements were performed with an excitation wavelength of 405 nm and an emission wavelength of 460 nm. In this experiment, quinidine (IC ₅₀ value <5 × 10 ⁻⁸ M) was included as a reference compound.

ＣＹＰ２Ｃ９蛋白質の検定では、ウエル１個毎に蛋白質１ｍｇ当たり１５ピコモルのＰ４５０（０．０１Ｍの燐酸ＮａＫ緩衝液＋１．１５％のＫＣｌに入れた）、ＮＡＤＰＨ生成系（検定用緩衝液中３．３ｍＭのグルコース−６−ホスフェート、０．４Ｕ／ｍｌのグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、１．３ｍＭのＮＡＤＰおよび３．３ｍＭのＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ）および化合物を全検定用体積である１００μｌになるように入れる。予備インキュベーションを３７℃で５分間行った後、検定用緩衝液に蛍光プローブ基質ＭＦＣを２００μＭ加えることで酵素反応を開始させた。インキュベーションを室温で３０分間行った後、アセトニトリルを２倍体積加えることで反応を停止させた。励起波長を４０５ｎｍにしそして発光波長を５３５ｎｍにして蛍光測定を実施した。この実験ではスルファフェナゾール（ｓｕｌｆａｐｈｅｎａｚｏｌｅ）（ＩＣ_５０値＝６．８Ｘ１０^−７Ｍ）を基準化合物として含めた。 In the assay for CYP2C9 protein, 15 picomoles of P450 per mg of protein per well (in 0.01M NaK phosphate buffer + 1.15% KCl), NADPH production system (3.3 mM in assay buffer). Glucose-6-phosphate, 0.4 U / ml glucose-6-phosphate dehydrogenase, 1.3 mM NADP and 3.3 mM MgCl ₂ .6H ₂ O) and compound to a total assay volume of 100 μl Put in. After preincubation for 5 minutes at 37 ° C., the enzyme reaction was started by adding 200 μM of the fluorescent probe substrate MFC to the assay buffer. After incubation at room temperature for 30 minutes, the reaction was stopped by adding 2 volumes of acetonitrile. Fluorescence measurements were performed with an excitation wavelength of 405 nm and an emission wavelength of 535 nm. In this experiment, sulfaphenazole (IC ₅₀ value = 6.8 × 10 ⁻⁷ M) was included as a reference compound.

