PL220783B1 - Pochodna sulfonylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna sulfonylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL220783B1
PL220783B1 PL370990A PL37099003A PL220783B1 PL 220783 B1 PL220783 B1 PL 220783B1 PL 370990 A PL370990 A PL 370990A PL 37099003 A PL37099003 A PL 37099003A PL 220783 B1 PL220783 B1 PL 220783B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
6alkyl
4alkyl
compound
mol
aminoc1
Prior art date
Application number
PL370990A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370990A1 (pl
Inventor
Emelen Kristof Van
Janine Arts
Leo Jacobus Josef Backx
Winter Hans Louis Jos De
Brandt Sven Franciscus Anna Van
Marc Gustaaf Celine Verdonck
Lieven Meerpoel
Isabelle Noelle Constance Pilatte
Virginie Sophie Poncelet
Alexey Borisovich Dyatkin
Heusden Jimmy Arnold Viviane Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL370990A1 publication Critical patent/PL370990A1/pl
Publication of PL220783B1 publication Critical patent/PL220783B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna sulfonylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna. Wynalazek dotyczy dziedziny inhibitorów deacetylazy histonowej (HDAC).
We wszystkich komórkach eukariotycznych, genomowe DNA w chromatynie wiąże się z histonami z wytworzeniem nukleosomów. Każdy nukleosom składa się z białkowego oktameru zbudowanego w dwóch kopiach z każdego spośród histonów H2A, H2B, H3 i H4. DNA okręca się wokół tego rdzenia białkowego, przy czym aminokwasy zasadowe histonów oddziaływują z naładowanymi ujemnie grupami fosforanowymi DNA. Najpowszechniejszą modyfikacją potranslacyjną tych histonów rdzeniowych jest odwracalne acetylowanie grup ε-aminowych konserwowanych, silnie zasadowych N-końcowych reszt lizynowych. Stan równowagi dynamicznej w acetylowaniu histonu ustala równowaga dynamiczna pomiędzy współzawodniczącymi acetylotransferazą (acetylotransferazami) histonową a deacetylazą histonową (deacetylazami) nazywaną tutaj „HDAC”. Acetylowanie i deacetylowanie histonów od dawna wiązano z kontrolą transkrypcji. Ostatnie wyniki klonowania genów kodujących różne acetylotransferazy i deacetylazy histonowe dostarczyły możliwe wyjaśnienie relacji pomiędzy acetylowaniem histonów a kontrolą transkrypcji. Odwracalne acetylowanie histonów może prowadzić do przebudowy chromatyny i jako taka wywoływać mechanizm kontrolny transkrypcji genów. Na ogół, hiperacetylowanie histonów ułatwia ekspresję genów, podczas gdy deacetylowanie histonów skorelowane jest z represją transkrypcji. Wykazano, że acetylotransferazy histonowe funkcjonują jako koaktywatory transkrypcji, podczas gdy stwierdzono, że deacetylazy histonowe należą do szlaków represji transkrypcji.
Równowaga dynamiczna pomiędzy acetylowaniem histonów a deacetylowaniem ma zasadn i cze znaczenie dla proliferacji komórkowej. Hamowanie deacetylazy histonowej prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego, różnicowania komórkowego, apoptozy i zmiany transformowanego fenotypu. Z tego względu inhibitory HDAC mogą posiadać duży potencjał terapeutyczny w leczeniu chorób lub stanów związanych z proliferacją komórkową (Marks i in., Nature Reviews: Cancer 1: 194-202, 2001).
Badania nad inhibitorami deacetylaz histonowych (HDAC) wskazują, że rzeczywiście enzymy te odgrywają ważną rolę w proliferacji i różnicowaniu komórek. Inhibitor trichostatyna A (TSA) powoduje zahamowanie cyklu komórkowego zarówno w fazie G1 jak i G2, zmienia transformowany fenotyp różnych linii komórkowych i indukuje różnicowanie komórek białaczki Friend 'a i inne. Opisano, że TSA (i anilid kwasu suberoilohydroksamowego SAHA) hamuje proliferację komórkową, indukuje końcowe różnicowanie i zapobiega powstawaniu guzów u myszy (Finnin i in., Nature, 401: 188-193, 1999).
Opisano również, że trichostatyna A jest również przydatna w leczeniu zwłóknienia, np. zwłóknienia wątroby i marskości wątroby. (Geerts i in., Europejskie zgłoszenie patentowe EP 0827742, opublikowane 11 marca 1998).
W zgłoszeniu patentowym WO 01/38322 opublikowanym 31 maja 2001 ujawniono między in11 nymi inhibitory deacetylazy histonowej o wzorze ogólnym Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z, oraz kompozycje i sposoby leczenia chorób i stanów związanych z proliferacją komórkową.
W zgłoszeniu patentowym WO01/70675 opublikowanym 27 września 2001 ujawniono inhibitory 3 deacetylazy histonowej o wzorze Cy-S(O)2-NH-Y3-W oraz kompozycje i sposoby leczenia chorób i stanów związanych z proliferacją komórkową.
Problemem do rozwiązania jest wytworzenie inhibitorów deacetylazy histonowej o wysokiej aktywności enzymatycznej i wykazujących również korzystne właściwości, takie jak aktywność komórkowa i zwiększona dostępność biologiczna, korzystnie dostępność biologiczna po podaniu doustnym i o niewielkich lub żadnych działaniach niepożądanych.
Rozwiązaniem dla opisanego powyżej problemu są nowe związki według wynalazku. Związki różnią się budową od związków znanych w dziedzinie.
Związki według wynalazku wykazują in vitro doskonałą aktywność enzymatyczną hamującą deacetylazę histonową. Związki te wykazują korzystne właściwości w odniesieniu do aktywności komórkowej i specyficzne właściwości w odniesieniu do hamowania cyklu komórkowego zarówno w fazie G1 jak i G2 (zdolność do indukcji p21). Związki według wynalazku wykazują dobrą trwałość metaboliczną i dużą dostępność biologiczną, a bardziej szczegółowo wykazują dostępność biologiczną po podaniu doustnym. Ponadto, związki według wynalazku wykazują małe powinoPL 220 783 B1 wactwo względem enzymów P450, co zmniejsza ryzyko szkodliwego oddziaływania lek-lek dając także większy margines bezpieczeństwa.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna sulfonylowa o wzorze (I),
jej formy N-tlenkowe, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i stereochemiczne formy izomeryczne, w którym n oznacza 1 lub 2; t oznacza 0, 1 lub 2, i gdy t=0 to, zgodnie z zamiarem, oznacza wiązanie bezpośrednie;
każdy Q oznacza atom azotu lub każdy X oznacza atom azotu lub
każdy Y oznacza atom azotu lub każdy Z oznacza atom azotu lub;
R1 oznacza -C(O)NR7R8, -N(H)C(O)R9, -C(O)-C1-6alkanodiylo-SR9, -NR10C(O)N(OH)R9, -NR10C(O)C1-6alkanodiyloSR9, -NR10C(O)C=N(OH)R9;
przy czym R7 i R8 niezależnie od siebie są wybrane spośród takich jak atom wodoru, hydroksy lub grupa fenyloaminowa;
R9 jest niezależnie wybrany spośród takich jak atom wodoru, C1-6alkil, C1-6alkilokarbonyl, fenyloC1-6alkil, C1-6alkilopirazynyl, pirydynon, pirolidynon lub metyloimidazolil;
R10 jest niezależnie wybrany spośród takich jak atom wodoru lub C1-6alkil;
2
R2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, hydroksy, amino, nitro, C1-6alkil, C1-6alkilooksy, trifluorometyl, diC1-6alkilo)amino, hydroksyamino lub naftalenylosulfonylopirazynyl;
-L- oznacza bezpośrednie wiązanie lub C1-6alkanodiyl;
3 każdy R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru, hydroksyC1-6alkil, aminokarbonyl, hydroksyaminokarbonyl lub di(C1-6alkilo)amino C1-6alkil;
oznacza rodnik wybrany spośród takich jak:
PL 220 783 B1
przy czym każdy s oznacza niezależnie 0, 1, 2 lub 3;
każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany spośród takich jak atom wodoru; atom fluorowca; C1-6alkil; fenylo(C1-6alkilo)amino; fenylosulfonyl; fenyloC2-6alkenodiyl; di(C1-6alkilo)amino; tiofenyl; tiofenyl podstawiony przez di(C1-6alkilo)amino C1-6alkilo(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil, di(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil, C1-6alkilopiperazynyloC1-6alkil, hydroksyC1-6alkilopiperazynyloC1-6alkil, hydroksyC1-6alkilooksyC1-6alkilopiperazynyloC1-6alkil, di(C1-6alkilo)aminosulfonylopiperazynylo C1-6alkil, C1-6alkilooksypiperydynyloC1-6alkil, morfolinylo C1-6alkil, hydroksyC1-6alkilo(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil lub di(hydroksylC1-6alkilo)amino-C1-6alkil; furanyl; pirolil; pirazolil; pirazolil podstawiony przez dwa podstawniki wybrane spośród takich jak C1-6alkil lub trifluorowcoC1-6alkil; pirydynyl; pirydynyl podstawiony przez C1-6alkilooksy; chinolinyl; indolil; fenyl; fenyl podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane spośród takich jak atom fluorowca, amino, C1-6alkil, C1-6alkilooksy, hydroksy C1-4alkil, trifluorometyl, trifluorometylooksy, di(C1-6alkilo)aminoC1-4alkilooksy, di(C1-4alkilo)amino, di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkil, di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkiloC1-4alkilo)aminoC1-4alkil, pirolidynyloC1-4alkilooksy, hydroksyC1-4alkilopiperazynyloC1-4alkil, hydroksyC1-4alkilooksyC1-4alkilopiperazynyl, hydroksyC1-4alkilooksyC1-4alkilopiperazynyloC1-4alkil, di(hydroksyC1-4alkilo)aminoC1-4alkil, pirolidynyloC1-4alkil, morfolinyloC1-4alkilooksy, morfolinyloC1-4alkil, C1-4alkilopiperazynyloC1-4alkil, przy czym s oznacza 2 lub 3 gdy R5 i R6 są niezależnie wybrane spośród takich jak atom fluorowca lub C1-6alkil;
PL 220 783 B1
<CH2)n centralna grupa kliczną) z grupą metylenową.
może także być zmostkowana (np. tworząc grupę bicyKorzystnie, we wzorze (I) 2
R2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, hydroksy, amino, nitro, C1-6alkil, C1-6alkilooksy, trifluorometyl, hydroksyamino lub naftalenylosulfonylopirazynyl;
Każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany spośród takich jak atom wodoru; atom fluorowca; C1-6alkil; fenylosulfonyl; fenyloC2-6alkenodiyl; di(C1-6alkilo)amino; tiofenyl; tiofenyl podstawiony przez di(C1-6alkilo)aminoC1-6alkilo(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil, di(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil, C1-6alkilopiperazynyloC1-6alkil lub di(hydroksyC1-6alkilo)aminoC1-6alkil; furanyl; pirazolil; pirazolil podstawiony przez dwa podstawniki wybrane spośród takich jak C1-6alkil lub trifluorowcoC1-6alkil; pirydynyl; pirydynyl podstawiony przez C1-6alkilooksy; chinolinyl; fenyl; fenyl podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane spośród takich jak atom fluorowca, amino, C1-6alkil, C1-6alkilooksy, hydroksyC1-4alkil, trifluorometyl, trifluorometylooksy, di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkilooksy, di(C1-4alkilo)amino, pirolidynyloC1-4alkilooksy, hydroksyC1-4alkilopiperazynyloC1-4alkil, hydroksyC1-4alkilooksyC1-4alkilopiperazynyl, hydroksyC1-4alkilooksyC1-4alkilopiperazynyloC1-4alkil, morfolinyloC1-4alkilooksy, morfolinyloC1-4alkil lub C1-4alkilopiperazynyloC1-4alkil.
Korzystnie, we wzorze (I) t oznacza 0;
R1 oznacza -C(O)NR7R8, -C(O)-C1-6alkanodiylo-SR9, -NR10C(O)N(OH)R9, -NR10C(O)C1-6alkanodiylo-SR9, -NR10C(O)C=N(OH)R9;
przy czym R7 i R8 niezależnie od siebie są wybrane spośród takich jak atom wodoru lub hydroksy;
2
R2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, hydroksy, amino, nitro, C1-6alkil, C1-6alkilooksy, trifluorometyl lub di(C16alkilo)amino;
R4 oznacza atom wodoru, hydroksyC1-6alkil, aminokarbonyl lub di(C1-6alkilo)amino C1-6alkil;
5
R5 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; C1-6alkil; di(C1-6alkilo)amino; tiofenyl; furanyl; pirolil; pirazolil; pirazolil podstawiony przez dwa podstawniki wybrane spośród takich jak C1-6alkil lub trifluorowco C1-6alkil; pirydynyl; pirydynyl podstawiony przez C1-6alkilooksy; chinolinyl; indolil; fenyl lub fenyl podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane spośród takich jak atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkilooksy lub trifluorometyl;
R6 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; C1-6alkil; di(C1-6alkilo)amino; pirydynyl; fenyl; lub fenyl podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane spośród takich jak atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkilooksy lub trifluorometyl.
2
Korzystnie, każdy Z oznacza atom azotu; R10 oznacza atom wodoru; R2 oznacza atom wodoru, nitro, C1-6alkilooksy, trifluorometyl, diC1-6alkilo)amino, hydroksyamino lub naftalenylosulfonylopirazynyl; 56 każdy s niezależnie oznacza 0, 1 lub 2; każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany spośród takich jak atom wodoru; atom fluorowca; C1-6alkil; (fenylo)(C1-6alkilo)amino; fenylosulfonyl; fenyloC1-6alkenodiyl; di(C1-6alkilo)amino; tiofenyl; tiofenyl podstawiony przez di(C1-6alkilo)aminoC1-6alkilo(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil, di(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil, C1-6alkilopiperazynyloC1-6alkil, hydroksyC1-6alkilopiperazynyloC1-6alkil, hydroksyC1-6alkilooksyC1-6alkilopiperazynyloC1-6alkil, di(C1-6alkilo)aminosulfonylopiperazynyloC1-6alkil, C1-6alkilooksypiperydynyloC1-6alkil, morfolinyloC1-6alkil, hydroksyC1-6alkiloC1-6alkilo)aminoC1-6alkil lub di(hydroksyC1-6alkilo)aminoC1-6alkil; furanyl; pirolil; pirazolil; pirydynyl; pirydynyl podstawiony przez C1-6alkilooksy; chinolinyl; indolil; fenyl; fenyl podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane spośród takich jak atom fluorowca, amino, C1-6alkil, C1-6alkilooksy, hydroksy C1-4alkil, trifluorometyl, trifluorometylooksy, di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkilooksy, di(C1-4alkilo)amino, di(C1-4alkilo)amino C1-4alkil, di(C1-4alkilo)amino C1-4alkilo(C1-4alkilo)aminoC1-4alkil, hydroksyC1-4alkilopiperazynylo C1-4alkil, hydroksyC1-4alkilooksyC1-4alkilopiperazynyloC1-4alkil, di(hydroksyC1-4alkilo)aminoC1-4alkil, pirolidynyloC1-4alkil, morfolinyloC1-4alkilooksy, morfolinyloC1-4alkil, C1-4alkilopiperazynylo C1-4alkil.
1
Korzystnie, n oznacza 1; t oznacza 0; każdy Z oznacza atom azotu; R1 oznacza
-C(O)NH(OH); R2 oznacza atom wodoru; -L- oznacza bezpośrednie wiązanie; R oznacza atom wodoru; ν-z oznacza rodnik wybrany spośród takich jak (a-1) lub (a-20); każdy s oznacza niezależnie 0 lub 1; każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany spośród takich jak atom wodoru; tiofenyl; tiofenyl podstawiony przez di(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil lub C1-6alkilopiperazynyloC1-6alkil; furanyl; fenyl;
PL 220 783 B1 fenyl podstawiony przez jeden podstawnik niezależnie wybrany spośród takich jak di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkilooksy, di(C1-4alkilo)amino, di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkil, di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkilo (C1-4alkilo)aminoC1-4alkil, pirolidynyloC1-4alkil, pirolidynyloC1-4alkilooksy lub C1-4alkilopiperazynylo C1-4alkil.
Korzystnie, związek według wynalazku jest wybrany ze związków nr 6, nr 100, nr 104, nr 128, nr 144, nr 124, nr 154, nr 125, nr 157, nr 156, nr 159, nr 163, nr 164, nr 168, nr 169, nr 127, nr 171, nr 170, nr 172 i nr 173.
Ί X /Χχ' ά X--,..X 0 HO' X ^NH °x yO W
-ΝγΧΧ fi XX X
Związkek nr 6 Związkek nr 100
°v 0 w 'n\X Χ^ O
>· f Ύ i^S-N Ν'^ϊγ- '''Χΐ t
0. ńh hct u X 0; 0 4- XX X < H M O H
k
-...^
λ>
Zwi ązkek nr 104 Związkek nr 128
Ά 0. 0 W -O C/ Y> fi 0' / X X n -NX’X XX XX Y X
° 1 VN A—sz 2 X
NH ECT r Ί ,NH HiX
U nr 1
.0, 65 h20. C2HF3O2; Związek nr .C2HF3°21 Związek nr 124
144
0 0 0 0
W w-
-O u XN^ X
k N X) jf ΗγΧΧ ^^X X
0- C-X 0^ / X
Xh X
c ! V 1 J.
& / H c >
i <o i o i · H2O.C2HF3O2; Związek nr 0 ,2 H2O.C2HF3O2; Związek nr
154 125
PL 220 783 B1
Ύ NH HO 0. .0 •w· 0 . « „
Ά' aJJ k· OJ- c r° Y Γ H. kk -X ” T r fq crJ A eQl lAA Λ 0. !
.0,5 H2O,1,2 C2HF3O2? Związek . 0 ,3 H20. 1,2 C2HF3O2;
nr 157 Związkek nr 156
\P ΌΗ Ht-r Fł 0 A Yp γγ YY^
Q YA aaY aXs-nY oA A YJ Y
0, 3 h2o,i,5 c2hf3o2; Związek .0, 6 H20-C2HF3O2 Związek nr
nr 159 163
%A 0 γΆπ kn_..ni kA Y YJA H κ >Y ° kr AkAA ΥΑγ'^γ'· AY La -n·'· 1
.0,7 H2o,1,5 C2HF3O2; Związek .C2HF3O2; Związek nr 168
nr 164
H H. Jl ; 's AV> h AA A/i; XJ c m i HQZ AA 0 AjY ^γ»^ 1 ΛΑ γ 0. 0
.1,1 CpHF^Op; Związek nr 169 . 1,16 C2HF3O2; Zw iązek nr 127
A c AA AJ l ko -Α O ! O'#Y Y Υ'Ά^Α'· AA Λ 1
PL 220 783 B1
.1,03 C7HF3O7; Związek nr 171 .0,94 C2HF3O2; Związek nr 170
0 i „JyM Μ 0 dc. „ „TO nrr
.1,18 C2HF3O2; Związek nr 172 .1,17 C7HF3O7; Związek nr 173
Korzystnie związkiem według wynalazku jest związek nr 6,
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalne nośniki oraz składnik aktywny w terapeutycznie skutecznej ilości, charakteryzującej się tym, że składnikiem aktywnym jest wyżej określony związek.
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do zastosowania jako lek.
Ponadto, wynalazek dotyczy zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia chorób proliferacyjnych.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania wyżej określonego związku, charakteryzujący się tym, że
a) związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem, takim jak np. kwas tri1 fluorooctowy z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze (I-a), w którym R1 oznacza -C(O)NH(OH)
PL 220 783 B1
b) związek pośredni o wzorze (VI) poddaje się katalitycznemu uwodornieniu z zastosowaniem wodoru w obecności katalizatora takiego jak np. pallad na węglu (10%) z wytworzeniem kwasu 1 hydroksamowego o wzorze (I-a), w którym R1 oznacza -C(O)NH(OH)
c) związek pośredni o wzorze (VII) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VIII), w którym R' oznacza
w obecności monochlorowodorku N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (EDC) i hydro1 ksybenzotriazolu (HOBT) z wytworzeniem związku o wzorze (I-b), w którym R1 oznacza
PL 220 783 B1
Termin „inhibitor deacetylazy histonowej” lub „inhibitor histonowej deacetylazy” stosuje się do identyfikacji związku, który jest zdolny do współdziałania z deacetylazą histonową i hamowania jej aktywności, a dokładniej aktywności enzymatycznej. Hamowanie enzymatycznej aktywności deacetylazy histonowej oznacza zmniejszenie zdolności deacetylazy histonowej do usuwania grupy acetylowej z histonu. Korzystnie, takie hamowanie jest specyficzne, tzn. inhibitor deacetylazy histonowej zmniejsza zdolność deacetylazy histonowej do usuwania grupy acetylowej z histonu, przy stężeniu mniejszym niż stężenie inhibitora, które jest niezbędne do uzyskania pewnego innego, niepokrewnego efektu biologicznego.
Stosowany w powyższych definicjach oraz poniżej termin atom fluorowca odnosi się do atomu fluoru, chloru, bromu i jodu; C1-4alkil określa prostołańcuchowe i rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe, mające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl itp.; C1-4alkil obejmuje C1-4alkil i jego wyższe homologi, mające 5 do 6 atomów węgla, takie jak np. pentyl, 2-metylobutyl, heksyl, 2-metylopentyl itp.; C1-4alkanodiyl określa dwuwartościowe, prostołańcuchowe i rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak np. metylen, 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl, 1,4-butanodiyl, 1,5-pentanodiyl, 1,6-heksanodiyl ich rozgałęzione izomery, takie jak 2-metylopentanodiyl, 3-metylopentanodiyl, 2,2-dimetylobutanodiyl, 2,3-dimetylobutanodiyl itp.; trifluorowcoC1-6alkil określa C1-6alkil zawierający trzy identyczne lub różne podstawniki fluorowcowe np. trifluorometyl; C2-6alkenodiyl określa dwuwartościowe, prostołańcuchowe i rozgałęzione rodniki węglowodorowe, zawierające jedno wiązanie podwójne i mające od 2 do 6 atomów węgla, takie jak np. etenodiyl, 2-propenodiyl, 3-butenodiyl, 2-pentenodiyl, 3-pentenodiyl, 3-metylo-2-butenodiyl, itp.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i z zasadami. Wymienione powyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmują terapeutycznie aktywne, nietoksyczne formy soli addycyjnych z kwasem, które mogą powstawać ze związkami o wzorze (I). Związki o wzorze (I), które mają właściwości zasadowe można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, traktując powyższy związek w formie zasadowej odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejmują np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy fluorowcowodorowe jak np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy; azotowy; fosforowy itp. kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. octowy, trifluorooctowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy (np. kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksyloaminosulfonowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamowy, tzn. 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftalenokarboksylowy), itp. kwasy.
PL 220 783 B1
Związki o wzorze (I), które mają właściwości kwasowe można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami, traktując powyższe związki w formie kwasowej odpowiednią organiczną lub nieorganiczną zasadą.
Odpowiednie sole zasadowe obejmują np. sole amoniowe, sole matali alkalicznych i ziem alkalicznych, np. sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia itp., sole z organicznymi zasadami jak np. benzatyna, N-metylo-D-glukamina, sole hydrabaminowe, i sole z aminokwasami, takimi jak np. arginina, lizyna itp.
Termin „sole addycyjne z kwasami lub zasadami” obejmuje także hydraty i solwaty, które mogą powstawać ze związkami o wzorze (I). Przykładami takich form są np. hydraty, alkoholany itp.
Stosowany tu termin „stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorze (I)”, określa wszystkie możliwe związki powstające przy takich samych atomach poprzez taką samą sekwencję wiązań, lecz różniące się trójwymiarowymi strukturami, które są niezmienne, a które mogą występować dla związków o wzorze (I). O ile nie wymieniono tego lub wskazano tego inaczej, chemiczne oznaczenie związku obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych form izomerycznych, które związek może posiadać. Powyższa mieszanina może zawierać wszystkie diastereomery i/lub enancjomery o podstawowej budowie cząsteczki wymienionego związku. Wszystkie stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorze (I), zarówno w formie czystej lub w ich mieszaninie, są zgodne z zamiarem objętym zakresem wynalazku.
Formy N-tlenkowe związków o wzorze (I) obejmują te związki o wzorze (I), w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tak zwanego N-tlenku, szczególnie te N-tlenki, w których jeden lub więcej atomów azotu piperydyny, piperazyny lub grupy pirydazynylowej występuje w stanie N-utlenienia.
Niektóre ze związków o wzorze (I) mogą także występować w ich formach tautomerycznych.
W przypadku każdego zastosowania, termin „związki o wzorze (I)” obejmuje także farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i wszystkie formy stereoizomeryczne.
Stosowane tu terminy „deacetylaza histonowa” i „HDAC” odnoszą się do dowolnego enzymu z rodziny, usuwającego grupy acetylowe z grup ε-aminowych reszty przy N-końcu histonu. Jeśli z kontekstu nie wynika inaczej, termin „histon” odnosi się do dowolnego białka histonowego, w tym H1, H2A, H2B, H3, H4, i H5, pochodzącego z dowolnego gatunku. Ludzkie białka HDAC lub produkty genowe, obejmują między innymi HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9 i HDAC-10. Deacetylaza histonowa może także pochodzić ze źródła pierwotniakowego lub grzybicznego.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i N-tlenki oraz ich stereochemiczne formy izomeryczne można wytworzyć typowymi metodami. Pewne ogólne metody syntezy wskazano jako przykłady:
1
1a) Kwasy hydroksamowe o wzorze (I), w którym R1 oznacza -C(O)NH(OH), w odniesieniu do powyższych związków określonych wzorem (I-a), można wytworzyć poddając związek pośredni o wzorze (II) reakcji z odpowiednim kwasem takim jak np. kwas trifluorooctowy. Powyższą reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak np. metanol.
PL 220 783 B1
1b) związki pośrednie o wzorze (II) można wytworzyć poddając związek pośredni o wzorze (IV) reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (IV) w obecności odpowiednich reagentów, takich jak monochlorowodorek N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (EDC) i 1-hydroksy-1H-benzotriazol (HOBT). Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak mieszanina DCM i THF.
