JP2022504799A - ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメトトレキサートを含む薬学的組成物 - Google Patents

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメトトレキサートを含む薬学的組成物 Download PDF

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Abstract

Figure 2022504799000001
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメトトレキサートを有効成分として含む炎症性リウマチ性疾患の予防または治療用の薬学的組成物、前記化合物を用いた治療方法および炎症性リウマチ性疾患を治療するための薬剤の製造における前記組成物の用途に関し、本発明に係る薬学的組成物は、炎症性リウマチ性疾患の予防または治療に優れた効果を示す。

Description

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメトトレキサートを有効成分として含む炎症性リウマチ性疾患の予防または治療用の薬学的組成物、前記組成物を用いた治療方法および炎症性リウマチ性疾患の予防または治療のための薬剤の製造における前記組成物の用途に関する。
リウマチ性疾患は特に関節、筋肉、結合組織、関節および骨を囲んだ軟組織を含む運動系に影響を与える様々な苦しい障害を含み、炎症または自己免疫反応は多くのリウマチ性疾患の病因に寄与する。通常、炎症性リウマチ性疾患として称されるこのような状態には、非制限的に様々な起源の関節炎、骨関節炎などが含まれる。
リウマチ性疾患のうちリウマチ性関節炎（Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ；ＲＡ）は、代表的な全身性の慢性自己免疫疾患であって、滑膜の炎症をはじめとして関節と骨を損傷させて変形と障害を誘発する疾病である。リウマチ性関節炎は、主に手と足の小さい関節から始まって大きい関節に進行し、他の臓器にも侵入して心膜炎、肺線維症、末梢神経炎などの関節外症状も招く。リウマチ性関節炎が発生する直接的な原因はまだ明らかになっていないが、遺伝的感受性と環境的要因が複合的に作用して発病することが知られており、発病年齢が３０～５０代に主に分布しており、患者の経済的活動に深刻な影響を及ぼす。
現在、リウマチ性関節炎に対する効果的な治療剤は存在せず、炎症および痛みを緩和させる症状改善薬物が処方されているが、治療剤を用いるにしても寛解と再発を繰り返しつつ次第に関節の構造的損傷が引き起こされる。最近の治療動向は、早期診断とＤＭＡＲＤｓ（Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ａｎｔｉ－Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ）の早期処方により、症状調節および関節の構造的損傷を最小化する方向に進行している。
メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、ＭＴＸ）は、リウマチ性関節炎の１次治療剤として用いられており、処方して３ヶ月後に薬効を評価して、疾病が改善されなければ、他のＤＭＡＲＤｓをさらに処方して症状および関節損傷を最小化している。しかし、ＭＴＸは、処方後３ヶ月以内に薬効のない患者が３０～４０％として治療効能が落ち、長期間の使用時に肝毒性を誘発するという問題がある。最近、ＭＴＸ以後、２次処方としてＣＴＬＡ４－ＦｃまたはＴＮＦα中和抗体などの生物医薬品を併用して処方する事例が増加する傾向であるが、生物医薬品は、高価であり、注射剤として投与が不便な短所があり、抗体薬物の特性上、中和抗体の発生が必然的であり、これは、生物医薬品の耐性の原因として報告されたことがある。また、経口用２、３次治療剤のＮＳＡＩＤ、ステロイド製剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミドなどは、迅速な効果を示すものの、色々な副作用の恐れのため、長期使用よりは短期使用が薦められている実情であり、２０１４年に上市した経口用関節炎治療剤のトファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ、Ｊａｋ３阻害剤）は、優れた薬効を示すものの、服用してから１ヶ月内にＬＤＬコレステロール数値が増加（５ｍｇ：１５％、１０ｍｇ：３０％）し、強力な免疫抑制効果と同時に血栓塞栓症、感染および発癌性の恐れが高いという問題がある。
したがって、現在まで多くの炎症性リウマチ性疾患の治療剤が報告されているにもかか
わらず、大半の治療剤は薬効および副作用に短所を有しているため、副作用が少なく効果的な治療剤の開発が至急な実情であり、特に１次処方薬のＭＴＸに反応しない患者に早期使用が可能であり、ＭＴＸと併用可能な安全な経口用リウマチ性関節炎治療剤の開発が大きく台頭している。
本発明の目的は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメトトレキサートを含む炎症性リウマチ性疾患の予防または治療用の薬学的組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記組成物を治療学的有効量で投与するステップを含む炎症性リウマチ性疾患の予防または治療方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、炎症性リウマチ性疾患の予防または治療のための薬剤の製造における前記組成物の用途を提供することにある。
これを具体的に説明すれば次の通りである。一方、本発明に開示された各々の説明および実施形態は、各々に対する他の説明および実施形態にも適用できる。すなわち、本発明に開示された様々な要素の全ての組み合わせが本発明の範疇に属する。また、下記に記された具体的な記述によって本発明の範疇が制限されるものではない。
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメトトレキサートを含む炎症性リウマチ性疾患の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。
本発明において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、下記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。
［化学式Ｉ］
Figure 2022504799000002
前記式において、
Ａは
Figure 2022504799000003
であり、
ＸａおよびＸｂは各々独立にＣＨまたはＮであり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立に水素、ハロゲン、－ＣＦ３または－Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
ＱはＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）またはＣ（＝ＮＨ）であり、
Ｙは下記グループから選択され
Figure 2022504799000004
ＭはＣ、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２であり（この時、ＭがＣである場合、ｌおよびｍは１であり、ＭがＮである場合、ｌは１であり、ｍは０であり、ＭがＯ、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２である場合、ｌおよびｍは０である。）、