最初に選別を行う目的で、化合物に試験を固定した単一濃度である１Ｘ１０^−６Ｍの濃度で受けさせた。化合物が活性を示した場合には、実験を繰り返して完全な濃度−反応曲線を確立した。各実験毎に対照（薬剤含有なし）およびブランク（酵素も薬剤も含有しない）のインキュベーションを並行して行った。あらゆる化合物に検定を四重に受けさせた。あらゆる対照値およびサンプル値からブランク値を差し引いた。各サンプル毎にサンプルが示した平均Ｐ４５０活性値（相対蛍光単位で表す）を対照が示した平均Ｐ４５０活性値のパーセントとして表した。阻害パーセントをサンプルが示した平均Ｐ４５０活性値を１００％から引いた値として表した。適宜、ＩＣ_５０値（Ｐ４５０活性を対照の５０％にまで下げるに必要な薬剤の濃度）を計算した。この検定では４個の化合物に分析を受けさせた。ＣＹＰ３Ａ４蛋白質を用いた時に７．９Ｘ１０^−６Ｍの測定ＩＣ_５０値を示し得た化合物は１つの化合物のみであった。
実施例Ｃ．８：Ａ２７８０マウス異種移植モデル
免疫不全マウスにＡ２７８０卵巣癌細胞（１０^７個の細胞／２００μｌ／マウス）を皮下注射した。その後、それらに化合物を１０、２０および４０ｍｐｋの量で４日目から３２日目まで日に１回経口で与えることで処置した。前記化合物を０．９％のＮａＣｌと２０％のβ−シクロデキストリンに溶解させた。３２日目に腫瘍を収穫して、各マウスの個々の腫瘍重量を測定した。各実験に１０匹のマウスを含めた。番号６の化合物を１０、２０および４０ｍｐｋの量で日に１回経口投与する独立した２つのＡ２７８０異種移植試験研究により、あらゆる投薬量で強力な抗腫瘍効果が見られ、最大の抑制は２０ｍｐｋで１回および４０ｍｐｋで１回の時であった。
表Ｆ−２：表Ｆ−２に化合物に実施例Ｃ．１、Ｃ．２およびＣ．３に従う試験を受けさせた時の結果を挙げる。 For initial screening purposes, the compound was tested at a single concentration of 1 × 10 ⁻⁶ M, a fixed concentration of the test. If the compound showed activity, the experiment was repeated to establish a complete concentration-response curve. Incubations of controls (no drug) and blanks (containing no enzyme or drug) were performed in parallel for each experiment. Every compound was subjected to quadruplicate assays. Blank values were subtracted from all control and sample values. For each sample, the average P450 activity value (expressed in relative fluorescence units) exhibited by the sample was expressed as a percentage of the average P450 activity value exhibited by the control. Percentage inhibition was expressed as the average P450 activity value shown by the sample minus 100%. Where appropriate, IC ₅₀ values (drug concentration required to reduce P450 activity to 50% of control) were calculated. In this assay, four compounds were analyzed. Only one compound was able to show a measured IC ₅₀ value of 7.9 × 10 ⁻⁶ M when using CYP3A4 protein.
Example C. 8: A2780 mouse xenograft model Immunodeficient mice were injected subcutaneously with A2780 ovarian cancer cells (10 ⁷ cells / 200 μl / mouse). They were then treated by giving the compound orally once daily from day 4 to day 32 in amounts of 10, 20 and 40 mpk. The compound was dissolved in 0.9% NaCl and 20% β-cyclodextrin. Tumors were harvested on day 32 and individual tumor weights for each mouse were measured. Ten mice were included in each experiment. Two independent A2780 xenograft study studies in which the compound of number 6 is orally administered once daily in doses of 10, 20, and 40 mpk showed strong anti-tumor effects at all doses with a maximum suppression of 20 mpk 1 time and 1 time at 40 mpk.
Table F-2: Table F-2 lists compounds according to Example C.I. 1, C.I. 2 and C.I. The results when taking the test according to 3 are given.

Ｄ．組成物実施例：膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
式（Ｉ）で表される化合物が１００ｇでラクトースが５７０ｇで澱粉が２００ｇの混合物を充分に混合した後、５ｇのドデシル硫酸ナトリウムと１０ｇのポリビニルピロリドンを約２００ｍｌの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを１００ｇおよび水添植物油を１５ｇ加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が式（Ｉ）で表される化合物を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得る。
被覆
１０ｇのメチルセルロースを７５ｍｌの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に、５ｇのエチルセルロースを１５０ｍｌのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融させて７５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加え、オクタデカン酸マグネシウムを２．５ｇ、ポリビニルピロリドンを５ｇおよび濃カラー懸濁液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄｃｏｌｏｕｒｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を３０ｍｌ加えた後、その全体を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。 D. Composition Example: Film-coated tablets
In the center of the tablet , a mixture of 100 g of the compound represented by the formula (I), 570 g of lactose and 200 g of starch is thoroughly mixed, and then 5 g of sodium dodecyl sulfate and 10 g of polyvinylpyrrolidone are put in about 200 ml of water. Moisten with the resulting solution. The moist powder mixture is screened, dried and then screened again. Next, 100 g of microcrystalline cellulose and 15 g of hydrogenated vegetable oil are added. After thoroughly mixing the whole, it is compressed into tablets, and 10,000 tablets each containing 10 mg of the compound represented by formula (I) are obtained.
To a solution formed by placing 10 g of methylcellulose in 75 ml of denatured ethanol, add a solution of 5 g of ethylcellulose in 150 ml of dichloromethane. Then 75 ml dichloromethane and 2.5 ml 1,2,3-propanetriol are added. 10 g of polyethylene glycol is melted and dissolved in 75 ml of dichloromethane. The latter solution is added to the former, 2.5 g of magnesium octadecanoate, 5 g of polyvinylpyrrolidone and 30 ml of concentrated color suspension are added, and then the whole is homogenized. The tablet center was covered with the mixture thus obtained using a coating device.