(II)
1c) związki pośrednie o wzorze (III) można wytworzyć poddając związek pośredni o wzorze (V) reakcji z odpowiednią zasadą taką jak NaOH w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak etanol.
1
2) Kwasy hydroksamowe o wzorze (I), w którym R1 oznacza -C(O)NH(OH), w odniesieniu do powyższych związków określonych wzorem (I-a), można także wytwarzać metodą katalitycznego uwodornienia związku pośredniego o wzorze (VI) z zastosowaniem wodoru w obecności katalizatora takiego jak np. pallad na węglu (10%). Powyższą reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczaln iku, takim jak np. dimetyloformamid (DMF) lub THF. Alternatywnie, związki te można także wytwarzać poprzez poddanie związku pośredniego o wzorze (VI) reakcji z cykloheksadienem w obecności katalizatora takiego jak np. pallad na węglu (10%). Powyższą reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak np. 1-propanol.
PL 220 783 B1
lub w odniesieniu do powyższych związków określonych wzorem (I-b), można wytworzyć poddając związek pośredni o wzorze (VII) reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VIII)
w obecności
Monochlorowodorku N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (EDC) i hydroksybenzotriazolu (HOBT). Powyższą reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak np. mieszanina dichlorometanu (DCM) i THF.
PL 220 783 B1
Związki o wzorze (I) można także dogodnie wytworzyć, stosując techniki syntezy w fazie stałej. Na ogół, synteza w fazie stałej wymaga przeprowadzenia syntezy z zastosowaniem związku pośredniego na nośniku polimerowym. Ten związek pośredni na nośniku polimerowym można następnie wykorzystywać w wielu etapach syntezy. Po każdym etapie, w celu usunięcia zanieczyszczeń, żywicę przesącza się i wielokrotnie przemywa różnymi rozpuszczalnikami. W każdym etapie żywicę można rozdzielić, aby w następnym etapie reagowała z różnymi związkami pośrednimi, umożliwiając syntezę wielu związków. Po ostatnim etapie żywicę traktuje się reagentem lub przeprowadza się oderwanie żywicy od próbki związku. Bardziej szczegółowe wyjaśnienie technik stosowanych w chemii fazy stałej opisano np. w „The Combinatorial Index” (B.Bunin, Academic Press) i Novabiochem 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Switzerland), obie publikacje wprowadzono tu na zasadzie odsyłacza.
Związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie mogą mieć co najmniej jedno centrum stereogeniczne i może ono występować w konfiguracji R lub S,
Wytworzone powyżej opisanymi sposobami związki o wzorze (I) są na ogół racemicznymi mieszaninami enancjomerów, które można rozdzielać następującymi metodami znanymi w dziedzinie. Racemiczne związki o wzorze (I) na drodze reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym przekształca się w odpowiednią stałą formę diastereomeryczną. Powyższe stałe formy diastereomeryczne rozdziela się później, np. metodą krystalizacji selektywnej lub frakcjonowanej i enancjomery uwalnia się potem działając ługiem. Alternatywny sposób rozdzielania enancjomerycznych form związków o wzorze (I) wykorzystuje metodę chromatografii cieczowej z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej. Takie czyste stereochemiczne formy izomeryczne mogą także pochodzić z czystych stereochemicznych form izomerycznych odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja przebiega stereospecyficznie. Korzystnie jeśli pożądany jest specyficzny stereoizomer, to związek syntetyzuje się metodami stereospecyficznymi. W tych metodach korzystnie wykorzystuje się enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Związki o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i ich formy stereoizomeryczne wykazują cenne właściwości farmakologiczne w tym względzie, że hamują deacetylazę histonową (HDAC).
Podawanie w skutecznej ilości związku według wynalazku prowadzi do hamowania nieprawidłowej proliferacji komórkowej, w tym komórek transformowanych. Nieprawidłowa proliferacja komórek oznacza proliferację niezależną od normalnych mechanizmów regulacyjnych (np. utrata hamowania kontaktowego). Mechanizmy te obejmują hamowanie rozrostu guza zarówno bezpośrednie na drodze wywołania zahamowania rozrostu, końcowego różnicowania i/lub apoptozy komórek nowotworu i pośrednie na drodze hamowania neowaskularyzacji guzów.
Podawanie pacjentowi w skutecznej ilości związku według wynalazku, np. ssakowi (a dokładniej człowiekowi) wymagającemu takiego leczenia prowadzi do hamowania rozrostu guza. Przykłady guPL 220 783 B1 zów, których rozrost można hamować obejmują między innymi takie jak, rak płuca (np. gruczolakorak a w tym niedrobnokomórkowy rak płuca), nowotwory trzustki (np. rak trzustki taki jak np. rak części wydzielniczej trzustki), nowotwory okrężnicy (np. nowotwory jelita grubego, takie jak np. gruczolakorak okrężnicy i gruczolak okrężnicy), rak prostaty włącznie z zaawansowanym stadium choroby, nowotwory układu krwiotwórczego pochodzenia limfoidalnego (np. ostra białaczka limfocytarna, chłoniak z komórek B, chłoniak Burkitt'a), białaczki szpikowe (np. ostra białaczka szpikowa (AML)), rak pęcherzykowy tarczycy, zespół mielodysplastyczny (MDS), guzy pochodzenia mezenchymalnego (np. włókniakomięsaki mięśniakomięsaki prążkowane), czerniaki, potworniaki złośliwe, nerwiaki niedojrzałe, glejaki, łagodny nowotwór skóry (np. rogowiaki kolczystokomórkowe), nowotwory sutka (np. zaawansowane stadia nowotworów sutka), rak nerki, rak jajnika, rak pęcherza i rak naskórka.
Związek według wynalazku można stosować do innych celów terapeutycznych np. w celu:
a) uwrażliwienia guzów na radioterapię przez podawanie związku według wynalazku przed, podczas lub po napromienianiu guza w celu zwalczenia raka;
b) leczenia zwyrodnień stawów i patologii układu kostnego, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, młodzieńcze zapalenie stawów, dna, zapalenie wielu stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie kręgosłupa i rumieniowaty toczeń układowy;
c) hamowania proliferacji komórek mięśni gładkich obejmującej naczyniowe zaburzenia proliferacyjne, miażdżycę naczyń i restenozę;
d) leczenia stanów zapalnych i schorzeń skórnych, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, alergiczny nieżyt nosa, reakcja przeszczep przeciwko biorcy, zapalenie spojówek, astma, ARDS, choroba Behcet'a, odrzucenie przeszczepu, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, łysienie plackowate, twardzina, wysypka, egzema, zapalenie skórno-mięśniowe, trądzik, cukrzyca, rumieniowaty toczeń układowy, choroba Kawasaki, stwardnienie rozsiane, rozedma, zwłóknienie torbielowate i przewlekłe zapalenie oskrzeli;
e) leczenia endometriozy, włókniakomięśniaków gładkich macicy, krwawienia z macicy z powodu zaburzeń czynnościowych hiperplazji śluzówki macicy;
f) leczenia waskularyzacji gałkowej w tym waskulopatii z wpływem na naczynia siatkówki i naczyniówki;
g) leczenia zaburzenia czynności serca;
h) hamowania stanów z występującym upośledzeniem układu immunologicznego jak np. zwalczanie infekcji HIV;
i) leczenia zaburzenia czynności nerek;
j) hamowania zaburzeń wydzielania wewnętrznego;
k) hamowania zaburzenia w procesie glukoneogenezy;
l) leczenia neuropatologii np. choroby Parkinsona lub neuropatologii prowadzącej do zaburzenia poznawczego, np. choroby Alzheimera lub chorób neuronalnych związanych z poliglutaminą;
m) hamowania patologii nerwowo-mięśniowej, np. stwardnienia zanikowego bocznego;
n) leczenia zaniku mięśni kręgosłupa;
o) leczenia innych stanów patologicznych dających się leczyć poprzez nasilenie ekspresji genu;
p) wspomożenia terapii genowej.
Związki o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i ich formy stereoizomeryczne mogą posiadać cenne właściwości diagnostyczne takie, że można je stosować do wykrywania lub identyfikacji HDAC w próbce biologicznej, w tym określenia powstawania kompleksu znakowanego związku i HDAC.
Sposoby wykrywania lub identyfikacji mogą opierać się na zastosowaniu związków znakowanych z zastosowaniem środków znakujących takich jak radioizotopy, enzymy, substancje fluorescen4 Ί Λ cyjne, substancje świecące itp. Przykłady radioizotopów obejmują 125I, 131I, 3H i 14C. Enzymy można zazwyczaj wykryć sprzęgając je z odpowiednim substratem, który z kolei katalizuje wykrywalną reakcję. Przykłady takich obejmują, np. beta-galaktozydazę, beta-glukozydazę, zasadową fosfatazę, peroksydazę i dehydrogenazę jabłczanową, korzystnie peroksydazę chrzanową. Substancje świecące obejmują, np. luminol, pochodne luminolu, lucyferynę, ekworynę i lucyferazę.
Próbki biologiczne można zdefiniować jako tkankę ciała lub płyny fizjologiczne. Przykłady płynów fizjologicznych obejmują płyn mózgowo-rdzeniowy, krew, osocze, surowicę, mocz, plwocinę, ślinę itp.
Z uwagi na swoje przydatne właściwości farmakologiczne, związki według wynalazku można komponować w różne postacie farmaceutyczne do podawania.
PL 220 783 B1
W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, konkretny związek w skutecznej ilości, w formie soli addycyjnej z zasadą lub kwasem - substancję czynną łączy się w jednorodnej mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może mieć wiele postaci zależnie od pożądanej postaci preparatu do podawania. Pożądane jest aby te kompozycje farmaceutyczne występowały w jednostkowej postaci dawkowania odpowiedniej, korzystnie, do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego, lub poprzez zastrzyk parenteralny. Przykładowo przy przygotowywaniu kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można stosować dowolne spośród typowych mediów farmaceutycznych, takich jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp. W przypadku preparatów płynnych do podawania doustnego, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub nośniki stałe takie jak skrobie, cukry, kaolin, lubrikanty, spoiwa, środki rozdrabniające itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek.
Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszą doustną jednostkową postacią dawkowania, w przypadku której oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji pozajelitowych, nośnikiem będzie zazwyczaj jałowa woda, co najmniej w dużej części, chociaż mogą występować inne składniki, np. wspomagające rozpuszczalność. Można wytworzyć np. roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę solanki i roztwór glukozy. Można wytwarzać także zawiesiny do wstrzykiwania, w którym to przypadku można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, emulgatory itp. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami o dowolnej własności w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie wykazują znaczącego niepożądanego działania na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie doskórne i/lub mogą być pomocne w przygotowywaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi sposobami, np. w postaci opatrunku przezskórnego, w postaci preparatu do nakraplania lub w postaci maści.
Szczególnie korzystne jest przygotowanie wcześniej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania ze względu na łatwość podawania i jednolitość dawki. Stosowany w opisie i zastrzeżeniach patentowych termin jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość substancji czynnej, obliczonej w celu uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (w tym tabletki rowkowane lub powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, porcje preparatu wielkości łyżeczki do herbaty, porcje preparatu wielkości łyżki stołowej itp. i ich oddzielone wielokrotności.
Fachowcy w dziedzinie z łatwością określą skuteczną ilość opierając się na wynikach testu przedstawionego poniżej.
Na ogół uznaje się, że terapeutycznie skuteczna ilość wynosiłaby od 0,005 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała, a w szczególności od 0,005 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała. Odpowiednie może być zastosowanie wymaganej dawki leku w dwóch, trzech, czterech lub więcej poddawkach w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu dnia. Takie poddawki można komponować jako jednostkowe postacie dawkowania, np. zawierające 0,5 do 500 mg a w szczególności 10 mg do 500 mg substancji czynnej na jednostkową postać dawkowania.
Kombinacja inhibitora HDAC z innym środkiem przeciwnowotworowym może być stosowana jako lek w leczeniu raka lub chorób pokrewnych.
W celu leczenia powyższych stanów, można stosować związki według wynalazku w połączeniu z jednym lub więcej innymi środkami leczniczymi, dokładniej, innymi środkami przeciwnowotworowymi. Przykłady środków przeciwnowotworowych obejmują takie jak:
- koordynacyjne związki platyny np. cisplatyna, karboplatyna lub oksaliplatyna;
- taksany np. paklitaksel lub docetaksel;
- inhibitory topoizomerazy I takie jak kamptotecyny np. irinotekan lub topotekan;
- inhibitory topoizomerazy II takie jak przeciwnowotworowe pochodne podofilotoksyny np. etopozyd lub tenipozyd;
- przeciwnowotworowe alkaloidy vinca np. winblastyna, winkrystyna lub winorelbina;
- przeciwnowotworowe pochodne nukleozydów np. 5-fluorouracyl, gemcytabina lub kapecytabina;
- środki alkilujące, takie jak iperyt azotowy lub nitrozomocznik np. cyklofosfamid, chlorambucil, karmustyna lub lomustyna;
PL 220 783 B1
- przeciwnowotworowe pochodne antracykliny np. daunorubicyna, doksorubicyna, idarubicyna lub mitoksantron;
- przeciwciała HER2 np. trastuzumab;
- antagoniści receptora estrogenowego lub selektywne modulatory receptora estrogenowego np. tamoksyfen, toremifen, droloksyfen, Faslodex lub raloksyfen;
- inhibitory aromatazy, takie jak eksemestan, anastrozol, letrozol i worozol;
- środki różnicujące, takie jak retinoidy, witamina D i środki blokujące metabolizm kwasu retynowego (RAMBA) np. Accutane;
- inhibitory metylotransferazy DNA np. azacytydyna;
- inhibitory kinazy np. flawoperydol, mezylan imatynibu lub gefitinib; inhibitory farnezylotransferazy; lub
- inne inhibitory HDAC.
Stosowany tu termin „związek koordynacyjny platyny” oznacza dowolny hamujący proliferację komórek guza związek koordynacyjny platyny z platyną w formie jonu.
Termin „taksany oznacza klasę związków posiadającą układ pierścieniowy taksanu i pokrewne lub pochodzące z ekstraktów z pewnych gatunków cisa (Taxus).
Stosowany tu termin „inhibitory top izomeraz” oznacza enzymy zdolne zmienić topologię DNA w komórkach eukariotycznych. Mają one podstawowe znaczenie dla istotnych funkcji komórkowych i proliferacji komórki. W komórkach eukariotycznych występują dwie klasy topoizomeraz, mianowicie typ I i typ II. Topoizomeraza I jest enzymem monomerycznym o masie cząsteczkowej w przybliżeniu 100000. Enzym wiąże się z DNA i powoduje przejściowe zerwanie jednej nici, rozplata podwójną helisę (lub umożliwia jej rozplecenie) po czym, przed odłączeniem się od nici DNA, łączy ponownie zerwane fragmenty. Topoizomeraza II ma podobny mechanizm działania pociągający za sobą powstawanie pęknięć w nici DNA lub wytwarzanie wolnych rodników.
Stosowany tu termin „kamptotecyny” oznacza związki pokrewne lub pochodzące od macierzystej kamptotecyny, która jest nierozpuszczalnym w wodzie alkaloidem pochodzącym z chińskiego drzewa Camptothecin acuminata i indyjskiego drzewa Nothapodytes foetida.
Stosowany tu termin „podofilotoksyny” oznacza związki pokrewne lub pochodzące od macierzystej podofilotoksyny, którą ekstrahuje się z mandragory.
Stosowany tu termin „przeciwnowotworowe alkaloidy vinca” oznacza związki pokrewne lub pochodzące z ekstraktów z barwinka (Vinca rosea).
Termin „środki alkilujące” obejmuje zróżnicowaną grupę środków chemicznych o wspólnej właściwości takiej, że wydajnie dołączają, w warunkach fizjologicznych, grupy alkilowe do makrocząsteczek o podstawowej funkcji biologicznej takich jak DNA. Tak jak większość ważniejszych środków takich jak iperyty azotowe i nitrozomoczniki, aktywne grupy alkilujące wytwarzane są in vivo w wyniku złożonych reakcji rozkładu, z których niektóre są reakcjami enzymatycznymi. Najważniejszą funkcją farmakologiczną środków alkilujących jest zakłócanie fundamentalnych mechanizmów związanych z proliferacją komórkową funkcji i spójności DNA w szybko proliferujących tkankach stanowi podstawę ich zastosowania terapeutycznego i wielu właściwości toksycznych.
Termin „przeciwnowotworowe pochodne antracykliny” obejmuje antybiotyki otrzymane z grzyba Strep. peuticus var. caesius i ich pochodnych, charakteryzujące się tym, że posiadają pierścień tetracyklinowy z nietypowym cukrem, daunozaminą, przyłączonym poprzez wiązanie glikozydowe.
Wykazano, że amplifikacja ludzkiego białka receptora 2 naskórkowego czynnika wzrostu (HER 2) w komórkach pierwotnego raka sutka jest skorelowana ze złym rokowaniem klinicznym dla pewnych pacjentów. Trastuzumab jest silnie oczyszczonym pochodzącym ze zrekombinowanego DNA humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem IgG1 kappa, które łączy się z wysokim powinowactwem i specyficznością z domeną pozakomórkową receptora HER2.
Wiele nowotworów sutka posiada receptory estrogenowe i estrogen może stymulować rozrost tych guzów. Stosowane tu terminy „antagoniści receptora estrogenowego” i „selektywne modulatory receptora estrogenowego” oznaczają konkurencyjne inhibitory wiązania estradiolu z receptorem estrogenowym (ER). Selektywne modulatory receptora estrogenowego, wiążąc się z ER indukują zmianę trójwymiarowej struktury receptora, hamując jego wiązanie z fragmentem DNA wrażliwym na estrogen (ERE).
U kobiet po menopauzie, głównym źródłem krążącego estrogenu jest estrogen powstający w wyniku konwersji przez aromatazę w tkankach obwodowych androgenów nadnerczowych i jajnikowych (androstenodion i testosteron) do estrogenów (estron i estradiol). Pozbawienie organizmu estro18
PL 220 783 B1 genu na skutek hamowania lub inaktywacji aromatazy jest skutecznym i selektywnym sposobem leczenia niektórych pacjentek po menopauzie z nowotworami sutka zależnymi od hormonów.
Stosowany tu termin „środek przeciwestrogenowy” obejmuje nie tylko antagonistów receptora estrogenowego i selektywnych modulatorów receptora estrogenowego lecz także inhibitory aromatazy jak to omówiono powyżej.
Termin „środki różnicujące” obejmuje związki, które mogą w różny sposób hamować proliferację komórkową i indukować różnicowanie. Wiadomo, że witamina D i retinoidy odgrywają główną rolę w regulacji proliferacji i różnicowania wielu prawidłowych i złośliwych typów komórek. Środki blokujące metabolizm kwasu retynowego (RAMBA) zwiększają poziom endogennych kwasów retynowych hamując katabolizm kwasów retynowych, w którym pośredniczy cytochrom P450.
Pośród najpowszechniejszych nieprawidłowości powodujących u człowieka powstawanie nowotworu są zmiany w metylacji DNA. Nadmierna metylacja promotorów wybranych genów wiąże się zazwyczaj z inaktywacją tych genów. Stosowany tu termin „inhibitory metylotransferazy DNA” oznacza związki działające na drodze hamowania farmakologicznego metylotransferazy DNA i ponownej aktywacji ekspresji genów supresorowych guza.
Termin „inhibitory kinazy” obejmuje silne inhibitory kinaz zaangażowane w cykl komórkowy i programowaną śmierć komórki (apoptoza).
Stosowany tu termin „inhibitory farnezylotransferazy” obejmuje związki zaprojektowane tak, aby zapobiegały dołączeniu grupy farnezylowej do Ras i innych białek wewnątrzkomórkowych. Wykazano, że mają one wpływ na proliferację i przeżywalność złośliwych komórek.
Termin „inne inhibitory HDAC” obejmuje między innymi: krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe np. maślan, 4-fenylomaślan lub kwas walproinowy;
kwasy hydroksamowe np. anilid kwasu suberoilohydroksamowego (SAHA), biarylohydroksamian A-161906, bicykliczne arylo-N-hydroksykarboksyamidy, piroksamid, CG-1521, PXD-101, kwas sulfonoamidohydroksamowy, LAQ-824, trichostatyna A (TSA), oxamflatin, scriptaid, kwas m-karboksycynamonowy, kwas bishydroksamowy, lub trapoxinanalog kwasu hydroksamowego;
cykliczne tetrapeptydy np. trapoxin, apidycyna lub depsipeptide;
benzamidy np. MS-275 lub CI-994, lub depudecin.
W celu leczenia raka można pacjentowi podawać związki według wynalazku, jak to opisano powyżej, w połączeniu z napromienianiem. Napromienianie oznacza stosowanie promieniowania jonizującego, a w szczególności promieniowania gamma, zwłaszcza emitowanego przez akceleratory liniowe lub przez radionuklidy, które są dziś w powszechnym zastosowaniu. Napromienianie guza przy zastosowaniu radionuklidów może być zewnętrzne lub wewnętrzne.
Inny leczniczy środek i inhibitor HDAC można podawać jednocześnie (np. w kompozycjach oddzielnych lub jednostkowych) lub kolejno w dowolnej kolejności. W drugim przypadku, dwa związki będą podawane przez okres czasu, w ilości i sposobem wystarczającym do zapewnienia osiągnięcia efektu korzystnego lub synergistycznego. Należy rozumieć, że korzystny sposób, kolejność podawania, odpowiednie ilości dawek i reżimy dla każdego składnika kombinacji będą zależały od konkretnego, podawanego innego środka leczniczego i inhibitora HDAC, sposobu ich podawania, konkretnego typu leczonego guza i konkretnego leczonego pacjenta. Fachowcy w dziedzinie stosując typowe metody mogą łatwo określić optymalny sposób, kolejność podawania, ilości dawek oraz reżim wykorzystując zamieszczone tu informacje.
Związek koordynacyjny platyny korzystnie podaje się w dawce 1 do 500 mg na metr kwadrato22 wy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 50 do 400 mg/m2, konkretnie dla cisplatyny w dawce około 2 2 mg/m2 i dla karboplatyny w dawce około 300 mg/m2 na przebieg leczenia.
2
Taksan korzystnie podaje się w dawce 50 do 400 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni 22 ciała, np. 75 do 250 mg/ m2, konkretnie dla paklitakselu w dawce około 175 do 250 mg/m2 i dla doce2 takselu w dawce około 75 do 150 mg/m2 na przebieg leczenia.
2
Kamptotecynę korzystnie podaje się w dawce 0,1 do 400 mg na metr kwadratowy (mg/m2) po22 wierzchni ciała, np. 1 do 300 mg/m2, konkretnie dla irinotekanu w dawce około 100 do 350 mg/m2 2 i dla topotekanu w dawce około 1 do 2 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworową pochodną podofilotoksyny korzystnie podaje się w dawce 30 do 300 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 50 do 250 mg/m2, konkretnie dla etopozydu w dawce około 35 do 100 mg/m2 i dla tenipozydu w dawce około 50 do 250 mg/m2 na przebieg leczenia.
PL 220 783 B1
Przeciwnowotworowy alkaloid vinca korzystnie podaje się w dawce 2 do 30 mg na metr kwadra22 towy (mg/m2) powierzchni ciała, konkretnie dla winblastyny w dawce około 3 do 12 mg/m2, dla winkry22 styny w dawce około 1 do 2 mg/m2 i dla winorelbiny w dawce około 10 do 30 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworową pochodną nukleozydu korzystnie podaje się w dawce 200 do 2500 mg na 22 metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 700 do 1500 mg/m2, konkretnie dla 5-FU w dawce 22
200 do 500 mg/m2, dla gemcytabiny w dawce około 800 do 1200 mg/m2 i dla kapecytabiny w dawce 2 około 1000 do 2500 mg/m2 na przebieg leczenia.
Środki alkilujące, takie jak iperyt azotowy lub nitrozomocznik korzystnie podaje się w dawce 100 do 500 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 120 do 200 mg/m2, konkretnie dla cy2 klofosfamidu w dawce około 100 do 500 mg/m2, dla chlorambucilu w dawce około 0,1 do 0,2 mg/kg, 22 dla karmustyny w dawce około 150 do 200 mg/m2 i dla lomustyny w dawce około 100 do 150 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworową pochodną antracykliny korzystnie podaje się w dawce 10 do 75 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 15 do 60 mg/m2, konkretnie dla doksorubicyny 22 w dawce około 40 do 75 mg/m2, dla daunorubicyny w dawce około 25 do 45 mg/m2 i dla idarubicyny 2 w dawce około 10 do 15 mg/m2 na przebieg leczenia.
2
Trastuzumab korzystnie podaje się w dawce 1 do 5 mg na metr kwadratowy (mg/m2) po2 wierzchni ciała, szczególnie 2 do 4 mg/m2 na przebieg leczenia.
Środek przeciwestrogenowy korzystnie podaje się w dawce około 1 do 100 mg na dzień zależnie od konkretnego środka i leczonego stanu. Tamoksyfen korzystnie podaje się doustnie w dawce 5 do 50 mg, korzystnie 10 do 20 mg dwa razy dziennie, kontynuując leczenie do chwili uzyskania efektu terapeutycznego i jego utrzymania. Toremifen korzystnie podaje się doustnie w dawce około 60 mg raz dziennie, kontynuując leczenie do chwili uzyskania efektu terapeutycznego i jego utrzymania. Anastrozol korzystnie podaje się doustnie w dawce około 1 mg raz dziennie. Droloksyfen korzystnie podaje się doustnie w dawce około 20-100 mg raz dziennie. Raloksyfen korzystnie podaje się doustnie w dawce około 60 mg raz dziennie. Eksemestan korzystnie podaje się doustnie w dawce około 25 mg raz dziennie.
Dawki te można podawać np. jednokrotnie, dwukrotnie lub więcej razy w trakcie leczenia, które może być powtarzane np. co 7, 14, 21 lub 28 dni.
Z uwagi na swoje przydatne właściwości farmakologiczne, składniki kombinacji do podawania według wynalazku, tj. inny środek leczniczy i inhibitor HDAC można komponować w różne postacie farmaceutyczne. Składniki można komponować oddzielnie w osobnych kompozycjach farmaceutycznych lub w jednostkowej kompozycji farmaceutycznej zawierającej oba składniki.
Część doświadczalna
Następujące przykłady podano dla ilustracji.
