JP2001523662A - 芳香族スルホンヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

芳香族スルホンヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 病理学的なマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活性に関連した疾患に罹っている宿主に、少なくともＭＭＰ−１に対して実質的に低い阻害活性を示しつつ、１種類以上のマトリックスメタロプロテアーゼ酵素（たとえばＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１３）に対して優れた阻害活性を示す有効量の芳香族スルホンヒドロキサム酸を投与することを含む治療法が開示されている。投与される酵素阻害剤は、下記式（Ｉ）（式中、Ｒ１とＲ２は、いずれもヒドリドであるか、あるいはＲ１とＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、イオウ、または窒素である１個、２個、または３個のヘテロ原子を環中に含んだ５員〜８員の環を形成し、Ｒ３は、所望により置換されたアリール基または所望により置換されたヘテロアリール基である）で示される化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩である。さらに、こうした選択的な活性を有するメタロプロテアーゼ阻害剤化合物、このような化合物の製造法、および阻害剤を使用した医薬用組成物も開示されている。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】技術分野 本発明はプロテイナーゼ（プロテアーゼ）阻害剤に関する。さらに詳細には本
発明は、病理学的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連した疾患を治療
するための方法において特にマトリックスメタロプロテアーゼの選択的阻害剤で
ある芳香族スルホンヒドロキサム酸化合物を使用すること、選択的阻害剤自体、
プロテイナーゼ阻害剤の組成、プロテイナーゼ阻害剤を合成するための中間体、
およびプロテイナーゼ阻害剤を製造するための方法に関する。発明の背景 結合組織、細胞外マトリックス成分、および基底膜は、全ての哺乳動物にとっ
て必要な構成成分である。これらの成分は、ヒトや他の哺乳動物を含めた生物学
的システムに対し、強靱さ、分化、連結、そして場合によっては弾性をもたらす
生物学的物質である。結合組織成分としては、たとえば、コラーゲン、エラスチ
ン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、およびラミニンなどがある。これら
の生化学物質が、皮膚、硬骨、歯、腱、軟骨、基底膜、血管、角膜、および硝子
液等の構造体の成分をつくり上げているか、あるいはこうした成分それ自体であ
る。
【０００２】 通常の条件下では、結合組織の交替プロセスおよび／または修復プロセスは、
制御されていて平衡状態になっている。どのような理由であれ、このバランスが
失われると種々の疾患状態になる。平衡消失の原因となる酵素の作用を阻害でき
れば、こうした組織分解に対する制御メカニズムが得られ、したがってこれら疾
患の治療が可能となる。
【０００３】 結合組織または結合組織成分のデグラデーションは、内在する組織細胞および
／または侵入する炎症性細胞もしくは腫瘍細胞から放出されるプロテイナーゼ酵
素の作用によって行われる。この作用に関係する酵素の主要な種類は亜鉛メタロ
プロテイナーゼ（メタロプロテアーゼ）である。
【０００４】 メタロプロテアーゼ酵素は幾つかの種類に分けられ、ある酵素は幾つかの異な
った名称を有していて、これらが一般に使われている。たとえば、以下のような
ものがある：コラゲナーゼＩ（ＭＭＰ−１、線維芽細胞コラゲナーゼ；ＥＣ３. ４.２４.３）、コラゲナーゼＩＩ（ＭＭＰ−８、好中球コラゲナーゼ；ＥＣ３. ４.２４.３４）、コラゲナーゼＩＩＩ（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン１（Ｍ
ＭＰ−３；ＥＣ３.４.２４.１７）、ストロメリシン２（ＭＭＰ−１０；ＥＣ３.
４.２４.２２）、プロテオグリカナーゼ、マトリリシン（ＭＭＰ−７）、ゼラチ
ナーゼＡ（ＭＭＰ−２、７２ｋＤａゲラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ；ＥＣ３
.４.２４.２４）、ゲラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９、９２ｋＤａゲラチナーゼ；Ｅ Ｃ３.４.２４.３５）、ストロメリシン３（ＭＭＰ−１１）、メタロエラスター ゼ（ＭＭＰ−１２、ＨＭＥ、ヒトマクロファージエラスターゼ）、および膜ＭＭ
Ｐ（ＭＭＰ−１４）。ＭＭＰは、マトリックスメタロプロテアーゼを表わす略語
または頭字語であり、付いている数字によりＭＭＰ群の特定の構成員間の識別が
なされている。
【０００５】 メタロプロテアーゼによる結合組織の非制御的な分解は、多くの病理学的疾患
にて示される特徴である。例としては、慢性関節リウマチ、骨関節症、敗血性関
節炎；角膜潰瘍、表皮性潰瘍、胃潰瘍；腫瘍の転移、腫瘍の侵入、腫瘍起因性の
血管形成；歯周病；蛋白尿；アルツハイマー病；冠状動脈血栓症；および骨の疾
患などがある。不完全な創傷修復プロセスも起こる。こうした不完全なプロセス
は創傷の不適切な治癒をもたらし、このため修復と接着性が弱々しくなり、幾ら
かの瘢痕を残すことがある。後者のこうした欠陥のために、外科的接着の後にお
いて見られるように、美観が損なわれたり、および／または永久的な不具者にな
ったりすることがある。
【０００６】 メタロプロテアーゼは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生合成にも関与しており、Ｔ
ＮＦとその関連化合物の産生または作用を阻害することは、重要な臨床的疾患治
療のメカニズムとなる。たとえばＴＮＦ−αは、現時点では、２８ｋＤ細胞に関
連した分子として最初に産生されると考えられているサイトカインである。ＴＮ
Ｆ−αは、インビトロおよびインビボにおいて多くの有害な影響を媒介すること
がある活性の１７ｋＤ体として放出される。たとえば、ＴＮＦは、炎症、慢性関
節リウマチ、自己免疫疾患、多発性硬化症、移植組織拒絶反応、線維症、ガン、
感染症、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、発熱、乾癬、および心臓
血管／肺に対する影響〔たとえば、虚血性再かん流後の傷害、鬱血性心不全、出
血、凝固、高酸素症肺胞傷害、放射線損傷、および感染症やショック時の腐敗症
（たとえば、敗血症性ショックや血流力学的ショック）の場合に見られるような
急性期反応〕を引き起こしたり、および／またはこれらの疾患に寄与したりする
ことがある。活性ＴＮＦの長期にわたる放出は、悪液質と食欲不振を引き起こす
ことがある。ＴＮＦは致命的に作用することもあり、また腫瘍細胞の成長抑制に
役立つこともある。
【０００７】 ＴＮＦ−αコンベルターゼは、可溶性ＴＮＦ−αの形成に関与するメタロプロ
テアーゼである。ＴＮＦ−αコンベルターゼ（ＴＡＣＥ）の作用を阻害すると、
活性ＴＮＦ−αの産生が阻害される。ＭＭＰの活性とＴＮＦ−αの産生を阻害す
る化合物が、ＷＩＰＯ国際特許公報ＷＯ９４／２４１４０、ＷＯ９４／０２４６
６、およびＷＯ９７／２０８２４に開示されている。ＭＭＰを阻害する化合物（
たとえばコラゲナーゼ、ストロメリシン、およびゼラチナーゼ）は、ＴＮＦの放
出を阻害することが示されている〔Gearingらによる“Nature 376, 555-557 (19
94)”、McGeehanらによる“Nature 376, 558-561 (1994)”〕。現時点において も、依然として効果的なＭＭＰ阻害剤が求められている。さらに依然として効果
的なＴＮＦ−αコンベルターゼ阻害剤が求められている。
【０００８】 ＭＭＰは、哺乳動物における他の生化学プロセスにおいても関与している。こ
うした生化学プロセスとしては、排卵の制御、分娩後の（post-partum）子宮収 縮（あるいは着床）、ＡＰＰ（β−アミロイド前駆体タンパク質）のアミロイド
プラークへの開裂、およびα1−プロテアーゼ阻害剤（α1−ＰＩ）の不活性化な
どがある。これらのメタロプロテアーゼの作用を阻害することにより、受精能力
の制御、およびアルツハイマー病の治療と予防が可能となる。さらに、内生的も
しくは投与されたセリンプロテアーゼ阻害剤あるいは生化学物質（たとえばα1 −ＰＩ）のレベルを増大させてそのレベル保持することにより、気腫、肺疾患、
炎症性疾患、および加齢による疾患（たとえば、皮膚の損失、あるいは器官の伸
縮性と弾性の低下）等の疾患の治療と予防が可能となる。
【０００９】 他の場合においては、選択されたＭＭＰの阻害が望ましいことがある。特にコ
ラゲナーゼＩ（ＭＭＰ−１）と比較したときに、ストロメリシン、ゼラチナーゼ
ＡもしくはＢ、またはコラゲナーゼＩＩＩを選択的に阻害するのが比較的最も重
要な１又は複数の阻害酵素であると考えられるというような場合に、ガンの治療
および／または転移の阻害および／または血管形成の阻害が疾患の治療に対する
アプローチの例である。コラゲナーゼＩを阻害しない薬物は、優れた治療学的プ
ロフィールをもつことができる。骨関節症（刺激を受けた軟骨細胞等の細胞から
放出されるＭＭＰ−１３によって、炎症を起こした関節の軟骨デグラデーション
が少なくともある程度引き起こされていると考えられている、他の広くみられる
疾患）は、その作用モードの１つがＭＭＰ−１３の阻害であるような薬物を投与
することによって最もよく治療することができる。たとえば、Mitchellらによる
“J. Clin. Invest., 97:761-768 (1996)”およびReboulらによる“J. Clin. In
vest., 97:2011-2019 (1996)”を参照のこと。
【００１０】 メタロプロテアーゼの阻害剤は公知である。例としては、メタロプロテイナー
ゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）、α2−マクログロブリン、およびこれらの類縁体 もしくは誘導体等の、天然の生化学物質がある。これらの内生的な阻害剤は、メ
タロプロテアーゼと不活性な錯体を形成する高分子量タンパク質分子である。メ
タロプロテアーゼを阻害する多くのより低分子量のペプチド様化合物が報告され
ている。メルカプトアミドペプチジル誘導体は、インビトロおよびインビボにお
いてＡＣＥの阻害を示すことがわかっている。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）はアンジオテンシンＩＩ（哺乳動物における強力な血圧増進物質）の産生を
促進し、この酵素を阻害すると血圧が低下する。
【００１１】 チオール基含有アミドまたはペプチジルアミドベースのメタロプロテアーゼ（
ＭＭＰ）阻害剤が公知であり、たとえばＷＯ９５／１２３８９、ＷＯ９６／１１
２０９、および米国特許第４,５９５,７００号に記載されている。ヒドロキサメ
ート基（hydroxamate group）を含有するＭＭＰ阻害剤が多くの公開された特許 出願において開示されており、たとえば、炭素を主鎖とする化合物を開示してい
るＷＯ９５／２９８９２、ＷＯ９７／２４１１７、ＷＯ９７／４９６７９、およ
び ＥＰ ０ ７８０ ３８６、ならびにペプチジル主鎖またはペプチドミメテ
ィックの主鎖を有するヒドロキサメートを開示しているＷＯ９０／０５７１９、
ＷＯ９３／２００４７、ＷＯ９５／０９８４１、およびＷＯ９６／０６０７４な
どがある。Schwartzらによる論文“Progr. Med. Chem., 29:271-334 (1992)”、
Rasmussenらによる“Pharmacol. Ther., 75(1):69-75 (1997)”、およびDenisら
による“Invest. New Drugs, 15(3):175-185 (1997)”を参照のこと。
【００１２】 公知のＭＭＰ阻害剤に関連した１つの問題点は、このような化合物が、ＭＭＰ
酵素のそれぞれに対して同様または類似の阻害効果を示すことが多いということ
である。たとえば、バティマスタットとして知られているペプチドミメティック
のヒドロキサメートは、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、お
よびＭＭＰ−９のそれぞれに対して約１〜約２０ナノモル（ｎＭ）のＩＣ50値を
示すことが報告されている。マリマスタット（他のペプチドミメティックのヒド
ロキサメート）は、マリマスタットが２３０ｎＭのＭＭＰ−３に対してあるＩＣ 50 値を示すこと以外は、バティマスタットに極めて類似した酵素阻害範囲を有す
る他の広範囲のＭＭＰ阻害剤であると報告されている。Rasmussenらによる“Pha
rmacol. Ther., 75(1):69-75 (1997)”を参照のこと。
【００１３】 進行していて速進行性で治療抵抗性の固形腫瘍ガン（solid tumor cancers） （結腸直腸ガン、膵臓ガン、卵巣ガン、前立腺ガン）に罹っている患者において
、マリマスタットを使用してフェーズＩ／ＩＩからのデータをメタ解析（meta a
nalysis）することにより、生物学的活性のための代用薬マーカーとして使用さ れるガン特異的抗原の増加量が用量に関係して減少することがわかった。マリマ
スタットは、これらのマーカーを介してある程度の有効性を示したが、有害な副
作用が認められた。こうした臨床トライアルにおいて、マリマスタットの最もよ
く見られる薬物関連毒性（drug-related toxicity）は筋骨格の痛みと硬直であ り、しばしば手の小さな関節から始まって腕や肩に広がっていく。投与を１〜３
週間休み、次いで用量を減らすことにより、治療を継続することができる〔Rasm
ussenらによる“Pharmacol. Ther., 75(1):69-75 (1997)”〕。ＭＭＰ間の阻害 効果に特異性がないことがこうした副作用の原因であると考えられる。
【００１４】 １９９８年９月３日付け公開の国際出願ＷＯ９８／３８１６３は、ＭＭＰとＴ
ＡＣＥに対する多くのヒドロキサメート阻害剤を開示している。ＷＯ９８／３８
１６３に記載の化合物は、ヒドロキサメート官能基（hydroxamate functionalit
y）に隣接した１個または２個の置換基、および当該１個または２個の置換基に 隣接した、芳香族スルホニル基であってもよい１個の置換基を含む。
【００１５】 １９９８年９月３日付け公開の国際出願ＷＯ９８／３７８７７は、ヒドロキサ
メート官能基に隣接した５員〜７員の複素環式の環を含み、そして当該複素環に
隣接した芳香族スルホニル基を含んでもよい化合物を開示している。
【００１６】 公知のＭＭＰ阻害剤（たとえばバティマスタット、マリマスタット、およびＷ
Ｏ９８／３７８７７とＷＯ９８／３８１６３に記載のヒドロキサメート）の多く
はＭＭＰに対して広い範囲の活性を示すが、これらの化合物は、阻害活性におい
ては特に選択的というわけではない。こうした選択性の欠如は、これらの化合物
を使用したときに観察される筋骨格の痛みや硬直の原因となることがある。さら
に、宿主哺乳動物によってもたらされる病理学的な疾患に対して治療を密接に適
合させることができるよう、一般的に活性な物質に比較してその活性が選択的で
あるような薬剤を使用するのが治療学的に有利である。以下に記載の開示内容は
、少なくともＭＭＰ−１に対してはより低い活性を示しつつ、１種類以上のＭＭ
Ｐを選択的に阻害するような化合物を使用する、病理学的なマトリックスメタロ
プロテアーゼ活性に関連した疾患に罹った宿主哺乳動物治療するための方法を説
明している。発明の概要 本発明は、病理学的なメタロプロテアーゼ活性に関連した疾患に罹っている宿
主哺乳動物に、意図する芳香族スルホンヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害
剤を有効量にて投与することを含む治療法に関する。意図する分子（a contempl
ated molecule）は特に、少なくともＭＭＰ−１に対しては実質的により低い阻 害を示しつつ、１種類以上のマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）酵素（
たとえばＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１３）に対して優れた阻害活
性を示す。“実質的により低い”とは、意図する化合物（a contemplated compo
und）が、ＭＭＰ−１に対するＩＣ50値に比較して、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、 またはＭＭＰ−１３に対してあるＩＣ50値を示すことによるあるＩＣ50比（たと
えば、これ以後使用されるインビトロ阻害アッセイにおいて、約１：１０未満の
、好ましくは約１：１００未満の、そして最も好ましくは約１：１０００未満の
ＩＣ50ＭＭＰ−２：ＩＣ50ＭＭＰ−１の比）をもたらすことを意味している。本
発明はさらに、少なくともＭＭＰ−１に対しては実質的により低い阻害を示しつ
つ、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１３の１種類以上に対しては活性
を選択的に阻害するような特定の化合物、ならびにこのようなＭＭＰ阻害剤を活
性成分として含有する組成物を意図している。本発明はさらに、意図する芳香族
スルホンヒドロキサム酸分子の製造における中間体、および芳香族スルホンヒド
ロキサム酸分子を製造するための方法を意図している。
【００１７】 簡単に言えば、本発明の１つの実施態様は、病理学的なメタロプロテアーゼ活
性に関連した疾患に罹っている宿主哺乳動物に、マトリックスメタロプロテアー
ゼ活性を選択的に阻害する意図する芳香族スルホンヒドロキサム酸メタロプロテ
アーゼ阻害剤を有効量にて投与することを含む治療法に関する。投与される酵素
阻害剤は、下記式（Ｉ）
【００１８】
【化４５】
【００１９】 （式中、Ｒ1とＲ2はいずれもヒドリドであるか、あるいはＲ1とＲ2が、それらが
結合している原子と一緒になって、酸素、イオウ、または窒素である１個、２個
、または３個のヘテロ原子を環中に含む５員〜８員の環を形成する）で示される
構造の化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩に相当する。
【００２０】 式Ｉ中のＲ3は、所望により置換されたアリール基、または所望により置換さ れたヘテロアリール基である。Ｒ3が置換されたアリール基またはヘテロアリー ル基であるとき、意図する置換基は、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキ
ル基、ヘテロアラルキル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルコキシ
基、ヘテロアラルコキシ基、アラルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル
基、アラルカノイルアルキル基、アリールカルボニルアルキル基、アラルキルア
リール基、アリールオキシアルキルアリール基、アラルコキシアリール基、アリ
ールアゾアリール基、アリールヒドラジノアリール基、アルキルチオアリール基
、アリールチオアルキル基、アルキルチオアラルキル基、アラルキルチオアルキ
ル基、アラルキルチオアリール基、前記いずれかのチオ置換基のスルホキシドも
しくはスルホン、ならびにアリール基、ヘテロアリール基、炭素環式の環、およ
び複素環式の環からなる群から選ばれる２つ以上の５員環もしくは６員環を含ん
だ縮合環構造体、からなる群から選ばれる。
【００２１】 Ｒ3基自体を構成しているアリール基またはヘテロアリール基に結合している 置換基が、１個以上の置換基で置換されていてもよい（すなわち、置換している
置換基が所望により置換されている）。該アリール基または該ヘテロアリール基
が置換されていて、置換している部分〔原子団（group）、置換基（substituent
）、または基（radical）〕自体が置換されているとき、最後に記載の置換基は 、シアノ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロ
メチルチオ基、ハロアルキル基、トリフルオロメチルアルキル基、アラルコキシ
カルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ハロ基、アルキル
基、アルコキシ基、ニトロ基、チオール基、ヒドロキシカルボニル基、アリール
オキシ基、アリールチオ基、アラルキル基、アリール基、アリールカルボニルア
ミノ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアラルキル基
、シクロアルキル基、ヘテロシクロオキシ基、ヘテロシクロチオ基、ヘテロシク
ロアミノ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロアラルコ
キシ基、ヘテロアラルキルチオ基、アラルコキシ基、アラルキルチオ基、アラル
キルアミノ基、ヘテロシクロ基、ヘテロアリール基、アリールアゾ基、ヒドロキ
シカルボニルアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、アルカノイル
基、アリールカルボニル基、アラルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アラル
カノイルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキル
チオ基、アルコキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ
アルコキシアリール基、アリールチオアルキルチオアリール基、アリールオキシ
アルキルチオアリール基、アリールチオアルコキシアリール基、ヒドロキシカル
ボニルアルコキシ基、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ基、アルコキシカルボ
ニルアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルキルチオ基、アミノ基〔このとき
アミノ窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）アルキル基、アリール
基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、アラルコキシカルボ
ニル基、アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルカノイル基、
ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアラルカノイル基、およびアルカノル基か
らなる群から独立的に選ばれる１個または２個置換基で置換されているか、ある
いは（ｉｉｉ）アミノ窒素とそれに結合している２つの置換基とが一緒になって
、窒素、酸素、もしくはイオウである０〜２個の追加ヘテロ原子を含んだ５員〜
８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形成し、このとき環自体が（ａ
）非置換であるか、あるいは（ｂ）アリール基、アルキル基、ヘテロアリール基
、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルカノ
イル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシカルボニル基
、ヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル基、ベンゾ縮合ヘテロシクロアル
キル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、アラルコキシカルボニル基、ヒドロ
キシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ベンゾ縮合ヘテロシクロアル
コキシ基、ベンゾ縮合シクロアルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキルカル
ボニル基、およびシクロアルキルカルボニル基からなる群から独立的に選ばれる
１個または２個の基で置換されている〕、カルボニルアミノ基〔このときカルボ
ニルアミノ窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）アミノ酸の反応ア
ミンであるか、あるいは（ｉｉｉ）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロ
キシヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、トリフルオロメチ
ルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基、
ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合シクロアルキル基、およびＮ, Ｎ−ジアルキル置換アルキルアミノ−アルキル基からなる群から選ばれる１個ま
たは２個の基で置換されているか、あるいは（ｉｖ）カルボキサミド窒素とそれ
に結合している２個の置換基とが一緒になって、それ自体が非置換であるか、あ
るいはアルキル基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、ヘテロシクロアルキル
基、ヒドロキシ基、ヒドロキシカルボニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテ
ロアラルキル基、およびアミノ基（このときアミノ窒素は、（ｉ）非置換である
か、あるいは（ｉｉ）アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基からな
る群から独立的に選ばれる１個または２個の置換基で置換されているか、あるい
は（ｉｉｉ）アミノ窒素とそれに結合している２個の置換基とが一緒になって、
５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群か
ら独立的に選ばれる１個または２個の基で置換された５員〜８員のヘテロシクロ
環、ヘテロアリール環、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環を形成する〕
、およびアミノアルキル基〔このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であ
るか、あるいは（ｉｉ）アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキ
ル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、およびアルカノイ
ル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の置換基で置換されている
か、あるいは（ｉｉｉ）アミノアルキル窒素とそれに結合している２個の置換基
が一緒になって、５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形成す
る〕からなる群から独立的に選ばれる。
【００２２】 好ましい実施態様においては、Ｒ1とＲ2が、それらが結合している原子と一緒
になって６員環を形成する。
【００２３】 Ｒ3基は、ペンチル基〔−(ＣＨ2)4ＣＨ3鎖〕より長い長さを有するのが好まし
く、ヘキシル基〔−(ＣＨ2)5ＣＨ3鎖〕より長い長さを有するのがさらに好まし い。Ｒ3基は、イコシル基〔−(ＣＨ2)19ＣＨ3鎖〕より短い長さを有するのが好 ましく、ステアリル基〔−(ＣＨ2)17ＣＨ3鎖〕より短い長さを有するのがさらに
好ましい。好ましいＲ3基は、２つ以上の５員環または６員環を含む。意図する Ｒ3基が、６員環におけるＳＯ2に結合した１位と置換基に結合した４位とを通し
て引かれた軸について、あるいは５員環におけるＳＯ2に結合した１位と置換基 に結合した３位もしくは４位とを通して引かれた軸について回転すると、最大の
広がりが、回転軸に対して横方向に約１個のフラニル環乃至約２個のフェニル環
という幅を有する三次元容積をＲ3が画定する。
【００２４】 さらに、Ｒ3基は５員または６員の単環のアリール基またはヘテロアリール基 であって、Ｒ3基自体が、６員環の場合にはその４位が、あるいは５員環の場合 にはその３位もしくは４位が、他の１つの単環のアリール基もしくはヘテロアリ
ール基、Ｃ3〜Ｃ14アルキル基、Ｎ−ピペリジル基、Ｎ−ピペラジニル基、フェ ノキシ基、チオフェノキシ基、４−チオピリジル基、フェニルアゾ基、およびベ
ンズアミド基からなる群から選ばれる所望により置換された置換基で置換されて
いるのが好ましい。５員もしくは６員のアリール基またはヘテロアリール基の置
換基自体が、前述のように置換されていてもよい。
【００２５】 意図する方法において使用するための好ましい化合物は、下記式ＩＩの構造
【００２６】
【化４６】
【００２７】 ［式中、 Ｒ14は、ヒドリド基、医薬用として許容しうるカチオン、またはＣ（Ｗ）Ｒ15 〔式中、ＷはＯまたはＳであり、Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、Ｃ 1 〜Ｃ6アルコキシ基、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシ基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ａ
ｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基
からなる群から選ばれ、このときアミノアルキル窒素が、（ｉ）非置換であるか
、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカ
ルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基
からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の置換基で置換されているか、
あるいは（ｉｉｉ）アミノＣ1〜Ｃ6アルキル窒素とそれに結合している２個の置
換基とが一緒になって５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形
成する〕であり； ｍは０、１、または２であり； ｎは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； ｍとｎとｐとの総和が１、２、３、または４であり； （ａ）Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つが、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、 Ｓ(Ｏ)2、およびＮＳ(Ｏ)2Ｒ7からなる群から選ばれ、Ｘ、Ｙ、およびＺの残り の２つがＣＲ8Ｒ9およびＣＲ10Ｒ11であり、あるいは （ｂ）ＸとＺ、またはＺとＹが一緒になって、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6Ｓ(Ｏ)、Ｎ
Ｒ6Ｓ(Ｏ)2、ＮＲ6Ｓ、ＮＲ6Ｏ、ＳＳ、ＮＲ6ＮＲ6、およびＯＣ(Ｏ)からなる群
から選ばれる部分を構成し、Ｘ、Ｙ、およびＺの残りの１つがＣＲ8Ｒ9であり、
あるいは （ｃ）ｎが０であり、Ｘ、Ｙ、およびＺが一緒になって
【００２８】
【化４７】
【００２９】 からなる群から選ばれる部分を構成し、このとき波線は記載の環の原子に対する
結合であり； Ｒ6とＲ6'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ6アリールＣ1〜Ｃ6 アルキル基、アロイル基、ビス（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル）Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペル フルオロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6トリフルオロメチルアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフ
ルオロアルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基
、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテ
ロシクロアルキルカルボニル基、Ｃ6アリール基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ基、Ｃ5 〜Ｃ6ヘテロアリール基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリー
ルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテ
ロアリールＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜 Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ 5 〜Ｃ6ヘテロアリールスルホニル基、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4 アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アル
キルイミノカルボニル基、Ｃ6アリールイミノカルボニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシ クロイミノカルボニル基、Ｃ6アリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アル キルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ 4 アルキルチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキ ル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、チオ
ールＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基、ア
リールオキシカルボニル基、ＮＲ8Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基、ヒドロ
キシＣ1〜Ｃ5アルキル基、アミノカルボニル基（このときアミノカルボニル窒素
は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基 からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、ヒド
ロキシアミノカルボニル基、アミノスルホニル基（このときアミノスルホニル窒
素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ 1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基
からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、アミ
ノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基（このときアミノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル
窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル
基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、お
よびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換
であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立
的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選
ばれ； Ｒ7は、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロ 基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1 〜Ｃ6カルボキシアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基からなる群 から選ばれ； Ｒ8とＲ9とＲ10とＲ11は、ヒドリド基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル基、 シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アラルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜 Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボ ニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリー
ルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリ
ールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記い
ずれかのチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アル
キル基、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、ア
ルコキシカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル
基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ 1 〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置
換されている）からなる群から独立的に選ばれ、あるいは、Ｒ8とＲ9またはＲ10 とＲ11が、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し、あ
るいは、Ｒ8とＲ9、Ｒ10とＲ11、またはＲ8とＲ10が、それらが結合している原 子と一緒になって５員〜８員の炭素環式の環、または窒素、酸素、もしくはイオ
ウである１個または２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員の複素環式の環を形
成し、但しこのときＲ8とＲ9またはＲ10とＲ11の一方だけがヒドロキシであり； Ｒ12とＲ12'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜
Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル 基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、
シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基
、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6 アルキル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基、ヒドロキシカルボニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキ
シＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールチ
オＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記いずれか
のチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アルキル基
、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、アルコキ
シカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（こ
のときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ 6 アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換さ れている）からなる群から独立的に選ばれ； Ｒ13は、ヒドリド基、ベンジル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜 Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル 基からなる群から選ばれ；そして Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙは、好ましくはペンチル基より長い長さを有する置換基で
あり、さらに好ましくはヘキシル基より長い長さを有する置換基である］を有す
る化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩である。置換基Ｇ−Ａ
−Ｒ−Ｅ−Ｙは、イコシル基より短い長さを有するのが好ましく、ステアリル基
より短い長さを有するのがさらに好ましい。
【００３０】 この置換基において、 Ｇは、アリール基またはヘテロアリール基であり； Ａは、 （１） −Ｏ−、 （２） −Ｓ−、 （３） −ＮＲ17−、 （４） −ＣＯ−Ｎ(Ｒ17)または−Ｎ(Ｒ17)−ＣＯ−（式中、Ｒ17は水素、Ｃ 1 〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである）、 （５） −ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−、 （６） −Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、 （７） −ＨＣ＝ＣＨ−、 （８） −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、 （９） −Ｃ≡Ｃ−、 （１０） −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、 （１１） −Ｎ＝Ｎ−、 （１２） −ＮＨ−ＮＨ−、および （１３） −ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)−または−Ｎ(Ｒ18)−ＣＳ−（式中、Ｒ18は水素
、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである） からなる群から選ばれるか、あるいは （１４） Ａが存在せず、ＧがＲに直接結合しており； Ｒは、アルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、
シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル
基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアル
コキシアルキル基、ヘテロシクロアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキ
ル基、ヘテロアリールオキシアルキル基、アリールチオアルキル基、ヘテロアリ
ールチオアルキル基、シクロアルキルチオアルキル基、およびヘテロシクロアル
キルチオアルキル基からなる群から選ばれる部分であって、このときアリール、
ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル置換基は、（ｉ
）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）ハロ基、アルキル基、ペルフルオロアルキ
ル基、ペルフルオロアルコキシ基、ペルフルオロアルキルチオ基、トリフルオロ
メチルアルキル基、アミノ基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシ基
、Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基、ヒドロキシカルボニルアルキル基、ヒドロキ
シカルボニルアルキルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル
基、アルカノイルアミノ基、およびアルコキシカルボニル基からなる群から選ば
れる１個または２個の基で置換されており、そしてＲは、Ａが−Ｏ−または−Ｓ
−であるときはアルキル基またはアルコキシアルキル基以外の基であり； Ｅは、 （１） −ＣＯ(Ｒ19)−または−(Ｒ19)ＣＯ−（式中、Ｒ19は、ヘテロシクロ
アルキル基またはシクロアルキル基である）、 （２） −ＣＯＮＨ−または−ＨＮＣＯ−、 （３） −ＣＯ−、 （４） −ＳＯ2−Ｒ19−または−Ｒ19−ＳＯ2−、 （５） −ＳＯ2−、および （６） −ＮＨ−ＳＯ2−または−ＳＯ2−ＮＨ− からなる群から選ばれるか、あるいは （７） Ｅが存在せず、ＲがＹに直接結合しており；そして Ｙは、存在しないか、あるいはヒドリド基、アルキル基、アルコキシ基、ハロ
アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基
、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基
、ヘテロアラルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、ペルフルオロアルキルチオ
基、トリフルオロメチルアルキル基、アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、
シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、およびア
ミノアルキル基からなる群から選ばれ、このときアリール基、ヘテロアリール基
、またはヘテロシクロアルキル基は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
アルカノイル基、ハロ基、ニトロ基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基
、およびアミノ基（このときアミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉ
ｉ）ヒドリド基、アルキル基、およびアラルキル基から独立的に選ばれる１個ま
たは２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選ばれる１個または２
個の基で置換されている。
【００３１】 意図する方法において使用するための特に好ましい化合物は、下記式ＩＩＩの
構造
【００３２】
【化４８】
【００３３】 ［式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｚ、Ｙ、およびＲ14は、式ＩＩに関して前記にて定義
した通りであり、下記にて定義されているＲ3基は、前記Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置 換基のサブセット（sub-set）である］を有する化合物、または前記化合物の医 薬用として許容しうる塩である。
【００３４】 したがってＲ3は、５員もしくは６員の単環のアリール基またはヘテロアリー ル基であって、Ｒ3自体が、６員環のときはその４位が、そして５員環のときは その３位もしくは４位が、チオフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、３−ク
ロロフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、３−ベンゾジオキソール−５−
イルオキシ基、３,４−ジメチルフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、４ −フルオロチオフェノキシ基、フェノキシ基、４−トリフルオロメトキシフェノ
キシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−（トリフルオロメチルチオ
）フェノキシ基、４−（トリフルオロメチルチオ）チオフェノキシ基、４−クロ
ロ−３−フルオロフェノキシ基、４−イソプロポキシフェノキシ基、４−イソプ
ロピルフェノキシ基、（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）オ キシ基、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ基、４−クロロ−３
−メチルフェノキシ基、３−メチルフェノキシ基、４−エトキシフェノキシ基、
３,４−ジフルオロフェノキシ基、４−クロロ−３−メチルフェノキシ基、４− フルオロ−３−クロロフェノキシ基、４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１
−イル）フェノキシ基、３,５−ジフルオロフェノキシ基、３,４−ジクロロフェ
ノキシ基、４−シクロペンチルフェノキシ基、４−ブロモ−３−メチルフェノキ
シ基、４−ブロモフェノキシ基、４−メチルチオフェノキシ基、４−フェニルフ
ェノキシ基、４−ベンジルフェノキシ基、６−キノリニルオキシ基、４−アミノ
−３−メチルフェノキシ基、３−メトキシフェノキシ基、５,６,７,８−テトラ ヒドロ−２−ナフタレニルオキシ基、３−ヒドロキシメチルフェノキシ基、Ｎ−
ピペリジル基、Ｎ−ピペラジニル基、および４−ベンジルオキシフェノキシ基か
らなる群から選ばれる置換基で置換されている。
【００３５】 意図する方法において使用するためのさらに好ましい化合物は、下記式ＩＶの
構造
【００３６】
【化４９】
【００３７】 ［式中、 Ｒ3は、式Ｉに関して前記にて定義した通りであり、さらに好ましくは式ＩＩ （このときＲ3基はＧ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基である）に関して前記にて定義し た通りであり、さらに好ましくは式ＩＩＩに関して前記にて定義した通りであり
；そして Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6、ＳＯ、ＳＯ2、およびＮＳＯ2Ｒ7からなる群から選ばれ
、このときＲ6が、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル基 、ベンジル基、ベンゾイル基、Ｃ3〜Ｃ5アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ5アルケニル基、
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、ヘテロア
リールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ5カルボキ
シアルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシＣ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基、およびＮＲ 8 Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基もしくはＮＲ8Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキル基（
式中、Ｒ8とＲ9は独立的に、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコ
キシカルボニル基、またはアリールＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基であるか、
あるいはＮＲ8Ｒ9が一緒になって、環中に５〜８個の原子を有する複素環式の環
を形成する）からなる群から選ばれ、そしてＲ7が、アリールアルキル基、アリ ール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6ア
ルキニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシアルキル基、およびＣ 1 〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる］を有する化合物、または
前記化合物の医薬用として許容しうる塩である。
【００３８】 意図する方法において使用するためのさらに好ましい化合物群は、下記式Ｖの
構造
【００３９】
【化５０】
【００４０】 ［式中、 Ｚは、式ＩＶに関して前記にて定義した通りであり； ＷとＱは独立的に、酸素（Ｏ）、ＮＲ6、またはイオウ（Ｓ）であって、この ときＲ6は式ＩＶに関して定義した通りであり；そして ｑは、ｑがゼロのときにトリフルオロメチル基が記載のフェニル環に直接結合
するようゼロまたは１である］を有する化合物、または前記化合物の医薬用とし
て許容しうる塩である。
【００４１】 前述の方法においては、式Ｉ〜Ｖの化合物、または前記化合物のうちの１つの
医薬用として許容しうる塩を使用することが意図されている。さらに、式ＩＩ、
ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物、ならびにこれら化合物の医薬用として許容し
うる塩は、本発明の意図する化合物である。
【００４２】 本発明はさらに、式Ｉ〜Ｖの化合物を製造する際に有用な前駆体化合物または
中間体化合物を意図している。このような中間体化合物は、下記式ＶＩの構造
【００４３】
【化５１】
【００４４】 ［式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｚ、およびＹは式ＩＩに関して前記にて定義した通り
であり、ｇは０、１、または２であり、そしてＲ24は、式Ｉ、ＩＩＩ、またはＩ
Ｖにおいて定義したようなＲ3、式ＩＩの置換基Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ（式ＶＩＡ ）、あるいは他の部分（たとえば求核置換可能な離脱基Ｄ）とのカップリングに
対して反応性のカップリング置換基で置換されているアリール基もしくはヘテロ
アリール基であるＲ3'（式ＶＩＢ）である］を有する。
【００４５】
【化５２】
【００４６】 代表的な求核置換可能な離脱基Ｄとしては、ハロ基（フルオロ基、クロロ基、
ブロモ基、またはヨード基）、ニトロ基、アジド基、フェニルスルホキシド基、
アリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホネート基、Ｃ 1 〜Ｃ6アリールスルホネート基、および３つの置換基が独立的に、アリール、ａ
ｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである三置換アンモニウム基
などがある。
【００４７】 Ｒ20は、（ａ）−Ｏ−Ｒ21（式中、Ｒ21は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基
、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、および医薬用として許容しうるカチ
オンからなる群から選ばれる）、あるいは（ｂ）−ＮＨ−Ｏ−Ｒ22〔式中、Ｒ22 は選択的に除去しうる保護基（たとえば、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ1〜 Ｃ6アシル基、アロイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ ル基（ＭＯＺ）、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル
基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−ＣＨ2−基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ −ＣＨ2−基、三置換シリル基、三置換ｏ−ニトロフェニル基、およびペプチド 合成樹脂など）である〕である。三置換シリル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリー
ル、またはａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換されている。
【００４８】 式ＶＩの中間体化合物に対する特に好ましい前駆体中間体は、式ＶＩＩ
【００４９】
【化５３】
【００５０】 （式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｇ、Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｄ、およびＲ20は、式ＶＩに関して前記
にて定義した通りである）で示される中間体化合物である。
【００５１】 本発明の幾つかの有益点および利点としては、マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ活性の阻害剤として有効な化合物と組成物が提供されること、および結合組
織の非制御的な崩壊が生起する疾患や障害に関係しているメタロプロテイナーゼ
を阻害するのに効果的な化合物と組成物が提供されることがある。
【００５２】 さらに詳細には、本発明の有益点は、病理学的な疾患（たとえば慢性関節リウ
マチ、骨関節症、敗血性関節炎、角膜潰瘍、表皮性潰瘍、胃潰瘍、腫瘍の転移、
腫瘍の侵入、腫瘍起因性の血管形成、歯周病、蛋白尿、アルツハイマー病、冠状
動脈血栓症、および骨の疾患）に関連した特定のメタロプロテイナーゼ（たとえ
ばＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１３のうちの１種類以上）を選択的
に阻害するのに有効な化合物と組成物が提供されることにある。
【００５３】 本発明の利点は、他のメタロプロテイナーゼ（たとえばＭＭＰ−１、体の通常
の機能に対してこの物質の活性が必要であるか又は望ましい）の阻害により起こ
る副作用を最小限に抑えた状態にて、このような疾患に関係するメタロプロテイ
ナーゼ（たとえばＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１３）を選択的に阻
害することによって、このような病理学的疾患を治療するのに有効な化合物、組
成物、および方法が提供されることにある。
【００５４】 本発明のさらに他の利点は、このような化合物を製造する方法が提供されるこ
とにある。
【００５５】 本発明の他の有益点は、異常なマトリックスメタロプロテイナーゼ活性に関連
した病理学的疾患を治療する方法が提供されることにある。
【００５６】 本発明のさらに他の利点は、このような組成物を製造する方法が提供されるこ
とにある。
【００５７】 本発明のさらに他の有益点と利点は、以下に記載の開示内容から当業者には明
らかであろう。発明の詳細な記述 本発明によれば、特定の芳香族スルホンヒドロキサム酸（ヒドロキサメート）
が、結合組織の非制御的な又は病理学的な崩壊に関連していると考えられるマト
リックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害するのに有効であるということ
が発見された。特に、これら特定の芳香族スルホンヒドロキサメートは、１種類
以上の酵素〔たとえばＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１３；これらが
存在するか、あるいは異常な量もしくは濃度で生成すると、組織にとって破壊的
であり、したがって病理学的な作用を示す〕の阻害に対して有効であるというこ
とが見いだされた。病理学的な作用には、基底膜を貫き、新たな又は改良された
血液供給を発生させる（すなわち血管形成）というプロセスにおける腫瘍および
腫瘍細胞の形成補助が含まれる。
【００５８】 さらに、これらの芳香族スルホンヒドロキサメートは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−
９、およびＭＭＰ−１３の１種類以上の阻害において選択的であり、通常の生体
機能（たとえば、組織の交替や修復）にとって必須の他のコラゲナーゼを過剰に
阻害することはないということが発見された。さらに、本発明の意図する芳香族
スルホンヒドロキサメート、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩は、 インビトロ アッセイにおいてＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１３の１
種類以上を阻害するのに特に有効である（インビボでの作用から予測されるよう
に）ということが見いだされた。意図する芳香族スルホンヒドロキサメートまた
はその塩はさらに、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１３の１種類以上
に対しては選択的である一方で、ＭＭＰ−１に対しては、インビトロにて限られ
た又は最小限の阻害効果を示す。
【００５９】 したがって、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３、およびＭＭＰ−１の１
種類以上に対し、意図するプロセスに使用される化合物の活性において実質的な
差がある。この実質的な差は、実施例に記載のインビトロ阻害アッセイを使用し
て分析評価される。活性の実質的な差とは、ある化合物が、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ
−９、およびＭＭＰ−１３の１種類以上に対しては、ＭＭＰ−１に対するＩＣ50 値の約０.１倍のＩＣ50値を示し、さらに好ましくはＭＭＰ−１に対するＩＣ50 値の約０.０１倍のＩＣ50値を示し、そして最も好ましくはＭＭＰ−１に対する ＩＣ50値の約０.００１倍以上のＩＣ50値を示すということに相当する。実際、 幾つかの化合物は、１００,０００倍にて分析評価の限度を超えるようなＩＣ50 値をもたらすという選択性の差を示す。これらの選択性は、後述の阻害表（Inhi
bition Tables）に示されている。
【００６０】 これとは別に、ある意図する化合物は（a contemplated comound）、ＭＭＰ−
９もしくはＭＭＰ−１３とＭＭＰ−１とに比べてＭＭＰ−２の活性を阻害するこ
とができる。同様に、ある意図する化合物は、ＭＭＰ−１とＭＭＰ−９に対して
はより低い阻害を示しつつ、ＭＭＰ−１３とＭＭＰ−２の活性を阻害することが
できる。さらに、ある意図する化合物は、腫瘍壊死因子の放出に及ぼす影響はよ
り低いが、ＭＭＰ酵素の活性を阻害することができる。
【００６１】 特定の理論で拘束されるつもりはないけれども、意図する化合物が選択性を有
するという利点は、化合物の治療学的用途を考察することによって認識すること
ができる。たとえば、ＭＭＰ−１を阻害することは、ハウスキーピング酵素（a
housekeeping enzyme）としての役割（通常の結合組織の交替と修復を維持しや すくする）のために望ましくないとされている。ＭＭＰ−１を阻害すると、毒性
が生じたりあるいは副作用（たとえば、関節や結合組織の劣化や痛み）が起こっ
たりすることがある。一方、ＭＭＰ−１３は、骨関節症等の疾患において関節成
分の破壊に密接に関係しているとされている。したがって、ＭＭＰ−１の阻害に
比較してＭＭＰ−１３を強力且つ選択的に阻害することが極めて望ましい。なぜ
なら、ＭＭＰ−１３阻害剤は、抗炎症性効果を有するだけでなく、患者における
疾患の進行に対してポジティブな影響を及ぼすことができるからである。
【００６２】 ＭＭＰ−２とＭＭＰ−９の阻害は、腫瘍の成長、転移、侵入、および／または
血管形成を阻害するのに望ましい。ＭＭＰ−１よりＭＭＰ−２やＭＭＰ−９のほ
うを選択的に阻害するというプロフィールは治療学上の利点をもたらす。
【００６３】 意図する化合物のさらに他の利点は、腫瘍壊死因子の放出および／または腫瘍
壊死因子受容体の放出に対する選択性であり、これにより医師にとって、特定の
患者のための最良の薬物を選択しやすくするための別のファクターが得られる。
特定の理論で拘束されるつもりはないけれども、このタイプの選択性には考慮す
べき幾つかのファクターがあると考えられている。
【００６４】 第１のファクターは、腫瘍壊死因子が毒性過剰量（a toxic excess）にて存在
しない限り、有機体におけるガンを制御する上で腫瘍壊死因子が存在するのが望
ましいということである。したがって、ＴＮＦ放出の非制御的阻害は逆効果とな
ることがあり、実際、ガン患者にとっても有害な副作用をもたらすと考えられて
いる。さらに、腫瘍壊死因子受容体の放出の阻害に対して選択性があることも望
ましいことである。該受容体の存在は、過剰のＴＮＦに結びつくことによって、
哺乳動物中に制御された腫瘍壊死因子レベルを保持する上で望ましいことである
。
【００６５】 意図する方法において有用な意図する選択性ＭＭＰ阻害剤化合物は、種々の経
路によって投与することができ、酵素作用的に活性な阻害剤の適切な治療学的血
液レベルをもたらすことができる。化合物はたとえば、経口経路（ＩＧ、ＰＯ）
または静脈内（ＩＶ）経路によって投与することができる。患者が、歩行できて
、入院していなくて、身体的に能力があって、そして必要な間隔で薬物を摂取す
るだけの責任を十分に果たしうるならば、経口投与が有利である。このことは、
１つ以上の疾患に対し２種以上の薬物を使用して人を治療する場合にも当てはま
る。一方、ＩＶ薬物投与は、用量したがって血液レベルを十分に制御できる病院
セッティングにおいて有利である。意図する阻害剤はさらに、必要に応じてＩＭ
投与に対しても処方することができる。この投与経路は、身体的に弱いか又は良
くないコンプライアンス記録を有する患者、あるいは一定の薬物血液レベルを必
要とする患者に、プロドラッグの投与または定期的な薬物供給を行うのに望まし
い。
【００６６】 したがって、１つの実施態様においては、本発明は、病理学的なマトリックス
メタロプロテアーゼ活性に関連した疾患に罹った宿主哺乳動物に、意図する芳香
族スルホンヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤または前記化合物の医薬用
として許容しうる塩を、有効量にて投与することを含む治療方法に関する。この
ような方法において有用な、意図する芳香族スルホンヒドロキサメート阻害剤化
合物は、前述の及び詳細に後述のインビトロアッセイにおいて、ＭＭＰ−２、Ｍ
ＭＰ−９、およびＭＭＰ−１３の１種類以上の活性を阻害し、少なくともＭＭＰ
−１に対しては実質的に低い阻害作用を示す。意図する方法において使用するた
めの芳香族スルホンヒドロキサメート阻害剤化合物は、下記式Ｉの構造を有する
。
【００６７】
【化５４】
【００６８】 １つの実施態様においては、Ｒ1とＲ2はどちらもヒドリドである。他の実施態
様においては、Ｒ1とＲ2が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、
イオウ、または窒素である１個、２個、または３個のヘテロ原子を含んだ５員〜
８員の環を形成する。
【００６９】 Ｒ1とＲ2が、それらが結合している原子と一緒になって、１個、２個、または
３個のヘテロ原子を含んだ５員〜８員の環を形成するけれども、Ｒ1とＲ2が、そ
れらが結合している原子と一緒になって、１個または２個のヘテロ原子を環中に
含んだ５員〜８員の環を形成するのが好ましい。複素環式の環は、それ自体が、
最高６個までのＣ1〜Ｃ6アルキル基、他の５員〜８員の炭素環式もしくは複素環
式の環を含んだ基、またはアミノ基で置換されていてもよいし、あるいは１個ま
たは２個のオキソ（カルボニル）基を含んでいてもよい。
【００７０】 式Ｉ中のＲ3は、所望により置換されたアリール基、または所望により置換さ れたヘテロアリール基である。Ｒ3基は、アリール基、ヘテロアリール基、アラ ルキル基、ヘテロアラルキル基、アラルコキシ基、へテロアラルコキシ基、アラ
ルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アラルカノイルアルキル基、
アリールカルボニルアルキル基、アラルキルアリール基、アリールオキシアルキ
ルアリール基、アラルコキシアリール基、アリールアゾアリール基、アリールヒ
ドラジノアリール基、アルキルチオアリール基、アリールチオアルキル基、アル
キルチオアラルキル基、アラルキルチオアルキル基、アラルキルチオアリール基
、前記いずれかのチオ置換基のスルホキシドもしくはスルホン、ならびにアリー
ル基、ヘテロアリール基、炭素環式の環、および複素環式の環からなる群から選
ばれる２つ以上の５員環もしくは６員環を含んだ縮合環構造体、からなる群から
選ばれる。
【００７１】 Ｒ3自体を構成している置換基が、非置換であるか、あるいはシアノ基、ペル フルオロアルキル基、トリフルオロメチルアルキル基、ヒドロキシ基、ハロ基、
アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、チオール基、ヒドロキシカルボニル基、
アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基、アリール基、、ヘテロアリ
ールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロオキシ基、ヘテロシクロチオ基、ヘテロシクロアミノ基、シクロ
アルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロアラルコキシ基、ヘテロアラ
ルキルチオ基、アラルコキシ基、アラルキルチオ基、アラルキルアミノ基、ヘテ
ロシクロ基、ヘテロアリール基、アリールアゾ基、ヒドロキシカルボニルアルコ
キシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、アルカノイル基、アリールカルボ
ニル基、アラルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アラルカノイルオキシ基、
ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシ
アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシアルコキシアリール
基、アリールチオアルキルチオアリール基、アリールオキシアルキルチオアリー
ル基、アリールチオアルコキシアリール基、ヒドロキシカルボニルアルコキシ基
、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、
アルコキシカルボニルアルキルチオ基、アミノ基〔このときアミノ窒素は、（ｉ
）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）アルキル基、アリール基、ヘテロアリール
基、アラルキル基、シクロアルキル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシ
カルボニル基、アリールカルボニル基、アラルカノイル基、ヘテロアリールカル
ボニル基、ヘテロアラルカノイル基、およびアルカノル基からなる群から独立的
に選ばれる１個または２個置換基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミ
ノ窒素とそれに結合している２つの置換基とが一緒になって、窒素、酸素、もし
くはイオウである０〜２個の追加ヘテロ原子を含んだ５員〜８員のヘテロシクロ
環またはヘテロアリール環を形成し、このとき環自体が（ａ）非置換であるか、
あるいは（ｂ）アリール基、アルキル基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘ
テロアラルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルカノイル基、シクロアル
キル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキ
ル基、トリフルオロメチル基、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ
アルコキシアルキル基、アラルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルコキシ基、ベンゾ縮
合シクロアルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、およびシ
クロアルキルカルボニル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基
で置換されている〕、カルボニルアミノ基〔このときカルボニルアミノ窒素は、
（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）アミノ酸の反応アミンであるか、ある
いは（ｉｉｉ）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシヘテロアラルキ
ル基、シクロアルキル基、アラルキル基、トリフルオロメチルアルキル基、ヘテ
ロシクロアルキル基、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合ヘテロシ
クロアルキル基、ベンゾ縮合シクロアルキル基、およびＮ,Ｎ−ジアルキル置換 アルキルアミノ−アルキル基からなる群から選ばれる１個または２個の基で置換
されているか、あるいは（ｉｖ）カルボキサミド窒素とそれに結合している２個
の置換基とが一緒になって、それ自体が非置換であるか、あるいはアルキル基、
アルコキシカルボニル基、ニトロ基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基、
ヒドロキシカルボニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、お
よびアミノ基（このときアミノ窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ
）アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から独立的に選
ばれる１個または２個の置換基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノ
窒素とそれに結合している２個の置換基とが一緒になって、５員〜８員のヘテロ
シクロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群から独立的に選ばれる
１個または２個の基で置換された５員〜８員のヘテロシクロ環、ヘテロアリール
環、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環を形成する〕、およびアミノアル
キル基〔このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉ
ｉ）アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、アラルコキシ
カルボニル基、アルコキシカルボニル基、およびアルカノイル基からなる群から
独立的に選ばれる１個または２個の置換基で置換されているか、あるいは（ｉｉ
ｉ）アミノアルキル窒素とそれに結合している２個の置換基が一緒になって、５
員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形成する〕からなる群から
独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されている。式Ｉの化合物
は、医薬用として許容しうる塩の形態でも使用することができる。
【００７２】 Ｒ3基は、ペンチル基〔−(ＣＨ2)4ＣＨ3鎖〕より長い長さを有し、ヘキシル基
〔−(ＣＨ2)5ＣＨ3鎖〕より長い長さを有するのがさらに好ましい。Ｒ3基は、イ
コシル基〔エイコシル；−(ＣＨ2)19ＣＨ3鎖〕より短い長さを有し、ステアリル
基〔−(ＣＨ2)17ＣＨ3鎖〕より短い長さを有するのがさらに好ましい。意図する
Ｒ3基が、６員環におけるＳＯ2に結合した１位と置換基に結合した４位とを通し
て引かれた軸について、あるいは５員環におけるＳＯ2に結合した１位と置換基 に結合した３位もしくは４位とを通して引かれた軸について回転すると、最大の
広がりが、回転軸に対して横方向に約１個のフラニル環乃至約２個のフェニル環
という幅を有する三次元容積をＲ3が画定する。
【００７３】 例示のため、ＳＯ2が結合したＲ3基が４−フェノキシフェニルであるとき、意
図する化合物は、望ましい５員〜８員環であるＮ−ヒドロキシカルボキサミドの
フェノキシフェニルスルホン誘導体とみることができる。したがって代表的な化
合物は下記のように命名することができる。
【００７４】 Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−［４−（フェノキシフェニルスルホニル）］−
４−ピペリジンカルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−［４−（フェノキシフェニルスルホニル）］テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−［２,６−ジオキソ−４−（フェノキシフェニ ルスルホニル）］−４−ピペリジンカルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−［５−（フェノキシフェニルスルホニル ）］−１,３−ジオキサン−５−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１,２−ジメチル−６−オキソ−［４−（フェノキシフェニ ルスルホニル）］−４−ピペリジンカルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２,２,６,６−テトラメチル−［４−（フェノキシフェニル スルホニル）］−４−ピペリジンカルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１,３−ジメチル−［５−（フェノキシフェニルスルホニル ）］−ヘキサヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド、 ２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−［５−（フェノキシフェニルスルホニル）］−
１,４,５,６−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−［４−（フェノキシフェニルスルホニル ）］−１（λ６）,２,６−チアジジナン−４−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−［５−（フェノキシフェニルスルホニル）］−
ヘキサヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−［２−（フェノキシフェニルスルホニル）］テトラヒドロ−
２−フランカルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−［２−（フェノキシフェニルスルホニル）］−
２−ピロリジンカルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−［４−（フェノキシフェニルスルホニル）］−
４−ピペリジンカルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−［３−（フェノキシフェニルスルホニル）］−８−アザビシ
クロ［３.２.１］オクタン−３−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−［４−（フェノキシフェニルスルホニル ）］−ヘキサヒドロ−１（λ６）−チオピラン−４−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−［３−（フェノキシフェニルスルホニル）］テトラヒドロ−
５−フランカルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−［３−（フェニルチオフェノキシフェニルスルホニル）］−
３−ピロリジンカルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェニルチオ）フェニル］スルホニル）］−
１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸塩、 Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェニルチオ）フェニル］スルホニル］−１
−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミド・モノメタンスルホン酸
塩、 テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−［（トリフルオロメチル
］フェノキシ］フェニル］−スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
、 Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ］フェニル］−スルホニル］−４−ピペリジンカル
ボキサミド・塩酸塩、 Ｎ−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ］フェニル］−スルホニル−４−ピペリジンカルボ
キサミド・二塩酸塩、 Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ］フェニル］−スルホニル］−４−ピペリジンカル
ボキサミド・二塩酸塩、 ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフル
オロメトキシ）フェノキシ］フェニル］−スルホニル−４−ピペリジンカルボキ
サミド・二塩酸塩、 Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４−［４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボ
キサミド・モノ塩酸塩、 Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ］フェニル］−スルホニル］−４−ピペリジンカルボ
キサミド・モノ塩酸塩、 Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４−［４−［（トリ
フルオロメチル）チオ］フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジン
カルボキサミド・モノ塩酸塩、および １−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメ
チル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド・
モノ塩酸塩など。
【００７５】 一緒になって意図する複素環式の環を形成する幾つかの代表的なＲ1基とＲ2基
が後記の表に示されており、さらに５員〜８員の環の説明および特定の実施例の
説明において、幾つかの意図する芳香族スルホンヒドロキサム酸化合物が後記の
表に示されている。
【００７６】 より好ましい実施態様においては、式ＩのＲ1およびＲ2と、それらが結合して
いる原子とが一緒になって、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む５員〜
８員の環を形成する。当該環は、ＳＯ2基が結合している位置に対して４位に位 置する１個のヘテロ原子を含んだ６員環であるのが最も好ましい。意図する方法
において使用するための他の好ましい化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、または
Ｖ（以下に説明する）の１種類以上で示される構造を有する。
【００７７】 １つの実施態様においては、意図する方法において使用される好ましい化合物
は、下記式ＩＩの構造
【００７８】
【化５５】
【００７９】 ［式中、 Ｒ14は、ヒドリド基、医薬用として許容しうるカチオン、またはＣ（Ｗ）Ｒ15 〔式中、ＷはＯまたはＳであり、Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、Ｃ 1 〜Ｃ6アルコキシ基、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシ基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ａ
ｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基
からなる群から選ばれ、このときアミノアルキル窒素が、（ｉ）非置換であるか
、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカ
ルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基
からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の置換基で置換されているか、
あるいは（ｉｉｉ）アミノＣ1〜Ｃ6アルキル窒素とそれに結合している２個の置
換基とが一緒になって５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形
成する〕であり； ｍは０、１、または２であり； ｎは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； ｍとｎとｐとの総和が１、２、３、または４であり； （ａ）Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つが、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、 Ｓ(Ｏ)2、およびＮＳ(Ｏ)2Ｒ7からなる群から選ばれ、Ｘ、Ｙ、およびＺの残り の２つがＣＲ8Ｒ9およびＣＲ10Ｒ11であり、あるいは （ｂ）ＸとＺ、またはＺとＹが一緒になって、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6Ｓ(Ｏ)、Ｎ
Ｒ6Ｓ(Ｏ)2、ＮＲ6Ｓ、ＮＲ6Ｏ、ＳＳ、ＮＲ6ＮＲ6、およびＯＣ(Ｏ)からなる群
から選ばれる部分を構成し、Ｘ、Ｙ、およびＺの残りの１つがＣＲ8Ｒ9であり、
あるいは （ｃ）ｎが０であり、Ｘ、Ｙ、およびＺが一緒になって
【００８０】
【化５６】
【００８１】 からなる群から選ばれる部分を構成し、このとき波線は記載の環の原子に対する
結合であり； Ｒ6とＲ6'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ6アリールＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基、アロイル基、ビス（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル）Ｃ1〜Ｃ6 アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフル
オロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6トリフルオロメチルアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオ
ロアルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 3 〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシ
クロアルキルカルボニル基、Ｃ6アリール基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリール基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールオ
キシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロア
リールＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基、Ｃ6アリールスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリールスルホニル基、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アル コキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
イミノカルボニル基、Ｃ6アリールイミノカルボニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ イミノカルボニル基、Ｃ6アリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル チオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基
、ハロＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、チオール
Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基、アリ ールオキシカルボニル基、ＮＲ8Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基、ヒドロキ
シＣ1〜Ｃ5アルキル基、アミノカルボニル基（このときアミノカルボニル窒素は
、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基か らなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、ヒドロ
キシアミノカルボニル基、アミノスルホニル基（このときアミノスルホニル窒素
は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基 からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、アミ
ノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基（このときアミノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル
窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル
基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、お
よびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換
であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立
的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選
ばれ； Ｒ7は、ベンジル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル 基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基からなる群か
ら選ばれ； Ｒ8とＲ9とＲ10とＲ11は、ヒドリド基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル基、 シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アラルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜 Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボ ニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリー
ルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリ
ールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記い
ずれかのチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アル
キル基、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、ア
ルコキシカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル
基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ 1 〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置
換されている）からなる群から独立的に選ばれ、あるいは、Ｒ8とＲ9またはＲ10 とＲ11が、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し、あ
るいは、Ｒ8とＲ9、Ｒ10とＲ11、またはＲ8とＲ10が、それらが結合している原 子と一緒になって５員〜８員の炭素環式の環、または窒素、酸素、もしくはイオ
ウである１個または２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員の複素環式の環を形
成し、但しこのときＲ8とＲ9またはＲ10とＲ11の一方だけがヒドロキシであり； Ｒ12とＲ12'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜
Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル 基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、
シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基
、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6 アルキル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基、ヒドロキシカルボニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキ
シＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールチ
オＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記いずれか
のチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アルキル基
、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、アルコキ
シカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（こ
のときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ 6 アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換さ れている）からなる群から独立的に選ばれ； Ｒ13は、ヒドリド基、ベンジル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜 Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル 基からなる群から選ばれ；そして Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙは、好ましくはペンチル基より長い長さを有し、さらに好
ましくはヘキシル基より長い長さを長さを有する］を有する。置換基Ｇ−Ａ−Ｒ
−Ｅ−Ｙは、イコシル基より短い長さを有するのが好ましく、ステアリル基より
短い長さを有するのが有するのがさらに好ましい。この置換基において、 Ｇは、アリール基またはヘテロアリール基であり； Ａは、 （１） −Ｏ−、 （２） −Ｓ−、 （３） −ＮＲ17−、 （４） −ＣＯ−Ｎ(Ｒ17)または−Ｎ(Ｒ17)−ＣＯ−（式中、Ｒ17は水素、Ｃ 1 〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである）、 （５） −ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−、 （６） −Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、 （７） −ＨＣ＝ＣＨ−、 （８） −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、 （９） −Ｃ≡Ｃ−、 （１０） −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、 （１１） −Ｎ＝Ｎ−、 （１２） −ＮＨ−ＮＨ−、および （１３） −ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)−または−Ｎ(Ｒ18)−ＣＳ−（式中、Ｒ18は水素
、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである） からなる群から選ばれるか、あるいは （１４） Ａが存在せず、ＧがＲに直接結合しており； Ｒは、アルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、
シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル
基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアル
コキシアルキル基、ヘテロシクロアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキ
ル基、ヘテロアリールオキシアルキル基、アリールチオアルキル基、ヘテロアリ
ールチオアルキル基、シクロアルキルチオアルキル基、およびヘテロシクロアル
キルチオアルキル基からなる群から選ばれる部分であって、このときアリール、
ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル置換基は、（ｉ
）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）ハロ基、アルキル基、ペルフルオロアルキ
ル基、ペルフルオロアルコキシ基、ペルフルオロアルキルチオ基、トリフルオロ
メチルアルキル基、アミノ基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシ基
、Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基、ヒドロキシカルボニルアルキル基、ヒドロキ
シカルボニルアルキルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル
基、アルカノイルアミノ基、およびアルコキシカルボニル基からなる群から選ば
れる１個または２個の基で置換されており、そしてＲは、Ａが−Ｏ−または−Ｓ
−であるときはアルキル基またはアルコキシアルキル基以外の基であり； Ｅは、 （１） −ＣＯ(Ｒ19)−または−(Ｒ19)ＣＯ−（式中、Ｒ19は、ヘテロシクロ
アルキル基またはシクロアルキル基である）、 （２） −ＣＯＮＨ−または−ＨＮＣＯ−、 （３） −ＣＯ−、 （４） −ＳＯ2−Ｒ19−または−Ｒ19−ＳＯ2−、 （５） −ＳＯ2−、および （６） −ＮＨ−ＳＯ2−または−ＳＯ2−ＮＨ− からなる群から選ばれるか、あるいは （７） Ｅが存在せず、ＲがＹに直接結合しており；そして Ｙは、存在しないか、あるいはヒドリド基、アルキル基、アルコキシ基、ハロ
アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基
、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基
、ヘテロアラルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、ペルフルオロアルキルチオ
基、トリフルオロメチルアルキル基、アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、
シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、およびア
ミノアルキル基からなる群から選ばれ、このときアリール基、ヘテロアリール基
、またはヘテロシクロアルキル基は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
アルカノイル基、ハロ基、ニトロ基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基
、およびアミノ基（このときアミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉ
ｉ）ヒドリド基、アルキル基、およびアラルキル基から独立的に選ばれる１個ま
たは２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選ばれる１個または２
個の基で置換されている。
【００８２】 置換基−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙは、アリール基またはヘテロアリール基であるＧ
を含めて、２〜４個の炭素環式もしくは複素環式の環を含むのが好ましい。これ
らの環のそれぞれが６員環であるのがさらに好ましい。式ＩＩの化合物に関して
さらに別の好ましい点としては、（ａ）Ａが−Ｏ−または−Ｓ−であり；（ｂ）
Ｒが、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロ
アルキル基であり；（ｃ）Ｅが存在せず；そして（ｄ）Ｙが、ヒドリド基、アル
キル基、アルコキシ基、ペルフルオロアルコキシ基、およびペルフルオロアルキ
ルチオ基からなる群から選ばれる；などがある。
【００８３】 意図する方法において使用するためのより好ましい化合物は、下記式ＩＩＩの
構造
【００８４】
【化５７】
【００８５】 ［式中、 Ｒ3は、５員もしくは６員の単環のアリール基またはヘテロアリール基であっ て、Ｒ3自体が、６員環のときはその４位が、そして５員環のときはその３位も しくは４位が、チオフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、３−クロロフェノ
キシ基、４−メトキシフェノキシ基、３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ
基、３,４−ジメチルフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、４−フルオロ チオフェノキシ基、フェノキシ基、４−トリフルオロメトキシフェノキシ基、４
−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−（トリフルオロメチルチオ）フェノキ
シ基、４−（トリフルオロメチルチオ）チオフェノキシ基、４−クロロ−３−フ
ルオロフェノキシ基、４−イソプロポキシフェノキシ基、４−イソプロピルフェ
ノキシ基、（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）オキシ基、４ −（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ基、４−クロロ−３−メチルフ
ェノキシ基、３−メチルフェノキシ基、４−エトキシフェノキシ基、３,４−ジ フルオロフェノキシ基、４−クロロ−３−メチルフェノキシ基、４−フルオロ−
３−クロロフェノキシ基、４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フ
ェノキシ基、３,５−ジフルオロフェノキシ基、３,４−ジクロロフェノキシ基、
４−シクロペンチルフェノキシ基、４−ブロモ−３−メチルフェノキシ基、４−
ブロモフェノキシ基、４−メチルチオフェノキシ基、４−フェニルフェノキシ基
、４−ベンジルフェノキシ基、６−キノリニルオキシ基、４−アミノ−３−メチ
ルフェノキシ基、３−メトキシフェノキシ基、５,６,７,８−テトラヒドロ−２ −ナフタレニルオキシ基、３−ヒドロキシメチルフェノキシ基、および４−ベン
ジルオキシフェノキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されており； Ｒ14は、ヒドリド基、医薬用として許容しうるカチオン、またはＣ（Ｗ）Ｒ15 〔式中、ＷはＯまたはＳであり、Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、Ｃ 1 〜Ｃ6アルコキシ基、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシ基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ａ
ｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基
からなる群から選ばれ、このときアミノアルキル窒素が、（ｉ）非置換であるか
、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカ
ルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基
からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の置換基で置換されているか、
あるいは（ｉｉｉ）アミノＣ1〜Ｃ6アルキル窒素とそれに結合している２個の置
換基とが一緒になって５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形
成する〕であり； ｍは０、１、または２であり； ｎは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； ｍとｎとｐとの総和が１、２、３、または４であり； （ａ）Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つが、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、 Ｓ(Ｏ)2、およびＮＳ(Ｏ)2Ｒ7からなる群から選ばれ、Ｘ、Ｙ、およびＺの残り の２つがＣＲ8Ｒ9およびＣＲ10Ｒ11であり、あるいは （ｂ）ＸとＺ、またはＺとＹが一緒になって、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6Ｓ(Ｏ)、Ｎ
Ｒ6Ｓ(Ｏ)2、ＮＲ6Ｓ、ＮＲ6Ｏ、ＳＳ、ＮＲ6ＮＲ6、およびＯＣ(Ｏ)からなる群
から選ばれる部分を構成し、Ｘ、Ｙ、およびＺの残りの１つがＣＲ8Ｒ9であり、
あるいは （ｃ）ｎが０であり、Ｘ、Ｙ、およびＺが一緒になって
【００８６】
【化５８】
【００８７】 からなる群から選ばれる部分を構成し、このとき波線は記載の環の原子に対する
結合であり； Ｒ6とＲ6'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ6アリールＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基、アロイル基、ビス（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル）Ｃ1〜Ｃ6 アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフル
オロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6トリフルオロメチルアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオ
ロアルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 3 〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシ
クロアルキルカルボニル基、Ｃ6アリール基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリール基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールオ
キシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロア
リールＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基、Ｃ6アリールスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリールスルホニル基、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アル コキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
イミノカルボニル基、Ｃ6アリールイミノカルボニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ イミノカルボニル基、Ｃ6アリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル チオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基
、ハロＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、チオール
Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基、アリ ールオキシカルボニル基、ＮＲ8Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基、ヒドロキ
シＣ1〜Ｃ5アルキル基、アミノカルボニル基（このときアミノカルボニル窒素は
、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基か らなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、ヒドロ
キシアミノカルボニル基、アミノスルホニル基（このときアミノスルホニル窒素
は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基 からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、アミ
ノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基（このときアミノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル
窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル
基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、お
よびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換
であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立
的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選
ばれ； Ｒ7は、ベンジル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル 基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基からなる群か
ら選ばれ； Ｒ8とＲ9とＲ10とＲ11は、ヒドリド基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル基、 シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アラルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜 Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボ ニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリー
ルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリ
ールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記い
ずれかのチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アル
キル基、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、ア
ルコキシカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル
基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ 1 〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置
換されている）からなる群から独立的に選ばれ、あるいは、Ｒ8とＲ9またはＲ10 とＲ11が、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し、あ
るいは、Ｒ8とＲ9、Ｒ10とＲ11、またはＲ8とＲ10が、それらが結合している原 子と一緒になって５員〜８員の炭素環式の環、または窒素、酸素、もしくはイオ
ウである１個または２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員の複素環式の環を形
成し、但しこのときＲ8とＲ9またはＲ10とＲ11の一方だけがヒドロキシであり； Ｒ12とＲ12'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜
Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル 基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、
シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基
、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6 アルキル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基、ヒドロキシカルボニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキ
シＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールチ
オＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記いずれか
のチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アルキル基
、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、アルコキ
シカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（こ
のときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ 6 アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換さ れている）からなる群から独立的に選ばれ；そして Ｒ13は、ヒドリド基、ベンジル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜 Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル 基からなる群から選ばれる］を有する。
【００８８】 式ＩＩＩの化合物に関連していて、式ＩＩの化合物にも当てはまる好ましい点
としては、以下のようなものがあり、これらは独立的に好ましい点である：（ａ
）ｍとｎとｐとの総和が１または２であり、さらに好ましくは２であり；（ｂ）
ＺがＯ、Ｓ、またはＮＲ6であり；（ｃ）Ｒ6が、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ 1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、アミノスルホニル基
、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシカルボニル基、およびＣ 1 〜Ｃ6アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれ；および（ｄ）ｍ＝ｎ＝ゼ
ロであり、ｐ＝１であり、そしてＹがＮＲ6である。式ＩＩと式ＩＩＩの化合物 に対する他の好ましい点は、Ｒ14がヒドリド基であること、あるいはＣ(Ｗ)Ｒ15 プロドラッグ形のＷがＯであって、Ｒ15が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロア
ルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、またはアリールオキシ基であることである。
【００８９】 意図する方法において使用するためのさらに好ましい化合物は、下記式ＩＶの
構造
【００９０】
【化５９】
【００９１】 を有する。
【００９２】 上記式において、Ｒ3は、式ＩとＩＩＩに関して前記にて定義した通りであり 、さらに好ましくは式ＩＩ（このときＲ3基は置換基Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙである ）に関して前記にて定義した通りである。Ｒ3は、式ＩＩＩにおいて定義した通 りであるのが最も好ましい。
【００９３】 Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6、ＳＯ、ＳＯ2、およびＮＳＯ2Ｒ7からなる群から選ばれ
、このときＲ6は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル基 、ベンジル基、ベンゾイル基、Ｃ3〜Ｃ5アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ5アルケニル基、
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、ヘテロア
リールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ5カルボキ
シアルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシＣ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基、およびＮＲ 8 Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基もしくはＮＲ8Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキル基（
式中、Ｒ8とＲ9は独立的に、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコ
キシカルボニル基、またはアリールＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基であるか、
あるいはＮＲ8Ｒ9が一緒になって、環中に５〜８個の原子を有する複素環式の環
を形成する）からなる群から選ばれ、そしてＲ7は、アリールアルキル基、アリ ール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6ア
ルキニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシアルキル基、およびＣ 1 〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる。Ｚは、ＯまたはＮＲ6で あるのが最も好ましい。ここでも、式ＩＶの化合物を医薬用として許容しうる塩
として使用することが意図されている。
【００９４】 意図する方法において使用するための意図する化合物のさらに好ましい群は、
下記式Ｖの構造
【００９５】
【化６０】
【００９６】 ［式中、 Ｚは、式ＩＶに関して前記にて定義した通りであり； ＷとＱは独立的に、酸素（Ｏ）、ＮＲ6、またはイオウ（Ｓ）であって、この ときＲ6は、式ＩＶにおいて定義した通りであり；そして ｑは、ｑがゼロのときは、Ｑが存在せず、トリフルオロメチル基が記載のフェ
ニル環に直接結合しているようにゼロまたは１である］を有する。ここでも、式
ＩＶの化合物を医薬用として許容しうる塩として使用することが意図されている
。
【００９７】 式Ｖで定義される群中の特に好ましい化合物は、下記のような構造式を有する
。
【００９８】
【化６１】
【００９９】
【化６２】
【０１００】
【化６３】
【０１０１】
【化６４】
【０１０２】 特に好ましいのは下記の化合物である。
【０１０３】
【化６５】
【０１０４】 その構造が式Ｉ〜Ｖに相当する幾つかの特に好ましい化合物が、後記の表およ
び実施例に示されている。
【０１０５】 前述したように、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物、ならびに前記化合
物の医薬用として許容しうる塩は、これら自体が本発明の意図する化合物である
。
【０１０６】 好ましい実施態様においては、ＳＯ2が結合したＲ3基は、５員もしくは６員の
単環であるアリール基またはヘテロアリール基であって、このアリール基または
ヘテロアリール基自体が、他の１つの単環のアリール基またはヘテロアリール基
、３〜約１６個の炭素原子で構成される鎖長（さらに好ましくは最高約１４個ま
での炭素で構成される鎖長）を有するアルキル基またはアルコキシ基、フェノキ
シ基、チオフェノキシ［Ｃ6Ｈ5−Ｓ−］基、フェニルアゾ［Ｃ6Ｈ5−Ｎ2−］基 、Ｎ−ピリジニル［Ｃ5Ｈ10Ｎ−］基、Ｎ−ピペラジル［ＮＣ4Ｈ9Ｎ−］基、ま たはベンズアミド［−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ6Ｈ5］基で置換されている。ＳＯ2が結合し た単環のアリール基またはヘテロアリール基であるＲ3基は、６員環であるとき はその４位が、また５員環であるときはその３位もしくは４位が置換されている
。
【０１０７】 Ｒ3基のＳＯ2結合アリール基またはＳＯ2結合ヘテロアリール基は、それ自体 が、６員環であるときは４位が、また５員環であるときは３位もしくは４位が置
換されているのが好ましい。特に好ましい置換基は、単環のアリール基もしくは
ヘテロアリール基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、フェニルアゾ基、Ｎ−ピ
ペリジル基、Ｎ−ピペラジル基、または非置換であっても、それ自体が置換され
ていてもよいベンズアミド基である。
【０１０８】 ここで述べている環の４位および３位は、ヘテロアリールの命名法において使
用される正式承認の環番号位置ではなく、結合している置換基の部位から番号付
けされている（詳細については後述）。ここでは、単一の原子（たとえばフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、またはヨード等のハロゲン）、または１個〜約５個の原子
を含む水素以外の置換基（たとえばフェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロチオメチル、またはカルボキシエ
チル）が好ましいが、最高でイコシル基までのより長い置換基も使用できる。
【０１０９】 特に好ましい置換されたＳＯ2結合Ｒ3基の代表的なものとしては、４−（フェ
ニル）フェニル［ビフェニル］、４−（４’−メトキシフェニル）−フェニル、
４−（フェノキシ）フェニル、４−（チオフェニル）フェニル［４−（フェニル
チオ）フェニル］、４−（アゾフェニル）フェニル、４−［（４’−トリフルオ
ロメチルチオ）フェノキシ］フェニル、４−［（４’−トリフルオロメチルチオ
）チオフェニル］フェニル、４−［（４’−トリフルオロメチル）フェノキシ］
フェニル、４−［（４’−トリフルオロメチル）チオフェニル］フェニル、４−
［（４’−トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル、４−［（４’−トリ
フルオロメトキシ）チオフェニル］フェニル、４−［（４’−フェニル）Ｎ−ピ
ペリジル］フェニル、４−［（４’−アセチル）Ｎ−ピペラジル］フェニル、お
よび４−（ベンズアミド）フェニルなどがある。
【０１１０】 Ｒ3基の意図するＳＯ2結合アリール基もしくはＳＯ2結合ヘテロアリール基自 体が６員環で置換されているのが好ましい場合に限り、ここでは置換位置の理解
を容易にするために２つの命名システムを使用する。第１のシステムは、ＳＯ2 基に直接結合している環に対して位置番号を使用するが、第２のシステムは、Ｓ
Ｏ2結合アリール基もしくはＳＯ2結合ヘテロアリール基に結合した６員環の１個
以上の置換基の位置に対してオルト、メタ、またはパラを使用する。オルト、メ
タ、およびパラ位の命名法は、脂肪族の環系には通常使用されないけれども、Ｓ
Ｏ2基に結合した第１の環に対し番号付けシステムに関連して使用すると、本発 明の化合物を説明する上でより理解しやすいと思われる。Ｒ3基が６員環以外の 基であるとき、置換基の位置は、芳香環またはヘテロ芳香環に対する結合の位置
から番号付けされる。特定の化合物を命名する際には、正式の化学命名法が使用
されている。
【０１１１】 したがって、上記のＳＯ2結合アリール基もしくはＳＯ2結合ヘテロアリール基
の１位は、ＳＯ2基が環に結合している位置である。本明細書で説明している環 の４位と３位は、ヘテロアリール命名法において使用される正規の環番号位置で
はなく、ＳＯ2基に結合している置換基の部位から番号付けされている。
【０１１２】 最も長い原子鎖に沿って考察すると、Ｒ3基は、それ自体の置換基も含めて、 ５個の炭素原子で構成される飽和鎖（ペンチル基）より長いトータル長さを有し
、好ましくは、６個の炭素原子で構成される飽和鎖（ヘキシル基）より長い長さ
を有する（すなわち、約ヘプチル鎖以上の長さ）。Ｒ3基はさらに、約２０個の 炭素原子で構成される飽和鎖〔イコシル基（icosylは以前eicosylと記載されて いた）〕より短い長さを有し、さらに好ましくは約１８個の炭素原子で構成され
る飽和鎖（ステアリル基）より短い長さを有する。Ｒ3の長さは、８個〜約１２ 個の炭素鎖の長さであるのが最も好ましいが、これより多くの原子が環構造また
は置換基中に存在していてもよい。長さに関するこうした要件については、以下
に詳しく説明する。
【０１１３】 より大まかに考察すると、またＲ3基が構成されている特定の部分を別にする と、Ｒ3基（基または部分）はペンチル基より長い長さを有する。このようなＲ3 基はさらに、イコシル（ジデシル）基より短い長さを有する。すなわち、Ｒ3基 は、５個の炭素原子で構成される飽和鎖より長い最小限の長さを有する基であっ
て、好ましくはヘキシル基より長い長さを有する基であるが、２０個の炭素原子
で構成される飽和鎖より短い長さを有する基であって、好ましくは１８個の炭素
原子で構成される飽和鎖より短い長さを有する基である。Ｒ3は、オクチル基よ り長くてラウリル基より短い長さを有するのが最も好ましい。
【０１１４】 さらに詳細に説明すると、Ｒ3基は、置換基が、縮合していても又は環外の結 合によって単純に共有結合していてもよい２つの環で構成されるときにのみヘキ
シル基の最小限長さを有する。Ｒ3が２つの結合環または縮合環を含まない場合 （たとえば、Ｒ3基が、アルキル基、あるいは第２、第３、または第４の環置換 基を含む場合）、Ｒ3はヘキシル基より長い長さを有する。このような二環Ｒ3基
の代表的なものは、２−ナフチル基もしくは２−キノリニル基（それぞれ６個の
炭素で構成される鎖長を有する）および８−プリニル基（５個の炭素で構成され
る鎖長を有する）である。特定の理論で拘束されるつもりはないけれども、Ｒ3 中に複数の環が存在すると、酵素活性阻害剤プロフィールにおける選択性が高ま
ると考えられる。
【０１１５】 基の鎖長は、基中の最も長い線状原子鎖に沿って測定し、必要であれば環の周
りの骨格原子も組み込む。鎖中の各原子（たとえば炭素、酸素、イオウ、または
窒素）は、計算上の簡単さのために炭素であると仮定する。
【０１１６】 このような長さは、明らかになっている結合角度、結合長さ、および原子半径
を使用して、必要に応じて、所望の通常はジグザグ状の鎖を測定することによっ
て、あるいは結合角度、結合長さ、および原子半径が一般的に認められている値
となっている市販のキットを使用してモデルを造り上げることによって、容易に
決定することができる。基（置換基）の長さは、全ての原子が飽和炭素の結合長
さを有しており、不飽和結合が飽和結合と同じ長さを有しており、そして不飽和
結合に対する結合角度が飽和結合に対するそれと同じであると仮定することによ
って、幾らか正確さが低くはなるものの決定することができる。しかしながら、
好ましいのは上記の測定方式である。たとえば、フェニル基またはピリジル基は
、プロポキシ基の場合と同じように４個の炭素鎖の長さを有するが、ビフェニル
基は、このような測定方式を使用すると約８個の炭素鎖の長さを有することにな
る。
【０１１７】 Ｒ3はさらに、６員環におけるＳＯ2に結合した１位と４位とを通して引かれた
軸について、あるいは５員環におけるＳＯ2に結合した１位と置換基に結合した ３位もしくは４位とを通して引かれた軸について回転すると、最大の広がりが、
回転軸に対して横方向に約１個のフラニル環乃至約２個のフェニル環という幅を
有する三次元容積を画定する。
【０１１８】 したがって、上記の回転幅基準および前述の基準を使用して検討すると、２−
ナフチル置換基または８−プリニル置換基が適切なサイズのＲ3基である。一方 、１−ナフチル基または７−もしくは９−プリニル基は回転すると幅が大きすぎ
るため、Ｒ3基であることから除外される。
【０１１９】 長さおよび幅に関するこれらの要件を考慮すると、４−（フェニル）フェニル
［ビフェニル］、４−（４’−メトキシフェニル）−フェニル、４−（フェノキ
シ）フェニル、４−（チオフェニル）フェニル［４−（フェニルチオ）フェニル
］、４−（アゾフェニル）フェニル、４−［（４’−トリフルオロメチルチオ）
フェノキシ］フェニル、４−［（４’−トリフルオロメチルチオ）チオフェニル
］フェニル、４−［（４’−トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル、４−
［（４’−トリフルオロメチルチオ）チオフェニル］フェニル、４−［（４’−
トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル、４−［（４’−トリフルオロメ
トキシ）チオフェニル］フェニル、４−［（４’−フェニル）Ｎ−ピペリジル］
フェニル、４−［（４’−アセチル）Ｎ−ピペラジル］フェニル、および４−（
ベンズアミド）フェニル等のＲ3基が特に好ましいＲ3基である。これらの置換基
自体が、第２の環においてＳＯ2基からメタ位もしくはパラ位またはそれら両方 にて、単一の原子または最も長い鎖長（好ましくは、水素を除いて最高５個の原
子）を有する置換基で置換されていてもよい。
【０１２０】 特定の理論で拘束されるつもりはないけれども、ＳＯ2基に結合しているＲ3基
の長さは、ＭＭＰ酵素に対する意図する阻害剤化合物の全体としての活性におい
てある役割を果たすものと考えられる。さらに、Ｒ3基の長さは、特定のＭＭＰ 酵素に対する阻害剤化合物の選択的な活性においてある役割を果たすようである
。
【０１２１】 特に好ましい実施態様においては、Ｒ3はＰｈＲ23基（式中、Ｐｈはフェニル である）である。ＰｈＲ23基のフェニル環（Ｐｈ）は、そのパラ位（４位）が、
他の単環のアリール基もしくはヘテロアリール基、ピペリジル基、ピペラジニル
基、フェノキシ基、チオフェノキシ［Ｃ6Ｈ5−Ｓ−］基、フェニルアゾ［Ｃ6Ｈ5 −Ｎ2−］基、またはベンズアミド［−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ6Ｈ5］基であってよいＲ23 基で置換されている。
【０１２２】 特に好ましい芳香族スルホンヒドロキサメート阻害剤化合物の１つの実施態様
においては、Ｒ23置換基がフェノキシであって、それ自体のパラ位が、ハロゲン
、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ジメチルアミノ基、カルボキシ
Ｃ1〜Ｃ3アルキレン基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルキレン基、
トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、
およびカルボキサミドＣ1〜Ｃ3アルキレン基からなる群から選ばれる部分で置換
されているか、あるいはメタ位とパラ位がメチレンジオキシ基で置換されている
。理解しておかなければならないことは、いかなるＲ23置換基も上記リストから
の部分で置換されていてもよいという点である。
【０１２３】 本発明はさらに、式Ｉ〜Ｖの化合物を製造する際に有用な中間体化合物を意図
している。このような中間体化合物は、下記式ＶＩの構造
【０１２４】
【化６６】
【０１２５】 ［式中、 ｇは０、１、または２であり； Ｒ20は、（ａ）−Ｏ−Ｒ21（式中、Ｒ21は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基
、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、および医薬用として許容しうるカチ