Claims

Formula (I)
[Where:
n is 0, 1, 2 or 3, and when n is 0, a direct bond is intended;
t is 0, 1, 2, 3 or 4 and when t is 0, a direct bond is intended;
Q is nitrogen or carbon when CH or R ¹ or R ² is attached ;
X is nitrogen or carbon when CH or R ¹ or R ² is attached ;
Y is nitrogen or carbon when CH or R ¹ or R ² is attached ;
Z is nitrogen or
And
R ¹ is —C (O) NR ⁷ R ⁸ , —N (H) C (O) R ⁹ , —C (O) —C _1-6 alkanediyl SR ⁹ , —NR ¹⁰ C (O) N ( OH) R ⁹ , —NR ¹⁰ C (O) C _1-6 alkanediyl SR ⁹ or —NR ¹⁰ C (O) C═N (OH) R ⁹ , wherein R ⁷ and R ⁸ are each Independently selected from hydrogen, hydroxy, C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyl, amino C _1-6 alkyl or aminoaryl, R ⁹ is independently hydrogen, C _1-6 alkyl, Selected from C _1-6 alkylcarbonyl, aryl C _1-6 alkyl, C _1-6 alkylpyrazinyl, pyridinone, pyrrolidinone or methylimidazolyl, R ¹⁰ is independently selected from hydrogen or C _1-6 alkyl And
R ² is hydrogen, halo, hydroxy, amino, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, trifluoromethyl, di (C _1-6 alkyl) amino, hydroxyamino or naphthalenylsulfonylpyrazin And
-L- is a direct bond,
Each R ³ represents a hydrogen atom, and one hydrogen atom may be replaced by an aryl,
R ⁴ is hydrogen, hydroxy, amino, hydroxy C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, aryl C _1-6 alkyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, amino C _1-6 alkyl, Aminocarbonyl C _1-6 alkyl, hydroxycarbonyl C _1-6 alkyl, hydroxyaminocarbonyl, C _1-6 alkyloxycarbonyl, C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl or di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl,
Is
A group selected from
Each s is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
Each R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen; halo; hydroxy; amino; nitro; trihalo C _1-6 alkyl; trihalo C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyl; aryl and C _3-10 cyclo C _1-6 alkyl substituted by alkyl; C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkylcarbonyl; C _1-6 alkyloxycarbonyl; C _{1- 6} alkylsulfonyl; cyano C _1-6 alkyl; hydroxy C _1-6 alkyl; hydroxy C _1-6 alkyloxy; hydroxy C _1-6 alkylamino; amino C _1-6 alkyloxy; di (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl; di (hydroxyalkyl C _1-6 alkyl) amino; (aryl) (C _1-6 alkyl) amino; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyloxy; di (C _1-6 alkyl) Amino C _1-6 alkyla Di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl; arylsulfonyl; arylsulfonylamino; aryloxy; aryloxy C _1-6 alkyl; aryl C _2-6 alkenediyl; C _1-6 alkyl) amino; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; di (C _1-6 alkyl) amino (C _1-6 alkyl) amino; di (C _1-6 alkyl) amino (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl (C _1-6 alkyl) amino; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 Alkyl (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; aminosulfonylamino (C _1-6 alkyl) amino, aminosulfonylamino (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; di (C _1-6 Alkyl) aminosulfonylamino (C _1-6 alkyl) amino Di (C _1-6 alkyl) aminosulfonylamino (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; cyano; thiophenyl; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl (C _1-6 alkyl); ) Amino C _1-6 alkyl, di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 Alkyl, hydroxy C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl, di (C _1-6 alkyl) aminosulfonylpiperazinyl C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxypiperidi Nyl, C _1-6 alkyloxypiperidinyl C _1-6 alkyl, morpholinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyl (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl or di (hydroxy C _1- substituted with _alkyl) amino C _1-6 alkyl Ofeniru; furanyl; furanyl substituted with hydroxy C _1-6 alkyl; benzofuranyl; imidazolyl; oxazolyl; oxazolyl substituted with aryl and C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyl triazolyl; tetrazolyl; pyrrolidinyl; Pyrrolyl; piperidinyl C _1-6 alkyloxy; morpholinyl; C _1-6 alkylmorpholinyl; morpholinyl C _1-6 alkyloxy; morpholinyl C _1-6 alkyl; morpholinyl C _1-6 alkylamino; morpholinyl C _1-6 alkyl Amino _1-6 alkyl; piperazinyl; C _1-6 alkyl piperazinyl; C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyloxy; piperazinyl C _1-6 alkyl; naphthalenylsulfonyl piperazinyl; sulfonyl sulfonyl piperidinyloxy; naphthalenylsulfonyl; C _1-6 al Rupiperajiniru C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyl piperazinyl-C _1-6 alkylamino; C _1-6 alkyl piperazinyl-C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyl piperazinyl Aminosulfonylpiperazinyl C _1-6 alkyloxy; Aminosulfonylpiperazinyl; Aminosulfonylpiperazinyl C _1-6 alkyl; Di (C _1-6 alkyl) aminosulfonylpiperazinyl; Di (C _{1- 6} alkyl) aminosulfonylpiperazinyl C _1-6 alkyl; hydroxy C _1-6 alkylpiperazinyl; hydroxy