ES2549187T3 - Inhibidores selectivos de MMP-12 y MMP-13 basados en ácido hidroxámico - Google Patents

Inhibidores selectivos de MMP-12 y MMP-13 basados en ácido hidroxámico Download PDF

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Leslie Wighton Mcquire
Olivier Rogel
Michael Shultz
Ruben Alberto Tommasi
Sven Weiler
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en donde R1 es (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenilo, (C1-C7) alquinilo, o heterocicloalquilo (4- a 7- miembros), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, HS-, (C1-C7) alquil-S--, (C6-C10) arilo, o (C1-C7) alquil- O-C(O)--; R2 es (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenilo, heteroaril-(C1-C7) alquil- (5- a 9- miembros), o (C6-C10) ariloxi-(C1-C7) alquil-; X es hidrógeno, hidroxi, o (C1-C7) alcoxi; y Y es hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenil-O--, H2N--, o (C1-C7) alquil-C(O)-NH--; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores selectivos de MMP-12 y MMP-13 basados en ácido hidroxámico.
La invención se relaciona con derivados de ácido sulfonilamino hidroxámico y con procesos para su preparación, con composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, un método para inhibir la metaloproteinasa que degrada la matriz, tales como matriz de metaloproteinasas 12 y 13 (MMP-12 y MMP-13), en mamíferos usando 5 tales compuestos y el uso de estos derivados como medicamentos.
La matriz de metaloproteinasas (MMPs) son proteinasas que están involucradas en la ruptura y remodelación de las matrices extracelulares (ECM) bajo una variedad de condiciones fisiológicas y patológicas. La matriz de metaloproteinasas (MMPs), las cuales comprenden una familia de más de 20 miembros, usan Zn2+ en los sitios activos para catalizar hidrólisis de ECM. Con base en sus especificidades de sustrato, se pueden clasificar en tres 10 subfamilias: colagenasa, estromelisinas y gelatinasas.
Bajo condiciones fisiológicas normales, estas enzimas sirven para muchas funciones importantes, incluyendo la cicatrización de heridas y la remodelación de tejidos. Sin embargo, cuando estas enzimas están sobreactivadas, pueden sobredegradar las ECM, dando como resultado condiciones de enfermedad. Por ejemplo, se cree que MMP-2 y MMP-9 (ambas son gelatinasas) están involucrados en la patogénesis de enfermedades inflamatorias, 15 infecciosas, y neoplásicas en muchos órganos. La actividad en exceso de MMP-8, también conocida como colagenasa-2 o colagenasa de neutrófilos, está asociada con enfermedades tales como el enfisema pulmonar y la osteoartritis. La actividad en exceso de MMP-12, también conocida como elastasa de macrófagos o metaloelastasa, desempeña un papel clave en la invasión tumoral, la artritis, la aterosclerosis, el síndrome de Alport y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Las MMP-1 y MMP-13 están involucradas en la proteólisis de colágeno. La 20 degradación excesiva de colágeno está asociada con el desarrollo de diversas enfermedades, incluyendo la osteoartritis.
La osteoartritis está asociada con la degradación excesiva de colágeno de tipo II. Los primeros trabajos sugirieron que la colagenasa-1 (MMP-1) puede ser responsable de tales condiciones porque la MMP-1 puede escindir específicamente el colágeno tipo II para producir fragmentos característicos de 3/4 y 1/4 fragmentos. El trabajo 25 posterior indicó que la colagenasa-3 (MMP-13) puede ser más importante en el desarrollo de la osteoartritis. La MMP-13 también puede escindir colágeno tipo II para dar los característicos fragmentos de 3/4 y 1/4 y lo hace por lo menos 10 veces más rápido que la MMP-1. Además, la MMP-13 se encuentra expresada en el cartílago osteoartrítico. Estas observaciones sugieren que la actividad de MMP-13 puede ser un importante contribuyente para la progresión de la osteoartritis y otras enfermedades que están asociadas con la degradación del colágeno del 30 cartílago. Véase, por ejemplo, P.G. Mitchell et al., "Cloning, expression, and type II collagenolytic activity of matrix metalloproteinase-13 from human osteoarthritic cartilage," J Clin Invest. 1996 February 1; 97(3): 761-768. Por lo tanto, la MMP-13 es un objetivo atractivo para las intervenciones terapéuticas en el manejo de enfermedades que involucran la degradación excesiva de colágeno de tipo II.
Muchos inhibidores de MMP son conocidos en la técnica. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 6,500,983 35 otorgada a Kottirsch et al., divulga el uso de derivados del ácido hidroxámico como inhibidores de MMP. Las patentes de Estados Unidos Nos. 6,277,987 y 6,410,580 otorgada a Kukkola et al., divulga el sulfonil aminoácido y derivados de ácido sulfonilamino hidroxámico como inhibidores de MMP. La unidad estructural de ácido hidroxámico en estos inhibidores se enlaza al sitio activo Zn2+ para inhibir actividades enzimáticas.
Mientras que los inhibidores de MMP de la técnica anterior son generalmente efectivos en la inhibición de las 40 enzimas objetivo, la selectividad es más difícil de lograr debido al alto grado de homología entre las MMP. Puesto que las MMP sirven para funciones importantes bajo condiciones fisiológicas normales, los agentes terapéuticos diseñados para inhibir cualquier MMP que causa la enfermedad preferiblemente son selectivos. Por ejemplo, los inhibidores para uso en la prevención o el tratamiento de la osteoartritis deben tener preferiblemente una selectividad sustancial para MMP-13 sobre otras MMP (por ejemplo, MMP-2 o MMP-9). 45
La presente invención provee inhibidores que son selectivos para las MMP involucradas en el desarrollo de enfermedades, tales como la MMP-13 y MMP-12.
En un aspecto, un inhibidor puede incluir un compuesto de fórmula (I):
en donde
R1 es (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenilo, (C1-C7) alquinilo, o heterocicloalquilo (4- a 7- miembros), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, HS-, (C1-C7) alquil-S--, (C6-C10) arilo, o (C1-C7) alquil- O-C(O)--;
R2 es (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenilo, heteroaril-(C1-C7) alquil- (5- a 9- miembros), o (C6-C10) ariloxi-(C1-C7) alquil-; 5
X es hidrógeno, hidroxi, o (C1-C7) alcoxi; y
Y es hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenil-O--, H2N--, o (C1-C7) alquil-C(O)-NH--;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.
La presente invención provee compuestos de fórmula I y, composiciones farmacéuticas que emplean tales 10 compuestos.
Para propósitos de la interpretación de esta especificación, se aplicarán las siguientes definiciones y siempre que sea apropiado, los términos utilizados en singular también incluyen el plural y viceversa.
Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" se refiere a una unidad estructural hidrocarburo ramificado o no ramificado. Preferiblemente, el alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 16 15 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares. Cuando un grupo alquilo incluye uno o más enlaces insaturados, puede ser denominado como un grupo alquenilo (doble enlace) o un grupo alquinilo (triple enlace). 20 Adicionalmente, cuando un grupo alquilo está enlazado a un grupo arilo (definido a continuación), puede ser denominado como un grupo "arilalquilo".
El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 6-20 átomos de carbono en la porción del anillo. Preferiblemente, el arilo es un (C6-C10) arilo. Ejemplos no limitantes incluyen fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes, 25 tales como alquilo opcionalmente sustituido, trifluorometilo, cicloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, acilo, alquil-C(O)-O--, aril-O-, heteroaril-O-, amino opcionalmente sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carboxi, alquil-O-C(O)--, carbamoílo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, heterocicloalquilo y similares.
Adicionalmente, el término "arilo" como se usa aquí, se refiere a un sustituyente aromático que puede ser un anillo aromático sencillo o múltiples anillos aromáticos que están fusionados juntos, enlazados covalentemente, o 30 enlazados a un grupo común tal como una unidad estructural metileno o etileno. El grupo enlazante común puede ser también un carbonilo como en benzofenona u oxígeno como en difenil éter o nitrógeno como en difenilamina.
Tal como se utiliza aquí, el término "carbamoilo" se refiere a H2NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(O)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)- NC(O)-,heteroaril-NHC(O)-, alquil(heteroaril)-NC(O)-, aril-alquil-NHC(O)-, alquil(aril-alquil)-NC(O)- y similares. 35
Tal como se utiliza aquí, el término "sulfonamido" se refiere a alquil-S(O)2-NH-, aril-S(O)2-NH-, aril-alquil-S(O)2-NH-,heteroaril- S(O)2-NH-,heteroaril-alquil-S(O)2-NH-, alquil-S(O)2-N(alquil)-, arilS(O)2-N(alquil)-, aril-alquil-S(O)2-N(alquil)-,heteroaril- S(O)2-N(alquil)-,heteroaril-alquil-S(O)2-N(alquil)- y similares.
Tal como se utiliza aquí, el término "heterocicloalquilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico opcionalmente sustituido, completamente saturado, o insaturado, aromático o no aromático, por ejemplo, el cual es un sistema de 40 anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros, o, tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente también ser oxidados. El grupo heterocíclico puede estar unido a un heteroátomo o un átomo de carbono. 45
Grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, triazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona tiamorfolinilo, 50 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, 1,1,4-trioxo-1,2, 5-tiadiazolidin-2-ilo y similares.
Grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo incluyen indolilo, dihidroindolilo, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2- b]-piridinil] o furo[2,3-b]piridinil), dihidroisoindolilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilo, 5 dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinil), ftalazinilo y similares.
Grupos heterocíclicos tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditienoazepinilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo y similares.
El término "heterocicloalquilo" se refiere además a grupos heterocíclicos como se define aquí sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de los grupos que consisten de lo que sigue: 10
(a) alquilo;
(b) hidroxi (o hidroxi protegido);
(c) halo;
(d) oxo, esto es, =O;
(e) amino (NH2), alquilamino o dialquilamino; 15
(f) alcoxi;
(g) cicloalquilo;
(h) carboxi;
(i) heterociclooxi, en donde heterociclooxi denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno;
(j) alquil-O-C(O)--; 20
(k) mercapto;
(l) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoilo o sulfonamido;
(o) arilo; 25
(p) alquil-C(O)-O--;
(q) aril-C(O)-O--;
(r) aril-S--;
(s) ariloxi;
(t) alquil-S--; 30
(u) formilo, esto es, HC(O)--;
(v) carbamoilo;
(w) aril-alquil--; y
(x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquil-C(O)-NH--, alquilamino, dialquilamino o halógeno. 35
Tal como se utiliza aquí, el término "sulfonilo" se refiere a R-SO2--, en donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, aril-O--, heteroaril-O--, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, o heterocicloalquilo.
Tal como se utiliza aquí, el término "alcoxi" se refiere a alquil-O-, en donde alquilo se definió aquí anteriormente. Ejemplos representativos de alcoxi incluye, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-
butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi- y similares. Tal como se utiliza aquí, el término " alcoxi inferior" se refiere a los grupos alcoxi que tienen de 1-7 carbonos y preferiblemente de 1-4 carbonos.
Tal como se utiliza aquí, el término "acilo" se refiere a un grupo R-C(O)-, en donde R tiene de 1 a 10 átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada, o cíclica o una combinación de los mismos, unido a la estructura original a través de la funcionalidad carbonilo. Tal grupo puede ser saturado o insaturado, y alifático o aromático. 5 Preferiblemente, R en el residuo acilo es alquilo, o alcoxi, o arilo, o heteroarilo. También preferiblemente, uno o más átomos de carbono en el residuo acilo pueden ser reemplazados por nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre y cuando el punto de unión al original permanezca en el carbonilo. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a: acetilo, benzoílo, propionilo, isobutirilo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Acilo inferior se refiere a acilo que contiene de uno a cuatro carbonos. 10
Tal como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo opcionalmente sustituidos, saturados o insaturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de 3-12 átomos de carbono, preferiblemente de 3-7 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede ser sustituido por uno o más sustituyentes, tales como alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alquil-C(O)--, acilamino, carbamoílo, alquil-NH--, (alquil)2N--, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, alquil-O-C(O)--, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, heterocicloalquilo y similares. Grupos hidrocarburo 15 monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares. Grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo [2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilibiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares. Grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen adamantilo y similares. 20
Tal como se utiliza aquí, el término "sulfamoilo" se refiere a H2NS(O)2-, alquil-NHS(O)2-, (alquil)2NS(O)2-, aril-NHS(O)2-, alquil(aril)-NS(O)2-, (aril)2NS(O)2-,heteroaril-NHS(O)2-, aralquil-NHS(O)2-, heteroaralquil-NHS(O)2- y similares.
Tal como se utiliza aquí, el término "ariloxi" se refiere tanto a un grupo -O-arilo como a un grupo --O- heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se definen aquí. 25
Tal como se utiliza aquí, el término "acilamino" se refiere al grupo --NRC(O)R' donde cada uno de R y R' es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde ambos grupos R y R’ están opcionalmente unidos para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino) en donde alquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo son como se define aquí.
Tal como se utiliza aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo de 5-14 miembros monocíclico- o 30 bicíclico o policíclico fusionado, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O S. Preferiblemente, el heteroarilo es un sistema de anillo de 5-10 miembros. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4-, o 5-imidazolilo, 3-, 4-, o 5- pirazolilo, 2-, 4-, o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo, 3- o 5-1,2,4-triazolilo, 4- o 5-1,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-, 4-, o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, o 5- pirimidinilo. 35
El término "heteroarilo" también se refiere a un grupo en el que un anillo heteroaromático está fusionado con uno o más anillos arilo, cicloalifático, o heterocicloalquilo, donde el radical o punto de unión o está en el anillo heteroaromático. Ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, o 8- indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8- purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, o 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-quinoliilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-isoquinoliilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 40 7-, o 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6- naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, o 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6-, o 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-4aH carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenantridinilo, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, o 10-fenatrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, o 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10- fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o I-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 45 8-, 9-, o 10- bencisoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, o tieno[2,3-b]furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, o 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo,2-, 3-, 5-, 6-, o 7-2H-furo[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, o 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3-, o 5-1 H-pirazolo[4,3- d]-oxazolilo, 2-, 4-, o 54H-imidazo[4,5-d] tiazolilo, 3-, 5-, o 8-pirazino[2,3-djpiridazinilo, 2-, 3-, 5-, o 6- imidazo[2,1-b] tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, o 9-furo[3,4-c]cinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, o 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 6-, o 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5- , 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 50 6-, o 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9- benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, o 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinilo. Grupos heteroarilo fusionados típicos incluyen, pero no se limitan a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5- , 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7- benzotiazolilo. 55
Un grupo heteroarilo puede ser mono-, bi-, tri-, o policíclico, preferentemente mono-, bi-, o tricíclico, más preferiblemente mono- o bicíclico.
Tal como se utiliza aquí, el término "acilamino" se refiere al grupo --NRC(O)R' donde cada uno de R y R' es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde ambos grupos R y R’ están opcionalmente unidos para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino) en donde alquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo son como se define aquí.
Tal como se utiliza aquí, el término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. 5
Tal como se utiliza aquí, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular. También como se utiliza aquí, el término "un isómero óptico" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. 10 "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. "Diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares una de otra. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica 15 en cada carbono quiral puede ser especificada bien sea por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida pueden ser designados (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro o levorrotatoria) los cuales hacen rotar un plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos aquí contienen uno o más centros asimétricos y así pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, 20 como (R)- o (S). Se entiende que la presente invención incluye todos los posibles isómeros, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puros y mezclas intermedias. Los isómeros (R)- y (S)- ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser de configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis- o trans-. Todas las formas 25 tautoméricas también están destinadas a ser incluidas. Se entiende que todas las formas tautoméricas están incluidas
Tal como se utiliza aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y, las cuales no son indeseables biológicamente o de alguna otra manera. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces 30 de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos (por ejemplo, fenol o ácido hidroxámico). Sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Ácidos inorgánicos a partir de los cuales cual pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Ácidos orgánicos a partir del cual pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido 35 propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, cinámico ácido, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Sales de adición básica farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, 40 manganeso, aluminio, y similares; particularmente preferidos son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Bases orgánicas a partir de las cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio iónico, y similares, específicamente tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, y etanolamina. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se 45 pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una unidad estructural básica o ácida, por métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como Na, Ca, Mg, o hidróxido de K, carbonato, bicarbonato, o similares), o haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un 50 solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, cuando sea practicable. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985), la cual se incorpora aquí como referencia.
La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de la 55 invención, esto es Agentes de la Invención, en donde (1) uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado usualmente en la naturaleza, y/o (2) la relación isotópica de uno o más átomos es diferente de la relación de origen natural.
Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención comprende isótopos de 60 hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, flúor, tales como 18F, yodo,
tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S.
Ciertos Agentes de la Invención marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o de tejidos de sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad 5 de incorporación y medios rápidos de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media incrementada in vivo o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de 10 Topografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato.
Agentes de la Invención marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes utilizando reactivos apropiados marcados isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado previamente. 15
Tal como se utiliza aquí, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, aglomerantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, colorantes, tales como los materiales y combinaciones de los mismos, como 20 será conocido para una persona de experiencia normal en la técnica (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Excepto en el caso en que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva " de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad 25 del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, o mejorará los síntomas, hará disminuir o retardar la progresión de la enfermedad, o evitará una enfermedad, etc. En una realización preferida, la "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad que inhibe o reduce la expresión o actividad de MMP-13 u otra MMP seleccionada.
Tal como se utiliza aquí, el término "sujeto" se refiere a un animal. Preferiblemente, el animal es un mamífero. Un 30 sujeto también se refiere a por ejemplo, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En una realización preferida, el sujeto es un humano.
Tal como se utiliza aquí, el término "un trastorno" o "una enfermedad" se refiere a cualquier desarreglo o anormalidad de una función; un estado físico o mental mórbido. Véase Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988). 35
Tal como se utiliza aquí, el término "inhibición" o "inhibiendo" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma o enfermedad dados, o una disminución significativa en la actividad de línea base de una actividad biológica o proceso. Preferiblemente, la condición está asociada con o mediada por la MMP-13, tales como la osteoartritis.
Tal como se utiliza aquí, el término "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (esto es, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al 40 menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización "tratando" o "tratamiento" se refieren a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el paciente. En aún otra realización, "tratando" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra realización, "tratando" o "tratamiento" se refieren a prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo 45 o la progresión de la enfermedad o trastorno.
Tal como se utiliza aquí, el término "un", "una", "el", “la” y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reclamaciones) deben considerarse para cubrir tanto el singular como el plural a menos que se indique aquí otra cosa o se contradiga claramente por el contexto. La indicación de rangos de valores aquí pretende únicamente servir como un método de simplificación para referirse individualmente 50 a cada valor separado que caiga dentro del rango. A menos que se indique otra cosa aquí, cada valor individual está incorporado en la especificación como si fuera citado individualmente aquí. Todos los métodos aquí descritos pueden llevarse a cabo de cualquier manera adecuada a menos que se indique otra cosa aquí o sea contradicho de otra manera claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo "tal como") provisto aquí pretende solamente Ilustrar mejor la invención y no coloca una limitación en el 55
alcance de la invención reivindicada de otra forma. Ninguna expresión en la especificación debe considerarse como indicación de un elemento esencial no reivindicado para la práctica de la invención.
Cualquier átomo de carbono asimétrico en los compuestos de la presente invención puede estar presente en la configuración (R)-, (S)- o (R,S), preferiblemente en la configuración (R)- o (S)-. Los sustituyentes en átomos con enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presente en la forma de cis- (Z)- o trans (E)-. Por lo tanto, los 5 compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos sustancialmente puros (cis o trans), diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos.
Cualquier mezcla resultante de isómeros puede ser separada sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros, diastereoisómeros, racematos, por ejemplo, por 10 cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualquier racemato resultante de productos finales o intermediarios puede ser resuelto en los antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activo, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, la unidad estructural hidroxamida o sulfonamida puede así ser empleada para resolver los compuestos de la presente 15 invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, por cristalización fraccionada de un complejo de metal (por ejemplo, Zn2+) formado con un co-ligando ópticamente activo, por ejemplo, L- o D-histidina. Los productos racémicos también pueden ser resueltos mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
Finalmente, los compuestos de la presente invención se obtienen bien sea en forma libre, como una sal del mismo, o 20 como derivados profármaco de los mismos.
Cuando un grupo básico está presente en los compuestos de la presente invención (tal como en un grupo sustituyente), los compuestos pueden ser convertidos en sales de adición ácida de los mismos, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se pueden formar, con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos. Ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o 25 hidroálico. Ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos carboxílicos, tales como ácidos (C1-C4) alcanocarboxílicos que, por ejemplo, son no sustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácido glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, ácidos sulfónicos orgánicos, tales como (C1-C4) ácidos 30 alquilsulfónico, por ejemplo, ácido metanosulfónico; o ácidos arilsulfónicos que son no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, por halógeno. Se prefieren sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido maleico.
Cuando un grupo ácido está presente en los compuestos de la presente invención, los compuestos se pueden convertir en sales con bases farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen sales de metales alcalinos, como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; sales de 35 amonio con bases orgánicas, por ejemplo, sales de trimetilamina, sales de dietilamina, sales de tris(hidroximetil)metilamina, sales de diciclohexilamina y sales de N-metil-D-glucamina; sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Las sales pueden formarse usando métodos convencionales, ventajosamente en presencia de un solvente etéreo o alcohólico, tal como un alcanol inferior. A partir de las soluciones de este último, las sales se pueden precipitar con éteres de dietilo, por ejemplo, dietil éter. Las sales obtenidas se pueden convertir 40 en los compuestos libres mediante tratamiento con ácidos. Estas u otras sales también pueden usarse para la purificación de los compuestos obtenidos.
Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en forma 45 de sus hidratos, o incluir otros solventes usados para su cristalización.
Los compuestos de la presente invención tienen valiosas propiedades farmacológicas, son útiles como inhibidores de matriz de metaloproteinasas tales como matriz de metaloproteinasa 13 (MMP-13) o MMP-12. MMP12, también conocida como elastasa de macrófagos o metaloelastasa, es capaz de degradar componentes de la matriz extracelular tales como elastina y está involucrada en los procesos de remodelación de tejidos. Se ha indicado que 50 la MMP-12 es una proteína clave en la patologénesis de invasividad tumoral, artritis, aterosclerosis, síndrome de Alport y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). La MMP-13, también conocida como colagenasa 3, se ha indicado en (1) la degradación de la matriz extracelular y la interacción célula-matriz asociada con metástasis especialmente como se observa en lesiones de cáncer de seno invasivo y en el crecimiento de epitelios malignos en carcinogénesis de la piel; y (2) durante la osificación primaria y la remodelación esquelética (M. Stahle-Backdahl et 55 al., (1997) Lab. Invest. 76 (5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397), en enfermedades articulares destructivas como reumatoides y osteoartritis (D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G.
Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8:1391- 1399); y el aflojamiento aséptico de reemplazos de cadera (S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701- 710). La MMP13 también ha sido involucrada en periodontitis crónica en adultos ya que se ha localizado en el epitelio del tejido gingival humano de mucosa crónicamente inflamada (V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489- 1499) y en la remodelación de la matriz de colágena en heridas crónicas (M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 5 109(1): 96-101).
En ciertas realizaciones, algunos de los compuestos de la presente invención son inhibidores selectivos de la MMP-13 sobre la MMP-2. Los inhibidores selectivos de la MMP-13 se refieren a los compuestos para los cuales la relación de la actividad inhibidora para MMP-13 en comparación con la del MMP- 2 es al menos dos, o cinco, o diez, o veinte, o cincuenta o más. Los inhibidores selectivos de la MMP-13 como se usa aquí, también abarcan los compuestos en 10 forma libre o en sales farmacéuticamente aceptables, vehículos así como los profármacos, o metabolitos de los compuestos.
De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad mediada por MMP-13 o MMP-12. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de al menos un trastorno o enfermedad seleccionada del síndrome de Alport, asma, 15 rinitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), artritis (tales como artritis reumatoide y osteoartritis), invasión del cáncer y metástasis, enfermedades que involucran la destrucción del tejido, aflojamiento de reemplazos articulares de cadera, enfermedad periodontal.
Adicionalmente, la presente invención provee:
- Un compuesto de la presente invención para uso como un medicamento; 20
- El uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para el retraso de la progresión y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por MMP-12, y/o MMP-13.
- El uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para el retraso de la progresión y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionada del síndrome de Alport, asma, rinitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), artritis (tales como artritis reumatoide y 25 osteoartritis), invasión del cáncer y metástasis, enfermedades que involucran destrucción de tejido, aflojamiento de reemplazos articulares de cadera, enfermedad periodontal.
En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede ser formulada para rutas particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral, y administración 30 rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden constituir en una forma sólida incluyendo cápsulas, tabletas, píldoras, gránulos, polvos o supositorios, o en una forma líquida, incluyendo soluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas pueden ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes convencionales inertes, agentes lubricantes, o agentes reguladores, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizadores, 35 agentes humectantes, emulsificantes y reguladores.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sílica, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilen glicol; para 40 tabletas también
c) aglomerantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, sabores y endulzantes. 45
Las tabletas pueden ser recubiertas con película o con recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de tabletas, comprimidos para deshacer en la boca, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas 50 para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de
composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, 5 carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglomerantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas son no recubiertas o recubiertas mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proveer una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un 10 material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como cápsulas duras de gelatina donde el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. 15
Las composiciones inyectables son preferiblemente soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con 20 métodos de mezcla, granulación o recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1-75%, preferiblemente aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con el vehículo. Vehículos ventajosos incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del anfitrión. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un 25 vendaje que comprende un miembro de respaldo, un reservorio que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera que controla la rata para suministrar el compuesto de la piel del anfitrión a una rata controlada y predeterminada durante un período prolongado de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, 30 suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones asperjables, por ejemplo, para el suministro mediante aerosol o similares. Tales sistemas de suministro tópico serán en particular, apropiados para aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo, para uso profiláctico en cremas solares, lociones, aerosoles y similares. Son así particularmente adecuados para uso en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticos, bien conocidas en la técnica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes 35 potenciadores de la tonicidad, reguladores y conservantes.
La presente invención provee adicionalmente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo 5%) es aceptada ampliamente en las técnicas farmacéuticas como un medio para estimular el almacenamiento a largo plazo con el fin de 40 determinar características tales como vida útil o la estabilidad de formulaciones con el tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran significado puesto que la humectación y/o la humedad se encuentran comúnmente durante la manufactura, manipulación, empaque, almacenamiento, embarque y uso de las formulaciones. 45
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o de bajo contenido de humedad y condiciones de baja humedad o baja humectación. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras si se espera un contacto sustancial con humectación y/o humedad durante la manufactura, empaque y/o almacenamiento. 50
Una composición farmacéutica anhidra puede ser preparada y almacenada de tal manera que su naturaleza anhidra se mantenga. De acuerdo con lo anterior, las composiciones anhidras se empacan preferiblemente utilizando materiales de los que se sabe evitan la exposición al agua de tal manera que puedan ser incluidos en kits de formulación adecuados. Ejemplos de empaques adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas selladas herméticamente, plásticos, contenedores de dosis unitarias (por ejemplo viales), paquetes de blíster y paquetes de 55 bandas.
La invención provee adicionalmente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la rata a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como
ingrediente activo. Tales agentes, que se denominan aquí como "estabilizadores", incluyen pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, reguladores de pH o reguladores de salinidad, etc.
Las composiciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define anteriormente, bien sea solo o en combinación con otro agente terapéutico. Tales otros agentes terapéuticos incluyen, por ejemplo, un agente antiinflamatorio con actividad inhibidora de la ciclooxigenasa, 5 u otros agentes antirreumáticos tales como el metotrexato, cada uno a una dosis terapéutica efectiva como se informa en la técnica. Ejemplos de agentes antiinflamatorios con actividad inhibidora de ciclooxigenasa son diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, y similares.
Adicionalmente, las combinaciones como se describió anteriormente se pueden administrar a un sujeto a través de la administración simultánea, separada o secuencial (uso). La administración simultánea (uso) puede tener lugar en 10 la forma de uno de combinación fija con dos o más ingredientes activos, o mediante la administración simultánea de dos o más compuestos que son formulados de forma independiente. La administración secuencial (uso) significa preferiblemente la administración de uno (o más) compuestos o ingredientes activos de una combinación en un punto de tiempo, otros compuestos o ingredientes activos en un punto de tiempo diferente, es decir, de una manera crónicamente escalonada, preferiblemente tal que la combinación muestre más eficiencia que los compuestos 15 individuales administrados de forma independiente (especialmente que muestren sinergismo). La administración separada (uso) significa preferiblemente la administración de los compuestos o ingredientes activos de la combinación de forma independiente el uno del otro en diferentes puntos de tiempo, preferiblemente con el significado de que dos compuestos se administran de tal manera que no hay superposición de niveles medibles sanguíneos de ambos compuestos están presentes en una manera de superposición (al mismo tiempo). 20
También son posibles las combinaciones de dos o más administraciones secuenciales, separadas o simultáneas, preferiblemente de tal manera que los compuestos-fármacos de la combinación muestren un efecto terapéutico conjunto que exceda el efecto encontrado cuando se usa la combinación compuesto-fármacos independientemente a intervalos de tiempo tan grandes que no pueden encontrarse efecto mutuo en su eficiencia terapéutica, siendo especialmente preferido un efecto sinergístico. 25
Adicionalmente, la presente invención provee:
- una composición farmacéutica o combinación de la presente invención para uso como un medicamento;
- el uso de una composición farmacéutica o combinación de la presente invención para el retraso de la progresión y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por MMP-12 y/o MMP-13.
- el uso de una composición farmacéutica o combinación de la presente invención para el retraso de la progresión 30 y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionada de la degradación incrementada de colágeno, osteoartritis, crecimiento de epitelios maligno en carcinogénesis de la piel, invasividad tumoral, artritis, aterosclerosis, síndrome de Alport y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de ingredientes activos para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, preferiblemente 35 aproximadamente 5-500 mg de ingredientes activos. La dosificación efectiva terapéuticamente de un compuesto, la composición farmacéutica o las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, el peso corporal, edad y la condición individual, el trastorno o enfermedad o la severidad de los mismos que están siendo tratados. Un médico, un internista o un veterinario de habilidad ordinaria pueden determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o 40 enfermedad.
Las propiedades de dosificación antes citadas son demostrables en pruebas in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos, tejidos y preparaciones aisladas de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden ser aplicados in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, preferiblemente soluciones acuosas, e in vivo bien sea por vía entérica, parenteral, ventajosamente por 45 vía intravenosa, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre concentraciones de aproximadamente 10-3 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede variar dependiendo de la ruta de administración, entre aproximadamente 0.1-500 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 1-100 mg/kg.
Los compuestos son particularmente útiles para el tratamiento de, por ejemplo, condiciones inflamatorias, 50 osteoartritis, artritis reumatoide y tumores. Los efectos beneficiosos se evalúan en pruebas farmacológicas generalmente conocidas en la técnica, y como se ilustran aquí.
La actividad antiinflamatoria se puede determinar en la inflamación estándar y en modelos animales artríticos bien conocidas en la técnica, por ejemplo, el modelo de artritis adyuvante en ratas y el modelo de artritis inducida por colágeno II en ratones (Mediadores de Inflam. 1, 273-279 (1992). 55
Las actividades inhibidoras de Gelatinasa (MMP-2) se pueden determinar como sigue: Las soluciones se reserva de sustrato (MCA-Lys- Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) se preparan en DMSO a una concentración de 1.4 mM. Las soluciones de reserva de inhibidores (0.03 μM- 3 mM) también se preparan en DMSO. Los inhibidores se diluyen en las soluciones de ensayo, y los controles utilizan un volumen igual de DMSO de tal manera que la concentración final de DMSO a partir del inhibidor y las diluciones de sustrato en todos los ensayos es 1.0%. Los ensayos son 5 realizados en un regulador de ensayo (cloruro de sodio 100 mM, ZnCl 10 μM. Sub 2, CaCl.sub.2, 100 mM, Tris-Cl 100 mM, pH 7.5, 0.05% de Brij-35), que contiene DMSO al 1.0% a partir de las adiciones de sustrato y de inhibidor. La concentración del sustrato utilizada en los ensayos es de 5 μM. Los ensayos se llevan a cabo a 20-25 ºC. Los cambios de fluorescencia, como resultado de la escisión del sustrato, son monitorizados usando una longitud de onda de excitación de 325 nm y una longitud de onda de emisión de 405 nm. Las mezclas de reacción se agregan 10 por duplicado en los pozos apropiados de una placa de ensayo de 384 pozos. Las mezclas de reacción se preincuban con los inhibidores durante 60 minutos Las reacciones son iniciadas mediante la adición de sustrato de MMP, y los cambios de intensidad de fluorescencia son medidos después de 60 minutos. La actividad enzimática aparente en presencia de un inhibidor se compara entonces con aquella, en ausencia de cualquier inhibidor para determinar el efecto de inhibición del inhibidor. Estas técnicas están dentro del conocimiento de un experto en la 15 técnica. Los resultados de inhibición son expresados como las concentraciones de inhibidor requeridas para efectuar una inhibición del 50% (IC50) de la actividad enzimática, en comparación con las reacciones de control (no inhibidas).
Ilustrativo de la invención, el compuesto 80 en las tablas a continuación presenta un IC50 de 55 nM.
La actividad inhibidora de colagenasa-3 (MMP-13) es determinada como se describió anteriormente. La pro-20 colagenasa-3 recombinante es activada activa con APMA 1 mM, y almacenada en el regulador de ensayo después de una diálisis extensiva en el regulador de ensayo.
Ilustrativo de la invención, el compuesto 80 en las Tablas a continuación presenta un IC50 de aproximadamente 113 nM.
La actividad inhibidora de MMP-12 se determinó como se describió anteriormente. 25
El efecto de los compuestos de la invención in vivo se puede determinar en ratas. Típicamente, seis ratas se dosifican por vía oral con un compuesto hasta cuatro horas antes de ser inyectadas por vía intraarticular en ambas rodillas (N = 12) con 0.1 a 2 ug/rodilla de MMP-13 humana recombinante disueltas en 0.05 mL de solución salina. Dos horas más tarde las ratas son sacrificadas, el lavado sinovial se recolecta, y se cuantifican fragmentos de sulfato de condroitina (CS) liberados en la articulación. El sulfato de condroitina se mide por una inhibición ELISA 30 usando un anticuerpo específico de Sulfato de Condroitina (CS-56 (Sigma), de una manera análoga a los métodos descritos por Thonar (Thonar, E. J. -M. A., Lenz, M. E., Klinsworth, G. K., Caterson, B., Pachman, L. M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K. E. Quantitation of keratan sulfate in blood as a marker of cartilage catabolism, Arthr. Rheum. 28, 1367-1376 (1985).
El efecto en la protección contra la degradación del cartílago en trastornos artríticos puede ser determinado por 35 ejemplo, en un modelo quirúrgico de la osteoartritis descrito en Arthritis and Rheumatism, Vol. 26, 875-886 (1983).
El efecto de los compuestos de la invención para el tratamiento del enfisema puede ser determinado en modelos animales descritos en American Review of Respiratory Disease 117, 1109 (1978).
El efecto antitumoral de los compuestos de la invención puede ser determinado, por ejemplo, midiendo el crecimiento de tumores humanos implantados vía subcutánea en ratones lampiños Balb/c de acuerdo con la 40 metodología bien conocida en la técnica en comparación con los ratones tratados con placebo. Tumores ilustrativos son, por ejemplo, carcinoma de seno humano dependiente de estrógenos BT20 y MCF7, carcinoma de vejiga humano T24, carcinoma de colon humano Colo 205, adenocarcinoma de pulmón humano A549, y carcinoma de ovario humano NIH-OVCAR3.
La inhibición de la metástasis del tumor se puede determinar en dos modelos de metástasis de pulmón. En el 45 modelo de melanoma B16-F10, la metástasis se mide contando el número nódulos de melanoma de pulmón que han hecho metástasis producidos por células de melanoma B16-F10 inyectados por vía intravenosa en ratones tratados con BDF1, de acuerdo con la metodología bien conocida en la técnica. En el modelo HT1080, la metástasis se cuantifica midiendo la intensidad de fluorescencia de la proteína fluorescente verde potenciada (EGFP) en el pulmón de ratones lampiños Balb/c producidos por el tumor que ha hecho metástasis de células HT1080 de 50 fibrosarcoma humano que expresan GFP inyectados por vía intravenosa. La inhibición se obtiene por comparación de ratones tratados con compuesto y tratados con placebo en ambos métodos. En el modelo HT1080, células HT1080 que expresan EGFP se preparan mediante la limitación del método de dilución en presencia de geneticina después de transfectar el vector de expresión de EGFP (pEGFP-Cl) (CLONTECH Laboratories Inc., Palo Alto, Calif.). Una suspensión de células (106 células/0.1 mL de PBS) se inyecta por vía intravenosa en ratones lampiños Balb/c. 55 Después de la administración de compuestos de ensayo y el vehículo p.o. 3 semanas, los pulmones de los ratones con tumores que han hecho metástasis se retiran después del sacrificio y homogeneizado. Después de la
centrifugación, las células son lavadas 3 veces con reactivo de lisis (cloruro de amonio 150 mM, EDTA-4 Na 0.1 mM, KHCO3 10 mM, pH 7.4) para someter a lisis las células rojas de la sangre y 2 veces con PBS. Después de la centrifugación, EGFP se extrae de las células por 10% de Triton en PBS y se pone en los pozos de una multiplaca de 96 pozos. La intensidad de fluorescencia se determina usando un lector de placas de fluorescencia en las longitudes de onda de excitación y de emisión 485 nm y 530, respectivamente. 5
El efecto de los compuestos de la invención sobre las condiciones ateroscleróticas se puede evaluar utilizando placas ateroscleróticas a partir de conejos alimentados con colesterol, que contienen matriz de metaloproteinasas activada como se describe por Sukhova et al, Circulation 90, I 404 (1994). El efecto inhibidor sobre la actividad de la enzima de matriz de metaloproteinasa en placas ateroscleróticas de conejo se puede determinar por zimografía en situ, como se describe por Galis et al, J. Clin. Invest. 94, 2.493 (1.994), y es indicativo de rotura de la placa. 10
Los compuestos de la invención son particularmente útiles en mamíferos como agentes antiinflamatorios para el tratamiento de, por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide, como agentes antitumorales para el tratamiento y prevención del crecimiento de tumores, metástasis tumoral, invasión o progresión tumoral, y como agentes antiateroscleróticos para el tratamiento y la prevención de la ruptura de las placas ateroscleróticas.
La presente invención se refiere también a métodos de uso de los compuestos de la invención y sus sales 15 farmacéuticamente aceptables, o composiciones farmacéuticas de los mismos, en mamíferos para inhibir las metaloproteinasas que degradan la matriz, por ejemplo, estromelisina, gelatinasa, colagenasa y metaloelastasa de macrófagos, para inhibir la degradación de la matriz del tejido, y para el tratamiento de condiciones dependientes de metaloproteinasa que degradan la matriz como se describe aquí, por ejemplo, inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, también tumores (crecimiento del tumor, metástasis, progresión o invasión), trastornos pulmonares, y 20 similares descritos aquí. Los tumores (carcinomas) incluyen cáncer en mamíferos de seno, pulmón, vejiga, colon, próstata y cáncer de ovario, y cáncer de piel, incluyendo melanoma y sarcoma de Kaposi.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención. Las temperaturas se dan en grados Centígrados. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan bajo presión reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 y 100 mmHg (20-133 mbar). Las estructuras de los productos finales, intermediarios y 25 materiales de partida se confirman mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y/o características espectroscópicas (por ejemplo MS, IR, o RMN). Las abreviaturas utilizadas son aquellas convencionales en la técnica.
Ejemplos
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por los procedimientos descritos en las secciones siguientes. En 30 un procedimiento típico un derivado de ácido carboxílico se prepara de acuerdo con el Método A, Método B, Método C, Método D, Método E, Método F, o el Método G. En general, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de un derivado de ácido carboxílico de acuerdo con el Método J, Método K, o Método L.
Método A: Método general para la conversión de tert-butil ésteres de aminoácido a derivados N-sulfonilo de aminoácidos 35
En cuanto a las etapas individuales en el esquema anterior, la etapa 1 involucra la sulfonilación del tert-butil éster de D-valina con un cloruro de naftaleno-2-sulfonilo adecuadamente sustituido para producir un tert-butil éster de N-(naftaleno-2-sulfonil)-D-valina sustituido. La etapa 2 involucra la N-alquilación de la sulfonilamida, usando un haluro de alquilo apropiado (por ejemplo, 1-yodo-3-metilbutano o yoduro de isoamilo) entre 20 ºC y 90 ºC. La etapa 3 40 involucra la desprotección del tert-butil éster. Estos derivados se pueden convertir en las N-hidroxiamidas requeridas a través de cualquiera de los métodos generales que se describen a continuación.
Procedimiento típico para N-sulfonilación:
tert-butil éster de N-(6-acetoxi naftaleno-2-sulfonil)-D-valina
Tert-butil éster de D-valina (6.24 g, 35.9 mmol), cloruro de 6-acetoxi naftaleno-2-sulfonilo (10.2 g, 35.9 mmol) y trietilamina (12.5 mL, 89.7 mmol) se agitaron en dioxano-agua (1:1, 243 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidifica con una solución de ácido cítrico acuoso (10% p/p, 800 mL). El precipitado 5 se recolecta por filtración produciendo el producto como cristales de color amarillo pálido (10.2 g, 68% de rendimiento). LCMS (m/z): (439.28; M+18, 420.24; M-1).
Procedimiento típico para la N-alquilación de sulfonamidas:
tert-butil éster de N-isoamil- N-(6-acetoxi naftaleno-2-sulfonil)-D-valina
A una solución de tert-butil éster de N-(6-acetoxi naftaleno-2-sulfonil)-D-valina (3.15 g, 7.48 mmol) en N,N-10 dimetilformamida (15 mL) se agrega carbonato de potasio (3.09 g, 22.36 mmol), seguido por 1-bromo-3-metil butano (1.79 mL, 14.94 mmol), y la reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Se agrega otro equivalente de 1- bromo-3-metil butano (0.9 mL, 7.5 mmol) y la reacción se deja en agitación durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se vierte sobre agua y se extrae tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran in vacuo. El 15 producto crudo se purifica por cromatografía de columna y se eluye con un gradiente de 2-7% (hexanos-acetato de etilo) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (2.5 g, rendimiento del 68%), junto con tert-butil éster de N-isoamil-N-(6-(3-metilbutoxi) naftaleno-2-sulfonil)-D-valina como un aceite amarillo (0.3 g, rendimiento del 7.7%). LCMS (m/z): (492.26; M+1).
Procedimiento típico para la conversión de tert-butil ésteres a ácidos carboxílicos: 20
N-Isoamil- N-(6-hidroxi naftaleno-2-sulfonil)-D-valina
Se disuelve tert-butil éster de N-isoamil-N-(6-hidroxi naftaleno-2 sulfonil)-D-valina (0.33 g, 0.74 mmol) en ácido clorhídrico 4 N en acetato de etilo (50 mL), y la reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente es eliminado in vacuo, y el residuo se purifica por cromatografía de columna (15% de hexanos- acetato de etilo) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.26 g, rendimiento del 90%). LCMS (m/z): 25 (394.24, M + 1; 392.27, M-1).
Mientras que el procedimiento anterior ilustra la síntesis de un derivado de 6-hidroxinaftano, una persona de experiencia normal en la técnica apreciará que otros derivados de nafteno sustituidos (que tienen sustituyentes en diferentes posiciones o que tienen diferentes sustituyentes) se pueden preparar de manera similar.
Método B: Método general para la conversión de tert-butil carbamatos de aminoácido a derivados N-sulfonilo de 30 aminoácidos
En cuanto a las etapas individuales en el método B, la etapa 1 involucra la formación de metil éster de D-isoleucina con una eliminación concomitante del tert-butoxi carbamato. Alternativamente, los aminoácidos sin el grupo tert-butoxi carbamato pueden ser convertidos directamente al correspondiente metil éster bajo condiciones idénticas. 35 Cuando el metil éster deseado está disponible comercialmente, la etapa 1 se puede omitir, mientras que se sigue el resto del método B. La etapa 2 involucra la sulfonilación del metil éster de D- leucina con un cloruro de naftaleno-2-sulfonilo sustituido de manera adecuada para producir un metil éster de N-(naftaleno-2-sulfonil)-D-leucina sustituido. La etapa 3 involucra la N-alquilación de la sulfonilamida, usando un haluro de alquilo apropiado (por ejemplo, 1-
yodo-3-metilbutano o yoduro de isoamilo). La etapa 4 involucra la desprotección del metil éster a través de saponificación
Procedimiento típico para la formación de metil ésteres:
metil éster del ácido (R)-2-Amino-4-metil-pentanoico
A una solución de ácido (R)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico (2 g, 8.7 mmol) en metanol (20 mL) se 5 agregó cloruro de tionilo (2.59 g, 21.7 mmol). La mezcla de reacción es sometida a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción es enfriada hasta temperatura ambiente y concentrada in vacuo. El producto crudo es llevado sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, MeO D): δ 1.00 (q, 6H, J = 3 Hz), 1.7 a 1.9 (m, 3H, J = 7.7 Hz), 3,85 (s, 3H), 4,0 (t, 1 H) .
Procedimiento típico para la sulfonilación de aminas: 10
metil éster del ácido (R)-4-Metil-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-pentanoico
A una suspensión de metil éster (8.7 mmol, 1 eq) en dioxano/agua (25 mL/25 mL, 1:1) se agrega trietilamina (3.1 g, 30.45 mmol) seguido de la adición de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (1.97 g, 8.7 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h, luego se acidifica con ácido clorhídrico 1 N y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para dar el producto crudo, que se 15 lleva sin ninguna purificación adicional. LCMS (m/z): 336 (M + 1).
Procedimiento típico para la alquilación de sulfonamidas:
metil éster del ácido (R)-4-Metil-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-pentanoico
A una mezcla del metil éster sulfonilado (8.7 mmol, 1.0 equivalentes) y carbonato de potasio en N,N-dimetilformamida (20 mL) se agrega 1-yodo-3-metil butano. La mezcla se agita temperatura ambiente durante 18 h. 20 La reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para producir el producto crudo (3.2 g) que se lleva sin purificación adicional. LCMS (m/z): 406 (M + 1).
Procedimiento general para la saponificación de metil ésteres: ácido (R)-4-metil-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)amino]-pentanoico 25
A una solución de metil éster (1.6 g, 3.95 mmol) en tetrahidrofurano/agua (21 mL/7 mL) se agrega hidróxido de litio (1 N, 7.9 mL). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción es acidificada con ácido clorhídrico 1 N y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea produce 810 mg del compuesto del título como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 0.95 (m, 12H), 1.3-1.8 (m, 6H), 3.15-3.4 ( m, 2H), 4.55 30 (q, 1 H, J = 5 Hz), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.8 (dd, 1H), 7.91-8.05 (m, 3H), 8.40(s, 1 H). LCMS (m/z): 392 (M+1). Análisis calculado para C21H29NO4S: C, 64.42; H, 7.47; N, 3.58. Encontrado: C, 64.49; H, 7.33; N, 3.56.
Método C: Método general para la conversión de bencil ésteres de aminoácidos a derivados N-sulfonilo de aminoácidos
35
En cuanto a las etapas individuales en el esquema anterior, la etapa 1 involucra la sulfonilación de tert-butil éster de D-valina con un cloruro de naftaleno-2-sulfonilo adecuadamente sustituido para producir un tert-butil éster de N-(naftaleno-2-sulfonil)-D-valina sustituido. La etapa 2 involucra la N-alquilación de la sulfonilamida, usando un haluro
de alquilo apropiado (por ejemplo, 1-yodo-3-metilbutano o yoduro de isoamilo). La etapa 3 involucra la desprotección del bencil éster a través de hidrogenólisis.
Las etapas de sulfonilación y alquilación se llevan a cabo bajo condiciones análogas como las descritas en los métodos A y B. El éster de bencilo se convierte en un derivado de ácido carboxílico siguiendo el procedimiento típico se describe a continuación. 5
Procedimiento típico de hidrogenación:
A una solución de 240 mg (0.44 mmol) de tert-butil éster del ácido 2-[(6-benciloxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metilbutil)-amino]-3-metilbutírico en 20 mL de EtOAc se agregaron 50 mg de PdC (10%) y la mezcla es hidrogenada a 50 psi durante 18 h. La mezcla se filtra a través de Celita y se evapora para dar el producto deseado.
Método D: Procedimiento típico para la conversión de derivados de naftol a derivados de alquilo 10
En cuanto a las etapas individuales en el método D, la etapa 1 involucra la hidrólisis del éster para proveer el intermediario fenólico, la etapa 2 involucra la activación del grupo naftol en un éster de trifluorometanosulfonilo. La etapa 3 involucra el desplazamiento del éster de trifluorometanosulfonilo con el sustituyente deseado, por ejemplo, un grupo metilo se muestra en el esquema anterior. Una vez que se completa la sustitución, el producto se puede 15 convertir en el ácido carboxílico deseado de acuerdo con las etapas delineadas en el método A.
Procedimiento típico para la hidrólisis de ésteres de naftol:
tert-butil éster de N-Isoamil- N-(6-hidroxi naftaleno-2-sulfonil)-D-valina
A una solución de tert-butil éster de N-isoamilo-N- (6-acetoxi naftaleno-2-sulfonil)-D-valina (0.75 g, 1.53 mmol) en etanol - agua (35 mL - 15 mL) se agrega carbonato de potasio (0.422 g, 3.05 mmol), y la reacción se calienta hasta 20 reflujo durante 16 h. Los solventes son eliminados in vacuo, y el residuo se redisuelve en agua y se extrae tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con bicarbonato de sodio y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna (10% de hexanos-acetato de etilo) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (0.58 g, rendimiento del 85%). 25
tert-butil éster de N-isoamil- N-(6-trifluorometanosulfoniloxi naftaleno-2-sulfonil)-D-valina
A una solución de tert-butil éster de N-isoamil-N-(6-hidroxi-naftaleno-2 sulfonil)-D-valina (0.18 g, 0.35 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0 ºC se agrega trietilamina (0.099 mL, 0.71 mmol), anhídrido tríflico (0.089 mL, 0.53 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (0.004 g, 0.035 mmol). La reacción se agita a 0 ºC durante 1 hora. Los solventes son eliminados in vacuo, y el residuo se purifica por cromatografía de columna (6% de hexanos-acetato de etilo) para 30 producir el compuesto del título (un triflato) como un sólido de color amarillo (0.14 g, rendimiento del 68%).
tert-butil éster de N-Isoamil- N-(6-metil naftaleno-2-sulfonil)-D-valina
A una solución de tert-butil éster de N-isoamilo-N-(6-trifluorometanosulfoniloxi naftaleno-2-sulfonil)-D-valina (1.1 g, 1.89 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se agrega cloruro de litio (0.40 g, 9.5 mmol), tetrametil estaño (0.525 mL, 3.79 mmol), y dicloruro de bistrifenilfosfino paladio (0.066 g, 0.095 mmol). La reacción se calienta hasta 80 ºC 35 durante 16 h. La reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se filtra a través de Celita. El filtrado se vierte sobre agua y se extrae tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de columna (4% de hexanos-acetato de etilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.41 g, rendimiento del 50%). 40
Alternativamente, diferentes alcoxi sustituido compuestos de arilo de fórmula (I) (donde X = un grupo alcoxi) puede ser preparado a partir del intermediario fenólico protegido adecuadamente (tert-butilo se muestra para fines ilustrativos) de acuerdo con el método E, que contiene 1 etapa. Como se ilustra en el método E, este procedimiento involucra la alquilación del intermediario fenólico descrito anteriormente en el método D con un yoduro de alquilo adecuado (por ejemplo yoduro de metilo). Las condiciones de reacción para la O-alquilación deseada son análogas 5 a las condiciones de N-alquilación descritas en los métodos A y B. La conversión del tert-butil éster así generado en el ácido carboxílico es logrado de la misma manera descrita en el método A.
Método E: Procedimiento típico para la alquilación de los derivados de naftol
Alternativamente, análogos de aminoácidos de N-sulfonilo cíclicos de los compuestos de fórmula (I) se pueden 10 preparar de acuerdo con el método F, que contiene 6 etapas.
Método F: procedimiento típico para la formación de derivados de tetrahidropiridina y tetrahidroazepina
En cuanto a las etapas individuales en el método F, etapa 1 involucra la sulfonilación de un derivado de aminoácido adecuadamente protegido que contiene una olefina en la cadena lateral. La etapa 2 involucra la alquilación del 15 nitrógeno de sulfonamida. Las etapas 1 y 2 son análogas a las condiciones de sulfonilación y alquilación típicos descritos en los métodos A y B. La etapa 3 involucra una reacción de metátesis de cierre de anillo para generar el aminoácido cíclico. El éster resultante se puede convertir en el ácido carboxílico correspondiente por etapas descritas en el método B.
La etapa 3: Procedimiento típico para la metátesis de cierre de anillo: 20
tert-butil éster del ácido (R)-1-(1-Metoxi-naftaleno-2-sulfonil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina-2-carboxílico
Una solución de tert-butil éster del ácido (R)-2-alquil-1-(10metoxi-naftaleno-2sulfonil)-amino-pent-4-enoicoo (141 mg, 0.35 mmol) en cloroformo (5 mL) se desgasificó con argón durante 5 min, entonces se agrega el catalizador de Grubb (5 mg, 0.006 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 min. La reacción se concentra entonces in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea da el producto (120 mg) como un sólido. 1H RMN 25 (400 MHz, MeOD): δ 0.92 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.65 (br, 2H), 3.8(q, 1 H, J = 7 Hz), 3.95 (br, 2H), 4.15 (s, 3H), 5.03 (m, 1 H), 5.65-5.75 (m, 2H), 7.65 (dd, 2H, J = 2 Hz, J = 6 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.9 (m, 2H), 8.15 (m, 1 H). LCMS (m/z): 376 (M+1).
Alternativamente, análogos de N-sulfonil aminoácidos cíclicos sustituidos de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el método G, que contiene 4 etapas. 30
Método G: Procedimiento típico para la alquilación de los derivados de naftol
En cuanto a las etapas individuales en el método G, la etapa 1 involucra la protección del grupo hidroxi como un éter de sililo adecuado. La etapa 2 involucra la conversión de la unidad estructural cetona a una olefina. La etapa 3 involucra la desprotección del éter de sililo. La etapa cuatro involucra la formación del éster de ácido metanosulfónico. 5
Procedimiento típico para la formación de éteres de tert-butil dimetilsililo
2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-fenil-etanona
A una solución bien agitada de 2-hidroxiacetofenona (1.0 g, 7.34 mmol) en diclorometano (15 mL) se agrega trietilamina (1.23 mL, 8.81 mmol), 4-dimetilaminopiridina (45 mg, 0.367 mmol) y cloruro de tert-butildimetilsililo (1.16 g, 7.71 mmol) disuelto en diclorometano (2 mL). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h, 10 luego se diluye con diclorometano (50 mL), se lava con ácido cítrico al 10%, se satura con carbonato de sodio, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílica gel (20% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1.3 g, 5.19 mmol).
Procedimiento típico para la formación de olefinas a partir de cetonas: 15
tert-Butil-dimetil-(2-fenil-aliloxi)-silano
A una solución bien agitada de bromuro de metil-trifenil-fosfonio (3.08 g, 8.61 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0 ºC se agrega n-butil-litio (4.89 mL, 7.83 mmol de una solución 1.6 M). La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente, se agita durante 1 h, luego se enfría a 0 ºC. 2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-fenil-etanona (980 mg, 3.91 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) y luego se agrega lentamente. La mezcla se agita a temperatura 20 ambiente durante 30 min y luego se detiene mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo se purifica a través de cromatografía sobre sílica gel (20% de acetato de etilo en hexanos) para dar 1.3 g del compuesto del título como un aceite claro que contiene acetato de etilo y se usó directamente en la siguiente etapa. 25
Procedimiento típico para la desprotección de éteres de tert-butil dimetilsililo
2-Fenil-prop-2-en-1-ol
A una solución bien agitada de tert-butil-dimetil-(2-fenil-aliloxi)-silano (1.3 g, 5.23 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agrega lentamente una solución de un fluoruro de tetrabutilamonio 1 N en tetrahidrofurano (10.5 mL, 10.5 mmol). La reacción se deja en agitación durante 20 min, se detiene mediante la adición de una solución acuosa saturada de 30 cloruro de amonio y se extrae varias veces con acetato de etilo Las capas orgánicas se combinan, se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílica gel (10% de acetato de etilo en hexanos) para dar 700 mg del compuesto del título.
Procedimiento típico para la formación de ésteres de ácido metanosulfónico
2-fenil alil éster del ácido metanosulfónico 35
A una solución bien agitada de 2-fenil-prop-2-en-1-ol (700 mg, 5.22 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0 ºC se agrega trietilamina (0.945 mL, 6.78 mmol) y cloruro de metilsulfonilo (0.424 mL, 5.48 mmol). La reacción se deja en agitación durante 10 min, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 30 min. La reacción se detiene mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con ácido clorhídrico 1 N, salmuera, se secan sobre sulfato de 40 magnesio, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílica gel (10% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título (1.07 g, 4.95 mmol).
Los ésteres de ácido metanosulfónico resultantes se convierten en el derivado de ácido carboxílico deseado por el método de F como se muestra a continuación.
Alternativamente, análogos de N-sulfonil aminoácidos bicíclicos de compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el método H, que contiene 7 etapas.
Método H: Procedimiento típico para la hidrogenación de análogos de tetrahidropiperidina y tetrahidroazepina
A una mezcla de hidroxamida del ácido (R)-1- (quinolina-3-sulfonil)-piperidin-2-carboxílico (110 mg) en etanol (5 mL) 5 se agrega 10% de paladio sobre carbono (10 mg). La mezcla de reacción se mantiene bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se filtra a través de Celita, y se concentra in vacuo para dar un producto (85 mg) como un sólido beis claro.
Métodos generales para la formación de hidroxamatos
Método I: Método general para la conversión de derivados de ácido carboxílico a compuestos de hidroxiamida a 10 través de hidroxilamina
Método J: Método general para la conversión de derivados de ácido carboxílico a compuestos de hidroxiamida a través de cloruro de ácido
En cuanto a las etapas individuales en el esquema anterior, la etapa 1 involucra la activación del ácido carboxílico 15 como el cloruro de ácido. La etapa 2 involucra la sustitución del cloruro de ácido con hidroxilamina para dar el ácido hidroxámico deseado.
Procedimiento típico para la formación de N-hidroxiamidas a través de cloruros de ácido
20
Ácido hidroxámico de N-Bencil-N-(7-etoxi-naftaleno-2-sulfonil)-D-valina (NVP-LBQ690) (Convertido a partir del ácido carboxílico en el ácido hidroxámico a través del cloruro de ácido)
A una solución de N-bencil-N-(7-etoxi-naftaleno-2-sulfonil)-D-valina (0.335 mg, 0.76 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregan 5 gotas de DMF y cloruro de oxalilo 2 M (1 mL, 2 mmol). Después de 1 hora la reacción se completa por TLC. La mezcla se transfiere gota a gota a una mezcla enfriada (0 ºC) de hidroxilamina acuosa al 50% (3 mL, 2 mmol) en THF (25 mL). Después de agitar durante 1 hora la reacción se lava con ácido clorhídrico 1 N, solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por 5 cromatografía de columna (hexano-acetato de etilo; 1:1) y se cristaliza a partir de dietil éter produciendo el compuesto del título. Espectro de masas (457.2; M + 1, 455.4; M-1). CHN Calculado. CHN 63.14, 6.18, 6.14 Encontrado CHN 63.17, 6.11.6.01.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula general 1 se pueden preparar a partir de los intermediarios de ácido carboxílico como describió anteriormente, de acuerdo con el método J, que contiene 2 etapas. 10
Método K: Método general para la conversión de derivados de ácido carboxílico a compuestos de hidroxiamida a través de O-tetrahidropiranilhirdroxilamina
Procedimiento típico para hacer N-hidroxiamida de O-tetrahidropiranilo
Siguiendo el procedimiento para la formación de compuestos de O-tritilhidroxilamina, N-hidroxiamidas de O-15 tetrahidropiranilo se pueden preparar por métodos análogos donde se usa O-tetrahidropiranilhidroxilamina en lugar de O-tritilhidroxilamina.
Procedimiento general para la desprotección de N-hidroxiamida de O-tetrahidropiranilo
A una solución del ácido hidroxámico protegido con tetrahidropiranilo se agrega etanol y ácido clorhídrico 3 N y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrega agua y acetato de etilo, la capa acuosa se 20 neutraliza con bicarbonato de sodio y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El solvente es eliminado in vacuo y el residuo se purifica por cristalización a partir de dietil éter y hexano para dar el producto deseado
En cuanto a las etapas individuales en el esquema anterior, la etapa 1 involucra el acoplamiento del ácido carboxílico con hidroxilamina protegido con tetrahidropiranilo (tetrahidropiranilo). La etapa 2 involucra la eliminación 25 del grupo protector tetrahidropiranilo a través de la hidrólisis ácida para dar el ácido hidroxámico deseado.
Método L: Método general para la conversión de derivados de ácido carboxílico a compuestos de hidroxiamida a través de O-tritilhidroxilamina
Procedimiento típico para preparar compuestos de hidroxiamida de O-tritilo: 30
Una solución de ácido (460 mg, 1.18 mmol), O-tritilhidroxiamina (485 mg, 1.76 mmol), N-metil morfolina (594 mg, 5.88 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzo-triazol (160 mg, 1.18 mmol), y clorhidrato de 1-(3- (dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida (293 mg, 1.53 mmol) en diclorometano (20 mL) se agitan a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se acidifica entonces con ácido clorhídrico 1 N y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran in vacuo para dar 810 mg de 35 producto como un sólido blanco que se lleva sin ninguna purificación adicional. LCMS (m/z): 647 (M-1).
Procedimiento típico para la desprotección de compuestos de hidroxiamida de O-tritilo:
A una solución del compuesto de hidroxilamina protegido con tritilo (400 mg, 0.62 mmol) en diclorometano (10 mL) se agrega ácido trifluoroacético (563 mg, 4.9 mmol) seguido por la adición de trietilsilano (143 mg, 1.23 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se concentra in vacuo para dar un producto 40 crudo, que se purifica por cromatografía instantánea para producir el producto (280 mg) como un sólido blanco.
Alternativamente, los hidroxamatos se pueden preparar directamente a partir de derivados de ácidos carboxílicos y de hidroxilamina (solución al 50% en agua) siguiendo el método L, excepto que se omite la etapa de desprotección final.
En general, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar por métodos de preparación de enantiómeros de los compuestos conocidos por los expertos en la técnica mediante la resolución de mezclas racémicas, tal como por la 5 formación y la recristalización de sales diastereoméricas o por cromatografía quiral o separación por HPLC utilizando fases estacionarias quirales.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar empezando con materiales en la forma del enantiómero que se pretende y usando los esquemas descritos aquí, de tal manera que los compuestos finales resultantes estén en la forma del enantiómero que se pretende. 10
En los compuestos de partida y en los intermediarios que se convierten en los compuestos de la presente invención de una manera descrita aquí, los grupos funcionales presentes, tales como grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxi, se protegen opcionalmente mediante grupos protectores convencionales que son comunes en la química orgánica preparativa. Los grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo protegidos son aquellos que se puede convertir bajo condiciones moderadas en grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo libres sin que se destruya el marco molecular o 15 sin que tengan lugar otras reacciones secundarias indeseadas.
El propósito de introducir grupos protectores es para proteger los grupos funcionales de reacciones no deseadas con componentes de reacción bajo las condiciones utilizadas para llevar a cabo una transformación química deseada. La necesidad y selección de grupos protectores para una reacción particular es conocida por los expertos en la técnica y depende de la naturaleza del grupo funcional que va a ser protegido (grupo hidroxilo, grupo amino, carboxi, etc.), la 20 estructura y estabilidad de la molécula de la que el sustituyente es una parte y las condiciones de reacción.
Grupos protectores bien conocidos que reúnen estas condiciones y su introducción y eliminación se describen, por ejemplo, en McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); y Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).
Las reacciones antes mencionadas se llevan a cabo de acuerdo con métodos estándar, en la presencia o ausencia 25 de un diluyente, preferiblemente, de tal forma que sean inertes a los reactivos y a los solventes de los mismos, de catalizadores, agentes de condensación o dichos otros agentes, respectivamente y/o atmósferas inertes, a temperaturas bajas, temperatura ambiente o temperaturas elevadas, preferiblemente en o cerca del punto de ebullición de los solventes usados, a una presión atmosférica o superatmosférica.
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en los que un producto intermediario 30 obtenible en cualquier etapa del mismo se usa como material de partida y las etapas restantes se llevan a cabo, o en los que los materiales de partida se forman in situ bajo condiciones de reacción, o en el cual los componentes de reacción se utilizan en forma de sus sales o antípodas ópticamente puros.
Los compuestos de la invención y los intermediarios también pueden ser convertidos uno en otro de acuerdo con métodos generalmente conocidos. 35
La presente invención se ilustrará ahora por referencia a los siguientes ejemplos que establecen realizaciones particularmente ventajosas. Sin embargo, cabe señalar que estas realizaciones son ilustrativas y no deben interpretarse como una restricción de la invención de ninguna manera.
Otros análogos (por ejemplo, etilo, propilo, etc.) también se pueden preparar por este procedimiento. Además, una persona de experiencia normal en la técnica apreciará que el triflato intermediario también se puede desplazar con 40 otros nucleófilos, tales como aminas (RNH2 o RR'NH) o tioles (RSH).
El tert-butil éster anterior puede entonces ser desprotegido (con TFA) para producir un ácido carboxílico libre. El ácido carboxílico puede convertirse entonces en un ácido tritil hidroxámico, que es desprotegido subsecuentemente para producir el ácido hidroxámico deseado, de acuerdo con los procedimientos mostrados en el Esquema I.
Ejemplo 1: (R)-N-Hidroxi-2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida 45
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de 1-metoxi-naftaleno-2-sulfonilo y 1-bromo-3-metil-butano. Datos analíticos: LCMS (m/z): 409 (M+1).
Ejemplo 4: hidroxiamida del ácido (R)-2-[But-3-enil-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-pent-4-enoico
5
Siguiendo los métodos de sulfonilación y alquilación típicos seguido por el método L, el compuesto del título es preparado a partir de etil éster del ácido (R)-2-amino-pent-4-enoico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 4-bromo-but-1-eno. LCMS (m/z): 375 (M+1). Análisis calculado para C19H22N2O4S: C, 60.94; H, 5.92; N, 7.48. Encontrado: C, 60.73; H,5.87; N, 7.27.
Ejemplo 7: (R)-N-Hidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-4-fenil-butiramida 10
Siguiendo los métodos B y L, el compuesto del título es preparado a partir del ácido (R)-2-amino-4-fenil-butírico, cloruro de naftaleno- 2-sulfonilo y 1-yodo-3-metil-butano. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 0.88 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.45-1.60 (m, 4H), 1.61-1.72 (m, 1 H), 2.05-2.20 (m, 1 H), 2.35-2.55 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 6.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.60-7.75 (m, 3H) 7.98-8.07 (m, 3H), 8.38 (s, 1 H). LCMS (m/z): 455 (M+1). Análisis 15 calculado para C25H30N2O4S: C, 66.05; H, 6.65; N, 6.16. Encontrado: C, 65.97; H, 6.49; N, 5.98.
Ejemplo 8: hidroxiamida del ácido (R)-2-[Alil-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-pent-4-inoico
Siguiendo los métodos de sulfonilación y alquilación típicos seguidos por el método L, el compuesto del título es preparado a partir de etil éster del ácido (R)-2-amino-pent-4-inoico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 3-bromo-20 propeno. LCMS (m/z): 359 (M+1).
Ejemplo 15: hidroxiamida del ácido (R)-4-Metil-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-pentanoico
Siguiendo los métodos B y L, el compuesto del título es preparado a partir de metil éster del ácido butano (R)-2-amino-4-metil-pentanoico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-yodo-3-metil-butano. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 0.80 (q, 6H, J = 3.6 Hz), 0.90 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.25 (m, 1 H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 2H ), 3.58-3.60 (m, 1 H), 4.27-4.42 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.82 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.98 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.07 (d, 1 H, J = 8.5 5 Hz), 8.45 (s, 1 H). LCMS (m/z): 407 (M+1). Análisis calculado para C21H30N2O4S: C, 62.04; H, 7.44; N, 6.89. Encontrado: C, 62.32; H, 7.34; N, 6.71
Ejemplo 16: (R)-N-Hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-propionamida
Una mezcla de (R)-3-(4-benciloxi-fenil)-N-hidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-propionamida (230 10 mg, 0.42 mmol) y 200 mg de 10% Pd/C en acetato de etilo (20 mL) se hidrogenó bajo 50 PSI durante 6 h. La mezcla de reacción es filtrada a través de celita, y se concentra in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea produce 40 mg de producto. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 0.90 (d, 6H, J = 5.5 Hz), 1.5-1.7 (m, 4H), 2.4-2.5 (dd, 1 H, J = 5 Hz), 3.05-3.15 (dd, 1 H, J = 5 Hz), 3.35-3.45 (m, 1 H), 3.6-3.75 (m, 1 H), 4.30-4.40 (q, 1 H, J = 5 Hz), 6.55 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 8 Hz),7.7-7.85 (m, 3H), 7.92-8.10 (m, 3H), 8.45 (s, 1 H). LCMS (m/z): 457 (M+1). 15 Análisis calculado para C24H28N2O54S: C, 63.14; H, 6.18; N, 6.14. Encontrado: C, 63.03; H, 6.30; N, 5.89.
Ejemplo 17: ácido hidroxámico de N-metil-N-(naftaleno-2-sulfonil)-D-valina
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y yoduro de metilo. LCMS (m/z): 337.18 (M+1), 335.29 (M-1). 20
Ejemplo 20: (R)-N-Hidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-4-metilsulfanil-butiramida
Siguiendo los métodos B y L, el compuesto del título es preparado a partir de ácido (R)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-metilsulfanil- butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-yodo-3-metil-butano. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 0.88 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.41-1.60 (m, 4H), 2.02-2.38 (m, 4H), 3.55-3.70 (m, 1 H), 4.45 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.85 (dd, 1 H, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 7 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.48 (s, 1 H). LCMS (m/z): 425 (M+1). Análisis calculado para C20H28N2O4S2: C, 56.58; H, 6.65; N, 6.60. Encontrado: C, 55.93; H, 6.71; N, 6.32. 5
Ejemplo 21: (R)-3,N-Dihidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-propionamida
Siguiendo los métodos B y L, el compuesto del título es preparado a partir de metil éster del ácido (R)-2-amino-3-tert-butoxi-propiónico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-yodo-3-metil-butano. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 0.88 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.45-1.65 (m, 4H), 3.50-3.59 (m, 1 H), 3.6-3.75 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 1H), 4.40 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7.60-10 7.70 (m, 2H), 7.85 (dd, 1 H, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 7.97-8.05 (m, 3H), 8.45 (s, 1 H). LCMS (m/z): 381 (M+1). Análisis calculado para C18H24N2O5S: C, 56.83; H, 6.36; N, 7.36. Encontrado: C, 56.38; H, 6.40; N, 7.07.
Ejemplo 22: N-Hidroxi-3-metil-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-15 metil-butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 393.1 (M+1).
Ejemplo 24: (R)-2-[Alil-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 3-bromo-propeno. Datos analíticos: LCMS (m/z): 363 (M+1). 20
Ejemplo 28: (R)-N-Hidroxi-3-metil-2-[(naftaleno-2-sulfonil)-piridin-4-ilmetil-amino]-butiramida
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 4-bromometil-piridina. LCMS (m/z): 414 (M+1). Análisis calculado para C21H23N3O4S: C,61; H,5.61; N, 10.16. Encontrado: C, 59.29; H, 5.95; N, 9.92.
Ejemplo 29: ácido hidroxámico de N-isoamil- N-(6-etil naftaleno-2-sulfonil)-D-valina
5
Siguiendo los métodos A, D y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, 6-clorosulfonil-naftalen-2-il éster del ácido acético, tetraetil-estannano y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 419.32 (M-1). CHN Calculado C 62.04, H 7.44, N 6.89; Encontrado C 61.88, H 7.38, N 6.79.
Ejemplo 30: ácido hidroxámico de N-(2-fenoxietil)-N-(naftaleno-2-sulfonil)-D-valina
10
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y (2-bromo-etoxi)-benceno. LCMS (m/z): 443.29 (M+1), 441.37 (M-1).
Ejemplo 31: N-Hidroxi-2-[(6-hidroxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida
A una solución de ácido O-tritil hidroxámico de N-isoamilo-N-(6-hidroxi naftaleno-2 sulfonil)-D-valina (0.21 g, 0.32 15 mmol) en diclorometano (10 mL) se agrega ácido trifluoroacético (0.199 mL, 2.58 mmol) seguido por trietil silano (0.103 mL, 0.65 mmol). La reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente es eliminado in vacuo, y el residuo se purifica por cromatografía de columna (15% de hexanos-acetato de etilo), seguido por cristalización a partir de hexano-diclorometano para producir el compuesto del título como un polvo blanco (0.04 g, 30% de rendimiento). LCMS (m/z): 409.24 (M+1), 407.29 (M-1). CHN: Calculado C: 62.04, H 7.44, N 20 6.89; Encontrado C: 61.88, H 7.38, N 6.79.
Ejemplo 35: N-Hidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-2-(tetrahidropiran-4-il)-acetamida
Siguiendo los métodos B y L, el compuesto del título es preparado a partir de ácido amino-(tetrahidropiran-4-il)-acético, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 435.4 (M+1), 433.5 (M-1) (HPLC-MS).
Ejemplo 36: ácido hidroxámico de N- isoamil-N-(6-metoxi naftaleno-2-sulfonil)-D-valina 5
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de 6-metoxi-naftaleno-2-sulfonilo y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 421.36 (M-1).
Ejemplo 37: ácido hidroxámico de N-isoamil- N-(6-hidroxi naftaleno-2-sulfonil)-D-valina
10
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de 6-hidroxi-naftaleno-2-sulfonilo y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 409.24 (M+1), 407.29 (M- 1). CHN Calculado C 62.04, H 7.44, N 6.89 Encontrado C 61.88, H 7.38, N 6.79.
Ejemplo 40: (R)-N-Hidroxi-2-[(7-metoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida.
15
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de 7-metoxi-naftaleno-2-sulfonilo y 1-bromo-3-metil-butano. Datos analíticos: LCMS (m/z): 423 (M+1).
Ejemplo 41: ácido hidroxámico de N-(2-(4-fluorofenoxi)etil)-N-(naftaleno-2-sulfonil)-D-valina
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-(2-bromo-etoxi)-4-fluorobenceno. LCMS (m/z): 461.25 (M+1), 459.33 (M- 1).
Ejemplo 42: 2-[(6-Etoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 5
Siguiendo los métodos A, E y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de 6-hidroxi-naftaleno-2-sulfonilo, yodoetano y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 435.34 (M-1).
Ejemplo 45: N-Hidroxi-3-metil-2-[(naftaleno-2-sulfonil)-piridin-3-ilmetil-amino]-butiramida 10
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 3-clorometil-piridina. LCMS (m/z): 414.2 (M+1), 412.2 (M-1)
Ejemplo 46: (R)-N-Hidroxi-2-[[2-(3-metoxi-fenoxi)-etil]-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-3-metil-butiramida
15
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-(2-bromo-etoxi)-3-metoxi-benceno. Datos analíticos: LCMS (m/z): 473 (M+1).
Ejemplo 47: N-Hidroxi-3-metil-2-[[6-(3-metil-butoxi)-naftaleno-2-sulfonil]-(3-metil-butil)-amino]-butiramida
5
Siguiendo los métodos A, E y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de 6-hidroxi-naftaleno-2-sulfonilo y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 477.36 (M-1).
Ejemplo 48: 2-[(7-Etoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida
10
Siguiendo los métodos A, E y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de 7-hidroxi-naftaleno-2-sulfonilo, yodoetano y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 435.32 (M-1).
Ejemplo 49: N-Hidroxi-2-[(6-isobutoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida
15
Siguiendo los métodos A, E y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de 6-hidroxi-naftaleno-2-sulfonilo, 1-yodo-2-metilpropano y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 463.43 (M-1).
Ejemplo 51: 2-[(6-Amino-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida
20
Siguiendo los métodos C y K, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de 6-acetilamino-naftaleno-2-sulfonilo y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 408.1 (M+1), 406.2 (M-1).
Ejemplo 54: (R)-N-Hidroxi-3-metil-2-[(naftaleno-2-sulfonil)-piridin-2-ilmetil-amino]-butiramida
5
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 2-clorometil-piridina. LCMS (m/z): 414 (M+1). (Sal de ácido clorhídrico) Análisis calculado para C21H24N3O4SCl: C, 57.99; H, 5.33; N, 6.44. Encontrado: C, 55.97; H, 5.51; N, 6.00.
Ejemplo 55: 2-[(6-Acetilamino-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 10
Siguiendo los métodos C y K, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, 6-acetilamino-cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 450.2 (M+1), 448.3 (M-1).
Ejemplo 58: (R)-2-[[2-(4-Cloro-fenoxi)-etil]-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 15
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-(2-bromo-etoxi)-4-clorobenceno. Datos analíticos: LCMS (m/z): 477 (M+1).
Ejemplo 59: (R)-3-tert-Butoxi-N-hidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-propionamida 20
Siguiendo los métodos típicos para la sulfonilación, alquilación y el método L, el compuesto del título es preparado a partir de metil éster del ácido (R)- 2-amino-3-tert-butoxi-propiónico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-yodo-3-metil-butano. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 0.88 (d, 6H, J = 6 Hz), 0.95 (s, 9H), 1.45-1.65 (m, 4H), 2.02-2.38 (m, 4H), 3.30-3.43 (m, 1 H), 3.5-3.75 (m, 2H), 4.42 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.85 (dd, 1 H, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 5 7.97-8.05 (m, 3H), 8.45 (s, 1 H). LCMS (m/z): 437 (M+1). Análisis calculado para C22H32N2O5S. C, 60.53; H, 7.39; N, 6.42. Encontrado: C, 60.19; H, 7.02; N, 6.28.
Ejemplo 61: 2-[(7-Acetilamino-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida
Siguiendo los métodos C y K, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-10 metil-butírico, cloruro de 7-acetilamino-naftaleno-2-sulfonilo y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 450.4 (M+1), 448.5 (M-1).
Ejemplo 62: ácido hidroxámico de N-(2-(3-clorofenoxi)etil)-N-(naftaleno-2-sulfonil)-D-valina
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-15 metil-butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-(2-bromo-etoxi)-3-clorobenceno. LCMS (m/z): 477.29 (M+1), 475.35 (M-1).
Ejemplo 64: ácido hidroxámico de N-(2-(2-clorofenoxi)etil)-N-(naftaleno-2-sulfonil)-D-valina
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-(2-bromo-etoxi)-2-clorobenceno. LCMS (m/z): 477.22 (M+1), 475.30 (M-1).
Ejemplo 65: N-Hidroxi-2-metil-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-propionamida
5
Siguiendo los métodos B y L, el compuesto del título es preparado a partir del ácido 2-amino-2-metil-propiónico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 377.29 (M-1).
Ejemplo 66: 2-[(6-Aliloxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida
Siguiendo los métodos A, E y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-10 amino-3-metil-butírico, cloruro de 6-hidroxi-naftaleno-2-sulfonilo, 3-bromo-propeno y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 447.31 (M-1).
Ejemplo 68: 2-[(7-Etoxi-naftaleno-2-sulfonil)-piridin-3-ilmetil-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida
Siguiendo los métodos A, E y J, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-15 amino-3-metil-butírico, cloruro de 7-hidroxi-naftaleno-2-sulfonilo, cloroetano y 3-clorometil-piridina. LCMS (m/z): 458.3 (M+1), 456.3 (M-1). CHN Calculado C 60.38, H 5.95, N 9.18 Encontrado C 60.48, H 5.97, N 9.08.
Ejemplo 69: (R)-N-Hidroxi-3,3-dimetil-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida
Siguiendo los métodos B y L, el compuesto del título es preparado a partir del ácido (R)-2-amino-3,3-dimetil-butírico, 20 cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-yodo-3-metil-butano. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 0.88 (q, 6H, J = 4 Hz), 1.10
(s, 9H), 1.4-1.6 (m, 4H), 1.9 (m, 1 H), 3.15-3.25 (m, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.8-7.85 (m, 1 H), 7.92-8.08 (m, 3H), 8.45 (s, 1 H). LCMS (m/z): 405 (M-1). Análisis calculado para C21H30N2O4S: C, 62.04; H, 7.44; N, 6.89. Encontrado: C, 61.70; H, 7.27; N, 6.67.
Ejemplo 75: ácido hidroxámico de N-(2-(2.3,6-trimetil fenoxi)etil)-N-(naftaleno-2-sulfonil)-D- valina
5
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 2-(2-bromo-etoxi)-1.3,4-trimetil-benceno. LCMS (m/z): 485.35 (M+1), 483.38 (M-1).
Ejemplo 77: N-Hidroxi-3-metil-2-[(2-morfolin-4-il-etil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida
10
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 4-(2-cloro-etil)-morfolina. LCMS (m/z): 434.54 (M-1).
Ejemplo 79: (R)-N-Hidroxi-2-[(1-metoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-15 metil-butírico, cloruro de 1-metoxi-naftaleno-2-sulfonilo y 1-bromo-3-metilbutano. Datos analíticos: LCMS (m/z): 423 (M+1).
Ejemplo 80: 2-[(1-Cloro-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de 1-cloro-naftaleno-2-sulfonilo y 1-bromo-3-metilbutano. LCMS (m/z): 427 (M+1), 425 (M-1), CHN: Calculado C 56.26, H 6.37, N 6.56; Encontrado C 55.92, H 6.44, N 6.29.
Ejemplo 82: tert-butil éster del ácido 4-{Hidroxicarbamoil-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-metil}-piperidin-5 1-carboxílico
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido 4-((R)-amino-carboxi-metil)-piperidin-1- carboxílico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 534.2 10 (M+1), 532.4 (M-1), CHN: Calculado C 60.77, H 7.37, N 7.87; Encontrado C 59.76, H 7.43, N 7.74.
Ejemplo 84: 2-[(7-Amino-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida
2-[(7-Acetilamino-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida (100 mg, 0.22 mmol) (ejemplo 61), ácido clorhídrico 3 N (2 mL) y metanol (5 mL) se combinan y se agitan a reflujo durante 4 horas. La 15 mezcla se agita a ambiente durante 60 horas. El solvente se retira parcialmente in vacuo y se forma un precipitado de color rojo. Este precipitado es recolectado por filtración y se seca al aire. LCMS (m/z): 408.2 (M+1), 406.3 (M-1).
Ejemplo 85: ácido hidroxámico de N-isoamil-N-(6-metil naftaleno-2-sulfonil)-D-valina
Siguiendo los métodos A, D y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, 7-clorosulfonil-naftalen-2-il éster de ácido acético, tetrametil-estannano y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 407.26 (M+1), 405.31 (M-1).
Ejemplo 86: (R)-N-Hidroxi-3-metil-2-[[7-(3-metil-butoxi)-naftaleno-2-sulfonil]-(3-metil-butil)-amino]-butiramida 5
Siguiendo los métodos A y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, 7-clorosulfonil-naftalen-2-il éster de ácido acético y 1-bromo-3-metil-butano. Datos analíticos: LCMS (m/z): 479 (M+1).
Ejemplo 87: N-Hidroxi-3-metil-2-[(3-metil-butil)-(6-propoxi-naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida 10
Siguiendo los métodos A, E y L, el compuesto del título es preparado a partir de tert-butil éster del ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico, cloruro de 6-hidroxi-naftaleno-2-sulfonilo, 1-yodo-butano y 1-bromo-3-metil-butano. LCMS (m/z): 449.36 (M- 1).
Ejemplo 89: (R)-2-[Butil-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-3,N-dihidroxi-butiramida 15
Siguiendo los métodos típicos para la sulfonilación, alquilación y el método L, el compuesto del título es preparado a partir del ácido (2R,3S)-2-amino-3-tert-butoxi-butírico, cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 1-yodo-3-metil-butano. 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 0.80 (d, 6H, J = 4 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 8 Hz), 1.45 (m, 1 H), 1.55 (m, 2H), 3.20 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.90 (br, 1 H), 4.02 (d,1H, J = 7 Hz), 4.70 (br, 1 H), 7.68 (m, 2H), 7.82 (d, 1 H, J = 7 Hz), 8.05 (t, 2H, J 20
= 7 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 7 Hz), 8.45 (s, 1 H). LCMS (m/z): 395 (M+1). Análisis calculado para C19H26N2O5S: C, 57.85; H, 6.64; N, 7.10. Encontrado: C, 57.58; H, 6.74; N, 6.94.
#
Estructura Nombre de la Estructura MMP2 IC50 [µM] MMP13 IC50 [µM] MW (Calculado) LCMS
1
N-Hidroxi-2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida >3 0.672 408.52 409 (M+1)
4
Hidroxiamida del ácido 2-[But-3-enil-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-pent-4-enoico 0.0507 0.0007 374.46 375 (M+1)
7
N-Hidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-4-fenil-butiramida 0.458 0.0259 454.59 455 (M+1)
8
Hidroxiamida del ácido 2-[Alil-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-pent-4-inoico 0.125 0.0035 358.42 359 (M+1)
15
Hidroxiamida del ácido 4-Metil-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-pentanoico 0.128 0.0006 406.55 407 (M+1)
#
Estructura Nombre de la Estructura MMP2 IC50 [µM] MMP13 IC50 [µM] MW (Calculado) LCMS
16
N-Hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-propionamida 0.174 0.0258 456.57 457 (M+1)
17
N-Hidroxi-3-metil-2-[metil-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida 0.0542 0.0029 336.41 335.3 (M-1)
20
N-Hidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-4-metilsulfanil-butiramida 0.0121 0.0003 424.59 425 (M+1)
21
3,N-Dihidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-propionamida 0.0825 0.0013 380.47 381 (M+1)
22
N-Hidroxi-3-metil-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida 0.384 0.0031 392.52 393.1 (M+1)
#
Estructura Nombre de la Estructura MMP2 IC50 [µM] MMP13 IC50 [µM] MW (Calculado) LCMS
24
2-[Alil-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 0.0904 0.0034 362.45 363 (M+1)
28
N-Hidroxi-3-metil-2-[(naftaleno-2-sulfonil)-piridin-4-ilmetil-amino]-butiramida 0.200 0.0068 413.5 414 (M+1)
29
2-[(6-Etil-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 0.0447 < 0.0003 420.58 419.32 (M-1)
30
N-Hidroxi-3-metil-2-[(naftaleno-2-sulfonil)-(2-fenoxi-etil)-amino]-butiramida 0.0612 0.0021 442.54 441.4 (M-1)
31
N-Hidroxi-2-[(6-hidroxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida 0.178 0.0010 408.52 407.29 (M-1)
#
Estructura Nombre de la Estructura MMP2 IC50 [µM] MMP13 IC50 [µM] MW (Calculado) LCMS
35
N-Hidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida 0.0810 0.0119 434.56 433.5 (M-1)
36
N-Hidroxi-2-[(6-metoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida 0.180 0.0013 422.55 421.36 (M-1)
37
N-Hidroxi-2-[(7-hidroxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida 3.286 0.242 408.52 407.3 (M-1)
40
N-Hidroxi-2-[(7-metoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida 4.37 0.480 422.55 423 (M+1)
41
2-[[2-(4-Fluoro-fenoxi)-etil]-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 1.13 0.0387 460.53 459.3 (M-1)
#
Estructura Nombre de la Estructura MMP2 IC50 [µM] MMP13 IC50 [µM] MW (Calculado) LCMS
42
2-[(6-Etoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 0.307 0.0036 436.57 435.34 (M-1)
45
N-Hidroxi-3-metil-2-[(naftaleno-2-sulfonil)-piridin-3-ilmetil-amino]-butiramida 0.0255 0.0147 413.5 412.2 (M-1)
46
N-Hidroxi-2-[[2-(3-metoxi-fenoxi)-etil]-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-3-metil-butiramida 0.655 0.0139 472.56 473 (M+1)
47
N-Hidroxi-3-metil-2-[[6-(3-metil-butoxi)-naftaleno-2-sulfonil]-(3-metil-butil)-amino]-butiramida 0.931 0.176 478.66 477.36 (M-1)
48
2-[(7-Etoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 9.20 0.603 436.57 435.32 (M-1)
#
Estructura Nombre de la Estructura MMP2 IC50 [µM] MMP13 IC50 [µM] MW (Calculado) LCMS
49
N-Hidroxi-2-[(6-isobutoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida 0.102 0.0134 464.63 463.43 (M-1)
51
2-[(6-Amino-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 1.13 0.0900 407.54 406.2 (M-1)
54
N-Hidroxi-3-metil-2-[(naftaleno-2-sulfonil)-piridin-2-ilmetil-amino]-butiramida 0.232 0.0022 413.5 414 (M+1)
55
2-[(6-Acetilamino-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 0.0813 0.0031 449.57 448.3 (M-1)
58
2-[[2-(4-Cloro-fenoxi)-etil]-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 2.65 0.116 476.98 477 (M+1)
#
Estructura Nombre de la Estructura MMP2 IC50 [µM] MMP13 IC50 [µM] MW (Calculado) LCMS
59
3-tert-Butoxi-N-hidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-propionamida 0.199 0.0023 436.57 437 (M+1)
61
2-[(7-Acetilamino-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 0.0228 0.0005 449.57 448.40 (M-1)
62
2-[[2-(3-Cloro-fenoxi)-etil]-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 3.89 0.138 476.98 475.4 (M-1)
64
2-[[2-(2-Cloro-fenoxi)-etil]-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 0.898 0.0161 476.98 475.3 (M-1)
#
Estructura Nombre de la Estructura MMP2 IC50 [µM] MMP13 IC50 [µM] MW (Calculado) LCMS
65
N-Hidroxi-2-metil-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-propionamida 2.86 2.26 378.49 377.29 (M-1)
66
2-[(6-Aliloxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 0.128 0.0073 448.59 447.31 (M-1)
68
2-[(7-Etoxi-naftaleno-2-sulfonil)-piridin-3-ilmetil-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 0.976 0.0287 457.55 456.26 (M-1)
69
N-Hidroxi-3,3-dimetil-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida 3.67 0.0344 406.55 405 (M-1)
75
N-Hidroxi-3-metil-2-{(naftaleno-2-sulfonil)-[2-(2,3,6-trimetil-fenoxi)-etil]-amino}-butiramida 3.11 0.0673 484.62 483.4 (M-1)
#
Estructura Nombre de la Estructura MMP2 IC50 [µM] MMP13 IC50 [µM] MW (Calculado) LCMS
79
N-Hidroxi-2-[(1-metoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida 0.0518 0.0011 422.55 423 (M+1)
80
2-[(1-Cloro-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 0.779 0.118 426.97 425 (M-1)
82
Tert-butil éster del ácido 4-{Hidroxicarbamoil-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-metil}-piperidin-1-carboxílico < 0.0003 < 0.0003 533.69 532.4 (M-1)
84
2-[(7-Amino-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida > 1 0.0521 407.54 406.3 (M-1)
85
N-Hidroxi-3-metil-2-[(3-metil-butil)-(7-metil-naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida 3.35 0.134 406.55 405.3 (M-1)
#
Estructura Nombre de la Estructura MMP2 IC50 [µM] MMP13 IC50 [µM] MW (Calculado) LCMS
86
N-Hidroxi-3-metil-2-[[7-(3-metil-butoxi)-naftaleno-2-sulfonil]-(3-metil-butil)-amino]-butiramida >10 3.25 478.66 479 (M+1)
87
N-Hidroxi-3-metil-2-[(3-metil-butil)-(6-propoxi-naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida 0.197 0.0098 450.61 449.36 (M-1)
89
3,N-Dihidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida 0.111 0.0032 394.49 395 (M+1)

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    en donde
    R1 es (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenilo, (C1-C7) alquinilo, o heterocicloalquilo (4- a 7- miembros), cada uno de los 5 cuales es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, HS-, (C1-C7) alquil-S--, (C6-C10) arilo, o (C1-C7) alquil- O-C(O)--;
    R2 es (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenilo, heteroaril-(C1-C7) alquil- (5- a 9- miembros), o (C6-C10) ariloxi-(C1-C7) alquil-;
    X es hidrógeno, hidroxi, o (C1-C7) alcoxi; y
    Y es hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenil-O--, H2N--, o (C1-C7) alquil-C(O)-NH--; 10
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es un (C1-C7) alquilo, o (C1-C7) alquenilo; R2 es un (C1-C7) alquilo, o (C1-C7) alquenilo; Y es H, H2N--, o (C1-C4) alquilo; X es H, HO--, o (C1-C4) alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. 15
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto es de fórmula (II)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R1 es a (C1-C7) alquilo, o (C1-C7) alquenilo; R2 es a (C1-C7) alquilo, o (C1-C7) alquenilo; Y es H, H2N--, o (C1-C4) alquilo; X es H, HO--, o (C1-C4) alcoxi; o una sal farmacéuticamente 20 aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de fórmula (IIA)
    en donde
    R1 es (C1-C4) alquilo, R2 es (C1-C7) alquilo, A es (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenil-O--, H2N--, o (C1-C7) alquil-C(O)-NH--; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del mismo, o una mezcla de isómeros ópticos, seleccionados de: 5
    N-Hidroxi-2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida
    hidroxiamida del ácido 2-[But-3-enil-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-pent-4-enoico
    N-Hidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-4-fenil-butiramida
    hidroxiamida del ácido 2-[Alil-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-pent-4-inoico
    hidroxiamida del ácido 4-Metil-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-pentanoico 10
    N-Hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-propionamida
    N-Hidroxi-3-metil-2-[metil-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida
    N-Hidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-4-metilsulfanil-butiramida
    3,N-Dihidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-propionamida
    N-Hidroxi-3-metil-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida 15
    2-[Alil-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida
    N-Hidroxi-3-metil-2-[(naftaleno-2-sulfonil)-piridin-4-ilmetil-amino]-butiramida
    2-[(6-Etil-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida
    N-Hidroxi-3-metil-2-[(naftaleno-2-sulfonil)-(2-fenoxi-etil)-amino]-butiramida
    N-Hidroxi-2-[(6-hidroxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida 20
    N-Hidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
    N-Hidroxi-2-[(6-metoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida
    N-Hidroxi-2-[(7-hidroxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida
    N-Hidroxi-2-[(7-metoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida
    2-[[2-(4-Fluoro-fenoxi)-etil]-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 25
    2-[(6-Etoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida
    N-Hidroxi-3-metil-2-[(naftaleno-2-sulfonil)-piridin-3-ilmetil-amino]-butiramida
    N-Hidroxi-2-[[2-(3-metoxi-fenoxi)-etil]-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-3-metil-butiramida
    N-Hidroxi-3-metil-2-[[6-(3-metil-butoxi)-naftaleno-2-sulfonil]-(3-metil-butil)-amino]-butiramida
    2-[(7-Etoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida; 30
    N-Hidroxi-2-[(6-isobutoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida;
    2-[(6-Amino-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;
    N-Hidroxi-3-metil-2-[(naftaleno-2-sulfonil)-piridin-2-ilmetil-amino]-butiramida;
    2-[(6-Acetilamino-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;
    2-[[2-(4-Cloro-fenoxi)-etil]-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida; 35
    3-tert-Butoxi-N-hidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-propionamida;
    2-[(7-Acetilamino-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;
    2-[[2-(3-Cloro-fenoxi)-etil]-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;
    2-[[2-(2-Cloro-fenoxi)-etil]-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;
    N-Hidroxi-2-metil-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-propionamida; 5
    2-[(6-Aliloxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;
    2-[(7-Etoxi-naftaleno-2-sulfonil)-piridin-3-ilmetil-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;
    N-Hidroxi-3,3-dimetil-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida;
    N-Hidroxi-3-metil-2-{(naftaleno-2-sulfonil)-[2-(2,3,6-trimetil-fenoxi)-etil]-amino}-butiramida;
    N-Hidroxi-2-[(1-metoxi-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-3-metil-butiramida; 10
    2-[(1-Cloro-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;
    tert-butil éster del ácido 4-{Hidroxicarbamoil-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-metil}-piperidin-1-carboxílico;
    2-[(7-Amino-naftaleno-2-sulfonil)-(3-metil-butil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;
    N-Hidroxi-3-metil-2-[(3-metil-butil)-(7-metil-naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida;
    N-Hidroxi-3-metil-2-[[7-(3-metil-butoxi)-naftaleno-2-sulfonil]-(3-metil-butil)-amino]-butiramida; 15
    N-Hidroxi-3-metil-2-[(3-metil-butil)-(6-propoxi-naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida; y
    3,N-Dihidroxi-2-[(3-metil-butil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino]-butiramida.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es ácido hidroxámico de N-(2-fenoxietil)-N-(naftaleno-2-sulfonil)-D-valina, que tiene la siguiente fórmula estructural:
    20
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más agentes terapéuticamente activos. 25
  10. 10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 en donde el uno o más agentes terapéuticamente activos se seleccionan a partir de un agente antiinflamatorio y un agente antirreumático.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como un medicamento.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por la MMP-13 y/o la MMP-12. 30
  13. 13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por la MMP-13 y/o la MMP-12.
  14. 14. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 10 para uso como un medicamento.
  15. 15. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 10 para la preparación de un 5 medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por la MMP-12 y/o la MMP-13.
  16. 16. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 o 13 en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de síndrome de Alport, asma, rinitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), artritis, aterosclerosis, invasión y metástasis del cáncer, enfermedades que involucran la destrucción de tejido, aflojamiento de los reemplazos de articulaciones de la cadera, enfermedad periodontal, enfermedades relacionadas con el 10 debilitamiento de la matriz extracelular, insuficiencia cardíaca, aneurismas de la aorta.
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