Użyty poniżej skrót „AMMC” oznacza 3-[2-(N,N-dietylo-N-metyloamino)etylo]-7-metoksy-4-metylokumarynę, „BFC” oznacza benzylooksytrifluorometylokumarynę, „BINAP” oznacza 2,2'-bis-(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl, „Boc” oznacza trzeciorzędowy butoksykarbonyl, „BuLi” oznacza n-butylolit, „BTEAC” oznacza chlorek benzylotrietyloamonu, „BSA” oznacza surowicę albuminy bydlęcej, „DCM oznacza dichlorometan, „DIG” oznacza diizopropylokarbodiimid, „DIEA” oznacza diizopropyloetyloaminę, „DDPE” oznacza eter diizopropylowy, „DMAP” oznacza dimetyloaminopirydynę, „DMF” oznacza dimetyloformamid, „DMSO” oznacza dimetylosulfotlenek,'EDC' oznacza monochlorowodorek N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy, „EDTA” oznacza kwas etylenodiaminatetraoctowy, „EtOAc oznacza octan etylu, „Fmoc” oznacza fluorofenylometoksykarbonyl, „Hepes” oznacza kwas 4-(-2-hydroksyetylo)-1-piperazynoetanosulfonowy, „HOAc” oznacza kwas octowy, „MeOH” oznacza metanol, „MTT” oznacza bromek 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ylo)-2,5-difenylo-2H-tetrazolu, „NMP” oznacza N-metylopirolidynon, „PBS” oznacza solankę buforowaną fosforanem, „PyBop” oznacza heksafluorofosforanbenzotriazol-1-ylo-oksy-tris-pirolidynofosfoniowy, „PyBrOP” oznacza heksafluorofosforan bromo-tris-pirolidyno-fosfoniowy, „TEA” oznacza trietyloaminę, „TFA” oznacza kwas trifluorooctowy, „TIS” oznacza triizopropylosilan, „THF” oznacza tetrahydrofuran, „THP” oznacza tetrahydropiranyl i „TMSOTf” oznacza trifluorometanosulfonianmetylosililu. ExtrelutTM jest produktem Merck KgaA, Darmstadt, Niemcy, i jest to krótka kolumna zawierająca ziemię okrzemkową. FlashtubeTM jest produktem Trikonex i jest to polietylenowa rura wypełniona 8,0 g krzemionki, zawierająca wskaźnik fluorescencyjny.
PL 220 783 B1
A. Otrzymywanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A1
a) Mieszaninę chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-(heksahydro-1H-1,4-diazepin-1-ylo)-benzoesowego (1:2) (0,01 mola) i chlorku 2-naftalenosulfonylu (0,011 mola) w DCM (czysty do analiz) (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano NaHCO3 (nasycony wodny roztwór, 50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z 2-propanolem, odsączono i osuszono, uzyskując 4,5 g (wydajność ilościowa) estru etylowego kwasu 4-[heksahydro-4-(2-naftalenylosulfonylo)-1H-1,4-diazepin-1-ylo]benzoesowego, (związek pośredni 1).
b) Mieszaninę związku pośredniego 1 (0,0091 mola) w HCl 35% (10 ml) i 1,4-dioksanu (30 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, następnie ochłodzono i uzyskany osad odsączono, przemyto dioksanem i osuszono. Część (0,9 g) pozostałości (3,9 g, 96%) krystalizowano z etanolu z małą ilością DMF, odsączono i osuszono, uzyskując 0,43 g kwasu 4-[heksahydro-4-(2-naftalenylosulfonylo)]H-1,4-diazepin-1-ylo]benzoesowego (związek pośredni 2).
c) Mieszaninę związku pośredniego 2 (0,0067 mola), chlorowodorku O-(fenylometylo)hydroksyloaminy, (2 równoważniki, 0,0134 mola), 4-metylomorfoliny (4 równoważniki, 0,027 mola) i DMAP (0,5 g) w DCM (czysty do analiz) (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano DIG (2 równoważniki, 0,0134 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z etanolem, odsączono i osuszono. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na szklanym filtrze (eluent: DCM/MeOH 99/1). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DCM (30 ml), odsączono i osuszono, uzyskując 1,9 g (55%) 4-[heksahydro-4-(2-naftalenylosulfonylo)-1H-1,4-diazepin-1-ylo]-N-(fenylo-metoksy)benzamidu (związek pośredni 3).
P r z y k ł a d A2
a) Mieszaninę estru 1-(1,1-dimetyloetylowego) kwasu 4-(4-karboksyfenylo)-1-piperazynokarboksylowego, (0,032 mola), chlorowodorku O-(fenylometylo)hydroksyloaminy (0,064 mola), DMAP (0,03 mola) w DCM (czysty do analiz) (250 ml) i TEA (14 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano DIG (0,064 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin, następnie przemyto wodą, HCl (0,5 N) i wodą. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/MeOH 98/2). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 13,7 g estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-[4-[[(fenylometoksy)amino]karbonylo]fenylo]-1-piperazynokarboksylowego, (związek pośredni 4).
b) Mieszaninę związku pośredniego 4 (0,0137 mola) w TFA (57 ml) i DCM (300 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie/DCM i zalkalizowano NH4OH. Oddzieloną warstwę wodną nasycono NaCl i ekstrahowano DCM. Połączoną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 1,6 g (37,6%) N-(fenylometoksy)-4-(1-piperazynylo)benzamidu (związek pośredni 5).
c) Mieszaninę związku pośredniego 5 (0,011 mola) w DCM (150 ml) i TEA (1,75 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Chlorek 2-naftalenosulfonylu (0,013 mola) rozpuszczono w DCM (10 ml) i kroplami dodano do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym przemyto wodą. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 3,6 g 4-[4-(2-naftalenylosulfonylo)-1-piperazynylo]-N-(fenylometoksy)benzamidu (związek pośredni 6).
P r z y k ł a d A3
Mieszaninę 1-(2-naftalenylosulfonylo)-4-(4-nitrofenylo)piperazyny (7,5 mmola) w THF (150 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C, stosując Pd/C 10% (1 g) jako katalizator w obecności roztworu tiofenu (0,5 ml). Po zakończeniu pochłaniania H2 (3 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość krystalizowano z 2-propanolu. Utworzony osad odsączono, przemyto 2-propanolem i osuszono (55°C, próżnia), uzyskując 2,39 g (87%) 1-(4-aminofenylo)-4-(2-naftalenylosulfonylo)piperazyny (związek pośredni 7).
PL 220 783 B1
P r z y k ł a d A4
a) NaH 60% (0,0217 mola) dodano porcjami w temperaturze pokojowej do roztworu 1-(2-naftalenesulfonylo)piperazyny (0,011 mola) w THF (50 ml), utrzymując przepływ azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, następnie ochłodzono do temperatury 0°C. Szybko dodano roztwór estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,014 mola), w THF (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, wylano do wody i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 3,92 g (84%) estru etylowego kwasu 2-[4-(2-naftalenylosulfonylo)-1-piperazynylo]-5-pirymidynokarboksylowego, (związek pośredni temperatura topnienia powyżej 260°C.
b) Mieszaninę związku pośredniego 8 (0,0011 mola) i wodorotlenku potasu (4,7 mmola) w etanolu (5 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, następnie ochłodzono, wylano do wody z lodem i zakwaszono 6N HCl. Mieszaninę częściowo odparowano i ochłodzono. Osad odsączono, przemyto wodą i osuszono, uzyskując 0,47 g (100%) kwasu 2-[4-(2-naftalenylosulfonylo)-1-piperazynylo]-5-pirymidynokarboksylowego (związek pośredni 9), temperatura topnienia powyżej 260°C.
c) TEA (0,0011 mola), EDG (0,0011 mola), hydroksybenzotriazol (1,1 nmola) i O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,0011 mola) dodano w temperaturze pokojowej do roztworu związku pośredniego 9 (8 moli) w DCM/THF (50/50) (20 ml), utrzymując przepływ azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny, następnie wylano do wody z lodem i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,56 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM 100 do DCMTMeOH 90/10; 5 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,417 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/1; 15-40 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,293 g (69%) 2-[4-(2-naftalenylosulfonylo)-1-piperazynylo]-N-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]-5-pirymidynokarboksyamidu (związek pośredni 10), temperatura topnienia 198°C.
P r z y k ł a d A5
a) Wytwarzanie
Mieszaninę 1-(2-naftalenylosulfonylo)piperazyny (1 równoważnik, 37 mmoli), estru metylowego kwasu (bromometylo)benzoesowego, (0, 00037 mola) i morfolinometylopolistyrenu 2% DVB (0,2 g, Novabiochem 01-64-0171, 200-400 mesh, obsadzenie 3,2-3,8 mmola/g) w DMF, (czysty do analiz) (5 ml) mieszano przez noc (20 godzin) w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną przesączono. Żywicę przemyto DMF. Rozpuszczalnik odparowano w temperaturze 80°C, utrzymując łagodny prze22
PL 220 783 B1 pływ N2. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: CH2Cl2/EtOAc 1/1). Frakcje produktu oddzielono, uzyskując 0,044 g związku pośredniego 11.
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku, pośredniego 11 (1 mmol) w THF (czysty do analiz) (3 ml) i NaOH 1N (1 ml) mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Dodano HCl 1N (1 ml), DCM (10 ml) i mieszaninę reakcyjną przesączono przez ExtrelutTM NT (dostawca: Merck). Przesącz (warstwę organiczną) odparowano, uzyskując 0,036 g związku pośredniego 12.
c) Wytwarzanie
Związek pośredni 12 (0,088 mmola) rozpuszczono w THF/DCM 50/50 (6 ml). Dodano EDC (1,1 równoważnika), następnie TEA (1,2 równoważnika), 1-hydroksy-1H-benzotriazol (1,1 równoważnika) i O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (1,3 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Dodano DCM (10 ml) i mieszaninę osuszono nad ExtrelutTM NT (dostawca: Merck). Warstwę organiczną oddzielono i rozpuszczalnik odparowano w temperaturze 50°C pod strumieniem N2. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na FlashtubeTM 2008 (dostawca Trikonex) (eluent: EtOAc). Frakcje produktu wyizolowano i następnie eluowano DCM/MeOH (90/1 0). Frakcje produktu rozdzielono i rozpuszczalnik odparowano w temperaturze 50°C pod strumieniem N2, uzyskując 0,025 g związku pośredniego 13.
PL 220 783 B1
a) Wytwarzanie
P r z y k ł a d A6
Mieszaninę estru stylowego kwasu 4-[[[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]karbonylo]amino]benzoesowego (9,6 mmola) w etanolu (100 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej z zastosowaniem Pd/C 10% (1 g) jako katalizatora. Po zakończeniu pochłaniania H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono przez dicalite i przesącz odparowano, uzyskując 3 g związku pośredniego 14.
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 14 (9,6 mmola) i TEA (0,012 mola) w DCM (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. W temperaturze pokojowej porcjami dodano chlorek 2-naftalenosulfonylu (9,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, następnie przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z układu DIPE/CH3CN, odsączono i osuszono, uzyskując 3,02 g (61,4%) związku pośredniego 15, temperatura topnienia 182°C.
związek pośredni 16
Mieszaninę związku pośredniego 15 (2 mmole) w 1N NaOH (30 ml), THF (80 ml) i MeOH (20 ml) mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zobojętniono 1N HCl (30 ml). Mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml) i następnie ekstrahowano trzy razy DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,9 g (95,7%) związku pośredniego 16, temperatura topnienia 242°C.
PL 220 783 B1
d) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 16 (0,23 mmola), O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminy (0,25 mmola), hydroksy-1H-benzotriazolu (0,00025 mola) i TEA (0,00030 mola) w DCM, (czysty do analiz) (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano EDC (0,00025 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w czasie weekendu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując związek pośredni 17.
P r z y k ł a d A7
a) Wytwarzanie
Mieszaninę 1-(2-naftalenylosulfonylo)-4-(4-nitrofenylo)piperazyny (7,5 mmola) w THF (150 ml) uwodorniono w temperaturze 50°C, stosując Pd/C 10% (1 g) jako katalizator w obecności roztworu tiofenu (0,5 ml). Po zakończeniu pochłaniania H2 (3 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość krystalizowano z 2-propanolu. Utworzony osad odsączono, przemyto 2-propanolem i osuszono (55°C, próżnia), uzyskując 2,39 g (87%) związku pośredniego 18.
b) Wytwarzanie
O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (8,5 mmola) w temperaturze pokojowej dodano do mieszaniny kwasu a-okso-benzenpropanowego (7,8 mmola) w pirydynie (12 ml) i etanolu (23 ml).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (2,6 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzePL 220 783 B1 mionkowym (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 85/15/1 70/30/3; 15-40 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1,7 g (83%) związku pośredniego 19.
c) Wytwarzanie
EDC (1,3 mola) dodano w temperaturze pokojowej do mieszaniny związku pośredniego 18 (1,1 mmola), (związku pośredniego 19) (1,3 mmola) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (1,3 mmola) w DCM/THF (8 ml), utrzymując przepływ azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano 10% K2CO3. Mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (0,9 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; cykloheksan/EtOAc 65/35; 15-35 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,35 g, 52%) krystalizowano z CH3CN. Osad odsączono i osuszone, uzyskując 0,3 g pośredniego 20, temperatura topnienia 213°C.
P r z y k ł a d A8
a) Wytwarzanie
Mieszaninę 1-(2-naftalenesulfonylo)piperazyny (7,2 mmola), 1-(4-fluorofenylo)etanonu (11 mmoli) i Na2CO3 (11 mmoli) w dimetyloacetamidzie (5 ml) mieszano w temperaturze 140°C przez 24 godziny. Dodano 1-(4-fluorofenylo)etanon (4 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 140°C przez 48 godzin, następnie ochłodzono, wylano do wody z lodem i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (3,5 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/EtOAc 65/35; 15-35 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,95 g, 34%) krystalizowano z acetonitrylu. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,8 g związku pośredniego 21, temperatura topnienia 218°C.
PL 220 783 B1
b) Wytwarzanie
Roztwór związku pośredniego 21 (2,2 mmola) w trichlorometanie (15 ml) dodano w temperaturze pokojowej do mieszaniny CuBr2 (3,7 mmola) w EtOAc (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 12 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do wody i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1 g (96%) związku pośredniego 22.
P r z y k ł a d A9
związek pośredni 23
Mieszaninę 1-(2-naftalenylosulfonylo)piperazyny (3,6 mmola), estru etylowego kwasu 4-fluoro-2-(trifluorometylo)benzoesowego (7,2 mmola) i Na2CO3 (7,2 mmola) w dimetyloacetamidzie (10 ml) mieszano w temperaturze 140°C przez 20 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do wody z lodem i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (2,93 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/EtOAc 75/35; 15-40 μίτι). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1,8 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 1,265 g związku pośredniego 23 (71%), temperatura topnienia 122°C.
b) Wytwarzanie
związek pośredni 24
PL 220 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 23 (3,4 mmola) i KOH (0,017 mola) w etanolu (15 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, wylano do wody z lodem i zakwaszono 3N HCl. Osad odsączono, przemyto mieszaniną woda/eter dietylowy i osuszono, uzyskując 1,255 g (80%) związku pośredniego 24, temperatura topnienia 194°C.
c) Wytwarzanie
TEA (1,4 mmola), EDC (1,4 mmola), hydat 1-hydroksybenzotriazol (1,4 mmola) oraz O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (1,4 mmola) dodano w temperaturze 12°C do roztworu (związku pośredniego 24) (1 mmol) w DCM/THF 50/50 (20 ml), utrzymując przepływ azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z DCM/eter dietylowy. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,48 g (79%) związku pośredniego 25, temperatura topnienia 192°C.
P r z y k ł a d A10
a) Wytwarzanie
NaH 60% (15 mmoli) w temperaturze pokojowej porcjami dodano do mieszaniny 1-(2-naftalenylosulfonylo)piperazyny (7,5 mmola) w THF (35 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i 30 minut utrzymując przepływ azotu. Kroplami dodano roztwór estru etylowego kwasu 4-chloro-2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego, (9,8 mmola) w THF (35 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i 30 minut, wylano do wody z lodem i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) , przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (4,6 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/EtOAc 80/20 do 20/80; 15-40 μm). Trzy frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Jedną z frakcji stosowano w następnym etapie, otrzymano 0,48 g (14%) związku pośredniego 26, temperatura topnienia 123°C.
PL 220 783 B1
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 26 (0,8 mmola) i KOH (4,2 mmola) w etanolu (10 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do wody z lodem i zakwaszono 6N HCl. Osad odsączono, przemyto mieszaniną woda/eter dietylowy i osuszono, uzyskując 0,33 g (93%) związku pośredniego 27, temperatura topnienia 244°C.
c) Wytwarzanie
TEA (0,8 mmola), hydrat 1-hydroksybenzotriazolu (0,8 mmola), EDC (0,8 mmola) oraz O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,8 mmola) dodano w temperaturze pokojowej do roztworu (związku pośredniego 27) (0,6 mmola) w DCM/THF (10 ml), utrzymując przepływ azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,47 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,18 g (53%) związku pośredniego 28, temperatura topnienia 80°C.
P r z y k ł a d A11
a) Wytwarzanie
związek pośredni 29
PL 220 783 B1
1-(fenylometylo)piperazynę (0,125 mola) rozpuszczono w acetonitrylu (200 ml). Dodano K2CO3 (0,34 mola). Następnie kroplami dodano roztwór estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego, (0,161 mola) w acetonitrylu (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie rozcieńczono DCM (1000 ml) i przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (DCM/MeOH 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, uzyskując 33,6 g (82,5%) związku pośredniego 29.
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 29 (0,03 mola) w etanolu (250 ml) uwodorniono w temperaturze 50°C, stosując Pd/C 10% (2 g) jako katalizator. Po zakończeniu pochłaniania H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono przez dicalite i przesącz odparowano, stosując wyparkę obrotową. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/(MeOH/NH3) 90/10). Frakcje produktu rozdzielono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 6,8 g (powyżej 96%) związku pośredniego 30.
c) Wytwarzanie
związek pośredni 31
Do roztworu związku pośredniego 30 (0,029 mola) w DCM (150 ml) dodano TEA (0,038 mola). Następnie dodano chlorek 2-naftalenosulfonylu (0,032 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z CH3CN, odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 7,4 g (powyżej 60%) związku pośredniego 31, temperatura topnienia powyżej 260°C.
d) Wytwarzanie
związek pośredni 32
PL 220 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 31 (0,017 mola) w THF (250 ml), NaOH 1N (250 ml) i MeOH (50 ml) mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano HCl 1N (250 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Osad odsączono i osuszono (próżnia, 60°C, przez noc), uzyskując 6,0 g (89%) związku pośredniego 32, temperatura topnienia powyżej 260°C.
e) Wytwarzanie
Związek pośredni 32 (0,015 mola) mieszano w DCM/THF 50/50 (650 ml). Dodano EDC (0,018 mola), TEA (0,020 mola), 1-hydroksy-1H-benzotriazol (0,018 mola) oraz O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,018 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej, następnie przemyto dwukrotnie wodą i dodano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono we wrzącym CH3CN, następnie mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Uzyskany osad odsączono, przemyto CH3CN i osuszono (próżnia; 50°C), uzyskując 6,1 g (82%) związku pośredniego 33, temperatura topnienia 198°C.
a) Wytwarzanie
Do roztworu 4-(1-piperazynylosulfonylo)morfoliny (3,2 mmola) w THF (15 ml), w temperaturze pokojowej, utrzymując przepływ azotu, dodano NaH (6,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, po czym ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano roztwór estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (4,2 mmola) w THF (9 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym wylano do wody z lodem. Pozostałość (0,665 g) rozpuszczono w eterze dietylowym. Osad odsączono i osuszono. Przesącz odparowano i połączono z osadem, uzyskując 0,408 g związku pośredniego 34.
b) Wytwarzanie
związek pośredni 35
PL 220 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 34 (1 mmol), LiOH H2O (3,1 mmola) w THF (6 ml) oraz wody (6 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, następnie ochłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Mieszaninę zakwaszono 3N HCl. Dodano EtOAc. Mieszaninę przesączono przez celit. Warstwę organiczną ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,139 g związku pośredniego 35.
c) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego 35 (0,3 mmola) i TEA (0,5 mmola) w THF/DCM (6 ml) w temperaturze 10°C, utrzymując przepływ azotu dodano hydrat 1-hydroksybenzotriazolu (0,5 mmola) i EDOC (0,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano lód i wodę. Mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,259 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/iPrOH/NH4OH 98/2/0,2; 10 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,024 g związku pośredniego 36.
Przykład A13
a) Wytwarzanie
Związek pośredni 30 (114 mmoli) mieszano w 800 ml DCM, dodano TEA (180 mmoli) oraz porcjami chlorek 4-jodobenzenosulfonylu (149 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano DCM (1000 ml) i wodę (300 ml). Warstwę organiczną ekstrahowano, oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt (surowy) zawieszono we wrzącym acetonitrylu, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i przesączono. Produkt osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, uzyskując 51,4 g (89,5%) związku pośredniego 37.
PL 220 783 B1
b) Wytwarzanie
Roztwór związku pośredniego 37 (0,1 mmola) i węglanu cezu (0,15 mmola) w DMF (2 ml) dodano do roztworu kwasu (3-metoksyfenylo)boronowego (0,149 mmola) w DMF (1 ml). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w atmosferze azotu przez 2 minuty. Dodano octan palladu (II) (0,02 mmola) i 1,3-bis(difenylofosfino)propan (0,02 mmola). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w temperaturze 80°C przez 4 godziny i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80°C. Pozostałość rozpuszczono w DCM (20 ml) i MeOH (2 ml), po czym przemyto 3 ml 10% Na2CO3 w wodzie. Mieszaninę reakcyjną osuszono nad Extrelut™ NT (dostawca: Merck) i zatężono w temperaturze 50°C w przepływie azotu. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje zebrano, rozpuszczalnik odparowano i osuszono w temperaturze 50°C w przepływie azotu, uzyskując związek pośredni 38.
c) Wytwarzanie
Związek pośredni 38 (0,0352 mmola) rozpuszczono w THF (4 ml) i MeOH (1 ml). Dodano NaOH (1,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym dodano mieszaninę HCl (1,5 ml) i 10 do 20 ml THF. Mieszaninę reakcyjną osuszono Extrelut™ NT (dostawca: Merck). Rozpuszczalnik odparowano (60°C, przepływ N2). Dodano toluen. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C. Ponownie dodano toluen. Rozpuszczalnik odparowano w temperaturze 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 16 mg (100%) związku pośredniego 39.
d) Wytwarzanie
związek pośredni 40
PL 220 783 B1
Roztwór 1-hydrokysybenzotriazolu (0,1 mmola), EDC (0,1 mmola) i TEA (0,12 mmola) w DCM (3 ml) i THF (4 ml) dodano do (związku pośredniego 39) (0,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Dodano O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (3 ml) i DCM (10 ml). Mieszaninę reakcyjną osuszono, zatężono w atmosferze azotu w temperaturze 60°C. Pozostałość rozpuszczono w DCM (5 ml) i wytrząsano łagodnie przez 4 godziny ze 150 mg metyloizocyjanianopolistyrenu 2% DVB 200-400 mesh, obsadzenie 1,4-1,8 mmola/g (dostawca: Novabiochem 01-64-0169) w celu usunięcia nadmiaru O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminy. Mieszaninę przesączono, żywicę przemyto dwukrotnie DCM (2 ml). Mieszaninę zatężono w temperaturze 40°C w atmosferze azotu i następnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent 50% EtOAc/DCM). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując związek pośredni 40.
P r z y k ł a d A14
Wytwarzanie
Mieszaninę 3,6-dichloropirydazyny (0,0034 mola) i 1-(2-naftalenylosulfonylo)piperazyny (0,0034 mola) w DMF (2 ml) mieszano w temperaturze 110°C przez 4 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do mieszaniny EtOAc/H2O. Mieszaninę odsączono. Przesącz ekstrahowano. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,85 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20-45 μm) (eluent: cykloheksan/EtOAc 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano (0,56 g, 42%). Frakcję krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,178 g (14%) związku pośredniego 41, temperatura topnienia 213°C.
P r z y k ł a d A15
a) Wytwarzanie
związek pośredni 42
Roztwór chlorku 2-naftalenosulfonylu (0,0066 mola) w DCM (15 ml) w temperaturze 0°C dodano kroplami do mieszaniny estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 2,5-diazabicyklo-[2,2,1]heptano-2-karboksylowego, (1S, 4S) (0, 0051 mola) i TEA (0,0098 mola) w DCM (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną przemyto 10% węglanem potasu, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 2,05 g (85%) związku pośredniego 42 (S, S), temperatura topnienia 129°C.
PL 220 783 B1
b) Wywarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 42 (S, S) (0,0049 mola) w 6N HCl (20 ml) i THF (5 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 12 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do wody z lodem, zalkalizowano stosując NH4OH i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1,4 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,5 g (36%) związku pośredniego 43 (S, S), temperatura topnienia 159°C.
c) Wytwarzanie
związek pośredni 44
Do mieszaniny związku pośredniego 43 (S, S) (0,0034 mola) w THF (20 ml), w temperaturze 0°C, utrzymując przepływ azotu, dodano 60% wodorek sodu (0,0051 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Następnie, w temperaturze 0°C, kroplami dodano roztwór estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,0045 mola) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i wylano do wody z lodem. Dodano EtOAc. Mieszaninę przesączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,4 g związku pośredniego 44 (S, S), temperatura topnienia 212°C. Przesącz ekstrahowano. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1,7 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-35 μm) (eluent: cykloheksan/EtOAc 60/40). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1 g (66%) związku pośredniego 44 (S, S)
d) Wytwarzanie
(S, S) sól sodowa związek pośredni 45
PL 220 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 44 (S, S) (0,0021 mola) i wodorotlenku sodu (0,0042 mola) w EtOH (40 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin, a następnie ochłodzono. Osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,56 g (62%) sól sodową związku pośredniego 45, (S, S).
e) Wytwarzanie
związek pośredni 46
Do mieszaniny związku pośredniego 45 (0,0013 mola), O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminy (0,0017 mola) i 1-hydroksybenzotriazolu (0,0017 mola) w THF (20 ml), w temperaturze pokojowej, dodano EDC (0,0017 mola) i DCM (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, wylano do wody i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,8 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH 90,5/0,5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,43 g, 66%) krystalizowano z układu eter dietylowy/DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,36 g związku pośredniego 46 (S, S), temperatura topnienia 176°C.