C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyloxypiperidinyl; C _1-6 alkyloxy piperidinylalkyl C _1-6 alkyl; piperidinylamino C _1-6 alkylamino; piperidinylamino C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl; (C _1-6 Al Rupiperijiniru) (hydroxy C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkylamino; (C _1-6 alkyl piperidinylmethyl) (hydroxy C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl; hydroxy C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkyl piperazinyl; hydroxy C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyl; (hydroxy C _1-6 alkyl) (C _1-6 alkyl ) Amino; (hydroxy C _1-6 alkyl) (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; hydroxy C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl; di (hydroxy C _1-6 alkyl) amino C _{1 -6} alkyl; substituted with one or two substituents selected from C _1-6 alkyl or trihalo C _1-6 alkyl; pyrrolidinyl C _1-6 alkyl; pyrrolidinyl C _1-6 alkyloxy; pyrazolyl; thio-pyrazolyl The Pyrazolyl; pyridinyl; pyridinyl substituted with C _1-6 alkyloxy, aryloxy or aryl; pyrimidinyl; tetrahydropyrimidinylpiperazinyl; tetrahydropyrimidinylpiperazinyl C _1-6 alkyl; quinolinyl; indolyl; phenyl; Halo, amino, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxy C _1-4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxy C _1-4 alkyloxy, C _1-4 alkylsulfonyl, C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkyloxy, C _1-4 alkyloxycarbonyl, amino C _1-4 alkyloxy, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyloxy, di (C _{1- 4} alkyl) amino, di (C _1-4 alkyl) aminocarbonyl, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 A Kill, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkylamino C _1-4 alkyl, di (C _1-4 alkyl) amino (C _1-4 alkyl) amino, di (C _1-4 alkyl) amino (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl (C _1-4 alkyl) amino, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 Alkyl (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, aminosulfonylamino (C _1-4 alkyl) amino, aminosulfonylamino (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, di (C _1-4) Alkyl) aminosulfonylamino (C _1-4 alkyl) amino, di (C _1-4 alkyl) aminosulfonylamino (C _1-4 alkyl) amino C _1-6 alkyl, cyano, piperidinyl C _1-4 alkyloxy, pyrrolidinyl C _1-4 alkyloxy, aminosulfonyl piperazinyl, Mino sulfonyl piperazinyl C _1-4 alkyl, di (C _1-4 alkyl) aminosulfonyl piperazinyl, di (C _1-4 alkyl) aminosulfonyl piperazinyl C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkyl Piperazinyl, hydroxy C _1-4 alkylpiperazinyl C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyloxypiperidinyl, C _1-4 alkyloxypiperidinyl C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkyl Oxy C _1-4 alkyl piperazinyl, hydroxy C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl, (hydroxy C _1-4 alkyl) (C _1-4 alkyl) amino, (hydroxy C _1-4 alkyl) (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, di (hydroxy C _1-4 alkyl) amino, di (hydroxy C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, furanyl,- CH = CH-C = CH- furanyl substituted with pyrrolidinyl C _1-4 alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 alkyloxy, morpholinyl, morpholinyl C _1-4 alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyl, morpholinyl C _1-4 alkylamino, morpholinyl C _1-4 alkylamino C _1-4 alkyl, piperazinyl, C _1-4 alkylpiperazinyl, C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyloxy, piperazinyl C _1-4 alkyl, C _1-4 Alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl amino, C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl amino C _1-6 alkyl, tetrahydropyrimidinyl piperazinyl , tetrahydropyrimidinyl piperazinyl C _1-4 alkyl, piperidinylamino C _1-4 alkylamino, piperidinylamino C _1-4 alkylamino _1-4 alkyl, (C _1-4 alkyl piperidinylmethyl) (hydroxy C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkylamino, (C _1-4 alkyl piperidinylmethyl) (hydroxy C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkylamino C _1-4 alkyl, pyridinyl C _1-4 alkyloxy, hydroxy C _1-4 alkylamino, hydroxy C _1-4 alkylamino C _1-4 alkyl, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkylamino, substituted with amino thiadiazolyl, aminosulfonyl piperazinyl C _1-4 alkyloxy or thiophenyl C _1-4 1, 2 or 3 substituents independently selected from alkylamino Is selected from phenyl
Central part
May also be bridged by methylene, ethylene or propylene bridges (ie may form a bicyclic moiety),
Each R ⁵ and R ⁶ may be located on the nitrogen instead of hydrogen;
The aryls shown above are phenyl or each substituted with one or more substituents independently selected from halo, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, trifluoromethyl, cyano or hydroxycarbonyl Is phenyl]
Or a pharmaceutically acceptable addition salt or stereochemical isomer of the compound.

