JP2005502632A - スルホニルアリールヒドロキサマート類およびマトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質としてのそれらの使用法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、とりわけ、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活性および／またはアグリカナーゼ活性を阻害するスルホニル芳香族ヒドロキサム酸化合物及びその塩に向けられる。いくつかの特に好ましい態様において、化合物は、構造が、以下の式：（Ｉ）（ＩＩ）の一つに相当し、ここで、Ｗ２、Ｒ基、および−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙは、出願人の明細書に更に詳細に説明されている。この発明は、また、このような化合物または薬学的に許容することのできるその塩を、ＭＭＰ活性と関係する症状を有する宿主動物に投与することを含む方法に向けられる。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概ねプロテイナーゼ（“プロテアーゼ”としても知られている）阻害物質、更に詳しくは、特にマトリックスメタロプロテイナーゼ（“マトリックスメタロプロテアーゼ”即ち“ＭＭＰ”としても知られている）および／またはアグリカナーゼ活性を阻害するスルホニルアリールヒドロキサマート類（“スルホニルアリールヒドロキサム酸”としても知られている）に向けられている。本発明は、また、このような阻害物質の組成物、このような阻害物質の合成のための中間体、このような阻害物質の製法、およびＭＭＰ活性と関係した症状、特に病的症状を予防または治療する方法に向けられている。
【背景技術】
【０００２】
結合組織は、全ての哺乳類が必要とする構成要素である。それは、剛性、区別、結合、及びある場合には弾性を提供する。結合組織成分としては、例えば、コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン類、フィブロネクチン、およびラミニンが挙げられる。これらの生化学物質は、皮膚、骨、歯、腱、軟骨、基底膜、血管、角膜、およびガラス様液のような構造物を作り上げる（又はその成分である）。
【０００３】
正常な条件下では、結合組織代謝および／または修復過程は、結合組織生産と釣り合っている。結合組織の分解は、常在組織細胞および／または浸潤する炎症性もしくは腫瘍細胞から放出されるプロテイナーゼの作用により行われる。
【０００４】
亜鉛依存性プロテイナーゼのファミリーであるマトリックスメタロプロテイナーゼ類は、結合組織分解に関与する主要なクラスの酵素を構成する。マトリックスメタロプロテイナーゼは、クラスに区分され、いくつかの構成員は、よく使われているいくつかの異なる名称を有する。例は：ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ１、線維芽細胞コラゲナーゼ、即ちＥＣ３．４．２４．３としても知られている）；ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼＡ、７２ｋＤａ（ダルトン）ゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ、即ちＥＣ３．４．２４．２４としても知られている）、ＭＭＰ−３（ストロメライシン１即ちＥＣ３．４．２４．１７としても知られている）、プロテオグリカナーゼ、ＭＭＰ−７（マトリライシンとしても知られている）、ＭＭＰ−８（コラゲナーゼＩＩ、好中球コラゲナーゼ、即ちＥＣ３．４．２４．３４としても知られている）、ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ、９２ｋＤａゼラチナーゼ、即ちＥＣ３．４．２４．３５としても知られている）、ＭＭＰ−１０（ストロメライシン２即ちＥＣ３．４．２４．２２としても知られている）、ＭＭＰ−１１（ストロメライシン３としても知られている）、ＭＭＰ−１２（メタロエラスターゼ、ヒトマクロファージエラスターゼまたはＨＭＥとしても知られている）、ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ１１１としても知られている）、およびＭＭＰ−１４（ＭＴ１−ＭＭＰまたは膜ＭＭＰとしても知られている）である。全般的には、ウースナーＪ．Ｆ．(Woessner, J. F.), Matrix Metalloproteinases中の“マトリックスメタロプロテアーゼファミリー”,１−１４頁（パークスＷ．Ｃ．(Parks, W. C.)＆メカムＲ．Ｐ．(Mecham, R. P.)により編集された、アカデミック出版、サンジエゴ、ＣＡ１９９８）参照。
【０００５】
ＭＭＰによる結合組織の過剰な分解は、多くの病的症状の特徴である。ＭＭＰｓの阻害は、従って、これらの病的症状を予防および／または治療するための組織分解に対する制御メカニズムを提供する。このような病的症状としては、一般的に、例えば、組織破壊、線維性疾患、病的なマトリックスの衰退（matrix weakening）、不完全な損傷修復、心血管疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、骨疾患、および中枢神経系の疾患が挙げられる。このような症状の特定の例としては、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、敗血症性関節炎、多発性硬化症、褥瘡性潰瘍、角膜潰瘍形成、表皮潰瘍形成、胃潰瘍形成、腫瘍転移、腫瘍浸潤、腫瘍血管形成、歯周疾患、肝硬変、線維性肺疾患、気腫、耳硬化症、アテローム動脈硬化症、蛋白尿、冠状動脈血栓症、拡張型心筋症、うっ血性心不全、大動脈瘤、先天性表皮水疱症、骨疾患、アルツハイマー病、および不完全な損傷修復（例えば、弱い修復、術後癒着のような癒着、および瘢痕）が挙げられる。
【０００６】
マトリックスメタロプロテイナーゼは、また、腫瘍壊死因子（ＴＮＦｓ）の生合成に関与している。腫瘍壊死因子は、多数の病的症状に関係している。例えば、ＴＮＦ−αは、目下、２８ｋＤの細胞関連分子として初めに産生されると考えられているサイトカインである。それは、インビトロおよびインビボで多数の有害な作用を仲介することができる活性な１７ｋＤ型として放出される。ＴＮＦ−αは、炎症（例えば、慢性関節リウマチ）、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、多発性硬化症、線維性疾患、癌、感染性疾患（例えば、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎等）、発熱、乾癬、心血管疾患（例えば、虚血後再灌流損傷及びうっ血性心不全）、肺疾患、出血、凝固、高酸素肺胞損傷、放射線障害、ならびに感染症および敗血症と共に、およびショック（例えば、敗血症ショックおよび血行動態ショック）時に見られるもののような急性期応答の作用を引き起こす及び／または原因となることができる。活性なＴＮＦ−αの長期にわたる放出は、悪液質および食欲不振を起こし得る。ＴＮＦ−αは、また、致命的でもあり得る。
【０００７】
ＴＮＦ（および関連化合物）産生および作用の阻害は、重要な臨床疾患治療である。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害は、用いることのできる一つのメカニズムである。ＭＭＰ阻害物質（例えば、コラゲナーゼ、ストロメライシン、およびゼラチナーゼ）は、例えば、ＴＮＦ−α放出を阻害することが報告されてきた。例えば、ギアリング(Gearing)等, Nature, 376, 555-557 (1994)参照。またマクギーハン(McGeehan)等, Nature, 376, 558-561 (1994)も参照。ＭＭＰ阻害物質は、また、活性ＴＮＦ−α形成に関与するメタロプロテイナーゼであるＴＮＦ−α変換酵素を阻害することも報告されてきた。例えば、ＷＩＰＯ（世界知的所有権機関）国際公開番号ＷＯ９４／２４１４０参照。また、ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９４／０２４６６も参照。また、ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９７／２０８２４も参照。
【０００８】
マトリックスメタロプロテイナーゼは、また、哺乳類における他の生化学機構にも関与している。これらとしては、排卵、分娩後子宮退縮、おそらく着床、ＡＰＰ（β−アミロイド前駆体蛋白質）のアミロイドプラークへの分解、およびαＩ−プロテアーゼ阻害物質（αＩ−ＰＩ）の不活性化の制御が挙げられる。従って、ＭＭＰｓの阻害は、例えば、生殖能力の制御に対するメカニズムかもしれない。加えて、内因性または投与されたセリンプロテアーゼ阻害物質（例えば、αＩ−ＰＩ）の水準を増加および維持することは、気腫、肺疾患、炎症性疾患、および加齢の疾患（例えば、皮膚または臓器の伸縮性および弾力の喪失）のような病的症状の治療および予防を支える。
【０００９】
多数のメタロプロテイナーゼ阻害物質が知られている。全般的にはブラウンＰ．Ｄ．(Brown,P. D.), Matrix Metalloproteinases中の“マトリックスメタロプロテイナーゼの合成阻害物質”,２４３−６１頁（パークスＷ．Ｃ．＆メカムＲ．Ｐ．により編集された、アカデミック出版、サンジエゴ、ＣＡ１９９８）参照。
【００１０】
メタロプロテイナーゼ阻害物質としては、例えば、天然の生化学物質、例えばメタロプロテイナーゼの組織阻害物質（ＴＩＭＰ）、α２−マクログロブリン並びにそれらの類似体および誘導体が挙げられる。これらは、メタロプロテイナーゼと不活性な複合体を形成する高分子量蛋白質分子である。
【００１１】
多数のより小さいペプチド様化合物も、メタロプロテイナーゼを阻害することが報告されてきた。メルカプトアミドペプチジル誘導体は、例えば、インビトロおよびインビボでアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥとしても知られている）を阻害することが報告されてきた。ＡＣＥは、哺乳類における効力ある昇圧物質アンギオテンシンＩＩの産生を助ける。ＡＣＥを阻害することは、血圧の低下をもたらす。
【００１２】
種々のチオール化合物も、ＭＭＰｓを阻害することが報告されてきた。例えば、ＷＯ９５／１２３８９参照。やはりＷＯ９６／１１２０９も参照。また、米国特許第４，５９５，７００号も参照。また、米国特許第６，０１３，６４９号も参照。
【００１３】
種々のヒドロキサマート化合物も、ＭＭＰｓを阻害することが報告されてきた。このような化合物には、報告によれば、炭素骨格を有するヒドロキサマート類が含まれる。例えば、ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９５／２９８９２参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９７／２４１１７も参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９７／４９６７９も参照。やはりヨーロッパ特許番号ＥＰ０ ７８０ ３８６も参照。このような化合物には、やはり報告によれば、ペプチジル骨格またはペプチド模倣骨格を有するヒドロキサマート類が含まれる。例えば、ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９０／０５７１９参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９３／２００４７も参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９５／０９８４１も参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９６／０６０７４も参照。また、シュワルツ(Schwartz)等, Progr. Med. Chem., 29:271-334 (1992)参照。また、ラスムッセン(Rasmussen)等, PharmacoL Ther., 75 (1):69-75 (1997)も参照。また、デニス(Denis)等, Invest New Drugs, 15 (3): 175-185 (1997)参照。スルファマトヒドロキサマート類は、更にＭＭＰｓを阻害することが報告されてきた。ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ００／４６２２１参照。そして種々の芳香族スルホンヒドロキサマート類が、ＭＭＰｓを阻害することが報告されてきた。ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９９／２５６８７参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ００／５０３９６も参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ００／６９８２１も参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９８／３８８５９（例えば、スルホニルアリールおよびヘテロアリールヒドロキサマート類を開示している）も参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ００／６９８１９（同じく）も参照。
【００１４】
ＭＭＰ阻害薬が他のＭＭＰに勝って特定のＭＭＰを標的にすることは、しばしば有利である。例えば、癌を治療および／または予防、転移の阻害、ならびに血管形成を阻害する場合、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１３（特にＭＭＰ−１３）を阻害することが、典型的には好ましい。変形性関節症を予防および／または治療する場合、やはりＭＭＰ−１３を阻害することが典型的には好ましい。例えば、ミッチェル(Mitchell)等, J Clin. Invest., 97:761-768 (1996)参照。やはり、レボール(Reboul)等,J Clin. Invest., 97:2011-2019 (1996)参照。通常は、しかしながら、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４に対してほとんど又は全く阻害作用がない薬物を用いことが好ましい。この選好みは、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４の両方がいくつかの恒常性機構に関与しており、ＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−１４の阻害が従ってこのような機構を妨げる傾向があるという事実に由来する。
【００１５】
