CN102143942A - 选择性的基于异羟肟酸的mmp-12 和mmp-13 抑制剂 - Google Patents

选择性的基于异羟肟酸的mmp-12 和mmp-13 抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物，所述的化合物是MMP-12和/或MMP-13抑制剂，并且因此可以用于治疗其特征在于MMP-12和/或MMP-13异常活性的障碍或疾病。因此，式(I)化合物可以用于治疗MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病。最后，本发明还提供了包含式(I)化合物的药物组合物。

Description

选择性的基于异羟肟酸的MMP-12 和MMP-13 抑制剂
本发明涉及磺酰基氨基异羟肟酸衍生物以及它们制备的方法，包含所述化合物的药物组合物，在哺乳动物中应用此类化合物抑制降解基质的金属蛋白酶、例如基质金属蛋白酶12和13(MMP-12和MMP-13)的方法以及这些衍生物作为药物的用途。
基质金属蛋白酶(MMP)是在多种生理和病理条件下参与细胞外基质(ECM)破坏和重塑的蛋白酶。基质金属蛋白酶(MMP)，其包含一个超过20个成员的家族，在活性位点用Zn2+催化水解ECM。基于它们的底物特异性，可以大概将它们分为3个亚家族：胶原酶、溶基质蛋白酶和明胶酶。
在正常的生理条件下，这些酶发挥很多重要功能，包括伤口愈合和组织重塑。但是，当这些酶过度活化时，它们可以过度降解ECM，导致疾病病症。例如，MMP-2和MMP-9(两者都是明胶酶)被认为参与很多器官的炎症、感染和肿瘤疾病的发病机制。MMP-8(也称为胶原酶-2或嗜中性白细胞胶原酶)的过度活性与疾病例如肺气肿和骨关节炎有关。MMP-12(也称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶)的过度活性在肿瘤侵入、关节炎、动脉粥样硬化、奥尔波特综合征和慢性阻塞性肺病(COPD)中发挥重要作用。MMP-1和MMP-13参与胶原的蛋白水解。胶原的过度降解与多种疾病、包括骨关节炎有关。
骨关节炎与II型胶原的过度降解有关。早期工作表明胶原酶-1(MMP-1)可能负责此类疾病，因为MMP-1可以特异性裂解II型胶原，产生特有的3/4和1/4片段。最近的工作表明胶原酶-3(MMP-13)在骨关节炎的发展中可能更重要。MMP-13也可以裂解II型胶原，产生特有的3/4和1/4片段，并且比MMP-1快至少10倍。另外，发现MMP-13在骨关节炎软骨中表达。这些发现表明MMP-13活性可能是骨关节炎和其它与软骨胶原降解有关的疾病的进程的重要贡献者。参见，例如P.G.Mitchell等人“Cloning，expression，and type II collagenolytic activity of matrixmetalloproteinase-13 from human osteoarthritic cartilage(人骨关节炎软骨的基质金属蛋白酶-13的克隆、表达和II型溶胶原活性)，”J Clin Invest.1996年2月1日；97(3)：761-768。因此，MMP-13对于处理涉及过度II型胶原降解的疾病的治疗介入是有吸引力的靶标。
很多MMP抑制剂是本领域已知的。例如，Kottirsch等人的美国专利第6,500,983号公开了异羟肟酸衍生物作为MMP抑制剂的用途。Kukkola等人的美国专利第6,277,987和6,410,580号公开了磺酰基氨基酸和磺酰基氨基异羟肟酸衍生物作为MMP抑制剂。这些抑制剂中的异羟肟酸基团与活性位点Zn2+结合，从而抑制酶活性。这些专利转让给本发明的受让人并且将其全部内容并入本文作为参考。
虽然现有技术的MMP抑制剂在抑制靶标酶中具有广泛的有效性，但是由于MMP的高度同源性更难以获得选择性。因为MMP在正常的生理条件下发挥重要功能，为抑制任何引起疾病的MMP而设计的治疗方法优选具有选择性。例如，用于预防或治疗骨关节炎的抑制剂应当优选对MMP-13比对其它MMP(例如MMP-2或MMP-9)具有基本上的选择性。
本发明提供了对参与疾病发展的MMP、例如MMP-13和MMP-12具有选择性的抑制剂。
一方面，抑制剂可以包括式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物：
Figure BDA0000048641010000021
其中
R1是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基-烷基-、环烃基、杂环烃基，其各自任选被一至三个选自下列的取代基取代：芳基-烷氧基-、羟基、烷氧基、HS-、烷基-S-、烷基-O-(O)C-、氰基、烷基-SO2-或芳基；
R2是H、烷基、链烯基、炔基、芳基氧基-烷基-、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、杂环烃基-烷基，其各自任选被一至三个选自下列的取代基取代：HS-、卤素、烷氧基、烷基或二烷基氨基；
X是氢、羟基、烷氧基或卤素；
Y是R3-NH-，其中R3是氢、烷基、烷基-C(O)-或芳基；或者
Y是烷氧基、烷基、氢、羟基、烷基-C(O)-NH-、链烯基-O-或芳基-烷氧基-；
R1和R2与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
优选的是，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R1是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基或(4-至7-元)杂环烃基，其各自任选被一至三个选自下列的取代基取代：羟基、HS-、(C1-C7)烷基-S-、(C6-C10)芳基或(C1-C7)烷基-O-C(O)-；R2是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、(5-至9-元)杂芳基-(C1-C7)烷基-或(C6-C10)芳基氧基-(C1-C7)烷基-；X是氢、羟基或(C1-C7)烷氧基；Y是氢、(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基-O-、H2N-或(C1-C7)烷基-C(O)-NH-；或者R1和R2与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
更优选的是，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R1是(C1-C7)烷基或(C1-C7)链烯基；R2是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基或(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-；Y是H、H2N-、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-NH-；X是H、HO-或(C1-C4)烷氧基。
另一方面，抑制剂可以包括式(II)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物
Figure BDA0000048641010000031
其中
R1是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基-烷基-、环烃基、杂环烃基，其各自任选被一至三个选自下列的取代基取代：芳基-烷氧基-、羟基、烷氧基、HS-、烷基-S-、烷基-O-(O)C-、氰基、烷基-SO2-或芳基；
R2是H、烷基、链烯基、炔基、芳基氧基-烷基-、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、杂环烃基-烷基，其各自任选被一至三个选自下列的取代基取代：HS-、卤素、烷氧基、烷基或二烷基氨基；
X是氢、羟基、烷氧基或卤素；
Y是R3-NH-，其中R3是氢、烷基、烷基-C(O)-或芳基；或者
Y是烷氧基、烷基、氢、羟基、烷基-C(O)-NH-、链烯基-O-或芳基-烷氧基-；
R1和R2与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
优选的是，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R1是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基或(4-至7-元)杂环烃基，其各自任选被一至三个选自下列的取代基取代：羟基、HS-、(C1-C7)烷基-S-、(C6-C10)芳基或(C1-C7)烷基-O-C(O)-；R2是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、(5-至9-元)杂芳基-(C1-C7)烷基-或(C6-C10)芳基氧基-(C1-C7)烷基-；X是氢、羟基或(C1-C7)烷氧基；Y是氢、(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基-O-、H2N-或(C1-C7)烷基-C(O)-NH-；或者R1和R2与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
更优选的是，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R1是(C1-C7)烷基或(C1-C7)链烯基；R2是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基或(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-；Y是H、H2N-、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-NH-；X是H、HO-或(C1-C4)烷氧基。
另一方面，抑制剂可以包括式(IIA)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物
Figure BDA0000048641010000041
其中
R1是烷基，R2是烷基或芳基-烷基-，A是芳基-NH-、H2N-、烷基、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-NH-、链烯基-O-或芳基-烷基-O-。
优选的是，本发明提供了式(IIA)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R1是(C1-C4)烷基，R2是(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-，A是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基-O-、H2N-或(C1-C7)烷基-C(O)-NH-或(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-O-。
另一方面，抑制剂可以包括式(III)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物：
Figure BDA0000048641010000051
其中
Z1和Z2独立地是C或N；
R1和R2独立地是氢、烷基、链烯基或炔基；
R1和R2与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
优选的是，本发明提供了式(III)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中Z1是N，Z2是C，R1和R2独立地是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基或(C1-C7)炔基；或者R1和R2与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
还优选的是，本发明提供了式(III)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中Z1是C，Z2是N，R1和R2独立地是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基或(C1-C7)炔基；或者R1和R2与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
本发明提供了式I化合物、应用此类化合物的药物组合物以及应用此类化合物的方法。
为了解释本说明书的目的，将应用下列定义并且在任何适合的地方，以单数应用的术语还将包括复数，反之亦然。
本文所用的术语“烷基”表示支链的或无支链的烃基团。优选烷基包含1至20个碳原子、更优选1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子。代表性的烷基实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。当烷基包含一个或多个不饱和键时，其可以表示链烯基(双键)或炔基(三键)。另外，当烷基与芳基连接时(下面定义的)，其可以表示“芳基烷基”。
术语“芳基”表示在环部分含有6-20个碳原子的单环或二环芳族烃基团。优选的是，芳基是(C6-C10)芳基。非限制性实例包括苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以任选被1-4个取代基取代，例如任选取代的烷基、三氟甲基、环烃基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、任选取代的氨基、硫羟基、烷基硫代、芳基硫代、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、亚磺酰氨基、杂环烃基等。
另外，本文所用的术语“芳基”表示芳族取代基，其可以是单芳族环或者稠合在一起、共价连接的或连接到公共基团(例如亚甲基或亚乙基)上的多个芳族环。公共连接基团也可以是羰基(如在二苯酮中)或氧(如在二苯基醚中)或氮(如在二苯基胺中)。
本文所用的术语“氨基甲酰基”表示H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。
本文所用的术语“亚磺酰氨基”表示烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
本文所用的术语“杂环烃基”或“杂环”表示任选取代的、完全饱和的或不饱和的、芳族或非芳族环基团，例如其是4-至7-元单环、7-至12-元二环或10-至15-元三环环系，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。包含杂原子的杂环基团的每个环可以含有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选被氧化。杂环基可以在杂原子或碳原子处连接。
示例性的单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、
Figure BDA0000048641010000071
唑基、
Figure BDA0000048641010000072
唑烷基、异
Figure BDA0000048641010000073
唑啉基、异
Figure BDA0000048641010000074
唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、
Figure BDA0000048641010000075
二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂
Figure BDA0000048641010000077
基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的二环杂环基包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0000048641010000078
嗪基、苯并
Figure BDA0000048641010000079
唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。
示例性的三环杂环基包括咔唑基、二苯并氮杂
Figure BDA00000486410100000710
基、二噻吩并氮杂
Figure BDA00000486410100000711
基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩
Figure BDA00000486410100000712
嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、咔啉基等。
术语“杂环烃基”进一步表示如本文定义的杂环基，其被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(a)烷基；
(b)羟基(或保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基(NH2)，烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烃基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或亚磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“磺酰基”表示R-SO2-、其中R是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、芳基-O-、杂芳基-O-、烷氧基、芳基氧基、环烃基或杂环烃基。
本文所用的术语“烷氧基”表示烷基-O-，其中烷基是上文定义的。代表性的烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。本文所用的术语“低级烷氧基”表示含有1-7个碳并且优选1-4个碳的烷氧基。
本文所用的术语“酰基”表示基团R-C(O)-，其中R是含有1-10个碳原子的直链、支链或环状构型或其组合构型，其通过羰基官能团与母体结构连接。此类基团可以是饱和的或不饱和的，并且是脂族的或芳族的。优选的是，酰基残基中的R是烷基或烷氧基或芳基或杂芳基。还优选的是，酰基残基中一个或多个碳可以被氮、氧或硫代替，只要与母体结构的连接点在羰基上即可。实例包括但不限于：乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等。低级酰基表示含有1至4个碳的酰基。
本文所用的术语“环烃基”表示具有3-12个碳原子、优选3-7个碳原子的饱和或不饱和的单环、二环或三环烃基，其各自可以被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷基硫代、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、杂环烃基等。示例性的单环烃基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用的术语“氨磺酰基”表示H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、杂芳烷基-NHS(O)2-等。
本文所用的术语“芳基氧基”表示-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基是本文定义的。
本文所用的术语“酰基氨基”表示基团-NRC(O)R’，其中R和R’各自独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环烃基，其中R和R’任选连接形成杂环基(例如吗啉代)，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环烃基如本文所定义的。
本文所用的术语“杂芳基”表示含有1-8个选自N、O或S的杂原子的5-14元单环或二环或稠合的多环系。优选的是，杂芳基是5-10元环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、4-或5-