P r z y k ł a d A16
a) Wytwarzanie
związek pośredni 47
Mieszaninę związku pośredniego 26 (0,001 mola), chlorowodorku N-metylometanoaminy (0,0015 mola) i węglanu potasu (0,003 mola) w acetonitrylu (10 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 24 godziny, następnie ochłodzono, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,45 g) krystalizowano z DIPE. Osad odsączono i osuszono,, uzyskując 0,254 g (53%) związku pośredniego 47, temperatura topnienia 117°C.
b) Wytwarzanie
związek pośredni 48
PL 220 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 47 (0,0008 mola) i wodorotlenku sodu (0,0019 mola) w EtOH (10 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do wody z lodem, zakwaszono 3N HCl i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,25 g (67%) związku pośredniego 48. Ten produkt użyto bezpośrednio w następnym etapie reakcji.
c) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego 48 (0,0005 mola) i TEA (0,0007 mola) w THF/DCM (6 ml), w temperaturze pokojowej, dodano 1 -hydroksybenzotriazol (0,0007 mola) i EDC (0,0007 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Dodano O-tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,0007 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym wylano do wody z lodem. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,48 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 μm) (eluent: DCM/MeOH 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,127 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,12 g (40%) związku pośredniego 49, temperatura topnienia 118°C.
P r z y k ł a d A17
a) Wytwarzanie
Do roztworu 1-(2-naftalenylosulfonylo)piperazyny (0,009 mola) w THF (15 ml), w temperaturze pokojowej, w przepływie azotu, dodano wodorek sodu (0,0181 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, następnie ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano roztwór estru metylowego kwasu 5-chloropirazynokarboksylowego (0,0136 mola) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 90°C przez noc, następnie ochłodzono i wylano do wody z lodem. Osad odsączono, przemyto wodą, następnie eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 3,3 g (89%) związku pośredniego 50, temperatura topnienia 216°C.
PL 220 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 50 (0,0079 mola) i wodorotlenku potasu (0,039 mola) w MeOH (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, następnie ochłodzono, wylano do wody z lodem i zakwaszono 3N HCl. Osad odsączono, przemyto wodą i osuszono, uzyskując 2,88 g (92%) związku pośredniego 51, temperatura topnienia 273°C.
c) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego 51 (0,007 mola) i TEA (0,0092 mola) w THF/DCM (96 ml), w temperaturze pokojowej, utrzymując przepływ azotu, dodano EDC (0,0092 mola) i 1-hydroksybenzotriazol (0,0092 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,0092 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (4,2 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Dwie frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 2 g F1 i 1,2 g F2. F1 krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 1,84 g związku pośredniego 52, temperatura topnienia 201 °C. F2 krystalizowano z układu eter dietylowy/DCM/MeOH. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 1,2 g (24%) związku pośredniego 52. Wydajność całkowita wynosi 2,576 g (77%) związku pośredniego 52.
P r z y k ł a d A18
związek pośredni 53
PL 220 783 B1
Do roztworu 1-(2-naftalenylosulfonylo)piperazyny (0,0026 mola) w THF (10 ml), w temperaturze pokojowej, utrzymując przepływ azotu, dodano 60% wodorek sodu (0,0052 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie ochłodzono do temperatury 0°C. Następnie szybko dodano roztwór estru etylowego kwasu 4-chloro-2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,0008 mola) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny, wylano do wody z lodem i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,86 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 lam) (eluent: cykloheksan/EtOAc 80/20). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,29 g) rozpuszczono w eterze dietylowym. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,264 g (43%) związku pośredniego 53, temperatura topnienia 124°C.
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 53 (0,0003 mola) i wodorotlenku potasu (0,0012 mola) w EtOH (8 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, a następnie ochłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie z lodem, zakwaszono 3N HCl i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując (0,14 g) związku pośredniego 54. Tej frakcji użyto bezpośrednio w następnym etapie reakcji.
c) Wytwarzanie
związek pośredni 55
PL 220 783 B1
Do roztworu związku pośredniego 54 (0,0002 mola) i TEA (0,0002 mola) w THF/DCM (6 ml), w temperaturze pokojowej, utrzymując przepływ azotu, dodano 1-hydroksybenzotriazol (0,0002 mola) i EDC (0,0002 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo) hydroksyloaminę (0,0002 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,16 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 μm) (eluent: DCM 100 następnie DCM/MeOH 15 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,023 g związku pośredniego 55.
P r z y k ł a d A19
a) Wytwarzanie
Do mieszaniny estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 3-(aminokarbonylo)-1-piperazynokarboksylowego (0,0022 mola) i 5 TEA (0, 0044 mola) w DCM (5 ml), w temperaturze 0°C, kroplami dodano roztwór chlorku 2-naftalenosulfonylu (0,0022 mola) w DCM (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono 10 (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,9 g) krystalizowano z układu DCM/alkohol metylowy/eter dietylowy. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,7 g (76%) związku pośredniego 56, temperatura topnienia 200°C.
b) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego 56 (0,0015 mola) w DCM (20 ml) dodano kwas trifluorooctowy (2 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Mieszaninę wylano do wody z lodem, zalkalizowano stosując NH4OH i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,44 g (90%) związku pośredniego 57, temperatura topnienia 148°C.
c) Wytwarzanie
związek pośredni 58
PL 220 783 B1
Do roztworu związku pośredniego 57 (0,0164 mola) i węglanu potasu (0,019 mola) w acetonitrylu (30 ml), w temperaturze 10°C, dodano roztwór estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,0164 mola) w acetonitrylu (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, wylano do wody z lodem i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (8,4 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μ^ι) (eluent: F1 i 2,41 g F2. F1 krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 1,42 g DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Dwie frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1,49 g (19%) związku pośredniego 58, temperatura topnienia 171°C. F2 krystalizowano z układu eter dietylowy/MeOH. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 1,405 g (18%) związku pośredniego 58. Wydajność całkowita wynosi 2,8 g (37%) związku pośredniego 58.
d) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 58 (0,0059 mola) i monohydratu wodorotlenku litu (0,0095 mola) w THF (50 ml) i wody (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, następnie wylano do wody z lodem i zakwaszono 3N HCl. Osad odsączono, przemyto wodą i osuszono eterem dietylowym pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,96 g (76%) związku pośredniego 59, temperatura topnienia 277°C. Tej frakcji użyto bezpośrednio w następnym etapie reakcji.
e) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego 59 (0,0044 mola) i TEA (0,0058 mola) w THF/DCM (40 ml), w temperaturze 10°C, utrzymując przepływ azotu, dodano EDC (0,0058 mola) i 1-hydroksybenzotriazol (0,0058 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-hydroksyloaminę (0,0058 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano od 10°C do temperatury pokojowej przez noc, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (2,95 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4H 97/3/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1,6 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 1,355 g (57%) związku pośredniego 60, o temperatura topnienia 160°C.
PL 220 783 B1
P r z y k ł a d A20
a) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 26 (0,0043 mola) i monohydratu wodorotlenku litu (0,013 mola) w THF (60 ml) i wody (60 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, następnie wylano do wody z lodem, zakwaszono 3N HCl i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (2,37 g) krystalizowano z eteru di etylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 1,76 g (94%) związku pośredniego 61.
związek pośredni 62
Do roztworu związku pośredniego 61 (0,0005 mola) i TEA (0,0007 mola) w THF/DCM (6 ml), w temperaturze pokojowej, dodano EDC (0,0007 mola) -1-hydroksybenzotriazol (0,0007 mola). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czym dodano O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0, 0007 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 24 godziny. Dodano ponownie O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,0007 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,47 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce (10 μm) (eluent: DCM 100, następnie DCM/MeOH 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,25 g, 82%) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,215 g (70%) związku pośredniego 62, temperatura topnienia 122°C.
P r z y k ł a d A21
a) Wytwarzanie
związek pośredni 63
PL 220 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 41 (0,0013 mola), Pd(OAc)2 (0,0006 mola), 1,3-propanodiylbisdifenylofosfiny (0,0006 mola), kwasu octowego i soli potasowej (0,0026 mola) w MeOH (35 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin pod ciśnieniem 5 barów CO i wylano do wody z lodem. Dodano DCM. Mieszaninę przesączono przez celit. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (2,06 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,40 g (74%) związku pośredniego 63.
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 63 (0,0014 mola) i wodorotlenku potasu (0,0059 mola) w MeOH (15 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 5 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do wody z lodem i zakwaszono 3N HCl. Osad odsączono, przemyto mieszaniną woda/eter di etylowy osuszono, uzyskując 0,47 g (80%) związku pośredniego 64, temperatura topnienia 238°C. Ten produkt użyto bezpośrednio w następnym etapie reakcji.
c) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego 64 (0,0012 mola) i TEA (0,0015 mola) w THF/DCM (50/50) (16 ml), w temperaturze pokojowej, utrzymując przepływ azotu, dodano roztwór EDC (0,0015 mola) i 1-hydroksybenzotriazolu (0,0015 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Następnie dodano O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,0015 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, wylano do wody z lodem oraz ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH2OH 98/2/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,36 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,275 g (46%) związku pośredniego 65, temperatura topnienia 211°C.
PL 220 783 B1
a) Wytwarzanie
Do mieszaniny estru etylowego kwasu 4-(trifenylometylo)-2-piperazynokarboksylowego (0,025 mola) i TEA (0,038 mola) w DCM (70 ml), w temperaturze 0°C, utrzymując przepływ azotu, kroplami dodano roztwór chlorku 2-naftalenosulfonylu (0,028 mola) w DCM (40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgS04), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (15 g) krystalizowano z acetonitrylu. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 6 g związku pośredniego 66, 5 temperatura topnienia 145°C. Warstwę macierzystą odparowano krystalizowano z układu CH3CN/eter dietylowy. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 2,2 g związku pośredniego 66. Warstwę macierzystą odparowano. Otrzymano 4,5 g związku pośredniego 66.
b) Wytwarzanie
Związek pośredni 66 (0,0102 mola) dodano porcjami w temperaturze 0°C do zawiesiny LiAlH4 (0,0203 mola) w THF (60 ml), utrzymując przepływ azotu. Następnie dodano THF (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano od temperatury 0°C do temperatury pokojowej przez 2 godziny. Następnie dodano EtOAc wodę. Mieszaninę przesączono przez celit. Celit przemyto MeOH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 5,3 g (95%) związku pośredniego 67. Część frakcji (0,15 g) krystalizowano z układu eter dietylowy/DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,049 g związku pośredniego 67, temperatura topnienia 277°C.
c) Wytwarzanie
związek pośredni 68
PL 220 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 67 (0,0091 mola) w 3N HCl (3 ml) i 2-propanonu (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, po czym dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1,4 g (50%) związku pośredniego 68. Część frakcji (0,2 g) krystalizowano z DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,08 g związku pośredniego 68, temperatura topnienia 130°C.
Mieszaninę związku pośredniego 68 (0,0036 mola), estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,0047 mola) i węglanu potasu (0,0072 mola) w acetonitrylu (80 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym wylano do wody i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1,5 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH/N4OH 97/3/0,1). Frakcje zebrano rozpuszczalnik odparowano. Uzyskano 0,91 g związku pośredniego 69. Część frakcji (0,59 g) krystalizowano z układu CH3CN/DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,3 g związku pośredniego 69, temperatura topnienia 151°C.
e) Wytwarzanie
sól sodowa związek pośredni 70
Mieszaninę związku pośredniego 69 (0,0011 mola) i wodorotlenku sodu (0,0022 mola) w EtOH (30 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 12 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono, przemyto EtOH, następnie eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,36 g (72%) sól sodową związku pośredniego 70, temperatura topnienia powyżej 260°C.
f) Wytwarzanie
PL 220 783 B1
Do mieszaniny związku pośredniego 70 (0,0007 mola) i (tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminy (0,001 mola) w DCM (20 ml) i THF (20 ml), w temperaturze pokojowej, dodano hydroksybenzotriazol (0,001 mola), a następnie EDC (0,001 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, wylano do wody i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,4 g) krystalizowano z układu CH3CN/eter dietylowy. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,17 g (41%) związku pośredniego 71, temperatura topnienia 194°C.
P r z y k ł a d A23
a) Wytwarzanie
Mieszaninę estru etylowego kwasu 2-piperazynokarboksylowego (0,0108 mola), estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,012 mola) i węglanu potasu (0,0215 mola) w acetonitrylu (20 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 24 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 2,65 g związku pośredniego 72. Ten produkt użyto bezpośrednio w następnym etapie reakcji.
b) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego 72 (0,0086 mola) i TEA (0,0172 mola) w DCM (30 ml), w temperaturze 10°C, dodano roztwór chlorku 2-naftalenosulfonylu (0,0095 mola) w DCM (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (6,04 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/EtOAc 80/20; 15-40 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,69 g, 16%) krystalizowano z układu eter dietylowy/DCM. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,45 g (10%) związku pośredniego 73, temperatura topnienia 148°C.
c) Wytwarzanie
PL 220 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 73 (0,0011 mola) i monohydratu wodorotlenku litu (0,0044 mola) w THF (5 ml) i wody (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 27 godzin, następnie wylano do wody z lodem, zakwaszono 3N HCl i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,62 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,26 g (54%) związku pośredniego 74, temperatura topnienia 247°C.
d) Wytwarzanie ο
związek pośredni 75
Do roztworu związku pośredniego 74 (0,001 mola) w TEA (0,0027 mola) i THF/DCM (16 ml), w temperaturze pokojowej, utrzymując przepływ azotu, dodano EDO (0,0027 mola), a następnie 1-hydroksybenzotriazol (0,0027 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (2,22 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,242 g związku pośredniego 75.
P r z y k ł a d A24
a) Wytwarzanie
Do roztworu N,N-dimetylo-2-piperazynmetanoaminy (0,01 mola) i węglanu potasu (0,02 mola) w acetonitrylu (20 ml), w temperaturze 10°C, utrzymując przepływ azotu, dodano roztwór estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,0048 mola) w acetonitrylu (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (2,25 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1,34 g (91%) związku pośredniego 76.
PL 220 783 B1
b) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego 76 (0,0018 mola) i TEA (0,0037 mola) w DCM (10 ml), w temperaturze 10°C, utrzymując przepływ azotu, kroplami dodano roztwór chlorku naftalenosulfonylu (0,0027 mola) w DCM (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1,22 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1,1 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,74 g (84%) związku pośredniego 77, temperatura topnienia 138°C.
c) Wytwarzanie
sól sodowa związek pośredni 78
Mieszaninę związku pośredniego 77 (0,0014 mola) i wodorotlenku sodu (0,0057 mola) w EtOH (20 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,56 g (84%) soli sodowej związku pośredniego 78. Ten produkt użyto bezpośrednio w następnym etapie reakcji.
d) Wytwarzanie
związek pośredni 79
PL 220 783 B1
Do roztworu związku pośredniego 78 (0,0012 mola) w THF (5 ml) i DCM (5 ml), w temperaturze pokojowej, utrzymując przepływ azotu, dodano EDC (0,0015 mola) i 1-hydroksybenzotriazol (0,0015 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut. Następnie dodano O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,0015 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,62 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,55 g (77%) związku pośredniego 79, temperatura topnienia 100°C.
P r z y k ł a d A25
Mieszaninę związku pośredniego 30 (0,066 mola) w TEA (0,1 mola) i DCM (500 ml) mieszano w temperaturze pokojowej, następnie, w temperaturze pokojowej, kroplami dodano roztwór chlorku 4-jodobenzenosulfonylu (0,079 mola) w DCM (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w CH3CN, uzyskany osad odsączono, następnie przemyto CH3CN i osuszono, uzyskując 27 g (81,4%) związku pośredniego 80, temperatura topnienia 257°C.
b) Wytwarzanie
Związek pośredni 80 (0,0995 mola) zawieszono w DMF (250 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut w atmosferze azotu. Dodano węglan cezu (0,0184 mola) oraz kwas (2-formylo-3-tienylo)boronowy (0,0149 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut w atmosferze azotu. Na koniec dodano dichlorobis(trifenylofosfino)pallad (0,00199 mola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w atmosferze azotu, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 80-100°C przez 3,5 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano (próżnia). Pozostałość zawieszono w acetonitrylu i uzyskany osad odsączono, następnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/MeOH od 100/0 do 98/2). Frakcje proPL 220 783 B1 duktu oddzielono, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość odsączono, a następnie osuszono (próżnia), uzyskując 4,250 g (87,8%) związku pośredniego 81.
c) Wytwarzanie
Mieszaninę N-metylometanoaminy (0,011 mola) i związku pośredniego 81 (0,0021 mola) w EtOH (100 ml) uwodorniano przez noc w temperaturze 50°C z zastosowaniem Pd/C 10% (1 g) jako katalizatora, w obecności roztworu tiofenu (1 ml). Po zakończeniu pochłaniania H2 (1 równoważnik), mieszaninę reakcyjną przesączono przez dicalite i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (gradient eluent: DCM/MeOH od 100/0 do 97/3). Frakcje produktu rozdzielono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,54 g (51%) związku pośredniego 82.
d) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 82 (0,001 mola) i wodorotlenku sodu (0,010 mola) w THF (10 ml) mieszano przez 4 dni w temperaturze pokojowej, następnie dodano 1N HCl (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Uzyskany osad odsączono i osuszano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C przez 5 godzin, uzyskując 0,47 g (92%) związku pośredniego 83.
e) Wytwarzanie
związek pośredni 84
PL 220 783 B1
Związek pośredni 83 (0,0009639 mola) mieszano w DCM (20 ml) i THF (20 ml), następnie kolejno dodano monochlorowodorek N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (0,001253 mola), 1-hydroksy-1H-benzotriazol (0,001253 mola) i O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,001253 mola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Dodano wodę, warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (gradient eluent: DCM/MeOH od 100/0 do 97/3). Frakcje produktu rozdzielono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,5 g 15 (88,41%) związku pośredniego 84.
P r z y k ł a d A26
a) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 80 (0,015 mola) w DMF (700 ml) mieszano przez 15 minut w atmosferze azotu, następnie dodano węglan cezu (0,023 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 5 minut w atmosferze azotu. Dodano 2-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)fenol (0,023 mola), następnie dichlorobis(trifenylofosfino)pallad (0,00030 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0 4 godziny w temperaturze 80°C, w atmosferze azotu. Mieszaninę przesączono przez dicalite i dicalite przemyto DCM i DMF. Warstwę organiczną oddzielono i zatężono. Dodano DCM i mieszaninę przemyto 10% roztworem węglanu sodu, następnie warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/MeOH 97/3). Frakcje produktu rozdzielono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 5,6 g (79%) związku pośredniego 85.
Pierwszą część procedury powtórzono 10 razy: mieszaninę chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)pirolidyny (0,0006 mola), związku pośredniego 85 (0,0002 mola) w THF (4 ml) i wodorotlenku sodu (2 ml) poddawano reakcji, stosując mikrofale w temperaturze 150°C przez 2 godziny. Następnie,
PL 220 783 B1 mieszanin reakcyjnych połączono, rozcieńczono wodą i zakwaszono HCl (1N) do pH 4,5-5,5. Uzyskany osad odsączono i osuszono (próżnia), uzyskując 2 g związku pośredniego 86.
c) Wytwarzanie
Związek pośredni 86 (0,00372 mola) mieszano w DCM (50 ml) i THF (50 ml). Dodano TEA (0,03594 mola), monochlorowodorek N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (0,00372 mola), 1-hydroksy-1H-benzotriazol (0,004836 mola) i na koniec O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,004836 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień, następnie mieszaninę rozpuszczono w DCM i przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (biotage, 40M, gradient eluent: DCM/(MeOH/NH3) od 100/0 do 93/7). Frakcje produktu rozdzielono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,770 g związku pośredniego 87.
P r z y k ł a d A27
a) Wytwarzanie
Związek pośredni 80 (0,020 mola) mieszano w EtOH (500 ml), a następnie przez 20 minut w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej. Dodano kwas (2-formylfenylo)boronowy (0,030 mola), węglan cezu (0,030 mola) i na koniec dichlorobis(trifenylofosfino)pallad (0,00040 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w atmosferze azotu, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, następnie rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (gradient
PL 220 783 B1 eluent: DCM/MeOH od 100/0 do 98/2). Frakcje produktu rozdzielono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 5,1 g (53%) związku pośredniego 88.
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 88 (0,00208 mola) i N-metylometanoaminy (0,0222 mola) w MeOH (100 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień z zastosowaniem Pd/C 10% (0,5 g) jako katalizatora, w obecności roztworu tiofenu (1 ml). Po zakończeniu pochłaniania H2 (1 równoważnik), mieszaninę reakcyjną przesączono przez dicalite i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (gradient eluent: DCM/MeOH od 100/0 do 90/10). Frakcje produktu rozdzielono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z acetonitrylu, uzyskany osad odsączono, przemyto i osuszono (próżnia), uzyskując 0,710 g (66,9%) związku pośredniego 89.
c) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 89 (0,00139 mola), wodorotlenku sodu 1N (0,010 mola) w THF (10 ml) i MeOH (2 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie dodano 1N HCl (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Uzyskany osad odsączono i osuszono (próżnia, 60°C), uzyskując 0,610 g (90,9%) związku pośredniego 90.
d) Wytwarzanie
związek pośredni 91
PL 220 783 B1
Związek pośredni 90 (0,001267 mola) mieszano w DCM (50 ml) i THF (50 ml). Dodano TEA (0,007189 mola), monochlorowodorek N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (0,001647 mola), następnie 1-hydroksy-1H-benzotriazol (0,001647 mola) i na koniec O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,001647 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień, następnie mieszaninę rozpuszczono w DCM i przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z acetonitrylu, uzyskany osad odsączono i osuszono (próżnia, 50°C), uzyskując 0,560 g (76,13%) związku pośredniego 91.
P r z y k ł a d A28
a) Wytwarzanie
nBuLi 1,6M w heksanie (0,0069 mola) dodano kroplami w temperaturze -70°C do roztworu [2-(3-bromofenylo)etoksy](1,1-dimetyloetylo)dimetylosilanu (0,0063 mola) w THF (20 ml), utrzymując przepływ azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Kroplami dodano trisizopropoksyboran (0,0069 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -70°C przez 30 minut, następnie utrzymywano w temperaturze -20°C. Dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha, uzyskując 1,8 g (100%) związku pośredniego 92.
b) Wytwarzanie
Do mieszaniny związku pośredniego 80 (0,0045 mola) i węglanu cezu (0,0063 mola) w DMF (20 ml) dodano roztwór związku pośredniego 92 (0,0063 mola) w DMF (60 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0,0004 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80°C przez 18 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 3N HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, następnie przesączono przez celit. Celit przemyto kilkakrotnie wodą. Przesącz rozpuszczono kilka razy DCM. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (2,4 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1,76 g (78%) związku pośredniego 93.
PL 220 783 B1
c) Wytwarzanie
Do mieszaniny związku pośredniego 93 (0,0044 mola) i TEA (0,0177 mola) w DCM (30 ml), w temperaturze 5°C, utrzymując przepływ azotu, kroplami dodano chlorek metanosulfonylu (0,0133 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, następnie utrzymywano w temperaturze pokojowej. Dodano wodę z lodem. Mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha, uzyskując 3,43 g (powyżej 100%) związku pośredniego 94. Ten produkt użyto bez dalszego oczyszczania .
d) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 94 (0,0014 mola), pirolidyny (0,0147 mol) i węglanu potasu (0,0222 mola) w acetonitrylu (20 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano DCM/MeOH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (1 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (70-200 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,4 g (49%) związku pośredniego 95, temperatura topnienia 190°C.
e) Wytwarzanie
sól sodowa związek pośredni 96
PL 220 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 95 (0,0007 mola) i wodorotlenku sodu (0,0014 mola) w EtOH (10 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono, przemyto EtOH, a następnie eterem dietylowym i osuszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,35 g (88%) soli sodowej związku pośredniego 96.
f) Wytwarzanie
Do mieszaniny związku pośredniego 96 (0,0006 mola), O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminy (0,0008 mola) i 1-hydroksybenzotriazolu (0,0008 mola) w DCM/THF (10 ml), utrzymując przepływ azotu, dodano EDC (0,0008 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (0,7 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (5 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,31 g (77%) związku pośredniego 97.
P r z y k ł a d A29
a) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 30 (0,00021 mola), chlorku [1,1'-bifenylo]-4-sulfonylu (± 0,00032 mola, 1,5 równoważnika) i układu morfolinometylo-PS jako substancję wychwytującą (dostawca: Novabiochem numer katalogowy 01-64-0171) (0,150 g) w DCM (5 ml) mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, następnie dodano tris(2-aminoetylo)aminę-PS jako substancję wychwytującą (dostawca: Novabiochem numer katalogowy 01-64-0170) (0,150 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez jeszcze 4 godziny, uzyskując związek pośredni 98.
PL 220 783 B1
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 98 (0,00021 mola) w 1N wodorotlenku sodu (1,5 ml), MeOH (1 ml) i THF (4 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny, następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono stosując 1,5 ml 1N HCl. Pożądany produkt zebrano osuszono, uzyskując związek pośredni 99.
Mieszaninę związku pośredniego 99 (0,00021 mola), 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (0,00014 mola), monochlorowodorku N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (0,00015 mola) i O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminy (0,00015 mola) w TEA (0,025 ml) i DCM/THF (10 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie dodano wodę (2 ml) i mieszaninę reakcyjną przesączono przez Extrelut™ NT (dostawca: Merck). Dodano izocyjaniano-PS-żywicę (dostawca: Argonaut numer katalogowy 800260) (0,100 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, następnie żywicę odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, w Flashtube™ 2008 (dostawca Trikonex) (eluent:
PL 220 783 B1
DCM/EtOAc 1/1). Frakcje produktu rozdzielono i rozpuszczalniki odparowano, uzyskując związek pośredni 100.