R ⁷ and R ⁸ are each independently selected from hydrogen, hydroxy, hydroxy C _1-6 alkyl, amino C _1-6 alkyl or aminoaryl;
R ² is hydrogen, halo, hydroxy, amino, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, trifluoromethyl, hydroxyamino or naphthalenylsulfonylpyrazinyl;
R ⁴ is hydrogen, hydroxy, amino, hydroxy C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, aryl C _1-6 alkyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, amino C _1-6 alkyl, aminocarbonyl C _1-6 alkyl Hydroxycarbonyl C _1-6 alkyl, hydroxyaminocarbonyl, C _1-6 alkyloxycarbonyl, C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl or di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl,
Are (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), ( a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a- 17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25) , (A-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), ( a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a- 42), a group selected from (a-43) or (a-44),
Hydrogen each R ⁵ and R ⁶ are independently, halo, hydroxy, amino; nitro; trihalo C _1-6 alkyl; trihalo C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyloxy; C _{1 -6} alkyloxy C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkylcarbonyl; C _1-6 alkylsulfonyl, cyano C _1-6 alkyl; hydroxy C _1-6 alkyl; hydroxy C _1-6 alkyloxy; hydroxy C _{1 -6} alkylamino; amino C _1-6 alkyloxy; di (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl; di (hydroxy C _1-6 alkyl) amino; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyloxy Di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkylamino; arylsulfonyl; arylsulfonylamino; aryloxy; aryl C _2-6 alkenediyl; di (C _1-6 alkyl) amino; cyano; Phenyl; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl Thiophenyl substituted with piperazinyl C _1-6 alkyl or di (hydroxyC _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; furanyl; imidazolyl; C _1-6 alkyltriazolyl; tetrazolyl; piperidinyl C _{1- 6} alkyloxy; morpholinyl; C _1-6 alkylmorpholinyl; morpholinyl C _1-6 alkyloxy;
Morpholinyl C _1-6 alkyl; C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl; C _1-6 alkylpiperazinylsulfonyl; aminosulfonylpiperazini Le C _1-6 alkyloxy; aminosulfonyl piperazinyl; aminosulfonyl piperazinyl C _1-6 alkyl; di (C _1-6 alkyl) aminosulfonyl piperazinyl; di (C _1-6 alkyl) aminosulfonyl piperid piperazinyl C _1-6 alkyl; hydroxy C _1-6 alkyl piperazinyl; hydroxyalkyl C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyloxy piperidinyloxy; C _1-6 alkyloxy pin Perijiniru C _1-6 alkyl; hydroxy C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkyl piperazinyl; hydroxyalkyl C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyl; (Hydroxy C _1-6 alkyl) (C _1-6 alkyl) amino; (hydroxy C _1-6 alkyl) (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; pyrrolidinyl C _1-6 alkyloxy; pyrazolyl; Pyrazolyl; pyrazolyl substituted with two substituents selected from C _1-6 alkyl or trihalo C _1-6 alkyl; pyridinyl; pyridinyl substituted with C _1-6 alkyloxy or aryl; pyrimidinyl; quinolinyl Phenyl; halo, amino, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxy C _1-4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxy C _1-4 alkyloxy, C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkyloxy, amino C _1-4 alkyloxy, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyloxy, di (C _1-4 alkyl) amino, Piperidinyl C _1-4 alkyloxy, pyrrolidinyl C _1-4 alkyloxy, aminosulfonylpiperazinyl, aminosulfonylpiperazinyl C _1-4 alkyl, di (C _1-4 alkyl) aminosulfonylpiperazinyl, di (C _1-4 alkyl) aminosulfonylpiperazinyl C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkylpiperazinyl, hydroxy C _1-4 alkylpiperazinyl C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyloxypiperidinyl C _1-4 alkyloxy piperidinyl C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkyl piperazinyl, hydroxy C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkyl piperazinyl C _{1- 4} alkyl, (hydroxy C _1-4 alkyl) (C _1-4 alkyl) amino, (hydroxy C _1-4 alkyl) (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, pyrrolidinyl C _{1- 4} alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyloxy, C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkylamino, di (hydroxyC _1-4 alkyl) amino, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkylamino, aminothiadiazolyl, aminosulfonylpiperazinyl C _1-4 alkyloxy or 2. A compound according to claim 1 selected from phenyl substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from thiophenyl _C1-4 alkylamino.