Figure BDA0000048641010000101
唑基；3-、4-或5-异
Figure BDA0000048641010000102
唑基；3-或5-1，2，4-三唑基；4-或5-1，2，3-三唑基；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还表示其中杂芳族环与一个或多个芳基、环脂族或杂环烃基环稠合的基团，其中连接的基团或连接点在杂芳族环上。非限制性的实例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基；1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、3-、4-、5-或6-萘啶基；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-
Figure BDA0000048641010000103
啶基；2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基；2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基；2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-
Figure BDA0000048641010000105
嗪基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-
Figure BDA0000048641010000106
唑基；2-、4-或54H-咪唑并[4，5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA0000048641010000107
唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基(benzoxapinyl)；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并
Figure BDA0000048641010000109
嗪基；1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂
Figure BDA0000048641010000111
基(benzazapinyl)。典型的稠合的杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA0000048641010000112
唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可以是单、二-、三-或多环的，优选单、二-或三环的，更优选单或二环的。
本文所用的术语“酰基氨基”表示基团-NRC(O)R’，其中R和R’各自独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环烃基，其中R和R’基团任选连接形成杂环基(例如吗啉代)，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环烃基如本文定义。
本文所用的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“异构体”表示具有相同分子式的不同化合物。本文所用的术语“旋光异构体”表示对于给定的本发明的化合物而言可以存在的各种立体异构构型中的任何一种并且包括几何异构体。应当理解的是取代基可以在碳原子的手性中心连接。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是互为不可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适合的地方，该术语用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”具有至少两个不对称原子但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来说明。当一种化合物是纯对映异构体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而被指定为(+)或(-)。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烃基，则环烃基取代基可具有顺式-或反式-构型。还包括所有互变异构形式。
本文所用的术语“可药用盐”表示保留了本发明化合物的生物学功效和性质并且在生物学方面或其它方面没有不希望的性质的盐。在很多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与之类似的基团，本发明化合物能形成酸盐和/或碱盐。可药用酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成。可由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可药用碱加成盐可以与无机碱和有机碱形成。可由其衍生得到盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明的可药用盐可以通过常规化学方法由包含碱性或酸性基团的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学计量的适合的酸反应来制备。此类反应典型地在水中或在有机溶剂中或在这二者的混合物中进行。在可行的情况下，通常优选非水性介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适合的盐的列表可以例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)中找到，将其并入本文作为参考。
本发明包括所有可药用同位素标记的本发明化合物，即本发明的活性剂，其中(1)一个或多个原子被具有相同原子数，但原子质量或质量数不同于自然中经常发现的原子质量或质量数的原子代替，和/或(2)一个或多个原子的同位素比不同于自然存在的比。
适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如11C、13C和14C；氯的同位素，例如36Cl；氟的同位素，例如18F；碘的同位素，例如123I和125I；氮的同位素，例如13N和15N；氧的同位素，例如15O、17O和18O；磷的同位素，例如32P；和硫的同位素，例如35S。
某些同位素标记的本发明的活性剂，例如掺入放射性同位素的那些，用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚，即3H，和碳-14，即14C由于它们易于掺入和易于检测而特别用于该目的。
用较重同位素(例如氘，即2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如增加体内半衰期或降低剂量需求，并且因此在某些情况中可以优选。
用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可以用于正电子发射体层摄影(PET)研究，检测底物受体占用。
同位素标记的本发明的活性剂通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过类似于所附实施例和制备中描述的那些方法制备，应用适合的同位素标记的试剂代替先前应用的未标记的试剂。
本文所用的术语“可药用载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等材料和其组合，这是本领域技术人员所公知的(参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其就可用在治疗组合物或药物组合物中。
本文所用的术语本发明化合物的“治疗有效量”表示将引起个体的生物学或医学响应或改善症状、减慢或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。在优选的实施方案中，“有效量”表示抑制或减少MMP-13或另一种所选的MMP的表达或活性的量。
本文所用的术语“个体”表示动物。优选的是，动物是哺乳动物。个体还表示例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，个体是人。
本文所用的术语“障碍”或“疾病”表示任何功能的紊乱或异常；不健康的身体或精神状态。参见Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，(W.B.Saunders Co.，第27版，1988)。
本文所用的术语“抑制作用”或“抑制”表示减轻或抑制给定病症、症状或疾病或者显著降低生物活性或过程的基线活性。优选的是，病症是与MMP-13相关的或由其介导的，例如骨关节炎。
本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍或者任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中表示改善疾病或障碍(即阻止或减缓疾病的发展或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，名词或动词形式的“治疗”表示改善至少一种身体参数，其可能不能被患者所辨别。在另一个实施方案中，名词或动词形式的“治疗”表示在身体(例如可辨别症状的稳定)、生理学(例如身体参数的稳定)或这两方面上调节疾病或障碍。在另一个实施方案中，名词或动词形式的“治疗”表示预防或延迟疾病或障碍的发作或发生或进程。
除非在本文中另有说明或者上下文中清楚地有相反的说明，否则本文所用的术语“一个(种)”、“这个(种)”以及本发明上下文中(特别是权利要求书的上下文中)所用的类似术语应当理解为既包括单数又包括复数。本文中对数值范围的描述仅旨在用作逐个提及落入该范围内的各个独立数值的一种简化方法。除非在本文中另有说明，否则将各个独立的数值并入说明书中，就如同在本文中对它们进行了逐个描述一样。除非在本文中另有说明或者上下文中清楚地有相反的说明，否则本文描述的所有方法均可以以任何适合的顺序进行。本文中所提供的任何和所有实施例或者示例性语言(例如“例如”)的应用仅旨在用于更好地阐述本发明，并且不限制所要求保护的本发明的范围。说明书中的任何语言均不应当被理解为表示任何没有要求保护的元素对本发明的实施而言是必需的。
本发明化合物上的任何不对称碳原子均可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。如果可能的话，具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式(E)-形式存在。因此，本发明化合物可以是可能的异构体中的一种或其混合物的形式，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物的形式。
任何产生的异构体混合物均可以根据组分的物理化学差异分离成纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱和/或分级结晶来分离。
可以通过已知的方法将任何产生的终产物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映异构体盐并且释放旋光活性的酸性或碱性化合物来分离。特别的是，因此可以将羟酰胺或磺酰胺基团用于将本发明化合物拆分成它们的旋光对映体，例如将通过与旋光活性共配体(例如L-或D-组氨酸)形成的金属(例如Zn2+)络合物进行分级结晶。外消旋产物还可以通过手性色谱拆分，例如应用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。
最后，本发明化合物可以以游离形式、其盐形式或其前药衍生物形式被获得。
当本发明化合物中存在碱性基团(例如在取代基中)时，化合物可以转化为其酸加成盐，特别是其可药用盐。这些盐可以与无机酸或有机酸形成。适合的无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸或氢卤酸。适合的有机酸包括但不限于羧酸，例如(C1-C4)链烷羧酸，其例如是未取代的或者被卤素取代，例如乙酸，例如饱和的或不饱和的二羧酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，例如羟基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，例如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，有机磺酸，如(C1-C4)烷基磺酸，例如甲磺酸；或者芳基磺酸，其是未取代的或取代的，例如被卤素取代。优选的是与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
当本发明化合物中存在酸性基团时，化合物可以转化为与可药用碱的盐。此类盐包括碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；与有机碱的铵盐，例如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟基甲基)甲基胺盐、二环己基胺盐和N-甲基-D-葡糖胺盐；与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸的盐等。可以应用常规方法形成盐，有利地是在醚性或醇性溶剂例如低级链烷醇的存在下形成盐。可以用醚类例如乙醚从后者的溶液中沉淀出盐。通过用酸处理可以将产生的盐转化为游离化合物。这些盐或其它盐也可以用于纯化获得的化合物。
当在同一个分子中既存在碱性基团又存在酸性基团时，本发明化合物也可以形成内盐。
本发明还提供了本发明化合物的前药，其在体内转化为本发明化合物。前药是在将前药施用于个体后通过体内反应例如水解、代谢等被修饰成本发明化合物的有活性或无活性的化合物。制备和应用前药中所涉及的适合性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药在概念上可以分为两个非排他性的类别，即生物前体前药和载体前药。参见The Practice of Medicinal Chemistry，第31-32章(编辑Wermuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。通常，生物前体前药是无活性的或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基，并且通过代谢或溶剂解转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物均应当具有可接受程度的低毒性。典型的是，活性药物化合物的形成包括以下类型之一的代谢过程或反应：
1.氧化反应，例如醇、羰基和酸官能团的氧化，脂族碳的羟基化，脂环族碳原子的羟基化，芳族碳原子的氧化，碳-碳双键的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化性N-脱烷基化(delakylation)，氧化性O-和S-脱烷基化、氧化性脱氨基化以及其它氧化反应。
2.还原反应，例如羰基的还原，醇基团和碳-碳双键的还原，含氮官能团的还原和其它还原反应。
3.在氧化状态上没有变化的反应，例如酯和醚的水解，碳-氮单键的水解裂解，非芳族杂环的水解裂解，在多重键处的水合和脱水，脱水反应所导致的新的原子键合，水解脱卤化，卤化氢分子的除去和其它此类反应。
载体前药是含有转运部分、例如增加摄取和/或向一个或多个作用位点的定位递送的转运部分的药物化合物。对于此类载体前药而言，有利的是药物部分与转运部分之间的键合是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物活性低，并且任何释放的转运部分在可接受程度上是无毒的。对于其中转运部分用于增加摄取的前药而言，典型的是转运部分的释放应当迅速。在其它情况下，有利的是利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，例如环糊精。参见Cheng等人，US20040077595，申请序列号为10/656,838，将其并入本文作为参考。此类载体前药对于口服施用的药物而言常常是有利的。载体前药可以例如用于改善下列性质中的一种或多种：亲脂性增加、药理作用的持续时间增加、位点特异性增加、毒性和不良反应减少和/或药物配制改善(例如稳定性、水溶性、不希望的感官性质或理化性质的抑制)。例如，通过用亲脂性羧酸将羟基酯化或者用醇例如脂族醇将羧酸基团酯化可以增加亲脂性。Wermuth，The Practice of MedicinalChemistry，第31-32章，编辑Werriuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001。
示例性的前药是例如游离羧酸的酯和硫醇、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有本文定义的含义。优选的是可在生理条件下通过溶剂解转化为母体羧酸的可药用酯衍生物，例如低级烷基酯、环烃基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如新戊酰基氧基甲基酯等，它们在本领域中是常规应用的。另外，胺已经被掩蔽成芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。另外，含有酸性NH基团例如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物已经用N-酰基氧基甲基进行掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽成酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了Mannich-碱异羟肟酸前药、它们的制备和用途。
鉴于化合物、它们的盐形式和前药形式的化合物之间的密切关系，在适合和得当的情况下，任何对本发明化合物的提及均应当理解为也提及了本发明化合物的相应的前药。
另外，本发明化合物(包括它们的盐)还可以以它们的水合物形式获得，或者包含用于它们结晶的其它溶剂。
本发明化合物具有有价值的药理学性质，它们用作基质金属蛋白酶(例如基质金属蛋白酶13(MMP-13)或MMP-12)的抑制剂。MMP-12，也称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶，能够降解细胞外基质组分(例如弹性蛋白)，并且参与组织重塑过程。在肿瘤侵入、关节炎、动脉粥样硬化、奥尔波特综合征和慢性阻塞性肺病(COPD)的发病中MMP-12表现出是一种关键蛋白质。MMP-13，也称为胶原酶3，表现在(1)胞外基质降解和与转移有关的细胞-基质相互作用，特别是如在侵入性乳腺癌损伤中和在皮肤癌发生的恶性上皮生长中所观察到的那样；和(2)初级骨化和骨骼重塑(M.Stahle-Backdahl等人，(1997)Lab.Invest.76(5)：717-728；N.Johansson等人，(1997)Dev.Dyn.208(3)：387-397)、破坏性关节疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎(D.Wernicke等人，(1996)J.Rheumatol.23：590-595；P.G.Mitchell等人，(1996)J.Clin.Invest.97(3)：761-768；O.Lindy等人，(1997)Arthritis Rheum 40(8：1391-1399)；和髋置换物的无菌性松动(S.Imai等人，(1998)J.Bone Joint Surg.Br.80(4)：701-710)。MMP13还与慢性成人牙周炎有关，因为它已经被定位在长期发炎的粘膜人牙龈组织的上皮上(V.J.Uitto等人，(1998)Am.J.Pathol 152(6)：1489-1499)和慢性伤口中的胶原基质重塑中(M.Vaalamo等人，(1997)J.Invest.Dermatol.109(1)：96-101)。