Ｒａ１およびＲａ２は各々独立に、水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上のハロゲンで置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキル；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルコール；ベンズヒドリル；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１～３個のヘテロ原子を環員として含む飽和もしくは不飽和の５～７員複素環式化合物で置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキル（この時、複素環式化合物は非置換もしくは一つ以上の水素が任意にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲンで置換されてもよい。）；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１～３個のヘテロ原子を環員として含む飽和もしくは不飽和の５～７員複素環式化合物（この時、複素環式化合物は非置換もしくは一つ以上の水素が任意にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲンで置換されてもよい。）；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－２アルキルまたはヒドロキシで置換されたフェニル；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－２アルキルまたはヒドロキシで置換されたベンジル；－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；ハロゲン；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ；－Ｃ２－６アルコキシアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ここで、Ｒｘは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－１０シクロアルキルであり；
Figure 2022504799000005
、ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立に、水素、Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；
Figure 2022504799000006
または
Figure 2022504799000007
であり、
ｎは０、１または２の整数であり、
Ｒｂは水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲンで置換された－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖ヒドロキシアルキル；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシアルキル；－ＣＦ３；ハロゲン；または
Figure 2022504799000008
であり、
ＲｅおよびＲｆは各々独立に、水素または－Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、および
Ｚは下記グループから選択され
Figure 2022504799000009
ＰａおよびＰｂは各々独立に、
Figure 2022504799000010
；水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲンで置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキル；ハロゲン；－ＣＦ３；－ＯＣＦ３；－ＣＮ；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアルコキシ；－ＣＨ２Ｆ；または－Ｃ１－３アルコールであり、
ここで、
Figure 2022504799000011
はフェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、インドール、インダゾール、ピペラジン、キノリン、フラン、テトラヒドロピリジン、ピペリジンまたは下記グループから選択された環であり
Figure 2022504799000012
ｘ、ｙおよびｚは各々独立に０または１の整数であり、
Ｒｇ１、Ｒｇ２およびＲｇ３は各々独立に水素；ヒドロキシ；－Ｃ１－３アルキル；－ＣＦ３；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアルコキシ；－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖ヒドロキシアルキル；－Ｎ（ＣＨ３）２；ハロゲン；フェニル；－Ｓ（（＝Ｏ）２）ＣＨ３；または下記グループから選択される
Figure 2022504799000013
本発明において、「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。
一実施例において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、下記化学式ＩＩで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。
［化学式ＩＩ］
Figure 2022504799000014
前記式において、
Ｙは下記グループから選択され
Figure 2022504799000015
この時、Ｍ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲｂは各々請求項１で定義した通りであり、
Ｚは
Figure 2022504799000016
であり、
ＰａおよびＰｂは各々独立に水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲンで置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキル；ハロゲン；－ＣＦ３；－ＯＣＦ３；－ＣＮ；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアルコキシ；－ＣＨ２Ｆ；または－Ｃ１－３アルコールである。
本発明の具体例によれば、前記化学式Ｉで表される化合物は、表１～表１２に記載された通りである。
Figure 2022504799000017
Figure 2022504799000018
Figure 2022504799000019
Figure 2022504799000020
Figure 2022504799000021
Figure 2022504799000022
Figure 2022504799000023
Figure 2022504799000024
Figure 2022504799000025
Figure 2022504799000026
Figure 2022504799000027
Figure 2022504799000028
本発明において、前記化学式Ｉで表される化合物は、大韓民国公開特許公報第２０１４
－０１２８８８６号（国際公開特許ＷＯ２０１４／１７８６０６）に開示された方法により製造できるが、これに制限されるものではない。
本発明において、薬学的に許容可能な塩は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウムなどから製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸および硫酸などから製造された無機酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などから製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リジンなどから製造されたアミノ酸塩、およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙されたこれらの塩によって、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