t is 0,
R ¹ is —C (O) NR ⁷ R ⁸ , —C (O) —C _1-6 alkanediyl SR ⁹ , —NR ¹⁰ C (O) N (OH) R ⁹ , —NR ¹⁰ C (O) C _1-6 alkanediyl SR ⁹ or —NR ¹⁰ C (O) C═N (OH) R ⁹ , wherein R ⁷ and R ⁸ are each independently hydrogen, hydroxy, hydroxy C _1-6 alkyl or Selected from amino C _1-6 alkyl;
R ² is hydrogen, halo, hydroxy, amino, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, trifluoromethyl or di (C _1-6 alkyl) amino;
-L- is a direct bond,
R ⁴ is hydrogen, hydroxy, amino, hydroxy C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, aryl C _1-6 alkyl, aminocarbonyl, amino C _1-6 alkyl, C _1-6 Alkylamino C _1-6 alkyl or di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl;
Are (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), ( a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a- 18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26) , (A-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), ( a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a- 45), (a-46), (a-47), (a-48) or (a-51),
Each s is independently 0, 1, 2, 3 or 4,
R ⁵ is hydrogen; halo; hydroxy; amino; nitro; trihalo C _1-6 alkyl; trihalo C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkylcarbonyl; C _{1 -6} alkyloxycarbonyl; C _1-6 alkylsulfonyl; hydroxy C _1-6 alkyl; aryloxy; di (C _1-6 alkyl) amino; cyano; thiophenyl; furanyl; substituted with hydroxy C _1-6 alkyl Benzofuranyl; imidazolyl; oxazolyl; oxazolyl substituted with aryl and C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyltriazolyl; tetrazolyl; pyrrolidinyl; pyrrolyl; morpholinyl; C _1-6 alkylmorpholinyl; piperazinyl; C _1-6 alkyl piperazinyl; hydroxyalkyl C _1-6 alkyl piperazinyl; C _1-6 alkyloxy piperazino Jiniru; pyrazolyl; C _1-6 alkyl or trihalo C _1-6 pyrazolyl substituted with 1 or 2 substituents selected from alkyl; pyridinyl; C _1-6 alkyloxy, substituted aryloxy or aryl Pyridinyl; pyrimidinyl; quinolinyl; indolyl; phenyl; or substituted with 1 or 2 substituents independently selected from halo, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy or trifluoromethyl Phenyl,
R ⁶ is hydrogen; halo; hydroxy; amino; nitro; trihalo C _1-6 alkyl; trihalo C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkylcarbonyl; C _{1 -6} alkyloxycarbonyl; C _1-6 alkylsulfonyl; hydroxy C _1-6 alkyl; aryloxy; di (C _1-6 alkyl) amino; cyano; pyridinyl; phenyl; or halo, C _1-6 alkyl, C _{1 6} phenyl substituted with 1 or 2 substituents independently selected from alkyloxy or trifluoromethyl,
Central part
May also be bridged by an ethylene bridge (ie may form a bicyclic portion),
The compound of claim 1.