在某些实施方案中，某些本发明化合物是相对于MMP-2的选择性的MMP-13抑制剂。选择性的MMP-13抑制剂表示化合物对于MMP-13的抑制活性与对于MMP-2的抑制活性的比值至少为2或5或10或20或50或更高。本文所用的选择性的MMP-13抑制剂还包括游离形式或可药用盐形式的化合物、载体以及前药或化合物的代谢物。
因此，本发明化合物还用于治疗由MMP-13或MMP-12介导的障碍或疾病。特别的是，本发明化合物用于治疗至少一种障碍或疾病，所述的障碍或疾病选自奥尔波特综合征、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、关节炎(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)、癌症侵入和转移、涉及组织破坏的疾病、髋关节置换物松动、牙周病。
另外，本发明提供了：
-用作药物的本发明化合物；
-本发明化合物在制备用于延缓由MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病的进程和/或治疗由MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病的药物组合物中的用途。
-本发明化合物在制备用于延缓由MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病的进程和/或治疗由MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病的药物组合物中的用途。
-本发明化合物制备用于延缓选自以下的障碍或疾病的进程和/或治疗选自以下的障碍或疾病的药物组合物中的用途：奥尔波特综合征、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、关节炎(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)、癌症侵入和转移、涉及组织破坏的疾病、髋关节置换物松动、牙周病。
另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。可以将药物组合物配制用于特别的施用途径例如口服施用、非肠道施用和直肠施用等。另外，本发明药物组合物可以配制成固体形式(包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括溶液剂、混悬剂或乳剂)。可以将药物组合物进行常规药学操作例如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
优选的是，药物组合物是包含活性成分以及以下物质的片剂和明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾剂混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法给片剂包薄膜衣或肠溶衣。
用于口服施用的适合组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。用于口服应用的组合物可以按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口味佳的制剂。片剂含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的无毒性的可药用赋形剂。这些赋形剂是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可以应用延时材料例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服应用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊剂存在或者作为其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂存在。
可注射的组合物优选是等张的水性溶液剂或混悬剂，并且由脂肪乳剂或混悬剂可方便地制备栓剂。所述的组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、造粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％、优选约1-50％活性成分。
用于透皮应用的适合组合物包含有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括帮助通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选地含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至宿主皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的手段。
用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的适合组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。此类局部递送系统将特别适合用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中用于预防用途。因此它们特别适合用于本领域众所周知的局部制剂(包括美容制剂)中。此类局部递送系统可以含有增溶剂、稳定剂、张力促进剂(tonicity enhancing agents)、缓冲剂和防腐剂。
因为水可能会促进某些化合物的降解，所以本发明进一步提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，在药学领域中加入水(例如5％)是广泛接受的模拟长期贮存的方法以便确定某些特征例如贮存期限和制剂随时间流逝的稳定性。参见例如Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，N.Y.，1995，第379-80页。实际上，水和热加速某些化合物分解。因此，水对制剂的影响可能是非常重要的，因为在制剂的生产、处理、包装、贮存、运输和使用过程中常常会遇到水分和/或潮气。
本发明的无水药物组合物和剂型可以应用无水或含低水分的成分和低水分或低湿度的条件制备。如果预期在生产、包装和/或贮存过程中要与水分和/或潮气大量接触，那么包含乳糖和至少一种活性成分(包含伯胺或仲胺)的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应当以保持其无水性质的方式进行制备和贮存。因此，无水组合物优选应用已知防水的材料进行包装以便它们能被包括在适合的制剂盒(formulary kits)中。适合的包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条(strip)包装。
本发明进一步提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速度的物质的药物组合物和剂型。此类物质在本文中也称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂，例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
药物组合物包含治疗有效量的以上定义的本发明化合物，其单独或者与其它治疗剂组合。此类其它治疗剂包括例如具有环加氧酶抑制活性的抗炎剂，或其它抗风湿剂，例如甲氨蝶呤，每种治疗剂为本领域报道的有效剂量。具有环加氧酶抑制活性的抗炎剂的实例是双氯芬酸、萘普生、布洛芬等。
另外，上述组合可以通过同时、分别或相继施用(应用)来施用于个体。同时施用(应用)可以以具有两种或多种活性成分的一个固定组合的形式进行或者通过同时施用独立配制的两种或多种化合物来进行。相继施用(应用)优选表示在一个时间点施用组合的一种(或多种)化合物或活性成分，其它化合物或活性成分在不同的时间点施用，也就是说，以时间上交错的方式施用，优选以便使组合比独立施用的单个化合物表现出更大的功效(特别是表现出协同作用)。分别施用(应用)优选表示在不同的时间点相互独立地施用组合的化合物或活性成分，优选表示两种化合物的施用使得不以重叠方式(在相同的时间)存在这两种化合物的可测量的血液水平的重叠。
相继、独立和同时施用的两个或多个的组合也是可能的，优选使得组合化合物-药物表现出超过组合化合物-药物以一定的时间间隔独立应用时所观察到的作用，所述时间间隔足够大使得不能观察到它们的疗效的相互作用，特别优选的是协同作用。
另外，本发明提供了：
-用作药物的本发明的药物组合物或组合；
-本发明的药物组合物或组合在延缓由MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病的进程和/或治疗由MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病中的用途；
-本发明的药物组合物或组合在延缓选自以下的障碍或疾病的进程和/或治疗选自以下的障碍或疾病中的用途：增加的胶原降解、骨关节炎、皮肤癌症形成中的恶性上皮生长、肿瘤侵入、关节炎、动脉粥样硬化、奥尔波特综合征和慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明的药物组合物或组合可以是用于约50-70kg的个体的约1-1000mg活性成分的单位剂量，优选约5-500mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或者抑制所述障碍或疾病进程所需的有效量。
上述剂量性质可有利地应用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体的器官、组织和制备物在体外和体内证明。本发明化合物可以以溶液剂(例如优选水溶液剂)的形式体外应用以及例如以混悬剂或以水溶液剂的形式肠道、非肠道(有利的是静脉内)体内应用。体外剂量范围可以为约10-3molar至10-9molar浓度。取决于施用途径，体内治疗有效量范围可以为约0.1-500mg/kg，优选约1-100mg/kg。
化合物特别用于治疗例如炎性病症、骨关节炎、类风湿性关节炎和肿瘤。有益的作用是在本领域通常已知的药理学试验中评价的，并且如本文所举例说明的。
抗炎活性可以在本领域众所周知的标准炎症和关节炎动物模型中测定，例如大鼠佐剂性关节炎模型和小鼠胶原II诱导的关节炎模型(Mediators of Inflam.1，273-279(1992)。
明胶酶(MMP-2)抑制活性可以测定如下：将底物(MCA-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)储备液以1.4mM浓度配制在DMSO中。抑制剂储备液(0.03μM-3mM)也配制在DMSO中。将抑制剂稀释到分析溶液中，并且对照应用等体积的DMSO，以便所有分析中抑制剂和底物稀释液的最终DMSO浓度为1.0％。分析是在包含底物和抑制剂添加的1.0％DMSO的分析缓冲液(100mM氯化钠、10μM ZnCl2、10mM CaCl2、100mM Tris-Cl pH7.5、0.05％Brij-35)中进行的。分析中所用的底物浓度是5μM。分析是在20-25℃下进行的。底物裂解引起的荧光变化是应用激发波长325nm和发射波长405nm监测的。将反应混合物一式两份加入至适合的384-孔分析板的孔中。将反应混合物与抑制剂预温育60分钟。通过加入MMP底物开始反应，并且60分钟后测量荧光强度变化。然后，将在抑制剂存在下的表观酶活性与不存在任何抑制剂时的表观酶活性进行比较，从而测定抑制剂的抑制作用。这些技术是在本领域技术人员的知识范围内。抑制结果以与对照(非抑制的)反应比较，产生50％酶活性抑制所需的抑制剂浓度(IC50)表示。
本发明的例证，下表中化合物80显示出IC50为55nM。
胶原酶-3(MMP-13)抑制活性是如上述测定的。将重组原-胶原酶-3用1mM APMA活化，并且在分析缓冲液中充分透析后贮存在分析缓冲液中。
本发明的例证，下表中化合物80显示出IC50为约113nM。
MMP-12抑制活性是如上述测定的。
本发明化合物的体内作用可以在大鼠中测量。典型的是，将6只大鼠口服给药化合物至多4小时，然后在双膝关节(N＝12)内注射0.1至2μg/膝盖溶于0.05mL盐水中的重组人MMP-13。2小时后将大鼠处死，收集滑液洗液，并且将释放进入关节中的硫酸软骨素(CS)片段定量。硫酸软骨素是通过抑制ELISA应用硫酸软骨素特异性抗体(CS-56(Sigma))，以类似于Thonar(Thonar，E.J.-M.A.，Lenz，M.E.，Klinsworth，G.K.，Caterson，B.，Pachman，L.M.，Glickman，P.，Katz，R.，Huff，J.，Keuttner，K.E.Quantitation of keratan sulfate in blood as a marker of cartilage catabolism(作为软骨分解代谢的标记物的血中硫酸角质素的定量)，Arthr.Rheum.28，1367-1376(1985))描述的方法测量的。
防止关节炎障碍中软骨降解的作用可以例如在Arthritis and Rheumatism，第26卷，875-886(1983)中描述的骨关节炎的外科学模型中测定。
本发明化合物治疗肺气肿的作用可以在American Review of Respiratory Disease 117，1109(1978)中描述的动物模型中测定。
本发明化合物的抗肿瘤作用可以根据本领域众所周知的方法，例如通过测量Balb/c裸小鼠中皮下植入的人肿瘤的生长并与安慰剂处理的小鼠比较来测定。示例性的肿瘤是例如雌激素依赖性人乳腺癌BT20和MCF7、人膀胱癌T24、人结肠癌Colo 205、人肺腺癌A549和人卵巢癌NIH-OVCAR3。
抑制肿瘤转移可以在两种肺转移模型中测量。在B16-F10黑素瘤模型中，转移是根据本领域众所周知的方法，通过计数静脉内注射的B16-F10黑素瘤细胞至BDF1处理的小鼠中产生的肺转移黑素瘤小瘤的数量来测定的。在HT1080模型中，转移是通过测量转移的肿瘤产生的Balb/c裸小鼠肺中增强的绿色荧光蛋白(EGFP)的荧光强度来定量的，所述的转移的肿瘤来自静脉内注射的表达GFP的人纤维肉瘤HT1080细胞。抑制是通过比较两种模型中化合物处理的和安慰剂处理的小鼠而获得的。在HT1080模型中，表达EGFP的HT1080细胞是在转染EGFP表达载体(pEGFP-Cl)(CLONTECH Laboratories Inc.，Palo Alto，Calif.)后在遗传霉素的存在下通过有限稀释方法来制备的。将细胞悬浮液(106个细胞/0.1mL的PBS)静脉内注射至Balb/c裸小鼠中。口服施用试验化合物和载体3周后，处死后取出肿瘤转移的小鼠肺并且匀浆。离心后，将细胞用裂解试剂(150mM氯化铵、0.1mM EDTA-4Na、10mM KHCO3，pH 7.4)洗涤3次，裂解红血细胞，并且用PBS洗涤2次。离心后，通过10％在PBS中的Triton将EGFP从细胞中提取出来，并且加入至96-孔复板的孔中。荧光强度是应用荧光板读数器分别在485和530nm的激发和发射波长下测量的。
本发明化合物对动脉粥样硬化病症的作用可以应用胆固醇喂养的兔的动脉粥样硬化斑块来评价，其包括活化的基质金属蛋白酶，如Sukhova等人，Circulation 90，I 404(1994)描述的。对兔的粥样硬化斑块中基质金属蛋白酶的酶活性的抑制作用可以通过原位酶谱法来测量，如Galis等人，J.Clin.Invest.94，2493(1994)描述的，并且是斑块破裂的表示。
本发明化合物特别作为抗炎剂在哺乳动物中用于治疗例如骨关节炎和类风湿性关节炎；作为抗肿瘤剂用于治疗和预防肿瘤生长、肿瘤转移、肿瘤侵入或进程；以及作为抗动脉粥样硬化剂用于治疗和预防动脉粥样硬化斑块的破裂。
本发明还涉及应用本发明化合物以及它们的可药用盐或其药物组合物在哺乳动物中用于抑制降解基质的金属蛋白酶，例如溶基质蛋白酶、明胶酶、胶原酶和巨噬细胞金属弹性蛋白酶；用于抑制组织基质降解以及用于治疗本文描述的降解基质的金属蛋白酶依赖性病症，例如本文描述的炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、肿瘤(肿瘤生长、转移、进程或侵入)、肺障碍等的方法。肿瘤(癌症)包括哺乳动物乳癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌和卵巢癌，以及皮肤癌，包括黑素瘤和卡波西肉瘤。
以下实施例旨在举例说明本发明，而不限制本发明。温度以摄氏度给出的。如果没有另外说明，所有蒸发在减压下进行，优选约15至100mmHg(20-133mbar)。终产物、中间体和原料的结构是通过标准分析方法确证的，例如微量分析和/或光谱特征(例如MS、IR或NMR)。所用的缩写是本领域常规的那些。
实施例
式(I)化合物可以通过以下部分描述的方法制备。在典型的方法中，羧酸衍生物是根据方法A、方法B、方法C、方法D、方法E、方法F或方法G制备的。通常，式(I)化合物可以根据方法J、方法K或方法L由羧酸衍生物制备。
方法A：将氨基酸叔丁酯转化为N-磺酰基氨基酸衍生物的通用方法
对于以上流程图中的单个步，步骤1涉及用适合的取代的萘-2-磺酰氯将D-缬氨酸叔丁酯磺酰化，得到取代的N-(萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯。步骤2涉及应用适合的烷基卤化物在20℃至90℃之间将磺酰基酰胺N-烷基化。步骤3涉及将叔丁酯脱保护。通过以下描述的任何通用方法可以将这些衍生物转化为必要的N-羟基酰胺。
N-磺酰化的典型方法
N-(6-乙酰氧基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯
将D-缬氨酸叔丁酯(6.24g，35.9mmol)、6-乙酰氧基萘-2-磺酰氯(10.2g，35.9mmol)和三乙胺(12.5mL，89.7mmol)在二
Figure BDA0000048641010000262
烷-水(1∶1，243mL)中、在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用柠檬酸水溶液(10％w/w，800mL)酸化。将沉淀通过过滤收集，得到产物，为淡黄色晶体(10.2g，68％产率)。LCMS(m/z)：(439.28；M+18，420.24；M-1)。
将磺酰胺N-烷基化的标准方法：
N-异戊基-N-(6-乙酰氧基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯
在N-(6-乙酰氧基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯(3.15g，7.48mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入碳酸钾(3.09g，22.36mmol)，然后加入1-溴-3-甲基丁烷(1.79mL，14.94mmol)，并且将反应在环境温度下搅拌16小时。加入另一个当量的1-溴-3-甲基丁烷(0.9mL，7.5mmol)，并且将反应在环境温度下搅拌16小时。将反应倾倒入水中并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，并且用2-7％(己烷-乙酸乙酯)的梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(2.5g，68％产率)，以及N-异戊基-N-(6-(3-甲基丁氧基)萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯，为黄色油状物(0.3g，7.7％产率)。LCMS(m/z)：(492.26；M+1)。
将叔丁基酯转化为羧酸的典型方法：
N-异戊基-N-(6-羟基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸
将N-异戊基-N-(6-羟基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯(0.33g，0.74mmol)溶于在乙酸乙酯中的4N盐酸(50mL)中，并且将反应在环境温度下搅拌16小时。将溶剂真空除去，并且将残留物通过柱色谱法纯化(15％己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色油状物(0.26g，90％产率)。LCMS(m/z)：(394.24，M+1；392.27，M-1)。