多数の公知のＭＭＰ阻害物質が、おのおののＭＭＰｓに対して同じ又は同様の阻害作用を示す。例えば、バチマスタット(batimastat)（ペプチド模倣ヒドロキサマート）は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、およびＭＭＰ−９の各々に対して約１から約２０ｎＭのＩＣ５０値を示すことが報告されてきた。マリマスタット(marimastat)（別のペプチド模倣ヒドロキサマート）は、マリマスタットが報告ではＭＭＰ−３に対し２３０ｎＭのＩＣ５０値を示すことを除けばバチマスタットと類似した酵素阻害スペクトルを有する別の広いスペクトルのＭＭＰ阻害物質であることが報告されてきた。ラスムッセン等, PharmacoL Ther., 75 (1):69-75 (1997)参照。
【００１６】
進行した急性進行性難治充実性腫瘍癌（結腸直腸、膵臓、卵巣、および前立腺）の患者におけるマリマスタットを用いた相Ｉ／ＩＩ研究から得たデータのメタ分析は、生物学的活性のサロゲート・マーカーとして用いられる癌特異的抗原の増加において用量と関係した減少を示した。マリマスタットは、これらのマーカーを通じてある程度の効能を示したが、有毒な副作用が報告では観察された。それらの臨床実験におけるマリマスタットの最もありふれた薬物関連毒性は、筋骨格系疼痛および硬直であり、しばしば手の小さい関節から始まり、次いで腕および肩に広がる。１−３週の短い服用休日に続く用量減少は、報告では治療継続を可能にする。ラスムッセン等, PharmacoL Ther., 75 (1):69-75 (1997)参照。ＭＭＰｓの間での阻害作用の特異性の欠如がその作用の原因かもしれないと考えられる。
【００１７】
結合組織の過剰な分解と関係する病的症状に関係している別の酵素は、アグリカナーゼ、特にアグリカナーゼ−１（ＡＤＡＭＴＳ−４としても知られている）である。具体的に言うと、関節軟骨は、大量のプロテオグリカンアグリカンを有する。プロテオグリカンアグリカンは、関節軟骨が関節接合中の圧縮変形に耐えるのに役立つ機械的性質を提供する。蛋白分解により引き起こされるアグリカン断片の喪失およびそれらの滑液への放出は、変形性関節症および慢性関節リウマチにおける主な病態生理学的事象である。２つの主な切断部位が、アグリカンコア蛋白質のＮ−末端領域に位置する蛋白分解に感受性のある球状間ドメインに存在することが報告されてきた。それらの部位の一つが、いくつかのマトリックスメタロプロテアーゼにより切断されることが報告されてきた。他の部位は、しかしながら、アグリカナーゼ−１により切断されることが報告されてきた。従って、余分なアグリカナーゼ活性の阻害は、炎症症状の更なるおよび／または代替予防または治療法を提供する。全般的には、タングＢ．Ｌ．(Tang, B. L.)等, “ＡＤＡＭＴＳ：細胞外マトリックスプロテアーゼの新規なファミリー”, Int’l Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33-44 (2001)参照。このような疾患としては、報告によれば、例えば、変形性関節症、慢性関節リウマチ、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロ燐酸関節炎、および乾癬性関節炎が挙げられる。例えば、ヨーロッパ特許出願公開番号ＥＰ １ ０８１ １３７ Ａ１参照。
【００１８】
炎症症状に加え、アグリカナーゼの阻害を、癌の予防または治療に用いることができるという証拠もある。例えば、過剰な水準のアグリカナーゼ−１が、報告では、ゴーマ（ｇｈｏｍａ）細胞系で観察されてきた。また、アグリカナーゼの酵素的性質及びそのＭＭＰｓとの類似性が、腫瘍浸潤、転移、および血管形成を支えているとも仮定されてきた。タング, Int’l Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33-44 (2001)参照。
【００１９】
種々のヒドロキサマート化合物が、アグリカナーゼ−１を阻害することが報告されてきた。このような化合物としては、例えば、ヨーロッパ特許出願公開番号ＥＰ １ ０８１ １３７ Ａ１に述べられているものが挙げられる。このような化合物としては、例えば、ＷＩＰＯ ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ００／０９０００に述べられているものも挙げられる。このような化合物としては、更に、例えば、ＷＩＰＯ ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ００／５９８７４に述べられているものが挙げられる。
【００２０】
【特許文献１】
ＷＩＰＯ（世界知的所有権機関）国際公開第ＷＯ９４／２４１４０号パンフレット
【００２１】
【特許文献２】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９４／０２４６６号パンフレット
【００２２】
【特許文献３】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９７／２０８２４号パンフレット
【００２３】
【特許文献４】
国際公開第ＷＯ９５／１２３８９号パンフレット
【００２４】
【特許文献５】
国際公開第ＷＯ９６／１１２０９号パンフレット
【００２５】
【特許文献６】
米国特許第４，５９５，７００号
【００２６】
【特許文献７】
米国特許第６，０１３，６４９号
【００２７】
【特許文献８】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９５／２９８９２号パンフレット
【００２８】
【特許文献９】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９７／２４１１７号パンフレット
【００２９】
【特許文献１０】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９７／４９６７９号パンフレット
【００３０】
【特許文献１１】
ヨーロッパ特許番号ＥＰ０ ７８０ ３８６
【００３１】
【特許文献１２】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９０／０５７１９号パンフレット
【００３２】
【特許文献１３】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９３／２００４７号パンフレット
【００３３】
【特許文献１４】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９５／０９８４１号パンフレット
【００３４】
【特許文献１５】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９６／０６０７４号パンフレット
【００３５】
【特許文献１６】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ００／４６２２１号パンフレット
【００３６】
【特許文献１７】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９９／２５６８７号パンフレット
【００３７】
【特許文献１８】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ００／５０３９６号パンフレット
【００３８】
【特許文献１９】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ００／６９８２１号パンフレット
【００３９】
【特許文献２０】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９８／３８８５９号パンフレット
【００４０】
【特許文献２１】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ００／６９８１９号パンフレット
【００４１】
【特許文献２２】
ヨーロッパ特許出願公開番号ＥＰ １ ０８１ １３７ Ａ１
【００４２】
【特許文献２３】
ＷＩＰＯ ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／０９０００号パンフレット
【００４３】
【特許文献２４】
ＷＩＰＯ ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／５９８７４号パンフレット
【００４４】
【非特許文献１】
ウースナーＪ．Ｆ．(Woessner, J. F.), “マトリックスメタロプロテアーゼファミリー”, MatrixMetalloproteinazes,１−１４頁（パークスＷ．Ｃ．(Parks, W. C.)＆メカムＲ．Ｐ．(Mecham, R. P.)編、アカデミック出版、サンジエゴ、ＣＡ１９９８）
【００４５】
【非特許文献２】
ギアリング(Gearing)等, Nature, 376, 555-557 (1994)
【００４６】
【非特許文献３】
マクギーハン(McGeehan)等, Nature, 376, 558-561 (1994)
【００４７】
【非特許文献４】
ブラウンＰ．Ｄ．(Brown, P. D.), “マトリックスメタロプロテイナーゼの合成阻害物質”,Matrix Metalloproteinazes,２４３−６１頁（パークスＷ．Ｃ．＆メカムＲ．Ｐ．編、アカデミック出版、サンジエゴ、ＣＡ１９９８）
【００４８】
【非特許文献５】
シュワルツ(Schwartz)等, Progr. Med. Chem.,29:271-334 (1992)
【００４９】
【非特許文献６】
ラスムッセン(Rasmussen)等, PharmacoL Ther.,75 (1):69-75 (1997)
【００５０】
【非特許文献７】
デニス(Denis)等, Invest New Drugs, 15(3): 175-185 (1997)
【００５１】
【非特許文献８】
ミッチェル(Mitchell)等, J Clin. Invest.,97:761-768 (1996)
【００５２】
【非特許文献９】
レボール(Reboul)等, J Clin. Invest.,97:2011-2019 (1996)
【００５３】
【非特許文献１０】
タングＢ．Ｌ．(Tang, B. L.)等, “ＡＤＡＭＴＳ：細胞外マトリックスプロテアーゼの新規なファミリー”,Int’l Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33-44 (2001)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５４】
いくつかの病的症状の予防および治療におけるヒドロキサマートＭＭＰ阻害物質の重要性ならびに臨床実験に存在した、より効力あるＭＭＰ阻害薬の２により示された酵素特異性の欠如に鑑みて、ＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−１４にほとんど又は全く阻害を示さないが、（好ましくは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１３に対して、そしてよりいっそう好ましくはＭＭＰ−１３に対して）より大きい酵素特異性を有するヒドロキサマート類に対する要求が継続する。また、アグリカナーゼ活性と関係した症状を予防または治療するのに用いることのできるヒドロキサマートアグリカナーゼ阻害剤に対する要求も継続する。以下の開示は、このような望ましい活性を示す傾向があるヒドロキサマート化合物を説明する。
【課題を解決するための手段】
【００５５】
本発明は、ＭＭＰ活性を阻害する化合物、特に、概ねＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４活性に対し相対的にほとんど又は全く阻害を示さないが、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１３を阻害する化合物に向けられている。本発明は、また、更に又は代わりにアグリカナーゼ活性を阻害する化合物に向けられている。本発明は、更に、ＭＭＰ活性、特に病的ＭＭＰ活性を阻害する方法に向けられている。このような方法は、ヒト、他の霊長目動物（例えば、サル、チンパンジー等）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ等）、農場の動物（例えば、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ等）、実験動物（例えば、マウス、ラット等）、ならびに野生および動物園の動物（例えば、オオカミ、クマ、シカ等）のような哺乳類に用いるのが特に好ましい。
【００５６】
手短に言うと、従って、本発明は、部分的には、スルホニルアリールヒドロキサム酸化合物又はその塩（特に薬学的に許容することのできるその塩）に向けられている。
【００５７】
一つの態様において、スルホニルアリールヒドロキサム酸化合物は、構造が式ＶＩＩＣ：
【化１８】
に相当する。この態様において：
Ｗ２は、スルホニルが結合した窒素を含む６員の複素環式環である。
−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙは、スルホニルが結合した窒素に対してＷ２の４位で結合したＷ２の置換基である。
Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｈ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｏ−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（Ｈ）２−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｈ）２−、または−Ｃ（Ｈ）２−Ｓ−である。
Ｒは、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、またはヘテロシクロアルキルチオアルキルである。ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、およびアルコキシカルボニルから成る群から選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよい。
Ｅは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ−、−Ｒｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ−、−Ｒｇ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｋ）−である。
Ｙは、存在しないか、または水素、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、Ｒａ−オキシアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはアルコキシカルボニルである。ここで、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシおよびアミノアルカノイル、アラルキル、およびアリールから成る群から独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよい。アミノアルカノイルのアミノ窒素は、アルキルおよびアラルキルから独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよい。