本発明において、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ；ＭＴＸ）は、白血病、絨毛上皮癌などの疾患における制癌剤として用いる葉酸拮抗剤の一種であって、ジヒドロ葉酸還元酵素と不可逆的に結合してその酵素反応を阻害し、テトラヒドロ葉酸の生成を妨害し、これらが関与する種々の炭素転移反応を阻害することが知られている。
本発明において、メトトレキサートは、当業界で公知の方法により製造されるか、または市販中の製品を特に制限されずに用いることができる。
本発明において、炎症性リウマチ性疾患はリウマチ性関節炎（Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、退行性関節炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、反応性関節炎（ｒｅａｃｔｉｖｅ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、腸疾患性関節炎（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、敗血症性関節炎（ｓｅｐｔｉｃ ａｒｔｈｔｒｉｔｉｓ）、乾癬性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、骨関節炎、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、ベーチェット氏病、ループスからなる群より選択される一つ以上であってもよく、具体的には関節炎であってもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明において、炎症性リウマチ性疾患は、本発明に係る薬学的組成物の投与により予防または治療できる。例えば、本発明に係る薬学的組成物は、免疫調節を媒介するかまたは炎症を抑制することにより、炎症性リウマチ性疾患を予防または治療することができる。
本発明の実施例においては、前記化学式Ｉで表される化合物およびメトトレキサートを含む薬学的組成物が、アジュバント誘導関節炎モデルにおいて、腫れ、紅斑、浮腫などの関節炎病態を改善し、抗－ＣＣＰレベルを減少させるだけでなく、有効成分の単独投与グループに比べて関節炎の治療に効果が優れることが確認された。
本発明の薬学的組成物は、投与のために前記化学式Ｉで表される化合物およびメトトレキサートの他に、薬学的に許容可能な担体を１種以上さらに含むことができる。薬学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分のうち１成分以上を混合して用いることができ、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などの他の通常の添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤を付加的に添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注射剤形、丸薬、カプセル
、顆粒または錠剤に製剤化することができる。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤などであってもよい。これらの製剤は、各疾患に応じておよび／または成分に応じて、本発明が属する技術分野で製剤化に用いられる通常の方法またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法により製剤化できる。
本発明の薬学的組成物を用いた経口投与用製剤の非制限的な例としては、錠剤、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ローゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水溶性懸濁液、油性懸濁液、調製粉末、顆粒、エマルジョン、ハードカプセル、ソフトカプセル、シロップまたはエリキシル剤などが挙げられる。本発明の薬学的組成物を経口投与用に製剤化するために、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロベクチン、セルロースまたはゼラチンなどのような結合剤；第２リン酸カルシウムなどのような賦形剤；トウモロコシデンプンまたはサツマイモデンプンなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムまたはポリエチレングリコールワックスなどのような潤滑油などを用いることができ、甘味剤、香味剤、シロップ剤なども用いることができる。さらに、カプセル剤の場合は、前記言及した物質の他にも脂肪油のような液体担体などをさらに用いることができる。
本発明の薬学的組成物を用いた非経口用製剤の非制限的な例としては、注射液、坐剤、呼吸器吸入用粉末、スプレー用エアロゾル剤、軟膏、塗布用パウダー、オイル、クリームなどが挙げられる。本発明の薬学的組成物を非経口投与用に製剤化するために、滅菌した水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、外用剤などを用いることができ、前記非水性溶剤、懸濁剤としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどを用いることができるが、これらに制限されるものではない。
本発明の薬学的組成物は、目的とする方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などに応じてその範囲が様々である。
本発明の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、薬学的に許容可能な塩の１日投与量は、例えば、約０．１～１０，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、約１～８，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、約５～６，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、または約１０～４，０００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよく、好ましくは約５０～２，０００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよいが、これに制限されず、１日に１回～数回に分けて投与することができる。また、本発明のメトトレキサートの１日投与量は、例えば、約２．５～３０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよく、好ましくは約２．５～２０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよいが、これに制限されず、１週間に１回～数回に分けて投与することができる。
本発明の薬学的組成物の薬学的有効量、有効投与量は、薬学的組成物の製剤化方法、投与方式、投与時間および／または投与経路などに応じて様々であり、薬学組成物の投与により達成しようとする反応の種類と程度、投与対象になる個体の種類、年齢、体重、一般的な健康状態、疾病の症状や程度、性別、食餌、排泄、当該個体に同時または異時に共に用いられる薬物、その他の組成物の成分などをはじめとする色々な因子および医薬分野でよく知られた類似因子に応じて様々であり、当該技術分野における通常の知識を有した者であれば、目的とする治療に効果的な投与量を容易に決めて処方することができる。
本発明の薬学的組成物の投与は、１日に１回投与されてもよく、数回に分けて投与され
てもよい。本発明の薬学的組成物は、個別治療剤として投与するか、または他の治療剤と併用して投与されてもよく、従来の治療剤と順次または同時に投与されてもよい。前記要素を全て考慮して、副作用なしに最小限の量で最大の効果を得ることができる量で投与することができ、これは、本発明が属する技術分野における通常の技術者によって容易に決定できる。