以上方法举例说明了6-羟基萘烷衍生物的合成，本领域技术人员将意识到可以类似制备其它取代的萘烷衍生物(在不同位点含有取代基或含有不同的取代基)。
方法B：将氨基酸叔丁基氨基甲酸酯转化为N-磺酰基氨基酸衍生物的通用方法
Figure BDA0000048641010000271
对于方法B的单个步骤，步骤1涉及D-异亮氨酸甲酯的形成，同时除去叔丁氧基氨基甲酸酯。可选择的是，在相同的条件下可以将不含叔丁氧基氨基甲酸酯基团的氨基酸直接转化为相应的甲酯。当所需的甲酯是可商购获得的时，可以省略步骤1，而进行方法B的其它步骤。步骤2涉及用适合的取代的萘-2-磺酰氯将D-亮氨酸甲酯磺酰化，得到取代的N-(萘-2-磺酰基)-D-亮氨酸甲酯。步骤3涉及应用适合的烷基卤化物(例如1-碘-3-甲基丁烷或异戊基碘化物)将磺酰基酰胺N-烷基化。步骤4涉及通过皂化反应将甲酯脱保护。
形成甲酯的典型方法：
(R)-2-氨基-4-甲基-戊酸甲酯
在(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸(2g，8.7mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入亚硫酰氯(2.59g，21.7mmol)。将反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温并且真空浓缩。粗产物无需任何进一步纯化。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ1.00(q，6H，J＝3Hz)，1.7-1.9(m，3H，J＝7.7Hz)，3.85(s，3H)，4.0(t，1H)。
将胺磺酰化的典型方法：
(R)-4-甲基-2-(萘-2-磺酰基氨基)-戊酸甲酯
在甲酯(8.7mmol，1当量)的二
Figure BDA0000048641010000281
烷/水(25mL/25mL，1∶1)悬浮液中加入三乙胺(3.1g，30.45mmol)，然后加入2-萘磺酰氯(1.97g，8.7mmol)。将反应在室温下搅拌18小时，然后用1N盐酸酸化并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并且浓缩，得到粗产物，其无需任何进一步纯化。LCMS(m/z)：336(M+1)。
将磺酰胺烷基化的典型方法：
(R)-4-甲基-2-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-戊酸甲酯
在磺酰化的甲酯(8.7mmol，1.0当量)和碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入1-碘-3-甲基丁烷。将混合物在室温下搅拌18小时。将反应用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩，得到粗产物(3.2g)，其无需另外的纯化。LCMS(m/z)：406(M+1)。
将甲酯皂化的通用方法：
(R)-4-甲基-2-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-戊酸
在甲酯(1.6g，3.95mmol)的四氢呋喃/水(21mL/7mL)溶液中加入氢氧化锂(1N，7.9mL)。将反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物用1N盐酸酸化并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并且真空浓缩。通过快速色谱纯化，得到810mg标题化合物，为白色泡沫状物。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ0.95(m，12H)，1.3-1.8(m，6H)，3.15-3.4(m，2H)，4.55(q，1H，J＝5Hz)，7.55-7.65(m，2H)，7.8(dd，1H)，7.91-8.05(m，3H)，8.40(s，1H)。LCMS(m/z)：392(M+1)。C21H29NO4S分析计算值：C，64.42；H，7.47；N，3.58。实测值：C，64.49；H，7.33；N，3.56。
方法C：将氨基酸苄酯转化为N-磺酰基氨基酸衍生物的通用方法
Figure BDA0000048641010000291
对于以上流程图的单个步骤，步骤1涉及用适合的取代的萘-2-磺酰氯将D-缬氨酸叔丁酯磺酰化，得到取代的N-(萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯。步骤2涉及应用适合的烷基卤化物(例如1-碘-3-甲基丁烷或异戊基碘化物)将磺酰基酰胺N-烷基化。步骤3涉及通过氢解将苄酯脱保护。
磺酰化和烷基化步骤是在与方法A和B中描述的那些条件类似的条件下进行的。按照以下描述的典型方法将苄酯转化为羧酸衍生物。
典型的氢化方法：
在240mg(0.44mmol)2-[(6-苄基氧基-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-3-甲基-丁酸叔丁酯的20mL EtOAc溶液中加入50mg PdC(10％)，并且将混合物在50psi下氢化18小时。将混合物通过硅藻土过滤并且蒸发，得到所需的产物。
方法D：将萘酚(napthol)衍生物转化为烷基衍生物的典型方法
Figure BDA0000048641010000301
对于方法D的单个步骤，步骤1涉及酯的水解，得到酚的中间体，步骤2涉及将萘酚基团活化为三氟甲磺酰酯。步骤3涉及用所需的取代基代替三氟甲磺酰酯，例如以上流程图中所示的甲基。一旦取代反应完成，根据方法A中概述的步骤可以将产物转化为所需的羧酸。
将萘酚酯水解的典型方法：
N-异戊基-N-(6-羟基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯
在N-异戊基-N-(6-乙酰氧基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯(0.75g，1.53mmol)的乙醇-水(35mL-15mL)溶液中加入碳酸钾(0.422g，3.05mmol)，并且将反应加热至回流达16小时。将溶剂真空除去，并且将残留物重新溶于水中并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(10％己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.58g，85％产率)。
N-异戊基-N-(6-三氟甲磺酰基氧基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯
在0℃下，在N-异戊基-N-(6-羟基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯(0.18g，0.35mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.099mL，0.71mmol)、三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(0.089mL，0.53mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.004g，0.035mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时。将溶剂真空除去，并且将残留物通过柱色谱纯化(6％己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(三氟甲磺酸酯)，为黄色固体(0.14g，68％产率)。
N-异戊基-N-(6-甲基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯
在N-异戊基-N-(6-三氟甲磺酰基氧基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯(1.1g，1.89mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入氯化锂(0.40g，9.5mmol)、四甲基锡(0.525mL，3.79mmol)和双三苯膦二氯化钯(0.066g，0.095mmol)。将反应加热至80℃达16小时。将反应冷却至环境温度并且通过硅藻土过滤。将滤液倾倒入水中并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(4％己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物，为白色固体(0.41g，50％产率)。
可选择的是，根据方法E(其包括1个步骤)可以由适合的保护的酚中间体(叔丁基用于举例说明目的)制备不同烷氧基取代的芳基式(I)化合物(其中X＝烷氧基)。如方法E中所示，该方法涉及用适合的烷基碘化物(例如甲基碘)将以上方法D中描述的酚中间体烷基化。所需的O-烷基化的反应条件类似于方法A和B中描述的N-烷基化条件。因此，将叔丁酯转化为羧酸是以方法A中描述的相同方式完成的。
方法E：将萘酚衍生物烷基化的典型方法
Figure BDA0000048641010000311
可选择的是，可以根据方法F(其包括6个步骤)制备式(I)化合物的环状N-磺酰基氨基酸类似物。
方法F：形成四氢吡啶和四氢氮杂
Figure BDA0000048641010000312
衍生物的典型方法
Figure BDA0000048641010000313
对于方法F的单个步骤，步骤1涉及将适合的保护的在侧链中含有烯烃的氨基酸衍生物磺酰化。步骤2涉及将磺酰胺的氮烷基化。步骤1和2类似于方法A和B中描述的典型的磺酰化和烷基化条件。步骤3涉及闭环复分解反应，产生环状氨基酸。通过方法B中描述的步骤可以将产生的酯转化为相应的羧酸。
步骤3：闭环复分解的典型方法：
(R)-1-(1-甲氧基-萘-2-磺酰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-甲酸乙酯
将(R)-2-烯丙基-1-(10-甲氧基-萘-2-磺酰基)-氨基-戊-4-烯酸乙酯(141mg，0.35mmol)的氯仿(5mL)溶液用氩气脱气5分钟，然后加入Grubb催化剂(5mg，0.006mmol)。将反应在室温下搅拌15分钟。然后将反应真空浓缩。通过快速色谱纯化，得到产物(120mg)，为固体。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ0.92(t，3H，J＝7Hz)，2.65(br，2H)，3.8(q，1H，J＝7Hz)，3.95(br，2H)，4.15(s，3H)，5.03(m，1H)，5.65-5.75(m，2H)，7.65(dd，2H，J＝2Hz，J＝6Hz)，7.70(d，1H，J＝8Hz)，7.9(m，2H)，8.15(m，1H)。LCMS(m/z)：376(M+1)。
可选择的是，可以根据方法G(其包括4个步骤)制备式(I)化合物的取代的环状N-磺酰基氨基酸类似物。
方法G：将萘酚衍生物烷基化的典型方法
Figure BDA0000048641010000321
对于方法G的单个步骤，步骤1涉及将羟基保护为甲硅烷基醚。步骤2涉及将酮基团转化为烯烃。步骤3涉及甲硅烷基醚的脱保护。步骤4涉及甲磺酸酯的形成。
形成叔丁基二甲基甲硅烷基醚的典型方法：
2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-苯基-乙酮
在搅拌好的2-羟基苯乙酮(1.0g，7.34mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入溶于二氯甲烷(2mL)中的三乙胺(1.23mL，8.81mmol)、4-二甲基氨基吡啶(45mg，0.367mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.16g，7.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用二氯甲烷(50mL)稀释，用10％柠檬酸、饱和的碳酸钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯化(20％在己烷中的乙酸乙酯)，得到标题化合物，为黄色油状物(1.3g，5.19mmol)。
由酮形成烯烃的典型方法：
叔丁基-二甲基-(2-苯基-烯丙基氧基)-硅烷
在0℃下，在搅拌好的甲基-三苯基-溴化(3.08g，8.61mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入正丁基锂(4.89mL，7.83mmol，1.6M溶液)。将反应混合物温至室温，搅拌1小时，然后冷却至0℃。然后缓慢加入在四氢呋喃(30mL)中的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-苯基-乙酮(980mg，3.91mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液猝灭，并且用乙酸乙酯萃取数次。将有机层合并，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯化(20％在己烷中的乙酸乙酯)，得到1.3g标题化合物，为含有乙酸乙酯的澄清油状物，并且直接用于下面的步骤。
将叔丁基二甲基甲硅烷基醚脱保护的典型方法
2-苯基-丙-2-烯-1-醇
在搅拌好的叔丁基-二甲基-(2-苯基-烯丙基氧基)-硅烷(1.3g，5.23mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢加入1N四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(10.5mL，10.5mmol)。将反应搅拌20分钟，通过加入饱和的氯化铵水溶液猝灭并且用乙酸乙酯萃取数次。将有机层合并，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(10％在己烷中的乙酸乙酯)，得到700mg标题化合物。
形成甲磺酸酯的典型方法
甲磺酸2-苯基-烯丙酯
在0℃下，在搅拌好的2-苯基-丙-2-烯-1-醇(700mg，5.22mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.945mL，6.78mmol)和甲磺酰氯(0.424mL，5.48mmol)。将反应搅拌10分钟，温至室温并且搅拌30分钟。将反应通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取数次。将有机层合并，用1N盐酸、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯化(10％在己烷中的乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.07g，4.95mmol)。
通过方法F将产生的甲磺酸酯转化为所需的羧酸衍生物如下所示。
Figure BDA0000048641010000341
可选择的是，可以根据方法H(其包括7个步骤)制备式(I)化合物的二环N-磺酰基氨基酸类似物。
方法H：将四氢哌啶和四氢氮杂类似物氢化的典型方法
在(R)-1-(喹啉-3-磺酰基)-哌啶-2-甲酸羟基酰胺(110mg)在乙醇(5mL)中的混合物中加入10％钯碳(10mg)。将反应混合物在1个氢气大气压下保持18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并且真空浓缩，得到产物(85mg)，其为淡米色固体。
形成异羟肟酸化合物(hydroxamate)的通用方法
方法I：通过羟基胺将羧酸衍生物转化为羟基酰胺化合物的通用方法
方法J：通过酰氯将羧酸衍生物转化为羟基酰胺化合物的通用方法
Figure BDA0000048641010000343
对于以上流程图的单个步骤，步骤1涉及将羧酸活化为酰氯。步骤2涉及用羟基胺取代酰氯，得到所需的异羟肟酸。
Figure BDA0000048641010000344
通过酰氯形成N-羟基酰胺的典型方法
Figure BDA0000048641010000351
N-苄基-N-(7-乙氧基-萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸异羟肟酸(NVP-LBQ690)(通过酰氯由羧酸转化为异羟肟酸)
在N-苄基-N-(7-乙氧基-萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸(0.335mg，0.76mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入5滴DMF和2M草酰氯(1mL，2mmol)。1小时后TLC显示反应完成。将混合物滴加转移至冷却的(0℃)50％羟基胺(3mL，2mmol)在THF(25mL)中的混合物中。搅拌1小时后，将反应用1N盐酸、饱和的氯化钠溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，1∶1)并且用乙醚结晶，得到标题化合物。质谱457.2；M+1，455.4；M-1)。CHN计算值CHN 63.14、6.18、6.14，实测值CHN 63.17、6.11、6.01。
可选择的是，可以根据方法J(其包括2个步骤)由上述羧酸中间体制备通式1化合物。
方法K：通过O-四氢吡喃基羟基胺将羧酸衍生物转化为羟基酰胺化合物的通用方法
Figure BDA0000048641010000352
制备O-四氢吡喃基N-羟基酰胺的典型方法
按照形成O-三苯甲基羟基胺化合物的方法，可以通过类似方法制备O-四氢吡喃基N-羟基酰胺，其中应用O-四氢吡喃基羟基胺代替O-三苯甲基羟基胺。
将O-四氢吡喃基N-羟基酰胺脱保护的通用方法
在四氢吡喃基保护的异羟肟酸溶液中加入乙醇和3N盐酸，并且将反应在环境温度下搅拌16小时。加入水和乙酸乙酯，将水层用碳酸氢钠中和并且将各层分离。将水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且过滤。将溶剂真空除去，并且将残留物用乙醚和己烷结晶纯化，得到所需的产物。
对于以上流程图的单个步骤，步骤1涉及将羧酸与四氢吡喃基(四氢吡喃基)保护的羟基胺偶联。步骤2涉及通过酸水解除去四氢吡喃基保护基，得到所需的异羟肟酸。
方法L：通过O-三苯甲基羟基胺将羧酸衍生物转化为羟基酰胺化合物的通用方法
Figure BDA0000048641010000361
制备O-三苯甲基羟基酰胺化合物的典型方法：
将酸(460mg，1.18mmol)、O-三苯甲基羟基胺(485mg，1.76mmol)、N-甲基吗啉(594mg，5.88mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并-三唑(160mg，1.18mmol)和1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(293mg，1.53mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液在室温下搅拌18小时。然后将反应用1N盐酸酸化并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到810mg产物，为白色固体，其无需任何进一步纯化。LCMS(m/z)：647(M-1)。
将O-三苯甲基羟基酰胺化合物脱保护的典型方法：
在三苯甲基保护的羟基胺化合物(400mg，0.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(563mg，4.9mmol)，随后加入三乙基硅烷(143mg，1.23mmol)。将反应在室温下搅拌5分钟，然后真空浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱纯化，得到产物(280mg)，为白色固体。
可选择的是，可以按照方法L(除了省略最后的脱保护步骤)，由羧酸衍生物和羟基胺(50％水溶液)直接制备异羟肟酸化合物。