P r z y k ł a d A30
a) Wytwarzanie
sól sodowa związek pośredni 101
Mieszaninę związku pośredniego 93 (0,001 mola) i wodorotlenku sodu (0,004 mola) w EtOH (20 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano eter dietylowy. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,476 g (97%) związku pośredniego 101.
b) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego 101 (0,0009 mola) w THF (5 ml) i DCM (5 ml), w temperaturze pokojowej, dodano EDC (0,0014 mola) i 1-hydroksybenzotriazol (0,0014 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,0014 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,62 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (5 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,3;). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,38 g, 69%) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,3 g (54%) związku pośredniego 102, temperatura topnienia 214°C.
B. Wytwarzanie związków końcowych
P r z y k ł a d B1
N-Fmoc-hydroksyloamino 2-chlorotritylo-żywicę (Novabiochem, 01-64-0165) odbezpieczono stosując 50% piperydynę w DMF (temperatura pokojowa, 24 godziny)1. Żywicę przemyto2 kilka razy DCM i DMF i spęczniono w DMF. W jednej części dodano dwa równoważniki kwasu3, PyBrOP4 i 4 równoważniki DBEA. Mieszaninę wytrząsano przez 24 godziny, ciecz odprowadzono i żywicę przemyto kilkakrotnie DCM i DMF. Żywicę spęczniono w DMF zawierającym równoważniki aminy i wytrząsano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Ciecz odprowadzono i żywicę przemyto DCM i DMF. Do żywicy spęcznionej DMF z 4 równoważnikami TEA dodano w jednej części chlorek arylosulfonylu (2 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, ciecz odprowadzono
PL 220 783 B1 i żywicę przemyto DCM oraz DMF. Końcowy produkt rozerwano działając 5% TFA w DCM, zanalizowano metodą HPLC i MS i odparowano we wstępnie zważonych rurkach testowych.
1 1 Według pewnego przykładu stosowano związek 16, glicynol 2-chlorotritylo-żywica (Novabiochem, 01-64-0087). Według dwóch innych przykładów stosowano chlorek 2-chlorotritylożywicę (Novabiochem, 01-64-0114) i 1,2-fenyloenodiaminę 17 lub etylenodiaminę 18. Według pewnego z innych przykładów stosowano związek 19, karboksymetanotiol 4-metoksytritylo-żywicę (Novabiochem, 01-64-0238).
2 2 W pewnych przypadkach, w różnych procedurach przemywania związków 16, 17, 18 i 19 stosowano również MeOH.
3 3 W przeliczeniu na obsadzenie żywicy.
4 W pewnych przypadkach PyBrOP zastąpiono przez PyBOP związki 16, 17, 18 i 19.
Dla ilustracji celów wynalazku załączono schemat.
P r z y k ł a d B2
Mieszaninę związku pośredniego 3 (0,0027 mola) w DMF (100 ml) uwodorniano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej z zastosowaniem Pd/C 10% (0,5 g) jako katalizatora. Po zakończeniu pochłaniania H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto z DCM, odsączono, następnie krystalizowano z HOAc, odsączono, przemyto HOAc i etanolem, następnie osuszono, uzyskując 0,75 g (65%) związku 1.
PL 220 783 B1
P r z y k ł a d B3
Związek pośredni 6 (0,0022 mola) w THF (100 ml) uwodorniano przez 5 godzin z zastosowaniem Pd/C 10% (1 g) jako katalizatora. Po zakończeniu pochłaniania H2 równoważnik), katalizator odsączono przez dicalite i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w DCM. Osad odsączono, przemyto małą ilością DCM i osuszono (próżnia), uzyskując 0,9 g (100%) związku 2.
P r z y k ł a d B4
Wytwarzanie
Do mieszaniny związku pośredniego 7 (0,0008 mola) w DCM (5 ml), utrzymując przepływ azotu, dodano TEA (0,0008 mola), a następnie chlorek acetylu (0,0008 mola). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, wylano do 10% K2CO3/H2O i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (0,41 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/MeOH 98/2; 10 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,22 g, 66%) krystalizowano z DCM/CH3CN. Osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,18 g (54%) związku 3, temperatura topnienia 200°C.
P r z y k ł a d B5
Wytwarzanie
Związek 4
PL 220 783 B1
Do roztworu związku pośredniego 7 (0,0002 mola) w DCM (1 ml), w temperaturze pokojowej, utrzymując przepływ azotu, dodano 1,1-karbonylodiimidazol (0,0003 mola). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano hydroksyloaminę (0,0003 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Dodano 10% K2CO3, mieszaninę ekstrahowano DCM, osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,034 g (29%) związku 4, temperatura topnienia 210°C.
P r z y k ł a d B6
Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 7 (0,0013 mola), kwasu 1-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowego (0,002 mola), EDC (0,002 mola) i 1-hydroksybenzotriazolu (0,002 mola) w DCM/THF (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, następnie wylano do 10% K2CO3 i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (1,3 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/MeOH 98/2; 15-40 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,25 g, 39%) rozpuszczono w CH3CN. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,15 g (23%) związku 5, temperatura topnienia 252°C.
P r z y k ł a d B7
Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego 10 (0,0005 mola) w MeOH (20 ml), w temperaturze 0°C, dodano TFA (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,195 g (83%) związku 6, temperatura topnienia 265°C.
Inna procedura wytwarzania związku 6:
Do mieszaniny związku pośredniego 33 (0,012 mola) w DCM (czysty do analiz) (250 ml) i MeOH (czysty do analiz) (250 ml) dodano CF3COOH (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Osad odsączono, zawieszono w gorącym CH3CN, po czym, mieszając, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, następnie odsączono, przemyto CH3CN, i osuszono (próżnia, 50°C), uzyskując 3,43 g związku 6. Odpowiedni przesącz zatężono. Stałą pozoPL 220 783 B1 stałość zawieszono w gorącym CH3CN, mieszano, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, odsączono i osuszono (próżnia, 50°C), uzyskując 1,22 g związku 6. Wydajność całkowita wynosi 4,65 g (94%) związku 6.
P r z y k ł a d B8
Wytwarzanie
związek 7
Mieszaninę związku pośredniego 13 (0,000049 mola) w 5% CF3COOH/MeOH (5 ml) wytrząsano przez 40 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod strumieniem N2, w temperaturze pokojowej. Dodano DCM i następnie odparowano ponownie. Dodano dioksan i następnie odparowano ponownie pod strumieniem N2, w temperaturze pokojowej. Dodano DCM i rozpuszczalnik odparowano w temperaturze 30°C pod strumieniem N2. Pozostałość osuszano w czasie weekendu w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,024 g związku 7.
P r z y k ł a d B9
Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 17 (0,00018 mola) w 5% CF3COOH/MeOH (6 ml) mieszano w czasie weekendu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przedmuchano utrzymując łagodny przepływ suchego azotu. Pozostałość zawieszono w EtOAc, następnie odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,0222 g związku 8.
P r z y k ł a d B10
Wytwarzanie
związek 9
PL 220 783 B1
Do mieszaniny związku pośredniego 20 (0,0018 mola) w MeOH (15 ml), w temperaturze pokojowej, dodano kwas metanosulfonowy (1,5 ml), po czym pozostawiono na 18 godzin. Następnie dodano lód. Mieszaninę zalkalizowano stosując 10% K2CO3 i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (1,1 g) krystalizowano z DCM/MeOH. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,68 g (76%) związku 9 (konfiguracja E), temperatura topnienia. 226°C.
P r z y k ł a d B11
Do mieszaniny związku pośredniego 22 (0,0021 mola) i TEA (0,0032 mola) w 2-propanonie (10 ml), w temperaturze 0°C, dodano kwas tiooctowy (0,0023 mola). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej i następnie mieszano przez 2 godziny. Dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,85 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/EtOAc 70/30; 10 μm). Frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,088 g (10%) związku 10, temperatura topnienia 179°C.
P r z y k ł a d B12
Do roztworu związku pośredniego 25 (0,0007 mola) w MeOH (7 ml) i DCM (7 ml) dodano CF3COOH (0,7 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono. Pozostałość (0,23 g, 68%) osuszono ponownie, uzyskując 0,194 g (57%) związku 11, temperatura topnienia 196°C.
P r z y k ł a d B13
związek 12
PL 220 783 B1
Do roztworu związku pośredniego 28 (0,0005 mola) w MeOH (12 ml) i DCM (10 ml) dodano CF3COOH (2,6 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 24°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość krystalizowano z układu DCM/eter dietylowy. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,124 g (49%) związku 12, temperatura topnienia 197°C.
P r z y k ł a d B14
Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego 32 (0,0017 mola) i TEA (0,0021 mola) w DMF (14 ml), w temperaturze pokojowej, dodano EDC (0,0026 mola) i hydrat 1-hydroksybenzotriazolu (0,0023 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano 1,2-benzenodiaminę (0,0021 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie w temperaturze 60°C przez 3 godziny, wylano do wody z lodem i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,9 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,45 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,414 g (48%) związku 13, temperatura topnienia 238°C.
P r z y k ł a d B15
Wytwarzanie
Do mieszaniny związku pośredniego 36 (0,0005 mola) w MeOH (1 ml) i DCM (1 ml), w temperaturze 0°C, dodano CF3COOH (0,2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano do sucha, uzyskując 0,0174 g (89%) związku 14.
P r z y k ł a d B16
Wytwarzanie
związek 15
PL 220 783 B1
Związek pośredni 40 (0,0903 mmola rozpuszczono w DCM (2 ml) i MeOH (3 ml). Dodano kwas trifluorooctowy (250 μm). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 dni w temperaturze pok ojowej, po czym w tej temperaturze, w przepływie azotu, odparowano rozpuszczalnik. Dwukrotnie dodano dioksan. Produkty przedmuchano i osuszono w temperaturze 40°C w przepływie azotu, uzyskując związek 15.
P r z y k ł a d B17
Do mieszaniny związku pośredniego 41 (0,0028 mola) w EtOH (22 ml) i DMF (22 ml) dodano Pd(PPh3)4 (0,0002 mola) i węglan potasu (0,0056 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80°C przez 48 godzin pod ciśnieniem 5 barów CO, następnie rozpuszczono w EtOAc/H2O i przesączono przez celit. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,27 g (23%) związku 113, temperatura topnienia 200°C.
P r z y k ł a d B18
Wytwarzanie
(S, S) związek 114
Do mieszaniny związku pośredniego 46 (S, S) (0,0006 mola) w MeOH (10 ml), w temperaturze 0°C, dodano TFA (0,5 ml). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej, następnie mieszano przez 12 godzin. Ponownie dodano TFA. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Osad odsączono, przemyto MeOH, następnie eterem dietylowym i osuszono. Pozostałość (0,276 g) osuszano w temperaturze 60°C przez 4 godziny, uzyskując 0,258 g, a następnie osuszano w temperaturze 75°C przez 8 godzin, po czym rozpuszczono w DCM mieszano w temperaturze pokojowej. Osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,158 g (56%) związku 114 (S, S).
PL 220 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 49 (0,0001 mola) w TFA (2 ml), MeOH (4 ml) i DCM (3 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 dni. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono, uzyskując 0.0852 g (85%) związku 115, temperatura topnienia 135°C.
Do roztworu związku pośredniego 52 (0,0051 mola) w MeOH (50 ml) i DCM (50 ml), w temperaturze 0°C, dodano TFA (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 2,07 g (97%) związku 116, temperatura topnienia 249°C.
P r z y k ł a d B21
Wytwarzanie
C2HF3O2 (1:2) związek 117
PL 220 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 55 (0,00003 mol) w TFA (0,5 ml), MeOH (3 ml) i DCM (2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 dni. Rozpuszczalnik odparowano do sucha, uzyskując 0,017 g (62%) związku 117,2 C2HF3O2, temperatura topnienia 80°C.
P r z y k ł a d B22
Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 60 (0,0022 mola) w TFA (3 ml), MeOH (10 ml) DCM (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Dodano eter dietylowy. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 1 g (97%) związku 118, temperatura topnienia 210°C.
P r z y k ł a d B23
Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 62 (0,0024 mola) w TFA (5 ml), MeOH (22 ml) DCM (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 dni, następnie przesączono. Osad odrzucono przesącz odparowano. Pozostałość (1,4 g) krystalizowano z układu DCM/MeOH/CH3C N/ete r dietylowy. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,388 g (36%) związku 119, temperatura topnienia 225°C (czystość: 90%).
P r z y k ł a d B24
związek 120
PL 220 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 65 (0,0004 mola) w TFA (2 ml), MeOH (20 ml) i DCM (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano eter dietylowy. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,19 g (94%) związku 120, temperatura topnienia powyżej 260°C.
Mieszaninę związku pośredniego 71 (0,0003 mola) w TFA (1 ml) i MeOH (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Osad odsączono, przemyto MeOH, następnie eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,096 g (72%) związku 121, temperatura topnienia 220°C.
P r z y k ł a d B26
Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 75 (0,0003 mola) w TFA (2 ml) i MeOH (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,112 g (63%) związku 122, temperatura topnienia 166°C.
P r z y k ł a d B27
Wytwarzanie
C2HF3O2 związek 123
PL 220 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 79 (0,0009 mola) w TFA (0,5 ml) i MeOH (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin następnie odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w układzie; MeOH/eter dietylowy. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,42 g (82%) związku 123, tj. C2HF3O2, temperatura topnienia 114°C.
P r z y k ł a d B28
Wytwarzanie
C2HF3O2 związek 124
Związek pośredni 84 (0,000852 mola) mieszano w TFA (5% w MeOH/DCM) (40 ml) przez 3 dni, następnie otrzymany osad odsączono i osuszono (próżnia, 50°C), uzyskując 0,316 g (60%) związku 124, tj. C2HF3O2, temperatura topnienia 192°C.
P r z y k ł a d B29
0,2 H2O · C2HF3O2 związek 125
Mieszaninę związku pośredniego 87 (0,00121 mol) w TFA (5% w MeOH) (60 ml) mieszano przez 6 dni w temperaturze pokojowej (po 4 dniach dodano 0,25 ml TFA) i rozpuszczalnik odparowano (próżnia) w temperaturze pokojowej. Pozostałość krystalizowano z EtOAc po ogrzaniu do temperatury refluksu, uzyskany osad odsączono i osuszono (próżnia), uzyskując 0,356 g (44,2%) związku 125. 0,2 H2O, tj. C2HF3O2, temperatura topnienia 146,9°C.
PL 220 783 B1
Wytwarzanie
Związek pośredni 91 (0,00096 mola) mieszano w TFA (40 ml, 5% w DCM/MeOH) w temperaturze pokojowej przez 4 dni i rozpuszczalnik częściowo odparowano (próżnia) w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu wytrącił się osad, który odsączono i następnie osuszono (próżnia, 50°C), uzyskując 0,455 g (78%) związku 126. C2HF3O2, temperatura topnienia 190,7°C.
P r z y k ł a d B31
Wytwarzanie
1,16 C2HF3O2 związek 127
Do mieszaniny związku pośredniego 97 (0,0004 mola) w MeOH (10 ml) dodano TFA (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,22 g (66%) związku 127. 1,16 C2HF3O2, temperatura topnienia 243°C.
P r z y k ł a d B32
Wytwarzanie
związek 128
PL 220 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 100 (0,00021 mola) w TFA (5 ml, 5% w MeOH) i DCM (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, następnie rozpuszczalnik odparowano, uzyskując związek 128.
P r z y k ł a d B33
Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 102 (0,0005 mola) w TFA (1,2 ml), MeOH (10 ml) i DCM (2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Dodano eter dietylowy. Osad odsączono osuszono, uzyskując 0,232 g (94%) związku 129, temperatura topnienia powyżej 260°C.
Tablica F-1 przedstawia związki wytworzone według powyższych przykładów. W tablicy stosuje się następujące skróty: Związek nr dotyczy numeru związku, przykład [Bn] dotyczy takiej samej metody jaką opisano w przykładach oznaczonych Bn, C2-HF3O2 oznacza trifluorooctan. Pewne związki scharakteryzowano poprzez temperaturę topnienia (t.t.), inne związki scharakteryzowano poprzez dane widma masowego [MH+] (ms.)
Tablica F-l
0 0 .0
°iXr kj A\A
o i 1 ,/k A
Związek nr 1; Przykłac EB2] Związek nr 2; Przykład [B3]
H Η H
YX Ί vz Jk JSL ° γ cx kAK/^ θ / ΆΑΑ
i li? LAL
kApk Ϊ •A\ A
Związek nr 3; Przykład [B4 ; Związek nr 4; Przykład [B5] ;
t.t. 200°C t.t. 210°C
(| Ά/Α
ί,^ Α'-Σ'/ /k A\A
Li N i 0 0
'Υα, < 1 2 YNqp •ky -A HO' Ah
ϋ
Związek nr 5; Przykład [B6] ; Związek nr 6; Przykład (B7];
t.t. 252°C t.t. 265°C
PL 220 783 B1
0 i X W
σ V0H H p ΟΎ yN L χχ^χ, ,ΧΧΧ
Ίι (ι
jj%
Związek nr 7; Przykład [B8] Związek nr 8; Przykład [B9]
0 0
kx χ»4γ '^ΧΧ^Χή
CX^ Z 0 “I ΧΧ./
PP JU
H \>H
Związek nr 9; Przykład [B10]; ZWl, Rł nr 10; Przykład. [Bil];
t.t. 226°C t.t. 179°C
F F 0
F—\ 0 γχα-L ,.nk ΧϊΧ^Χ, Χχ,Χ
HO—NH \=/ ił it. xx9 H ] II
ώλ,Νχ X W
HO y
/a jL c^. nr 11; Przykład [B12]; Związek nr 12; Przykład [BI3];
t.t. 196°C t.t. 197°C
0 π 0
nh2 X% Pi M /γ HO. X N H 1 1 2 O
i I X. /XJULJx
o J «
Związek nr 13; Przykład [B14]; Związek nr 14; Przykład [B15];
t.t. 238°C MH+=373
PL 220 783 B1
Ί J .SH Ηΰ
Związek nr 15; Przykład [B16]
0 0
rO 00 0 - 0000 OO Ογγ H nh2
W- oo Ol
8 u
!λγ i <ą z θ k nr 16; Przykład [BI] Związek nr 17; Przykład [BI]
0 H
ιί^Υ^Τ Ά /θΟ,χ· iASK
LAA ΌγΟ γ.κΑθ 0 1 VN\> cO? S
iii
ΙΊί
V
C2HF3O2 (1:1), Związek nr 18; C2HF3O2 (1:1), Związek nr 19;
Przykład [Bł] Przykład [BI]
H0 Ni;
“ζΧη-ΖΛ O 0/ <s0 f 0^1 — o —1/ \— 0>Ά
•C2HF3O2 (1:1), Związek nr 20; C2HF3O2 (1:1), Związek nr 21;
Przykład [Bł] ; ms. 4 47 Przykład [BI]; ms. 457
PL 220 783 B1
HN— H</ Ό HO NH Λτχ,θγρ oA °—< 0
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 22; Przykład [BI]; ms. 447 .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 23; Przykład [BI]; ms. 452
HC< ^NH 0 Ϋ-ότΥ oZ% “ΥχΧΟ-ΟΥ
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 24; Przykład [BI]; ms. 452 .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 25; Przykład [BI]; ms. 477
H0^ NH o:XXo /“ΟΧΟΥΥχ h7X
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 26; Przykład [BI]; ms. 533 .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 27; Przykład [BI]; ms. 437
HO. XNH 0<ίίιΧΥ ł-\ 0 /-\ ΙΧ,ΛΆ-ί-ΛΛ \_y v\=/ 0> τ/ΧΧ HO NH “VoY, oAo
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 28; Przykład [BI]; ms. 475 .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 29; Przykład [BI]; ms. 482
PL 220 783 B1
ho NH I Έ,ΛΛ-ΓΖΛ οΑ Ύ< HN—Z HO7 O
.C2HF3O2 (1-1). Związek nr 30; Przykład [BI]; ms. 500 .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 31; Przykład [Bl]; ms. 425
HO ^NH A >CA> O-/ A) \ / HO ^NH YoaÓ o/ A
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 32; Przykład [Bl]; ms. 457 .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 33; Przykład [Bl]; ms. 441
CpAOAHo- h7 y nVw yy? }=/ — 0-—N+ HN—Z % H(Z Ό
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 34; Przykład [Bl]; ms. 457 .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 35; Przykład [Bl]; ms. 452
HO 0 HO ^NH Υ046
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 36; Przykład [Bl]; ms. 483 .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 37; Przykład [Bl]; ms. 451
PL 220 783 B1
F F f—4 KA W? )=/ HN—/ H</ Ό .Z
dzoo HN—Z HO7 % ,0 -N+'
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 38; .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 39;
Przykład [BI]; ms. 475 Przykład [Bl]; ms. 500
o< - .Z
,_/ 0 -N+''° VK?Z w \=/
/y_% ,ΛΛ^ΓΛ-
V/? νΥ )=/ HOZ %
HN—/
HO7 Ό
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 40; .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 41;
Przykład [Bl] ; ms. 452 Przykład [Bl]; ms. 533
HO^ NH F \_F HO NH
Z^F o
L /A # / Λ
\_/ %\=
ΟΧ* ^0 0/ ^0
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 42; .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 4 3;
Przykład [Bl]; ms. 475 Przykład [Bl]; ms. 421
HO tJH C1yvl Μ/ν Z
/—\ P r- (1 J-ΛΛ, #_Z Μκ w \=/ V
Cl7 HN—/ Ηγ A
)
OZ' % z
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 44; .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 45;
Przykład [Bl]; ms. 458 Przykład [Bl]; ms. 481
PL 220 783 B1
/ \—f/ \— t Cl HN—Z EIcZ Ό .0 1+' W 0 w A=/ H,NA HO 0 ,0 N+'
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 4 6; .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 47;
Przykład [Bl]; ms. 441 Przykład [Bl]; ms. 457
,0 N+' HO Ajh Cl
HN-Z / HO 0 IL J—t/ \——$ Ά= 5
OZ Aj
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 48; .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 49;
Przykład [Bl]; ms. 421 Przykład [Bl]; ms. 441
cl^^XAA^y .0 -N+' Ά
γγρ w \=/ ^.<5 HN—Z H(Z Ό \) Cl HN--A HOZ Ό
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 50; .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 51;
Przykład [Bl]; ms. 451 Przykład [Bl]; ms. 477
ho... ‘NH 1 ci P. 1 Q-)OP .0 -N+’ A’
0
—ci
\=/ F HO O
θΧ Aj
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 52; .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 53;
Przykład [Bl]; ms. 475 Przykład [Bl]; ms. 475
PL 220 783 B1
ΛΛ HO NH
γζΐ η-ίγ/ ^Ο-ΟΛΌι o/' Y Cl /
Υγ Yy Υ Υ ν Η/Υ ΗΟ 0 Yi
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 54; .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 55;
Przykład [BI]; ms. 458 Przykład [Bl]; ms. 481
HO NH HY tIH
l L/Y S Y F Y
. ę\=/
o/- Y oF' Y
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 56; .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 57;
Przykład [BI]; ms. 425 Przykład [Bl]; ms. 437
HO XNH /Y YYL ,0 N +
X\,A lM γγ yyt Ύ
Cl HN—Z
Y VJ V\=/ n! γ HO O
.C2HF3O2 (1:1)/ Związek nr 58; .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 59;
Przykład [BI]; ms. 407 Przykład [Bl]; ms. 441
ΧΛΟΌΧ O A) —OH
Związek nr 60; Przykład [Bl] Związek nr 61; Przykład [Bl];
t.t. 228°C
PL 220 783 B1
Ξ—S ........... _\_V ΉΝ—ΟΗ ? ΉΝ—OH
Związek nr 62; Przykład [BI] Związek nr 63; Przykład [Bł]; t.t. 230°C
\ s—S —(. \ / Ń \_/ v7 ΉΝ—OH Y- f / I—Z \—s / Ń \ / v V HN—-OH ν-Λ w \
Związek nr 64; Przykład [BI] Związek nr 65; Przykład [Bl]; t.t. 252°C
Ń—[/ —/ \—# S-A \__/ VP\»-OH y %— N N—Z Y X \ / \ >J ΉΝ—OH
Związek nr 66; Przykład [BI]; temperatura topnienia,231°C Związek nr 67; Przykład [Bl]; t.t. 226°C
vA-Tw° i i v v 1ΠΊ- 9Η ^3 / \j—/ \ Y \_/ v v ΗΝ —OH Og
Związek nr 68; Przykład [BI] Związek nr 69; Przykład [Bl]
νΑΛχΗΥ S /% \ / \ y ΉΝ—OH Y WLULL _/% \ / \_Y ΉΝ—OH (h
Związek nr 70; Przykład [BI]; t.t. 228°C Związek nr 71; Przykład [Bl]
PL 220 783 B1
\ νΖΛ A AA VA “OAm-oh
Związek nr 72; Przykład [Bl] Związek nr 73; Przykład [Bl]
rV V/ h- jP
JAA '''HN—OH
O
Związek nr 74; Przykład [Bl] ;
t .t. 234°C
% ΖΛ-ΓΑ Z °w Γ 0
r JVw\_r ΉΝ—OH S—N 'HN—OH
FY? o
Xf ,r
Związek nr 75; Przykład [Bl] Związek nr Ί6; Przykład [Bl] ;
temperatura topnienia,224°C
o4 -\ /-—\ 0
W / -/7 - SiN—OH
MM
Związek nr 77; Przykład [Bl]
% / \ a % Z” A ZĄ y 0
‘'HN—OH 'HN—OH
Z\
V A
Bi /
Związek nr 78; Przykład [Bl]; Związek nr 79; Przykład [Bl] ;
t.t. 221°C t .t. 219°C
PL 220 783 B1
0 % /=< ςΑΧΖΧ ł HN—OH V ΟΧΙΑ 'HN—OH
Zyt X
CI
Związek nr 80; Przykład [BI] Związek nr 81; Przykład [BI]
0 0
a -V rAr u·
γτ°ύ O ΧχΑΧ H ίι o, H
AU °τ li |ίΊ AU oO
0 ΟΧ 8
Związek nr 82; Przykład [BI] ; Związek nr 83; Przykład [BI] ;
t.t. 222°C t.t. 214°C
Αγ O A H -N-xo
ou 0X0, 0/0,
a ΧΜΛ a AA
Związek nr 84; Przykład [B6] ; Związek nr 85; Przykład [B6];
t.t. 232°C t.t. 250°C
XX Ά o
s XI ΧΑο x ozo.