オンからなる群から選ばれる）、あるいは（ｂ）−ＮＨ−Ｏ−Ｒ22〔式中、Ｒ22 は選択的に除去しうる保護基（たとえば、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ1〜 Ｃ6アシル基、アロイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル（ＭＯＺ）カル ボニルＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、、三置換シリル基、三置換ｏ−ニトロフェニル基
、およびペプチド合成樹脂など）である〕であって、このとき三置換シリル基は
、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、またはａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換されてお
り； ｍは０、１、または２であり； ｎは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； ｍとｎとｐとの総和が１、２、３、または４であり； （ａ）Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つが、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、 Ｓ(Ｏ)2、およびＮＳ(Ｏ)2Ｒ7からなる群から選ばれ、Ｘ、Ｙ、およびＺの残り の２つがＣＲ8Ｒ9およびＣＲ10Ｒ11であり、あるいは （ｂ）ＸとＺ、またはＺとＹが一緒になって、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6Ｓ(Ｏ)、Ｎ
Ｒ6Ｓ(Ｏ)2、ＮＲ6Ｓ、ＮＲ6Ｏ、ＳＳ、ＮＲ6ＮＲ6、およびＯＣ(Ｏ)からなる群
から選ばれる部分を構成し、Ｘ、Ｙ、およびＺの残りの１つがＣＲ8Ｒ9であり、
あるいは （ｃ）ｎが０であり、Ｘ、Ｙ、およびＺが一緒になって
【０１２６】
【化６７】
【０１２７】 からなる群から選ばれる部分を構成し、このとき波線は記載の環の原子に対する
結合であり； Ｒ6とＲ6'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ6アリールＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基、アロイル基、ビス（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル）Ｃ1〜Ｃ6 アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフル
オロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6トリフルオロメチルアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオ
ロアルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 3 〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシ
クロアルキルカルボニル基、Ｃ6アリール基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリール基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールオ
キシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロア
リールＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基、Ｃ6アリールスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリールスルホニル基、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アル コキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
イミノカルボニル基、Ｃ6アリールイミノカルボニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ イミノカルボニル基、Ｃ6アリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル チオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基
、ハロＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、チオール
Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基、アリ ールオキシカルボニル基、ＮＲ8Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基、ヒドロキ
シＣ1〜Ｃ5アルキル基、アミノカルボニル基（このときアミノカルボニル窒素は
、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基か らなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、ヒドロ
キシアミノカルボニル基、アミノスルホニル基（このときアミノスルホニル窒素
は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基 からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、アミ
ノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基（このときアミノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル
窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル
基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、お
よびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換
であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立
的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選
ばれ； Ｒ7は、ベンジル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル 基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基からなる群か
ら選ばれ； Ｒ8とＲ9とＲ10とＲ11は、ヒドリド基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル基、 シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アラルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜 Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボ ニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリー
ルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリ
ールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記い
ずれかのチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アル
キル基、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、ア
ルコキシカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル
基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ 1 〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置
換されている）からなる群から独立的に選ばれ、あるいは、Ｒ8とＲ9またはＲ10 とＲ11が、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し、あ
るいは、Ｒ8とＲ9、Ｒ10とＲ11、またはＲ8とＲ10が、それらが結合している原 子と一緒になって５員〜８員の炭素環式の環、または窒素、酸素、もしくはイオ
ウである１個または２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員の複素環式の環を形
成し、但しこのときＲ8とＲ9またはＲ10とＲ11の一方だけがヒドロキシであり； Ｒ12とＲ12'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜
Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル 基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、
シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基
、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6 アルキル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基、ヒドロキシカルボニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキ
シＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールチ
オＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記いずれか
のチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アルキル基
、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、アルコキ
シカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（こ
のときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ 6 アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換さ れている）からなる群から独立的に選ばれ； Ｒ13は、ヒドリド基、ベンジル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜 Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル 基からなる群から選ばれ；そして Ｒ24は、式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶにおいて定義したＲ3であるか、あるいは式ＩＩ の置換基Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙである（式ＶＩＡ）］を有する。これとは別に、Ｒ 24 はＲ3'、すなわち他の部分（たとえば求核置換可能な離脱基Ｄ）とのカップリ
ングに対して反応性のカップリング置換基で置換されているアリール基もしくは
ヘテロアリール基である（式ＶＩＢ）。
【０１２８】
【化６８】
【０１２９】 代表的な求核置換可能な離脱基Ｄとしては、ハロ基（フルオロ基、クロロ基、ブ
ロモ基、またはヨード基）、ニトロ基、アジド基、フェニルスルホキシド基、ア
リールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホネート基、アリ
ールスルホネート基、および３つの置換基が独立的に、アリール、ａｒ−Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである三置換アンモニウム基などがあ る。さらに他のカップリング置換基としては、カルボニル含有部分とカップリン
グしてエステル、ウレタン、カーボネート、アミド、およびウレアを形成するこ
とができるヒドロキシル基やアミノ基があるが、これらに限定されない。同様に
、カルボキシルカップリング置換基を使用して、エステル、チオエステル、また
はアミドを形成することもできる。したがって、あるカップリング置換基は、カ
ップリング置換基を含有しているアリール基もしくはヘテロアリール基を、共有
結合の形成によってある置換基（たとえば前述のＧ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基）に
転化させるのに有用である。
【０１３０】 式ＶＩの化合物を、Ｒ3'カップリング置換基にて他の部分とカップリングさせ
て、その新たに形成されるＲ3基が式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、または−Ｇ−Ａ−Ｒ− Ｅ−Ｙの基であるような化合物を形成させることができる。このようなカップリ
ングの代表的なものは、エーテルやチオエーテルを形成させるための求核置換、
ならびにエステル結合、アミド結合、ウレア結合、カーボネート結合、およびウ
レタン結合などの形成である。
【０１３１】 式ＶＩの中間体化合物に対する特に好ましい前駆体中間体は、下記式ＶＩＩ
【０１３２】
【化６９】
【０１３３】 （式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｇ、Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｄ、およびＲ20は、式ＶＩに関して前記
にて定義した通りである）で示される中間体化合物である。
【０１３４】 Ｒ20は、好ましくは−ＮＨ−Ｏ−Ｒ22であり、このときＲ22は、２−テトラヒ
ドロピラニル基、Ｃ1〜Ｃ6アシル基、アロイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベ
ンジル（ＭＯＺ）カルボニルＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、ｏ−ニトロフェニル基、お
よびペプチド合成樹脂（たとえば、シグマケミカル社から市販のいわゆるメリフ
ィールド・ペプチド樹脂（Merrifield's Peptide Resin））等の選択的に除去し
うる保護基であり、特に好ましいのは２−テトラヒドロピラニルである。したが
って、式ＶＩとＶＩＩ中の−ＮＨ−Ｏ−Ｒ22基（Ｒ20）は、その酸素が選択的に
除去しうる保護基に結合したヒドロキシルアミンとカルボキシル基との反応生成
物であると考えられる。
【０１３５】 式ＶＩとＶＩＩの各化合物に関して、下付き文字“ｇ”は、イオウ原子の酸化
状態を示すのに使用されている。ｇがゼロであるとき、イオウは非酸化状態であ
り、記載の化合物は通常、イオウ含有シントンの硫化物反応生成物である（後述
の実施例にて説明）。ｇが１であるとき、イオウはスルホキシドに酸化されてお
り、またｇが２であるとき、イオウはスルホンに酸化されている（これについて
は後述する）。ｇがゼロまたは１である場合の式ＶＩまたはＶＩＩの化合物は、
一般にはそれ自体が、ｇが２であって中間体が好ましいスルホンである類似化合
物の形成における中間体である。
【０１３６】 したがって好ましい中間体は下記式ＶＩＩＡの構造を有する。
【０１３７】
【化７０】
【０１３８】 分子や基の表示においては、分子記述子（molecular descriptor）を組み合わ
せて構造基（structural groups）を表わす語やフレーズをつくり出すことがで きる。あるいは構造基を表わすために分子記述子が組み合わされる。本明細書で
はこうした記述子が使用されている。普通に使用されている例としては、アラル
キル（またはアリールアルキル）、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、およびアラルコキシアルコキシカルボニル等の用語が
ある。最後の記述子であるアラルコキシアルコキシカルボニルで包含される化合
物の特定の例としては、Ｃ6Ｈ5−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−（ 式中、Ｃ6Ｈ5−はフェニルである）がある。さらに理解しておかなければならな
いことは、ある構造基が当業界において２つ以上の記述上の語やフレーズをもつ
ことができるという点である（たとえば、ヘテロアリールオキシアルキルカルボ
ニルはヘテロアリールオキシアルカノイルと呼ぶこともできる）。本発明の方法
、化合物、および組成物の記載に際してこのような組合せが使用されており、さ
らなる例が以下に記載されている。下記のリストが全てを網羅しているわけでは
ないが、本明細書で使用されている語やフレーズ（用語）の例を示している。
【０１３９】 本明細書にて、単独または組み合わせて使用されている“アルキル”とは、１
個〜約１２個の炭素原子（好ましくは１個〜約１０個の炭素原子、さらに好まし
くは１個〜約６個の炭素原子）を有する直鎖または枝分かれ鎖のアルキル基を意
味している。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、イソアミル、ヘキシル、およびオクチルなどがある。
【０１４０】 単独または組み合わせて使用されている“アルケニル”とは、１個以上の二重
結合を有していて、２個〜約１２個の炭素原子（好ましくは２個〜約１０個の炭
素原子、さらに好ましくは２個〜約６個の炭素原子）を含んだ直鎖または枝分か
れ鎖の炭化水素基を意味している。適切なアルケニル基の例としては、エテニル
（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１,４−ペンタジエニル、１,４
−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、およびデセニル
などがある。
【０１４１】 単独または組み合わせて使用されている“アルキニル”とは、１個以上の三重
結合を有していて、２個〜約１２個の炭素原子（好ましくは２個〜約１０個の炭
素原子、さらに好ましくは２個〜約６個の炭素原子）を含んだ直鎖の炭化水素基
を意味している。アルキニル基の例としては、エチニル、２−プロピニル、３−
プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニルなど
がある。
【０１４２】 単独または組み合わせて使用されている“カルボニル”または“オキソ”とは
−Ｃ(＝Ｏ)−基を意味しており、このとき残りの２つの結合が独立的に置換され
ていてもよい。カルボニルという用語はさらに、水和したカルボニル基−Ｃ(Ｏ Ｈ)2−を含むものとする。
【０１４３】 単独または組み合わせて使用されている“チオール”または“スルフヒドリル
”とは、−ＳＨ基を意味している。単独または組み合わせて使用されている“チ
オ”または“チア”とは、チアエーテル基、すなわちエーテル酸素がイオウ原子
に置き換わっている場合のエーテル基を意味している。
【０１４４】 単独または組み合わせて使用されている“アミノ”とは、アミン基または−Ｎ
Ｈ2基を意味しており、このときモノ置換アミノとは、１個の水素原子が１個の 置換基で置換されている場合の置換アミンである−Ｎ(Ｈ)（置換基）基を意味し
ており、またジ置換アミンとは、アミノ基の２つの水素原子が独立的に選ばれる
置換基で置換されている場合の−Ｎ（置換基）2を意味している。
【０１４５】 アミン、アミノ基（amino groups）、およびアミドは、アミノ窒素の置換の程
度に応じて、第一級（Ｉ°）、第二級（ＩＩ°）、または第三級（ＩＩＩ°）、
あるいは非置換、モノ置換、またはＮ,Ｎ−ジ置換として表わすことができる化 合物である。第四アミン（アンモニウム）（ＩＶ°）とは、正に帯電していて、
対イオンを伴った、４個の置換基を有する窒素を意味しており、またＮ−オキシ
ドとは、１個の置換基が酸素であって、基が［−Ｎ+（置換基）3−Ｏ-］（すな わち、電荷が内部的に補償されている）として表わされることを意味している。
【０１４６】 単独または組み合わせて使用されている“シアノ”とは、−Ｃ−三重結合−Ｎ
（−Ｃ≡Ｎ）基を意味している。単独または組み合わせて使用されている“アジ
ド”とは、−Ｎ−三重結合−Ｎ（−Ｎ≡Ｎ）基を意味している。単独または組み
合わせて使用されている“ヒドロキシル”とは、−ＯＨ基を意味している。単独
または組み合わせて使用されている“ニトロ”とは、−ＮＯ2基を意味している 。単独または組み合わせて使用されている“アゾ”とは、末端位置での結合が独
立的に置換されていてもよい−Ｎ＝Ｎ−基を意味している。
【０１４７】 単独または組み合わせて使用されている“ヒドラジノ”とは、記載の残り２つ
の結合（原子価）が独立的に置換されていてもよい−ＮＨ−ＮＨ−基を意味して
いる。ヒドラジノ基の水素原子が置換基で独立的に置換されていてもよく、また
窒素原子が酸付加塩を形成してもよいし、あるいは第四アンニウム化されていて
もよい。
【０１４８】 単独または組み合わせて使用されている“スルホニル”とは、記載の残り２つ
の結合（原子価）が独立的に置換されていてもよい−ＳＯ2−基を意味している 。単独または組み合わせて使用されている“スルホキシド”とは、残り２つの結
合（原子価）が独立的に置換されていてもよい−ＳＯ−基を意味している。
【０１４９】 単独または組み合わせて使用されている“スルホン”とは、記載の残り２つの
結合（原子価）が独立的に置換されていてもよい−ＳＯ2−基を意味している。 単独または組み合わせて使用されている“スルフェンアミド”とは、記載の残り
３つの結合（原子価）が独立的に置換されていてもよい−ＳＯＮ＝基を意味して
いる。単独または組み合わせて使用されている“スルフィド”とは、残り２つの
結合（原子価）が独立的に置換されていてもよい−Ｓ−基を意味している。
【０１５０】 単独または組み合わせて使用されている“アルコキシ”とは、アルキルという
用語が前記にて定義した通りである場合のアルキルエーテル基を意味している。
適切なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ
、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ
ｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【０１５１】 単独または組み合わせて使用されている“シクロアルキル”とは、３〜約８個
の炭素原子を含んだ環状アルキル基を意味している。“シクロアルキルアルキル
”とは、３〜約８個（好ましくは３〜約６個）の炭素原子を含んだシクロアルキ
ル基で置換された、上記にて定義のアルキル基を意味している。このようなシク
ロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
およびシクロヘキシルなどがある。
【０１５２】 ヘテロシクロカルボニル基、ヘテロシクロオキシカルボニル基、ヘテロシクロ
アルコキシカルボニル基、またはヘテロシクロアルキル基の複素環式（ヘテロシ
クロ）部分もしくはヘテロシクロ部分は、窒素、酸素、およびイオウから選ばれ
る１つ以上のヘテロ原子を含んだ飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、ま
たは三環式の複素環である。このような部分は、１つ以上の環炭素原子がハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、およびオキソなどで、および／または環の第２の窒
素原子（すなわち、−ＮＨ−）がアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノ
イル、アリール、またはアリールアルキルで、あるいは第３の窒素原子（すなわ
ち、＝Ｎ−）が、炭素原子を介して結合したオキシドで所望により置換されてい
てもよい。さらに、３個の置換基をもった第三級素原子を結合させてＮ−オキシ
ド［＝Ｎ(Ｏ)−］基を形成させることもできる。
【０１５３】 単独または組み合わせて使用されている“アリール”とは、５員または６員の
炭素環式芳香環含有部分、または全ての炭素原子を環中に有する２個もしくは３
個の環を含んだ縮合環系（すなわち、炭素環式アリール基）を意味している。代
表的な炭素環式アリール基としては、フェニル基、インデニル基、およびナフチ
ル基などがある。
【０１５４】 単独または組み合わせて使用されている“ヘテロアリール”とは、５員または
６員の芳香環含有部分、または炭素原子とさらに１個以上のヘテロ原子（たとえ
ばイオウ、酸素、および窒素）を環中に有する２個もしくは３個の環を含んだ縮
合環系（基）を意味している。このような複素環式基またはヘテロアリール基の
例としては、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基
、チアモルホリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基（たとえば、イミダゾール
−４−イルや１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イルなど）、ピ
ラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、フリル基、テトラヒ
ドロフリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾイ
ル基、チアゾリル基、チアジアゾイル基、インドリル基（たとえば、２−インド
リルなど）、キノリニル基（たとえば、２−キノリニル、３−キノリニル、およ
び１−オキシド−２−キノリニルなど）、イソキノリニル基（たとえば、１−イ
ソキノリニルや３−イソキノリニルなど）、テトラヒドロキノリニル基（たとえ
ば、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−キノリルなど）、１,２,３,４−テトラヒ
ドロイソキノリニル基（たとえば、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−オキソ− イソキノリニルなど）、キノキサリニル基、β−カルボリニル基、２−ベンゾフ
ランカルボニル基、ベンゾチオフェニル基、１−ベンゾイミダゾリル基、２−ベ
ンゾイミダゾリル基、４−ベンゾイミダゾリル基、および５−ベンゾイミダゾリ
ル基などがある。
【０１５５】 アリール基またはヘテロアリール基が置換部分（substituting moiety）〔基 （group）、置換基（substituent）、または基（radical）〕であって、それ自 体が置換されていてもよい場合、このときの置換基は、シアノ基、ペルフルオロ
アルキル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ハロアルキ
ル基、トリフルオロメチルアルキル基、アラルコキシカルボニル基、アリールオ
キシカルボニル基、ヒドロキシ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ
基、チオール基、ヒドロキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基
、アラルキル基、アリール基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールオ
キシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、ヘテ
ロシクロオキシ基、ヘテロシクロチオ基、ヘテロシクロアミノ基、シクロアルキ
ルオキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロアラルコキシ基、ヘテロアラルキル
チオ基、アラルコキシ基、アラルキルチオ基、アラルキルアミノ基、ヘテロシク
ロ基、ヘテロアリール基、アリールアゾ基、ヒドロキシカルボニルアルコキシ基
、アルコキシカルボニルアルコキシ基、アルカノイル基、アリールカルボニル基
、アラルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アラルカノイルオキシ基、ヒドロ
キシアルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシアルキ
ルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシアルコキシアリール基、ア
リールチオアルキルチオアリール基、アリールオキシアルキルチオアリール基、
アリールチオアルコキシアリール基、ヒドロキシカルボニルアルコキシ基、ヒド
ロキシカルボニルアルキルチオ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、アルコ
キシカルボニルアルキルチオ基、アミノ基〔このときアミノ窒素は、（ｉ）非置
換であるか、あるいは（ｉｉ）アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ア
ラルキル基、シクロアルキル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシカルボ
ニル基、アリールカルボニル基、アラルカノイル基、ヘテロアリールカルボニル
基、ヘテロアラルカノイル基、およびアルカノル基からなる群から独立的に選ば
れる１個または２個置換基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノ窒素
とそれに結合している２つの置換基とが一緒になって、窒素、酸素、もしくはイ
オウである０〜２個の追加ヘテロ原子を含んだ５員〜８員のヘテロシクロ環また
はヘテロアリール環を形成し、このとき環自体が（ａ）非置換であるか、あるい
は（ｂ）アリール基、アルキル基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロア
ラルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルカノイル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、
トリフルオロメチル基、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシアルコ
キシアルキル基、アラルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、アリー
ルオキシカルボニル基、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルコキシ基、ベンゾ縮合シク
ロアルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、およびシクロア
ルキルカルボニル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換
されている〕、カルボニルアミノ基〔このときカルボニルアミノ窒素は、（ｉ）
非置換であるか、あるいは（ｉｉ）アミノ酸の反応アミンであるか、あるいは（
ｉｉｉ）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシヘテロアラルキル基、
シクロアルキル基、アラルキル基、トリフルオロメチルアルキル基、ヘテロシク
ロアルキル基、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合ヘテロシクロア
ルキル基、ベンゾ縮合シクロアルキル基、およびＮ,Ｎ−ジアルキル置換アルキ ルアミノ−アルキル基からなる群から選ばれる１個または２個の基で置換されて
いるか、あるいは（ｉｖ）カルボキサミド窒素とそれに結合している２個の置換
基とが一緒になって、それ自体が非置換であるか、あるいはアルキル基、アルコ
キシカルボニル基、ニトロ基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロ
キシカルボニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、およびア
ミノ基（このときアミノ窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）アル
キル基、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から独立的に選ばれる
１個または２個の置換基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノ窒素と
それに結合している２個の置換基とが一緒になって、５員〜８員のヘテロシクロ
環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群から独立的に選ばれる１個ま
たは２個の基で置換された５員〜８員のヘテロシクロ環、ヘテロアリール環、ま
たはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環を形成する〕、およびアミノアルキル基
〔このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）ア
ルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、アラルコキシカルボ
ニル基、アルコキシカルボニル基、およびアルカノイル基からなる群から独立的
に選ばれる１個または２個の置換基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）ア
ミノアルキル窒素とそれに結合している２個の置換基が一緒になって、５員〜８
員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形成する〕からなる群から独立的
に選ばれる。
【０１５６】 単独または組み合わせて使用されている“アラルキル”とは、１個の水素原子
が前記にて定義のアリール基で置換されている場合の、前記にて定義のアルキル
基を意味している（たとえば、ベンジルや２−フェニルエチルなど）。
【０１５７】 単独または組み合わせて使用されている“アラルコキシカルボニル”とは、“
アラルキル”という用語が上記の意味を有する場合の、式アラルキル−Ｏ−Ｃ( Ｏ)−で示される基を意味している。アラルコキシカルボニル基の例としては、 ベンジルオキシカルボニルがある。
【０１５８】 “アリールオキシ”とは、アリールという用語が上記の意味を有する場合の、
式アリール−Ｏ−で示される基を意味している。フェノキシ基が代表的なアリー
ルオキシ基である。
【０１５９】 “ヘテロアラルキル”および“ヘテロアリールオキシ”とは、ヘテロアリール
基から形成される、アラルキルとアリールオキシに構造的に類似の基を意味して
いる。代表的な基としては、それぞれ４−ピコリニルと２−ピリミジンオキシが
ある。
【０１６０】 単独または組み合わせて使用されている“アルカノイル”または“アルキルカ
ルボニル”とは、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味しており、
例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、および
４−メチルバレリルなどがある。
【０１６１】 “シクロアルキルカルボニル”とは、単環式または橋かけのシクロアルカンカ
ルボン酸から誘導されるアシル基（たとえばシクロプロパンカルボニル、シクロ
ヘキサンカルボニル、およびアダマンタンカルボニルなど）、あるいはたとえば
アルカノイルアミノで所望により置換されているベンゾ縮合単環式シクロアルカ
ンカルボン酸から誘導されるアシル基（たとえば、１,２,３,４−テトラヒドロ −２−ナフトイルや２−アセタミド−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフト イルなど）を意味している。
【０１６２】 “アラルカノイル”または“アラルキルカルボニル”とは、アリール置換アル
カンカルボン酸から誘導されるアシル基〔たとえばフェニルアセチル、３−フェ
ニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチニル、（２−ナフ
チル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイ
ル、および４−メトキシヒドロシンナモイルなど〕を意味している。
【０１６３】 “アロイル”または“アリールカルボニル”とは、芳香族カルボン酸から誘導
されるアシル基を意味している。このような基の例としては、所望により置換さ
れた安息香酸やナフトエ酸等の芳香族カルボン酸から誘導されるアシル基があり
、たとえばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４
−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル
、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−
ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフ
トイル、および３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイルなどが挙
げられる。
【０１６４】 “シクロアルキルアルコキシカルボニル”とは、式シクロアルキルアルキル−
Ｏ−ＣＯ−で示されるアシル基を意味しており、このときシクロアルキルアルキ
ルは上記の意味を有する。“アリールオキシアルカノイル”とは、式アリール−
Ｏ−アルカノイルで示されるアシル基を意味しており、このときアリールとアル
カノイルは上記の意味を有する。“ヘテロシクロオキシカルボニル”とは、式ヘ
テロシクロ−Ｏ−ＣＯ−で示されるアシル基を意味しており、このときヘテロシ
クロは上記にて定義した通りである。
【０１６５】 “ヘテロシクロアルカノイル”とは、ヘテロシクロ置換アルカンカルボン酸で
表されるアシル基を意味しており、このときヘテロシクロは上記の意味を有する
。“ヘテロシクロアルコキシカルボニル”とは、式ヘテロシクロ置換アルカン−
Ｏ−ＣＯ−で示されるアシル基を意味しており、このときヘテロシクロは上記の
意味を有する。“ヘテロアリールオキシカルボニル”とは、式ヘテロアリール−
Ｏ−ＣＯ−で示されるアシル基を意味しており、このときヘテロアリールは上記
の意味を有する。
【０１６６】 単独または組み合わせて使用されている“アミノカルボニル”（カルボキサミ
ド）とは、アミンとカルボン酸との反応から誘導されるアミノ置換カルボニル（
カルバモイル）基を意味しており、このときアミノ（アミド窒素）基は、非置換
（−ＮＨ2）であるか、あるいは水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基 、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、および前記の類似基からなる
群から選ばれる１個もしくは２個の置換基を含んだ置換された第一級または第二
級アミノ基である。ヒドロキサメートはＮ−ヒドロキシカルボキサミドである。
【０１６７】 “アミノアルカノイル”とは、アミノ置換アルカンカルボン酸から誘導される
アシル基を意味しており、このときアミノ基は、水素、アルキル基、アリール基
、アラルキル基、シクロアルキル基、およびシクロアルキルアルキル基から独立
的に選ばれる置換基を含んだ第一級もしくは第二級アミノ基であってよい。
【０１６８】 “ハロゲン”とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味している。“ハ
ロアルキル”とは、１個以上の水素がハロゲンで置き換えられている場合の、上
記にて定義の意味を有するアルキル基を意味している。このようなハロアルキル
基の例としては、クロロメチル、１−ブロモメチル、フルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、および１,１,１−トリフルオロエチルなどがあ
る。
【０１６９】 “ペルフルオロアルキル”とは、各水素がフッ素原子で置き換えられた場合の
アルキル基を意味している。このようなペルフルオロアルキル基の例としては、
上記のトリフルオロメチルの他に、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロ
ピル、ペルフルオロドデシル、およびペルフルオロデシルなどがある。
【０１７０】 単独または組み合わせて使用されている“ペルフルオロアルコキシ”とは、ペ
ルフルオロアルキルが上記にて定義した通りである場合のペルフルオロアルキル
エーテル基を意味している。このようなペルフルオロアルコキシ基の例としては
、トリフルオロメトキシ（Ｆ3Ｃ−Ｏ−）の他に、ペルフルオロブトキシ、ペル フルオロイソプロポキシ、ペルフルオロドデコキシ、およびペルフルオロデコキ
シなどがある。
【０１７１】 単独または組み合わせて使用されている“ペルフルオロアルキルチオ”とは、
ペルフルオロアルキルという用語が上記にて定義した通りである場合のペルフル
オロアルキルチオエーテル基を意味している。このようなペルフルオロアルキル
チオ基の例としては、トリフルオロメチルチオ（Ｆ3Ｃ−Ｓ−）の他に、ペルフ ルオロブチルチオ、ペルフルオロイソプロピルチオ、ペルフルオロドデシルチオ
、およびペルフルオロデシルチオなどがある。
【０１７２】 組み合わされて使用されている“芳香環”（たとえば、置換芳香環スルホンま
たは置換芳香環スルホキシド）とは、前記にて定義されているようなアリールま
たはヘテロアリールを意味している。
【０１７３】 “医薬用として許容しうる”という用語は、修飾された名詞の表示物が医薬用
品として使用するのに適しているということを表わすべく形容詞的に使用されて
いる。医薬用として許容しうるカチオンとしては、金属イオンおよび有機イオン
がある。より好ましい金属イオンとしては、適切なアルカリ金属（第Ｉａ族）塩
イオン、アルカリ土類金属（第ＩＩａ族）塩イオン、および他の生理学的に許容
しうる金属イオンなどがあるが、これらに限定されない。代表的なイオンとして
は、通常の原子価である場合のアルミニウムイオン、カルシウムイオン、リチウ
ムイオン、マグネシウムイオン、カリウムイオン、ナトリウムイオン、および亜
鉛イオンなどがある。好ましい有機イオンとしては、トリメチルアミン、ジエチ
ルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、
ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）
、およびプロカインを構成成分として含んだ、プロトン化第三級アミンカチオン
および第四アンモニウムカチオンがある。医薬用として許容しうる酸の代表的な
ものとしては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ
酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸
、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオ
ン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、および安息香酸などがあるが、これらに
限定されない。
【０１７４】 反応スキーム中において使用されている“Ｍ”は、離脱基（たとえばハロゲン
、リン酸エステル、または硫酸エステル）を示している。有用な化合物の製造 スキームＡ〜Ｃとスキーム１〜１９は、本発明において有用な化合物（すなわ
ち、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物、ならびに類似の環状阻害剤
）を製造する際に有用となりうる化学的なプロセスと化学的変換を示している。
さらに、式ＶＩと式ＶＩＩの化合物の製造が示されている。式ＶＩと式ＶＩＩの
化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物、またはプロドラッグ
、またはＭＭＰ阻害剤の製造において中間体として使用することができる。
【０１７５】 スキームＡ〜Ｃにおいて、記号Ｊは独立的に、Ｒ20または他の合成的に有用な
基（たとえばアミド、酸塩化物、および混合無水物など）を示している。ｎは０
、１、または２であって、スキームＣにおいては１または２であるのが好ましい
。これらスキームのｎは式ＶＩとＶＩＩにおけるｇに相当し、ゼロ、１、または
２である。記号ｍは１または２である。記号ｒは、独立的に１、２、または３で
ある。記号ｐは、基Ｒ6の構成員であってもよい保護基を示している。スキーム Ａにおいては、わかりやすくするために、位置異性体は、標準的な仕方にしたが
って環を通した結合を用いて示してある。スキームＢとＣは典型的に１つの位置
異性体を示しているだけであるが、他の位置異性体は、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ
Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩと矛盾しない態様にてこれらの構造および反
応によって表わすことができる。同様に、記号Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、お よびＮＲ6を表わす。記号ＣとＣ'は独立的に、縮合反応に関与することのできる
求電子性の基である。ここで留意しておかなければならないことは、例示のため
に６員環が示されているが、手順および／または試剤は５〜８員環の製造に対し
ても適用可能であるということである。
【０１７６】 スキーム１〜１９においては、本発明の他の化合物についての構造も示されて
いる。スキームＣにおける芳香環は、アリールおよびヘテロアリールである。−
Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙの部分は、前記にて定義した通りである。スピロ複素環の窒素原
子が関与する形で示されている反応は、イオウまたは酸素を含んだ化合物に対し
ては適用できない。
【０１７７】
【化７１】
【０１７８】 スキームＡの工程１は、ヘテロアリール化合物のカルボキシル誘導体への還元
を示している。一般には、最初の生成物は、出発物質が芳香族化合物であるとき
は、水素を含有するアミン複素環式化合物であり、また出発物質が部分不飽和の
複素環式化合物であるときは、Ｒ6を含有する複素環式化合物である。
【０１７９】 化合物２は、化学技術者の要求に応じて幾つかの方法で処理することができる
。工程２においては、たとえば、カルボベンゾキシ（Ｚ）誘導体またはｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル誘導体を調製することによって、窒素を保護することがで
きる。このようなアシル化は、当業界（特に、アミノ酸やペプチドの合成を扱っ
ている業界）によく知られている方法によって行うことができる。活性化された
カルボキシル基を含有する試剤、あるいは活性化されたスルホニル基を含有する
試剤を使用して意図する化合物を製造するアシル化プロセスは、同じ仕方で行わ
れる。このようなアシル化用化合物群（acylating groups）の例としては、カル
ボニルアジド、ハロゲン化物、無水物、混合無水物、カルボジイミド誘導体、ま
たは活性化の程度の低い他のエステル群（たとえばヒドロキシベンゾトリアゾー
ル誘導体）などがある。これらのアシル化は、必要であれば、温和な塩基（たと
えば、トリエチルアミンやＮ−エチルモルホリン）を含めた塩基の存在下で行う
ことができる。幾つかの活性化されたエステル試剤の調製、および本発明におい
て有用な他の化合物の製造に際してこれら試剤を使用することについては下記に
て説明する。理解しておかなければならないことは、ｐを構成していて、選択的
に除去しうる保護基として機能する基は、基Ｒ6の一部として含まれていてもよ い、という点である。
【０１８０】 スキームＡの工程４は、化合物２をアルキル化もしくはアシル化して化合物５
を得ることを示している。アシル化とアルキル化のプロセスは本明細書において
説明した通りである。工程５においては、必要に応じて基Ｊを変えることができ
る。このような変更の例としては、エステルをＴＨＰ−保護されたヒドロキサメ
ートに交換すること、ＴＨＰ−保護されたヒドロキサメートをヒドロキサメート
に転化させること、あるいは酸を保護されたヒドロキサメートもしくは類似物に
転化させることなどがある。
【０１８１】 工程３、７、および８は、これらの化合物に対する意図する化合物または中間
体のイオウ含有誘導体の製造を示している。上記工程に対する出発物質（たとえ
ば、化合物２、５、および６）を塩基で処理し、α炭素を脱プロトンしてカルボ
ニル官能性にすることができる。このアニオンをイオウ求電子試剤と反応させて
、スルホン、スルホキシド、またはスルフィドを生成させることができる。この
ような求電子試剤は、たとえば、Ｒ24Ｓ−ＳＲ24、Ｒ24ＳＯ2Ｃｌ、Ｒ24ＳＣｌ 、Ｒ24ＳＯＣｌ、およびＲ24Ｓ(Ｏ)−ＳＲ24等の形であってよいし（このときＲ 24 は、前記にて定義した通りである）、あるいはＲ24含有基の１つを調製するの
に使用できるカップリング置換基Ｒ3'を含んだアリールもしくはヘテルアリール
のイオウ含有物質であってもよい。アニオンを調製するには塩基が必要であり、
金属アミド、水素化物、または本明細書に記載のアルキル（alykyl）のうちの１
種等の強塩基が必要とされる。溶媒は非プロトン性であり、極性非プロトン性溶
媒を不活性雰囲気下にて使用するのが好ましい。この後のスキームでは通常、説
明を簡単にするためにＲ24基の代わりにＲ3を使用する。
【０１８２】 これらのプロセスは、出発物質に応じてスルフィド（チオエーテル）、スルホ
キシド、またはスルホンを生成するという点を理解しておかなければならない。
さらに、スルフィドを酸化してスルホキシドもしくはスルホンにすることができ
、スルホキシドを酸化して対応するスルホン誘導体にすることができる。イオウ
の酸化状態を変えるために合成シーケンスにおける位置を選択すること、ならび
に変えようとする酸化状態を決定することは、当業者であれば容易に行うことが
できる。イオウを酸化する方法は、下記にて説明する。
【０１８３】 スキームＡの工程６、９、１０、および１２はそれぞれ、Ｊ中の基の相互変換
を示している。このような相互変換の例としては、ヒドロキサム酸もしくはヒド
ロキサム酸誘導体に対するエステルの交換、カルボン酸の活性化カルボニル誘導
体への、またはヒドロキサム酸もしくはヒドロキサム酸誘導体（プロドラッグま
たは保護された誘導体）への変換、あるいはヒドロキサメート誘導体からの保護
基の除去、などがある。活性化カルボニル化合物の製造、これらの活性化カルボ
ニル化合物と求核試剤（たとえば、ヒドロキサム酸、保護されたヒドロキサメー
ト、またはヒドロキサム酸プロドラッグ）との反応が、保護されたヒドロキサム
酸誘導体のヒドロキサム酸への転化の場合と同様に下記に説明されている。ここ
では、たとえばヒドロキシベンゾトリアゾール／カルボジイミド誘導体の合成に
ついて説明する。エステル、アミド、アミド誘導体、酸塩化物、酸無水物、およ
び混合無水物等の合成と加水分解は、当業界においてよく知られており、ここで
は詳細には説明しない。工程６は、化合物４を先ず最初に化合物７に転化させる
ことなく、化合物４を化合物９に転化させること示している。
【０１８４】
【化７２】
【０１８５】 スキームＢは、意図する化合物を製造する代替法を示している。工程１の矢印
上に示されている試剤は、前記のヘテロ原子（Ｂ）の他に２つの活性基を有する
試剤である。この場合も、示されている特定の試剤は、反応の明確な説明が可能
となるように選択したが、ヘテロ原子位置の調整と、５員環、７員環、および８
員環サイズの化合物の製造とを可能にする試剤を示しているものとする。これら
の試剤は、当業者によって容易に選択される。
【０１８６】 工程１の試剤中のＣとＣ'は、独立的に求電子試剤または求電子試剤に転化し うる基である。このような基としては、ハロゲン、スルホン酸エステル基、エポ
キシド基、チオエポキシド基、およびヒドロキシル基などがある。この試剤を、
イオウ含有カルボニル化合物（たとえば化合物１）の求核性アニオンと反応させ
る。化合物１の脱プロトンによってアニオンが形成される。このような脱プロト
ンに適した塩基の例が下記にて説明されている。上記の求電子試剤による処理は
、当業界においてよく知られているアルキル化条件下で行われ、これについては
後述する。この反応の生成物は、化合物２であっても、あるいは化合物３であっ
てもよい。すなわち、反応は、必要に応じてポットプロセス（a pot process） としても、あるいは二工程プロセスとしても行うことができる。
【０１８７】 工程３は、スキームＡに関して上記したように、必要に応じて行われるＪ基の
相互変換を示している。工程４では、たとえば、Ｃが前記のような求核試剤を、
そしてＣ'が求電子試剤または求核試剤（ヒドロキシル、チオール、またはＲ6−
アミノなど）を示す場合の試剤を使用する。ｍが２であるとき、Ｃ'は、独立的 に求核試剤であっても求電子試剤であってもよい。すなわち、ｍが２であるとき
、Ｃ'基は同じである必要はない。当業者であれば、ｍが２であるとき、別の塩 基（a second mole of base）で処理することにより、化合物５の代替製造法が 得られる。Ｃ'がヒドロキシル、チオール、またはＲ6−アミノであって、ｍが２
であるとき、当業者は、化合物４を還元性の条件下にて、たとえばアルデヒドま
たはケトンと縮合させる、引き続き還元を行って意図する化合物を形成させるこ
とができる。上記したように、ｍが２である場合の化合物は、一工程（ワンポッ
トプロセス）でも二工程でも製造することができ、したがって当該化学技術者は
、試剤を同じにするか（ワンポット）、あるいは異なったものにするか（二工程
）を選択することができる。
【０１８８】 スキームＢはさらに、Ｊ中の基の相互変換〔イオウと窒素上の基（すなわちＲ 6 基）の酸化状態〕を行って意図する化合物を得ることを示している。これらの 方法とプロセスは、スキームＡの反応に関して前述した通りである。
【０１８９】
【化７３】
【０１９０】 スキームＣは、本明細書に定義の基Ｄの求核置換を示している。この反応は、
本明細書に記載の置換反応と類似の方法にて行う。イオウの酸化状態の選択は当
業者によってなされるが、好ましいのはスルホキシド基またはスルホン基であり
、最も好ましいのはスルホンである。置換は、カルボニル基に隣接したメチレン
の前でも後でも行うことができ、次いでこれを反応させてスピロ複素環式基を形
成させる。
【０１９１】 工程１、２、および３はさらに、この求核置換はある１種類の求核試剤（Ｎｕ
）を使用して行うことができるけれども、当業界に公知の方法および本明細書に
記載の方法によってこの反応の生成物に変更を施して、前記にて定義の基−Ａ−
Ｒ−Ｅ−Ｙを得ることができる、ということを示している。
【０１９２】 Ｄがフッ化物であるときのこのようなプロセスを例示するが、これに限定され
るわけではない。フッ化物離脱基を、４−トリフルオロメチルフェノール、４−
トリフルオロメトキシフェノール、および４−トリフルオロメチルチオフェノー
ル等のアニオンで直接置換して意図する化合物を得ることができる。これは、化
合物４からのワンポットプロセスである。−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙに含まれる他の化合
物は、フッ化物離脱基をアンモニアで置換してアミンにし、次いでこのアミンを
本明細書に記載の方法（たとえば、塩化４−トリフルオロメチルベンゾイルを使
用）によってアシル化して他の意図する化合物を形成させることにより製造する
ことができる。
【０１９３】 Ｒ6基に対し、スキーム中の化合物または工程において、当業者によって必要 に応じて変化させたり及び／又はさらなる変性を施したりして、意図する化合物
を得ることができる。２つの目的を有する官能基（たとえば、短期または長期の
保護基）の他のＲ6基への相互変換が報告されている。合成中間体の製造も含め て、他の多くの通常の及び／又は有用な転化は、当業界においてよく知られてい
る。このような転化または反応の幾つかの例（これらに限定されない）としては
、還元；求核置換反応；カルボン酸、スルホン酸、アミド、エステル、酸ハロゲ
ン化物、および混合無水物等の交換と合成（exchange and preparation）；求電
子置換反応；酸化；環／鎖の転化；開環反応；ならびにスルホニル基もしくはカ
ルボニル基、および／またはこれらの基の一方もしくは両方によって影響を受け
る炭素−水素結合の関与するものを含めた縮合反応；などがある。意図する化合
物の製造法または転化法の選択および反応の順序は、当業者によってなされる。
特定のシーケンスまたは方法が望ましくないものであることが判明した場合は、
これに代わるシーケンスまたは方法を選択して使用する。阻害剤を集中的に適用
するという方策を使用して単一工程にて基を調製／付加するか、あるいは段階的
な方策にしたがって最終的にＲ6基を調製するかという選択が含まれる。
【０１９４】 したがって当業者によく知られているように、一般には、出発物質と反応条件
の選択は種々変わりうる。通常、単一セットの条件に限定されることはない。必
要に応じて種々のバリエーションを適用できるからである。条件は、特定の目的
（たとえば、小規模の製造または大規模の製造）に適うよう、必要に応じて選択
される。いずれの場合においても、安全性に問題があるか、あるいは環境上あま
り好ましくない物質または試剤の使用は最小限に抑える。このような物質の例と
しては、ジアゾメタン、ジエチルエーテル、重金属塩、ジメチルスルフィド、ク
ロロホルム、およびベンゼンなどがある。
【０１９５】 これらの反応は、必要に応じて、乾燥した不活性雰囲気（窒素またはアルゴン
）下で行うことができる。当業者に公知の選定された反応は、乾燥雰囲気（たと
えば乾燥空気）の下で行うが、他の合成工程（たとえば、酸水溶液や塩基水溶液
によるエステルまたはアミドの加水分解など）は実験室の雰囲気下で行うことが
できる。さらに、これら合成のうちの幾つかのプロセスは、大気圧以上や大気圧
未満の圧力にて圧力装置中で行うことができる。このような装置を使用すると、
ガス試剤（たとえば水素、アンモニア、トリメチルアミン、メチルアミン、およ
び酸素など）の制御が容易になり、また反応進行中の反応混合物中への空気や水
分の侵入を防止することができる。こうした説明は全てを網羅しているわけでは
なく、容易にわかるように、当業者であれば、さらに他のもしくは代替の方法、
条件、反応、またはシステムを識別して使用することができる。
【０１９６】 図示の反応は通常、−２５℃〜溶媒環流温度にて不活性雰囲気（たとえば、窒
素やアルゴン）下で行われる。溶媒または混合溶媒は、試剤の種類や他の条件に
応じて大きく変わり、列挙した極性もしくは二極性の非プロトン性溶媒またはこ
れら溶媒の混合物を含む。反応を、必要に応じてより低い温度（たとえば、ドラ
イアイス／アセトンまたは液体窒素の温度）で行って、このような反応を金属化
反応または強塩基を使用するアニオン形成反応として施すことができる。
【０１９７】 場合によっては、トリエチルアミンやピリジン等のアミン類または他の非反応
性塩基が、試剤および／または溶媒および／または補助溶媒として作用すること
ができる。場合によっては、これらの反応およびこれらスキーム中の他の反応に
おいて、分子の他の部分における基を、所望の反応中心ではない位置に保持すべ
く、保護基を使用することができる。当業者が保持処理できるこうした基の例と
しては、アミン、他のヒドロキシル、チオール、および酸などがある。このよう
な保護基は、アシル基、アリールアルキル基、カルバモイル基、エーテル基、ア
ルコキシアルキルエーテル基、シクロアルキルオキシエーテル基、アリールアル
キル基、三置換シリル基を含むシリル基、およびエステル基などを含む。このよ
うな保護基の例としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、テトラヒドロ
ピラン（ＴＨＰ）基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣまた
はＴＢＯＣ）基、ベンジルオキシカルボニル（ＺまたはＣＢＺ）基、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、またはメトキシエトキシメチレン（Ｍ
ＥＭ）基などがある。このような保護処理された化合物の製造と保護基の除去は
、当業界においてよく知られている。保護基はさらに、それらの有用性が、合成
中間体としてよりむしろ薬物としての点にあるという意図する化合物における置
換基として使用することもできる。
【０１９８】 多くの反応またはプロセスは、反応物、試剤、脱プロトン剤、酸捕獲剤、塩形
成用試剤、溶媒、補助溶媒、およびこれらの類似物として作用することのできる
塩基を含む。使用できる塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、または水酸化マグネシウム等の金属
水酸化物；酸化ナトリウム、酸化カリウム、酸化リチウム、酸化カルシウム、ま
たは酸化マグネシウム等の酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、または炭酸マグネシウム等の金属炭酸塩；
重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等の金属重炭酸塩；アルキルアミン、アリー
ルアルキルアミン、アルキルアリールアルキルアミン、複素環式アミン、もしく
はヘテロアリールアミン等の第一級（Ｉ°）、第二級（ＩＩ°）、または第三級
（ＩＩＩ°）有機アミン；アンモニウム水酸化物（ammonium hydroxides）；ま たは第四アンモニウム水酸化物（quaternary ammonium hydroxides）などがある
。このようなアミン例としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、メチルジイソプロピルアミン、ジアザビシクロノナン、トリベ
ンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、
Ｎ,Ｎ'−ジメチルピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、１,１,５,５−テトラメ チルピペリジン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、キノリン、およびテトラ
メチルエチレンジアミンなどがあるが、これらに限定されない。アンモニウム水
酸化物（通常はアミンと水から造られる）の例としては、水酸化アンモニウム、
水酸化トリエチルアンモニウム、水酸化トリエメルアンモニウム、水酸化メチル
ジイソプロピルアンモニウム、水酸化トリベンジルアンモニウム、水酸化ジメチ
ルベンジルアンモニウム、水酸化モルホリニウム、水酸化Ｎ−メチルモルホリニ
ウム、水酸化Ｎ,Ｎ'−ジメチルピペラジニウム、および水酸化Ｎ−エチルピペリ
ジニウムなどがあるが、これらに限定されない。第四アンモニウム水酸化物の例
としては、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム
、水酸化ジメチルジイソプロピルアンモニウム、水酸化ベンジルメチルジイソプ
ロピルアンモニウム、水酸化メチルジアザビシクロノニルアンモニウム、、水酸
化メチルトリベンジルアンモニウム、水酸化Ｎ,Ｎ−ジメチルモルホリニウム、 水酸化Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルピペラジニウム、および水酸化Ｎ−エチル −Ｎ'−ヘキシルピペリジニウムなどがあるが、これらに限定されない。
【０１９９】 金属水素化物、アミド、またはアルコラート〔たとえば水素化カルシウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、水素化アルミニウム、水素
化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、ナトリウムメトキシド、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド、カルシウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、ナト
リウムアミド、およびカリウムジイソプロピルアミドなど〕も適切な試剤となり
うる。アルキルまたはアリールリチウム試剤（たとえばメチルリチウム、フェニ
ルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムアセチリド、またはブチルリ
チウム）、グリニャール試剤（たとえば、臭化メチルマグネシウムや塩化メチル
マグネシウム）、および有機カドミウム試剤（たとえばジメチルカドミウムなど
）等の有機金属脱プロトン剤も、塩の形成を起こさせるための、あるいは反応を
触媒するための塩基として作用することができる。第四アンモニウム水酸化物や
混合塩も、相間移動カップリングを促進するのに、また相間移動試剤として作用
させるのに有用である。医薬用として許容しうる塩基を酸と反応させて、意図す
る医薬用として許容しうる塩を形成させることができる。光学活性の塩基を使用
して、光学分割に使用できる光学活性の塩を造ることができる、という点にも留
意しておかなければならない。
【０２００】 反応媒体は一般に、単一の溶媒、あるいは同じ種類または異なった種類の溶媒
の混合物を含んでよく、単一溶媒または混合溶媒系中で試剤として作用すること
がある。溶媒は、プロトン性であっても、非プロトン性であっても、あるいは極
性非プロトン性であってもよい。プロトン性溶媒の例としては、水、メタノール
（ＭｅＯＨ）、変性もしくはピュアの９５％エタノールまたは絶対エタノール、
およびイソプロパノールなどがあるが、これらに限定されない。代表的な非プロ
トン性溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、
ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、芳香族炭化
水素（たとえばキシレン、トルエン、またはベンゼン）、酢酸エチル、酢酸メチ
ル、酢酸ブチル、トリクロロエタン、塩化メチレン、二塩化エチレン（ＥＤＣ）
、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、およびシクロヘキサンなどがある。極性
非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセト
アミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド（ＨＭＰＡ）、ニトロメタン、テトラメチルウレア、およびＮ−メチルピロリ
ドン等の化合物がある。溶媒として、あるいは混合溶媒系の一部として使用でき
る試剤の例としては、有機または無機の、モノプロトン性の酸もしくは塩基、ま
たはマルチプロトン性の酸もしくは塩基（たとえば塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、
ギ酸、クエン酸、コハク酸、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリジン、水酸化カリウム、および
水酸化ナトリウムなど）、エステルもしくはアミドを製造するためのアルコール
またはアミン、あるいは意図する生成物を製造するためのチオールなどがあるが
、これらに限定されない。
【０２０１】 意図する化合物を製造するには、窒素またはイオウの、Ｎ−オキシド誘導体ま
たはスルホキシドもしくはスルホンへの酸化を必要とすることがある。このプロ
セスのための試剤としては、たとえば、ペルオキシモノサルフェート〔オキソン
（OXONE）（登録商標）〕、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、 過酢酸、過乳酸、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル
、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、および過ヨ
ウ素酸などがあるが、これらに限定されない。スルホンやスルホキシドの製造に
対しては、より弱い試剤が最も有用である。プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒
、および極性非プロトン性溶媒は、単一物であっても混合物であっても（たとえ
ばメタノール／水）選択することができる。
【０２０２】 酸化は、約−７８℃〜約５０℃の温度で行うことができ、通常は−１０℃〜約
４０℃の範囲の温度が選ばれる。スルホキシドは、１当量の酸化剤を使用して製
造するのが最もよい。より活性の高い酸化剤（この必要はないが）の場合には、
脱気した溶媒を使用するときも、あるいは使用しないときも、不活性ガス雰囲気
下で反応を行うのが望ましい。スルフィドのスルホンへの酸化は、当業者の要望
に応じて、一工程でも、あるいはスルホキシドを介した二工程でも行うことがで
きる、という点に留意しておかなければならない。
【０２０３】 還元は当業界においてよく知られているプロセスであり、有用な方法は水素化
である。このようなケース（接触還元）では、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｔ、およびＮｉ等
の金属触媒が使用され、このとき炭素や炭酸バリウム等の追加の担体を使用する
場合とそうでない場合がある。溶媒は、プロトン性もしくは非プロトン性の単一
溶媒であっても、あるいは必要に応じて混合溶媒であってもよい。還元は、大気
圧〜複数気体の圧力（a pressure of multiple atmospheres）にて行うことがで
きるが、大気圧〜約４０ポンド／ｉｎ2（ｐｓｉ）（２．８１ｋｇ／ｃｍ2）の圧
力が好ましく、あるいは当業界では特殊な水素化装置においてはきわめて高い圧
力を使用することがよく知られている。
【０２０４】 アミンまたは活性メチレン化合物の還元アルキル化も、種々の化合物を製造す
る有用な方法である。このようなアルキル化は、たとえばアルデヒドまたはケト
ンを使用して、上記のような還元水素化の条件下で行うことができる。シアノホ
ウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラ
ン、ホウ水素化ナトリウム、および水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化
物イオン移動試剤も、還元アルキル化のための試剤として有用である。アシル基
は、置換アミンを生成させるのと同様の方法にて還元することができる。
【０２０５】 炭素または窒素をアルキル化する別の方法は直接アルキル化である。このよう
なアルキル化（当業界ではよく知られている）は、少なくとも１つの水素を有す
る活性化炭素を塩基で処理して対応するアニオンを形成させ、求電子試剤を加え
、そしてＳＮ２反応を進行させることによって行うことができる。アルキル化し
ようとするアミンは、脱プロトンが必要とされないこと以外は、同様に処理され
る。求電子試剤としては、ハロゲン誘導体、スルホネートエステル、およびエポ
キシドなどがある。
【０２０６】 アルキル化反応のための塩基と溶媒は上記した通りである。好ましいのは、求
電子試剤との競争反応が最小限になるように抑制される塩基である。さらなる好
ましい塩基としては、金属水素化物、アミドアニオン、または有機金属塩基（た
とえばｎ−ブチルリチウム）などがある。上記の溶媒、溶媒混合物、または溶媒
／試剤混合物で問題ないが、好ましいのは、非プロトン性溶媒または極性非プロ
トン性溶媒（たとえばアセトン、アセトニトリル、およびＤＭＦ）である。
【０２０７】 種々の合成の多くの反応において酸が使用される。たとえば、ＴＨＰ保護基を
除去してヒドロキサム酸を生成させる場合。酸は、モノ−、ジ−、もしくはトリ
−プロトン性の有機酸または無機酸であってよい。酸の例としては、塩酸、リン
酸、硫酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、コハク酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、炭酸
、亜リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、２,６−ジメチルベンゼンスルホン酸、トリクロロ酢酸、ニトロ安息香酸、 ジニトロ安息香酸、およびトリニトロ安息香酸などがある。酸はさらに、塩化ア
ルミニウム、三フッ化ホウ素、および五フッ化アンチモン等のルイス酸であって
もよい。プロトン性溶媒中にて酸を使用して、エステルやアミド等を加水分解す
ることができ、また交換反応を触媒することができる。
【０２０８】 エステルまたはアミドとして保護されたカルボン酸のヒドロキサム酸またはヒ
ドロキサム酸誘導体（たとえば、Ｏ−アリールアルキルエーテル群やＯ−シクロ
アルコキシアルキルエーテル群）への転化が有用である。ヒドロキシルアミンを
使用する場合、通常はプロトン性または部分プロトン性の溶媒（たとえば上記の
溶媒）中にて室温以上の温度で、エステルまたはアミドを１当量以上の塩酸ヒド
ロキシルアミンで処理すると、ヒドロキサム酸が直接得られる。この交換プロセ
スは、追加の酸を加えることによってさらに触媒することができる。これとは別
に、溶媒として使用されるアルコールの塩などの塩基（たとえば、メタノール中
ナトリウムメトキシド）を使用して、塩酸ヒドロキシルアミンからヒドロキシル
アミンをその場で形成させることができ、これがエステルまたはアミドと交換反
応を起こす。上記のように、交換反応は、保護されたヒドロキシルアミン〔たと
えば、テトラヒドロピラニルヒドロキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ2）やベンジルヒ ドロキシルアミン（ＢｎＯＮＨ2）〕を使用して行うことができ、この場合、ス キームＡ、Ｂ、およびＣに示されているような化合物〔テトラヒドロピラニル（
ＴＨＰ）ヒドロキサム酸誘導体またはベンジル（Ｂｎ）ヒドロキサム酸誘導体〕
が生成物である。必要となったとき（たとえば、分子の他の部分におけるその後
のさらなる変換、あるいはその後の貯蔵）の保護基の除去は、当業界によく知ら
れている標準的な方法〔たとえば、上記のようなＴＨＰ基の酸加水分解、あるい
は水素と金属触媒（たとえばパラジウム、白金、炭素担持パラジウム、もしくは
ニッケル担持パラジウム）との使用によるベンジル基の還元除去〕によって行わ
れる。
【０２０９】 Ｒ20がヒドロキシルである場合、すなわち中間体がカルボン酸である場合は、
標準的なカップリング反応を使用することができる。たとえば、酸を酸塩化物、
混合無水物、または活性化エステル（たとえばヒドロキシベンゾトリアゾール）
に転化し、非競争的な塩基の存在下にてヒドロキシルアミンまたは保護されたヒ
ドロキシルアミンで処理して、窒素アシル化された化合物を得ることができる。
これは上記の場合と同じ生成物である。こうした特性のカップリングは、当業界
において、そして特にペプチド化学やアミノ酸化学に関連した業界においてよく
知られている。
【０２１０】 本発明において意図されている化合物は１個以上の不斉炭素原子を有すること
ができ、したがって光学異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマー形態
にて、ならびにラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態にて存在することがで
きる。化合物はさらに、他の異性体形態（たとえば、オルト、メタ、およびパラ
異性体；シスおよびトランス異性体；シンおよびアンチ異性体；ＥおよびＺ異性
体；互変異性体；αおよびβ異性体；アキシアルおよびエカトリアル異性体；な
らびに回転の妨害による異性体）でも存在することができる。異性体は、哺乳動
物（a mammal）または試験システム（a test system）においては、他の異性体 と平衡状態にて存在することができる。このような化合物はさらに、当業界にお
いてよく知られているように、溶媒もしくは水とともに異性体平衡系（an isome
ric equilibrium system）として（たとえば、水和したケトンまたはアルデヒド
として）存在することができる。異性体は全て本発明の化合物として含まれる。
【０２１１】 上記の化学反応は一般に、本発明の化合物の製造に対して最も広く適用できる
という点に基づいて開示されている。場合によっては、開示範囲内に含まれてい
る各化合物に対して、反応が記載のようには適用できないこともある。こうした
ことが起こりうる化合物は、当業者であれば容易に識別することができるであろ
う。このような全てのケースにおいて、反応は、当業者に公知の従来法によって
（たとえば、妨害する基を適切に保護することによって、別の従来の試剤に変化
させることによって、あるいは反応条件を通常の仕方で変更することによって）
適切に行うことができ、あるいは本明細書に開示されている他の反応（開示され
ていない場合は従来の反応）が、意図されている対応した化合物の製造に対して
適用可能である。
【０２１２】
【化７４】
【０２１３】
【化７５】
【０２１４】
【化７６】
【０２１５】
【化７７】
【０２１６】
【化７８】
【０２１７】
【化７９】
【０２１８】
【化８０】
【０２１９】
【化８１】
【０２２０】
【化８２】
【０２２１】
【化８３】
【０２２２】
【化８４】
【０２２３】
【化８５】
【０２２４】
【化８６】
【０２２５】
【化８７】
【０２２６】
【化８８】
【０２２７】
【化８９】
【０２２８】
【化９０】
【０２２９】
【化９１】
【０２３０】
【化９２】
【０２３１】 下記の表１〜１５０には、幾つかの意図する芳香族スルホンヒドロキサム酸阻
害剤化合物、または置換基を表した構造式が示されている。化合物の各グループ
が一般式で示されており、次いで、一般構造式に明示されている位置にて結合で
きる種々の置換基を構成する一連の好ましい部分または基が示されている。置換
基の記号（たとえばＲ１、Ｒ２、およびＲ３）は各表に示されている通りであり
、一般には前に使用されているものとは異なる。これらの置換基については、図
示化合物における個々の結合位置を示すために、１つ又は２つの結合（波線）が
示されている。こうしたシステムは化学の情報伝達においてよく知られており、
学術論文やプレゼンテーションにおいて広く使用されている。たとえば表２にお
いて、Ｒ１とＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、当該表の残部
に示されているＲ１とＲ２に置き換わりうる構造的実体（structural entities ）をもった可変の基となる。
【０２３２】
【化９３】
【０２３３】
【化９４】
【０２３４】
【化９５】
【０２３５】
【化９６】
【０２３６】
【化９７】
【０２３７】
【化９８】
【０２３８】
【化９９】
【０２３９】
【化１００】
【０２４０】
【化１０１】
【０２４１】
【化１０２】
【０２４２】
【化１０３】
【０２４３】
【化１０４】
【０２４４】
【化１０５】
【０２４５】
【化１０６】
【０２４６】
【化１０７】
【０２４７】
【化１０８】
【０２４８】
【化１０９】
【０２４９】
【化１１０】
【０２５０】
【化１１１】
【０２５１】
【化１１２】
【０２５２】
【化１１３】
【０２５３】
【化１１４】
【０２５４】
【化１１５】
【０２５５】
【化１１６】
【０２５６】
【化１１７】
【０２５７】
【化１１８】
【０２５８】
【化１１９】
【０２５９】
【化１２０】
【０２６０】
【化１２１】
【０２６１】
【化１２２】
【０２６２】
【化１２３】
【０２６３】
【化１２４】
【０２６４】
【化１２５】
【０２６５】
【化１２６】
【０２６６】
【化１２７】
【０２６７】
【化１２８】
【０２６８】
【化１２９】
【０２６９】
【化１３０】
【０２７０】
【化１３１】
【０２７１】
【化１３２】
【０２７２】
【化１３３】
【０２７３】
【化１３４】
【０２７４】
【化１３５】
【０２７５】
【化１３６】
【０２７６】
【化１３７】
【０２７７】
【化１３８】
【０２７８】
【化１３９】
【０２７９】
【化１４０】
【０２８０】
【化１４１】
【０２８１】
【化１４２】
【０２８２】
【化１４３】
【０２８３】
【化１４４】
【０２８４】
【化１４５】
【０２８５】
【化１４６】
【０２８６】
【化１４７】
【０２８７】
【化１４８】
【０２８８】
【化１４９】
【０２８９】
【化１５０】
【０２９０】
【化１５１】
【０２９１】
【化１５２】
【０２９２】
【化１５３】
【０２９３】
【化１５４】
【０２９４】
【化１５５】
【０２９５】
【化１５６】
【０２９６】
【化１５７】
【０２９７】
【化１５８】
【０２９８】
【化１５９】
【０２９９】
【化１６０】
【０３００】
【化１６１】
【０３０１】
【化１６２】
【０３０２】
【化１６３】
【０３０３】
【化１６４】
【０３０４】
【化１６５】
【０３０５】
【化１６６】
【０３０６】
【化１６７】
【０３０７】
【化１６８】
【０３０８】
【化１６９】
【０３０９】
【化１７０】
【０３１０】
【化１７１】
【０３１１】
【化１７２】
【０３１２】
【化１７３】
【０３１３】
【化１７４】
【０３１４】
【化１７５】
【０３１５】
【化１７６】
【０３１６】
【化１７７】
【０３１７】
【化１７８】
【０３１８】
【化１７９】
【０３１９】
【化１８０】
【０３２０】
【化１８１】
【０３２１】
【化１８２】
【０３２２】
【化１８３】
【０３２３】
【化１８４】
【０３２４】
【化１８５】
【０３２５】
【化１８６】
【０３２６】
【化１８７】
【０３２７】
【化１８８】
【０３２８】
【化１８９】
【０３２９】
【化１９０】
【０３３０】
【化１９１】
【０３３１】
【化１９２】
【０３３２】
【化１９３】
【０３３３】
【化１９４】
【０３３４】
【化１９５】
【０３３５】
【化１９６】
【０３３６】
【化１９７】
【０３３７】
【化１９８】
【０３３８】
【化１９９】
【０３３９】
【化２００】
【０３４０】
【化２０１】
【０３４１】
【化２０２】
【０３４２】
【化２０３】
【０３４３】
【化２０４】
【０３４４】
【化２０５】
【０３４５】
【化２０６】
【０３４６】
【化２０７】
【０３４７】
【化２０８】
【０３４８】
【化２０９】
【０３４９】
【化２１０】
【０３５０】
【化２１１】
【０３５１】
【化２１２】
【０３５２】
【化２１３】
【０３５３】
【化２１４】
【０３５４】
【化２１５】
【０３５５】
【化２１６】
【０３５６】
【化２１７】
【０３５７】
【化２１８】
【０３５８】
【化２１９】
【０３５９】
【化２２０】
【０３６０】
【化２２１】
【０３６１】
【化２２２】
【０３６２】
【化２２３】
【０３６３】
【化２２４】
【０３６４】
【化２２５】
【０３６５】
【化２２６】
【０３６６】
【化２２７】
【０３６７】
【化２２８】
【０３６８】
【化２２９】
【０３６９】
【化２３０】
【０３７０】
【化２３１】
【０３７１】
【化２３２】
【０３７２】
【化２３３】
【０３７３】
【化２３４】
【０３７４】
【化２３５】
【０３７５】
【化２３６】
【０３７６】
【化２３７】
【０３７７】
【化２３８】
【０３７８】
【化２３９】
【０３７９】
【化２４０】
【０３８０】
【化２４１】
【０３８１】
【化２４２】
【０３８２】 意図する阻害剤化合物は、病理学的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性に
関連した疾患に罹っている宿主哺乳動物〔たとえばマウス、ラット、ウサギ、犬
、馬、霊長類（たとえばサル、チンパンジー、またはヒト）〕を治療するのに使
用される。
【０３８３】 さらに、メタロプロテアーゼであるＴＮＦ−αコンベルターゼの活性によって
影響を受ける疾患状態の治療に、意図するメタロプロテアーゼ阻害剤化合物を使
用することも意図されている。このような疾患状態の代表的なものとしては、シ
ョックや敗血症の急性期反応、凝固反応、出血や心臓血管の影響、発熱や炎症、
拒食症、および悪液質などがある。
【０３８４】 病理学的なマトリックスメタロプロテイナーゼ活性に関連した疾患状態を治療
する際には、意図するＭＭＰ阻害剤化合物を、無機酸または有機酸から誘導され
るアミン塩の形態で使用することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、アジ
ピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩
、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンス
ルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（hemisulfat
e）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ 化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、
パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピク
リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩な
どがあるが、これらに限定されない。
【０３８５】 さらに、塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（たとえば塩化メチ
ル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化
プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、臭化ブチル、およびヨ
ウ化ブチル）；ジアルキル硫酸塩（たとえば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸
ジブチル、および硫酸ジアミル）；長鎖ハロゲン化物（たとえば塩化デシル、臭
化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化
ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化ステア
リル、およびヨウ化ステアリル）；ハロゲン化アラルキル（たとえば、臭化ベン
ジルや臭化フェネチル）；および水溶性を増大させるための他の化合物；などの
試剤を使用して四級化することができる。これによって、水溶性、油溶性、また
は分散性の生成物が必要に応じて得られる。塩基性化合物と所望の酸とを結合さ
せることによって塩が形成される。
【０３８６】 本発明において有用な、酸である他の化合物も塩を形成することができる。例
としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（たとえばナトリウム、カリウ
ム、またはマグネシウム）との塩、有機塩基との塩、あるいは塩基性の第四アン
モニウム塩がある。
【０３８７】 幾つかのケースにおいて、これらの塩は、本発明の化合物の単離、精製、また
は分割における助剤としても使用することができる。
【０３８８】 単一回用量または分割複数回用量において宿主哺乳動物に投与するトータルの
日用量は、たとえば、一日当たり体重１ｋｇ当たり０.００１〜３０ｍｇであり 、より一般的には０.０１〜１０ｍｇである。日用量が達成できるよう、単位剤 形組成物はこのような量または約分量を含有する。適切な用量を、一日当たりの
複数回の分割用量にて投与することができる。一日当たりの複数回用量は、薬物
を処方する個人に応じて必要とされる場合は、トータルの日用量を増大させても
よい。
【０３８９】 本発明の化合物および／または組成物を使用して疾患状態を治療するための用
量計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事療法と医療条件、疾患の程度
、投与経路、薬理学的考慮事項（たとえば、使用する特定の化合物の活性、有効
性、薬物動力学的・毒物学的プロフィール）、薬物送達システムが使用されるの
かどうか、そして該化合物が薬物組み合わせ物の一部として投与されるのかどう
か、などの点を含めた種々のファクターにしたがって選択される。このように、
実際に使用される用量計画は広い範囲で変わってもよく、したがって上記の好ま
しい用量計画から逸脱することがある。
【０３９０】 本発明の化合物は、医薬用組成物として調剤することができる。このような組
成物は、従来の無毒性の医薬用として許容しうるキャリヤー、補助剤、および必
要に応じてビヒクルを含有する単位剤形にて、経口投与、非経口投与、吸入噴霧
、直腸投与、または局所投与によって投与することができる。局所投与はさらに
、経皮投与（たとえば、経皮パッチまたはイオン導入用具による）の使用を含む
ことができる。本明細書で使用している“非経口”は、皮下注射、静脈内注射、
筋内注射、胸骨内注射、および注入法を含む。薬物の配合については、たとえば
「Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publising Co
., Easton, Pennsylvania, 1975」および「Liberman, H.A. and Lachman, L., E
ds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980」 に説明されている。
【０３９１】 注入可能な製剤（たとえば、無菌で注入可能な水性もしくは油性の懸濁液）は
、適切な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁剤とを使用して、公知の方法にしたがって
調製することができる。無菌で注入可能な製剤は、無毒性で非経口的に許容しう
る希釈剤または溶媒中に溶解または懸濁した、無菌で注入可能な溶液または懸濁
液であってもよい（たとえば、１,３−ブタンジオール中に溶解して得られる溶 液として）。使用可能な許容しうるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液
、および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶
媒もしくは懸濁用媒体として従来から使用されている。この目的に対しては、合
成のモノグリセリドやジグリセリドも含めたいかなる無刺激性の不揮発性油も使
用することができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸も、注入可能な製剤の調製
に使用される。ジメチルアセトアミド、イオン性および非イオン性の界面活性剤
を含む界面活性剤、ならびにポリエチレングリコールも使用することができる。
溶媒と湿潤剤との混合物も有用である。
【０３９２】 薬物の直腸投与のための坐剤は、薬物と適切な無刺激性賦形剤（たとえば、通
常の温度では固体であるが、直腸の温度では液体となり、したがって直腸で融解
して薬物を放出するような、カカオ脂、合成のモノ−、ジ−、もしくはトリグリ
セリド、脂肪酸、およびポリエチレングリコール）とを混合することによって調
製することができる。
【０３９３】 経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆
粒などがある。このような固体剤形においては、本発明の化合物を、指示される
投与経路に適した１種類以上の補助剤と通常の仕方で組み合わせる。経口投与す
る場合、意図する芳香族スルホンヒドロキサメート阻害剤化合物を、ラクトース
、スクロース、スターチ粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースア
ルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグ
ネシウム、リン酸と硫酸のナトリウム塩とカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴ
ム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニル
アルコールと混合し、次いで投与しやすくなるようこれを錠剤化またはカプセル
封入することができる。このようなカプセルまたは錠剤は、活性化合物のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース分散液として供給することのできる制御放出配合
物を含有してよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はさらに、クエン
酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、およ
び重炭酸カルシウム等の緩衝剤を含んでよい。錠剤と丸剤はさらに、腸溶コーテ
ィングを使用して製造することもできる。
【０３９４】 治療目的に適うよう、非経口投与用の製剤は、水性もしくは非水性で等張性の
、無菌の注射溶液または注射懸濁液の形態であってよい。これらの溶液や懸濁液
は、経口投与用の製剤において使用するための上記のキャリヤーもしくは希釈剤
の１種類以上を含んだ無菌の粉末または顆粒から調製することができる。意図す
る芳香族スルホンヒドロキサメート阻害剤化合物は、水、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、
ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝剤中
に溶解することができる。他の補助剤や投与方式は、医薬業界において広く知ら
れている。
【０３９５】 経口投与用の液体剤形は、当業界において通常使用される不活性希釈剤（たと
えば水）を含有した、医薬用として許容しうるエマルジョン、溶液、懸濁液、シ
ロップ、およびエリキシルを含んでよい。このような組成物はさらに、湿潤剤、
乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、および香味剤等の補助剤を含有してよい。
【０３９６】 キャリヤー物質と組み合わせて単一剤形をつくり出すことのできる活性成分の
量は、治療しようとする宿主哺乳動物および投与方式のタイプによって異なる。 本発明を実施するための最良の態様 これ以上詳述しなくても、当業者であれば、これまでの説明をもとに本発明を
最大限利用できるものと考えられる。したがって、以下に記載する好ましい特定
の実施態様は、単に例示のためのものとみなすべきであり、これらの実施態様に
よって本発明の開示内容の残部が限定されることは全くない。実施例１： Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェノキシフェニル）スルホニル］ アセトアミドの製造
【０３９７】
【化２４３】
【０３９８】 パートＡ： ３−ブロモピルビン酸水和物（１.９５ｇ，１１.７ミリモル）を
０℃に冷却したメタノール（５０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、４−（フェノ
キシ）ベンゼンチオール（２.３５ｇ，１１.７ミリモル）を加えた。本溶液を１
５分攪拌し、次いで減圧にて濃縮した。残留物を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配し 、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧で濃縮して粗製スルフィドを黄色
固体として得た。この黄色固体をさらなる精製を施すことなく使用した。
【０３９９】 パートＢ： パートＡの粗製スルフィド（１.２ｇ，＜２.６ミリモル）を０℃
に冷却したメタノール／Ｈ2Ｏ中に溶解して得た溶液に、オキソン（Oxone）（登
録商標）（３.５ｇ，５.７２ミリモル）を加えた。本溶液を１時間攪拌し、次い
で過剰のオキソンを濾過により除去した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル中
に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液とＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、そして硫酸 マグネシウムで乾燥した。減圧にて濃縮後、得られた残留物をメタノール中に溶
解し、塩化チオニル（１.９ｍｌ，２６ミリモル）を加えた。クロマトグラフィ ー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルホンを固体（３５０ｍ
ｇ，４４％）として得た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ15Ｈ14Ｏ5Ｓに対する計算 値：３０７，実測値：３０７。
【０４００】 パートＣ： スルホン（３５０ｍｇ，１.１ミリモル）をメタノール（２ｍｌ ）とＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶
液（１ｍｌ）を加えた。本溶液を一晩攪拌した。酢酸エチル中ですりつぶすこと
により、表記化合物を白色固体（２７０ｍｇ，７７％）として得た。ＨＰＬＣ純
度：＞９７％。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ14Ｈ13ＮＯ5Ｓに対する計算値：３０ ８，実測値：３０８。実施例２： Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−［（４−フェノキシフェニル） スルホニル］プロパンアミドの製造
【０４０１】
【化２４４】
【０４０２】 パートＡ： ４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（３.８ｇ，１８.８ミリモ
ル）を０℃に冷却したメタノール（６０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ブロモ
酢酸ｔ−ブチル（２.８ｍｌ，１８.８ミリモル）とトリエチルアミン（２.６ｍ ｌ，１９.０ミリモル）を加えた。本溶液を３０分攪拌してから減圧にて濃縮し た。残留物を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配し、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗 浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて濃縮して、スルフィドを油
状物として得た。スルフィドをジクロロメタン（８５ｍｌ）中に溶解して得た溶
液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１３.８ｇ，４３.２ミリモル）を１５分で加えた
。本溶液を室温で２時間攪拌した。Ｎａ2ＳＯ3を加えることによって反応をクエ
ンチした。３０分後、セライト（Celite）（登録商標）を通して溶液を濾過した
。濾液を、２５％ヒドロキシルアミン水溶液、１Ｎ塩酸、およびＮａＣｌ飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによ
る、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルホンを白色固体（４.０ｇ，６８％） として得た。
【０４０３】 パートＢ： パートＡのスルホン（３.２ｇ，９.２ミリモル）を０℃に冷却し
たＴＨＦ（６５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０
％分散液７３０ｍｇ，１８.４ミリモル）を加えた。１０分後、ヨウ化メチル（ ２.２８ｍｌ，３６.８ミリモル）を滴下し、本混合物を室温で１８時間攪拌した
。反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、減圧にて濃縮した。水性残留物を酢酸エチ ルで希釈し、有機相をＨ2Ｏで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧にて 濃縮して、ジメチル化合物をオフホワイトの固体（３.２ｇ，９２％）として得 た。ＨＰＬＣ純度：９５％。
【０４０４】 パートＣ： パートＢのジメチル化合物（３.２ｇ，８.５ミリモル）をアニソ
ール（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え
、本溶液を３０分攪拌した。減圧にて濃縮し、次いでエチルエーテル中ですりつ
ぶして、酸を白色固体（７５０ｍｇ，２８％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９９
％。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ16Ｈ16Ｏ5Ｓに対する計算値：３２１，実測値： ３２１。
【０４０５】 パートＤ： パートＣの酸（７２３ｍｇ，２.２６ミリモル）をＤＭＦ（４.５
ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ2Ｏ（ ＨＯＢＴ；３６６ｍｇ，２.７１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプ ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；４７６ｍｇ，２.４９ミ リモル）を加えた。本溶液を室温で１時間攪拌した後、５０％ヒドロキシルアミ
ン水溶液（０.４０ｍｌ，６.８ミリモル）を加えた。１５分後、本溶液を酢酸エ
チルとＨ2Ｏとに分配した。有機層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥した。逆相クロマトグラフィー（シリカによる、アセトニトリル／
Ｈ2Ｏ）により、表記化合物を白色泡状物（４３４ｍｇ，５７％）として得た。 ＨＰＬＣ純度：９９％。 ＭＳ（ＣＩ） Ｍ＋Ｌｉ+ Ｃ16Ｈ17ＮＯ5Ｓに対する 計算値：３４２，実測値：３４２。実施例３： ４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（フェノキシフ ェニル）−スルホニル］−１−ピペリジンカルボン酸の１,１−ジメチルエチル エステルの製造
【０４０６】
【化２４５】
【０４０７】 パートＡ： ４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（２.０３ｇ，１０.０ミリ
モル）をＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液を６５℃で５時間加熱した
。本溶液を周囲温度で１８時間静置した。本溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層
を合わせてＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾 燥した。減圧にて濃縮して、ジスルフィドを黄色油状物（２.３ｇ，定量的収率 ）として得た。
【０４０８】 パートＢ： イソニペコチン酸エチル（１５.７ｇ，０.１モル）をＴＨＦ（１
００ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２
１.８ｇ，０.１モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液を２０分で滴下
した。本溶液を周囲温度で一晩攪拌し、減圧にて濃縮して軽質油状物を得た。油
状物をシリカゲルを通して濾過し（酢酸エチル／ヘキサン ７：３）、減圧にて
濃縮してＢＯＣ−ピペリジン化合物（２６.２ｇ，定量的収率）を無色透明の油 状物として得た。
【０４０９】 パートＣ： ジイソプロピルアミン（２.８ｍｌ，２０ミリモル）を−７８℃ に冷却したＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ｎ−ブチルリチウム（
１２.５ｍｌ，２０ミリモル）を滴下した。１５分後、パートＢのＢＯＣ−ピペ リジン化合物（２.６ｇ，１０ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解して得 た溶液を滴下した。１.５時間後、本溶液を−６０℃に冷却し、パートＡのジス ルフィド（２.０ｇ，１０ミリモル）をＴＨＦ（７ｍｌ）中に溶解して得た溶液 を加えた。本溶液を周囲温度で２時間攪拌した。本溶液をＨ2Ｏで希釈し、酢酸 エチルで抽出した。有機層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン
）により、スルフィドを油状物（１.８ｇ，４０％）として得た。
【０４１０】 パートＤ： パートＣのスルフィド（１.８ｇ，３.９５ミリモル）を０℃に冷
却したジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ｍ−クロロ過安息
香酸（１.７ｇ，７.９ミリモル）を加えた。本溶液を１.５時間攪拌し、Ｈ2Ｏで
希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１０％Ｎａ2ＳＯ4水溶液、Ｈ2Ｏ 、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマト
グラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルホンを固体（
１.１５ｇ，５９％）として得た。
【０４１１】 パートＥ： パートＤのスルホン（８００ｍｇ，１.６３ミリモル）をＴＨＦ （９ｍｌ）およびエタノール（９ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ＮａＯＨ（６
５４ｍｇ，１６.３ミリモル）をＨ2Ｏ（３ｍｌ）中に溶解して得た溶液を加えた
。本溶液を６５℃で１８時間加熱した。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物をＨ2 Ｏに溶解した。２Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化し、本溶液を酢酸エチルで抽出し、有
機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
にて濃縮して、酸を白色泡状物（７９０ｍｇ，定量的収率）として得た。Ｃ23Ｈ 27 ＮＯ7Ｓに対する元素分析 計算値：Ｃ，５９.８６； Ｈ，５.９０； Ｎ， ３.０４； Ｓ，６.９５。 実測値：Ｃ，５９.４９； Ｈ，６.３７； Ｎ，２
.８１； Ｓ，６.５９。
【０４１２】 パートＦ： パートＥの酸（７３０ｍｇ，１.５８ミリモル）をＤＭＦ（９ｍ ｌ）中に溶解して得た溶液に、ＨＯＢＴ（２５６ｍｇ，１.９０ミリモル）を加 え、次いでＥＤＣ（４２４ｍｇ，２.２１ミリモル）、４−メチルモルホリン（ ０.５２１ｍｌ，４.７ミリモル）、および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１
.０４ｍｌ，１５.８ミリモル）を加えた。本溶液を２０時間攪拌し、さらにＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ2Ｏ（２５６ｍｇ）、ＥＤＣ（４２４ｍｇ） 、および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１.０４ｍｌ）を加えた。さらに２ ４時間攪拌した後、本溶液をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮ ａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。逆相クロマト
グラフィー（シリカによる、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）により、表記化合物を白 色固体（４６０ｍｇ，６１％）として得た。ＨＰＬＣ純度：＞９９％。Ｃ23Ｈ28 Ｎ2Ｏ7Ｓに対する元素分析 計算値：Ｃ，５７.９７； Ｈ，５.９２； Ｎ，５
.８８； Ｓ，６.７３。 実測値：Ｃ，５７.９５； Ｈ，６.０２； Ｎ，５. ８１； Ｓ，６.８５。実施例４： Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−フェノキシフェニル）スルホニル］ −４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸塩の製造
【０４１３】
【化２４６】
【０４１４】 パートＡ： ４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（２.０３ｇ，１０.０ミリ
モル）をＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液を６５℃で５時間加熱した
。本溶液を周囲温度で１８時間静置した。本溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層
を合わせてＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾 燥した。減圧にて濃縮して、ジスルフィドを黄色油状物（２.３ｇ，定量的収率 ）として得た。
【０４１５】 パートＢ： イソニペコチン酸エチル（１５.７ｇ，０.１モル）をＴＨＦ（１
００ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２
１.８ｇ，０.１モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液を２０分で滴下
した。本溶液を周囲温度で一晩攪拌し、減圧にて濃縮して軽質油状物を得た。こ
の油状物をシリカゲルを通して濾過し（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）
、減圧にて濃縮してＢＯＣ−ピペリジン化合物を無色透明の油状物（２６.２ｇ ，定量的収率）として得た。
【０４１６】 パートＣ： ジイソプロピルアミン（２.８ｍｌ，２０ミリモル）を−７８℃ に冷却したＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ｎ−ブチルリチウム（
１２.５ｍｌ，２０ミリモル）を滴下した。１５分後、パートＢのＢＯＣ−ピペ リジン化合物（２.６ｇ，１０ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解して得 た溶液を滴下した。１.５時間後、本溶液を−６０℃に冷却し、パートＡのジス ルフィド（２.０ｇ，１０ミリモル）をＴＨＦ（７ｍｌ）中に溶解して得た溶液 を加えた。本溶液を周囲温度で２時間攪拌した。本溶液をＨ2Ｏで希釈し、酢酸 エチルで抽出した。有機層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン
）により、スルフィドを油状物（１.８ｇ，４０％）として得た。
【０４１７】 パートＤ： パートＣのスルフィド（１.８ｇ，３.９５ミリモル）を０℃に冷
却したジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解して得た溶液にｍ−クロロ過安息香
酸（１.７ｇ，７.９ミリモル）を加えた。本溶液を１.５時間攪拌し、次いでＨ2 Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１０％Ｎａ2ＳＯ3水溶液、Ｈ 2 Ｏ、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロ マトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルホンを固
体（１.１５ｇ，５９％）として得た。
【０４１８】 パートＥ： パートＤのスルホン（８００ｍｇ，１.６３ミリモル）をＴＨＦ （９ｍｌ）とエタノール（９ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ＮａＯＨ（６５４
ｍｇ，１６.３ミリモル）をＨ2Ｏ（３ｍｌ）中に溶解して得た溶液を加えた。本
溶液を６５℃で１８時間加熱した。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物をＨ2Ｏ中 に溶解した。２Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化した後、本溶液を酢酸エチルで抽出し、
有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧にて濃縮して、酸を白色泡状物（７９０ｍｇ，定量的収率）として得た。Ｃ23 Ｈ27ＮＯ7Ｓに対する元素分析 計算値：Ｃ，５９.８６； Ｈ，５.９０； Ｎ ，３.０４； Ｓ，６.９５。 実測値：Ｃ，５９.４９； Ｈ，６.３７； Ｎ，
２.８１； Ｓ，６.５９。
【０４１９】 パートＦ： パートＥの酸（７３０ｍｇ，１.５８ミリモル）をＤＭＦ（９ｍ ｌ）中に溶解して得た溶液に、ＨＯＢＴ（２５６ｍｇ，１.９０ミリモル）を加 え、次いでＥＤＣ（４２４ｍｇ，２.２１ミリモル）、４−メチルモルホリン（ ０.５２１ｍｌ，４.７ミリモル）、および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１
.０４ｍｌ，１５.８ミリモル）を加えた。本溶液を２０時間攪拌し、さらにＨＯ
ＢＴ（２５６ｍｇ）、ＥＤＣ（４２４ｍｇ）、および５０％ヒドロキシルアミン
水溶液（１.０４ｍｌ）を加えた。さらに２４時間攪拌した後、本溶液をＨ2Ｏで
希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）に より、ヒドロキサメートを白色固体（４６０ｍｇ，６１％）として得た。ＨＰＬ
Ｃ純度：＞９９％。Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ7Ｓに対する元素分析 計算値：Ｃ，５７.９ ７； Ｈ，５.９２； Ｎ，５.８８； Ｓ，６.７３。 実測値：Ｃ，５７.９５
； Ｈ，６.０２； Ｎ，５.８１； Ｓ，６.８５。
【０４２０】 パートＧ： パートＦのヒドロキサメート（３８５ｍｇ，０.８０８ミリモル ）を０℃に冷却した酢酸エチル（２５ｍｌ）中に溶解して得た溶液中に、ＨＣｌ
ガスを５分間バブリングした。３０分静置した後、溶液を減圧にて濃縮した。残
留物をエチルエーテル中ですりつぶして、表記化合物を白色固体（３３０ｍｇ，
定量的収率）として得た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｓに対する計
算値：３７７，実測値：３７７。 ＨＲＭＳ Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｓに対する計算値
：３７７.１１７１， 実測値：３７７.１１７０。 Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｓ・１.１ ＨＣｌ・０.２５Ｈ2Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ，５１.３５； Ｈ，５.１
７； Ｎ，６.６５； Ｓ，７.６２； Ｃｌ，９.２６。 実測値：Ｃ，５１.５
８； Ｈ，５.０９； Ｎ，６.５５； Ｓ，８.０２； Ｃｌ，９.０９。実施例５： （Ｅ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェノキシフェニル）スルホ ニル］−３−フェニル−２−プロペンアミドの製造
【０４２１】
【化２４７】
【０４２２】 パートＡ： ４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（５.００ｇ，２４.７ミリ
モル）を０℃に冷却したメタノール（１００ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ブ
ロモ酢酸ｔ−ブチル（３.９９ｍｌ，２４.７ミリモル）を加えた。トリエチルア
ミン（３.６０ｍｌ，２５.８ミリモル）を加えた後、本溶液を４０分攪拌した。
本溶液を減圧にて濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中に溶解し、Ｈ2ＯとＮ ａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、
スルフィドを油状物（７.９ｇ，定量的収率）として得た。
【０４２３】 パートＢ： パートＡのスルフィド（７.９ｇ，２４.７ミリモル）をメタノー
ル（１８０ｍｌ）とＨ2Ｏ（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、オキソン（３ ８.４ｇ，６２.５ミリモル）を加え、本混合物を２２時間攪拌した。本混合物を
２.５ＮのＮａＯＨでｐＨ４に酸性化し、デカントして不溶性の塩除去した。デ カント液を半分の体積に濃縮し、酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配した。有機層をＨ2 ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィー
（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルホンを黄色固体（５.７ ９ｇ，６７％）として得た。
【０４２４】 パートＣ： パートＢのスルホン（２.５０６４ｇ，７.２０ミリモル）とベン
ズアルデヒド（０.７４８ｍｌ，７.３６ミリモル）をベンゼン（２０ｍｌ）中に
溶解して得た溶液に、酢酸（０.１５ｍｌ）とピペリジン（０.０５ｍｌ）を加え
た。本溶液を２時間加熱環流し、ディーン−シュタルク・トラップにより凝縮液
を捕集した。さらに１.５時間環流した後、本溶液を周囲温度に戻し、１８時間 攪拌した。本溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し 、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチ
ル／ヘキサン）を行い、次いで酢酸エチル／ヘキサン中ですりつぶすことにより
、不飽和スルホンを白色固体（１.９７ｇ，７３％）として得た。ＨＰＬＣ純度 ：＞９８％。
【０４２５】 パートＤ： パートＣの不飽和スルホン（０.５０５３ｇ，１.１６ミリモル）
の溶液中に、ＨＣｌガスを１時間バブリングした。本溶液を減圧にて濃縮し、残
留物を酢酸エチル中に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。 減圧にて濃縮して、酸を油状物（０.４１ｇ，９３％）として得た。
【０４２６】 パートＥ： パートＤの酸（４６１ｍｇ，１.２１ミリモル）の溶液に塩化チ オニル（３.０ｍｌ）を加え、本溶液を１００℃で１時間加熱した。減圧にて濃 縮して、酸塩化物を琥珀色油状物（３８０ｍｇ，７９％）として得た。
【０４２７】 パートＦ： パートＥの酸塩化物（３８０ｍｇ，０.９５ミリモル）をＴＨＦ （２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１. ７ｍｌ，９.５ミリモル）を加えた。本溶液を０℃で１時間攪拌した。本溶液を 酢酸エチルで希釈し、Ｈ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 した。逆相クロマトグラフィー（シリカによる、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）を行 い、次いでエチルエーテル／ヘキサン中ですりつぶすことにより、表記化合物を
白色固体（１３１ｍｇ，３５％）として得た。ＨＰＬＣ純度：＞９７％。実施例６： Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−フェノキシフェニル）スルホニル］ −１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸塩の製造
【０４２８】
【化２４８】
【０４２９】 パートＡ： ４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（２.０３ｇ，１０.０ミリ
モル）をＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液を６５℃で５時間加熱した
。本溶液を周囲温度で１８時間静置した。本溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層
を合わせてＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した 。減圧にて濃縮して、ジスルフィドを黄色油状物（２.３ｇ，定量的収率）とし て得た。
【０４３０】 パートＢ： イソニペコチン酸エチル（１５.７ｇ，０.１モル）をＴＨＦ（１
００ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２
１.８ｇ，０.１モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液を２０分で滴下
した。本溶液を周囲温度で一晩攪拌し、減圧にて濃縮して軽質油状物を得た。こ
の油状物をシリカゲルを通して濾過し（酢酸エチル／ヘキサン）、減圧にて濃縮
してＢＯＣ−ピペリジン化合物を無色透明の油状物（２６.２ｇ，定量的収率） として得た。
【０４３１】 パートＣ： ジイソプロピルアミン（２.８ｍｌ，２０ミリモル）を−７８℃ に冷却したＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ｎ−ブチルリチウム（
１２.５ｍｌ，２０ミリモル）を滴下した。１５分後、パートＢのＢＯＣ−ピペ リジン化合物（２.６ｇ，１０ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解して得 た溶液を滴下した。１.５時間後、本溶液を−６０℃に冷却し、パートＡのジス ルフィド（２.０ｇ，１０ミリモル）をＴＨＦ（７ｍｌ）中に溶解して得た溶液 を加えた。本溶液を周囲温度で２時間攪拌した。本溶液をＨ2Ｏで希釈し、酢酸 エチルで抽出した。有機層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン
）により、スルフィドを油状物（１.８ｇ，４０％）として得た。
【０４３２】 パートＤ： パートＣのスルフィド（１.８ｇ，３.９５ミリモル）を０℃に冷
却したジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ｍ−クロロ過安息
香酸（１.７ｇ，７.９ミリモル）を加えた。本溶液を１.５時間攪拌し、Ｈ2Ｏで
希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１０％Ｎａ2ＳＯ4水溶液、Ｈ2Ｏ 、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマト
グラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルホンを固体（
１.１５ｇ，５９％）として得た。
【０４３３】 パートＥ： パートＤのスルホン（３.５６ｇ，７.０ミリモル）を０℃に冷却
した酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解して得た溶液中に、ＨＣｌガスを５分間バ
ブリングした。減圧にて濃縮し、次いでエチルエーテル中ですりつぶすことによ
り、アミン塩酸塩を白色固体（３.５ｇ，定量的収率）として得た。 ＭＳ（Ｃ Ｉ） ＭＨ+ Ｃ20Ｈ23ＮＯ5Ｓに対する計算値：３９０，実測値：３９０。
【０４３４】 パートＦ： パートＥのアミン塩酸塩（２.６ｇ，６ミリモル）とＫ2ＣＯ3（ １.６６ｇ，１２ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に臭化 プロパルギル（８９２ｍｇ，６ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で４時間攪
拌した。本溶液をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてＮ ａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー
（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、プロパルギルアミンを白色固
体（２.１５ｇ，８２％）として得た。
【０４３５】 パートＧ： パートＦのプロパルギルアミン（２.１５ｇ，５ミリモル）をＴ ＨＦ（３０ｍｌ）とエタノール（３０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＮａＯＨ（
２.０ｇ，５０ミリモル）を加え、本溶液を６５℃で４８時間加熱した。本溶液 を減圧にて濃縮し、水性残留物をｐＨ５に酸性化した。得られた沈殿物を真空濾
過して、酸を白色固体（２.０４ｇ，定量的収率）として得た。
【０４３６】 パートＨ： パートＧの酸（５５９ｍｇ，１.４ミリモル）をジクロロメタン （５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、トリエチルアミン（０.５８５ｍｌ，４.２
ミリモル）と５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０.９２５ｍｌ，１４.０ミリモ
ル）を加え、次いでブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート〔ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）；７１８ｍｇ，１.５４ミリモル〕を加 えた。本溶液を周囲温度で４時間攪拌した。本溶液をＨ2Ｏで希釈し、ジクロロ メタンで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。逆相クロマトグラフィー（シリカによる、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ） により、ヒドロキサメートを白色固体（１４０ｍｇ，２５％）として得た。Ｃ21 Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓに対する元素分析 計算値：Ｃ，６０.８５； Ｈ，５.３７； Ｎ
，６.７６； Ｓ，７.７４。 実測値：Ｃ，６０.４７； Ｈ，５.３５； Ｎ，
６.６１； Ｓ，７.４６。
【０４３７】 パートＩ： パートＨのヒドロキサメート（１２１ｍｇ，０.２９２ミリモル ）を０℃に冷却したメタノール（２ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、塩化アセチ
ル（０.２２８ｍｌ，０.３２１ミリモル）をメタノール（１ｍｌ）中に溶解して
得た溶液を加えた。周囲温度で３０分攪拌した後、本溶液を窒素気流下で濃縮し
た。エチルエーテル中ですりつぶすことにより、表記化合物を白色固体（１０７
ｍｇ，８１％）として得た。Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・０.３Ｈ2Ｏに対する元
素分析 計算値：Ｃ，５５.２７； Ｈ，５.２１； Ｎ，６.１４。 実測値： Ｃ，５４.９０； Ｈ，５.３７； Ｎ，６.０７。実施例７： Ｎ−［４−［［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ス ルホニル］フェニル］ベンズアミドの製造
【０４３８】
【化２４９】
【０４３９】 パートＡ： ２−（４−アミノフェニルチオ）酢酸（２０.００ｇ，０.１０９
ミリモル）を０℃に冷却したメタノール（１００ｍｌ）中に懸濁させて得た懸濁
液に、塩化チオニル（２４.０ｍｌ，０.３２７ミリモル）を加えた。さらにメタ
ノール（１００ｍｌ）を加え、本懸濁液を２時間加熱環流した。本溶液を減圧に
て濃縮し、残留物をＨ2Ｏ中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和した。水性
層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、メチルエステルを暗紫色油状物（２２. ７５ｇ，定量的収率）として得た。ＨＰＬＣ純度：９９％。
【０４４０】 パートＢ： パートＡのメチルエステル（５.００ｇ，２５.３５ミリモル）と
トリエチルアミン（７.０７ｍｌ，５０.７０ミリモル）をジクロロメタン（５０
ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化ベンゾイル（３.２４ｍｌ，２７.８９ミリモ
ル）を加え、本溶液を周囲温度で２時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し、残
留物を酢酸エチルとＴＨＦとＨ2Ｏとに分配した。有機層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和
水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、ベンズアミドを紫
色固体（７.０６ｇ，９２％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９８％。 ＭＳ（Ｃ Ｉ） Ｍ＋Ｌｉ+ Ｃ16Ｈ15ＮＯ3Ｓに対する計算値：３０８，実測値：３０８。
【０４４１】 パートＣ： パートＢのベンズアミド（４.００ｇ，１３.２７ミリモル）を０
℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍｌ）とＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液 に、オキソン（モノ過硫酸カリウム；２４.４７ｇ，３９.８１ミリモル）を加え
た。本スラリーを周囲温度で一晩（約１８時間）攪拌した。本混合物を濾過して
過剰のオキソンを除去し、減圧にて濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶
解し、Ｈ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧にて 濃縮して、スルホンをピンク色固体（４.１１ｇ，９３％）として得た。ＨＰＬ Ｃ純度：９８％。 ＭＳ（ＣＩ） Ｍ＋Ｌｉ+ Ｃ16Ｈ15ＮＯ5Ｓに対する計算値 ：３４０，実測値：３４０。
【０４４２】 パートＤ： パートＣのスルホン（４００ｍｇ，１.２ミリモル）をＴＨＦ（ ９ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（５.０ｍ ｌ）を加えた。本溶液を８時間攪拌し、減圧にて濃縮した。加温したエチルエー
テル中ですりつぶすことにより、表記化合物をオフホワイト色固体（３４８ｍｇ
，７８％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９７％。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ17Ｈ 14 Ｎ2Ｏ5Ｓに対する計算値：３３５，実測値：３３５。実施例８： Ｎ−［４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソ−１−（ピペ リジン−４−イル）エチル］スルホニル］フェニル］ベンズアミド・モノ塩酸塩 の製造
【０４４３】
【化２５０】
【０４４４】 パートＡ： ジエタノールアミン（２２.１６ｇ，０.２１１モル）を０℃に冷
却したＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解して得た溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート（４６.０ｇ，０.２１１モル）を加え、本溶液を周囲温度で２０時間攪拌し
た。本溶液を減圧にて濃縮し、得られた残留物をシリカパッドを通して濾過して
（５％メタノール／９５％ジクロロメタン）、ジオールを透明油状物（４５.０ ６ｇ，定量的収率）として得た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ9Ｈ19Ｏ4Ｓに対する
計算値：２０６，実測値：２０６。
【０４４５】 パートＢ： ２−（４−アミノフェニルチオ）酢酸（２０.００ｇ，０.１０９
ミリモル）を０℃に冷却したメタノール（１００ｍｌ）中に懸濁させて得た懸濁
液中に塩化チオニル（２４.０ｍｌ，０.３２７ミリモル）を滴下した。さらにメ
タノール（１００ｍｌ）を加えた後、本懸濁液を２時間加熱環流した。本混合物
を減圧にて濃縮し、残留物をＨ2Ｏ中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し
た。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮することにより、メチルエステルを暗
紫色油状物（２２.７５ｇ，定量的収率）として得た。ＨＰＬＣ純度：９９％。
【０４４６】 パートＣ： パートＢのメチルエステル（５.００ｇ，２５.３５ミリモル）と
トリエチルアミン（７.０７ｍｌ，５０.７０ミリモル）をジクロロメタン（５０
ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化ベンゾイル（３.２４ｍｌ，２７.８９ミリモ
ル）を加え、本溶液を周囲温度で２時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し、残
留物を、酢酸エチルとＴＨＦとＨ2Ｏとに分配した。有機層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽
和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、ベンズアミドを
紫色固体（７.０６ｇ，９２％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９８％。
【０４４７】 パートＤ： パートＣのベンズアミド（４.００ｇ，１３.２７ミリモル）を０
℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍｌ）とＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液 に、オキソン（２４.４７ｇ，３９.８１ミリモル）を加えた。本スラリーを周囲
温度で一晩（約１８時間）攪拌した。本混合物を濾過して過剰のオキソンを除去
し、減圧にて濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、Ｈ2ＯとＮａＣ ｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、スルホンを
ピンク色固体（４.１１ｇ，９３％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９８％。
【０４４８】 パートＥ： パートＡのジオール（１.０３ｇ，５.００ミリモル）とパートＤ
のメチルエステル（２.００ｇ，６.００ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に
溶解して溶液に１,１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５.０５ｇ，２０.
００ミリモル）を加えた。このスラリーにトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１. ０Ｍ溶液２０.００ｍｌ，２０.００ミリモル）を加えた。本混合物を周囲温度で
１時間攪拌し、次いで４０℃で１８時間加熱した。スラリーを周囲温度に戻した
後、エチルエーテルを加え、不溶性の固体を濾過によって除去した。濾液を減圧
にて濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中に溶解し、Ｈ2ＯとＮａＣｌ飽和水 溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、酢
酸エチル／ヘキサン）により、ピペリジン化合物を黄色固体（６００ｍｇ，２４
％）として得た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ25Ｈ30Ｏ7Ｓに対する計算値：５０ ３，実測値：５０３。
【０４４９】 パートＦ： パートＥのピペリジン化合物（９５０ｍｇ，１.８９ミリモル） をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にカリウムシラノラート（９７０ｍ
ｇ，７.５６ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で７２時間攪拌した。本溶液 をＨ2Ｏで希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機 層を合わせてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃
縮して、酸を黄色固体（７７２ｍｇ，８４％）として得た。
【０４５０】 パートＧ： パートＦの酸（７７２ｍｇ，１.４８ミリモル）をＤＭＦ（９ｍ ｌ）中に溶解して得た溶液に、ＨＯＢＴ（２４０ｍｇ，１.７７ミリモル）、４ −メチルモルホリン（０.４８８ｍｌ，４.４４ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロピ
ラニルヒドロキシアミン（５３８ｍｇ，４.５４ミリモル）、およびＥＤＣ（３ ９７ｍｇ，２.０７ミリモル）を加えた。本溶液を周囲温度で２時間攪拌した。 減圧にて濃縮した後、残留物を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配した。有機層をＮａ Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ
による、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護処理されたヒドロキシルアミンを
白色固体（６０８ｍｇ，７０％）として得た。ＨＰＬＣ純度：＞９９％。
【０４５１】 パートＨ： パートＧの保護ヒドロキシルアミン（５９６ｍｇ，１.０１ミリ モル）をジオキサン（３ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中に溶解して得た溶液に
ジオキサン中４Ｍ塩酸（２.５０ｍｌ，１０.１４ミリモル）を加え、本溶液を周
囲温度で５０分攪拌した。エチルエーテル中ですりつぶすことにより、表記化合
物を白色固体（４３３ｍｇ，９８％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９８％。 Ｍ
Ｓ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓに対する計算値：４０４，実測値：４０４
。実施例９： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェニルチオ）フェニル］スルホ ニル］−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸塩 の製造
【０４５２】
【化２５１】
【０４５３】 パートＡ： イソニペコチン酸エチル（１５.７ｇ，０.１モル）をＴＨＦ（１
００ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２
１.８ｇ，０.１モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液を２０分で滴下
した。本溶液を周囲温度で一晩（約１８時間）攪拌し、減圧にて濃縮して軽質油
状物を得た。この油状物をシリカゲルを通して濾過し（酢酸エチル／ヘキサン）
、減圧にて濃縮してＢＯＣ−ピペリジン化合物を無色透明油状物（２６.２ｇ， 定量的収率）として得た。
【０４５４】 パートＢ： ４−フルオロチオフェノール（５０.２９ｇ，３９０ミリモル） をＤＭＳＯ（５００ｍｌ）中に溶解して得た溶液を６５℃で６時間加熱した。氷
中に注ぎ込んで反応をクエンチし、得られた固体を真空濾過によって捕集してジ
スルフィドを白色固体（３４.４ｇ，６８.９％）として得た。
【０４５５】 パートＣ： パートＡのＢＯＣ−ピペリジン化合物（１６ｇ，６２ミリモル）
を−５０℃に冷却したＴＨＦ（３００ｍｌ）中に溶解して得た溶液にリチウムジ
イソプロピルアミド（４１.３３ｍｌ，７４ミリモル）を加え、本溶液を０℃で １.５時間攪拌した。この溶液にパートＢのジスルフィド（１５.７７ｇ，６２ミ
リモル）を加え、得られた溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。Ｈ2Ｏを加えて 反応をクエンチし、溶液を減圧にて濃縮した。水性残留物を酢酸エチルで抽出し
、有機層を０.５ＮのＫＯＨ、Ｈ2Ｏ、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。ク
ロマトグラフィー（シリカによる、ヘキサン／酢酸エチル）により、スルフィド
を油状物（１８.０ｇ，７５％）として得た。
【０４５６】 パートＤ： パートＣのスルフィド（１６.５ｇ，４３ミリモル）を０℃に冷 却したジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解して得た溶液に３−クロロ過安息
香酸（１８.０ｇ，８６ミリモル）を加え、本溶液を２０時間攪拌した。本溶液 をＨ2Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１０％Ｎａ2ＳＯ3水溶 液、Ｈ2Ｏ、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した 。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルホ
ンを固体（１０.７ｇ，６０％）として得た。
【０４５７】 パートＥ： パートＤのスルホン（１０ｇ，２４.０ミリモル）を酢酸エチル （２５０ｍｌ）に溶解して得た溶液中にＨＣｌガスを１０分バブリングし、次い
で周囲温度で４時間攪拌した。減圧にて濃縮して、アミン塩酸塩を白色固体（７
.２７ｇ，８６％）として得た。
【０４５８】 パートＦ： パートＥのアミン塩酸塩（５.９８ｇ，１７.０ミリモル）をＤＭ
Ｆ（１２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、炭酸カリウム（４.７ｇ，３４.０ミ
リモル）を、次いで臭化プロルパギル（２.０２ｇ，１７.０ミリモル）を加え、
本溶液を周囲温度で４時間攪拌した。本溶液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配し、 有機層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、プロパル
ギルアミンを黄色油状物（５.２ｇ，８６％）として得た。
【０４５９】 パートＧ： パートＦのプロパルギルアミンをＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し
て得た溶液にチオフェノール（０.８０ｍｌ，７.７８ミリモル）とＣｓＣＯ3（ ２.７９ｇ，８.５６ミリモル）を加え、本溶液を７０℃で６時間加熱した。本溶
液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配した。有機層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸
エチル／ヘキサン）により、Ｓ−フェノキシフェニル化合物を油状物（１.９５ ｇ，５６％）として得た。
【０４６０】 パートＨ： パートＧのＳ−フェノキシフェニル化合物（１.８１ｇ，４.０６
ミリモル）をエタノール（２１ｍｌ）とＨ2Ｏ（３.５ｍｌ）中に溶解して得た溶
液にＫＯＨ（１.３７ｇ，２４.５ミリモル）を加え、本溶液を１０５℃で４.５ 時間加熱した。本溶液を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、次いで濃縮して酸を黄色残
留物として得た（１.８２ｇ）。これをさらなる精製を施すことなく次の工程に 使用した。
【０４６１】 パートＩ： パートＨの酸（１.８２ｇ，４.０６ミリモル）をアセトニトリル
（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル−ヒドロキシアミン（７２３ｍｇ，６.１７ミリモル）とトリエチルアミン （０.６７ｍｌ，４.８６ミリモル）を加えた。溶液を攪拌しながらＥＤＣ（１. １８ｇ，６.１７ミリモル）を加え、本溶液を１８時間攪拌した。本溶液をＨ2Ｏ
と酢酸エチルとに分配した。有機層を、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、および
ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィ
ー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護されたヒドロキサメー
トを白色固体（１.３２ｇ，６３％）として得た。
【０４６２】 パートＪ： パートＩの保護ヒドロキサメート（９.６５ｇ，１８.７ミリモル
）を０℃に冷却したメタノール（１４８ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセ
チル（４.０ｍｌ，５６.２ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で４５分攪拌し
た。減圧にて濃縮し、残留物をエチルエーテル中ですりつぶすことにより、表記
化合物を白色固体（８.１０ｇ，９４％）として得た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2に対する計算値：４３１，実測値：４３１。実施例１０： ４−［［４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ） フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−プロピニル）−４−ピペ リジンカルボキサミド・モノ塩酸塩の製造
【０４６３】
【化２５２】
【０４６４】 パートＡ： 実施例９のパートＦのプロパルギルアミン（７.０ｇ，１９.８ミ
リモル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にセサモール（sesamol） （５.５２ｇ，４０ミリモル）と炭酸カリウム（５.５２ｇ，４０ミリモル）を加
え、本溶液を８５℃で４８時間加熱した。本溶液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配 した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによ
る、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルフィドを油状物（９.３８ｇ，定量的 収率）として得た。
【０４６５】 パートＢ： パートＡのスルフィド（２.７２ｇ，５.９２ミリモル）をエタノ
ール（３０ｍｌ）とＨ2Ｏ（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に水酸化カリウム（ ２.０ｇ，３６ミリモル）を加え、本溶液を４時間加熱環流した。本溶液を濃塩 酸でｐＨ３に酸性化した。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物をアセトニトリル（
３０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル−ヒドロキシルアミン（１.０５ｇ，９.０ミリモル）、トリエチルアミン（
１ｍｌ）、およびＥＤＣ（１.７２ｇ，９.０ミリモル）を加え、本溶液を周囲温
度で１８時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希 釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマト
グラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護されたヒドロ
キサメートを油状物（２.８６ｇ，９３％）として得た。
【０４６６】 パートＣ： パートＢの保護ヒドロキサメート（２.８６ｇ，５.２７ミリモル
）をメタノール（４０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセチル（１.１３ｍ ｌ，１５.８ミリモル）を加え、本溶液を３時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃 縮した。逆相クロマトグラフィー（シリカによる、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ（Ｈ Ｃｌ））により、表記化合物を白色固体（２.２ｇ，８４％）として得た。実施例１１： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−フェニル− １−ピペリジニル）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミ ド・モノ塩酸塩の製造
【０４６７】
【化２５３】
【０４６８】 パートＡ： Ｎａ（８.９７ｇ，３９０ミリモル）を０℃にてメタノール（１ リットル）中に溶解して得た溶液に、４−フルオルチオフェノール（５０ｇ，３
９０ミリモル）とクロロ酢酸メチル（３４.２ｍｌ，３９０ミリモル）を加え、 本溶液を周囲温度で４時間攪拌した。本溶液を濾過して塩を除去し、濾液を減圧
にて濃縮して、スルフィドを無色の油状物（７５.８５ｇ，９７％）として得た 。
【０４６９】 パートＢ： パートＡのスルフィド（７５．８５ｇ，３８０ミリモル）をメタ
ノール（１リットル）とＨ2Ｏ（１００ｍｌ）中に溶解して得た溶液にオキソン （７２０ｇ，１.１７モル）を加え、本溶液を２時間攪拌した。反応混合物を濾 過して過剰の塩を除去し、濾液を減圧にて濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶
解し、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて濃縮することにより、スルホンを白色固体
（８２.７４ｇ，９７％）として得た。
【０４７０】 パートＣ： パートＢのスルホン（２８.５ｇ，１２３ミリモル）をＮ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（２００ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、炭酸カリウム（３
７.３ｇ，２７０ミリモル）、ビス−（２−ブロモエチル）エーテル（１９.３ｍ
ｌ，１４７ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（７５０ｍｇ，６ミリモル
）、および臭化テトラブチルアンモニウム（１.９８ｇ，６ミリモル）を加え、 本溶液を周囲温度で７２時間攪拌した。本溶液を１Ｎ塩酸（３００ｍｌ）中に注
ぎ込み、生成した沈殿物を真空濾過によって捕集した。これを再結晶して（酢酸
エチル／ヘキサン）、テトラヒドロピラン化合物をベージュ色固体（２８.７４ ｇ，７７％）として得た。
【０４７１】 パートＤ： パートＣのテトラヒドロピラン化合物（１.２１ｇ，４.０ミリモ
ル）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＣｓ2ＣＯ3（３.２６ｇ， １０.０ミリモル）と４−フェニルピペリジン（６４０ｍｇ，４.０ミリモル）を
加え、本溶液を９０℃で２時間加熱した。本溶液をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチル で抽出した。有機層を５％ＫＨＳＯ4水溶液、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、およびＮ
ａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて濃縮して、
アミンを白色固体（１.２ｇ，６７％）として得た。
【０４７２】 パートＥ： パートＤのアミン（８１５ｍｇ，１.８４ミリモル）をメタノー ル（５ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に５０％ＮａＯＨ水溶液
（２ｍｌ）を加え、本溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃
縮し、残留物をＨ2Ｏで希釈し、ｐＨ７に酸性化した。生成した沈殿物を真空濾 過によって捕集して、酸を白色固体（６８０ｍｇ，８６％）として得た。
【０４７３】 パートＦ： パートＥの酸（６２０ｍｇ，１.４４ミリモル）をジクロロメタ ン（１０ｍｌ）とＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ＰｙＢｒｏＰ（８
１０ｍｇ，１.７３ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０.５ｍｌ，４.３ミリ モル）、およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミ
ン（１９０ｍｇ，１.５９ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で４時間攪拌し た。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、Ｈ2ＯとＮａＣ ｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカに
よる、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護されたヒドロキサメートを白色固体
（６３０ｍｇ，８３％）として得た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ6Ｓ
に対する計算値：５２９，実測値：５２９。
【０４７４】 パートＧ： パートＦの保護ヒドロキサメート（６００ｍｇ，１.１４ミリモ ル）をジオキサン（１.５ｍｌ）とメタノール（１.５ｍｌ）中に溶解して得た溶
液にジオキサン中４Ｎ塩酸（１.５ｍｌ）を加え、本溶液を２時間攪拌した。本 溶液をエチルエーテル中に注ぎ込み、生成した沈殿物を真空濾過によって捕集し
て表記化合物をベージュ色固体（５００ｍｇ，９１％）として得た。 ＭＳ（Ｃ
Ｉ） Ｍ＋Ｌｉ+ Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓに対する計算値：４４５，実測値：４４５。 実施例１２： １−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−フェノキシフェニ ル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
【０４７５】
【化２５４】
【０４７６】 パートＡ： 実施例６のパートＤのスルホン（２.７５ｇ，５.６ミルモル）を
ＴＨＦ（１０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＮａＯＨ
（２.２５ｇ，５６ミリモル）を加え、本溶液を７０℃で１８時間加熱した。本 溶液を減圧にて濃縮し、残留物をＨ2Ｏ中に溶解し、エチルエーテルで抽出した 。水溶液をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧にて濃縮して、粗製の酸を固体として得た。この酸をジクロ
ロメタン（６ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）中に溶解して得た溶液を周囲
温度で１時間攪拌した。減圧にて濃縮して、アミン塩酸塩を固体（２.３ｇ，定 量的収率）として得た。
【０４７７】 パートＢ： パートＡのアミン塩酸塩（２.３ｇ，＜５.６ミリモル）を０℃に
冷却したアセトン（１０ｍｌ）とＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、 トリエチルアミン（１.１７ｍｌ，８.４ミリモル）と塩化アセチル（０.６０ｍ ｌ，８.４ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。本溶液を 減圧にて濃縮してアセトンを除去し、水溶液をエチルエーテルで抽出した。水性
層をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧にて濃縮してＮ−アセチル化合物を白色固体（１.５ｇ，６５.２％）
として得た。
【０４７８】 パートＣ： パートＢのＮ−アセチル化合物（０.６ｇ，１.４９ミリモル）を
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ＥＤＣ（４０１ｍｇ，２.１ミリ モル）を加え、次いで５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０.９ｍｌ）と４−メ チルモルホリン（０.７ｍｌ，６.４ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で１８
時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。有
機層をＨ2Ｏで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。逆相クロマトグラフィー （シリカによる、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）により、表記化合物を白色固体（１ ０１ｍｇ，１６％）として得た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓに対
する計算値：４１９，実測値：４１９。実施例１３： ４−［［４−（シクロヘキシルチオ）−フェニル］スルホニル］ −Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミド・ モノ塩酸塩
【０４７９】
【化２５５】
【０４８０】 パートＡ 実施例９のパートＦのプロパルギルアミン（６.５ｇ，１８.４ミリ
モル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、炭酸カリウム（３.８１ ｇ，２７.６ミリモル）とシクロヘキシルメルカプタン（３.３７ｍｌ，２７.６ ミリモル）を加えた。本溶液を１００℃で６.５時間加熱した。本溶液をＨ2Ｏで
希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマ
トグラフィー（シリカによる、ヘキサン／酢酸エチル）により、スルフィドを黄
色油状物（６.０５ｇ，７３％）として得た。
【０４８１】 パートＢ： パートＡのスルフィド（６１２ｍｇ，１.４ミリモル）をエタノ ール（８.４ｍｌ）とＨ２Ｏ（１.４ｍｌ）中に溶解して得た溶液に水酸化カリウ
ムを加え、本溶液を３時間環流した。本溶液をｐＨ３に酸性化し、減圧にて濃縮
した。残留物をアセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解し、この溶液にＯ−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（２３０ｍｇ，２.０ミ リモル）とトリエチルアミン（０.５ｍｌ）を加え、次いでＥＤＣ（３８０ｍｇ ，２.０ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。本溶液を減 圧にて濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる
、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護されたヒドロキサメートを油状物（２４
６ｍｇ，３４％）として得た。
【０４８２】 パートＣ： パートＢの保護されたヒドロキサメート（２４６ｍｇ，０.４７ ミリモル）をメタノール（４ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセチル（０. １１ｍｌ，１.５ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で３時間攪拌した。減圧 にて濃縮した後、逆相クロマトグラフィー（シリカによる、アセトニトリル／Ｈ 2 Ｏ（ＨＣｌ））により、表記化合物を白色固体（２２３ｍｇ，定量的収率）と して得た。実施例１４： Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−４−［（フェノキシフェニル）ス ルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸塩の製造
【０４８３】
【化２５６】
【０４８４】 パートＡ： 実施例６のパートＤのスルホン（２.６７ｇ，５.５ミリモル）を
ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）
を加え、本溶液を周囲温度で２時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物
をエチルエーテル中ですりつぶすことにより、粗製のアミントリフルオロ酢酸塩
を得た。この粗製アミン塩をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にホ
ルムアルデヒド（３７％水溶液、２.０ｍｌ，２７.５ミリモル）とボランピリジ
ン（２.２ｍｌ，２２ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で１８時間攪拌した 。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて濃縮して、Ｎ−メチル化合物を黄色油状
物（２.１７ｇ，９８％）として得た。
【０４８５】 パートＢ： パートＡのＮ−メチル化合物（２.１７ｇ，５.４ミリモル）をエ
タノール（１０ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＮａＯＨ（
２.０ｇ，５０ミリモル）を加え、反応混合物を−６５℃で１８時間攪拌した。 本溶液を減圧にて濃縮し、残留物をＨ2Ｏ中に溶解し、エチルエーテルで抽出し た。水溶液をｐＨ２に酸性化し、生成した固体を真空濾過によって捕集して、酸
を白色固体（１.８ｇ，９０％）として得た。
【０４８６】 パートＣ： パートＢの酸（０.５ｇ，１.３ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）
中に溶解して得た溶液にＥＤＣ（１.０６ｇ，５.５ミリモル）を加え、次いでＯ
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（４９０ｍｇ，
４.２ミリモル）と４−メチルモルホリン（０.７６ｍｌ）を加え、本溶液を周囲
温度で１８時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶
解し、Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて濃縮して、粗製 の保護ヒドロキサメートを得た。この粗製ヒドロキサメートをメタノール（１０
ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセチル（０.２８ｍｌ，３.９ミリモル）を
加え、本溶液を周囲温度で３時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮した。逆相ク
ロマトグラフィー（シリカによる、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ（０.０１２５％ＨＣ
ｌ））により、表記化合物を白色固体（２６１ｍｇ，４６％）として得た。 Ｍ
Ｓ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓに対する計算値：３９１，実測値：３９１
。実施例１５： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−メトキシフェノキシ）フェ ニル］スルホニル］−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミド ・モノ塩酸塩の製造
【０４８７】
【化２５７】
【０４８８】 パートＡ： 実施例９のパートＦのプロパルギルアミン（２.００ｇ，５.６６
ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に炭酸セシウム（４.７ ｇ，１４.５ミリモル）と４−メトキシチオフェノール（１.８０ｇ，１４.５ミ リモル）を加え、本溶液を９５℃で２４時間加熱した。本溶液を酢酸エチルで希
釈し、１ＮのＮａＯＨとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、保
フェノキシ化合物を固体（２.６７ｇ，定量的収率）として得た。
【０４８９】 パートＢ： パートＡのフェノキシ化合物をエタノール（３０ｍｌ）とＨ2Ｏ （６ｍｌ）中に溶解して得た溶液に水酸化カリウム（２.０ｇ，３１.３７ミリモ
ル）を加え、本溶液を４時間加熱環流した。本溶液を濃塩酸でｐＨ３に酸性化し
、残留物を真空濾過によって捕集して粗製の酸を得た。この酸をさらなる精製を
施すことなく次の工程に使用した。
【０４９０】 パートＣ： パートＢの酸（２.２５ｇ，５.２５ミリモル）をアセトニトリル
（３０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にトリエチルアミン（１ｍｌ）とＯ−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１.３４ｇ，９.０ミリ
モル）を加えた。本溶液を１５分攪拌した後、ＥＤＣ（１.７２ｇ，９.０ミリモ
ル）を加え、本溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し、
残留物を酢酸エチル中に溶解した。酢酸エチル溶液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液、 Ｈ2Ｏ、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ク ロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護された
ヒドロキサメートを白色固体（０.９３ｇ，３３％）として得た。
【０４９１】 パートＤ： パートＣの保護ヒドロキサメート（０.９３ｇ，１.７ミリモル）
をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセチル（０.３６ｍｌ ，５.１ミリモル）を加え、本溶液を３時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し て、表記化合物を白色固体（６５０ｍｇ，８２％）として得た。Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ6 Ｓ・ＨＣｌに対する元素分析 計算値：Ｃ，５４.８４； Ｈ，５.２４； Ｎ，
５.８２； Ｓ，６.６７； Ｃｌ，６.６７。 実測値：Ｃ，５３.１０； Ｈ，
５.０７； Ｎ，５.５９； Ｓ，７.０４； Ｃｌ，６.３２。実施例１６： ４−［［４−（４−ブトキシ−１−ピペリジニル）フェニル］ス ルホニル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミ ド・モノ塩酸塩の製造
【０４９２】
【化２５８】
【０４９３】 パートＡ： 実施例１１のパートＣのテトラヒドロピラン化合物（１.９５ｇ ，２２.６ミリモル）をＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＣｓ2ＣＯ 3 （７.４ｇ，２２.６ミリモル）と４−ブトキシピペリジン（１.２５ｇ，６.４ ６ミリモル）を加え、本溶液を９０℃で１時間攪拌した。本溶液をＨ2Ｏでクエ ンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％ＫＨＳＯ4水溶液、ＮａＨＣＯ3 飽和水溶液、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ジクロロメタン）により、
アミンを黄色油状物（１.８５ｇ，６５％）として得た。
【０４９４】 パートＢ： パートＡのアミン（１.６５ｇ，３.７６ミリモル）をＴＨＦ（１
０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にカリウムトリメチルシラノラート（５３０ｍｇ
，４.１３ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で２２時間攪拌した。本溶液を 減圧にて濃縮し、粗製残留物をそのまま次の反応に使用した。
【０４９５】 パートＣ： パートＢの粗製の酸（１.７４ｇ，３.７６ミリモル）をジクロロ
メタン（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ＰｙＢｒｏＰ（２.１０ｇ，４.５
１ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１.２４ｍｌ，１１.３ミリモル）、およ
びＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（４８４ｍ
ｇ，４.１４ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で３０分攪拌した。本溶液を 減圧にて濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、Ｈ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶 液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる
、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール）により、保護されたヒドロキサメートを
無色油状物（１.５ｇ，二工程に対して７６％）として得た。
【０４９６】 パートＤ： パートＣの保護ヒドロキサメート（１.２５ｇ，２.４ミリモル）
をジオキサン（３ｍｌ）中に溶解して得た溶液にジオキサン中４Ｎ塩酸（３ｍｌ
）を加え、本溶液を１５分攪拌した。メタノール（３ｍｌ）を加えた後、本溶液
を周囲温度で５時間攪拌した。本溶液をエチルエーテル中に注ぎ込み、生成した
沈殿物を真空濾過によって捕集して、表記化合物を白色固体（１.０ｇ，８８％ ）として得た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ6Ｓに対する計算値：４４
１，実測値：４４１。実施例１７： １−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−フェノキシ フェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸塩の製造
【０４９７】
【化２５９】
【０４９８】 パートＡ： 実施例６のパートＥのアミン塩酸塩（２.１３ｇ，５.０ミリモル
）をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に３Ａモレキュラーシーブと
酢酸（２.８６ｍｌ，５０ミリモル）を加え、本溶液を５分攪拌した。この溶液 に（（１−エチルオキシシクロプロピル）オキシ）−トリメチルシラン（６.０ ８ｍｌ，３０ミリモル）を、次いでシアノホウ水素化ナトリウム（１.４１ｇ， ２２.０ミリモル）を加え、本溶液を１８時間加熱環流した。過剰の塩とモレキ ュラーシーブを濾過によって捕集し、濾液を減圧にて濃縮した。残留物を酢酸エ
チルで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル
／ヘキサン）により、シクロプロピルアミンを白色固体（１.９０ｇ，８６％） として得た。
【０４９９】 パートＢ： パートＡのシクロプロピルアミンをＴＨＦ（１２ｍｌ）とエタノ
ール（１２ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中ＮａＯＨ（１.７
１ｇ，４.３ミリモル）を加え、本溶液を６２℃で２０時間加熱した。本溶液を 減圧にて濃縮し、残留物をＨ2Ｏで希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ５に酸性化した。生 成した固体を真空濾過によって捕集して、酸を白色固体（１.４９ｇ，８２％） として得た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ21Ｈ23ＮＯ5Ｓに対する計算値：４０２ ，実測値：４０２。 ＨＲＭＳ Ｃ21Ｈ23ＮＯ5Ｓに対する計算値：４０２.１３
７５，実測値：４０２.１３５０。
【０５００】 パートＣ： パートＢの酸（１.４９ｇ，３.４ミリモル）をジクロロメタン（
５０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にトリエチルアミン（１.４２ｍｌ，１０.２１
ミリモル）を加え、次いで５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２.２５ｍｌ，３ ４.０ミリモル）とＰｙＢｒｏＰ（３.１７ｇ，６.８ミリモル）を加え、本溶液 を７２時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏで希釈し、有機層を分離し、ＮａＣｌ飽和 水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて濃縮し、次いで逆相ク
ロマトグラフィー（シリカによる、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）によりヒドロキサ メートを得た。
【０５０１】 遊離塩基（８３０ｍｇ，２.０ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解 し、次いで塩化アセチル（０.１７ｍｌ，２.０ミリモル）を加えることによって
塩酸塩を調製した。本溶液を０℃で１０分攪拌した。生成した白色固体を真空濾
過によって捕集し、低温エチルエーテルで洗浄して表記化合物（５９５ｍｇ，６
６％）を得た。 ＨＲＭＳ Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓに対する計算値：４１６.１４０ ７，実測値：４１６.１３９８。 Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓに対する元素分析 計算値 ：Ｃ，５５.６８； Ｈ，５.５６； Ｎ，６.１８； Ｓ，７.０８； Ｃｌ，７
.８３。実測値：Ｃ，５５.３９； Ｈ，５.７２； Ｎ，６.１５； Ｓ，７.２ ９； Ｃｌ，８.１７。実施例１８： Ｎ−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）−４−（フェノキシ フェニル）−スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
【０５０２】
【化２６０】
【０５０３】 パートＡ： 実施例６のパートＥのアミン塩酸塩（１.０６ｇ，２.５ミリモル
）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にトリエチルアミン（０
.７６ｍｌ，５.５ミリモル）と塩化メタンスルホニル（０.２３ｍｌ，３.０ミリ
モル）を加え、本溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し
、残留物を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配した。有機層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる
、酢酸エチル／ヘキサン）により、メタンスルホンアミドを固体（２.１ｇ，５ ８％）として得た。
【０５０４】 パートＢ： パートＡのメタンスルホンアミド（２.０ｇ，４.１５ミリモル）
をエタノール（１２ｍｌ）とＨ2Ｏ（１２ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＮａＯ Ｈ（１.６６ｇ，４１.５ミリモル）を加え、本溶液を６５℃で１８時間加熱した
。本溶液を減圧にて濃縮し、残留水性溶液をｐＨ４に酸性化した。本溶液を酢酸
エチルで抽出し、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧にて濃縮して、酸を黄色泡状物（１.４６ｇ，８０％）として得た 。
【０５０５】 パートＣ： パートＢの酸（１.４６ｇ，３.３８ミリモル）をジクロロメタン
（５０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、トリエチルアミン（１.４１ｍｌ，１０.
１ミリモル）、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２.２ｍｌ，３３.８ミリモル
）、およびＰｙＢｒｏＰ（３.１６ｇ，６.７６ミリモル）を加え、本溶液を周囲
温度で７２時間攪拌した。本溶液をＨ2Ｏで希釈し、有機層を分離し、ＮａＣｌ 飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。逆相クロマトグラフィー（
シリカによる、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）で処理し、次いでエチルエーテル中で すりつぶすことにより、表記化合物を白色固体（１６０ｍｇ，１１％）として得
た。 Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ7Ｓ2に対する元素分析 計算値：Ｃ，５０.２１； Ｈ，４
.８８； Ｎ，６.１６； Ｓ，１４.１１。実測値：Ｃ，４８.７２； Ｈ，５. ３６； Ｎ，５.６１； Ｓ，１２.８１。実施例１９： ４−［［４−（シクロヘキシルチオ）−フェニル］スルホニル］ −Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸塩の製造
【０５０６】
【化２６１】
【０５０７】 パートＡ： 実施例９のパートＤのスルホン（１０.１ｇ，２４.０ミリモル）
をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＫ2ＣＯ3（５.０ｇ，３６．０ミ リモル）とシクロヘキシルメルカプタン（４.４ｍｌ，３６.０ミリモル）を加え
、本溶液を８５℃で６.５時間加熱した。本溶液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配し
た。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロ
マトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルフィドを
油状物（８.２ｇ，６７％）として得た。
【０５０８】 パートＢ： パートＡのスルフィド（２.３２ｇ，４.５ミリモル）をエタノー
ル（１０ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＨ2Ｏ（１０ｍｌ ）中ＮａＯＨ（１.８１ｇ，４５ミリモル）を加え、本溶液を６５℃で１８時間 加熱した。本溶液を減圧にて濃縮し、水性残留物をｐＨ２に酸性化した。本溶液
をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて濃縮して、
酸を白色固体（８３０ｍｇ，３８％）として得た。
【０５０９】 パートＣ： パートＢの酸（２.０ｇ，４.０ミリモル）をジクロロメタン（２
５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１.３２ｍｌ，１２.
０ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（２.１２ｇ，２.１２ミリモル）、および５０％ヒ
ドロキシルアミン水溶液（２.６ｍｌ，４０ミリモル）を加え、本溶液を周囲温 度で１８時間攪拌した。本溶液をＨ2Ｏで希釈し、有機層を分離した。有機層を ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィ
ー（シリカによる、酢酸エチル／メタノール）により、ヒドロキサメートを白色
固体（１.４ｇ，７０％）として得た。
【０５１０】 パートＤ： パートＣのヒドロキサメート（１.３１ｇ，２.６３ミリモル）を
０℃に冷却した酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解して得た溶液中にＨＣｌガスを３
０分バブリングした。本溶液を減圧にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（シ
リカによる、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ（ＨＣｌ））により、表記化合物を白色固 体（３７８ｍｇ，３３％）として得た。 Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ2に対する元素分析 計算値：Ｃ，４９.７０； Ｈ，６.２６； Ｎ，６.４４； Ｓ，１４.７４；
Ｃｌ，８.１５。実測値：Ｃ，４８.９９； Ｈ，６.３４； Ｎ，６.２４；
Ｓ，１４.６６； Ｃｌ，８.５６。実施例２０： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−フェニル− １−ピペラジニル）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミ ド・ジ塩酸塩の製造
【０５１１】
【化２６２】
【０５１２】 パートＡ： 実施例１１のパートＣのテトラヒドロピラン化合物（１.９６ｇ ，６.５ミリモル）をＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＣｓＣＯ3（
４.９ｇ，１５ミリモル）と４−フェニルピペラジン（１.１ｍｌ，７.１５ミリ モル）を加え、本溶液を９０℃で４５分加熱した。Ｈ2Ｏを加えることによって 本溶液をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％ＫＨＳＯ4水溶液、 ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥した。減圧にて濃縮して、アミンをベージュ色固体（１.７ｇ，５９％ ）として得た。
【０５１３】 パートＢ： パートＡのアミン（１.５ｇ，３.３８ミリモル）をＴＨＦ（２０
ｍｌ）中に溶解して得た溶液にカリウムトリメチルシラノラート（４８０ｍｇ，
３.７２モリモル）を加え、本溶液を周囲温度で２２時間攪拌した。減圧にて濃 縮して粗製の酸塩を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５１４】 パートＣ： パートＢの酸塩（１.５８ｇ，３.３８ミリモル）をジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）とＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ＰｙＢｒｏＰ（１
.８９ｇ，４.０６ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１.１ｍｌ，１０.１ミリ
モル）、およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミ
ン（４３５ｍｇ，３.７２ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で１８時間攪拌 した。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配し、有機 層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロ マトグラフィー（シリカによる、ジクロロメタンル／メタノール）により、保護
されたヒドロキサメートを白色泡状物（１.７ｇ，二工程に対して９５％）とし て得た。
【０５１５】 パートＤ： パートＣの保護ヒドロキサメート（１.２８ｇ，２.４ミリモル）
をジオキサン（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液にジオキ
サン中４Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加え、本溶液を周囲温度で２時間攪拌した。本溶液
をエチルエーテル中に注ぎ込み、生成した沈殿物を真空濾過によって捕集して、
表記化合物を白色固体（９００ｍｇ，７３％）として得た。 ＭＳ（ＣＩ） Ｍ
Ｈ+ Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ5Ｓに対する計算値：４４６，実測値：４４６。実施例２１： ４−［［４−（シクロヘキシルチオ）−フェニル］スルホニル］ −１−シクロプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド・モ ノ塩酸塩の製造
【０５１６】
【化２６３】
【０５１７】 パートＡ： 実施例９のパートＤのスルホン（１０.１ｇ，２４.０ミリモル）
をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＫ2ＣＯ3（５.０ｇ，３６.０ミリ
モル）とシクロヘキシルメルカプタン（４.４ｍｌ，３６.０ミリモル）を加え、
本溶液を８５℃で６.５時間加熱した。本溶液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配した
。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマ
トグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルフィドを油
状物（８.２ｇ，６７％）として得た。
【０５１８】 パートＢ： パートＡのスルフィド（８.２ｇ，１７.０ミリモル）を０℃に冷
却した酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解して得た溶液中にＨＣｌガスを３０分バ
ブリングした。本溶液を減圧にて濃縮して、アミンを白色固体（５.９９ｇ，７ ９％）として得た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ20Ｈ29ＮＯ4Ｓに対する計算値： ４１２，実測値：４１２。
【０５１９】 パートＣ： パートＢのアミン（２.２４ｇ，５.０ミリモル）をメタノール（
２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に酢酸（２.８６ｍｌ，５０ミリモル）を加え 、次いで（１−エトキシシクロプロピル）オキシトリメチルシラン（６.０３ｍ ｌ，３０ミリモル）とホウ水素化ナトリウム（１.４１ｇ，２２.５ミリモル）を
加え、本溶液を１８時間環流した。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル中に溶解し、１ＮのＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル
／ヘキサン）により、シクロプロピルアミンを白色固体（１.９７ｇ，８７％） として得た。
【０５２０】 パートＤ： パートＣのシクロプロピルアミン（１.９ｇ，４.２ミリモル）を
エタノール（１０ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＨ2Ｏ（ １０ｍｌ）中ＮａＯＨ（１.６８ｇ，４２.０ミリモル）を加え、本溶液を６８℃
で１８時間加熱した。本溶液を減圧にて濃縮し、水性残留物をｐＨ２に酸性化し
た。生成した固体を捕集し、エチルエーテルで洗浄して、酸を白色固体（１.６ １ｇ，８１％）として得た。 ＨＲＭＳ Ｃ21Ｈ29ＮＯ4Ｓ2に対する計算値：４
２４.１６１６，実測値：４２４.１６１５。
【０５２１】 パートＦ： パートＤの酸（１.６１ｇ，３.０ミリモル）をジクロロメタン（
３０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１.０ｇ，９.０ミ
リモル）、ＰｙＢｒｏＰ（１.５４ｇ，３.３ミリモル）、および５０％ヒドロキ
シルアミン水溶液（２.０ｍｌ，３０ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で１ ８時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮した。残留物を酢酸エチルとＨ2Ｏとに 分配し、有機層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥した。シリカパッドを通して濾過することにより（酢酸エチル／メタノール）
、ヒドロキサメートを白色固体（１.０７ｇ，８０％）として得た。
【０５２２】 パートＦ： パートＥのヒドロキサメート（１.０７ｇ，２.４ミリモル）を低
温メタノール（２ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセチル（０.２７ｍｌ， ３.６ミリモル）を加え、本溶液を３０分攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮した 。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ（ＨＣｌ））により、表記 化合物を白色固体（２４５ｍｇ，２１％）として得た。実施例２２： ４−［［４−［（４−フルオロフェニル）チオ］フェニル］スル ホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸塩の製造
【０５２３】
【化２６４】
【０５２４】 パートＡ： 実施例９のパートＤのスルホン（６.０ｇ，１４.４ミリモル）を
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に炭酸カリウム（２.３９ｍｇ，１７.
３ミリモル）と４−フルオロチオフェノール（３.０ｍｌ，２８.１ミリモル）を
加え、本溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。本溶液を酢酸エチルで希釈し、１
ＮのＮａＯＨおよびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルフ
ィドを固体（６.６ｇ，８７％）として得た。
【０５２５】 パートＢ： パートＡのスルフィド（６.６ｇ，１２.６ミリモル）をエタノー
ル（９０ｍｌ）とＨ2Ｏ（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に水酸化ナトリウム （５.０４ｇ，１２６ミリモル）を加え、本溶液を７０℃で１８時間加熱した。 本溶液をｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる
、酢酸エチル／ヘキサン）により、固体の酸（４.８ｇ，７９％）を得た。
【０５２６】 パートＣ： パートＢの酸（４.８ｇ，１０.０ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍｌ
）中に溶解して得た溶液に４−メチルモルホリン（３.０３ｇ，３０.０ミリモル
）を加え、次いでＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルア
ミン（７.４５ｇ，５０.０ミリモル）とＰｙＢｒｏＰ（５.５９ｇ，１２.０ミリ
モル）を加え、本溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し
た。残留物を酢酸エチルに溶解し、Ｈ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘ
キサン）により、保護されたヒドロキサメートを白色固体（４.０ｇ，６７％） として得た。
【０５２７】 パートＤ： パートＤの保護ヒドロキサメート（４.０ｇ，６.７ミリモル）を
酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解して得た溶液中にＨＣｌガスを５分バブリング
し、次いで本溶液を周囲温度で１.５時間攪拌した。生成した固体を真空濾過に よって捕集して、表記化合物を白色固体（１.９０ｇ，６４％）として得た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ18Ｈ19Ｎ2Ｏ4Ｓ2Ｆに対する計算値：４１１，実測値： ４１１。実施例２３： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（１Ｈ−イミダビール−１ −イル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−１−（２−プロピニル）−４− ピペリジンカルボキサミド・ジ塩酸塩の製造
【０５２８】
【化２６５】
【０５２９】 パートＡ： 実施例９のパートＦのアミン塩酸塩（３.００ｇ，８.４９ミリミ
ル）をＤＭＦ（１３ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＫ2ＣＯ3（２.３５ｇ，１７.
０ミリモル）と４−（イミダゾール−１−イル）フェノール（２.７２ｇ，１７.
０ミリモル）を加え、本溶液を８５℃で６４時間加熱した。本溶液を濃縮し、残
留物を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配した。有機層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、ク
ロロホルム／メタノール）により、エチルエステルを白色泡状物（２.３６ｇ， ５６％）として得た。
【０５３０】 パートＢ： パートＡのエチルエステル（２.３６ｇ，５.３３ミリモル）をエ
タノール（２.８ｍｌ）とＨ2Ｏ（４.６ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＫＯＨ（ １.８０ｇ，３２.１ミリモル）を加え、本溶液を１００℃で４.５時間加熱した 。本溶液を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、濃縮して酸を淡褐色固体として得た。こ
の固体（２.８７ｇ）をさらなる精製を施すことなく次の工程に使用した。
【０５３１】 パートＣ： パートＢの酸（２.８７ｇ，５.３３ミリモル）をアセトニトリル
（２４ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル−ヒドロキシルアミン（８７０ｍｇ，７.４５ミリモル）、ＥＤＣ（１.４３
ｇ，７.４５ミリモル）、およびＮ−メチルモルホリン（１.２１ｍｌ，１１.０ ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。本溶液を濃縮し、残
留物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（クロロホル
ム、メタノール）により、保護されたヒドロキシルアミンを白色固体（１.６２ ｇ，５３％）として得た。
【０５３２】 パートＤ： パートＣの保護ヒドロキシルアミン（１.６０ｇ，２.８３ミリモ
ル）をメタノール（２３ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセチル（０.６１ ｍｌ）を加え、本溶液を１時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮した。逆相クロ
マトグラフィー（シリカによる、アセトニトリルル／Ｈ2Ｏ）により、表記化合 物を白色固体（９７５ｍｇ，６２％）として得た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ24 Ｈ25Ｎ4Ｏ5Ｓに対する計算値：４８１，実測値：４８１。 Ｃ24Ｈ25Ｎ4Ｏ5Ｓ・
２ＨＣｌに対する元素分析 計算値：Ｃ，５２.０８； Ｈ，４.７３； Ｎ，１
０.１２； Ｓ，５.７９； Ｃｌ，１２.８１。実測値：Ｃ，５１.５９； Ｈ，
４.８４； Ｎ，１０.９３； Ｓ，５.５１； Ｃｌ，１１.９８。実施例２４： ４−［［４−［（４−フルオロフェニル）チオフェニル］スルホ ニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサ ミド・モノ塩酸塩の製造
【０５３３】
【化２６６】
【０５３４】 パートＡ： 実施例９のパートＦのプロパルギルアミン（４.０６ｇ，１１.４
９ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に炭酸カリウム（３. １８ｇ，２２.９８ミリモル）と４−フルオロチオフェノール（２.９５ｇ，２２
.９８ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。本溶液を酢酸 エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチルル／ヘキサン
）により、スルフィドを固体（４.４６ｇ，８４％）として得た。
【０５３５】 パートＢ： パートＡのスルフィド（４.４６ｇ，９.７ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン（９０ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（３０ｍｌ）、およびエタノール（３０ｍｌ） 中に溶解して得た溶液にＮａＯＨ（３.８６ｇ，９７.０ミリモル）を加え、本溶
液を６５℃で２時間加熱した。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物をＨ2Ｏ中に溶 解し、２Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化した。生成した沈殿物を真空濾過によって捕集
して、酸を白色固体（４.０ｇ，９５％）として得た。
【０５３６】 パートＣ： パートＢの酸（４.０ｇ，９.２ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）
と４−メチルモルホリン（２.８ｇ，２７.７ミリモル）中に溶解して得た溶液に
Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（６.８８ｇ ，４６.１ミリモル）とＰｙＢｒｏＰ（５.１６ｇ，１１.１ミリモル）を加え、 本溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物を酢酸
エチル中に溶解した。本溶液をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサ
ン）により、保護されたヒドロキサメートを白色固体（２.８ｇ，５６％）とし て得た。
【０５３７】 パートＤ： パートＣの保護アミン（２.８ｇ，５.１ミリモル）を酢酸エチル
（１００ｍｌ）に溶解して得た溶液中にＨＣｌガスを１０分バブリングし、本溶
液を１時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し、得られた固体をエタノール中で
再結晶して、表記化合物を白色固体（１.１２ｇ，４５％）として得た。 ＭＳ （ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ21Ｈ21Ｎ2Ｏ4Ｓ2Ｆに対する計算値：４４９，実測値：４４ ９。実施例２５： ４−［［４−［（４−クロロフェニル）−チオ］フェニル］スル ホニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの 製造
【０５３８】
【化２６７】
【０５３９】 パートＡ： 実施例１１のパートＣのテトラヒドロピラン化合物（８.０ｇ， ２６.５ミリモル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にカリウムト リメチルシラノラート（１０.２ｇ，７９.５ミリモル）を加え、本溶液を１.５ 時間攪拌した。Ｈ2Ｏを加えて反応混合物をクエンチし、ｐＨ２.５に酸性化し、
本溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、酸塩を白色固体（５.７８ｇ，７６％）と
して得た。
【０５４０】 パートＡの酸塩（５.４ｇ，１８.７ミリモル）をＤＭＦ（３５ｍｌ）中に溶解
して得た溶液に、ＨＯＢＴ（３.０４ｇ，２２.５ミリモル）、Ｎ−メチルモルホ
リン（６.２ｍｌ，５６.２ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル−ヒドロキシルアミン（６.８ｇ，５８.１ミリモル）、およびＥＤＣ（５. ０ｇ，２６.２ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で３時間攪拌した。本容器 を減圧にて濃縮し、残留物を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配し、有機層を５％ＫＨ ＳＯ4水溶液、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、保護されたヒドロキサメート
を白色固体（６.３４ｇ，８７％）として得た。
【０５４１】 パートＣ： ｐ−クロロチオフェノール（２.７１ｇ，１８.７ミリモル）をＤ
ＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＫ2ＣＯ3（２.６ｇ，１８.７ミリモル
）を加え、次いでパートＢの保護ヒドロキサメート（２.９ｇ，７.５ミリモル）
を加え、本溶液を７５℃で５時間加熱した。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物を
酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配し、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン／ メタノール）により、スルフィドを白色泡状物（３.５６ｇ，９３％）として得 た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ23Ｈ26ＣｌＮＯ6Ｓ2に対する計算値：５１２，実
測値：５１２。
【０５４２】 パートＤ： パートＣのスルフィド（３.５ｇ，６.８ミリモル）をジオキサン
（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にジオキサン中４Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え
た。１０分攪拌した後、メタノール（１０ｍｌ）を加え、攪拌を１時間継続した
。本溶液を減圧にて濃縮した。アセトン／ヘキサン中で再結晶することにより、
表記化合物を白色固体（２.４ｇ，８３％）として得た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ18Ｈ18ＣｌＮＯ5Ｓに対する計算値：４２８，実測値：４２８。実施例２６： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（１Ｈ−１ ,２,４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ］−フェニル］−スルホニル］− ２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド・モノ塩酸塩の製造
【０５４３】
【化２６８】
【０５４４】 パートＡ： 実施例２５のパートＢの保護されたヒドロキサメート（２.９ｇ ，７.５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、４−（１,２
,４−トリアゾール−１−イル）フェノール（２.４７ｇ，１５ミリモル）をＤＭ
Ｆ（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液を、次いでＣｓＣＯ3（７.３３ｇ，２２.５ ミリモル）を加え、本溶液を９５℃で５時間加熱した。本溶液を減圧にて濃縮し
、残留物を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル
／ヘキサン／メタノール）により、フェノール系化合物を白色固体（３.１６ｇ ，８０％）として得た。
【０５４５】 パートＢ： パートＡのフェノール系化合物（２.８ｇ，５.３ミリモル）をジ
オキサン（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にジオキサン中４Ｎ塩酸（１０ｍｌ
）を加えた。５分攪拌した後、メタノール（１０ｍｌ）を加え、攪拌を１時間継
続した。本溶液をエチルエーテル中に注ぎ込み、生成した沈殿物を真空濾過によ
って捕集して、表記化合物を白色固体（２.４４ｇ，９６％）として得た。 Ｍ Ｓ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ6Ｓに対する計算値：４４５，実測値：４４５
。実施例２７： １−シクロプロピル−４−［［４−［（４−フルオロフェニル） チオ］フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミ ド・モノ塩酸塩の製造
【０５４６】
【化２６９】
【０５４７】 パートＡ： 実施例９のパートＤのスルフィド（７.０６ｇ，１３.５ミリモル
）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解した得た溶液中に、ＨＣｌガスを７分バブ
リングし、本溶液を０℃で１５分攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮して、アミン
を白色固体（６.４３ｇ，定量的収率）として得た。
【０５４８】 パートＢ： パートＡのアミン（６.４ｇ，１３.９ミリモル）をメタノール（
６５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、酢酸（７.９６ｍｌ，１３９ミリモル）と １さじの３Ａモレキュラーシーブを加えた。本混合物に（１−エトキシシクロプ
ロピル）−オキシトリメチルシラン（１６.８ｍｌ，８４ミリモル）を加え、次 いでシアノホウ水素化ナトリウム（３.９ｇ，６２ミリモル）を加えた。本溶液 を６時間加熱環流した。本溶液を濾過し、濾液を減圧にて濃縮した。残留物を酢
酸エチル中に溶解し、Ｈ2Ｏ、２ＮのＮａＯＨ、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカパッドを通して濾過して（ヘキサン
／酢酸エチル）、シクロプロピルアミンを白色固体（６.４９ｇ，定量的収率） として得た。
【０５４９】 パートＣ： パートＢのシクロプロピルアミン（６.４ｇ，１３.８ミリモル）
をエタノール（３０ｍｌ）とＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、Ｎａ
ＯＨ（５.５ｇ，１３８ミリモル）をＨ2Ｏ（２３ｍｌ）中に溶解して得た溶液を
加え、本溶液を６５℃で１２時間加熱した。本溶液を減圧にて濃縮し、水性層を
２Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化した。生成した白色沈殿物を真空濾過によって捕集し
て、酸を白色固体（５.２ｇ，８７％）として得た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ2 1 Ｈ22ＮＯ4Ｓ2Ｆに対する計算値：４３６，実測値：４３６。
【０５５０】 パートＤ： パートＣの酸（２.２７ｇ，５.２ミリモル）をＤＭＦ（６０ｍｌ
）中に溶解して得た溶液にＨＯＢＴ（８４５ｍｇ，６.２ミリモル）を加え、次 いでＮ−メチルモルホリン（１.７１ｍｌ，１５.６ミリモル）、ＥＤＣ（１.４ ０ｇ，７.２８ミレモル）、およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル −ヒドロキシルアミン（９１３ｍｇ，７.８ミリモル）を加え、本溶液を周囲温 度で７２時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物をジクロロメタン中に
溶解し、Ｈ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 クロマトグラフィー（シリカによる、ヘキサン／酢酸エチル）により、保護され
たヒドロキサメートを白色固体（１.９５ｇ，７０％）として得た。
【０５５１】 パートＥ： パートＤの保護ヒドロキサメート（３.２ｇ，６.０ミリモル）を
低温メタノール（１００ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセチル（１.３ｍ ｌ，１８.０ミリモル）のメタノール（３０ｍｌ）溶液を加え、本溶液を周囲温 度で４時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物をエチルエーテル中です
りつぶすことにより、表記化合物を白色固体（２.８６ｇ，９８％）として得た 。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｏ4Ｓ2Ｆに対する計算値：４５１，実測 値：４５１。 Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｏ4Ｓ2Ｆ・０.２５Ｈ2Ｏ・ＨＣｌに対する元素分析 計算値：Ｃ，５１.３２； Ｈ，５.０２； Ｎ，５.７０； Ｓ，１３.０５；
Ｃｌ，７.２１。実測値：Ｃ，５０.９９； Ｈ，４.９１； Ｎ，５.６５；
Ｓ，１３.１６； Ｃｌ，７.８３。実施例２８： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェニルチオ）フェニル］スル ホニル］−１−（２−プロペニル）−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸 塩の製造
【０５５２】
【化２７０】
【０５５３】 パートＡ： 実施例９のパートＥののアミン塩酸塩（４.７８ｇ，１０.８ミリ
モル）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＫ2ＣＯ3（２.９８ｇ，２ １.６ミリモル）と臭化アリル（０.９３５ｍｌ，１０.８ミリモル）を加え、本 溶液を周囲温度で５時間攪拌した。本溶液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配し、有 機層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シ リカのパッドを通して濾過して（ヘキサン／酢酸エチル）、アリルアミンを油状
物（４.８０ｇ，定量的収率）として得た。
【０５５４】 パートＡのアリルアミン（４.８ｇ，１０.８ミリモル）をエタノール（２５ｍ
ｌ）とＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ＮａＯＨ（４.３ｇ，１０ ８ミリモル）をＨ2Ｏ（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液を加え、本溶液を６５ ℃で１８時間加熱した。本溶液を減圧にて濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈した。この水溶 液をｐＨ３に酸性化した。生成した沈殿物を真空濾過によって捕集して、酸をベ
ージュ色固体（４.１ｇ，８４％）として得た。 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ21Ｈ2 3 ＮＯ4Ｓ2に対する計算値：４１８，実測値：４１８。
【０５５５】 パートＣ： パートＢの酸（４.１ｇ，９.０ミリモル）をＤＭＦ（９０ｍｌ）
中に溶解して得た溶液にＨＯＢＴ（１.４６ｇ，１１.０ミリモル）を加え、次い
でＮ−メチルモルホリン（２.９７ｍｌ，２.７ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１.５８ｇ，１３.５ミリモル）
、およびＥＤＣ（２.４２ｇ，１３.０ミリモル）を加え、本溶液を７２時間攪拌
した。本溶液を減圧にて濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、Ｈ2Ｏ とＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネトウムで乾燥した。クロマトグラフ
ィー（シリカによる、酢酸エチル／メタノール）により、保護されたヒドロキシ
ルアミンを白色固体（４.１１ｇ，８８％）として得た。
【０５５６】 パートＤ： パートＣの保護ヒドロキシルアミン（４.１１ｇ，８.０ミリモル
）を０℃に冷却した酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセ
チル（１.７１ｍｌ，２４.０ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で４時間攪拌
した。本溶液を減圧にて濃縮し、エチルエーテル中ですりつぶして、表記化合物
を白色固体（３.５３ｇ，９５％）として得た。 Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2・ＨＣｌ・
０.５Ｈ2Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ，５２.７６； Ｈ，５.４８； Ｎ，
５.８６； Ｓ，１３.４２； Ｃｌ，７.４２。実測値：Ｃ，５２.５７； Ｈ，
５.６９； Ｎ，６.２９； Ｓ，１２.５９； Ｃｌ，７.８０。実施例２９： １−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４− フェノキシフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸 塩の製造
【０５５７】
【化２７１】
【０５５８】 パートＡ： 実施例６のパートＥのアミン塩酸塩（２.１３ｇ，５.０ミリモル
）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にＫ2ＣＯ3（１.４ｇ，１０.０ミ
リモル）とブロモメチルシクロプロパン（０.４８ｍｌ，５.０ミリモル）を加え
、本溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。本溶液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配 し、有機層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し た。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、固体
のシクロプロピルメチルアミン（２.０９ｇ，９１％）を得た。
【０５５９】 パートＢ： パートＡのシクロプロピルメチルアミン（２.０ｇ，４.４ミリモ
ル）をエタノール（１２ｍｌ）とＴＨＦ（１２ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、
ＮａＯＨ（１.７５ｇ，４４ミリモル）をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶
液を加え、本溶液を６５℃で１８時間加熱した。本溶液を減圧にて濃縮し、水性
残留物をｐＨ５に酸性化した。生成した沈殿物を真空濾過によって捕集して、酸
を白色固体（１.５８ｇ，７９％）として得た。 ＨＲＭＳ Ｃ22Ｈ25ＮＯ5Ｓに
対する計算値：４１４.１３７５，実測値：４１４.１３３４。
【０５６０】 パートＣ： パートＢの酸（１.５８ｇ，３.５ミリモル）をジクロロメタン（
５０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にトリエチルアミン（１.４６ｍｌ，１０.５ミ
リモル）を加え、次いで５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２.３ｍｌ，３５ミ リモル）とＰｙＢｒｏＰ（３.２６ｇ，６.９９ミリモル）を加え、本溶液を周囲
温度で７２時間攪拌した。本溶液をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥した。逆相クロマトグラフィー（シリカによる、アセトニト
リル／Ｈ2Ｏ）により、ヒドロキサメートを白色固体（３.２ｇ，定量的収率）と
して得た。
【０５６１】 パートＤ： パートＣのヒドロキサメート（１.５ｇ，３.５ミリモル）を低温
メタノール（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アチセル（０.２５ｍｌ， ３.５ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）溶液を加え、本溶液を０℃で１５分攪 拌した。本溶液を周囲温度でさらに３０分攪拌した後、減圧にて濃縮した。エチ
ルエーテル中ですりつぶすことにより、表記化合物を白色固体（２２９ｍｇ，７
％）として得た。実施例３０： Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［（４−フ ェノキシフェニル）−スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸 塩の製造
【０５６２】
【化２７２】
【０５６３】 パートＡ： 実施例６のパートＥのアミン塩酸塩（２.５ｇ，５.８７ミリモル
）とＫ2ＣＯ3（１.６ｇ，１１.５７ミリミル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド （２５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に２−ブロモエチルメチルエーテル（０.６ ６ｍｌ，７.０ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミドを高真空にて蒸発除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し
た。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、メトキシ エチルアミンを淡黄色ゲル（２.６３ｇ，定量的収率）として得た。
【０５６４】 パートＢ： パートＡのメトキシエチルアミン（２.６３ｇ，５.８７ミリモル
）をテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）とエタノール（１８ｍｌ）中に溶解して得
た溶液に、ＮａＯＨ（２.１ｇ，５.２５ミリモル）を水（６ｍｌ）中に溶解して
得た溶液を加えた。本溶液を１２時間加熱環流した。本溶液を減圧にて濃縮し、
水で希釈した。水性層をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、ｐＨ２に酸性化
した。得られた沈殿物を真空濾過して、酸を白色固体（２.４ｇ，定量的収率） として得た。
【０５６５】 パートＣ： パートＢの酸（２.０ｇ，４.３３ミリモル）、Ｎ−メチルモルホ
リン（１.８ｍｌ，１６.４ミリモル）、およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル−ヒドロキシルアミン（０.７６７ｇ，６.４４ミリモル）をＮ,Ｎ− ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に１−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３.１ｇ，１６.２ミ
リモル）を加え、本溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。本溶液を高真空にて濃
縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥した。減圧にて濃縮して、アミドをオフホワイト色の泡状物（１.６０ｇ， ７１.１％）として得た。
【０５６６】 パートＤ： パートＣのアミド（１.５８ｇ，３.０５ミリモル）を０℃に冷却
したメタノール（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセチル（０.６５ｍ ｌ，９.１５ミリモル）を加え、本溶液を０℃で３時間攪拌した。本溶液を濃縮 し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８シリカによる、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ （０.０１％ＨＣｌ））により、ヒドロキサメートＨＣｌ塩を白色固体（０.６５
ｇ，４５.５％）として得た。 Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓ・ＨＣｌ・０.７５Ｈ2Ｏに対 する元素分析 計算値：Ｃ，５２.０６； Ｈ，５.９３； Ｎ，５.７８； Ｓ ，６.６２。実測値：Ｃ，５１.９４； Ｈ，５.６７； Ｎ，５.９１； Ｓ，６
.６６。 ＨＳＭＳ Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓに対する計算値：４３５.１５９０，実測
値：４３５.１５７１。実施例３１： Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−フェノキシフェニル）スルホニル ］−１−（１−ピロリジニルアセチル）−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ 塩酸塩の製造
【０５６７】
【化２７３】
【０５６８】 パートＡ： 実施例６のパートＤのスルホン（２.７５ｇ，５.６ミリモル）を
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶
液に、ＮａＯＨ（２.２５ｇ，５６ミリモル）をＨ2Ｏ（２０ｍｌ）中に溶解して
得た溶液を加え、本溶液を７０℃で２０時間加熱した。本溶液を減圧にて濃縮し
、残留物をＨ2Ｏ中に溶解した。水性層をエーテルで抽出し、ｐＨ２に酸性化し 、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて再びＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、ＢＯＣ−酸を白色泡状物（２.３ｇ，８８. ８％）として得た。
【０５６９】 パートＢ： パートＡのＢＯＣ−酸（２.３ｇ，４.９８ミリモル）をジクロロ
メタン（６ｍｌ）中に溶解して得た溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍｌ，７７.８ ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で１時間攪拌した。減圧にて濃縮して、ア
ミンを白色泡状物（２.４４ｇ，定量的収率）として得た。
【０５７０】 パートＣ： パートＢのアミン（２.４ｇ，４.９ミリモル）とトリエチルアミ
ン（３.５ｍｌ，２４.４ミリモル）をアセトン（１５ｍｌ）とＨ2Ｏ（１５ｍｌ ）中に溶解して得た溶液に塩化クロロアセチル（１.２ｍｌ，１４.７ミリモル）
を加え、本溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。アセトンを蒸発除去し、水性層
をｐＨ２に酸性化した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、クロロアセチルアミドを淡黄色ゲル（ ２.７８ｇ，定量的収率）として得た。
【０５７１】 パートＤ： パートＣのクロロアセチルアミド（２.７８ｇ，４.９３ミリモル
）とＫ2ＣＯ3（５ｇ，３６ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍ ｌ）中に溶解して得た溶液にピロリジン（３ｍｌ，３６ミリモル）を加えた。本
溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを高真空下 で蒸発除去し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８シリカによる、アセトニトリ
ル／Ｈ2Ｏ（０.０１％ＨＣｌ））により、ピロリジンアセチルアミド（０.２５ ｇ，１０.７％）を得た。
【０５７２】 パートＥ： パートＤのピロリジンアセチルアミド（０.２５ｇ，０.５３ミリ
モル）、Ｎ−メチルモルホリン（０.１４ｍｌ，１.２７ミリモル）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（０.１７ｇ，１.２ミリモル）、およびＯ−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０.１５ｇ，１.２６ミリモ
ル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中に溶解して得た溶液に１−［ ３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.２ ３ｇ，１.２ミリモル）を加えた。本溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。本溶 液を高真空下にて濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層をＮａＨＣ
Ｏ3飽和水溶液とＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、Ｔ ＨＰアミドを白色泡状物（０.２５ｇ，８３.３％）として得た。
【０５７３】 パートＦ： パートＥのアミド（０.２５ｇ，０.４３７ミリモル）を０℃に冷
却したメタノール（４ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセチル（０.０７５ ｍｌ，１.０５ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で２.５時間攪拌した。本溶
液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８シリカによる、アセトニトリル
／Ｈ2Ｏ（０.０１％ＨＣｌ））により、ヒドロキサメート塩酸塩を白色固体（８
０ｍｇ，２９％）として得た。 Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｓ・ＨＣｌ・０.９Ｈ2Ｏに対す
る元素分析 計算値：Ｃ，５３.３６； Ｈ，５.９８； Ｎ，７.７８。実測値 ：Ｃ，５３.６１； Ｈ，５.７１； Ｎ，７.９４。 ＨＳＭＳ Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ 6 Ｓに対する計算値：４８８.１８５５，実測値：４８８.１８３５。実施例３２： １−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェニル チオ）フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸塩の 製造
【０５７４】
【化２７４】
【０５７５】 パートＡ： ４−フルオロチオフェノール（５０.２９ｇ，０.３９ミリモル）
をジメチルスルホキシド（５００ｍｌ）中に溶解して得た溶液を６５℃で５時間
加熱した。本溶液を周囲温度に冷却し、激しく攪拌しながら氷水中に注ぎ込んだ
。沈殿物を濾過し、氷水で２回洗浄した。高真空下で乾燥して、ジスルフィドを
周囲温度にて黄色油状物（３４.３９ｇ，６８.９％）として得た。
【０５７６】 パートＢ： イソニペコチン酸エチル（１５.７ｇ，０.１モル）をテトラヒド
ロフラン（１００ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカー
ボネート（２１.８ｇ，０.１モル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解し
て得た溶液を２０分で滴下した。本溶液を周囲温度で一晩（約１８時間）攪拌し
、減圧にて濃縮して軽質油状物を得た。この油状物をシリカゲルを通して濾過し
（酢酸エチル／ヘキサン）、減圧にて濃縮してＢＯＣ−ピペリジン化合物を無色
透明油状物（２６.２ｇ，定量的収率）として得た。
【０５７７】 パートＣ： パートＢのＢＯＣ−ピペリジン化合物（１５.９６ｇ，６２ミリ モル）を−４０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中に溶解して得
た溶液にリチウムジイソプロピルアミド（４１.３３ｍｌ，７４ミリモル）を加 えた。本溶液を−４０℃で１時間、および０℃で３０分攪拌した。本溶液を再び
−４０℃に冷却し、パートＡのジスルフィド（１５.７７ｇ，６２ミリモル）を テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液を加えた。本溶液を周囲
温度で１８時間攪拌した。本溶液をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有 機層をＨ2ＯとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。クロマトグ
ラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルフィドを油状物
（１８ｇ，７５％）として得た。
【０５７８】 パートＤ： パートＣのスルフィド（１６.５ｇ，４３ミリモル）を０℃に冷 却したジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解して得た溶液にｍ−クロロ過安息
香酸（１８.５ｇ，１０７ミリモル）を加えた。２時間後、本溶液をジクロロメ タンで希釈し、１ＮのＫＯＨとＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて
濃縮して、スルホンを固体（２１ｇ，定量的収率）として得た。
【０５７９】 パートＥ： パートＤのスルホン（４０ｇ，９６ミリモル）と粉末状のＫ2Ｃ Ｏ3（２６ｇ，１８８ミリモル）を０℃に冷却したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２００ｍｌ）中に溶解して得た溶液にチオフェノール（１９.８ｍｌ，１９２ ミリモル）を加え、本混合物を周囲温度で３６時間攪拌した。本溶液を高真空に
て濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキ
サン）により、フェニルチオフェニルＢＯＣ−スルホンを白色固体（４４.３４ ｇ，９１％）として得た。
【０５８０】 パートＦ： パートＥのフェニルチオフェニルＢＯＣ−スルホン（８.６ｇ， １７ミリモル）を０℃に冷却したジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解して得た
溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；３０ｍｌ）を加え、本溶液を周囲温度で２時
間攪拌した。減圧にて濃縮して、アミンＴＦＡ塩を淡黄色ゲル（８.７ｇ，定量 的収率）として得た。
【０５８１】 パートＧ： パートＦのアミンＴＦＡ塩（６ｇ，１１.９ミリモル）の溶液に 酢酸（６.８ｍｌ，１１９ミリモル）を加えた。周囲温度で５分攪拌した後、（ １−エトキシシクロプロピル）オキシトリメチルシラン（１４.３ｍｌ，７１.４
ミリモル）を加え、さらに５分後、シアノボランナトリウム水和物（３.３５ｇ ，５３.５５ミリモル）を加えた。本溶液を１８時間加熱環流した。メタノール を蒸発除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を１ＮのＮａＯＨとＨ 2 Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、シクロプロピルアミン
をオフホワイト色の粉末（４.９ｇ，９２.６％）として得た。
【０５８２】 パートＨ： パートＧのシクロプロピルアミン（４.８８ｇ，１０.９５ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン（１２.５ｍｌ）とエタノール（１２.５ｍｌ）中に溶
解して得た溶液に、ＮａＯＨ（４.３ｇ，１００ミリモル）を水（２５ｍｌ）中 に溶解して得た溶液を加えた。本溶液を５０〜５５℃で１２時間加熱し、周囲温
度で１８時間攪拌した。本溶液をｐＨ２に酸性化し、減圧にて濃縮して、白色固
体としての酸とＮａＣｌとの混合物を得た。この混合物をアセトニトリル（５０
ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、Ｏ−テトラヒドロピロニルアミン（１.９５ｇ ，１６.３ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（２.４ｍｌ，２１.９ミリモル） 、および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（３.１４ｇ，１６.３ミリモル）を順次加えた。本溶液を周囲温度で１８
時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。有
機層をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、テトラヒドロ
ピラニル（ＴＨＰ）アミドを白色固体（３.０ｇ，５３.１％）として得た。
【０５８３】 パートＩ： パートＨのＴＨＰアミド（３ｇ，５.８ミリモル）を０℃に冷却 したメタノール（４５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセチル（１.５ｍｌ ，２１.ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で２.５時間攪拌した。沈殿物を真
空濾過して、ヒドロキサメート塩酸塩を白色固体（１.８４４ｇ，６８.３％）と
して得た。 Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2・ＨＣｌに対する元素分析 計算値：Ｃ，５３.
７８； Ｈ，５.３７； Ｎ，５.９７； Ｓ，１３.６７。実測値：Ｃ，５３.４
０； Ｈ，５.２６； Ｎ，５.９５； Ｓ，１３.６８。実施例３３： Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−４−［［４−（フェニルチオ）フ ェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸塩の製造
【０５８４】
【化２７５】
【０５８５】 パートＡ： 実施例３２のパートＦのアミンＴＦＡ塩（２.６７ｇ，５.１４ミ
リモル）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（２.０ｍｌ，２５.７ミリモル）をメ
タノール（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、周囲温度にてボランピリジン（
２.６ｍｌ，２５.７ミリモル）を加えた。本溶液を周囲温度にて１８時間攪拌し
た。本溶液を酸性にして過剰の試剤を分解させた。メタノールを蒸発除去し、残
留物をＮａＨＣＯ3水溶液と酢酸エチルとに分配した。ＮａＨＣＯ3水性層を酢酸
エチルで抽出した。有機層を合わせてＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減
圧にて濃縮して、メチルアミンをオフホワイト色の泡状物（１.６ｇ，７６％） として得た。
【０５８６】 パートＢ： パートＡのメチルアミン（１.６３ｇ，３.８８ミリモル）をエタ
ノール（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ＫＯＨ（１.３１ｇ，２３.２ミリ
モル）を水（４ｍｌ）中に溶解して得た溶液を加え、本溶液を５０℃で８時間、
７０℃で４時間加熱し、そして周囲温度で１８時間攪拌した。本溶液を酸性化し
、減圧にて濃縮して、白色固体としての酸とＮａＣｌとの混合物を得た。この混
合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、Ｏ −テトラヒドロピロニルアミン（０.９２ｇ，７.７６ミリモル）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（１.０５ｍｌ，７.７６ミリモル）、および１−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１.５ｇ，７.７６ミリモル
）を順次加えた。本溶液を周囲温度で７２時間攪拌した。本溶液を高真空にて濃
縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液とＨ2 Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮し、クロマトグラフィー（シ リカ、ジクロロメタン／メタノール）により、ＴＨＰアミドを白色固体（０.４ ６ｇ，２４.２％）として得た。
【０５８７】 パートＣ： パートＢのＴＨＰアミド（０.２２ｇ，０.４５ミリモル）を０℃
に冷却したメタノール（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセチル（０.０ ９６ｍｌ，１３.５ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で３時間攪拌した。本 溶液を減圧にて濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８シリカによる、アセ
トニトリル／Ｈ2Ｏ（０.０１％ＨＣｌ））により、ヒドロキサメート塩酸塩を白
色固体（０.１２ｇ，６０.６％）として得た。 ＨＳＭＳ Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2 に対する計算値：４０７.１０９９，実測値：４０７.１１０５。実施例３４： Ｎ−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−４−［［４−（フ ェニルチオ）フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩 酸塩の製造
【０５８８】
【化２７６】
【０５８９】 パートＡ： 実施例３２のパートＥのＢＯＣ−スルホン（１１.１９ｇ，２２.
１２ミリモル）を０℃に冷却した酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解して得た溶液
中に、ＨＣｌガスを２０分バブリングした。本溶液を０℃でさらに４０分攪拌し
た。減圧にて濃縮し、エーテル中ですりつぶすことにより、アミン塩酸塩（９. ８８ｇ，定量的収率）を得た。
【０５９０】 パートＢ： パートＡのアミン塩酸塩（４.７ｇ，１０.６ミリモル）、トリエ
チルアミン（２.０ｍｌ，１４.４ミリモル）、およびアセトン（２.０ｍｌ，２ ７.２ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、周 囲温度にてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５.７ｇ，２６.９ミリモル）
を、次いで酢酸（１.５ｍｌ，２６.９ミリモル）を加えた。本溶液を１８時間攪
拌し、１ＮのＮａＯＨとエーテルとに分配した。水性層をエーテルで抽出し、有
機層を合わせて１ＮのＮａＯＨとＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧に
て濃縮して、イソプロピルアミンを白色泡状物（４.５８ｇ，９６.２％）として
得た。
【０５９１】 パートＣ： パートＢのイソプロピルアミン（４.５８ｇ，１０.２ミリモル）
をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）中に溶解して得た
溶液に、ＮａＯＨ（２.１ｇ，５.２５ミリモル）を水（２０ｍｌ）中に溶解して
得た溶液を加えた。本溶液を６０℃で１３.５時間加熱し、次いで周囲温度で１ ８時間攪拌した。本溶液を酸性にし、減圧にて濃縮して、白色固体としての酸と
ＮａＣｌとの混合物を得た。この混合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.９４ ｇ，１４.４ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロピロニルアミン（１.８ｇ，１５.１ ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（３.３７ｍｌ，３０.７ミリモル）、および
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（
２.７４ｇ，１４.３ミリモル）を順次加えた。本溶液を周囲温度で４８時間攪拌
した。本溶液を高真空にて濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を
ＮａＨＣＯ3飽和水溶液とＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮 し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によりＴＨＰ
アミドを白色固体（３.７８ｇ，７１.３％）として得た。
【０５９２】 パートＤ： パートＣのＴＨＰアミド（１.１５ｇ，２.２ミリモル）をメタノ
ール（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセチル（０.０９６ｍｌ，１３.
５ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で２.５時間攪拌した。本溶液を減圧に て濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８シリカによる、アセトニトリル／
Ｈ2Ｏ（０.０１％ＨＣｌ））により、ヒドロキサメート塩酸塩を白色固体（０. ６９ｇ，６６.３％）として得た。 Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ2・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対す る元素分析 計算値：Ｃ，５１.５８； Ｈ，５.９８； Ｎ，５.７３； Ｓ， １３.１１。実測値：Ｃ，５１.７６； Ｈ，５.４７； Ｎ，５.７２； Ｓ，１
２.６８。実施例３５： Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキトエチル）−４−［［４−（ フェニルチオ）フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ 塩酸塩の製造
【０５９３】
【化２７７】
【０５９４】 パートＡ： 実施例３４のパートＡのアミン塩酸塩（４.３ｇ，９.４３ミリモ
ル）とＫ2ＣＯ3（２.６２ｇ，１９.０ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（４０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に２−ブロモエチルメチルエーテル（１. ９ｍｌ，２０.２ミリモル）を加えた。本溶液を周囲温度で４８時間攪拌した。 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを高真空にて蒸発除去し、残留物を酢酸エチルで 希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、メ トキシエチルアミンを白色泡状物（４.２６ｇ，９５.３％）として得た。
【０５９５】 パートＢ： パートＡのメトキシエチルアミン（４.２６ｇ，９.２ミリモル）
をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）とエタノール（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液
に、ＮａＯＨ（３.７ｇ，９２.５ミリモル）を水（９ｍｌ）中に溶解して得た溶
液を加えた。本溶液を６０℃で１２時間加熱し、そして周囲温度で１８時間攪拌
した。本溶液を減圧にて濃縮し、水で希釈した。水性層をエーテルで抽出し（２
×１００ｍｌ）、ｐＨ２に酸性化した。生成した沈殿物を真空濾過することによ
り、酸を白色固体（３.５ｇ，８７.５％）として得た。
【０５９６】 パートＣ： パートＢの酸（３.４ｇ，７.８ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリ
ン（２.６ｍｌ，２３.４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３. １６ｇ，２３.４ミリモル）、およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ ル−ヒドロキシルアミン（１.８５ｇ，１５.５ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）
プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４.４７ｇ，２３.４ミリモル）
を加えた。本溶液を周囲温度で３６時間攪拌した。本溶液を高真空下で濃縮し、
残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液とＨ2Ｏで洗
浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、アミドをオフホワイト色の固 体（２.９８ｇ，７１.５％）として得た。
【０５９７】 パートＤ： パートＣのアミド（２.９８ｇ，５.６ミリモル）を０℃に冷却し
たメタノール（４０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセチル（１.１９ｍｌ ，１６.８ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で３時間攪拌した。本溶液を濃 縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８シリカによる、アセトニトリル／Ｈ2 Ｏ（０.０１％ＨＣｌ））により、ヒドロキサメート塩酸塩を白色固体（２.２９
ｇ，８４.６％）として得た。 Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓ・ＨＣｌ・０.９Ｈ2Ｏに対す る元素分析 計算値：Ｃ，５０.１２； Ｈ，５.７７； Ｎ，５.５７； Ｓ， １２.７４。実測値：Ｃ，５０.４１； Ｈ，５.８５； Ｎ，５.７３； Ｓ，１
２.８３。実施例３６： １−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェニルチオ） フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸塩の製造
【０５９８】
【化２７８】
【０５９９】 パートＡ： 実施例３２のパートＥのフェニルチオフェニルＢＯＣ−スルホン
（７ｇ，１.２９ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）とエタノール（ ２５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ＮａＯＨ（５.１ｇ，１２.９ミリモル）を
Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）中に溶解して得た溶液を加えた。本溶液を２０時間加熱環流 した。冷却後、本溶液を減圧にて濃縮し、乾燥残留物をＨ2Ｏ中に溶解した。水 性層をエーテルで抽出し、ｐＨ２に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有
機層を合わせてＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、ＢＯ
Ｃ−酸を白色泡状物（３.９ｇ，６０％）として得た。
【０６００】 パートＢ： パートＡのＢＯＣ−酸（２.３ｇ，４.９８ミリモル）をジクロロ
メタン（６ｍｌ）中に溶解して得た溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍｌ，７７.８ ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で１時間攪拌した。減圧にて濃縮して、ア
ミンを白色泡状物（２.４４ｇ，定量的収率）として得た。
【０６０１】 パートＣ： パートＢのアミン（５.０ｇ，１２.０８ミリモル）とトリエチル
アミン（８.７ｍｌ，６０.４ミリモル）を０℃に冷却したアセトン（２０ｍｌ）
とＨ2Ｏ（２０ｍｌ）中に溶解した溶液に塩化アセチル（４.６ｍｌ，３６ミリモ
ル）を加え、本溶液を周囲温度で４０時間攪拌した。アセトンを蒸発除去し、水
性層をｐＨ２に酸性化した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、アセチルアミドを淡黄色 泡状物（５ｇ，定量的収率）として得た。
【０６０２】 パートＤ： パートＣのアセチルアミド（５ｇ，１１.９ミリモル）、Ｎ−メ チルモルホリン（５.３ｍｌ，４７.６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（４.８ｇ，３５.７ミリモル）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル−ヒドロキシルアミン（２.８ｇ，２３.５ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（５０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に１−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６.８ｇ，３５.７ミリモル
）を加え、本溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。本溶液を高真空下で濃縮し、
残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液とＫＨＳＯ4 飽和水溶液とＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、ＴＨＰ
アミドを白色泡状物（６.０７ｇ，９８.２％）として得た。
【０６０３】 パートＥ： パートＤのＴＨＰアミド（６.０７ｇ，１１.７ミリモル）を０℃
に冷却したメタノール（１００ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセチル（２
.５ｍｌ，３５.１ミリモル）を加え、本溶液を周囲温度で３時間攪拌した。本溶
液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカによる、メタノール／ジクロロメタン
）により、ヒドロキサメート塩酸塩を白色固体（３.３ｇ，６５％）として得た 。 Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｓ・ＨＣｌ・０.９Ｈ2Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ，５
３.３６； Ｈ，５.９８； Ｎ，７.７８。実測値：Ｃ，５３.６１； Ｈ，５. ７１； Ｎ，７.９４。 ＨＳＭＳ Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｓに対する計算値：４８８.
１８５５，実測値：４８８.１８３５。実施例３７： １−アセチル−４−［［４−（１,３−ベンゾジオキソール−５ −イルオキシ）フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカル ボキサミド・モノ塩酸塩の製造
【０６０４】
【化２７９】
【０６０５】 パートＡ： 実施例３２のパートＤのスルホン（２５ｇ，６７.３ミリモル） と粉末状のＫ2ＣＯ3（２３.３ｇ，１６.９ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルム アミド中に溶解して得た溶液に周囲温度にてセサモール（sesamol）（２３.２４
ｇ，１６.８ミリモル）を加え、本溶液を９０℃で２４時間加熱した。本溶液を 高真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を１ＮのＮａＯＨ
とＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカによる、
酢酸エチル／ヘキサン）により、セサモールＢＯＣ−スルホンを白色泡状物（３
３.６ｇ，９３.６％）として得た。
【０６０６】 パートＢ： パートＡのセサモールＢＯＣ−スルホン（２９.３１ｇ，５４.９
３ミリモル）をエタノール（６０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中に
溶解して得た溶液に、滴下ロートから周囲温度にて２０分でＮａＯＨ（２１.９ ７ｇ，５４４ミリモル）水溶液を加えた。本溶液を６０℃で９時間加熱し、次い
で周囲温度で１２時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し、水で希釈した。水性
層をエーテルで抽出し、ｐＨ２に酸性化した。酢酸エチルで抽出し、有機層を合
わせてＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、酸を白色固体
（２５.３ｇ，９１％）として得た。
【０６０７】 パートＣ： パートＢの酸（２０.３ｇ，４０.１５ミリモル）を０℃に冷却し
た酢酸エチル中に溶解して得た溶液にＨＣｌガスをバブリングした。１.５時間 後、白色沈殿物を真空濾過することにより、アミン塩酸塩を白色固体（１６ｇ，
９３.６％）として得た。
【０６０８】 パートＤ： パートＣのアミン塩酸塩（８.１ｇ，１９.０１ミリモル）とトリ
エチルアミン（１３.２ｍｌ，９５.０５ミリモル）を０℃に冷却したアセトン（
１５０ｍｌ）とＨ2Ｏ（１５０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に塩化アセチル（５.
４ｍｌ，７６ミリモル）を加えた。本溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。アセ
トンを蒸発除去し、水性層をｐＨ２に酸性化した。水性層を酢酸エチルで抽出し
、有機層を合わせて水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮して、ア セチルアミドを淡黄色泡状物（９.２４ｇ，定量的収率）として得た。
【０６０９】 パートＥ： パートＤのアセチルアミド（９.１ｇ，２０.３３ミリモル）、Ｎ
−メチルモルホリン（６.７ｍｌ，６１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリ アゾール（８.２ｇ，６０ミリモル）、およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン −２−イル−ヒドロキシルアミン（４.８５ｇ，４０ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（４０ｍｌ）中に溶解して得た溶液中に１−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１.６５ｇ，６０ミリ モル）を加えた。本溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。本溶液を高真空下で濃
縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液、Ｋ ＨＳＯ4飽和水溶液、およびＨ2Ｏで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧 にて濃縮し、クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）によ
り、ＴＨＰアミドを白色泡状物（１０ｇ，８９.７％）として得た。
【０６１０】 パートＦ： ジオキサン（２０ｍｌ）中４Ｎ塩酸の溶液中に、パートＥのアミ
ド（５.０ｇ，９.１ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）とジオキサン（１５ｍｌ
）中に溶解して得た溶液を加えた。本溶液を周囲温度で３０分攪拌した。白色沈
殿物を真空濾過することにより、ヒドロキサメート塩酸塩を白色固体（３.３ｇ ，６５％）として得た。 Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ8Ｓ・ＨＣｌに対する元素分析 計算値
：Ｃ，５４.３４； Ｈ，５.１５； Ｎ，５.４９； Ｓ，６.４３。実測値：Ｃ
，５４.５４； Ｈ，４.７９； Ｎ，６.０６； Ｓ，６.９３。 ＨＳＭＳ Ｃ 21 Ｈ22Ｎ2Ｏ8Ｓに対する計算値：４６３.１１７５，実測値：４６３.１１８。実施例３８： ４−［［４−（３,４−ジメトキシフェノキシ）フェニル］スル ホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキ サミド・モノ塩酸塩の製造
【０６１１】
【化２８０】
【０６１２】 パートＡ： 実施例３２のパートＤのスルホン（１０ｇ，２４ミリモル）を０
℃に冷却した酢酸エチルに溶解して得た溶液中にＨＣｌガスをバブリングした。
４時間後、白色沈殿物を真空濾過することにより、アミン塩酸塩を白色固体（７
.２７ｇ，８６％）として得た。
【０６１３】 パートＢ： パートＡのアミン塩酸塩（５.９８ｇ，１７ミリモル）と粉末状 のＫ2ＣＯ3（４.７ｇ，３４ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０
ｍｌ）中に溶解して得た溶液に臭化プロパルギル（２.０２２ｇ，１７ミリモル ）を周囲温度にて加え、４時間攪拌した。本溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ2Ｏ とＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮し、クロ マトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、プロパルギル
アミンを白色固体（５.２ｇ，８６％）として得た。
【０６１４】 パートＣ： パートＢのプロパルギルアミン（８ｇ，２２.６３ミリモル）と 粉末状のＫ2ＣＯ3（８.８ｇ，５６.６ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（１５０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に３,４−ジメトキシフェノール（６.９
８ｇ，４５ミリモル）を周囲温度にて加えた。本混合物を９０℃で３６時間加熱
した。本溶液を高真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を
１ＮのＮａＯＨとＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィー（
シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、フェノキシプロパルギルアミン
を淡黄色ゲル（１０ｇ，９０.９％）として得た。
【０６１５】 パートＤ： パートＣのフェノキシプロパルギルアミン（１０ｇ，２０.５ミ リモル）を周囲温度にてエタノール（１５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍ
ｌ）中に溶解して得た溶液に、ＮａＯＨ（８.２ｇ，２００ミリモル）をＨ2Ｏ（
３０ｍｌ）中に溶解して得た溶液を滴下ロートから加えた。本溶液を６０℃で４
８時間加熱し、周囲温度で４８時間攪拌した。本溶液を減圧にて濃縮し、水で希
釈した。水性層をエーテルで抽出し、ｐＨ２に酸性化した。白色沈殿物を真空濾
過することにより、酸を白色固体（９.４ｇ，定量的収率）として得た。
【０６１６】 パートＥ： パートＤの酸（９.４ｇ，２０.５ミリモル）、Ｎ−メチルモリホ
リン（６.８ｍｌ，６２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８.３
ｇ，６０ミリモル）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロ
キシルアミン（４.８ｇ，４０ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０
ｍｌ）中に溶解して得た溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（１１.７ｇ，６０ミリモル）を加えた。本溶液を 周囲温度で２０時間攪拌した。本溶液を高真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル
中に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液とＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥した。減圧にて濃縮し、クロマトグラフィー（シリカによる、酢酸エチル／
ヘキサン）により、ＴＨＰアミドを白色泡状物（１０ｇ，８９.７％）として得 た。
【０６１７】 パートＦ： ジオキサン（３８ｍｌ）中４Ｎ塩酸の溶液中に、パートＥのアミ
ド（８.５ｇ，１５.２ミリモル）をメタノール（８ｍｌ）とジオキサン（２４ｍ
ｌ）中に溶解して得た溶液を加えた。本混合物を周囲温度で８０分攪拌した。減
圧にて濃縮し、エーテル中ですりつぶすことにより、ヒドロキサメート塩酸塩を
白色固体（７.７ｇ，定量的収率）として得た。 ＨＳＭＳ Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓ に対する計算値：４７５.１４６１，実測値：４７５.１５３９。実施例３９： ４−［［４−（３,５−ジメトキシフェノキシ）フェニル］スル ホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキ サミド・モノ塩酸塩の製造
【０６１８】
【化２８１】
【０６１９】 パートＡ： 実施例３８のパートＢのプロパルギルアミン（２ｇ，５.６ミリ モル）と粉末状のＫ2ＣＯ3（１.９ｇ，１３.７ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に周囲温度にて３,５−ジメトキ シフェノール（２.１８ｇ，１３.７ミリモル）を加えた。本混合物を９０℃で３
６時間加熱した。本溶液を高真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した
。有機層を１ＮのＮａＯＨとＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。クロマトグ
ラフィー（シリカによる、酢酸エチル／ヘキサン）により、フェノキシプロパル
ギルアミンを淡黄色のゲル（２.７６ｇ，定量的収率）として得た。
【０６２０】 パートＢ： パートＡのフェノキシプロパルギルアミン（２.７５ｇ，５.６ミ
リモル）をエタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解して
得た溶液に、ＮａＯＨ（２.３ｇ，５６ミリモル）をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中に溶解
して得た溶液を周囲温度にて加えた。本溶液を６０℃で１８時間加熱した。本溶
液を減圧にて濃縮し、水で希釈した。水性層をエーテルで抽出し、ｐＨ２に酸性
化した。白色沈殿物を真空濾過することにより、酸を白色固体（２ｇ，７７.２ ％）として得た。
【０６２１】 パートＣ： パートＢの酸（２ｇ，４.３ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン （１.９ｍｌ，１７.２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.７ ４ｇ，１３.２ミリモル）、およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル −ヒドロキシルアミン（１.０２ｇ，８.６ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルム アミド（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２.４７ｇ，１２.９ミリモル）を加
えた。本溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。本溶液を高真空下で濃縮し、残留
物を酢酸エチル中に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液とＨ2Ｏで洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧にて濃縮し、クロマトグラフィー（シリカによる 、酢酸エチル／ヘキサン）により、ＴＨＰアミドを白色泡状物（２.４ｇ，定量 的収率）として得た。
【０６２２】 パートＤ： ジオキサン中４Ｎ塩酸（１３ｍｌ，５２ミリモル）の溶液中に、
パートＣのＴＨＰアミド（２.４３ｇ，４.３５ミリモル）をメタノール（２ｍｌ
）とジオキサン（６ｍｌ）中に溶解して得た溶液を加え、本混合物を周囲温度で
８０分攪拌した。沈殿物を真空濾過し、エーテルで洗浄することにより、ヒドロ
キサメート塩酸塩を白色固体（１.２５ｇ，５６.３％）として得た。 Ｃ23Ｈ26 Ｎ2Ｏ7Ｓ・１.５ＨＣｌに対する元素分析 計算値：Ｃ，５２.２０； Ｈ，５. ２４； Ｎ，５.２９。実測値：Ｃ，５２.００； Ｈ，５.０５； Ｎ，５.１７
。実施例４０： ４−［［４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ） フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド・モ ノ塩酸塩の製造
【０６２３】
【化２８２】
【０６２４】 パートＡ： 実施例３７のパートＢのＮ−ＢＯＣカルボン酸化合物（１.２５ ｇ，２.４７ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１.００ｇ，９.８９ミリモル ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.４０ｇ，２.９６ミリ
モル）を周囲温度にてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中に溶解して得 た溶液に１−（３ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（０.６１６ｇ，３.２１ミリモル）を加えた。５分後、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０.３９ｇ，３.３３ミリモル）をＮ
,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に溶解して得た溶液を加えた。２日後 、淡黄色溶液を減圧にて濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水（３×）
とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得た残留物を、
酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を溶離液としてシリカゲルでクロマトグラ
フィー処理して、ＴＨＰ−保護されたヒドロキサメートを油状物（１.５４ｇ， １００％）として得た。
【０６２５】 パートＢ： パートＡのＴＨＰ−保護されたヒドロキサメート（１.４９ｇ， ２.４６ミリモル）をジオキサン（９ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）中に溶解し て得た溶液にジオキサン中４Ｎ塩酸（１０ｍｌ，４０ミリモル）を加えた。周囲
温度で1.５時間後、懸濁液をジエチルエーテル（１５ｍｌ）で処理し、次いで濾
過して、表記ヒドロキサメートを無色粉末（１.００ｇ，８９％）として得た。
【０６２６】 ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ19Ｈ20Ｎ2ＳＯ7に対する計算値：４２１，実測値：４
２１。 Ｃ19Ｈ20Ｎ2ＳＯ7・ＨＣｌに対する元素分析 計算値：Ｃ，４９.９５ ； Ｈ，４.６３； Ｎ，６.１３； Ｃｌ，７.７６； Ｓ，７.０２。実測値：
Ｃ，４９.８２； Ｈ，４.６０； Ｎ，５.９８； Ｃｌ，１７.３８； Ｓ，７
.１０。実施例４１： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（３−メチルフェノキシ）フェニ ル］スルホニル］−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミド一 塩酸塩の製造
【０６２７】
【化２８３】
【０６２８】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の実施例９、パー
トＦのプロパギルアミン（８．０ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3との溶液に
、ｍ−クレゾール（３．５ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液を９０℃
において１８時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルによって抽 出した。一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥 させた。クロマトグラフィー（シリカ上、１０％酢酸エチル／ヘキサンによって
溶出）は３−メチルフェノキシフェニル化合物を固体（１０．３ｇ，９８％）と
して生じた。Ｃ24Ｈ28ＮＳＯ5としての質量分析、計算値４４１．１６８８、実 測値４４２．１６９７ パートＢ： テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）中の
パートＡの３−メチルフェノキシフェニル化合物（１０．３ｇ，２２．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（８．９ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液を
６５℃において２４時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮して、水性残渣をｐ
Ｈ＝３まで酸性化した。得られた沈殿の真空濾過は酸を白色固体（９．０ｇ，９
１％）として生じた。Ｃ22Ｈ24ＮＳＯ5としての質量分析、計算値４１４．１３ ７５、実測値４１４．１３８９ パートＣ： パートＢの酸（９．０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（３．２４ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチル
モルホリン（６．５８ｍｌ，５９．９ｍｍｏｌ）と、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−イル−ヒドロキシルアミン（３．５ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）とを加え、
続いて１−３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（５．３５ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度において１
８時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル によって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥 させた。クロマトグラフィー（シリカ上、４０％酢酸エチル／ヘキサンによって
溶出）は所望のＴＨＰ保護ヒドロキサメートを固体（６．９ｇ，６７％）として
生じた。分析：Ｃ27Ｈ33Ｎ2ＳＯ6：０．１Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６２．９ ２、Ｈ，６．４９、Ｎ，５．４３、Ｓ，６．２３．実測値：Ｃ，６２．６９、Ｈ
，６．４７、Ｎ，５．５７、Ｓ，６．３３． 質量分析：Ｃ27Ｈ33Ｎ2ＳＯ6とし
ての計算値：５１３．２０５９、実測値：５１３．２０７１。
【０６２９】 パートＤ： ジオキサン（５６ｍｌ）とメタノール（１９ｍｌ）中のパートＣ
のＴＨＰ保護ヒドロキサメート（６．４ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍｌ）を加えた。周囲温度において１時間撹拌した
後に、この溶液を真空中で濃縮した。エチルエーテルによる磨砕は標題化合物を
白色固体（５．６６ｇ，９７．４％）として生じた。質量分析：Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｓ Ｏ5＋１としての計算値：４２９．１４８４、実測値：Ｍ＋１：４２９．１４９ ３。実施例４２： ４−［［４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルオキシ）フ ェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）−４−ピペ リジンカルボキサミドの製造
【０６３０】
【化２８４】
【０６３１】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の実施例３２、パートＤのスル
ホン（２５．ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２３．３ｇ，０
．１６９ｍｏｌ）とセサモール（２３．２ｇ，０．１６４ｍｏｌ）を加えた。こ
の溶液を９０℃において油浴中に沈め、２５時間撹拌した。この溶液に酢酸エチ
ルを加えて、有機相を水、１Ｎ ＮａＯＨ及び水によって洗浄し、ＭｇＳＯ4上 で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーし、酢酸エチ
ル／ヘキサン（１５／８５）によって溶出して、エチルエステル化合物を油状物
（２９．３ｇ，８２％）として得た。
【０６３２】 パートＢ： エタノール（６０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の
パートＡからのエチルエステル化合物（２９．３ｇ，５４．９３ｍｍｏｌ）の溶
液に、水（１２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（２１．９ｇ，０．５４９ｍｏｌ）の溶液
を加えて、この溶液を６５℃において１０時間加熱した。この溶液を真空濃縮し
て、水性残渣をｐＨ＝３まで酸性化した。この溶液を酢酸エチルによって抽出し
た。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、酸を黄
色泡状物（２５．６ｇ，９２．１％）として得た。
【０６３３】 パートＣ： ０℃における酢酸エチル中のパートＢの酸（２０．３ｇ，４０．
１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを２０分間バブルさせた。この溶液を０℃
において１．５時間撹拌した。形成された沈殿を濾過し、エーテルで洗浄して、
アミン塩酸塩を白色固体（１６．０ｇ，９３．５％）として得た。
【０６３４】 パートＤ：塩化メチレン（２００ｍｌ）中のパートＣのアミン塩酸塩（７．５
ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．０ｇ，２５
．０ｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度において１８時間撹拌した。この溶液
を水及び飽和ＮａＣｌによって洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真
空濃縮して、白色固体（６．９７ｇ，８５％）として酸を得た。
【０６３５】 パートＥ： パートＤの酸（７．３７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）に１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（２．４３ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホ
リン（４．９４ｍｌ，４５．０ｍｍｏｌ）と、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−イル−ヒドロキシルアミン（２．６５ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）とを加え、続い
て１−３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（
４．０２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度において１８時
間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチルによ って抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ た。クロマトグラフィー（シリカ上、４０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶出
）は所望のＴＨＰ保護ヒドロキサメートを固体（７．５４ｇ，８５％）として生
じた。
【０６３６】 パートＦ： ジオキサン（７５ｍｌ）とメタノール（２５ｍｌ）中のパートＥ
のＴＨＰ保護ヒドロキサメート（６．３２ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４
Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍｌ）を加えた。周囲温度において１時間撹拌し
た後に、溶液を真空下で濃縮した。エチルエーテルによる磨砕は標題化合物を生
じた。クロマトグラフィー（シリカ上、５％メタノール／酢酸エチル）は白色固
体（４．３２ｇ，８０％）としてヒドロキサメートを生じた。質量分析：Ｃ22Ｈ 22 Ｎ2Ｓ2Ｏ9＋１としての計算値：４９９．０８４５、実測値：４９９．０８４ ８。実施例４３： ４−［［４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホ ニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサ ミド一塩酸塩の製造
【０６３７】
【化２８５】
【０６３８】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の実施例９、パー
トＦからのフルオロ化合物（２．０ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）と、３，４−ジメチ
ルフェノール（２．０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２．３ｇ，１
６．５ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃において窒素雰囲気下で一晩(約１８時間 ）加熱した。褐色混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ上、酢
酸エチル／ヘキサン）によって精製して、３，４−ジメチルフェノキシフェニル
化合物を透明な黄色油状物(２．０ｇ，７９％収率）として得た。分析：Ｃ25Ｈ2 9 ＮＯ5Ｓとしての計算値：Ｃ，６５．９１；Ｈ，６．４２；Ｎ，３．０４；Ｓ，
７．０４．実測値：Ｃ，６５．７６；Ｈ，６．３７；Ｎ，３．０３；Ｓ，７．０
０． パートＢ： エタノール（２５ｍｌ）と水（４ｍｌ）との混合物中のパートＡ
の３，４−ジメチルフェノキシフェニル化合物（２．０ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）
と水酸化カリウム（１．７ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）との溶液を窒素雰囲気下で４
時間還流させながら攪拌した。この溶液を氷浴で冷却し、次に、濃塩酸によって
酸性化し、粗残渣にまで濃縮した。粗残渣と、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．８８ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）と、トリエ
チルアミン（０．８１ｍｌ、５．８１ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（２４ｍｌ
）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
とを周囲温度において一晩撹拌した。この混合物を水によって希釈し、酢酸エチ
ルによって抽出した。有機層を水と、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と、水と、飽
和塩溶液とによって洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥後に、ＴＨＰ保護ヒ
ドロキサメートとしての濾液を濃縮して、黄色泡状物を得た。
【０６３９】 パートＣ： パートＢのＴＨＰ保護ヒドロキサメート（９２０ｍｇ，１．７５
ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍｌ）中に溶解した。塩化アセチル（０．３７ｍ
ｌ，５．３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、濃縮とその後の逆相ＨＰＬＣとに
よって、標題化合物を白色固体（６１１ｍｇ，７９％）として得た。ＭＳ（ＥＩ
）ＭＨ+ Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓとしての計算値：４４３、実測値：４４３．実施例４４： ４−［［４−（４−クロロフェニル）チオールフェニル］スルホ ニル］−１−（プロピニル）−４−ピペリジンカルボン酸一塩酸塩と、４−［［ ４−（４−クロロフェニル）チオールフェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ −１−（プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【０６４０】
【化２８６】
【０６４１】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中の実施例９、パー
トＦからのフルオロ化合物（２．０ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）と、４−クロロチオ
フェノール（１．０ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．１ｇ，８．
００ｍｍｏｌ）との混合物を一晩(約１８時間）、窒素雰囲気下、周囲温度にお いて撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル によって抽出した。有機層を水と飽和塩溶液とによって洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をクロマト グラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−クロロ
フェニルチオールフェニル化合物を白色固体（２．０ｇ，７５％収率）として得
た。分析：Ｃ23Ｈ24ＮＯ4Ｓ2Ｃｌとしての計算値：Ｃ，５７．７９１；Ｈ，５．
０６；Ｎ，２．９３；Ｓ，１３．４２；Ｃｌ，７．４２．実測値：Ｃ，５７．５
７；Ｈ，５．１１；Ｎ，２．９４；Ｓ，１３．１９；Ｃｌ，７．７３． パートＢ： パートＡからのクロロフェニルチオールフェニル化合物（２．０
４ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）と水（５ｍｌ）とによって
希釈した。水酸化カリウム（１．５５ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を ３時間還流加熱した。反応の完了後に、溶液を冷却して、ｐＨ＝１〜３まで濃Ｈ
Ｃｌによって酸性化した。溶媒を回転蒸発によって除去し、アセトニトリルの反
復添加によって、残渣を乾燥するまで共沸蒸留した。この酸塩酸塩を真空ライン
上でさらに乾燥させて、そのまま、カップリング反応を行なった。このケン化は
定量的であるように思われた。
【０６４２】 パートＣ： 前工程からのカルボン酸塩酸塩（４．２７ｍｍｏｌ）をアセトニ
トリル（２０ｍｌ）中に懸濁させた。Ｎ−メチルモルホリン（約１．０ｍｌ）を
加え、続いてＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン （５８５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。５分間後に、１−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；９５５ｍｇ，５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩（約１８時間）撹拌してから、溶媒を回転
蒸発によって除去し、残渣を半飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）によって希釈 し、生成物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。この実施例では、処
置しにくいエマルジョンが化合物回収を複雑にした。一緒にした有機層をＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させ、シリカを通して濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（フラ
ッシュシリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を行ない、濃縮すると、標題Ｏ−ＴＨＰ 保護ヒドロキサメート（１６２ｍｇ，７％，エステルから）を泡状物として得た
。ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ+ Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2Ｃｌとしての計算値：４５０．実測値
：４５０． 質量回収が不良であったので、シリカフィルターケーキを１：１メタノール：酢
酸エチルによって抽出して、４−［［４−（４−クロロフェニル）チオールフェ
ニル］スルホニル］−１−（プロピニル）−４−ピペリジンカルボン酸一塩酸塩
（５４０ｍｇ，２６％）を得た。
【０６４３】 パートＤ： パートＣからのＯ−ＴＨＰ保護ヒドロキサメート（４４１ｍｇ 、０．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶解した。塩化アセチル（０
．２ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、濃縮と続いて逆相ＨＰＬＣとを
行って、標題ヒドロキサメート化合物をピンク固体（１６２ｍｇ，４４％）とし て得た。ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ+ Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2としての計算値：４６５．実測
値：４６５．実施例４５： ４−［［４−（シクロペンチルチオ）フェニル］スルホニル］− Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミド一塩 酸塩の製造
【０６４４】
【化２８７】
【０６４５】 パートＡ： 実施例９、パートＦからのプロパルギルアミン（３．０５ｇ，８
．５ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（６ｍｌ）と、シクロペンチルメルカプタン（１．０２ｍｌ，
１０ｍｍｏｌ）とを混合した。この混合物をＴＬＣによってモニターしながら、
８０℃に４時間加熱し、９５℃に２．５時間加熱した。水性仕上げ処理は水（１
０ｍｌ）と酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）とを用いて達成した。一緒にした有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(フラッシュ シリカ、酢酸エチル／ヘキサン溶離剤）して、シクロペンチルメルカプチル化合
物を油状物（３．２ｇ，８６％）として得た。
【０６４６】 パートＢ： パートＡからのシクロペンチルメルカプチル化合物（３．１２ｇ
，７．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）と水（８ｍｌ）とによって希釈
した。水酸化カリウム（２．５９ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３． ５時間還流加熱した。反応の完了後に、溶液を冷却して、ｐＨ＝１〜３まで濃Ｈ
Ｃｌによって酸性化した。溶媒を回転蒸発によって除去し、アセトニトリルの反
復添加によって、残渣を乾燥するまで共沸蒸留した。このカルボン酸塩酸塩を真
空ライン上でさらに乾燥させて、そのまま、カップリング反応を行なった。この
ケン化は定量的であるように思われた。
【０６４７】 パートＣ： パートＢからのカルボン酸塩酸塩（７．１３ｍｍｏｌ）をアセト
ニトリル（５０ｍｌ）中に懸濁させた。Ｎ−メチルモルホリン（約２．０ｍｌ）
を加え、続いてＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミ ン（１．０５ｇ，９ｍｍｏｌ）を加えた。５分間後に、ＥＤＣ（１．７２ｇ，９
ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩（約１８時間）撹拌してから、溶媒を回
転蒸発によって除去した。残渣を半飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）によって 希釈し、生成物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。一緒にした有機
層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカを通して濾過し、濃縮し、クロマトグラフ
ィー（フラッシュシリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を行ない、濃縮時に、標題Ｏ −ＴＨＰ保護ヒドロキサメート（２．０ｇ，５１％，エステルから）を泡状物と
して得た。
【０６４８】 パートＤ： パートＣからのＯ−ＴＨＰ保護ヒドロキサメート（２．００ｇ ，３．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍｌ）中に溶解した。塩化アセチル（
０．８６ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を２分間にわたって加えた。反応を周囲温度にお
いて４時間撹拌し、クロロホルムとアセトニトリルとを繰り返して添加しながら
乾燥するまで濃縮した。標題化合物が白色固体（１．７７ｇ，９８％）として沈
殿した。ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ+ Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ2としての計算値：４２２．実測
値：４２２．実施例４７： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェニルチオ）フェニル］スル ホニル］−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミド，１−オキ シド及びＮ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェニルスルフィニル）フェニル］ス ルホニル−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
【０６４９】
【化２８８】
【０６５０】 ０℃においてメタノール（５ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェ
ニルチオ）フェニル］スルホニル］−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジン
カルボキサミド（や９，標題化合物）（２１５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に
、ｍ−クロロ過安息香酸（５７〜８６％，１２０ｍｇ）を加えた。この反応を周
囲温度まで徐々に温度上昇させ、１６時間後に混合物をミクロンフィルターに通
し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ ５０ｘ３００ｍｍ；１５ミ
クロンＣ18１００Å；希ＨＣｌ（０．５ｍｌ／４Ｌ）：アセトニトリル８０：２
０から開始して、５０：５０で終わる、３０分間勾配方法）によって５主要成分
を分離した。カラムからの第１ピークと第２ピークとは、濃縮時に、１４ｍｇ（
６％）と１６ｍｇ（７％）の２種類の化合物を生じ、これらの化合物はそれらの
ＮＭＲスペクトルに基いてＮ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェニルスルフィニ
ル）フェニル］スルホニル−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキ
サミドのジアステレオマーと決定された。第３ピークは同定されなかった。第４
ピークはＮＭＲによってＮ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェニルチオ）フェニ
ル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド，１−オキシド（１４７ｍｇ
，６６％）と決定された。ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ+ Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ2としての計算
値：４４７、実測値：４４７．最後のピークは７３ｍｇの回収３−クロロ安息香
酸を含有した。実施例４８： Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［（４−フェノキシフ ェニル）スルホニル］−１，３−ジオキサン−４−カルボキサミドの製造
【０６５１】
【化２８９】
【０６５２】 パートＡ： ヘキサン洗浄ナトリウム球（９．４ｇ，４１０ｍｍｏｌ）を０℃
においてメタノール（１．０Ｌ）に加えることによって、新鮮なナトリウムメト
キシド溶液を製造した。この低温溶液に、４−フルオロチオフェノール（５０．
０ｇ，３９０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メチル ２−クロロアセテート（４２ ．３ｇ，３９０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度に温度上昇させた後に、反応を一
晩(約１８時間）撹拌した。メタノールを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(３ ００ｍｌ)中に入れた。有機層を水(２ｘ２００ｍｌ)によって洗浄して、ＭｇＳ Ｏ4上で乾燥させた。濃縮して、メチルエステルスルフィド生成物を透明な油状 物（７１．８ｇ，９２％）として得た。
【０６５３】 パートＢ：７０％メタノール／Ｈ2Ｏ（１．０Ｌ）中のパートＡのメチルエス テルスルフィド生成物（７１．８ｇ，３５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｘｏｎｅTM （６６０ｇ，１．０８ｍｏｌ）を徐々に加えた。この混合物を周囲温度において
一晩(約１８時間）撹拌した。過剰なＯｘｏｎｅTMを濾去し、メタノールを濾液 から真空下で除去した。残留水溶液を酢酸エチル(三ｘ３００ｍｌ)によって抽出
した。有機層を水（２ｘ〜３００ｍｌ）によって洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥 させた。濃縮して、スルホン生成物を黄褐色油状物（８２ｇ，９８％）として得
た。
【０６５４】 パートＣ： ３７％ホルムアルデヒド溶液中の炭酸水素カリウム（１．０ｇ，
９．８ｍｍｏｌ）の調製したスラリーに、パートＢからのスルホン生成物（２８
．６ｇ，１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間撹拌し、次に硫酸ナトリウム
の飽和溶液（２０ｍｌ）を加えた。３０分間撹拌した後に、混合物をジエチルエ
ーテル（４ｘ〜１００ｍｌ）によって抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥さ せた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）はスルホンジオ
ール生成物を透明な油状物（１５．３ｇ，４２％）として生じた。
【０６５５】 パートＤ： パートＣのスルホンジオール生成物（１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ
）をアセトン（４０ｍｌ）中に、２，２−ジメトキシプロパン（１．１ｍｌ，９
．０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３ｍｇ，０．１４
ｍｍｏｌ）と共に溶解して、得られた組成物を６時間還流した。冷却後に、混合
物を固体Ｎａ2ＣＯ3によって中和し（ｐＨ〜７）、濾過し、濃縮した。残渣をク
ロロホルム（５０ｍｌ）中に溶解し、水（２ｘ〜３０ｍｌ）によって洗浄した。
ＭｇＳＯ4上での乾燥及び濃縮はジメチルケタール生成物を不透明な油状物（１ ．４ｇ，９４％）として生じた。
【０６５６】 パートＥ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のジメチルケター
ル生成物（１．４ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェノール（０．６ｇ，６．
３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混
合物を９０℃に５時間加熱して、水（２０ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル（
４ｘ〜１００ｍｌ）によって抽出した。有機層をブライン（１ｘ〜１００ｍｌ）
と水（１ｘ〜１００ｍｌ）とによって洗浄した。濃縮して、フェノール−Ｏ−フ
ェノールジメチルケタールを暗褐色油状物（１．５１ｇ，８８％）として得た。
【０６５７】 パートＦ： テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のパートＥのフェノール−Ｏ
−フェノールジメチルケタール生成物（１．５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、
水酸化リチウム水溶液（０．３４ｇ，１４．８ｍｍｏｌ，５ｍｌのＨ2Ｏ中）を 加えた。この反応を２時間撹拌してから、水（１５ｍｌ）によって希釈し、３０
％ＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝３に酸性化した。この酸性溶液をジエチルエーテ
ル（３ｘ〜１００ｍｌ）によって抽出した。ＭｇＳＯ4上での乾燥と濃縮とによ って、カルボン酸生成物を褐色油状物（１．５ｇ，定量的収率）として得た。
【０６５８】 パートＧ： ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のパートＦのカルボン酸生成物（１．３ｇ
，３．３ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５４ｇ、
４．０ｍｍｏｌ）との溶液に、４−メチルモルホリン（１．６７ｇ，１６．５ｍ
ｍｏｌ）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（
１．２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．８８ｇ，４．６ｍｍｏｌ）をそ
れぞれ加えた。一晩撹拌した後に、ＤＭＦを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル ／水（１：１，５０ｍｌ）中に入れた。有機層をブライン（１ｘ〜２０ｍｌ）と
水（１ｘ〜２０ｍｌ）とによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。クロマト グラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）はＴＨＰ保護ヒドロキシルアミ
ン生成物を白色固体（０．３６ｇ，２２％）と脱炭酸副生成物（０．２７ｇ，２
４％）とを生じた。
【０６５９】 パートＨ： ジオキサン（３ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中のパートＧのＴ
ＨＰ保護ヒドロキシルアミン生成物（０．３６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に
、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）を加えた。この反応を５分間撹拌して
から、溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー(逆相Ｃ−１８、アセトニ トリル／水）は標題化合物を白色固体（０．１３ｇ，４４％）として生じた。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）Ｍ+Ｈ Ｃ19Ｈ21ＮＯ7Ｓとしての計算値：４０８、実測値：４０８
．実施例４９： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェニルチオ） フェニル］スルホニル］−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミドの製造
【０６６０】
【化２９０】
【０６６１】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０Ｌ）中のメチル ２−ク
ロロアセテート（３２２ｇ，２．９６ｍｏｌ）の溶液に、チオフェノール（４０
０ｇ，３．１２ｍｏｌ）と炭酸カリウム（４０８ｇ，２．９６ｍｏｌ）とを加え
た。この反応を周囲温度において一晩（約１８時間）撹拌した。最少量の水（８
００ｍｌ）によって希釈した後に、混合物を酢酸エチル（４ｘ１Ｌ）によって抽
出した。有機層を水（１ｘ〜８００ｍｌ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥 させ、濃縮して、スルフィド生成物を透明な油状物（６１４ｇ，定量的収率）と
して得た。
【０６６２】 パートＢ： メタノール（１０００ｍｌ）中のパートＡからのスルフィド（７
５．８５ｇ，０．３８ｍｏｌ）の溶液に、２０℃において水（１００ｍｌ）とＯ
ｘｏｎｅ（登録商標）（７２０ｇ，１．１７ｍｏｌ）とを加えた。６７℃までの
発熱が認められた。２時間後に、反応を濾過して、ケーキをメタノールによって
充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、ブライ
ンによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、スル ホンを結晶質固体（８２．７４ｇ，９４％）として得た。
【０６６３】 パートＣ： ＤＭＡ（３５０ｍｌ）中のパートＢのスルホン（６０．０ｇ，２
５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジブロモエチルチオエーテル（７６．９ｇ，３１０ｍ
ｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（７８．３ｇ，５６８ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を５分間撹拌してから、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンとテトラ ブチルアンモニウムブロミドとを加えた。反応を一晩（約１８時間）撹拌し、そ の後、これを１０％ＨＣｌaqの撹拌溶液（２．５Ｌ）中に注入した。生じた沈殿
を濾過して、ヘキサンによって洗浄して、過剰なチオエーテルを除去した。真空
下で一晩（約１８時間）乾燥させて、メチルエステルチオピラン−Ｐｈ−ｐ−Ｆ
を黄色粉末（７６．１ｇ，９３％）として得た。
【０６６４】 工程Ｄ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）中のパートＣのメチル
エステルチオピラン−Ｐｈ−ｐ−Ｆ（４．０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、
炭酸セシウム（６．１ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）とチオフェノール（２．１ｇ，１
８．９ｍｍｏｌ）とを加えた。この混合物を９０℃において２時間撹拌した。混
合物を水（３０ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル（３ｘ〜１００ｍｌ）によっ
て抽出した。有機層をブライン（１ｘ〜７５ｍｌ）と水（１ｘ〜７５ｍｌ）とに
よって洗浄し、次にＭｇＳＯ4上で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、
酢酸エチル／ヘキサン）によって、フェニル−Ｓ−フェニルメチルエステルを黄
色っぽい固体（３．６ｇ，７１％）として得た。
【０６６５】 工程Ｅ： テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のパートＤのフェニル−Ｓ−フ
ェニルメチルエステル（３．６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメ
チルシロナート(potassium trimethylsilonate)（１．２４ｇ，９．７ｍｍｏｌ ）を加えた。この混合物を周囲温度において２〜３時間又は固体沈殿が出現する
まで撹拌した。加水分解が完了した後に、Ｎ−メチルモルホリン（２．９ｍｌ，
２６．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＰｙＢｒｏｐ（４．９ｇ，１０．６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。溶液を１０分間撹拌した。水性ヒドロキシルアミン（０．３２ｇ
，９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。完了後に、溶媒を
真空下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（逆相Ｃ−１８，アセトニトリル
／水）は標題化合物を乳白色固体（０．８２ｇ，２３％）として生じた。ＭＳ（
ＦＡＢ）Ｍ+Ｈ Ｃ18Ｈ19ＮＯ4Ｓ3としての計算値：４１０、実測値：４１０． 実施例５０： ４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］テトラヒドロ−Ｎ −［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２Ｈ−チオピラン− ４−カルボキサミドの製造
【０６６６】
【化２９１】
【０６６７】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０Ｌ）中のメチル ２−ク
ロロアセテート（３２２ｇ，２．９６ｍｏｌ）の溶液に、チオフェノール（４０
０ｇ，３．１２ｍｏｌ）と炭酸カリウム（４０８ｇ，２．９６ｍｏｌ）とを加え
た。この反応を周囲温度において一晩（約１８時間）撹拌した。最少量の水（８
００ｍｌ）によって希釈した後に、混合物を酢酸エチル（４ｘ〜１Ｌ）によって
抽出した。有機層を水（１ｘ〜８００ｍｌ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾 燥させ、濃縮して、スルフィド生成物を透明な油状物（６１４ｇ，定量的収率）
として得た。
【０６６８】 パートＢ： メタノール（１０００ｍｌ）中のパートＡからのスルフィド（７
５．８５ｇ，０．３８ｍｏｌ）の溶液に、２０℃において水（１００ｍｌ）とＯ
ｘｏｎｅ（登録商標）（７２０ｇ，１．１７ｍｏｌ）とを加えた。６７℃までの
発熱が認められた。２時間後に、反応を濾過して、ケーキをメタノールによって
充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、ブライ
ンによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチ ルエステルスルホンを結晶質固体（８２．７４ｇ，９４％）として得た。
【０６６９】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５０ｍｌ）中のパートＢのメ
チルエステルスルホン（６０．０ｇ，２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジブ
ロモエチルチオエーテル（７６．９ｇ，３１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カ
リウム（７８．３ｇ，５６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌してから
、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンとテトラブチルアンモニウムブロミドと を加えた。反応を一晩（約１８時間）撹拌し、その後、これを１０％ＨＣｌaqの 撹拌溶液（２．５Ｌ）中に注入した。生じた沈殿を濾過して、ヘキサンによって
洗浄して、過剰なチオエーテルを除去した。真空下で一晩（約１８時間）乾燥さ
せて、チオピランメチルエステルを黄色粉末（７６．１ｇ，９３％）として得た
。
【０６７０】 工程Ｄ： テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中のパートＣのチオピランメチ
ルエステル（３０．０ｇ，９４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシロネ
ート（２８．９ｇ，２２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度において
２〜３時間又は固体沈殿が出現するまで撹拌した。加水分解が完了した後に、溶
媒を真空下で除去した。水（２００ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテル（
１ｘ〜２００ｍｌ）によって洗浄した。水性層を０℃に冷却し、１０％ＨＣｌaq を徐々に、沈殿が形成されるまで、加えた。固体を回収し、五酸化リンによって 真空下で乾燥させて、チオピランカルボン酸を黄色固体（１７．８ｇ，６２％）
として得た。
【０６７１】 パートＥ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のパートＤのチ
オピランカルボン酸（１７．８ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモ
ルホリン（１９．３ｍｌ，１７６ｍｍｏｌ）を加え、次に、Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物（９．５ｇ，７０．２ｍｍｏｌ）、Ｏ−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１０．３ｇ，８７．８ｍｍｏｌ）
及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（
１６．８ｇ，８７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌してから、水（
１００ｍｌ）によって希釈した。この混合物を酢酸エチル（４ｘ〜２００ｍｌ）
によって抽出した。有機層を飽和炭酸カリウム水溶液（１ｘ〜２００ｍｌ）と、
１％ＨＣｌaqと、ブライン（１ｘ〜２００ｍｌ）とによって洗浄した。ＭｇＳＯ
４上での乾燥と真空下での濃縮とによって標題化合物を乳白色固体（３０．８ｇ
，定量的収率）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ+Ｈ Ｃ17Ｈ22ＦＮＯ5Ｓ2として の計算値：４０４、実測値：４０４．実施例５１： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［（４−メトキシ フェニル）チオ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサ ミドの製造
【０６７２】
【化２９２】
【０６７３】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）中の実施例５０の標
題化合物（６．０ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシチオフェノー
ル（２．５ｇ，１７．８ｍｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（６．２ｇ，４４．
７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を６０℃において３時間撹拌した。反応混合物
を水（２５ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル（４ｘ〜１００ｍｌ）によって抽
出した。有機層を水（２ｘ〜５０ｍｌ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥さ せた。真空下で濃縮して、ＴＨＰ−保護−フェニル−Ｓ−ｐフェニル−ＯＭｅ生
成物を黄色っぽい固体（９．２ｇ，定量的収率）として得た。
【０６７４】 パートＢ： ジオキサン中のパートＡからのＴＨＰ−保護−フェニル−Ｓ−ｐ
フェニル−ＯＭｅ生成物（９．２ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン
中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を徐々に加えた。一晩（約１８時間）撹拌した後に
、溶媒を除去した。生じた残渣に対してクロマトグラフィー（逆相Ｃ−１８，ア
セトニトリル／水）を行って、標題化合物を白色固体（１．８４ｇ，２８．３％
）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ+Ｈ Ｃ19Ｈ21ＮＯ5Ｓ3としての計算値：４４ ０、実測値：４４０．実施例５２： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−フェニルチオ）フ ェニル］スルホニル］−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオ キシドの製造
【０６７５】
【化２９３】
【０６７６】 パートＡ： ０℃に冷却した塩化メチレン（１００ｍｌ）中の実施例５０の標
題化合物（１３．０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５０〜６０％ｍ−クロロ
過安息香酸（１７．１ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を０℃に
おいて１時間撹拌し、温度を周囲条件に上昇させながら、さらに３時間撹拌した
。水（２００ｍｌ）を加えて、混合物を１０％水酸化アンモニウム（１００ｍｌ
）によって中和した。有機層を水（１ｘ〜２００ｍｌ）によって洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥させた。真空下での濃縮によって橙色を帯びた油状物（３．５ｇ， ３３％）を得た。水／１０％水酸化アンモニウム溶液を塩化ナトリウムによって
飽和させ、酢酸エチル（２ｘ〜４００ｍｌ）によって抽出した。有機層をＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥させ、濃縮して、ＴＨＰ−保護スルホン−チオピラン−ｐ−Ｆ化合 物を橙色泡状物（６．１ｇ，５７％）として得た。
【０６７７】 パートＢ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２０ｍｌ）中のパートＡから
のＴＨＰ−保護スルホン−チオピラン−ｐ−Ｆ（９．６ｇ，２２ｍｍｏｌ）の溶
液に、チオフェノール（２．９ｇ，２６．４ｍｌ）を加え、炭酸カリウム（９．
１ｇ，６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃において４時間加熱した。反応混
合物を水（２５ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル（４ｘ〜１００ｍｌ）によっ
て抽出した。有機層を水（２ｘ〜５０ｍｌ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾 燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によってＴ
ＨＰ−保護−フェニル−Ｓ−フェニル生成物を橙色油状物（５．１ｇ，４３％）
として得た。
【０６７８】 パートＣ： ジオキサン中のパートＢからのＴＨＰ−保護−フェニル−Ｓ−フ
ェニル生成物（５．１ｇ，９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣ
ｌ（１０ｍｌ）を徐々に加えた。一晩（約１８時間）撹拌した後に、溶媒を除去
した。生じた残渣のクロマトグラフィー（逆相Ｃ−１８，アセトニトリル／水）
は標題化合物をピンク色固体（１．２ｇ，２９％）として生じた。ＭＳ（ＦＡＢ
）Ｍ+Ｈ Ｃ18Ｈ19ＮＯ6Ｓ3としての計算値：４４２、実測値：４４２．実施例５３： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（１Ｈ−１ ，２，４−トリアゾル−１−イル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ −チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド一塩酸塩の製造
【０６７９】
【化２９４】
【０６８０】 パートＡ： ０℃に冷却した塩化メチレン（１００ｍｌ）中の実施例５０の標
題化合物（１３．０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）の標題化合物の溶液に５０〜６０％
ｍ−クロロ過安息香酸（１７．１ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合
物を０℃において１時間撹拌し、温度を周囲条件に上昇させながら、さらに３時
間撹拌した。水（２００ｍｌ）を加えて、混合物を１０％水酸化アンモニウム（
１００ｍｌ）によって中和した。有機層を水（１ｘ〜２００ｍｌ）によって洗浄
し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。真空下での濃縮によって橙色を帯びた油状物（ ３．５ｇ，３３％）を得た。水／１０％水酸化アンモニウム溶液を塩化ナトリウ
ムによって飽和させ、酢酸エチル（２ｘ〜４００ｍｌ）によって抽出した。有機
層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、ＴＨＰ−保護スルホン−チオピラン− ｐ−Ｆ化合物を橙色泡状物（６．１ｇ，５７％）として得た。
【０６８１】 パートＢ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）中のパートＡからの
ＴＨＰ−保護スルホン−チオピラン−ｐ−Ｆ（６．０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の
溶液に、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェノール（４．４
ｇ，２７．５ｍｌ）を加え、炭酸セシウム（１３．４ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）を
加えた。反応を９５℃において５時間加熱した。反応混合物を水（２５ｍｌ）に
よって希釈し、酢酸エチル（４ｘ〜１００ｍｌ）によって抽出した。有機層を水
（２ｘ〜５０ｍｌ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濃縮によって 、ＴＨＰ−保護−フェニル−Ｏ−フェニルトリアゾール生成物を黄褐色固体（９
．７ｇ，定量的収率）として得た。
【０６８２】 パートＣ： アセトニトリル（４０ｍｌ）中のパートＢからの粗ＴＨＰ−保護
−フェニル−Ｏ−フェニルトリアゾール生成物（８．０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）
の溶液に、１０％ＨＣｌaq（１００ｍｌ）を徐々に加えた。一晩（約１８時間）
撹拌した後に、アセトニトリルを除去した。生じた沈殿を回収して、標題化合物
を黄褐色固体（１．３ｇ，１８％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ+Ｈ Ｃ20Ｈ2 1 ＣｌＮ4Ｏ7Ｓ2としての計算値：４９３、実測値：４９３．実施例５４： ４−［［４−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］フェニル ］スルホニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボ キサミド １，１−ジオキシド一塩酸塩の製造
【０６８３】
【化２９５】
【０６８４】 パートＡ： ０℃に冷却した塩化メチレン（１００ｍｌ）中の実施例５０の標
題化合物（１３．０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５０〜６０％ｍ−クロロ
過安息香酸（１７．１ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を０℃に
おいて１時間撹拌し、次に、温度を周囲条件に上昇させながら、さらに３時間撹
拌した。水（２００ｍｌ）を加えて、混合物を１０％水酸化アンモニウム（１０
０ｍｌ）によって中和した。有機層を水（１ｘ〜２００ｍｌ）によって洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。真空下での濃縮によって橙色を帯びた油状物（３． ５ｇ，３３％）を得た。水／１０％水酸化アンモニウム溶液を塩化ナトリウムに
よって飽和させ、酢酸エチル（２ｘ〜４００ｍｌ）によって抽出した。有機層を
ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、ＴＨＰ−保護スルホン−チオピラン−ｐ− Ｆ化合物を橙色泡状物（６．１ｇ，５７％）として得た。
【０６８５】 パートＢ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）中のパートＡからの
ＴＨＰ−保護スルホン−チオピラン−ｐ−Ｆ（６．０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の
溶液に、チラミン（３．８ｇ，２８ｍｌ）を加え、次に、炭酸セシウム（１３．
６ｇ，４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を９５℃において５時間加熱した。Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドを真空下で除去して、褐色固体（２０ｇ）を得た。クロ
マトグラフィー（逆相、Ｃ−１８、アセトニトリル／水）によって、ＴＨＰ−保
護チラミン生成物を黄褐色油状物（１．０ｇ，１３％）として得た。
【０６８６】 パートＣ： アセトニトリル（４０ｍｌ）中のパートＢからの粗ＴＨＰ−保護
チラミン生成物（１．０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ＨＣｌaq（１０
０ｍｌ）を徐々に加えた。一晩（約１８時間）撹拌した後に、アセトニトリルを
除去した。生じた沈殿を回収して、標題化合物を黄褐色固体（０．９ｇ，９９％
）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ+Ｈ Ｃ20Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ7Ｓ2としての計算値：
４６９、実測値：４６９．実施例５５： ４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］テトラヒドロ−Ｎ −［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２Ｈ−ピラン−４− カルボキサミドの製造
【０６８７】
【化２９６】
【０６８８】 パートＡ： 窒素下の乾燥装置において、金属ナトリウム（８．９７ｇ，０．
３９ｍｏｌ）を２℃のメタノール（１０００ｍｌ）に加えた。この反応を周囲温
度において４５分間撹拌し、この時点でナトリウムは溶解した。この溶液を５℃
に急冷し、ｐ−フルオロチオフェノール（４１．５５ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）
を加え、次に、メチル ２−クロロアセテート（３４．２ｍｌ，０．３９ｍｏｌ
）を加えた。この反応を周囲温度において４時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮
して、スルフィドを透明無色油状物（７５．８５ｇ，９７％）として得た。
【０６８９】 パートＢ： メタノール（１０００ｍｌ）中のパートＡからのスルフィド（７
５．８５ｇ，０．３８ｍｏｌ）の溶液に、２０℃において水（１００ｍｌ）とＯ
ｘｏｎｅ（登録商標）（７２０ｇ，１．１７ｍｏｌ）とを加えた。６７℃までの
発熱が認められた。２時間後に、反応を濾過して、ケーキをメタノールによって
充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、ブライ
ンによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、スル ホンを結晶質固体（８２．７４ｇ，９４％）として得た。
【０６９０】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍｌ）中のパートＢから
のスルホン（２８．５ｇ，０．１２３ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３７．
３ｇ，０．２７ｍｏｌ）、ビス−（２−ブロモエチル）エーテル（１９．３ｍｌ
，０．１４７ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．７５ｇ，６ｍｍｏｌ
）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１．９８ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた
。この反応を周囲温度において一晩（約１８時間）撹拌した。この反応を１Ｎ
ＨＣｌ（３００ｍｌ）中に徐々に注入し、得られた固体を濾過し、ケーキをヘキ
サンによって充分に洗浄した。固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、ピ
ラン化合物をベージュ色固体（２８．７ｇ，７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋
） ＭＨ＋ Ｃ13Ｈ15Ｏ5Ｓ1Ｆ1としての計算値：３０３、実測値：３０３． パートＤ： 窒素下の乾燥装置において、パートＣからのピラン化合物（８．
０ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中に溶解し
て、乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のカリウムトリメチルシロネート（
１０．２ｇ，７９．５ｍｍｏｌ）を周囲温度において加えた。９０分間後に、水
（１００ｍｌ）を加え、溶液を真空下で濃縮した。残渣を水中に入れ、酢酸エチ
ルによって抽出して、未反応出発物質を除去した。この水溶液をｐＨ＝１になる
まで６Ｎ ＨＣｌによって処理した。このスラリーを酢酸エチルによって抽出し
て、一緒にした抽出物を水によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して
、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で加熱して、固体を濾過して、
乾燥させ、該カルボン酸を結晶質固体（５．７８ｇ，７６％）として得た。ＨＲ
ＭＳ（ＥＳ−）Ｍ−Ｈ Ｃ12Ｈ13Ｏ5Ｓ1Ｆ1としての計算値：２８７．０４、実 測値：２８７．０４． パートＥ： 窒素下の乾燥装置において、パートＤからのカルボン酸（９．１
ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中に
溶解し、残りの試薬を次の順序で加えた：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（５．１ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１０．４ｍｌ，
９４．８ｍｍｏｌ）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシ
ルアミン（１１．５ｇ，９８ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．４８ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）。周囲
温度での３時間後に、反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、水
、５％ＫＨＳＯ4，飽和ＮａＨＣＯ3，ブラインによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エ
チル／ヘキサン）によって、標題化合物を結晶質固体（９．７ｇ，８０％）とし
て得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ＭＨ＋ Ｃ17Ｈ22ＮＯ6Ｓ1Ｆ1としての計算値： ３８８．１２、実測値：３８８．１２．実施例５６： ４−［［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］スル ホニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの 製造
【０６９１】
【化２９７】
【０６９２】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）中の実施例５５の標題
化合物（２．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジフルオロフェノール
（１．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を加え、次に、炭酸セシウム（６．６ｇ，２０．
２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を９５℃において５時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドを真空下で除去して、褐色固体（８．３ｇ，定量的）を得た
。クロマトグラフィー（逆相、Ｃ−１８、アセトニトリル／水）によって、溶液
中のＴＨＰ−保護ジフルオロ生成物を得た。
【０６９３】 パートＢ： アセトニトリル／水（５０ｍｌ）中のパートＡからの回収された
ＴＨＰ保護ジフルオロ生成物に、１０％ＨＣｌaq（１００ｍｌ）を徐々に加えた
。一晩（約１８時間）撹拌した後に、アセトニトリルを除去した。生じた沈殿を
回収して、標題化合物を白色固体（１．０２ｇ，４８．６％）として得た。ＭＳ
（ＦＡＢ）Ｍ+Ｈ Ｃ18Ｈ17ＦＮＯ6Ｓとしての計算値：４１４、実測値：４１４
．実施例５７： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−ヨードフェ ノキシ）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造
【０６９４】
【化２９８】
【０６９５】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）中の実施例５５の標題
化合物（２．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヨードフェノール（１．７
ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加え、次に、炭酸セシウム（６．６ｇ，２０．２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この反応を９５℃において５時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミドを真空下で除去して、褐色固体（５．７ｇ，定量的）を得た。クロマ
トグラフィー（逆相、Ｃ−１８、アセトニトリル／水）によって、溶液中のＴＨ
Ｐ−保護ヨード生成物を得た。
【０６９６】 パートＢ： アセトニトリル／水（４０ｍｌ）中のパートＡからの粗ＴＨＰ保
護ヨード生成物の溶液に、１０％ＨＣｌaq（１００ｍｌ）を徐々に加えた。一晩
（約１８時間）撹拌した後に、アセトニトリルを除去した。生じた沈殿を回収し
て、標題化合物を白色固体（２．６ｇ，９９％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ + Ｈ Ｃ18Ｈ18ＩＮＯ6Ｓとしての計算値：５０４、実測値：５０４．実施例５８： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（２，４，５−ト リフルオロフェノキシ）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキ サミドの製造
【０６９７】
【化２９９】
【０６９８】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）中の実施例５５の標題
化合物（２．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，５−トリフルオロフェ
ノール（１．２ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加え、次に、炭酸セシウム（１０．１ｇ
，３１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を９５℃において３２時間加熱した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを真空下で除去して、褐色固体（５．７ｇ，定量
的）を得た。クロマトグラフィー（逆相、Ｃ−１８、アセトニトリル／水）によ
って、ＴＨＰ−保護フェノール生成物（１．２ｇ，４４％）を得た。
【０６９９】 パートＢ： アセトニトリル／水（４０ｍｌ）中のパートＡからの粗ＴＨＰ保
護フェノール生成物の溶液に、１０％ＨＣｌaq（１００ｍｌ）を徐々に加えた。
一晩（約１８時間）撹拌した後に、アセトニトリルを除去した。生じた沈殿を回
収して、標題化合物を白色固体（０．７９ｇ，７９％）として得た。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）Ｍ-Ｈ Ｃ18Ｈ16Ｆ3ＮＯ6Ｓとしての計算値：４３０、実測値：４３０．実施例５９： ４−［［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−フェニル］スル ホニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの 製造
【０７００】
【化３００】
【０７０１】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）中の実施例５５の標題
化合物（２．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジクロロフェノール（
１．３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加え、次に、炭酸セシウム（６．６ｇ，２０．２
ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を９５℃において１２時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドを真空下で除去して、褐色固体（５．７ｇ，定量的）を得た
。この残渣をアセトニトリル／水（２０ｍｌ）に入れ、ｐＨ＝６に酸性化した。
白色沈殿が形成され、ＴＨＰ−保護生成物を白色ケーキ（１．８ｇ，６４％）と
して得た。
【０７０２】 パートＢ： アセトニトリル／水（２０ｍｌ）中のパートＡからのＴＨＰ保護
生成物（１．８ｇ，３．４ｍｍｏｌ）に、１０％ＨＣｌaq（４０ｍｌ）を徐々に
加えた。一晩（約１８時間）撹拌した後に、アセトニトリルを除去した。生じた
沈殿を回収して、標題化合物を白色固体（０．７１ｇ，４７％）として得た。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）Ｍ+Ｈ Ｃ18Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ6Ｓとしての計算値：４４７、実測値： ４４７．実施例５９： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［［５−（トリフ ルオロメチル）−２−ピリジニル］チオ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラ ン−４−カルボキサミド一塩酸塩の製造
【０７０３】
【化３０１】
【０７０４】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）中の実施例５５の標題
化合物（２．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（トリフルオロメチル）−
２−ピリジニルチオフェノール（１．４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加え、次に、炭
酸カリウム（２．２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を６５℃におい
て１２時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを真空下で除去して、褐色
固体（５．４ｇ，定量的）を得た。クロマトグラフィー（逆相、Ｃ−１８、アセ
トニトリル／水）によって、ＴＨＰ−保護生成物を溶液中に得た。
【０７０５】 パートＢ： アセトニトリル／水（４０ｍｌ）中のパートＡからの粗ＴＨＰ保
護生成物の溶液に、１０％ＨＣｌaq（４０ｍｌ）を徐々に加えた。一晩（約１８
時間）撹拌した後に、アセトニトリルを除去した。生じた沈殿を回収して、標題
化合物を白色固体（０．２０ｇ，８％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ+Ｈ Ｃ1 8 Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓ2としての計算値：４６３、実測値：４６３．実施例６０： ４−［［４−（３，４−ジクロロフェニル）チオ］フェニル］ス ルホニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド の製造
【０７０６】
【化３０２】
【０７０７】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）中の実施例５５の標題
化合物（２．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジフルオロフェノール
（１．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を加え、次に、炭酸カリウム（２．２ｇ，１５．
６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を７０℃において６時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドを真空下で除去して、褐色固体（５．６ｇ，定量的）を得た
。クロマトグラフィー（逆相、Ｃ−１８、アセトニトリル／水）によって、溶液
中のＴＨＰ−保護生成物を得た。
【０７０８】 パートＢ： アセトニトリル／水（４０ｍｌ）中のパートＡからのＴＨＰ保護
生成物に、１０％ＨＣｌaq（４０ｍｌ）を徐々に加えた。一晩（約１８時間）撹
拌した後に、アセトニトリルを除去した。生じた沈殿を回収して、標題化合物を
白色固体（１．５ｇ，６２％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ+Ｈ Ｃ18Ｈ17Ｃ ｌ2ＮＯ5Ｓとしての計算値：４６３、実測値：４６３．実施例６１： ４−［［４−［［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェ ニル］チオ］フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ− ピラン−４−カルボキサミド一塩酸塩の製造
【０７０９】
【化３０３】
【０７１０】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）中の実施例５５の標題
化合物（２．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−４−（トリフルオ
ロメチル）チオフェノール塩酸塩（１．８ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加え、次に、
炭酸カリウム（６．６ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を７０℃において
８時間加熱した。ジメチルアセトアミドを真空下で除去して、褐色固体（１４ｇ
，定量的）を得た。クロマトグラフィー（逆相、Ｃ−１８、アセトニトリル／水
）によって、溶液中のＴＨＰ保護生成物を得た。
【０７１１】 パートＢ： アセトニトリル／水（４０ｍｌ）中のパートＡからのＴＨＰ保護
生成物の溶液に、１０％ＨＣｌaq（４０ｍｌ）を徐々に加えた。一晩（約１８時
間）撹拌した後に、アセトニトリルを除去した。生じた沈殿を回収して、標題化
合物を白色固体（１．３ｇ，５２％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ+Ｈ Ｃ18 Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ6Ｓとしての計算値：４７７、実測値：４７７．実施例６２： テトラヒドロ−４−［［４−（４−フェニル−１−ピペリジニル ）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド一塩酸塩の製造
【０７１２】
【化３０４】
【０７１３】 パートＡ： 窒素下の乾燥装置において、金属ナトリウム（８．９７ｇ，０．
３９ｍｏｌ）を２℃のメタノール（１０００ｍｌ）に加えた。この反応を周囲温
度において４５分間撹拌し、この時点でナトリウムは溶解した。この溶液を５℃
に急冷し、ｐ−フルオロチオフェノール（４１．５５ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）
を加え、次に、メチル ２−クロロアセテート（３４．２ｍｌ，０．３９ｍｏｌ
）を加えた。この反応を周囲温度において４時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮
して、スルフィドを透明無色油状物（７５．８５ｇ，９７％）として得た。
【０７１４】 パートＢ： メタノール（１０００ｍｌ）中のパートＡからのスルフィド（７
５．８５ｇ，０．３８ｍｏｌ）の溶液に、２０℃において水（１００ｍｌ）とＯ
ｘｏｎｅ（登録商標）（７２０ｇ，１．１７ｍｏｌ）とを加えた。６７℃までの
発熱が認められた。２時間後に、反応を濾過して、ケーキをメタノールによって
充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、ブライ
ンによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、スル ホンを結晶質固体（８２．７４ｇ，９４％）として得た。
【０７１５】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍｌ）中のパートＢから
のスルホン（２８．５ｇ，０．１２３ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３７．
３ｇ，０．２７ｍｏｌ）、ビス−（２−ブロモエチル）エーテル（１９．３ｍｌ
，０．１４７ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．７５ｇ，６ｍｍｏｌ
）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１．９８ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた
。この反応を周囲温度において一晩（約１８時間）撹拌した。この反応を１Ｎ
ＨＣｌ（３００ｍｌ）中に徐々に注入し、得られた固体を濾過し、ケーキをヘキ
サンによって充分に洗浄した。固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、ピ
ラン化合物をベージュ色固体（２８．７ｇ，７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋
） ＭＨ＋ Ｃ13Ｈ15Ｏ5Ｓ1Ｆ1としての計算値：３０３、実測値：３０３． パートＤ： ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中のパートＣからのピラン化
合物（１．２１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルスルホキシド（１０ｍｌ
）中の炭酸セシウム（３．２６ｇ，１０ｍｍｏｌ）と４−フェニルピペリジン（
０．６４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）とを加えた。このスラリーを９０℃において２時
間撹拌した。反応を冷却し、水によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。
一緒にした有機層を５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインによって洗浄し
、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生じた固体をジエチル
エーテル中でスラリー化し、濾過し、乾燥させて、Ｎ−置換ピペリジンを白色固
体（１．２ｇ，６７％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）ＭＨ＋ Ｃ24Ｈ29Ｎ1Ｏ5 Ｓ1としての計算値：４４４、実測値：４４４． パートＥ： メタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のパー
トＤからのＮ−置換ピぺリジン（８１５ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のスラリーに
、５０％水酸化ナトリウム（３ｍｌ）を加えた。周囲温度における２４時間後に
、反応を真空下で濃縮した。スラリーを水（１０ｍｌ）によって希釈し、６Ｎ
ＨＣｌをｐＨ＝７になるまで加えた。生じた沈殿を真空濾過して、酸を白色固体
（７０５ｍｇ，８９％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋） ＭＨ＋ Ｃ23Ｈ27Ｎ1 Ｏ5Ｓ1としての計算値：４３０、実測値：４３０． パートＦ： 窒素下の乾燥装置において、パートＥからのカルボン酸（６２０
ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）と乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（３ｍｌ）中でスラリー化し、残りの試薬を次の順序でこのスラリ
ーに加えた：ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホス
フェート（８１０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．５ｍ
ｌ，４．３４ｍｍｏｌ）、及びＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒ
ドロキシルアミン（１９０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）。周囲温度での４時間後に
、反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、水、ブラインによって
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフ
ィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、ＴＨＰ保護ヒドロキサメー
トを白色固体（６３０ｍｇ，８３％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋） ＭＨ＋
Ｃ28Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓ1としての計算値：５２９、実測値：５２９． パートＧ：ジオキサン（１．５ｍｌ）中のパートＦからのＴＨＰ保護ヒドロキ
サメート（６００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のスラリーに、４Ｎ ＨＣｌのジオ
キサン溶液（１．５ｍｌ）とメタノール（１．５ｍｌ）とを加えた。周囲温度に
おける２時間後に、反応をジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に注入した。生じ
た沈殿の真空濾過によって、標題化合物を淡ベージュ色固体（５００ｍｇ，９１
％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋） Ｍ＋Ｌｉ Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓ1としての計 算値：４４５、実測値：４４５．実施例６３： ４−［［４−［４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルオキ シ）−１−ピペリジニル］フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロ キシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド一塩酸塩の製造
【０７１６】
【化３０５】
【０７１７】 パートＡ： 窒素下の乾燥装置において、４−ヒドロキシピペリジン（２０．
２ｇ，０．２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）とトリエチルアミン
（２９ｍｌ，０．２１ｍｏｌ）中に溶解した。ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（
４３．６５ｇ，０．２ｍｏｌ）の溶液を、温度が３０℃未満に留まるような速度
で加えた。周囲温度において４時間撹拌した後に、反応を真空下で濃縮した。残
渣を酢酸エチル中に入れ、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインによ
って洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ＢＯＣピペ
リジンを白色固体（３７．７ｇ，９４％）として得た。
【０７１８】 パートＢ： 窒素下の乾燥装置において、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍ
ｌ）中のパートＡからのＢＯＣピペリジン（５．０ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を０
℃に冷却して、トリフェニルホスフィン（９．７７ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を加
えた。０℃において１５分間撹拌した後に、セサモール（５．１５ｇ，３７．３
ｍｍｏｌ）を反応に加え、続いて、ジエチルアゾジカルボキシレート（５．８７
ｍｌ，３７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を０℃において３０分間撹拌し、次
に周囲温度において２０時間撹拌した。反応を真空下で濃縮した。残渣をジエチ
ルエーテル中でスラリー化し、トリフェニルホスフィンオキシドを濾過して、濾
液を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン
）によって、置換ＢＯＣピペリジンを白色固体（３．１４ｇ，３９％）として得
た。
【０７１９】 パートＣ： ジオキサン（１５ｍｌ）中のパートＢからの置換ＢＯＣピペリジ
ン（３．１４ｇ，９．８ｍｍｏｌ）のスラリーに、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶
液（１５ｍｌ）を加えた。周囲温度での３時間後に、反応を真空下で濃縮した。
残渣をジエチルエーテル中でスラリー化し、生じた沈殿を真空濾過して、塩酸塩
を白色固体（２．３ｇ，１００％）として得た。
【０７２０】 パートＤ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＣからの
塩酸塩（０．９３ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のスラリーに、炭酸セシウム（２．９３
ｇ，９ｍｍｏｌ）と、実施例５５の標題化合物（１．１６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）
とを加えた。このスラリーを９０℃において２４時間撹拌した。反応を真空下で
濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、
ブラインによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した
。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、置換ＴＨ
Ｐ保護ヒドロキサメートを白色固体（６４０ｍｇ，３６％）として得た。ＭＳ（
ＦＡＢ＋） ＭＨ＋ Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ9Ｓ1としての計算値：５８９、実測値：５ ８９． パートＥ： ジオキサン（３ｍｌ）中のパートＤからのＴＨＰ保護ヒドロキサ
メート（６００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のスラリーに、４Ｎ ＨＣｌのジオキ
サン溶液（３ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）とを加えた。周囲温度における１時
間後に、反応をジエチルエーテル中に注入した。生じた沈殿を真空濾過して、標
題化合物を淡ベージュ色固体（４４０ｍｇ，８０％）として得た。ＨＲＭＳ（Ｅ
Ｓ＋） ＭＨ＋ Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ8Ｓ1としての計算値：５０５．１６、実測値： ５０５．１６．実施例６４： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−メトキシフ ェノキシ）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造
【０７２１】
【化３０６】
【０７２２】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５の標
題化合物（３．４８ｇ，９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６．６ｇ，２０
．２ｍｍｏｌ）とｐ−メトキシフェノール（２．２３ｇ，１８ｍｍｏｌ）とを加
えた。このスラリーを９５℃において２４時間撹拌した。この反応を真空下で濃
縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸
エチル／ヘキサン）によって、置換ＴＨＰ−保護ヒドロキサメートをベージュ色
泡状物（３．８２ｇ，８６％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋） ＭＨ＋ Ｃ24Ｈ29Ｎ 1 Ｏ8Ｓ1としての計算値：４９２、実測値：４９２． パートＢ： ジオキサン（１８ｍｌ）中のパートＡからのＴＨＰ保護ヒドロキ
サメート（３．６ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）のスラリーに、４Ｎ ＨＣｌ ジオキ
サン溶液（１８ｍｌ）とメタノール（１８ｍｌ）とを加えた。周囲温度における
１５分間後に、反応を酢酸エチルで希釈し、水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶して（アセトン／ヘキ
サン）、標題化合物を白色固体（２．１ｇ，７０％）として得た。ＨＲＭＳ（Ｅ
Ｓ＋） ＭＨ＋ Ｃ19Ｈ21Ｎ1Ｏ7Ｓ1としての計算値：４０８．１１、実測値： ４０８．１１．実施例６５： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−メトキシフ ェニルチオ）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製 造
【０７２３】
【化３０７】
【０７２４】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５の標
題化合物（３．１ｇ，８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３３ｇ，９．
６ｍｍｏｌ）とｐ−メトキシベンゼンチオール（１．４８ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）
とを加えた。このスラリーを６５℃において２４時間撹拌した。この反応を真空
下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、ブラインによって洗浄し、Ｎａ2Ｓ Ｏ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上 、酢酸エチル／ヘキサン）によって、置換ＴＨＰ−保護ヒドロキサメートを白色
泡状物（４．１ｇ，１００％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ24 Ｈ29Ｎ1Ｏ7Ｓ2としての計算値：５２５．１７、実測値：５２５．１７． パートＢ： ジオキサン（２０ｍｌ）中のパートＡからＴＨＰ保護ヒドロキサ
メート（４．０ｇ，７．９ｍｍｏｌ）のスラリーに、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶
液（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）とを加えた。周囲温度における１５分
間後に、反応を酢酸エチルによって希釈し、水によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶して（アセトン／ヘキサ
ン）、標題化合物を白色固体（２．２１ｇ，６７％）として得た。ＨＲＭＳ（Ｅ
Ｓ＋） ＭＨ＋ Ｃ19Ｈ21Ｎ1Ｏ6Ｓ2としての計算値：４２４．０９、実測値： ４２４．０９．実施例６６： ４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］テトラヒドロ−Ｎ −ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造
【０７２５】
【化３０８】
【０７２６】 パートＡ： ジオキサン（５ｍｌ）中の実施例５５の標題化合物（５３０ｍｇ
，１．３８ｍｍｏｌ）のスラリーに、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍｌ）
とメタノール（５ｍｌ）とを加えた。周囲温度における１５分間後に、反応を真
空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル／水）に
よって、標題化合物をベージュ色固体（１４０ｍｇ，３４％）として得た。ＨＲ
ＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ12Ｈ14Ｎ1Ｏ5Ｓ1Ｆ1としての計算値：３２１．
０９、実測値：３２１．０９．実施例６７： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−ピペリジニ ルオキシ）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド一塩酸 塩の製造
【０７２７】
【化３０９】
【０７２８】 パートＡ： 窒素下の乾燥装置において、０℃において乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０ｍｌ）中の６０％水素化ナトリウム（２１０ｍｇ，５．２５
ｍｍｏｌ）に、４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔ−（ブトキシカルボニル）ピペリジン（
８４４ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。このスラリーを周囲温度において２時
間撹拌した。５℃において、実施例５５の標題化合物（１．３５ｇ，３．５ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応を５０℃に３時間加熱した。反応を冷却し、水によってクエ
ンチし、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、ブラインによって洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー
（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、置換ＴＨＰ−保護ヒドロキサメ
ートを白色泡状物（２８３ｍｇ，１４％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋） ＭＨ
＋ Ｃ27Ｈ40Ｎ2Ｏ9Ｓ1としての計算値：５６９、実測値：５６９． パートＢ： ジオキサン（５ｍｌ）中のパートＡからのＴＨＰヒドロキサメー
ト（５３０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍｌ
）とメタノール（５ｍｌ）とを加えた。周囲温度における１５分間後に、反応を
真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、０．０１％ＨＣｌによ
って緩衝化したアセトニトリル／水）によって、標題化合物をベージュ色固体（
２４０ｍｇ，６２％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋ Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ6 Ｓ1としての計算値：３８５．１４、実測値：３８５．１４．実施例６８： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［（４−フェニル メチル）アミノ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド 一塩酸塩の製造
【０７２９】
【化３１０】
【０７３０】 パートＡ： 固相反応器において、乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（４０
ｍｌ）中で膨張した樹脂ＩＩ（以下で述べる方法において；５．０ｇ，４．５５
ｍｍｏｌ）に、フェニルアミン（１１．０ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）を加えた。反
応を１００℃に４８時間、充分に振とうしながら加熱した。樹脂をフリットに移
して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）によって４回、塩化メチレン
（３０ｍｌ）によって４回洗浄して、乾燥させた。乾燥した樹脂をフラスコに移
し、９５％トリフルオロ酢酸／５％水（５０ｍｌ）の溶液を加えた。スラリーを
１時間撹拌し、濾過し、ケーキを塩化メチレンによって洗浄した。一緒にした濾
液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液をｐＨ＝７になるまで加えた。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真
空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、０．０１％ＨＣｌによっ
て緩衝化したアセトニトリル／水）によって、標題化合物を赤色を帯びた固体（
１．０１ｇ，５２％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ19Ｈ22 Ｎ2Ｏ5Ｓ1としての計算値：４０８．１６、実測値：４０８．１６．実施例６９： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−トリフルオ ロメトキシ）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボ キサミドの製造
【０７３１】
【化３１１】
【０７３２】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５の標
題化合物（３．１ｇ，８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（８．８ｇ，２７ｍ
ｍｏｌ）とｐ−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２．１ｍｌ，１６ｍｍｏ
ｌ）とを加えた。このスラリーを９５℃において１９時間撹拌した。この反応を
真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、ブラインによって洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ
上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、置換ＴＨＰ−保護ヒドロキサメートを白
色泡状物（４．２ｇ，９６％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ＭＨ＋ Ｃ24Ｈ26 Ｎ1Ｏ8Ｓ1Ｆ3としての計算値：５４６．１４、実測値：５４６．１４． パートＢ： ジオキサン（２０ｍｌ）中のパートＡからＴＨＰ保護ヒドロキサ
メート（４．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のスラリーに、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶
液（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）とを加えた。周囲温度における１５分
間後に、反応を酢酸エチルによって希釈し、水によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶して（アセトン／ヘキサ
ン）、標題化合物を白色固体（２．２ｇ，６５％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ
＋）Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ19Ｈ18Ｎ1Ｏ7Ｓ1Ｆ3としての計算値：４７９．１１、実測値
：４７９．１１．実施例７０： ４−［［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］スル ホニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの 製造
【０７３３】
【化３１２】
【０７３４】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５の標
題化合物（３．１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（８．８ｇ，２
７ｍｍｏｌ）と３，５−ジフルオロフェノール（２．１ｇ，１６ｍｍｏｌ）とを
加えた。このスラリーを９５℃において４８時間撹拌した。反応を真空下で濃縮
した。残渣を酢酸エチル中に入れ、ブラインによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチ
ル／ヘキサン）によって、置換ＴＨＰ−保護ヒドロキサメートをベージュ色泡状
物（３．２３ｇ，８１％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ＭＨ＋ Ｃ23Ｈ25 Ｎ1Ｏ7Ｓ1Ｆ2としての計算値：４９８．１４、実測値：４９８．１４． パートＢ：ジオキサン（２０ｍｌ）中のパートＡからのＴＨＰ−保護ヒドロキ
サメート（３．２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）のスラリーに、４Ｎ ＨＣｌジオキサン
溶液（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）とを加えた。周囲温度での１５分間
後に、反応を酢酸エチルによって希釈し、水によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中でスラリー化し
、生じた沈殿の真空濾過によって、標題化合物を白色固体（１．５ｇ，５７％）
として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ18Ｈ17Ｎ1Ｏ6Ｓ1Ｆ2として の計算値：４３１．１１、実測値：４３１．１１．実施例７１： ４−［［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］スルホ ニル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの 製造
【０７３５】
【化３１３】
【０７３６】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５の標
題化合物（３．１ｇ，８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（８．８ｇ，２７ｍ
ｍｏｌ）と３，４−ジクロロフェノール（２．６１ｇ，１６ｍｍｏｌ）とを加え
た。このスラリーを９５℃において４１時間撹拌した。反応を真空下で濃縮した
。残渣を酢酸エチル中に入れ、ブラインによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥さ
せ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／
ヘキサン）によって、置換ＴＨＰ−保護ヒドロキサメートを白色泡状物（４．１
７ｇ，９８％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ23Ｈ25Ｎ1Ｏ7 Ｓ1Ｃｌ2としての計算値：５４７．１１、実測値：５４７．１０． パートＢ：ジオキサン（２０ｍｌ）中のパートＡからのＴＨＰ−保護ヒドロキ
サメート（３．５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のスラリーに、４Ｎ ＨＣｌジオキサン
溶液（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）とを加えた。周囲温度での１５分間
後に、反応を酢酸エチルによって希釈し、水によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中でスラリー化し
、生じた沈殿の真空濾過によって、標題化合物を白色固体（２．９８ｇ，１００
％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ18Ｈ17Ｎ1Ｏ6Ｓ1Ｃｌ2 としての計算値：４６３．０５、実測値：４６３．０５．実施例７２： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−［（フェニ ルメチル）オキシ］フェノキシ］−フェニル］−スルホニル］−２Ｈ−ピラン− ４−カルボキサミドの製造
【０７３７】
【化３１４】
【０７３８】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５の標
題化合物（２．７ｇ，７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６．８４ｇ，２１
ｍｍｏｌ）と４−（ベンジルオキシ）フェノール（２．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）と
を加えた。このスラリーを９５℃において６時間撹拌した。この反応を真空下で
濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、ブラインによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸
エチル／ヘキサン）によって、置換ＴＨＰ−保護ヒドロキサメートを白色泡状物
（３．９４ｇ，９９％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ30Ｈ 33 Ｎ1Ｏ8Ｓ1としての計算値：５８５．２３、実測値：５８５．２３． パートＢ： ジオキサン（６．３ｍｌ）中のパートＡからＴＨＰ保護ヒドロキ
サメート（１．４２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のスラリーに、４Ｎ ＨＣｌジオキサ
ン溶液（６．３ｍｌ）とメタノール（６．３ｍｌ）とを加えた。周囲温度におけ
る１５分間後に、反応を酢酸エチルによって希釈し、水によって洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶して（アセト ン／ヘキサン）、標題化合物を白色固体（０．５６ｇ，４６％）として得た。Ｈ
ＲＭＳ（ＥＳ＋） ＭＨ＋ Ｃ25Ｈ25Ｎ1Ｏ7Ｓ1としての計算値：４８４．１４ 、実測値：４８４．１４．実施例７３： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフル オロメトキシ）フェニルチオ］−フェニル］−スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４ −カルボキサミドの製造
【０７３９】
【化３１５】
【０７４０】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５の標
題化合物（３．１ｇ，８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．２１ｇ，１６
ｍｍｏｌ）とｐ−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンチオール（２．３３ｇ，１
２ｍｍｏｌ）とを加えた。このスラリーを７０℃において２時間撹拌した。この
反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、ブラインによって洗浄し
、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（
シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、置換ＴＨＰ−保護ヒドロキサメー
トを白色固体（４．４ｇ，９８％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋ＮＨ 4 + Ｃ24Ｈ26Ｎ1Ｏ7Ｓ2Ｆ3としての計算値：５７９．１４、実測値：５７９．１４
． パートＢ： ジオキサン（２０ｍｌ）中のパートＡからＴＨＰ保護ヒドロキサ
メート（４．１５ｇ，７．４ｍｍｏｌ）のスラリーに、４Ｎ ＨＣｌジオキサン
溶液（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）とを加えた。周囲温度における１５
分間後に、反応を酢酸エチルによって希釈し、水によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶して（アセトン／ヘキ
サン）、標題化合物を白色固体（３．０ｇ，８５％）として得た。ＨＲＭＳ（Ｅ
Ｓ＋） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ19Ｈ18Ｎ1Ｏ6Ｓ2Ｆ3としての計算値：４９５．０９、実
測値：４９５．０９．実施例７４：フェニルメチル−［４−［［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキ ソエチル］−スルホニル］フェニル］カルバメートの製造
【０７４１】
【化３１６】
【０７４２】 パートＡ： ０℃に冷却した、メタノール（１００ｍｌ）中の２−（４−アミ
ノフェニルチオ）酢酸（２０．０ｇ，０．１１ｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニ
ル（２４．０ｍｌ，０．３３ｍｏｌ）を徐々に加えた。追加のメタノール（１０
０ｍｌ）を加え、冷却浴を除去した。生じた混合物を２時間還流加熱した。次に
、反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏ中に溶解し 、飽和ＮａＨＣＯ3によって中和した。水性反応混合物を酢酸エチルによって抽 出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。真
空下で濃縮して、メチルエステルスルフィドを暗紫色油状物（２２．７５ｇ，定
量的収率）として得た。
【０７４３】 パートＢ： ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のパートＡのメチルエステルス
ルフィド（１０．０ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（
１１．２ｍｌ，１０１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニルオキシ）スクシンイミド（１２．６ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）を加えた。
生じた混合物を周囲温度において一晩（約１８時間）撹拌してから、真空下で濃
縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解して、Ｈ2Ｏ、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＣｌ
によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。真空下で濃縮して、ベンジルオキ
シカルバメートスルフィドを暗色油状物（１６．２ｇ，９６％）として得た。
【０７４４】 パートＣ： テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）とＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中のパ ートＢのベンジルオキシカルバメートスルフィド（１６．２ｇ，４８．７ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（９０．０ｇ，１４６．４ｍｍｏｌ）を
加え、生じた混合物を周囲温度において１６時間撹拌した。次に、反応混合物を
濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、Ｈ2Ｏ、飽和 ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。真空下で濃縮して、ベンジルオ
キシカルバメートスルホンを黄褐色固体（１５．６ｇ，８８％）として得た。
【０７４５】 パートＤ： テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のパートＣのベンジルオキシカ
ルバメートスルホン（０．２５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ヒドロ
キシルアミン水溶液（１．５ｍｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において
２４時間撹拌した。次に、この混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）によって希釈し
、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。真空下で濃縮し 、熱ジエチルエーテルによって洗浄して、標題化合物を淡ピンク色固体（０．２
０ｇ，８０％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ16Ｈ17Ｏ6Ｎ2Ｓとしての計算値： ３６５、実測値：３６５．実施例７５： Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−［［（フェニルアミノ）カルボニ ル］アミノ］−フェニル］スルホニル］アセトアミドの製造
【０７４６】
【化３１７】
【０７４７】 パートＡ： テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の実施例７４、パートＣの
ベンジルオキシカルバメートスルホン（１３．４ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）と４％
Ｐｄ／Ｃとの懸濁液中に、水素ガスをバブルさせた。Ｈ2の吸収が停止した後に 、混合物をＮ2によってパージしてから、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通 して濾過し、テトラヒドロフランによって洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、
アニリンを褐色固体（８．１ｇ，９６％）として得た。
【０７４８】 パートＢ： ジクロロメタン（４ｍｌ）中のパートＡのアニリン（０．５０ｇ
，２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、フェニルイソシアネート（０．３６ｍｌ，３．
３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度において一晩（約１８時間）撹拌
してから、ジクロロメタン（５０ｍｌ）によって希釈した。次に、混合物をＨ2 Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。クロマトグラフィー（
シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、尿素を白色固体（０．５９ｇ，７
８％）として得た。
【０７４９】 パートＣ： テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のパートＢの尿素（０．３２ｇ
，０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．５ｍｌ
）を加えた。生じた混合物を周囲温度において２４時間撹拌した。次に、この混
合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）によって希釈し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し 、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。真空下で濃縮し、次に熱ジエチルエーテルによっ
て洗浄して、標題化合物を淡ピンク色固体（０．２４ｇ，７６％）として得た。
ＭＳ ＭＨ+ Ｃ15Ｈ16Ｏ5Ｎ3Ｓとしての計算値：３５０、実測値：３５０．実施例７８： ５−［４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニ ル−Ｎ5−ヒドロキシ−１，３−ジメチルヘキサヒドロ−５−ピリミジンカルボ キサミド二塩酸塩の製造
【０７５０】
【化３１８】
【０７５１】 パートＡ： ベンゼン（２０ｍｌ）中の実施例５５、パートＢ（２．００ｇ，
８．６１ｍｍｏｌ）と１，３，５−トリメチルヘキサヒドロ−１，３，５−トリ
アジン（１．２１ｍｌ，８．６１ｍｍｏｌ）との溶液に、トリフルオロ酢酸（０
．６６ｍｌ，６．６１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。生じた混合物を１時間還流加
熱してから、周囲温度に冷却した。次に、混合物を２Ｎ ＨＣｌによって抽出し
た。水性層を飽和ＮａＨＣＯ3によって中和して、ジエチルエーテルによって抽 出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。真
空下で濃縮して、テトラヒドロピリミジンを透明な油状物（２．３１ｇ，８１％
）として得た。
【０７５２】 パートＢ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）中のパートＡのテ
トラヒドロピリミジン（１．２６ｇ，８１％）の溶液に、３，４−ジメチルフェ
ノール（０．５５９ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（３．７２ｇ，１１．
４３ｍｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を９０℃において１６時間加熱した。
周囲温度に冷却した後に、反応をＨ2Ｏによって希釈し、酢酸エチルによって抽 出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。ク
ロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル）はビアリールエーテルを淡琥珀色油
状物（１．４０ｇ，８５％）として得た。
【０７５３】 パートＣ： テトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）中のパートＢのビアリールエ
ーテル（０．９３６ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラ
ノラート（０．３６０ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温
度において４８時間撹拌してから、溶媒を除去した。生じた残渣をジクロロメタ
ン（５．０ｍｌ）中に溶解して、次に、Ｎ−メチルモルホリン（０．７１２ｍｌ
，６．４８ｍｍｏｌ）とＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキ
シルアミン（０．２７８ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）とを加えた。周囲温度における
１０分間の撹拌後に、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（１．２１ｇ，２．５９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において一晩（約１８時間）撹拌してか
ら、ジクロロメタン（５０ｍｌ）によって希釈し、Ｈ2Ｏによって洗浄した。有 機層を取り出し、飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。ク
ロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル）によって、ヒドロキサメートを白色
固体（０．９７０ｇ，８７％）として得た。
【０７５４】 パートＦ： ジオキサン（３．０ｍｌ）とメタノール（１．０ｍｌ）中のパー
トＥのヒドロキサメート（０．６６７ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオ
キサン中４Ｎ ＨＣｌの溶液（３．２２ｍｌ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。周
囲温度における３０分間の撹拌後に、反応混合物を真空下で濃縮した。逆相クロ
マトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ／トリフルオロ酢酸）によ って、標題化合物を白色固体（０．３７９ｇ，５８％）として得た。ＭＳ ＭＨ + Ｃ21Ｈ28Ｏ5Ｎ3Ｓとしての計算値：４３４、実測値：４３４．実施例７９： ４−［［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］ スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【０７５５】
【化３１９】
【０７５６】 パートＡ： ０℃に冷却した、メタノール（３００ｍｌ）中のイソニペクチン
酸(isonipectic acid)（５０．０ｇ，０．３９ｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニ
ル（８５．０ｍｌ，１．１６ｍｏｌ）を徐々に滴加した。添加が完了したならば
、冷却浴を除去し、混合物を２時間還流加熱した。周囲温度への冷却後に、反応
混合物を真空下で濃縮した。生じた固体を酢酸エチル中に懸濁させ、次に、飽和
ＮａＨＣＯ3によって洗浄した。水性層を真空下で濃縮し、生じた固体を熱酢酸 エチル中に溶解し、塩からデカントした。次に、有機層を真空下で濃縮して、メ
チルエステルを白色固体（５５．４ｇ，定量的収率）として得た。
【０７５７】 パートＢ： テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート（１５．３ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、パートＡのメチルエステル
（１０．０ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において
一晩（約１８時間）撹拌して、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ
上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、Ｂｏｃ−ピペリジンメチルエステルを淡
黄色油状物（１０．１ｇ，５９％）として得た。
【０７５８】 パートＣ： −４０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中のパ
ートＢのＢｏｃ−ピペリジンメチルエステル（２３．３１ｇ，０．０９６ｍｏｌ
）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（５７．５ｍｌ，ＴＨＦ中２．０Ｍ
，０．１１５ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を−４０℃において１時間撹拌し
、次に０℃において３０分間撹拌した。次に、混合物を−４０℃に再冷却し、テ
トラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の実施例６、パートＡからのジスルフィド（２
４．３７ｇ，０．０９６ｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。生じた混合物を一晩（
約１８時間）周囲温度に徐々に温度上昇させてから、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）を加 えた。次に、混合物を真空下で濃縮し、水性層を酢酸エチルによって抽出した。
有機層を０．５Ｍ ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ 4 上で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）に よって、スルフィドを琥珀色油状物（２８．１ｇ，７９％）として得た。
【０７５９】 パートＤ： ０℃に冷却した、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中のパートＣの
スルフィド（２８．２ｇ，０．０７６ｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ
安息香酸（４８ｇ，０．１５２ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を０℃において
１時間撹拌してから、周囲温度において２．５時間撹拌した。次に、混合物をＨ 2 ＯとＮＨ4ＯＨで希釈した。有機層を１０％ＮＨ4ＯＨ、Ｈ2Ｏによって洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキ
サン）によって、スルホンを白色固体（２４．７ｇ，８１％）として得た。
【０７６０】 パートＥ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のパートＤのスル
ホン（３．００ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−３−メチルフェ
ノール（１．２８ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（７．３０ｇ，２２．４
２ｍｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を８０℃において８時間加熱した。次に
、混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨ2Ｏと酢酸エチルとに分配した。有機層を 飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。クロマトグラフィー
（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、ビアリールエーテルを透明な油
状物（３．２６ｇ，８３％）として得た。
【０７６１】 パートＦ： テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のパートＥのビアリールエー
テル（３．１７ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラ
ート（１．０１ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度にお
いて２０時間撹拌した。追加のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加え、混合物
を周囲温度において３６時間撹拌した。追加のカリウムトリメチルシラノラート
（０．２３３ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度において２３時
間撹拌した。テトラヒドロフランを除去し、生じた残渣をジクロロメタン（３０
ｍｌ）中に懸濁させた。この懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（２．００ｍｌ，
１８．１５ｍｍｏｌ）とＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキ
シルアミン（０．７８０ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）とを加え、続いて、ＰｙＢｒｏ
Ｐ（登録商標）（３．３８ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度
において２４時間撹拌してから、真空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏと酢酸エチル とに分配した。有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で 乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって
、ヒドロキサメートを乳白色泡状物（２．９８ｇ，８１％）として得た。
【０７６２】 パートＧ： ジオキサン（１４ｍｌ）とメタノール（６ｍｌ）中のパートＦの
ヒドロキサメート（２．９８ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４
Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において３．５
時間撹拌してから、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）を加え、沈殿を濾過によって
回収し、標題化合物を淡ピンク色固体（２．００ｇ，８８％）として得た。ＭＳ
ＭＨ+ Ｃ19Ｈ22Ｏ5Ｎ2ＣｌＳとしての計算値：４２５、実測値：４２５．実施例８０：４−［［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］ス ルホニル］−４−（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジン酢酸一塩 酸塩の製造
【０７６３】
【化３２０】
【０７６４】 パートＡ： アセトニトリル（４．０ｍｌ）中の実施例８０の標題化合物（０
．２５０ｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ブチルブロモアセテート（
０．０８８ｍｌ，０．５４２ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．１５０ｇ，１．０８ｍ
ｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を周囲温度において１８時間撹拌し、次に、
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、酢酸エチルによって洗浄し
た。次に、濾液を真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセ
トニトリル／Ｈ2Ｏ／トリフルオロ酢酸）によって、ｔ−ブチルエステルを白色 固体（０．１５６ｇ，５３％）として得た。
【０７６５】 パートＢ： パートＡのｔ−ブチルエステル（０．１５６ｇ，０．２８９ｍｍ
ｏｌ）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（１．５ｍｌ）によって処理し、生じた
混合物を周囲温度において３．５時間撹拌した、この時点で追加のジオキサン（
２ｍｌ）を加えた。周囲温度において８時間撹拌した後に、反応混合物を真空下
で濃縮した。残渣を周囲温度においてジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（１．５ｍ
ｌ）によって再び４時間処理した。この反応混合物にジエチルエーテルを加え、
沈殿を濾過によって回収して、標題化合物を乳白色固体（０．１１１ｇ，７４％
）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ21Ｈ24Ｏ7Ｎ2ＳＣｌとしての計算値：４８３、 実測値：４８３．実施例８１： ４−［［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］ スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカル ボキサミド一塩酸塩の製造
【０７６６】
【化３２１】
【０７６７】 パートＡ： アセトニトリル（８．０ｍｌ）中の実施例７９の標題化合物（０
．５００ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭化プロパルギル（０．１２６ｍ
ｌ，トルエン中８０％溶液，１．１３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．３００ｇ，２
．１７ｍｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を周囲温度において２４時間撹拌し
、次に、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、メタノールによっ
て洗浄し、次に、濾液を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢
酸エチル）によって、Ｎ−プロパルギルヒドロキサメートを黄褐色固体（０．２
００ｇ，４０％）として得た。
【０７６８】 パートＢ： アセトニトリル（３．０ｍｌ）とＨ2Ｏ（０．５ｍｌ）中のパー トＡのＮ−プロパルギルヒドロキサメート（０．２００ｇ，０．４３２ｍｍｏｌ
）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度にお
いて５分間撹拌し、真空下で濃縮して、標題化合物をピンク色固体（０．２００
ｇ，９３％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ24Ｏ5Ｎ2ＳＣｌとしての計算値 ：４６３、実測値：４６３．実施例８２： ４−［［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］ スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−プロペニル）−４−ピペリジンカル ボキサミド一塩酸塩の製造
【０７６９】
【化３２２】
【０７７０】 パートＡ： アセトニトリル（８．０ｍｌ）中の実施例７９の標題化合物（０
．５００ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭化アリル（０．０９３ｍｌ，１
．０８ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．３００ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）とを加えた。
生じた混合物を周囲温度において２２時間撹拌した。追加の臭化アリル（０．０
５４ｍｌ，アセトニトリル中１Ｍ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を周囲温
度において６時間続けた。生じた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに
通して濾過し、酢酸エチルによって洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。クロマト
グラフィー（シリカ上、メタノール／酢酸エチル）によって、Ｎ−アリルヒドロ
キサメートを乳白色固体（０．０８０ｇ，１５％）として得た。
【０７７１】 パートＢ： アセトニトリル（３．０ｍｌ）とＨ2Ｏ（０．５ｍｌ）中のパー トＡのＮ−アリルヒドロキサメート（０．０８０ｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）の溶
液に、濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において１
０分間撹拌してから、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体（０．１００ｇ
，定量的収率）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ26Ｏ5Ｎ2ＳＣｌとしての計算 値：４６５、実測値：４６５．実施例８３： ４−［［４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）フェニル ］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製 造
【０７７２】
【化３２３】
【０７７３】 パートＡ： テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の実施例７９、パートＤの
スルホン（５．００ｇ，１２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシ
ラノラート（４．７９ｇ，３７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲
温度において１．５時間撹拌し、Ｈ2Ｏとジエチルエーテル（１００ｍｌ）とに よって希釈した。水性層をジエチルエーテルによって抽出し、一緒にした有機層
をＨ2Ｏによって洗浄した。水性層を一緒にし、２Ｎ ＨＣｌによって酸性化し （ｐＨ＝２）、次に酢酸エチルによって抽出した。一緒にした有機層を飽和Ｎａ
Ｃｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、酸を乳白色固体（４．６１ｇ
，９６％）として得た。
【０７７４】 パートＢ： ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のパートＡの酸（０．８３０ｇ，
２．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．７０６ｍｌ，６．
４２ｍｍｏｌ）とＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルア
ミン（０．２７６ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）とを加えた。周囲温度において５分間
撹拌した後に、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（１．２０ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を
加え、生じた混合物を周囲温度において１９時間撹拌した。混合物を真空下で濃
縮し、残渣をＨ2Ｏと酢酸エチルとに分配した。水性層をさらに酢酸エチルによ って抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって
、ｐ−フルオロスルホンを白色結晶質固体（０．９９３ｇ，９５％）として得た
。
【０７７５】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のパートＢのｐ−フ
ルオロスルホン（０．４８５ｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ
−３−メチルフェノール（０．１３３ｍｌ，１．２０ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（
０．９７３ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を６０℃において
１７時間加熱した。追加の４−フルオロ−３−メチルフェノール（０．０５５ｍ
ｌ，０．４９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を８０℃に４時間かけて上
昇させ、次に３時間かけて１００℃に上昇させた。追加の４−フルオロ−３−メ
チルフェノール（０．１３３ｍｌ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１
００℃において７．５時間加熱した。追加のＣｓ2ＣＯ3を加え、加熱を１００℃
において１７時間続けた。反応を周囲温度に冷却してから、真空下で濃縮した。
残渣を Ｈ2Ｏと酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄 し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／
ヘキサン）によって、保護ヒドロキサメートを乳白色固体（０．４９０ｇ，８３
％）として得た。
【０７７６】 パートＤ： ジオキサン（３ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中のパートＣの保
護ヒドロキサメート（０．４７９ｇ，０．８０８ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン
中４Ｎ ＨＣｌ溶液（２．０２ｍｌ，８．０８ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物
を周囲温度において１．５時間撹拌した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加え、
沈殿を濾過によって回収して、標題化合物を乳白色固体（０．３２３ｇ，９０％
）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ19Ｈ22Ｏ5Ｎ2ＳＦとしての計算値：４０９、実 測値：４０９．実施例８４： ４−［［４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル ］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製 造
【０７７７】
【化３２４】
【０７７８】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）中の実施例８３、
パートＢのｐ−フルオロスルホン（０．４８５ｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）の溶液
に、４−フルオロ−３−クロロフェノール（０．１７６ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）
とＣｓ2ＣＯ3（０．９７３ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を
６０℃において１７時間加熱し、次に、追加の４−フルオロ−３−クロロフェノ
ール（０．０７３ｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃におい
て２４時間加熱し、次に９０℃に温度上昇させた。９０℃において７時間加熱し
た後に、追加の４−フルオロ−３−クロロフェノール（０．１７６ｇ，１．２０
ｍｍｏｌ）を加えて、加熱を９０℃において７．５時間続けた。追加のＣｓ2Ｃ Ｏ3（０．９７３ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃において２４ 時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣
をＨ2Ｏと酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎ ａ2ＳＯ4上で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサ
ン）によって、保護ヒドロキサメートを乳白色固体（０．５５０ｇ，９０％）と
して得た。
【０７７９】 パートＢ： ジオキサン（３ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中のパートＡの保
護ヒドロキサメート（０．５３０ｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサ
ン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（２．００ｍｌ，８．００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混
合物を周囲温度において１．５時間撹拌した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加
え、沈殿を濾過によって回収して、標題化合物を乳白色固体（０．３７７ｇ，９
４％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ19Ｈ19Ｏ5Ｎ2ＳＦＣｌとしての計算値：４ ２９、実測値：４２９．実施例８５： ４−［［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］スルホニル］ −Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミド一 塩酸塩の製造
【０７８０】
【化３２５】
【０７８１】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の実施例７９、パ
ートＤのスルホン（４．５３ｇ，１１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフ
ェノール（４．４１ｇ，１３．５４ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（１１．０３ｇ，３
３．８５ｍｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を９０℃において５時間加熱した
。周囲温度に冷却した後に、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏと酢 酸エチルとに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって
、ビアリールエーテルを白色固体（４．６０ｇ，７８％）として得た。
【０７８２】 パートＢ： ジオキサン（１０ｍｌ）中のパートＡのビアリールエーテル（４
．５７ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（１０
ｍｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において２．５時間撹拌してから、追
加のジオキサン（１０ｍｌ）を加えた。周囲温度において１．５時間撹拌した後
に、混合物を真空下で濃縮した。得られた固体をジオキサン（２０ｍｌ）中に懸
濁させ、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）によって再処理した。混合
物を周囲温度において１時間撹拌し、メタノール（１ｍｌ）を加え、撹拌を周囲
温度において続けた。１時間後に、混合物を真空下で濃縮して、アミンを白色固
体（４．０９ｇ，定量的収率）として得た。
【０７８３】 パートＣ： アセトニトリル（２０ｍｌ）中のパートＢのアミン（４．００ｇ
，８．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭化プロパルギル（１．０５ｍｌ，トルエン
中８０％溶液，９．４１ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（２．６０ｇ，１８．８２ｍｍｏ
ｌ）とを加えた。生じた混合物を周囲温度において１８時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔ
ｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、酢酸エチルによって洗浄し、次に、濾
液を真空下で濃縮して、Ｎ−プロパルギルアミンを粘着性泡状物（４．１４ｇ，
定量的収率）として得た。
【０７８４】 パートＤ： テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のパートＣのＮ−プロパルギ
ルアミン（４．１４ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムトリメチルシ
ラノラート（１．２６ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温
度において１７時間撹拌し、追加のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）とカリウムト
リメチルシラノラート（０．３５０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）とを加えた。周囲温
度において４時間撹拌した後に、追加のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加え、
撹拌を周囲温度において２４時間続けた。追加のカリウムトリメチルシラノラー
ト（０．１１５ｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度において２
４時間撹拌した、この時点で追加のカリウムトリメチルシラノラートを加え、生
じた混合物を周囲温度においてさらに２４時間撹拌した。テトラヒドロフランを
除去して、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に懸濁させた。
【０７８５】 ジクロロメタン懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（２．９６ｍｌ，２６．９ｍ
ｍｏｌ）とＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（
１．１５ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）とを加え、続いて、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）
（５．０１ｇ，１０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度におい
て一晩（約１８時間）撹拌してから、真空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏと酢酸エ チルとに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、保
護ヒドロキサメートを乳白色泡状物（３．２９ｇ，６９％）として得た。
【０７８６】 パートＥ： ジオキサン（２１ｍｌ）とメタノール（７ｍｌ）中のパートＤの
保護ヒドロキサメート（３．２７ｇ，６．１３ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中
４Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において４時
間撹拌してから、ジエチルエーテル（７５ｍｌ）を加えた。固体を濾過によって
回収し、ジエチルエーテルによって洗浄して、標題化合物を乳白色固体（２．９
５ｇ，９９％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ21Ｈ22Ｏ5Ｎ2ＳＣｌとしての計算 値：４４９、実測値：４４９．実施例８６： ４−［［４−（フェニルチオ）−フェニル］−スルホニル］−Ｎ −ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【０７８７】
【化３２６】
【０７８８】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）中の実施例７９、
パートＤのスルホン（０．５００ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、チオフェノ
ール（０．１５４ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．５１８ｇ，３．７５
ｍｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を周囲温度において２４時間撹拌し、真空
下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏと酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、
酢酸エチル／ヘキサン）によって、ビアリールチオエーテルを透明な粘着性油状
物（０．４８０ｇ，７８％）として得た。
【０７８９】 パートＢ： テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のパートＡのビアリールチオ
エーテル（２．０１ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラ
ノラート（０．６８２ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温
度において２３時間撹拌してから、真空下で濃縮した。次に、残渣をジクロロメ
タン（２０ｍｌ）中に懸濁させ、次に、Ｎ−メチルモルホリン（１．３５ｍｌ，
１２．２７ｍｍｏｌ）と５０％ヒドロキシルアミン（０．２６５ｍｌ，４．５０
ｍｍｏｌ）とを加え、続いて、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（２．２９ｇ，４．９
１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において１６時間撹拌してから
、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配した。有機層を飽和Ｎ ａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。サンプルの一部に逆相クロ
マトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ／トリフルオロ酢酸）を行 って、ヒドロキサメートを乳白色固体（０．１９０ｇ）として得た。
【０７９０】 パートＣ： ジオキサン（５ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中のパートＢのヒ
ドロキサメート（０．１８１ｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中
４Ｎ ＨＣｌ溶液（３ｍｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において３時間
撹拌してから、真空下で濃縮して、標題化合物を乳白色固体（０．１７０ｇ，定
量的収率）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ18Ｈ21Ｏ4Ｎ2Ｓ2としての計算値：３９
３、実測値：３９３．実施例８７： ４−［（ヒドロキシアミノ）−カルボニル］−４−［［４−（フ ェニルチオ）フェニル］−スルホニル］−１−ピペリジン酢酸一塩酸塩の製造
【０７９１】
【化３２７】
【０７９２】 パートＡ： アセトニトリル（４．０ｍｌ）中の実施例８６の化合物（０．３
２２ｇ，０．７５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルブロモアセテート（０．１
２１ｍｌ，０．７５１ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．２０７ｇ，１．５０ｍｍｏｌ
）とを加えた。生じた混合物を周囲温度において１８時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ
（登録商標）のパッドに通して濾過し、酢酸エチルによって洗浄し、濾液を真空
下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ／ トリフルオロ酢酸）を行って、ｔ−ブチルエステルを乳白色固体（０．１５０ｇ
，４０％）として得た。
【０７９３】 パートＢ： パートＡのｔ−ブチルエステル（０．１４５ｇ，０．２８６ｍｍ
ｏｌ）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（３．０ｍｌ）によって処理した。生じ
た混合物を周囲温度において７時間撹拌し、ジエチルエーテルを加え、沈殿を濾
過によって回収した。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル／Ｈ 2 Ｏ／トリフルオロ酢酸）を行って、標題化合物を乳白色固体（０．０６０ｇ， ４３％）として得た。 ＭＳ ＭＨ+ Ｃ20Ｈ23Ｏ6Ｎ2Ｓ2としての計算値：４５
１、実測値：４５１．実施例８８： ４−［［４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル］スルホニル ］−４−［（ヒドロキシアミノ）−カルボニル］−１−ピペリジン酢酸一塩酸塩 の製造
【０７９４】
【化３２８】
【０７９５】 パートＡ： テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の４−ブロモピペリジン臭
化水素酸塩（４０．０ｇ，０．１６ｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４
５．４ｍｌ，０．３３ｍｏｌ）を徐々に加え、続いて、ジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート（３７．４ｇ，０．１７ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。生じた混合物を
周囲温度において１７時間撹拌してから、真空下で濃縮した。固体をヘキサンに
よって洗浄してから、濾過によって回収して、Ｂｏｃ−ピペリジン化合物を琥珀
色油状物（４５．８ｇ，＞１００％）として得た。
【０７９６】 パートＢ： Ｎ2によって脱気した、アセトン（１５０ｍｌ）中の４−フルオ ロフェノール（２５．０ｇ，０．２０ｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（７９．７
ｇ，０．２５ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ2によって５分間脱気した後 に、パートＡのＢｏｃ−ピペリジン化合物（４３．１ｇ，０．１６ｍｏｌ）を加
えた。生じた混合物を周囲温度において２２時間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅ（
登録商標）のパッドに通して濾過して、アセトンによって洗浄した。残渣をジエ
チルエーテルによって洗浄し、固体を濾過によって回収して、スルフィドを黄色
油状物（４７．６ｇ，９３％）として得た。
【０７９７】 パートＣ： ０℃に冷却した、ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中のパートＢの
スルフィド（４７．３ｇ，０．１５ｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安
息香酸（８０ｇ，５７〜８６％）を加えた。追加のジクロロメタン（５０ｍｌ）
を加え、混合物を０℃において１時間、次に周囲温度において１．５時間撹拌し
た。反応混合物をＨ2Ｏによって希釈し、ｍ−亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５ ０ｍｌ中４．０ｇ）を加えた。混合物を真空下で濃縮し、次にジエチルエーテル
と酢酸エチルとによって抽出した。一緒にした有機層を１０％ＮＨ4ＯＨと、飽 和ＮａＣｌとによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。酢酸エチルからの再
結晶によって、スルホンを白色固体（１８．９ｇ，３６％）として得た。
【０７９８】 パートＤ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中のパートＣのスル
ホン（８．００ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェノール（３．
５９ｇ，２７．９６ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（２２．７７ｇ，６９．９０ｍｍｏｌ
）とを加えた。生じた混合物を６０℃において４時間加熱してから、８０℃に７
時間温度上昇させた。反応を周囲温度に冷却してから、真空下で濃縮した。残渣
にＨ2Ｏ（１００ｍｌ）を加え、固体を濾過によって回収して、ビアリールエー テルを乳白色固体（１０．５ｇ，９９％）として得た。
【０７９９】 パートＥ： ０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のパートＤ
のビアリールエーテル（５．００ｇ，１１．１ｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス
（トリメチルシリル）アミド（１３．３ｍｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，１３
．３ｍｍｏｌ）を、反応混合物の温度が２℃を決して超えないような速度で加え
た。生じた混合物を０℃において３０分間撹拌し、次に、ジメチルカーボネート
（１．４０ｍｌ，１６．６ｍｍｏｌ）を、反応混合物の温度が２℃を決して超え
ないような速度で徐々に加えた。次に、生じた混合物を周囲温度にまで徐々に温
度上昇させた。
【０８００】 １７時間後に、反応を０℃に再冷却し、追加のリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（５．５０ｍｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，５．５０ｍｍｏｌ）を
、反応の温度が２℃を決して超えないような速度で徐々に加えた。３０分間撹拌
した後に、ジメチルカーボネート（０．０４８ｍｌ，０．５７０ｍｍｏｌ）を加
えて、撹拌を０℃において４５分間続けた。追加のリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド（０．５００ｍｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，０．５００ｍｍｏ
ｌ）を徐々に加え、１時間後に、追加のジメチルカーボネート（０．０１０ｍｌ
，０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃において２０分間撹拌した後に、飽和Ｎ
Ｈ4Ｃｌを加えて、次に、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏで希釈し
、酢酸エチルによって抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄
して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。メタノールから再結晶して、メチルエステル
を白色結晶質固体（３．５６ｇ，６３％）として得た。
【０８０１】 パートＦ： ジオキサン（１８ｍｌ）とメタノール（６ｍｌ）中のパートＥの
メチルエステル（３．５４ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において５時間撹
拌してから、真空下で濃縮して、アミンを乳白色固体（３．１０ｇ，定量的収率
）として得た。
【０８０２】 パートＧ： アセトニトリル（１５ｍｌ）中のパートＦのアミン（１．５０ｇ
，３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルブロモアセテート（０．５７０ｍｌ
，３．５３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．１６ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）とを加えた
。 生じた混合物を周囲温度において３時間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標
）のパッドに通して濾過して、酢酸エチルによって洗浄した。濾液を真空下で濃
縮して、ｔ−ブチルエステルを淡黄色油状物（１．８３ｇ，＞１００％）として
得た。
【０８０３】 パートＨ： テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のパートＧのｔ−ブチルエス
テル（１．７６ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラ
ート（０．４７５ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度に
おいて一晩（約１８時間）撹拌し、追加のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加
えた。周囲温度において一晩（約１８時間）撹拌した後に、追加のカリウムトリ
メチルシラノラート（０．４７５ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合
物を周囲温度において４時間撹拌してから、Ｈ2Ｏによって希釈した。反応混合 物を１Ｎ ＨＣｌによって酸性化してから（ｐＨ〜７）、真空下で濃縮した。固
体をジエチルエーテルによって洗浄し、次にＨ2Ｏによって洗浄して、酸を乳白 色固体（０．５９７ｇ，３２％）として得た。
【０８０４】 パートＩ： ジクロロメタン（５ｍｌ）中のパートＨの酸（０．５９７ｇ，１
．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．３８６ｍｌ，３．５
１ｍｍｏｌ）とＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミ
ン（０．１５１ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）とを加え、続いて、ＰｙＢｒｏＰ（登録
商標）（０．６５５ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度
において一晩（約１８時間）撹拌してから、真空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏと 酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によっ
て、保護ヒドロキサメートを白色泡状物（０．５１０ｇ，７２％）として得た。
【０８０５】 パートＪ： パートＩの保護ヒドロキサメート（０．５１０ｇ，０．８３７ｍ
ｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）によって処理した。生
じた混合物を周囲温度において２４時間撹拌してから、ジエチルエーテル（２０
ｍｌ）を加え、固体を濾過によって回収して、標題化合物を白色固体（０．３７
０ｇ，８７％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ20Ｈ22Ｏ7Ｎ2ＳＣｌとしての計算 値：４６９、実測値：４６９．実施例８９： ４−［［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］スルホニル］ −Ｎ−ヒドロキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ピペリジン −カルボキサミド二塩酸塩の製造
【０８０６】
【化３２９】
【０８０７】 パートＡ： アセトニトリル（１０ｍｌ）中の実施例８８、パートＦのアミン
（１．００ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（２−クロロエチル）モルホ
リン（０．４３８ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．２４ｇ、８．９６ｍ
ｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を周囲温度において１．５時間撹拌してから
、触媒量のＮａＩを加えて、撹拌を周囲温度において２１時間続けた。次に、反
応混合物の温度を６０℃に２９時間温度上昇させた。周囲温度に冷却した後に、
反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、酢酸エチル
によって洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、エステルを油性固体（１．１５ｇ
，９８％）として得た。
【０８０８】 パートＢ： テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のパートＡのエステル（１．
１５ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（０．
５７９ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度において４時間
撹拌してから、追加のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加え、撹拌を周囲温度
において一晩（約１８時間）続けた。反応混合物をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）によって 希釈し、１Ｎ ＨＣｌによって酸性化した（ｐＨ〜７）。生じた沈殿を濾過によ
って回収して、酸を灰色固体（０．７５３ｇ，７２％）として得た。
【０８０９】 パートＣ： ジクロロメタン（７ｍｌ）中のパートＢの酸（０．７５０ｇ，１
．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．５００ｍｌ，４．５
５ｍｍｏｌ）とＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミ
ン（０．１９８ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）とを加え、次に、ＰｙＢｒｏＰ（登録商
標）（０．８２２ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度に
おいて２４時間撹拌してから、追加のＮ−メチルモルホリン（０．２４２ｍｌ，
２．２１ｍｍｏｌ）と、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキ
シルアミン（０．０５２ｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）と、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標
）（０．３４３ｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を周囲温度
において２３時間撹拌してから、真空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏと酢酸エチル とに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ
た。クロマトグラフィー（シリカ上、メタノール／クロロホルム）によって、保
護ヒドロキサメートを乳白色固体（０．７５０ｇ，８４％）として得た。
【０８１０】 パートＤ： パートＣの保護ヒドロキサメート（０．７３０ｇ，１．２０ｍｍ
ｏｌ）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの溶液（１０ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）
とによって処理した。生じた混合物を周囲温度において１時間撹拌してから、ジ
エチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、固体を濾過によって回収して、標題化合物
を淡黄色固体（０．６２５ｇ，８７％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ24Ｈ31Ｏ6 Ｎ3ＳＣｌとしての計算値：５２５、実測値：５２５．実施例９０： ４−［［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］スルホニル］ −Ｎ4−ヒドロキシ−Ｎ1−（１−メチルエチル）−１，４−ピペリジンジカルボ キサミドの製造
【０８１１】
【化３３０】
【０８１２】 パートＡ： ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例８８、パートＦのアミン（
０．６００ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．４１１
ｍｌ，２．９５ｍｍｏｌ）とイソプロピルイソシアネート（０．１９８ｍｌ，２
．０１ｍｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を周囲温度において２時間撹拌して
から、ジクロロメタン（５０ｍｌ）によって希釈した。混合物をＨ2Ｏ、飽和Ｎ ａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、尿素を乳白色固体（０．６
７０ｇ，＞１００％）として得た。
【０８１３】 パートＢ： テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のパートＡの尿素（０．６４
０ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（０．１
９９ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において１７時
間撹拌し、この時点で追加のカリウムトリメチルシラノラート（０．０１５ｇ，
０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をさらに２４時間撹拌してから、
混合物上にＮ2を吹き付けることによって、テトラヒドロフランを除去した。ジ クロロメタン（５ｍｌ）中の残渣の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．４２
６ｍｌ，３．８７ｍｍｏｌ）とＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒ
ドロキシルアミン（０．１８１ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）とを加え、次に、ＰｙＢ
ｒｏＰ（登録商標）（０．９０２ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合
物を周囲温度において７時間撹拌してから、真空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏと 酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によっ
て、保護ヒドロキサメートを乳白色固体（０．３３０ｇ，４４％）として得た。
【０８１４】 パートＣ： ジオキサン（３ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中のパートＢの保
護ヒドロキサメート（０．３３０ｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサ
ン中４Ｎ ＨＣｌの溶液（１０ｍｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度におい
て３．５時間撹拌してから、ジエチルエーテルを加えた。固体を濾過によって回
収して、標題化合物を白色固体（０．２５９ｇ，９２％）として得た。ＭＳ Ｍ
Ｈ+ Ｃ22Ｈ27Ｏ6Ｎ3ＳＣｌとしての計算値：４９６、実測値：４９６．実施例９１： ４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ス ルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【０８１５】
【化３３１】
【０８１６】 パートＡ： Ｎ2によって脱気した、アセトン（２００ｍｌ）中の４−ブロモ チオフェノール（１６．９８ｇ，８９．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１
２．４１ｇ，８９．８０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ2によって５分 間脱気した後に、実施例８８、パートＡのＢｏｃ−ピペリジン化合物（２１．５
７ｇ，８１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において１９時
間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、アセトン
によって洗浄した。残渣をジエチルエーテルによって洗浄し、固体を濾過によっ
て回収して、スルフィドをグリーン油状物（３１．７ｇ，＞１００％）として得
た。
【０８１７】 パートＢ： ０℃に冷却した、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のパートＡの
スルフィド（３１．６８ｇ，８１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロペルオ
キシ安息香酸（５６．３５ｇ，５０〜６０％，１６３．２８ｍｍｏｌ）を加えた
。生じた混合物は非常に濃厚になり、追加のジクロロメタン（１００ｍｌ）を加
えた。混合物を０℃において１．５時間撹拌してから、次に周囲温度において１
．５時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（３００ｍｌ）によって希釈し、メタ− 亜硫酸水素ナトリウム水溶液（８．００ｇ，Ｈ2Ｏ ５０ｍｌ中４２．０８ｍｍ ｏｌ）を加えた。ジクロロメタンを真空下で除去し、水性反応混合物を酢酸エチ
ルによって抽出した。一緒にした有機層を１０％ＮＨ4ＯＨ、飽和ＮａＣｌによ って洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。真空下で濃縮して、スルホンを黄色油
状物（３３．４２ｇ，＞１００％）として得た。
【０８１８】 パートＣ： ０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のパート
Ｂのスルホン（７．８０ｇ，１９．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（２３．８ｍｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，２３．８
ｍｍｏｌ）を、反応温度が２℃を決して超えないような速度で加えた。０℃にお
いて３０分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のメチル クロロ
ホルメート（２．３０ｍｌ，２９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度が２℃を決
して超えないような速度で加えた。次に、生じた混合物を周囲温度にまで徐々に
温度上昇させた。この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌによって希釈し、テトラヒドロフ ランを真空下で除去した。水性層を酢酸エチルによって抽出した。一緒にした有
機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。クロマトグラ
フィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によってエステルを黄色固体（６．
３３ｇ，６９％）として得た。
【０８１９】 パートＤ： ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中のパートＣのエステル（４．７
４ｇ，１０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニルボロン酸(4-chlorop
henylboronic acid)（１．７７ｇ，１１．３０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ2ＣＯ3水溶液
（２５ｍｌ，２．０Ｍ，５０．０ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（１ｇ）とを加えた。生じた混合物を周囲温度におい
て３日間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾
過し、酢酸エチルによって洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。クロマトグラフィ
ー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、ビフェニル化合物を乳白色固
体（４．１６ｇ，８２％）として得た。
【０８２０】 パートＥ： テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のパートＤのビフェニル化合
物（１．５０ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラー
ト（０．４６８ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度にお
いて１時間撹拌し、追加のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加え、反応混合物を
周囲温度において一晩（約１８時間）撹拌した。追加のテトラヒドロフラン（１
５ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度においてさらに２６時間撹拌した。追加のカ
リウムトリメチルシラノラート（０．０４０ｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）を加え、
混合物を周囲温度において一晩（約１８時間）撹拌してから、反応混合物上にＮ 2 を吹き付けることによって溶媒を除去した。
【０８２１】 ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の残渣の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（１
．００ｍｌ，９．１２ｍｍｏｌ）とＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
−ヒドロキシルアミン（０．４２７ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）とを加え、次に、Ｐ
ｙＢｒｏＰ（登録商標）（２．１３ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混
合物を周囲温度において２４時間撹拌してから、真空下で濃縮した。残渣をＨ2 Ｏと酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2Ｓ Ｏ4上で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン） によって、保護ヒドロキサメートを白色固体（１．２５ｇ，７１％）として得た
。
【０８２２】 パートＦ： ジオキサン（３ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中のパートＥの保
護ヒドロキサメート（１．２５ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中
４Ｎ ＨＣｌの溶液（１０ｍｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において３
．５時間撹拌してから、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。固体を濾過に
よって回収して、標題化合物を白色固体（０．９００ｇ，９７％）として得た。
ＭＳ ＭＨ+ Ｃ18Ｈ20Ｏ4Ｎ2ＳＣｌとしての計算値：３９５、実測値：３９５ ．実施例９２： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（メチルフェニルアミノ）フェニ ル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【０８２３】
【化３３２】
【０８２４】 パートＡ： トルエン（４ｍｌ）中の実施例９１、パートＣのエステル（１．
００ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（０．２８２ｍｌ，
２．６０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ2ＣＯ3（０．９９０ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）と、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０１８ｇ，０．０
２ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１
，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ；０．０２１ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）とを加
えた。 生じた混合物を１００℃に２０時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、ジエチ
ルエーテルを加え、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し
、ジエチルエーテルによって洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。クロマトグラフ
ィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、アニリンを黄色粘着性ガム
（０．９３０ｇ，８８％）として得た。
【０８２５】 パートＢ： テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のパートＡのアニリン（０．
９３０ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（０
．２９３ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において１
９時間撹拌し、次に、追加のカリウムトリメチルシラノラート（０．０２４ｇ，
０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において一晩（約１８時間）撹拌した
後に、混合物上にＮ2を吹き付けることによって、溶媒を除去した。
【０８２６】 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の残渣の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０
．６２７ｍｌ，５．７０ｍｍｏｌ）とＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル−ヒドロキシルアミン（０．２６７ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）とを加え、次に、
ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（１．３３ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた
混合物を周囲温度において２日間撹拌してから、真空下で濃縮した。残渣をＨ2 Ｏと酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2Ｓ Ｏ4上で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン） によって、保護ヒドロキサメートを白色固体（０．８６０ｇ，７９％）として得
た。
【０８２７】 パートＣ： ジオキサン（３ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中のパートＢの保
護ヒドロキサメート（０．８９０ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン
中４Ｎ ＨＣｌの溶液（５ｍｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において１
時間撹拌してから、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）を加えた。固体を濾過によっ
て回収して、標題化合物を白色固体（０．５２９ｇ，８０％）として得た。ＭＳ
ＭＨ+ Ｃ19Ｈ24Ｏ4Ｎ3Ｓとしての計算値：３９０、実測値：３９０．実施例９３： ４−［［４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル］スルホニル ］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【０８２８】
【化３３３】
【０８２９】 パートＡ： ペプチドフラスコにおいて１−メチル−２−ピロリジノン（４５
ｍｌ）中の樹脂Ｉ（４．９８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、実施例８３、
パートＡの酸（４．５５ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）と、ベンゾトリアゾル−１−
イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（６．１１ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（２．５８ｍｌ
，２３．４８ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を周囲温度において１４時間撹
拌した。次に、樹脂を濾過によって回収し、濾液を取り出して、傍らにおき、樹
脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｈ2Ｏ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 メタノール、ジクロロメタンによって洗浄し、最後にジエチルエーテルによって
洗浄した。樹脂を真空下、周囲温度において乾燥させて、樹脂結合ｐ−フルオロ
スルホンを黄色固体（６．７２ｇ，９５％）として得た。
【０８３０】 濾液をＨ2Ｏによって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。水性層を２Ｎ ＨＣｌによって酸性化して（ｐＨ〜２．０）、酢酸エチルによって抽出した。有
機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。生じた残渣を
１−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍｌ）中に溶解して、上記樹脂を加え、続
いてＮ−メチルモルホリン（１．５０ｍｌ，１３．６４ｍｍｏｌ）とベンゾトリ
アゾル−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート（３．０５ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を周
囲温度において３．５時間撹拌した。次に、樹脂を濾過によって回収し、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｈ2Ｏ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール 、ジクロロメタンによって洗浄し、最後にジエチルエーテルによって洗浄した。
樹脂を真空下、周囲温度において乾燥させて、樹脂結合ｐ−フルオロスルホンを
淡橙色固体（６．３４ｇ，８９％）として得た。樹脂結合ｐ−フルオロスルホン
の小部分を９５％トリフルオロ酢酸／Ｈ2Ｏによって開裂させて、負荷（０．７ ８ｍｍｏｌ／ｇ）を測定した。
【０８３１】 パートＢ： １−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）中の樹脂結合ｐ−フル
オロスルホン（０．７００ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｐ−クロロフ
ェノール（０．７０２ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（１．７８ｇ，５．
４６ｍｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を１１０℃に１３時間加熱した。次に
、樹脂を濾過によって回収し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｈ2Ｏ、Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド、２Ｎ ＨＣｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタ
ノール及びジクロロメタンによって連続的に洗浄した。生じた樹脂を上記反応条
件に３時間、再びさらした。次に、樹脂を濾過によって回収し、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｈ2Ｏ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２Ｎ ＨＣｌ、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンによって連続的に洗
浄した。固体を真空下、周囲温度において乾燥させて、樹脂結合ヒドロキサメー
トを橙色固体（０．６９２ｇ，９１％）として得た。
【０８３２】 パートＣ： パートＢの樹脂結合ヒドロキサメート（０．６９２ｇ，０．５４
０ｍｍｏｌ）を９５％トリフルオロ酢酸／Ｈ2Ｏ（３ｍｌ）によって周囲温度に おいて１時間処理した。樹脂を濾過し、９５％トリフルオロ酢酸／Ｈ2Ｏ（３ｍ ｌ）によって洗浄し、次にジクロロメタン（２ｘ３ｍｌ）によって洗浄した。次
に、濾液を蒸発させた。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル／
Ｈ２Ｏ／トリフルオロ酢酸）によって、ヒドロキサメートを得た。生じた固体を
アセトニトリル（５ｍｌ）とＨ2Ｏ（０．５ｍｌ）中に溶解し、濃ＨＣｌによっ て処理した。生じた混合物を周囲温度において５分間撹拌し、真空下で濃縮して
、標題化合物を乳白色固体（０．２２０ｇ，９１％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ18Ｈ20Ｏ5Ｎ2ＳＣｌとしての計算値：４１１、実測値：４１１．実施例９４： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−フェノキシフェニ ル）スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造
【０８３３】
【化３３４】
【０８３４】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の実施例５５のパ
ートＣのメチルエステル（０．９６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェノ
ール（０．３ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、次に、炭酸セシウム（３．２ｇ，１
０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた組成物を７０℃に５時間加熱した。周囲温度に１
８時間留めた溶液をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を半 飽和ＮａＣｌによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発
によって除去して、所望のフェノキシ化合物（１．１ｇ，９２％）を得た。
【０８３５】 パートＢ： ＴＨＦ（１０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）中のパートＡのフ
ェノキシ化合物（１．１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１
ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を周囲温度において１時間撹拌した。
この溶液を８０℃に１時間加熱した。溶媒を回転蒸発によって除去し、生じたナ
トリウム塩を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）によって酸性化し、酢酸エチルによって
抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発によって除去し
て、所望のフェノキシカルボン酸（１．１ｇ，９９％）を得た。
【０８３６】 パートＣ： ＤＭＦ（７ｍｌ）中のパートＢのフェノキシカルボン酸（１．１
ｇ，３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール−Ｈ2Ｏ（ ０．６２３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−［３−（ジメチルアミノ）
プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６３４ｇ，３．３ｍｍｏｌ
）を加えた。１０分間後に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液を加え（２ｍｌ，
３０ｍｍｏｌ）、この溶液を周囲温度において１８時間撹拌した。この溶液を飽
和炭酸水素ナトリウムによって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を
Ｈ2Ｏによって洗浄し、続いて半飽和ＮａＣｌによって洗浄してから、Ｎａ2ＳＯ 4 上で乾燥させた。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ
）によって、標題化合物を白色固体（０．３７ｇ，３３％）として得た。ＨＲＭ
Ｓ（ＥＳ＋） ＭＨ+ Ｃ18Ｈ19ＮＯ6Ｓとしての計算値：３７８．１０１１、実
測値：３７８．０９９４．実施例９５： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェニルチオ） フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造
【０８３７】
【化３３５】
【０８３８】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５、パ
ートＣのメチルエステル（１．０２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の、窒素雰囲気下の、
撹拌溶液に、チオフェノール（０．３７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、次に、炭
酸セシウム（３．３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７０℃に１７時間加
熱した。周囲温度に１時間留めた溶液をＨ2Ｏによって希釈し、酢酸エチルによ って抽出した。有機層を半飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥さ
せた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、Ｓ−
フェニル化合物（０．６ｇ，４１％）を得た。
【０８３９】 パートＢ： ＴＨＦ（１０ｍｌ）とエタノール中のパートＡのＳ−フェニル化
合物（０．６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．８ｇ，２０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この溶液を８０℃に１時間加熱した。この溶液を周囲温度に
１８時間留めた。溶媒を回転蒸発によって除去し、生じたナトリウム塩を１Ｎ
ＨＣｌ（２５ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチルによって抽出して、有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発によって除去して、所望のＳ−フェニ
ルカルボン酸（０．６ｇ，定量的収率）を得た。
【０８４０】 パートＣ： ＤＭＦ（６ｍｌ）中のパートＢのＳ−フェニルカルボン酸（０．
６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール−Ｈ 2 Ｏ（０．３０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−［３−（ジメチルアミ ノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３２ｇ，１．６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。１０分間後に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液を加え（１．５
ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）、この溶液を周囲温度において４２時間撹拌した。この溶
液を飽和炭酸水素ナトリウムによって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有
機層をＨ2Ｏによって洗浄し、続いて半飽和ＮａＣｌによって洗浄してから、硫 酸ナトリウム上で乾燥させた。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニト
リル／Ｈ2Ｏ）によって、標題化合物を白色固体（０．１５ｇ，２６％）として 得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ＭＨ+ Ｃ18Ｈ19ＮＯ5Ｓ2としての計算値：３９４ ．０７８３、実測値：３９４．０７５３．実施例９６： ４−［［４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホ ニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製 造
【０８４１】
【化３３６】
【０８４２】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の実施例５５、パ
ートＣのメチルエステル（１．０４ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，４
−ジメチルフェノール（０．４ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、次に、炭酸セシウ
ム（３．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を８８℃に５時間加熱した
。この溶液を回転蒸発によって濃縮し、Ｈ2Ｏによって希釈し、酢酸エチルによ って抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発によって除 去して、所望のジメチルフェノキシ化合物（１．２ｇ，９１％）を得た。
【０８４３】 パートＢ： ＴＨＦ（１０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）中のパートＡのジ
メチルフェノキシ化合物（１．２ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１ｇ，
２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を８０℃に１時間加熱した。溶媒を回転蒸
発によって除去し、生じたナトリウム塩を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で酸性化し
、酢酸エチルによって抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒
を回転蒸発によって除去して、所望のジメチルフェノキシカルボン酸（１．２ｇ
，定量的収率）を得た。
【０８４４】 パートＣ： ＤＭＦ（７ｍｌ）中のパートＢのジメチルフェノキシカルボン酸
（１．２ｇ，３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール−
Ｈ2Ｏ（０．６２ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−［３−（ジメチルア ミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６３４ｇ，３．３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。１０分間後に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液を加え（２
ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）、この溶液を周囲温度において１８時間撹拌した。この溶
液を飽和炭酸水素ナトリウムによって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有
機層をＨ2Ｏによって洗浄し、続いて半飽和ＮａＣｌによって洗浄してから、Ｎ ａ2ＳＯ4上で乾燥させた。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル
／Ｈ2Ｏ）によって、標題化合物を白色固体（０．５２ｇ，４３％）として得た 。ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ＭＨ+ Ｃ20Ｈ23ＮＯ6Ｓとしての計算値：４０６．１３ ２４、実測値：４０６．１３０２．実施例９７： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［（６−メチル− ３−ピリジニル）オキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボ キサミド一塩酸塩の製造
【０８４５】
【化３３７】
【０８４６】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５、パ
ートＣのメチルエステル（１．０２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−ヒ
ドロキシ−２−メチル−ピリジン（０．５４ｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、次に、炭
酸セシウム（３．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を７０℃に５時間
加熱した。この溶液を周囲温度に４日間留め、次に、Ｈ2Ｏによって希釈し、酢 酸エチルによって抽出した。有機層を半飽和ＮａＣｌによって洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発によって除去して、重質油を得て、これ
から所望の白色メチルピリジン化合物を真空下周囲温度において結晶化させた（
１．２ｇ，９４％）。
【０８４７】 パートＢ： ＴＨＦ（１３ｍｌ）中のパートＡのメチルピリジン化合物（１．
２ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノエート（０．５ｇ
，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を周囲温度において１８時間撹拌した
、この時間中にゲルが形成された。溶媒を回転蒸発によって除去して、所望のメ
チルピリジンカルボン酸（１．４ｇ，定量的収率）を得た。
【０８４８】 パートＣ： 塩化メチレン（１０ｍｌ）中のパートＢのメチルピリジンカルボ
ン酸（１．４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモ−トリス−ピロリジノ
−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．７９ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を
加え、続いて４−メチルモルホリン（０．９７ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加え、次
に、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル−ヒドロキシルアミン（０．４１ｇ
，３．５ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を周囲温度において１．５時間撹拌した。こ
の溶液を濾過して、沈殿を取り出し、溶媒を回転蒸発によって除去した。クロマ
トグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、Ｏ−テトラヒドロ
ピランメチルピリジンを白色固体（１．４８ｇ，９７％）として得た。
【０８４９】 パートＤ： ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ中のパートＣのＯ−テト
ラヒドロピランメチルピリジン（１．４８ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメ
タノール（３ｍｌ）を加えた。この溶液を周囲温度において３時間撹拌してから
、エチルエーテル中に注入した。生じた沈殿を真空濾過によって回収した。逆相
クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ／ＨＣｌ）によって、 標題化合物を白色固体（０．６４ｇ，５３％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ＭＨ+ Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓとしての計算値：３９３．１１２０、実測値：３９ ３．１１１０．実施例９８： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［（６−メチル− ２−ピリジニル）オキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボ キサミドの製造
【０８５０】
【化３３８】
【０８５１】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５、パ
ートＣのメチルエステル（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ヒド
ロキシ−６−メチル−ピリジン（０．５４ｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、次に、炭酸
セシウム（３．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を７０℃に５時間加
熱した。この溶液を周囲温度に１１時間留め、この時点で追加の２−ヒドロキシ
−６−メチル−ピリジン（０．３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に加え、生じ
た溶液を７０℃に３時間加熱した。この溶液を回転蒸発によって濃縮し、Ｈ2Ｏ 中の飽和ＮａＣｌによって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発によって除去し、クロマトグラフィ
ー（シリカ上、酢酸エチル／メタノール）によって、所望のメチルピリジンを白
色固体（０．６３ｇ，４９％）として得た。
【０８５２】 パートＢ： ＴＨＦ（１３ｍｌ）中のパートＡのメチルピリジン化合物（０．
６３ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノエート（０．５
ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を周囲温度において１８時間撹拌し
た。形成された沈殿を濾過によって取り出し、塩化メチレンによって洗浄し、真
空下で乾燥させて、メチルピリジンカルボン酸カリウム塩（０．４ｇ，５５％）
を得た。
【０８５３】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のパートＢのメチル
ピリジンカルボン酸カリウム塩（０．４ｇ，０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブ
ロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５
ｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−メチルモルホリン（０．２７ｇ，２．６ｍ
ｍｏｌ）を加え、次に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．６ｍｌ，９ｍｍ
ｏｌ）を加えた。生じた溶液を周囲温度において３２時間撹拌した。この溶液を
回転蒸発によって濃縮し、逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル
／Ｈ2Ｏ）によって、標題化合物を白色固体（０．１６２ｇ，４７％）として得 た。ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ＭＨ+ Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓとしての計算値：３９３．１
１２０、実測値：３９３．１１１９．実施例９９： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（１Ｈ−イ ミダゾル−１−イル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４ −カルボキサミド一塩酸塩の製造
【０８５４】
【化３３９】
【０８５５】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５、パ
ートＣのＴＨＰピランフルオロ化合物（２．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、
４−（１，３−イミダゾール）フェノール（１２．９ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を
加え、次に、炭酸セシウム（３２．５ｇ，９９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を
６５℃において１２時間加熱した。ジメチルアセトアミドを真空下で除去して、
褐色固体を得た。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル／水）に
よって、ＴＨＰ−保護生成物を溶液中に得た。
【０８５６】 パートＢ： アセトニトリル／水（１００ｍｌ）中のＡからの粗ＴＨＰ−保護
生成物の溶液に、１０％ＨＣｌaq（１００ｍｌ）の溶液を徐々に加えた。一晩（
約１８時間）撹拌した後に、アセトニトリルを除去した。生じた沈殿を回収して
、標題化合物を褐色固体（６．０ｇ，４１％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ） Ｍ + Ｈ Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｓ1としての計算値：４４４、実測値：４４４．実施例１００： ４−［［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］スルホニル ］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造
【０８５７】
【化３４０】
【０８５８】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の実施例５５、パ
ートＣのＴＨＰピランフルオロ化合物（２．９ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、ｐ−クロロフェノール（１．９３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、次に、炭酸セ
シウム（７．３ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた組成物を９０℃に１．
５時間加熱した。この溶液を撹拌しながら周囲温度に１８時間留め、ジメチルホ
ルムアミド（２０ｍｌ）を撹拌溶液に加え、次に炭酸セシウム（２ｇ，６．２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。生じた組成物を９５℃に３時間加熱した。次に、この溶液を
周囲温度に２０時間留め、この時点において溶液をＨ2Ｏによって希釈し、酢酸 エチルによって抽出した。有機層を半飽和ＮａＣｌによって洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発によって除去した。クロマトグラフィー（
シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、ｐ−クロロフェノキシフェニルＴ
ＨＰ−保護ヒドロキサメート化合物（２．９ｇ，７８％）を得た。
【０８５９】 パートＢ： ジオキサン（５ｍｌ）中のパートＡのｐ−クロロフェノキシフェ
ニルＴＨＰ−保護ヒドロキサメート化合物（２．９ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の溶液
に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノ
ール（７．５ｍｌ）を加えた。生じた溶液を周囲温度において１時間撹拌した。
溶媒を回転蒸発によって除去した。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセト
ニトリル／Ｈ2Ｏ）によって、標題化合物を白色固体（１．３５ｇ，５８％）と して得た。ＭＳ（ＦＡＢ） ＭＨ+ Ｃ18Ｈ18ＮＯ6ＳＣｌとしての計算値：４１
２、実測値：４１２．実施例１０１： ４−［［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］スルホニル ］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造
【０８６０】
【化３４１】
【０８６１】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５、パ
ートＣのＴＨＰピランフルオロ化合物（５．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、ｐ−クロロフェノール（５ｇ，３９ｍｍｏｌ）を加え、次に、炭酸セシウム（
１７ｇ，５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を９５℃に７時間加熱した。この
溶液を周囲温度に７時間維持し、Ｈ2Ｏによって希釈し、酢酸エチルによって抽 出した。有機層を半飽和ＮａＣｌによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。この溶液を回転蒸発によって濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢
酸エチル／ヘキサン）によって、ｍ−クロロフェノキシフェニルＴＨＰ−保護ヒ
ドロキサメート化合物（５．２ｇ，８２％）を得た。
【０８６２】 パートＢ： ジオキサン（５ｍｌ）中のパートＡのｍ−クロロフェノキシフェ
ニルＴＨＰ−保護ヒドロキサメート化合物（５．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に
、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノー
ル（１０ｍｌ）を加えた。生じた溶液を周囲温度において１時間撹拌した。溶媒
を回転蒸発によって除去して、標題化合物を白色固体（３．４ｇ，７９％）とし
て得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ+） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ18Ｈ18ＮＯ6ＳＣｌとしての計算値
：４２９．０８８７、実測値：４２９．０８８０．実施例１０２： メチル ４−［４−［（テトラヒドロ−４−［（ヒドロキシア ミノ）カルボニル］−２Ｈ−ピラン−４−イル］スルホニル］−フェノキシ］ベ ンゼンプロパノエートの製造
【０８６３】
【化３４２】
【０８６４】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）中の実施例５５、パ
ートＣのＴＨＰピランフルオロ化合物（５．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、メチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパノエート（７ｇ，３９ｍｍ
ｏｌ）を加え、次に、炭酸セシウム（１７ｇ，５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた
組成物を９５℃に７時間加熱した。次に、この溶液を周囲温度に７時間留めた。
その後、この溶液をＨ2Ｏによって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機 層を半飽和ＮａＣｌによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液
を回転蒸発によって濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘ
キサン）によって、メチルプロパノエートフェノキシフェニルＴＨＰ−保護ヒド
ロキサメート化合物（５．６ｇ，７９％）を得た。
【０８６５】 パートＢ： メタノール（５ｍｌ）中のパートＡのメチルプロパノエートフェ
ノキシフェニルＴＨＰ−保護ヒドロキサメート化合物（５．６ｇ，１０ｍｍｏｌ
）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。生
じた溶液を周囲温度において０．５時間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去
した。残渣を塩化メチレン／酢酸エチル中に溶解し、化合物をヘキサンによって
沈殿させた。この沈殿をヘキサンによって洗浄して、真空下で乾燥させ、標題化
合物を白色固体（３．８ｇ，８０％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ+） Ｍ+ Ｃ 22 Ｈ25ＮＯ8Ｓとしての計算値：４６４．１３８、実測値：４６４．１３５．実施例１０３： ４−［［４−［（４−フルオロフェニル）チオ］フェニル］ス ルホニル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミ ドの製造
【０８６６】
【化３４３】
【０８６７】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の実施例５５、パ
ートＣのＴＨＰピランフルオロ化合物（２．９ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の、窒素雰
囲気下の、撹拌溶液に、炭酸セシウム（４．９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、続い
て、４−フルオロ−チオフェノール（１．９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。生じ
た組成物を９５℃に７時間加熱した。１時間加熱した後に、２時間目に再び、炭
酸セシウム（１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度に９時
間留め、回転蒸発によって濃縮し、３０％ブラインを含有するＨ2Ｏによって希 釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を半飽和ＮａＣｌによって洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を回転蒸発によって濃縮した。クロマ
トグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）と続いての逆相クロマトグラ
フィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）とによって、ｐ−フルオロ−フェニル−Ｓ− フェニルＴＨＰ−保護ヒドロキサメート化合物（１．９ｇ，５５％）を得た。
【０８６８】 パートＢ： メタノール（５ｍｌ）中のパートＡのｐ−フルオロ−フェニル−
Ｓ−フェニルＴＨＰ−保護ヒドロキサメート化合物（１．９ｇ，４ｍｍｏｌ）の
溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた
溶液を周囲温度において０．５時間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去して
、残渣を塩化メチレン中に溶解し、ヘキサンによって沈殿させた。この沈殿を真
空下で乾燥させ、標題化合物を白色固体（１．５ｇ，８９％）として得た。ＨＲ
ＭＳ（ＥＳ+） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ18Ｈ18ＮＯ5Ｓ2Ｆとしての計算値：４２９．０ ９５４、実測値：４２９．０９４８．実施例１０４： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−ピリジニ ルチオ）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド一塩酸塩 の製造
【０８６９】
【化３４４】
【０８７０】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５、パ
ートＣのＴＨＰピランフルオロ化合物（２．９ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、炭酸カリウム（２．６ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、４−メルカプトピリジン
（１．７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた組成物を７５℃に５時間加熱した
。１時間加熱した後に、２時間目に再び、炭酸カリウム（０．２６ｇ，１．９ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度に１４時間留めた。この溶液を回転蒸発
によって濃縮し、３０％ブラインを含有するＨ2Ｏによって希釈し、酢酸エチル によって抽出した。有機層を半飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾
燥させた。溶液を回転蒸発によって濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、
酢酸エチル／ヘキサン）によって、メルカプトピリジンＴＨＰ−保護ヒドロキサ
メート化合物（１．２ｇ，３３％）を得た。
【０８７１】 パートＢ： アセトニトリル（２０ｍｌ）中のパートＡのメルカプトピリジン
ＴＨＰ−保護ヒドロキサメート化合物（１．２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、
１２．５Ｎ ＨＣｌ（０．４ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を加え、次にメタノール（３ｍ
ｌ）を加えた。生じた溶液を周囲温度において１時間撹拌した。沈殿を濾過して
、メタノールによって洗浄し、続いてエチルエーテルによって洗浄して、真空下
で乾燥させて、標題化合物を白色固体（０．９２ｇ，８６％）として得た。ＨＲ
ＭＳ（ＥＳ+） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓ2としての計算値：３９５．０７
３５、実測値：３９５．０７３４．実施例１０５： ４−［４−［［テトラヒドロ−４−［（ヒドロキシアミノ）カ ルボニル］−２Ｈ−ピラン−４−イル］スルホニル］フェノキシ］ベンゼンプロ パン酸の製造
【０８７２】
【化３４５】
【０８７３】 パートＡ： メタノール（０．５ｍｌ）中の実施例１０２の標題化合物（０．
１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ Ｌｉ（ＯＨ）2水溶液（０．４３ ｍｌ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において２４時間放置した後に、
溶液を２０時間還流させた。この溶液を乾燥するまで凍結乾燥させ、逆相クロマ
トグラフィーによって、標題化合物を白色固体（９ｍｇ，９％）として得た。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ） Ｍ＋Ｌｉ+ Ｃ21Ｈ23ＮＯ8Ｓとしての計算値：４５６、実測値：
４５６．実施例１０６： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［［１−（２− プロピニル）−４−ピペリジニル］−オキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ− ピラン−４−カルボキサミド一塩酸塩の製造
【０８７４】
【化３４６】
【０８７５】 パートＡ： 窒素雰囲気下の熱乾燥した三つ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（５０ｍｌ）中でスラリー化したＮａＨ（６０％を１．５９ｇ，４
０ｍｍｏｌ）を加えた。このスラリーを氷浴を用いて０℃にチルして、Ｎ−Ｂｏ
ｃ−４−ヒドロキシピペリジン（８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド リンス（rinse)（１０ｍｌ）を加えた。氷浴を除去し
て、撹拌した溶液を２時間かけて周囲温度に達しさせた。撹拌溶液を再び０℃に
チルし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中に溶解した実施例５５、
パートＣのメチルエステル化合物（１０ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除
去し、溶液を周囲温度において４８時間撹拌した。溶液を回転蒸発によって濃縮
した。この溶液をＨ2Ｏによって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層 を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル
／ヘキサン／メタノール）後に、粗Ｎ−Ｂｏｃメチルエステルをメタノール中１
Ｎ ＨＣｌによって処理した。溶媒を回転蒸発によって除去した。次に、残渣を
アセトニトリル（２１ｍｌ）中に溶解し、これにＨ2Ｏを加えた（２１ｍｌ）。 逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）によって、精製 ピペリジンメチルエステルをＨＣｌ塩（４．９ｇ，３５％）として得た。
【０８７６】 パートＢ： アセトニトリル（２４ｍｌ）中のパートＡのピペリジンメチルエ
ステルＨＣｌ塩（１．８ｇ，４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（１．
８ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化プロパルギル（８０％溶液 ０．５
８ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度において１８時間撹拌し
た。溶液を回転蒸発によって濃縮して、Ｈ2Ｏによって希釈し、酢酸エチルによ って抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、回転蒸発によって濃縮した。
クロマトグラフィー（シリカ上、塩化メチレン／メタノール）によって、プロパ
ルギルピペリジンメチルエステル化合物（１．１ｇ，６３％）を得た。
【０８７７】 パートＣ： ＴＨＦ（３ｍｌ）中のパートＢのプロパルギルピペリジンメチル
エステル化合物（１．１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシ
ラノエート（０．５７ｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。５分間後に、ＴＨＦ（１２ｍ
ｌ）を加え、さらに１０分間後に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）の第２回添加を行った。
生じた溶液を周囲温度において１８時間撹拌し、この時間中にゲルが形成された
。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をＨ2Ｏによって希釈し、酢酸エチルに よって洗浄した。水性層を酸性化し、クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニ
トリル／Ｈ2Ｏ）を行い、凍結乾燥後に所望のプロパルギルピペリジンカルボン 酸（０．６４ｇ，５９％）を得た。
【０８７８】 パートＤ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のパートＣのプロパ
ルギルピペリジンカルボン酸（０．６４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて
、 １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（
０．３３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．５７ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。
溶液を周囲温度において４２時間撹拌し、回転蒸発によって濃縮し、Ｈ2Ｏによ って希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムに
よって洗浄し、次にブラインによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。この
溶液を回転蒸発によって濃縮し、逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニ
トリル／Ｈ2Ｏ）を行って、凍結乾燥時に標題化合物を白色固体（０．２ｇ、３ ０％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ＭＨ+ Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓとしての計算
値：４２３．１５９、実測値：４２３．１５９．実施例１０７： ４−［［４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）オキシ］ フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４− カルボキサミドの製造
【０８７９】
【化３４７】
【０８８０】 パートＡ： ピリジン（２ｍｌ）中の実施例１０６、パートＡのピペリジンメ
チルエステルＨＣｌ塩（１．８ｇ，４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、無水酢酸（１
．７ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度において２０分間撹拌
した。この溶液を回転蒸発によって濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ上、酢
酸エチル／メタノール）を行って、アセチルピペリジンメチルエステル化合物（
１．５ｇ，８３％）を得た。
【０８８１】 パートＢ： ＴＨＦ（５ｍｌ）中のパートＡのアセチルピペリジンメチルエス
テル化合物（１．５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノ
エート（０．８６ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間後に、ＴＨＦを加え（１５
ｍｌ）、さらに１０分間後にＴＨＦ（１５ｍｌ）の第２回添加を行った。生じた
溶液を周囲温度において１８時間撹拌した。沈殿を濾過によって単離して、所望
のアセチルピペリジンカルボン酸（１．５ｇ，９８）を得た。
【０８８２】 パートＣ： ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中のパートＢのアセチルピペリ
ジンカルボン酸（０．９ｇ，２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモ−トリス−ピロ
リジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）
を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（０．６ｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、次に
Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン水溶液（１．
５ｍｌ，２３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度において４８時間撹拌した
。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）によって、標
題化合物を白色固体（０．１ｇ，１２％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ） ＭＨ+ Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓとしての計算値：４２７、実測値：４２７．実施例１０８： ４−［［４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニ ル］スルホニル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ キサミドの製造
【０８８３】
【化３４８】
【０８８４】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）中の実施例５５、パ
ートＣのＴＨＰピランフルオロ化合物（３．２ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、３−クロロ−４−フルオロフェノール（１．７ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を加え
、次に、炭酸セシウム（５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を９５℃
に２時間加熱した。炭酸セシウム（２．５ｇ，８ｍｍｏｌ）を加え、この反応を
９５℃に６時間加熱した。この溶液を周囲温度に８時間留めた。次に、粗反応(c
rude reaction)を濾過して、塩化セシウムと沈殿した生成物とを取り出した。フ
イルターケーキをＨ2Ｏ中に懸濁させ、ＨＣｌによってｐＨ＝６に酸性化した。 発泡が停止した後に、沈殿を濾過によって取り出し、Ｈ2Ｏによって洗浄し、Ｈ2 Ｏ／アセトニトリル中に溶解し、逆相ＨＰＬＣカラム上でクロマトグラフィー（
Ｈ2Ｏ／アセトニトリル）して、３−クロロ−４−フルオロフェノキシＴＨＰ− 保護ヒドロキサメート（１．４ｇ，３５％）を得た。
【０８８５】 パートＢ： アセトリトニル（１０ｍｌ）中のパートＡの３−クロロ−４−フ
ルオロフェノキシＴＨＰ−保護ヒドロキサメート（１．４ｇ，２．７ｍｍｏｌ）
の溶液に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）を加えた。溶液を周囲温度において
１時間撹拌した。アセトニトリルを窒素の定常流下で重質沈殿が形成されるまで
周囲温度において留去した。沈殿を濾過し、ケーキをＨ2Ｏによって洗浄し、次 にジエチルエーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固
体（１２．５ｇ，９６％）を得た。化合物をアセトン／ヘキサンから再結晶して
、白色結晶（１０．９ｇ，８６％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ 18 Ｈ19ＮＯ6ＳＦＣｌとしての計算値：４４７．０７９、実測値：４４７．０８ ０．実施例１０９： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−フェノキ シ）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミドの製造
【０８８６】
【化３４９】
【０８８７】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ；４０ｍｌ）中の実施例
５０、パートＣのメチルエステルチオピラン化合物（ＭＷ３１８、３ｇ，１．０
当量）の溶液に、炭酸セシウム（１２g、１．５当量）とフェノール（１．５ｇ ）とを加えた。この混合物を９５℃に６時間加熱した。反応を周囲温度に冷却し
た後に、反応混合物を濾過して、次にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを回転蒸発
によって除去した。残渣を１０％ＨＣＬ水溶液（１００ｍｌ）中に溶解し、酢酸
エチル（２ｘ）によって抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、減圧下で除去して、油状物を得た。この油状物をシリカゲル上で精製して
、２ｇのメチルエステルを得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の 化合物に一致した。
【０８８８】 パートＢ： ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のパートＡのメチルエステル化合物（ＭＷ
３９２，２ｇ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノエート（ＭＷ１２８，１．
６ｇ，１．２当量）を加えた。混合物を周囲温度において、固体の沈殿が発生す
るまで、２〜３時間撹拌した。加水分解が完了した後に、Ｎ−メチルモルホリン
（２ｍｌ）を加え、続いて、ＰｙＢｒｏｐ（２．３ｇ，１．２当量）を加えた。
溶液を１０分間撹拌してから、ヒドロキシルアミン水溶液を加えて、さらに２時
間撹拌した。反応が完了した（２時間）後に、溶媒を回転蒸発によって除去した
。残渣を水／アセトニトリル中に溶解し、ＴＦＡによって酸性にして（ｐＨ＝２
）、ｐｒｅｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、１ｇの標題化合物を白色固体として
得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。ＭＳ（ ＣＩ）Ｍ＋Ｈ Ｃ18Ｈ19ＮＯ5Ｓ2としての計算値：３９３、実測値：３９３．実施例１１０： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−フェノキ シ）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−スルホニル−ピラン−４−カルボキサミド の製造
【０８８９】
【化３５０】
【０８９０】 パートＡ： テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の実施例１０９、パートＡの
化合物（２ｇ）の溶液に、水（５０ｍｌ）を加えた。この激しく撹拌した混合物
に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（８ｇ，３当量）を加えた。反応の経過をＲＰＨＰ
ＬＣによってモニターした。３時間後に、水を加え、生成物を酢酸エチル（１０
０ｍｌ，２ｘ）によって抽出した。この酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。溶媒を減圧下で除去して、１．８ｇのフェノキシメチルエステル化合物を
白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一 致した。
【０８９１】 パートＢ： テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のパートＡのフェノキシメチ
ルエステル化合物（ＭＷ５９０，２ｇ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノエ
ート（ＭＷ１２８,１．２ｇ，１．２当量）を加えた。混合物を、固体の沈殿が 発生するまで、２〜３時間撹拌した。加水分解が完了した後に、Ｎ−メチルモル
ホリン（２ｍｌ）を加え、続いて、ＰｙＢｒｏｐ（２．３ｇ，１．２当量）を加
えた。溶液を１０分間撹拌してから、ヒドロキシルアミン水溶液を加えて、さら
に２時間撹拌した。反応が完了した（２時間）後に、溶媒を回転蒸発によって除
去した。残渣を水／アセトニトリル中に溶解し、トリフルオロ酢酸によって酸性
にして（ｐＨ＝２）、ｐｒｅｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、５００ｍｇの標題
化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化 合物に一致した。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ Ｃ18Ｈ19ＮＯ7Ｓとしての計算値：４２ ５、実測値：４２５．実施例１１１： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−フェノキ シ）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−スルホキシル−ピラン−４−カルボキサミ ドの製造
【０８９２】
【化３５１】
【０８９３】 パートＡ： 酢酸／水（２５／５ｍｌ）中の実施例１０９、パートＡのメチル
エステル（２ｇ）の溶液に、過酸化水素（２ｍｌ，３０％溶液）を加えた。この
激しく撹拌した溶液の経過をＲＰＨＰＬＣによってモニターした。３時間後に、
水を加え、生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ，２ｘ）によって抽出した。この酢
酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２．１ｇ
のメチルエステルスルホキシドピランフェニル−Ｏ−フェニル化合物を白色固体
として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。
【０８９４】 パートＢ： テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のパートＡのメチルエステル
スルホキシドピランフェニル−Ｏ−フェニル化合物（ＭＷ５７８，１．８ｇ）の
溶液に、カリウムトリメチルシラノエート（ＭＷ１２８,１．２ｇ，１．２当量 ）を加えた。混合物を、固体の沈殿が発生するまで、２〜３時間撹拌した。加水
分解が完了した後に、Ｎ−メチルモルホリン（２ｍｌ）を加え、続いて、ＰｙＢ
ｒｏｐ（２．３ｇ，１．２当量）を加えた。溶液を１０分間撹拌してから、ヒド
ロキシルアミン水溶液を加えて、さらに２時間撹拌した。反応が完了した（１２
時間）後に、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水／アセトニトリル中に
溶解し、トリフルオロ酢酸によって酸性にして（ｐＨ＝２）、ｐｒｅｐ ＲＰＨ
ＰＬＣ上で精製して、５００ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ Ｎ ＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ
Ｃ18Ｈ19ＮＯ6Ｓ2としての計算値：４０９、実測値：４０９．実施例１１２： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（１−アセチル −４−（４−ピペラジン−フェノキシ）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−チオピ ラン−４−カルボキサミドの製造
【０８９５】
【化３５２】
【０８９６】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７０ｍｌ）中の実施例５０、パ
ートＣのメチルエステルチオピラン化合物（ＭＷ３１８，５ｇ，１．０当量）の
溶液に、炭酸セシウム（ＭＷ ５．５ｇ，１．５当量）と、テトラブチルアンモ
ニウムフルオリド（２ｍｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）と、１−アセチル−４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ピペラジン（４．９ｇ）とを加えた。この混合物を撹拌し、９
０℃において６時間加熱した。反応混合物を濾過し、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミドを回転蒸発によって除去した。残渣を水（１００ｍｌ）中に溶解し、
酢酸エチル（２ｘ）によって抽出した。この酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧下で除去して、油状物を得た。この油状物をシリカゲル上で精製し
て、３ｇのメチルエステルを得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望 の化合物に一致した。
【０８９７】 パートＢ： テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のパートＡのメチルエステル
化合物（ＭＷ４３３，３ｇ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノエート（ＭＷ
１２８,０．９ｇ，１．２当量）を加えた。混合物を、固体の沈殿が発生するま で、２〜３時間撹拌した。加水分解が完了した後に、Ｎ−メチルモルホリン（２
ｍｌ）を加え、続いて、ＰｙＢｒｏｐ（３．５ｇ，１．２当量）を加えた。溶液
を１０分間撹拌してから、ヒドロキシルアミン水溶液を加えて、さらに２時間撹
拌した。反応が完了した（２時間）後に、溶媒を回転蒸発によって除去した。残
渣を水／アセトニトリル中に溶解し、トリフルオロ酢酸によって酸性にして（ｐ
Ｈ＝２）、ｐｒｅｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、１．２ｇの標題化合物を白色
固体として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致し た。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｓ2としての計算値：５１９、実測値 ：５１９．実施例１１３： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−チオフェ ノキシ）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミドの製 造
【０８９８】
【化３５３】
【０８９９】 パートＡ： 酢酸（４０ｍｌ）中の実施例５０、パートＣのメチルエステルチ
オピラン化合物（５ｇ）の溶液に、水／過酸化水素（８ｍｌ，４ｍｌ／４ｍｌ，
３０％溶液）を加えた。この激しく撹拌した溶液の経過をＲＰＨＰＬＣによって
モニターした。周囲温度における３時間後に、水を加えて、生成物を酢酸エチル
（１００ｍｌ，２ｘ）によって抽出した。この酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で
乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後に、４．５ｇのメチルエステルスルホキ
シドピランＰｈ−ｐ−Ｆを白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰ ＬＣとは所望の化合物に一致した。
【０９００】 パートＢ： ＤＭＡ（７０ｍｌ）中のパートＡのメチルエステルスルホキシド
ピランＰｈ−ｐ−Ｆ（ＭＷ３１８，５ｇ，１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム
（ＭＷ ４．５ｇ，１．１当量）とチオフェノール（１．５ｇ，１．０５当量）
とを加えた。混合物を室温において２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して
、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを回転蒸発によって除去した。残渣を水
（１００ｍｌ）中に溶解して、酢酸エチル（２ｘ）によって抽出した。この酢酸
エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で除去して、油状物を得た。こ
の油状物をｐｒｅｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、２ｇのメチルエステルスルホ
キシドピランフェニル−Ｓ−フェニル化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、 ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。
【０９０１】 パートＣ： テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のパートＢのメチルエステ
ルスルホキシドピランフェニル−Ｓ−フェニル化合物（ＭＷ５９０，５ｇ）の溶
液に、カリウムトリメチルシラノエート（ＭＷ１２８,１．５ｇ，２当量）を加 えた。混合物を周囲温度において、固体の沈殿が発生するまで、２〜３時間撹拌
した。加水分解が完了した後に、Ｎ−メチルモルホリン（６ｍｌ）を加え、続い
て、ＰｙＢｒｏｐ（４ｇ，１．１当量）を加えた。溶液を１０分間撹拌してから
、ヒドロキシルアミン水溶液を加えて、さらに２時間撹拌した。反応が完了した
（２時間）後に、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水／アセトニトリル
中に溶解し、トリフルオロ酢酸によって酸性にして（ｐＨ＝２）、ｐｒｅｐ Ｒ
ＰＨＰＬＣ上で精製して、１．９ｇの標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ
Ｃ18Ｈ19ＮＯ5Ｓ3としての計算値：４２５、実測値：４２５．実施例１１４： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（４−ヒ ドロキシフェニル）チオフェノキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−チオピラ ン−４−カルボキサミドの製造
【０９０２】
【化３５４】
【０９０３】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７０ｍｌ）中の実施例５０の標
題化合物（ＭＷ４０２，５ｇ，１．０当量）の溶液に、４−ヒドロキシチオフェ
ノール（ＭＷ１２６，１．６ｇ，１．３当量）を加え、次いで、炭酸カリウム（
ＭＷ１３８，５ｇ，２．０当量）を加えた。この反応を６５℃に３時間、ＨＰＬ
Ｃが反応の完成を示すまで、加熱した。反応混合物を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドを真空下で除去した。残渣を水（１００ｍｌ）中に溶解し、酢酸エ
チル（２ｘ）によって抽出した。この酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、減圧下で除去して、ｐ−ＯＨチオフェノキシ化合物を粗油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。
【０９０４】 パートＢ： パートＡからの粗ｐ−ＯＨチオフェノキシ化合物をＨＣｌ／ジオ
キサン（５０ｍｌ）中で２時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を乾燥させ、水
／アセトニトリル中に溶解し、トリフルオロ酢酸によって酸性にして（ｐＨ＝２
）、ｐｒｅｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、２．１ｇの標題化合物を黄色固体と
して得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。Ｍ Ｓ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ Ｃ18Ｈ19ＮＯ5Ｓ3としての計算値：４２５、実測値：４２５
．実施例１１５： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−アミノフ ェニル）チオフェノキシ］フェニル］スルホニル−２Ｈ−チオピラン−４−カル ボキサミドの製造
【０９０５】
【化３５５】
【０９０６】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７０ｍｌ）中の実施例５０の標
題化合物（ＭＷ４０２，５ｇ，１．０当量）の溶液に、４−アミノチオフェノー
ル（ＭＷ１２６，１．６ｇ，１．３当量）を加え、次に、炭酸カリウム（ＭＷ１
３８，５ｇ，２．０当量）を加えた。この反応を６５℃に３時間、ＨＰＬＣが反
応の完成を示すまで加熱した。反応混合物を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドを真空下で除去した。残渣を水（１００ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル（２
ｘ）によって抽出した。この酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を
減圧下で除去して、ｐ−ＮＨ2チオフェノキシ化合物を粗油状物として得た。1Ｈ
ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。
【０９０７】 パートＢ： パートＡの粗ｐ−ＮＨ2チオフェノキシ化合物をＨＣｌ／ジオキ サン（５０ｍｌ）中で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥させ、水／ア
セトニトリル中に溶解し、トリフルオロ酢酸によって酸性にして（ｐＨ＝２）、
ｐｒｅｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、２．１ｇの標題化合物を黄色固体として
得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。ＭＳ（ ＣＩ）Ｍ＋Ｈ Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ3・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2としての計算値：５３８、実測
値：５３８．実施例１１６： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−チラミン ）フェノキシ］フェニル］スルホニル−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド の製造
【０９０８】
【化３５６】
【０９０９】 工程Ａ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中の実施例５０の標題
化合物（ＭＷ４０２，５ｇ，１．０当量）の溶液に、トリパミン（３ｇ，２当量
）を加え、次に、炭酸セシウム（１０ｇ，２．０当量）を加えた。この反応を９
５℃において５時間、ＨＰＬＣが反応の完成を示すまで加熱した。反応混合物を
濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを真空下で除去した。溶媒を除去し、残
渣を乾燥させ、水／アセトニトリル中に溶解し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；ｐ
Ｈ＝２）によって酸性にして、ｐｒｅｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、２．５ｇ
の粗メチルエステルを黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣ とは所望の化合物に一致した。
【０９１０】 工程Ｂ： 反応工程Ａからの粗メチルエステルをＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）中
で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥させ、水／アセトニトリル中に溶
解し、ＴＦＡによって酸性にして（ｐＨ＝２）、次に、ｐｒｅｐ ＲＰＨＰＬＣ
上で精製して、２．２ｇの黄色泡状固体を標題化合物のトリフルオロ酢酸塩とし
て得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。ＭＳ （ＣＩ）Ｍ＋Ｈ Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓ2・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2としての計算値：５５０、実
測値：５５０．実施例１１７： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−ヒドロキ シフェニルグリシン）］フェニル］スルホニル−２Ｈ−チオピラン−４−カルボ キサミドの製造
【０９１１】
【化３５７】
【０９１２】 工程Ａ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中の実施例５０の標題
化合物（ＭＷ４０２，５ｇ，１．０当量）の溶液に、ヒドロキシフェニルグリシ
ン（３ｇ，２当量）を加え、次に、炭酸セシウム（１０ｇ，２．０当量）を加え
た。この反応を９５℃において５時間、ＨＰＬＣが反応の完成を示すまで加熱し
た。反応混合物を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを真空下で除去した。
溶媒を除去し、残渣を乾燥させ、水／アセトニトリル中に溶解し、トリフルオロ
酢酸によって酸性にして（ｐＨ＝２）、次に、ｐｒｅｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製
して、２．０ｇの粗メチルエステルを黄褐色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲと、 ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。
【０９１３】 工程Ｂ： 反応工程Ａからの粗メチルエステルをＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）中
で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥させ、水／アセトニトリル中に溶
解し、トリフルオロ酢酸によって酸性にして（ｐＨ＝２）、次に、ｐｒｅｐ Ｒ
ＰＨＰＬＣ上で精製して、２．２ｇの黄褐色泡状物／固体を標題化合物のトリフ
ルオロ酢酸塩として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物 に一致した。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ7Ｓ2・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2としての計
算値：５８０、実測値：５８０.実施例１１８： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−ヒドロキ シフェニルグリシン）］フェニル］スルホニル−２Ｈ−チオピラン−４−カルボ キサミドの製造
【０９１４】
【化３５８】
【０９１５】 工程Ａ： Ｎ−メチルモルホリン（２ｍｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（
２５０ｍｇ）とを含有する、ＴＨＦ（２５ｍｌ）とＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−ヒドロキシ
スクシニルグリシン（２．１ｇ，２当量）中の実施例１１５の標題化合物（ＭＷ
５１８，２．５ｇ，１．０当量）の溶液を１２時間撹拌した。この時点でＲＰＨ
ＰＬＣが反応の完成を示した後に、溶媒を減圧下で除去して、油状物を得た。塩
酸の１０％水溶液を加えて、さらに１〜２時間撹拌した。次に、この溶液をｐｒ
ｅｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、１．２ｇの白色泡状物／固体をトリフルオロ
酢酸塩として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致 した。固体を減圧下で乾燥させてから、エチルエーテル中に懸濁させ、４Ｎ Ｈ
Ｃｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）を添加した。ＨＣｌ塩を濾過し、エチルエーテル
によって洗浄し、標題化合物を黄褐色固体（１．１ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭ Ｒと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ Ｃ 20 Ｈ23Ｎ3Ｏ5Ｓ3・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2としての計算値：５９５、実測値：５９５．実施例１１９： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−ピリジニ ルチオ）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド一塩 酸塩の製造
【０９１６】
【化３５９】
【０９１７】 工程Ａ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中の実施例５０の標題
化合物（ＭＷ４０２，５ｇ，１．０当量）の溶液に、４−チオピリジン（３ｇ，
２当量）を加え、次に、炭酸セシウム（１０ｇ，２．０当量）を加えた。この反
応混合物を７５℃において５時間、ＨＰＬＣが反応の完成を示すまで加熱した。
反応混合物を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを真空下で除去した。残渣
を乾燥させ、水／アセトニトリル中に溶解し、トリフルオロ酢酸によって酸性に
して（ｐＨ＝２）、次に、ｐｒｅｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、２．０ｇの粗
−Ｓ−ピリジルＴＨＰ−保護チオピラン化合物を褐色固体として得た。1Ｈ Ｎ ＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。
【０９１８】 工程Ｂ： 反応工程Ａからの−Ｓ−ピリジルＴＨＰ−保護チオピラン化合物を
ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）中で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥させ
、水／アセトニトリル中に溶解し、トリフルオロ酢酸によって酸性にして（ｐＨ
＝２）、次に、ｐｒｅｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、１．８ｇの黄褐色泡状物
／ガラスを標題化合物のトリフルオロ酢酸塩として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳ と、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ Ｃ17Ｈ18Ｎ2 Ｏ4Ｓ3・ＨＣｌとしての計算値：４４７、実測値：４４７．実施例１２０： ４−［［４−［（４−アミノフェニル）チオ］フェニル］スル ホニル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド の製造
【０９１９】
【化３６０】
【０９２０】 工程Ａ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中の実施例５５の標題
化合物（ＭＷ３８７，５ｇ，１．０当量）の溶液に、４−アミノチオフェノール
（３ｇ，２当量）を加え、次に、炭酸カリウム（１０ｇ，２．０当量）を加えた
。この反応を６０℃において５時間、ＨＰＬＣが反応の完成を示すまで加熱した
。反応混合物を濾過し、ＤＭＡを真空下で除去した。溶媒を除去し、残渣を乾燥
させ、水／アセトニトリル中に溶解し、トリフルオロ酢酸によって酸性にして（
ｐＨ＝２）、次に、ｐｒｅｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、２．０ｇの粗４−ア
ミノ−Ｓ−Ｐｈ ＴＨＰ−保護チオピランを褐色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ と、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。
【０９２１】 工程Ｂ： 工程Ａの４−アミノ−Ｓ−Ｐｈ ＴＨＰ−保護チオピラン化合物を
ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）中で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥させ
、水／アセトニトリル中に溶解し、トリフルオロ酢酸によって酸性にして（ｐＨ
＝２）、次に、ｐｒｅｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、１．４ｇの黄褐色泡状物
／ガラスを標題化合物のトリフルオロ酢酸塩として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳ と、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ Ｃ18Ｈ20Ｎ2 Ｏ5Ｓ2としての計算値：４０８、実測値：４０８．実施例１２１： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［（２−メチル −５−ベンゾチアゾリル）オキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４ −カルボキサミドの製造
【０９２２】
【化３６１】
【０９２３】 工程Ａ： ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の実施例５５の標題化合物（ＭＷ３８７，１
０ｇ，１．０当量）の溶液に、ヒドロキシメチルベンゾチアゾール（８ｇ，１．
５当量）を加え、次に、炭酸セシウム（２０ｇ，２．０当量）を加えた。この反
応を９０℃において５時間、ＨＰＬＣが反応の完成を示すまで加熱した。反応混
合物を冷却してから濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを除去した。フィル
ターケーキを１０％ＨＣｌ水溶液中に入れ、３０分間撹拌して、セシウム塩を取
り出した。所望の固体は溶液からガムとして分離された。このガムを酢酸エチル
（１００ｍｌ）中に溶解し、水によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた
。溶媒を真空下で除去して、油状物を得て、これを水／アセトニトリル中に溶解
し、トリフルオロ酢酸によって酸性にして（ｐＨ＝２）、次にｐｒｅｐ ＲＰＨ
ＰＬＣ上で精製して、２−メチル−５−ベンゾチアゾリルオキシ化合物を得た。 1 Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。
【０９２４】 工程Ｂ： 工程Ａの２−メチル−５−ベンゾチアゾリルオキシ化合物をＨＣｌ
水溶液（２０ｍｌ）／アセトニトリル（２０ｍｌ）中で１時間撹拌した。溶媒を
濃縮し、分離した固体を濾過して、６．５ｇの標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ と、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ Ｃ20 Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓ2としての計算値：４４８、実測値：４４８．実施例１２２： ４−［［４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニ ル］スルホニル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ キサミドの製造
【０９２５】
【化３６２】
【０９２６】 工程Ａ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中の実施例５５の標題
化合物（ＭＷ３８７，１０ｇ，１．０当量）の溶液に、４−クロロ−３−フルオ
ロフェノール（７ｇ，１．４当量）を加え、次に、炭酸セシウム（２０ｇ，２．
０当量）を加えた。この反応を９０℃において５時間、ＨＰＬＣが反応の完成を
示すまで加熱した。反応混合物を冷却してから、濾過して、ＤＭＡを除去した。
フィルターケーキを１０％ＨＣｌ水溶液中に入れ、３０分間撹拌して、セシウム
塩を除去した。所望の４−クロロ−３−フルオロフェノキシ化合物（１１ｇ）を
溶液から分離させ、濾過した。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化 合物に一致した。
【０９２７】 工程Ｂ： 工程Ａの４−クロロ−３−フルオロフェノキシ化合物（３．４ｇ）
をＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）／アセトニトリル（２０ｍｌ）中で１時間撹拌した
。溶媒を濃縮し、分離した固体を濾過して、２．０ｇの標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋
Ｈ Ｃ18Ｈ17ＣｌＦＮＯ6Ｓとしての計算値：４２９、実測値：４２９．実施例１２３： ４−［［４−[４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェ ノキシ］フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラ ン−４−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の製造
【０９２８】
【化３６３】
【０９２９】 工程Ａ： ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の実施例５５の標題化合物（ＭＷ３８７，１
０ｇ，１．０当量）の溶液に、１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）
ピペラジン（３ｇ，２当量）を加え、次に、炭酸セシウム（１０ｇ，２．０当量
）を加えた。この反応を９０℃において５時間、ＨＰＬＣが反応の完成を示すま
で加熱した。反応混合物を濾過して、ＤＭＡを真空下で除去した。残渣を水／ア
セトニトリル中に溶解し、ＴＦＡによって酸性にし（ｐＨ＝２）、次に，ｐｒｅ
ｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、３．１ｇの粗４−アセチル−１−ピペラジニル
フェノキシ化合物を褐色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣと は所望の化合物に一致した。
【０９３０】 工程Ｂ： 反応工程Ａからの４−アセチル−１−ピペラジニルフェノキシ化合
物をＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）中で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥
させて、水／アセトニトリル中に溶解し、ＴＦＡによって酸性にし（ｐＨ＝２）
、次に，ｐｒｅｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、２．０ｇの黄褐色泡状物を標題
化合物のトリフルオロ酢酸塩として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣと は所望の化合物に一致した。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ7Ｓ・Ｃ2ＨＦ3 Ｏ2としての計算値：６１７、実測値：６１７．実施例１２４： Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［４−［［テトラヒドロ−４−［（ヒ ドロキシルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−ピラン−４−イル］スルホニル］フェ ノキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の製造
【０９３１】
【化３６４】
【０９３２】 工程Ａ： ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の実施例５５の標題化合物（ＭＷ３８７，５
ｇ，１．０当量）の溶液に、５−ヒドロキシ−２−インドールジメチルカルボキ
シレート（３ｇ，２当量）を加え、次に、Ｃｓ2ＣＯ3（１０ｇ，２．０当量）を
加えた。この反応を９０℃において５時間、ＨＰＬＣが反応の完成を示すまで加
熱した。反応混合物を濾過して、ＤＭＡを真空下で除去した。残渣を水／アセト
ニトリル中に溶解し、ＴＦＡによって酸性にし（ｐＨ＝２）、次に，ｐｒｅｐ
ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、２．１ｇの粗ＴＨＰ−保護ピランヒドロキサメート
化合物を褐色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化 合物に一致した。
【０９３３】 工程Ｂ： 反応工程ＡからのＴＨＰ−保護ピランヒドロキサメート化合物をＨ
Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）中で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥させて
、水／アセトニトリル中に溶解し、ＴＦＡによって酸性にし（ｐＨ＝２）、次に
，ｐｒｅｐ ＲＰＨＰＬＣ上で精製して、１．５ｇの黄褐色固体を標題化合物の
トリフルオロ酢酸塩として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の 化合物に一致した。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ7Ｓとしての計算値：４
８７、実測値：４８７．実施例１２５： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（１−メ チルエチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボ キサミドの製造
【０９３４】
【化３６５】
【０９３５】 工程Ａ： ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の実施例５５の標題化合物（ＭＷ３８７，５
ｇ，１．０当量）の溶液に、４−イソプロピルフェノール（３ｇ，２当量）を加
え、次に、炭酸セシウム（１０ｇ，２．０当量）を加えた。この反応混合物を９
０℃において８時間、ＨＰＬＣが反応の完成を示すまで加熱した。反応混合物を
濾過して、ＤＭＡ部分を除去した。フィルターケーキを１０％ＨＣｌ水溶液中に
入れ、３０分間撹拌して、セシウム塩を除去した。固体（３．５ｇ）のイソプロ
ピルフェノキシフェニルＴＨＰ−保護ヒドロキサメートを分離させ、濾過した。 1 Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に一致した。
【０９３６】 工程Ｂ： 工程Ａからの粗イソプロピルフェノキシフェニルＴＨＰ−保護ヒド
ロキサメートをＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）とアセトニトリル（２０ｍｌ）との撹
拌溶液中に加えて、生じた混合物を１〜２時間撹拌した。溶液の表面上の窒素流
によって、溶媒を濃縮した。固体を濾過し、乾燥して、２．２ｇの標題化合物を
黄褐色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲと、ＭＳと、ＨＰＬＣとは所望の化合物に 一致した。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ Ｃ21Ｈ25ＮＯ6Ｓとしての計算値：４１９、実 測値：４１９．実施例１２６： 樹脂ＩＩの製造： 工程１： 樹脂Ｉへの実施例５５、パートＤの化合物の付着 ５００ｍｌ丸底フラスコに、樹脂Ｉ（Ｆｌｏｙｄ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，８０４５〜８０４８）（８．０８ｇ，９．７ｍｍｏ
ｌ）と１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍｌ）とを装入した。マグネチック
撹拌バーを加え、樹脂スラリーを徐々に撹拌した。１−メチル−２−ピロリジノ
ン（３５ｍｌ）中の実施例５５、パートＤの化合物（５．５８ｇ，１９．４ｍｍ
ｏｌ）の別の溶液を該スラリーに加え、次いで、ベンゾトリアゾル−１−イル−
オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０
．１ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ヘキサフルオロホスフェート塩ひ
と度が溶解したならば、４−メチルモルホリン（４．２６ｍｌ，３９ｍｍｏｌ）
を滴加した。反応スラリーを室温において２４時間撹拌してから、樹脂を焼結デ
ィスクロート中に回収し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、塩化メ
チレン及びジエチルエーテル(各溶媒、３ｘ３０ｍｌ）によって洗浄した。樹脂 を真空下で乾燥して、１０．９９ｇのポリマー結合ヒドロキサメートを黄褐色ポ
リマー固体として得た。ポリマーへの理論的負荷は０．９１ｍｍｏｌ／ｇであっ
た。ＦＴＩＲ顕微鏡検査は１６９３ｃｍ-1と３３２６ｃｍ-1とにバンドを示し、
これらのバンドはそれぞれヒドロキサメート カルボニルと窒素−水素伸縮を示
唆した。
【０９３７】 工程２： 樹脂ＩＩＩの製造：樹脂ＩＩと求核試薬との反応 樹脂ＩＩ（５０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を８ｍｌガラスバイアル中に計り
入れ、１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍｌ）中の求核試薬の０．５Ｍ溶液を
この容器に加えた。フェノール及びチオフェノールの求核試薬の場合には、炭酸
セシウム（１４８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、置換ピペラジン求核試薬の
場合には、炭酸カリウム(６４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ)を加えた。このバイアル
にキャップを施し、７０〜１５５℃に２４〜４８時間加熱してから、室温に冷却
した。樹脂から排液して(drained)、樹脂を１−メチル−２−ピロリジノン、１ −メチル−２−ピロリジノン／水（１：１）、水、１０％酢酸／水、メタノール
及び塩化メチレン（各溶媒、３ｘ３ｍｌ）によって洗浄した。
【０９３８】 工程３： ポリマー担体からのヒドロキサム酸の開裂 樹脂ＩＩＩをトリフルオロ酢酸／水混合物（１９：１，１ｍｌ）によって室温
において１時間処理した。この時間中、樹脂は暗赤色になった。次に、樹脂から
排液して、樹脂をトリフルオロ酢酸／水（１９：１）及び塩化メチレン（各溶媒
、２ｘ１ｍｌ）によって洗浄し、一緒にした濾液を風袋を計ったバイアル中に回
収した。揮発物を真空下で除去して、次に、トルエン／塩化メチレン混合物（各
２ｍｌ）を残渣に加えた。混合物を再び真空下で濃縮した。生成物はエレクトロ
スプレイ質量分析法によって特徴付けた。
【０９３９】 下記ヒドロキサム酸を樹脂ＩＩから指定求核試薬と共に工程２の条件を用いて
合成し、工程３の反応条件を用いて該ポリマーから脱離させた。
【０９４０】
【表１】
【０９４１】
【表２】
【０９４２】
【表３】
【０９４３】
【表４】
【０９４４】
【表５】
【０９４５】
【表６】
【０９４６】
【表７】
【０９４７】
【表８】
【０９４８】
【表９】
【０９４９】
【表１０】
【０９５０】実施例ＸＸ： 樹脂ＩＩＩａの大規模製造 温度プローブと、オーバーヘッド撹拌パドルと、窒素供給口とを備えたオーブ
ン乾燥した三つ口丸底フラスコ中に、樹脂ＩＩ（５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を計
り入れた。無水１−メチル−２−ピロリジノン（３５ｍｌ）をこのフラスコに加
え、次にエチルイソニペコテート（７．０ｍｌ，４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。
この樹脂スラリーをオーバーヘッドスターラーによって徐々に撹拌し、この混合
物を８０℃に加熱マントルによって６５時間加熱した。その後、このフラスコを
室温に冷却した。
【０９５１】 樹脂を焼結ディスクロート中に回収し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタ
ノール及び塩化メチレン(各溶媒、３ｘ３０ｍｌ）によって洗浄した。樹脂を真 空下で乾燥して、５．８６ｇの樹脂ＩＩＩａを乳白色樹脂ビーズとして得た。ポ
リマーの理論的負荷は０．８１ｍｍｏｌ／ｇであった。５０ｍｇの樹脂ＩＩＩａ
上で工程３において述べたように行ったＴＦＡ開裂は、実施例２１１のエチルイ
ソニペコテートを用いた反応生成物から分光学的に識別不能な乳白色固体 １０
．４ｍｇを生じた。実施例ＹＹ： 樹脂ＩＩＩｂの大規模製造 樹脂ＩＩＩｂの製造は、エチルイソニペコテートの代わりにエチルニペコテー
トを用いたこと以外は、樹脂ＩＩＩａの製造に関して述べた方法に従った。真空
下での乾燥後の収量は淡黄色樹脂ビーズとしての樹脂ＩＩＩｂの５．７７ｇであ
った。ポリマーの理論的負荷は０．８１ｍｍｏｌ／ｇであった。５０ｍｇの樹脂
ＩＩＩｂ上で工程３において述べたように行ったＴＦＡ開裂は、実施例２１２の
エチルニペコテートを用いた反応生成物から分光学的に識別不能な乳白色固体の
１４．７ｍｇを生じた。
【０９５２】 工程４： ポリマー結合エステルの加水分解：樹脂ＩＶａの製造 オーバーヘッド撹拌パドルを備えた三つ口丸底フラスコ中に、樹脂ＩＩＩａ（
５．８ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を計り入れた。１，４−ジオキサンをこのフラスコ
に加えて、この樹脂スラリーを１５分間撹拌した。次に、ＫＯＨの４Ｍ溶液（５
ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４４時間撹拌した。その後に、樹脂を焼
結ディスクガラスロート中に回収し、ジオキサン／水（９：１）、水、１０％酢
酸／水、メタノール及び塩化メチレン(各溶媒、３ｘ３０ｍｌ）によって洗浄し た。樹脂を真空下で乾燥して、５．６４ｇの樹脂ＩＶａを乳白色ポリマービーズ
として得た。ＦＴＩＲ顕微鏡検査は１７３２ｃｍ-1と１７０４ｃｍ-1とのバンド
と、２５００〜３５００ｃｍ-1の幅広いバンドを示した。ポリマー結合酸の理論
的負荷は０．８４ｍｍｏｌ／ｇであった。樹脂ＩＶｂの製造： 工程４に述べた方法を用いて、樹脂ＩＩＩｂ（５．７１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）
を５．６１ｇの樹脂ＩＶｂに転化させた。ＦＴＩＲ顕微鏡検査は１７３１ｃｍ-1 と１７０５ｃｍ-1とのバンドと、２５００〜３５００ｃｍ-1の幅広いバンドを示
した。ポリマー結合酸の理論的負荷は０．８４ｍｍｏｌ／ｇであった。
【０９５３】 工程５： アミド結合の形成：樹脂Ｖの製造 フリット反応器中に、樹脂ＩＶａ又は樹脂ＩＶｂのいずれか（５０ｍｇ，０．
０４２ｍｍｏｌ）を計り入れ、この反応器に窒素下でキャップを施した。１−メ
チル−２−ピロリジノン中のヒドロキシベンゾトリアゾールの０．５Ｍ溶液（０
．３ｍｌ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次に１−メチル−２−ピロリジノン中の
ジイソプロピルカルボジイミドの０．５Ｍ溶液（０．３ｍｌ，０．１５ｍｍｏｌ
）を加えた。この樹脂をテーブルトップ撹拌プレートを用いて、１５分間撹拌し
てから、１−メチル−２−ピロリジノン中の該アミンの０．７Ｍ溶液（０．３ｍ
ｌ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６時間撹拌し、次に樹脂か
ら排液し、樹脂を１−メチル−２−ピロリジノン（３ｘ１ｍｌ）によって洗浄し
た。上記試薬の同量を用いて、この反応を繰り返した。反応混合物を１６時間撹
拌し、樹脂から排液し、樹脂を１−メチル−２−ピロリジノン、メタノール及び
塩化メチレン(各溶媒、３ｘ１ｍｌ）によって洗浄した。
【０９５４】 下記ヒドロキサム酸を指定ポリマー結合酸と、工程５の反応条件の指定アミン
とを用いて合成し、次に、工程３の反応条件を用いて該ポリマーから脱離させた
。
【０９５５】
【表１１】
【０９５６】
【表１２】
【０９５７】
【表１３】
【０９５８】
【表１４】
【０９５９】
【表１５】
【０９６０】
【表１６】
【０９６１】
【表１７】
【０９６２】
【表１８】
【０９６３】
【表１９】
【０９６４】
【表２０】
【０９６５】樹脂ＩＩＩｃの大規模製造 オーバーヘッド撹拌パドルと、温度プローブと、窒素供給口とを備えたオーブ
ン乾燥した三つ口丸底フラスコ中に、樹脂ＩＩ（３．０１ｇ，２．７４ｍｍｏｌ
）を計り入れた。１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍｌ）をこのフラスコに
加え、次にピペラジン（２．３６ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８．
９３ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）とを加えた。追加の１−メチル−２−ピロリジノン
（１０ｍｌ）を加え、この反応混合物を１００℃に加熱し、１８時間加熱した。
このフラスコを室温に冷却し、樹脂を焼結ディスクロート中に回収し、Ｎ，Ｎ−
ジエチルホルムアミド／水（１：１）、水、１０％酢酸／水、メタノール及び塩
化メチレン(各溶媒、３ｘ３０ｍｌ）によって洗浄した。真空下での乾燥後の収 量は淡黄色樹脂ビーズとしての樹脂ＩＩＩｂの３．１４ｇであった。ポリマーの
理論的負荷は０．８６ｍｍｏｌ／ｇであった。５０ｍｇの樹脂ＩＩＩｂ上で工程
３において述べたように行ったＴＦＡ開裂は、実施例２０９の化合物から分光学
的に識別不能な乳白色固体 ２１ｍｇを生じた。
【０９６６】 工程６： 樹脂ＩＩＩｃとのアミド結合の形成：樹脂ＶＩの製造 フリット反応器中に、該カルボン酸（０．２１５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（４４ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）とを入れた。この反応器
に窒素下でキャップを施し、１−メチル−２−ピロリジノンを加え、続いてジイ
ソプロピルカルボジイミド（０．０３４ｍｌ，０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。
この溶液をテーブルトップシェーカー上で１５分間撹拌してから、樹脂ＩＩＩｃ
（５０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を１６時間
振とうし、次に樹脂から排液し、樹脂を１−メチル−２−ピロリジノン、メタノ
ール及び塩化メチレン（各溶媒、３ｘ１ｍｌ）によって洗浄した。Ｎ−９−フル
オレニル−メトキシカルボニル−保護アミノ酸の場合には、樹脂をさらにピペリ
ジン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１：４，１ｍｌ）によって３０分間
処理した。樹脂から排液し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール
及び塩化メチレン(各溶媒、３ｘ１ｍｌ）によって洗浄した。
【０９６７】 下記ヒドロキサム酸を樹脂ＩＩＩｃから、工程６を指定カルボン酸と共に用い
て合成し、次に、工程３の反応条件を用いて該ポリマーから脱離させた。
【０９６８】
【表２１】
【０９６９】
【表２２】
【０９７０】 工程７： 樹脂ＶＩＩの製造 オーブン乾燥した１００ｍｌ丸底フラスコ中に樹脂ＩＩＩｃ（１．０ｇ，０．
８６ｍｍｏｌ）を計り入れ、このフラスコにマグネチック撹拌バーと、窒素ニー
ドル(nitrogen needle)付き中隔とを加えた。塩化メチレン（１０ｍｌ）を加え 、この樹脂スラリーを徐々に撹拌した。ｐ−ニトロフェニルクロロ−ホルメート
（０．８６７ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて、ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．７５ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を滴加した。この添加によって、軽
度の温度上昇が認められた。この反応を室温において１８時間撹拌し、次に、こ
の樹脂を焼結ディスクガラスロート中に回収し、塩化メチレン、メタノール及び
塩化メチレン（各溶媒、３ｘ１０ｍｌ）によって洗浄した。
【０９７１】 ポリマー結合生成物を真空下で乾燥させて、１．２５ｇの樹脂ＶＩＩを褐色樹
脂ビーズとして得た。ＦＴＩＲ顕微鏡検査は１７９８、１７３３、１６９６及び
１２１０ｃｍ-1にバンドを示した。ポリマーの理論的負荷は０．７５ｍｍｏｌ／
ｇであった。
【０９７２】 工程８： 樹脂ＶＩＩとアミンとの反応；樹脂ＶＩＩＩの製造 ８ｍｌバイアルに樹脂ＶＩＩ（５０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）と小型マグネ
チック撹拌バーとを装入し、１−メチル−２−ピロリジノン中アミンの０．５Ｍ
溶液を加えた。このバイアルにキャップを施し、５０℃に加熱した。この樹脂ス
ラリーを１５時間穏やかに撹拌してから、該バイアルを室温に冷却した。樹脂を
フリット反応器中に回収し、１−メチル−２−ピロリジノン、メタノール及び塩
化メチレン（各溶媒、３ｘ１０ｍｌ）によって洗浄した。
【０９７３】 下記ヒドロキサム酸を樹脂ＶＩＩから、工程８の反応条件を指定アミンと共に
用いて合成し、次に、工程３の反応条件を用いてポリマーから脱離させた。
【０９７４】
【表２３】
【０９７５】
【表２４】
【０９７６】実施例ＸＸＸ： ４−［（４−ブロモフェニル）−スルホニル］テトラヒドロ− ２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の製造
【０９７７】
【化３６６】
【０９７８】 パートＡ： 下記式：
【０９７９】
【化３６７】
【０９８０】 で示される化合物の製造 ６０％水素化ナトリウム油分散液（４．０ｇ，０．１ｍｏｌ）を窒素グローブ
バッグ中のオーブン乾燥した５００ｍｌ三つ口丸底フラスコ中に計り入れ、この
フラスコに窒素供給口と、温度プローブと、オーバーヘッド撹拌パドルと、ゴム
中隔とを取り付けた。無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）をフラスコに加え
、次に、フラスコを氷浴中で冷却した。４−ブロモチオフェノール（１８．９１
ｇ，０．１ｍｏｌ）を、温度を７℃未満に維持しながら、滴加した。添加中に激
しいガス発生が認められた。添加が完了した後に、混合物を冷却しながら１０分
間撹拌した。次に、メチルブロモアセテート（９．５ｍｌ，０．１ｍｏｌ）を、
温度を７℃未満に維持しながら、滴加した。混合物を冷却しながら１０分間撹拌
してから、氷浴を除去し、混合物をさらに３０分間撹拌した。反応を５ｍｌの水
の添加によってクエンチしてから、溶媒を回転蒸発器上で除去した。残留油状物
を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）とに分配した。有機層を５％塩
化水素／水（１ｘ２００ｍｌ）と、飽和炭酸水素ナトリウム（１ｘ２００ｍｌ）
と、ブライン（１ｘ２００ｍｌ）とによって洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濃縮して、２４．５３ｇの生成物を黄色油状物（９４％）とし
て得た。1Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。質量スペクトルはｍ／ｚ２６０ （Ｍ＋Ｈ）を示した。
【０９８１】 パートＢ： 下記式：
【０９８２】
【化３６８】
【０９８３】 で示される化合物の製造 上記パートＡの化合物（２４．５ｇ，０．０９４ｍｏｌ）を、オーバーヘッド
撹拌パドルと温度プローブとを備えた１．０Ｌ丸底フラスコ中に計り入れ、次に
、５５０ｍｌのメタノールを加え、続いて５５ｍｌの水を加えて、溶液をやや濁
らせた。フラスコを氷浴中に浸漬して、温度が５℃未満になったならば、Ｏｘｏ
ｎｅ（登録商標）（１４４．５ｇ，０．２３５ｍｏｌ）を５分間にわたって少量
ずつ加えた。８℃までの温度の軽度の上昇が認められた。混合物を冷却しながら
１０分間撹拌してから、氷浴を除去した。４時間後に、逆相高圧液体クロマトグ
ラフィーは１３．６分間目に単一成分を示した。反応混合物を濾過し、固体をメ
タノールによって徹底的に洗浄した。一緒にした濾液を回転蒸発器上で濃縮し、
残留物質を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）とに分配した。有機層
を水（３ｘ２００ｍｌ）と、飽和炭酸水素ナトリウム（１ｘ２００ｍｌ）と、ブ
ライン（１ｘ２００ｍｌ）とによって洗浄し、次に、有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濃縮して、２５ｇの生成物を黄褐色固体として得た。ヘキサンに
よる磨砕によって、２４．３ｇの純粋なスルホンを乳白色固体（８８％）として
得た。1Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。質量スペクトルはｍ／ｚ２９３（ Ｍ＋Ｈ）を示した。
【０９８４】 パートＣ： 下記式：
【０９８５】
【化３６９】
【０９８６】 で示される化合物の製造 ６０％水素化ナトリウム油分散液（５．７６ｇ，０．１４４ｍｏｌ）を窒素グ
ローブバッグ中のオーブン乾燥した１．０Ｌ三つ口丸底フラスコ中に計り入れ、
次に、このフラスコに窒素供給口と、温度プローブと、オーバーヘッド撹拌パド
ルと、ゴム中隔とを取り付けた。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍ
ｌ）をフラスコに加え、機械的撹拌を開始し、混合物を５０℃に加熱した。４０
ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の上記パートＢの化合物（１７．５９ｇ
，０．０６ｍｏｌ）とジブロモジエチルエーテル（１４．５ｇ，０．０６ｍｏｌ
）との溶液を該水素化ナトリウムスラリーに、温度を５０〜５５℃に維持しなが
ら、かつ水素を常に発生させながら、滴加した。添加が完了した後に、反応混合
物の温度は６５℃に上昇し、この混合物を２時間撹拌した。次に、フラスコを室
温に冷却し、フラスコを氷浴中に浸漬した。温度が２０℃未満になったときに、
０．５Ｌの氷水を加えた。
【０９８７】 この混合物を４．０Ｌの分液ロートに移し、追加の１．０Ｌの水を加え、混合
物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を５％
塩化水素／水（１ｘ２００ｍｌ）と、飽和炭酸水素ナトリウム（１ｘ２００ｍｌ
）と、ブライン（１ｘ２００ｍｌ）とによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、真空下で濃縮して、１８．２ｇの粗生成物を黄色半固体として得た。酢
酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって、６．５３ｇの純粋な生成物を黄褐色
結晶（３０％）として得た。1Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。質量スペク トルはｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）を示した。
【０９８８】 パートＤ： 標題化合物の製造 オーブン乾燥した１００ｍｌ丸底フラスコにおける５０ｍｌの乾燥テトラヒド
ロフラン中の上記パートＣの化合物（４．５７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を
窒素下、室温において撹拌し、４．８４ｇのカリウムトリメチルシラノラート（
３７．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を２時間撹拌してから、１０ｍ
ｌの水を滴加した。揮発物を真空下で除去し、残渣を１００ｍｌのエチルエーテ
ルと１００ｍｌの水とに分配した。水性層を濃塩化水素を用いて２未満のｐＨ値
に酸性化して、白色沈殿を生じさせた。この混合物を酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ
）によって抽出し、一緒にした酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空下で濃縮して、４．１５ｇの純粋な生成物を白色固体（９４％）として得た
。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ）２．１０（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｍ ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトルはｍ
／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）を示した。
【０９８９】 工程９： 樹脂Ｉへの付着：樹脂ＩＸの製造 前記工程１に略述した方法に従って、上記製造の３．１３ｇの標題化合物を３
．７３ｇの樹脂Ｉと反応させて、５．１９ｇのポリマー結合ヒドロキサメートを
黄褐色ポリマー固体として得た。ポリマー上の理論的負荷は０．８６ｍｍｏｌ／
ｇであった。ＦＴＩＲ顕微鏡検査は１６９３ｃｍ-1と３３３２ｃｍ-1とにバンド
を示し、これらはそれぞれヒドロキサメート カルボニルと窒素−水素伸縮を示
唆した。
【０９９０】 工程１０： 樹脂ＩＸとボロン酸とのパラジウム触媒反応：樹脂ＶＩＩの製造 ８ｍｌガラス固相反応器中に、樹脂ＩＸ（５０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を
計り入れた。この樹脂を乾燥ジメトキシエタン（２ｘ３ｍｌ）によって洗浄した
。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの０．０１７Ｍ溶液（０．６ｍ
ｌ，０．０１ｍｍｏｌ）を反応器に加え、続いて、１：１ジメトキシエタン／エ
タノール中のボロン酸(boronic acid)の０．６Ｍ溶液（０．６ｍｌ，０．３６ｍ
ｍｏｌ）と水中水酸化カリウムの２Ｍ溶液（０．４ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）とを
加えた。反応器をアルゴンの正圧下に維持し、９０℃に１６時間加熱した。反応
器を室温に冷却してから、樹脂から排液し、樹脂を１−メチル−２−ピロリジノ
ン、１−メチル−２−ピロリジノン／水（１：１）、水、酢酸／水（９：１）、
メタノール、及び塩化メチレン（各溶媒、３ｘ３ｍｌ）によって洗浄した。
【０９９１】 下記ヒドロキサム酸を樹脂ＩＸから、工程１０の反応条件を指定ボロン酸と共
に用いて合成し、次に、工程３の反応条件を用いてポリマーから開裂させた。
【０９９２】
【表２５】
【０９９３】
【表２６】
【０９９４】
【表２７】
【０９９５】
【表２８】
【０９９６】実施例２３３： モノメタンスルホン酸塩： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（ フェニルチオ）フェニル］−スルホニル］−１−（２−プロピニル）−４−ピペ リジン−カルボキサミド・モノメタンスルホン酸塩の製造
【０９９７】
【化３７０】
【０９９８】第１製造 パートＡ： 熱Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）中の実施例９、パートＪの化合物（２． １ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ3を周囲温度において混合した。２ ０分間の撹拌後に、生じた白色固体を濾過によって単離し、水によって洗浄し、
真空オーブン内で３７℃において乾燥させて、標題化合物の遊離塩基を白色固体
（１．７ｇ，８６％）として得た；分析：Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０．３％Ｈ2Ｏと
しての計算値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．４３；Ｓ，１４．７１
．実測値：Ｃ，５７．８４；Ｈ，４．９６；Ｎ，６．３９；Ｓ，１４．８９． パートＢ： メタノール（１０ｍｌ）中のパートＡの遊離塩基（１．６ｇ，３
．７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．２８ｍｌ，４．１ｍｍｏｌ）
を周囲温度において加えた。３時間後に、生じた固体を濾過によって単離し、メ
タノールによって洗浄し、真空オーブン内で周囲温度において乾燥させて、モノ
メタンスルホン酸塩標題化合物を白色固体（１．６ｇ，８１％）として得た；分
析：Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2・ＣＨ4Ｏ3としての計算値：Ｃ，４８．５１；Ｈ，５． １８；Ｎ，５．１４；Ｓ，１７．６６．実測値：Ｃ，４８．８８；Ｈ，５．１５
；Ｎ，５．２３；Ｓ，１７．８１．第２製造 メタノール（３７ｍｌ）中の実施例９、パートＩの保護ヒドロキサメート（６
．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下において、メタンスルホン酸（
０．９１ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、沈殿を濾過によって単離
し、メタノールによって洗浄し、真空オーブン内で４０℃において１日間乾燥さ
せて、モノメタンスルホン酸塩標題化合物を実施例２３３、第１製造からの物質
と同様な白色固体（５．５ｇ，８９％）として得た。
【０９９９】 本明細書で開示する他の環状アミン化合物メタンスルホン酸塩は、上記２種類
の製造方法を用いて、同様に製造することができる。実施例２３４〜２８０： 実施例２３４〜２８０の化合物は、実施例１２９〜１９９の化合物に関して述
べたように製造することができる。
【１０００】
【表２９】
【１００１】
【表３０】
【１００２】
【表３１】
【１００３】
【表３２】
【１００４】実施例２８１〜２８８： 下記ヒドロキサム酸を樹脂ＩＸから、工程１０の反応条件を指定ボロン酸と共
に用いて合成し、次に、実施例２１３〜２３２に関して前述したように、工程３
を用いてポリマーから開裂させた。
【１００５】
【表３３】
【１００６】実施例２８９〜２９４： 工程１１： 樹脂ＸＩの製造 フリット反応器中に、樹脂ＩＩＩｃ（５０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を入れ
た。１−メチル−２−ピロリジノン中のイソシアネートの０．４３Ｍ溶液（１ｍ
ｌ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（７５μ
ｌ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応器に窒素下でキャップを施し、反応器を
テーブルトップシェーカー上で撹拌し、５０℃に４８時間加熱した。次に、反応
器を室温に冷却し、樹脂から排液し、樹脂を１−メチル−２−ピロリジノン、１
−メチル−２−ピロリジノン／水（１：１）、水、酢酸／水（１：９）、メタノ
ール及び塩化メチレン（各溶媒、３ｘ１ｍｌ）によって洗浄した。
【１００７】 下記ヒドロキサム酸を樹脂ＩＩＩｃから、工程１１を指定イソシアネートと共
に用いて合成し、次に、工程３の反応条件を用いてポリマーから脱離させた。
【１００８】
【表３４】
【１００９】
【表３５】
【１０１０】実施例２９５〜３００： 工程１２： 樹脂ＸＩＩの合成 フリット反応器中に、樹脂ＶＩＩ（５０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）と炭酸セ
シウム（１２２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）とを入れた。１−メチル−２−ピロリ
ジノン中のフェノールの０．４３Ｍ溶液（１ｍｌ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、
次に、反応器に窒素下でキャップを施した。反応混合物をテーブルトップシェー
カー上で撹拌し、５０℃に４８時間加熱した。次に、反応器を室温に冷却し、樹
脂から排液し、樹脂を１−メチル−２−ピロリジノン、１−メチル−２−ピロリ
ジノン／水（１：１）、水、酢酸／水（１：９）、メタノール及び塩化メチレン
（各溶媒、３ｘ１ｍｌ）によって洗浄した。
【１０１１】 下記ヒドロキサム酸を樹脂ＩＩＩｃから、工程１１を指定イソシアネートと共
に用いて合成し、次に、工程３の反応条件を用いてポリマーから脱離させた。
【１０１２】
【表３６】
【１０１３】実施例３０１〜３２３： 樹脂Ｘａの大規模製造 フリット反応器中に、樹脂ＩＸ（１ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）と、エチレングリ
コールジメチルエーテル中のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）の０．００８Ｍ溶液（５ｍｌ，０．０４ｍｍｏｌ）とを装入した。エタ
ノールとエチレングリコールジメチルエーテルとの１：１混合物中の２−ホルミ
ルベンゼンボロン酸の１Ｍ溶液（６ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、水中１
Ｍ炭酸セシウム（２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を加えた。反応器をアルゴン下でシール
して、９０℃に１６時間加熱した。この後に、反応器を室温に冷却し、樹脂から
排液し、樹脂を下記順序の溶媒：ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド
／水（１：１）、ジメチルホルムアミド、水、メタノール及び塩化メチレン（各
溶媒、３ｘ５ｍｌ）によって洗浄した。樹脂を真空下で乾燥させて、１．０２５
ｇの生成物を黄褐色ポリマー固体として得た。ポリマーの理論的負荷は０．８４
ｍｍｏｌ／ｇであった。３５ｍｇの樹脂Ｘａ上で工程３に述べたように行ったＴ
ＦＡ開裂は、１１．２ｍｇの黄褐色固体を生じた。樹脂Ｘｂの大規模製造 樹脂Ｘｂの製造は、２−ホルミルベンゼンボロン酸の代わりに３−ホルミルベ
ンゼンボロン酸を用いた点以外は、樹脂Ｘａの製造に関して述べた方法と同じ方
法に従った。真空下での乾燥後の収率は黄褐色樹脂ビーズとしての１．０５２ｇ
の樹脂であった。ポリマーの理論的負荷は０．８４ｍｍｏｌ／ｇであった。２０
ｍｇの樹脂Ｘｂ上で工程３に述べたように行ったＴＦＡ開裂は、６．５ｍｇの黄
褐色固体を生じた。樹脂Ｘｃの大規模製造 樹脂Ｘｃの製造は、２−ホルミルベンゼンボロン酸の代わりに４−ホルミルベ
ンゼンボロン酸を用いた点以外は、樹脂Ｘａの製造に関して述べた方法と同じ方
法に従った。真空下での乾燥後の収量は黄褐色樹脂ビーズとしての１．０３ｇの
樹脂であった。ポリマーの理論的負荷は０．８４ｍｍｏｌ／ｇであった。２８ｍ
ｇの樹脂Ｘｂ上で工程３に述べたように行ったＴＦＡ開裂は、９．４ｍｇの黄褐
色固体を生じた。工程１３： 樹脂ＸＩＩＩの合成 フリット反応器中に、樹脂Ｘａ、Ｘｂ又はＸｃ（５０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏ
ｌ）を入れた。トリメチルオルトホルメート中のアミンの０．２Ｍ溶液（１ｍｌ
，０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応器に窒素下でキャップを施した。反応混合物を
テーブルトップシェーカー上で３時間撹拌した。次に、１−メチル−２−ピロリ
ジノン中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの０．５Ｍ溶液（０．８ｍｌ，
０．４ｍｍｏｌ）を反応器に加え、混合物をさらに４０時間撹拌した。この後に
、樹脂から排液し、樹脂を下記順序の溶媒：１−メチル−２−ピロリジノン、メ
タノール、水、メタノール及び塩化メチレン（各溶媒、３ｘ１ｍｌ）によって洗
浄した。
【１０１４】 下記ヒドロキサム酸を指定樹脂結合アルデヒドと指定アミンとを用いて、工程
１３に略述した方法に従って合成し、次いで、該ポリマーから工程３を用いて脱
離させた。
【１０１５】
【表３７】
【１０１６】
【表３８】
【１０１７】
【表３９】
【１０１８】樹脂Ｘｄの大規模製造 樹脂Ｘｄの製造は、２−ホルミルベンゼンボロン酸の代わりに４−カルボキシ
ベンゼンボロン酸を用いた点以外は、樹脂Ｘａの製造に関して述べた方法と同じ
方法に従った。真空下での乾燥後の収量は黄褐色ポリマー固体としての１．０７
ｇの樹脂Ｘｄであった。ポリマーの理論的負荷は０．８３ｍｍｏｌ／ｇであった
。２３．５ｍｇの樹脂Ｘｄ上で工程３に述べたように行ったＴＦＡ開裂は、４．
９ｍｇの黄褐色固体を生じた。工程１４： 樹脂ＸＩＶの合成 フリット反応器中に、樹脂Ｘｄ（５０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を入れた。
この樹脂を１−メチル−２−ピロリジノン（２ｘ３ｍｌ）によって洗浄してから
、１−メチル−２−ピロリジノン中のベンゼントリアゾル−１−イル−オキシ−
トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの１．０Ｍ溶液
（０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、次に、１−メチル−２−ピロリジノン
中のアミンの０．７Ｍ溶液（０．３ｍｌ，０．２１ｍｍｏｌ）と１−メチル−２
−ピロリジノン中のジイソプロピルエチルアミンの１．０Ｍ溶液（０．４ｍｌ，
０．４ｍｍｏｌ）とを加えた。この反応器に窒素下でキャップを施し、反応混合
物をテーブルトップシェーカー上で２４時間撹拌した。次に、樹脂から排液し、
樹脂を１−メチル−２−ピロリジノン（３ｘ１ｍｌ）によって洗浄した。このア
ミンとの反応を、１−メチル−２−ピロリジノン中のベンゼントリアゾル−１−
イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
の１．０Ｍ溶液（０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）と、１−メチル−２−ピロリジ
ノン中のアミンの０．７Ｍ溶液（０．３ｍｌ，０．２１ｍｍｏｌ）と、１−メチ
ル−２−ピロリジノン中のジイソプロピルエチルアミンの１．０Ｍ溶液（０．４
ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）とを加えることによって繰り返した。この反応器に窒素
下でキャップを施し、反応混合物をさらに８時間撹拌した。次に、樹脂から排液
し、樹脂を下記順序の溶媒：１−メチル−２−ピロリジノン、１−メチル−２−
ピロリジノン／水（１：１）、水、酢酸／水（１：９）、メタノール、塩化メチ
レン（各溶媒、３ｘ１ｍｌ）によって洗浄した。
【１０１９】 下記ヒドロキサム酸を樹脂Ｘｄと指定アミンとを用いて、工程１４に略述した
方法に従って合成し、次いで、該ポリマーから工程３の方法を用いて脱離させた
。
【１０２０】
【表４０】
【１０２１】
【表４１】
【１０２２】実施例３３６：４−［［４−［４−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］フェニル］スルホニル］テトラヒ ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の製造 パートＡ： １−メチル−２−ピロリジノン（７０ｍｌ）中の実施例１１、パ
ートＢの生成物（１０．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１０．４３ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）を加
え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍｌ，３４．７ｍｍｏｌ）を
加えた。生じた混合物を８０℃において２４時間加熱し、次に、室温に冷却した
。粗混合物を７００ｍｌの水中に注入し、濁った水性層を酢酸エチル（３ｘ１５
０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を５％硫酸水素カリウム（２ｘ１
５０ｍｌ）とブライン（２ｘ１５０ｍｌ）とによって洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗エステルを白色泡状固体（１３．０４ｇ，
７８％）として得た。
【１０２３】 パートＢ： エタノール（８０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）との
混合物中のパートＡのエステル（５．７４ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２
Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を６０
℃において１時間加熱してから、室温に冷却した。この溶液を真空下で濃縮して
、残渣を水（３００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）とに分配した。水性層を
分離し、濃塩化水素によってｐＨ２に酸性化した。形成された白色沈殿を真空濾
過によって回収し、真空下で乾燥させて、カルボン酸を白色固体（４．８８ｇ，
８８％）として得た。
【１０２４】 パートＣ： 塩化メチレン（３５ｍｌ）中のパートＢからのカルボン酸（４．
８８ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）を加え
たところ、固体が溶解した。周囲温度における１５分間後に、溶液を真空下で濃
縮した。生成物をジエチルエーテルと共に磨砕し、アミノ酸を乳白色固体（４．
９２ｇ，９８％）として得た。
【１０２５】 パートＤ： １０％炭酸ナトリウム／水（３５ｍｌ）、水（１００ｍｌ）及び ジオキサン（１００ｍｌ）の混合物中のパートＣからのアミノ酸（４．９２ｇ，
１０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴中で冷却した。冷却した懸濁液に、ジオキ
サン（５０ｍｌ）中の９−フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート（
３．７９ｇ，１１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加が完了した後に、氷
浴を除去し、混合物を室温に温度上昇させた。１時間後に、溶液を真空下で濃縮
し、残渣を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）とに分配した。水性層
を分離し、濃塩化水素によってｐＨ２に酸性化した。形成された白色沈殿を真空
濾過によって回収し、ヘキサンによって洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物
を白色固体（５．４６ｇ，９１％）として得た。
【１０２６】 工程１５： 樹脂ＸＶＩの製造 パートＡ： 上記工程１に略述した方法に従って、実施例３３６の生成物（２
．４ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を樹脂Ｉ（１．７ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）と反応さ
せて、樹脂ＸＶを黄褐色ポリマー固体（２．８２ｇ）として得た。ポリマーの理
論的負荷は０．７１ｍｍｏｌ／ｇであった。
【１０２７】 パートＢ： 上記パートＡからの樹脂ＸＶ（２．７６ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）
をフリット反応器における１：４ピペリジン／ジメチルホルムアミド溶液（２０
ｍｌ）中に懸濁させ、テーブルトップ・シェーカー上で５分間撹拌した。樹脂か
ら排液し、追加量のピペリジン／ジメチルホルムアミドの１：４混合物（２０ｍ
ｌ）を反応器に加えた。このスラリーを室温において３０分間撹拌した。この後
に、樹脂から排液し、ジメチルホルムアミド、メタノール及び塩化メチレン（各
溶媒、３ｘ２０ｍｌ）によって洗浄した。真空乾燥後に、標題樹脂を黄褐色ポリ
マー固体（２．３０ｇ）として得た。
【１０２８】 工程１６： 樹脂ＸＶＩのアシル化／スルホニル化 フリット反応器において、樹脂ＸＶＩ（５０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を１
−メチル−２−ピロリジノン（２ｘ１ｍｌ）によって洗浄した。次に、１−メチ
ル−２−ピロリジノン中のアシル化又はスルホニル化試薬の０．２２Ｍ溶液（１
ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を樹脂に加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン
（４０μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この容器に窒素下でキャップを施し
、テーブルトップ・シェーカー上で室温において１６時間撹拌した。次に、樹脂
から排液し、樹脂を１−メチル−２−ピロリジノン、水、１：９酢酸／水、メタ
ノール及び塩化メチレン（各溶媒、３ｘ１ｍｌ）によって洗浄した。
【１０２９】 下記ヒドロキサム酸を樹脂ＸＶＩから、工程１６を指定アシル化又はスルホニ
ル化試薬と共に用いて合成し、次に工程３の反応条件を用いて該ポリマーから脱
離させた。
【１０３０】
【表４２】
【１０３１】
【表４３】
【１０３２】
【表４４】
【１０３３】実施例３６５〜３７１： 工程１７： 樹脂ＸＶＩの還元アルキル化 フリット反応器において、樹脂ＸＶＩ（５０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン（２ｘ１ｍｌ）によって洗浄した。次に、塩化メチレン中のアルデヒ
ド又はケトンの１Ｍ溶液（１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を樹脂に加えた。反応器に窒素
下でキャップを施し、テーブルトップ・シェーカー上で室温において３時間撹拌
した。樹脂から排液し、樹脂を塩化メチレン（３ｘ１ｍｌ）によって洗浄した。
次に、樹脂を塩化メチレン中のアルデヒド又はケトンの１Ｍ溶液（１ｍｌ，１ｍ
ｍｏｌ）によって再処理した。樹脂から排液し、樹脂を塩化メチレン（各溶媒、
３ｘ１ｍｌ）によって洗浄した。次に、１−メチル−２−ピロリジノン中のトリ
アセトキシホウ水素化ナトリウムの１Ｍ溶液（１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を樹脂に加
え、反応を一晩撹拌した。この後に、樹脂から排液し、樹脂を１−メチル−２−
ピロリジノン、メタノール、水、１：９酢酸／水、メタノール及び塩化メチレン
（各溶媒、３ｘ１ｍｌ）によって洗浄した。
【１０３４】 下記ヒドロキサム酸を樹脂ＸＶＩから、工程１７を指定アルデヒド又はケトン
と共に用いて合成し、次に工程３の条件を用いて該ポリマーから脱離させた。
【１０３５】
【表４５】
【１０３６】
【表４６】
【１０３７】実施例３７２： ４−［［４−（４−ブトキシフェノキシ）フェニル］スルホニ ル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造
【１０３８】
【化３７１】
【１０３９】 パートＡ： ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５の生成物（３
．１ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７．２８ｇ，２４ｍｍｏｌ）と
４−ブトキシフェノール（２．６６ｇ，１６ｍｍｏｌ）とを加えた。このスラリ
ーを９５℃において１９時間撹拌した。反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エ
チル中に入れ、ブラインによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真
空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によ
って、置換ＴＨＰヒドロキサメートを乳白色泡状物（３．９６ｇ，９３％）とし
て得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ27Ｈ35Ｎ1Ｏ8Ｓ1Ｆとしての計算 値：５５１．２４、実測値：５５１．２４． パートＢ： １，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中のパートＡからのＴＨＰヒド
ロキサメート（３．９ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン
溶液（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）とを加えた。周囲温度における１５
分間後に、反応を酢酸エチルによって希釈し、水によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶して（アセトン／ヘキ
サン）、標題化合物を白色固体（２．７５ｇ，８４％）として得た。ＨＲＭＳ（
ＥＳ＋） Ｍ＋Ｈ+ Ｃ22Ｈ27Ｎ1Ｏ7Ｓ1としての計算値：４５０．１６、実測値
：４５０．１６．実施例３７３： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［３−（トリフ ルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カル ボキサミドの製造
【１０４０】
【化３７２】
【１０４１】 パートＡ： ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５の生成物（３
．１ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７．２８ｇ，２４ｍｍｏｌ）と
ｍ−（トリフルオロメチル）フェノール（１．９５ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）とを加
えた。このスラリーを９５℃において１９時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチル中に入れ、ブラインによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル
／ヘキサン）によって、置換ＴＨＰヒドロキサメートを白色泡状物（４．１ｇ，
９７％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋Ｈ+ Ｃ24Ｈ26Ｎ1Ｏ7Ｓ1Ｆ3と しての計算値：５３０．１５、実測値：５３０．１４． パートＢ： １，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中のパートＡからのＴＨＰヒド
ロキサメート（３．９ｇ，７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン
溶液（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）とを加えた。周囲温度における１５
分間後に、反応を酢酸エチルによって希釈し、水によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶して（アセトン／ヘキ
サン）、標題化合物を白色固体（１．９ｇ，５８％）として得た。ＨＲＭＳ（Ｅ
Ｓ＋） Ｍ＋Ｈ+ Ｃ19Ｈ18Ｎ1Ｏ6Ｓ1Ｆ3としての計算値：４４６．０９、実測 値：４４６．０９．実施例３７４： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（メチル チオ）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミ ドの製造
【１０４２】
【化３７３】
【１０４３】 パートＡ： ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５の生成物（３
．１ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７．２８ｇ，２４ｍｍｏｌ）と
４−（メチルチオ）フェノール（２．２４ｇ，１６ｍｍｏｌ）とを加えた。この
スラリーを９５℃において２４時間撹拌した。反応を真空下で濃縮した。残渣を
酢酸エチル中に入れ、ブラインによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン
）によって、置換ＴＨＰヒドロキサメートを白色泡状物（４．１ｇ，１００％）
として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋Ｈ+ Ｃ24Ｈ29Ｎ1Ｏ7Ｓ2としての計算値
：５０８．１５、実測値：５０８．１５． パートＢ： １，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中のパートＡからのＴＨＰヒド
ロキサメート（４．０ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン
溶液（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）とを加えた。周囲温度における１５
分間後に、反応を酢酸エチルによって希釈し、水によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶して（アセトン／ヘキ
サン）、標題化合物を白色固体（１．９ｇ，５７％）として得た。ＨＲＭＳ（Ｅ
Ｓ＋） Ｍ＋Ｈ+ Ｃ19Ｈ21Ｎ1Ｏ6Ｓ2としての計算値：４２４．０９、実測値：
４２４．０９．実施例３７５： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（フェニ ルメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキ サミドの製造
【１０４４】
【化３７４】
【１０４５】 パートＡ： ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）中の実施例５５の生成物（２
．７ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６．８４ｇ，２１ｍｍｏｌ）と
４−ヒドロキシジフェニルメタン（２．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）とを加えた。この
スラリーを９５℃において１９時間撹拌した。反応を真空下で濃縮した。残渣を
酢酸エチル中に入れ、ブラインによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン
）によって、置換ＴＨＰヒドロキサメートを淡黄色泡状物（３．７ｇ，９６％）
として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋Ｈ+ Ｃ30Ｈ33Ｎ1Ｏ7Ｓ1としての計算値
：５５２．２１、実測値：５５２．２１． パートＢ： １，４−ジオキサン（１６ｍｌ）中のパートＡからのＴＨＰヒド
ロキサメート（３．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン
溶液（１６ｍｌ）とメタノール（１６ｍｌ）とを加えた。周囲温度における１５
分間後に、反応を酢酸エチルによって希釈し、水によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶して（アセトン／ヘキ
サン）、標題化合物を白色固体（１．９５ｇ，６７％）として得た。ＨＲＭＳ（
ＥＳ＋） Ｍ＋Ｈ+ Ｃ25Ｈ25Ｎ1Ｏ6Ｓ1としての計算値：４６８．１５、実測値
：４６８．１５．実施例３７６： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−ヒドロキ シフェノキシ）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの 製造
【１０４６】
【化３７５】
【１０４７】 パートＡ： ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５の生成物（２
．７ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６．８４ｇ，２１ｍｍｏｌ）と
４−（ベンジルオキシ）フェノール（２．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）とを加えた。こ
のスラリーを９５℃において６時間撹拌した。反応を真空下で濃縮した。残渣を
酢酸エチル中に入れ、ブラインによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン
）によって、置換ＴＨＰヒドロキサメートを白色泡状物（３．９４ｇ，９９％）
として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ30Ｈ33Ｎ1Ｏ8Ｓ1としての計 算値：５８５．２３、実測値：５８５．２３． パートＢ： 氷酢酸（５ｍｌ）中のパートＡからのＴＨＰヒドロキサメート（
１．５ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、反応を６
０℃に２０分間加熱した。反応を冷却し、水（１００ｍｌ）によって希釈し、酢
酸エチルによって抽出した。酢酸エチル抽出物を水によって３回と、ブラインと
によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物
を再結晶して（アセトン／ヘキサン）、標題化合物を白色固体（８１０ｍｇ，７
８％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ18Ｈ19Ｎ1Ｏ7Ｓ1とし ての計算値：４６８．１５、実測値：４６８．１５．実施例３７７： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−［（１− メチルエチル）チオ］フェノキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４ −カルボキサミドの製造
【１０４８】
【化３７６】
【１０４９】 パートＡ： ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中の４−ヒドロキシチオフェ
ノール（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８．０ｇ，５８ｍｍｏｌ）
との懸濁液に、２−ヨードプロパン（７．０ｇ，４１ｍｍｏｌ）を加えた。この
スラリーを周囲温度において１時間撹拌した。反応を真空下で濃縮した。残渣を
酢酸エチル中に入れ、水、１０％ＨＣｌ溶液、ブラインによって２回洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリ
カ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、置換フェノールを透明無色油状物（５
．１ｇ，７６％）として得た。
【１０５０】 パートＢ： ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５の生成物（３
．１ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７．２８ｇ，２４ｍｍｏｌ）と
パートＡからのフェノール（２．７ｇ，１６ｍｍｏｌ）とを加えた。このスラリ
ーを９５℃において１５時間撹拌した。反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エ
チル中に入れ、ブラインによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真
空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によ
って、置換ＴＨＰヒドロキサメートを白色泡状物（４．１５ｇ，９７％）として
得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋Ｈ+ Ｃ26Ｈ33Ｎ1Ｏ7Ｓ2としての計算値：５３
６．１８、実測値：５３８．１７． パートＣ： １，４−ジオキサン（１８ｍｌ）中のパートＡからのＴＨＰヒド
ロキサメート（３．９ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン
溶液（１８ｍｌ）とメタノール（１８ｍｌ）とを加えた。周囲温度における１５
分間後に、反応を酢酸エチルによって希釈し、水によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶して（アセトン／ヘキ
サン）、標題化合物を乳白色固体（２．３２ｇ，７１％）として得た。ＨＲＭＳ
（ＥＳ＋） Ｍ＋Ｈ+ Ｃ21Ｈ25Ｎ1Ｏ6Ｓ2としての計算値：４５２．１２、実測
値：４５２．１２実施例３７８： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（１−メ チルエトキシ）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カル ボキサミドの製造
【１０５１】
【化３７７】
【１０５２】 パートＡ： ジメチルアセトアミド（６５ｍｌ）中の安息香酸４−ヒドロキシ
フェニルエステル（８．５７ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８．
３ｇ，６０ｍｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（５ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）とを加え
た。このスラリーを６５℃において１時間撹拌した。反応を真空下で濃縮した。
残渣を酢酸エチル中に入れ、水によって３回とブラインとによって洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、イソプロポキシ化合物を明灰
色固体（９．７ｇ，９５％）として得た。
【１０５３】 パートＢ： １，４−ジオキサン（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）中のパートＡ
からのイソプロポキシ化合物（９．７ｇ，３８ｍｍｏｌ）のスラリーに、２．５
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２６ｍｌ，６５ｍｍｏｌ）を加えた。このスラリーを
６０℃において４時間撹拌した。この反応を冷却し、６Ｎ塩酸溶液をｐＨ＝５ま
で加えた。反応を塩化メチレンによって抽出した。有機層を５％水酸化アンモニ
ウム溶液によって４回と、水と、ブラインとによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、フェノールを琥珀色油状物（５．４ｇ，９
４％）として得た。
【１０５４】 パートＣ： ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５の生成物（３
．１ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７．２８ｇ，２４ｍｍｏｌ）と
パートＢからのフェノール（２．４ｇ，１６ｍｍｏｌ）とを加えた。このスラリ
ーを９５℃において２１時間撹拌した。反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エ
チル中に入れ、水によって３回とブラインとによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチ
ル／ヘキサン）によって、置換ＴＨＰヒドロキサメートを乳白色泡状物（３．６
５ｇ，８８％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋Ｈ+ Ｃ26Ｈ33Ｎ1Ｏ8Ｓ1 としての計算値：５２０．２０、実測値：５２０．２０． パートＤ： １，４−ジオキサン（１７ｍｌ）中のパートＣからのＴＨＰヒド
ロキサメート（３．５ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン
溶液（１７ｍｌ）とメタノール（１７ｍｌ）とを加えた。周囲温度における１５
分間後に、反応を酢酸エチルによって希釈し、水によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶して（アセトン／ヘキ
サン）、標題化合物を乳白色固体（２．２ｇ，８０％）として得た。ＨＲＭＳ（
ＥＳ＋） Ｍ＋Ｈ+ Ｃ21Ｈ25Ｎ1Ｏ7Ｓ1としての計算値：４３６．１４、実測値
：４３６．１４．実施例３７９： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−［（トリ フルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カ ルボキサミドの製造
【１０５５】
【化３７８】
【１０５６】 パートＡ： 窒素下の乾燥装置において、水素化ナトリウム（６０％油分散液
）（１１．ｇ，０．２７５ｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ
）中の４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノール（５０．０ｇ
，０．１９７ｍｏｌ）の溶液に０℃において加えた。１５分間後に、乾燥ジメチ
ルホルムアミド（１００ｍｌ）中のジメチルチオカルバモイルクロリド（３２．
０ｇ，０．２５９ｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応を周囲温度において１６時
間撹拌した。この反応を１０％塩酸溶液（１Ｌ）上に注入した。生じた沈殿を真
空濾過して、チオノ(thiono)化合物を白色固体（６７．０ｇ，１００％）として
得た。
【１０５７】 パートＢ： パートＡからのチオノ化合物（７０ｇ，０．２ｍｏｌ）を３１７
℃に３０分間、安全シールドの後ろで加熱した。この反応は３３０℃にまで発熱
した。この熱を除去し、反応が周囲温度になると、チオカルバメートが褐色固体
（７０ｇ，１００％）として生じた。
【１０５８】 パートＣ： 表面下(subsurface)窒素流を有するメタノール（５１０ｍｌ）中
のパートＢからのチオカルバメート（６５．０ｇ，０．１９ｍｏｌ）の溶液に、
２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１６０ｍｌ，０．４ｍｏｌ）を加えた。このス
ラリーを７４℃において２時間撹拌した。この反応を冷却し、メタノールを真空
下で除去した。残渣を水（１００ｍｌ）によって希釈し、ジエチルエーテルによ
って４回抽出した。窒素の表面下流を水溶液に加え、クロロ酢酸ナトリウム（２
２．２ｇ，０．１９ｍｏｌ）を加えた。この反応を周囲温度において撹拌し、３
０分間後に、窒素流を除去した。１２時間後に、溶液を冷却し、ｐＨ＝１になる
まで、６Ｎ塩酸を加えた。このスラリーを酢酸エチルによって４回抽出した。一
緒にした酢酸エチル抽出物を０．１Ｎ塩酸、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、チオ酢酸を黄褐色固体（６１
．０ｇ，９８％）として得た。
【１０５９】 パートＤ： テトラヒドロフラン（３７０ｍｌ）中のパートＣからのチオ酢酸
（５４．４５ｇ，０．１６６ｍｏｌ）の溶液に、２０℃において、水（４５ｍｌ
）とＯｘｏｎｅ（登録商標）（３０６ｇ，０．４９８ｍｏｌ）とを加えた。４２
℃までの発熱が認められた。２時間後に、反応を濾過し、ケーキをテトラヒドロ
フランによって充分に洗浄してから、水（２５０ｍｌ）を濾液に加えた。濾液を
真空下で濃縮した。スラリーを酢酸エチルによって４回抽出した。一緒にした抽
出物を水によって３回と、ブラインとによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ 、濾過し、真空下で濃縮して、スルホンをベージュ色固体（６０．０ｇ，１００
％）として得た。
【１０６０】 パートＥ： メタノール（６６０ｍｌ）とジオキサン中４Ｎ塩酸溶液（２０ｍ
ｌ）中のパートＤからのスルホン（１１９．５２ｇ，０．３３２ｍｏｌ）の溶液
を周囲温度において１２時間撹拌した。反応を沸騰するまで加熱し、周囲温度に
徐々に冷却した。生じた結晶を濾過し、冷メタノールによって充分に洗浄し、乾
燥させて、メチルエステルを白色固体（８９．４ｇ，７２％）として得た。
【１０６１】 パートＦ： ジメチルアセトアミド（３６０ｍｌ）中のパートＥからのメチル
エステル（６４．５ｇ、０．１８０ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６６．８
ｇ，０．４８ｍｏｌ）と、ビス−（２−ブロモエチル）エーテル（４０ｍｌ，０
．３０５ｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（１．１ｇ，９ｍｍｏｌ）と
、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．９ｇ，９ｍｍｏｌ）とを加えた。こ
の反応を周囲温度において一晩撹拌した。反応を１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍｌ）中
に徐々に注入した。生じた沈殿を濾過し、水によって、次にヘキサンによって洗
浄した。固体をメタノールから再結晶して、ピラン化合物を白色固体（６２．８
ｇ，７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ20Ｈ19Ｏ56Ｓ1Ｆ3と
しての計算値：４６２．１２、実測値：４６２．１２． パートＧ： 窒素下の乾燥装置において、パートＦからのピラン化合物（６４
．０ｇ，０．１４４ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中に溶解
し、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のカリウムトリメチルシロナート（
５５．９ｇ，０．４３２ｍｏｌ）を周囲温度において加えた。２時間後に、水（
２００ｍｌ）を加え、溶液を真空下で濃縮した。スラリーを酢酸エチルによって
抽出して、未反応出発物質を除去した。水溶液をｐＨ＝１になるまで６Ｎ ＨＣ
ｌによって処理した。スラリーを酢酸エチルによって抽出し、一緒にした抽出物
を水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。
残渣をジエチルエーテル中で加熱し、生じた固体を濾過し、乾燥させて、カルボ
ン酸を白色固体（５６．３ｇ，９１％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋
ＮＨ4 +Ｃ19Ｈ17Ｏ6Ｓ1Ｆ3としての計算値：４４８．１０、実測値：４４８．１ ０． パートＨ： 窒素下の乾燥装置において、パートＧからのカルボン酸（４９．
０ｇ，０．１１４ｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２８０ｍｌ）中に溶解
し、残りの試薬を次の順序で溶液に加えた：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（１８．５ｇ，０．１３７ｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３７．５ｍ
ｌ，０．３４２ｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒド
ロキシルアミン（４１．３ｇ，０．３５３ｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０．６ｇ，０．１６０ｍｏ
ｌ）。周囲温度での４時間後に、反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中
に入れ、水、５％ＫＨＳＯ4，飽和ＮａＨＣＯ3，ブラインによって洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ＴＨＰヒドロキサメートを白
色泡状物（６２．６ｇ，１００％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋ＮＨ 4 + Ｃ24Ｈ26ＮＯ7Ｓ1Ｆ3としての計算値：５４７．１７、実測値：５４７．１ ７． パートＩ： １，４−ジオキサン（２８０ｍｌ）中のパートＨからのＴＨＰヒ
ドロキサメート（５８．５ｇ,０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオ キサン溶液（２８０ｍｌ）とメタノール（２８０ｍｌ）とを加えた。周囲温度に
おける１５分間後に、反応を酢酸エチルによって希釈し、水によって洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶して（アセ
トン／ヘキサン）、標題化合物を白色固体（４２．７９ｇ，８７％）として得た
。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋ＮＨ4 + Ｃ19Ｈ18ＮＯ6Ｓ1Ｆ3としての計算値：４ ６３、実測値：４６３．実施例３８０： ４−［［４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ］ フェニル）スルホニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カ ルボキサミドの製造
【１０６２】
【化３７９】
【１０６３】 パートＡ： ジメチルアセトアミド（８ｍｌ）中の実施例５５の生成物（２．
０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フェニルフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，
１．３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸セシウム（６．８ｇ，２０．８
ｍｍｏｌ）とを加えた。この反応を９５℃において５時間撹拌した。ジメチルア
セトアミドを真空下でストリッピングして、褐色固体（５．３ｇ，定量的）を得
た。クロマトグラフィー（逆相、Ｃ−１８、アセトニトリル／水）によって、Ｔ
ＨＰ−保護ビフェニル生成物を溶液中に得た。
【１０６４】 パートＢ： アセトニトリル／水（５０ｍｌ）中のＡからの回収されたＴＨＰ
−保護ジフェニル生成物に１０％ＨＣｌaq（１００ｍｌ）を徐々に加えた。一晩
（約１８時間）撹拌した後に、アセトニトリルをストリップした。生じた沈殿を
回収し、標題化合物を白色固体（２．０ｇ，８３％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ
）Ｍ+Ｈ Ｃ24Ｈ23ＮＯ6Ｓとしての計算値：４５４、実測値：４５４．実施例３８１： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［［４−（トリ フルオロメチル）フェニル］チオ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４ −カルボキサミドの製造
【１０６５】
【化３８０】
【１０６６】 パートＡ： ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）中の実施例５５の生成物（２．
０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−トリフルオロメチルチオフェノール（Ｍ
ａｙｂｒｉｄｇｅ，２．０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム
（２．９ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を６５℃において１２時間
加熱した。ジメチルアセトアミドを真空下でストリッピングして、褐色固体（６
．５ｇ，定量的）を得た。クロマトグラフィー（逆相、Ｃ−１８、アセトニトリ
ル／水）によって、ＴＨＰ−保護トリフルオロメチル生成物を溶液中に得た。
【１０６７】 パートＢ： アセトニトリル／水（４０ｍｌ）中のＡからの粗ＴＨＰ−保護ト
リフルオロメチル生成物の溶液に１０％ＨＣｌaq（１００ｍｌ）を徐々に加えた
。一晩（約１８時間）撹拌した後に、アセトニトリルをストリップした。生じた
沈殿を回収し、標題化合物を黄褐色固体（０．７５ｇ，３１％）として得た。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）Ｍ+Ｈ Ｃ19Ｈ18Ｆ3ＮＯ5Ｓ2としての計算値：４６２、実測値：４
６２．実施例３８２： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−［（トリ フルオロメチル）チオ］フェノキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン− ４−カルボキサミドの製造
【１０６８】
【化３８１】
【１０６９】 パートＡ： ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）中の実施例５５の生成物（２．
０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（トリフルオロメチルチオ）チオフェノ
ール（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸セシウ
ム（６．８ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。触媒量のフッ化カリウムを加えた
後に、反応を９５℃において１２時間加熱した。ジメチルアセトアミドを真空下
でストリッピングして、褐色固体（７．２ｇ，定量的）を得た。クロマトグラフ
ィー（逆相、Ｃ−１８、アセトニトリル／水）によって、ＴＨＰ−保護トリフル
オロメチルチオ生成物を溶液中に得た。
【１０７０】 パートＢ： アセトニトリル／水（４０ｍｌ）中のＡからの粗ＴＨＰ−保護ト
リフルオロメチルチオ生成物の溶液に１０％ＨＣｌaq（１００ｍｌ）を徐々に加
えた。一晩（約１８時間）撹拌した後に、アセトニトリルをストリップした。生
じた沈殿を回収し、標題化合物を黄褐色固体（０．６０ｇ，２４％）として得た
。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ-Ｈ Ｃ19Ｈ18Ｆ3ＮＯ6Ｓ2としての計算値：４７６、実測値
：４７６．実施例３８０： ４−［［４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェ ノキシ］フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラ ン−４−カルボキサミドの製造
【１０７１】
【化３８２】
【１０７２】 パートＡ： ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）中の実施例５５の生成物（２．
０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノ
ール（Ａｖｏｃａｄｏ，１．５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸セシウ
ム（６．８ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を９５℃において１２時
間加熱した。ジメチルアセトアミドを真空下でストリッピングして、褐色固体（
７．６ｇ，定量的）を得た。クロマトグラフィー（逆相、Ｃ−１８、アセトニト
リル／水）によって、ＴＨＰ−保護生成物を溶液中に得た。
【１０７３】 パートＢ： アセトニトリル／水（４０ｍｌ）中のＡからの粗ＴＨＰ−保護生
成物の溶液に、１０％ＨＣｌaq（１００ｍｌ）を徐々に加えた。一晩（約１８時
間）撹拌した後に、アセトニトリルをストリップした。生じた沈殿を回収し、標
題化合物を白色固体（０．９２ｇ，３７％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ+Ｈ Ｃ19Ｈ17ＣｌＦ3ＮＯ6Ｓとしての計算値：４８０、実測値：４８０．実施例３８４： ４−［［４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］ フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４− カルボキサミドの製造
【１０７４】
【化３８３】
【１０７５】 パートＡ： ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）中の実施例５５の生成物（５
．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ｔ−ブチルフェノール（Ａｖｏｃａ
ｄｏ，２．９ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸セシウム（２０．４ｇ
，６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を９５℃において１２時間加熱した。
ジメチルアセトアミドを真空下でストリッピングして、褐色固体（９．４ｇ，定
量的）を得た。クロマトグラフィー（逆相、Ｃ−１８、アセトニトリル／水）に
よって、ＴＨＰ−保護生成物を溶液中に得た。
【１０７６】 パートＢ： アセトニトリル／水（６０ｍｌ）中のＡからの粗ＴＨＰ−保護生
成物の溶液に、１０％ＨＣｌaq（１００ｍｌ）を徐々に加えた。一晩（約１８時
間）撹拌した後に、アセトニトリルをストリップした。生じた沈殿を回収し、標
題化合物を白色固体（０．２８ｇ，５％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ+Ｈ Ｃ22Ｈ27ＮＯ6Ｓとしての計算値：４３４、実測値：４３４．実施例３８５： ４−［［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキ シ］フェニル］スルホニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４ −カルボキサミドの製造
【１０７７】
【化３８４】
【１０７８】 パートＡ： ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）中の実施例５５の生成物（３
．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジトリフルオロメチルフェノール
（２．９ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸セシウム（２０．４ｇ，６
２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を９５℃において１２時間加熱した。ジメ
チルアセトアミドを真空下でストリッピングして、褐色固体（１４．７ｇ，定量
的）を得た。クロマトグラフィー（逆相、Ｃ−１８、アセトニトリル／水）によ
って、ＴＨＰ−保護生成物を溶液中に得た。
【１０７９】 パートＢ： アセトニトリル／水（６０ｍｌ）中のＡからの粗ＴＨＰ−保護生
成物の溶液に、１０％ＨＣｌaq（１００ｍｌ）を徐々に加えた。一晩（約１８時
間）撹拌した後に、アセトニトリルをストリップした。生じた沈殿を回収し、標
題化合物を白色固体（１．２ｇ，３１％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ+Ｈ Ｃ20Ｈ17Ｆ6ＮＯ6Ｓとしての計算値：５１４、実測値：５１４．実施例３８６： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［３−メチル− ４−（１−メチルエチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン −４−カルボキサミドの製造
【１０８０】
【化３８５】
【１０８１】 パートＡ： ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の実施例５５の生成物（４
．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−イソプロピル−３−メチルフェノー
ル（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸セシウ
ム（１６．８ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を９５℃において１２
時間加熱した。ジメチルアセトアミドを真空下でストリッピングして、褐色固体
（１８．３ｇ，定量的）を得た。クロマトグラフィー（逆相、Ｃ−１８、アセト
ニトリル／水）によって、ＴＨＰ−保護生成物を溶液中に得た。
【１０８２】 パートＢ： アセトニトリル／水（４０ｍｌ）中のＡからの粗ＴＨＰ−保護生
成物の溶液に、１０％ＨＣｌaq（１００ｍｌ）を徐々に加えた。一晩（約１８時
間）撹拌した後に、アセトニトリルをストリップした。生じた沈殿を回収し、標
題化合物を黄褐色固体（１．８ｇ，４０％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ-Ｈ Ｃ22Ｈ27Ｆ3ＮＯ6Ｓとしての計算値：４３２、実測値：４３２．実施例３８７： テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［（２，２，３ ,３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イ ル］オキシ］フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製 造
【１０８３】
【化３８６】
【１０８４】 パートＡ： ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）中の実施例５５の生成物（５
．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，３，３−トリフルオロ−６−ヒ
ドロキシベンゾジオキセン（Ｏａｋｗｏｏｄ，４．３ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を
加え、続いて炭酸セシウム（２１．０ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反
応を９５℃において５時間加熱した。ジメチルアセトアミドを真空下でストリッ
ピングして、褐色固体（１１．３ｇ，定量的）を得た。クロマトグラフィー（逆
相、Ｃ−１８、アセトニトリル／水）によって、ＴＨＰ−保護生成物を溶液中に
得た。
【１０８５】 パートＢ： アセトニトリル／水（５０ｍｌ）中のＡからの回収されたＴＨＰ
−保護生成物の溶液に、１０％ＨＣｌaq（１００ｍｌ）を徐々に加えた。一晩（
約１８時間）撹拌した後に、アセトニトリルをストリップした。生じた沈殿を回
収し、標題化合物を白色固体（３．５ｇ，５４％）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）
Ｍ-Ｈ Ｃ20Ｈ17Ｆ4ＮＯ8Ｓとしての計算値：５０６、実測値：５０６．実施例３８８： Ｎ−ヒドロキシ−１−［２−（４−モルホリニル）−エチル］ −４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−フェニル］スルホ ニル］−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の製造
【１０８６】
【化３８７】
【１０８７】 パートＡ： テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の４−ブロモピペリジンヒドロブ
ロミド（１０７．０ｇ、０．４３６ｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１
２２ｍｌ，０．８７２ｍｏｌ）を徐々に加え、続いてジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート（１００ｇ，０．４５８ｍｏｌ）を数回にわけて加えた。生じた混合物を周
囲温度において２２時間撹拌してから、濾過し、真空下で濃縮した。固体をヘキ
サンによって洗浄し、次に濾過によって回収して、Ｂｏｃ−ピペリジン化合物を
琥珀色油状物として（１２４ｇ，＞１００％）得た。
【１０８８】 パートＢ： Ｎ2によって脱気した、アセトン（４００ｍｌ）中の４−フルオ ロフェノール（５０．０ｇ，０．３９０ｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１５９
ｇ，０．４８８ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ2によって５分間脱気した 後に、パートＡのＢｏｃ−ピペリジン化合物（８５．９ｇ，０．３２５ｍｏｌ）
を加えた。生じた混合物を周囲温度において１８時間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔ
ｅ（登録商標）パッドに通して濾過して、アセトンによって洗浄した。濾液を真
空下で濃縮して、スルフィドを黄褐色残渣（９８．５ｇ，９７％）として得た。
【１０８９】 パートＣ： ジクロロメタン（９０ｍｌ）とメタノール（１５ｍｌ）中のパー
トＢのスルフィド（８．００ｇ,２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、モノペルオキシ フタル酸マグネシウム塩六水和物（１９．１ｇ,３８．６ｍｍｏｌ）を２回にわ けて加えた。生じた混合物を周囲温度において１．５時間撹拌してから、濾過し
た。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3によって洗浄し、次に飽和ＮａＣｌによって洗浄し た。一緒にした水性層をジクロロメタン（１００ｍｌ）によって洗浄した。一緒
にした有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、真空下で濃縮した。生じた固体
をヘキサンによって洗浄し、次にジクロロメタン中に溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登
録商標）パッドに通して濾過して、アセトンによって洗浄した。濾液を真空下で
濃縮し、酢酸エチルから再結晶して、スルホンを白色結晶質固体（４．４５ｇ，
５０％）として得た。
【１０９０】 パートＤ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中のパートＣのスル
ホン（７．００ｇ,２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１９．９ｇ,６１
．２ｍｍｏｌ）とα,α,α−トリフルオロ−ｐ−クレゾール（３．９７ｇ，２４
．５ｍｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を８０℃において１６時間加熱した。
周囲温度に冷却した後に、反応混合物を真空下で濃縮した。生じた残渣をＨ2Ｏ で処理し、固体を濾過によって回収した。次に，固体をヘキサンによって，次に
メタノールによって洗浄して、ビアリールエーテルを黄褐色固体（８．６０ｇ，
８７％）として得た。
【１０９１】 パートＥ： ０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のパート
Ｄのビアリールエーテル（８．５９ｇ，１７．７ｍｏｌ）の溶液に、リチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド（２２．０ｍｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ
，２２．０ｍｍｏｌ）を、反応の温度が１℃を決して超えないような速度で加え
た。生じた混合物を０℃において１時間撹拌し、次に、テトラヒドロフラン（５
．０ｍｌ）中のメチルクロロホルメート（２．０５ｍｌ，２６．６ｍｍｏｌ）の
溶液を、反応混合物の温度が４℃を決して超えないような速度で徐々に加えた。
次に、添加が終了した後に、混合物を周囲温度にまで徐々に温度上昇させた。飽
和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍｌ）を加え、テトラヒドロフランを真空下で除去した。水 （５０ｍｌ）を残渣に加え、次にこれを酢酸エチルによって抽出した。一緒にし
た有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。メタノー
ルからの再結晶によってメチルエステルを淡黄色結晶質固体（７．６６ｇ，８０
％）として得た。
【１０９２】 パートＦ： ジオキサン（３０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）中のパートＥ
のメチルエステル（７．６６ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４
Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において２時間
撹拌した後に、追加のジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を
加えた。周囲温度において２．５時間撹拌した後に、反応混合物を真空下で濃縮
して、アミンを乳白色固体（６．８０ｇ，＞１００％）として得た。
【１０９３】 パートＧ： アセトニトリル（２０ｍｌ）中のパートＦのアミン（３．００ｇ
，６．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（３．４６ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）
と、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．２２ｇ，６．５６ｍｍｏ
ｌ）と，触媒量のＮａＩとを加えた。生じた混合物を２２時間還流加熱した。周
囲温度に冷却した後に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通し
て濾過して、酢酸エチルによって洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、モルホリ
ニルエチルアミンを黄褐色固体（３．４５ｇ，＞１００％）として得た。
【１０９４】 パートＨ： テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のパートＧのモルホリニルエ
チルアミン（３．４５ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシ
ラノラート（１．６０ｇ，１２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において２
５時間撹拌した後に、Ｈ2Ｏを加えた。次に、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌによっ て中和した（ｐＨ７）。テトラヒドロフランを真空下で除去し、生じた沈殿を濾
過によって回収し、ジエチルエーテルによって洗浄して、アミノ酸を乳白色固体
（２．８７ｇ，８５％）として得た。
【１０９５】 パートＩ： ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のパートＨのアミノ酸（２．８７
ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．７４ｍｌ，１
５．９ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラヒドロプラニル）ヒドロキシルアミン（０．
６８２ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）と、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（２．９６ｇ，６
．３５ｍｍｏｌ）とを加えた。周囲温度において１９時間撹拌した後に、追加の
Ｎ−メチルモルホリン（０．８７２ｍｌ，７．９４ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラ
ヒドロプラニル）ヒドロキシルアミン（０．３１０ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）と、
ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（１．４８ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）とを加えた。生じ
た混合物を周囲温度において３時間撹拌してから、真空下で濃縮した。残渣を酢
酸エチルとＨ2Ｏとに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、メタノール／クロロホル ム）によって、保護ヒドロキサメートを乳白色固体（２．６２ｇ，７７％）とし
て得た。
【１０９６】 パートＪ： ジオキサン（９ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）中のパートＩの保
護ヒドロキサメート（２．６２ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中
４Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ，４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周
囲温度において２時間撹拌してから、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。
生じた固体を濾過によって回収して、標題化合物を乳白色固体（２．３１ｇ，９
０％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ25Ｈ31Ｏ6Ｎ3ＳＦ3としての計算値：５５８
、実測値：５５８．実施例３８９： Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニルメチル）−４−［［４ −［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピ ペリジンカルボキサミド二塩酸塩の製造
【１０９７】
【化３８８】
【１０９８】 パートＡ： アセトニトリル（１０ｍｌ）中の実施例３８８、パートＦのアミ
ン（１．５０ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（１．７３ｇ，１２
．５ｍｍｏｌ）と、４−ピコリルクロリド塩酸塩（０．５６５ｇ，３．４４ｍｍ
ｏｌ）とを加えた。２１．５時間還流下で撹拌した後に、反応混合物をＣｅｌｉ
ｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、酢酸エチルによって洗浄した。濾
液を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン
）によって、ピコリルアミンを透明なガム（１．４４ｇ，８６％）として得た。
【１０９９】 パートＢ： テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のパートＡのピコリルアミン
（１．４４ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラート
（０．６９０ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度におい
て２０時間撹拌してから、反応混合物上にＮ2を吹き付けることによってテトラ ヒドロフランを除去した。水（８ｍｌ）を加え、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌによ
って中和した（ｐＨ７）。生じた沈殿を濾過によって回収して、アミノ酸を白色
固体（１．３１ｇ，９４％）として得た。
【１１００】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＢのアミ
ノ酸（１．３１ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０．４０８ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（０．
８３１ｍｌ，７．５６ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラヒドロプラニル）ヒドロキシ
ルアミン（０．４４３ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）と、１−３−［（ジメチルアミノ
）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６７６ｇ，３．５３ｍｍ
ｏｌ）とを加えた。生じた混合物を周囲温度において３日間撹拌してから、真空
下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏと酢酸エチルとに分配した。一緒にした有機層を飽 和ＮａＨＣＯ3と、飽和ＮａＣｌとによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた 。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、保護ヒド
ロキサメートを白色泡状物（１．４２ｇ，７９％）として得た。
【１１０１】 パートＤ： ジオキサン（６ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）中のパートＣの保
護ヒドロキサメート（１．２４ｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中
４Ｎ ＨＣｌ溶液（５．００ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度にお
いて２．５時間撹拌した後に、反応混合物を真空下で濃縮した。次に，生じた泡
状物をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（３ｍｌ）によって再び１５分間処理して
から、ジエチルエーテルを加えた。生じた沈殿を濾過によって回収して、標題化
合物を乳白色固体（１．０４ｇ，８５％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ25Ｈ25 Ｏ5Ｎ3ＳＦ3としての計算値：５３６、実測値：５３６．実施例３９０： Ｎ−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−４−［［４ −［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピ ペリジンカルボキサミド二塩酸塩の製造
【１１０２】
【化３８９】
【１１０３】 パートＡ： アセトニトリル（１０ｍｌ）中の実施例３８８、パートＦのアミ
ン（１．００ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（１．１５ｇ，８．
３３ｍｍｏｌ）と、３−ピコリルクロリド塩酸塩（０．３７５ｇ，２．２９ｍｍ
ｏｌ）とを加えた。１２時間還流下で撹拌した後に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ
（登録商標）のパッドに通して濾過して、酢酸エチルによって洗浄した。濾液を
真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）に
よって、ピコリルアミンを淡黄色泡状物（０．７４０ｇ，６７％）として得た。
【１１０４】 パートＢ： テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のパートＡのピコリルアミン
（０．７４０ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラー
ト（０．３５５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度にお
いて１７時間撹拌してから、追加のカリウムトリメチルシラノラート（０．０４
４ｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を周囲温度において２時間撹
拌した。反応混合物上にＮ2を吹き付けることによってテトラヒドロフランを除 去した。水（５ｍｌ）を加え、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌによって中和した（ｐ
Ｈ７）。生じた沈殿を濾過によって回収して、アセトンと共に真空下で濃縮する
ことによって乾燥させて、アミノ酸を乳白色固体（０．７００ｇ，９７％）とし
て得た。
【１１０５】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＢのアミ
ノ酸（０．７００ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０．２１８ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（０
．４４２ｍｌ，４．０２ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラヒドロプラニル）ヒドロキ
シルアミン（０．２３５ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）と、１−３−［（ジメチルアミ
ノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３６０ｇ，１．８８ｍ
ｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を周囲温度において２３時間撹拌してから、
真空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏと酢酸エチルとに分配した。一緒にした有機層 をＨ2Ｏと、飽和ＮａＨＣＯ3と、飽和ＮａＣｌとによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によっ
て、保護ヒドロキサメートを乳白色泡状物（０．５００ｇ，６０％）として得た
。
【１１０６】 パートＤ： ジオキサン（１．５ｍｌ）とメタノール（０．５ｍｌ）中のパー
トＣの保護ヒドロキサメート（０．５００ｇ，０．８０７ｍｍｏｌ）の溶液に、
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（３．０ｍｌ，１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。
周囲温度において２時間撹拌した後に、ジエチルエーテルを加え、生じた沈殿を
濾過によって回収し、標題化合物を黄色固体（０．３６３ｇ，７４％）として得
た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ25Ｈ25Ｏ5Ｎ3ＳＦ3としての計算値：５３６、実測値：５３
６．実施例３９１： Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−ピリジニルメチル）−４−［［４ −［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピ ペリジンカルボキサミド二塩酸塩の製造
【１１０７】
【化３９０】
【１１０８】 パートＡ： アセトニトリル（１０ｍｌ）中の実施例３８８、パートＦのアミ
ン（１．２６ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（１．４５ｇ，１０
．５ｍｍｏｌ）と、２−ピコリルクロリド塩酸塩（０．４７５ｇ，２．８９ｍｍ
ｏｌ）とを加えた。１２時間還流下で撹拌した後に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ
（登録商標）のパッドに通して濾過して、酢酸エチルによって洗浄した。濾液を
真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）に
よって、ピコリルアミンを琥珀色油状物（１．４０ｇ，９９％）として得た。
【１１０９】 パートＢ： テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のパートＡのピコリルアミン
（１．４０ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラート
（０．６７２ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度におい
て１５時間撹拌した。反応混合物上にＮ2を吹き付けることによってテトラヒド ロフランを除去した。Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）を加え、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌによ って中和した（ｐＨ７）。生じた沈殿を濾過によって回収して、アセトニトリル
と共に真空下で濃縮することによって乾燥させて、アミノ酸を乳白色固体（１．
０７ｇ，７９％）として得た。
【１１１０】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＢのアミ
ノ酸（１．０７ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０．３３３ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（０．
６７９ｍｌ，６．１８ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラヒドロプラニル）ヒドロキシ
ルアミン（０．３６２ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）と、１−３−［（ジメチルアミノ
）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５５３ｇ，２．８８ｍｍ
ｏｌ）とを加えた。生じた混合物を周囲温度において１９時間撹拌してから、真
空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏと酢酸エチルとに分配した。一緒にした有機層を Ｈ2Ｏと、飽和ＮａＨＣＯ3と、飽和ＮａＣｌとによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、メタノール／ジクロロメタン）に
よって、保護ヒドロキサメートを白色固体（１．０３ｇ，８１％）として得た。
【１１１１】 パートＤ： ジオキサン（３．０ｍｌ）とメタノール（１．０ｍｌ）中のパー
トＣの保護ヒドロキサメート（１．０３ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオ
キサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（３．０ｍｌ，１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。周囲
温度において１．５時間撹拌した後に、ジエチルエーテルを加え、生じた沈殿を
濾過によって回収し、標題化合物を淡ピンク色固体（０．９７０ｇ，９６％）と
して得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ25Ｈ25Ｏ5Ｎ3ＳＦ3としての計算値：５３６、実測値
：５３６．実施例３９２： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［（４−メトキシフェニル）ア ミノ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１１１２】
【化３９１】
【１１１３】 パートＡ： 実施例９１、パートＣのエステル（１．００ｇ，２．１７ｍｍｏ
ｌ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（０．９９０ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（０．
０６１ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（０）（０．０６０ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）と、ｐ−アニシジン（０．３
２０ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）と、トルエン（４ｍｌ）とを加えた。生じた混合物
を１００℃に２２時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、ジエチルエーテルを
加え、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、酢酸エチ
ルによって洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上
、酢酸エチル／ヘキサン）によって、アニリンを橙色泡状物（０．８１０ｇ，７
４％）として得た。
【１１１４】 パートＢ： テトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）中のパートＡのアニリン（０
．７８０ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（
０．２３８ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において
１７時間撹拌してから、追加のカリウムトリメチルシラノラート（０．０２０ｇ
，０．１９５５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において２４時間撹拌した後に、
追加のカリウムトリメチルシラノラート（０．０４０ｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）
を加えた。周囲温度において２６時間撹拌した後に、混合物上にＮ2を吹き付け ることによって溶媒を除去した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の残渣の懸濁液
に、Ｎ−メチルモルホリン（０．５１１ｍｌ，４．６５ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テ
トラヒドロプラニル）ヒドロキシルアミン（０．２１８ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）
とを加え、続いて、ＰｙＢｒｏｐ（登録商標）（１．０８ｇ，２．３３ｍｍｏｌ
）とを加えた。生じた混合物を周囲温度において２日間撹拌し、次に、真空下で
濃縮した。残渣をＨ2Ｏと酢酸エチルとに分配した。一緒にした有機層を飽和Ｎ ａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリ
カ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、保護ヒドロキサメートを乳白色固体（
０．６００ｇ，６６％）として得た。
【１１１５】 パートＣ： ジオキサン（３ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中のパートＢの保
護ヒドロキサメート（０．５８０ｇ，０．９８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサ
ン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（２．５ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合
物を周囲温度において１時間撹拌し、次に、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加
えた。固体を濾過によって回収して、標題化合物を白色固体（０．４３７ｇ，１
００％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ19Ｈ24Ｏ5Ｎ3Ｓとしての計算値：４０６ 、実測値：４０６．実施例３９３： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［［４−（トリフルオロメトキ シ）フェニル］アミノ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミ ド一塩酸塩の製造
【１１１６】
【化３９２】
【１１１７】 パートＡ： 実施例９１、パートＣのエステル（３．２７ｇ，７．０９ｍｍｏ
ｌ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（３．２３ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（０．０
６６ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ
ウム（０）（０．０６５ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）と、４−トリフルオロ−メト
キシアニリン（１．１５ｍｌ，８．５１ｍｍｏｌ）と、トルエン（１４ｍｌ）と
を加えた。生じた混合物を１００℃に２２時間加熱した。周囲温度に冷却した後
に、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、酢酸エチル
によって洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、
酢酸エチル／ヘキサン）によって、アニリンを黄褐色固体（３．５９ｇ，９１％
）として得た。
【１１１８】 パートＢ： テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のパートＡのアニリン（１．
０３ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（０．
３３１ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において２４
時間撹拌してから、追加のカリウムトリメチルシラノラート（０．１１８ｇ，０
．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において２４時間撹拌した後に、混合物
上にＮ2を吹き付けることによって溶媒を除去した。Ｈ2Ｏを加え、反応混合物を
１Ｎ ＨＣｌによって酸性化した（ｐＨ３）。水性反応混合物を酢酸エチルによ
って抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥させた。真空下で濃縮して、酸を黄褐色固体（１．０１ｇ，１００％）とし
て得た。
【１１１９】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＢの酸（
１．００ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０．２９８ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（０．６０７
ｍｌ，５．５２ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラヒドロプラニル）ヒドロキシルアミ
ン（０．３２３ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）と、１−３−[（ジメチルアミノ）プロ ピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４９４ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）
とを加えた。生じた混合物を周囲温度において１７時間撹拌してから、真空下で
濃縮した。残渣をＨ2Ｏと酢酸エチルとに分配した。一緒にした有機層をＨ2Ｏと
、飽和ＮａＨＣＯ3と、飽和ＮａＣｌとによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥さ せた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、保護
ヒドロキサメートを白色固体（０．９６０ｇ，８１％）として得た。
【１１２０】 パートＤ： ジオキサン（３ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中のパートＣの保
護ヒドロキサメート（０．９６０ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン
中４Ｎ ＨＣｌ溶液（４．０ｍｌ，１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物
を周囲温度において２．５時間撹拌した。次に、反応混合物上にＮ2を吹き付け ることによって、溶媒を除去した。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、沈殿
を濾過によって回収して、標題化合物を淡ピンク色固体（０．７１６ｇ，１００
％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ19Ｈ21Ｏ5Ｎ3ＳＦ3としての計算値：４６０、
実測値：４６０．実施例３９４： Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４− ［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］フェニル］スルホニル］ −４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１１２１】
【化３９３】
【１１２２】 パートＡ： ジオキサン（９．０ｍｌ）とメタノール（３．０ｍｌ）中の実施
例３９２、パートＡのアニリン（２．５５ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ
オキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度に
おいて２時間撹拌した後に、反応混合物を真空下で濃縮して、アミンを黄褐色固
体（２．３６ｇ，＞１００％）として得た。
【１１２３】 パートＢ： アセトニトリル（１２ｍｌ）中のパートＡのアミン（１．５０ｇ
，３．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（１．２６ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）
と、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．３１３ｍｌ，３．３３ｍｍｏｌ）と
を加えた。２３時間還流下で撹拌した後に、Ｃｓ2ＣＯ3（２．９６ｇ，９．０９
ｍｍｏｌ）を加えた。還流下での６時間後に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録
商標）のパッドに通して濾過して、ジクロロメタンによって洗浄した。濾液を真
空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、メタノール／ジクロロメタン
）によって、メトキシエチルアミンを黄褐色固体（１．１３ｇ，７２％）として
得た。
【１１２４】 パートＣ： テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のパートＢのメトキシエチル
アミン（１．１３ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノ
ラート（０．５６１ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度
において１８時間撹拌し、次に、追加のカリウムトリメチルシラノラート（０．
１４０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において５時間撹拌した後に
、混合物上にＮ2を吹き付けることによって溶媒を除去した。水（８ｍｌ）を加 え、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌによって中和した（ｐＨ７）。固体を濾過によっ
て回収して、アセトニトリルと共に真空下で濃縮することによって乾燥させて、
アミノ酸を乳白色固体（０．９００ｇ，８２％）として得た。
【１１２５】 パートＤ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍｌ）中のパートＣのア
ミノ酸（０．９００ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０．２９０ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（
０．５９０ｍｌ，５．３７ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラヒドロプラニル）ヒドロ
キシルアミン（０．３１５ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）と、１−３−［（ジメチルア
ミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４８０ｇ，２．５１
ｍｍｏｌ）とを加えた。生じた混合物を周囲温度において１６時間撹拌してから
、真空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏと酢酸エチルとに分配した。一緒にした有機 層をＨ2Ｏと、飽和ＮａＨＣＯ3と、飽和ＮａＣｌとによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、メタノール／ジクロロメタン
）によって、保護ヒドロキサメートを乳白色固体（０．８７０ｇ，８１％）とし
て得た。
【１１２６】 パートＥ： ジオキサン（３ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中のパートＤの保
護ヒドロキサメート（０．８７０ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン
中４Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ，４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を
周囲温度において２．０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してから、４
Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）によって再び３０分間処理した。反応混合物上にＮ2を吹 き付けることによって、溶媒を除去した。ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え
、沈殿を濾過によって回収して、標題化合物を淡ピンク色固体（０．７７１ｇ，
９６％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ27Ｏ6Ｎ3ＳＦ3としての計算値：５１
８、実測値：５１８．実施例３９５： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［［４−（トリフルオロメチル ）フェニル］アミノ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド 一塩酸塩の製造
【１１２７】
【化３９４】
【１１２８】 パートＡ： 実施例９１、パートＣのエステル（３．１６ｇ，６．８５ｍｍｏ
ｌ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（３．１３ｇ，９．５９ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（０．０
６４ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ
ウム（０）（０．０６３ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）と、α，α，α−トリフルオ
ロ−メチルアニリン（１．０３ｍｌ，８．２２ｍｍｏｌ）と、トルエン（１４ｍ
ｌ）とを加えた。生じた混合物を１００℃に１７時間加熱した。周囲温度に冷却
した後に、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、酢酸
エチルによって洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ
上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、アニリンを淡橙色泡状物（３．０８ｇ，
８３％）として得た。
【１１２９】 パートＢ： テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のパートＡのアニリン（１．
００ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（０．
４７３ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度において２５
時間撹拌してから、混合物上にＮ2を吹き付けることによって溶媒を除去した。 水を加え、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌによって酸性化した（ｐＨ３）。水性層を
酢酸エチルによって抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。真空下で濃縮して、酸を橙色泡状物（１．００ｇ，
＞１００％）として得た。
【１１３０】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＢの酸（
０．９７２ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（０．２９８ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（０．６０
７ｍｌ，５．５２ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラヒドロプラニル）ヒドロキシルア
ミン（０．３２３ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）と、１−３−［（ジメチルアミノ）プ
ロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４９４ｇ，２．５８ｍｍｏｌ
）とを加えた。生じた混合物を周囲温度において１８時間撹拌してから、真空下
で濃縮した。残渣をＨ2Ｏと酢酸エチルとに分配した。一緒にした有機層をＨ2Ｏ
と、飽和ＮａＨＣＯ3と、飽和ＮａＣｌとによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥 させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、保
護ヒドロキサメートを白色固体（０．９７０ｇ，８４％）として得た。
【１１３１】 パートＤ： ジオキサン（３ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中のパートＣの保
護ヒドロキサメート（０．９５０ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン
中４Ｎ ＨＣｌ溶液（４．０ｍｌ，１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物
を周囲温度において１．５時間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え
、沈殿を濾過によって回収して、標題化合物を白色固体（０．６３０ｇ，８７％
）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ19Ｈ21Ｏ4Ｎ3ＳＦ3としての計算値：４４４、実
測値：４４４．実施例３９６： Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４− ［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］フェニル］スルホニル］− ４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１１３２】
【化３９５】
【１１３３】 パートＡ： ジオキサン（９．０ｍｌ）とメタノール（３．０ｍｌ）中の実施
例３９５、パートＡのアニリン（２．０７ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ
オキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度に
おいて２時間撹拌した後に、反応混合物を真空下で濃縮して、アミンを黄色固体
（１．８９ｇ，＞１００％）として得た。
【１１３４】 パートＢ： アセトニトリル（２０ｍｌ）中のパートＡのアミン（１．８３ｇ
，３．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（１．５８ｇ，１１．４６ｍｍｏｌ
）と、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．３９５ｍｌ，４．２０ｍｍｏｌ）
とを加えた。１８時間還流下で撹拌した後に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録
商標）のパッドに通して濾過し、ジクロロメタンによって洗浄して、濾液を真空
下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、メタノール／ジクロロメタン）
によって、メトキシエチルアミンを乳白色固体（１．５８ｇ，８３％）として得
た。
【１１３５】 パートＣ： テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のパートＢのメトキシエチル
アミン（１．５８ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノ
ラート（０．８１０ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度
において３日間撹拌し、次に、混合物上にＮ2を吹き付けることによって溶媒を 除去した。水（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌによって中和した
（ｐＨ７）。固体を濾過によって回収して、アセトニトリルと共に真空下で濃縮
することによって乾燥させて、アミノ酸をピンク色固体（１．３２ｇ，８６％）
として得た。
【１１３６】 パートＤ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中のパートＣのアミ
ノ酸（１．３２ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０．４３９ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（０．
８９４ｍｌ，８．１３ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラヒドロプラニル）ヒドロキシ
ルアミン（０．４７６ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）と、１−３−［（ジメチルアミノ
）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７２７ｇ，３．７９ｍｍ
ｏｌ）とを加えた。生じた混合物を周囲温度において２０時間撹拌してから、真
空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏと酢酸エチルとに分配した。一緒にした有機層を Ｈ2Ｏと、飽和ＮａＨＣＯ3と、飽和ＮａＣｌとによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、メタノール／酢酸エチル）によっ
て、保護ヒドロキサメートを乳白色固体（１．３９ｇ，８８％）として得た。
【１１３７】 パートＥ： ジオキサン（３ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中のパートＤの保
護ヒドロキサメート（１．４０ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中
４Ｎ ＨＣｌ溶液（５．９８ｍｌ，２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物
を周囲温度において２．５時間撹拌した。反応混合物上にＮ2を吹き付けること によって、反応混合物をほぼ乾燥するまで濃縮した。ジエチルエーテル（２５ｍ
ｌ）を加え、沈殿を濾過によって回収した。生じた固体をメタノール（１ｍｌ）
中に溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍｌ）によって処理した。周囲
温度において１．５時間撹拌した後に、反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍ
ｌ）に徐々に加えた。生じた沈殿を濾過によって回収し、標題化合物を乳白色固
体（１．０８ｇ，８４％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ27Ｏ5Ｎ3ＳＦ3とし
ての計算値：５０２、実測値：５０２．実施例３９７： エチル １−（２−メトキシエチル）−３−フェニルプロポキ シ）フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキシレートの製造
【１１３８】
【化３９６】
【１１３９】 パートＡ： ＤＭＡＣ（６ｍｌ）中のメトキシエチルアミンと、エチル−４−
［（４−フルオロフェニルスルホニル）］−１−（２−メトキシエチル）−４−
ピペリジンカルボキシレート（１．５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）と、３−フェニル−
１−プロパノール（２．２ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）と、Ｋ2ＣＯ3（２．２ｇ，１６
ｍｍｏｌ）との混合物を１２５℃において１日間加熱し、１３５℃において３日
間加熱した。混合物を真空下で濃縮した後に、水によって希釈し、酢酸エチルに
よって抽出した。有機層を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ，真空下で濃縮して、粗油状物を得た。この油状物をフラッシュクロ
マトグラフィー（２０：８０ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、エーテ
ルを褐色油状物（１．３５ｇ，６７％）として得た。
【１１４０】 パートＢ： ＴＨＦ（２３ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２３ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１２ｍ ｌ）中のパートＡのエーテル（１．３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）と５０％ＮａＯＨ水
溶液（２．１ｇ，２７ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気下、６０℃において２
４時間加熱した。この物質を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルと共に磨砕して
、固体を得た。この固体を水中に溶解し、氷浴によって冷却し、濃塩酸によって
酸性化した。沈殿を濾過によって単離し、冷水によって洗浄し、真空オーブン内
で周囲温度において３日間乾燥させて、粗酸を得た。
【１１４１】 ＤＭＦ（１１ｍｌ）中の上記粗酸（１．１ｇ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０．３６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）と、４−メチルモルホリン（０．７４
ｍｌ，６．７ｍｍｏｌ）と、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒド
ロキシルアミン（０．３９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）
との混合物を窒素雰囲気下、周囲温度において１８時間撹拌した。この混合物を
真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3（９０ｍｌ）と，酢酸エチル（２５ｍｌ）と 、数滴の２Ｎ ＮａＯＨとの溶液中に溶解した。水性層を追加の酢酸エチルによ
って抽出した。一緒にした酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水及びブライ ンによって洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥後に、濾液を真空下で濃縮し
て、暗黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（４０：
６０アセトニトリル／トルエン）によって精製して、保護ヒドロキサメートを黄
色油状物（０．３２ｇ，２５％）として得た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ7Ｓ
としての計算値：５６１、実測値：５６１． パートＣ： メタノール（４．０ｍｌ）中のパート２Ｂの保護ヒドロキサメー
ト（０．２８ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．１１ｍｌ，
１．５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を窒素雰囲気下、周囲温度において２．５時
間撹拌した。この溶液をジエチルエーテルによって希釈し、濃縮した。固体をジ
エチルエーテルと共に磨砕し、真空オーブン内で４０℃において乾燥させて、標
題化合物を乳白色固体（０．１５ｇ，２０％）として得た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ24 Ｈ32Ｎ2Ｏ6Ｓとしての計算値：４７７、実測値：４７７．実施例３９８： １−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（２−フ ェノキシエトキシ）フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド一 塩酸塩の製造
【１１４２】
【化３９７】
【１１４３】 パートＡ： メタノール（５０ｍｌ）中の実施例９、パートＥの生成物（１４
．３６ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２４．５ｇ，４００ｍｍｏｌ）と、
少量（約２ｇ）の４−Åモレキュラーシーブと、（１−エトキシシクロプロピル
）−オキシトリメチルシラン（２５．８ｍｌ，１４８ｍｍｏｌ）と、シアノホウ
水素化ナトリウム（７．０５ｇ，１１２ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を８時
間還流加熱した。沈殿した固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した
。残渣をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。 有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮 した。固体を濾過し、Ｈ2Ｏ／ジエチルエーテルによって洗浄して、所望のシク ロプロピルアミン｛エチル−４−［（４−フルオロフェニル−スルホニル）］−
１−シクロプロピル−４−ピペリジンカルボキシレート｝を白色固体（１１．８
３ｇ，８１．５％）として得た。 ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ17Ｈ22ＮＯ4ＳＦとしての 計算値：３５６、実測値：３５６． パートＢ： ＤＭＡＣ（１０ｍｌ）中のパートＡのシクロプロピルアミン（２
．０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）と、エチレングリコールフェニルエーテル（２．８ｍ
ｌ，２３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（７．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）との溶液を窒
素雰囲気下、１２５〜１３５℃において１８時間加熱した。この混合物を真空下
で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。一緒にした酢酸エチル層
を水とブラインとによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、 ジエチルエーテル中に溶解し，塩酸塩として沈殿させ、真空オーブン内で４０℃
において乾燥させた。固体を水とアセトニトリルとエタノールとの混合物中に溶
解し、次にｐＨを１Ｎ ＮａＯＨ溶液によって１２に調節した。混合物を真空下
で濃縮して、エタノールとアセトニトリルとを除去した。固体を濾過によって単
離し、水によって洗浄し、真空オーブン内で５０℃において乾燥させて、エーテ
ルを白色固体（１．８ｇ，６８％）として得た：ＭＳ＋ Ｃ25Ｈ31ＮＯ6Ｓとし ての計算値：４７４、実測値：４７４．分析：Ｃ25Ｈ31ＮＯ6Ｓとしての計算値 ：Ｃ，６３．４０；Ｈ，６．６０；Ｎ，２．９６；Ｓ，６．７７．実測値：Ｃ，
６３．３５；Ｈ，６．５９；Ｎ，２．９９；Ｓ，６．６１． パートＣ： ＴＨＦ（３２ｍｌ）、ＥｔＯＨ（３２ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１６ｍ ｌ）中のパートＢのエーテル（１．８ｇ，３．７ｍｍｏｌ）と５０％ＮａＯＨ水
溶液（３．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気下、６０℃において２
４時間加熱した。この物質を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルと共に磨砕して
、固体を得た。この黄褐色固体を水、エタノール及びＴＨＦ中に溶解し、濃塩酸
によってｐＨを３に調節することによって沈殿させ、真空下で濃縮し、水と共に
磨砕し、真空オーブン内で５０℃において乾燥させて、粗白色固体酸（２．３ｇ
）を得た。
【１１４４】 ＤＭＦ（９０ｍｌ）中の粗白色固体酸（２．３ｇ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１．９ｇ，１４ｍｍｏｌ）と、４−メチルモルホリン（１．６ｍ
ｌ，１４ｍｍｏｌ）と、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキ
シルアミン（１．１ｇ，９．４ｍｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）との混合物
を窒素雰囲気下、周囲温度において３日間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮
し、水によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ
溶液、水及びブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下
で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０：８０〜４０：６０の酢酸エチ
ル／トルエン）によって精製して、保護ヒドロキサメートを白色固体（０．４３
ｇ，２１％）として得た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ7Ｓとしての計算値：５
４５、実測値：５４５．分析：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ7Ｓとしての計算値：Ｃ，６１．７
４；Ｈ，６．６６；Ｎ，５．１４；Ｓ，５．８９．実測値：Ｃ，６１．７２；Ｈ
，６．７５；Ｎ，５．０６；Ｓ，５．９１． 水性層を３のｐＨに酸性化し、固体を濾過によって回収して、乾燥させて、白
色固体（０．８０ｇ）を得ることによって、付加的な化合物を単離させた。
【１１４５】 パートＤ： 窒素雰囲気下のメタノール（１１ｍｌ）中の塩化アセチル（０．
３１ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）の周囲温度溶液に、パートＣの保護ヒドロキサメー
ト（０．８０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間撹拌した後に、沈殿を
濾過によって回収し、ジエチルエーテルによって洗浄し、真空オーブン内で４５
℃において乾燥させて、標題化合物を白色固体（０．５８ｇ，７９％）として得
た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとしての計算値：４６１、実測値：４６１
．分析：Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓ・１．５ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，５３．６２；Ｈ
，５．７７；Ｎ，５．４４；Ｓ，６．２２．実測値：Ｃ，５３．４７；Ｈ，５．
７９；Ｎ，５．４１；Ｓ，６．１６．実施例３９９： ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−４−［［４−［ ４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペ リジンカルボキサミド二塩酸塩の製造
【１１４６】
【化３９８】
【１１４７】 パートＡ： ＤＭＦ（１２）中の実施例４１０の生成物のアミン塩酸塩（２．
４ｇ，４．６ｍｍｏｌ）と、３−ピコリルクロリド（１．５ｇ，８．８ｍｍｏｌ
）と、炭酸カリウム（４．３ｇ，３１ｍｍｏｌ）との溶液を窒素雰囲気下、５０
℃において１日間加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、水中に溶解し、酢酸
エチルによって抽出した。有機層を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（５０：５０酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、３−ピコリルアミンを
琥珀色油状物（１．６ｇ，６０％）として得た。 ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ27Ｈ27Ｎ2 Ｏ6ＳＦ3としての計算値：５６５、実測値：５６５．分析：Ｃ27Ｈ27Ｎ2Ｏ6ＳＦ 3 としての計算値：Ｃ，５７．４４；Ｈ，４．８２；Ｎ，４．９６；Ｓ，５．６ ８．実測値：Ｃ，５７．４９；Ｈ，５．１０；Ｎ，４．６９；Ｓ，５．６７． パートＢ： ＴＨＦ（２２ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２２ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１１ｍ ｌ）中のパート４Ａの３−ピコリルアミン（１．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）と５０
％ＮａＯＨ水溶液（２．１ｇ，２６ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気下、６５
℃において２４時間加熱した。この物質を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルと
共に磨砕して、固体を得た。この黄褐色固体を水中に溶解し、濃塩酸によってｐ
Ｈを１に調節した。この混合物を真空下で濃縮し、４５℃の真空オーブン内で乾
燥させて、粗白色固体酸（２．５ｇ）を得た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ25Ｈ23Ｎ2Ｏ6Ｓ
Ｆ3としての計算値：５３７、実測値：５３７． パートＣ： ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のパートＢの粗白色酸（２．５ｇ）と、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）と、４−メチル
モルホリン（０．６４ｍｌ，７．７ｍｍｏｌ）と、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．６０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）と、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５ｇ
，７．７ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気下、周囲温度において５日間撹拌し
た。この混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルによって希釈し、水とブラインと
によって洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、
フラッシュクロマトグラフィー（５：９５メタノール／クロロホルム）によって
精製して、保護ヒドロキサメートを白色泡状物（１．１ｇ，６６％）として得た
：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ30Ｈ32Ｎ3Ｏ7ＳＦ3としての計算値：６３６、実測値：６３ ６． パートＤ： 窒素雰囲気下のメタノール（１１ｍｌ）中のパートＣの保護ヒド
ロキサメート（１．０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（０．３４ｍｌ，４
．７ｍｍｏｌ）との周囲温度溶液を２．５時間撹拌し、次にジエチルエーテル中
に注入した。固体を濾過によって単離し、真空オーブン内で４６℃において乾燥
させて、標題化合物を白色固体（０．８５ｇ，８７％）として得た：分析：Ｃ25 Ｈ24Ｎ3Ｏ6ＳＦ3・２．２ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，４７．５３；Ｈ，４．１ ８；Ｎ，６．６５；Ｓ，５．０８．実測値：Ｃ，４７．２７；Ｈ，４．３４；Ｎ
，６．６０；Ｓ，５．２９．ＭＳ ＭＨ+ Ｃ25Ｈ24Ｎ3Ｏ6ＳＦ3としての計算値
：５５２、実測値：５５２．実施例４００： Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェ ニル］スルホニル］−１−（２−ピリジニルメチル）−４−ピペリジンカルボキ サミド二塩酸塩の製造
【１１４８】
【化３９９】
【１１４９】 パートＡ： エチル−４−［（４−フルオロフェニルスルホニル）］−４−ピ
ペリジンカルボキシレート塩酸塩（２．０２ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）に、粉状炭
酸カリウム（２．４８ｇ，１８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
２ｍｌ）とを混合した。塩酸２−ピコリル（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加え
、混合物を４０℃において２４時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍｌ）によ
って希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル）
を行って、所望のピリジンエステルを油状物（２．３０ｇ，定量的）として得た
。
【１１５０】 パートＢ： パートＡからのピリジンエチルエステル（２．３０ｇ，５．７６
ｍｍｏｌ）に粉状炭酸カリウム（１．２９ｇ，９ｍｍｏｌ）と、４−メトキシフ
ェノール（１．１２ｇ，９．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
３ｍｌ）とを混合し，混合物を７５〜８０℃において２４時間加熱した。追加の
４−メトキシフェノール（３００ｍｇ）と炭酸カリウム（３５０ｍｇ）とを加え
、混合物を９０℃においてさらに３時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍｌ）
によって希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有
機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーして、
所望のエステルを油状物（２．８５ｇ，定量的）として得た。
【１１５１】 パートＣ： パートＢのエステル（２．８５ｇ）にエタノール（１８ｍｌ）と
、水（６ｍｌ）と、水酸化カリウム（２．２４ｇ，４０ｍｍｏｌ）とを混合した
。この混合物を還流させ、４時間半加熱した。これを０℃に冷却し、濃塩化水素
水溶液を用いて酸性化した。溶媒を除去し、生じた固体をアセトニトリルとの共
沸によって乾燥させた。一定重量に達するまで、真空を適用した。
【１１５２】 粗酸塩酸塩をＮ−メチルモルホリン（１ｍｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０．９４５ｇ，７ｍｍｏｌ）と、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキ
シルアミン（０．８２ｇ，７ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
１ｍｌ）と共に撹拌した。１０分間後に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３４ｇ，７ｍｍｏｌ）を加え、混合物
を一晩撹拌した。次に、この反応を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍ
ｌ）によって希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ，次に５０ｍｌ）によって抽出し
た。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラ
フィー（９：１酢酸エチル：ヘキサン）して、所望のＯ−テトラヒドロピラニル
保護ヒドロキサメートを黄色油状物（２．８２ｇ，８８％）として得た。
【１１５３】 パートＤ： パートＣのＯ−テトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート（２
．８２ｇ，５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）によって希釈した。塩化アセ
チル（２．１ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を２分間にわたって加えた。この反応を周囲
温度において４時間撹拌してから、濃縮して、２．５９ｇの粗二塩酸塩を得て、
これをエタノール／水から再結晶して、５２５ｍｇ（１８％）の標題ヒドロキサ
メートを一次収量（the first crop)として得た。ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ+ Ｃ25Ｈ27 Ｎ3Ｏ6Ｓとしての計算値：４９８、実測値：４９８．実施例４０１： Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−シクロヘキシルチオ）フェ ニル］スルホニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサ ミド塩酸塩の製造
【１１５４】
【化４００】
【１１５５】 パートＡ： エチル−４−［（４−フルオロフェニルスルホニル）］−１−（
２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキシレート（５．５ｇ，１４ｍｍ
ｏｌ）に、粉状炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（７ｍｌ）と、シクロヘキシルメルカプタン（２．４ｍｌ，２０
ｍｍｏｌ）とを混合し、周囲温度において２日間撹拌した。温度を４５〜５０℃
に上昇させ、撹拌をさらに２４時間続けた。追加量の炭酸カリウム（１．０ｇ）
とシクロヘキシルメルカプタン（１．０ｍｌ）とを導入し、反応をさらに１６時
間加熱した。混合物を水（５０ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ
，次に２５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、濃縮し、ク
ロマトグラフィー（酢酸エチル）を行って、所望のスルフィドを黄色油状物（３
．５９ｍｌ，５３％）として得た。
【１１５６】 パートＢ： パートＡからのスルフィド（３．５９ｇ，７．４ｍｍｏｌ）をケ
ン化によってテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートに転化し、続いて実施
例４０１、パートＣの方法による１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩カップリングを行って、２．１６ｇ（５４％）の所望
のテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを油状物として得た。
【１１５７】 パートＣ： パートＢからのテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート（２
．１６ｇ，４ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍｌ）によって希釈した。塩化アセ
チル（１．１ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を１分間にわたって加えた。反応を４時間撹
拌してから、濃縮し、アセトニトリルと共に共沸して、１．１１ｇの粗生成物を
得て、これを無水エタノールから再結晶して、一次収量として８０４ｍｇの標題
化合物（４１％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ+ Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ2としての計算
値：４５７、実測値：４５７．実施例４０２： Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［（フ ェニルメトキシ）フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミドの製 造
【１１５８】
【化４０１】
【１１５９】 パートＡ： エチル−４−［（４−フルオロフェニルスルホニル）］−１−（
２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキシレート（１．５８ｇ，４．５
ｍｍｏｌ）に、粉状炭酸カリウム（２．４２ｇ，１８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（５ｍｌ）と、ベンジルアルコール（１．９４ｍｌ，１８ｍ
ｍｏｌ）とを混合し、１４０℃において１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍ
ｌ）によって希釈し、酢酸エチル（１２５ｍｌ，次に２５ｍｌ）によって抽出し
た。一緒にした有機層を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル）
を行って、所望のエチルエステルを油状物（１．１６ｍｌ，５６％）として得た
。
【１１６０】 パートＢ： パートＡからのエチルエステル（１．１６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）
をケン化によってテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートに転化し、続いて
実施例４０１、パートＣの方法による１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩カップリングを行って、８８０ｍｇ（８０％）の
テトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを油状物として得た。
【１１６１】 パートＣ： パートＢからのテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート（８
８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）によって希釈した。塩化ア
セチル（０．６８ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を１分間にわたって加えた。反応を３時
間撹拌してから、濃縮し、アセトニトリルと共に共沸して、粗生成物を得て、こ
れを充分な飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を添加して塩化水素を中
和することによって遊離塩基に転化させ、酢酸エチル（１００ｍｌ，次に５０ｍ
ｌ）によって抽出した。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮し、
クロマトグラフィー（９：１ジクロロメタン：メタノール、１％水酸化アンモニ
ウム）して、標題ヒドロキサメートをガラス（３２７ｍｇ，３６％）として得た
。ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ+ Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとしての計算値：４４７、実測値：４ ４７．実施例４０３： Ｎ−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−４−［［４−（ ２−フェニルエトキシ）フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミ ドの製造
【１１６２】
【化４０２】
【１１６３】 パートＡ： エチル−４−［（４−フルオロフェニルスルホニル）］−１−（
１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキシレート（２．７５ｇ，７．７ｍ
ｍｏｌ）に、粉状炭酸カリウム（２．６２ｇ，１９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１０ｍｌ）と、２−フェニルエタノール（２．ｍｌ，１９ｍ
ｍｏｌ）とを混合し、８５℃において２４時間撹拌した。追加の炭酸カリウム（
１．３ｇ）と２−フェニルエタノールとを加え、温度を１１０℃に４８時間上昇
させ、次に、１３５℃に４時間上昇させた。混合物を水（１００ｍｌ）によって
希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ，次に２５ｍｌ）によって抽出した。一緒にし
た有機層を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル）して、所望の
エチルエステルを油状物（３．１９ｍｌ，９０％）として得た。
【１１６４】 パートＢ： パートＡからのエチルエステル（３．１９ｇ，６．９ｍｍｏｌ）
をケン化によってテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートに転化し、続いて
実施例４０１、パートＣの方法による１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩カップリングを行って、２．２７ｇ（６４％）の
標題化合物を油状物として得た。
【１１６５】 パートＣ： パートＢからのテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート（２
．２７ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍｌ）によって希釈した。塩
化アセチル（０．６８ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を１分間にわたって加えた。反応を
３時間撹拌してから、濃縮し、アセトニトリルと共に共沸して、粗生成物を得て
、これを充分な飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を添加して塩化水素
を中和することによって遊離塩基に転化させ、酢酸エチル（１００ｍｌ，次に５
０ｍｌ）によって抽出した。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮
し、クロマトグラフィー（９：１ジクロロメタン：メタノール、１％水酸化アン
モニウム）して、所望のヒドロキサメートをガラス（８１９ｍｇ，４２％）とし
て得た。ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ+ Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓとしての計算値：４４９、実測 値：４４９．実施例４０４： Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−フェニルチオフェニル）スルホ ニル］−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミド・リン酸塩の 製造
【１１６６】
【化４０３】
【１１６７】 Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−フェニルチオフェニル）スルホニル］−１−（
２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミド（４３０ｍｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解した。濃リン酸（６７μｌ）を加え、次
に、溶液を真空下で濃縮した。残渣をメタノールから再結晶して、濾過によって
単離し、次にメタノール／メチルｔ−ブチルエーテルから第２回再結晶して、標
題リン酸塩を固体（２１５ｍｇ，４１％）として得た。分析：Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4・
Ｈ3ＰＯ4としての計算値：Ｃ，４７．７２；Ｈ，４．７７；Ｎ，５．３０．実測
値：Ｃ，４７．６３；Ｈ，５．０４；Ｎ，４．８２．実施例４０５： Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−フェニルチオフェニル）スルホ ニル］−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミド・ｐ−トルエ ンスルホン酸塩の製造
【１１６８】
【化４０４】
【１１６９】 Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−フェニルチオフェニル）スルホニル］−１−（
２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミド（５１６ｍｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を混
合し、混合物をメタノール（３ｍｌ）中に溶解した。４時間後に、生じた白色沈
殿を濾過によって回収して、４８８ｍｇ（８１％）の標題トシラート塩を得て、
これを分光学的に特徴付けた。実施例４０６： ４−［［４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イ ル）アミノ］フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボ キサミド一塩酸塩の製造
【１１７０】
【化４０５】
【１１７１】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の実施例９、パート
Ｄの生成物（０．９７９ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）と、２−アミノインダン塩酸塩
（１．００ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．９２ｇ，５．８９ｍ
ｍｏｌ）との溶液を９５℃に２２時間加熱した。次に、反応を冷却し、酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）によって希釈し、水によって３回、ブラインによって１回洗浄し
、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル
上でクロマトグラフィーした。酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０）によって溶
出して、所望の４−アミノスルホン誘導体（４５０ｍｇ，３６％）を得た。ＭＳ
（ＥＩ）ＭＨ＋ Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ6Ｓとしての計算値：５２９、実測値：５２９．
ＨＲＭＳ Ｍ＋ Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ6Ｓとしての計算値：５２８．２２９４、実測値
：５２８．２３０６． パートＢ： エタノール（３ｍｌ）、水（２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（
３ｍｌ）中のパートＡのエチルエステル（４５０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶
液に、水酸化ナトリウム（３４０ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃
に２６時間加熱した。溶液を冷却してから、水（１０ｍｌ）によって希釈し、続
いて１０％塩酸水溶液によってｐＨを２にした。生じた溶液を酢酸エチルによっ
て抽出した。有機抽出物を一緒にして、水とブラインとによって洗浄し、所望の
カルボン酸を淡褐色泡状物（３７６ｍｇ，８８％）として得た。分析：Ｃ26Ｈ32 Ｎ2Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６２．３８；Ｈ，６．４４；Ｎ，５．６０；Ｓ，６
．４０．実測値：Ｃ，６２．４８；Ｈ，６．６９；Ｎ，５．４２；Ｓ，６．２７
． パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のパートＢのカルボ
ン酸（３０５ｍｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（２
４７ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９９ｍ
ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）と、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（１５２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）とを加え、続いて
Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（９７ｍ
ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）とを加えた。周囲温度において２日間撹拌した後に、溶
液を濃縮して油状物にした。水を加えて、混合物を酢酸エチルによって抽出した
。有機抽出物を水及びブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた
。濃縮して褐色泡状物を得て、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーした。
酢酸エチル／ヘキサン（４０／６０）によって溶出して、保護ヒドロキサメート
誘導体を無色ガラス（０．３８ｇ，１００％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ31 Ｈ41Ｎ3Ｏ7Ｓとしての計算値：６００、実測値：６００． パートＤ： メタノール（３ｍｌ）と１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中の
パートＣの保護ヒドロキサメート（３５０ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液に
、４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を加え、溶液
を周囲温度において３時間撹拌した。濃縮して残渣を得て、これをジエチルエー
テルと共に磨砕して、標題化合物を固体として得て、これを濾過して、５１℃に
おいて４０時間乾燥させた（２４９ｍｇ，９４％）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ+ Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓとしての計算値：４１６．１６４４、実測値：４１６．１６
４７．実施例４０７： ４−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｎ −ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１１７２】
【化４０６】
【１１７３】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の実施例９、パート
Ｄの生成物（０．９７９ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）と、２−アミノインダン塩酸塩
（１．００ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．９２ｇ，５．８９ｍ
ｍｏｌ）との溶液を９５℃に２２時間加熱した。次に、反応を冷却し、酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）によって希釈し、水によって３回、ブラインによって１回洗浄し
、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル
上でクロマトグラフィーした。酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０）によって溶
出して、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホン誘導体（５９０ｍｇ，５７％）を
実施例４０６の生成物と共に得た。ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ+ Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ6Ｓとし ての計算値：４４１、実測値：４４１．ＨＲＭＳ Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ6Ｓとしての計
算値：４４０．１９８１、実測値：４４０．１９７８． パートＢ： エタノール（４ｍｌ）、水（３ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（
４ｍｌ）中のパートＡのエチルエステル（５８０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液
に、水酸化ナトリウム（５２０ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６２℃に５
時間加熱した。溶液を冷却してから、水（５ｍｌ）によって希釈し、続いて１０
％塩酸水溶液（５ｍｌ）を加えて、ｐＨ＝２に酸性化した。生じた溶液を酢酸エ
チルによって抽出した。有機抽出物を一緒にして、水とブラインとによって洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、所望のカルボン酸を淡褐色泡状物（５２０
ｍｇ，９７％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとしての計算値： ４１３、実測値：４１３． パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中のパートＢのカルボ
ン酸（５００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（４９
０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９７ｍｇ
，１．４５ｍｍｏｌ）と、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（３０２ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）とを加え、続いてＯ
−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（１９２ｍ
ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）とを加えた。周囲温度において２日間撹拌した後に、溶
液を濃縮して油状物にした。水（２５ｍｌ）を加えて、混合物を酢酸エチルによ
って抽出した。有機抽出物を水及びブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させた。濃縮して褐色油状物を得て、これを酢酸エチル、ヘキサン及び塩
化メチレン（１：１：２）の混合物から結晶化して、保護ヒドロキサメート誘導
体を無色固体（５０６ｍｇ，８２％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ24Ｈ37Ｎ3Ｏ 7 Ｓとしての計算値：５１２、実測値：５１２． パートＤ： メタノール（３ｍｌ）と１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中のパー
トＣの保護ヒドロキサメート（４７７ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ）の溶液に、４
Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２．３ｍｌ，９．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液
を周囲温度において３時間撹拌した。濃縮して残渣を得て、これをジエチルエー
テルと共に磨砕して、標題化合物を固体として得て、これを濾過して、５１℃に
おいて４０時間乾燥させた（３７２ｍｇ，１００％）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ + Ｃ14Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓとしての計算値：３２８．１３３１、実測値：３２８．１３ ４３．実施例４０８： １−シクロプロピル−４−［［４−［（２，３−ジヒドロ−１ ，４−ベンゾジオキシン−６−イル）オキシ］フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒ ドロキシ−４−ピペリジン−カルボキサミド一塩酸塩の製造
【１１７４】
【化４０７】
【１１７５】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の実施例３９８、パ
ートＡの生成物（１．３６ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、６−ヒドロキシベ
ンゾ−１，４−ジオキサン（７９２ｍｇ，５．２１ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム
（２．８３ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）とを加え、この溶液を１００℃に２０時間加
熱した。この溶液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配した。水性層を酢酸エチルによ って抽出し、一緒にした有機層をＨ2Ｏと飽和ＮａＣｌとによって洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4上で乾燥させた。シリカパッド（酢酸エチル／ヘキサン）に通して濾過し て、フェノキシフェニル化合物を橙色油状物（１．８１ｇ，定量的収率）として
得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+ Ｃ25Ｈ29ＮＯ7Ｓとしての計算値：４８８、実測値：
４８８． パートＢ： テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）中の
パートＡのフェノキシフェニル化合物（１．８１ｇ，＜３．４７ｍｍｏｌ）の溶
液に、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．３９ｇ，３４．７ｍｍｏｌ ）を加えた。この溶液を６０℃に２０時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮し
て、水性残渣を１０％ＨＣｌによってｐＨ＝２に酸性化した。生じた固体を真空
濾過によって回収して、酸を黄色固体（１．２３ｇ，７２％）として得た。ＭＳ
（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ23Ｈ25ＮＯ7Ｓとしての計算値：４６０、実測値：４６０．
ＨＲＭＳ Ｃ23Ｈ25ＮＯ7Ｓとしての計算値：４６０．１４３０、実測値：４６ ０．１４４５． パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のパートＢの酸（
１．２１ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（３９９ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）と、４−メチルモルホリン（０．８１ｍｌ
，７．３８ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒ
ドロキシルアミン（４３２ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）とを加えた。１時間撹拌し
た後に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（６６０ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度において２０
時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配し、水性層を酢酸エチル によって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、保
護ヒドロキサメートを黄色油状物（９４０ｍｇ，７０％）として得た。ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ＭＨ+ Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓとしての計算値：５５９、実測値：５５９． パートＤ： １，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中のパートＣの保護ヒドロキサ
メート（９２０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ
ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。周囲温度において２時間撹拌した後に、生じた
沈殿を真空濾過によって回収し、エチルエーテルによって洗浄して、標題化合物
を白色固体（５１０ｍｇ，６０％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+ Ｃ23Ｈ26 Ｎ2Ｏ7Ｓとしての計算値：４７５、実測値：４７５．ＨＲＭＳ Ｃ23Ｈ26ＮＯ7 Ｓとしての計算値：４７５．１５３９、実測値：４７５．１５５３．分析：Ｃ23 Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓ・１．１５ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，５２．５７ ；Ｈ，５．４０；Ｎ，５．３３；Ｃｌ，７．７６．実測値；Ｃ，５２．６２；Ｈ
，５．４２；Ｎ，５．７９；Ｃｌ，７．７１．実施例４０９： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル） フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩 の製造
【１１７６】
【化４０８】
【１１７７】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の実施例９、パー
トＤの生成物（１．５ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２．９
４ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）と、α，α，α−トリフルオロ−ｐ−クレゾール（８
７７ｍｇ，５．４１ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を９０℃に２０時間加熱し
た。この溶液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌによって 洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。シリカパッド（酢酸エチル）に通して濾過
して、ジアリールエーテルを黄色油状物（２．３０ｇ，定量的収率）として得た
。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+ Ｃ26Ｈ30ＮＯ7ＳＦ3としての計算値：５５８、実測値： ５５８． パートＢ： テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）中の
パートＡのジアリールエーテル（２．３０ｇ，＜３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、
Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．４４ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）を加 え、この溶液を６０℃に１８時間加熱した。この溶液を濃縮して、水性残渣を１
０％ＨＣｌによってｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルによって抽出した。有機層
を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。真空下で濃縮して
、酸を固体（２．１１ｇ，定量的収率）として得た。ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ2 4 Ｈ26ＮＯ7ＳＦ3としての計算値：５３０、実測値：５３０． パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＢの酸（
２．１１ｇ，＜３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（５８６ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）と、４−メチルモルホリン（１．１９ｍｌ
，１０．８３ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒ
ドロキシルアミン（６３４ｍｇ，５．４１ｍｍｏｌ）とを加えた。１時間撹拌し
た後に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（９６９ｍｇ，５．０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。こ
の溶液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配した。水性層を酢酸エチルによって抽出し 、一緒にした有機層をＨ2Ｏと飽和ＮａＣｌとによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で 乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって
、保護ヒドロキサメートを透明な無色油状物（１．４０ｇ，６２％）として得た
。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+ Ｃ29Ｈ35Ｎ2Ｏ8ＳＦ3としての計算値：６２９、実測値：
６２９． パートＤ： １，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のパートＣの保護ヒドロキサ
メート（１．４０ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ
ＨＣｌ（１５ｍｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。この溶液をエチルエーテ
ルによって希釈し、生じた沈殿を真空濾過によって回収して、標題化合物を白色
固体（７４７ｍｇ，７０％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９７．５％．ＭＳ（Ｃ
Ｉ） ＭＨ+ Ｃ19Ｈ19Ｎ2Ｏ5ＳＦ3としての計算値：４４５、実測値：４４５．
ＨＲＭＳ Ｃ19Ｈ19Ｎ2Ｏ5ＳＦ3としての計算値：４４５．１０４５、実測値： ４４５．１０５２．分析：Ｃ19Ｈ19Ｎ2Ｏ5ＳＦ3・０．５Ｈ2Ｏ・１．０ＨＣｌと
しての計算値：Ｃ，４６．５８；Ｈ，４．３２；Ｎ，５．７２；Ｓ，６．５５；
Ｃｌ，７．２４．実測値；Ｃ，４６．５８；Ｈ，３．８２；Ｎ，５．６１；Ｓ，
６．９６；Ｃｌ，７．３７．実施例４１０： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［（トリフルオロメトキシ）フ ェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の 製造
【１１７８】
【化４０９】
【１１７９】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の実施例９、パー
トＤの生成物（１．５ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２．９
４ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）と、４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（０．
７０ｍｌ，５．４１ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を９０℃に２０時間加熱し
た。この溶液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌによって 洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。シリカパッド（酢酸エチル）に通して濾過
して、フェノキシフェノールを黄色油状物（２．１１ｇ，定量的収率）として得
た。ＭＳ（ＣＩ） ＭＮａ+ Ｃ26Ｈ30ＮＯ8ＳＦ3としての計算値：５９６、実 測値：５９６． パートＢ： テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）中の
パートＡのフェノキシフェノール（２．１１ｇ，＜３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に
、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．４４ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）を 加え、この溶液を６０℃に１８時間加熱した。この溶液を濃縮して、水性残渣を
１０％ＨＣｌによってｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルによって抽出した。有機
層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。真空下で濃縮し
て、酸を固体（２．２ｇ，定量的収率）として得た。ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ2 4 Ｈ26ＮＯ8ＳＦ3としての計算値：５４６、実測値：５４６． パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＢの酸（
２．２ｇ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８６ｍｇ，４．３
３ｍｍｏｌ）と、４−メチルモルホリン（１．１９ｍｌ，１０．８３ｍｍｏｌ）
と、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（６３
４ｍｇ，５．４１ｍｍｏｌ）とを加えた。３０分間撹拌した後に、１−［３−（
ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９６９ｍｇ，
５．０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９６時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルと
Ｈ2Ｏとに分配した。水性層を酢酸エチルによって抽出し、一緒にした有機層を Ｈ2Ｏと飽和ＮａＣｌとによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。クロマトグ
ラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、保護ヒドロキサメート
を透明な無色油状物（１．２６ｇ，５３％）として得た。
【１１８０】 パートＤ： １，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のパートＣの保護ヒドロキサ
メート（１．２６ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ
ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。この溶液をエチルエーテ
ルによって希釈し、生じた沈殿を真空濾過によって回収して、標題化合物を白色
固体（４５５ｍｇ，４７％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９８％．ＭＳ（ＣＩ）
ＭＨ+ Ｃ19Ｈ19Ｎ2Ｏ6ＳＦ3としての計算値：４６１、実測値：４６１．ＨＲ
ＭＳ Ｃ19Ｈ19Ｎ2Ｏ6ＳＦ3としての計算値：４６１．０９９４、実測値：４６ １．０９９７．分析：Ｃ19Ｈ19Ｎ2Ｏ6ＳＦ3・１．０ＨＣｌとしての計算値：Ｃ ，４５．９３；Ｈ，４．０６；Ｎ，５．６４；Ｓ，６．４５；Ｃｌ，６．４５．
実測値；Ｃ，４６．２３；Ｈ，４．０７；Ｎ，５．６６；Ｓ，６．５９；Ｃｌ，
７．０３．実施例４１１： １−シクロプロピル−４−［［４−［（２，３−ジヒドロ−１ ，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒ ドロキシ−４−ピペリジン−カルボキサミド一塩酸塩の製造
【１１８１】
【化４１０】
【１１８２】 パートＡ： １，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の実施例９１、パートＣのエス
テル（１．５７ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ
ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。１時間撹拌した後に、生じた沈殿を真空濾過によ
って回収し、アミン塩酸塩を白色固体（１．１６ｇ，８６％）として得た。
【１１８３】 パートＢ： メタノール（１０ｍｌ）中のパートＡのアミン塩酸塩（１．１６
ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）のスラリーに、酢酸（１．６８ｍｌ，２９．１ｍｍｏｌ
）を加え、続いて（１−エトキシシクロプロピル）−オキシトリメチルシラン（
３．５１ｍｌ，１７．５ｍｍｏｌ）とシアノホウ水素化ナトリウム（８２３ｍｇ
，１３．１ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を６時間還流加熱した。この溶液を
濾過して、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解して、Ｈ2Ｏ、 水酸化ナトリウム水溶液及び飽和ＮａＣｌによって洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾 燥させた。真空下で濃縮して、Ｎ−シクロプロピル化合物を白色固体（１．０３
ｇ，８８％）として得た。
【１１８４】 パートＣ： トルエン（６ｍｌ）中のパートＢのＮ−シクロプロピル化合物（
１．０ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．１４ｇ，３．４９
ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６９ｍ
ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）と、Ｒ−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）−１，１’−ビナフチル（６９ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）と、１，４−
ベンゾジオキサン−６−アミン（４５１ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）とを加え、こ
の溶液を１００℃に１９時間加熱した。この溶液をエチルエーテルによって希釈
し、Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（登録商標）に通して濾過した。濾液を濃縮し、クロマ
トグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）して、アニリン化合物を橙色
油状物（５６１ｍｇ，４８％）として得た。ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ24Ｈ28Ｎ2 Ｏ6Ｓとしての計算値：４７３、実測値：４７３． パートＤ： テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のパートＣのアニリン化合物
（５５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラート
（２９７ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度において１８時
間撹拌した。この溶液を濃縮し、生じた残渣をＨ2Ｏ中に懸濁させた。固体を真 空濾過によって回収して、粗酸（２８２ｍｇ）を得た。
【１１８５】 パートＥ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＤの粗酸
（２８２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）と、４−メチルモルホリン（０．２０ｍｌ
，１．８６ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒド
ロキシルアミン（１０８ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）とを加えた。３０分間撹拌し
た後に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（１６６ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７２時間撹拌した。こ
の溶液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配して、水性層を酢酸エチルによって抽出し た。一緒にした有機層をＨ2Ｏと飽和ＮａＣｌとによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上 で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によっ
て、保護ヒドロキサメートを白色固体（１５０ｍｇ，４３％）として得た。ＭＳ
（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ7Ｓとしての計算値：５５８、実測値：５５８ ． パートＦ： １，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のパートＥの保護ヒドロキサメ
ート（１３３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ
ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え、溶液を１．５時間撹拌した。この溶液をエチルエー
テルによって希釈し、生じた沈殿を真空濾過によって回収して、標題ヒドロキサ
メートを白色固体（８０ｍｇ，６６％）として得た。ＭＳ（ＣＩ） ＭＨ+ Ｃ2 3 Ｈ27Ｎ3Ｏ6Ｓとしての計算値：４７４、実測値：４７４．ＨＲＭＳ Ｃ23Ｈ27 Ｎ3Ｏ6Ｓとしての計算値：４７４．１６９９、実測値：４７４．１７１５．分析
：Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ6Ｓ・１．５ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，４９． ７５；Ｈ，５．７２；Ｎ，７．５７；Ｓ，５．７７；Ｃｌ，９．５８．実測値；
Ｃ，４９．７８；Ｈ，５．５２；Ｎ，８．０５；Ｓ，９．１６；Ｃｌ，５．７６
．実施例４１２： １−シクロプロピル−４−［［４−［４−［［４−（２，３− ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］−カルボニル］−１−ピペリジニル］ フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジン−カルボキサミド三 塩酸塩の製造
【１１８６】
【化４１１】
【１１８７】 パートＡ： Ｈ2Ｏ（３２５ｍｌ）中のイソニペコチン酸（１０．５ｇ，８１ ．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（８．３７ｇ，８１．３ｍｍｏｌ）を
加え、溶液を均質になるまで撹拌した。この溶液に、１，４−ジオキサン（７７
ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１８．２２ｇ，８３．５ｍｍｏｌ）
を滴加し、生じた溶液を周囲温度において７２時間撹拌した。この溶液を真空下
で濃縮し、生じた水溶液をエチルエーテルによって洗浄した。この水溶液を濃Ｈ
ＣｌによってｐＨ＝２に酸性化した。この溶液をエチルエーテルによって抽出し
、真空下で濃縮して、白色固体を得た。再結晶（酢酸エチル）によって、Ｎ−Ｂ
ｏｃ−イソニペコチン酸を白色固体（１０ｇ，５４％）として得た。
【１１８８】 パートＢ： ジクロロメタン（１９ｍｌ）中のパートＡのＮ−Ｂｏｃ−イソニ
ペコチン酸（２．１４ｇ，９．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［３−（ジメチル
アミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８２ｇ，９．４９
ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３２ｇ，９．７７ｍｍ
ｏｌ）と、１−（２，３−キシリル）ピペラジン一塩酸塩（２．４７ｇ，１０．
８９ｍｍｏｌ）とを加えた。３０分間後に、ジイソプロピルエチルアミン（０．
７４ｍｌ，２０．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。この溶液を真
空下で濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ 3 及び飽和ＮａＣｌによって洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。再
結晶（酢酸エチル／ヘキサン）によって、アミドを乳白色固体（２．６５ｇ，７
１％）として得た。
【１１８９】 パートＣ： ジクロロメタン（５ｍｌ）中のパートＢのアミド（１．０ｇ，３
．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、この溶液を１
５分間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、生じた油状物をＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド（１０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、実施例３９８、パートＡ
（９７９ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３．６７ｇ，１１．２５ｍ
ｍｏｌ）とを加えて、溶液を１１０℃に１７時間加熱した。この溶液を酢酸エチ
ルとＨ2Ｏとに分配した。有機層をＨ2Ｏと飽和ＮａＣｌとによって洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4上で乾燥させた。真空下で濃縮して、ピペリジン化合物を白色固体（１．
８９ｇ，定量的収率）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+ Ｃ35Ｈ48Ｎ4Ｏ5Ｓとし ての計算値：６３７、実測値：６３７． パートＤ： エタノール（８ｍｌ）とテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中のパー
トＣのピペリジン化合物（１．８９ｇ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）中の水酸化 ナトリウム（１．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃に８時間加
熱し、６２℃において８時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨ2 Ｏによって希釈し、３Ｍ ＨＣｌによってｐＨ＝３に酸性化した。生じた沈殿を
真空濾過によって回収し、酸を白色固体（１．１６ｇ，６５％）として得た。Ｍ
Ｓ（ＣＩ）ＭＨ+ Ｃ33Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓとしての計算値：６０９、実測値：６０９ ． パートＥ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＤの酸（
１．１６ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（２６２ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）と、４−メチルモルホリン（０．９０ｍｌ，
８．２ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキ
シルアミン（２８４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）とを加えた。４５分間撹拌した後に
、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（３３４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度において１８時間
撹拌した。この溶液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配し、有機層をＨ2Ｏと飽和Ｎａ
Ｃｌとによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。磨砕（ジクロロメタン）に
よって、保護ヒドロキサメートを白色固体（８５０ｍｇ，７５％）として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+ Ｃ38Ｈ53Ｎ5Ｏ6Ｓとしての計算値：７０８、実測値：７０ ８．分析：Ｃ38Ｈ53Ｎ5Ｏ6Ｓ・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６３．６６； Ｈ，７．５９；Ｎ，９．７７；Ｓ，４．４７．実測値：Ｃ，６３．６８；Ｈ，７
．５４；Ｎ，９．６６；Ｓ，４．６７． パートＦ： メタノール（１０ｍｌ）中のパートＥの保護ヒドロキサメート（
７４６ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ
（１０ｍｌ）を加え、この溶液を１時間撹拌した。生じた固体を真空濾過によっ
て回収し、エチルエーテルによって洗浄して、標題化合物を白色固体（６５０ｍ
ｇ，８３％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+ Ｃ33Ｈ45Ｎ5Ｏ5Ｓとしての計算 値：６２４、実測値：６２４．ＨＲＭＳ Ｃ33Ｈ49Ｎ5Ｏ5Ｓとしての計算値：６
２４．３２２０、実測値：６２４．３２５３．分析：Ｃ33Ｈ45Ｎ5Ｏ5Ｓ・３．５
ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，５１．８２；Ｈ，６．５９；Ｎ，９．１６ ．実測値：Ｃ，５２．０４；Ｈ，６．３０；Ｎ，８．９６．実施例４１３： ４−［［４−［４−［［４−（２，３−ジメチルフェニル）− １−ピペラジニル］カルボニル］−１−ピペリジニル］フェニル］スルホニル］ −Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジン−カルボキサ ミドの製造
【１１９０】
【化４１２】
【１１９１】 パートＡ： Ｈ2Ｏ（３２５ｍｌ）中のイソニペコチン酸（１０．５ｇ，８１ ．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（８．３７ｇ，８１．３ｍｍｏｌ）を
加え、溶液を均質になるまで撹拌した。この溶液に、１，４−ジオキサン（７７
ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１８．２２ｇ，８３．５ｍｍｏｌ）
を滴加し、生じた溶液を周囲温度において７２時間撹拌した。この溶液を真空下
で濃縮し、生じた水溶液をエチルエーテルによって洗浄した。この水溶液を濃Ｈ
ＣｌによってｐＨ＝２に酸性化した。この溶液をエチルエーテルによって抽出し
、真空下で濃縮して、白色固体を得た。再結晶（酢酸エチル）によって、Ｎ−Ｂ
ｏｃ−イソニペコチン酸を白色固体（１０ｇ，５４％）として得た。
【１１９２】 パートＢ： ジクロロメタン（１９ｍｌ）中のパートＡのＮ−Ｂｏｃ−イソニ
ペコチン酸（２．１４ｇ，９．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［３−（ジメチル
アミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８２ｇ，９．４９
ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３２ｇ，９．７７ｍｍ
ｏｌ）と、１−（２，３−キシリル）ピペラジン一塩酸塩（２．４７ｇ，１０．
８９ｍｍｏｌ）とを加えた。３０分間後に、ジイソプロピルエチルアミン（０．
７４ｍｌ，２０．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。この溶液を真
空下で濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ 3 及び飽和ＮａＣｌによって洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。再
結晶（酢酸エチル／ヘキサン）によって、アミドを乳白色固体（２．６５ｇ，７
１％）として得た。
【１１９３】 パートＣ： ジクロロメタン（５ｍｌ）中のパートＢのアミド（９６５ｍｇ，
２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、この溶液を
１５分間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、生じた油状物をＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（１０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、エチル−４−［（４−
フルオロフェニルスルホニル）］−１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジ
ンカルボキシレート（６００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２．７
５ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）とを加えて、溶液を１１０℃に２０時間加熱した。こ
の溶液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配した。有機層をＨ2Ｏと飽和ＮａＣｌとによ
って洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。真空下で濃縮して、ピペリジン化合物
を白色固体（１．２６ｇ，定量的収率）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+ Ｃ35 Ｈ50Ｎ4Ｏ6Ｓとしての計算値：６５５、実測値：６５５． パートＤ： エタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のパー
トＣのピペリジン化合物（１．２６ｇ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）中の水酸化 ナトリウム（６４４ｍｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を６０℃に８時間
加熱し、６２℃において８時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨ 2 Ｏによって希釈し、３Ｍ ＨＣｌによってｐＨ＝３に酸性化した。生じた沈殿 を真空濾過によって回収し、酸を白色固体（６５０ｍｇ，６５％）として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+ Ｃ33Ｈ46Ｎ4Ｏ6Ｓとしての計算値：６２７、実測値：６２ ７． パートＥ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＤの酸（
６２０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
１５２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）と、４−メチルモルホリン（０．５２ｍｌ，４
．７ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシ
ルアミン（１６５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）とを加えた。４５分間撹拌した後に、
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（
２５２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度において１８時間
撹拌した。この溶液を酢酸エチルとＨ2Ｏとに分配し、有機層をＨ2Ｏと飽和Ｎａ
Ｃｌとによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。真空下で濃縮して、保護ヒ
ドロキサメートを白色固体（６４１ｍｇ，９４％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ
Ｈ+ Ｃ38Ｈ55Ｎ5Ｏ7Ｓとしての計算値：７２６、実測値：７２６． パートＦ： メタノール（８ｍｌ）中のパートＥの保護ヒドロキサメート（６
３０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（
１０ｍｌ）を加え、この溶液を１時間撹拌した。生じた固体を真空濾過によって
回収し、エチルエーテルによって洗浄して、標題化合物を白色固体（６２４ｍｇ
，８３％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+ Ｃ33Ｈ47Ｎ5Ｏ6Ｓとしての計算値 ：６４２、実測値：６４２．実施例４１４： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（１−メチルエチル）フ ェノキシ］フェニル］スルホニル］−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジン カルボキサミド一塩酸塩の製造
【１１９４】
【化４１３】
【１１９５】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中の実施例９、パー
トＥの生成物（６．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）と粉状Ｋ2ＣＯ3（８．０ｇ、３８
．５ｍｍｏｌ）との溶液に、４−イソプロピルフェノール（５．２４ｇ，３８．
５ｍｍｏｌ）を周囲温度において加えて、この溶液を９０℃に３２時間加熱した
。この溶液を高真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機層を１Ｎ
ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。シリカ上でクロ
マトグラフィーし、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、ジアリールエーテ
ルを明黄色ゲル（６．８９ｇ，８７％）として得た。
【１１９６】 パートＢ： エタノール（１４ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）中の
パートＡのジアリールエーテル（６．８９ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ 2 Ｏ（２８ｍｌ）中のＮａＯＨ（５．８８ｇ，１４７ｍｍｏｌ）を周囲温度にお いて添加ロートから加えた。次に、この溶液を６０℃に１７時間加熱し、２４時
間周囲温度にした。この溶液を真空下で濃縮し、水によって希釈した。水性層を
エーテルによって抽出し、ｐＨ＝２に酸性化した。白色沈殿を真空濾過して、酸
を白色固体（６．５６ｇ，定量的収率）として得た。
【１１９７】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のパートＢの酸（
６．５６ｇ，１４．８６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（６．５ｍｌ，５
９．４ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．０ｇ，４４．６
ｍｍｏｌ）と、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（３．５ｇ，２９
．７ｍｍｏｌ）との溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（８．５ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を
周囲温度において２０時間撹拌した。この溶液を高真空下で濃縮して、残渣を酢
酸エチル中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3と、Ｈ2Ｏとによって洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。真空下での濃縮と、酢酸エチル／ヘキサンによって 溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーとによって、テトラヒドロピラニル保
護ヒドロキサメートを白色泡状物（８．０３ｇ，定量的収率）として得た。
【１１９８】 パートＤ： ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの溶液（３７ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）
に、メタノール（５ｍｌ）とジオキサン（１５ｍｌ）中のパートＣのテトラヒド
ロピラニル保護ヒドロキサメート（８．０３ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を加
えて、この溶液を周囲温度において３時間撹拌した。真空下での濃縮と、ジエチ
ルエーテルを加えての磨砕とによって、標題化合物を白色固体（５．０ｇ，７１
．１％）として得た。分析：Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・０．９Ｈ2Ｏとしての 計算値：Ｃ，５６．６１；Ｈ，６．１０；Ｎ，５．５０；Ｓ，６．３０．実測値
：Ｃ，５６．９７；Ｈ，６．０５；Ｎ，５．４１；Ｓ，５．９８．ＨＲＭＳ Ｍ
Ｈ+ Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓとしての計算値：４５７．１７９７、実測値：４５７． １８１６．実施例４１５： ４−［［４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルオキシ） フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４− ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１１９９】
【化４１４】
【１２００】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の実施例９、パ
ートＤの生成物（２５ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）と粉状Ｋ2ＣＯ3（２３．３ｇ、１
６９ｍｍｏｌ）との溶液に、セサモール（２３．２ｇ，１６８ｍｍｏｌ）を周囲
温度において加えて、この溶液を９０℃に２５時間加熱した。この溶液を高真空
下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ によって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。シリカ上でクロマトグラフィーし 、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、所望のジアリールエーテルを明黄色
ゲル（３３．６ｇ，９３．６％）として得た。
【１２０１】 パートＢ： ０℃に冷却した、ジクロロメタン（７ｍｌ）中のパートＡのジア
リールエーテル（４．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７
ｍｌ）を加え、溶液を周囲温度において２時間撹拌した。真空下で濃縮して、ア
ミントリフルオロ酢酸塩を明黄色ゲルとして得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（５０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸塩とＫ2ＣＯ3（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）
との溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．８ｍｌ，１８．７ｍｍｏｌ
）を加え、溶液を周囲温度において３６時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドを高真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルによって希釈した。有機層を水
によって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。真空下で濃縮して、メトキシエチ ルアミンを明黄色ゲル（３．７ｇ，定量的収率）として得た。
【１２０２】 パートＣ： エタノール（７ｍｌ）とテトラヒドロフラン（７ｍｌ）中のパー
トＢのメトキシエチルアミン（３．７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（ １５ｍｌ）中のＮａＯＨ（３．０ｇ，７５ｍｍｏｌ）を周囲温度において添加ロ
ートから加えた。次に、この溶液を６０℃に１９時間加熱し、１２時間周囲温度
にした。この溶液を真空下で濃縮し、水によって希釈した。水性層をエーテルに
よって抽出し、ｐＨ＝２に酸性化した。白色沈殿を真空濾過して、酸を白色固体
（４．０ｇ，定量的収率）として得た。
【１２０３】 パートＤ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のパートＣの酸
（４．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（３．３ｍｌ，３０ｍ
ｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ
）と、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（１．８ｇ，１５ｍｍｏｌ
）との溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（４．３ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度にお
いて４日間撹拌した。この溶液を高真空下で濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶
解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と、Ｈ2Ｏとによって洗浄し、ＭｇＳＯ 4 上で乾燥させた。真空下での濃縮と、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出する シリカ上でのクロマトグラフィーとによって、テトラヒドロピラニル保護ヒドロ
キサメートを白色泡状物（２．４０ｇ，５７．１％）として得た。
【１２０４】 パートＥ： ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの溶液（１１ｍｌ，４３ｍｍｏｌ）に
、メタノール（２ｍｌ）とジオキサン（６ｍｌ）中のパートＤのテトラヒドロピ
ラニル保護ヒドロキサメート（２．４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、こ
の溶液を周囲温度において３時間撹拌した。真空下での濃縮と、エーテルを加え
ての磨砕とによって、ヒドロキサメート塩酸塩を白色固体（１．８８ｇ，８５．
８％）として得た。分析：Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ8Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとしての計算値： Ｃ，４９．５８；Ｈ，５．４８；Ｎ，５．２６；Ｓ，６．０２．実測値：Ｃ，４
９．５９；Ｈ，５．５３；Ｎ，５．０６；Ｓ，５．７１．ＨＲＭＳ ＭＨ+ Ｃ2 2 Ｈ26Ｎ2Ｏ8Ｓとしての計算値：４７９．１４８８、実測値：４７９．１４９７ ．実施例４１６： Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４− ［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピ ペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１２０５】
【化４１５】
【１２０６】 パートＡ： ０℃に冷却した、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の実施例９、パ
ートＤの生成物（３０ｇ，１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２５
ｍｌ）を加え、溶液を周囲温度において１時間撹拌した。真空下で濃縮して、ア
ミントリフルオロ酢酸塩を明黄色ゲルとして得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（５０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸塩とＫ2ＣＯ3（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）
との溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（１９ｍｌ，２０１ｍｍｏｌ）を
加え、溶液を周囲温度において３６時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドを高真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルによって希釈した。有機層を水によ
って洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。真空下で濃縮して、メトキシエチルア ミンを明黄色ゲル（２６．０３ｇ，８６．８％）として得た。
【１２０７】 パートＢ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のパートＡのメト
キシエチルアミン（６．０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）と粉状Ｋ2ＣＯ3（４．４４ｇ
、３２ｍｍｏｌ）との溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（５．
７２ｇ，３２ｍｍｏｌ）を周囲温度において加えて、この溶液を９０℃に２５時
間加熱した。この溶液を高真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。有
機層を１Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。シリ
カ上でクロマトグラフィーし、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、トリフ
ルオロメトキシフェノキシフェニルスルホンを明黄色ゲル（７．８１ｇ，９１．
５％）として得た。
【１２０８】 パートＣ： エタノール（１４ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）中の
パートＢのトリフルオロメトキシフェノキシフェニルスルホン（７．８１ｇ，１
４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（２８ｍｌ）中のＮａＯＨ（５．８８ｇ，１ ４７ｍｍｏｌ）を周囲温度において添加ロートから加えた。次に、この溶液を６
０℃に１８時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮し、水によって希釈した。水
性層をエーテルによって抽出し、ｐＨ＝２に酸性化した。白色沈殿を真空濾過し
て、酸を白色固体（５．６４ｇ，７３．３％）として得た。
【１２０９】 パートＤ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のパートＣの酸（
５．６４ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（４．８ｍｌ，４３
．１ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．３８ｇ，３２．４
ｍｍｏｌ）と、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（２．５ｇ，２１
．６ｍｍｏｌ）との溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（６．２ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を
周囲温度において２４時間撹拌した。この溶液を高真空下で濃縮して、残渣を酢
酸エチル中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と、Ｈ2Ｏとによって洗
浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。真空下での濃縮と、酢酸エチル／ヘキサンに よって溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーとによって、テトラヒドロピラ
ニル保護ヒドロキサメートを白色泡状物（６．６５ｇ，定量的収率）として得た
。
【１２１０】 パートＥ： ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの溶液（２８ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）
に、メタノール（３ｍｌ）とジオキサン（９ｍｌ）中のパートＤのテトラヒドロ
ピラニル保護ヒドロキサメート（６．６５ｇ，１１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を加
えて、溶液を周囲温度において３時間撹拌した。真空下での濃縮と、ジエチルエ
ーテルを加えての磨砕とによって、標題化合物を白色固体（４．７９ｇ，７８．
２％）として得た。分析：Ｃ22Ｈ25Ｎ2Ｏ7ＳＦ3・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとしての
計算値：Ｃ，４６．８５；Ｈ，４．８３；Ｎ，４．９７；Ｓ，５．６９．実測値
：Ｃ，４６．７３；Ｈ，４．５７；Ｎ，４．８２；Ｓ，５．７７．実施例４１７： Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４− ［４−（１−メチルエチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリ ジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１２１１】
【化４１６】
【１２１２】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のエチル−４−［
（４−フルオロフェニルスルホニル）］−１−（２−メトキシエチル）−４−ピ
ペリジンカルボキシレート（１．４７ｇ，３．９ｍｍｏｌ）と粉状Ｋ2ＣＯ3（１
．６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）との溶液に、４−イソプロピルフェノール（１．０
７ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を周囲温度において加えて、この溶液を９０℃に２４時
間加熱した。この溶液を高真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。有
機層を１Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。シリ
カ上でクロマトグラフィーし、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、ジアリ
ールエーテルを明黄色ゲル（１．７７ｇ，９２．２％）として得た。
【１２１３】 パートＢ： エタノール（３．５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）
中のパートＡのジアリールエーテル（１．７７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、
Ｈ2Ｏ（７ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．４６ｇ，３６ｍｍｏｌ）を周囲温度におい て加えた。次に、この溶液を６０℃に１８時間加熱した。この溶液を真空下で濃
縮し、水によって希釈した。水性層をジエチルエーテルによって抽出し、ｐＨ＝
２に酸性化した。白色沈殿を真空濾過して、酸を白色固体（１．３９ｇ，８３．
７％）として得た。
【１２１４】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）中のパートＢの酸（
１．３９ｇ，３．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（１ｍｌ，９ｍｍｏｌ
）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２２ｇ，９ｍｍｏｌ）と、Ｏ−
テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（０．７２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）との
溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（１．７２ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度において４
８時間撹拌した。この溶液を高真空下で濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶解し
た。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と、Ｈ2Ｏとによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上 で乾燥させた。真空下での濃縮と、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出するシリ
カ上でのクロマトグラフィーとによって、テトラヒドロピラニル保護ヒドロキサ
メートを白色泡状物（１．６５ｇ，９８．２％）として得た。
【１２１５】 パートＤ： ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの溶液（７．３５ｍｌ，２９．４ｍｍ
ｏｌ）に、メタノール（１ｍｌ）とジオキサン（３ｍｌ）中のパートＣのテトラ
ヒドロピラニル保護ヒドロキサメート（１．６５ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の溶液
を加えて、この溶液を周囲温度において３時間撹拌した。真空下での濃縮と、ジ
エチルエーテルを加えての磨砕とによって、標題化合物を白色固体（１．２ｇ，
７９．５％）として得た。分析：Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ6Ｓ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとし ての計算値：Ｃ，５５．２２；Ｈ，６．５６；Ｎ，５．３７；Ｓ，６．１４．実
測値：Ｃ，５５．２１；Ｈ，６．４１；Ｎ，５．３２；Ｓ，６．１８．実施例４１８： Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４− ［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペ リジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１２１６】
【化４１７】
【１２１７】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のエチル−４−［
（４−フルオロフェニルスルホニル）］−１−（２−メトキシエチル）−４−ピ
ペリジンカルボキシレート（６ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）と粉状Ｋ2ＣＯ3（４．４
４ｇ、３２ｍｍｏｌ）との溶液に、４−トリフルオロメチルフェノール（５．７
２ｇ，３２ｍｍｏｌ）を周囲温度において加えて、この溶液を９０℃に４８時間
加熱した。この溶液を高真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機
層を１Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。シリカ
上でクロマトグラフィーし、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、所望のジ
アリールエーテルを明黄色ゲル（２．６６ｇ，３２．１％）として得た。
【１２１８】 パートＢ： エタノール（３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のパー
トＡのジアリールエーテル（１．５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（６ ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．２２ｇ，２９ｍｍｏｌ）を周囲温度において加えた。
次に、この溶液を６０℃に１８時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮し、水に
よって希釈した。水性層をジエチルエーテルによって抽出し、ｐＨ＝２に酸性化
した。白色沈殿を真空濾過して、酸を白色固体（１．０ｇ，７０．９％）として
得た。
【１２１９】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のパートＢの酸（
１．０ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（０．６８ｍｌ，６．
１ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８４ｇ，６．１５ｍ
ｍｏｌ）と、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（０．５ｇ，４．１
ｍｍｏｌ）との溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（１．１８ｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度
において２４時間撹拌した。この溶液を高真空下で濃縮して、残渣を酢酸エチル
中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3と、Ｈ2Ｏとによって洗浄し、ＭｇＳＯ 4 上で乾燥させた。真空下での濃縮と、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出する シリカ上でのクロマトグラフィーとによって、テトラヒドロピラニル保護ヒドロ
キサメートを白色泡状物（１．１６ｇ，９６．７％）として得た。
【１２２０】 パートＤ： ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの溶液（５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）に、
メタノール（１ｍｌ）とジオキサン（３ｍｌ）中のパートＣのテトラヒドロピラ
ニル保護ヒドロキサメート（１．１６ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、この溶
液を周囲温度において３時間撹拌した。真空下での濃縮と、ジエチルエーテルを
加えての磨砕とによって、標題化合物を白色固体（０．７９ｇ，７４．５％）と
して得た。分析：Ｃ22Ｈ25Ｎ2Ｏ6ＳＦ3・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，４９．０ ３；Ｈ，４．８６；Ｎ，５．２０；Ｓ，５．９５．実測値：Ｃ，４８．８５；Ｈ
，４．６０；Ｎ，５．２２；Ｓ，６．１３．実施例４１９： Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４− ［４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェノキシ］フェニル］スルホニル］− ４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１２２１】
【化４１８】
【１２２２】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のエチル−４−［
（４−フルオロフェニルスルホニル）］−１−（２−メトキシエチル）−４−ピ
ペリジンカルボキシレート（５ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）と粉状Ｋ2ＣＯ3（３．７
ｇ、２７ｍｍｏｌ）との溶液に、４−（トリフルオロメチルチオ）フェノール（
３．９ｇ，２０ｍｍｏｌ）を周囲温度において加えて、この溶液を９０℃に２４
時間加熱した。この溶液を高真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。
有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。シ
リカ上でクロマトグラフィーし、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、所望
のジアリールエーテルを明黄色ゲル（５．９４ｇ，８１．０４％）として得た。
【１２２３】 パートＢ： エタノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の
パートＡのジアリールエーテル（５．９４ｇ，２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2 Ｏ（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（４．３４ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を周囲温度におい
て滴加した。次に、この溶液を６０℃に２４時間加熱し、さらに２４時間周囲温
度にした。この溶液を真空下で濃縮し、水によって希釈した。水性層をジエチル
エーテルによって抽出し、ｐＨ＝２に酸性化した。白色沈殿を真空濾過して、酸
を白色固体（５．５ｇ，定量的収率）として得た。
【１２２４】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中のパートＢの酸
（５．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（３．６ｍｌ，３２
．４ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．４ｇ，３２．４ｍ
ｍｏｌ）と、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（２．６ｇ，２１．
８ｍｍｏｌ）との溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（６．２ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周
囲温度において２４時間撹拌した。この溶液を高真空下で濃縮して、残渣を酢酸
エチル中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と、Ｈ2Ｏとによって洗浄
し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。真空下での濃縮と、酢酸エチル／ヘキサンによ って溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーとによって、テトラヒドロピラニ
ル保護ヒドロキサメートを白色泡状物（４．６６ｇ，６９．８％）として得た。
【１２２５】 パートＤ： ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの溶液（２０ｍｌ，７９ｍｍｏｌ）に
、メタノール（２．５ｍｌ）とジオキサン（８ｍｌ）中のパートＣのテトラヒド
ロピラニル保護ヒドロキサメート（４．６５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え
て、この溶液を周囲温度において３時間撹拌した。真空下での濃縮と、ジエチル
エーテルを加えての磨砕とによって、標題化合物を白色固体（３．９５ｇ，９２
．１％）として得た。分析：Ｃ22Ｈ25Ｎ2Ｏ6Ｓ2Ｆ3・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ
，４６．２７；Ｈ，４．５９；Ｎ，４．９１；Ｓ，１１．２３．実測値：Ｃ，４
６．０２；Ｈ，４．６８；Ｎ，４．５７；Ｓ，１１．１１．実施例４２０： Ｎ−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−４−［［４−［ ４−（１−メチルエチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジ ンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１２２６】
【化４１９】
【１２２７】 パートＡ： ０℃に冷却した、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の実施例９、パ
ートＤの生成物（３０ｇ，１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３０
ｍｌ）を加え、溶液を周囲温度において１時間撹拌した。真空下で濃縮して、ト
リフルオロ酢酸塩を明黄色ゲルとして得た。０℃に冷却した、ジクロロメタン（
２５０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸塩とトリエチルアミン（２８ｍｌ、２０１ｍ
ｍｏｌ）との溶液に、アセトン（２４ｍｌ，３２０ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ
ホウ水素化ナトリウム（６８ｇ，２０１ｍｍｏｌ）とを少量ずつ加え、続いて，
酢酸（１８．５ｍｌ，３２０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度において４８
時間撹拌した。次に、ジクロロメタンを高真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエ
ーテルによって希釈した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、水によって洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥させた。真空下で濃縮して、イソプロピルアミンを明黄色ゲル（２ １．０３ｇ，７２．８％）として得た。
【１２２８】 パートＢ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のパートＡのイソ
プロピルアミン（４ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）と粉状Ｋ2ＣＯ3（３．０９ｇ、２２
．４ｍｍｏｌ）との溶液に、４−イソプロピルフェノール（３．０５ｇ，２２ｍ
ｍｏｌ）を周囲温度において加えて、この溶液を９０℃に２５時間加熱した。こ
の溶液を高真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機層を１Ｎ Ｎ
ａＯＨ、Ｈ2Ｏによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。シリカ上でクロマト
グラフィーし、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、所望のジアリールエー
テルを明黄色ゲル（５．１０ｇ，９６．２％）として得た。
【１２２９】 パートＣ： エタノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の
パートＢのジアリールエーテル（５．１０ｇ，１０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、
Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（４．３ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を周囲温度にお いて添加ロートから加えた。次に、この溶液を６０℃に２４時間加熱し、さらに
２４時間周囲温度にした。この溶液を真空下で濃縮し、水によって希釈した。水
性層をジエチルエーテルによって抽出し、ｐＨ＝２に酸性化した。白色沈殿を真
空濾過して、所望の酸を白色固体（４．８０ｇ，定量的収率）として得た。
【１２３０】 パートＤ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のパートＣの酸
（４．８０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（３．６ｍｌ，３
２．４ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．４ｇ，３２．４
ｍｍｏｌ）と、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（２．６ｇ，２１
．６ｍｍｏｌ）との溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（６．１７ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液
を周囲温度において７日間撹拌した。この溶液を濾過して、未反応出発物質を除
去し、濾液を高真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、有機層を飽和
ＮａＨＣＯ3水溶液と、Ｈ2Ｏとによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。真 空下での濃縮と、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出するシリカ上でのクロマト
グラフィーとによって、テトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを白色泡状
物（２．４５ｇ，４１．７％）として得た。
【１２３１】 パートＥ： ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの溶液（１１．２ｍｌ，４５ｍｍｏｌ
）に、メタノール（４ｍｌ）とジオキサン（８ｍｌ）中のパートＤのテトラヒド
ロピラニル保護ヒドロキサメート（２．４５ｇ，１１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を
加えて、溶液を周囲温度において３時間撹拌した。真空下での濃縮と、ジエチル
エーテルを加えての磨砕とによって、標題化合物を白色固体（２．０１ｇ，８９
．７％）として得た。分析：Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとしての 計算値：Ｃ，５６．９６；Ｈ，６．７７；Ｎ，５．５４；Ｓ，６．３４．実測値
：Ｃ，５６．５８；Ｈ，６．７１；Ｎ，５．４４；Ｓ，６．２５．実施例４２１： ４−［［４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルオキシ） フェニル］スルホニル］−１−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジ ンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１２３２】
【化４２０】
【１２３３】 パートＡ： ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の実施例９、パートＤの生成物（９．０ｇ
，２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４．５５ｇ、３３ｍｍｏｌ）と、セ
サモール（４．５５ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を９０℃に２４時間
撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチルによっ て抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ 、濾過し、真空下で濃縮した。シリカ上でクロマトグラフィーし、１０％酢酸エ
チル／ヘキサンによって溶出して、所望のエステルを油状物（９．３ｇ，７９％
）として得た。ＨＲＭＳ ＭＨ+ Ｃ26Ｈ31ＮＳＯ9としての計算値：５３４．１
７９８、実測値：５３４．１７９６． パートＢ： ０℃に冷却した、酢酸エチル（１００ｍｌ）中のパートＡのエス
テル（９．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ガス状ＨＣｌを１０分間バブルさせ
た。反応をこの温度において０．５時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮して
、塩酸塩（７．３４ｇ，９２％）を得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ21Ｈ23ＮＳＯ7として
の計算値：４３４．１２７３、実測値：４３４．１２８５． パートＣ： メタノール（６０ｍｌ）中のパートＢの塩酸塩（７．３４ｇ，１
５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（８．９４ｍｌ，１５６ｍｍｏｌ）と、少量（
約２ｇ）の４−Åモレキュラーシーブと、（１−エトキシシクロプロピル）−オ
キシトリメチルシラン（１８．８２ｍｌ，９３．６ｍｍｏｌ）と、シアノホウ水
素化ナトリウム（４．４１ｇ，７０．２ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を８時
間還流した。沈殿を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＨ2 Ｏ（４００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を飽和
ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した 。シリカゲル上でクロマトグラフィーし、１００％酢酸エチルによって溶出して
、所望のシクロプロピルアミンを固体（７．９ｇ，１００％）として得た。ＭＳ
ＭＨ+ Ｃ24Ｈ27ＮＳＯ7としての計算値：４７４．１５８６、実測値：４７４
．１５９９． パートＤ： エタノール（５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の
パートＣからのシクロプロピルアミン（７．９ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に
、水（３０ｍｌ）中のＮａＯＨ（６．６８ｇ，１６６．８ｍｍｏｌ）の溶液を加
えて、次に、この溶液を６０℃において１８時間加熱した。この溶液を真空下で
濃縮し、水性残渣をｐＨ＝３に酸性化した。生じた沈殿を濾過して、所望のカル
ボン酸（６．１４ｇ，７６％）を得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ25ＮＳＯ7としての
計算値：４４６．１２７３、実測値：４４６．１３３１． パートＥ： ＤＭＦ（６０ｍｌ）中のパートＤのカルボン酸（６．１４ｇ，１
２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０６ｇ，
１５．２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（４．２ｍｌ，３８．０ｍｍｏｌ
）と、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（２．２３ｇ，１９．０ｍ
ｍｏｌ）を加え、続いて、１，３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（３．４１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を
周囲温度において１８時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって 希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下での濃縮した。４０％酢酸エチル／ヘ キサンによって溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、所望の
テトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを固体（６．６７ｇ，９６％）とし
て得た。
【１２３４】 パートＦ： ジオキサン（７０ｍｌ）中のパートＥのテトラヒドロピラニル保
護ヒドロキサメート（６．６７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ
／ジオキサン（６．６ｍｌ）を加えた。周囲温度において３時間撹拌した後に、
溶液を真空下で濃縮した。Ｃ１８逆相カラム上でのクロマトグラフィーし、アセ
トニトリル／（ＨＣｌ）水によって溶出して、白色固体（４．２１ｇ，６９％）
を得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ24Ｎ2ＳＯ7としての計算値：４６１．１３８２、 実測値：４６１．１３８６．実施例４２２： １−シクロプロピル−４−［［４−（４−エトキシフェノキシ ）フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド一 塩酸塩の製造
【１２３５】
【化４２１】
【１２３６】 パートＡ： ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の実施例９、パートＤの生成物（８．０ｇ
，１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）と
、４−エトキシフェノール（３．９９ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）とを加えた。この
溶液を９０℃に２４時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希 釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄して、
ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でクロマト グラフィーし、１０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、所望のエステル
を油状物（９．６２ｇ，９４％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ27Ｈ35ＮＳＯ8と
しての計算値：５３４．２１６２、実測値：５３４．２１７５． パートＢ： ０℃に冷却した、酢酸エチル（１００ｍｌ）中のパートＡのエス
テル（９．６２ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ガス状ＨＣｌを５分間バブルさせ
た。反応をこの温度において０．５時間撹拌した。次に、この溶液を真空下で濃
縮して、塩酸塩（８．１ｇ，９６％）を得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ27ＮＳＯ6と
しての計算値：４３４．１６３７、実測値：４３４．１６３７． パートＣ： メタノール（７０ｍｌ）中のパートＢの塩酸塩（８．１ｇ，１７
．２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（９．８６ｍｌ，１７２ｍｍｏｌ）と、少量の４
−Åモレキュラーシーブ（約２ｇ）と、（１−エトキシシクロプロピル）−オキ
シトリメチルシラン（２０．７ｍｌ，１０３ｍｍｏｌ）と、シアノホウ水素化ナ
トリウム（４．８６ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を８時間還流
加熱した。沈殿を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏ （４００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を１Ｎ
ＮａＯＨ、飽和ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真 空下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えての磨砕によって、所望のシクロプロ
ピルアミンを白色固体（６．８４ｇ，８４％）として得た。
【１２３７】 パートＤ： エタノール（５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の
パートＣからのシクロプロピルアミン（６．８４ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）の溶液
に、水（３０ｍｌ）中のＮａＯＨ（５．６０ｇ，１４０ｍｍｏｌ）の溶液を加え
て、この溶液を６０℃において１８時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮し、
水性残渣をｐＨ＝３に酸性化した。濾過によって、所望の酸（６．０７ｇ，８８
％）を得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ27ＮＳＯ6としての計算値：４４６、実測値：
４４６． パートＥ： ＤＭＦ（６０ｍｌ）中のパートＤの酸（６．０７ｇ，１２．６ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０４ｇ，１５．１
ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（４．１５ｍｌ，３７．８ｍｍｏｌ）と、
Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（２．２１ｇ，１８．９ｍｍｏｌ
）とを加え、続いて、１，３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（３．３８ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温
度において１８時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希釈し 、酢酸エチルによって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。６０％酢酸エチル／ヘキサンに よって溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、所望のテトラヒ
ドロピラニル保護ヒドロキサメートを白色泡状物（６．２９ｇ，９２％）として
得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ28Ｈ36Ｎ2ＳＯ7としての計算値：５４５．２３２１、実 測値：５４５．２３１６． パートＦ： ジオキサン（４０ｍｌ）中のパートＥのテトラヒドロピラニル保
護ヒドロキサメート（２．８４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／
ジオキサン（３０ｍｌ）を加えた。周囲温度において２．５時間撹拌した後に、
溶液を真空下で濃縮した。生じた固体の、ジエチルエーテルを加えた磨砕と濾過
とによって、所望のヒドロキサメートを白色固体（２．３３ｇ，９０％）として
得た。ＭＳ Ｍ+ Ｃ23Ｈ28Ｎ2ＳＯ6としての計算値：４６０．１６７７、実測 値：４６０．１６７８．実施例４２３： ４−［［４−（シクロヘキシルチオ）フェニル］スルホニル］ −Ｎ−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジンカルボキサミド の製造
【１２３８】
【化４２２】
【１２３９】 パートＡ： ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の実施例９、パートＤの生成物（１０．０
ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４．９９ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）
と、シクロヘキシルメルカプタン（４．４０ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）とを加えた
。この溶液を９０℃において４８時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ ）によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによっ
て洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。エタノール と共に磨砕して、所望のスルフィドを白色固体（７．１６ｇ，５８％）として得
た。
【１２４０】 パートＢ： エタノール（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の
パートＢからのスルフィド（９．４６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１
５ｍｌ）中のＮａＯＨ（７．３９ｇ，１８５ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、この溶
液を６５℃において１８時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮し、水性残渣を
ｐＨ＝３．５に酸性化した。生じた白色固体を濾過によって回収し、Ｈ2Ｏとエ チルエーテルとによって洗浄して、所望のカルボン酸（８．５７ｇ，９５％）を
得た。
【１２４１】 パートＣ： ０℃に冷却した、酢酸エチル（２００ｍｌ）中のパートＢのカル
ボン酸（８．３ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ガス状ＨＣｌを１５分間バブ
ルさせた。次に、反応をこの温度において０．５時間撹拌した。この溶液を真空
下で濃縮して、残渣を得て、これをジエチルエーテルと共に磨砕して、所望の塩
酸塩を白色固体（７．０３ｇ，９８％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ18Ｈ25Ｎ Ｓ2Ｏ4としての計算値：３８４．１３０３、実測値：３８４．１３１８． パートＤ： パートＣの塩酸塩（１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−
メチルモルホリン（６５４ｍｌ，５．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メチレ
ン（２０ｍｌ）中の塩化メシル（２８０ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この
溶液を周囲温度において１８時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）に よって希釈し、塩化メチレンによって抽出した。有機層を水と、飽和ＮａＣｌと
によって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の メタンスルホンアミドを泡状物（１．０ｇ，定量的収率）として得た。
【１２４２】 パートＥ： ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のパートＤのメタンスルホンアミド（１．
３ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７４
ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（９５６ｍｌ，８．７ｍｍｏ
ｌ）と、テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（５０９ｍｇ，４．３ｍｍｏ
ｌ）とを加え、続いて、１，３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（７７８ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲
温度において１８時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希釈 し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサン によって溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、所望のテトラ
ヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを白色泡状物（１．０５ｇ，８２％）とし
て得た。
【１２４３】 パートＦ： ジオキサン（３０ｍｌ）中のパートＥのテトラヒドロピラニル保
護ヒドロキサメート（１．０５ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ
／ジオキサン（１０ｍｌ）を加えた。周囲温度において２．５時間撹拌した後に
、溶液を真空下で濃縮した。Ｃ１８逆相カラム上でクロマトグラフィーして、ア
セトニトリル／（ＨＣｌ）水によって溶出して、白色固体（６０２ｍｇ，６４％
）を得た。ＭＳ Ｍ+ Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｓ3Ｏ6としての計算値：４７７、実測値：４
７７．実施例４２４： Ｎ−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）−４−［［４−（ フェニルチオ）フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
【１２４４】
【化４２３】
【１２４５】 パートＡ： ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の実施例９、パートＤの生成物（４０．
０ｇ，９６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）と、
チオフェノール（２２．２ｇ，１４４ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を周囲温
度において２４時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（１Ｌ）によって希釈し、酢酸 エチルによって抽出した。有機層を水と、飽和ＮａＣｌとによって洗浄して、Ｍ
ｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリ カ上、１５％酢酸エチル／ヘキサンにより溶出）によって、所望のスルフィドを
白色固体（４４．４ｇ，９１％）として得た。
【１２４６】 パートＢ： ０℃に冷却した、酢酸エチル（５００ｍｌ）中のパートＡのスル
フィド（３１．２ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ガス状ＨＣｌを３０分間バブ
ルさせた。反応をこの温度において１．５時間撹拌した。この溶液を真空下で濃
縮して、生じた固体をジエチルエーテルと共に磨砕して、所望の塩酸塩を白色固
体（２６．９５ｇ，９６％）として得た。
【１２４７】 パートＣ： パートＢの塩酸塩（２．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−
メチルモルホリン（１．２９ｍｌ，１１．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メ
チレン（３５ｍｌ）中の塩化メシル（５５０ｍｌ，７．０５ｍｍｏｌ）を加えた
。この溶液を周囲温度において４８時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍ ｌ）によって希釈し、塩化メチレンによって抽出した。有機層を水と、飽和Ｎａ
Ｃｌとによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、 所望のメタンスルホンアミドを泡状物（２．１７ｇ，９６％）として得た。
【１２４８】 パートＤ： エタノール（２５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の
パートＣからのメタンスルホンアミド（２．１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、
水（１０ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．７２ｇ，４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、こ
の溶液を６０℃において１８時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮し、水性残
渣をｐＨ＝３．５に酸性化した。生じた沈殿を濾過して、所望のカルボン酸を白
色固体（２．１ｇ，定量的収率）として得た。
【１２４９】 パートＥ： ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のパートＤのカルボン酸（１．９８ｇ，４
．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０５ｍｇ，５
．２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（１．５４ｍｌ，１２．９ｍｍｏｌ）
と、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン塩酸塩（７５５ｍｇ，６．５
ｍｍｏｌ）とを加え、続いて、１−３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（１．１７ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を
周囲温度において５日間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希 釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Ｃ１８逆相カラム上でクロ マトグラフィーして、アセトニトリル／（ＨＣｌ）水によって溶出して、所望の
テトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを白色固体（１．８６ｇ，８０％）
として得た。ＨＲＭＳ ＭＨ+ Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｓ3Ｏ7としての計算値：５５５．１
２９３、実測値：５５５．１２７６． パートＦ： ジオキサン（３０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）中のパートＥ
のテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート（１．８６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）
の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）を加えた。周囲温度において
２．５時間撹拌した後に、溶液を真空下で濃縮した。Ｃ１８逆相カラム上でクロ
マトグラフィーして、アセトニトリル／（ＨＣｌ）水によって溶出して、標題化
合物を白色固体（１．４８ｇ，９１％）を得た。ＨＲＭＳ ＭＨ+ Ｃ19Ｈ22Ｎ2 Ｓ3Ｏ6としての計算値：４７１．０７１８、実測値：４７１．０７２８．実施例４２５： １−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（ トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジン カルボキサミド一塩酸塩の製造
【１２５０】
【化４２４】
【１２５１】 パートＡ： ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の実施例３９８、パートＡの生成物（６
．９７ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３．４２ｇ、１８．０ｍｍ
ｏｌ）と、４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（３．７ｇ，２４．８ｍｍ
ｏｌ）とを加えた。この溶液を９０℃において４０時間撹拌した。この溶液をＨ 2 Ｏ（６００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を水 と、飽和ＮａＣｌとによって洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空 下で濃縮して、所望のジアリールエーテルを油状物（８．５ｇ，定量的）として
得た。ＨＲＭＳ ＭＨ+ Ｃ24Ｈ26ＮＳＯ6Ｆ3としての計算値：５１４．１５１ １、実測値：５１４．１５２４． パートＢ： エタノール（５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の
パートＡからのジアリールエーテル（８．４ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、
水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（６．５４ｇ，１６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、
この溶液を６０℃において１８時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮し、大部
分の有機溶媒を除去して、水性残渣をｐＨ＝４．０に酸性化した。生じた沈殿を
濾過して、所望の塩酸塩を白色固体（５．０１ｇ，６３％）として得た。ＨＲＭ
Ｓ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ22ＮＳＯ6Ｆ3としての計算値：４８６．１１９８、実測値： ４８６．１２００． パートＣ： ＤＭＦ（８０ｍｌ）中のパートＢの塩酸塩（５．０ｇ，１０．３
ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６５ｇ，１２．
３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（３．４ｍｌ，３０．９ｍｍｏｌ）と、
Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８ｇ，１５．４ｍｍ
ｏｌ）とを加え、続いて、１−３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（１．６０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周
囲温度において４２時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希 釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でクロマトグ ラフィーし、３０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、所望のテトラヒド
ロピラニル保護ヒドロキサメートを白色固体（５．４１ｇ，８９％）として得た
。
【１２５２】 パートＤ： ジオキサン（８０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）中のパートＣ
のテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート（５．４ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の
溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍｌ）を加えた。この反応を周囲温度
において２．５時間撹拌した後に、溶液を真空下で濃縮した。ジエチルエーテル
と共に磨砕して、標題化合物を白色固体（４．０２ｇ，８１％）として得た。Ｈ
ＲＭＳ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ23Ｎ2ＳＯ6Ｆ3としての計算値：５０１．１３０７、実測
値：５０１．１３２４．実施例４２６： １−シクロプロピル−４−［（４−エトキシフェニル）スルホ ニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１２５３】
【化４２５】
【１２５４】 パートＡ： ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の実施例３９８、パートＡの生成物（５．
８７ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３．４２ｇ、２４．７ｍｍｏ
ｌ）と、α，α，α−（トリフルオロメチル）−ｐ−クレゾール（４．０１ｇ，
２４．７ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を９０℃において４８時間撹拌した。
この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した 。有機層を水と、飽和ＮａＣｌとによって洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、 濾過し、真空下で濃縮して、大きな割合の出発物質を含有する粗生成物（８．３
９ｇ）を得た。エタノール（５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の
この物質（８．３９ｇ）に、水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（６．７５ｇ，１６９
ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、この溶液を６０℃において１８時間加熱した。この
溶液を真空下で濃縮して、水性残渣をｐＨ＝３．５に酸性化した。生じた沈殿を
濾過して、所望の塩酸塩をワックス状固体（５．０４ｇ，６４％）として得た。
【１２５５】 パートＢ： ＤＭＦ（８０ｍｌ）中のパートＡの塩酸塩（５．０ｇ，１０．３
ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７３ｇ，１２．
８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（３．５ｍｌ，３１．８ｍｍｏｌ）と、
Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８６ｇ，１５．９ｍ
ｍｏｌ）とを加え、続いて、１−３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（２．８４ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を
周囲温度において１８時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって 希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキ サンによって溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、所望のテ
トラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを白色固体（１．５ｇ，３２％）とし
て得た。
【１２５６】 パートＣ： ジオキサン（３０ｍｌ）とメタノール（１５ｍｌ）中のパートＤ
のテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート（１．５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の
溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍｌ）を加えた。この反応を周囲温度
において２時間撹拌してから、溶液を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテ
ルと共に磨砕して、標題化合物を白色固体（１．０９ｇ，８１％）として得た。
ＭＳ ＭＨ+ Ｃ17Ｈ24Ｎ2ＳＯ5として：３６９、実測値：３６９．実施例４２７： １−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（ トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカ ルボキサミド一塩酸塩の製造
【１２５７】
【化４２６】
【１２５８】 パートＡ： ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の実施例３９８、パートＡの生成物（５
．９６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１２．３４ｇ、３８．０ｍ
ｍｏｌ）と、α，α，α−トリフルオロメチルフェノール（３．６５ｇ，２２．
５ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を９０℃において２８時間撹拌した。この溶
液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機 層を水と、飽和ＮａＣｌとによって洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し 、真空下で濃縮して、所望のアリールエーテルを油状物（７．５４ｇ，定量的）
として得た。
【１２５９】 パートＢ： エタノール（４０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の
パートＡからのアリールエーテル（７．５４ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、
水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（６．０６ｇ，１５１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え
て、この溶液を６０℃において１８時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮して
、水性残渣をｐＨ＝２．０に酸性化した。生じた沈殿を濾過して、所望の塩酸塩
を白色固体（７．９８ｇ，定量的）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ22ＮＳＯ5 Ｆ3としての計算値：４７０、実測値：４７０． パートＣ： ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のパートＢの塩酸塩（７．６０ｇ，１５
．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．４４ｇ，１
８．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（３．４ｍｌ，３０．９ｍｍｏｌ）
と、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６３ｇ，２２．
５ｍｍｏｌ）とを加え、続いて、１−３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（４．０２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶
液を周囲温度において９６時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によ って希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄
し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。３０％酢酸エチル／ ヘキサンによって溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、所望
のテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを白色固体（５．９３ｇ，６９％
）として得た。
【１２６０】 パートＤ： ジオキサン（１００ｍｌ）中のパートＣのテトラヒドロピラニル
保護ヒドロキサメート（３．８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／
ジオキサン（３０ｍｌ）を加えた。この反応を周囲温度において２時間撹拌して
から、溶液を真空下で濃縮した。ジエチルエーテルと共に磨砕して、標題化合物
を白色固体（３．３３ｇ，９６％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ23Ｎ2ＳＯ 5 Ｆ3としての計算値：４８５、実測値：４８５．実施例４２８： Ｎ−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−４−［［４−［ ４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペ リジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１２６１】
【化４２７】
【１２６２】 パートＡ： 塩化メチレン（１００ｍｌ）中の実施例９、パートＤの生成物（
３０．０ｇ，８０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（４０ｍｌ）中のトリ
フルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加えた。この溶液を周囲温度において２時間撹拌し
た。この溶液を真空下で濃縮した。０℃の塩化メチレン（１５０ｍｌ）中に溶解
した残渣に、トリエチルアミン（２８．０ｍｌ，２７７ｍｍｏｌ）と、アセトン
（２４．０ｍｌ，４１３ｍｍｏｌ）と、シアノホウ水素化ナトリウム（６８ｇ，
３２３．１ｍｍｏｌ）と、酢酸（１８．５ｍｌ，３０８ｍｍｏｌ）とを加えた。
この反応混合物を周囲温度において１８時間撹拌した。この溶液を１Ｎ ＮａＯ
Ｈによって希釈し、エチルエーテルによって抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ
，水、飽和ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下 で濃縮して、所望のイソプロピルアミン（２１．０３ｇ，７２％）を得た。
【１２６３】 パートＢ： ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のパートＡのイソプロピルアミン（４．０
４ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＣＯ3（１０．７５ｇ，３３．３ｍｍ ｏｌ）と、α，α，α−トリフルオロ−ｐ−クレゾール（２．６７ｇ，１６．５
ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を９０℃において４０時間撹拌した。この溶液
をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層 を水と、飽和ＮａＣｌとによって洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、 真空下で濃縮した。シリカ上でクロマトグラフィーし、３０％酢酸エチル／ヘキ
サンによって溶出して、所望のジアリールエーテルを油状物（５．３５ｇ，９７
％）として得た。ＨＲＭＳ ＭＨ+ Ｃ24Ｈ28ＮＳＯ5Ｆ3としての計算値：５０ ０．１６４０、実測値：５００．１６７８． パートＣ： エタノール（５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の
パートＢからのジアリールエーテル（５．３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、
水（２５ｍｌ）中のＮａＯＨ（４．２ｇ，１０６．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えて
、この溶液を６０℃において１８時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮して、
水性残渣をｐＨ＝３．０に酸性化した。生じた沈殿を濾過して、所望の塩酸塩を
白色固体（５．３８ｇ，定量的）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ24ＮＳＯ5Ｆ 3 としての計算値：４７２．１４０６、実測値：４７２．１４０７． パートＤ： ＤＭＦ（９０ｍｌ）中のパートＣの塩酸塩（５．４ｇ，１０．６
ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７２ｇ，１２．
３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（３．５ｍｌ，３２．０ｍｍｏｌ）と、
Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８７ｇ，１５．９ｍ
ｍｏｌ）とを加え、続いて、１−３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（２．８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周
囲温度において１４４時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって 希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。２％メタノール／酢酸エ チルによって溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、所望のテ
トラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを白色固体（２．７４ｇ，４５％）と
して得た。ＨＲＭＳ ＭＨ+ Ｃ27Ｈ33Ｎ2ＳＯ5Ｆ3としての計算値：５７１．２
０９０、実測値：５７１．２１０３． パートＥ： ジオキサン（５０ｍｌ）中のパートＤのテトラヒドロピラニル保
護ヒドロキサメート（２．７ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジ
オキサン（２０ｍｌ）を加えた。この反応を周囲温度において２時間撹拌した。
濾過によって、標題化合物を白色固体（２．０８ｇ，８４％）として得た。ＭＳ
ＭＨ+ Ｃ22Ｈ25Ｎ2ＳＯ5Ｆ3としての計算値：４８７、実測値：４８７．実施例４２９： １−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフル オロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサ ミド一塩酸塩の製造
【１２６４】
【化４２８】
【１２６５】 パートＡ： ０℃に冷却した、酢酸エチル（７５０ｍｌ）中の実施例９、パー
トＤの生成物（４８ｇ，１１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ガス状ＨＣｌを４５分
間バブルさせ、この温度において７時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮して
、残渣を得て、これをジエチルエーテルと共に磨砕して、所望の塩酸塩を白色固
体（３２．７６ｇ，８１％）として得た。
【１２６６】 パートＢ： ＤＭＦ（７５ｍｌ）中のパートＡの塩酸塩（１５．８ｇ，４５．
０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１２．４ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）とブロモエ
タン（３．４ｍｌ，４５．０ｍｍｏｌ）とを加えた。溶液を周囲温度において１
８時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（２００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル によって抽出した。有機層を水と、飽和ＮａＣｌとによって洗浄して、ＭｇＳＯ 4 上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望のエチルアミンを油状物（１ ５．４ｇ，定量的）として得た。
【１２６７】 パートＣ： ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のパートＢのエチルアミン（５．２ｇ，１
５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＣＯ3（１２．２１ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）と 、α，α，α−トリフルオロ−ｐ−クレゾール（３．６５ｇ，２３．０ｍｍｏｌ
）とを加えた。この溶液を９０℃において２５時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ （４００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を水と、
飽和ＮａＣｌとによって洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で 濃縮した。シリカ上でクロマトグラフィーし、２０％酢酸エチル／ヘキサンによ
って溶出して、所望のジアリールエーテルを油状物（７．３ｇ，定量的収率）と
して得た。
【１２６８】 パートＤ： エタノール（４０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の
パートＣからのジアリールエーテル（７．３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、
水（３０ｍｌ）中のＮａＯＨ（６．０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、こ
の溶液を６０℃において１６時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮して、水性
残渣をｐＨ＝４．０に酸性化した。生じた沈殿を濾過して、所望の塩酸塩を白色
固体（５．９６ｇ，８０％）として得た。ＨＲＭＳ ＭＨ+ Ｃ21Ｈ22ＮＳＯ5Ｆ 3 としての計算値：４５８．１２４９、実測値：４５８．１２６０． パートＥ： ＤＭＦ（８０ｍｌ）中のパートＤの塩酸塩（５．９６ｇ，１２．
０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９６ｇ，１４
．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（３．９ｍｌ，３６．０ｍｍｏｌ）と
、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１１ｇ，１８．０
ｍｍｏｌ）とを加え、続いて、１−３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（３．２４ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液
を周囲温度において１６８時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、濾液を
Ｈ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を 飽和ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮 した。７０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶出するシリカゲル上でのクロマト
グラフィーによって、所望のテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを白色
固体（２．８０ｇ，４１％）として得た。
【１２６９】 パートＦ： ジオキサン（８０ｍｌ）中のパートＥのテトラヒドロピラニル保
護ヒドロキサメート（２．８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジ
オキサン（２０ｍｌ）を加えた。この反応を周囲温度において５時間撹拌し、溶
液を真空下で濃縮した。ジエチルエーテルと共に磨砕して、標題化合物を白色固
体（２．０８ｇ，８４％）として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ21Ｈ23Ｎ2ＳＯ5Ｆ3とし
ての計算値：４７３、実測値：４７３．実施例４３０： １−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（１−メチ ルエチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミ ド一塩酸塩の製造
【１２７０】
【化４２９】
【１２７１】 パートＡ： ０℃に冷却した、酢酸エチル（７５０ｍｌ）中の実施例９、パー
トＤの生成物（４８ｇ，１１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ガス状ＨＣｌを４５分
間バブルさせた。反応をこの温度において７時間撹拌した。この溶液を真空下で
濃縮して、残渣を得て、これをジエチルエーテルと共に磨砕して、所望の塩酸塩
を白色固体（３２．８ｇ，８１％）として得た。
【１２７２】 パートＢ： ＤＭＦ（７５ｍｌ）中のパートＡの塩酸塩（１５．８ｇ，４５．
０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１２．４ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）とブロモエ
タン（３．４ｍｌ，４５．０ｍｍｏｌ）とを加えた。溶液を周囲温度において１
８時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（２００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル によって抽出した。有機層を水と、飽和ＮａＣｌとによって洗浄して、ＭｇＳＯ 4 上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望のエチルアミンを油状物（１ ５．４ｇ，定量的）として得た。
【１２７３】 パートＣ： ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のパートＢのエチルアミン（５．２ｇ，１
５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＣＯ3（１２．２ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）と、 ４−イソプロピルフェノール（３．１５ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）とを加えた。こ
の溶液を９０℃において５時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によ って希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を水と、飽和ＮａＣｌとによ
って洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲ ル上でクロマトグラフィーし、２０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、
所望のジアリールエーテルを油状物（６．２ｇ，９５％）として得た。ＨＲＭＳ
ＭＨ+ Ｃ25Ｈ33Ｎ3ＳＯ5としての計算値：４６０．２１５８、実測値：４６ ０．２１６０． パートＤ： エタノール（４０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の
パートＣからのジアリールエーテル（６．２ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、
水（３０ｍｌ）中のＮａＯＨ（５．２ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、こ
の溶液を６０℃において１６時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮して、水性
残渣をｐＨ＝４．０に酸性化した。生じた沈殿を濾過し、Ｈ2Ｏとジエチルエー テルとによって洗浄して、所望の塩酸塩（６．０ｇ，定量的）を得た。ＨＲＭＳ
ＭＨ+ Ｃ23Ｈ29ＮＳＯ5としての計算値：４３２．１８４５、実測値：４３２
．１８５９． パートＥ： ＤＭＦ（８０ｍｌ）中のパートＤの塩酸塩（６．０８ｇ，１３．
０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１１ｇ，１５
．６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（４．３ｍｌ，３９．０ｍｍｏｌ）と
、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２８ｇ，１９．５
ｍｍｏｌ）とを加え、続いて、１−３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（３．４９ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液
を周囲温度において１６８時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、濾液を
Ｈ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を 飽和ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮 した。５０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶出するシリカゲル上でのクロマト
グラフィーによって、所望のテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを白色
固体（１．７ｇ，２５％）として得た。ＨＲＭＳ ＭＨ+ Ｃ28Ｈ38Ｎ2ＳＯ6と しての計算値：５３１．２５２９、実測値：５３１．２５３７． パートＦ： ジオキサン（６０ｍｌ）中のパートＥのテトラヒドロピラニル保
護ヒドロキサメート（１．７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジ
オキサン（１０ｍｌ）を加えた。この反応を周囲温度において４時間撹拌し、溶
液を真空下で濃縮した。Ｃ１８逆相カラム上でクロマトグラフィーし、アセトニ
トリル／（ＨＣｌ）水によって溶出して、標題化合物を白色固体（８６０ｍｇ，
５９％）として得た。ＨＲＭＳ ＭＨ+ Ｃ23Ｈ30Ｎ2ＳＯ5としての計算値：４ ４７．１９５４、実測値：４４７．１９７２．実施例４３１： １−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（ １−メチルエチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカル ボキサミド一塩酸塩の製造
【１２７４】
【化４３０】
【１２７５】 パートＡ： ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の実施例３９８、パートＡの生成物（４．
０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１２．４６ｇ、３８．０ｍｍｏ
ｌ）と、４−イソプロピルフェノール（４．９９ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）とを加
えた。この溶液を９０℃において２４時間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を水と、飽和Ｎａ
Ｃｌとによって洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した 。シリカ上でクロマトグラフィーし、３０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶出
して、所望のジアリールエーテルを白色固体（３．８９ｇ，７６％）として得た
。 ＨＲＭＳ ＭＨ+ Ｃ26Ｈ33ＮＳＯ5としての計算値：４７２．２１５８，実測値
：４７２．２１７１． パートＢ： エタノール（４０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の
パートＡからのジアリールエーテル（３．８９ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）の溶液に
、水（２５ｍｌ）中のＮａＯＨ（３．３０ｇ，８２．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え
て、この溶液を６０℃において１８時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮して
、有機溶媒の大部分を除去して、水性残渣をｐＨ＝３．０に酸性化した。生じた
沈殿を濾過して、Ｈ2Ｏとエチルエーテルとによって洗浄して、所望の塩酸塩（ ７．９８ｇ，定量的）を白色固体として得た。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ24Ｈ29ＮＳＯ5と
しての計算値：４４４、実測値：４４４． パートＣ： ＤＭＦ（７０ｍｌ）中のパートＢの塩酸塩（３．６ｇ，７．０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２２ｇ，９．０ｍ
ｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（２．３ｍｌ，２１．０ｍｍｏｌ）と、Ｏ−
テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２３ｇ，１０．５ｍｍｏ
ｌ）とを加え、続いて、１−３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（２．０１ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲
温度において１５日間撹拌した。この溶液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希釈 し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。１５％酢酸エチル／ヘキサン によって溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、所望のテトラ
ヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを白色固体（３．５１ｇ，９２％）として
得た。ＨＲＭＳ ＭＨ+ Ｃ29Ｈ38Ｎ2ＳＯ6としての計算値：５４３．２５２９ 、実測値：５４３．２５３９． パートＤ： メタノール（１０ｍｌ）とジオキサン（２００ｍｌ）中のパート
Ｃのテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート（３．５１ｇ，６．０ｍｍｏｌ
）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍｌ）を加えた。周囲温度におい
て２．５時間撹拌した後に、溶液を真空下で濃縮した。ジエチルエーテルと共に
磨砕して、標題化合物を白色固体（２．５６ｇ，８６％）として得た。ＭＳ Ｍ
Ｈ+ Ｃ24Ｈ30Ｎ2ＳＯ5としての計算値：４５９．１８７５、実測値：４５９． １９７８．実施例４３２： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（１−メチルエトキシ） フェノキシ］フェニル］スルホニル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリ ジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１２７６】
【化４３１】
【１２７７】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のエチル−４−［
（４−フルオロフェニルスルホニル）］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペ
リジンカルボキシレート（２．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｊ．Ｉｎｄｉ
ａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３，１９９６，５０７〜５１１の方法に従って製
造することができる、４−イソプロピルオキシフェノール（１．６３ｇ，１０．
７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）とを加え、生じた懸
濁液を６０℃において１６時間加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮した。
残渣を酢酸エチル中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムと、水と、ブラインとによ
って洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機相を濃縮して、残渣を得て
、この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーし、酢酸エチル／ヘキサンによ
って溶出することによって精製し、所望のアリールエーテル（１．０６ｇ，３９
％）を得た。
【１２７８】 パートＢ： エタノール（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）中のアリールエーテル
（１．０６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．８４ｇ，２
１ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を６５℃に１６時間加熱した。次に、溶媒を
真空下で除去した。水（５０ｍｌ）を加えて、混合物を再び真空下で濃縮して、
生じた混合物を２Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝４〜５に酸性化した。固体沈殿を濾
過によって回収して、ジエチルエーテルによってリンスして、所望のカルボン酸
（３．１３ｇ，１００％）として得た。
【１２７９】 パートＣ： 塩化チオニル（５ｍｌ）中のパートＢのカルボン酸（１．０ｇ，
２．０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。ＤＭＦ
（１０ｍｌ）中の生じた残渣に、Ｎ−メチルモルホリン（０．６６ｍｌ，６．０
ｍｍｏｌ）と、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン塩酸塩（３５１ｍ
ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を周囲温度において１８時間撹拌し
た。この懸濁液を濾過して、濾液をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）によって希釈し、酢酸 エチルによって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上 で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーし
、９０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、所望のテトラヒドロピラニル
保護ヒドロキサメートを白色固体（２８０ｍｇ，２３％）として得た。ＨＲＭＳ
ＭＨ+ Ｃ29Ｈ40Ｎ2ＳＯ7としての計算値：５６１．２６３４、実測値：５６ １．２６５３． パートＤ： ジオキサン（１５ｍｌ）中のパートＣのテトラヒドロピラニル保
護ヒドロキサメート（２７５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ
／ジオキサン（５ｍｌ）を加えた。この反応を周囲温度において２時間撹拌した
後に、溶液を真空下で濃縮した。生じた固体をジエチルエーテルと共に磨砕し、
濾過して、標題化合物を白色固体（１９３ｍｇ，７６％）として得た。ＭＳ Ｍ
Ｈ+ Ｃ24Ｈ32Ｎ2ＳＯ6としての計算値：４７７、実測値：４７７．実施例４３３： ４−［［４−［（２−フルオロフェニル）チオ］フェニル］ス ルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１２８０】
【化４３２】
【１２８１】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の実施例９、パー
トＤの生成物（６．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロチオフェ
ノール（２．２２ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２．４０ｇ、１７
．３ｍｍｏｌ）とを加え、生じた懸濁液を周囲温度において４８時間撹拌した。
次に、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）によって希釈し、１Ｎ水酸化
ナトリウム（２００ｍｌ）と、ブライン（３ｘ）とによって洗浄した。有機相を
濃縮して、残渣を得て、この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーし、酢酸
エチル／ヘキサン（１：４）によって溶出することによって精製し、所望のアリ
ールスルフィド（８．０ｇ，１００％）を白色固体として得た。
【１２８２】 パートＢ： エタノール（９０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）中のパートＡのエチル
エステル（８．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（６．１ｇ，
１５２ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を６５℃に１６時間加熱した。揮発性有
機物質を真空下で除去し、生じた水性混合物を２Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝３〜
４に酸性化した。固体の塩化ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルによって抽
出した。一緒にした有機抽出物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウムに
よって乾燥させた。溶媒を除去して，所望のカルボン酸（４．９２ｇ，６８％）
を得た。
【１２８３】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のパートＢのカ
ルボン酸（４．９２ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（
１．５２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．
６２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）と、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．７０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）とを加え、続
いて、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２
．２４ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において１６時間撹拌した後
に、反応混合物を濃縮して，残渣を得て、この残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）
中に溶解して、水とブラインとによって洗浄した。濃縮し、シリカゲル上でのク
ロマトグラフィーによって精製して、保護ヒドロキサメート誘導体（４．９ｍｇ
，８３％）を得た。
【１２８４】 パートＤ： 酢酸エチル（３０ｍｌ）中のパートＣの保護ヒドロキサメート（
４．９ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液に通して，塩化水素ガスを１０分
間バブルさせた。次に、この混合物を周囲温度において２時間放置し、この時間
後に、溶媒を真空下で除去した。新鮮な酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、次に真
空下で除去し、この操作を繰り返した。次に，酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、
固体を濾過によって回収し、得られた固体をアセトニトリル／水（２０／８０か
ら１００％アセトニトリルまでの勾配）によって溶出する逆相クロマトグラフィ
ーによって精製して、標題化合物（１．９ｇ，４３％）を得た。分析：Ｃ18Ｈ19 ＦＮ2Ｏ4Ｓ2・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，４８．３７；Ｈ，４．５１；Ｎ，６ ．２７；Ｃｌ，７．９３、実測値：Ｃ，４８．１４；Ｈ，４．３３；Ｎ，６．２
１；Ｃｌ，８．６４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ+ Ｃ18Ｈ19ＦＮ2Ｏ4Ｓ2としての
計算値：４１１．０８４９、実測値：４１１．０８４４．実施例４３４： ４−［［４−［（２−フルオロフェニル）チオ］フェニル］ス ルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボ キサミド一塩酸塩の製造
【１２８５】
【化４３３】
【１２８６】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の実施例９、パー
トＦの生成物（４．４６ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロチオフ
ェノール（１．９４ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２．０９ｇ、１
５．１ｍｍｏｌ）とを加え、生じた懸濁液を周囲温度において４８時間撹拌した
。次に、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）によって希釈し、１Ｎ水酸
化ナトリウム（２００ｍｌ）と、ブライン（３ｘ）とによって洗浄した。有機相
を濃縮して、所望のアリールスルフィド（５．２ｇ，９０％）を得た。
【１２８７】 パートＢ： エタノール（９０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）中のパートＡのエチル
エステル（５．１ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５．０
ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を６５℃に１６時間加熱した。有機
化合物を真空下で除去し、生じた水性混合物を２Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝３〜
４に酸性化した。固体の塩化ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルによって抽
出した。一緒にした有機抽出物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウムに
よって乾燥させた。溶媒を除去して，所望のカルボン酸（４．５ｇ，９４％）を
得た。
【１２８８】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のパートＢのカル
ボン酸（４．５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（１．
６２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７３
ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）と、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（２．８７ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）とを加え、続いて
、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２．３
９ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において１６時間撹拌した後に、
反応混合物を濃縮して，残渣を得て、この残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に
溶解して、水とブラインとによって洗浄した。濃縮し、シリカゲル上でのクロマ
トグラフィーによって精製して、保護ヒドロキサメート誘導体を得て、これを次
の工程に直接用いた。
【１２８９】 パートＤ： 酢酸エチル（３０ｍｌ）中のパートＣの保護ヒドロキサメートの
氷浴冷却溶液に通して，塩化水素ガスを１０分間バブルさせた。次に、この混合
物を周囲温度において２時間放置し、この時間後に、溶媒を真空下で除去した。
新鮮な酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、次に真空下で除去し、この操作を繰り返
した。次に，酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、固体を濾過によって回収し、得ら
れた固体をアセトニトリル／水（２０／８０から１００％アセトニトリルまでの
勾配）によって溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
（１．８５ｇ，パートＣとＤに関して３５％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ + Ｃ21Ｈ21ＦＮ2Ｏ4Ｓ2としての計算値：４４９．１００５、実測値：４４９．
１０２３．実施例４３５： ４−［［４−（４−エトキシフェノキシ）フェニル］スルホニ ル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサミ ド一塩酸塩の製造
【１２９０】
【化４３４】
【１２９１】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の実施例９、パー
トＦの生成物（８．００ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−エトキシフェノ
ール（９．３８ｇ，７０ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２２．８ｇ、７０ｍｍｏ
ｌ）とを加え、生じた懸濁液を７５℃に２０時間加熱した。次に、この反応混合
物を酢酸エチル（１０００ｍｌ）によって希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムと、水
と、ブラインとによって洗浄した。有機相を濃縮して、残渣を得て、これを酢酸
エチル／ヘキサン（１：２）によって溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーによって精製して、所望のジアリールエーテル（１０．５ｇ，９９％）を得
た。
【１２９２】 パートＢ： エタノール（７０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）中のパートＡのエチル
エステル（１０．５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（８．
９ｇ，２２２ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を６５℃に１６時間加熱した。有
機化合物を真空下で除去し、生じた水性混合物を２Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝３
〜４に酸性化した。固体の塩化ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルによって
抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム
によって乾燥させた。溶媒を除去して，所望のカルボン酸（１０ｇ，１００％）
を得た。
【１２９３】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のパートＢのカル
ボン酸（１０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（３．４
２ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６６ｇ
，２７．１ｍｍｏｌ）と、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（６．０５ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）とを加え、続いて、
Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（５．０５
ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において１６時間撹拌した後に、反
応混合物を濃縮して，残渣を得て、この残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶
解して、水とブラインとによって洗浄した。濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１
：１）によって溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して
、保護ヒドロキサメート誘導体（６．５ｇ，５３％）を得て、これを次の工程に
直接用いた。
【１２９４】 パートＤ： メタノール／１，４−ジオキサン（１：３，７０ｍｌ）中のパー
トＣの保護ヒドロキサメートの溶液に，４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３
０ｍｌ）を加えて、この溶液を周囲温度において４時間撹拌した。次に、溶媒を
真空下で除去した。メタノール（４０ｍｌ）を加え、次に真空下で除去した。ジ
アリールエーテル（１００ｍｌ）を加え、生じた固体を濾過によって回収して、
標題化合物（４．３ｇ，７２％）を得た。分析：Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ 2 Ｏとしての計算値：Ｃ，５３．８５；Ｈ，５．７０；Ｎ，５．４６；Ｃｌ，６ ．９１；Ｓ，６．２５、実測値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，５．６２；Ｎ，５．４１
；Ｃｌ，６．８６；Ｓ，６．４８．ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ+ Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓと しての計算値：４５９、実測値：４５９．実施例４３６： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（メチルスルホニル）フ ェノキシ］フェニル］スルホニル］−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジン カルボキサミド一塩酸塩の製造
【１２９５】
【化４３５】
【１２９６】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の実施例９、パー
トＦの生成物（２．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルスルホニルフ
ェノール（３．５ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（８．７ｇ、２７ｍ
ｍｏｌ）とを加え、生じた懸濁液を９０℃に１６時間加熱した。次に、この反応
混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ
水酸化ナトリウムと、水と、ブラインとによって洗浄した。有機相を濃縮して、
残渣を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：１）によって溶出するシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーによって精製して、所望のアリールエーテル（２．
５ｇ，７７％）を得た。
【１２９７】 パートＢ： エタノール（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）中のパートＡのエチル
エステル（２．５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．０ｇ
，４９ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を６５℃に８時間加熱した。溶媒を真空
下で除去した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を再び真空下で濃縮し、生じた混
合物を２Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝４〜５に酸性化した。固体の沈殿を濾過によ
って回収して、所望のカルボン酸（１．５７ｇ，６７％）を得た。
【１２９８】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のパートＢのカル
ボン酸（１．５７ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．
５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５３ｇ，
３．９ｍｍｏｌ）と、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（０．８８ｇ，４．６ｍｍｏｌ）とを加え、続いて、Ｏ−（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．７４ｇ，４
．９ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において１６時間撹拌した後に、反応混合物
を濃縮して，残渣を得て、この残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解して、
水とブラインとによって洗浄した。濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出
するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、保護ヒドロキサメ
ート誘導体（１．５ｇ，７９％）を得て、これを次の工程に直接用いた。
【１２９９】 パートＤ： メタノール／１，４−ジオキサン（１：３，４０ｍｌ）中のパー
トＣの保護ヒドロキサメート（１．５ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に，４Ｎ
ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて、この溶液を周囲温度におい
て３時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去した。メタノール（３０ｍｌ）を
加え、次に真空下で除去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、生じた
固体を濾過によって回収して、標題化合物（１．３５ｇ，９８％）を得た。分析
：Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ7Ｓ2・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，４９．９５；Ｈ，４．７６ ；Ｎ，５．３０；Ｃｌ，６．７０；Ｓ，１２．１２、実測値：Ｃ，４９．７８；
Ｈ，４．５６；Ｎ，５．２５；Ｃｌ，６．９８；Ｓ，１１．９８．ＨＲＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ＭＨ+ Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ7Ｓ2としての計算値：４９３．１１０３、実測値：
４９３．１１１６．実施例４３７： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［（フェニルメチル）アミノ］ フェニル］スルホニル］−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキサ ミド一塩酸塩の製造
【１３００】
【化４３６】
【１３０１】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の実施例９、パー
トＦの生成物（２．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（３．４
４ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１０．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）
とを加え、生じた懸濁液を１００℃において１６時間加熱した。次に、この反応
混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解し、水と
、ブラインとによって洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機相を濃縮
して、残渣を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：１）によって溶出するシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、所望のベンジルアニリン
誘導体（２．５ｇ，８８％）を得た。
【１３０２】 パートＢ： エタノール（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）中のパートＡのエチル
エステル（２．５ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．２
７ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を６５℃に８時間加熱した。溶
媒を真空下で除去した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を再び真空下で濃縮し、
生じた混合物を２Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝４〜５に酸性化した。固体の沈殿を
濾過によって回収し、ジエチルエーテルによってリンスして、所望のカルボン酸
（２．３ｇ，９８％）を得た。
【１３０３】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のパートＢのカル
ボン酸（２．３ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．
８５ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９ｇ
，６．６９ｍｍｏｌ）と、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（１．５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）とを加え、続いて、Ｏ−
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．２５ｇ，
８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において１６時間撹拌した後に、反応混
合物を濃縮して、残渣を得て、この残渣を酢酸エチル中に溶解して、水とブライ
ンとによって洗浄した。濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出するシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、保護ヒドロキサメート誘導体
を得て、これを次の工程に直接用いた。
【１３０４】 パートＤ： 酢酸エチル（５０ｍｌ）中のパートＣの保護ヒドロキサメートの
氷浴冷却溶液に通して、塩化水素ガスを１０分間バブルさせた。次に、溶媒を真
空下で除去した。次に、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、生じた固体を濾過に
よって回収して、標題化合物（１．６ｇ，工程ＣとＤに関して６２％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ+ Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓとしての計算値：４２８．１６４ ４、実測値：４２８．１６５２．実施例４３８： １−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［［４−（トリフ ルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジン カルボキサミド一塩酸塩の製造
【１３０５】
【化４３７】
【１３０６】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の実施例４２９、
パートＢの生成物（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（トリフルオロ
メチル）ベンジルアルコール（１．５３ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウ
ム（２．８５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）とを加え、生じた懸濁液を９５〜１００℃
において８時間加熱した。次に、この反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢
酸エチル中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムと、水と、ブラインとによって洗浄
した。有機相を濃縮して、残渣を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンによって溶
出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、所望のアリール
エーテル（０．８ｇ，５４％）を得た。
【１３０７】 パートＢ： エタノール（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）中のパートＡのエチル
エステル（０．８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．０ｇ
，２５ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を６０℃に１６時間加熱した。溶媒を真
空下で除去した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を２Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝
４に酸性化した。固体の沈殿を濾過によって回収して、所望のカルボン酸（０．
７５ｇ，９９％）を得た。
【１３０８】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＢのカル
ボン酸（０．７５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０
．４７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２５
ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）と、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（０．４１ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）とを加え、続いて
、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３
５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において１６時間撹拌した後に、反
応混合物を濃縮して、残渣を得て、この残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶
解して、水とブラインとによって洗浄した。濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンによ
って溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、保護ヒド
ロキサメート誘導体（２５０ｍｇ，５７％）を得た。
【１３０９】 パートＤ： メタノール／１，４−ジオキサン（１：３、２０ｍｌ）中のパー
トＣの保護ヒドロキサメート（２５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ
ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を加え、この溶液を周囲温度において
３時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチルの追加部分を加え
、次に、真空下で除去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加えて、生じた
固体を濾過によって回収して、標題化合物（１９０ｍｇ，８２％）を得た。ＭＳ
（ＣＩ）ＭＨ+ Ｃ22Ｈ25Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓとしての計算値：４８７、実測値：４８７
．実施例４３９： １−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（ １−メチルエトキシ）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカ ルボキサミド一塩酸塩の製造
【１３１０】
【化４３８】
【１３１１】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）中の実施例３９８、
パートＡの生成物（２．４９ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３，１９９６，５０７〜５１１の方法に従って製造す
ることができる、４−イソプロポキシフェノール（１．２８ｇ，８．４ｍｍｏｌ
）と、炭酸セシウム（５．４８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）とを加え、生じた懸濁液
を６０℃において１６時間加熱した。次に、この反応混合物を真空下で濃縮した
。残渣を酢酸エチル中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムと、水と、ブラインとに
よって洗浄した。有機相を濃縮して、残渣を得て、この残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーし、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出することによって精製
し、所望のアリールエーテル（２．８ｇ，８２％）を得た。
【１３１２】 パートＢ： エタノール（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）中のパートＡのエチル
エステル（２．８ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．３ｇ
，５７ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を６０℃に１６時間加熱した。溶媒を真
空下で除去した。水（５０ｍｌ）を加えて、混合物を２Ｎ ＨＣｌによってｐＨ
＝４に酸性化した。固体沈殿を濾過によって回収して、所望のカルボン酸（１．
４ｇ，５３％）を得た。
【１３１３】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のパートＢのカル
ボン酸（１．４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．９
２ｇ，９．１ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４９ｇ，
３．６６ｍｍｏｌ）と、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（０．８２ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）とを加え、続いて、Ｏ
−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．６８ｇ
，４．５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において１６時間撹拌した後に、反応混
合物を濃縮して、残渣を得て、この残渣を酢酸エチル中に溶解して、水とブライ
ンとによって洗浄した。濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出するシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、保護ヒドロキサメート誘導体
を得て、これを次の工程に直接用いた。
【１３１４】 パートＤ： メタノール／１，４−ジオキサン（１：３、２０ｍｌ）中のパー
トＣからの保護ヒドロキサメートの溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン
（１０ｍｌ）を加え、この溶液を周囲温度において３時間撹拌した。次に、溶媒
を真空下で除去した。酢酸エチルの追加部分を加え、次に、真空下で除去した。
ジエチルエーテルを加えて、生じた固体を濾過によって回収して、標題化合物（
０．３ｇ，パートＣとＤを合わせて１９％）を得た。分析：Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ6Ｓ・
ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，５６．４１；Ｈ，６．１１；Ｎ，５．４８、実測値
：Ｃ，５６．０４；Ｈ，５．８２；Ｎ，５．４４．ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+ Ｃ24Ｈ3 0 Ｎ2Ｏ6Ｓとしての計算値：４７５、実測値：４７５．実施例４４０： ４−［［４−［［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ ］フェニル］スルホニル］−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカル ボキサミド一塩酸塩の製造
【１３１５】
【化４３９】
【１３１６】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の実施例４２９、
パートＢの生成物（１．０ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェネ
チルアミン（０．９１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３．８０ｇ、１
１．６ｍｍｏｌ）とを加え、生じた懸濁液を９０℃において２４時間加熱した。
次に、この反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、１Ｎ
水酸化ナトリウムと、水と、ブラインとによって洗浄した。有機相を濃縮して、
残渣を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンによって溶出するシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーによって精製して、所望のアリールエーテル（０．８ｇ，５８
％）を得た。
【１３１７】 パートＢ： エタノール（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）中のパートＡのエチル
エステル（０．８ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．０ｇ
，２５ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を６０℃に１６時間加熱した。溶媒を真
空下で除去した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を２Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝
４に酸性化した。固体の沈殿を濾過によって回収して、所望のカルボン酸（０．
７５ｇ，９２％）を得た。
【１３１８】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のパートＢのカル
ボン酸（０．７５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．
５１ｇ，５．１ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７ｇ
，２．０ｍｍｏｌ）と、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（０．４５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）とを加え、続いて、Ｏ−
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３７ｇ，
２．５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において１６時間撹拌した後に、反応混合
物を濃縮して、残渣を得て、この残渣を酢酸エチル中に溶解して、水とブライン
とによって洗浄した。濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出するシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーによって精製して、保護ヒドロキサメート誘導体を
得て、これを次の工程に直接用いた。
【１３１９】 パートＤ： メタノール／１，４−ジオキサン中のパートＣからの保護ヒドロ
キサメートの溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、
この溶液を周囲温度において３時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去した。
酢酸エチルの追加部分を加え、次に、真空下で除去した。ジエチルエーテルを加
えて、生じた固体を濾過によって回収して、標題化合物（３０ｍｇ，パートＣと
Ｄを合わせて４％）を得た。実施例４４１： Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４− ［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アミノ］フェニル］スル ホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１３２０】
【化４４０】
【１３２１】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中のエチル−４−［
（４−フルオロフェニルスルホニル）］−１−（２−メトキシエチル）−４−ピ
ペリジンカルボキシレート（１．３８ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ト
リフルオロメチルオキシ）ベンジルアミン（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）と、炭
酸セシウム（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とを加え、生じた懸濁液を９０℃にお
いて２４時間加熱した。次に、この反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸
エチル中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムと、水と、ブラインとによって洗浄し
た。有機相を濃縮して、残渣を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンによって溶出
するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、所望のトリフルオ
ロメトキシ化合物（０．６ｇ，３０％）を得た。
【１３２２】 パートＢ： エタノール（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラ
ン（１５ｍｌ）中のパートＡのエチルエステル（０．６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の
溶液に、水酸化ナトリウム（０．４４ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物
を６０℃に１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。水（５０ｍｌ）を加え
、混合物を２Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝４に酸性化した。固体の沈殿を濾過によ
って回収して、所望のカルボン酸（０．５ｇ，８８％）を得た。
【１３２３】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＢのカル
ボン酸（０．５０ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０
．１５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６
ｇ，１．２ｍｍｏｌ）と、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（０．２７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）とを加え、続いて、Ｏ
−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２２ｇ
，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において１６時間撹拌した後に、反応混
合物を濃縮して、残渣を得て、この残渣を酢酸エチル中に溶解して、水とブライ
ンとによって洗浄した。濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出するシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、保護ヒドロキサメート誘導体
（１１０ｍｇ，１８％）を得た。
【１３２４】 パートＤ： メタノール／１，４−ジオキサン（１：４，２０ｍｌ）中のパー
トＣからの保護ヒドロキサメート（１１０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、
４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（７ｍｌ）を加え、この溶液を周囲温度にお
いて３時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去した。メタノールの追加部分（
２０ｍｌ）を加え、次に、真空下で除去した。ジエチルエーテルを加えて、生じ
た固体を濾過によって回収して、標題化合物（３０ｍｇ，３１％）を得た。ＭＳ
（ＥＳＩ）ＭＨ+ Ｃ23Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ6Ｓとしての計算値：５３２，実測値：５３
２．実施例４４２： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（１−メチルエトキシ） フェノキシ］フェニル］スルホニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−ピペ リジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１３２５】
【化４４１】
【１３２６】 パートＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のエチル−４−［
（４−フルオロメチル−スルホニル）］−１−（２−メトキシエチル）−４−ピ
ペリジンカルボキシレート（２．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｊ．Ｉｎｄ
ｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３，１９９６，５０７〜５１１の方法に従って
製造することができる、４−イソプロポキシフェノール（１．６３ｇ，１０．７
ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）とを加え、生じた懸濁
液を６０℃において１６時間加熱した。次に、この反応混合物を真空下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチル中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムと、水と、ブラインと
によって洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機相を濃縮して、残渣
を得て、この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーし、酢酸エチル／ヘキサ
ンによって溶出することによって精製し、所望のアリールエーテル（１．３７ｇ
，５０％）を得た。
【１３２７】 パートＢ： エタノール（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）中のパートＡのエチル
エステル（１．３７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．０
８ｇ，２７ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を６５℃に１６時間加熱した。次に
、溶媒を真空下で除去した。水（５０ｍｌ）を加えて、混合物を再び真空下で濃
縮して、生じた混合物を２Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝４〜５に酸性化した。固体
沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルによってリンスして、所望のカル
ボン酸（１．２５ｇ，１００％）を得た。
【１３２８】 パートＣ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のパートＢのカル
ボン酸（１．２５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．
８２ｇ，８．１ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）
ヒドロキシルアミン（０．６１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）とを加え、続いて、ブロモ
−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏ
ｐ，１．５１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において１６時間撹拌し
た後に、反応混合物を濃縮して、残渣を得て、この残渣を酢酸エチル中に溶解し
て、水とブラインとによって洗浄した。濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンによって
溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、保護ヒドロキ
サメート誘導体（１．０ｇ，６３％）を得た。
【１３２９】 パートＤ： 酢酸エチル（２０ｍｌ）中のパートＣの保護ヒドロキサメート（
１．０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液に通して、塩化水素ガスを５分間バ
ブルさせた。周囲温度において５時間撹拌した後に、溶媒を真空下で除去した。
酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、次に、真空下で除去した。酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）を再び加えて、生じた固体を濾過によって回収して、標題化合物（０．５ｇ
，５６％）を得た。分析：Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ7Ｓ・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏとしての計 算値：Ｃ，５１．８４；Ｈ，６．５３；Ｎ，５．０４；Ｃｌ，６．３８；Ｓ，５
．７７．実測値：Ｃ，５１．８７；Ｈ，６．１２；Ｎ，４．９２；Ｃｌ，６．３
８；Ｓ，５．８４．ＭＳ ＭＨ+ Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ7Ｓとしての計算値：４９３、 実測値：４９３．実施例４４３： Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−ピリジニルメチル）−４−［４− （４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］スルホニル］−４−ピペリ ジンカルボキサミド二塩酸塩の製造
【１３３０】
【化４４２】
【１３３１】 パートＡ： 実施例９、パートＤからのアリールフルオリド（６．２２ｇ，１
５ｍｍｏｌ）に、粉状炭酸カリウム（３．０４ｇ，２２ｍｍｏｌ）と、４−（ト
リフルオロメトキシ）フェノール（３．９２ｇ，３２２ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）とを混合し、混合物を９０℃において１６時間
撹拌した。追加の４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１ｇ）と炭酸カリ
ウム（８００ｍｇ）とを加えて、反応を１１５℃においてさらに２０時間続けた
。この混合物を水（１００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ，次
に２ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムを用
いて乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーして、所望のアリールエーテルを油
状物（９．６ｇ，ほぼ定量的）として得た。
【１３３２】 パートＢ： パートＡからのアリールエーテル（９．６ｇ，約１５ｍｍｏｌ）
を酢酸エチル（４５ｍｌ）中に溶解した。ジオキサン中ＨＣｌの溶液（４Ｎ，１
２ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度において３時間撹拌した。薄層クロマトグラ
フィーは不完全な脱保護を示した。濃ＨＣｌ水溶液（４ｍｌ）を加え、反応をヒ
ートガンによって数回還流加熱した。溶液を濃縮してから、アセトニトリルと共
に共沸させて、所望のピペリジン塩酸塩を泡状物（９．６ｇ）として得た。核磁
気共鳴分光学は、パートＡから残存したに相違ない若干の汚染４−（トリフルオ
ロメトキシ）フェノールを示した。
【１３３３】 ピペリジン塩酸塩（６．０ｇ）を酢酸エチル（１２５ｍｌ）中に溶解し、水酸
化ナトリウム水溶液（水５０ｍｌ中ＮａＯＨ２ｇ）によって洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムによって乾燥させ、シリカゲルのパッドに通して濾過した。フ
ェノール汚染物を溶出させた。次に、所望のピペリジンを１％水酸化アンモニウ
ム水溶液（約１００ｍｌ）を含有するメタノールによる溶出によってフィルター
ケーキから遊離させた。濾液を濃縮して、アセトニトリルと共に共沸して，収量
３．３ｇ（７．３ｍｍｏｌ）を得た。
【１３３４】 パートＣ： パートＢからのピペリジン（１．２４ｇ，２．７ｍｍｏｌ）に、
粉状炭酸カリウム（８２８ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）と、塩酸２−ピコリル（４９
２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）とを混
合し、混合物を周囲温度において２時間撹拌し、次に５０℃においてさらに２時
間撹拌した。この混合物を水（４０ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル（１５０
ｍｌ，次に５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム
を用いて乾燥させ，濃縮して、クロマトグラフィーして、所望のエステルを油状
物（１．１３ｇ，７４％）として得た。
【１３３５】 パートＤ： パートＣからのエステル（１．１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）に、エタ
ノール（６ｍｌ）と、水（２ｍｌ）と、水酸化カリウム（０．９０ｇ，１６ｍｍ
ｏｌ）とを混合した。混合物を還流させ、４．５時間加熱した。次に，溶液を０
℃に冷却し、濃塩化水素水溶液を用いて酸性化した。溶媒を除去し、生じた固体
をアセトニトリルとの共沸によって乾燥させた。一定重量に達するまで、真空を
適用した。
【１３３６】 粗酸塩酸塩をＮ−メチルモルホリン（約０．５ｍｌ）と、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０．４０５ｇ，３ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（テトラヒドロピラニル
）ヒドロキシルアミン（０．３５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（９ｍｌ）と共に撹拌した。１０分間後に、１−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５７ｇ，３．０ｍｍ
ｏｌ）とを加え、混合物を一晩撹拌した。次に、反応を半飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（５０ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ，次に２５ｍｌ
）によって抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ，濃縮
し，クロマトグラフィーして（９：１酢酸エチル：メタノール）、所望のテトラ
ヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを黄色油状物（１．２０ｇ，９５％）とし
て得た。
【１３３７】 パートＥ： テトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート（１．２０ｇ，１．
９０ｍｍｏｌ）をメタノール（９ｍｌ）によって希釈した。塩化アセチル（０．
７８ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を２分間にわたって加えた。この反応を周囲温度にお
いて２時間撹拌してから、濃縮して、所望の二塩酸塩（１．２０ｇ，定量的収率
）を白色結晶質固体として得た。分析：Ｃ25Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ6Ｓ・２ＨＣｌ・１／ ３Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，４．０７；Ｎ，６．６６．実測 値：Ｃ，４７．３１；Ｈ，４．１４；Ｎ，６．８０．実施例４４４： Ｉｎ ｖｉｔｒｏメタロプロテアーゼ阻害 上記実施例において述べた方法で製造した化合物を、活性に関して、ｉｎ ｖ
ｉｔｒｏアッセイによって、Ｋｎｉｇｈｔ等、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２９６（３ ） ：２６３（１９９２）の方法に従って分析した。簡単には、酢酸４−アミノフ
ェニル第二水銀（ＡＰＭＡ）又はトリプシン活性化ＭＭＰｓを種々な濃度の阻害
剤化合物と共に室温において５分間インキュベートした。
【１３３８】 さらに詳しくは、譲受人の実験室において通常の実験室方法に従って、組換え
ヒトＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９酵素を製造した。Ｐ ｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐ ｒａｃｔｉｃｅ（ Ｊ．Ｌ．Ｃｌｅｌａｎｄ等編集、Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ社（１
９９６））中のＶ．Ａ．Ｌｕｃｋｏｗ， 昆虫細胞の発現テクノロジー、１８３
〜２１８頁において考察されているように、バキュロウイルスを用いたプロ酵素
として、全長ｃＤＮＡクローンからのＭＭＰ−１３を発現させた。Ｌｕｃｋｏｗ
等、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７：４５６６〜４５７９（１９９３）； バキュロウ
イルス発現系の使用に関するさらなる詳細については、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ等、Ｂ ａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ａ Ｌａｂｏ ｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２）； 及びＫｉｎｇ等、Ｔｈｅ Ｂａｃｕｌｏ ｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ ｙ Ｇｕｉｄｅ， Ｃｈａｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９９２）を
も参照のこと。この発現酵素を最初にヘパリンアガロースカラム上で、次にキレ
ーティング塩化亜鉛カラム上で精製した。アッセイに用いるために、プロ酵素を
ＡＰＭＡによって活性化した。
【１３３９】 形質転換(transfected)ＨＴ−１０８０細胞に発現されたＭＭＰ−１は、Ｗａ ｓｈｉｎｇｔｏｎ大学（ミズーリ州、セントルイス）のＤｒ．Ｈａｒｏｌｄ Ｗ
ｅｌｇｕｓによって提供された。この酵素をさらにＡＰＭＡを用いて活性化し、
次に、ヒドロキサム酸カラム上で精製した。Ｄｒ．Ｗｅｌｇｕｓはさらに、ＭＭ
Ｐ−９を発現させた形質転換ＨＴ−１０８０細胞をも提供した。ＭＭＰ−２を発
現させる形質転換細胞はやはりＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ大学のＤｒ．Ｇｒｅｇｏｒ
ｙＧｏｌｄｂｅｒｇによって提供された。０．０２％２−メルカプトエタノール
の存在下でＭＭＰ−２を用いて実施した研究は以下の表において星印を付けて示
す。これらの酵素の製造と使用とに関するさらなる詳細は、これらの酵素を述べ
た科学文献に見出すことができる。例えば、Ｅｎｚｙｍｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔ ｕｒｅ ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ（１９９２
）とこれに含まれる引用文献；及びＦｒｉｊｅ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， ２６（２４） ：１６７６６〜１６７７３（１９９４）を参照のこと。酵素基質は
下記配列を有するメトキシクマリン含有ポリペプチドである： ＭＣＡ−ＰｒｏＬｅｕＧｌｙＬｅｕＤｐａＡｌａＡｒｇＮＨ2 式中、ＭＣＡはメトキシクマリンであり、Ｄｐａは３−（２，４−ジニトロフェ
ニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルアラニンである。この基質はＢａｙ
ｃｈｅｍから製品Ｍ−１８９５として商業的に入手可能である。
【１３４０】 アッセイに用いた緩衝液は１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１００ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2及び０．０５％ポリエチレングリコール（２３）ラ ウリルエーテルを７．５のｐＨ値で含有した。アッセイは室温において行い、阻
害剤化合物を溶解させるために１％の最終濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）を用いた。
【１３４１】 ＤＭＳＯ／緩衝液溶液中の分析した阻害剤化合物を対照としての等量の、阻害
剤を含まないＤＭＳＯ／緩衝液と、ＭｉｃｒｏｆｌｕｏｒTM Ｗｈｉｔｅ Ｐｌ
ａｔｅｓ（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を用いて比較した。阻害剤又は対照溶液をプレー
ト内に１０分間維持し、基質を加えて、４μＭの最終濃度を得た。
【１３４２】 阻害剤活性の不存在下では、発蛍光性(fluorogenic)ペプチドはｇｌｙ−ｌｅ ｕペプチド結合において開裂して、高発蛍光性ペプチドを２，４−ジニトロフェ
ニル消光剤から分離して、蛍光強度を増加させる（３２８ｎｍの励起／４１５ｎ
ｍの発光）。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌ５５０プレート・リーダーを用いて
、阻害を阻害剤濃度の関数としての蛍光強度の減少として測定した。これらの値
からＩＣ50値を算出した。結果を以下の阻害表ＡとＢに示し、適当な場合には、
３種類の有意な値(figure)に対するＩＣ50として報告する。
【１３４３】
【表４７】
【１３４４】
【表４８】
【１３４５】
【表４９】
【１３４６】
【表５０】
【１３４７】
【表５１】
【１３４８】
【表５２】
【１３４９】
【表５３】
【１３５０】
【表５４】
【１３５１】
【表５５】
【１３５２】
【表５６】
【１３５３】実施例４４５： Ｉｎ Ｖｉｖｏ血管新生阻害 血管新生の研究は、新血管反応の刺激と阻害とに関する信頼できる再現可能な
モデルに依存する。角膜ミクロポケットアッセイは、マウスの角膜における血管
新生のこのようなモデルを提供する。マウス角膜における血管新生モデル；Ｋｅ
ｎｙｏｎ ＢＭ等、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ
＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｕｌｙ １９９６，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ
．８を参照のこと。
【１３５４】 このアッセイでは、ｂＦＧＦとスクラルフェート(sucralfate)とを含有する均
一サイズのＨｙｄｒｏｎTMペレットを製造して、側頭縁(temporal limbus)に隣 接したマウス角膜支質中に外科的に移植した。１０μｇの組換えｂＦＧＦと、１
０ｍｇのスクラルフェートと、１０μｌのエタノール中１２％ＨｙｄｒｏｎTMと
を含有する２０μｌの無菌生理食塩水の懸濁液を製造することによって、ペレッ
トを形成した。次に、このスラリーを無菌ナイロンメッシュの１０ｘ１０ｍｍ片
に付着させた。乾燥後に、このメッシュのナイロン繊維を分離して、ペレットを
放出させた。
【１３５５】 生後７週間のＣ５７Ｂ１／６雌マウスを麻酔してから、宝石細工人(jeweler) のピンセットによって眼を前方脱出させることによって、角膜ポケットを作成す
る。解剖用顕微鏡を用いて、＃１５外科用ブレードによって、外側直筋の付着点
(insertion)に並行に長さ約０．６ｍｍの中央支質内線状角膜切開を行う。改良 白内障メスを用いて、層状ミクロポケットを側頭縁の方向に切開する。このポケ
ットを側頭縁の１．０ｍｍ内にまで拡大する。宝石細工人のピンセットによって
ポケット基部の角膜表面に単一ペレットを載せる。次に、このペレットをポケッ
トの側方端部に進めた。次に、抗生物質軟膏を眼に塗布した。
【１３５６】 アッセイの期間にわたって、マウスに１日１回の規模で投薬した。動物の投薬
は化合物の生体内利用能と総合的効力とに基くものであり、典型的な投与量は１
０又は５０ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）、１日２回、経口であった。角膜支質の血管新
生は約３日目に開始し、５日目まで分析した化合物の影響下で続けられた。５日
目に、細隙灯顕微鏡によって新血管進行を目視して、血管新生の阻害度を評価し
た。
【１３５７】 マウスを麻酔して、試験した眼をもう一度前方脱出させた。縁脈管叢(limbal
vascular plexus)からペレット方向に伸びる、血管新生の最大血管長さを測定し
た。さらに、血管新生の連続円周帯を時計の時間として測定した、この場合に３
０度の弧は時計の１時間に等しい。血管新生の面積を次のように算出した： 面積＝（０．４x時計時間数ｘ３．１４x血管長さ（ｍｍ）） ２ 各試験において各化合物に対して５〜６匹のマウスを用いた。その後、試験し
たマウスを対照マウスと比較して、血管新生面積の差を平均値として記録した。
このように試験したマウスの各群は“ｎ”値の１を構成するので、１より大きい
“ｎ”値は複数回の試験を意味し、その平均された結果が表に記載される。意図
された化合物(contemplated compound)は典型的に約２５〜約７５％阻害を示す が、ビヒクル対照は０％阻害を示す。
【１３５８】 上記実施例の４種類の化合物のデータを１０〜５０ｍｐｋの投与量で以下に記
載する：
【１３５９】
【表５７】
【１３６０】実施例４４６： Ｉｎ Ｖｉｖｏ ＰＣ−３腫瘍縮小 ＰＣ−３ヒト膵臓癌細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４３５）を、７％ＦＢＳ（Ｇ
ｉｂｃｏ）を含有するＦ１２／ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）において、９０％集密度ま
で増殖させた。ゴムスクレーパーを用いて、細胞を機械的に回収して、冷培地を
用いて２回洗浄した。得られた細胞を３０％マトリゲル(matrigel)(Ｃｏｌｌａ ｂｏｒａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を含む冷培地中に再懸濁させ、細胞含有
培地を使用するまで氷上に維持した。
【１３６１】 生後７〜９週間のＢａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスをアベルチン［１：６０で
リン酸塩緩衝化生理食塩水中に希釈した２，２，２−トリブロムエタノール／ｔ
−アミルアルコール］（１ｇ／１ｍｌ）で麻酔し、０．２ｍｌの培地中の３〜５
ｘ１０6の上記細胞を各マウスの左側腹部に注入した。細胞は午前中に注入し、 阻害剤の投与は６ＰＭに開始した。動物には０日目（細胞注入日）から２５〜３
０日目まで１日２回胃管により栄養補給し、この時点で動物を安楽死させ、腫瘍
を計量した。
【１３６２】 化合物は０．５％メチルセルロース／０．１％ポリソルベート８０中の１０ｍ
ｇ／ｍｌで、５０ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）投与量、１日２回を与えるように投与し
たか、又は１０ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）投与量、１日２回を与えるように希釈して
投与した。腫瘍測定は７日目に開始し、３日毎に又は４日毎に試験の完了まで続
けた。各試験に１０匹のマウスの群を用いて、９〜１０匹が生残した。このよう
に試験したマウスの各群は“ｎ”値の１を構成するので、１より大きい“ｎ”値
は複数回の試験を意味し、その平均された結果が表に記載される。前述した化合
物の幾つかに関するこの試験の結果を、腫瘍重量の平均減少として示す。
【１３６３】
【表５８】
【１３６４】実施例４４７： 腫瘍壊死因子アッセイ 細胞培養 このアッセイに用いた細胞はヒト単球系統Ｕ−９３７（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１
５９３）である。細胞をＲＰＭＩ ｗ／１０％ＦＣＳとＰＳＧ補助剤（Ｒ−１０
）中で増殖させるが、過度増殖はさせない。アッセイは次のように行う： １．細胞を計数し、遠心分離によって回収する。Ｒ−１０補助剤中に１．５４
０ｘ１０6細胞／ｍｌまでペレットを再懸濁させる。
【１３６５】 ２．９６穴平底組織培養プレートの適当な穴に、６５μｌ Ｒ−１０中の試験
化合物を加える。ＤＭＳＯストック（１００ｍＭ 化合物）からの初期希釈は４
００μＭ溶液を生じ、これからさらに５回、３倍連続希釈を行う。６５μｌの各
希釈物（３通り）は最終化合物試験濃度、１００μＭ、３３．３μＭ、１１．１
μＭ、３．７μＭ、１．２μＭ及び０．４μＭを生じる。
【１３６６】 ３．１３０μｌ中の計数し、洗浄し、再懸濁した細胞（２００，０００細胞／
穴）を穴に加える。
【１３６７】 ４．水飽和容器中で５％ＣＯ2下、３７℃において４５分間〜１時間インキュ ベートする。
【１３６８】 ５．１６０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ）を含有するＲ−１０（６５μｌ
）を各穴に加える。
【１３６９】 ６．試験系を１００％湿度下、５％ＣＯ2中、３７℃において一晩（１８〜２ ０時間）インキュベートする。
【１３７０】 ７．ＥＬＩＳＡアッセイに用いるために、各穴から上澄み液（１５０μｌ）を
細心に取り出す。
【１３７１】 ８．毒性に関して、５ｍｌのＲ−１０を含有する作用液(working solution)の
５０μｌアリコートと、５ｍｌのＭＴＳ溶液［ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ Ａｑ
ｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ 細胞増殖アッセイＣａｔ．＃Ｇ３５８
／０，１（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）］と、２５０μｌのＰＭＳ溶液と
を、残留上澄み液と細胞とを含有する各穴に加えて、細胞を５％ＣＯ2中、３７ ℃において、発色するまで、インキュベートする。この系を５７０ｎｍにおいて
励起させ、６３０ｎｍにおいて読み取る。
【１３７２】 ＴＮＦ受容体ＩＩ ＥＬＩＳＡアッセイ １．１００μｌ／穴の、１ｘＰＢＳ（ｐＨ７．１、Ｇｉｂｃｏ）中の２μｇ／
ｍｌマウス抗ヒトＴＮＦｒＩＩ抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＃ＭＡＢ２２６
）をＮＵＮＣ−Ｉｍｍｕｎｏ Ｍａｘｉｓｏｒｂプレート上に加える。このプレ
ートを４℃において一晩（約１８〜２０時間）インキュベートする。
【１３７３】 ２．プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（１ｘＰＢＳ ｗ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ
）によって洗浄する。
【１３７４】 ３．２００μｌの、ＰＢＳ中５％ＢＳＡを加えて、水飽和雰囲気中３７℃にお
いて２時間ブロックする。
【１３７５】 ４．プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎによって洗浄する。
【１３７６】 ５．各穴にサンプルと対照（各１００μｌ）を加える。基準は１００μｌの、
ＰＢＳ中０．５％ＢＳＡ中の０，５０，１００，２００，３００及び５００ｐｇ
の組換えヒトＴＮＦｒＩＩ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＃２２６−Ｂ２）である
。このアッセイは基準の４００〜５００ｐｇ間に比例する。
【１３７７】 ６．飽和雰囲気中で３７℃において１．５時間インキュベートする。
【１３７８】 ７．プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎによって洗浄する。
【１３７９】 ８．１００μｌのヤギ抗ヒトＴＮＦｒＩＩポリクローナル（ＰＢＳ中０．５％
ＢＳＡ中の１．５μｇ／ｍｌ Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＃ＡＢ２２６−ＰＢ）
を加える。
【１３８０】 ９．飽和雰囲気中で３７℃において１時間インキュベートする。
【１３８１】 １０．プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎによって洗浄する。
【１３８２】 １１．１００μｌの抗ヤギＩｇＧ−ペルオキシダーゼ（ＰＢＳ中０．５％ＢＳ
Ａ中で１：５０，０００、Ｓｉｇｍａ ＃Ａ５４２０）を加える。
【１３８３】 １１．飽和雰囲気中で３７℃において１時間インキュベートする。
【１３８４】 １２．プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎによって洗浄する。
【１３８５】 １３．１０μｌのＫＰＬ ＴＭＢ発色剤を加えて、室温において発色させる（
通常は約１０分間）、次に、リン酸によって停止させ、４５０ｎｍにおいて励起
させ、５７０ｎｍにおいて読み取る。
【１３８６】 ＴＮＦα ＥＬＩＳＡアッセイ Ｉｍｍｕｌｏｎ（登録商標）２プレートに０．１ｍｌ／穴の、０．１Ｍ Ｎａ
ＨＣＯ3 ｐＨ８．０緩衝液中の１μｇ／ｍｌのＧｅｎｚｙｍｅ ｍＡｂを塗布 し、Ｓａｒａｎ（登録商標）ラップでしっかりと包んで、４℃において一晩（約
１８〜２０時間）置く。
【１３８７】 コーティング溶液をフリックアウトし(flick out)、プレートを０．３ｍｌ／ 穴のブロッキング緩衝液によって、Ｓａｒａｎ（登録商標）ラップで包んだ状態
で、４℃において一晩ブロックする。
【１３８８】 穴を洗浄緩衝液によって4回完全に洗浄し、総ての洗浄緩衝液を完全に除去す る。０．１ｍｌ／穴のサンプル又はｒｈＴＮＦα基準のいずれかを加える。必要
な場合には、サンプルを適当な希釈剤（例えば、組織培養培地）で希釈する。基
準を同じ希釈剤で希釈する。基準とサンプルとは３通りであるべきである。
【１３８９】 加湿した容器内で３７℃において1時間インキュベートする。
【１３９０】 プレートを上記のように洗浄する。０．１ｍｌ／穴の、Ｇｅｎｚｙｍｅウサギ
抗ｈＴＮＦの１：２００希釈物を加える。
【１３９１】 インキュベーションを繰り返す。
【１３９２】 洗浄を繰り返す。０．１ｍｌ／穴の、１μｇ／ｍｌのＪａｃｋｓｏｎヤギ抗ウ
サギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）ペルオキシダーゼを加える。
【１３９３】 ３７℃において３０分間インキュベートする。
【１３９４】 洗浄を繰り返す。０．１ｍｌ／穴のペルオキシド−ＡＢＴＳ溶液を加える。
【１３９５】 室温において５〜２０分間インキュベートする。
【１３９６】 ４０５ｎｍにおいてＯＤを読み取る。
【１３９７】 １２試薬は下記の通りである： Ｇｅｎｚｙｍｅマウス抗ヒトＴＮＦ？モノクローナル（Ｃａｔ．＃８０−３３
９９−０１） Ｇｅｎｚｙｍｅウサギ抗ヒトＴＮＦ？ポリクローナル（Ｃａｔ．＃ＩＰ−３０
０） Ｇｅｎｚｙｍｅ組換えヒトＴＮＦ？（Ｃａｔ．＃ＴＮＦ−Ｈ） Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ ペルオキシド−コンジュゲ
ーテッドヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（Ｃａｔ．＃１１１−０３５−１４４） Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ／ＰｅｒｒｙペルオキシドＡＢＴＳ溶液（Ｃａｔ．＃５
０−６６−０１） Ｉｍｍｕｌｏｎ２ ９６穴マイクロタイター・プレート ブロッキング溶液は１ｍｇ／ｍｌの、１Ｘ チメラゾールを含むＰＢＳ中ゼラ
チンである。
【１３９８】 洗浄緩衝液はＰＢＳ １Ｌ中の０．５ｍｌ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０であ
る。 結果：
【１３９９】
【表５９】
【１４００】実施例４４８： ラットにおけるＭＭＰ阻害剤の薬物動態的（ＰＫ）評価 メトファン麻酔下で、大腿動脈（８匹のラット総て）と大腿静脈（８匹のラッ
トのうちの４匹のみ）とを単離し、ＰＥ５０管によってカニューレ挿入して、３
．０シルク縫合糸によって固定する。次の測定は２本のカテーテルを必要とし、
静脈ラインは化合物の注入（静脈内（ＩＶ）経路によって化合物を摂取するラッ
ト群）のために用い、動脈ラインは血液サンプルの採取のために用いる。次に、
ラットを、最小の運動を可能にする拘束ケージに入れ、約３０分間にわたって麻
酔から回復させる。０時点において（投薬前）、血液サンプル（４００μｌ）を
動脈カニューレから採取する。
【１４０１】 ラットの１群（４ラット／群）は経口経路を介して２ｍｌ／ｋｇ（１０ｍｇ／
ｍｌ、０．５％メチルセルロース、０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０中に溶
解）の投与量で化合物を摂取し、ラットの他方の群は静脈内カニューレを介して
２ｍｌ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｍｌ、１０％ＥｔＯＨ、５０％ＰＥＧ４００、４０％
生理食塩水中に溶解）の投与量で化合物を摂取する。血液サンプルは経口群から
１５、３０、６０、１２０、２４０及び３６０分間目に動脈カニューレを介して
採取し、さらに３分間サンプルをＩＶ群から採取する。各サンプルの後で、カニ
ューレを１０単位／ｍｌのヘパリンを含有するＰＢＳによってフラッシュする。
６時間目に試験が終了したときに、動物を過剰な麻酔又は一酸化炭素窒息によっ
て安楽死させる。各時点からの血液サンプルをＭＭＰ−１３酵素阻害活性に関し
て分析し、化合物プラス活性代謝産物の循環濃度を基準曲線に基いて推定する。
薬物動態（ＰＫ）パラメータをＶＡＸコンピュータ・プログラムＣＳＴＲＩＰに
よって算出する。これらのパラメータは例えばＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌ
ｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ社、Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ（１９９３）とその中の参考文献のようなテキストブックにおいて定義されて
いる。
【１４０２】
【表６０】
【１４０３】
【表６１】
【１４０４】
【表６２】
【１４０５】
【表６３】
【１４０６】 上記から、本発明の実際の新規な概念の要旨及び範囲から逸脱せずに、非常に
多くの修正及び変更がなされうることを認めることができる。提示した特定の実
施例に関して如何なる制限が意図されることも、推量される筈もないことを理解
すべきである。開示は、特許請求の範囲に入るような改変の総てを包括するよう
に意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/357 Ａ６１Ｋ 31/357 ４Ｃ０８６ 31/366 31/366 ４Ｃ２０６ 31/38 31/38 ４Ｈ００６ 31/381 31/381 31/382 31/382 31/39 31/39 31/444 31/444 31/445 31/445 31/4525 31/4525 31/454 31/454 31/496 31/496 31/505 31/505 31/506 31/506 31/5375 31/5375 31/54 31/54 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 9/10 9/10 13/00 13/00 19/00 19/00 19/02 19/02 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 319/06 Ｃ０７Ｃ 319/06 Ｃ０７Ｄ 211/66 Ｃ０７Ｄ 211/66 239/04 239/04 279/06 279/06 309/08 309/08 309/12 309/12 327/02 327/02 333/38 333/38 335/02 335/02 337/04 337/04 401/06 401/06 401/12 401/12 405/12 405/12 405/14 405/14 407/12 407/12 409/12 409/12 409/14 409/14 413/06 413/06 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ベッカー，ダニエル・ピー アメリカ合衆国イリノイ州60025，グレン ビュー，ペブル・クリーク・ドライブ 1427 (72)発明者 ベーム，テリ・エル アメリカ合衆国ミズーリ州63021，ボール ウィン，クレタ・ドライブ 928 (72)発明者 デ・クレッシェンゾ，ゲイリー・エイ アメリカ合衆国ミズーリ州63304，セン ト・チャールズ，スプリュース・ヒル・コ ート 7345 (72)発明者 ヴィラミル，クララ・アイ アメリカ合衆国イリノイ州60025，グレン ビュー，ロング・ロード 813 (72)発明者 マクドナルド，ジョセフ・ジェイ アメリカ合衆国ミズーリ州63105，ボール ウィン，ジョハンナ・ドライブ 1036 (72)発明者 フレスコス，ジョン・エヌ アメリカ合衆国ミズーリ州63105，クレイ トン，ヨーク 7572 (72)発明者 ゲットマン，ダニエル・ピー アメリカ合衆国ミズーリ州63017，チェス ターフィールド，サニー・ヒル・コート 66 Ｆターム(参考） 4C023 HA05 JA02 4C036 AA13 AA15 AA17 AA18 AA20 AD07 AD20 AD23 AD25 AD27 AD28 AD30 4C054 AA02 CC01 CC02 CC03 DD01 EE01 FF27 FF38 4C062 AA15 AA18 AA28 4C063 AA01 BB03 BB07 BB08 CC12 CC25 CC78 CC81 CC82 CC95 DD06 DD10 DD12 DD25 DD62 DD78 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA07 BA14 BB01 BC17 BC21 BC28 BC30 BC38 BC42 BC50 BC54 BC60 BC73 BC84 BC88 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZB26 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 JA19 KA01 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZB26 ZC20 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB21 AB22 AB27 AC53 AC80 TA02 TA04 TB53

Claims (142)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 病理学的なマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活性
    に関連した疾患に罹っている宿主哺乳動物に、メタロプロテアーゼ阻害剤化合物
    または前記化合物の医薬用として許容しうる塩を有効量にて投与することを含み
    、このとき前記メタロプロテアーゼ阻害剤化合物が、ＭＭＰ−１対して実質的に
    低い阻害活性を示しつつ、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１３の１種
    類以上の活性を阻害し、前記メタロプロテアーゼ阻害剤化合物が下記式Ｉの構造 【化１】 ［式中、 Ｒ1とＲ2はどちらもヒドリド基であるか、あるいはＲ1とＲ2が、それらが結合
    している原子と一緒になって、酸素、イオウ、もしくは窒素である１個、２個、
    または３個のヘテロ原子を環中に含む５員〜８員の環を形成し； Ｒ3は、所望により置換されたアリール基または所望により置換されたヘテロ アリール基であって、前記アリール基またはヘテロアリール基が置換されている
    ときは、該置換基が、（ａ）所望により置換されたシクロアルキル基、ヘテロシ
    クロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラル
    キル基、アラルコキシ基、へテロアラルコキシ基、アラルコキシアルキル基、ア
    リールオキシアルキル基、アラルカノイルアルキル基、アリールカルボニルアル
    キル基、アラルキルアリール基、アリールオキシアルキルアリール基、アラルコ
    キシアリール基、アリールアゾアリール基、アリールヒドラジノアリール基、ア
    ルキルチオアリール基、アリールチオアルキル基、アルキルチオアラルキル基、
    アラルキルチオアルキル基、アラルキルチオアリール基、前記いずれかのチオ置
    換基のスルホキシドもしくはスルホン、ならびにアリール基、ヘテロアリール基
    、シクロアルキル基、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選ばれる２
    つ以上の５員環もしくは６員環を含んだ縮合環構造体、からなる群から選ばれ、
    そして（ｂ）該置換基自体が、シアノ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオ
    ロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ハロアルキル基、トリフルオロメチ
    ルアルキル基、アラルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒド
    ロキシ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、チオール基、ヒドロ
    キシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基、アリー
    ル基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリール
    チオ基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロオキシ基、ヘテ
    ロシクロチオ基、ヘテロシクロアミノ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアル
    キルチオ基、ヘテロアラルコキシ基、ヘテロアラルキルチオ基、アラルコキシ基
    、アラルキルチオ基、アラルキルアミノ基、ヘテロシクロ基、ヘテロアリール基
    、アリールアゾ基、ヒドロキシカルボニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル
    アルコキシ基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、アラルカノイル基、ア
    ルカノイルオキシ基、アラルカノイルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロ
    キシアルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシアルキルチオ基、アルコキシカ
    ルボニル基、アリールオキシアルコキシアリール基、アリールチオアルキルチオ
    アリール基、アリールオキシアルキルチオアリール基、アリールチオアルコキシ
    アリール基、ヒドロキシカルボニルアルコキシ基、ヒドロキシカルボニルアルキ
    ルチオ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルキル
    チオ基、アミノ基〔このときアミノ窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（
    ｉｉ）アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアル
    キル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールカルボ
    ニル基、アラルカノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアラルカノイ
    ル基、およびアルカノル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の置
    換基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノ窒素とそれに結合している
    ２つの置換基とが一緒になって、窒素、酸素、もしくはイオウである０〜２個の
    追加ヘテロ原子を含んだ５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を
    形成し、このとき環自体が（ａ）非置換であるか、あるいは（ｂ）アリール基、
    アルキル基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、ヒドロキ
    シ基、アルコキシ基、アルカノイル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ
    ル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル基
    、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、アラ
    ルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基
    、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルコキシ基、ベンゾ縮合シクロアルキルカルボニル
    基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、およびシクロアルキルカルボニル基か
    らなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている〕、カルボ
    ニルアミノ基〔このときカルボニルアミノ窒素は、（ｉ）非置換であるか、ある
    いは（ｉｉ）アミノ酸の反応アミンであるか、あるいは（ｉｉｉ）アルキル基、
    ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、ア
    ラルキル基、トリフルオロメチルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ
    縮合ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合
    シクロアルキル基、およびＮ,Ｎ−ジアルキル置換アルキルアミノ−アルキル基 からなる群から選ばれる１個または２個の基で置換されているか、あるいは（ｉ
    ｖ）カルボキサミド窒素とそれに結合している２個の置換基とが一緒になって、
    それ自体が非置換であるか、あるいはアルキル基、アルコキシカルボニル基、ニ
    トロ基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシカルボニル基、ア
    リール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、およびアミノ基（このときアミ
    ノ窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）アルキル基、アリール基、
    およびヘテロアリール基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の置換
    基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノ窒素とそれに結合している２
    個の置換基とが一緒になって、５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリー
    ル環を形成する）からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換さ
    れた５員〜８員のヘテロシクロ環、ヘテロアリール環、またはベンゾ縮合ヘテロ
    シクロアルキル環を形成する〕、およびアミノアルキル基〔このときアミノアル
    キル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）アルキル基、アリール基
    、アラルキル基、シクロアルキル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシカ
    ルボニル基、およびアルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または
    ２個の置換基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノアルキル窒素とそ
    れに結合している２個の置換基が一緒になって、５員〜８員のヘテロシクロ環ま
    たはヘテロアリール環を形成する〕からなる群から独立的に選ばれる１個以上の
    置換基で所望により置換されている］ を有する、病理学的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連した疾患に罹
    っている宿主哺乳動物を治療するための方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ1とＲ2が、それらが結合している原子と一緒になって、酸
    素、イオウ、または窒素である１個、２個、または３個のヘテロ原子を環中に含
    む５員〜８員の環を形成する、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ3が５員または６員の単環のアリール基またはヘテロアリ ール基であって、Ｒ3自体が、６員環の場合にはその４位が、あるいは５員環の 場合にはその３位もしくは４位が、他の１つの単環のアリール基もしくはヘテロ
    アリール基、Ｃ3〜Ｃ14アルキル基、Ｎ−ピペリジル基、Ｎ−ピペラジニル基、 フェノキシ基、チオフェノキシ基、４−チオピリジル基、フェニルアゾ基、およ
    びベンズアミド基からなる群から選ばれる置換基で置換されている、請求項２記
    載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が２つ以上の５員環または６員環を含む、請求項３記載 の方法。
  5. 【請求項５】 Ｒ3が、６員環におけるＳＯ2に結合した１位と置換基に結合
    した４位とを通して引かれた軸について、あるいは５員環におけるＳＯ2に結合 した１位と置換基に結合した３位もしくは４位とを通して引かれた軸について回
    転すると、最大の広がりが、回転軸に対して横方向に約１個のフラニル環乃至約
    ２個のフェニル環という幅を有する三次元容積をＲ3が画定する、請求項３記載 の方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ3が、ペンチル基の長さより長くてイコシル基の長さより 短い長さを有する、請求項３記載の方法。
  7. 【請求項７】 病理学的なマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活性
    に関連した疾患に罹っている宿主哺乳動物に、メタロプロテアーゼ阻害剤化合物
    または前記化合物の医薬用として許容しうる塩を有効量にて投与することを含み
    、このとき前記メタロプロテアーゼ阻害剤化合物が、ＭＭＰ−１対して実質的に
    低い阻害活性を示しつつ、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−１３の１種類
    以上の活性を阻害し、前記メタロプロテアーゼ阻害剤化合物が下記式ＩＩの構造 【化２】 ［式中、 Ｒ14は、ヒドリド基、医薬用として許容しうるカチオン、またはＣ（Ｗ）Ｒ15 〔式中、ＷはＯまたはＳであり、Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、Ｃ 1 〜Ｃ6アルコキシ基、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
    キルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシ基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ａ
    ｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基
    からなる群から選ばれ、このときアミノアルキル窒素が、（ｉ）非置換であるか
    、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカ
    ルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基
    からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の置換基で置換されているか、
    あるいは（ｉｉｉ）アミノＣ1〜Ｃ6アルキル窒素とそれに結合している２個の置
    換基とが一緒になって５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形
    成する〕であり； ｍは０、１、または２であり； ｎは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； ｍとｎとｐとの総和が１、２、３、または４であり； （ａ）Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つが、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、 Ｓ(Ｏ)2、およびＮＳ(Ｏ)2Ｒ7からなる群から選ばれ、Ｘ、Ｙ、およびＺの残り の２つがＣＲ8Ｒ9およびＣＲ10Ｒ11であり、あるいは （ｂ）ＸとＺ、またはＺとＹが一緒になって、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6Ｓ(Ｏ)、Ｎ
    Ｒ6Ｓ(Ｏ)2、ＮＲ6Ｓ、ＮＲ6Ｏ、ＳＳ、ＮＲ6ＮＲ6、およびＯＣ(Ｏ)からなる群
    から選ばれる部分を構成し、Ｘ、Ｙ、およびＺの残りの１つがＣＲ8Ｒ9であり、
    あるいは （ｃ）ｎが０であり、Ｘ、Ｙ、およびＺが一緒になって 【化３】 からなる群から選ばれる部分を構成し、このとき波線は記載の環の原子に対する
    結合であり； Ｒ6とＲ6'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ6アリールＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、アロイル基、ビス（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル）Ｃ1〜Ｃ6 アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフル
    オロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6トリフルオロメチルアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオ
    ロアルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 3 〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシ
    クロアルキルカルボニル基、Ｃ6アリール基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリール基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールオ
    キシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロア
    リールＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、Ｃ6アリールスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリールスルホニル基、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アル コキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    イミノカルボニル基、Ｃ6アリールイミノカルボニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ イミノカルボニル基、Ｃ6アリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル チオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、ハロＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、チオール
    Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基、アリ ールオキシカルボニル基、ＮＲ8Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基、ヒドロキ
    シＣ1〜Ｃ5アルキル基、アミノカルボニル基（このときアミノカルボニル窒素は
    、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基か らなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、ヒドロ
    キシアミノカルボニル基、アミノスルホニル基（このときアミノスルホニル窒素
    は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基 からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、アミ
    ノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基（このときアミノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル
    窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル
    基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、お
    よびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換
    であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
    Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立
    的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選
    ばれ； Ｒ7は、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロ 基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1 〜Ｃ6カルボキシアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基からなる群 から選ばれ； Ｒ8とＲ9とＲ10とＲ11は、ヒドリド基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
    アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル基、 シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アラルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜 Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボ ニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリー
    ルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリ
    ールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記い
    ずれかのチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アル
    キル基、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、ア
    ルコキシカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル
    基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ 1 〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置
    換されている）からなる群から独立的に選ばれ、あるいは、Ｒ8とＲ9またはＲ10 とＲ11が、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し、あ
    るいは、Ｒ8とＲ9、Ｒ10とＲ11、またはＲ8とＲ10が、それらが結合している原 子と一緒になって５員〜８員の炭素環式の環、または窒素、酸素、もしくはイオ
    ウである１個または２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員の複素環式の環を形
    成し、但しこのときＲ8とＲ9またはＲ10とＲ11の一方だけがヒドロキシであり； Ｒ12とＲ12'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル 基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、
    シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6 アルキル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、ヒドロキシカルボニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキ
    シＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールチ
    オＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記いずれか
    のチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、アルコキ
    シカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（こ
    のときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ 6 アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換さ れている）からなる群から独立的に選ばれ； Ｒ13は、ヒドリド基、ベンジル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜 Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル 基からなる群から選ばれ； Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙは、ペンチル基の長さより長くてイコシル基の長さより短
    い長さを有する置換基であって、このとき Ｇは、アリール基またはヘテロアリール基であり； Ａは、 （１） −Ｏ−、 （２） −Ｓ−、 （３） −ＮＲ17−、 （４） −ＣＯ−Ｎ(Ｒ17)または−Ｎ(Ｒ17)−ＣＯ−（式中、Ｒ17は水素、Ｃ 1 〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである）、 （５） −ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−、 （６） −Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、 （７） −ＨＣ＝ＣＨ−、 （８） −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、 （９） −Ｃ≡Ｃ−、 （１０） −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、 （１１） −Ｎ＝Ｎ−、 （１２） −ＮＨ−ＮＨ−、および （１３） −ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)−または−Ｎ(Ｒ18)−ＣＳ−（式中、Ｒ18は水素
    、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである） からなる群から選ばれるか、あるいは （１４） Ａが存在せず、ＧがＲに直接結合しており； Ｒは、アルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、
    シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル
    基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアル
    コキシアルキル基、ヘテロシクロアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキ
    ル基、ヘテロアリールオキシアルキル基、アリールチオアルキル基、ヘテロアリ
    ールチオアルキル基、シクロアルキルチオアルキル基、およびヘテロシクロアル
    キルチオアルキル基からなる群から選ばれる部分であって、このときアリール、
    ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル置換基は、（ｉ
    ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）ハロ基、アルキル基、ペルフルオロアルキ
    ル基、ペルフルオロアルコキシ基、ペルフルオロアルキルチオ基、トリフルオロ
    メチルアルキル基、アミノ基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシ基
    、Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基、ヒドロキシカルボニルアルキル基、ヒドロキ
    シカルボニルアルキルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル
    基、アルカノイルアミノ基、およびアルコキシカルボニル基からなる群から選ば
    れる１個または２個の基で置換されており、そしてＲは、Ａが−Ｏ−または−Ｓ
    −であるときはアルキル基またはアルコキシアルキル基以外の基であり； Ｅは、 （１） −ＣＯ(Ｒ19)−または−(Ｒ19)ＣＯ−（式中、Ｒ19は、ヘテロシクロ
    アルキル基またはシクロアルキル基である）、 （２） −ＣＯＮＨ−または−ＨＮＣＯ−、 （３） −ＣＯ−、 （４） −ＳＯ2−Ｒ19−または−Ｒ19−ＳＯ2−、 （５） −ＳＯ2−、および （６） −ＮＨ−ＳＯ2−または−ＳＯ2−ＮＨ− からなる群から選ばれるか、あるいは （７） Ｅが存在せず、ＲがＹに直接結合しており；そして Ｙは、存在しないか、あるいはヒドリド基、アルキル基、アルコキシ基、ハロ
    アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基
    、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基
    、ヘテロアラルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、ペルフルオロアルキルチオ
    基、トリフルオロメチルアルキル基、アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、
    シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、およびア
    ミノアルキル基からなる群から選ばれ、このときアリール基、ヘテロアリール基
    、またはヘテロシクロアルキル基は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
    アルカノイル基、ハロ基、ニトロ基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基
    、およびアミノ基（このときアミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉ
    ｉ）ヒドリド基、アルキル基、およびアラルキル基から独立的に選ばれる１個ま
    たは２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選ばれる１個または２
    個の基で置換されている］ を有する、病理学的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連した疾患に罹
    っている宿主哺乳動物を治療するための方法。
  8. 【請求項８】 前記−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基が２〜４個の炭素環式また
    は複素環式の環を含む、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 ２〜４個の環のそれぞれが６員環である、請求項８記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】 前記−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基が、ヘキシル基の長さよ
    り長くてステアリル基の長さより短い長さを有する、請求項７記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ａが−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項７記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｒが、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基
    、またはヘテロシクロアルキル基である、請求項７記載の方法。
  13. 【請求項１３】 Ｅが存在しない、請求項７記載の方法。
  14. 【請求項１４】 Ｙが、ヒドリド基、アルキル基、アルコキシ基、ペルフル
    オロアルコキシ基、およびペルフルオロアルキルチオ基からなる群から選ばれる
    、請求項７記載の方法。
  15. 【請求項１５】 病理学的なマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活
    性に関連した疾患に罹っている宿主哺乳動物に、メタロプロテアーゼ阻害剤化合
    物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩を有効量にて投与することを含
    み、このとき前記メタロプロテアーゼ阻害剤化合物が、ＭＭＰ−１対して実質的
    に低い阻害活性を示しつつ、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−１３の１種
    類以上の活性を阻害し、前記メタロプロテアーゼ阻害剤化合物が下記の式ＩＩＩ
    の構造 【化４】 ［式中、 Ｒ3は、５員もしくは６員の単環のアリール基またはヘテロアリール基であっ て、Ｒ3自体が、６員環のときはその４位が、そして５員環のときはその３位も しくは４位が、チオフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、３−クロロフェノ
    キシ基、４−メトキシフェノキシ基、３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ
    基、３,４−ジメチルフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、４−フルオロ チオフェノキシ基、フェノキシ基、４−トリフルオロメトキシフェノキシ基、４
    −トリフルオロメチルフェノキシ基、４−（トリフルオロメチルチオ）フェノキ
    シ基、４−（トリフルオロメチルチオ）チオフェノキシ基、４−クロロ−３−フ
    ルオロフェノキシ基、４−イソプロポキシフェノキシ基、４−イソプロピルフェ
    ノキシ基、（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）オキシ基、４ −（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ基、４−クロロ−３−メチルフ
    ェノキシ基、３−メチルフェノキシ基、４−エトキシフェノキシ基、３,４−ジ フルオロフェノキシ基、４−クロロ−３−メチルフェノキシ基、４−フルオロ−
    ３−クロロフェノキシ基、４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フ
    ェノキシ基、３,５−ジフルオロフェノキシ基、３,４−ジクロロフェノキシ基、
    ４−シクロペンチルフェノキシ基、４−ブロモ−３−メチルフェノキシ基、４−
    ブロモフェノキシ基、４−メチルチオフェノキシ基、４−フェニルフェノキシ基
    、４−ベンジルフェノキシ基、６−キノリニルオキシ基、４−アミノ−３−メチ
    ルフェノキシ基、３−メトキシフェノキシ基、５,６,７,８−テトラヒドロ−２ −ナフタレニルオキシ基、３−ヒドロキシメチルフェノキシ基、および４−ベン
    ジルオキシフェノキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されており； Ｒ14は、ヒドリド基、医薬用として許容しうるカチオン、またはＣ（Ｗ）Ｒ15 〔式中、ＷはＯまたはＳであり、Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、Ｃ 1 〜Ｃ6アルコキシ基、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
    キルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシ基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ａ
    ｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基
    からなる群から選ばれ、このときアミノアルキル窒素が、（ｉ）非置換であるか
    、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカ
    ルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基
    からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の置換基で置換されているか、
    あるいは（ｉｉｉ）アミノＣ1〜Ｃ6アルキル窒素とそれに結合している２個の置
    換基とが一緒になって５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形
    成する〕であり； ｍは０、１、または２であり； ｎは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； ｍとｎとｐとの総和が１、２、３、または４であり； （ａ）Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つが、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、 Ｓ(Ｏ)2、およびＮＳ(Ｏ)2Ｒ7からなる群から選ばれ、Ｘ、Ｙ、およびＺの残り の２つがＣＲ8Ｒ9およびＣＲ10Ｒ11であり、あるいは （ｂ）ＸとＺ、またはＺとＹが一緒になって、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6Ｓ(Ｏ)、Ｎ
    Ｒ6Ｓ(Ｏ)2、ＮＲ6Ｓ、ＮＲ6Ｏ、ＳＳ、ＮＲ6ＮＲ6、およびＯＣ(Ｏ)からなる群
    から選ばれる部分を構成し、Ｘ、Ｙ、およびＺの残りの１つがＣＲ8Ｒ9であり、
    あるいは （ｃ）ｎが０であり、Ｘ、Ｙ、およびＺが一緒になって 【化５】 からなる群から選ばれる部分を構成し、このとき波線は記載の環の原子に対する
    結合であり； Ｒ6とＲ6'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ6アリールＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、アロイル基、ビス（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル）Ｃ1〜Ｃ6 アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフル
    オロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6トリフルオロメチルアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオ
    ロアルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 3 〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシ
    クロアルキルカルボニル基、Ｃ6アリール基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリール基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールオ
    キシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロア
    リールＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、Ｃ6アリールスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリールスルホニル基、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アル コキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    イミノカルボニル基、Ｃ6アリールイミノカルボニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ イミノカルボニル基、Ｃ6アリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル チオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、ハロＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、チオール
    Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基、アリ ールオキシカルボニル基、ＮＲ8Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基、ヒドロキ
    シＣ1〜Ｃ5アルキル基、アミノカルボニル基（このときアミノカルボニル窒素は
    、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基か らなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、ヒドロ
    キシアミノカルボニル基、アミノスルホニル基（このときアミノスルホニル窒素
    は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基 からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、アミ
    ノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基（このときアミノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル
    窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル
    基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、お
    よびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換
    であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
    Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立
    的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選
    ばれ； Ｒ7は、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロ 基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1 〜Ｃ6カルボキシアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基からなる群 から選ばれ； Ｒ8とＲ9とＲ10とＲ11は、ヒドリド基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
    アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル基、 シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アラルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜 Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボ ニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリー
    ルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリ
    ールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記い
    ずれかのチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アル
    キル基、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、ア
    ルコキシカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル
    基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ 1 〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置
    換されている）からなる群から独立的に選ばれ、あるいは、Ｒ8とＲ9またはＲ10 とＲ11が、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し、あ
    るいは、Ｒ8とＲ9、Ｒ10とＲ11、またはＲ8とＲ10が、それらが結合している原 子と一緒になって５員〜８員の炭素環式の環、または窒素、酸素、もしくはイオ
    ウである１個または２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員の複素環式の環を形
    成し、但しこのときＲ8とＲ9またはＲ10とＲ11の一方だけがヒドロキシであり； Ｒ12とＲ12'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル 基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、
    シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6 アルキル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、ヒドロキシカルボニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキ
    シＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールチ
    オＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記いずれか
    のチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、アルコキ
    シカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（こ
    のときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ 6 アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換さ れている）からなる群から独立的に選ばれ；そして Ｒ13は、ヒドリド基、ベンジル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜 Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル 基からなる群から選ばれる］ を有する、病理学的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連した疾患に罹
    っている宿主哺乳動物を治療するための方法。
  16. 【請求項１６】 ｍとｎとｐとの総和が１または２である、請求項１５記載
    の方法。
  17. 【請求項１７】 ＺがＯ、Ｓ、またはＮＲ6である、請求項１５記載の方法 。
  18. 【請求項１８】 Ｒ6が、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3 〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル 、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノスルホニル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキ
    ル、アリールオキシカルボニル、およびＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルからなる
    群から選ばれる、請求項１５記載の方法。
  19. 【請求項１９】 ｍとｎが０であり、ｐが１であり、そしてＹがＮＲ6であ る、請求項１５記載の方法。
  20. 【請求項２０】 病理学的なマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活
    性に関連した疾患に罹っている宿主哺乳動物に、メタロプロテアーゼ阻害剤化合
    物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩を有効量にて投与することを含
    み、このとき前記メタロプロテアーゼ阻害剤化合物が、ＭＭＰ−１対して実質的
    に低い阻害活性を示しつつ、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−１３の１種
    類以上の活性を阻害し、前記メタロプロテアーゼ阻害剤化合物が下記式ＩＶの構
    造 【化６】 ［式中、 Ｒ3は、所望により置換されたアリール基、または所望により置換されたヘテ ロアリール基であり、前記のアリール基またはヘテロアリール基が置換されてい
    るときは、該置換基が、（ａ）所望により置換されたシクロアルキル基、ヘテロ
    シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラ
    ルキル基、アラルコキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アラルコキシアルキル基、
    アリールオキシアルキル基、アラルカノイルアルキル基、アリールカルボニルア
    ルキル基、アラルキルアリール基、アリールオキシアルキルアリール基、アラル
    コキシアリール基、アリールアゾアリール基、アリールヒドラジノアリール基、
    アルキルチオアリール基、アリールチオアルキル基、アルキルチオアラルキル基
    、アラルキルチオアルキル基、アラルキルチオアリール基、前記いずれかのチオ
    置換基のスルホキシドもしくはスルホン、ならびにアリール基、ヘテロアリール
    基、シクロアルキル基、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選ばれる
    ２つ以上の５員環もしくは６員環を含んだ縮合環構造体、からなる群から選ばれ
    、そして（ｂ）該置換基自体が、シアノ基、ペルフルオロアルキル基、トリフル
    オロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ハロアルキル基、トリフルオロメ
    チルアルキル基、アラルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒ
    ドロキシ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、チオール基、ヒド
    ロキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基、アリ
    ール基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリー
    ルチオ基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロオキシ基、ヘ
    テロシクロチオ基、ヘテロシクロアミノ基、シクロアルキルオキシ基、シクロア
    ルキルチオ基、ヘテロアラルコキシ基、ヘテロアラルキルチオ基、アラルコキシ
    基、アラルキルチオ基、アラルキルアミノ基、ヘテロシクロ基、ヘテロアリール
    基、アリールアゾ基、ヒドロキシカルボニルアルコキシ基、アルコキシカルボニ
    ルアルコキシ基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、アラルカノイル基、
    アルカノイルオキシ基、アラルカノイルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒド
    ロキシアルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシアルキルチオ基、アルコキシ
    カルボニル基、アリールオキシアルコキシアリール基、アリールチオアルキルチ
    オアリール基、アリールオキシアルキルチオアリール基、アリールチオアルコキ
    シアリール基、ヒドロキシカルボニルアルコキシ基、ヒドロキシカルボニルアル
    キルチオ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルキ
    ルチオ基、アミノ基〔このときアミノ窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは
    （ｉｉ）アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロア
    ルキル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールカル
    ボニル基、アラルカノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアラルカノ
    イル基、およびアルカノル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個置
    換基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノ窒素とそれに結合している
    ２つの置換基とが一緒になって、窒素、酸素、もしくはイオウである０〜２個の
    追加ヘテロ原子を含んだ５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を
    形成し、このとき環自体が（ａ）非置換であるか、あるいは（ｂ）アリール基、
    アルキル基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、ヒドロキ
    シ基、アルコキシ基、アルカノイル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ
    ル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル基
    、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、アラ
    ルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基
    、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルコキシ基、ベンゾ縮合シクロアルキルカルボニル
    基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、およびシクロアルキルカルボニル基か
    らなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている〕、カルボ
    ニルアミノ基〔このときカルボニルアミノ窒素は、（ｉ）非置換であるか、ある
    いは（ｉｉ）アミノ酸の反応アミンであるか、あるいは（ｉｉｉ）アルキル基、
    ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、ア
    ラルキル基、トリフルオロメチルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ
    縮合ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合
    シクロアルキル基、およびＮ,Ｎ−ジアルキル置換アルキルアミノ−アルキル基 からなる群から選ばれる１個または２個の基で置換されているか、あるいは（ｉ
    ｖ）カルボキサミド窒素とそれに結合している２個の置換基とが一緒になって、
    それ自体が非置換であるか、あるいはアルキル基、アルコキシカルボニル基、ニ
    トロ基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシカルボニル基、ア
    リール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、およびアミノ基（このときアミ
    ノ窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）アルキル基、アリール基、
    およびヘテロアリール基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の置換
    基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノ窒素とそれに結合している２
    個の置換基とが一緒になって、５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリー
    ル環を形成する）からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換さ
    れた５員〜８員のヘテロシクロ環、ヘテロアリール環、またはベンゾ縮合ヘテロ
    シクロアルキル環を形成する〕、およびアミノアルキル基〔このときアミノアル
    キル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）アルキル基、アリール基
    、アラルキル基、シクロアルキル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシカ
    ルボニル基、およびアルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または
    ２個の置換基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノアルキル窒素とそ
    れに結合している２個の置換基が一緒になって、５員〜８員のヘテロシクロ環ま
    たはヘテロアリール環を形成する〕からなる群から独立的に選ばれる１個以上の
    置換基で所望により置換されおり；そして Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6、ＳＯ、ＳＯ2、およびＮＳＯ2Ｒ7からなる群から選ばれ
    、このときＲ6が、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル基 、ベンジル基、ベンゾイル基、Ｃ3〜Ｃ5アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ5アルケニル基、
    Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、ヘテロア
    リールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ5カルボキ
    シアルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシＣ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基、およびＮＲ 8 Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基もしくはＮＲ8Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキル基（
    式中、Ｒ8とＲ9は独立的に、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコ
    キシカルボニル基、またはアリールＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基であるか、
    あるいはＮＲ8Ｒ9が一緒になって、環中に５〜８個の原子を有する複素環式の環
    を形成する）からなる群から選ばれ、そしてＲ7が、アリールアルキル基、アリ ール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6ア
    ルキニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシアルキル基、およびＣ 1 〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる］ を有する、病理学的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連した疾患に罹
    っている宿主哺乳動物を治療するための方法。
  21. 【請求項２１】 Ｒ3が５員または６員の単環のアリール基またはヘテロア リール基であって、Ｒ3自体が、６員環の場合にはその４位が、あるいは５員環 の場合にはその３位もしくは４位が、他の１つの単環のアリール基もしくはヘテ
    ロアリール基、Ｃ3〜Ｃ14アルキル基、Ｎ−ピペリジル基、Ｎ−ピペラジニル基 、フェノキシ基、チオフェノキシ基、４−チオピリジル基、フェニルアゾ基、お
    よびベンズアミド基からなる群から選ばれる置換基で置換されている、請求項２
    ０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 Ｒ3が、ペンチル基の長さより長くてイコシル基の長さよ り短い長さを有する、請求項２０記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ＺがＯ、Ｓ、またはＮＲ6である、請求項２０記載の方法 。
  24. 【請求項２４】 Ｒ6が、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6ア
    ルキニル基、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、アミノスルホニル基、ヘテロアリール
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシカルボニル基、およびＣ1〜Ｃ6アルコキシ
    カルボニル基からなる群から選ばれる、請求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記Ｒ3基が置換基Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙであって、 このときＧは、アリール基またはヘテロアリール基であり； Ａは、 （１） −Ｏ−、 （２） −Ｓ−、 （３） −ＮＲ17−、 （４） −ＣＯ−Ｎ(Ｒ17)または−Ｎ(Ｒ17)−ＣＯ−（式中、Ｒ17は、水素、
    Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである）、 （５） −ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−、 （６） −Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、 （７） −ＨＣ＝ＣＨ−、 （８） −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、 （９） −Ｃ≡Ｃ−、 （１０） −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、 （１１） −Ｎ＝Ｎ−、 （１２） −ＮＨ−ＮＨ−、および （１３） −ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)−または−Ｎ(Ｒ18)−ＣＳ−（式中、Ｒ18は、水
    素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである） からなる群から選ばれるか、あるいは （１４） Ａが存在せず、ＧがＲに直接結合しており； Ｒは、アルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、
    シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル
    基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアル
    コキシアルキル基、ヘテロシクロアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキ
    ル基、ヘテロアリールオキシアルキル基、アリールチオアルキル基、ヘテロアリ
    ールチオアルキル基、シクロアルキルチオアルキル基、およびヘテロシクロアル
    キルチオアルキル基からなる群から選ばれる部分であって、このときアリール、
    ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル置換基は、（ｉ
    ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）ハロ基、アルキル基、ペルフルオロアルキ
    ル基、ペルフルオロアルコキシ基、ペルフルオロアルキルチオ基、トリフルオロ
    メチルアルキル基、アミノ基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシ基
    、Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基、ヒドロキシカルボニルアルキル基、ヒドロキ
    シカルボニルアルキルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル
    基、アルカノイルアミノ基、およびアルコキシカルボニル基からなる群から選ば
    れる１個または２個の基で置換されており、そしてＲは、Ａが−Ｏ−または−Ｓ
    −であるときはアルキル基またはアルコキシアルキル基以外の基であり； Ｅは、 （１） −ＣＯ(Ｒ19)−または−(Ｒ19)ＣＯ−（式中、Ｒ19は、ヘテロシクロ
    アルキル基またはシクロアルキル基である）、 （２） −ＣＯＮＨ−または−ＨＮＣＯ−、 （３） −ＣＯ−、 （４） −ＳＯ2−Ｒ19−または−Ｒ19−ＳＯ2−、 （５） −ＳＯ2−、および （６） −ＮＨ−ＳＯ2−または−ＳＯ2−ＮＨ− からなる群から選ばれか、あるいは （７） Ｅが存在せず、ＲがＹに直接結合しており；そして Ｙは、存在しないか、あるいはヒドリド基、アルキル基、アルコキシ基、ハロ
    アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基
    、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基
    、ヘテロアラルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、ペルフルオロアルキルチオ
    基、トリフルオロメチルアルキル基、アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、
    シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、およびア
    ミノアルキル基からなる群から選ばれ、このときアリール基、ヘテロアリール基
    、またはヘテロシクロアルキル基は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
    アルカノイル基、ハロ基、ニトロ基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基
    、およびアミノ基（このときアミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉ
    ｉ）ヒドリド基、アルキル基、およびアラルキル基から独立的に選ばれる１個ま
    たは２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選ばれる１個または２
    個の基で置換されている； 請求項２０記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基が２〜４個の炭素環式ま
    たは複素環式の環を含む、請求項２５記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記２〜４個の環のそれぞれが６員環である、請求項２６
    記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基が、ヘキシル基の長さよ
    り長くてステアリル基の長さより短い長さを有する、請求項２５記載の方法。
  29. 【請求項２９】 Ａが−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項２５記載の方法。
  30. 【請求項３０】 Ｒが、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基
    、またはヘテロシクロアルキル基である、請求項２５記載の方法。
  31. 【請求項３１】 Ｅが存在しない、請求項２５記載の方法。
  32. 【請求項３２】 Ｙが、ヒドリド基、アルキル基、アルコキシ基、ペルフル
    オロアルコキシ基、およびペルフルオロアルキルチオ基からなる群から選ばれる
    、請求項２５記載の方法。
  33. 【請求項３３】 Ｒ3が、５員もしくは６員の単環のアリール基またはヘテ ロアリール基で構成される基であって、Ｒ3自体が、６員環の場合にはその４位 が、そして５員環の場合にはその３位もしくは４位が、チオフェノキシ基、４−
    クロロフェノキシ基、３−クロロフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、３
    −ベンゾジオキソール−５−イルオキシ基、３,４−ジメチルフェノキシ基、４ −フルオロフェノキシ基、４−フルオロチオフェノキシ基、フェノキシ基、４−
    トリフルオロメトキシ−フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、
    ４−（トリフルオロメチルチオ）−フェノキシ基、４−（トリフルオロメチルチ
    オ）−チオフェノキシ基、４−クロロ−３−フルオロフェノキシ基、４−イソプ
    ロポキシフェノキシ基、４−イソプロピルフェノキシ基、（２−メチル−１,３ −ベンゾチアゾール−５−イル）オキシ基、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
    ル）フェノキシ基、４−クロロ−３−メチルフェノキシ基、３−メチルフェノキ
    シ基、４−エトキシフェノキシ基、３,４−ジフルオロフェノキシ基、４−クロ ロ−３−メチルフェノキシ基、４−フルオロ−３−クロロフェノキシ基、４−（
    １Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ基、３,５−ジフルオロ フェノキシ基、３,４−ジクロロフェノキシ基、４−シクロペンチルフェノキシ 基、４−ブロモ−３−メチルフェノキシ基、４−ブロモフェノキシ基、４−メチ
    ルチオフェノキシ基、４−フェニルフェノキシ基、４−ベンジルフェノキシ基、
    ６−キノリニルオキシ基、４−アミノ−３−メチルフェノキシ基、３−メトキシ
    フェノキシ基、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ基、３− ヒドロキシメチルフェノキシ基、Ｎ−ピペリジル基、Ｎ−ピペラジニル基、およ
    び４−ベンジルオキシフェノキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されて
    いる、請求項２０記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記阻害剤が式 【化７】 で示される構造を有する、請求項２０記載の方法。
  35. 【請求項３５】 病理学的なマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活
    性に関連した疾患に罹っている宿主哺乳動物に、メタロプロテアーゼ阻害剤化合
    物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩を有効量にて投与することを含
    み、このとき前記メタロプロテアーゼ阻害剤化合物が、ＭＭＰ−１対して実質的
    に低い阻害活性を示しつつ、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１３の１
    種類以上の活性を阻害し、前記メタロプロテアーゼ阻害剤化合物が下記式Ｖの構
    造 【化８】 ［式中、 ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲ6であり； ＷとＱは独立的に、酸素（Ｏ）、ＮＲ6、またはイオウ（Ｓ）であり； Ｒ6は、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、 Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル、アミノスルホニル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールオキシ
    カルボニル、およびＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から選ばれ；そし
    て ｑは、ｑがゼロのときは、Ｑが存在せず、トリフルオロメチル基が記載のフェ
    ニル環に直接結合しているようにゼロまたは１である］ を有する、病理学的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連した疾患に罹
    っている宿主哺乳動物を治療するための方法。
  36. 【請求項３６】 ｑがゼロである、請求項３５記載の方法。
  37. 【請求項３７】 ＷがＯである、請求項３５記載の方法。
  38. 【請求項３８】 ｑがゼロである、請求項３７記載の方法。
  39. 【請求項３９】 ｑが１であって、ＱがＯである、請求項３７記載の方法。
  40. 【請求項４０】 ｑが１であって、ＱがＳである、請求項３７記載の方法。
  41. 【請求項４１】 前記阻害剤が式 【化９】 で示される構造を有する、請求項３５記載の方法。
  42. 【請求項４２】 前記阻害剤が式 【化１０】 で示される構造を有する、請求項３５記載の方法。
  43. 【請求項４３】 前記阻害剤が式 【化１１】 で示される構造を有する、請求項３５記載の方法。
  44. 【請求項４４】 前記阻害剤が式 【化１２】 で示される構造を有する、請求項３５記載の方法。
  45. 【請求項４５】 前記阻害剤が式 【化１３】 で示される構造を有する、請求項３５記載の方法。
  46. 【請求項４６】 前記阻害剤が式 【化１４】 で示される構造を有する、請求項３５記載の方法。
  47. 【請求項４７】 前記阻害剤が式 【化１５】 で示される構造を有する、請求項３５記載の方法。
  48. 【請求項４８】 前記阻害剤が式 【化１６】 で示される構造を有する、請求項３５記載の方法。
  49. 【請求項４９】 前記阻害剤が式 【化１７】 で示される構造を有する、請求項３５記載の方法。
  50. 【請求項５０】 前記阻害剤が式 【化１８】 で示される構造を有する、請求項３５記載の方法。
  51. 【請求項５１】 前記阻害剤が式 【化１９】 で示される構造を有する、請求項３５記載の方法。
  52. 【請求項５２】 下記式ＩＩの構造 【化２０】 ［式中、 Ｒ14は、ヒドリド基、医薬用として許容しうるカチオン、またはＣ（Ｗ）Ｒ15 〔式中、ＷはＯまたはＳであり、Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、Ｃ 1 〜Ｃ6アルコキシ基、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
    キルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシ基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ａ
    ｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基
    からなる群から選ばれ、このときアミノアルキル窒素が、（ｉ）非置換であるか
    、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカ
    ルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基
    からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の置換基で置換されているか、
    あるいは（ｉｉｉ）アミノＣ1〜Ｃ6アルキル窒素とそれに結合している２個の置
    換基とが一緒になって５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形
    成する〕であり； ｍは０、１、または２であり； ｎは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； ｍとｎとｐとの総和が１、２、３、または４であり； （ａ）Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つが、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、 Ｓ(Ｏ)2、およびＮＳ(Ｏ)2Ｒ7からなる群から選ばれ、Ｘ、Ｙ、およびＺの残り の２つがＣＲ8Ｒ9およびＣＲ10Ｒ11であり、あるいは （ｂ）ＸとＺ、またはＺとＹが一緒になって、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6Ｓ(Ｏ)、Ｎ
    Ｒ6Ｓ(Ｏ)2、ＮＲ6Ｓ、ＮＲ6Ｏ、ＳＳ、ＮＲ6ＮＲ6、およびＯＣ(Ｏ)からなる群
    から選ばれる部分を構成し、Ｘ、Ｙ、およびＺの残りの１つがＣＲ8Ｒ9であり、
    あるいは （ｃ）ｎが０であり、Ｘ、Ｙ、およびＺが一緒になって 【化２１】 からなる群から選ばれる部分を構成し、このとき波線は記載の環の原子に対する
    結合であり； Ｒ6とＲ6'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ6アリールＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、アロイル基、ビス（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル）Ｃ1〜Ｃ6 アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフル
    オロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6トリフルオロメチルアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオ
    ロアルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 3 〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシ
    クロアルキルカルボニル基、Ｃ6アリール基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリール基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールオ
    キシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロア
    リールＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、Ｃ6アリールスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリールスルホニル基、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アル コキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    イミノカルボニル基、Ｃ6アリールイミノカルボニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ イミノカルボニル基、Ｃ6アリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル チオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、ハロＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、チオール
    Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基、アリ ールオキシカルボニル基、ＮＲ8Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基、ヒドロキ
    シＣ1〜Ｃ5アルキル基、アミノカルボニル基（このときアミノカルボニル窒素は
    、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基か らなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、ヒドロ
    キシアミノカルボニル基、アミノスルホニル基（このときアミノスルホニル窒素
    は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基 からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、アミ
    ノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基（このときアミノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル
    窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル
    基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、お
    よびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換
    であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
    Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立
    的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選
    ばれ； Ｒ7は、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロ 基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1 〜Ｃ6カルボキシアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基からなる群 から選ばれ； Ｒ8とＲ9とＲ10とＲ11は、ヒドリド基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
    アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル基、 シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アラルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜 Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボ ニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリー
    ルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリ
    ールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記い
    ずれかのチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アル
    キル基、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、ア
    ルコキシカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル
    基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ 1 〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置
    換されている）からなる群から独立的に選ばれ、あるいは、Ｒ8とＲ9またはＲ10 とＲ11が、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し、あ
    るいは、Ｒ8とＲ9、Ｒ10とＲ11、またはＲ8とＲ10が、それらが結合している原 子と一緒になって５員〜８員の炭素環式の環、または窒素、酸素、もしくはイオ
    ウである１個または２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員の複素環式の環を形
    成し、但しこのときＲ8とＲ9またはＲ10とＲ11の一方だけがヒドロキシであり； Ｒ12とＲ12'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル 基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、
    シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6 アルキル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、ヒドロキシカルボニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキ
    シＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールチ
    オＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記いずれか
    のチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、アルコキ
    シカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（こ
    のときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ 6 アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換さ れている）からなる群から独立的に選ばれ； Ｒ13は、ヒドリド基、ベンジル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜 Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル 基からなる群から選ばれ； Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙは、ペンチル基の長さより長くてイコシル基の長さより短
    い長さを有する置換基であって、このとき Ｇは、アリール基またはヘテロアリール基であり； Ａは、 （１） −Ｏ−、 （２） −Ｓ−、 （３） −ＮＲ17−、 （４） −ＣＯ−Ｎ(Ｒ17)または−Ｎ(Ｒ17)−ＣＯ−（式中、Ｒ17は水素、Ｃ 1 〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである）、 （５） −ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−、 （６） −Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、 （７） −ＨＣ＝ＣＨ−、 （８） −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、 （９） −Ｃ≡Ｃ−、 （１０） −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、 （１１） −Ｎ＝Ｎ−、 （１２） −ＮＨ−ＮＨ−、および （１３） −ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)−または−Ｎ(Ｒ18)−ＣＳ−（式中、Ｒ18は水素
    、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである） からなる群から選ばれるか、あるいは （１４） Ａが存在せず、ＧがＲに直接結合しており； Ｒは、アルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、
    シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル
    基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアル
    コキシアルキル基、ヘテロシクロアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキ
    ル基、ヘテロアリールオキシアルキル基、アリールチオアルキル基、ヘテロアリ
    ールチオアルキル基、シクロアルキルチオアルキル基、およびヘテロシクロアル
    キルチオアルキル基からなる群から選ばれる部分であって、このときアリール、
    ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル置換基は、（ｉ
    ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）ハロ基、アルキル基、ペルフルオロアルキ
    ル基、ペルフルオロアルコキシ基、ペルフルオロアルキルチオ基、トリフルオロ
    メチルアルキル基、アミノ基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシ基
    、Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基、ヒドロキシカルボニルアルキル基、ヒドロキ
    シカルボニルアルキルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル
    基、アルカノイルアミノ基、およびアルコキシカルボニル基からなる群から選ば
    れる１個または２個の基で置換されており、そしてＲは、Ａが−Ｏ−または−Ｓ
    −であるときはアルキル基またはアルコキシアルキル基以外の基であり； Ｅは、 （１） −ＣＯ(Ｒ19)−または−(Ｒ19)ＣＯ−（式中、Ｒ19は、ヘテロシクロ
    アルキル基またはシクロアルキル基である）、 （２） −ＣＯＮＨ−または−ＨＮＣＯ−、 （３） −ＣＯ−、 （４） −ＳＯ2−Ｒ19−または−Ｒ19−ＳＯ2−、 （５） −ＳＯ2−、および （６） −ＮＨ−ＳＯ2−または−ＳＯ2−ＮＨ− からなる群から選ばれか、あるいは （７） Ｅが存在せず、ＲがＹに直接結合しており；そして Ｙは、存在しないか、あるいはヒドリド基、アルキル基、アルコキシ基、ハロ
    アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基
    、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基
    、ヘテロアラルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、ペルフルオロアルキルチオ
    基、トリフルオロメチルアルキル基、アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、
    シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、およびア
    ミノアルキル基からなる群から選ばれ、このときアリール基、ヘテロアリール基
    、またはヘテロシクロアルキル基は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
    アルカノイル基、ハロ基、ニトロ基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基
    、およびアミノ基（このときアミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉ
    ｉ）ヒドリド基、アルキル基、およびアラルキル基から独立的に選ばれる１個ま
    たは２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選ばれる１個または２
    個の基で置換されている］ を有する化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
  53. 【請求項５３】 前記−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基が２〜４個の炭素環式ま
    たは複素環式の環を含む、請求項５２記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 ２〜４個の環のそれぞれが６員環である、請求項５２記載
    の化合物。
  55. 【請求項５５】 前記−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基が、ヘキシル基の長さよ
    り長くてステアリル基の長さより短い長さを有する、請求項５２記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 Ａが−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項５２記載の化合物
    。
  57. 【請求項５７】 Ｒが、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基
    、またはヘテロシクロアルキル基である、請求項５２記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 Ｅが存在しない、請求項５２記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 Ｙが、ヒドリド基、アルキル基、アルコキシ基、ペルフル
    オロアルコキシ基、およびペルフルオロアルキルチオ基からなる群から選ばれる
    、請求項５２記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 Ｒ14がヒドリドである、請求項５２記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 Ｃ(Ｗ)Ｒ15のＷがＯであり、Ｒ15がＣ1〜Ｃ6アルキル基、
    アリール基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、またはアリールオキシ基である、請 求項５２記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 下記式ＩＩＩの構造 【化２２】 ［式中、 Ｒ3は、５員もしくは６員の単環のアリール基またはヘテロアリール基であっ て、Ｒ3自体が、６員環のときはその４位が、そして５員環のときはその３位も しくは４位が、チオフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、３−クロロフェノ
    キシ基、４−メトキシフェノキシ基、３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ
    基、３,４−ジメチルフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、４−フルオロ チオフェノキシ基、フェノキシ基、４−トリフルオロメトキシフェノキシ基、４
    −トリフルオロメチルフェノキシ基、４−（トリフルオロメチルチオ）フェノキ
    シ基、４−（トリフルオロメチルチオ）チオフェノキシ基、４−クロロ−３−フ
    ルオロフェノキシ基、４−イソプロポキシフェノキシ基、４−イソプロピルフェ
    ノキシ基、（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）オキシ基、４ −（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ基、４−クロロ−３−メチルフ
    ェノキシ基、３−メチルフェノキシ基、４−エトキシフェノキシ基、３,４−ジ フルオロフェノキシ基、４−クロロ−３−メチルフェノキシ基、４−フルオロ−
    ３−クロロフェノキシ基、４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フ
    ェノキシ基、３,５−ジフルオロフェノキシ基、３,４−ジクロロフェノキシ基、
    ４−シクロペンチルフェノキシ基、４−ブロモ−３−メチルフェノキシ基、４−
    ブロモフェノキシ基、４−メチルチオフェノキシ基、４−フェニルフェノキシ基
    、４−ベンジルフェノキシ基、６−キノリニルオキシ基、４−アミノ−３−メチ
    ルフェノキシ基、３−メトキシフェノキシ基、５,６,７,８−テトラヒドロ−２ −ナフタレニルオキシ基、３−ヒドロキシメチルフェノキシ基、および４−ベン
    ジルオキシフェノキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されており； Ｒ14は、ヒドリド基、医薬用として許容しうるカチオン、またはＣ（Ｗ）Ｒ15 〔式中、ＷはＯまたはＳであり、Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、Ｃ 1 〜Ｃ6アルコキシ基、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
    キルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシ基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ａ
    ｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基
    からなる群から選ばれ、このときアミノアルキル窒素が、（ｉ）非置換であるか
    、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカ
    ルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基
    からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の置換基で置換されているか、
    あるいは（ｉｉｉ）アミノＣ1〜Ｃ6アルキル窒素とそれに結合している２個の置
    換基とが一緒になって５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形
    成する〕であり； ｍは０、１、または２であり； ｎは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； ｍとｎとｐとの総和が１、２、３、または４であり； （ａ）Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つが、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、 Ｓ(Ｏ)2、およびＮＳ(Ｏ)2Ｒ7からなる群から選ばれ、Ｘ、Ｙ、およびＺの残り の２つがＣＲ8Ｒ9およびＣＲ10Ｒ11であり、あるいは （ｂ）ＸとＺ、またはＺとＹが一緒になって、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6Ｓ(Ｏ)、Ｎ
    Ｒ6Ｓ(Ｏ)2、ＮＲ6Ｓ、ＮＲ6Ｏ、ＳＳ、ＮＲ6ＮＲ6、およびＯＣ(Ｏ)からなる群
    から選ばれる部分を構成し、Ｘ、Ｙ、およびＺの残りの１つがＣＲ8Ｒ9であり、
    あるいは （ｃ）ｎが０であり、Ｘ、Ｙ、およびＺが一緒になって 【化２３】 からなる群から選ばれる部分を構成し、このとき波線は記載の環の原子に対する
    結合であり； Ｒ6とＲ6'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ6アリールＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、アロイル基、ビス（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル）Ｃ1〜Ｃ6 アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフル
    オロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6トリフルオロメチルアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオ
    ロアルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 3 〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシ
    クロアルキルカルボニル基、Ｃ6アリール基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリール基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールオ
    キシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロア
    リールＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、Ｃ6アリールスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリールスルホニル基、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アル コキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    イミノカルボニル基、Ｃ6アリールイミノカルボニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ イミノカルボニル基、Ｃ6アリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル チオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、ハロＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、チオール
    Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基、アリ ールオキシカルボニル基、ＮＲ8Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基、ヒドロキ
    シＣ1〜Ｃ5アルキル基、アミノカルボニル基（このときアミノカルボニル窒素は
    、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基か らなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、ヒドロ
    キシアミノカルボニル基、アミノスルホニル基（このときアミノスルホニル窒素
    は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基 からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、アミ
    ノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基（このときアミノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル
    窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル
    基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、お
    よびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換
    であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
    Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立
    的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選
    ばれ； Ｒ7は、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロ 基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、C3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ6カ ルボキシアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基からなる群から選ば
    れ； Ｒ8とＲ9とＲ10とＲ11は、ヒドリド基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
    アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル基、 シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アラルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜 Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボ ニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリー
    ルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリ
    ールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記い
    ずれかのチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アル
    キル基、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、ア
    ルコキシカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル
    基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ 1 〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置
    換されている）からなる群から独立的に選ばれ、あるいは、Ｒ8とＲ9またはＲ10 とＲ11が、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し、あ
    るいは、Ｒ8とＲ9、Ｒ10とＲ11、またはＲ8とＲ10が、それらが結合している原 子と一緒になって５員〜８員の炭素環式の環、または窒素、酸素、もしくはイオ
    ウである１個または２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員の複素環式の環を形
    成し、但しこのときＲ8とＲ9またはＲ10とＲ11の一方だけがヒドロキシであり； Ｒ12とＲ12'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル 基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、
    シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6 アルキル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、ヒドロキシカルボニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキ
    シＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールチ
    オＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記いずれか
    のチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、アルコキ
    シカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（こ
    のときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ 6 アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換さ れている）からなる群から独立的に選ばれ；そして Ｒ13は、ヒドリド基、ベンジル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜 Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル 基からなる群から選ばれる］ を有する化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
  63. 【請求項６３】 ｍとｎとｐとの総和が１または２である、請求項６２記載
    の化合物。
  64. 【請求項６４】 ＺがＯ、Ｓ、またはＮＲ6である、請求項６２記載の化合 物。
  65. 【請求項６５】 Ｒ6が、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3 〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル 、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノスルホニル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキ
    ル、アリールオキシカルボニル、およびＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルからなる
    群から選ばれる、請求項６２記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 ｍとｎが０であり、ｐが１であり、そしてＹがＮＲ6であ る、請求項６２記載の化合物。
  67. 【請求項６７】 Ｒ14がヒドリドである、請求項６２記載の化合物。
  68. 【請求項６８】 Ｃ(Ｗ)Ｒ15のＷがＯであり、Ｒ15が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基
    、アリール基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 3 〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、またはアリールオキシ基である、請
    求項６２記載の化合物。
  69. 【請求項６９】 下記式ＩＶの構造 【化２４】 ［式中、 Ｒ3は、５員または６員の単環のアリール基またはヘテロアリール基であって 、Ｒ3自体が、６員環の場合にはその４位が、あるいは５員環の場合にはその３ 位もしくは４位が、他の１つの単環のアリール基もしくはヘテロアリール基、Ｃ 3 〜Ｃ14アルキル基、Ｎ−ピペリジル基、Ｎ−ピペラジニル基、フェノキシ基、 チオフェノキシ基、４−チオピリジル基、フェニルアゾ基、およびベンズアミド
    基からなる群から選ばれる置換基で置換されおり；そして Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6、ＳＯ、ＳＯ2、およびＮＳＯ2Ｒ7からなる群から選ばれ
    、このときＲ6が、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル基 、ベンジル基、ベンゾイル基、Ｃ3〜Ｃ5アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ5アルケニル基、
    Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、ヘテロア
    リールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ5カルボキ
    シアルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシＣ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基、およびＮＲ 8 Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基もしくはＮＲ8Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキル基（
    式中、Ｒ8とＲ9は独立的に、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコ
    キシカルボニル基、またはアリールＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基であるか、
    あるいはＮＲ8Ｒ9が一緒になって、環中に５〜８個の原子を有する複素環式の環
    を形成する）からなる群から選ばれ、そしてＲ7が、アリールアルキル基、アリ ール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6ア
    ルキニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシアルキル基、およびＣ 1 〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる］ を有する化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
  70. 【請求項７０】 Ｒ3が、ペンチル基の長さより長くてイコシル基の長さよ り短い長さを有する、請求項６９記載の化合物。
  71. 【請求項７１】 ＺがＯ、Ｓ、またはＮＲ6である、請求項６９記載の化合 物。
  72. 【請求項７２】 Ｒ6が、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル 、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノスルホニル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキ
    ル、アリールオキシカルボニル、およびＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルからなる
    群から選ばれる、請求項６９記載の化合物。
  73. 【請求項７３】 前記Ｒ3基が置換基Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙであって、このと き Ｇは、アリール基またはヘテロアリール基であり； Ａは、 （１） −Ｏ−、 （２） −Ｓ−、 （３） −ＮＲ17−、 （４） −ＣＯ−Ｎ(Ｒ17)または−Ｎ(Ｒ17)−ＣＯ−（式中、Ｒ17は水素、Ｃ 1 〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである）、 （５） −ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−、 （６） −Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、 （７） −ＨＣ＝ＣＨ−、 （８） −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、 （９） −Ｃ≡Ｃ−、 （１０） −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、 （１１） −Ｎ＝Ｎ−、 （１２） −ＮＨ−ＮＨ−、および （１３） −ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)−または−Ｎ(Ｒ18)−ＣＳ−（式中、Ｒ18は水素
    、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである） からなる群から選ばれるか、あるいは （１４） Ａが存在せず、ＧがＲに直接結合しており； Ｒは、アルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、
    シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル
    基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアル
    コキシアルキル基、ヘテロシクロアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキ
    ル基、ヘテロアリールオキシアルキル基、アリールチオアルキル基、ヘテロアリ
    ールチオアルキル基、シクロアルキルチオアルキル基、およびヘテロシクロアル
    キルチオアルキル基からなる群から選ばれる部分であって、このときアリール、
    ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル置換基は、（ｉ
    ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）ハロ基、アルキル基、ペルフルオロアルキ
    ル基、ペルフルオロアルコキシ基、ペルフルオロアルキルチオ基、トリフルオロ
    メチルアルキル基、アミノ基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシ基
    、Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基、ヒドロキシカルボニルアルキル基、ヒドロキ
    シカルボニルアルキルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル
    基、アルカノイルアミノ基、およびアルコキシカルボニル基からなる群から選ば
    れる１個または２個の基で置換されており、そしてＲは、Ａが−Ｏ−または−Ｓ
    −であるときはアルキル基またはアルコキシアルキル基以外の基であり； Ｅは、 （１） −ＣＯ(Ｒ19)−または−(Ｒ19)ＣＯ−（式中、Ｒ19は、ヘテロシクロ
    アルキル基またはシクロアルキル基である）、 （２） −ＣＯＮＨ−または−ＨＮＣＯ−、 （３） −ＣＯ−、 （４） −ＳＯ2−Ｒ19−または−Ｒ19−ＳＯ2−、 （５） −ＳＯ2−、および （６） −ＮＨ−ＳＯ2−または−ＳＯ2−ＮＨ− からなる群から選ばれるか、あるいは （７） Ｅが存在せず、ＲがＹに直接結合しており；そして Ｙは、存在しないか、あるいはヒドリド基、アルキル基、アルコキシ基、ハロ
    アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基
    、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基
    、ヘテロアラルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、ペルフルオロアルキルチオ
    基、トリフルオロメチルアルキル基、アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、
    シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、およびア
    ミノアルキル基からなる群から選ばれ、このときアリール基、ヘテロアリール基
    、またはヘテロシクロアルキル基は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
    アルカノイル基、ハロ基、ニトロ基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基
    、およびアミノ基（このときアミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉ
    ｉ）ヒドリド基、アルキル基、およびアラルキル基から独立的に選ばれる１個ま
    たは２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選ばれる１個または２
    個の基で置換されている； 請求項６９記載の化合物。
  74. 【請求項７４】 前記−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基が２〜４個の炭素環式ま
    たは複素環式の環を含む、請求項６９記載の化合物。
  75. 【請求項７５】 ２〜４個の環のそれぞれが６員環である、請求項６９記載
    の化合物。
  76. 【請求項７６】 前記−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基が、ヘキシル基の長さよ
    り長くてステアリル基の長さより短い長さを有する、請求項６９記載の化合物。
  77. 【請求項７７】 Ａが−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項６９記載の化合物
    。
  78. 【請求項７８】 Ｒが、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基
    、またはヘテロシクロアルキル基である、請求項６９記載の化合物。
  79. 【請求項７９】 Ｅが存在しない、請求項６９記載の化合物。
  80. 【請求項８０】 Ｙが、ヒドリド基、アルキル基、アルコキシ基、ペルフル
    オロアルコキシ基、およびペルフルオロアルキルチオ基からなる群から選ばれる
    、請求項６９記載の化合物。
  81. 【請求項８１】 Ｒ3が、５員もしくは６員の単環のアリール基またはヘテ ロアリール基で構成される基であって、Ｒ3自体が、６員環の場合にはその４位 が、そして５員環の場合にはその３位もしくは４位が、チオフェノキシ基、４−
    クロロフェノキシ基、３−クロロフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、３
    −ベンゾジオキソール−５−イルオキシ基、３,４−ジメチルフェノキシ基、４ −フルオロフェノキシ基、４−フルオロチオフェノキシ基、フェノキシ基、４−
    トリフルオロメトキシ−フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、
    ４−（トリフルオロメチルチオ）−フェノキシ基、４−（トリフルオロメチルチ
    オ）−チオフェノキシ基、４−クロロ−３−フルオロフェノキシ基、４−イソプ
    ロポキシフェノキシ基、４−イソプロピルフェノキシ基、（２−メチル−１,３ −ベンゾチアゾール−５−イル）オキシ基、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
    ル）フェノキシ基、４−クロロ−３−メチルフェノキシ基、３−メチルフェノキ
    シ基、４−エトキシフェノキシ基、３,４−ジフルオロフェノキシ基、４−クロ ロ−３−メチルフェノキシ基、４−フルオロ−３−クロロフェノキシ基、４−（
    １Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ基、３,５−ジフルオロ フェノキシ基、３,４−ジクロロフェノキシ基、４−シクロペンチルフェノキシ 基、４−ブロモ−３−メチルフェノキシ基、４−ブロモフェノキシ基、４−メチ
    ルチオフェノキシ基、４−フェニルフェノキシ基、４−ベンジルフェノキシ基、
    ６−キノリニルオキシ基、４−アミノ−３−メチルフェノキシ基、３−メトキシ
    フェノキシ基、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ基、３− ヒドロキシメチルフェノキシ基、Ｎ−ピペリジル基、Ｎ−ピペラジニル基、およ
    び４−ベンジルオキシフェノキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されて
    いる、請求項６９記載の化合物。
  82. 【請求項８２】 前記Ｒ3基がＰｈＲ23基であり、このときＰｈは、他の単 環のアリール基もしくはヘテロアリール基、ピペリジル基、ピペラジニル基、フ
    ェノキシ基、チオフェノキシ基、フェニルアゾ基、およびベンズアミド基からな
    る群から選ばれる置換基であるＲ23基でその４位が置換されているフェニル環で
    ある、請求項６９記載の化合物。
  83. 【請求項８３】 前記Ｒ23基自体が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、Ｃ 1 〜Ｃ4アルキル基、ジメチルアミノ基、カルボキシルＣ1〜Ｃ3アルキレン基、Ｃ 1 〜Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルキレン基、トリフルオロメチルチオ基
    、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、およびカルボキサミドＣ1 〜Ｃ3アルキレン基からなる群から選ばれる部分で置換されているか、あるいは メタ位とパラ位がメチレンジオキシ基で置換されている、請求項８２記載の化合
    物。
  84. 【請求項８４】 前記Ｒ23基のパラ位が置換されている、請求項８３記載の
    化合物。
  85. 【請求項８５】 前記Ｒ23基がフェノキシである、請求項８４記載の化合物
    。
  86. 【請求項８６】 前記阻害剤が式 【化２５】 で示される構造を有する、請求項６９記載の化合物。
  87. 【請求項８７】 下記式Ｖの構造 【化２６】 ［式中、 ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲ6であり； ＷとＱは独立的に、酸素(Ｏ)、ＮＲ6、またはイオウ(Ｓ)であり； Ｒ6は、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、 Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル、アミノスルホニル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールオキシ
    カルボニル、およびＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から選ばれ；そし
    て ｑは、ｑがゼロのときは、Ｑが存在せず、トリフルオロメチル基が記載のフェ
    ニル環に直接結合しているようにゼロまたは１である］ を有する化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
  88. 【請求項８８】 ｑがゼロである、請求項８７記載の化合物。
  89. 【請求項８９】 ＷがＯである、請求項８７記載の化合物。
  90. 【請求項９０】 ｑがゼロである、請求項８９記載の化合物。
  91. 【請求項９１】 ｑが１であり、ＱがＯである、請求項８９記載の化合物。
  92. 【請求項９２】 ｑが１であり、ＱがＳである、請求項８９記載の化合物。
  93. 【請求項９３】 前記阻害剤が式 【化２７】 で示される構造を有する、請求項８７記載の化合物。
  94. 【請求項９４】 前記阻害剤が式 【化２８】 で示される構造を有する、請求項８７記載の化合物。
  95. 【請求項９５】 前記阻害剤が式 【化２９】 で示される構造を有する、請求項８７記載の化合物。
  96. 【請求項９６】 前記阻害剤が式 【化３０】 で示される構造を有する、請求項８７記載の化合物。
  97. 【請求項９７】 前記阻害剤が式 【化３１】 で示される構造を有する、請求項８７記載の化合物。
  98. 【請求項９８】 前記阻害剤が式 【化３２】 で示される構造を有する、請求項８７記載の化合物。
  99. 【請求項９９】 前記阻害剤が式 【化３３】 で示される構造を有する、請求項８７記載の化合物。
  100. 【請求項１００】 前記阻害剤が式 【化３４】 で示される構造を有する、請求項８７記載の化合物。
  101. 【請求項１０１】 前記阻害剤が式 【化３５】 で示される構造を有する、請求項８７記載の化合物。
  102. 【請求項１０２】 前記阻害剤が式 【化３６】 で示される構造を有する、請求項８７記載の化合物。
  103. 【請求項１０３】 前記阻害剤が式 【化３７】 で示される構造を有する、請求項８７記載の化合物。
  104. 【請求項１０４】 下記式ＶＩの構造 【化３８】 ［式中、 ｇは０、１、または２であり； Ｒ3は、所望により置換されたアリール基または所望により置換されたヘテロ アリール基であって、前記アリール基またはヘテロアリール基が置換されている
    ときは、該置換基が、（ａ）所望により置換されたシクロアルキル基、ヘテロシ
    クロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラル
    キル基、アラルコキシ基、へテロアラルコキシ基、アラルコキシアルキル基、ア
    リールオキシアルキル基、アラルカノイルアルキル基、アリールカルボニルアル
    キル基、アラルキルアリール基、アリールオキシアルキルアリール基、アラルコ
    キシアリール基、アリールアゾアリール基、アリールヒドラジノアリール基、ア
    ルキルチオアリール基、アリールチオアルキル基、アルキルチオアラルキル基、
    アラルキルチオアルキル基、アラルキルチオアリール基、前記いずれかのチオ置
    換基のスルホキシドもしくはスルホン、ならびにアリール基、ヘテロアリール基
    、シクロアルキル基、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選ばれる２
    つ以上の５員環もしくは６員環を含んだ縮合環構造体、からなる群から選ばれ、
    そして（ｂ）該置換基自体が、シアノ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオ
    ロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ハロアルキル基、トリフルオロメチ
    ルアルキル基、アラルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒド
    ロキシ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、チオール基、ヒドロ
    キシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基、アリー
    ル基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリール
    チオ基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロオキシ基、ヘテ
    ロシクロチオ基、ヘテロシクロアミノ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアル
    キルチオ基、ヘテロアラルコキシ基、ヘテロアラルキルチオ基、アラルコキシ基
    、アラルキルチオ基、アラルキルアミノ基、ヘテロシクロ基、ヘテロアリール基
    、アリールアゾ基、ヒドロキシカルボニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル
    アルコキシ基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、アラルカノイル基、ア
    ルカノイルオキシ基、アラルカノイルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロ
    キシアルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシアルキルチオ基、アルコキシカ
    ルボニル基、アリールオキシアルコキシアリール基、アリールチオアルキルチオ
    アリール基、アリールオキシアルキルチオアリール基、アリールチオアルコキシ
    アリール基、ヒドロキシカルボニルアルコキシ基、ヒドロキシカルボニルアルキ
    ルチオ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルキル
    チオ基、アミノ基〔このときアミノ窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（
    ｉｉ）アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアル
    キル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールカルボ
    ニル基、アラルカノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアラルカノイ
    ル基、およびアルカノル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個置換
    基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノ窒素とそれに結合している２
    つの置換基とが一緒になって、窒素、酸素、もしくはイオウである０〜２個の追
    加ヘテロ原子を含んだ５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形
    成し、このとき環自体が（ａ）非置換であるか、あるいは（ｂ）アリール基、ア
    ルキル基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、ヒドロキシ
    基、アルコキシ基、アルカノイル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル
    基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル基、
    ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、アラル
    コキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
    ベンゾ縮合ヘテロシクロアルコキシ基、ベンゾ縮合シクロアルキルカルボニル基
    、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、およびシクロアルキルカルボニル基から
    なる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている〕、カルボニ
    ルアミノ基〔このときカルボニルアミノ窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるい
    は（ｉｉ）アミノ酸の反応アミンであるか、あるいは（ｉｉｉ）アルキル基、ヒ
    ドロキシアルキル基、ヒドロキシヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、アラ
    ルキル基、トリフルオロメチルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮
    合ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合シ
    クロアルキル基、およびＮ,Ｎ−ジアルキル置換アルキルアミノ−アルキル基か らなる群から選ばれる１個または２個の基で置換されているか、あるいは（ｉｖ
    ）カルボキサミド窒素とそれに結合している２個の置換基とが一緒になって、そ
    れ自体が非置換であるか、あるいはアルキル基、アルコキシカルボニル基、ニト
    ロ基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシカルボニル基、アリ
    ール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、およびアミノ基（このときアミノ
    窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）アルキル基、アリール基、お
    よびヘテロアリール基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の置換基
    で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノ窒素とそれに結合している２個
    の置換基とが一緒になって、５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール
    環を形成する）からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換され
    た５員〜８員のヘテロシクロ環、ヘテロアリール環、またはベンゾ縮合ヘテロシ
    クロアルキル環を形成する〕、およびアミノアルキル基〔このときアミノアルキ
    ル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）アルキル基、アリール基、
    アラルキル基、シクロアルキル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシカル
    ボニル基、およびアルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２
    個の置換基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノアルキル窒素とそれ
    に結合している２個の置換基が一緒になって、５員〜８員のヘテロシクロ環また
    はヘテロアリール環を形成するか、あるいは求核置換可能な離脱基で置換された
    アリール基もしくはヘテロアリール基である〕からなる群から独立的に選ばれる
    １個以上の置換基で所望により置換されおり； ｍは０、１、または２であり； ｎは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； ｍとｎとｐとの総和が１、２、３、または４であり； （ａ）Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つが、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、 Ｓ(Ｏ)2、およびＮＳ(Ｏ)2Ｒ7からなる群から選ばれ、Ｘ、Ｙ、およびＺの残り の２つがＣＲ8Ｒ9およびＣＲ10Ｒ11であり、あるいは （ｂ）ＸとＺ、またはＺとＹが一緒になって、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6Ｓ(Ｏ)、Ｎ
    Ｒ6Ｓ(Ｏ)2、ＮＲ6Ｓ、ＮＲ6Ｏ、ＳＳ、ＮＲ6ＮＲ6、およびＯＣ(Ｏ)からなる群
    から選ばれる部分を構成し、Ｘ、Ｙ、およびＺの残りの１つがＣＲ8Ｒ9であり、
    あるいは （ｃ）ｎが０であり、Ｘ、Ｙ、およびＺが一緒になって 【化３９】 からなる群から選ばれる部分を構成し、このとき波線は記載の環の原子に対する
    結合であり； Ｒ6とＲ6'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ6アリールＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、アロイル基、ビス（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル）Ｃ1〜Ｃ6 アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフル
    オロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6トリフルオロメチルアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオ
    ロアルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 3 〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシ
    クロアルキルカルボニル基、Ｃ6アリール基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリール基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールオ
    キシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロア
    リールＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、Ｃ6アリールスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリールスルホニル基、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アル コキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    イミノカルボニル基、Ｃ6アリールイミノカルボニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ イミノカルボニル基、Ｃ6アリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル チオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、ハロＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、チオール
    Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基、アリ ールオキシカルボニル基、ＮＲ8Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基、ヒドロキ
    シＣ1〜Ｃ5アルキル基、アミノカルボニル基（このときアミノカルボニル窒素は
    、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基か らなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、ヒドロ
    キシアミノカルボニル基、アミノスルホニル基（このときアミノスルホニル窒素
    は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基 からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、アミ
    ノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基（このときアミノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル
    窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル
    基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、お
    よびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換
    であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
    Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立
    的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選
    ばれ； Ｒ7は、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロ 基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1 〜Ｃ6カルボキシアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基からなる群 から選ばれ； Ｒ8とＲ9とＲ10とＲ11は、ヒドリド基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
    アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル基、 シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アラルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜 Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボ ニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリー
    ルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリ
    ールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記い
    ずれかのチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アル
    キル基、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、ア
    ルコキシカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル
    基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ 1 〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置
    換されている）からなる群から独立的に選ばれ、あるいは、Ｒ8とＲ9またはＲ10 とＲ11が、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し、あ
    るいは、Ｒ8とＲ9、Ｒ10とＲ11、またはＲ8とＲ10が、それらが結合している原 子と一緒になって５員〜８員の炭素環式の環、または窒素、酸素、もしくはイオ
    ウである１個または２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員の複素環式の環を形
    成し、但しこのときＲ8とＲ9またはＲ10とＲ11の一方だけがヒドロキシであり； Ｒ12とＲ12'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル 基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、
    シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6 アルキル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、ヒドロキシカルボニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキ
    シＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールチ
    オＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記いずれか
    のチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、アルコキ
    シカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（こ
    のときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ 6 アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換さ れている）からなる群から独立的に選ばれ； Ｒ13は、ヒドリド基、ベンジル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜 Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル 基からなる群から選ばれ；そして Ｒ20は、（ａ）−Ｏ−Ｒ21（式中、Ｒ21は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基
    、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、および医薬用として許容しうるカチ
    オンからなる群から選ばれる）、または（ｂ）−ＮＨ−Ｏ−Ｒ22（式中、Ｒ22は
    選択的に除去しうる保護基である）である］ を有する中間体化合物。
  105. 【請求項１０５】 Ｒ3基が置換基Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙであって、このとき Ｇは、アリール基またはヘテロアリール基であり； Ａは、 （１） −Ｏ−、 （２） −Ｓ−、 （３） −ＮＲ17−、 （４） −ＣＯ−Ｎ(Ｒ17)または−Ｎ(Ｒ17)−ＣＯ−（式中、Ｒ17は水素、Ｃ 1 〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである）、 （５） −ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−、 （６） −Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、 （７） −ＨＣ＝ＣＨ−、 （８） −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、 （９） −Ｃ≡Ｃ−、 （１０） −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、 （１１） −Ｎ＝Ｎ−、 （１２） −ＮＨ−ＮＨ−、および （１３） −ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)−または−Ｎ(Ｒ18)−ＣＳ−（式中、Ｒ18は水素
    、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである） からなる群から選ばれるか、あるいは （１４） Ａが存在せず、ＧがＲに直接結合しており； Ｒは、アルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、
    シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル
    基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアル
    コキシアルキル基、ヘテロシクロアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキ
    ル基、ヘテロアリールオキシアルキル基、アリールチオアルキル基、ヘテロアリ
    ールチオアルキル基、シクロアルキルチオアルキル基、およびヘテロシクロアル
    キルチオアルキル基からなる群から選ばれる部分であって、このときアリール、
    ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル置換基は、（ｉ
    ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）ハロ基、アルキル基、ペルフルオロアルキ
    ル基、ペルフルオロアルコキシ基、ペルフルオロアルキルチオ基、トリフルオロ
    メチルアルキル基、アミノ基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシ基
    、Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基、ヒドロキシカルボニルアルキル基、ヒドロキ
    シカルボニルアルキルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル
    基、アルカノイルアミノ基、およびアルコキシカルボニル基からなる群から選ば
    れる１個または２個の基で置換されており、そしてＲは、Ａが−Ｏ−または−Ｓ
    −であるときはアルキル基またはアルコキシアルキル基以外の基であり； Ｅは、 （１） −ＣＯ(Ｒ19)−または−(Ｒ19)ＣＯ−（式中、Ｒ19は、ヘテロシクロ
    アルキル基またはシクロアルキル基である）、 （２） −ＣＯＮＨ−または−ＨＮＣＯ−、 （３） −ＣＯ−、 （４） −ＳＯ2−Ｒ19−または−Ｒ19−ＳＯ2−、 （５） −ＳＯ2−、および （６） −ＮＨ−ＳＯ2−または−ＳＯ2−ＮＨ− からなる群から選ばれるか、あるいは （７） Ｅが存在せず、ＲがＹに直接結合しており；そして Ｙは、存在しないか、あるいはヒドリド基、アルキル基、アルコキシ基、ハロ
    アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基
    、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基
    、ヘテロアラルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、ペルフルオロアルキルチオ
    基、トリフルオロメチルアルキル基、アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、
    シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、およびア
    ミノアルキル基からなる群から選ばれ、このときアリール基、ヘテロアリール基
    、またはヘテロシクロアルキル基は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
    アルカノイル基、ハロ基、ニトロ基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基
    、およびアミノ基（このときアミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉ
    ｉ）ヒドリド基、アルキル基、およびアラルキル基から独立的に選ばれる１個ま
    たは２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選ばれる１個または２
    個の基で置換されている； 請求項１０４記載の中間体化合物。
  106. 【請求項１０６】 前記−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基が２〜４個の炭素環式
    もしくは複素環式の環を含む、請求項１０４記載の中間体化合物。
  107. 【請求項１０７】 ２〜４個の環のそれぞれが６員環である、請求項１０６
    記載の中間体化合物。
  108. 【請求項１０８】 前記−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基が、ヘキシル基の長さ
    より長くてステアリル基の長さより短い長さを有する、請求項１０４記載の中間
    体化合物。
  109. 【請求項１０９】 Ａが−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項１０４記載の中
    間体化合物。
  110. 【請求項１１０】 Ｒが、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル
    基、またはヘテロシクロアルキル基である、請求項１０４記載の中間体化合物。
  111. 【請求項１１１】 Ｅが存在しない、請求項１０４記載の中間体化合物。
  112. 【請求項１１２】 Ｙが、ヒドリド基、アルキル基、アルコキシ基、ペルフ
    ルオロアルコキシ基、およびペルフルオロアルキルチオ基からなる群から選ばれ
    る、請求項１０４記載の中間体化合物。
  113. 【請求項１１３】 Ｒ14がヒドリドである、請求項１０４記載の中間体化合
    物。
  114. 【請求項１１４】 Ｃ(Ｗ)Ｒ15のＷがＯであって、Ｒ15が、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル基、アリール基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、またはアリールオキシ基である
    、請求項１０４記載の中間体化合物。
  115. 【請求項１１５】 Ｒ3が、５員もしくは６員の単環のアリール基またはヘ テロアリール基であって、Ｒ3自体が、６員環のときはその４位が、そして５員 環のときはその３位もしくは４位が、チオフェノキシ基、４−クロロフェノキシ
    基、３−クロロフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、３−ベンゾジオキソ
    ール−５−イルオキシ基、３,４−ジメチルフェノキシ基、４−フルオロフェノ キシ基、４−フルオロチオフェノキシ基、フェノキシ基、４−トリフルオロメト
    キシフェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−（トリフルオロ
    メチルチオ）フェノキシ基、４−（トリフルオロメチルチオ）チオフェノキシ基
    、４−クロロ−３−フルオロフェノキシ基、４−イソプロポキシフェノキシ基、
    ４−イソプロピルフェノキシ基、（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５ −イル）オキシ基、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ基、４−
    クロロ−３−メチルフェノキシ基、３−メチルフェノキシ基、４−エトキシフェ
    ノキシ基、３,４−ジフルオロフェノキシ基、４−クロロ−３−メチルフェノキ シ基、４−フルオロ−３−クロロフェノキシ基、４−（１Ｈ−１,２,４−トリア
    ゾール−１−イル）フェノキシ基、３,５−ジフルオロフェノキシ基、３,４−ジ
    クロロフェノキシ基、４−シクロペンチルフェノキシ基、４−ブロモ−３−メチ
    ルフェノキシ基、４−ブロモフェノキシ基、４−メチルチオフェノキシ基、４−
    フェニルフェノキシ基、４−ベンジルフェノキシ基、６−キノリニルオキシ基、
    ４−アミノ−３−メチルフェノキシ基、３−メトキシフェノキシ基、５,６,７, ８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ基、３−ヒドロキシメチルフェノキ
    シ基、および４−ベンジルオキシフェノキシ基からなる群から選ばれる置換基で
    置換されている、請求項１０３記載の中間体化合物。
  116. 【請求項１１６】 前記の選択的に除去しうる保護基が、２−テトラヒドロ
    ピラニル基、Ｃ1〜Ｃ6アシル基、アロイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
    ルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカル
    ボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−ＣＨ2−基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アル コキシ−ＣＨ2−基、およびｏ−ニトロフェニル基からなる群から選ばれる、請 求項１０３記載の中間体化合物。
  117. 【請求項１１７】 前記の求核置換可能な離脱基が、ハロ基、ニトロ基、ア
    ジド基、フェニルスルホキシド基、アリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホネート基もしくはアリールスルホネート基、および３個
    の置換基が独立的にアリール、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルキ
    ルである三置換アンモニウム基からなる群から選ばれる、請求項１０３記載の中
    間体化合物。
  118. 【請求項１１８】 ｇがゼロである、請求項１０３記載の中間体化合物。
  119. 【請求項１１９】 下記式ＶＩＩの構造 【化４０】 ［式中、 ｇは０、１、または２であり； Ｄは求核置換可能な離脱基であり； ｍは０、１、または２であり； ｎは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； ｍとｎとｐとの総和が１、２、３、または４であり； （ａ）Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つが、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、 Ｓ(Ｏ)2、およびＮＳ(Ｏ)2Ｒ7からなる群から選ばれ、Ｘ、Ｙ、およびＺの残り の２つがＣＲ8Ｒ9およびＣＲ10Ｒ11であり、あるいは （ｂ）ＸとＺ、またはＺとＹが一緒になって、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6Ｓ(Ｏ)、Ｎ
    Ｒ6Ｓ(Ｏ)2、ＮＲ6Ｓ、ＮＲ6Ｏ、ＳＳ、ＮＲ6ＮＲ6、およびＯＣ(Ｏ)からなる群
    から選ばれる部分を構成し、Ｘ、Ｙ、およびＺの残りの１つがＣＲ8Ｒ9であり、
    あるいは （ｃ）ｎが０であり、Ｘ、Ｙ、およびＺが一緒になって 【化４１】 からなる群から選ばれる部分を構成し、このとき波線は記載の環の原子に対する
    結合であり； Ｒ6とＲ6'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ6アリールＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、アロイル基、ビス（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル）Ｃ1〜Ｃ6 アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフル
    オロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6トリフルオロメチルアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオ
    ロアルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 3 〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシ
    クロアルキルカルボニル基、Ｃ6アリール基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリール基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールオ
    キシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロア
    リールＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、Ｃ6アリールスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリールスルホニル基、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アル コキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    イミノカルボニル基、Ｃ6アリールイミノカルボニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ イミノカルボニル基、Ｃ6アリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル チオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、ハロＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、チオール
    Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基、アリ ールオキシカルボニル基、ＮＲ8Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基、ヒドロキ
    シＣ1〜Ｃ5アルキル基、アミノカルボニル基（このときアミノカルボニル窒素は
    、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基か らなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、ヒドロ
    キシアミノカルボニル基、アミノスルホニル基（このときアミノスルホニル窒素
    は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基 からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、アミ
    ノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基（このときアミノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル
    窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル
    基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、お
    よびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換
    であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
    Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立
    的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選
    ばれ； Ｒ7は、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロ 基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1 〜Ｃ6カルボキシアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基からなる群 から選ばれ； Ｒ8とＲ9とＲ10とＲ11は、ヒドリド基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
    アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル基、 シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アラルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜 Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボ ニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリー
    ルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリ
    ールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記い
    ずれかのチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アル
    キル基、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、ア
    ルコキシカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル
    基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ 1 〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置
    換されている）からなる群から独立的に選ばれ、あるいは、Ｒ8とＲ9またはＲ10 とＲ11が、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し、あ
    るいは、Ｒ8とＲ9、Ｒ10とＲ11、またはＲ8とＲ10が、それらが結合している原 子と一緒になって５員〜８員の炭素環式の環、または窒素、酸素、もしくはイオ
    ウである１個または２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員の複素環式の環を形
    成し、但しこのときＲ8とＲ9またはＲ10とＲ11の一方だけがヒドロキシであり； Ｒ12とＲ12'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル 基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、
    シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6 アルキル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、ヒドロキシカルボニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキ
    シＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールチ
    オＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記いずれか
    のチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、アルコキ
    シカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（こ
    のときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ 6 アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換さ れている）からなる群から独立的に選ばれ； Ｒ13は、ヒドリド基、ベンジル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜 Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル 基からなる群から選ばれ；そして Ｒ20は、（ａ）−Ｏ−Ｒ21（式中、Ｒ21は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基
    、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、および医薬用として許容しうるカチ
    オンからなる群から選ばれる）、または（ｂ）−ＮＨ−Ｏ−Ｒ22（式中、Ｒ22は
    選択的に除去しうる保護基である）である］ を有する中間体化合物。
  120. 【請求項１２０】 前記の選択的に除去しうる保護基が、２−テトラヒドロ
    ピラニル基、Ｃ1〜Ｃ6アシル基、アロイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
    ルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカル
    ボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−ＣＨ2−基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アル コキシ−ＣＨ2−基、およびｏ−ニトロフェニル基からなる群から選ばれる、請 求項１１９記載の中間体化合物。
  121. 【請求項１２１】 前記の求核置換可能な離脱基Ｄが、ハロ基、ニトロ基、
    アジド基、フェニルスルホキシド基、アリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基
    、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホネート基もしくはアリールスルホネート基、および３
    個の置換基が独立的にアリール、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アル
    キルである三置換アンモニウム基からなる群から選ばれる、請求項１１９記載の
    中間体化合物。
  122. 【請求項１２２】 前記ハロ基がフルオロである、請求項１１９記載の中間
    体化合物。
  123. 【請求項１２３】 ｇがゼロである、請求項１１９記載の中間体化合物。
  124. 【請求項１２４】 請求項５２記載の化合物を、医薬用として許容しうるキ
    ャリヤー中に溶解もしくは分散させて含んだ医薬用組成物。
  125. 【請求項１２５】 請求項６２記載の化合物を、医薬用として許容しうるキ
    ャリヤー中に溶解もしくは分散させて含んだ医薬用組成物。
  126. 【請求項１２６】 請求項６９記載の化合物を、医薬用として許容しうるキ
    ャリヤー中に溶解もしくは分散させて含んだ医薬用組成物。
  127. 【請求項１２７】 請求項８７記載の化合物を、医薬用として許容しうるキ
    ャリヤー中に溶解もしくは分散させて含んだ医薬用組成物。
  128. 【請求項１２８】 中間体化合物と他の部分とをカップリングさせる工程を
    含む、メタロプロテアーゼ阻害剤化合物生成物または中間体化合物生成物を形成
    させる方法であって、このとき前記中間体化合物が下記式ＶＩＢの構造を、そし
    て前記生成物が下記式ＶＩＡの構造 【化４２】 ［式中、 ｇは０、１、または２であり； Ｒ3'は、他の部分とのカップリングに対して反応性のカップリング置換基で置
    換されているアリール基またはヘテロアリール基であり； Ｒ3は、所望により置換されたアリール基または所望により置換されたヘテロ アリール基であって、前記アリール基またはヘテロアリール基が置換されている
    ときは、該置換基が、（ａ）所望により置換されたシクロアルキル基、ヘテロシ
    クロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラル
    キル基、アラルコキシ基、へテロアラルコキシ基、アラルコキシアルキル基、ア
    リールオキシアルキル基、アラルカノイルアルキル基、アリールカルボニルアル
    キル基、アラルキルアリール基、アリールオキシアルキルアリール基、アラルコ
    キシアリール基、アリールアゾアリール基、アリールヒドラジノアリール基、ア
    ルキルチオアリール基、アリールチオアルキル基、アルキルチオアラルキル基、
    アラルキルチオアルキル基、アラルキルチオアリール基、前記いずれかのチオ置
    換基のスルホキシドもしくはスルホン、ならびにアリール基、ヘテロアリール基
    、シクロアルキル基、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選ばれる２
    つ以上の５員環もしくは６員環を含んだ縮合環構造体、からなる群から選ばれ、
    そして（ｂ）該置換基自体が、シアノ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオ
    ロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ハロアルキル基、トリフルオロメチ
    ルアルキル基、アラルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒド
    ロキシ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、チオール基、ヒドロ
    キシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基、アリー
    ル基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリール
    チオ基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロオキシ基、ヘテ
    ロシクロチオ基、ヘテロシクロアミノ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアル
    キルチオ基、ヘテロアラルコキシ基、ヘテロアラルキルチオ基、アラルコキシ基
    、アラルキルチオ基、アラルキルアミノ基、ヘテロシクロ基、ヘテロアリール基
    、アリールアゾ基、ヒドロキシカルボニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル
    アルコキシ基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、アラルカノイル基、ア
    ルカノイルオキシ基、アラルカノイルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロ
    キシアルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシアルキルチオ基、アルコキシカ
    ルボニル基、アリールオキシアルコキシアリール基、アリールチオアルキルチオ
    アリール基、アリールオキシアルキルチオアリール基、アリールチオアルコキシ
    アリール基、ヒドロキシカルボニルアルコキシ基、ヒドロキシカルボニルアルキ
    ルチオ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルキル
    チオ基、アミノ基〔このときアミノ窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（
    ｉｉ）アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアル
    キル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールカルボ
    ニル基、アラルカノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアラルカノイ
    ル基、およびアルカノル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個置換
    基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノ窒素とそれに結合している２
    つの置換基とが一緒になって、窒素、酸素、もしくはイオウである０〜２個の追
    加ヘテロ原子を含んだ５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形
    成し、このとき環自体が（ａ）非置換であるか、あるいは（ｂ）アリール基、ア
    ルキル基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、ヒドロキシ
    基、アルコキシ基、アルカノイル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル
    基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル基、
    ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、アラル
    コキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
    ベンゾ縮合ヘテロシクロアルコキシ基、ベンゾ縮合シクロアルキルカルボニル基
    、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、およびシクロアルキルカルボニル基から
    なる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている〕、カルボニ
    ルアミノ基〔このときカルボニルアミノ窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるい
    は（ｉｉ）アミノ酸の反応アミンであるか、あるいは（ｉｉｉ）アルキル基、ヒ
    ドロキシアルキル基、ヒドロキシヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、アラ
    ルキル基、トリフルオロメチルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮
    合ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合シ
    クロアルキル基、およびＮ,Ｎ−ジアルキル置換アルキルアミノ−アルキル基か らなる群から選ばれる１個または２個の基で置換されているか、あるいは（ｉｖ
    ）カルボキサミド窒素とそれに結合している２個の置換基とが一緒になって、そ
    れ自体が非置換であるか、あるいはアルキル基、アルコキシカルボニル基、ニト
    ロ基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシカルボニル基、アリ
    ール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、およびアミノ基（このときアミノ
    窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）アルキル基、アリール基、お
    よびヘテロアリール基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の置換基
    で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノ窒素とそれに結合している２個
    の置換基とが一緒になって、５員〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール
    環を形成する）からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換され
    た５員〜８員のヘテロシクロ環、ヘテロアリール環、またはベンゾ縮合ヘテロシ
    クロアルキル環を形成する〕、およびアミノアルキル基〔このときアミノアルキ
    ル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）アルキル基、アリール基、
    アラルキル基、シクロアルキル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシカル
    ボニル基、およびアルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２
    個の置換基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノアルキル窒素とそれ
    に結合している２個の置換基が一緒になって、５員〜８員のヘテロシクロ環また
    はヘテロアリール環を形成する〕からなる群から独立的に選ばれる１個以上の置
    換基で所望により置換されている； ｍは０、１、または２であり； ｎは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； ｍとｎとｐとの総和が１、２、３、または４であり； （ａ）Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つが、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、 Ｓ(Ｏ)2、およびＮＳ(Ｏ)2Ｒ7からなる群から選ばれ、Ｘ、Ｙ、およびＺの残り の２つがＣＲ8Ｒ9およびＣＲ10Ｒ11であり、あるいは （ｂ）ＸとＺ、またはＺとＹが一緒になって、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)、ＮＲ6Ｓ(Ｏ)、Ｎ
    Ｒ6Ｓ(Ｏ)2、ＮＲ6Ｓ、ＮＲ6Ｏ、ＳＳ、ＮＲ6ＮＲ6、およびＯＣ(Ｏ)からなる群
    から選ばれる部分を構成し、Ｘ、Ｙ、およびＺの残りの１つがＣＲ8Ｒ9であり、
    あるいは （ｃ）ｎが０であり、Ｘ、Ｙ、およびＺが一緒になって 【化４３】 からなる群から選ばれる部分を構成し、このとき波線は記載の環の原子に対する
    結合であり； Ｒ6とＲ6'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ6アリールＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、アロイル基、ビス（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル）Ｃ1〜Ｃ6 アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフル
    オロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6トリフルオロメチルアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオ
    ロアルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 3 〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシ
    クロアルキルカルボニル基、Ｃ6アリール基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリール基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールオ
    キシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロア
    リールＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、Ｃ6アリールスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ5〜Ｃ 6 ヘテロアリールスルホニル基、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アル コキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    イミノカルボニル基、Ｃ6アリールイミノカルボニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロ イミノカルボニル基、Ｃ6アリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル チオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ6アリールチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルチオＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、ハロＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、チオール
    Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基、アリ ールオキシカルボニル基、ＮＲ8Ｒ9−Ｃ1〜Ｃ5アルキルカルボニル基、ヒドロキ
    シＣ1〜Ｃ5アルキル基、アミノカルボニル基（このときアミノカルボニル窒素は
    、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基か らなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、ヒドロ
    キシアミノカルボニル基、アミノスルホニル基（このときアミノスルホニル窒素
    は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基 からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、アミ
    ノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基（このときアミノＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニル
    窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル
    基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）、お
    よびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換
    であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
    Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立
    的に選ばれる１個または２個の基で置換されている）からなる群から独立的に選
    ばれ； Ｒ7は、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロ 基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ1 〜Ｃ6カルボキシアルキル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基からなる群 から選ばれ； Ｒ8とＲ9とＲ10とＲ11は、ヒドリド基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
    アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロａｒ−Ｃ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1 〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル基、 シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アラルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜 Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボ ニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリー
    ルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリ
    ールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記い
    ずれかのチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アル
    キル基、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、ア
    ルコキシカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル
    基（このときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ 1 〜Ｃ6アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置
    換されている）からなる群から独立的に選ばれ、あるいは、Ｒ8とＲ9またはＲ10 とＲ11が、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し、あ
    るいは、Ｒ8とＲ9、Ｒ10とＲ11、またはＲ8とＲ10が、それらが結合している原 子と一緒になって５員〜８員の炭素環式の環、または窒素、酸素、もしくはイオ
    ウである１個または２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員の複素環式の環を形
    成し、但しこのときＲ8とＲ9またはＲ10とＲ11の一方だけがヒドロキシであり； Ｒ12とＲ12'は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル 基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、チオールＣ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、
    シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6 アルキル基、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、ヒドロキシカルボニルａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノカルボニル
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールオキ
    シＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールチ
    オＣ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、前記いずれか
    のチオ置換基のスルホキシドまたはスルホン、ペルフルオロＣ1〜Ｃ6アルキル基
    、トリフルオロメチルＣ1〜Ｃ6アルキル基、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル基、アルコキ
    シカルボニルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基、およびアミノＣ1〜Ｃ6アルキル基（こ
    のときアミノアルキル窒素は、（ｉ）非置換であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ1〜 Ｃ6アルキル基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、およびＣ1〜Ｃ 6 アルカノイル基からなる群から独立的に選ばれる１個または２個の基で置換さ れている）からなる群から独立的に選ばれ； Ｒ13は、ヒドリド基、ベンジル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜 Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル 基からなる群から選ばれ；そして Ｒ20は、（ａ）−Ｏ−Ｒ21（式中、Ｒ21は、ヒドリド基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基
    、アリール基、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、および医薬用として許容しうるカチ
    オンからなる群から選ばれる）、または（ｂ）−ＮＨ−Ｏ−Ｒ22（式中、Ｒ22は
    選択的に除去しうる護基である）である］ を有する前記方法。
  129. 【請求項１２９】 前記生成物を回収する工程をさらに含む、請求項１２８
    記載の方法。
  130. 【請求項１３０】 Ｒ20が−ＮＨ−Ｏ−Ｒ22（式中、Ｒ22は選択的に除去し
    うる保護基である）である、請求項１２８記載の方法。
  131. 【請求項１３１】 前記の選択的に除去しうる保護基が、２−テトラヒドロ
    ピラニル基、Ｃ1〜Ｃ6アシル基、アロイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
    ルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカル
    ボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−ＣＨ2−基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アル コキシ−ＣＨ2−基、ｏ−ニトロフェニル基、ペプチド合成樹脂からなる群から 選ばれる、請求項１３０記載の方法。
  132. 【請求項１３２】 前記カップリング置換基が求核置換可能な離脱基である
    、請求項１２８記載の方法。
  133. 【請求項１３３】 前記の求核置換可能な離脱基が、ハロ基、ニトロ基、ア
    ジド基、フェニルスルホキシド基、アリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホネート基もしくはアリールスルホネート基、および３個
    の置換基が独立的にアリール、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルキ
    ルである三置換アンモニウム基からなる群から選ばれる、請求項１２２記載の方
    法。
  134. 【請求項１３４】 ｇが２である、請求項１２８記載の方法。
  135. 【請求項１３５】 前記Ｒ3のアリール基またはヘテロアリール基がアリー ル基である、請求項１２８記載の方法。
  136. 【請求項１３６】 式ＶＩの構造に相当する前記中間体が下記式ＶＩＩＡの
    構造 【化４４】 （式中、Ｄは、前記の求核置換可能な離脱基であって、ハロ基、ニトロ基、アジ
    ド基、フェニルスルホキシド基、アリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ 1 〜Ｃ6アルキルスルホネート基もしくはアリールスルホネート基、および３個の
    置換基が独立的にアリール、ａｒ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルキル
    である三置換アンモニウム基からなる群から選ばれる）を有する、請求項１２８
    記載の方法。
  137. 【請求項１３７】 前記生成物を回収するさらなる工程を含む、請求項１２
    ８記載の方法。
  138. 【請求項１３８】 前記保護基Ｒ22を選択的に除去するさらなる工程を含む
    、請求項１２８記載の方法。
  139. 【請求項１３９】 前記保護基Ｒ22が、前記生成物を回収するさらなる工程
    を施した後に除去される、請求項１３８記載の方法。
  140. 【請求項１４０】 前記保護基Ｒ22が２−テトラヒドロピラニル基である、
    請求項１３９記載の方法。
  141. 【請求項１４１】 回収後の前記生成物におけるＲ21がヒドリドであり、２
    −テトラヒドロピラニル基、Ｃ1〜Ｃ6アシル基、アロイル基、ベンジル基、ｐ−
    メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6 アルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−ＣＨ2−基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキ シＣ1〜Ｃ6アルコキシ−ＣＨ2−基、ｏ−ニトロフェニル基、ペプチド合成樹脂 からなる群から選ばれる選択的に除去しうる保護基とその酸素とが反応するヒド
    ロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンと、前記生成物とを反応させて、ヒド
    ロキサム酸生成物または保護されたヒドロキサム酸塩生成物を形成させるさらな
    る工程を含む、請求項１２９記載の方法。
  142. 【請求項１４２】 形成された生成物を回収するさらなる工程を含む、請求
    項１４１記載の方法。
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