通常，式(II)化合物可以通过本领域技术人员已知的制备化合物的对映异构体的方法制备，通过拆分外消旋混合物，例如通过形成和重结晶非对映异构体盐或者通过应用手性固定相的手性色谱或HPLC分离。
优选的是，式(II)化合物可以用预期的对映异构体形式的材料开始并且应用本文描述的流程图制备，使得产生的最终化合物是预期的对映异构体形式。
在以本文描述的方式转化为本发明化合物的起始化合物和中间体中，存在的官能团(例如氨基、硫羟基、羧基和羟基)任选被制备有机化学中常用的常规保护基保护。保护的氨基酸、硫羟基、羧基和羟基是可以在温和条件下转化为游离氨基、硫羟基、羧基和羟基而无需破坏分子框架或发生其它不希望的副反应的那些。
引入保护基的目的是保护官能团以免其在进行所需化学转化所用的条件下与反应组分发生不希望的反应。对用于特别反应的保护基的需要和选择是本领域技术人员已知的，并且取决于待保护的官能团(羟基、氨基、羧基等)的性质、所述取代基是其一部分的分子的结构和稳定性以及反应条件。
符合这些条件的众所周知的保护基以及它们的引入和除去例如在McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，Plenum Press，London，NY(1973)；以及Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1999)中有描述。
上述反应根据标准方法在分别存在或不存在稀释剂(优选例如对试剂而言是惰性的和是其溶剂的稀释剂)、催化剂、缩合剂或所述其它物质和/或惰性气氛的情况下在低温、室温或高温下、在所用溶剂的沸点下或在接近所用溶剂的沸点的温度下，和在大气压或高于大气压的压力下进行。
本发明进一步包括本发明方法的任何变通实施方案，其中将可在其任何阶段获得的中间体产物用作起始材料并且进行其余的步骤，或者其中起始材料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯的对映体形式被应用。
也可以根据通常已知的方法将本发明化合物和中间体彼此进行转化。
现将参考下列实施例对本发明进行举例说明，所述实施例给出了特别有利的实施方案。但是，应当注意的是，这些实施方案是举例说明性的，不应当将其理解为以任何方式限制本发明。
其它类似物(例如乙基、丙基等)也可以通过该方法制备。另外，本领域技术人员将意识到三氟甲磺酸酯中间体还可以用其它亲核物质代替，例如胺(RNH2或RR’NH)或硫醇(RSH)。
然后，可以将以上叔丁酯脱保护(用TFA)，产生游离羧酸。然后，根据流程图I中所示的方法将羧酸转化为三苯甲基异羟肟酸，随后将其脱保护，产生所需的异羟肟酸。
实施例1：(R)-N-羟基-2-[(1-羟基-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000381
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、1-甲氧基-萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。分析数据：LCMS(m/z)：409(M+1)。
实施例2：N-羟基-2-[异丁基-(萘-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺
Figure BDA0000048641010000382
按照方法B和L，标题化合物由氨基-乙酸、萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：393.1(M+1)。
实施例3：(R)-2-(萘-2-磺酰基氨基)-戊-4-烯酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000383
按照典型的磺酰化方法和方法L，标题化合物由(R)-2-氨基-戊-4-烯酸乙酯和萘-2-磺酰氯制备。LCMS(m/z)：321(M+1)。C15H16N2O4S的分析计算值：C，56.24；H，5.03；N，8.74。实测值：C，56.87；H，4.84；N，8.42。
实施例4：(R)-2-[丁-3-烯基-(萘-2-磺酰基)-氨基]-戊-4-烯酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000391
按照典型的磺酰化和烷基化方法，然后按照方法L，标题化合物由(R)-2-氨基-戊-4-烯酸乙酯、萘-2-磺酰氯和4-溴-丁-1-烯制备。LCMS(m/z)：375(M+1)。C19H22N2O4S的分析计算值：C，60.94；H，5.92；N，7.48。实测值：C，60.73；H，5.87；N，7.27。
实施例5：4-甲基-2-(萘-2-磺酰基氨基)-戊酸羟基酰胺
按照典型的磺酰化条件和方法J，标题化合物由(R)-2-氨基-4-甲基-戊酸和萘-2-磺酰氯制备。LCMS(m/z)：337.2(M+1)、335.33(M-1)。
实施例6：N-羟基-3-甲基-2-(萘-2-磺酰基氨基)-丁酰胺
按照典型的磺酰化条件和方法L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯和萘-2-磺酰氯制备。LCMS(m/z)：321.10(M-1)。
实施例7：(R)-N-羟基-2-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-4-苯基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000401
按照方法B和L，标题化合物由(R)-2-氨基-4-苯基-丁酸、萘-2-磺酰氯和1-碘-3-甲基-丁烷制备。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ0.88(d，6H，J＝6Hz)，1.45-1.60(m，4H)，1.61-1.72(m，1H)，2.05-2.20(m，1H)，2.35-2.55(m，2H)，3.55-3.70(m，1H)，4.25(m，1H)，6.92(d，2H，J＝8Hz)，7.10-7.20(m，3H)，7.60-7.75(m，3H)，7.98-8.07(m，3H)，8.38(s，1H)。LCMS(m/z)：455(M+1)。C25H30N2O4S的分析计算值：C，66.05；H，6.65；N，6.16。实测值：C，65.97；H，6.49；N，5.98。
实施例8：(R)-2-[烯丙基-(萘-2-磺酰基)-氨基]-戊-4-炔酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000402
按照典型的磺酰化和烷基化方法，然后按照方法L，标题化合物由(R)-2-氨基-戊-4-炔酸乙酯、萘-2-磺酰氯和3-溴-丙烯制备。LCMS(m/z)：359(M+1)。
实施例9：(R)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000403
按照方法H，标题化合物由(R)-1-(萘-2-磺酰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-甲酸羟基酰胺制备。LCMS(m/z)：335(M+1)。C19H22N2O4S的分析计算值：C，57.47；H，5.43；N，19.14。实测值：C，53.11；H，5.09；N，7.24。
实施例10：2-[苄基-(萘-2-磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和苄基溴制备。LCMS(m/z)：411.16(M-1)。
实施例11：N-羟基-2-(萘-2-磺酰基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
Figure BDA0000048641010000412
按照方法B和L，标题化合物由氨基-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸和萘-2-磺酰氯制备。LCMS(m/z)：365.3(M+1)、363.4(M-1)。CHN：计算值CHN：56.03、5.53、7.69；实测值CHN：56.66、5.71、7.23。
实施例12：N-羟基-2-甲基-2-(萘-2-磺酰基氨基)-丙酰胺
Figure BDA0000048641010000413
按照典型的磺酰化条件和方法L，标题化合物由2-氨基-2-甲基-丙酸和萘-2-磺酰氯制备。LCMS(m/z)：307.21(M-1)。
实施例13：(R)-N-羟基-3-甲基-2-[(萘-2-磺酰基)-苯乙基-氨基]-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000414
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和(2-溴-乙基)-苯制备。LCMS(m/z)：427(M+1)。C23H26N2O4S的分析计算值：C，64.77；H，6.14；N，6.57。实测值：C，64.57；H，6.02；N，6.53。
实施例14：N-羟基-3-甲基-2-[(萘-2-磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000421
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和(3-溴-丙基)-苯制备。LCMS(m/z)：439.15(M-1)。
实施例15：(R)-4-甲基-2-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-戊酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000422
按照方法B和L，标题化合物由丁烷(R)-2-氨基-4-甲基-戊酸甲酯、萘-2-磺酰氯和1-碘-3-甲基-丁烷制备。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ0.80(q，6H，J＝3.6Hz)，0.90(d，6H，J＝6Hz)，1.25(m，1H)，1.4-1.6(m，2H)，1.62-1.75(m，2H)，3.58-3.60(m，1H)，4.27-4.42(t，1H，J＝7Hz)，7.6-7.7(m，2H)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，7.98(d，1H，J＝8.5Hz)，8.07(d，1H，J＝8.5Hz)，8.45(s，1H)。LCMS(m/z)：407(M+1)。C21H30N2O4S的分析计算值：C，62.04；H，7.44；N，6.89。实测值：C，62.32；H，7.34；N，6.71。
实施例16：(R)-N-羟基-3-(4-羟基-苯基)-2-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-丙酰胺
将(R)-3-(4-苄基氧基-苯基)-N-羟基-2-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-丙酰胺(230mg，0.42mmol)和200mg 10％Pd/C在乙酸乙酯(20mL)中的混合物在50PSI下氢化6小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并且真空浓缩。通过快速色谱纯化，得到40mg产物。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ0.90(d，6H，J＝5.5Hz)，1.5-1.7(m，4H)，2.4-2.5(dd，1H，J＝5Hz)，3.05-3.15(dd，1H，J＝5Hz)，3.35-3.45(m，1H)，3.6-3.75(m，1H)，4.30-4.40(q，1H，J＝5Hz)，6.55(d，2H，J＝8Hz)，6.80(d，2H，J＝8Hz)，7.7-7.85(m，3H)，7.92-8.10(m，3H)，8.45(s，1H)。LCMS(m/z)：457(M+1)。C24H28N2O54S的分析计算值：C，63.14；H，6.18；N，6.14。实测值：C，63.03；H，6.30；N，5.89。
实施例17：N-甲基-N-(萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸异羟肟酸
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和甲基碘制备。LCMS(m/z)：337.18(M+1)、335.29(M-1)。
实施例18：N-羟基-4-甲磺酰基-2-(萘-2-磺酰基氨基)-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000433
按照典型的磺酰化条件和方法L，标题化合物由2-氨基-4-甲磺酰基-丁酸和萘-2-磺酰氯制备。LCMS(m/z)：387.2(M+1)、385.3(M-1)。
实施例19：1-(萘-2-磺酰基氨基)-环己烷甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000441
按照典型的磺酰化条件和方法L，标题化合物由1-氨基-环己烷甲酸和萘-2-磺酰氯制备。LCMS(m/z)：349.3(M+1)、347.3(M-1)。
实施例20：(R)-N-羟基-2-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-4-甲基硫烷基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000442
按照方法B和L，标题化合物由(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基硫烷基-丁酸、萘-2-磺酰氯和1-碘-3-甲基-丁烷制备。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ0.88(d，6H，J＝6Hz)，1.41-1.60(m，4H)，2.02-2.38(m，4H)，3.55-3.70(m，1H)，4.45(t，1H，J＝7Hz)，7.60-7.70(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝2Hz，J＝7Hz)，7.97(d，1H，J＝7Hz)，8.04(d，2H，J＝8Hz)，8.48(s，1H)。LCMS(m/z)：425(M+1)。C20H28N2O4S2的分析计算值：C，56.58；H，6.65；N，6.60。实测值：C，55.93；H，6.71；N，6.32。
实施例21：(R)-3，N-二羟基-2-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-丙酰胺
Figure BDA0000048641010000443
按照方法B和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-叔丁氧基-丙酸甲酯、萘-2-磺酰氯和1-碘-3-甲基-丁烷制备。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ0.88(d，6H，J＝6Hz)，1.45-1.65(m，4H)，3.50-3.59(m，1H)，3.6-3.75(m，2H)，3.8-3.9(m，1H)，4.40(t，1H，J＝7Hz)，7.60-7.70(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝2Hz，J＝7Hz)，7.97-8.05(m，3H)，8.45(s，1H)。LCMS(m/z)：381(M+1)。C18H24N2O5S的分析计算值：C，56.83；H，6.36；N，7.36。实测值：C，56.38；H，6.40；N，7.07。
实施例22：N-羟基-3-甲基-2-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000451
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：393.1(M+1)。
实施例23：(S)-3-(萘-2-磺酰基)-噻唑烷-4-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000452
按照典型的磺酰化方法和方法L，标题化合物由(S)-噻唑烷-4-甲酸和萘-2-磺酰氯制备。LCMS(m/z)：339(M+1)。C14H13N2O4S2的分析计算值：C，49.69；H，4.17；N，8.28。实测值：C，49.84；H，4.15；N，8.03。
实施例24：(R)-2-[烯丙基-(萘-2-磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000453
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和3-溴-丙烯制备。分析数据：LCMS(m/z)：363(M+1)。
实施例25：(R)-3-(4-苄基氧基-苯基)-N-羟基-2-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-丙酰胺
按照方法B和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-(4-苄基氧基-苯基)-丙酸、萘-2-磺酰氯和1-碘-3-甲基-丁烷制备。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ0.90(d，6H，J＝6Hz)，1.50-1.65(m，4H)，2.45-2.58(m，1H)，3.02-3.13(m，1H)，3.35-3.48(m，1H)，3.60-3.71(m，1H)，4.3-4.48(m，1H)，4.95(s，2H)，6.65(d，2H，J＝8.5Hz)，6.89(d，2H，J＝8.5Hz)，7.28-7.40(m，5H)，7.60-8.05(m，3H)，7.95-8.05(m，3H)，8.42(s，1H)。LCMS(m/z)：547(M+1)。
实施例26：(R)-1-(萘-2-磺酰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000462
按照方法B、G和L，标题化合物由(R)-2-氨基-戊-4-烯酸乙酯、萘-2-磺酰氯和3-溴-丙烯制备。LCMS(m/z)：333(M+1)。
实施例27：2-[苄基-(7-乙氧基-萘-2-磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000463
按照方法A、E和J，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、7-羟基-萘-2-磺酰氯、氯乙烷和苄基溴制备。LCMS(m/z)：457.2(M+1)，455.4(M-1)。CHN计算值：C 63.14，H 6.18，N 6.14；实测值：C 63.17，H 6.11，N 6.01。
实施例28：(R)-N-羟基-3-甲基-2-[(萘-2-磺酰基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-丁酰胺
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和4-溴甲基-吡啶制备。LCMS(m/z)：414(M+1)。C21H23N3O4S的分析计算值：C，61；H，5.61；N，10.16。实测值：C，59.29；H，5.95；N，9.92。
实施例29：N-异戊基-N-(6-乙基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸异羟肟酸
Figure BDA0000048641010000472
按照方法A、D和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、乙酸6-氯磺酰基-萘-2-基酯、四乙基-锡烷和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：419.32(M-1)。CHN计算值：C 62.04，H 7.44，N 6.89；实测值：C 61.88，H 7.38，N 6.79。