本発明の薬学的組成物は、単独で用いても優れた効果を発揮できるが、治療効率を増加させるために追加的にホルモン治療、薬物治療などの様々な方法と併用して用いることができる。
また、本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩；およびメトトレキサートを、それを必要とする個体に治療学的に有効な量で投与するステップを含む炎症性リウマチ性疾患の治療方法を提供する。
本発明の治療方法は、前記化学式Ｉの化合物およびメトトレキサートを併用投与することによって、炎症性リウマチ性疾患の治療に対するシナジー効果または相加効果を示すことができる。
本発明の実施例においては、アジュバント誘導関節炎モデルに前記化学式Ｉで表される化合物およびメトトレキサートを併用投与することによって、腫れ、紅斑、浮腫などの関節炎病態が改善され（表１６および表１７）、抗－ＣＣＰレベルが減少し（表２０）、有効成分の単独投与グループに比べて顕著に上昇した治療効果を示すことを確認した。
本発明で用いられる「治療学的に有効な量」という用語は、炎症性リウマチ性疾患の治療に有効な、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩；およびメトトレキサートの量を示す。
本発明の治療方法において、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩；およびメトトレキサートの好適な総１日使用量は、正しい医学的な判断範囲内で処方医によって決定され、例えば、約０．１～１０，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、約１～８，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、約５～６，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、または約１０～４，０００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよく、好ましくは約５０～２，０００ｍｇ／ｋｇの範囲の量を１日に１回～数回に分けて投与することができる。しかし、本発明の目的上、特定の患者に対する具体的な治療的有効量は、達成しようとする反応の種類と程度、場合により他の製剤の使用可否をはじめとする具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般の健康状態、性別および食餌、投与時間、投与経路および組成物の分泌率、治療期間、具体的な組成物と共に使用するかまたは同時に使用する薬物をはじめとする様々な因子と医薬分野でよく知られた類似因子に応じて異なるように適用することが好ましい。
また、本発明の治療方法において、前記化学式Ｉで表される化合物およびメトトレキサートは、同一な方法で投与されるかまたは他の方法で投与されてもよい。具体的には、前記化学式Ｉで表される化合物は経口投与されてもよく、メトトレキサートは皮下投与されてもよいが、これに制限されるものではない。
本発明の炎症性リウマチ性疾患の治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物およびメトトレキサートを投与することによって、兆候の発現前に疾病そのものを扱うだけでなく、その兆候を阻害するかまたは避けることも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的または治療学的用量は、疾病または状態の特性と深刻度、そして活性成分が投与される経路に応じて様々である。用量および用量の頻度は、個別患者の年齢、体重および反応に応じて様々である。好適な用量用法は、このような因子を当然考慮する、この分野
の通常の知識を有した者によって容易に選択できる。また、本発明の炎症性リウマチ性疾患の治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物およびメトトレキサートと共に、疾患の治療に有用な追加の活性製剤の治療学的に有効な量の投与をさらに含むことができる。
また、本発明は、炎症性リウマチ性疾患を治療するための薬剤の製造において、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩；およびメトトレキサートの用途を提供する。薬剤を製造するための前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩；およびメトトレキサートは、薬学的に許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合することができ、その他の活性製剤と共に複合製剤に製造されて相乗作用を有することができる。
本発明の薬学的組成物、治療方法および用途で言及された事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
本発明の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩；およびメトトレキサートを含む薬学的組成物は、炎症性リウマチ性疾患に優れた治療効果を示しており、炎症性リウマチ性疾患の予防または治療用として広く活用することができる。
化合物３７４（ＳＭ３７４）の治療効果を確認するためのアジュバント誘導関節炎の誘導後、各グループでの９日から１６日までのＣｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅ結果を示したグラフである。 化合物３７４（ＳＭ３７４）の治療効果を確認するためのアジュバント誘導関節炎モデルにおいて、各グループのＦｉｎａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅ結果を示したグラフである。 化合物３７４、４１３、４８４、５３０および６５２（ＳＭ３７４、ＳＭ４１３、ＳＭ４８４、ＳＭ５３０およびＳＭ６５２）の治療効果を確認するためのアジュバント誘導関節炎モデルにおいて、各グループのＦｉｎａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅ結果を示したグラフである。 化合物３７４、４１３、４８４、５３０および６５２（ＳＭ３７４、ＳＭ４１３、ＳＭ４８４、ＳＭ５３０およびＳＭ６５２）の治療効果を確認するためのアジュバント誘導関節炎モデルにおいて、各グループのＦｉｎａｌ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ結果を示したグラフである。 アジュバント誘導関節炎モデルでのＡｎｔｉ－ＣＣＰ ｌｇＧレベルを測定した結果である。 本発明の薬学的組成物の薬物動態学的な分析結果を示したものである。
以下、本発明について製造例および実施例を参照して詳しく説明する。但し、これらの製造例および実施例は本発明を例示的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらの製造例および実施例に限定されるものではない。
製造例１． Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキサミド｛化合物３７４（ＳＭ３７４）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート）の合成
Figure 2022504799000029