n is 1 or 2, t is 0, 1 or 2, Z is nitrogen, R ¹⁰ is hydrogen, R ² is hydrogen, nitro, C _1-6 alkyloxy, trifluoromethyl, di (C _1-6 alkyl) amino, hydroxyamino or naphthalenylsulfonylpyrazinyl, -L- is a direct bond, each R ³ represents a hydrogen atom, R ⁴ is hydrogen, hydroxy C _1-6 Alkyl, aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl or di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl;
(A-1) (a-7), (a-9), (a-10), (a-12), (a-14), (a-19), (a-20), (a -21), (a-22), (a-23), (a-30), (a-34), (a-49) or (a-50), each s Are independently 0, 1, 2 or 5, and each R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen; halo; nitro; trihalo C _1-6 alkyl; trihalo C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyl C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkylsulfonyl; (aryl) (C _1-6 alkyl) amino; arylsulfonyl; aryloxy; aryl C _2-6 alkenediyl; di (C _1-6 alkyl) amino; thiophenyl; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, di (C _1-6 alkyl) A Bruno C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyl, di (C _1-6 alkyl) aminosulfonylpiperazinyl C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxypiperidinyl C _1-6 alkyl, morpholinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _Thiophenyl substituted with _1-6 alkyl (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl or di (hydroxyC _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; furanyl; oxazolyl; pyrrolyl; pyrazolyl; pyridinyl; quinolinyl;; C _1-6 pyridinyl substituted with alkyloxy indolyl; phenyl; halo, amino, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxy C _1-4 alkyl, tri Ruoromechiru, trifluoromethyloxy, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyloxy, di (C _1-4 alkyl) amino, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, di ( C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl (C _1-4 alkyl) amino, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkylpiperazinyl C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkylpiperazinyl C _1-4 alkyl, di (hydroxy C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl Independently selected from pyrrolidinyl C _1-4 alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl Substituted with 1, 2 or 3 substituents Is selected from is phenyl,
Is the central part
May also be bridged by a methylene bridge (ie may form a bicyclic moiety),
The compound of claim 1.