实施例30：N-(2-苯氧基乙基)-N-(萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸异羟肟酸
Figure BDA0000048641010000473
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和(2-溴-乙氧基)-苯制备。LCMS(m/z)：443.29(M+1)、441.37(M-1)。
实施例31：N-羟基-2-[(6-羟基-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000481
在N-异戊基-N-(6-羟基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸O-三苯甲基异羟肟酸(0.21g，0.32mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(0.199mL，2.58mmol)，然后加入三乙基硅烷(0.103mL，0.65mmol)。将反应在环境温度下搅拌30分钟。将溶剂真空除去，并且将残留物通过柱色谱纯化(15％己烷-乙酸乙酯)，然后用己烷-二氯甲烷结晶，得到标题化合物，为白色粉末(0.04g，30％产率)。LCMS(m/z)：409.24(M+1)、407.29(M-1)。CHN：计算值C：62.04，H 7.44，N 6.89；实测值C：61.88，H 7.38，N 6.79。
实施例32：2-[(6-氨基-萘-2-磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
按照方法C和K，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、7-乙酰基氨基-萘-2-磺酰氯、氯乙烷和(3-溴-丙基)-苯制备。LCMS(m/z)：454.27(M-1)。
实施例33：(R)-1-(萘-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-2-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000483
按照方法H，标题化合物由(R)-1-(萘-2-磺酰基)-2，3，6，7-四氢-1H-氮杂-2-甲酸羟基酰胺制备。LCMS(m/z)：349(M+1)。C17H20N2O4S的分析计算值：C，58.6；H，5.79；N，8.04。实测值：C，60.83；H，5.99；N，7.45。
实施例34：2-[(6-乙酰基氨基-萘-2-磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000491
按照方法C和K，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、7-乙酰基氨基-萘-2-磺酰氯、氯乙烷和(3-溴-丙基)-苯制备。LCMS(m/z)：498.1(M+1)、496.3(M-1)。
实施例35：N-羟基-2-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
Figure BDA0000048641010000492
按照方法B和L，标题化合物由氨基-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸、萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：435.4(M+1)、433.5(M-1)(HPLC-MS)。
实施例36：N-异戊基-N-(6-甲氧基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸异羟肟酸
Figure BDA0000048641010000493
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、6-甲氧基-萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：421.36(M-1)。
实施例37：N-异戊基-N-(6-羟基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸异羟肟酸
Figure BDA0000048641010000501
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、6-羟基-萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：409.24(M+1)、407.29(M-1)。CHN计算值：C 62.04，H 7.44，N 6.89；实测值：C 61.88，H7.38，N 6.79。
实施例38：2-[(7-氨基-萘-2-磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000502
按照方法C和K，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、7-乙酰基氨基-萘-2-磺酰氯和(3-溴-丙基)-苯制备。LCMS(m/z)：456.3(M+1)、454.4(M-1)。
实施例39：(R)-1-(萘-2-磺酰基)-5-苯基-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000503
按照方法B、F、G和L，标题化合物由(R)-2-氨基-戊-4-烯酸乙酯、萘-2-磺酰氯和2-羟基苯乙酮制备。LCMS(m/z)：409(M+1)。C14H13N2O4S2的分析计算值：C，66.10；H，4.93；N，6.86。实测值：C，66.10；H，4.94；N，6.59。
实施例40：(R)-N-羟基-2-[(7-甲氧基-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-3-甲基-丁酰胺
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、7-甲氧基-萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。分析数据：LCMS(m/z)：423(M+1)。
实施例41：N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-N-(萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸异羟肟酸
Figure BDA0000048641010000512
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和1-(2-溴-乙氧基)-4-氟-苯制备。LCMS(m/z)：461.25(M+1)、459.33(M-1)。
实施例42：2-[(6-乙氧基-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000513
按照方法A、E和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、6-羟基-萘-2-磺酰氯、碘乙烷和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：435.34(M-1)。
实施例43：2-[苄基-(6-对甲苯基氨基-萘-2-磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000521
按照方法C和K，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、6-对甲苯基氨基-萘-2-磺酰氯和苄基溴制备。LCMS(m/z)：518.2(M+1)、516.4(M-1)。
实施例44：(R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-乙烯基-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000522
按照方法B、G和L，标题化合物由(R)-2-氨基-戊-4-炔酸乙酯、萘-2-磺酰氯和3-溴-丙烯制备。LCMS(m/z)：359(M+1)。C18H18N2O4S的分析计算值：C，60.32；H，5.06；N，17.86。实测值：C，59.99；H，5.31；N，7.82。
实施例45：N-羟基-3-甲基-2-[(萘-2-磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-丁酰胺
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和3-氯甲基-吡啶制备。LCMS(m/z)：414.2(M+1)、412.2(M-1)。
实施例46：(R)-N-羟基-2-[[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙基]-(萘-2-磺酰基)-氨基]-3-甲基-丁酰胺
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和1-(2-溴-乙氧基)-3-甲氧基-苯制备，分析数据：LCMS(m/z)：473(M+1)。
实施例47：N-羟基-3-甲基-2-[[6-(3-甲基-丁氧基)-萘-2-磺酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000532
按照方法A、E和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、6-羟基-萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：477.36(M-1)。
实施例48：2-[(7-乙氧基-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
按照方法A、E和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、7-羟基-萘-2-磺酰氯、碘乙烷和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：435.32(M-1)。
实施例49：N-羟基-2-[(6-异丁氧基-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000541
按照方法A、E和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、6-羟基-萘-2-磺酰氯、1-碘-2-甲基-丙烷和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：463.43(M-1)。
实施例50：(R)-1-(喹啉-3-磺酰基)-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000542
按照方法H，标题化合物由(R)-1-(喹啉-3-磺酰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-甲酸羟基酰胺制备。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ1.25-1.75(m，5H)，1.9(m，1H)，3.4(m，1H)，3.8(br，1H)，4.45(br，1H)，7.75(t，1H，J＝7Hz)，7.95(t，1H，J＝7Hz)，8.10(d，1H，J＝7Hz)，8.22(d，1H，J＝7Hz)，8.8(d，1H，J＝2Hz)，9.15(d，1H，J＝2Hz)。LCMS(m/z)：336(M+1)。
实施例51：2-[(6-氨基-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000543
按照方法C和K，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、6-乙酰基氨基-萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：408.1(M+1)、406.2(M-1)。
实施例52：1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000551
按照典型的磺酰化条件和方法L，标题化合物由脯氨酸和萘-2-磺酰氯制备。LCMS(m/z)：319.18(M-1)。
实施例53：2-[(6-苄基氧基-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
按照方法A、E和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、6-羟基-萘-2-磺酰氯、苄基溴和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：497.44(M-1)。
实施例54：(R)-N-羟基-3-甲基-2-[(萘-2-磺酰基)-吡啶-2-基甲基-氨基]-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000553
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和2-氯甲基-吡啶制备。LCMS(m/z)：414(M+1)。(盐酸盐)C21H24N3O4SCl的分析计算值：C，57.99；H，5.33；N，6.44。实测值：C，55.97；H，5.51；N，6.00。
实施例55：2-[(6-乙酰基氨基-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
按照方法C和K，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、6-乙酰基氨基-萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：450.2(M+1)、448.3(M-1)。
实施例56：N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(6-甲氧基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸异羟肟酸
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和(2-氯-乙基)-二甲基-胺制备。LCMS(m/z)：394.31(M+1)、392.34(M-1)。
实施例57：N-羟基-3-甲基-2-{(3-甲基-丁基)-[7-(3-甲基-丁基氨基)-萘-2-磺酰基]-氨基}-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000563
按照方法C和K，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、7-乙酰基氨基-萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：478.2(M+1)、476.3(M-1)。
实施例58：(R)-2-[[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-(萘-2-磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000571
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和1-(2-溴-乙氧基)-4-氯-苯制备。分析数据：LCMS(m/z)：477(M+1)。
实施例59：(R)-3-叔丁氧基-N-羟基-2-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-丙酰胺
Figure BDA0000048641010000572
按照典型的磺酰化、烷基化方法和方法L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-叔丁氧基-丙酸甲酯、萘-2-磺酰氯和1-碘-3-甲基-丁烷制备。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ0.88(d，6H，J＝6Hz)，0.95(s，9H)，1.45-1.65(m，4H)，2.02-2.38(m，4H)，3.30-3.43(m，1H)，3.5-3.75(m，2H)，4.42(t，1H，J＝7Hz)，7.60-7.70(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝2Hz，J＝7Hz)，7.97-8.05(m，3H)，8.45(s，1H)。LCMS(m/z)：437(M+1)。C22H32N2O5S的分析计算值：C，60.53；H，7.39；N，6.42。实测值：C，60.19；H，7.02；N，6.28。
实施例60：(R)-5-甲基-1-(萘-2-磺酰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
按照方法B、F、G和L，标题化合物由(R)-2-氨基-戊-4-烯酸乙酯、萘-2-磺酰氯和1-羟基-丙-2-酮制备。LCMS(m/z)：345.2(M-1)。C17H18N2O4S分析计算值：C，58.94；H，5.24；N，8.09。实测值：C，58.51；H，5.34；N，7.68。
实施例61：2-[(7-乙酰基氨基-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
按照方法C和K，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、7-乙酰基氨基-萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：450.4(M+1)、448.5(M-1)。
实施例62：N-(2-(3-氯苯氧基)乙基)-N-(萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸异羟肟酸
Figure BDA0000048641010000582
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和1-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯制备。LCMS(m/z)：477.29(M+1)、475.35(M-1)。
实施例63：(R)-1-(喹啉-6-磺酰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000583
按照方法B、G和L，标题化合物由(R)-2-氨基-戊-4-烯酸乙酯、喹啉-6-磺酰氯和3-溴-丙烯制备。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ2.15-2.45(m，4H)，3.95-4.25(m，4H)，5.79(d，2H，J＝7Hz)，5.65(br，2H)，7.67(q，1H，J＝4Hz)，8.15(m，2H)，8.55(br，2H)，8.98(m，1H)。LCMS(m/z)：334(M+1)。
实施例64：N-(2-(2-氯苯氧基)乙基)-N-(萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸异羟肟酸
Figure BDA0000048641010000591
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和1-(2-溴-乙氧基)-2-氯-苯制备。LCMS(m/z)：477.22(M+1)、475.30(M-1)。
实施例65：N-羟基-2-甲基-2-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-丙酰胺
Figure BDA0000048641010000592