３－（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．３０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）に溶かした後、メチル４－（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を入れた。常温で１日間反応し、エチルアセテートで希釈した。反応物を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％）で精製して表題化合物（０．３７ｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９３ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．４９ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．２４ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ６．８８－６．７８ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．４２ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１０ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
［ステップ２］メチル４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
Figure 2022504799000030
メチル４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．３３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を入れた。常温で１日間反応し、エチルアセテートで希釈した。反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％）で精製して無色オイルの表題化合物（０．３５ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０ （ｄ， ２ Ｈ，
Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ）， ８．０１ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５６－７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄ， ３ Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．２６ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ５．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）。
［ステップ３］メチル４－（（Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリ
ン－４－カルボキシアミド）メチル）ベンゾエートの合成
Figure 2022504799000031
メチル４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．２９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で２日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。エチルアセテートで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％）で精製して表題化合物（０．１５ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９７ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．４３－７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０
（ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ３．２５ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２３
（Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
［ステップ４］ Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022504799000032
メチル４－（（Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド）メチル）ベンゾエート（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン水溶液（５０ｗｔ％、１ｍＬ）と水酸化カリウム（０．１０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を入れ、一晩攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧蒸留して除去し、エチルアセテートと水を用いて抽出（ｗｏｒｋ ｕｐ）した。無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルにおいて攪拌して固体生成物を作り、濾過後に乾燥して白色固体の表題化合物（０．０８２ｇ、５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ３） δ １１．１４ （ｂｒｓ，
１ Ｈ）， ８．９９ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６６－７．２７ （ｍ， ６ Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ２ Ｈ）。 ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２４ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
製造例２． Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモ
イル）ベンジル）モルホリン－４－カルボキサミド｛化合物４１３（ＳＭ４１３）｝の合成
Figure 2022504799000033
大韓民国公開特許公報第２０１４－０１２８８８６号（国際公開特許ＷＯ２０１４／１７８６０６）の実施例６９で説明したものと実質的に同様の方法により表題化合物を得た。
製造例３． Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－メトキシフェニル）モルホリン－４－カルボキサミド｛化合物４８４（ＳＭ４８４）｝の合成
Figure 2022504799000034
大韓民国公開特許公報第２０１４－０１２８８８６号（国際公開特許ＷＯ２０１４／１７８６０６）の実施例１０８で説明したものと実質的に同様の方法により表題化合物を得た。
製造例４． Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン－４－カルボキサミド｛化合物５３０（ＳＭ５３０）｝の合成
Figure 2022504799000035
大韓民国公開特許公報第２０１４－０１２８８８６号（国際公開特許ＷＯ２０１４／１７８６０６）の実施例１３５で説明したものと実質的に同様の方法により表題化合物を得た。
製造例５． Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキサミド｛化合物６５２（ＳＭ６５２）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（Ｎ－（３－フルオロフェニル）－１，４－オキサゼパン－
４－カルボキシアミド）メチル）ベンゾエートの合成
Figure 2022504799000036