o 1 0 XAjjA 0X0, X\X ΟΌ » xXA
B
Związek nr 86; Przykład [B6] ; Związek nr 87; Przykład [B6] ;
t.t. 264°C t. t. powyżej 260°C
ΟγΧ ΌΧ^'ν'^Ο X J MA X) A Y aO tuj n X)
Związek nr 88; Przykład [B8] Związek nr 89; Przykład [B9]
PL 220 783 B1
PL 220 783 B1
PL 220 783 B1
1 °χχχ ŃH HO n 9 r>9rx
Χ^Ν ^9^9 yU 99 γ-N Cl U
uX 9h H0^ ‘'χΧ’χ^Χ XX
Związek nr 108; Przykład [B16] Związek nr 109; Przykład [BIS]
o 0 Z/ N
aAJ 99 χ/Χχ HMKJ —t/ \—S==Q w vl ΖΆ w
, n 9_ P 9=9
.NH E9
HO
Związek nr 110; Przykład [BIS] Związek nr 111; Przykład
[B16]
0 X HO-NH -JSJ -Q — 9_\ — S==O P /NV 0 M5 /ΧΧΧ/Χ O 99
Pz °\x xxN 3Z PP
9Λ ,nh HO^
X O''
Żmł ιΖ>Λ nr 112; Przykład [BIS] Związek nr 130; Przykład [ BI 6 ]
0 <3 z—N χ—\ 0
yU 99 9X) -9 N—S=O
jf HO-NH 9=./ V
°x>x 0 PP ~Y 99
nh HO r Ίι
Związek nr 131; Przykład [BIS] ZwźązgR nr 132; Przykład [B16]
PL 220 783 B1
0 γΛυ j. ΥγύΖ di) 0 a/aA Γ hoaJK <a
Związek nr 133; Przykład [B16] Związek nr 134; Przykład [B16]
0 0 j/Z Z7
.C2HF3O2; Związek nr 135; Przykład [B16] Związek nr 136; Przykład [B16]
,νθΎχο ,,γσ co 0 ho. τ γγι r il 1 a
Związek nr 137; Przykład [B16] ,1,6 C2HF3O2; Związek nr 138; Przykład [B16]
.NH OH HO 0. ^0 Ζϊ ΎΖ οχγ° Al ,NH HO^
Związek nr 139; Przykład [B16] ,1,5 C2F3O2; Związek nr 140; Przykład [B16]
rpYTY /YU vu JJU 0 ,υΑγυί aA> -ZJ aaj HO
PL 220 783 B1
Związek nr 113; Przykład (S,S); Związek nr 114;
Przykład [B18]; t.t. 225 C
Związek nr 141; Przykład [B18];
.C7HF3O2; Związek nr 115;
Przykład [B19]; t.t. 135 C
Związek nr 116; Przykład [B20];
Związek nr 142; Przykład
t.t. 249 C ,2 C2HF3O2; Związek nr 117;
Związek nr 118; Przykład
Przykład [B21] ; t.t.. 80 C
PL 220 783 B1
Η ηο-Ά ηοΎ O 0 Ρϊ^ΥΎΊ H II T aAA HO^ γ
,YoA tj Y
Związek nr 119; Przykład [B23J; Związek nr 120; Przykład
t.t. 225°C [B24]; t.t. powyżej 260°C
Χγ OH AA (A ' Ύ 0 ’\Y 0 VAYMa »XO
Β
Związek nr 121; Przykład [B25]; Związek nr 122; Przykład
t.t. 220°C [B26]; t.t. 166°C
J A °
X AA <A ΆγΧ Y AA! X Ao
.C2HF3O2; Związek nr 123 r ,0,82 C2HF3O2; Związek nr 143;
Przykład [Β27]; t.t. 114° c Przykład [B27]; t.t. 153°C
°v° |1 riA
X NXX X *ϊ A οΧτ ΧΑ
NH HO ŃH A o TT 1
PL 220 783 B1
PL 220 783 B1
.C2HF3O2; Związek nr 14 9; .C2HF3O2; Związek nr 150;
Przykład [B28]; t.t. 205°C Przykład [B28]; t.t. 202,4°C
0. x° X 0 0
J 7 \ OH /
Xr H \ . Y μ χν / \ X-/ Y—0H
L U3 Ϊ V
Ηθ'
.C2HF3O2; Związek nr 151; .C2HF3O2; Związek nr 152;
Przykład [B28] ; t.t. 200°C Przykład [B28]; t.t. 234°C
0 0 λ ,o
Yo rVY XjYx
% JU 0 k r L °YY ?Ύ
ox a r
i O 0
0,2 H2O.C2HF3O2' Związek nr .C2HF3O2; Związek nr 153;
125; Przykład [B29]; t.t. Przykład [B29]
146,9°C
rVoX: I___ 0 /Ύ ίΎ ιΥί'Τ
s SY 0 X) γ 1 Sr'
o' .nh r Y 1
H /
0,6 H2O.C2HF3O2; Związek nr .C2HF3O2; Związek nrl55;
154; Przykład [B29]; t.t .. 151°C Przykład [B29]; t.t. 40°C
PL 220 783 B1
Η G 0 pZy Χ=γ '<........ i 0, .0 ry Ύ o\GL-X r Ah -Ύ 0' H 1
.0, 3 H2O. 1,2 C2HF3O2; Związek .C2HF3O2' Związek nr 126;
nr 156; Przykład [Β29]; t.t. Przykład [B30]; t.t. 190,7
240°C
o_ λΥ y γ.» jly °k z° χΥχ·'.^··η. /χυΑ A 1 rX\X
,:41. HC η Ah , sio < Ί
X ok
.0,5 Η2θ,1,2 C2HF3O2; Związek .C2HF3O2; Związek nr 158;
nr 157; Przykład [B30]; t.t. Przykład [B30]; t.t. 165°C
155°C
/ HO
\ G χ υ 1,.7- .OH jor
G ,-Χ Ν'^γΧγ ΎΎ |ΥΧΚ'Χ^Ν'Χ^ τχο 0^ % ϊΥ ΧυΧυ^Χ 0X
0, 3 Η2θ,1,5 C2HF3O2; Związek .C2HF3O2; Związek nr 160;
nr 159; Przykład Przykład [B30]; t.t. 182°C
[B30];temperatura topnienia.
163°C
PL 220 783 B1
0 0
Y^vZ''N/Xy''H ‘ΆγΑ? i ΪΑγ rJ3 O OJU °1
.C2HF3O2; Związek nr 161; .C2HF3O2; Związek nr 162;
Przykład [B30]; t.t. powyżej Przykład [B30]; t.t. 164°C
260°C
0 Ahn \AM AA 0 nA ΥγΑί
.0,6 H2O.C2HF3O2; Związek nr .0,7 H2O,1,5.C2HF3O2; Związek
163; Przykład [B30] nr 164; Przykład [B30]; t.t. 139°C
0 AlpY skALJ kZAAJ 0 ΥΎ#Υ> a A Pxo-%
.C2HF3O2; Związek nr 165; .C2HF3O2; Związek nr 166;
Przykład [B30]; t.t. 197°C Przykład [B30]; t.t. 183°C
0 ΓΊ j/k uo . γΡΧγγ \AU AZ 1
xo
.C2HF3O2; Związek nr 167; .C2HF3O2; Związek nr 168;
Przykład [B30] Przykład [B30]
. fYO Υγγγ ΥγίΖ AA 0 γτΑι i AjAJ V '
PL 220 783 B1
,1,1 C2HF3O2; Związek nr 165; Przykład LB30]; t.t. 184°C . 0,94 C2HF3O2; Związek nr 170; Przykład [B30]; t.t. 130°C
.j,c‘........'ro 0 , γΥγ, -γ Łś
. 1,03 C2HF3O2; Związek nr 171; Przykład [B30]; t.t. 205°C . 1,16 C2HF3O2; Związek nr 127; Przykład [B31]; t.t. 243°C
γΚίΠ i H ΥνΧ/ χ/χζΥ/κ/χ JyU V 0 AyTA i H λΧ1 ,,ΙγΟ V ’
. 1,18 C2HF3O2; Związek nr 172; Przykład [B31]; t.t. 254°C . 1,17 C2HF3O2; Związek nr 173; Przykład [B31]; t.t. 224°C
Χχχ « Γ ΪΓ Η HfY Τΐ 0 λ. Λ i < N 0 j A AA
.C2HF3O2; Związek nr 174; Przykład [Β31]; t.t. 164°C Związek nr 128; Przykład [B32]
PL 220 783 B1
tA /O 0 1 1 οχνΝχχ lii kO 0 CL A 0 X. z nA', A-J -O A A 0
A A tA ''lU i Ό i -°-H
AA X 0χΧ\ΐ xACi
Xó
Związek nr 175; Przykład [B32] Związek nr 176; Przykład [B32 ]
Ά-. 0 A^aa°a ν'Όχ 0 JL tl Ά A
II o 1 04x0 ,x A H AOl''''^tT ° 1 1 H
o O
AA A
AA 731 aa
Cl
Związek nr 177; Przykład [B32] Związek nr 278; Przykład [B32]
PL 220 783 B1
PL 220 783 B1
0 «ΥΥ» χ.αJ i 0 1 ογΥ 0
Y c tA Λ JJ. ^-0. A/A/ J i N
A lii
„A h X
\=/
ii
Związek nr 183; Przykład [B32] Związek nr 184; Przykład [B32]
0 || 0 fi
^aJ i A A-/ ;A oJLkJ c A A c xA •Λ i
(ΙΊ V
T |l γ
(Γί fY A
LY
F—X F F
Związek nr 185; Przykład [B32] Związek nr 18 6; Przykład [B32]
γΥ
Związek nr 129; Przykład [B33];
t.t. powyżej 260°C
PL 220 783 B1
0 «99% χ.αJ i < AA ίΆ 0 1 o=4/Nx> 0
04J c t9 9 > XX /A. AA X J i N
A fi9
_χ h Ύ
9=9 PP
il
Związek nr 183; Przykład [B32] Związek nr 184; Przykład [B32]
0 || 0 fi
ιτΧ-tSi ^aJ i c 9 A c x9 -n^h i
fil V
1 9
(Tl fY X
f_A F F
Związek nr 185; Przykład [B32] Związek nr 18 6; Przykład [B32]
9'9r
Związek nr 129; Przykład [B33];
t.t. powyżej 260°C
PL 220 783 B1
C. Przykład farmakologiczny:
Test hamowania deacetylazy histonowej in vitro (patrz przykład C.1) służy do określenia hamowania aktywności enzymatycznej HDAC uzyskanej przy zastosowaniu związków o wzorze (I).
Aktywność komórkową związków o wzorze (I) określono na komórkach guza A2780 stosując test kolorymetryczny dla oceny toksyczności komórkowej lub przeżywalności (Mosmann Tim, Journal of Immunological Methods 65: 55-63, 1983) (patrz przykład C.2).
Kinetyka rozpuszczalności w środowisku wodnym określa zdolność związku do pozostawania w roztworze wodnym po rozcieńczeniu (patrz przykład C.3).
Roztwory podstawowe DMSO rozcieńczono jednym buforem wodnym w 3 następujących po sobie etapach. Dla każdego rozcieńczenia mętność zmierzono stosując nefelometr.
Przenikalność leku określa jego zdolność do przechodzenia z jednego medium do lub poprzez inne. Specyficznie jego zdolność do przenikania poprzez błonę jelitową do strumienia krwi i/lub ze strumienia krwi do miejsca docelowego. Przenikalność (patrz przykład C.4) można zmierzyć wytwarzając unieruchomioną na filtrze sztuczną błonę złożoną z dwuwarstwy fosfolipidowej. W teście z wykorzystaniem unieruchomionej na filtrze sztucznej błony, przygotowuje się „sandwicz” zbudowaną z 96-studzienkowej płytki do mikromiareczkowania i 96-studzienkowej płytki z filtrem, tak, aby każda złożona studzienka składała się z dwóch komór z roztworem donora na dnie i roztworem akceptora na górze, oddzielonych 125 μm krążkiem mikrofiltra (pory wielkości 0,45 μm), nasączonym 2% (wagowo/objętościowo) roztworem dioleoilfosfatydylocholiny w dodekanie, w warunkach takich, że z chwilą gdy układ kontaktuje się z wodnym roztworem buforu wewnątrz kanałów filtra powstają wielowarstwowe warstwy dwucząsteczkowe. Przenikalność związków poprzez tę sztuczna, błonę zmierzono w cm/sekundę. Celem było określenie przenikania leków poprzez równoległą sztuczną błonę przy 2 różnych wartościach pH: 4,0 i 7,4. Wykrywanie związku przeprowadzono metodą spektrometrii UV przy optymalnej długości fal pomiędzy 250 a 500 nm.
Metabolizacja leków oznacza, że rozpuszczalny w tłuszczach związek ksenobiotyczny lub endobiotyczny ulega transformacji enzymatycznej do polarnego, rozpuszczalnego w wodzie i usuwalnego metabolitu (metabolitów). Głównym organem metabolizującym lek jest wątroba. Produkty metabolizacji są często mniej aktywne niż lek macierzysty lub nieaktywne. Jednakże, pewne metabolity mogą wykazywać zwiększoną aktywność lub działanie toksyczne. Zatem metabolizacja leku może obejmować zarówno procesy „detoksyfikacji” i „toksyfikacji”. Jednym spośród głównych układów enzymatycznych determinujących zdolność organizmu do radzenia sobie z lekami i środkami chemicznymi są monooksygenazy cytochromu P450, które są enzymami zależnymi od NADPH. Trwałość metaboliczną związków można określić in vitro posługując się ludzką tkanką w postaci subkomórkowej (patrz przykład C.5). Trwałość metaboliczną związków wyrażono tu jako % leku zmetabolizowanego po 15 minutach inkubacji tych związków z mikrosomami. Oznaczenie ilościowe związków wykonano metodą analizy LC-MS.
Białko p53 - supresor nowotworu, w odpowiedzi na uszkodzenie DNA aktywuje transkrypcyjnie wiele genów obejmujących gen WAF1/CIP1. Produkt genu WAF1 o wielkości 21 kDa znaleziono w kompleksie składającym się z cyklin, kinaz cyklinozależnych (CDK) i antygenu jądrowego proliferujących komórek (PCNA) w komórkach prawidłowych lecz nie w komórkach transformowanych i wydaje się, że jest on uniwersalnym inhibitorem aktywności CDK. Jedną konsekwencją wiązania z p21WAF1 i hamowania CDK jest zapobiegnięcie fosforylacji zależnej od CDK i późniejszej inaktywacji białka Rb, co ma zasadnicze znaczenie dla kontynuacji cyklu komórkowego. Indukcja p21WAF1 w odpowiedzi na kontakt komórek z inhibitorem HDAC jest zatem silnym i specyficznym wskaźnikiem hamowania cyklu komórkowego zarówno w fazie G1 jak i G2.
Zdolność związków do indukowania p21WAF1 zmierzono posługując się testem immunoenzymatycznym z zastosowaniem p21WAFl (WAF1 ELISA firmy Oncogene). Test p21WAF1 jest „sandwiczowym” enzymatycznym testem immunologicznym w którym stosuje się zarówno mysie przeciwciała monoklonalne jak i królicze przeciwciała poliklonalne. Królicze przeciwciało poliklonalne, specyficzne względem ludzkiego białka WAF1, unieruchomiono na powierzchni plastikowych studzienek dostarczonych w zestawie. Dowolne p21WAF występujące w próbce do testu zwiąże się z przeciwciałem wychwytującym. Detektorowe przeciwciało monoklonalne z dołączoną grupą biotynową również rozpoznaje ludzkie białko p21WAF1 i zwiąże się z dowolnym p21WAF1 utrzymywanym przez przeciwciało wychwytujące. Przeciwciało detektorowe, z kolei, wiązane jest przez sprzężoną z peroksydazą chrzanową streptawidynę. Peroksydaza chrzanowa katalizuje konwersję dającego barwny produkt substratu - tetrametylobenzydyny z bezbarwnego roztworu do niebieskiego roztworu (lub żółtego po
PL 220 783 B1 dodaniu odczynnika przerywającego reakcję), intensywność którego jest proporcjonalna do ilości białka p21WAF1 związanego z płytką. Barwny produkt reakcji ocenia się ilościowo stosując spektrofotometr. Oznaczenie ilościowe uzyskuje się wykreślając krzywą wzorcową stosując znane stężenia p21WAF1 (dostarczone liofilizowane) (patrz przykład C.6).
Specyficzne inhibitory HDAC nie powinny hamować innych enzymów takich jak występujące licznie białka CYP P450. Białka CYP P450 (ulegające ekspresji w E. coli) 3A4, 2D6 i 2C9 przekształcają swoje specyficzne substraty w cząsteczkę fluorescencyjną. Białko CYP3A4 konwertuje 7-benzyloksy-trifluorometylokumarynę (BFC) do 7-hydroksytrifluorometylokumaryny. Białko CYP2D6 konwertuje 3-[2-(N,N-dietylo-N-metyloamino)etylo]-7-metoksy-4-metylokumarynę (AMMC) do chlorowodorku 3-[2-(N,N-dietyloamino)etylo]-7-hydroksy-4-metylokumaryny i białko CYP2C9 konwertuje 7-metoksy-4-trifluorometylokumarynę (MFC) do 7-hydroksytrifluorometylokumaryny. Związki hamujące reakcję enzymatyczną spowodują zmniejszenie sygnału fluorescencyjnego (patrz przykład C.7).
P r z y k ł a d C.1: Test hamowania deacetylazy histonowej in vitro;
Ekstrakty jądrowe HeLa (dostawca: Biomol) inkubowano w 60 μg/ml z 2x10-8 M znakowanego radioaktywnie peptydu substratu. Jako substrat do pomiaru aktywności HDAC zastosowano syntetyczny peptyd, tj. sekwencję aminokwasów 14-21 histonu H4. Substrat ma dołączoną grupę biotynową na części NH2-końcowej oraz grupę dystansującą z kwasu 6-aminoheksanowego i zabezpieczony jest na części COOH-końcowej grupą amidową i specyficznie do lizyny 16 dołączona jest grupa
[3H]acetylowa. Substrat, biotyna-(kwas 6-aminoheksanowy)Gly-Ala-([3H]-acetylo-Lys-Arg-His-Arg-LysVal-NH2), dodano w buforze zawierającym 25 mM Hepes, 1 M sacharozę, 0,1 mg/ml BSA i 0,01% Triton X-100 przy pH 7,4. Po upływie 30 minut reakcję deacetylowania zakończono dodając HCl i kwas octowy, (stężenie końcowe odpowiednio 0,035 mM i 3,8 mM). Po przerwaniu reakcji, niezwią3 zany 3H-octan ekstrahowano octanem etylu. Po wymieszaniu i odwirowaniu, zmierzono radioaktywność w próbce z fazy górnej (organicznej) w liczniku promieniowania β. W każdym doświadczeniu równolegle badano kontrole (ekstrakt jądrowy HeLa i DMSO bez związku), ślepą próbę (DMSO lecz bez ekstraktu jądrowego HeLa lub związku) i próbki (związek rozpuszczony w DMSO i ekstrakt jądro-5 wy HeLa). Na początek, związki badano w stężeniu 10-5M. Gdy związki wykazały aktywność przy -5
10-5M, wykreślano krzywą odpowiedzi w zależności od stężenia, w którym badano związki dla stężeń
-5 -12 pomiędzy 10-5M i 10-12M. W każdym teście wartość uzyskaną dla ślepej próby odejmowano zarówno od wartości uzyskanej dla kontroli, jak i dla próbki. Próbka kontrolna reprezentowała 100% deacetylacji substratu. Dla każdej próbki radioaktywność wyrażono jako procent średniej wartości próbek kontrolnych. Gdy to odpowiednie, obliczono wartości IC50 (stężenie leku, potrzebne do zmniejszenia ilości metabolitów do 50% kontroli) stosując analizę probitów dla stopniowanych danych. Działanie związków testowych przedstawiono jako plC50 (wartość log ujemnego wartości IC50). Wszystkie badane związki wykazały aktywność enzymatyczną w stężeniu testowym 10-5M i 144 związków miało pIC50 > 5 (patrz tablica F-2).
P r z y k ł a d C.2: Określanie aktywności związku hamującej proliferację komórek A2780
Wszystkie badane związki rozpuszczono w DMSO, a dalsze rozcieńczenia wykonano w medium hodowlanym. W testach proliferacji komórkowej końcowe stężenia DMSO nigdy nie przekraczały 0,1% (objętościowo). Próbki kontrolne zawierały komórki A2780 i DMSO bez związku i próby ślepe zawierały DMSO bez komórek. MTT rozpuszczono w ilości 5 mg/ml w PBS. Przygotowano bufor glicynowy składający się z 0,1 M glicyny i 0,1 M NaCl buforowany do pH 10,5 z zastosowaniem NaOH (1 N) (wszystkie odczynniki otrzymano z firmy Merck).
Komórki ludzkiego raka jajnika A2780 (dar Dr. T.C. Hamilton'a [Fox Chase Cancer Centre, Pennsylvania, USA]) hodowano w podłożu RPMI 1640 uzupełnionym 2 mM L-glutaminą, 50 μg/ml gentamycyną i 10% płodową surowicą bydlęcą. Komórki rutynowo utrzymywano jako hodowle jednowarstwowe w temperaturze 37°C w nawilżanym powietrzu zawierającym 5% CO2. Komórki pasażowano raz na tydzień stosując roztwór trypsyna/EDTA w stosunku 1:40. Wszystkie media i dodatki otrzymano od firmy Life Technologies. Komórki nie były zanieczyszczone mykoplazmą co określono stosując zestaw Gen-Probe Mycoplasma Tissue Culture (dostawca: BioMerieux).
Komórki wysiano w 96-studzienkowych płytkach hodowlanych NUNC™ (Dostawca: Life Technologies) i pozostawiono przez noc aby przylgnęły do plastiku. Gęstości stosowane w posiewach wynosiły 1500 komórek na studzienkę w objętości całkowitej medium 200 μ|. Po przylgnięciu komórek do płytek, zmieniono medium i dodano leki i i/lub rozpuszczalniki do objętości końcowej 200 μ!. Po czterech dniach inkubacji, medium zastąpiono 200 μl świeżego medium i oszacowano gęstość i żywotność komórek stosując test wykorzystujący MTT. Do każdej studzienki dodano 25 μl roztworu MTT
PL 220 783 B1 i komórki inkubowano dalej przez 2 godziny w temperaturze 37°C. Medium następnie ostrożnie odessano i rozpuszczono niebieski produkt MTT-formazan dodając 25 μl buforu glicynowego a następnie 100 μl DMSO. Płytki testowe wytrząsano przez 10 minut na wytrząsarce płytkowej i zmierzono absorbancję przy 540 nm stosując 96-studzienkowy spektrofotometr Emax (Dostawca: Sopachem). W doświadczeniu tym, wyniki dla każdego wariantu eksperymentalnego są średnią z 3 studzienek. W celu wstępnej klasyfikacji, związki badano w jednym ustalonym stężeniu 10-6 M. Dla czynnych związków, doświadczenia powtórzono w celu ustalenia krzywych odpowiedzi w pełnym zakresie stężeń. W każdym doświadczeniu, kontrole (bez leku) i ślepą próbę 20 (bez komórek lub leków) testowano jednocześnie. Wartość uzyskaną dla ślepej próby odjęto od wartości wszystkich prób kontrolnych i wartości próbki. Dla każdej próbki, średnią wartość proliferacji komórkowej (w jednostkach absorbancji) wyrażono jako procent średniej wartości proliferacji komórkowej kontroli. Gdy to odpowiednie, obliczono wartości IC50 (stężenie leku, potrzebne do zmniejszenia proliferacji komórkowej do 50% kontroli) stosując analizę probitów dla stopniowanych danych (Finney, D.J., Probit Analyses, wydanie 2 Rozdział 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). Działanie związków testowych przedstawiono jako pIC50 (wartość log ujemnego wartości IC50). Większość badanych związków wykazała aktywność komórkową w stężeniu testowym 10-6 M i 129 związków miało pIC50 > 5 (patrz tablica F-2)
P r z y k ł a d C.3: Kinetyka rozpuszczalności w środowisku wodnym
W pierwszym etapie rozcieńczania, 10 μl zatężonego roztworu podstawowego aktywnego związku rozpuszczono w DMSO (5 mM), dodano do 100 μl buforu fosforanowocytrynianowego pH 7,4 i mieszano. W drugim etapie rozcieńczania, próbkę (20 μθ z pierwszego etapu rozcieńczania rozpuszczono dalej w 100 μl buforu fosforanowocytrynianowego pH 7,4 i mieszano. Na koniec, w trzecim etapie rozcieńczania, próbkę (20 μθ z drugiego etapu rozcieńczania rozcieńczono dalej w 100 μl buforu fosforanowocytrynianowego pH 7,4 i mieszano. Wszystkie rozcieńczenia przeprowadzono w 96-studzienkowych płytkach. Bezpośrednio po ostatnim etapie rozcieńczania zmierzono mętność w próbkach z trzech kolejnych etapów rozcieńczania stosując nefelometr. Rozcieńczenie dla każdego związku wykonano w trzech powtórzeniach aby wykluczyć sporadyczne błędy. Opierając się na pomiarach mętności związki podzielono na 3 klasy. Związki o wysokiej rozpuszczalności otrzymały 3 punkty i w przypadku tych związków pierwsze rozcieńczenie jest klarowne. Związki o średniej rozpuszczalności otrzymały 2 punkty. W przypadku tych związków pierwsze rozcieńczenie nie jest klarowne, a drugie rozcieńczenie jest klarowne. Związki o niskiej rozpuszczalności otrzymały 1 punkt i w przypadku tych związków zarówno pierwsze jak i drugie rozcieńczenie nie jest klarowne. Zmierzono rozpuszczalność 112 związków. Spośród tych związków 42 uzyskało 3 punkty, 32 uzyskało 2 punkty, a 38 uzyskało 1 punkt (patrz tablica F-2).
P r z y k ł a d C.4: Równoległa analiza przenikalności przez sztuczną błonę
Próbki roztworu podstawowego (próbki 10 μl roztworu podstawowego 5 mM w 100% DMSO) rozcieńczono w głębokiej studzience lub płytce Premix zawierającej 2 ml wodnego układu buforowego pH 4 lub pH 7,4 (PSR4 System Solution Concentrate (pION)). Przed dodaniem próbek do płytki odniesienia, do studzienek dodano 150 μl buforu i przeprowadzono pomiar UV - ślepa próba. Następnie bufor odrzucono i płytkę użyto jako płytkę odniesienia. Wszystkie pomiary przeprowadzono w płytkach odpornych na działanie UV (dostawca: Costar lub Greiner).