按照方法B和L，标题化合物由2-氨基-2-甲基-丙酸、萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：377.29(M-1)。
实施例66：2-[(6-烯丙基氧基-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000593
按照方法A、E和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、6-羟基-萘-2-磺酰氯、3-溴-丙烯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：447.31(M-1)。
实施例67：(R)-N-羟基-3-甲基-2-[(3-甲基-丁基)-(喹啉-6-磺酰基)-氨基]-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000601
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、喹啉-6-磺酰氯和1-碘-3-甲基-丁烷制备。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ0.85-0.98(m，12H)，1.4-1.6(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，2.1-2.3(m，1H)，3.2-3.25(m，1H)，3.8-3.9(m，2H)，7.82(q，1H，J＝4.5Hz)，8.62(s，1H)，8.75(d，1H，J＝8Hz)，9.10(d，1H，J＝4.5Hz)。LCMS(m/z)：394(M+1)。
实施例68：2-[(7-乙氧基-萘-2-磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
按照方法A、E和J，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、7-羟基-萘-2-磺酰氯、氯乙烷和3-氯甲基-吡啶制备。LCMS(m/z)：458.3(M+1)、456.3(M-1)。CHN计算值C 60.38，H 5.95，N 9.18；实测值C 60.48，H 5.97，N 9.08。
实施例69：(R)-N-羟基-3，3-二甲基-2-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-丁酰胺
按照方法B和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸、萘-2-磺酰氯和1-碘-3-甲基-丁烷制备。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ0.88(q，6H，J＝4Hz)，1.10(s，9H)，1.4-1.6(m，4H)，1.9(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，4.05(s，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.8-7.85(m，1H)，7.92-8.08(m，3H)，8.45(s，1H)。LCMS(m/z)：405(M-1)。C21H30N2O4S的分析计算值：C，62.04；H，7.44；N，6.89。实测值：C，61.70；H，7.27；N，6.67。
实施例70：1-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-环戊烷甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000611
按照方法B和L，标题化合物由1-氨基-环戊烷甲酸、萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：405.24(M+1)、403.30(M-1)。CHN计算值C 62.35，H 6.98，N 6.92；实测值C 62.27，H 6.85，N 6.55。
实施例71：2-[{7-[乙酰基-(3-甲基-丁基)-氨基]-萘-2-磺酰基}-(3-甲基-丁基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000612
按照方法C和K，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、7-乙酰基氨基-萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：520.2(M+1)、518.3(M-1)。
实施例72：(R)-1-(喹啉-3-磺酰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000613
按照方法B、G和L，标题化合物由(R)-2-氨基-戊-4-烯酸乙酯、喹啉-3-磺酰氯和3-溴-丙烯制备。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ2.20(br，2H)，3.85-4.15(m，2H)，4.70(m，1H)，5.65(br，2H)，7.77(t，1H，J＝7Hz)，7.95(t，1H，J＝7Hz)，8.1(d，1H，J＝8Hz)，8.23(d，1H，J＝8Hz)，8.9(d，1H，J＝2Hz)，9.1(d，1H，J＝2Hz)。LCMS(m/z)：334(M+1)。
实施例73：1-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-环丙烷甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000621
按照方法B和L，标题化合物由1-氨基-环丙烷甲酸、萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：377.06(M+1)、375.05(M-1)。CHN计算值C 60.62，H 6.43，N 7.44；实测值C 60.40，H 6.06，N 7.31。
实施例74：4-[羟基氨基甲酰基-(萘-2-磺酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000048641010000622
按照典型的磺酰化条件和方法L，标题化合物由4-((R)-氨基-羧基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和萘-2-磺酰氯制备。LCMS(m/z)：464.3(M+1)、462.5(M-1)，CHN：计算值C 57.00，H 6.31，N 9.06；实测值C 57.40，H 6.32，N 8.53。
实施例75：N-(2-(2，3，6-三甲基苯氧基)乙基)-N-(萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸异羟肟酸
Figure BDA0000048641010000623
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和2-(2-溴-乙氧基)-1，3，4-三甲基-苯制备。LCMS(m/z)：485.35(M+1)、483.38(M-1)。
实施例76：(R)-N-羟基-3-甲基-2-[(3-甲基-丁基)-(喹啉-3-磺酰基)-氨基]-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000631
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、喹啉-3-磺酰氯和1-碘-3-甲基-丁烷制备。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ0.80-0.90(m，12H)，1.3-1.7(m，3H)，2.05-2.15(m，1H)，3.15(m，1H)，3.80(d，2H，J＝9Hz)，3.8-3.9(m，2H)，7.80(t，1H，J＝7Hz)，7.98(t，1H，J＝7Hz)，8.10(d，1H，J＝7Hz)，8.12(d，1H，J＝7Hz)，8.90(d，1H，J＝10Hz)，9.2(d，1H，J＝2Hz)。LCMS(m/z)：394(M+1)。C19H27N3O4S分析计算值：C，57.99；H，6.92；N，10.68。实测值：C，58.09；H，6.65；N，10.51。
实施例77：N-羟基-3-甲基-2-[(2-吗啉-4-基-乙基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-丁酰胺
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和4-(2-氯-乙基)-吗啉制备。LCMS(m/z)：434.54(M-1)。
实施例78：(R)-1-(1-甲氧基-萘-2-磺酰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000633
按照方法B、G和L，标题化合物由(R)-2-氨基-戊-4-烯酸乙酯、1-甲氧基-萘-2-磺酰氯和3-溴-丙烯制备。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ2.20(br，2H)，3.95(m，1H)，4.05(m，1H)，4.60(d，1H，J＝6Hz)，5.60(br，2H)，7.65-7.75(m，2H)，7.80(m，2H)，8.05(m，1H)，8.15(d，1H，J＝5.5Hz)，8.8(s，1H)。LCMS(m/z)：363(M+1)。C17H18N2O5S分析计算值：C，56.34；H，5.01；N，7.73。实测值：C，55.87；H，4.99；N，7.30。
实施例79：(R)-N-羟基-2-[(1-甲氧基-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-3-甲基-丁酰胺
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、1-甲氧基-萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。分析数据：LCMS(m/z)：423(M+1)。
实施例80：2-[(1-氯-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000642
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、1-氯-萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：427(M+1)、425(M-1)，CHN：计算值C 56.26，H 6.37，N 6.56；实测值C 55.92，H 6.44，N 6.29。
实施例81：N-羟基-2-(萘-2-磺酰基氨基)-乙酰胺
Figure BDA0000048641010000643
按照典型的磺酰化方法和方法L，标题化合物由氨基-乙酸和萘-2-磺酰氯制备。LCMS(m/z)：281.0(M+1)。
实施例82：4-{羟基氨基甲酰基-[(3-甲基-丁基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000048641010000651
按照方法A和L，标题化合物由4-((R)-氨基-羧基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：534.2(M+1)、532.4(M-1)，CHN：计算值C 60.77，H 7.37，N 7.87；实测值C 59.76，H 7.43，N 7.74。
实施例83：7-(萘-2-磺酰基)-7-氮杂-二环[4.2.1]壬烷-8-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000652
3-((2R，5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2，5-二氢-吡嗪-2-基)-环庚酮
将(S)-3，6-二乙氧基-2-异丙基-2，5-二氢-吡嗪(6.0g，28.3mmol)的四氢呋喃(58mL)溶液冷却至-78℃。通过注射器缓慢加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，21.4mL，34.2mmol)，并且将反应在-78℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物在-50℃下通过导管转移至CuBr-Me2S(3.35g，16.3mmol)的四氢呋喃∶甲硫醚(90mL，[2∶1])的溶液中。将反应温至-30℃并且进一步搅拌30分钟。然后将反应冷却至-78℃，并且历经10分钟滴加环庚-2-烯酮(5.23mL，46.9mmol)。将反应维持在-78℃下，直至TLC确定二氢吡嗪消失，并且在-78℃下通过加入饱和的氯化铵水溶液将反应猝灭。将反应温至环境温度，用水稀释，并且用乙醚萃取。将有机萃取物用氯化铵、稀释的氢氧化铵、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化，用在醚中的己烷梯度(20-25％)洗脱，得到标题化合物(6.52g，72％产率)，混有少量环庚-2-烯酮。LCMS(m/z)：323.13(M+1)。
(R)-N-萘-2-磺酰基(3-氧代-环庚基)甘氨酸乙酯
将3-((2R，5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2，5-二氢-吡嗪-2-基)-环庚酮(2.0g，6.2mmol)用0.25N盐酸(25mL)处理，用四氢呋喃(40mL)稀释，并且在环境温度下搅拌1小时。将溶剂真空除去并且用甲苯共沸3次。将残留物溶于二氯甲烷(50mL)中并且冷却至0℃。在该溶液中加入三乙胺(6.73mL，48.3mmol)，随后加入萘-2-磺酰氯(4.39g，19.4mmol)，并且将反应温至环境温度并且搅拌16小时。然后将反应用二氯甲烷稀释，用1N盐酸、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并且经硫酸镁干燥。将溶剂真空除去，并且将残留物通过柱色谱纯化(50％己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物，为黄色油状物(1.8g，72％产率)。LCMS(m/z)：404.10(M+1)、402.09(M-1)。
(R)-N-萘-2-磺酰基(3-羟基-环庚基)甘氨酸乙酯
在0℃下，在(R)-N-萘-2-磺酰基(3-氧代-环庚基)甘氨酸乙酯(1.05g，2.61mmol)的四氢呋喃-乙醇(20mL，1∶1)溶液中加入硼氢化钠(0.147g，3.88mmol)，并且将反应在0℃下搅拌1小时。将反应在0℃下用柠檬酸(10％水性)猝灭，并且将溶剂真空除去。将残留物溶于水中并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(50％己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物，为白色固体(0.90g，85％产率)。LCMS(m/z)：406.14(M+1)、404.13(M-1)。
(R)-N-萘-2-磺酰基(3-甲磺酰基氧基-环庚基)甘氨酸乙酯
在0℃下，在(R)-N-萘-2-磺酰基(3-羟基-环庚基)甘氨酸乙酯(0.90g，2.22mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(0.463mL，3.3mmol)、甲磺酰氯(0.269g，2.35mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.015g，0.12mmol)，并且将反应温至环境温度并且搅拌2小时。将反应用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，并且经硫酸镁干燥。将溶剂真空除去，并且将残留物通过柱色谱纯化(35％己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色油状物(0.95g，88％产率)。LCMS(m/z)：484.17(M+1)、482.16(M-1)。
(R)-7-(萘-2-磺酰基)-7-氮杂-二环[4.2.1]壬烷-8-甲酸乙酯
在(R)-N-萘-2-磺酰基(3-甲磺酰基氧基-环庚基)甘氨酸乙酯(0.60g，1.24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸铯(1.21g，3.71mmol)，然后加入碘化锂(0.249g，1.86mmol)，并且将反应加热至80℃达3小时。将反应冷却至环境温度，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(20％己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物，为白色固体(0.37g，77％产率)。LCMS(m/z)：388.10(M+1)。
(R)-7-(萘-2-磺酰基)-7-氮杂-二环[4.2.1]壬烷-8-甲酸
在(R)-7-(萘-2-磺酰基)-7-氮杂-二环[4.2.1]壬烷-8-甲酸乙酯(0.55g，1.42mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入氢氧化锂(1.2g，28.6mmol)的水(15mL)溶液。将反应加热至80℃达16小时，并且将溶剂真空除去。将残留物溶于水中并且用乙醚洗涤。然后将水层用6N盐酸酸化至pH小于4，并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(0.50g，98％产率)。LCMS(m/z)：360.07(M+1)、358.12(M-1)。
然后根据方法L中概述的通用方法将该产物转化为异羟肟酸化合物。LCMS(m/z)：375.04(M+1)、373.02(M-1)。CHN计算值C 60.94，H 5.92，N7.48。实测值C 59.97，H 5.92，N 7.27。
实施例84：2-[(7-氨基-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000671
将2-[(7-乙酰基氨基-萘-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(100mg，0.22mmol)(实施例61)、3N盐酸(2mL)和甲醇(5mL)混合并且在回流下搅拌4小时。将混合物在室温下搅拌60小时。将溶剂部分真空除去，并且形成红色沉淀。将该沉淀通过过滤收集并且空气干燥。LCMS(m/z)：408.2(M+1)、406.3(M-1)。
实施例85：N-异戊基-N-(6-甲基萘-2-磺酰基)-D-缬氨酸异羟肟酸
Figure BDA0000048641010000681
按照方法A、D和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、乙酸7-氯磺酰基-萘-2-基酯、四甲基-锡烷和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：407.26(M+1)、405.31(M-1)。
实施例86：(R)-N-羟基-3-甲基-2-[[7-(3-甲基-丁氧基)-萘-2-磺酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000682
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、乙酸7-氯磺酰基-萘-2-基酯和1-溴-3-甲基-丁烷制备。分析数据：LCMS(m/z)：479(M+1)。
实施例87：N-羟基-3-甲基-2-[(3-甲基-丁基)-(6-丙氧基-萘-2-磺酰基)-氨基]-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000683
按照方法A、E和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、6-羟基-萘-2-磺酰氯、1-碘-丁烷和1-溴-3-甲基-丁烷制备。LCMS(m/z)：449.36(M-1)。