大韓民国公開特許公報第２０１４－０１２８８８６号（国際公開特許ＷＯ２０１４／１７８６０６）の実施例１３５で説明した製造例４のステップ２と実質的に同様の方法により得られたメチル４－（（（３－フルオロフェニル）（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．２９０ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、１，４－オキサゼパン（０．１８８ｇ、１．３６７ｍｍｏｌ）そして炭酸カリウム（０．２８３ｇ、２．０５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした反応溶液を６０℃で１日間攪拌した。その後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１５ｇ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ；ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ／ｈｅｘａｎｅ ＝２０％から５０％）および濃縮して無色液体の表題化合物（０．１１６ｇ、４３．９％）を得た。
［ステップ２］ Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022504799000037
メチル４－（（Ｎ－（３－フルオロフェニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシアミド）メチル）ベンゾエート（０．１１６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン水溶液（５０ｗｔ％、１ｍＬ）と水酸化カリウム（０．１６８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を入れ、一晩攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧蒸留して除去し、エチルアセテートと水を用いて抽出（ｗｏｒｋ ｕｐ）した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した後、残渣をジエチルエーテルにおいて攪拌して固体生成物を作り、濾過後に乾燥して白色固体の表題化合物（０．０３２ｇ、２７．５％）を得た。
製造例６：アジュバント誘導関節炎（ａｄｊｕｖａｎｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、ＡＩＡ）モデルの準備
ルイスラット（Ｌｅｗｉｓ ｒａｔ、雌、５週）をＣｅｎｔｒａｌ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ、Ｉｎｃ．から購入し、検査前の１週間、標準食餌療法と水を自由摂取させつつ、温度２２±２℃、湿度４４～５６％および１２時間の明暗周期の統制された環境に置いた。１０ｍｇ／ｍＬ Ｈｅａｔ ｋｉｌｌｅｄ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ ｔｏｘｉｎを含むＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ Ａｄｊｕｖａｎｔ（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ）を十分に混ざるように混合した後、１００ｕＬを取ってラットの尾上部皮下に注射して関節炎を
誘導した。
化合物３７４（ＳＭ３７４）の薬物投与および効果評価のために、関節炎誘導の１日前または誘導して９日後、ラットを１１個のグループ（１グループ当たりに９、１０または１１匹）に分け、各グループを投与物質（ビヒクル、化合物３７４（ＳＭ３７４）またはメトトレキサート（ＭＴＸ））および投与経路（経口投与（Ｐ．Ｏ．）または腹腔内投与（Ｉ．Ｐ．））に応じて表１３のように分類した。
Figure 2022504799000038
（ビヒクル－Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ：エタノール：ｓａｌｉｎｅ＝１：１：８、５ｍｌ／ｋｇ）
また、化合物３７４、４１３、４８４、５３０および６５２（ＳＭ３７４、ＳＭ４１３、ＳＭ４８４、ＳＭ５３０およびＳＭ６５２）の薬物投与および効果評価のために、関節炎を誘発して８日後、ラットを１３個のグループ（１グループ当たりに９または１０匹）に分け、各グループを投与物質（ビヒクル、ＳＭ３７４、ＳＭ４１３、ＳＭ４８４、ＳＭ５３０、ＳＭ６５２およびＭＴＸ）および投与経路（経口または腹腔内投与）に応じて表１４のように分類した。
Figure 2022504799000039
（ビヒクル－Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ：エタノール：ｓａｌｉｎｅ＝１：１：８、５
ｍｌ／ｋｇ）
全ての結果は、平均±標準偏差（Ｍｅａｎ±ＳＤ）または平均±平均の標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ）で示し、統計的有意性はグラフパッドプリズム（Ｇｒａｐｈ ｐａｄ ｐｒｉｓｍ）バージョン４．０のＭａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙで評価し、全ての検査において、ｐ＜０．０５または＜０．０１であれば統計的に有意であるとみなした。
実施例１：ＡＩＡモデルでのＣｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅ分析
（１）化合物３７４のＣｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅ分析の結果
ＡＩＡモデルでの本発明の組成物の関節炎の治療効能を確認するために、関節炎を誘導して９日から１６日まで化合物３７４（ＳＭ３７４、１回／１日）またはＭＴＸ（１回／１週または２回／１週）を投与したラットのＣｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅを分析した。
具体的には、ラットの各関節の腫れの程度、紅斑などを観察して、表１５に記載された点数体系に従ってｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅを計算し、各ラットの総ｓｃｏｒｅを得るために４個の関節に対するｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅを合算した（Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ ｅｔ ａｌ．、２０１３）。
Figure 2022504799000040
化合物３７４（ＳＭ３７４）のＣｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅ分析の結果を表１６、図１および図２に示す。
Figure 2022504799000041
（Ｍｅａｎ±ＳＤ。 ＊ Ｐ＜０．０５、＊＊ Ｐ＜０．０１）
図１、図２および表１６から確認できるように、ＭＴＸおよび化合物３７４（ＳＭ３７４）を併用投与したグループは、ＭＴＸまたは化合物３７４（ＳＭ３７４）の単独の同一用量投与グループに比べてＣｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅが顕著に減少したことを確認した。
前記結果は、化合物３７４（ＳＭ３７４）およびＭＴＸの併用投与が優れたシナジー効果を示しており、関節炎の治療に効果的に使用できることを示す。
（２）化合物３７４、４１３、４８４、５３０および６５２のＣｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅ分析の結果
ＡＩＡモデルでの本発明の組成物の関節炎の治療効能を確認するために、関節炎を誘導して８日から１８日まで化合物３７４、４１３、４８４、５３０および６５２（ＳＭ３７４、ＳＭ４１３、ＳＭ４８４、ＳＭ５３０、ＳＭ６５２、１回／１日）またはＭＴＸ（１回／１週）を投与したラットのＣｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅを分析した。その結果は図３および表１７の通りである。
Figure 2022504799000042
（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ、［＊または＊＊はビヒクルグループと対比した統計的有意性を意味する。＊ Ｐ＜０．０５、＊＊ Ｐ＜０．０１］。［＃はＭＴＸ（１ｍｇ／ｋｇ）無処理グループと対比した統計的有意性を意味する、＃ Ｐ＜０．０５］）
図３および表１７から確認できるように、化合物３７４、４１３、４８４、５３０または６５２（ＳＭ３７４、ＳＭ４１３、ＳＭ４８４、ＳＭ５３０、ＳＭ６５２）；およびＭＴＸを併用投与したグループは、化合物３７４、４１３、４８４、５３０または６５２（ＳＭ３７４、ＳＭ４１３、ＳＭ４８４、ＳＭ５３０、ＳＭ６５２）またはＭＴＸの単独の同一用量投与グループに比べてＣｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅが顕著に減少したことを確認した。
前記結果は、化合物３７４、４１３、４８４、５３０または６５２（ＳＭ３７４、ＳＭ４１３、ＳＭ４８４、ＳＭ５３０、ＳＭ６５２）；およびＭＴＸの併用投与が優れたシナジー効果を示しており、関節炎の治療に効果的に使用できることを示す。
実施例２：ＡＩＡモデルでの体重分析
（１）化合物３７４投与グループの体重分析の結果
ＡＩＡを誘導して９日から１６日まで化合物３７４（ＳＭ３７４、１回／１日）およびＭＴＸ（１回／１週または２回／１週）が投与されたラットの体重を分析した。その結果を表１８に示す。
Figure 2022504799000043
（Ｍｅａｎ±ＳＤ、星印（＊または＊＊）はビヒクルグループと対比した統計的有意性を意味する。＊ Ｐ＜０．０５、＊＊ Ｐ＜０．０１）
表１８に示すように、化合物３７４（ＳＭ３７４）およびＭＴＸを併用投与したグループは、ビヒクル投与グループに比べて体重が減少せず、有意に増加したことを確認した。
（２）化合物３７４、４１３、４８４、５３０および６５２投与グループの体重分析の結果
ＡＩＡを誘導して８日から１８日まで化合物３７４、４１３、４８４、５３０、６５２（ＳＭ３７４、ＳＭ４１３、ＳＭ４８４、ＳＭ５３０、ＳＭ６５２、１回／１日）およびＭＴＸ（１回／１週）が投与されたラットの体重を分析し、その結果を図４および表１９に示す。
Figure 2022504799000044
図４および表１９に示すように、化合物３７４、４１３、４８４、５３０または６５２（ＳＭ３７４、ＳＭ４１３、ＳＭ４８４、ＳＭ５３０、ＳＭ６５２）；およびＭＴＸを併用投与したグループは、ビヒクル投与グループに比べて体重が有意に増加したことを確認した。
実施例３：ＡＩＡモデルでのＡｎｔｉ－ＣＣＰ ＩｇＧ分析
リウマチ性関節炎の診断マーカーとして知られたＡｎｔｉ－ＣＣＰ ＩｇＧ分析を通じて、化合物３７４（ＳＭ３７４）およびＭＴＸの併用投与に応じた関節炎に対する治療効果を評価した。
具体的には、ＡＩＡを誘導して９日から１６日まで化合物３７４（ＳＭ３７４、１回／
１日）およびＭＴＸ（１回または２回／１週）を投与したラットの頸静脈から血液を採取した後、血漿を分離してＱＵＡＮＴＡ Ｌｉｔｅ（登録商標）ＣＣＰ３（ｃｙｃｌｉｃ ｃｉｔｒｕｌｌｉｎａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ３） ＩｇＧ ＥＬＩＳＡキット（ＩＮＯＶＡ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ、米国、カタログ番号７０４５３５）を利用して、製造会社が提供するプロトコルに従ってＡｎｔｉ－ＣＣＰ ＩｇＧを測定し、その結果を図５および表２０に示す。
Figure 2022504799000045
Ｍｅａｎ± ＳＤ。 ＊ Ｐ＜０．０５、＊＊ Ｐ＜０．０１。
図５および表２０に示すように、化合物３７４（ＳＭ３７４、１または１０ｍｇ／ｋｇ）およびＭＴＸを併用投与したグループは、ビヒクル、ＭＴＸ単独および化合物３７４（ＳＭ３７４）単独投与グループに比べてＡｎｔｉ－ＣＣＰ ＩｇＧ値が減少したことを確認した。
前記結果は、化合物３７４（ＳＭ３７４）およびＭＴＸの併用投与が優れたシナジー効果を示しており、関節炎の治療に効果的に使用できることを示す。
実施例４：薬物動態学的な分析
本発明の化合物３７４（ＳＭ３７４）およびＭＴＸの併用投与とＭＴＸ単独投与に対して、薬物動力学的試験を通じて生物学的同等性を評価した。
具体的には、化合物３７４（ＳＭ３７４）およびＭＴＸの投与後、各時間別に採集したラットの血液から分離した血漿に有機溶媒を添加して除タンパクおよび抽出した試料を同
一の条件で処理した検量試料と共に液体クロマトグラフィーおよび質量分析機（ＬＣ／ＭＳ）により定量分析して、ラットの血漿内の化合物３７４（ＳＭ３７４）およびＭＴＸの濃度（図６および表２１）と各ＰＫパラメータ（表２２）を測定した。
Figure 2022504799000046
Figure 2022504799000047
図６、表２１および表２２に示すように、化合物３７４（ＳＭ３７４）およびＭＴＸの
併用投与は、ＭＴＸ単独投与と比較して薬物動態学的に類似していることを確認した。
以上、本発明の特定の部分を詳しく記述したが、関連の技術分野における通常の知識を有する者であれば、このような具体的な記述は単に好ましい実現例に過ぎず、これに本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付された請求範囲とその等価物によって定義されるであろう。

Claims (8)

  1. ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメトトレキサートを含む炎症性リウマチ性疾患の予防または治療用の薬学的組成物。
  2. 前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、下記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の薬学的組成物：
    ［化学式Ｉ］
    Figure 2022504799000048
    前記式において、
    Ａは
    Figure 2022504799000049
    であり、
    ＸａおよびＸｂは各々独立にＣＨまたはＮであり、
    Ｌ１およびＬ２は各々独立に水素、ハロゲン、－ＣＦ３または－Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
    ＱはＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）またはＣ（＝ＮＨ）であり、
    Ｙは下記グループから選択され
    Figure 2022504799000050
    ＭはＣ、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２であり（この時、ＭがＣである場合、ｌおよびｍは１であり、ＭがＮである場合、ｌは１であり、ｍは０であり、ＭがＯ、ＳまたはＳ（
    ＝Ｏ）２である場合、ｌおよびｍは０である。）、
    Ｒａ１およびＲａ２は各々独立に、水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上のハロゲンで置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキル；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルコール；ベンズヒドリル；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１～３個のヘテロ原子を環員として含む飽和もしくは不飽和の５～７員複素環式化合物で置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキル（この時、複素環式化合物は非置換もしくは一つ以上の水素が任意にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲンで置換されてもよい。）；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１～３個のヘテロ原子を環員として含む飽和もしくは不飽和の５～７員複素環式化合物（この時、複素環式化合物は非置換もしくは一つ以上の水素が任意にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲンで置換されてもよい。）；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－２アルキルまたはヒドロキシで置換されたフェニル；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－２アルキルまたはヒドロキシで置換されたベンジル；－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；ハロゲン；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ；－Ｃ２－６アルコキシアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ここで、Ｒｘは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－１０シクロアルキルであり；