Po wykonaniu pomiaru ślepej próby płytki odniesienia, do płytki odniesienia dodano po 150 μl rozcieńczonych próbek i 200 μl rozcieńczonych próbek dodano do płytki zawierającej donor 1. Płytkę 1 z filtrem zawierającą akceptor (dostawca: Milipore, typ: MAIP N45) pokryto 4 μl roztworu tworzącego sztuczną błonę (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocholina w dodekanie zawierającym 0,1% 2,6-ditert-butylo-4-metylofenol) i umieszczono na górze płytki 1 zawierającej donor uzyskując „sandwicz”. Na górę studzienek zawierających akceptor wlano porcję buforu (200 μ^. Sandwicz przykryto nakrywką i przechowywano przez 13 godzin w temperaturze pokojowej w ciemności.
Pomiar ślepej próby w płytce 2 zawierającej akceptor przeprowadzono poprzez dodanie 150 μl buforu do studzienek, przeprowadzając następnie pomiar UV. Po przeprowadzeniu pomiaru ślepej próby płytki zawierającej akceptor bufor odrzucono i 150 μl roztworu akceptora przeniesiono z płytki 1 z filtrem zawierającej akceptor do zawierającej akceptor płytki 2. Następnie z sandwicza usunięto zawierającą akceptor płytkę 1 z filtrem. Po przeprowadzeniu ślepej próby na zawierającej donor płytce 2 (patrz powyżej), 150 μl roztworu donora przeniesiono z płytki 1 zawierającej donor do zawierającej donor płytki 2. Widma UV studzienek zawierającej donor płytki 2, zawierającej akceptor płytki 2 i płytki odniesienia skanowano (z zastosowaniem urządzenia SpectraMAX 190). Wszystkie widma poddano
PL 220 783 B1 obróbce w celu obliczenia przenikalności z zastosowaniem oprogramowania PSR4p Command Software. Pomiary dla wszystkich związków wykonano w trzech powtórzeniach. W każdym doświadczeniu jako wzorce zastosowano karbamazepinę, gryzeofulwinę, acykloguanizynę, atenolol, furosemid i chlorotiazyd. Związki podzielono na 3 kategorie: związki o małej przenikalności (średni efekt < 0,5x10'6 cm/s; 1 punkt), związki o średniej przenikalności (1x10-6 cm/s > średni efekt > 0,5x10'6 cm/s; 2 punkty) lub związki o dużej przenikalności (> 0,5x10'6 cm/s; 3 punkty). Czternaście spośród 22 badanych związków uzyskało co najmniej 3 punkty w jednej z obu zmierzonych wartości pH. Trzy związki uzyskały co najmniej 2 punkty przy jednej ze zmierzonych wartości pH i 5 związków uzyskało tylko 1 punkt przy jednej ze zmierzonych wartości pH.
P r z y k ł a d C.5: Trwałość metaboliczna
Subkomórkowe preparaty tkankowe przygotowano według opisu Gorrod'a i in. (Xenobiotica 5: 453-462, 1975) metodą rozdzielania przez wirowanie po wcześniejszym mechanicznym shomogen izowaniu tkanki.
Tkankę wątroby przepłukano oziębionym lodem buforem 0,1 M Tris-HCl (pH 7,4) w celu wypłukania nadmiaru krwi. Tkankę następnie osuszono na bibule, zważono i pocięto na duże fragmenty stosując nożyce chirurgiczne. Kawałki tkanki shomogenizowano w 3 objętościach oziębionego lodem 0,1 M buforu fosforanowego (pH 7,4) stosując homogenizator Potter-S (Braun, Italy) zaopatrzony w teflonowy tłuczek lub homogenizator Sorvall Omni-Mix, przez 7x10 sekund. W obu przypadkach, w trakcie procesu homogenizacji, naczynie utrzymywano w/na lodzie.
Homogenaty tkankowe wirowano przy 9000 x g przez 20 minut w temperaturze 4°C stosując wirówkę Sorvall lub Beckman Ultracentrifuge. Uzyskany supernatant przechowywano w temperaturze 80°C i oznaczono jako „S9”.
Frakcję S9 można następnie dalej wirować przy 100,000 x g przez 60 minut (4°C) stosując wirówkę Beckman Ultracentrifuge. Uzyskany supernatant zassano ostrożnie, rozdzielono na próbki i opisano jako „cytozol”. Osad zawieszono ponownie w 0,1 M buforze fosforanowym (pH 7,4) w końcowej objętości 1 ml na 0,5 g wyjściowej masy tkanki i opisano jako „mikrosomy”.
Wszystkie frakcje subkomórkowe podzielono na próbki, zamrożono natychmiast w ciekłym azocie i przechowywano w temperaturze -80°C aż do zastosowania.
Dla badanych próbek, mieszanina inkubacyjna zawierała PBS (0,1M), związek (5 nM), mikrosomy (1 mg/ml) i układ wytwarzający NADPH (0,8 mM glukozo-6-fosforan, 0,8 mM chlorek magnezu i 0,8 jednostki dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej). Próbki kontrolne zawierały taki sam materiał lecz mikrosomy zastąpiono inaktywowanymi mikrosomami (10 minut w temperaturze 95 stopni Celsjusza). Odzysk związków z próbek kontrolnych wynosił zawsze 100%.
Mieszaniny inkubowano wstępnie przez 5 minut w temperaturze 37 stopni Celsjusza. Reakcję rozpoczęto w punkcie czasowym zero (t = 0) dodając 0,8 mM NADP i próbki inkubowano przez 15 minut (t = 15). Reakcję zakończono dodając 2 objętości DMSO. Następnie próbki wirowano przez 10 minut przy 900 x g i supernatanty przechowywano w temperaturze pokojowej przez nie dłużej niż 24 godziny przed analizą. Wszystkie inkubacje przeprowadzono w dwóch powtórzeniach. Analizę supernatantów przeprowadzono posługując się analizą LC-MS. Elucję próbek przeprowadzono na Xterra MS C18 (50 x 4,6 mm, 5 μm, Waters, US). Zastosowano system Alliance 2790 (Dostawca: Waters, US) HPLC. Eluowano buforem A (25 mM octan amonowy (pH 5,2) w mieszaninie H2O/acetonitryl (95/5)), rozpuszczalnikiem B był acetonitryl i rozpuszczalnikiem C metanol, przy szybkości przepływu 2,4 ml/minutę. Stosowany gradient zwiększył stężenie fazy organicznej od 0% przez 50% B i 50% C w ciągu 5 minut aż do 100% B w ciągu 1 minuty w sposób liniowy a stężenie fazy organicznej utrzymywano stałe jeszcze przez 1,5 minuty. Całkowita objętość wstrzykniętej próbki wynosiła 25 μ|.
Jako detektor zastosowano trójkwadrupolowy spektrometr masowym Quattro (dostawca: Micromass, Manchester, UK) zaopatrzony w źródło ESI. Ustawienia źródła i temperatury desolwatacji wynosiły odpowiednio 120 i 350°C i jako gaz rozpraszający i suszący zastosowano azot. Dane zbierano w trybie dodatniego skanowania (reakcja pojedynczego jonu). Napięcie stożkowe ustalono na 10 V i czas opóźnienia wynosił 1 sekundę. Trwałość metaboliczną wyrażono jako % zmetabolizowania związku po 15 minutach inkubacji z aktywnymi mikrosomami (E(act)) (% metabolizowania = 100% TIC E(act)wt=0
100
PL 220 783 B1
Związki wykazujące TIC E(act) procent zmetabolizowania poniżej 20% określono jako bardzo trwałe metabolicznie. Związek wykazujący zmetabolizowanie pomiędzy 20 i 70% określono jako związek średnio trwały, a związki wykazujące procent metabolizacji większy niż 70 określono jako mało trwałe metabolicznie. W każdym przypadku gdy oceniano trwałość metaboliczną stosowano trzy związki odniesienia. Jako związek o małej trwałości metabolicznej zastosowano werapamil (% zmetabolizowania = 73%). Jako związek o średniej trwałości metabolicznej zastosowano cyzapryd (% zmetabolizowania 45%) i jako związek o średniej do dużej trwałości metabolicznej zastosowano propanol (25% zmetabolizowania). Te związki odniesienia użyto w celu potwierdzenia ważności testu trwałości metabolicznej.
Badano pięć związków. Trzy związki wykazywały procent zmetabolizowania poniżej 20% i dwa związki wykazywały procent zmetabolizowania pomiędzy 20 i 70%.
P r z y k ł a d C.6: zdolność do indukcji p21
Poniższy protokół zastosowano w celu określenia poziomu ekspresji białka p21 ludzkich komórkach raka jajnika A2780. Komórki A2780 (20000 komórek/180 μθ wysiano w 96-studzienkowych płytkach w medium RPMI 1640 uzupełnionym 2 mM L-glutaminą, 50 μg/ml gentamycyną i 10% płodową surowicą bydlęcą. Związki dodano na 24 godziny przed lizą komórek, w stężeniach końcowych 10-5, 10-6, 10-7 i 10-8 M. Wszystkie badane związki rozpuszczono w DMSO, a dalsze rozcieńczenia wykonano w medium hodowlanym. Supernatanty usunięto znad komórek 24 godziny po dodaniu związku. Komórki przemyto 200 μΐ oziębionego lodem PBS. Zawartość studzienek zassano i dodano 30 μl buforu do lizy (50 mM Tris-HCl (pH 7,6), 150 mM NaCl, 1% Nonidet p40 i 10% glicerol). Inkubację płytek prowadzono przez noc w temperaturze -70°C.
Odpowiednią liczbę studzienek do mikromiareczkowania wyjęto z plastikowego woreczka umieszczono na pustym stojaku. Wytworzono roztwór roboczy (1 x) buforu do przemywania (20 x stężony roztwór do przemywania płytek: 100 ml 20-krotnie zatężonego roztworu PBS i surfaktanta, zawierający 2% chloroacetamid). Liofilizowany wzorzec p21WAF odtworzono z zastosowaniem destylowanej H2O po czym rozcieńczono rozcieńczalnikiem do próbek (dostarczonym w zestawie).
Próbki wytworzono rozcieńczając je 1:4 w rozcieńczalniku do próbek. Próbki (100 μθ i wzorce p21WAF1 (100 μθ pipetowano do odpowiednich studzienek i inkubowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Studzienki przemyto 3 razy 1x buforem do przemywania po czym do każdej studzienki pipetowano 100 μΐ odczynnika zawierającego przeciwciało detektorowe (roztwór przeciwciała monoklonalnego p21WAF1 z dołączoną grupą biotynową). Inkubacje prowadzono w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę po czym studzienki przemyto trzy razy 1x buforem do przemywania. Koniugat 400 x (koniugat peroksydaza-streptawidyna: 400-krotnie zatężony roztwór) rozcieńczono i do studzienek dodano 100 μl roztworu 1x. Inkubacje prowadzono w temperaturze pokojowej przez 30 minut po czym przemyto 3 razy 1x buforem do przemywania i 1 raz destylowaną H2O. Do studzienek dodano roztwór substratu (substratu tworzącego barwnik) (100 μθ i przez 30 minut prowadzono inkubację w ciemności w temperaturze pokojowej. Roztwór przerywający reakcję dodano do każdej studzienki w takiej samej kolejności jak uprzednio dodano roztwór substratu. Absorbancję w każdej studzience zmierzono stosując spektrofotometryczny czytnik płytkowy przy dwóch długościach fali 450/595 nm. W każdym doświadczeniu, kontrole (bez leku) i ślepą próbę (bez komórek lub leków) testowano jednocześnie. Wartość uzyskaną dla ślepej próby odjęto od wartości wszystkich prób kontrolnych i wartości próbek. Dla każdej próbki, wartość indukcji p21WAF1 (w jednostkach absorbancji) wyrażono jako procent wartości p21WAF1 w kontroli. Jako istotną indukcję zdefiniowano procent indukcji większy niż 130%. W teście tym badano trzydzieści cztery związki. Dwadzieścia osiem wykazało znaczącą indukcję.
P r z y k ł a d C.7: Wydajność hamowania P450
Wszystkie badane związki rozpuszczono w DMSO (5 mM) a następnie rozcieńczono do 5-10-4 M w acetonitrylu. Kolejne rozcieńczenia wykonano w buforze testowym (0,1M NaK bufor fosforanowy pH 7,4) a końcowe stężenie rozpuszczalnika nigdy nie przekraczało 2%.
W teście białka CYP3A4 studzienka zawiera 15 pmoli P450/mg białka (w 0,C1M NaK buforze fosforanowym + 1,15% KCl), układ wytwarzający NADPH (3,3 mM glukozo-6-fosforan, 0,4 U/ml dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, 1,3 mM NADP i 3,3 mM MgCl2-6H2O w buforze testowym) i związek w całkowitej objętości testowej 100 μ|. Po 5 minutach inkubacji wstępnej w temperaturze 37°C rozpoczęto reakcję enzymatyczną dodając 150 μM substratu sondy fluorescencyjnej BFC w buforze testowym. Po trwającej 30 minut inkubacji w temperaturze pokojowej reakcję przerwano dodając objętości acetonitrylu. Ocenę fluorescencji prowadzono stosując wzbudzenie przy długości fali
PL 220 783 B1
101
405 nm i emisję przy długości fali 535 nm. Jako związek odniesienia w tym doświadczeniu wykorzystano ketokonazol (wartość IC50 = 3x10-8M). W teście białka CYP2D6 studzienka zawiera 6 pmoli
P450/mg białka (w 0,01M NaK buforze fosforanowym + 1,15% KCl), układ wytwarzający NADPH (0,41 mM glukozo-6-fosforan, 0,4 U/ml dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, 0,0082 mM NADP i 0,41 mM MgCi2-6H2O w buforze testowym) i związek w całkowitej objętości testowej 100 pi. Po 5 minutach inkubacji wstępnej w temperaturze 37°C rozpoczęto reakcję enzymatyczną dodając 3 μm substratu sondy fluorescencyjnej AMMC w buforze testowym. Po trwającej 45 minut inkubacji w temperaturze pokojowej reakcję przerwano dodając 2 objętości acetonitrylu. Ocenę fluorescencji prowadzono stosując wzbudzenie przy długości fali 405 nm i emisję przy długości fali 460 nm. Jako związek odniesienia w tym doświadczeniu wykorzystano chinidynę (wartość IC50 < 5x10-8 M).
W teście białka CYP2C9 studzienka zawiera 15 pmoli P450/mg białka (w 0,C1M NaK buforze fosforanowym + 1,15% KCi), układ wytwarzający NADPH (3,3 mM glukozo-6-fosforan, 0,4 U/mi dehydrogenazy giukozo-6-fosforanowej, 1,3 mM NADP i 3,3 mM MgCi2-6H2O w buforze testowym) i związek w całkowitej objętości testowej 100 μ|. Po 5 minutach inkubacji wstępnej w temperaturze 37°C reakcję enzymatyczną rozpoczęto dodając 200 μm substratu sondy fluorescencyjnej MFC w buforze testowym. Po trwającej 30 minut inkubacji w temperaturze pokojowej reakcję przerwano dodając 2 objętości acetonitry|u. Ocenę f|uorescencji prowadzono stosując wzbudzenie przy długości fa|i 405 nm i emisję przy długości fa|i 535 nm. Jako związek odniesienia w tym doświadczeniu wykorzystano su|fafenazo| (wartość IC50 = 6,8x10-7 M).
W ce|u wstępnej k|asyfikacji, związki badano w jednym usta|onym stężeniu 1x10-6 M. Dla czynnych związków, doświadczenia powtórzono w ce|u usta|enia krzywych odpowiedzi w pełnym zakresie stężeń. W każdym doświadczeniu, kontro|e (bez |eku) i ś|epą próbę (bez komórek |ub |eków) testowano jednocześnie. Wszystkie związki testowano w czterech powtórzeniach. Wartość uzyskaną d|a ś|epej próby odjęto od wartości wszystkich prób kontro|nych i wartości próbki. D|a każdej próbki, średnią wartość aktywności P450 próbki (w jednostkach fluorescencji wzg|ędnej) wyrażono jako procent średniej wartości aktywności P450 w próbie kontro|nej. Procent hamowania wyrażono jako 100% minus średnia wartość aktywności P450 próbki. Gdy to odpowiednie ob|iczono wartości IC50 (stężenie |eku, potrzebne do zmniejszenia aktywności P450 do 50% kontro|i). W teście tym ana|izowano cztery związki. Ty|ko d|a jednego związku można było okreś|ić wartość IC50 7,9x10-6 M stosując białko CYP3A4.
P r z y k ł a d C.8: Mysi mode| heteroprzeszczepu komórek A2780
Myszom o upoś|edzonym układzie immuno|ogicznym wstrzykiwano podskórnie komórki raka jajnika A2780 (107 komórek/200 μΙ/mysz). Później myszom podawano doustnie 10, 20 i 40 mpk związku raz dziennie pomiędzy dniem 4 a dniem 32. Związek rozpuszczono w 0,9% NaCl, 20% β-cyk|odekstryny. W dniu 32 pobrano guzy i okreś|ono oddzie|nie masę guza każdej myszy. W każdym doświadczeniu wykorzystano 10 myszy.
Dwa niezależne badania heteroprzeszczepu komórek A2780 z doustnym podawaniem związku nr 6 w dawce 10, 20 i 40 mpk raz dziennie wykazały silne działanie przeciwnowotworowe związku we wszystkich dawkach, z maksymalnym hamowaniem raz przy dawce 20 mpk i raz przy dawce 40 mpk.
Tablica F-2: W Tablicy F-2 przedstawiono wyniki uzyskane dla związków badanych według przykładów C.1, C.2, i C.3.
Numer przykładu Aktywność enzymu pIC50 Aktywność komórkowa pIC50 Punktacja rozpuszczalności
1 2 3 4
1 6,482 < 5
2 7,147 5,713 1
3 < 5 < 5 1
4 < 5 < 5 2
5 < 5 < 5
6 8,186 7,336 2
7 < 5
102
PL 220 783 B1 cd. tablicy F-2
1 2 3 4
8 7,587 5,642 3
9 < 5 5,411
10 6,7 < 5 1
11 < 5 5,995
12 < 5 5,086
13 < 5 6,355
14 6,621 5,237 3
15 7,332 6,971 2
16 < 5 < 5
17 < 5 6,117 1
18 < 5 5,389 1
19 < 5 < 5 1
20 > 5
21 6,38
22 < 5
23 > 5
24 > 5
26 > 5
28 5,265
29 > 5
30 > 5
32 5,835
33 > 5
37 5,624
42 > 5
43 > 5
44 > 5
49 > 5
52 > 5
55 > 5
56 < 5
57 > 5
58 > 5
60 6,247 5,344 3
61 6,255 5,555 2
PL 220 783 B1
103 cd. tablicy F-2
1 2 3 4
62 5,409 6,416 1
63 6,215 5,731 1
64 5,753 5,05 3
65 5,775 < 5 3
66 6,197 5,877 1
67 5,177 6,068 1
68 6,908 5,911 1
69 5,978 < 5 3
70 5,914 5,391 3
71 6,449 5,608 3
72 6,346 6,026 1
73 6,212 5,402 1
74 5,841 5,584 2
75 < 5 5,163
76 6,227 5,867 1
77 5,937 5,149
78 6,306 5,904 2
79 6,238 5,368 1
80 5,961 5,909 1
81 6,873 5,887 1
82 5,821 5,968 3
83 6,157 5,886 1
84 < 5 < 5
85 < 5 < 5
86 < 5 < 5
87 < 5 < 5
88 6,481 5,547 3
89 6,423 5,217
90 7,467 5,953 3
91 7,688 6,106 3
92 7,876 6,141
93 7,464 6,342 3
94 7,497 6,661 2
95 7,363 5,957 3
96 7,49 6,475 3
104
PL 220 783 B1 cd. tablicy F-2
1 2 3 4
97 7,938 6,903
98 7,054 6,448 2
99 7,316 6,617 3
100 8,171 7,237 2
101 6,671 6,994
102 7,162 6,452 2
103 7,586 6,826 6
104 8,152 7,233
105 6,494 6,098 1
106 7,797 6,589 2
107 7,663 6,841 2
108 8,117 6,679 1
109 7,176 6,588 2
110 7,713 6,352 2
111 7,561 6,357 1
112 7,54 6,482 3
113 < 5 < 5
114 7,428 6,125 3
115 < 5 5,695
116 7,159 6,065 1
117 < 5 5,759
118 6,741 5,276 3
119 5,215 < 5
120 6,491 5,994 1
121 6,833 5,557 3
122 7,06 < 5
123 6,787 5,589 3
124 8,358 7,32 3
125 8,659 7,031 2
126 8,456 6,989 1
127 8,482 7,162 3
128 8,078 7,09 2
129 7,107 6,687 3
130 6,159 6,124 2
131 6,058 6,263 2
PL 220 783 B1
105 cd. tablicy F-2
1 2 3 4
132 7,162 6,336
133 7,869 5,899 2
134 7,662 6,501 2
135 7,631 6,542 3
136 7,288 6,29 1
137 7,169 5,951 2
138 7,545 6,604 2
139 7,612 7,258
140 7,739 7,001
141 7,125 6,004
142 8,01 6,543 3
143 7,002 5,879 3
144 8,428 7,089 3
145 8,06 6,555 1
146 8,565 6,926
147 6,765 6,159 1
148 7,94 6,755 1
149 8,175 6,843 2
150 8,011 6,784 2
151 8,152 6,864 3
152 8,156 6,785 3
153 8,7 6,561
154 8,869 7,194 1
155 7,939 7,06
156 8,568 7,523
157 8,228 7,017 3
158 7,784 6,351 2
159 8,61 7,018 3
160 8,272 6,556 2
162 8,215 6,933 3
162 7,83 7,039 1
163 8,553 7,37
164 8,308 7,316 2
165 7,947 7,255 1
166 7,969 7,212 1
106
PL 220 783 B1 cd. tablicy F-2
1 2 3 4
167 7,579 6,968 3
168 8,766 7,195 3
169 8,338 7,14 3
170 8,227 7,185 3
171 8,45 7,327 3
172 8,566 7,191 3
173 8,423 7,152 3
174 8,212 7,095 3
175 7,691 7,162 1
176 6,513 6,082 2
177 6,428 6,511 1
178 7,99 7,122 1
179 7,146 6,925 2
180 < 5 < 5
181 7,098 6,925 3
182 7,634 7,06 1
183 7,631 5,634 2
184 7,22 7,202 1
185 6,417 6,795 1
186 6,539 6,253 2
D. P r z y k ł a d k o m p o z y c j i: Tabletki powlekane błoną
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g związku o wzorze (I), 570 g laktozy i 200 g skrobi starannie wymieszano i nawilżono z zastosowaniem roztworu 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiano, osuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dokładnie zmieszano i sprasowano na tabletki, uzyskując 10000 tabletek przy czym każda zawierała 10 mg związku o wzorze (I).
Otoczka
Do roztworu 10 g metylocelulozy 75 ml denaturowanego etanolu dodano roztwór 5 g etylocel ulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g poliglikolu etylenowego rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Drugi roztwór dodano do poprzedniego po czym dodano 2,5 g oktadekanonianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml zatężonej barwnej zawiesiny i całość homogenizowano. Rdzenie tabletek powleczono tak otrzymaną mieszaniną w urządzeniu do powlekania.

Claims (11)

1. Pochodna sulfonylowa o wzorze (I), jej formy N-tlenkowe, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i stereochemiczne formy izomeryczne, w którym n oznacza 1 lub 2; t oznacza 0, 1 lub 2, i gdy t=0 to, zgodnie z zamiarem, oznacza wiązanie bezpośrednie;
każdy Q oznacza atom azotu lub każdy X oznacza atom azotu lub każdy Y oznacza atom azotu lub każdy Z oznacza atom azotu lub;
R1 oznacza -C(O)NR7R8, -N(H)C(O)R9, -C(O)-C1-6alkanodiylo-SR9, -NR10C(O)N(OH)R9,
-NR10C(O)C1-6alkanodiyloSR9, -NR10C(O)C=N(OH)R9;
przy czym R7 i R8 niezależnie od siebie są wybrane spośród takich jak atom wodoru, hydroksy lub grupa fenyloaminowa;
R9 jest niezależnie wybrany spośród takich jak atom wodoru, C1-6alkil, C1-6alkilokarbonyl, fenyloC1-6alkil, C1-6alkilopirazynyl, pirydynon, pirolidynon lub metyloimidazolil;
R10 jest niezależnie wybrany spośród takich jak atom wodoru lub C1-6alkil;
2
R2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, hydroksy, amino, nitro, C1-6alkil, C1-6alkilooksy, trifluorometyl, di(C1-6alkilo)amino, hydroksyamino lub naftalenylosulfonylopirazynyl;
-L- oznacza bezpośrednie wiązanie lub C1-6alkanodiyl;
3 każdy R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru, hydroksyC1-6alkil, aminokarbonyl, hydroksyaminokarbonyl lub di(C1-6alkilo)amino C1-6alkil;
oznacza rodnik wybrany spośród takich jak:
108
PL 220 783 B1 przy czym każdy s oznacza niezależnie 0, 1, 2 lub 3;
każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany spośród takich jak atom wodoru; atom fluorowca; C1-6alkil; (fenylo)(C1-6alkilo)amino; fenylosulfonyl; fenyloC2-6alkenodiyl; di(C1-6alkilo)amino; tiofenyl; tiofenyl podstawiony przez di(C1-6alkilo)aminoC1-6alkilo(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil, di(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil, C1-6alkilopiperazynyloC1-6alkil, hydroksyC1-6alkilopiperazynyloC1-6alkil, hydroksyC1-6alkilooksyC1-6alkilopiperazynylo C1-6alkil, di(C1-6alkilo)aminosulfonylopiperazynyloC1-6alkil, C1-6alkilooksypiperydynylo C1-6-alkil, morfolinyloC1-6alkil, hydroksyC1-6alkilo(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil lub di(hydroksyC1-6alkilo)aminoC1-6alkil; furanyl; pirolil; pirazolil; pirazolil podstawiony przez dwa podstawniki wybrane spośród takich jak C1-6alkil lub trifluorowcoC1-6alkil; pirydynyl; pirydynyl podstawiony przez C1-6alkilooksy; chinolinyl; indolil; fenyl; fenyl podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane spośród takich jak atom fluorowca, amino, C1-6alkil, C1-6alkilooksy, hydroksy C1-4alkil, trifluorometyl, trifluorometylooksy, di(C1-6alkilo)aminoC1-4alkilooksy, di(C1-4alkilo)amino, di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkil, di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkilo(C1-4alkilo)aminoC1-4alkil, pirolidynyloC1-4alkilooksy, hydroksyC1-4alkilopiperazynyloC1-4alkil, hydroksyC1-4alkilooksyC1-4alkilopiperazynyl, hydroksyC1-4alkilooksyC1-4alkilopiperazynyloC1-4alkil, di(hydroksyC1-4alkilo)aminoC1-4alkil, pirolidynyloC1-4alkil, morfolinyloC1-4alkilooksy, morfolinyloC1-4alkil, C1-4alkilopiperazynyloC1-4alkil, przy czym s oznacza 2 lub 3 gdy R5 i R6 są niezależnie wybrane spośród takich jak atom fluorowca lub C1-6alkil;
PL 220 783 B1
109 <CH23n centralna grupa kliczną) z grupą metylenową.
może także być zmostkowana (np. tworząc grupę bicy
2. Związek według zastrz. 1, przy czym 2
R2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, hydroksy, amino, nitro, C1-6alkil, C1-6alkilooksy, trifluorometyl, hydroksyamino lub naftalenylosulfonylopirazynyl;
Każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany spośród takich jak atom wodoru; atom fluorowca; C1-6alkil; fenylosulfonyl; fenyloC2-6alkenodiyl; di(C1-6alkilo)amino; tiofenyl; tiofenyl podstawiony przez di(C1-6alkilo)aminoC1-6alkilo(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil, di(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil, C1-6alkilopiperazynyloC1-6alkil lub di(hydroksyC1-6alkilo)aminoC1-6alkil; furanyl; pirazolil; pirazolil podstawiony przez dwa podstawniki wybrane spośród takich jak C1-6alkil lub trifluorowcoC1-6alkil; pirydynyl; pirydynyl podstawiony przez C1-6alkilooksy; chinolinyl; fenyl; fenyl podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane spośród takich jak atom fluorowca, amino, C1-6alkil, C1-6alkilooksy, hydroksyC1-4alkil, trifluorometyl, trifluorometylooksy, di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkilooksy, di(C1-4alkilo)amino, pirolidynyloC1-4alkilooksy, hydroksyC1-4alkilopiperazynyloC1-4alkil, hydroksyC1-4alkilooksyC1-4alkilopiperazynyl, hydroksyC1-4alkilooksyC1-4alkilopiperazynyloC1-4alkil, morfolinyloC1-4alkilooksy, morfolinyloC1-4alkil lub C1-4alkilopiperazynyloC1-4alkil.