实施例88：(R)-1-(萘-2-磺酰基)-2，3，6，7-四氢-1H-氮杂-2-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000692
按照方法B、G和L，标题化合物由(R)-2-氨基-戊-4-烯酸乙酯、萘-2-磺酰氯和4-溴-丁-1-烯制备。LCMS(m/z)：347(M+1)。C17H18N2O4S的分析计算值：C，58.94；H，5.24；N，8.09。实测值：C，58.60；H，5.24；N，7.94。
实施例89：(R)-2-[丁基-(萘-2-磺酰基)-氨基]-3，N-二羟基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000693
按照典型的磺酰化、烷基化方法和方法L，标题化合物由(2R，3S)-2-氨基-3-叔丁氧基-丁酸、萘-2-磺酰氯和1-碘-3-甲基-丁烷制备。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ0.80(d，6H，J＝4Hz)，1.05(d，3H，J＝8Hz)，1.45(m，1H)，1.55(m，2H)，3.20(m，1H)，3.62(m，1H)，3.90(br，1H)，4.02(d，1H，J＝7Hz)，4.70(br，1H)，7.68(m，2H)，7.82(d，1H，J＝7Hz)，8.05(t，2H，J＝7Hz)，8.12(d，1H，J＝7Hz)，8.45(s，1H)。LCMS(m/z)：395(M+1)。C19H26N2O5S的分析计算值：C，57.85；H，6.64；N，7.10；实测值：C，57.58；H，6.74；N，6.94。
实施例90：2，2-二甲基-4-(萘-2-磺酰基)-硫代吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000048641010000694
按照典型的磺酰化条件和方法L，标题化合物由(S)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-甲酸和萘-2-磺酰氯制备。LCMS(m/z)：381.2(M+1)、379.3(M-1)，CHN：计算值CHN：53.66，5.30，7.36；实测值CHN：593.51，5.20，7.07。
实施例91：(R)-2-(萘-2-磺酰基)-2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000701
按照典型的磺酰化方法和方法L，标题化合物由(R)-2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-甲酸和萘-2-磺酰氯制备。LCMS(m/z)：361.30(M+1)、359.36(M-1)。CHN计算值C 59.98，H 5.59，N 7.77；实测值C 59.68，H 5.49，N 7.60。
实施例92：(R)-N-羟基-3，3-二甲基-2-(喹啉-6-磺酰基氨基)-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000702
按照典型的磺酰化方法和方法L，标题化合物由(R)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸和喹啉-6-磺酰氯制备。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ0.99(s，9H)，3.45(s，1H)，7.68(q，1H，J＝4Hz)，8.15(s，2H)，8.5(m，2H)，9.0(d，1H，J＝2Hz)。LCMS(m/z)：338(M+1)。
实施例93：(R)-N-羟基-3，3-二甲基-2-(萘-2-磺酰基氨基)-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000703
按照典型的磺酰化方法和方法L，标题化合物由(R)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸和萘-2-磺酰氯制备。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ1.25(s，9H)，3.73(s，1H)，7.94(m，2H)，8.13(d，1H，J＝7Hz)，8.25(d，1H，J＝7Hz)，8.3(m，2H)，8.7(s，1H)。LCMS(m/z)：335(M-1)。
实施例94：(R)-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000048641010000704
嗪-7-磺酰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000711
按照方法B、G和L，标题化合物由(R)-2-氨基-戊-4-烯酸乙酯、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000048641010000712
嗪-7-磺酰氯和3-溴-丙烯制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.05(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，3.3(t，2H，J＝5Hz)，3.82(d，1H，J＝16Hz)，4.10(d，1H，J＝16Hz)，4.35(t，2H，J＝5Hz)，4.69(d，1H，J＝6.5Hz)，5.5-5.8(m，2H)，6.8(d，1H，J＝8Hz)，6.97(d，1H，J＝2Hz)，7.05(dd，1H，J＝2Hz，J＝8Hz)。LCMS(m/z)：354(M+1)。
实施例95：(R)-1-(2，3，4a，8a-四氢-苯并[1，4]二烯-6-磺酰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000714
按照方法B、G和L，标题化合物由(R)-2-氨基-戊-4-烯酸乙酯、2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BDA0000048641010000715
烯-6-磺酰氯和3-溴-丙烯制备。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ2.10-2.20(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，3.9-4.1(m，2H)，4.30(d，4H，J＝4Hz)，4.60(d，2H，J＝6Hz)，5.65(br，2H)，6.95(d，1H，J＝9Hz)，7.34(m，2H)。LCMS(m/z)：341(M-1)。
实施例96：(R)-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0000048641010000716
按照方法B、G和L，标题化合物由(R)-2-氨基-戊-4-烯酸乙酯、6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰氯和3-溴-丙烯制备。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ2.25-2.45(br，4H)，3.63(t，4H，J＝5Hz)，3.77(t，4H，J＝5Hz)，4.0(dd，2H)，4.7(d，1H，J＝7Hz)，5.60(br，2H)，6.85(d，1H，J＝8Hz)，7.85(dd，1H，J＝8Hz)，8.45(d，1H，J＝2Hz)。LCMS(m/z)：369(M+1)。
实施例97：(R)-1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
按照方法B、G和L，标题化合物由(R)-2-氨基-戊-4-烯酸乙酯、3，4-二甲氧基-苯磺酰氯和3-溴-丙烯制备。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ2.10-2.25(m，1H)，2.30-2.45(m，1H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，3.95-4.15(m，2H)，4.60(d，1H，J＝6Hz)，5.65(br，2H)，7.05(d，1H，J＝8.5Hz)，7.82(d，1H，J＝2Hz)，7.45(dd，1H，J＝2Hz，J＝8Hz)。LCMS(m/z)：343(M+1)。
实施例98：(R)-2-[(苯并噻唑-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA0000048641010000722
按照方法A和L，标题化合物由(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯、萘-2-磺酰氯和1-碘-3-甲基-丁烷制备。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ0.85-0.95(m，12H)，1.4-1.75(m，4H)，2.2-2.3(m，1H)，3.4-3.5(m，1H)，3.7-3.8(m，1H)，3.9-4.05(d，1H，J＝9Hz)，7.55-7.7(m，2H)，8.08(d，1H，J＝7Hz，)，8.22(d，1H，J＝7Hz)。LCMS(m/z)：400(M+1)。
苯并噻唑-2-磺酰氯
将2-巯基-苯并噻唑(2g，11.98mmol)的30％乙酸/水悬浮液在0℃下搅拌，鼓入氯气15分钟，然后将反应混合物过滤，将滤饼用水洗涤并且将其用于下面的步骤而无需任何另外的纯化。
Figure BDA0000048641010000732
Figure BDA0000048641010000741
Figure BDA0000048641010000751
Figure BDA0000048641010000771
Figure BDA0000048641010000781
Figure BDA0000048641010000801
Figure BDA0000048641010000811
Figure BDA0000048641010000831
Figure BDA0000048641010000851
其它实施方案
其它实施方案对于本领域技术人员是显而易见的。应当理解的是上述详细的描述仅用于澄清说明并且仅是示例性的。本发明的精神和范围不限于以上实施例，但是包括在下面的权利要求中。

Claims (20)

1.式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物
Figure FDA0000048641000000011
其中
R1是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基-烷基-、环烃基、杂环烃基，其各自任选被一至三个选自下列的取代基取代：芳基-烷氧基-、羟基、烷氧基、HS-、烷基-S-、烷基-O-(O)C-、氰基、烷基-SO2-或芳基；
R2是H、烷基、链烯基、炔基、芳基氧基-烷基-、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、杂环烃基-烷基，其各自任选被一至三个选自下列的取代基取代：HS-、卤素、烷氧基、烷基或二烷基氨基；
X是氢、羟基、烷氧基或卤素；
Y是R3-NH-，其中R3是氢、烷基、烷基-C(O)-或芳基；或者
Y是烷氧基、烷基、氢、羟基、烷基-C(O)-NH-、链烯基-O-或芳基-烷氧基-；
R1和R2与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R1是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基或(4-至7-元)杂环烃基，其各自任选被一至三个选自下列的取代基取代：羟基、HS-、(C1-C7)烷基-S-、(C6-C10)芳基或(C1-C7)烷基-O-C(O)-；R2是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、(5-至9-元)杂芳基-(C1-C7)烷基-或(C6-C10)芳基氧基-(C1-C7)烷基-；X是氢、羟基或(C1-C7)烷氧基；Y是氢、(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基-O-、H2N-或(C1-C7)烷基-C(O)-NH-；或者R1和R2与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R1是(C1-C7)烷基或(C1-C7)链烯基；R2是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基或(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-；Y是H、H2N-、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-NH-；X是H、HO-或(C1-C4)烷氧基。
4.式(II)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物：
Figure FDA0000048641000000021
其中
R1是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基-烷基-、环烃基、杂环烃基，其各自任选被一至三个选自下列的取代基取代：芳基-烷氧基-、羟基、烷氧基、HS-、烷基-S-、烷基-O-(O)C-、氰基、烷基-SO2-或芳基；
R2是H、烷基、链烯基、炔基、芳基氧基-烷基-、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、杂环烃基-烷基，其各自任选被一至三个选自下列的取代基取代：HS-、卤素、烷氧基、烷基或二烷基氨基；
X是氢、羟基、烷氧基或卤素；
Y是R3-NH-，其中R3是氢、烷基、烷基-C(O)-或芳基；或者
Y是烷氧基、烷基、氢、羟基、烷基-C(O)-NH-、链烯基-O-或芳基-烷氧基-；
R1和R2与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R1是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基或(4-至7-元)杂环烃基，其各自任选被一至三个选自下列的取代基取代：羟基、HS-、(C1-C7)烷基-S-、(C6-C10)芳基或(C1-C7)烷基-O-C(O)-；R2是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、(5-至9-元)杂芳基-(C1-C7)烷基-或(C6-C10)芳基氧基-(C1-C7)烷基-；X是氢、羟基或(C1-C7)烷氧基；Y是氢、(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基-O-、H2N-或(C1-C7)烷基-C(O)-NH-；或者R1和R2与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
6.权利要求5的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R1是(C1-C7)烷基或(C1-C7)链烯基；R2是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基或(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-；Y是H、H2N-、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-NH-；X是H、HO-或(C1-C4)烷氧基。
7.式(IIA)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物
Figure FDA0000048641000000031
其中
R1是烷基，R2是烷基或芳基-烷基-，A是芳基-NH-、H2N-、烷基、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-NH-、链烯基-O-或芳基-烷基-O-。
8.权利要求7化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R1是(C1-C4)烷基，R2是(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-，A是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基-O-、H2N-或(C1-C7)烷基-C(O)-NH-或(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-O-。
9.式(III)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物
Figure FDA0000048641000000032
其中
Z1和Z2独立地是C或N；
R1和R2独立地是氢、烷基、链烯基或炔基；
R1和R2与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
10.权利要求9的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中Z1是N，Z2是C，R1和R2独立地是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基或(C1-C7)炔基；或者R1和R2与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
11.权利要求10的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中Z1是C，Z2是N，R1和R2独立地是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基或(C1-C7)炔基；或者R1和R2与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
12.抑制个体中MMP-13和/或MMP-12的活性的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的权利要求1或4或7或9的化合物。
13.治疗个体中由MMP-13和/或MMP-12介导的障碍或疾病的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的权利要求1或4或7或9的化合物。
14.权利要求13的方法，其中障碍或疾病选自奥尔波特综合征、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、关节炎、动脉粥样硬化、癌症侵入和转移、涉及组织破坏的疾病、髋关节置换物松动、牙周病、与细胞外基质减少相关的疾病、心力衰竭、主动脉瘤。
15.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1或4或7或9的化合物以及一种或多种可药用载体。
16.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1或4或7或9的化合物以及一种或多种选自抗炎剂和抗风湿剂的治疗活性剂。
17.权利要求1或4或7或9的式(I)或(II)或(IIA)或(III)化合物，其用作药物。
18.权利要求1或4或7或9的式(I)或(II)或(IIA)或(III)化合物在制备用于治疗个体中由MMP-13和/或MMP-12介导的障碍或疾病的药物组合物中的用途。
19.权利要求15或16的药物组合物，其用作药物。
20.权利要求15或16的药物组合物在制备用于治疗个体中由MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病的药物中的用途。
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