    Figure 2022504799000051
    、ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立に、水素、Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；
    Figure 2022504799000052
    または
    Figure 2022504799000053
    であり、
    ｎは０、１または２の整数であり、
    Ｒｂは水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲンで置換された－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖ヒドロキシアルキル；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシアルキル；－ＣＦ３；ハロゲン；または
    Figure 2022504799000054
    であり、
    ＲｅおよびＲｆは各々独立に、水素または－Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、および
    Ｚは下記グループから選択され
    Figure 2022504799000055
    ＰａおよびＰｂは各々独立に、
    Figure 2022504799000056
    ；水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲンで置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキル；ハロゲン；－ＣＦ３；－ＯＣＦ３；－ＣＮ；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアルコキシ；－ＣＨ２Ｆ；または－Ｃ１－３アルコールであり、
    ここで、
    Figure 2022504799000057
    はフェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、インドール、インダゾール、ピペラジン、キノリン、フラン、テトラヒドロピリジン、ピペリジンまたは下記グループから選択された環であり
    Figure 2022504799000058
    ｘ、ｙおよびｚは各々独立に０または１の整数であり、
    Ｒｇ１、Ｒｇ２およびＲｇ３は各々独立に水素；ヒドロキシ；－Ｃ１－３アルキル；－ＣＦ３；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアルコキシ；－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖ヒドロキシアルキル；－Ｎ（ＣＨ３）２；ハロゲン；フェニル；－Ｓ（（＝Ｏ）２）ＣＨ３；または下記グループから選択される
    Figure 2022504799000059
  3. ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、下記化学式ＩＩで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の薬学的組成物：
    ［化学式ＩＩ］
    Figure 2022504799000060

    前記式において、
    Ｙは下記グループから選択され
    Figure 2022504799000061
    この時、Ｍ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲｂは各々請求項１で定義した通りであり、
    Ｚは
    Figure 2022504799000062
    であり、
    ＰａおよびＰｂは各々独立に水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲンで置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキル；ハロゲン；－ＣＦ３；－ＯＣＦ３；－ＣＮ；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアルコキシ；－ＣＨ２Ｆ；または－Ｃ１－３アルコールである。
  4. 前記化学式Ｉで表される化合物は、下記の表に記載された化合物からなる群より選択された一つ以上である、請求項２に記載の薬学的組成物：
    Figure 2022504799000063
    Figure 2022504799000064
    Figure 2022504799000065
    Figure 2022504799000066
    Figure 2022504799000067
    Figure 2022504799000068
    Figure 2022504799000069
    Figure 2022504799000070
    Figure 2022504799000071
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  5. 前記炎症性リウマチ性疾患は、リウマチ性関節炎（Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒ
    ｉｔｉｓ）、退行性関節炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、反応性関節炎（ｒｅａｃｔｉｖｅ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、腸疾患性関節炎（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、敗血症性関節炎（ｓｅｐｔｉｃ ａｒｔｈｔｒｉｔｉｓ）、乾癬性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、骨関節炎、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、ベーチェット氏病またはループスである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  6. 前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は経口投与される、請求項１に記載の薬学的組成物。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物を治療学的有効量で投与するステップを含む炎症性リウマチ性疾患の予防または治療方法。
  8. 炎症性リウマチ性疾患の予防または治療用の薬剤を製造するためのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメトトレキサートを含む請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物の使用。
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