n is 1 or 2, t is 0, 1 or 2, Z is nitrogen, R ¹⁰ is hydrogen, R ² is hydrogen, nitro, C _1-6 alkyloxy, trifluoromethyl, di (C _1-6 alkyl) amino, hydroxyamino or naphthalenylsulfonylpyrazinyl, -L- is a direct bond, each R ³ represents a hydrogen atom, R ⁴ is hydrogen, hydroxy C _1-6 Alkyl, aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl or di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl;
(A-1), (a-7), (a-9), (a-10), (a-12), (a-14), (a-19), (a-20), ( a-21), (a-22), (a-23), (a-30), (a-34), (a-49) or (a-50), s is independently 0, 1, 2 or 5, and each R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen; halo; nitro; trihalo C _1-6 alkyl; trihalo C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkyl; C _1-6 alkyloxy; C _1-6 alkylsulfonyl; (aryl) (C _1-6 alkyl) amino; arylsulfonyl; aryloxy; aryl C _2-6 alkenediyl; di (C _1-6 alkyl) amino ; thiophenyl; di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, di (C _1-6 alkyl) Mino C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkyl piperazinyl C _1-6 alkyl, di (C _1-6 alkyl) aminosulfonylpiperazinyl C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxypiperidinyl C _1-6 alkyl, morpholinyl C _1-6 alkyl, hydroxy C _Thiophenyl substituted with _1-6 alkyl (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl or di (hydroxyC _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl; furanyl; oxazolyl; pyrrolyl; pyrazolyl; pyridinyl; quinolinyl;; C _1-6 pyridinyl substituted with alkyloxy indolyl; phenyl; halo, amino, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxy C _1-4 alkyl, DOO Fluoromethyl, trifluoromethyl oxy, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyloxy, di (C _1-4 alkyl) amino, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl (C _1-4 alkyl) amino, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, Hydroxy C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkyloxy C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl, di (hydroxy C _1-4 alkyl) amino C _1-4 Independently selected from alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyloxy, morpholinyl C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl Substituted with 1, 2 or 3 substituents Is selected from phenyl,
Central part
May also be bridged by a methylene bridge (ie may form a bicyclic moiety),
The compound according to claim 1 or 4.

n is 1, t is 0, Z is nitrogen, R ¹ is —C (O) NH (OH), R ² is hydrogen, —L— is a direct bond, R ³ represents a hydrogen atom, R ⁴ is hydrogen,
Are groups selected from (a-1) or (a-20), each s is independently 0 or 1, each R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen; thiophenyl; di (C _{1 -6} alkyl) amino C _1-6 alkyl or C _1-6 alkylpiperazinyl C _1-6 alkyl substituted thiophenyl; furanyl; phenyl; di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyloxy , Di (C _1-4 alkyl) amino, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl, di (C _1-4 alkyl) amino C _1-4 alkyl (C _1-4 alkyl) amino C ₁ Phenyl substituted with one substituent independently selected from _-4 alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 alkyl, pyrrolidinyl C _1-4 alkyloxy or C _1-4 alkyl piperazinyl C _1-4 alkyl 6. A compound according to any one of claims 1, 4 and 5 selected from

Compound No. 6, Compound No. 100, Compound No. 104, Compound No. 128, Compound No. 144, Compound No. 124, Compound No. 154, Compound No. 125, Compound No. 157, Compound No. 156, Compound No. 159, Compound No. 163, Compound No. 164, Compound No. 168, Compound No. 169, Compound No. 127, Compound No. 171, Compound No. 170, Compound No. 172 and Compound No. 173
7. A compound according to any one of claims 1, 4, 5 and 6 selected from

Compound No. 6
The compound according to any one of claims 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7.

A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound according to any of claims 1 to 8 as an active material in a therapeutically effective amount.

A method for producing a pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the compound according to any one of claims 1 to 8 is intimately mixed with a pharmaceutically acceptable carrier.

9. A compound according to any one of claims 1 to 8 for use as a medicament.

Use of a compound according to any of claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for the treatment of proliferative diseases.

A method for producing the compound of claim 1, comprising:
A method comprising reacting an intermediate represented by the formula (II) with trifluoroacetic acid to produce a hydroxamic acid represented by the formula (Ia).

A method for producing the compound of claim 1, comprising:
A method characterized in that a hydroxamic acid represented by the formula (Ia) is produced by subjecting the intermediate represented by the formula (VI) to catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a catalyst.

A method for producing the compound of claim 1, comprising:
Intermediate represented by formula (VII) and formula (VIII) [wherein R ′ is
Is]
Is reacted in the presence of N '-(ethylcarbonimidoyl) -N, N-dimethyl-1,3-propanediamine (EDC) and hydroxybenzotriazole (HOBT) monohydrochloride. (Ib) wherein R ¹ is
Is]
A compound represented by the formula:

A test kit for detecting or identifying HDAC contained in a biological sample containing the labeled compound according to claim 1 as an active ingredient.

A combination agent for suppressing the growth of tumor cells, comprising an anticancer agent and the HDAC inhibitor according to any one of claims 1 to 8.