3. Związek według zastrz. 1, przy czym t oznacza 0;
R1 oznacza -C(O)NR7R8, -C(O)-C1-6alkanodiylo-SR9, -NR10C(O)N(OH)R9, -NR10C(O)C1-6alkanodiylo-SR9, -NR10C(O)C=N(OH)R9;
przy czym R7 i R8 niezależnie od siebie są wybrane spośród takich jak atom wodoru lub hydroksy;
2
R2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, hydroksy, amino, nitro, C1-6alkil, C1-6alkilooksy, trifluorometyl lub di(C16alkilo)amino;
R4 oznacza atom wodoru, hydroksyC1-6alkil, aminokarbonyl lub di(C1-6alkilo)amino C1-6alkil;
5
R5 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; C1-6alkil; di(C1-6alkilo)amino; tiofenyl; furanyl; pirolil; pirazolil; pirazolil podstawiony przez dwa podstawniki wybrane spośród takich jak C1-6alkil lub trifluorowcoC1-6alkil; pirydynyl; pirydynyl podstawiony przez C1-6alkilooksy; chinolinyl; indolil; fenyl lub fenyl podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane spośród takich jak atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkilooksy lub trifluorometyl;
R6 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; C1-6alkil; di(C1-6alkilo)amino; pirydynyl; fenyl; lub fenyl podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane spośród takich jak atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkilooksy lub trifluorometyl.
4. Związek według zastrz. 1, w którym każdy Z oznacza atom azotu; R10 oznacza atom wodoru;
2
R2 oznacza atom wodoru, nitro, C1-6alkilooksy, trifluorometyl, di(C1-6alkilo)amino, hydroksyamino lub naftalenylosulfonylopirazynyl; każdy s niezależnie oznacza 0, 1 lub 2; każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany spośród takich jak atom wodoru; atom fluorowca; C1-6alkil; (fenylo)(C1-6alkilo)amino; fenylosulfonyl; fenyloC1-6alkenodiyl; di(C1-6alkilo)amino; tiofenyl; tiofenyl podstawiony przez di(C1-6alkilo)aminoC1-6alkilo(C1-6alkilo)aminoC1-6-alkil, di(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil, C1-6alkilopiperazynyloC1-6alkil, hydroksyC1-6alkilopiperazynyloC1-6alkil, hydroksyC1-6alkilooksyC1-6alkilopiperazynyloC1-6alkil, di(C1-6alkilo)aminosulfonylopiperazynyloC1-6alkil, C1-6alkilooksypiperydynyloC1-6alkil, morfolinyloC1-6alkil, hydroksyC1-6alkiloC1-6alkilo)aminoC1-6alkil lub di(hydroksyC1-6alkilo)aminoC1-6alkil; furanyl; pirolil; pirazolil; pirydynyl; pirydynyl podstawiony przez C1-6alkilooksy; chinolinyl; indolil; fenyl; fenyl podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane spośród takich jak atom fluorowca, amino, C1-6alkil, C1-6alkilooksy, hydroksy C1-4alkil, trifluorometyl, trifluorometylooksy, di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkilooksy, di(C1-4alkilo)amino, di(C1-4alkilo)amino C1-4alkil, di(C1-4alkilo)amino C1-4alkilo(C1-4alkilo)aminoC1-4alkil, hydroksyC1-4alkilopiperazynyloC1-4alkil, hydroksyC1-4alkilooksyC1-4alkilopiperazynyloC1-4alkil, di(hydroksyC1-4alkilo)aminoC1-4alkil, pirolidynyloC1-4alkil, morfolinyloC1-4alkilooksy, morfolinyloC1-4alkil, C1-4alkilopiperazynylo C1-4alkil.
5. Związek według zastrz. 1 i 4, przy czym n oznacza 1; t oznacza 0; każdy Z oznacza atom azotu; R1 oznacza -C(O)NH(OH); R2 oznacza atom wodoru; -L- oznacza bezpośrednie wiązanie;
R oznacza atom wodoru; LU oznacza rodnik wybrany spośród takich jak (a-1) lub (a-20); każdy s oznacza niezależnie 0 lub 1; każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany spośród takich jak atom wodoru;
110
PL 220 783 B1 tiofenyl; tiofenyl podstawiony przez di(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil lub C1-6alkilopiperazynyloC1-6alkil; furanyl; fenyl; fenyl podstawiony przez jeden podstawnik niezależnie wybrany spośród takich jak di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkilooksy, di(C1-4alkilo)amino, di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkil, di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkilo (C1-4alkilo)aminoC1-4alkil, pirolidynyloC1-4alkil, pirolidynyloC1-4alkilooksy lub C1-4alkilopiperazynylo C1-4alkil.
6. Związek według zastrz. 1, 4 i 5 wybrany ze związków nr 6, nr 100, nr 104, nr 128, nr 144, nr 124, nr 154, nr 125, nr 157, nr 156, nr 159, nr 163, nr 164, nr 168, nr 169, nr 127, nr 171, nr 170, nr 172 i nr 173.
Η AA . Η0 π N i /—/ χ9 Aa< '9 9-, ^9 °\PL °s A AA PN Ί »99 zHN ll Ό HO'' „NH Związkek nr 6 Związkek nr 100 o. A 0 W ,J3~ A χχΝ κΎγ li 9x z°s ^tr 9i °χΡ t J 0 f i NH HO 0; 9N k z9 i Związkek nr 104 Związkek nr 128 0 Ό 0 .0 w- V 9/9 /-’γΝ·Υ V 1 T 99a »99 9>
0.9 \9 9 9 NH rOA c ϋ 1 Nil HO* xN\ .0,65 Η2θ·C2HF3O2; Związek nr .C2HF3O2; Związek nr 124 14 4
PL 220 783 B1
111
112
PL 220 783 B1 ΑνΧΠ H /svU Αγ/\γ o-AA A Ak 0 AfAA H /yk AAy ” A Ko .1,1 CpHF^Op; Związek nr 169 .1,16 CpHF^Op; Związek nr 127 0 pdlpi ΧγΑΝ A A 0 κΑνχ 0 ΟγΑ A 1 .1,03 CpHF^Op; Związek nr 171 .0,94 C2HF3O2; Związek nr 170 0 AjXik ! H Z3Y“J Αζγ^ζ\ A^A ΧΖ 0 Κπ i ΑγΌ XX ' .1,18 C2HF3O2; Związek nr 172 .1,17 C2HF3O2; Związek nr 173
7. Związek według zastrz. 1 -6, przy czym związek jest związkiem nr 6.
8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalne nośniki oraz składnik aktywny w terapeutycznie skutecznej ilości, znamienna tym, że składnikiem aktywnym jest związek według zastrz. 1-7.
9. Związek według któregokolwiek z zaostrz. 1-7 do zastosowania jako lek.
10. Zastosowanie związku według któregokolwiek z zastrz. 1-7 do wytwarzania leku do leczenia chorób proliferacyjnych.
11. Sposób wytwarzania związku według zastrz. 1, znamienny tym, że
a) związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem, takim jak np. kwas tri1 fluorooctowy z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze (I-a), w którym R1 oznacza -C(O)NH(OH)
PL 220 783 B1
113 1 hydroksamowego o wzorze (I-a), w którym R1 oznacza -C(O)NH(OH)
c) związek pośredni o wzorze (VII) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VIII), w którym R' oznacza
114
PL 220 783 B1 monochlorowodorku N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (EDC) i hydro1 ksybenzotriazolu (HOBT) z wytworzeniem związku o wzorze (I-b), w którym R1 oznacza
PL370990A 2002-03-13 2003-03-11 Pochodna sulfonylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna PL220783B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36379902P 2002-03-13 2002-03-13
US42098902P 2002-10-24 2002-10-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370990A1 PL370990A1 (pl) 2005-06-13
PL220783B1 true PL220783B1 (pl) 2016-01-29

Family

ID=27807998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370990A PL220783B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-11 Pochodna sulfonylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (23)

Country Link
US (6) US7205304B2 (pl)
EP (1) EP1485365B1 (pl)
JP (1) JP4725946B2 (pl)
KR (1) KR20040090978A (pl)
CN (2) CN101450934B (pl)
AR (1) AR039568A1 (pl)
AT (1) ATE395343T1 (pl)
AU (1) AU2003218738B2 (pl)
BR (1) BR0307575A (pl)
CA (1) CA2476586C (pl)
DE (1) DE60320957D1 (pl)
DK (1) DK1485365T3 (pl)
EA (1) EA006707B1 (pl)
ES (1) ES2306859T3 (pl)
HR (1) HRP20040802A2 (pl)
IL (2) IL164002A0 (pl)
MX (1) MXPA04007775A (pl)
NO (1) NO20044314L (pl)
NZ (1) NZ534830A (pl)
OA (1) OA12792A (pl)
PL (1) PL220783B1 (pl)
TW (1) TW200400941A (pl)
WO (1) WO2003076422A1 (pl)

Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
MXPA04002397A (es) 2001-09-14 2004-12-02 Methylgene Inc Inhibidores de histona deacetilasa.
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
DK1485353T3 (da) 2002-03-13 2011-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Nye inhibitorer af histondeacetylase
KR20040090981A (ko) 2002-03-13 2004-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의카보닐아미노-유도체
WO2003076438A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
DK1485354T3 (da) * 2002-03-13 2008-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylamino-derivater som nye inhibitorer af histandeacetylase
WO2003076422A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US8603949B2 (en) * 2003-06-17 2013-12-10 California Institute Of Technology Libraries of optimized cytochrome P450 enzymes and the optimized P450 enzymes
RU2006105716A (ru) 2003-07-30 2007-09-10 Зинон Фармасьютиклз Инк. (Ca) Производные пиридазина и их применение в качестве терапевтических средств
PT1648874E (pt) 2003-07-30 2011-12-23 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de piperazina e a sua utilização a título de agentes terapêuticos
CN100558713C (zh) 2003-07-30 2009-11-11 泽农医药公司 哒嗪衍生物及其作为治疗剂的用途
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
CA2539117A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2005221834B2 (en) * 2004-03-11 2010-09-30 4Sc Ag Sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2005120515A2 (en) * 2004-06-10 2005-12-22 Kalypsys, Inc. Novel sulfonamides as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
ATE537830T1 (de) * 2004-07-06 2012-01-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Nicotinamid derivate und ihre verwendung als therapeutika
ME01058B (me) 2004-07-28 2012-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
EP1781639B1 (en) 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
BRPI0515505A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
CA2580845A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
EP1799668A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
EP1799664A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
GB0421908D0 (en) 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
GB0426313D0 (en) * 2004-12-01 2005-01-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1819669A2 (en) * 2004-12-09 2007-08-22 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
EP1851219A1 (en) 2005-02-14 2007-11-07 Miikana Therapeutics, Inc. Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase
WO2006105127A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
CA2603947A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives with carbamate, urea, amide and sulfonamide substitutions
WO2006115835A2 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives
US7834034B2 (en) 2005-04-20 2010-11-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophene derivatives
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
CA2605272C (en) 2005-05-18 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
GB0510204D0 (en) * 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US8158825B2 (en) 2005-06-24 2012-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified malonate derivatives
WO2007008143A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
EA200800321A1 (ru) 2005-07-14 2008-06-30 Такеда Сан Диего, Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275096A3 (en) 2005-08-26 2011-07-13 Braincells, Inc. Neurogenesis via modulation of the muscarinic receptors
BRPI0616574A2 (pt) * 2005-09-27 2009-11-24 Shionogi & Co derivado de sulfonamida tendo atividade antagonìstica de receptor de pgd2
CN101273013B (zh) * 2005-09-27 2013-06-12 盐野义制药株式会社 具有pgd2受体拮抗活性的磺酰胺衍生物
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
EP1943232B1 (en) * 2005-10-27 2011-05-18 Janssen Pharmaceutica NV Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
AU2006312084A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted nicotinamide compounds
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
US7825122B2 (en) 2005-12-14 2010-11-02 Amgen Inc. Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses
JP5261192B2 (ja) 2006-01-19 2013-08-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
US8101616B2 (en) * 2006-01-19 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2007082878A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1981875B1 (en) 2006-01-19 2014-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2630273C (en) 2006-01-19 2014-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclylalkyl derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2007206942B2 (en) 2006-01-19 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
TW200800898A (en) 2006-02-07 2008-01-01 Wyeth Corp 11-Beta HSD1 inhibitors
US8168658B2 (en) 2006-02-28 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP5554988B2 (ja) 2006-04-07 2014-07-23 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
AU2007243519A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted aniline compounds
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
JP2009537529A (ja) 2006-05-18 2009-10-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリール縮合スピロ環化合物
CA2657288A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Merck & Co., Inc. Phosphorus derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2054058B1 (en) 2006-08-04 2016-11-09 Beth Israel Deaconess Medical Center Inhibitors of pyruvate kinase and methods of treating disease
EP2056808A4 (en) * 2006-08-28 2009-12-23 Univ California SMALL MOLECULAR AMPLIFIER OF HORMONTHERAPY FOR BREAST CANCER
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
AU2007296259A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations of class-I specific histone deacetylase inhibitors with proteasome inhibitors
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
EP2077999B1 (en) 2006-10-30 2014-07-30 Chroma Therapeutics Limited Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
JP2010510201A (ja) * 2006-11-20 2010-04-02 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー ステアリン酸ＣｏＡ脱飽和酵素阻害剤としてのアセチレン誘導体
AU2008205252B2 (en) * 2007-01-09 2013-02-21 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2008123349A1 (ja) * 2007-03-27 2008-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Ｎ－フェニル－ｎ’－フェニルスルホニルピペラジン誘導体の製造方法
US8653262B2 (en) * 2007-05-31 2014-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists and uses thereof
WO2008148840A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
WO2008148851A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
WO2008148868A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2692153A1 (en) 2007-06-27 2009-01-08 Richard W. Heidebrecht, Jr. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
CN101918389A (zh) * 2007-11-02 2010-12-15 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
US20110044952A1 (en) * 2007-11-27 2011-02-24 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
AU2008350907A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2009118370A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2009137462A2 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase
JP5579170B2 (ja) 2008-06-05 2014-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物
WO2010001366A1 (en) * 2008-07-04 2010-01-07 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Piperazines derivatives as proteasome modulators
US20110112076A1 (en) 2008-07-14 2011-05-12 Mcquire Leslie Wighton Selective hydroxamic acid based mmp-12 and mmp-13 inhibitors
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2010011700A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the nut gene
CA2735593C (en) 2008-09-03 2017-08-15 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
KR20170015566A (ko) 2008-11-10 2017-02-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
MA33085B1 (fr) 2008-12-19 2012-03-01 Boehringer Ingelheim Int Pyrimidine-4 carboxamides cycliques en tant qu'antagonistes du recepteur ccr2 pour le traitement d'inflammations, de l'asthme et des broncho-pneumopathies chroniques obstructives
KR101745331B1 (ko) 2008-12-19 2017-06-09 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 유도체
CN102341108B (zh) 2009-01-08 2015-05-27 柯瑞斯公司 具有锌结合半族的磷酸肌醇3-激酶抑制剂
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
WO2010118063A2 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
WO2011002817A1 (en) 2009-06-29 2011-01-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
DK2448581T3 (en) * 2009-06-29 2017-03-13 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compositions and methods for their applications
JP5632014B2 (ja) 2009-12-17 2014-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト及びこれらの使用
JP5725475B2 (ja) * 2010-01-21 2015-05-27 公立大学法人名古屋市立大学 ヒドロキサム酸誘導体及びそれを用いたｈｄａｃ８阻害剤
US8217079B2 (en) 2010-03-26 2012-07-10 Italfarmaco Spa Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes
KR20130066633A (ko) 2010-05-12 2013-06-20 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8946218B2 (en) 2010-05-12 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP2013526539A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用なピラジン
JP2013529200A (ja) 2010-05-12 2013-07-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2569284B1 (en) 2010-05-12 2015-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
US9018212B2 (en) 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
WO2011163527A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
JP5248585B2 (ja) * 2010-12-15 2013-07-31 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 治療薬としてのニコチンアミド誘導体およびそれらの使用
US9221792B2 (en) 2010-12-17 2015-12-29 Agios Pharmaceuticals, Inc N-(4-(azetidine-1-carbonyl) phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase M2 (PMK2) modulators
MX336022B (es) 2010-12-21 2016-01-06 Agios Pharmaceuticals Inc Activadores de pkm2 bicíclicos.
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
AU2012212323A1 (en) 2011-02-01 2013-09-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
JP6250403B2 (ja) 2011-02-28 2017-12-20 バイオマリン ファーマシューティカル インク ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
PL2694075T3 (pl) 2011-04-01 2016-09-30 Inhibitor 3-kinazy fosfoinozytydowej z grupą wiążącą cynk
CA2832100A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
WO2012151440A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia
ES2675903T3 (es) 2011-05-03 2018-07-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de piruvato quinasa para uso en terapia
CN102260225B (zh) * 2011-06-02 2013-08-21 蒋杰 用于抑制肿瘤转移和肿瘤血管生长的苯基哌嗪类衍生物
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
JP2014520161A (ja) 2011-06-22 2014-08-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
US9096602B2 (en) 2011-06-22 2015-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-B]pyrazines as ATR kinase inhibitors
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
WO2013049720A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
IN2014KN00929A (pl) 2011-09-30 2015-08-21 Vertex Pharma
US8846686B2 (en) 2011-09-30 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US20130089626A1 (en) 2011-09-30 2013-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating Cancer with ATR Inhibitors
WO2013071093A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776421A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
AU2013234955A1 (en) 2012-03-23 2014-11-13 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
JP2015515478A (ja) 2012-04-05 2015-05-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びそれらの併用療法
WO2014000178A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfonamide derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
WO2014062604A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
NZ731337A (en) 2012-12-07 2019-02-22 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2014144659A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014153235A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
CA2903264A1 (en) 2013-03-14 2014-11-06 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EA030481B1 (ru) 2013-03-14 2018-08-31 Эпизим, Инк. Ингибиторы аргининметилтрансферазы и их применения
WO2014153100A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970133B1 (en) 2013-03-14 2018-10-24 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
AU2014228344C1 (en) 2013-03-15 2019-02-07 Biomarin Pharmaceutical Inc. HDAC inhibitors
AU2014337102B2 (en) * 2013-10-18 2019-02-28 The General Hospital Corporation Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography
KR102153886B1 (ko) 2013-12-06 2020-09-09 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atr 키나제 억제제로서 유용한 2-아미노-6-플루오로-n-[5-플루오로-피리딘-3-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 화합물, 이의 제조 방법, 이의 상이한 고체형 및 방사성표지된 유도체
MY184366A (en) 2014-02-14 2021-04-01 Takeda Pharmaceuticals Co Pyrazines modulators of gpr6
ES2694053T3 (es) 2014-03-12 2018-12-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Compuestos novedosos como inhibidores de histona desacetilasa 6 y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos
CN110590787A (zh) 2014-06-05 2019-12-20 沃泰克斯药物股份有限公司 Atr激酶抑制剂的制备方法及其不同的固体形式
RS59054B1 (sr) 2014-06-17 2019-08-30 Vertex Pharma Postupak za lečenje raka korišćenjem kombinacije chk1 i atr inhibitora
JP6693957B2 (ja) * 2014-12-12 2020-05-13 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｈｄａｃ１／２阻害剤としてのピペリジン誘導体
EP3292116B8 (en) 2015-02-02 2021-11-24 Valo Health, Inc. 3-aryl-4-amido-bicyclic [4,5,0]hydroxamic acids as hdac inhibitors
MX2017016041A (es) 2015-06-11 2018-04-24 Agios Pharmaceuticals Inc Metodos para usar activadores de piruvato cinasa.
EP3317270B1 (en) 2015-07-02 2020-05-13 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
US11464774B2 (en) 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
ITUB20155193A1 (it) 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
US10555935B2 (en) * 2016-06-17 2020-02-11 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as HDAC inhibitors
WO2018054960A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
CA3112177A1 (en) 2018-09-11 2020-03-19 Curis, Inc. Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
KR20200041812A (ko) * 2018-10-12 2020-04-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 및 메토트렉세이트를 포함하는 약학적 조성물
CA3119313A1 (en) * 2018-11-23 2020-05-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Pharmaceutical composition comprising histone deacetylase 6 inhibitors
CN110156729B (zh) * 2019-05-14 2022-12-06 浙江大学 一种苯基哌嗪类ube2f小分子抑制剂及其合成方法
CN116120261B (zh) * 2022-11-30 2024-01-23 浙大宁波理工学院 一种3-[（4-磺胺哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸类化合物的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
EP1041068B1 (en) * 1999-04-01 2004-04-14 Pfizer Products Inc. Compounds for treating and preventing diabetic complications
PT1233958E (pt) 1999-11-23 2011-09-20 Methylgene Inc Inibidores de histona desacetilase
DE10000739A1 (de) 2000-01-11 2001-07-12 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
AU2001248701A1 (en) 2000-03-24 2001-10-03 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB0127929D0 (en) * 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
DK1485354T3 (da) * 2002-03-13 2008-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylamino-derivater som nye inhibitorer af histandeacetylase
DK1485353T3 (da) * 2002-03-13 2011-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Nye inhibitorer af histondeacetylase
WO2003076422A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003076422A1 (en) 2003-09-18
MXPA04007775A (es) 2004-10-15
ATE395343T1 (de) 2008-05-15
AU2003218738A1 (en) 2003-09-22
EA200401202A1 (ru) 2005-02-24
US20100240639A1 (en) 2010-09-23
OA12792A (en) 2006-07-10
AR039568A1 (es) 2005-02-23
ES2306859T3 (es) 2008-11-16
EA006707B1 (ru) 2006-02-24
DK1485365T3 (da) 2008-09-01
US20140038979A1 (en) 2014-02-06
EP1485365B1 (en) 2008-05-14
US7704998B2 (en) 2010-04-27
IL164002A0 (en) 2005-12-18
US20120088754A1 (en) 2012-04-12
NO20044314L (no) 2004-10-12
KR20040090978A (ko) 2004-10-27
US7709487B2 (en) 2010-05-04
TW200400941A (en) 2004-01-16
JP2005525380A (ja) 2005-08-25
CN1642931A (zh) 2005-07-20
AU2003218738B2 (en) 2009-01-08
CN101450934B (zh) 2012-10-10
PL370990A1 (pl) 2005-06-13
US20050113373A1 (en) 2005-05-26
US8097611B2 (en) 2012-01-17
US8557825B2 (en) 2013-10-15
BR0307575A (pt) 2004-12-21
EP1485365A1 (en) 2004-12-15
NZ534830A (en) 2005-08-26
US8865720B2 (en) 2014-10-21
IL164002A (en) 2011-04-28
CA2476586A1 (en) 2003-09-18
DE60320957D1 (en) 2008-06-26
HRP20040802A2 (en) 2005-06-30
CA2476586C (en) 2011-11-01
US20080108601A1 (en) 2008-05-08
JP4725946B2 (ja) 2011-07-13
US7205304B2 (en) 2007-04-17
CN101450934A (zh) 2009-06-10
US20070142393A1 (en) 2007-06-21
CN100445276C (zh) 2008-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL220783B1 (pl) Pochodna sulfonylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
JP4644428B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤
JP4725945B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニルアミノ誘導体
JP4648628B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのカルボニルアミノ誘導体
JP4674045B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのピペラジニル−、ピペリジニル−およびモルホリニル−誘導体
KR101282833B1 (ko) 신규한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의 치환된프로페닐피페라진 유도체
AU2005266312A1 (en) Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase