ES2234103T3 - Compuestos de acido tioarilsulfonamidohidroxamico. - Google Patents

Compuestos de acido tioarilsulfonamidohidroxamico.

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ES2234103T3 ES98911479T ES98911479T ES2234103T3 ES 2234103 T3 ES2234103 T3 ES 2234103T3 ES 98911479 T ES98911479 T ES 98911479T ES 98911479 T ES98911479 T ES 98911479T ES 2234103 T3 ES2234103 T3 ES 2234103T3
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Daniel P. Becker
Thomas E. Barta
Clara I. Villamil
Susan L. Hockerman
Louis J. Bedell
Madeleine H. Li
John N. Freskos
Robert M. Heintz
Joseph J. Mcdonald
Gary A. Decrescenzo
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Abstract

Se describe un compuesto de ácido hidroxámico sulfonamida tioarilo que inhibe la actividad de metaloproteasa matricial y un procedimiento de tratamiento que consiste en administrar el compuesto de ácido hidroxámico sulfonamida tioarilo en cuestión, en una cantidad eficaz para inhibir la actividad de una enzima MMP, en un huésped que presenta un estado asociado con la actividad patológica de metaloproteasa matricial.

Description

Compuestos de ácido tioarilsulfonamidohidroxámico.
Campo técnico
Esta invención se dirige a inhibidores de proteinasas (proteasas) y, más particularmente, a compuestos de ácido tioarilsulfonamidohidroxámico que son útiles, entre otras cosas, como inhibidores para metaloproteinasas de matriz, a composiciones de esos compuestos, a productos intermedios para la síntesis de los compuestos, a procedimientos para la preparación de los compuestos y a procedimientos para tratar condiciones patológicas asociadas con la actividad patológica de las metaloproteinasas de matriz.
Antecedentes de la invención
El tejido conectivo, los constituyentes de la matriz extracelular y las membranas basales son componentes necesarios de todos los mamíferos. Estos componentes son los materiales biológicos que proporcionan rigidez, diferenciación, uniones y, en algunos casos, elasticidad a sistemas biológicos incluyendo seres humanos y otros mamíferos. Componentes de los tejidos conectivos incluyen, por ejemplo, colágeno, elastina, proteoglicanos, fibronectina y laminina. Estos materiales bioquímicos forman o son componentes de estructuras, tales como la piel, el hueso, los dientes, el tendón, el cartílago, la membrana basal, los vasos sanguíneos, la córnea y el humor vítreo.
Bajo condiciones normales, los procesos de renovación y/o reparación de tejido conectivo están controlados y en equilibrio. La pérdida de este equilibrio por cualquier razón conduce a un número de estados de enfermedad. La inhibición de las enzimas responsables de la pérdida de equilibrio proporciona un mecanismo de control para esta descomposición tisular y, por lo tanto, un tratamiento para estas enfermedades.
La degradación del tejido conectivo o los componentes del tejido conectivo se lleva a cabo mediante la acción de enzimas proteinasa liberadas de células tisulares residentes y/o células inflamatorias o tumorales invasoras. Una clase principal de enzimas implicadas en esta función son las metaloproteinasas (metaloproteasas o MMPs) de zinc.
Las enzimas metaloproteasa se dividen en clases con algunos miembros que tienen varios nombres diferentes en el uso común. Ejemplo son: colagenasa I (MMP-1, colagenasa de fibroblastos; EC 3.4.24.3); colagenasa II (MMP-8, colagenasa de neutrófilos; EC 3.4.24.34), colagenasa III (MMP-13), estromelisina 1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), estromelisina 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22), proteoglicanasa, matrilisina (MMP-7), gelatinasa A (MMP-2, gelatinasa de 72 kDa, colagenasa de la membrana basal; EC 3.4.24.24), gelatinasa B (MMP-9, gelatinasa de 92 kDa; EC 3.4.24.35), estromelisina 3 (MMP-11), metaloelastasa (MMP-12, HME, elastasa de macrófagos humanos) y MMP de membrana (MMP-14). MMP es una abreviatura o un acrónimo que representa el término metaloproteinasas de matriz, proporcionando los números unidos la diferenciación entre miembros específicos del grupo de MMP.
La ruptura descontrolada de tejido conectivo por metaloproteinasas es una característica de muchas condiciones patológicas. Ejemplos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica; ulceración corneal, epidérmica o gástrica; metástasis, invasión o angiogénesis tumoral; enfermedad periodontal; proteinuria; enfermedad de Alzheimer; trombosis coronaria y enfermedad ósea. También se producen procesos de reparación de lesiones defectuosos. Esto puede producir una curación de heridas inapropiada que conduce a reparaciones, adhesiones y cicatrización débiles. Estos últimos defectos pueden conducir a una desfiguración y/o discapacidades permanentes como con las adhesiones postquirúrgicas.
Las metaloproteasas de matriz también están implicas en la biosíntesis del factor de necrosis tumoral (TNF) y la inhibición de la producción o la acción de TNF y compuestos relacionados es un mecanismo de tratamiento de enfermedades clínico importante. El TNF-\alpha, por ejemplo, es una citoquina que se cree en la actualidad que es producida inicialmente como una molécula asociada a células de 28 kD. Se libera como un forma activa de 17 kD que puede mediar un gran número de efectos perjudiciales in vitro e in vivo. Por ejemplo, el TNF puede provocar y/o contribuir a los efectos de la inflamación, la artritis reumatoide, la enfermedad autoinmune, la esclerosis múltiple, el rechazo de injertos, la enfermedad fibrótica, el cáncer, enfermedades infecciosas, la malaria, la infección micobacteriana, la meningitis, la fiebre, la psoriasis, efectos cardiovasculares/pulmonares tales como lesión por reperfusión post-isquémica, fallo cardíacocongestivo, hemorragia, coagulación, lesión alveolar hiperóxica, daño por radiación y respuestas en fase aguda como las observadas con infecciones y sepsis y durante un choque tal como choque séptico y choque hemodinámico. La liberación crónica de TNF activo puede provocar caquexia y anorexia. El TNF puede ser letal.
La TNF-\alpha convertasa es una metaloproteinasa implicada en la formación de TNF-\alpha activo. La inhibición de TNF-\alpha convertasa inhibe la producción de TNF-\alpha activo. Compuestos que inhiben la actividad de ambas MMPs se han descrito en las Publicaciones Internacionales WIPO Nº WO 94/24140, WO 94/02466 y WO 97/20824. Sigue existiendo una necesidad de agentes inhibidores de MMP y TNF-\alpha convertasa eficaces. Se ha observado que los compuestos que inhiben MMPs, tales como colagenasa, estromelisina y gelatinasa, inhiben la liberación de TNF (Gearing y otros, Nature 376, 555-557 (1994), McGeehan y otros, Nature 376, 558-561 (1994)).
Las MMPs también están implicas en otros procesos bioquímicos en mamíferos. Se incluye el control de la ovulación, la involución uterina post-parto, posiblemente la implantación, la separación de APP (proteína precursora de \beta-amiloide) hacia la placa amiloide y la inactivación de inhibidor de \alpha_{1}-proteasa (\alpha_{1}-PI). La inhibición de estas metaloproteasas permite el control de la fertilidad y el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer. Además, incrementar y mantener los niveles de un fármaco o producto bioquímico inhibidor de serina proteasa endógeno o administrado, tal como \alpha_{1}-PI, apoya el tratamiento y la prevención de enfermedades tales como enfisema, enfermedades pulmonares, enfermedades inflamatorias y enfermedades del envejecimiento tales como pérdida de elasticidad y resiliencia de la piel o los órganos.
La inhibición de MMPs seleccionadas también puede ser deseable en otros casos. El tratamiento del cáncer y/o la inhibición de metástasis y/o la inhibición de la angiogénesis son ejemplos de sistemas para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición selectiva de estromelisina (MMP-3), gelatinasa (MMP-2), gelatinasa B (MMP-9) o colagenasa III (MMP-13) es relativamente la más importante, especialmente cuando se compara con colagenasa I (MMP-1). Un fármaco que no inhibe la colagenasa I puede tener un perfil terapéutico superior. La osteoartritis, otra enfermedad preponderante en la que se cree que la degradación del cartílago en articulaciones inflamadas está al menos parcialmente provocada por MMP-13 liberado de células tales como condrocitos estimulados, puede tratarse del mejor modo mediante la administración de fármacos uno de cuyos modos de acción es la inhibición de MMP- 13. Véanse, por ejemplo, Mitchell y otros, J. Clin. Invest., 97:761-768 (1996) y Reboul y otros, J. Clin. Invest., 97:2011-2019 (1996).
Se conocen inhibidores de metaloproteasas. Ejemplos incluyen compuestos bioquímicos naturales tales como inhibidor tisular de metaloproteinasa (TIMP), \alpha_{2}-macroglobulina y sus análogos o derivados. Estas son moléculas proteínicas de alto peso molecular que forman complejos inactivos con metaloproteasas. Se ha descrito un número de compuestos más pequeños similares a péptidos que inhiben metaloproteasas. Los derivados peptidílicos de mercaptoamida han mostrado inhibición de ACE in vitro e in vivo. La enzima convertidora de angiotensina (ACE) ayuda en la producción de angiotensina II, una potente substancia presora en mamíferos, y la inhibición de esta enzima conduce a la disminución de la presión sanguínea.
Se conocen inhibidores de metaloproteasa (MMP) basados en amida que contiene grupos tiol o peptidil-amida, según se muestra en, por ejemplo, WO 95/12389, WO 96/11209 y U.S. 4.595.700. Inhibidores de MMP que contienen grupos hidroxamato se describen en un número de solicitudes de patente publicadas tales como WO 95/29892, WO 97/24117, WO 97/49679 y EP 0 780 386, que describen compuestos con cadena principal de carbono, y WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 y WO 96/06074, que describen hidroxamatos que tienen cadenas principales peptidílicas o cadenas principales peptidomiméticas, como hace el artículo de Schwartz y otros, Progr. Med. Chem., 29:271-334 (1992) y los de Rasmussen y otros, Pharmacol. Ther. 75(1): 69-75 (1997) y Denis y otros, Invest. New Drugs, 15(3): 175-185 (1997).
Otro posible problema asociado con inhibidores de MMP conocidos es que tales compuestos a menudo exhiben efectos inhibidores iguales o similares contra cada una de las enzimas MMP. Por ejemplo, se ha presentado que el hidroxamato peptidomimético conocido como batimastat exhibe valores de IC_{50} de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nanomolar (nM) contra cada una de MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 y MMP-9. Se ha presentado que el marimastat, otro hidroxamato peptidomimético, es otro inhibidor de MMP de amplio espectro con un espectro inhibidor de enzimas muy similar al batimastat, excepto que el marimastat exhibe un valor de IC_{50} contra MMP-3 de 230 nM. Ramussen y otros, Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997).
Meta-análisis de datos de estudios de Fase I/II usando marimastat en pacientes con cánceres (colorrectal, pancreático, ovárico, prostático) de tumor sólido avanzados, rápidamente progresivos, refractarios al tratamiento, indicaban una reducción relacionada con la dosis en la producción de antígenos específicos para el cáncer usados como marcadores substitutos para la actividad biológica. Aunque el marimastat exhibía alguna medida de eficacia a través de estos marcadores, se apreciaban efectos secundarios tóxicos. La toxicidad relacionada con fármacos más común del marimastat en esas pruebas clínicas era el dolor y la rigidez musculoesqueléticos, comenzando a menudo en las articulaciones pequeñas de las manos, extendiéndose hasta los brazos y el hombro. Una corta interrupción de la dosificación de 1-3 semanas seguida por reducción de la dosificación permite que el tratamiento continúe. Rasmussen y otros, Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997). Se cree que la falta de especificidad de efecto inhibidor entre las MMPs puede ser la causa de ese efecto.
En vista de la importancia de los compuestos inhibidores de MMP de hidroxamato en el tratamiento de varias enfermedades y la falta de especificidad enzimática exhibida por dos de los fármacos más potentes actualmente en pruebas clínicas, sería una gran ventaja que pudieran encontrarse hidroxamatos de mayor especificidad enzimática. Este sería particularmente el caso si los inhibidores de hidroxamato exhibieran actividad inhibidora fuerte contra una o más de MMP-2, MMP-9 o MMP-13 que están asociadas con varias condiciones patológicas, mientras que al mismo tiempo exhibieran inhibición limitada de MMP-1, una enzima que es relativamente ubicua y que hasta ahora no se ha asociado con ninguna condición patológica. La descripción que sigue describe una familia de inhibidores de MMP de hidroxamato que exhiben esas actividades deseables.
WO 97 20824, EP 606046, EP 0 757 384, WO 96 27583 y WO 95 35276 describen derivados de ácido hidroxámico como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
Breve sumario de la invención
La presente invención se dirige a una familia de moléculas que, entre otras cosas, inhiben la actividad de metaloproteasas de matriz (MMP) y particularmente inhiben la actividad de una o más de MMP-2, MMP-9 o MMP-13, mientras que exhiben generalmente poca actividad contra MMP-1, así como un procedimiento para la preparación de un medicamento para tratar a un mamífero que tiene una condición asociada con la actividad patológica. Brevemente, una modalidad de la presente invención se dirige a un compuesto de ácido tioarilsulfonamidohidroxámico. Ese compuesto corresponde en estructura a la Fórmula II
1
en la que
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en un substituyente heterociclo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ariloxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), arilcarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), halo-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, ariloxi-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioarilo, ariltio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioarilo, comprendiendo el sulfóxido de cualesquiera de dichos substituyentes tio, la sulfona de cualesquiera de dichos substituyentes tio, el substituyente arilo, heteroarilo y la estructura de anillos condensados dos o más anillos de 5 ó 6 miembros seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, carbociclo y heterociclo, en donde:
el substituyente arilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o heteroarilo del que puede estar comprendido R^{1} está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, nitro, ciano, perfluoro-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), trifluorometil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi, tiol, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilamino, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), arilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilamino, heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterociclooxi, hidroxicarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-tio, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-amino, heteroar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, heterociclo, heteroarilo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil- alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, arilcarbonilo, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-hidroxicarbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, amino, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, arilcarbonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, heterocicloalquiloxi, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-sulfonilamino, heterocicloalquilsulfonilamino, amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido en N y amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido en N,N, en donde:
el substituyente o los substituyentes en el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido o disubstituido se seleccionan del grupo de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo y alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, o
el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) substituido y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 a 8 miembros;
R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo hidrido, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroarilo, heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, tiol-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterocicloalquilo, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ariloxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonilar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido en N y aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido en N,N, en donde:
el substituyente o los substituyentes en el nitrógeno del aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido o disubstituido se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo,
el nitrógeno del aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 a 8 miembros, o
el arilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, nitro, ciano, perfluoro-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), trifluorometil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi, tiol, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilamino, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), arilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilamino, heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclooxi, heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-tio, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-amino, heteroar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, heterociclo, heteroarilo, arilazo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, arilcarbonilo, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, ariloxi-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, ariltio-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioarilo, ariloxi-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioarilo, ariltio-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, amino, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, arilcarbonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-sulfonilamino, heterocicloalquilsulfonilamino, amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido en N y amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido en N,N, en donde:
el substituyente o los substituyentes en el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido o disubstituido se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo y alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, o
el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 a 8 miembros;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en un grupo hidrido, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ariloxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxicarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonilo, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, perfluoro-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), tiol-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ariltio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), un sulfóxido de cualquiera de dichos substituyentes tio, una sulfona de cualquiera de dichos substituyentes tio, aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), aminocarbonilo monosubstituido en N, aminocarbonilo disubstituido en N,N, aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido en N y aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido en N,N, en donde:
los substituyentes en el nitrógeno del aminocarbonilo o el aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido o disubstituido se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, o
el nitrógeno del aminocarbonilo el aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 a 8 miembros; o
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en un hidruro y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono;
R^{6} es un radical hidrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilo substituido, aril-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) o aril-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) substituido;
salvo que se indique lo contrario, cada arilo es fenilo o naftilo;
salvo que se indique lo contrario, cada heterociclo es heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; y
salvo que se indique lo contrario, cada heteroarilo es heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre.
Compuestos inhibidores particularmente preferidos tienen una estructura que corresponde a la Fórmula III, a continuación,
2
en la que R^{3} es como se define previamente, R^{4} es hidrido y no se muestra, R^{10} es un anillo arílico, cicloalquílico o heteroarílico de seis miembros y X es o CH_{2}.
Entre los varios beneficios y ventajas de la presente invención están el suministro de compuestos y composiciones eficaces como inhibidores de la actividad de metaloproteinasas de matriz, y el suministro de tales compuestos y composiciones que son eficaces para la inhibición de metalproteinasas implicadas en enfermedades y trastornos que implican la ruptura descontrolada de tejido conectivo.
Más particularmente, un beneficio de esta invención es el suministro de un compuesto y una composición eficaces para inhibir metaloproteinasas, particularmente MMP-13 y/o MMP-2, asociadas con condiciones patológicas tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, ulceración corneal, epidérmica o gástrica, metástasis, invasión o angiogénesis tumoral, enfermedad periodontal, proteinuria, enfermedad de Alzheimer, trombosis coronaria y enfermedad ósea.
Una ventaja de la invención es el suministro de un método para la preparación de un medicamento para tratar una condición patológica asociada con una actividad anormal de metaloproteinasas de matriz.
Otra ventaja de la invención es el suministro de compuestos, composiciones y métodos eficaces para tratar tales condiciones patológicas mediante la inhibición selectiva de una metaloproteinasa, tal como MMP-13 y MMP-2, asociada con tales condiciones con efectos secundarios mínimos resultantes de la inhibición de otras proteinasas tales como MMP-1, cuya actividad es necesaria o deseable para la función corporal normal.
Otros beneficios y ventajas adicionales de la invención serán evidentes para el experto a partir de la descripción que sigue.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado que ciertos compuesto de ácido tioarilsulfonamidohidroxámico son eficaces, entre otras cosas, para la inhibición de metaloproteinasas de matriz ("MMPs") que se cree que están asociadas con la ruptura descontrolada o de otro modo patológica del tejido conectivo. En particular, se ha encontrado que estos ciertos compuestos tioarilsulfonílicos son eficaces para la inhibición de colagenasa III (MMP-13) y también gelatinasa A (MMP-A), que pueden ser particularmente destructivas para el tejido si están presentes o se generan en cantidades o concentraciones anormales, y así exhiben una actividad patológica.
Por otra parte, se ha descubierto que muchos de estos compuestos tioarilsulfonílicos son selectivos en la inhibición de MMPs asociadas con condiciones de enfermedad sin una inhibición excesiva de otras colagenasas esenciales para la función corporal normal tal como la renovación y reparación de tejidos. Más particularmente, se ha encontrado que los compuestos tioarilsulfonílicos particularmente preferidos son particularmente activos para inhibir MMP-13 y/o MMP-2, mientras que tienen un efecto limitado o mínimo sobre MMP-1. Este punto se analiza con detalle más adelante aquí y se ilustra en la Tabla de Inhibición más adelante aquí. Los presentes compuestos se caracterizan como ácidos (aril o heteroaril substituido)-sulfonamido-, -sulfinamido- o -sulfenamido-carboxílicos o -hidroxámicos.
Los compuestos contemplados corresponden en estructura a la Fórmula II:
3
en la que
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en un substituyente heterociclo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ariloxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), arilcarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), halo-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, ariloxi-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioarilo, ariltio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioarilo, comprendiendo el sulfóxido de cualesquiera de dichos substituyentes tio, la sulfona de cualesquiera de dichos substituyentes tio, el substituyente arilo, heteroarilo y la estructura de anillos condensados dos o más anillos de 5 ó 6 miembros seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, carbociclo y heterociclo, en donde:
el substituyente arilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o heteroarilo del que puede estar comprendido R^{1} está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, nitro, ciano, perfluoro-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), trifluorometil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi, tiol, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilamino, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), arilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilamino, heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterociclooxi, hidroxicarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-tio, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-amino, heteroar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, heterociclo, heteroarilo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, arilcarbonilo, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-hidroxicarbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, amino, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, arilcarbonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, heterocicloalquiloxi, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-sulfonilamino, heterocicloalquilsulfonilamino, amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido en N y amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido en N,N, en donde:
el substituyente o los substituyentes en el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido o disubstituido se seleccionan del grupo de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo y alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, o
el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 a 8 miembros;
R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo hidrido, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroarilo, heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, tiol-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterocicloalquil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterocicloalquilo, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ariloxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonilar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido en N y aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido en N,N, en donde:
el substituyente o los substituyentes en el nitrógeno del aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido o disubstituido se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo,
el nitrógeno del aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 a 8 miembros, o
el arilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, nitro, ciano, perfluoro-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), trifluorometil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi, tiol, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilamino, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), arilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilamino, heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclooxi, heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-tio, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-amino, heteroar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, heterociclo, heteroarilo, arilazo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, arilcarbonilo, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, ariloxi-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, ariltio-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioarilo, ariloxi-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioarilo, ariltio-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, amino, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, arilcarbonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-sulfonilamino, heterocicloalquilsulfonilamino, amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido en N y amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido en N,N, en donde:
el substituyente o los substituyentes en el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido o disubstituido se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo y alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, o
el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 a 8 miembros;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en un grupo hidrido, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ariloxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxicarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonilo, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, perfluoro-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), tiol-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ariltio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), un sulfóxido de cualquiera de dichos substituyentes tio, una sulfona de cualquiera de dichos substituyentes tio, aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), aminocarbonilo monosubstituido en N, aminocarbonilo disubstituido en N,N, aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido en N y aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido en N,N, en donde:
los substituyentes en el nitrógeno del aminocarbonilo o el aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido o disubstituido se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, o
el nitrógeno del aminocarbonilo el aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 a 8 miembros; o
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en un hidruro y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono;
R^{6} es un radical hidrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilo substituido, aril-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) o aril-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) substituido;
salvo que se indique lo contrario, cada arilo es fenilo o naftilo;
salvo que se indique lo contrario, cada heterociclo es heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; y
salvo que se indique lo contrario, cada heteroarilo es heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre.
Grupos R^{1} particularmente preferidos incluyen ciclohexilo, ciclopentilo (cicloalquilo), fenilo (arilo), cada uno de los tres grupos piridilo (2-, 3- y 4-), así como grupos pirimidilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo y pirazinilo (heteroarilo), prefiriéndose más los grupos arilo y heteroarilo. El fenilo es el radical R^{1} más preferido de modo que el substituyente es lo más preferiblemente tiofenoxifenilo.
Un substituyente R^{6} particularmente preferido es hidrido.
Substituyentes R^{2} particularmente preferidos son cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, siendo el más preferido el heterocicloalquilalquilo. De los substituyentes particularmente preferidos y los más preferidos, el grupo alquilo substituido es preferiblemente un grupo etilo (etileno), la estructura anular contiene preferiblemente seis átomos, y los heteroátomos cuando están presentes están preferiblemente en las posiciones 1 ó 4, o ambas.
Compuestos inhibidores particularmente preferidos tienen una estructura que corresponde a la Fórmula III, a continuación
4
en la que R^{2} es como se define previamente, R^{4} es hidrido y no se muestra, R^{10} es un anillo arílico, cicloalquílico o heteroarílico de seis miembros y X es O o CH_{2}.
El compuesto más preferido corresponde así en estructura a la Fórmula IIIA, más adelante, en la que los substituyentes son como se definen previamente.
5
Compuestos contemplados más preferidos tienen la estereoquímica representada en la Fórmula IV, más adelante, en la que los substituyentes son como se definen previamente.
6
R^{5} = H, W = fenileno.
Los compuestos inhibidores más preferidos tienen por lo tanto la estereoquímica representada en la Fórmula V, a continuación, en la que los substituyentes son como se definen previamente y R^{10} es arilo o heteroarilo.
7
En la práctica más preferida, R^{10} es arilo o heteroarilo, R^{2} es cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, R^{4} es hidrido y R^{3} es alquilo.
Según se utiliza aquí, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a aproximadamente 12, preferiblemente de 1 a aproximadamente 10, átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y similares. El término "alquenilo", solo o en combinación, significa un radical hidrocarbúrico de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y que contiene de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1,4-pentadienilo, 1,4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, decenilo y similares. El término "alquinilo", solo o en combinación, significa un radical hidrocarbúrico de cadena lineal que tiene uno o más triples enlaces y que contiene de 2 a aproximadamente12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y similares.
El término "carbonilo", solo o en combinación, significa un grupo -C(=O)- en el que los dos enlaces (valencias) restantes pueden estar substituidos independientemente. El término "tiol" o "sulfhidrilo", solo o en combinación, significa un grupo -SH. El término "tio" o "tia", solo o en combinación, significa un grupo tiaéter, es decir, un grupo éter en el que el oxígeno del éter está reemplazado por un átomo de azufre.
El término "amino", solo o en combinación, significa un grupo amina o -NH_{2} mientras que el término amino monosubstituido, solo o en combinación, significa un grupo amina substituida -N(H) (substituyente) en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un substituyente y amina disubstituida significa un -N(substituyente)_{2} en el que dos átomos de hidrógeno para el grupo amino están reemplazados por grupos substituyentes seleccionados independientemente. Las aminas, los grupos amino y las amidas son clases que pueden denominarse primarias (Iº), secundarias (IIº) o terciarias (IIIº) o no substituidas, monosubstituidas o disubstituidas, dependiendo del grado de substitución del nitrógeno amínico. Amina cuaternaria (IVº) significa un nitrógeno con cuatro substituyentes (-N^{+}(substituyente)_{4}) que está cargado positivamente y acompañado por un ion conjugado o N-óxido significa que un substituyente es oxígeno y el grupo se representa como (-N^{+}(substituyente)_{3}-O^{-}), es decir, las cargas se compensan internamente.
El término "ciano", solo o en combinación, significa un grupo -C-triple enlace-N (-CN). El término "azido", solo o en combinación, significa un grupo -N-doble enlace-N-doble enlace-N (-N=N=N).
El término "hidroxilo", solo o en combinación, significa un grupo -OH. El término "nitro", solo o en combinación, significa un grupo -NO_{2}.
El término "azo", solo o en combinación, significa un grupo -N=N- en el que los enlaces en las posiciones terminales pueden estar substituidos independientemente. El término "hidrazino", solo o en combinación, significa un grupo -NH-NH- en el que los dos enlaces (valencias) restantes pueden estar substituidos independientemente. Los átomos de hidrógeno del grupo hidrazino pueden estar reemplazados, independientemente, por substituyentes y los átomos de nitrógeno pueden formar sales de adición de ácidos o estar cuaternizados.
El término "sulfonilo", solo o en combinación, significa un grupo -S(O)_{2}- en el que los dos enlaces (valencias) restantes pueden estar substituidos independientemente. El término "sulfóxido", solo o en combinación, significa un grupo -S(O)_{1}- en el que los dos enlaces (valencias) restantes pueden estar substituidos independientemente.
El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un radical éter alquílico en el que término alquilo es como se define previamente. Ejemplos de radicales éter alquílico adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares. El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo que contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono y es cíclico. El término "cicloalquilalquilo" significa un radical alquilo según se define previamente que está substituido por un radical cicloalquilo que contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 8, preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6, átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "arilo", solo o en combinación, significa un radical fenilo o naftilo que tiene opcionalmente uno o más substituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, nitro y similares, tal como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-(terc-butoxi)fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares. El término "aralquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo según se define previamente en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un radical arilo según se define previamente, tal como bencilo, 2-feniletilo y similares. El término "aralcoxicarbonilo", solo o en combinación, significa un radical de la fórmula -C(O)-O-aralquilo en el que el término "aralquilo" tiene el significado dado previamente. Un ejemplo de un radical aralcoxicarbonilo es benciloxicarbonilo. El término "ariloxi" significa un radical de la fórmula aril-O- en la que el término arilo tiene el significado dado previamente.
Los términos "alcanoílo" o "alquilcarbonilo", solos o en combinación, significan un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico, ejemplos de los cuales incluyen acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo y similares. El término "cicloalquilcarbonilo" significa un grupo acilo derivado de un ácido cicloalcanocarboxílico monocíclico o con puente tal como ciclopropanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, adamantanocarbonilo o similares, o de un ácido cicloalcanocarboxílico monocíclico condensado a benzo que está opcionalmente substituido por, por ejemplo, alcanoilamino, tal como 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoílo, 2-acetamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoílo. Los términos "aralcanoílo" o "aralquilcarbonilo" significan un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico substituido con arilo tal como fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoílo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoílo, 4-aminohidrocinamoílo, 4-metoxihidrocinamoílo y similares. Los términos "aroílo" o "arilcarbonilo" significan un radical acilo derivado de un ácido carboxílico aromático. Ejemplos de tales radicales incluyen ácidos carboxílicos aromáticos, un ácido benzoico o naftoico opcionalmente substituido, tal como benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-carboxibenzoílo, 4-(benciloxicarbonil)benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, 5-carboxi-2-naftoílo, 6-(benciloxicarbonil)-2-naftoílo, 3-benciloxi-2-naftoílo, 3-hidroxi-2-naftoílo, 3-(benciloxiformamido)-2-naftoílo y similares.
La porción heterociclílica (heterociclo) o heterocicloalquílica de un grupo heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilalcoxicarbonilo o heterociclilalquilo o similares es un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxi, oxo y similares, y/o sobre un átomo de nitrógeno secundario (es decir, -NH-) por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, arilo o arilalquilo, o sobre un átomo de nitrógeno terciario (es decir, =N-) por óxido y que está unido a través de un átomo de carbono. El átomo de nitrógeno terciario con tres substituyentes también puede estar unido para formar un grupo N-óxido (=N(O)-).
La porción heteroarílica de un grupo heteroaroílo, heteroariloxicarbonilo o heteroaralcoxi o similares es un heterociclo monocíclcio, bicíclico o tricíclico aromático que contiene los heteroátomos y está opcionalmente substituido según se define previamente con respecto a la definición de heterociclilo. Ejemplos de tales grupos heterociclilo y heteroarilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo (por ejemplo, imidazol-4-ilo, 1-beciloxicarbonilimidazol-4-ilo, etc.), pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo, etc.), quinolilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 1-óxido-2-quinolinilo, etc.), isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, etc.), tetrahidroquinolinilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinilo, etc.), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolinilo, etc.), quinoxalinilo, \beta-carbolinilo, 2-benzofuranocarbonilo, benzotiofenilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo) y similares.
El término "cicloalquilalcoxicarbonilo" significa un grupo acilo derivado de un ácido cicloalquilalcoxicarboxílico de la fórmula cicloalquilalquil-O-COOH en la que cicloalquilalquilo tiene el significado dado previamente. El término "ariloxialcanoílo" significa un radical acilo de la fórmula aril-O-alcanoílo en la que arilo y alcanoílo tienen el significado dado previamente. El término "heterocicliloxicarbonilo" significa un grupo acilo derivado de heterociclil-O-COOH en el que el heterociclilo es como se define previamente. El término "heterociclilalcanoílo" es un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico substituido con heterociclilo en el que el heterociclilo tiene el significado dado previamente. El término "heterociclilalcoxicarbonilo" significa un radical acilo derivado de un heterociclil-alcano substituido-O-COOH en donde el heterociclilo tiene el significado dado previamente. El término "heteroariloxicarbonilo" significa un radical acilo derivado de un ácido carboxílico representado por heteroaril-O-COOH en donde el heteroarilo tiene el significado dado previamente.
El término "aminocarbonilo", solo o en combinación, significa un grupo carbonilo (carbamoílo) substituido con amino derivado de un ácido carboxílico substituido con amino en el que el grupo amino puede ser un grupo amino primario, secundario o terciario que contiene substituyentes seleccionados de hidrógeno y radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares. El término "aminoalcanoílo" significa un grupo acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico substituido con amino en el que el grupo amino puede ser un grupo amino primario, secundario o terciario que contiene substituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
El término "halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" significa un radical alquilo que tiene el significado que se define previamente, en el que uno o más hidrógenos están reemplazados por un halógeno. Ejemplos de tales radicales haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo y similares. El término perfluoroalquilo significa un grupo alquilo en el que cada hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de flúor. Ejemplos de tales grupos perfluoroalquilo, además del trifluorometilo previo, son perfluorobutilo, perfluoroisopropilo, perfluorododecilo y perfluorodecilo. El término "anillo aromático" en combinaciones tales como tioéter de anillo aromático substituido, sulfóxido de anillo aromático substituido o sulfona de anillo aromático substituido significa arilo o heteroarilo según se definen previamente.
Se indican en la Tabla 1 a la Tabla 14, inclusive, y en el Ejemplo 1a al Ejemplo 8d, inclusive, varias series de clases preferidas de compuestos. Las Tablas se incluyen específicamente y se basan en la Fórmula II genérica; R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se muestra en la Tabla respectiva
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TABLA 1
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TABLA 2 
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TABLA 3 
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TABLA 4 
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TABLA 5 
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TABLA 6 
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TABLA 7 
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TABLA 8 
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TABLA 9 
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TABLA 10 
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TABLA 11 
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TABLA 12 
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TABLA 13 
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TABLA 14 
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Un compuesto contemplado se usa para tratar a un animal huésped tal como un ratón, una rata, un conejo, un perro, un caballo, un primate, tal como un mono, un chimpancé, o un ser humano que tiene una condición asociada con actividad patológica de metaloproteasas de matriz.
También se contempla el uso similar de un compuesto contemplado para la preparación de un medicamento en el tratamiento de un estado de enfermedad que puede estar afectado por la actividad de metaloproteasas tales como TNF-\alpha convertasa. Ejemplares de tales estados de enfermedad son las respuestas en fase aguda de choque y sepsis, respuestas de coagulación, efectos hemorrágicos y cardiovasculares, fiebre e inflamación, anorexia y caquexia.
Al tratar una condición de enfermedad asociada con la actividad patológica de metaloproteinasas de matriz, puede usarse un compuesto inhibidor de MMP contemplado, cuando es apropiado, en la forma de una sal de amina derivada de un ácido inorgánico u orgánico. Sales de ácido ejemplares incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato.
Además, un grupo que contiene nitrógeno básico puede cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (de 1 a 6 átomos de carbono), tales como cloruros, bromuros y yoduros de etilo, metilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga (de 8 a 20 átomos de carbono) tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y dodecilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros, para proporcionar una solubilidad en agua mejorada. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se obtienen de ese modo según se desea. Las sales se forman combinando los compuestos básicos con el ácido deseado.
Otros compuestos útiles en esta invención que son ácidos también pueden formar sales. Ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas o con sales de amonio cuaternario básicas.
En algunos casos, las sales también pueden usarse como un adyuvante en el aislamiento, la purificación o la resolución de los compuestos de esta invención.
La dosis diaria total administrada a un mamífero huésped en dosis simples o divididas de una cantidad eficaz inhibidora de la enzima MMP puede estar en cantidades, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal diarios y más habitualmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg. Las composiciones unitarias de dosificación pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria. Una dosis adecuada puede administrarse en múltiples subdosis al día. Múltiples dosis al día también pueden incrementar la dosis diaria total, si tal dosificación es deseada por la persona que prescribe el fármaco.
El régimen de dosificación para tratar una condición de enfermedad con un compuesto y/o una composición de esta invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del paciente, la gravedad de la enfermedad, la ruta de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, la eficacia, los perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto particular empleado, si se usa un sistema de aporte de fármacos y si el compuesto se administra como parte de una combinación de fármacos. Así, el régimen de dosificación realmente empleado puede variar ampliamente y por lo tanto puede desviarse del régimen de dosificación preferido indicado previamente.
Un compuesto útil en la presente invención puede formularse como una composición farmacéutica. Tal composición puede administrarse a continuación oralmente, parenteralmente, mediante un aerosol de inhalación, rectalmente o tópicamente en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables atóxicos convencionales. La administración tópica también puede incluir el uso de administración trasndérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral, según se usa aquí, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. La formulación de los fármacos se analiza en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975 y Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable atóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de productos inyectables. Pueden usarse dimetilacetamida, tensioactivos, incluyendo detergentes iónicos y no iónicos, y polietilenglicoles. También son útiles mezclas de disolventes y agentes humectantes tales como los analizados previamente.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como mantequilla de cacao, mono-, di- o tri-glicéridos sintéticos, ácidos grasos y polietilenglicoles que se venden a temperaturas normales pero son líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Formas de dosificación sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, los compuestos de esta invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres celulósicos de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato magnésico, óxido magnésico, sales sódicas y cálcicas de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol vinílico), y a continuación formarse como tabletas o encapsularse para una administración conveniente. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de las cápsulas, las tabletas y las píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores tales como citrato sódico, carbonato o bicarbonato magnésico o cálcico. Las tabletas y las píldoras pueden prepararse adicionalmente con revestimientos entéricos.
Con propósitos terapéuticos, las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para usar en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión y agentes edulcorantes, saboreantes y perfumantes.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación simple varía dependiendo del huésped mamífero tratado y del modo de administración particular.
Preparación de compuestos útiles
Se proporcionan procedimientos en el análisis y los esquemas que siguen de transformaciones químicas ejemplares que pueden ser útiles para la preparación de compuestos de esta invención. Estas síntesis, como con todas las reacciones analizadas aquí, pueden llevarse a cabo bajo una atmósfera inerte seca tal como nitrógeno o argón, si se desea. Las reacciones seleccionadas conocidas por los expertos en la técnica pueden llevarse a cabo bajo una atmósfera seca, tal como aire seco, mientras que otras etapas sintéticas, por ejemplo, hidrólisis con ácido acuoso o éster básico o amida, pueden llevarse a cabo bajo aire de laboratorio.
Un compuesto contemplado puede prepararse mediante un número de rutas. En una ruta genérica, un grupo alfa-amina de un aminoácido se hacer reaccionar con un haluro de sulfonilo aromático, o similares, para formar la correspondiente sufonamida.
El substituyente nitrógeno en la porción de aminoácido de los compuestos de esta invención puede variarse. Además, esa variación puede efectuarse en diferentes fases en la secuencia sintética basándose en las necesidades y los objetivos del experto que prepara los compuestos de esta invención. Variaciones en la cadena lateral del nitrógeno pueden incluir reemplazar el substituyente hidrógeno por un alquilo, arilalquilo, alqueno o alquino.
Esto puede efectuarse mediante métodos bien conocidos en la técnica, tales como alquilación de la amina con un electrófilo tal como un derivado de halo- o sulfato-éster (éster activado) de la cadena lateral deseada. Una reacción de alquilación se lleva a cabo típicamente en presencia de una base tal como las analizadas previamente y en un disolvente puro o mixto según se analiza previamente. Una base preferida es el carbonato potásico y un disolvente preferido es la DMF.
Los alquenos, arilalquenos, arilalquinos y alquinos así formados pueden reducirse, por ejemplo, mediante la hidrogenación con un catalizador metálico e hidrógeno, hasta un compuesto alquílico o arilalquílico de esta invención, y un alquino o arilalquino puede reducirse hasta un alqueno, arilalqueno, arilalcano o alcano bajo condiciones de hidrogenación catalítica según se analiza aquí o con un catalizador metálico desactivado. Los catalizadores pueden incluir, por ejemplo, Pd, Pd sobre carbono, Pt, PtO_{2} y similares. Catalizadores menos robustos (desactivados) incluyen cosas tales como Pd sobre BaCO_{3} o Pd con quinolina y/o azufre.
Un método alternativo para la alquilación del nitrógeno amínico es la alquilación reductiva. Este procedimiento, bien conocido en la técnica, permite el tratamiento de la amina secundaria con un aldehído o una cetona en presencia de un agente reductor, tal como borano, borano:THF, borano:piridina, hidruro de litio y aluminio. Alternativamente, la alquilación reductiva puede llevarse a cabo bajo condiciones de hidrogenación en presencia de un catalizador metálico. Los catalizadores, las presiones de hidrógeno y las temperaturas se analizan y son bien conocidas en la técnica. Un catalizador de alquilación reductiva preferido es complejo de borano: piridina.
En el caso en el que un producto intermedio es un ácido carboxílico, pueden usarse reacciones de acoplamiento estándar bien conocidas en la técnica para formar los compuestos de esta invención, incluyendo productos intermedios protegidos. Por ejemplo, el ácido puede convertirse en un cloruro de ácido, anhídrido mixto o éster activado y hacerse reaccionar con un alcohol, una amina, una hidroxilamina o una hidroxilamina protegida en presencia de base para formar la amida, el éster, el ácido hidroxámico o el ácido hidroxámico protegido. Este es el mismo producto que se analiza previamente. Las bases se analizan previamente e incluyen N-metilmorfolina, trietilamina y similares.
Reacciones de acoplamiento de esta naturaleza son bien conocidas en la técnica y especialmente la técnica relacionada con la química de los péptidos y aminoácidos. La retirada del grupo protector puede efectuarse, si se desea, usando condiciones de hidrólisis estándar tales como hidrólisis básica o intercambio o intercambio de ácido o hidrólisis, según se analiza.
También se contempla la conversión de un ácido carboxílico protegido como un éster o una amida en un derivado de ácido hidroxámico tal como un grupo O-arilalquiléter u O-cicloalcoxialquiléter, tal como el grupo THFP.
Métodos para tratar un ácido o un derivado de ácido con hidroxilamina o un derivado de hidroxilamina para formar un derivado de ácido hidroxámico o hidroxamato se analizan previamente. La hidroxilamina puede usarse en una reacción de intercambio mediante el tratamiento de un compuesto precursor en el que el carboxilo está protegido como un éster o una amida con uno o más equivalentes de hidrocloruro de hidroxilamina o hidroxilamina a temperatura ambiente o superior para proporcionar un ácido hidroxámico directamente. El disolvente o los disolvente son habitualmente disolventes próticos o mezclas de disolventes próticos tales como los listados aquí.
Este procedimiento de intercambio puede estar catalizado además por la adición de ácido adicional. Alternativamente, una base tal como una sal de un alcohol usado como un disolvente, por ejemplo, metóxido sódico en metanol, puede usarse para formar hidroxilamina a partir de hidrocloruro de hidroxilamina in situ, que puede intercambiarse con un éster o una amida. Según se menciona previamente, el intercambio puede llevarse a cabo con una hidroxilamina protegida tal como tetrahidropiranil-hidroxilamina (THPONH_{2}), bencilhidroxilamina (BnONH_{2}), O-(trimetilsilil)hidroxilamina y similares, en cuyo caso los compuestos formados son derivados de ácido hidroxámico tetrahidropiranílicos (THP), bencílicos (Bn) o TMS. La retirada de los grupos protectores, cuando se desea, por ejemplo después de transformaciones adicionales en otra parte de la molécula o después del almacenamiento, puede efectuarse mediante métodos estándar bien conocidos en la técnica, tales como la hidrólisis ácida del grupo THP según se analiza previamente o la retirada reductiva del grupo bencilo con hidrógeno y un catalizador metálico tal como paladio, platino, paladio sobre carbono o níquel.
Los alfa-aminoácidos o ácidos alfa-hidroxicarboxílicos o ácidos carboxílicos protegidos, los hidroxamatos o derivados de ácido hidroxámico o los productos intermedios (precursores) de esta invención pueden prepararse desplazando, por ejemplo, un halógeno, éster de sulfato u otro electrófilo del carbono alfa de un ácido o un derivado como los listados. Métodos para la halogenación de ácidos, ésteres, cloruros de ácido y similares son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, la reacción de HVZ, el tratamiento con CuCl_{2}, N-bromo- o N-cloro-succinimida, I_{2}, tetra-yoduro o -bromuro de carbono y similares. El halógeno puede desplazarse con un nucleófilo en una reacción SN_{2}. Los nucleófilos pueden incluir hidróxido, amoníaco o amina.
Ejemplos de bases que pueden usarse incluyen, por ejemplo, hidróxidos metálicos tales como hidróxido de sodio, potasio, litio o magnesio, óxidos tales como los de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, carbonatos metálicos tales como los de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, bicarbonatos metálicos tales como bicarbonato sódico o bicarbonato potásico, aminas orgánicas primarias (Iº), secundarias (IIº) o terciarias (IIIº), tales como alquilaminas, arilalquilaminas, alquilarilalquilaminas, aminas heterocíclicas o heteroarilaminas, hidróxidos de amonio o hidróxidos de amonio cuaternario. Como ejemplos no limitativos, tales aminas pueden incluir trietilamina, trimetilamina, diisopropilamina, metildiisopropilamina, tiazabiciclononano, tribencilamina, dimetilbencilamina, morfolina, N-metilmorfolina, N,N'-dimetilpiperacina, N-etilpiperidina, 1,1,5,5-tetrametilpiperidina, dimetilaminopiridina, piridina, quinolina, tetrametiletilendiamina y similares.
Ejemplos no limitativos de hidróxidos de amonio, elaborados habitualmente a partir de aminas y agua, pueden incluir hidróxido de amonio, hidróxido de trietilamonio, hidróxido de trimetilamonio, hidróxido de metildiisopropilamonio, hidróxido de tribencilamonio, hidróxido de dimetilbencilamonio, hidróxido de morfolinio, hidróxido de N-metilmorfolinio, hidróxido de N,N'-dimetilpiperazinio, hidróxido de N-etilpiperidinio y similares. Como ejemplos no limitativos, hidróxidos de amonio cuaternario pueden incluir hidróxido de tetraetilamonio, hidróxido de tetrametilamonio, hidróxido de dimetildiisopropilamonio, hidróxido de bencilmetildiisopropilamonio, hidróxido de metildiazabiciclononilamonio, hidróxido de metiltribencilamonio, hidróxido de N,N-dimetilmorfolinio, hidróxido de N,N,N',N'-tetrametilpiperazinio e hidróxido de N-etil-N'-hexilpiperidinio, y similares. También pueden ser reactivos adecuados hidruros, amidas o alcoholatos metálicos tales como hidruro cálcico, hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de litio, metóxido sódico, terc-butóxido potásico, etóxido cálcico, etóxido magnésico, amida sódica, diisopropilamida potásica y similares. Agentes desprotonantes organometálicos, tales como reactivos de alquil- o aril-litio, tales como sales metil-, fenil-, butil-, iso-butil-, sec-butil- o terc-butil-líticas, -sódicas o -potásicas de dimetilsulfóxido, reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio o cloruro de metilmagnesio, reactivos de organocadmio tales como dimetilcadmio y similares también pueden servir como bases para provocar la formación de sales o catalizar la reacción. Hidróxidos de amonio cuaternario o sales mixtas también son útiles para ayudar a acoplamientos de transferencia de fase o servir como reactivos de transferencia de fase. Una base preferida para usar en la reacción de alquilación es la diisopropilamida de litio, según se menciona previamente.
Los medios de reacción en general pueden estar comprendidos por un solo disolvente, disolventes mixtos de clases iguales o diferentes o servir como un reactivo en un sistema de un solo disolvente o de disolvente mixto. Los disolventes pueden ser próticos, no próticos o apróticos bipolares. Ejemplos no limitativos de disolventes próticos incluyen agua, metanol (MeOH), etanol desnaturalizado o al 95% puro o absoluto, isopropanol y similares.
Disolventes no próticos típicos incluyen acetona, tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter dietílico, terc-butil-metil-éter (TBME), compuestos aromáticos tales como xileno, tolueno o benceno, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, tricloroetano, cloruro de metileno, dicloruro de etileno (EDC), hexano, heptano, isooctano, ciclohexano y similares. Disolventes apróticos bipolares incluyen compuestos tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), acetonitrilo, nitrometano, tetrametilurea, N-metipirrolidona y similares.
Ejemplos no limitativos de reactivos que pueden usarse como disolventes o como parte de un sistema de disolventes mixto incluyen ácidos o bases mono- o multi-próticos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido succínico, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina, piperidina, pirazina, piperazina, piridina, hidróxido potásico, hidróxido sódico, alcoholes o aminas para elaborar ésteres o amidas o tioles para elaborar los productos de esta invención, y similares. La temperatura ambiente o menor o el calentamiento moderado (de -10ºC a 60ºC) son las temperaturas preferidas de la reacción. Si se desea, la temperatura de reacción podría ser aproximadamente de -78ºC hasta el punto de reflujo del disolvente o los disolventes de reacción. El disolvente preferido para una reacción de alquilación es el tetrahidrofurano (THF).
Se usan ácidos en muchas reacciones durante diversas síntesis. Los Esquemas, así como los métodos preparativos de este análisis, ilustran el uso de ácidos para la retirada del grupo protector THP para producir un ácido hidroxámico, la retirada de un grupo terc-butoxicarbonilo, el intercambio hidroxilamina/éster y similares. La hidrólisis ácida de grupos protectores de ácido carboxílico o derivados es bien conocida en la técnica. Estos métodos, como es bien conocido en la técnica, pueden usar catalizadores ácidos. El ácido puede ser un ácido orgánico o inorgánico mono-, di- o tri-prótico. Ejemplos de ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido carbónico, ácido fosforoso, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido difluoroacético, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2,6-dimetilbencenosulfónico, ácido tricloroacético, ácido nitrobenzoico, ácido dinitrobenzoico, ácido trinitrobenzoico y similares. También pueden ser ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, pentafluoruro de antimonio y similares.
Técnicas y reactivos sintéticos útiles incluyen los usados en la química de la síntesis, el acoplamiento y la transformación de proteínas, péptidos y aminoácidos. El uso del terc-butoxicarbonilo (BOC) y el benciloxicarbonilo (Z), así como su síntesis y retirada, son ejemplos de tales esquemas de protección o síntesis. Transformaciones de aminoácidos, aminoésteres, hidroxamatos de aminoácido, derivados de hidroxamato de aminoácido y amidas de aminoácido de esta invención o los compuestos usados en esta invención se analizan aquí y/o se muestran en los esquemas. Esto incluye, por ejemplo, acoplamientos de ésteres o anhídridos mixtos activos en los que las bases preferidas, si se requieren, son aminas terciarias tales como N-metilmorfolina. Reactivos para la protección del grupo amina de los aminoácidos protegidos incluyen cloruro de carbobenzoxi, cloroformiato de isobutilo, cloruro de terc-butoxicarbonilo, dicarbonato de di-terc-butilo y similares, que se hacen reaccionar con la amina en disolventes no próticos o apróticos dipolares tales como DMF o THF o mezclas de disolventes.
La retirada de grupos protectores, tales como carbamatos, grupos sililo y grupos bencilo, p-metoxibencilo u otros grupos bencilo substituido o difenilmetilo (benzhidrilo) o trifenilmetilo (tritilo), puede llevarse a cabo en diferentes fases en la síntesis de los compuestos de esta invención, según se requiera por los métodos seleccionados por un experto en la técnica. Estos métodos son bien conocidos en la técnica, incluyendo la técnica de los aminoácidos, el acoplamiento de aminoácidos, la síntesis de péptidos, y la síntesis de miméticos peptídicos. Métodos de retirada pueden incluir hidrogenación catalítica, hidrólisis básica, reacciones de adición de carbonilo, hidrólisis ácida y similares. Tanto la preparación como la retirada de grupos protectores, por ejemplo, carbamatos, grupos bencilo y/o grupos arilalquilo substituidos, se analizan en Green, T., Protecting Groups in Organic Chemistry, segunda edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991). Un método preferido de retirada de un grupo BOC es HCl gaseoso en cloruro de metileno, que, después del tratamiento normal, proporciona directamente una sal de HCl de un aminoácido de esta invención.
Las sales de los compuestos o productos intermedios de esta invención se preparan de manera normal en la que los compuestos ácidos se hacen reaccionar con bases tales como las analizadas previamente para producir sales catiónicas que contienen metal o nitrógeno. Compuestos básicos tales como aminas pueden tratarse con un ácido para formar una sal de amina.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y son así capaces de existir en la forma de isómeros ópticos así como en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante la resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo mediante la formación de sales diastereoisómeras mediante tratamiento con un ácido o una base ópticamente activos.
Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y a continuación la separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización seguida por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna cromatográfica quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros.
Otro método disponible más implica la síntesis de moléculas diastereoisómeras covalentes, por ejemplo ésteres, amidas, acetales, cetales y similares, haciendo reaccionar compuestos de Fórmula I con un ácido ópticamente activo en una forma activada, un diol ópticamente activo o un isocianato ópticamente activo. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y a continuación hidrolizarse para aportar el compuesto enantiómeramente puro. En algunos casos, la hidrólisis hasta el fármaco ópticamente activo original no es necesaria antes de dosificar al paciente ya que el compuesto puede comportarse como un profármaco. Los compuestos ópticamente activos de Fórmula I pueden asimismo obtenerse utilizando materiales de partida ópticamente activos.
Además de los isómeros ópticos o los isómeros potencialmente ópticos analizados previamente, otros tipos de isómeros están destinados específicamente para ser incluidos en este análisis en esta invención. Ejemplos incluyen isómeros cis, isómeros trans, isómeros E, isómeros Z, isómeros sin, isómeros anti, tautómeros y similares. Tautómeros arílicos, heterocíclicos o heteroarílicos, isómeros de heteroátomos e isómeros de substitución en orto, meta o para también se incluyen como isómeros. Los solvatos o compuestos de adición de disolvente, tales como hidratos o alcoholatos, también se incluyen específicamente tanto como productos químicos de esta invención como en, por ejemplo, formulaciones o composiciones farmacéuticas para el aporte de fármacos.
Cuando un substituyente se indica como, o puede ser, un hidrógeno, la naturaleza química exacta de un substituyente que es distinto de hidrógeno en esa posición, por ejemplo un radical hidrocarbilo o un grupo funcional halógeno, hidroxi, amino y similares, no es crítica con tal de que no afecte adversamente a la actividad global y/o el procedimiento de síntesis. Por ejemplo, se sabe que dos grupos hidroxilo, dos grupos amino, dos grupos tiol o una mezcla de dos grupos hidrógeno-heteroátomo en el mismo carbono no son estables sin protección o como un derivado.
Las reacciones químicas descritas previamente se describen generalmente en términos de su aplicación más amplia a la preparación de los compuestos de esta invención. Ocasionalmente, las reacciones no pueden ser aplicables según se describe a cada compuesto incluido dentro del alcance descrito. Los compuestos para los que se produce esto serán fácilmente reconocidos por los expertos en la técnica. En todos los casos, las reacciones pueden realizarse satisfactoriamente mediante modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante protección apropiada de grupos interferentes, mediante cambio por reactivos convencionales alternativos, mediante modificación habitual de las condiciones de reacción, y similares, u otras reacciones descritas aquí o convencionales de otro modo serán aplicables a la preparación de los compuestos correspondientes de esta invención. En todos los métodos preparativos, todos los materiales de partida son conocidos o se preparan fácilmente a partir de materiales de partida conocidos.
Otros compuestos de esta invención que son ácidos también pueden formar sales. Ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, magnesio o calcio, o con bases orgánicas o sales de amonio cuaternario básicas.
Los compuestos de hidroxamato de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con, por ejemplo, el Esquema I. En ese Esquema, el aminoácido 1 se trata con cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo en presencia de trietilamina para proporcionar la sulfonamida 2. El tratamiento de 2 con isobutileno bajo catálisis ácida da el éster terc-butílico 3. La reacción del derivado fluroarílico 3 con el diol apropiado en presencia de carbonato potásico o carbonato de cesio proporciona el producto de desplazamiento aromático nucleófilo 4, que se trata con un agente alquilante apropiado en presencia de carbonato potásico para dar la sulfonamida alquilada 5. Un ejemplo de un agente alquilante es {(cloruro de 2-N-morfoliniletilo) o (N-[cloruro de 2-(4-morfolinil)etilo])}. La hidrólisis del éster terc-butílico de 5 proporciona el ácido carboxílico 6 que se acopla con O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina bajo condiciones de acoplamiento estándar para proporcionar hidroxamato protegido con THP 7. La retirada del grupo protector THP bajo condiciones ácidas proporciona el ácido hidroxámico requerido 8.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Alternativamente, los compuestos de hidroxamato de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema II. En este caso, el ácido sulfonamidocarboxílico 2 se esterifica bajo condiciones estándar para proporcionar un éster 9. La reacción de 9 con el tiol apropiado en presencia de carbonato potásico o carbonato de cesio proporciona el sulfuro 10, que se trata con un agente alquilante apropiado en presencia de carbonato potásico para dar la sulfonamida alquilada 11. La reacción del éster metílico 11 proporciona a continuación el producto de hidroxamato 8.
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Esquema 2
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La oxidación de sulfuros o sulfóxidos de esta invención puede efectuarse usando reactivos tales como peróxido de hidrógeno, metaperyodato sódico, sales de persulfato, peróxido de terc-butilo, ácido peracético y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y son así capaces de existir en la forma de isómeros ópticos así como en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante la resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo mediante la formación de sales diastereoisómeras mediante tratamiento con un ácido o una base ópticamente activos. Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y a continuación la separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización seguido por la liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna cromatográfica quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros.
Otro método disponible más implica la síntesis de moléculas diastereoisómeras covalentes, por ejemplo, ésteres, amidas, acetales, cetales y similares, haciendo reaccionar los compuestos de Fórmula I con un ácido ópticamente activo en una forma activada, un diol ópticamente activo o un isocianato ópticamente activo. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y a continuación hidrolizarse para aportar el compuesto enantiómeramente puro. En algunos casos, la hidrólisis hasta el fármaco ópticamente activo original no es necesaria antes de dosificar al paciente ya que el compuesto puede comportarse como un profármaco. Los compuestos ópticamente activos de fórmula I pueden asimismo obtenerse utilizando materiales de partida ópticamente activos.
Las reacciones químicas descritas previamente se describen generalmente en términos de su aplicación más amplia a la preparación de los compuestos de esta invención. Ocasionalmente, las reacciones pueden no ser aplicables según se describe a cada compuesto incluido dentro del alcance descrito. Los compuestos para los que esto se produce serán fácilmente reconocidos por los expertos en la técnica. En todos los casos, las reacciones pueden realizarse satisfactoriamente mediante modificaciones convencionales conocidas para los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante protección apropiada de grupos interferentes, cambiando por reactivos convencionales alternativos, mediante modificación habitual de las condiciones de reacción, y similares, u otras reacciones descritas aquí o convencionales de otro modo serán aplicables a la preparación de los compuestos correspondientes de esta invención. En todos los métodos preparativos, todos los materiales de partida son conocidos o se preparan fácilmente a partir de materiales de partida conocidos.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
Sin más elaboración, se cree que un experto en la técnica puede, usando la descripción precedente, utilizar la presente invención en toda su extensión. Por lo tanto, las siguientes modalidades específicas deben considerarse meramente ilustrativas y en absoluto limitativas de resto de la descripción.
Ejemplo de Referencia 1a
N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-valina
25
Se añadió trietilamina (16,2 ml, 117 milimoles) a una solución de D-valina (6,40 g, 54,6 milimoles) en H_{2}O (62 ml) y acetona (25 ml). La solución se enfrió hasta cero grados C en un baño de hielo/H_{2}O y se añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (10,0 g, 51,4 milimoles) en acetona (25 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la solución de color amarillo resultante se concentró a vacío para retirar la acetona. El residuo acuoso se extrajo con tolueno (2 x 50 ml) y se acidificó hasta pH = 1 con HCl 12 M. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con KHSO_{4} 1 M (50 ml), H_{2}O (50 ml) y NaCl saturado (50 ml), a continuación se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración a vacío y la trituración con hexano producían N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-valina como un sólido blanco (12,56 g, 89%).
Análisis calculado para C_{11}H_{14}NO_{4}SF: C, H, N. Encontrado: C, H, N.
masa por HR calculada para C_{11}H_{14}NO_{4}S: 276,0706. Encontrada: 276,0710.
Ejemplo de Referencia 1b
Éster 1,1-dimetiletílico de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-valina
26
Una solución de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-valina del Ejemplo 1a (8,00 g, 29,1 milimoles) en CH_{2}Cl_{2}/dioxano se trató con isobutileno en presencia de H_{2}SO_{4} a temperatura ambiente a una presión de 1,27 kg/cm^{2}. La reacción se extinguió añadiendo la solución a una mezcla de NaHCO_{3} (20 g) en agua (300 ml) enfriada en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron y se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta un sólido. La recristalización en éter dietílico/hexano proporcionaba éster 1,1-dimetiletílico de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-valina, como un sólido blanco (6,99 g, 73%): MS MH+ calculado para Cl_{5}H_{22}NO_{4}SF:332, encontrado: 332. Análisis calculado para Cl_{5}H_{22}NO_{4}SF: C, 54,36; H, 6,69; N, 4,23. Encontrado: C, 54,21; H, 6,86; N, 4,14.
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Ejemplo de Referencia 1c
Éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-[(3-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-D-valina
27
Se añadieron m-tiocresol (3,23 ml, 27,2 milimoles) y K_{2}CO_{3} en polvo (3,76 g, 27,1 milimoles) a una solución de éster 1,1-dimetiletílico de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-valina del Ejemplo 1b (3,0 g, 9,06 milimoles) en 35 ml de DMF. La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 20 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se lava con H_{2}O (4 x 100 ml) y NaCl saturado (2 x 100 ml) y se seca sobre Mg_{2}SO_{4}. Después de la concentración a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (EtOAc/hexano 10:90) para proporcionar éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-[(3-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-D-valina, como un sólido blanco (3,95 g, rendimiento cuantitativo): MS MH+ calculado para C_{22}H_{29}NO_{4}S_{2}: 436, encontrado: 436. Análisis calculado para C_{22}H_{29}NO_{4}S_{2}: C, 60,66; H, 6,71; N, 3,22; Encontrado: C, 60,57; H, 6,47; N, 3,14.
Ejemplo de Referencia 1d
Éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-[(3-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina
28
Se añadieron hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)-morfolina (5,07 g, 27,2 milimoles) y K_{2}CO_{3} (3,76 g, 27,12 milimoles) a una solución de éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-[(3-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-D-valina del Ejemplo 1c (3,96 g, 9,08 milimoles) en 30 ml de DMF. La solución se calentó hasta 63ºC durante 24 horas. Se añadieron K_{2}CO_{3} (1,25 g, 9,08 milimoles) e hidrocloruro de 2-(2-cloroetil)-morfolina (1,69 g, 9,08 milimoles) adicionales y la mezcla se calentó durante 24 horas adicionales a 63ºC. La mezcla se sometió a reparto a continuación entre acetato de etilo y H_{2}O y la fase orgánica se lavó con NaCl saturado (3 x 30 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la concentración a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (hexano/EtOAc 20:80) para proporcionar éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-[(3-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina, como un sólido blanco (5,21 g): MS MH+ calculado para C_{28}H_{41}N_{2}O_{5}S_{2}: 549, encontrado: 549. HRMS calculada para C_{28}H_{41}N_{2}O_{5}S_{2}: 548,2379; encontrada: 548,2384.
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Ejemplo de Referencia 1e
Monohidrocloruro de N-[[4-[(3-metoxifenil)tio]fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina (E)
29
Una solución de éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-[(3-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina del Ejemplo 1d (5,21 g, 9,08 milimoles) en HCl 12 M (30 ml) y H_{2}O (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se calentó hasta reflujo durante 25 minutos. La concentración a vacío proporcionaba monohidrocloruro de N-[[4-[(3-metoxifenil)tio]fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina, como un sólido blanco (5,30 g). MS MH+ calculado para C_{24}H_{33}N_{2}O_{5}S_{2}: 494, encontrado: 494. HRMS calculada para C_{24}H_{33}N_{2}O_{5}S_{2}: 493,1831; encontrada: 493,1833.
Ejemplo de Referencia 1f
3-metil-2R-[[[4-[(3-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)-etil]amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]butanamida
30
Se añadió O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (1,60 g, 13,6 milimoles) a una solución de monohidrocloruro de N-[[4-[(3-metoxifenil)tio]fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina del Ejemplo 1e (5,30 g, 9,08 milimoles), 4-metilmorfolina (3,99 ml, 36,3 milimoles), N-hidroxibenzotiazol (1,47 g, 10,9 milimoles) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (2,44 g, 12,7 milimoles) en DMF (50 ml) y se agitó durante 3 horas bajo una atmósfera de argón. La solución se diluyó con H_{2}O y se extrajo en acetato de etilo (3 veces). La capa orgánica se lavó con NaCl saturado (2 x 50 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la concentración a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (acetona/hexano 40:60) para proporcionar 3-metil-2R-[[[4-[(3-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]butanamida como un aceite (3,60 g, 67%): MS MH+ calculado para C_{29}H_{41}N_{3}O_{6}S_{2}: 592, encontrado: 592. Análisis calculado para C_{29}H_{41}N_{3}O_{6}S_{2}: C, 58,86; H, 6,98; N, 7,10; encontrado: C, 58,45; H, 7,34; N, 6,71.
Ejemplo de Referencia 1g
Monohidrocloruro de N-hidroxi-3-metil-2R-[[[4-[(3-metilfenil)-tio]fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]amino]butanamida
31
Una solución de 3-metil-2R-[[[4-[(3-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]butanamida del Ejemplo 1f en metanol (50 ml) se enfrió hasta cero grados C en un baño de agua de hielo y se burbujeó HCl en la solución durante 15 minutos. La solución se concentró a continuación bajo una corriente de N_{2}. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de etanol y se añadió gota a gota a éter dietílico en agitación. La filtración a vacío daba el compuesto del título como un sólido blanco (2,88 g, 87%): MS MH+ calculado para C_{24}H_{33}N_{3}O_{5}S_{2}: 508 (MH+). HRMS calculada para C_{24}H_{34}N_{3}O_{5}S_{2}: 508,1940; encontrada: 508,1965. Análisis calculado para C_{24}H_{33}N_{3}O_{5}S_{2}\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 51,28; H, 6,46; N, 7,47; S, 11,41; Cl, 6,31; encontrado: C, 50,83; H, 6,17; N, 7,29; S, 11,48; Cl, 6,64.
Ejemplo de Referencia 2a
Éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil-D-valina
32
Se añadieron carbonato potásico (2,44 g, 17,8 milimoles) y p-tiocresol (2,2 g, 17,8 milimoles) a una solución de éster 1,1-dimetiletílico de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-valina (el compuesto del título del Ejemplo 1b; 1,95 g, 5,9 milimoles) en DMF (50 ml) y la solución resultante se agitó a 68ºC durante 18 horas. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron para dar un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 15%/hexano para dar éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil-D-valina (2,5 g, 98%): análisis calculado para C_{22}H_{29}NS_{2}O_{4}: C, 60,66; H, 6,71; N, 3,22; S, 14,72. Encontrado: C, 60,45; H, 7,08; N, 3,17; S, 14,90. MS MH+ calculado para C_{22}H_{29}NS_{2}O_{4}: 436, encontrado 436.
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Ejemplo de Referencia 2b
Éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina
33
Se añadieron carbonato potásico (2,28 g, 16,5 milimoles) e hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)-morfolina (3,07 g, 16,5 milimoles) a una solución de éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil-D-valina del Ejemplo 2a (2,4 g, 5,5 milimoles) en DMF (50 ml). Después de agitar vigorosamente a 60ºC durante 18 horas, la reacción se trató añadiendo agua y extrayendo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite que se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 50/50 para dar éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina (3,26 g, 100%): análisis calculado para C_{28}H_{40}N_{2}S_{2}O_{5}: C, 61,28; H, 7,35; N; 5,10. Encontrado: C, 61,12; H, 7,69; N; 4,91. HRMS MH+ calculado para C_{28}H_{40}N_{2}S_{2}O_{5}: 548,2379, encontrado: 548,2386.
Ejemplo de Referencia 2c
Monohidrocloruro de N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-N-[2-(4- morfolinil)etil]-D-valina
34
Se añadió HCl concentrado (50 ml) a una suspensión de éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina del Ejemplo 2b (3,5 g, 6,4 milimoles) en agua (50 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 30 minutos bajo reflujo, la reacción se concentró para dar monohidrocloruro de N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina, como una espuma blanca (3,5 g, 100%): MS MH+ calculado para C_{24}H_{32}N_{2}S_{2}O_{5}; 493; encontrado: 493.
Ejemplo de Referencia 2d
3-metil-2R-[[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)-etil]amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]butanamida
35
Se añadieron trietilamina (2,9 ml, 26,4 milimoles), N-metilmorfolina (1,07 g, 7,9 milimoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,77 g, 9,2 milimoles) y O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (1,16 g, 9,9 milimoles) a una solución de monohidrocloruro de N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina del Ejemplo 2c (3,5 g, 6,6 milimoles) en DMF (50 ml). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con agua, salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite que se cromatografía sobre de sílice eluyendo con acetona al 20%/hexano para dar 3-metil-2R-[[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)-etil]amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]butanamida como una mezcla diastereoisómera (2,3 g, 57%): HRMS para C_{29}H_{42}N_{3}S_{2}O_{6}: 592,2515, encontrada: 592,2554.
Ejemplo 2e Monohidrocloruro de N-hidroxi-3-metil-2R-[[[4-[(4-metilfenil)-tio]fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]amino]butanamida
36
Se burbujeó HCl durante 20 minutos a una solución de 3-metil-2R-[[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)-etil]amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]butanamida del Ejemplo 2d (2,3 g, 3,9 milimoles) en metanol (50 ml), enfriada hasta cero grados C. La solución se concentró a vacío para dar una espuma que se disolvió en metanol (1 ml) y se añadió gota a gota a un gran volumen de éter etílico (600 ml) con agitación vigorosa. El sólido resultante se filtró para dar monohidrocloruro de N-hidroxi-3-metil-2R-[[[4-[(4-metilfenil)-tio]fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]amino]butanamida (1,84 g, 88%): análisis calculado para C_{24}H_{33}N_{3}S_{2}O_{5}\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 52,11, H, 6,38, N, 7,60, S, 11,59. Encontrado: C, 51,90, H, 6,16, N, 7,43, S, 11,83.
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Ejemplo de Referencia 3a
N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-alanina
37
Una solución de D-alanina (9,73 g, 0,109 moles) y trietilamina (32,6 ml, 0,234 moles) en agua (124 ml) y acetona (50 ml) se enfrió hasta cero grados C. Se añadió gota a gota durante 1 minuto cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (20,0 g, 0,103 moles) en acetona (50 ml). Esta solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se concentró para retirar la acetona. El residuo acuoso se lavó con tolueno y a continuación se acidificó hasta aproximadamente pH = 1 con HCl 12 N y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron sucesivamente con solución acuosa de KHSO_{4} 1 N, H_{2}O y salmuera. Después de secar con MgSO_{4}, el filtrado se concentró hasta un sólido blanco (23,3 g, 92% de rendimiento). El espectro de NMR de protón estaba de acuerdo con la N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-alanina. Análisis elemental calculado para C_{9}H_{10}NO_{4}FS: C, 43,72; H, 4,08; N, 5,67. Encontrado: C, 43,99; H, 3,97; N, 5,68.
Ejemplo de Referencia 3b
Éster 1,1-dimetiletílico de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-alanina
38
Una solución de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-alanina del Ejemplo 3a (8,00 g, 32,4 milimoles), isobuteno (120 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) en 1,4-dioxano (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se añadió a una botella de alta presión de 500 ml y se cerró herméticamente. La mezcla se batió a temperatura ambiente durante 95 horas a una presión de 1,27 kg/cm^{2}. La mezcla se vertió en una solución acuosa que contenía 20 g de bicarbonato sódico, que se enfrió mediante un baño de hielo. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron hasta un aceite amarillo transparente (6,06 g). La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexano) proporcionaba éster 1,1-dimetiletílico de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-alanina, como un sólido blanco (5,00 g, 51% de rendimiento): Análisis calculado para C_{13}H_{18}NO_{4}FS: C, 51,47; H, 5,98; N, 4,62. Encontrado: C, 51,39; H, 5,82; N, 4,53.
Ejemplo de Referencia 3c
Éster 1,1-dimetiletílico de N-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-D-alanina
39
Una mezcla de éster 1,1-dimetiletílico de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-alanina del Ejemplo 3b (4,98 g, 16,4 milimoles), tiofenol (5,05 ml, 49,2 milimoles) y carbonato potásico (6,80 g, 49,2 milimoles) en DMF seca (48 ml) se calentó con un baño de aceite a 70ºC durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de agua (700 ml) y tolueno (250 ml). El pH de la capa acuosa se acidificó con HCl concentrado. La capa acuosa se extrajo con tolueno (2 x 250 ml) y las capas de tolueno combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta un aceite naranja transparente (6,28 g). La purificación cromatográfica (acetato de etilo al 25% en hexano) proporcionaba un sólido blanco (5,35 g, 83% de rendimiento). La NMR de protón estaba de acuerdo con el éster 1,1-dimetiletílico de N-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-D-alanina: análisis calculado para C_{19}H_{23}NO_{4}S_{2}: C, 57,99; H, 5,89; H, 3,56.
Encontrado: C, 58,02; H, 6,04; N, 3,47.
Ejemplo de Referencia 3d
Éster 1,1-dimetiletílico de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-(feniltio)-fenil]sulfonil]-D-alanina
40
Una mezcla de éster 1,1-dimetiletílico de N-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-D-alanina del Ejemplo 3c (1,06 g, 2,69 milimoles), hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)-morfolina (7,51 g, 40,4 milimoles) y carbonato potásico (7,46 g, 54,0 milimoles) en DMF seca (40 ml) se calentó con un baño de aceite a 70ºC durante la noche. La mezcla a temperatura ambiente se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron hasta una pasta blanca. La pasta se trituró con hexano para proporcionar un sólido blanco (5,28 g) que se purificó mediante cromatografía (metil-terc-butil-éter al 45% en tolueno) para dar el compuesto del título (4,38 g, 64%) como un sólido blanco. La NMR de protón estaba de acuerdo con el éster 1,1-dimetiletílico de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-(feniltio)-fenil]sulfonil]-D-alanina: análisis calculado para C_{25}H_{34}N_{2}O_{5}S_{2}: C, 59,26; H, 6,76; N, 5,53. Encontrado: C, 59,21; H, 6,68; N, 5,32.
Ejemplo de Referencia 3e
Monohidrocloruro de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-(feniltio)-fenil]sulfonil]-D-alanina
41
Éster 1,1-dimetiletílico de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-(feniltio)-fenil]sulfonil]-D-alanina del Ejemplo 3d (4,33 g, 8,55 milimoles) en HCl 6 N (71 ml) se sometió a reflujo durante 20 minutos y al enfriar hasta temperatura ambiente precipitó un sólido blanco. El sólido se recogió, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío a 40ºC para dar monohidrocloruro de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-(feniltio)-fenil]sulfonil]-D-alanina, como un sólido blanco (2,38 g, 57% de rendimiento): análisis calculado para C_{21}H_{26}N_{2}O_{5}S_{2}\cdot1,2HCl: C, 51,02; H, 5,55; N, 5,67. Encontrado: C, 50,94; H, 5,41; N, 5,57.
La capa acuosa se concentró hasta un sólido blanco. Una solución del sólido en CH_{2}Cl_{2} con unas pocas gotas de metanol se añadió gota a gota a éter etílico que se agitaba rápidamente, a partir de lo cual precipitó un sólido blanco. El precipitado se recogió y se secó para dar una cantidad adicional de monohidrocloruro de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-(feniltio)-fenil]sulfonil]-D-alanina (1,41 g, 34% de rendimiento) como un sólido incoloro.
Ejemplo de Referencia 3f
2R-[[[4-feniltio]fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]propanamida
42
Se añadió hidrocloruro de carbonato de etil-3-(3-dimetilamino)propilo (2,04 g, 10,6 milimoles) a una solución a temperatura ambiente de monohidrocloruro de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-(feniltio)-fenil]sulfonil]-D-alanina del Ejemplo 3e (3,77 g, 7,74 milimoles), 4-metilmorfolina (3,34 ml, 30,3 milimoles) y N-hidroxibenzotriazol (1,23 g, 9,10 milimoles) en DMF seco. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (1,33 g, 11,4 milimoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y se sometió a reparto entre agua y acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron hasta un sólido blanco (4,80 g). La purificación cromatográfica (acetona al 30% en hexano) daba éter tetrahidro-2H-piran-2-ílico de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-D-alanina (3,51 g, 82% de rendimiento) como un sólido blanco. La NMR de protón estaba de acuerdo con el éster tetrahidro-2H-piran-2-ílico de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-D-alanina: análisis calculado para C_{26}H_{35}N_{3}O_{6}S_{2}: C, 56,81; H, 6,42; N, 7,64. Encontrado: C, 56,74; H, 6,66; N, 7,98.
Ejemplo 3g N-hidroxi-2R-[[2-(4-morfolinil)etil][[4- (feniltio)fenil]sulfonil]amino]propanamida
43
Se burbujeó HCl gaseoso seco a una solución a cero grados C de éster tetrahidro-2H-piran-2-ílico de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-D-alanina del Ejemplo 3f (2,05 g, 3,73 milimoles) en etanol (40 ml) durante 15 minutos. La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución se concentró y se añadió éter dietílico. La concentración proporcionaba de nuevo un sólido blanco (1,44 g). Se añadió al sólido una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (metano al 5% en cloroformo) para dar N-hidroxi-2R-[[2-(4-morfolinil)etil][[4- (feniltio)fenil]sulfonil]amino]propanamida (0,65 g, 37%) como un sólido blanco. La NMR de protón estaba de acuerdo con la N-hidroxi-2R-[[2-(4-morfolinil)etil][[4- (feniltio)fenil]sulfonil]amino]propanamida: MS MH+ calculado para C_{21}H_{27}N_{3}O_{5}S_{2}: 466, encontrado: 466; análisis calculado para C_{21}H_{27}N_{3}O_{5}S_{2}\cdot0,1H_{2}O: C, 53,97; H, 5,87; N, 8,99. Encontrado: C, 53,73; H, 5,72; N, 8,87.
Ejemplo de Referencia 4a
N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-D-alanina
44
Se añadieron p-tiocresol (15,07 g, 121,3 milimoles) y Cs_{2}CO_{3} en polvo (54,04 g, 16,58 milimoles) a N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-alanina del Ejemplo 3a (10 g, 40,44 milimoles) en DMAC. La mezcla se calentó hasta 100ºC durante 15 horas. A continuación, la mezcla se concentró y se vertió en agua (400 ml). La capa acuosa se lavó con éter (2 x 250 ml) antes de que se acidificara con HCl concentrado hasta pH = 2. La capa acuosa se extrajo a continuación con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar un sólido blanco con rendimiento cuantitativo. La NMR de protón y la MIR estaban de acuerdo con la N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-D-alanina. Masa por HR calculada para C_{16}H_{17}NO_{4}S_{2}: 351,0599. Encontrada: 351,0603.
Ejemplo de Referencia 4b
Éster metílico de N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-D-alanina
45
Se añadió SOCl_{2} (9,27 ml, 127,08 milimoles) gota a gota a través de un embudo de adición a N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-D-alanina del Ejemplo 4a (14,89 g, 42,36 milimoles) en metanol a cero grados C. Después de que la adición fuera completa, la reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró y la purificación cromatográfica del residuo (acetato de etilo/hexano 20/80) proporcionaba un aceite amarillo claro que se solidificaba (14,2 g, 91,6%). La NMR de protón y la IR estaban de acuerdo con el éster metílico de N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-D-alanina. Análisis calculado para C_{17}H_{19}NO_{4}S_{2}: C, 55,87; H, 5,24; N, 3,83; S, 17,55. Encontrado: C, 55,82; H, 5,48; N, 3,81; S, 17,55.
\newpage
Ejemplo de Referencia 4c
Éster metílico de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-[(4-metilfenil)-tio]fenil]sulfonil]-D-alanina
46
Una mezcla de éster metílico de N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-D-alanina del Ejemplo 4b (6,4 g, 17,5 milimoles), hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (9,77 g, 52,5 milimoles) y carbonato potásico (10 g, 72,4 milimoles) en DMF seca (60 ml) se calentó hasta 70ºC durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía (acetona/hexano 40/100) para dar éster metílico de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-[(4-metilfenil)-tio]fenil]sulfonil]-D-alanina (6,86 g, 81,86%) como un aceite. La NMR de protón estaba de acuerdo con el éster metílico de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-[(4-metilfenil)-tio]fenil]sulfonil]-D-alanina. Masa por HR calculada para C_{23}H_{30}N_{2}O_{5}S_{2}: 478,1597. Encontrada: 478,1596.
Ejemplo de Referencia 4d
Monohidrocloruro de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-D-alanina
47
Éster metílico de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-[(4-metilfenil)-tio]fenil]sulfonil]-D-alanina del Ejemplo 4c (5,13 g, 10,7 milimoles) en HCl 6 N (120 ml) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo alto vacío para proporcionar un sólido blanco (4,48 g, 83,4% de rendimiento). La NMR de protón estaba de acuerdo con el monohidrocloruro de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-D-alanina. Análisis calculado para C_{22}H_{29}N_{2}O_{5}S_{2}Cl\cdot0,2H_{2}O: C, 52,36; H, 5,87; N, 5,55; S, 12,71. Encontrado: C, 51,99; H, 5,68; N, 5,37; S, 13,05.
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Ejemplo de Referencia 4e
2R-[[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil][2-(4-morfolinil)amino]-N-(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]propanamida
48
Se añadieron EDC (2,57 g, 13,4 milimoles), 4-metilmorfolina (2,96 ml, 26,96 milimoles) y N-hidroxibenzotriazol (1,81 g, 13,4 milimoles) a cero grados C a una solución de monohidrocloruro de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-D-alanina del Ejemplo 4d (3,61 g, 7,20 milimoles) en DMF seca. Después de agitar durante 45 minutos a cero grados C, se añadió O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (1,88 g, 16,0 milimoles) y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y se sometió a reparto entre agua y acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron hasta un sólido blanco (2,4 g). La purificación cromatográfica (acetona al 40% en hexano) proporcionaba éster tetrahidro-2H-piran-2-ílico de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-D-alanina (1,43 g, 34,6% de rendimiento) como un sólido blanco. La NMR de protón y la MIR estaban de acuerdo con el éster tetrahidro-2H-piran-2-ílico de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-D-alanina. Análisis calculado para C_{27}H_{37}N_{3}O_{6}S_{2}: C, 57,53; H, 6,62; N, 7,45; S, 11,38. Encontrado: C, 57,43; H, 6,80; N, 7,34; S, 11,34.
Ejemplo 4f Monohidrocloruro de N-hidroxi-2R-[[2-(4-morfolinil)etil][[4-[(4-metilfenil)-tio]fenil]sulfonil]amino]propanamida
49
Se burbujeó HCl gaseoso seco en una solución a cero grados C del éster tetrahidro-2H-piran-2-ílico de N-[2-(4-morfolinil)etil]-N-[[4-[(4-metilfenil)tio]fenil]sulfonil]-D-alanina Ejemplo 4e (0,9 g, 1,59 milimoles) en etanol absoluto (7 ml) durante 15 minutos. La solución se concentró para proporcionar un sólido blanco. Se añadió al sólido una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (5/50/50 de metanol/acetato de etilo/hexano) para dar un sólido cristalino blanco (0,7 g) como la base libre del compuesto del título. Este compuesto de base libre cristalino blanco, N-hidroxi-2R-[[2-(4-morfolinil)etil][[4-[(4-metilfenil)- tio]fenil]sulfonil]amino]propanamida, se disolvió en acetonitrilo (30 ml) y se añadió a la solución HCl 12 N (0,24 ml, 2,9 milimoles). Después de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con éter tres veces para proporcionar monohidrocloruro de N-hidroxi-2R-[[2-(4-morfolinil)etil][[4-[(4-metilfenil)-tio]fenil]sulfonil]amino]propanamida (0,47 g, 57,3%) como un polvo incoloro. La NMR de protón y la MIR estaban de acuerdo con el compuesto del título. Análisis calculado para C_{22}H_{30}N_{3}O_{5}S_{2}Cl\cdot0,5H_{2}O: C, 50,32; H, 5,95; N, 8,00; S, 12,21. Encontrado: C, 50,18; H, 5,79; N, 7,91; S, 12,37.
Ejemplo de Referencia 5a
Éster 1,1-dimetiletílico de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]glicina
50
Se suspendió hidrocloruro de terc-butilglicina (20 milimoles, 3,36 g) en acetonitrilo (60 ml) en un baño de agua a temperatura ambiente. Se añadieron trietilamina (40 milimoles, 6 ml) y dimetilaminopiridina (65 mg), seguido por cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (20 milimoles, 3,88 g). La mezcla se agitó 4 horas, a continuación se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (400 ml, a continuación 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron. El residuo se diluyó de nuevo con acetato de etilo:metanol (9:1, 250 ml) y se filtró a través de un taco de sílice, a continuación se concentró para proporcionar éster 1,1-dimetiletílico de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]glicina como un sólido blanco (5,13 g, 89%). La estructura se confirmó espectroscópicamente. DSC (10ºC/min): 113,3-117,2ºC; 176,7-180,3ºC; análisis elemental calculado para C_{12}H_{16}NO_{4}SF: C, 49,82; H, 5,54; N, 4,84. Encontrado: C, 49,53; H, 5,47; N, 4,70.
Ejemplo de Referencia 5b
Éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-ciclohexiltio)fenil]sulfonil]glicina
51
El éster 1,1-dimetiletílico de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]glicina del Ejemplo 5a (4,5 milimoles, 1,30 g) se combinó con K_{2}CO_{3} de malla 325 secado (5,0 milimoles, 0,69 g) y N,N-dimetilacetamida (4,5 ml). Se añadió ciclohexilmercaptano (5 milimoles, 0,61 ml) y la mezcla se agitó bajo argón a 60ºC durante 40 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (125 ml). La fase orgánica se secó usando sulfato magnésico, se filtró a través de sílice y se concentró. El éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-ciclohexiltio)fenil]sulfonil]glicina, un sólido blanco (528 mg), se obtuvo después de la cromatografía eluyendo con hexano:acetato de etilo (4:1). La NMR indicaba la presencia de aproximadamente 20% de material de partida después de la cromatografía, pero la mezcla se usó como en la siguiente etapa. La estructura se confirmó espectroscópicamente.
Ejemplo de Referencia 5c
Éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-ciclohexiltio)fenil]fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]glicina
52
El éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-ciclohexiltio)fenil]sulfonil]glicina del Ejemplo 5b (3,34 milimoles, 1,145 g), K_{2}CO_{3} de malla 325 secado (13,4 milimoles, 1,84 g), N-(cloroetil)morfolina (10 milimoles, 1,86 g) y N,N-dimetilacetamida (13 ml) se combinaron y se calentaron a 60ºC bajo una atmósfera inerte durante 16 horas, y a continuación 4 horas adicionales a 80ºC. Se añadió agua (40 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml, a continuación 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de un taco de sílice, se concentraron y se sometieron a cromatografía (acetato de etilo:tolueno 1:1) para proporcionar éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-ciclohexiltio)fenil]fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]glicina (954 mg, 57%) como un aceite. La estructura se verificó espectroscópicamente. MS MH+ calculado para C_{24}H_{38}N_{2}O_{5}S_{2}: 499, encontrado: 499. Análisis elemental calculado para C_{24}H_{38}N_{2}O_{5}S_{2}\cdot0,25H_{2}O: C, 57,29; H, 7,71; N, 5,57. Encontrado: C, 57,32; H, 8,21; N, 5,27.
Ejemplo de Referencia 5d
N-[[4-(ciclohexiltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]glicina
53
El éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-ciclohexiltio)fenil]fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]glicina del Ejemplo 5c (1,9 milimoles, 954 mg) se diluyó con agua (1,5 ml) y HCl concentrado (1,5 ml) y a continuación se llevó hasta reflujo. Después de 15 minutos, la reacción se concentró, a continuación se destiló azeotrópicamente con tolueno y se secó a vacío para proporcionar N-[[4-(ciclohexiltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]glicina como un sólido blanco. La NMR estaba de acuerdo con la estructura propuesta y el compuesto se usó sin purificación adicional.
Ejemplo de Referencia 5e
[[[4-(ciclohexiltio)fenil]sulfonil][2-(4-morfolinil)etil]amino]-N-[tetrahidro-2H-piran-2-il]oxi]acetamida
54
La N-[[4-(ciclohexiltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]glicina del Ejemplo 5d (1,9 milimoles), hidroxibenzotriazol (2,3 milimoles, 0,308 g), O-tetrahidropiranohidroxilamina (5 milimoles, 0,585 g), N,N-dimetilformamida (4 ml) y N-metilmorfolina (12 milimoles, 1,32 ml) se combinaron, seguido por la adición de EDC (2,3 milimoles, 0,311 g). La mezcla se agitó 40 horas a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con bicarbonato sódico saturado (20 ml). La suspensión se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía (acetato de etilo) proporcionaba [[[4-(ciclohexiltio)fenil]sulfonil][2-(4-morfolinil)etil]amino]-N-[tetrahidro-2H-piran-2-il]oxi]acetamida como un aceite (842 mg). La estructura se confirmó espectroscópicamente.
Ejemplo 5f [[[4-(ciclohexiltio)fenil]sulfonil][2-(4-morfolinil)etil]amino]-N-hidroxiacetamida 
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55 
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La [[[4-(ciclohexiltio)fenil]sulfonil][2-(4-morfolinil)etil]amino]-N-[tetrahidro-2H-piran-2-il]oxi]acetamida del
Ejemplo 5e (842 mg) se disolvió en metanol frío (cero grados C) (50 ml) y se burbujeó HCl anhidro a través de la solución durante 5 minutos. La solución se concentró y a continuación se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 ml). El residuo se recogió en metanol (2 ml) y se añadió a éter seco (250 ml). La concentración proporcionaba una espuma blanca. La purificación adicional se efectuó disolviendo el compuesto en metanol al 3%:cloroformo, añadiendo trietilamina (0,6 ml) y realizando cromatografía de desarrollo rápido (metanol al 3%:cloroformo). Al concentrar, se obtuvo [[[4-(ciclohexiltio)fenil]sulfonil][2-(4-morfolinil)etil]amino]-N-hidroxiacetamida (441 mg) como un sólido blanco. La estructura se confirmó espectroscópicamente. MS MH+ calculado para C_{20}H_{32}N_{3}O_{5}S_{2}: 458, encontrado 458. DSC (10ºC/min): 141,4-145,3ºC. Análisis elemental calculado para C_{20}H_{31}N_{3}O_{5}S_{2}: C, 52,49; H, 6,83; N; 9,18. Encontrado: C, 52,34; H, 6,59; N, 9,67.
Ejemplo de Referencia 6a
Éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-feniltio)fenil]sulfonil]glicina 
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56 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 17,3 g (125 milimoles) de carbonato potásico en polvo a una solución de 12,0 g (41,6 milimoles) de éster 1,1-dimetiletílico de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]glicina del Ejemplo 5a y 12,8 ml (125 milimoles) de tiofenol en 80 ml de dimetilformamida anhidra, previamente desgasificada haciendo pasar nitrógeno a través de la solución. La mezcla se agitó vigorosamente y se calentó hasta 70ºC y se mantuvo allí durante 13 horas, se enfrió y se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó cuatro veces con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto en bruto. Este se trituró con éter dietílico y hexanos y los sólidos se filtraron y se secaron al aire para dar 15,3 g de compuesto del título, éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-feniltio)fenil]sulfonil]glicina, m/e=386 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 6b
Éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]glicina
57
Se añadieron 9,80 g (52,7 milimoles) de hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina, seguido por 10,9 g (79,0 milimoles) de carbonato potásico en polvo, a una solución de 10 g (263 milimoles) de éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-feniltio)fenil]sulfonil]glicina del Ejemplo 6a en 50 ml de dimetilformamida anhidra. La mezcla se calentó hasta 50ºC con agitación vigorosa y se mantuvo allí durante 20 horas. Una muestra se retiró y se analizó mediante HPLC y se mostró que contenía material de partida, con lo que se añadieron 4,90 g (26,3 milimoles) de hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina, seguido por 3,63 g (26,3 milimoles) de carbonato potásico en polvo, y el calentamiento continuó durante 4 horas adicionales a 70ºC. La solución se enfrió, se añadieron acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó y se lavó cuatro veces con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar producto en bruto. Este se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol al 0-5%/acetato de etilo para dar 12,9 g de éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]glicina puro, m/e = 490 (M+H).
Ejemplo de Referencia 6c
Sal de hidrocloruro de N-[[4-feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(4- morfolinil)etil]glicina
58
Se añadieron 100 ml de ácido clorhídrico 12 N a una mezcla de 12,8 g (25,9 milimoles) de éster 1,1-dimetiletílico de N-[[4-feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]glicina del Ejemplo 6b en 100 ml de agua. La mezcla se calentó hasta reflujo y se mantuvo allí durante 15 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para proporcionar un aceite transparente. Se añadió acetona y se retiró bajo presión reducida dos veces para dar 11,13 g de compuesto del título, sal de hidrocloruro de N-[[4-feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]glicina, m/e=437 (M+H), como un sólido vítreo.
\newpage
Ejemplo de Referencia 6d
2-[[4-[(feniltio)fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]acetamida
59
Se añadieron 3,87 g (28,7 milimoles) de N-hidroxibenzotriazol, 15,7 ml (143 milimoles) de N-metilmorfolina, 9,7 g (74 milimoles) de O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina y a continuación 6,4 g (33,5 milimoles) de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida a una solución de 11,3 g (23,9 milimoles) de sal de hidrocloruro de N-[[4-feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]glicina del Ejemplo 6c en 80 ml de dimetilformamida anhidra. Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 horas, se añadieron acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, se lavó tres veces con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar producto en bruto. Este se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol al 0-5%/acetato de etilo para dar 10,37 g de 2-[[4-[(feniltio)fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]acetamida pura, m/e=542 (M+Li)
Ejemplo 6e Hidrocloruro de 2-[[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]amino]-N-hidroxiacetamida
60
Se burbujeó ácido clorhídrico durante aproximadamente 2 minutos y hasta que todos los sólidos se disolvían en una solución de 1,20 g de 2-[[4-[(feniltio)fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]acetamida del Ejemplo 6d, suspendida en 15 ml de etanol anhidro a cero grados C. Después de 5 minutos, la solución se purgó con nitrógeno y se concentró para proporcionar producto en bruto. Este se disolvió en 15 ml de etanol caliente y se enfrió, con lo que precipitaba un sólido. Se añadió éter dietílico y el sólido se recogió para dar 762 mg de hidrocloruro de 2-[[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]amino]-N-hidroxiacetamida puro, m/e=452 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 7a
Éster etílico de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-valina
61
Se añadieron lentamente 5,0 ml (8,1 g, 68 milimoles) de cloruro de tionilo durante 5 minutos a una solución de 15,0 g (54 milimoles) de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-valina del Ejemplo 1a en 55 ml de etanol anhidro enfriado en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 28 horas, los disolventes se retiraron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Este se lavó a continuación con bicarbonato sódico saturado, hidrogenosulfato potásico al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar producto en bruto, que se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10-20%/hexano para dar 12,8 g de éster etílico de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-valina puro, m/e=304 (M+H).
Ejemplo de Referencia 7b
Éster etílico de N-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-D-valina
62
Se añadieron 7,8 ml (77 milimoles) de tiofenol a una solución de 7,76 g (25,6 milimoles) de éster etílico de N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-D-valina del Ejemplo 7a en 50 ml de dimetilformamida anhidra. Después de purgar con nitrógeno durante 5 minutos, se añadieron 10,6 g (77 milimoles) de carbonato potásico en polvo y la reacción se calentó hasta 70ºC durante 21 horas. La solución se enfrió, se añadieron y se separaron agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con bicarbonato sódico saturado, tres veces con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar producto en bruto. Este se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20%/hexano para dar 4,2 g de éster etílico de N-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-D-valina, m/e=400 (M+Li).
Ejemplo de Referencia 7c
Éster etílico de N-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina
63
Se añadieron 3,08 g (16,6 milimoles) de hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina seguido por 4,58 g (33,1 milimoles) de carbonato potásico en polvo a una solución de 4,35 g (11,0 milimoles) de éster etílico de N-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-D-valina del Ejemplo 7b en 22 ml de dimetilformamida anhidra. La reacción se calentó a continuación a 50ºC durante 17 horas, se enfrió y se añadieron agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó tres veces con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar 6,2 g del compuesto del título, éster etílico de N-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina, m/e=507 (M+H), adecuado para usar en la siguiente etapa.
Ejemplo de Referencia 7d
Sal de hidrocloruro de N-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina
64
Se añadieron 91 ml de ácido clorhídrico 12 N a una mezcla de 6,2 g (12,2 milimoles) de éster etílico de N-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina del Ejemplo 7c en 91 ml de agua y la reacción se calentó hasta reflujo durante 21 horas. Los disolventes se retiraron bajo presión reducida para proporcionar 6,29 g de sal de hidrocloruro de N-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina, m/e=479 (M+H).
Ejemplo de Referencia 7e
3-metil-2R-[[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]-amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]butanamida
65
Se añadieron N-hidroxibenzotriazol (1,94 g; 14,4 milimoles), N-metilmorfolina (7,9 ml; 72 milimoles), O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (4,37 g; 37,3 milimoles) y a continuación hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (3,23 g; 16,8 milimoles) a una solución de sal de hidrocloruro de N-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-D-valina del Ejemplo 7d (6,2 g; 12 milimoles) en 45 ml de dimetilformamida anhidra. Después de agitar a temperatura ambiente durante 21 horas, se añadieron acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, se lavó tres veces con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar producto en bruto. Este se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 50-100%/hexano seguido por metanol al 5%/acetato de etilo para dar 3-metil-2R-[[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]-amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]butanamida (4,9 g), m/e=578 (M+H).
Ejemplo 7f Monohidrocloruro de N-hidroxi-3-metil-2R-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]-amino]-butanamida
66
Una solución de 3-metil-2R-[[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]-amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]butanamida del Ejemplo 7e (4,9 g) en 40 ml de metanol anhidro enfriada en un baño de hielo se burbujeó con ácido clorhídrico gaseoso anhidro durante 15 minutos. Los disolventes se retiraron bajo presión reducida y los sólidos se trituraron con éter dietílico para proporcionar monohidrocloruro de N-hidroxi-3-metil-2R-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-[2-(4-morfolinil)etil]-amino]-butanamida puro, (3,75 g) m/e=494 (M+H).
Ejemplo de Referencia 8a
Éster etílico de N-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(1-piperidinil)-etil]-D-valina
67
Se añadió hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina (2,10 g; 11,4 milimoles) seguido por carbonato potásico en polvo (3,16 g; 22,9 milimoles) a una solución de éster etílico de N-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-D-valina del Ejemplo 7b (3,00 g; 7,62 milimoles) en 17 ml de dimetilformamida anhidra. La reacción se calentó a continuación a 50ºC durante 15 horas, se enfrió y se añadieron agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó tres veces con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar producto en bruto. Este se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol al 5%/acetato de etilo para dar éster etílico de N-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(1-piperidinil)-etil]-D-valina, (3,50 g) m/e=505 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 8b
Sal de hidrocloruro de N-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(1-piperidinil)-etil]-D-valina
68
Se añadieron 51 ml de ácido clorhídrico 12 N a una mezcla de 3,5 g de éster etílico de N-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(1-piperidinil)-etil]-D-valina del Ejemplo 8a con 51 ml de agua y la reacción se calentó hasta reflujo durante 20 horas. Los disolventes se retiraron bajo presión reducida para proporcionar sal de hidrocloruro de N-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(1-piperidinil)-etil]-D-valina (3,5 g), adecuada para usar en la siguiente etapa.
Ejemplo de Referencia 8c
3-metil-2R-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-[2-(1-piperidinil)etil]-amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]butanamida
69
Se añadieron N-hidroxibenzotriazol (1,10 g; 8,2 milimoles), N-metilmorfolina (4,5 ml; 40,9 milimoles), O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (2,48 g; 21,1 milimoles) y a continuación hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,83 g; 9,54 milimoles) a una solución de sal de hidrocloruro de N-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-N-[2-(1-piperidinil)-etil]-D-valina del Ejemplo 8b (3,5; 6,8 milimoles) en 23 ml de dimetilformamida anhidra. Después de agitar a temperatura ambiente durante 25 horas, se añadieron acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, se lavó tres veces con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar producto en bruto. Este se cromatografió sobre gel de sílice usando tetrahidrofurano al 0-100%/acetato de etilo para dar 3-metil-2R-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-[2-(1-piperidinil)etil]-amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]butanamida pura (2,9 g), m/e=576 (M+H).
Ejemplo 8d Monohidrocloruro de N-hidroxi-3-metil-2R-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-[2-(1-piperidinil)etil]amino]-butanamida
70
Una solución de 3-metil-2R-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-[2-(1-piperidinil)etil]-amino]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]butanamida del Ejemplo 8c (2,98 g; 5,18 milimoles), en 20 ml de metanol anhidro enfriado en un baño de hielo, se burbujeó en cloruro de hidrógeno gaseoso anhidro durante 15 minutos. Los disolventes se retiraron bajo presión reducida y los sólidos se trituraron con éter dietílico para proporcionar monohidrocloruro de N-hidroxi-3-metil-2R-[[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-[2-(1-piperidinil)etil]amino]-butanamida (2,46 g), m/e=492 (M+H).
Ejemplo 9 Inhibición de metaloproteasas in vitro
Varios de los compuestos preparados de la manera descrita en los Ejemplos previos se ensayaron con respecto a la actividad mediante un ensayo in vitro siguiendo los procedimientos de Kinght y otros, FEBS Lett. 296(3):263 (1992). Brevemente, acetato 4-aminofenilmercúrico (APMA) o MMPs activadas con tripsina se incubaron con diversas concentraciones del compuesto inhibidor a temperatura ambiente durante 5 minutos.
Más específicamente, se prepararon enzimas MMP-13 y MMP-1 humanas recombinantes en laboratorios del cesionario. La MMP-13 se expresó en baculovirus como una proenzima, y se purificó en primer lugar sobre una columna de heparina-agarosa y a continuación sobre una columna de cloruro de zinc quelante. La proenzima se activó mediante APMA para usar en el ensayo. La MMP-1 expresada en células HT-1080 transfectadas fue proporcionada por el Dr. Howard Welgus de Washington University, St. Louis, MO. La enzima también se activó usando AMPA y a continuación se purificó sobre una columna de ácido hidroxámico.
El substrato enzimático es un polipéptido que contiene metoxicumarina que tiene la siguiente secuencia: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH_{2}, en la que MCA es metoxicumarina y Dpa es 3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionilalanina. Este substrato está disponible comercialmente de Baychem como el producto M-1895.
El tampón usado para los ensayos contenía Tris-HCl 100 mM, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM y éter laurílico de polietilenglicol (23) al 0,05 por ciento a un valor de pH de 7,5. Los ensayos se llevaron a cabo a temperatura ambiente y se usó dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración final de 1 por ciento para disolver el compuesto inhibidor.
El compuesto inhibidor ensayado en solución de DMSO/tampón se comparó con una cantidad igual de DMSO/tampón sin inhibidor como control usando Microfluor™ White Plates (Dynatech). La solución inhibidora o de control se mantuvo en la placa durante 10 minutos y el substrato se añadió para proporcionar una concentración final de 4 \muM.
En ausencia de actividad inhibidora, un péptido fluorogénico se segmentó en el enlace peptídico gly-leu, separando el péptido altamente fluorogénico de un atenuador 2,4-dinitrofenílico, dando como resultado un incremento de la densidad de fluorescencia (excitación a 328 nm/emisión a 415 nm). La inhibición se midió como una reducción en la intensidad fluorescente como una función de la concentración de inhibidor, usando un lector de placas Perkin Elmer L550. Los valores de IC_{50} se calcularon a partir de esos valores. Los resultados se indican en la Tabla de Inhibición siguiente, presentada en términos de IC_{50}.
\newpage
TABLA DE INHIBICIÓN
(Valores de IC_{50} nM)
Perfil de inhibición de la enzima MMP
Compuesto del MMP-13 MMP-1
IC_{50} (nM) IC_{50} (nM)
Ejemplo 1g 1,9 1.200
Ejemplo 2e 0,5 2.000
Ejemplo 3g 0,5 1.800
Ejemplo 4f 0,1 >10.000
Ejemplo 5f 1,6 >10.000
Ejemplo 6e 0,1 4.000
Ejemplo 7f 0,3 560
Ejemplo 8d 1 500
Ejemplo 10 Ensayo de angiogénesis in vivo
El estudio de la angiogénesis depende de un modelo fiable y reproducible para la estimulación y la inhibición de una respuesta neovascular. El ensayo de la microbolsa corneal proporciona tal modelo de angiogénesis en la córnea de un ratón. Véase A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea; Kenyon, BM, y otros, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Julio de 1996, Vol. 37, Nº 8.
En este ensayo, se preparan nódulos Hydron™ de tamaño uniforme que contienen bFGF y sucralfato y se implantan quirúrgicamente en la córnea estromática de ratón adyacente al limbo temporal. Los nódulos se forman elaborando una suspensión de 20 \mul de solución salina estéril que contiene 10 \mug de bFGF recombinante, 10 mg de sucralfato y 10 \mul de Hydron™ al 12 por ciento en etanol. La suspensión se deposita a continuación sobre un trozo de 10 x 10 mm de malla de nailon estéril. Después de secar, las fibras de nailon de la malla se separan para liberar los nódulos.
La bolsa corneal se realiza anestesiando a un ratón hembra C57B1/6 de 7 semanas de edad, a continuación sometiendo a proptosis el ojo con un fórceps de joyero. Usando un microscopio de disección, se realiza una queratotomía lineal intraestromática central de aproximadamente 0,6 mm de longitud con una cuchilla quirúrgica Nº 15, paralela a la inserción del músculo recto lateral. Usando un cuchillo para cataratas modificado, se disecciona una microbolsa laminar hacia el limbo temporal. La bolsa se extiende hasta dentro de 1,0 mm del limbo temporal. Un solo nódulo se coloca sobre la superficie corneal en la base de la bolsa con un fórceps de joyero. El nódulo se hace avanzar a continuación hasta el extremo temporal de la bolsa. Se aplica a continuación al ojo una pomada antibiótica. Los ratones son dosificados con una base diaria mientras dura el ensayo.
La dosificación de los animales se basa en la biodisponibilidad y la potencia global del compuesto. Una dosis ejemplar es 50 mg/kg dos veces al día, por vía oral. La neovascularización del estroma corneal comienza aproximadamente el día tres y se permite que continúe bajo la influencia del compuesto ensayado hasta el día cinco. El día cinco, el grado de inhibición angiogénica se puntúa observando la progresión neovascular con un microscopio de lámpara de ranura.
Los ratones son anestesiados y el ojo estudiado se somete una vez más a proptosis. Se mide la longitud del vaso máximo de neovascularización, que se extiende desde el plexo vascular límbico hacia el nódulo. Además, la zona circunferencial contigua de neovascularización se mide como horas de reloj, donde 30 grados de arco es igual a una hora de reloj. El área de angiogénesis se calcula como sigue:
Área = \frac{\text{(0,4 x horas de reloj x 3,14 x longitud del vaso (en mm))}}{2}
Los ratones estudiados se comparan a continuación con ratones de control y se registra la diferencia en el área de neovascularización. Un compuesto contemplado exhibe típicamente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 por ciento de inhibición, mientras el control de vehículo exhibe cero por ciento de inhibición.
A partir de la descripción precedente, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y el alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Claims (30)

1. Un compuesto o una sal del mismo, en donde el compuesto corresponde en estructura a la Fórmula II:
71
en la que
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en un substituyente heterociclo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ariloxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), arilcarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), halo-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, ariloxi-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioarilo, ariltio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioarilo, comprendiendo el sulfóxido de cualesquiera de dichos substituyentes tio, la sulfona de cualesquiera de dichos substituyentes tio, el substituyente arilo, heteroarilo y la estructura de anillos condensados dos o más anillos de 5 ó 6 miembros seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, carbociclo y heterociclo, en donde:
el substituyente arilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o heteroarilo del que puede estar comprendido R^{1} está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, nitro, ciano, perfluoro-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), trifluorometil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi, tiol, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilamino, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), arilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilamino, heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterociclooxi, hidroxicarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-tio, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-amino, heteroar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, heterociclo, heteroarilo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, arilcarbonilo, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-hidroxicarbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, amino, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, arilcarbonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, heterocicloalquiloxi, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-sulfonilamino, heterocicloalquilsulfonilamino, amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido en N y amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido en N,N, en donde:
el substituyente o los substituyentes en el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido o disubstituido se seleccionan del grupo de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo y alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, o
el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 a 8 miembros;
R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo hidrido, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroarilo, heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, tiol-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterocicloalquil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterocicloalquilo, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ariloxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonilar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido en N y aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido en N,N, en donde:
el substituyente o los substituyentes en el nitrógeno del aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido o disubstituido se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo,
el nitrógeno del aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 a 8 miembros, o
el arilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, nitro, ciano, perfluoro-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), trifluorometil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi, tiol, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilamino, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), arilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilamino, heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclooxi, heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-tio, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-amino, heteroar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, heterociclo, heteroarilo, arilazo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, arilcarbonilo, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, ariloxi-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, ariltio-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioarilo, ariloxi-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioarilo, ariltio-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, amino, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, arilcarbonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-sulfonilamino, heterocicloalquilsulfonilamino, amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido en N y amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido en N,N, en donde:
el substituyente o los substituyentes en el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido o disubstituido se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo y alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, o
el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 a 8 miembros;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en un grupo hidrido, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ariloxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxicarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonilo, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, perfluoro-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), tiol-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ariltio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), un sulfóxido de cualquiera de dichos substituyentes tio, una sulfona de cualquiera de dichos substituyentes tio, aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), aminocarbonilo monosubstituido en N, aminocarbonilo disubstituido en N,N, aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido en N y aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido en N,N, en donde:
los substituyentes en el nitrógeno del aminocarbonilo o el aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido o disubstituido se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, o
el nitrógeno del aminocarbonilo el aminocarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 a 8 miembros; o
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en un hidruro y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono;
R^{6} es un radical hidrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilo substituido, aril-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) o aril-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) substituido;
salvo que se indique lo contrario, cada arilo es fenilo o naftilo;
salvo que se indique lo contrario, cada heterociclo es heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; y
salvo que se indique lo contrario, cada heteroarilo es heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre.
2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el substituyente arilo, cicloalquilo de a 8 átomos de carbono y heteroarilo del que puede estar comprendido R^{1} está substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, nitro, ciano, perfluoro-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), trifluorometil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi, tiol, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilamino, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), arilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilamino, heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterociclooxi, hidroxicarbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-tio, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-amino, heteroar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, heterociclo, heteroarilo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, arilcarbonilo, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-hidroxicarbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, amino, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, arilcarbonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, heterocicloalquiloxi, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-sulfonilamino, heterocicloalquilsulfonilamino, amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido en N y amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido en N,N, en donde:
el substituyente o los substituyentes en el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido o disubstituido se seleccionan del grupo de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo y alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, o
el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 a 8 miembros.
3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho grupo arilo o heteroarilo substituyente R^{2} está substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, nitro, ciano, perfluoro-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), trifluorometil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi, tiol, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilamino, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), arilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilamino, heteroar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclooxi, heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-tio, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-amino, heteroar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-amino, heterociclo, heteroarilo, arilazo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, arilcarbonilo, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carboniloxi, hidroxi-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxi-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, ariloxi-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, ariltio-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioarilo, ariloxi-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tioarilo, ariltio-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo, hidroxicarbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), hidroxicarbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-tio, amino, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, arilcarbonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilamino, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, ar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroar-alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-sulfonilamino, cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-sulfonilamino, heterocicloalquilsulfonilamino, amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido en N y amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido en N,N, en donde:
el substituyente o los substituyentes en el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) monosubstituido o disubstituido se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, ar-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ar-alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, alcoxi(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo y alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-carbonilo, o
el nitrógeno del amino-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) disubstituido y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 a 8 miembros.
4. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho substituyente R^{2} es un grupo cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) o heterocicloalquil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono).
5. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} es un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono.
6. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} es un grupo arilo o heteroarilo.
7. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} es fenilo.
8. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto corresponde en estructura a la Fórmula III:
72
en la que R^{10} es un anillo arílico, cicloalquílico o heteroarílico de seis miembros y X es O o CH_{2}.
9. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R^{10} es un grupo arilo o heteroarilo.
10. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R^{3} es un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono.
11. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, que corresponde en estructura a la Fórmula IIIA:
73
12. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto corresponde en estereoconfiguración a la Fórmula V:
74
13. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{6} es hidrido.
14. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R^{6} es hidrido.
15. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R^{6} es hidrido.
16. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho substituyente R^{2} es un grupo cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) o heterocicloalquil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono).
17. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto corresponde en estructura a la fórmula:
75
18. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto corresponde en estructura a la fórmula:
76
19. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto corresponde en estructura a la fórmula:
77
20. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto corresponde en estructura a la fórmula:
78
21. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto corresponde en estructura a la fórmula:
79
22. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto corresponde en estructura a la fórmula:
80
23. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto corresponde en estructura a la fórmula:
81
24. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto corresponde en estructura a la fórmula:
82
25. Un uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o una sal del mismo, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una condición asociada con actividad patológica de metaloproteasas de matriz.
26. Un uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 o una sal del mismo, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una condición asociada con actividad patológica de metaloproteasas de matriz.
27. Un uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 o una sal del mismo, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una condición asociada con actividad patológica de metaloproteasas de matriz.
28. Un uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que dicho substituyente R^{2} es un grupo cicloalquil(de 3 a 18 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono) o heterocicloalquil-alquilo(de 1 a 12 átomos de carbono).
29. Un uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que R^{1} es un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono.
30. Un uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que R^{1} es un grupo arilo o heteroarilo.
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