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキルチオ、およびＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−スルホニルから成る群から独立に選ばれる。あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、５から７員の脂肪族または芳香族炭素環式または複素環式環を形成する。
Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルカノイル、アリール、アリールアルキル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、またはアリールアルコキシである。
ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アロイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニル、およびアミノアルキルスルホニルから成る群から独立に選ばれる。ＲｂまたはＲｃのいずれのアミノ窒素も：
未置換、
１もしくは２個のＲｄ置換基で置換されるか、または
置換基がアミノ窒素と共に結合して：
１、２もしくは３個のＲｄ置換基で任意に置換されても良い飽和した若しくは部分的に飽和したヘテロシクロ、もしくは
１、２もしくは３個のＲｆ置換基で任意に置換されても良いヘテロアリール
のいずれかを形成するような置換基で置換される。
各々のＲｄおよびＲｅは、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニルから成る群から独立に選ばれる。
各々のＲｆは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールおよび−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）から成る群から独立に選ばれる。
Ｒｇは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルデヒド、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルキレンジオキシ、アリールオキシアルキル、アリールチオ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−カルボニルオキシ、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−アルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−スルホニル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−カルボニル−Ｎ（Ｒｈ）−、トリフルオロメチルスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、ヘテロアリールスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、アリールスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、アリールスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−カルボニル、アルキルスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、アリールカルボニル−Ｎ（Ｒｈ）−スルホニル、またはアルキルスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−カルボニルである。
各々のＲｈは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換のアミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換のアミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから成る群から独立に選ばれる。ここで、各々のこのような基（いずれの置換されたアミノアルキルまたはアミノアルカノイルの置換基も含む）は、１または２個のＲｊ置換基により任意に置換されてもよい。
Ｒｉは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換のアミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換のアミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロである。ここで、各々のこのような基は、１または２個のＲｊ置換基で任意に置換されてもよい。
各々のＲｊは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換のアミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換のアミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから成る群から独立に選ばれる。置換されたアミノアルキルまたは置換されたアミノアルカノイルの置換基は、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれる。
Ｒｋは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−スルホニル、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−アルカノイル、またはＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−アルキルスルホニルである。
【００５８】
別の態様において、スルホニルアリールヒドロキサム酸化合物は、構造がＶＩＡ−１：
【化１９】
に相当する。この態様において：
Ｗ２は、スルホニルが結合した窒素を含む６員の複素環式環である。
Ｒ４は、スルホニルが結合した窒素に対してＷ２の４位で結合したＷ２の置換基である。Ｒ４は、３から約１４個の炭素原子の鎖長を有する。
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキルチオ、およびＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−スルホニルから成る群から独立に選ばれる。あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、５から７員の脂肪族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式環を形成する。
Ｒ２０は、−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）である。
ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アロイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニル、およびアミノアルキルスルホニルから成る群から独立に選ばれる。ＲｂまたはＲｃのいずれのアミノ窒素も：
未置換、
１もしくは２個のＲｄ置換基で置換されるか、または
置換基がアミノ窒素と共に結合して：
１、２もしくは３個のＲｄ置換基で任意に置換されても良い飽和した若しくは部分的に飽和したヘテロシクロ、もしくは
１、２もしくは３個のＲｆ置換基で任意に置換されても良いヘテロアリール
のいずれかを形成するような置換基で置換することができる。
各々のＲｄおよびＲｅは、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニルから成る群から独立に選ばれる。
各々のＲｆは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールおよび−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）から成る群から独立に選ばれる。
【００５９】
本発明は、また、部分的には、宿主動物におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活性と関係した症状を予防または治療する方法に向けられている。本方法は、症状を予防または治療するのに効果的な量の上記で説明した化合物または薬学的に許容することのできるその塩を宿主動物に投与することを含む。
【００６０】
一つのこのような態様において、症状は、組織破壊、線維性疾患、病的なマトリックス衰退、不完全な損傷修復、心血管疾患、肺疾患、骨疾患、中枢神経系疾患、または癌を含む。このような症状の特定の例としては、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管形成、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周疾患、多発性硬化症、弱い損傷修復、癒着、瘢痕、うっ血性心不全、冠状動脈血栓症、気腫、蛋白尿、およびアルツハイマー病が挙げられる。他の特定の例としては、褥瘡性潰瘍、線維性肺疾患、耳硬化症、アテローム動脈硬化症、拡張型心筋症、先天性表皮水疱症、および大動脈瘤が挙げられる。
【００６１】
別のこのような態様において、症状は、肝症状（例えば、肝硬変）または腎症状を含む。
【００６２】
本発明は、また、部分的には、宿主動物におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活性と関係した症状を予防または治療する方法に向けられており、その方法は、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１３を阻害するのに効果的な量の上記で説明した化合物または薬学的に許容することのできるその塩を宿主動物に投与することを含む。
【００６３】
本発明は、また、部分的には、宿主動物におけるＴＮＦ−α活性（ＴＮＦ−α変換酵素活性を含む）と関係した症状を予防または治療する方法に向けられている。一つの態様において、予防または治療方法は、ＴＮＦ−α活性と関係した症状を予防または治療するのに効果的な量の上記で説明した化合物または薬学的に許容することのできるその塩を宿主動物に投与することを含む。このような症状の例としては、炎症、肺疾患、心血管疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、線維性疾患、癌、感染性疾患、発熱、乾癬、出血、凝固、放射線障害、ショックおよび敗血症の急性期応答、食欲不振、および悪液質が挙げられる。
【００６４】
本発明は、更に、部分的には、上記で説明した化合物または薬学的に許容することのできるその塩を含む医薬組成物、ならびにＭＭＰ、ＴＮＦ−α、および／またはアグリカナーゼ活性に関係した症状のための上記で説明した予防または治療方法におけるそれら組成物の使用法に向けられている。
【００６５】
本発明は、更に、部分的には、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、および／またはアグリカナーゼ活性に関係した症状の予防または治療に用いる医薬製造のための上記で説明した化合物または薬学的に許容することのできるその塩の使用法に向けられている。
【００６６】
出願人の発明の更なる恩恵は、この特許を読むことにより当業者に明白になる。
【００６７】
好ましい態様のこの詳細な説明は、他の当業者等が、個々の用途の必要条件に最高に適合させることができるように本発明をその多数の形態で適応および利用することができるように、出願人の発明、その本質、及びその実際的応用を他の当業者等に知らしめることのみを意図している。この詳細な説明およびその特定の実施例は、本発明の好ましい態様を示してはいるが、具体的説明の目的のみを意図している。本発明は、従って、この特許で説明した好ましい態様に限定されることなく、さまざまに変形することができる。
【００６８】
Ａ．本発明の化合物
本発明によれば、特定のスルホニルアリールまたはヘテロアリールヒドロキサマート類が、ＭＭＰsおよび／またはアグリカナーゼを阻害するのに有効である傾向があることが見出されている。ＭＭＰ阻害の文脈において、このようなヒドロキサマート類は、結合組織の過剰な（又はさもなければ病的）分解と関係があるＭＭＰsを阻害するのに特に有効である傾向がある。更に詳しくは、出願人は、これらのヒドロキサマート類が、異常に過剰な量または濃度で存在または生成される場合に組織に対し特に破壊的であり得るＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１３を阻害するのに有効である傾向があることを見出した。加えて、出願人は、これらのヒドロキサマート類が、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１３（ならびに病的症状と関係がある他のＭＭＰs）の阻害に対して選択的である傾向があり、そして正常な体の機能（例えば、組織代謝および修復）に不可欠である他のＭＭＰs（特にＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４）の過剰な阻害を避けることを発見した。
【００６９】
本発明は、一部、スルホニルアリールまたはヘテロアリールヒドロキサム酸化合物、このような化合物の塩（例えば、宿主動物においてマトリックスメタロプロテアーゼおよび／またはアグリカナーゼ阻害物質として作用することのできる薬学的に許容することのできる塩）、このような化合物への前駆体、又はこのような化合物のプロドラッグ形態に向けられている。
【００７０】
本発明に用いる化合物は、概ね、構造が式Ａ：
【化２０】
に相当する。
【００７１】
ここで、環構造Ｗは、５−または６−員の芳香族またはヘテロ芳香族環である。考えられる芳香族またはヘテロ芳香族環としては、例えば、１，２−フェニレン；２，３−ピリジニレン；３，４−ピリジニレン；４，５−ピリジニレン；２，３ピラジニレン；４，５−ピリミジニレン；および５，６−ピリミジニレンが挙げられる。１，２−フェニレン（１，２−ジ置換したフェニル環）は、特に好ましいＷ環であり、従って、時には本明細書でＷとして具体的説明に用いられる。
【００７２】
可変因子ｙおよびｚの各々は、ｙおよびｚの合計が０または１のいずれかであるような０または１である。
【００７３】
従って、ｚが１である場合、化合物は、構造が式Ａ２：
【化２１】
に相当する。
ここで、Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ９）−であり、ここで、Ｒ９は、水素、アリール、アルキルまたはアリールアルキルである。しばしば好ましい態様において、Ｘは、−ＣＨ２−である、即ち、化合物は、構造が式Ａ３：
【化２２】
に相当する。
【００７４】
ｙが１である場合、化合物は、構造が式Ａ１：
【化２３】
に相当する。
【００７５】
一つのこのような態様において、Ｒ２およびＲ３は、水素、ヒドロキシ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ−オキシアルキル、Ｒａ−チオアルキル、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−アルカノイル−Ｎ（Ｒｂ）−アルキル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロアリールチオから成る群から独立に選ばれる。別の態様において、Ｒ２およびＲ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびアミノから成る群から独立に選ばれる。
【００７６】
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが両方とも結合している炭素と共に４−から８−員（より好ましくは５−から６−員）の炭素環式または複素環式環を形成する。このような環が複素環式環である場合、環内のヘテロ原子は、酸素、硫黄、および／または窒素である。いずれのこのような硫黄環原子も、１または２個の酸素で任意に置換されてもよく、そしていずれのこのような窒素環原子も、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ３−Ｃ６−シクロヒドロカルビル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビルカルボニル、またはＣ１−Ｃ４−ヒドロカルビルスルホニルで置換されても良い。
【００７７】
しばしば特に好ましい態様において、ｙおよびｚの両方が０であるために化合物は構造が式Ｃ：
【化２４】
に相当する。
【００７８】
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６の両方が結合している原子と共に５から７員を有する脂肪族または芳香族炭素環式または複素環式環を形成することができる。
【００７９】
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、未置換または置換されたアミノ（即ち、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ））、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、ＲｂＲｃアミノアルキル（即ち、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル）、ＲｂＲｃアミノアルコキシ（即ち、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシ）、ＲｂＲｃアミノカルボニル（即ち、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−カルボニル）、ＲｂＲｃアミノアルキルチオ（即ち、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキルチオ）、およびＲｂＲｃアミノスルホニル（即ち、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−スルホニル）から成る群から独立に選ばれる。
【００８０】
別の態様において、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびＲｂＲｃアミノアルキルから成る群から独立に選ばれる。
【００８１】
尚も別の態様において、Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロカルビル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル）、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシ、アミノ、ジヒドロカルビルアミノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、およびヘテロシクロチオから成る群から独立に選ばれる。
【００８２】
ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、ハロアルキル（好ましくは、ペルフルオロアルキルまたはトリフルオロメチルアルキル）、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アロイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニル、およびアミノアルキルスルホニルから成る群から独立に選ばれる。ＲｂまたはＲｃのいずれのアミノ窒素も：
未置換、
１もしくは２個のＲｄ置換基で置換されるか、または
置換基がアミノ窒素と共に結合して：
１、２もしくは３個のＲｄ置換基で任意に置換されても良い飽和した若しくは部分的に飽和したヘテロシクロ、もしくは
１、２もしくは３個のＲｆ置換基で任意に置換されても良いヘテロアリール
のいずれかを形成するような置換基で置換されてもよい。
【００８３】
各々のＲｄおよびＲｅは、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニルから成る群から独立に選ばれる。
【００８４】
各々のＲｆは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールおよび−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）から成る群から独立に選ばれる。
【００８５】
一つの態様において、Ｒ２０は、−Ｏ−Ｒ２１であり、ここで、Ｒ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または薬学的に許容することのできるカチオンである。
【００８６】
別の態様において、Ｒ２０は、−ＮＲ１３−Ｏ−Ｒ２２であり、ここで、Ｒ２２は、選択的に除去されることのできる保護基であり；そしてＲ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはベンジルである。
【００８７】
別の態様において、Ｒ２０は、−ＮＲ２３Ｒ２４である。Ｒ２３およびＲ２４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、およびアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから成る群から独立に選ぶことができる。あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらの両方が結合している窒素と共に、酸素、窒素または硫黄である更なるヘテロ原子を任意に有しても良い５−から８−員環を形成することができる。
【００８８】
更に別の態様において、Ｒ２０は、−ＮＲ１３−Ｏ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはベンジルであり；そしてＲ１４は、水素、薬学的に許容することのできるカチオン、または−Ｃ（Ｖ）Ｒ１５である。ここで、ＶはＯまたはＳであり；そしてＲ１５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、またはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル窒素については：
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル窒素は、未置換であってもよく；
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル窒素は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ６−アルカノイルから成る群から独立に選ばれる１または２個の置換基で置換されてもよく；または
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル窒素は、それに結合している２個の置換基と共に５−から８−員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成しても良い。一つのこのような特に好ましい態様において、Ｒ２０は、Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）であり、そして化合物は、構造が式Ｃ４：
【化２５】
に相当する。
【００８９】
Ｒ１は、（ａ）描かれているＳＯ２基に直接結合している５−または６−員のシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールを有する；（ｂ）およそヘキシル基のそれより長く、およそエイコシル基のそれより短い長さを有する；そして（ｃ）およそフラニル環のそれからおよそ２個のフェニル環のそれまでの回転幅を有する置換基（即ち、ラジカル、基または部分）である。初期の研究は、Ｒ１置換基がこれらの基準の中におさまる限り、Ｒ１置換基が極端に変化しても良いことを示している。
【００９０】
Ｒ１の一部として、描かれているＳＯ２基に直接結合してもよい（そして、本明細書で考察したようにそれら自体置換されている）例示的な５−または６−員のシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリール基としては、フェニル；２−、３−、または４−ピリジル；２−ナフチル；２−ピラジニル；２−または５−ピリミジニル；２−または３−ベンゾ（ｂ）チエニル；８−プリニル；２または３−フリル；２−または３−ピロリル；２−イミダゾリル；シクロペンチル；シクロヘキシル；２−または３−ピペリジニル；ピペラジニル；２−または３−モルホリニル；２−または３−テトラヒドロピラニル；２−イミダゾリジニル；２−または３−ピラゾリジニル等が挙げられる。フェニル、ピペリジニルおよびピペラジニルは、しばしば特に好ましく、従って、時には本明細書で具体的説明に用いられる。
【００９１】
その最も長い原子鎖に沿って調べた場合、Ｒ１は、完全に伸びた、飽和した直鎖の６個の炭素原子のそれより長い長さ（即ち、ヘキシル基のそれより長い長さ、または、言い換えると、少なくともねじれ形配座のヘプチル鎖の長さ以上）、且つ、完全に伸びた、飽和した直鎖の約２０個の炭素のそれより短い長さ（即ち、エイコシル基のそれより短い長さ）と同等の全体の長さを有する。たとえ、より多くの原子が環構造または置換基に存在することができるとしても、好ましくは、長さは、約８から約１８の炭素原子（しばしば更に好ましくは、少なくともオクチル基のそれであり、且つパルミチル基のそれよりは長くない）である。
【００９２】
Ｒ１の長さは、必要であれば、環の骨格原子に続くＲ１置換基の最も長い直線の原子鎖に沿って測定される。鎖内の各原子（例えば、炭素、酸素、または窒素）は、計算を容易にするため炭素であると仮定する。このような長さは、必要に応じて鎖を描いて測定するための公表された結合角度、結合の長さ、および原子半径を用いることにより、または結合角度、長さ、および原子半径が、受け入れられた公表された値と調和する商業的に入手可能なキットを用いてモデルを作製することにより容易に測定することができる。Ｒ１置換基の長さは、上述した様式の測定が好ましいが、やはり、ここで行うように、全ての原子が飽和した炭素の結合の長さを有する、未飽和の芳香族の結合が飽和した結合と同じ長さを有する、そして未飽和結合の結合角度が飽和した結合のそれと同じであると仮定することにより、幾分正確さには欠けるが測定することができる。具体的に説明すると、４−フェニルまたは４−ピリジル基は、プロポキシ基が有するように４個の炭素鎖長を有する。他方、ビフェニル基は、約８個の炭素鎖長を有する。単環または縮合環系シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールは、通常、好ましい化合物の長さの必要条件を満たすほどそれ自体が十分長くないことから（特に、Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である場合）、スルホニルに直接結合したＲ１シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールは、好ましくはそれ自体置換される。
【００９３】
Ｒ１の長さは、ＭＭＰ酵素全般に対する予想される阻害化合物の全体の活性において役割を演じていると考えられる。具体的には、長さがヘプチル基より短いＲ１（例えば、４−メトキシフェニル）を有する化合物は、代表的には、全てのＭＭＰ酵素に対し中くらいから小さい阻害活性を示すが、約ヘプチル鎖以上の長さを有するＲ１置換基（例えば、約９個の炭素鎖の長さを有する４−フェノキシフェニル）を有する化合物は、代表的には、ＭＭＰ−１３および／またはＭＭＰ−２に対する良好から卓越した効力、ならびにＭＭＰ−１に対する選択性も示す。例示的データは、上述の２種の化合物の活性を比較することができる以後の阻害表に提供する。
【００９４】
好ましい長さに加え、Ｒ１置換基は、また、好ましい回転幅も有する。更に具体的に言うと、描かれているＳＯ２基に直接結合した６−員環を有するＲ１置換基は、好ましくは、Ｒ１置換基が、ＳＯ２が結合した１の位置とＳＯ２が結合したＲ１環の４位を貫いて引かれた軸の回りを回転するとしたならば、回転により定められる三次元容積が、およそフラニル環のそれからおよそ２個のフェニル環のそれまでの回転軸に対し横方向で最も広い寸法を有するであろうような幾何学的大きさを有する。同様に、描かれているＳＯ２基に直接結合した５−員環を有するＲ１置換基は、好ましくは、Ｒ１置換基が、ＳＯ２が結合した１の位置とＳＯ２が結合したＲ１環の３，４結合の中心を貫いて引かれた軸の回りを回転するとしたならば、回転により定められる三次元容積が、およそフラニル環のそれからおよそ２個のフェニル環のそれまでの回転軸に対し横方向で最も広い寸法を有するであろうような幾何学的大きさを有する。この文脈において、縮合環系（例えば、ナフチルまたはプリニル）は、１の位置にあると考えられる、ＳＯ２結合から番号をつけた適切な位置で置換される６−または５員環であると考えられる。従って、２−ナフチル置換基または８−プリニル置換基は、回転幅基準については適切な大きさのＲ１基である。他方、１−ナフチル基または７−もしくは９−プリニル基は、回転に関しては大きすぎ、従って、排除される。
【００９５】
これらの好ましい長さおよび回転幅基準の結果として、４−（フェニル）フェニル［ビフェニル］、４−（４’−メトキシフェニル）フェニル、４−（フェノキシ）フェニル、４−（チオフェニル）フェニル［４（フェニルチオ）フェニル］、４−（フェニルアゾ）フェニル、４−（フェニルウレイド）フェニル、４−（アニリノ）フェニル、４−（ニコチンアミド）フェニル、４−（イソニコチンアミド）フェニル、４−（ピコリンアミド）フェニル、および４−（ベンズアミド）フェニルのようなＲ１置換基が、中でも特に好ましいＲ１置換基であり、４−（フェノキシ）フェニルおよび４−（チオフェニル）フェニルが、しばしば最も好ましい。
【００９６】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。一つのこのような態様において、Ｒ７およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、アリール、置換されたアリール、アリールヒドロカルビル、および置換されたアリールヒドロカルビルから成る群から独立に選ばれる。より好ましい態様において：
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロから成る群から独立に選ばれ、各々の置換基は、−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基で任意に独立に置換されても良い（即ち、置換基は、−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基で置換されないか又は置換される）；または
Ｒ７およびＲ８は、それらの両方が結合している窒素と共に置換基−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙを形成し、ここで、Ｇは、−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基で置換されたＮ−ヘテロシクロ基である。
【００９７】
−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基に関しては、Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｈ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｏ−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（Ｈ）２−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｈ）２−、または−Ｃ（Ｈ）２−Ｓ−である。
【００９８】
Ｒは、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、またはヘテロシクロアルキルチオアルキルである。アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン（または“ハロ”；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、およびアルコキシカルボニルから成る群から選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００９９】
Ｅは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ−、−Ｒｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ−、−Ｒｇ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｋ）−である。
【０１００】
Ｙは、存在しないか、または水素、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチルアルキルまたはトリフルオロメチル）、アミノアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、Ｒａ−オキシアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはアルコキシカルボニルである。ここで、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アルキル、ハロアルキル（好ましくは、ペルフルオロアルキル）、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシおよびアミノアルカノイル、アラルキル、およびアリールから成る群から独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよい。アミノ窒素は、アルキルおよびアラルキルから独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１０１】
Ｒａは、水素、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、ＲｂＲｃアミノアルカノイル、ハロアルカノイル、ＲｂＲｃアミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはアリールアルコキシである。
【０１０２】
Ｒｇは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルデヒド（ＣＨＯ、ホルミル）、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルキレンジオキシ、アリールオキシアルキル、アリールチオ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−カルボニルオキシ、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−アルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−スルホニル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−カルボニル−Ｎ（Ｒｈ）−、トリフルオロメチルスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、ヘテロアリールスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、アリールスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、アリールスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−カルボニル、アルキルスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、アリールカルボニル−Ｎ（Ｒｈ）−スルホニル、またはアルキルスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−カルボニルである。
【０１０３】
各々のＲｈは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換のアミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換のアミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから成る群から独立に選ばれる。各々のこのような基（いずれの置換されたアミノアルキルまたはアミノアルカノイルの置換基も含む）は、１または２個のＲｊ置換基により任意に置換されてもよい。
【０１０４】
Ｒｉは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換のアミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換のアミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロである。各々のこのような基は、１または２個のＲｊ置換基で任意に置換されてもよい。
【０１０５】
各々のＲｊは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換のアミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換のアミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから成る群から独立に選ばれる。置換されたアミノアルキルまたは置換されたアミノアルカノイルの置換基は、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれる。
【０１０６】
Ｒｋは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−スルホニル、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−アルカノイル、またはＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−アルキルスルホニルである。
【０１０７】
本発明のいくつかの態様は、構造が下記の式ＶＩ−１：
【化２６】
に相当する化合物を考えている。ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０は、上記で定義した通りである。Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤのそれぞれは、炭素、窒素、硫黄、または酸素であり、描かれた環が、５または６個の構成員を有するように、存在するか又は存在しない。式ＶＩ−１のヒドロキサマート化合物は、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１３の両方よりもＭＭＰ−２の選択的阻害物質である傾向がある。即ち、式ＶＩ−１のヒドロキサマート化合物は、ＭＭＰ−１および通常やはりＭＭＰ−１３のいずれの阻害よりもＭＭＰ−２阻害により高い活性を示す傾向がある。一つのこのような態様において、化合物は、構造が式ＶＩＢに相当する：
【化２７】
再度、Ｒ２０、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記で定義した通りである。
【０１０８】
特に好ましい態様において、化合物は、構造が式ＶＩＡまたはＶＩＡ−１：
【化２８】
のいずれかに相当する。
【０１０９】
ここで、Ｒ２０、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義した通りである。
【０１１０】
描かれた窒素原子（即ち、スルホニルが結合した窒素）を含む環構造Ｗ２は、５または６個の環構成員（６個の環構成員が、しばしば、より好ましい）を有する複素環式環である。特に好ましい態様において、環構造Ｗ２は、Ｎ−ピペリジニルである。別の特に好ましい態様において、環構造Ｗ２は、Ｎ−ピペラジニルである。
【０１１１】
Ｒ４は、好ましくは、Ｗ２が６員環である場合はＷ２の４位（描かれた窒素原子に対して）で、そしてＷ２が５員環である場合はＷ２の３または４位（描かれた窒素原子に対して）で結合している置換基である。Ｒ４は、好ましくは、３から約１４個の炭素原子の鎖長を有する置換基である。更に具体的に言うと、Ｒ４は、好ましくは、任意に置換されてもよい（即ち、未置換であるか又は置換されている）単環シクロヒドロカルビル、単環ヘテロシクロ、単環アリール、単環ヘテロアリール、またはヒドロカルビル（例えば、Ｃ３−Ｃ１４ヒドロカルビル）、ヒドロカルビルオキシ（例えば、Ｃ２−Ｃ１４−ヒドロカルビルオキシ）、フェニル、フェノキシ（−Ｏ−Ｃ６Ｈ５）、チオフェノキシ（フェニルスルファニル；−Ｓ−Ｃ６Ｈ５）、アニリノ（−ＮＨ−Ｃ６Ｈ５）、フェニルアゾ（−Ｎ２−Ｃ６Ｈ５）、フェニルウレイド（アニリンカルボニルアミノ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ６Ｈ５）、ベンズアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ５）、ニコチンアミド（−３−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ５Ｈ４Ｎ）、イソニコチンアミド（−４−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ５Ｈ４Ｎ）、もしくはピコリンアミド（−２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ５Ｈ４Ｎ）のような３から約１４個の炭素原子の鎖長を有する他の置換基である。更に考えられるＲ４置換基としては、任意に置換されてもよいヘテロシクロ、ヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、アリールヘテロシクロヒドロカルビル、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、アリールオキシヒドロカルビル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールカルボニルヒドロカルビル、アリールアゾアリール、アリールヒドラジノアリール、ヒドロカルビルチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリール、アリールチオヒドロカルビル、ヘテロアリールチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリールヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオアリール、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、またはヘテロアリールチオが挙げられる。これらの基が置換される場合、それらは、好ましくは、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環式、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビルオイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビルオイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、およびＮ−モノ置換された又はＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノヒドロカルビルから成る群から選ばれる１個以上の置換基で置換される。モノまたはジ置換されたアミノヒドロカルビル窒素上の置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、およびヒドロカルボイルから成る群から選ばれる。あるいは、ジ置換されたアミノヒドロカルビルの場合、置換基は、アミノヒドロカルビル窒素と共に５から８員の複素環式またはヘテロアリール環基を形成する
【０１１２】
Ｒ４が、置換された６員環である場合、６員環は、好ましくは、水素を除く、１個の原子または最も長い鎖で１０個までの原子を有する置換基でメタまたはパラの位置（または両方）で置換される。例えば、Ｒ４は、ハロゲン、ハロヒドロカルビル、ハロ−Ｃ１−Ｃ９ヒドロカルビルオキシ、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ９ヒドロカルビル、Ｃ１−Ｃ９ヒドロカルビルオキシ（−Ｏ−Ｃ１−Ｃ９ヒドロカルビル）、Ｃ１−Ｃ１０−ヒドロカルビル、ジ−Ｃ１−Ｃ９−ヒドロカルビルアミノ（−Ｎ（Ｃ１−Ｃ９ヒドロカルビル）（Ｃ１−Ｃ９ヒドロカルビル））、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−ヒドロカルビル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル（Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル）、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル（Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル）、およびＣ１−Ｃ８−ヒドロカルビルカルボキサミド（−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ８−ヒドロカルビル）から成る群から選ばれる置換基でそれ自体のメタもしくはパラの位置（または両方）で任意にそれ自体置換されてもよい；または２個のメチル基もしくはＣ１−Ｃ２−アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ）によりメタおよびパラの位置で置換される、フェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、フェニルアゾ、フェニルウレイド、アニリノ、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド、またはベンズアミドであってもよい。
【０１１３】
本発明の尚も更なる態様において、Ｒ１は、Ｒ４置換基でそれ自体が置換される、ＳＯ２が結合した５または６員のシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールである。ＳＯ２が結合したシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールが６員環である場合、それは、好ましくは、それ自体の４位でＲ４置換基により置換される。ＳＯ２が結合したシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールが５員環である場合、それは、好ましくは、それ自体の３または４位でＲ４置換基により置換される。
【０１１４】
考えられているＲ１のＳＯ２結合シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールは、好ましくは６員の芳香族環でそれ自体置換されることから、置換基の位置を理解するのを容易にするため二つの命名法システムをここで共に用いる。第一のシステムは、ＳＯ２−基に直接結合した環に対し位置の番号を用いるが、第二のシステムは、ＳＯ２が結合したシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基に結合した６員環の１個以上の置換基の位置に対しオルト、メタ、またはパラを用いる。Ｒ４置換基が６員環以外である場合、置換基の位置は、芳香族またはヘテロ芳香族環への結合の位置から番号をつける。正式の化学的命名法を、個々の化合物の命名に用いる。従って、上記で考察したＳＯ２結合シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールの１の位置は、ＳＯ２基が環に結合している位置である。ここで考察した環の４−および３−の位置は、ヘテロアリール命名法に用いられる正式なものにされた環番号付け位置と対比してＳＯ２結合からの置換基結合の位置から番号をつける。
【０１１５】
式Ａ（更に好ましくは式Ｃ）の化合物は、有用な前駆体化合物、ヒドロキサマートのプロドラッグ形態、およびヒドロキサマートそれ自体、ならびに中間体として及びやはりＭＭＰ阻害化合物としても用いることのできるアミド化合物を包含する。従って、例えば、Ｒ２０が−Ｏ−Ｒ２１（ここで、Ｒ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、および薬学的に許容することのできるカチオンから成る群から選ばれる）である場合、前駆体カルボン酸またはエステルは、以後のいくつかの実施例で具体的に説明されているようなヒドロキサム酸に容易に変換されることができることを明確にする。このような前駆体化合物は、また、ＭＭＰ酵素および／またはアグリカナーゼの阻害物質としての活性を有することができることも認められるべきである。
【０１１６】
別の有用な前駆体化合物は、Ｒ２０が、−ＮＲ１３−Ｏ−Ｒ２２である場合に明確にされ、ここで、Ｒ２２は、選択的に除去され得る保護基であり、そしてＲ１３は、水素またはベンジル（好ましくは水素）である。選択的に除去され得る保護基の例としては、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（ＭＯＺ）、ベンジルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−ＣＨ２−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−ＣＨ２−、トリ置換されたシリル、ｏ−ニトロフェニル、ペプチド合成樹脂等が挙げられる。
【０１１７】
考えられるトリ置換されたシリル基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はその混合物で置換されたシリル基である。例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、トリベンジルシリル基等が挙げられる。例示的トリ置換されたシリル保護基及びそれらの使用法は、グリーン(Greene)等, Protective Groups In Organic Synthesis, 第２版(ジョンウィリー＆サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.),ニューヨーク,1991)の中のいくつかの箇所で考察されている。
【０１１８】
考えられるペプチド合成樹脂は、シグマケミカル社(Sigma Chemical Co.)、セントルイス、ＭＯから商業的に入手することができるヒドロキサム酸誘導体の合成および選択的放出に適合している、いわゆるメリフィールドのペプチド樹脂としても知られている固相支持体である。ヒドロキサム酸誘導体の合成にそのように適合している例示的ペプチド合成樹脂及びその使用法は、フロイド(Floyd)等, Tetrahedron Let., 37 (44), pp. 8048-8048 (1996)で考察されている。
【０１１９】
２−テトラヒドロピラニル保護基は、特に好ましい選択的に除去することのできる保護基であり、Ｒ１３が水素である場合にしばしば用いられる。式Ｃの考えられるＴＨＰ保護ヒドロキサマート化合物は、水中の式Ｃのカルボン酸前駆体化合物（ここで、Ｒ２０は、−ＯＨである）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンとをＮ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、および水溶性カルボジイミド（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下で反応させることにより調製することができる。その結果できたＴＨＰ保護ヒドロキサマートは、構造が式Ｃ３（下記）に相当し、ここで、Ｗ、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６は、前に及び以後更に十分に明確にされる通りである。ＴＨＰ保護基は、ｐ−トルエンスルホン酸またはＨＣｌとアセトニトリルまたはメタノールの水性混合物のような水性酸溶液中で容易に除去されることができる。
【化２９】
【０１２０】
上記で考察した好ましさを考慮すると、構造が特定の式に相当する化合物は、特に好ましい態様を構成する。
【０１２１】
例えば、Ｗが１，２−フェニレン基であるという前に述べた好ましさを考慮に入れると、特に好ましい化合物は、構造が下記式ＶＩＩＣおよびＶＩＩＩに相当し、ここで、−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ、−Ｗ２、Ｒ５、およびＲ６のための上記定義が、やはり適用される：
【化３０】
【０１２２】
構造が下記の式Ｄ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、およびＤ４に相当する化合物は、やはり本明細書で考えられている特に好ましい化合物の中に加えられる：
【化３１】
これらの式の各々において、−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ２０のための上記定義が適用され、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの各々は、独立に、描かれた環が５または６個の構成員を有するように存在する又は存在しない炭素、窒素、硫黄または酸素である。実施例２４の化合物は、例えば、式Ｄ２に相当する構造を有する。その化合物において、Ｒ５およびＲ６は、両方ともメトキシであり、Ａは硫黄原子（即ち、−Ｓ−）であり、Ｒは１，４−フェニレンであり、Ｅは結合であり、そしてＹは水素である。例えば、実施例２７の化合物も、構造が式Ｄ２に相当する。そこでは、Ｒ５およびＲ６は、再び両方ともメトキシであり、Ａは酸素原子（即ち、−Ｏ−）であり、Ｒは１，４−フェニレンであり、Ｅは結合であり、そしてＹはジアルコキシで置換されたフェニルである。
【０１２３】
構造が下記の式Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５に相当する化合物は、やはり本明細書で考えられている特に好ましい化合物の中に加えられる：
【化３２】
これらの式の各々において、Ｗ２、−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ２０のための上記定義が適用される。
【０１２４】
いくつかの他の特に好ましい態様において、化合物は、構造が式Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７、Ｆ８、Ｆ９、Ｆ１０、Ｆ１１、Ｆ１２、Ｆ１３、またはＦ１４に相当する：
【化３３】
【化３４】
【化３５】
ここで、Ｒ５は、水素を除いてはＲ５のために本明細書で挙げたいずれかの可能な置換基であるが、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ２０、Ｗ２、および−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙは、本明細書で定義した通りである。出願人等は、このようなＲ５置換基（特に極性置換基）を有する化合物が、特にＲ２０が−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）である場合、より有利な半減期特性を示す傾向があることを見出した。
【０１２５】
ここで考えられる特に好ましい化合物（及びその塩）を、本明細書で下記に具体的に説明する（いくつかの特に好ましい化合物の更なる説明は下記の実施例セクションも参照）：
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【０１２６】
以下の表１−５８は、いくつかの考えられるスルホニルアリールまたはヘテロアリールヒドロキサム酸化合物を、置換基を具体的に説明する構造式として示す。表１−５８の化合物の各基は、一般式、続いて一般的構造の中の示された位置で結合することのできる種々の置換基を構成する一連の好ましい部分または基により具体的に説明される。１または２個の結合（直線）は、具体的に説明される化合物におけるそれぞれの結合の位置を示すために置換基と共に示される。このシステムは、化学的伝達技術として周知であり、科学論文およびプレゼンテーションで広く用いられる。これらの表における置換基の記号（例えば、Ｒ４、Ａｒ、およびＸ）は、この特許のどこか他の式で示したものと時には異なっているかもしれない。
【０１２７】
表５９−７３は、前の表の特定の化合物、同様に他の考えられる化合物を、完全な分子式を用いて具体的に説明する。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【表５３】
【表５４】
【表５５】
【表５６】
【表５７】
【表５８】
【表５９】
【表６０】
【表６１】
【表６２】
【表６３】
【表６４】
【表６５】
【表６６】
【表６７】
【表６８】
【表６９】
【表７０】
【表７１】
【表７２】
【表７３】
【０１２８】
Ｂ．本発明の化合物の塩
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で用いることができる。特定の化合物によっては、化合物の塩は、異なる温度および湿度における増強した薬学的安定性または水もしくは油中の望ましい溶解度のような一つ以上の塩の物理的特性により有利であり得る。ある場合には、化合物の塩は、また、化合物の単離、精製および／または分割における補助として用いることもできる。
【０１２９】
塩を患者に投与することを意図する場合（例えば、インビトロ文脈で用いられるのと対立するものとして）、塩は、好ましくは、薬学的に許容することができる。薬学的に許容することのできる塩としては、アルカリ金属塩を形成するため及び遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために普通に用いられる塩が挙げられる。通常、これらの塩は、代表的には、本発明の化合物を用い従来法により、例えば、適切な酸または塩基と本化合物との反応により調製することができる。
【０１３０】
本発明の化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩は、無機または有機酸から調製することができる。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、および燐酸が挙げられる。適切な有機酸としては、通常、例えば、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、アラ脂肪族(araliphatic)、ヘテロシクリル、カルボン酸、およびスルホン酸系の有機酸が挙げられる。適切な有機酸の特定の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、二グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシラート、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−オキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−オキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクルヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸(algenic acid)、ｂ−オキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、重硫酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロ燐酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタルスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸(palmoate)、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、チオシアン酸、トシラート、およびウンデカン酸が挙げられる。
【０１３１】
本発明の化合物の薬学的に許容することのできる塩基付加塩としては、例えば、金属塩および有機塩が挙げられる。好ましい金属塩としては、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、および他の生理学的に許容することのできる金属塩が挙げられる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から製造することができる。好ましい有機塩は、トリメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインのような三級アミン類および四級アミン塩から製造することができる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖のハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）、およびその他のような物質と共に四級化することができる。
【０１３２】
本発明の化合物の特に好ましい塩としては、塩酸（ＨＣｌ）塩およびトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨまたはＴＦＡ）塩が挙げられる。
【０１３３】
Ｃ．本発明の化合物および塩を用いた、症状の予防または治療
本発明の一つの態様は、そのような症状を有する又は有する傾向がある宿主動物（代表的には、ヒト、コンパニオン動物、農場の動物、実験動物、動物園の動物または野生動物のような哺乳類）におけるＭＭＰ活性と関係がある病的症状の予防または治療方法に向けられる。このような症状は、例えば、組織破壊、線維性疾患、病的なマトリックス衰退、不完全な損傷修復、心血管疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、骨疾患、中枢神経系疾患、または癌であり得る。このような症状の特定の例としては、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管形成、褥瘡性潰瘍、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周疾患、肝硬変、線維性肺疾患、耳硬化症、アテローム動脈硬化症、多発性硬化症、拡張型心筋症、先天性表皮水疱症、大動脈瘤、弱い損傷修復、癒着、瘢痕、うっ血性心不全、冠状動脈血栓症、気腫、蛋白尿、およびアルツハイマー病が挙げられる。
【０１３４】
症状は、あるいは（または更には）ＴＮＦ−α活性と関係があってもよい。このような症状の例としては、炎症（例えば、慢性関節リウマチ）、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、多発性硬化症、線維性疾患、癌、感染性疾患（例えば、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎等）、発熱、乾癬、心血管疾患（例えば、虚血後再灌流損傷及びうっ血性心不全）、肺疾患、出血、凝固、高酸素肺胞損傷、放射線障害、ならびに感染症および敗血症と共に、およびショック（例えば、敗血症ショックおよび血行動態ショック等）時に見られるもののような急性期応答、悪液質および食欲不振が挙げられる。
【０１３５】
症状は、あるいは（または更には）アグリカナーゼ活性と関係があってもよい。このような症状の例としては、炎症性疾患（例えば、変形性関節症、慢性関節リウマチ、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロ燐酸関節炎、および乾癬性関節炎）および癌が挙げられる。
【０１３６】
この特許において、フレーズ゛症状を予防゛は、症状を発症してはいないが症状を発症しやすい哺乳類における症状の発症リスクを軽減する（または遅らせる）ことを意味する。対照的に、フレーズ゛症状を治療゛は、既存の症状を改善、抑制、または根絶することを意味する。病的症状は、（ａ）病的ＭＭＰおよび／またはアグリカナーゼ活性自体の結果であってもよく、および／または（ｂ）ＭＭＰおよび／またはアグリカナーゼ活性により影響されてもよい（例えば、ＴＮＦ−αと関係した疾患）。
【０１３７】
上述したヒドロキサマート類及びその塩を投与する種々の方法を、単独で又は組み合わせて用いることができる。例えば、ヒドロキサマート類又はその塩は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、経直腸的に、または局所的に投与することができる。
【０１３８】
代表的には、この特許で説明した化合物（または薬学的に許容することのできるその塩）は、標的ＭＭＰおよび／またはアグリカナーゼを阻害するのに効果的な量で投与される。標的ＭＭＰは、代表的には、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、および／またはＭＭＰ−１３であり、ＭＭＰ−１３が、しばしば特に好ましい標的である。（１回または分割した量で投与される）ヒドロキサマート又はその塩の好ましい毎日の量は、代表的には、約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは約０．００１から約３０ｍｇ／ｋｇ、そしていっそう更に好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ（即ち、体重ｋｇ当たりのヒドロキサマート又はその塩ｍｇ）である。用量単位組成物は、このような量または毎日の用量を構成するその小分複数回量を含有することができる。多くの場合、本化合物または塩の投与は、複数回繰り返される。１日当たり複数回の用量は、代表的には、所望であれば、毎日の総量を増やすように用いることができる。
【０１３９】
好ましい投与方式に影響する因子としては、患者のタイプ、年齢、体重、性、食事、および症状；病的症状の重篤性；投与経路；用いる特定のヒドロキサマート又はその塩の活性、効力、薬物動態、および毒性学的プロフィールのような薬理学的考慮；薬物送達システムを用いるかどうか；ならびにヒドロキサマート又はその塩が薬物併用の一部として投与されるかどうかが挙げられる。従って、実際に用いられる投与方式は、広く変えることができ、故に、上記で示した好ましい投与方式から逸脱することができる。
【０１４０】
Ｄ．医薬組成物
本発明の化合物および塩の含有
本発明は、また、上述のヒドロキサマートまたはその塩を含む医薬組成物、および上述のヒドロキサマート又はその塩を含む医薬組成物または医薬を製造する方法に向けられる。
【０１４１】
好ましい組成物は、投与方法次第であり、代表的には、一つ以上の従来の薬学的に許容することのできる担体、アジュバント、および／または賦形剤を含む。薬物の処方は、全般的には、例えば、フーバー，ジョンＥ．(Hoover, John E.), Remington’s Pharmaceutical Sciences (マック出版社(Mack Publishing Co.), イーストン(Easton), PA: 1975)の中で考察されている。リバーマン，Ｈ．Ａ．(Liberman, H. A.), ラッチマン，Ｌ．(Lachman, L.)編, Pharmaceutical Dosage Forms (マルセルデッカー(Marcel Decker), ニューヨーク, N. Y., 1980)も参照。適切な投与方法としては、例えば、経口投与、非経口投与、直腸投与、局所投与、および吸入を通じた投与が挙げられる。
【０１４２】
経口投与のための固形剤形としては、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形において、ヒドロキサマート類又はその塩は、通常、１種以上のアジュバントと合せられる。経口により投与される場合、ヒドロキサマート類又はその塩は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、燐酸および硫酸のナトリウムおよびカウシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合することができ、次いで、都合の良い投与のため錠剤またはカプセルにすることができる。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中のヒドロキサマート又はその塩の分散物として提供することができるような制御放出処方物を含有することができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、また、クエン酸ナトリウム、または炭酸もしくは重炭酸マグネシウムもしくはカルシウムのような緩衝剤も含むことができる。錠剤および丸剤は、更に、腸溶コーティング剤と共に調製することができる。
【０１４３】
経口投与のための液体剤形としては、例えば、当業界で普通に用いられる不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容することのできる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような組成物は、やはり、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、着香剤（例えば、甘味剤）、および／または香料のようなアジュバントも含むことができる。
【０１４４】
非経口投与としては、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および輸液が挙げられる。注射製剤（例えば、滅菌注射用水性または油脂性懸濁剤）は、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を用い、公知の技術により処方することができる。許容することのできる賦形剤および溶媒としては、例えば、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、生理食塩液、無刺激の非揮発性油（例えば、合成モノ−またはジグリセリド類）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、ジメチルアセトアミド、表面活性剤（例えば、イオンおよび非イオン界面活性剤）、および／またはポリエチレングリコール類が挙げられる。
【０１４５】
非経口投与のための処方物は、例えば、経口投与用処方物に用いるために述べた１種以上の担体または希釈剤を有する滅菌散剤または顆粒剤から調製することができる。ヒドロキサマート又はその塩は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々のバッファーに溶解することができる。
【０１４６】
直腸投与用坐剤は、例えば、普通の温度では固形であるが直腸温で液体であり、従って直腸で溶解して薬物を放出する適切な無刺激の医薬品添加物と薬物を混合することにより調製することができる。例えば、適切な医薬品添加物としては、例えば、ココアバター；合成モノ−、ジ−、もしくはトリグリセリド；脂肪酸；および／またはポリエチレングリコール類が挙げられる。
【０１４７】
局所投与としては、経皮パッチ剤またはイオン導入装置のような経皮投与の使用が挙げられる。
【０１４８】
吸入投与としては、例えば、鼻内噴霧が挙げられる。
【０１４９】
製薬業界で公知の他のアジュバントおよび投与様式も、用いることができる。
【０１５０】
ｅ．化合物の調製
以下の考察は、本発明の化合物を調製するのに有用であり得る例示的化学変換を説明する。読者は、ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ００／６９８１９も参照されたし。読者は、更にＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９８／３８８５９を参照されたし。
【０１５１】
これらの合成は、本明細書で考察される全ての反応に関して、所望であれば、窒素（Ｎ２）またはアルゴンのような乾燥した不活性雰囲気下で行うことができる。当業者等に公知の選択された反応は、乾燥空気のような乾燥雰囲気下で行うことができるが、水性酸または塩基エステルまたはアミド加水分解のような他の合成工程は、実験室の空気下で行うことができる。
【０１５２】
Ｗにより上記で定義されたような本発明のアリールおよびヘテロアリールアリール化合物は、当業者等に公知である同様の方法で調製することができる。以下の考察は、たとえ一方のみを具体的に述べているとしてもヘテロ芳香族および炭素芳香族の両方を指していると理解すべきである。
【０１５３】
当業者等に周知ではあるが、通常、出発物質および反応条件の選択は変えることができる。通常、変形は、当業者により必要とされ選択されるように適用することができることから、１組の条件に限定されることはない。条件は、また、小規模での調製または大規模での調製のように特定の目的に合うように望み通りに選ばれる。いずれの場合も、あまり安全でない又はあまり環境的に健全でない物質または試薬の使用は、通常、最小にする。このようなあまり望ましくない物質の例は、ジアゾメタン、ジエチルエーテル、重金属塩、硫化ジメチル、いくつかのハロゲン化溶媒、ベンゼン等である。加えて、多数の出発物質は、カタログまたは種々の他の取り決めを通じて商業源から得ることができる。
【０１５４】
ｙが１である本発明の芳香族化合物は、具体的に説明するように（例えば、模式図１参照）、スルフィドでオルト−置換された芳香族（例えば、ベンゼン）環に結合したカルボニル基を変換することにより調製することができる。スルフィドは、オルトフッ化物の求核置換反応を経て調製することができる。
【０１５５】
求核剤は、下記で考察されるアリールチオールから調製されるチオールまたはチオラートアニオンであってもよい。好ましいチオールは、還流温度でイソプロピルアルコール中の炭酸カリウムを用いその場でそのアニオン（チオラート）に変換される４−フェノキシベンゼンチオールである。
【０１５６】
カルボニル基は、アルデヒド、ケトンまたはカルボン酸誘導体、即ち、保護されたカルボン酸またはヒドロキサマートであってもよい。好ましいカルボニル基はアルデヒドであり、そして好ましいアルデヒドは、２−フルオロベンズアルデヒド（オルト−フルオロベンズアルデヒド）である。ケトンは、スルフィドの酸化について下記で考察されるもののような試薬を用いる酸化または当業界で周知の他の方法により酸および／または酸誘導体に変換することができる。この酸化は、所望であれば、同じ反応システム内で、即ち、同じるつぼ内でスルフィド中間体の相当するスルホンへの酸化を達成することができることを指摘する。
【０１５７】
カルボニル基は、次いで、所望であれば、アニオンを用いた反応によりホモログ化して付加化合物を形成することができる。ホモログ化試薬の例は、ジメチルアンモニウムメチレンジホスホン酸テトラエチルまたはオルト蟻酸トリメチルのようなトリ−置換されたメタン化合物である。ジメチルアンモニウムメチレンジホスホン酸テトラエチルが、好ましい。反応生成物の加水分解により、本発明のスルフィドで芳香族環上で置換されたフェニル酢酸を得ることができる。酸加水分解が好ましい。ＨＣｌが好ましいが、種々の適切な酸および塩基が下記で考察される。
【０１５８】
スルフィドは、次いで、下記で考察されるような１または２工程でスルホンを形成するために酸化することができる。好ましい酸化剤は、酢酸中の過酸化水素である。本発明のカルボン酸生成物または中間体は、次いで、エステルのような保護された誘導体へと変換することができるし、またはヒドロキシルアミンもしくは保護されたヒドロキシルアミンとの反応のため活性化されたカルボキシル基へと変換することができる。酸のヒドロキサマートへの変換が、下記で考察され、同様にカップリング法および必要であれば保護基の除去も考察される。
【０１５９】
好ましい保護されたヒドロキサム酸誘導体は、Ｏ−テトラヒドロピラニル化合物であり、そして好ましいカップリング法は、中間体ヒドロキシベンゾトリアゾール活性化エステルを形成するカップリング反応のためジイミド（ＥＤＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびＤＭＦ溶媒を用いる。ＴＨＰ保護基の除去に好ましい試薬は、ＨＣｌである。
【０１６０】
本発明の化合物を形成する、カルボニル基に対し炭素アルファの位置の酸のアルキル化は、初めに塩基を用いてアニオンを形成することにより行うことができる。好ましい塩基は、ヒンダードおよび／または非求核剤、例えば、リチウムアミド類、水素化金属類およびリチウムアルキル類のいずれかである強塩基であるが、適切な塩基が下記で考察される。
【０１６１】
アニオンの形成後または形成中、求核置換反応を受けるアルキル化剤（即ち、求電子剤）を加える。このようなアルキル化剤の非制限的例は、ハロアルカン類、ジハロアルカン類、活性化エステル基または活性化エステル類および硫酸エステル類で置換されたアルカン類によりやはり置換されたハロアルカン類である。
【０１６２】
活性化されたエステル基は、当業界で周知であり、例えば、アルコールまたはハロ化合物の活性化エステル、トシラート、トリフラートまたはメシラート活性化エステルのブロモ−、ヨード−またはクロロ−誘導体のようなハロアルコールのエステルを挙げることができる。例えば、Ｒ２およびＲ３が上記で明確にされたように共に結合している化合物は、ジ置換されたアルキル化剤、即ち、同じ分子内に２つの離脱基を有するアルキル化剤を用いて調製することができる。例えば、１個以上のハロゲンを置換する１個以上の硫酸エステル離脱基を有する１，５−ジハロ−ジエチルエーテルまたは類似試薬を用いてピラン環を形成することができる。類似の硫黄、窒素または保護された窒素アルキル化剤を用いてチアピランまたはピペリジン環を形成することができる。本明細書で考察した方法を用い、チアピランを酸化してスルホキシドまたはスルホンを形成することができる。求電子試薬内の離脱基は、当業界で周知であるが、塩素、臭素もしくは沃素のようなハロゲン、またはスルホン酸エステルのような活性エステル、例えば、上記で考察したようなトルエンスルホン酸エステル（トシラート）、トリフラート、メシラート等であってもよい。
【０１６３】
保護された又は未保護であってもよいアミノ酸を含むことのできるＲ２およびＲ３により明確にされる環式アミノ酸、複素環、またはアルファ−アミノ酸（窒素複素環）の本発明の化合物への変換は、アルキル化またはアシル化により成し遂げることができる。カルボン酸基は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のようなアルキルエステルもしくはテトラヒドロピラニルエステルもしくはベンジルのようなアリールアルキルエステルのような基で保護することができるし、または、それは、カルボン酸としてそのままであってもよい。エチルエステルのような保護されたアミノ酸が好ましい。複素環基上の置換基は上記で明確にした通りであり、それとしては、水素、ｔｅｒｔ−およびイソ−ブチルオキシカルボニル基を挙げることができる。加えて、Ｎ−置換基が水素ではない場合、アミンは、保護された中間体であり、同様に本発明の生成物であると考えることができる。
【０１６４】
本発明の化合物のアミノ酸部分上の窒素置換基は、変えることができる。加えて、その変形は、本発明の化合物を調製する熟練者の必要性および目的に基づいて合成列の異なる段階で成し遂げることができる。窒素側鎖変形例としては、水素置換基をアルキル、アリールアルキル、アルケン、またはアルキンで置換しているものが挙げられる。
【０１６５】
これは、所望の側鎖のハロ−または硫酸エステル（活性化エステル）誘導体のような求電子剤を用いたアミンのアルキル化のような当業界で周知の方法により成し遂げることができる。アルキル化反応は、代表的には、上記で考察したもののような塩基の存在下、そして上記で考察したような純粋または混合溶媒中で行う。好ましい塩基は炭酸カリウムであり、好ましい溶媒はＤＭＦである。
【０１６６】
このように形成したアルケン類、アリールアルケン類、アリールアルキン類、およびアルキン類は、例えば、金属触媒および水素を用いた水素化により本発明のアルキルまたはアリールアルキル化合物に還元することができ、そしてアルキンまたはアリールアルキンは、本明細書で考察されるような接触水素化条件または失活金属触媒下、アルケン、アリールアルケン、アリールアルカンまたはアルカンに還元することができる。触媒としては、例えば、Ｐｄ、炭素担持Ｐｄ、Ｐｔ、ＰｔＯ２等を挙げることができる。それほど頑健ではない触媒（失活した）としては、ＢａＣＯ３担持Ｐｄまたはキノリンまたは／および硫黄とＰｄのようなものが挙げられる。
【０１６７】
アミン窒素のアルキル化の代替法は、還元的アルキル化である。当業界で周知のこの方法は、ボラン、ボラン：ＴＨＦ、ボラン：ピリジン、または水素化アルミニウムリチウムのような還元剤の存在下、アルデヒドまたはケトンを用いる二級アミンの処理を可能にする。あるいは、還元的アルキル化は、金属触媒の存在下、水素化条件下で行うことができる。このような触媒、適切な水素圧、および適切な温度は、当業界で周知である。好ましい還元的アルキル化触媒は、ボラン：ピリジン複合体である。
【０１６８】
上記で考察したように、中間体がカルボン酸である場合、当業界で周知の標準カップリング反応を用いて、保護された中間体を含む本発明の化合物を形成することができる。例えば、酸は、酸塩化物、混合無水物、または活性化エステルに変換され、塩基の存在下でアルコール、アミン、ヒドロキシルアミン、または保護されたヒドロキシルアミンと反応してアミド、エステル、ヒドロキサム酸、または保護されたヒドロキサム酸を形成することができる。適切な塩基としては、Ｎ−メチル−モルホリン、トリエチルアミン等が挙げられる。
【０１６９】
カップリング反応のこの性質は、当業界、特にペプチドおよびアミノ酸化学に関連した業界で周知である。保護基の除去は、所望であれば、塩基加水分解もしくは交換または酸交換もしくは加水分解のような標準加水分解条件を用いて成し遂げることができる。
【０１７０】
下記の模式図は、エステルまたはアミドとして保護されたカルボン酸の、Ｏ−アリールアルキルエーテルまたはＯ−シクロアルコキシアルキルエーテル基、たとえばＴＨＰ基のようなヒドロキサム酸誘導体への変換を具体的に説明する。ヒドロキサム酸またはヒドロキサマート誘導体を形成するためのヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン誘導体で酸または酸誘導体を処理する方法は、上記で考察されている。ヒドロキシルアミンを交換反応に用いて、室温以上で１当量以上のヒドロキシルアミン塩酸塩またはヒドロキシルアミンで、カルボキシルがエステルまたはアミドとして保護されている前駆体化合物を処理することによりヒドロキサム酸を直接得ることができる。通常、プロトン性またはプロトン性溶媒混合物である溶媒としては、本明細書で挙げたものが含まれる。
【０１７１】
この交換方法は、更なる酸の添加により更に触媒することができる。あるいは、塩基（例えば、メタノール中のナトリウムメトキシドのような溶媒として用いられるアルコールの塩）を用いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩からヒドロキシルアミンを形成することができ、これは、その場でエステルまたはアミドと交換することができる。上述したように、交換は、保護されたヒドロキシルアミン（例えば、テトラヒドロピラニル−ヒドロキシルアミン（ＴＨＰＯＮＨ２）、ベンジルヒドロキシルアミン（ＢｎＯＮＨ２）、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン等）を用いて行うことができ、その場合、形成される化合物は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ベンジル（Ｂｎ）またはＴＭＳヒドロキサム酸誘導体である。保護基の除去は、所望の時点で（例えば、分子の別の部分の更なる変換後、または貯蔵後）、上記で考察したＴＨＰ基の酸加水分解または水素およびパラジウム、白金、炭素担持パラジウムもしくはニッケルのような金属触媒を用いるベンジル基の還元的除去のような当業界で周知の標準法により成し遂げることができる。
【０１７２】
本発明のα−アミノ酸またはα−ヒドロキシカルボン酸または保護されたカルボン酸、ヒドロキサマート類またはヒドロキサム酸誘導体または中間体（前駆体）は、例えば、掲げたような酸または誘導体のアルファ炭素からハロゲン、硫酸エステル、または他の求電子剤を置換することにより調製することができる。酸、エステル、酸塩化物等のハロゲン化方法は、当業界で周知であり、たとえば、ＨＶＺ反応、ＣｕＣｌ２、Ｎ−ブロモ−もしくはＮ−クロロ−スクシンイミド、Ｉ２、四ヨウ化または臭化炭素等での処理が挙げられる。ハロゲンは、ＳＮ２反応において求核剤で置換することができる。求核剤としては、水酸化物、アンモニア、またはアミン類を挙げることができる。
【０１７３】
Ｙが０であり、ｚが１である本発明のアリールまたはヘテロアリールカルボン酸は、ヘテロアリールまたはアリール縮合ラクトン類から調製することができる。縮合ラクトンの例は、フタリドである。好ましい出発物質は、フタリドである。この化合物は、メチレン炭素の位置でＳＮ２置換を受けるべくチオール、チオラート、または金属−ＳＨで処理されて本発明のスルフィドもしくはチオール化合物または本発明の化合物への中間体を提供する。好ましいチオールは、好ましい塩基としての炭酸カリウムの存在下で用いられる４−フェノキシベンゼンチオールである。スルフィドは、酸のヒドロキサマートまたはヒドロキサム酸への変換の前または後に、本発明のスルホンへと酸化することができる。好ましい酸化剤は、メタ−クロロ過安息香酸である。
【０１７４】
好ましい酸活性化基は、酸と好ましい試薬としての塩化オキサリルとの反応により調製される塩化物である。フタリドまたはフタリドのヘテロアリール類似体を、ハロゲン化試薬（例えば、三塩化燐、臭化チオニル等）と共にルイス酸（例えば、塩化亜鉛または臭化亜鉛）で処理してオルト−（ハロアルキル）−アリール酸またはオルト−（ハロアルキル）ヘテロアリール酸誘導体を形成することができる。例としては、ブロモメチル酸臭化物およびクロロメチル酸塩化物が挙げられる。これらのカルボン酸は、保護基、ヒドロキサム酸、もしくはヒドロキサム酸前駆体で誘導することができるし、または要求されるような酸に加水分解することができる。好ましいヒドロキサマート形成試薬は、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（ＴＭＳ−ヒドロキシルアミン）であり、そしてＴＭＳ保護基の除去は、好ましくは、ＨＣlを用いる酸加水分解により成し遂げられる。
【０１７５】
塩基の存在下のチオールまたは予め形成されたチオラートによるこの例のハロゲンの置換（ＳＮ２）は、考察および／または示される通りに、そして当業界で周知である通りに成し遂げることができる。再度、スルフィドの酸化は、本発明のヒドロキサム酸を調製するために考察したようにカルボン酸の誘導の前または後に行うことができる。保護基の除去は、酸加水分解または他のところで考察したような還元を用いて行うことができる。
【０１７６】
本発明のアルコール類は、必要または所望に応じて保護または脱保護することができる。保護基としては、ＴＨＰエーテル類、アシル化化合物、および種々のシリル誘導体が挙げられる。これらの基は、それらの保護および除去を含めて、当業界で周知である。
【０１７７】
用いることのできる塩基の例としては、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、リチウムまたはマグネシウムのような水酸化金属；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムのそれらのような酸化物；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムのそれらのような炭酸金属；重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムのような重炭酸金属；アルキルアミン類、アリールアルキルアミン類、アルキルアリールアルキルアミン類、複素環式アミン類、またはヘテロアリールアミン類のような一級（Ｉ０）、二級（ＩＩ０）、または三級（ＩＩＩ０）有機アミン類；水酸化アンモニウム類；および水酸化四級アンモニウム類が挙げられる。非制限的例ではあるが、このようなアミン類としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルジイソプロピルアミン、ジアザビシクロノナン、トリベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、１，１，５，５−テトラメチルピペリジン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、キノリン、テトラメチルエチレンジアミン等を挙げることができる。
【０１７８】
通常アミン類および水から製造される水酸化アンモニウムの非制限的例としては、水酸化アンモニウム、水酸化トリエチルアンモニウム、水酸化トリメチルアンモニウム、水酸化メチルジイソプロピルアンモニウム、水酸化トリベンジルアンモニウム、水酸化ジメチルベンジルアンモニウム、水酸化モルホリニウム、水酸化Ｎ−メチルモルホリニウム、水酸化Ｎ，Ｎ’ジメチルピペラジニウム、水酸化Ｎ−エチルピペリジニウム等が挙げられる。非制限的例ではあるが、水酸化四級アンモニウムとしては、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化ジメチルジイソプロピルアンモニウム、水酸化ベンジルメチルジイソプロピルアンモニウム、水酸化メチルジアザビシクロノニルアンモニウム、水酸化メチルトリベンジルアンモニウム、水酸化Ｎ，Ｎジメチルモルホリニウム、水酸化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルピペラジニウム、および水酸化Ｎ−エチル−Ｎ’−ヘキシルピペリジニウム等を挙げることができる。水素化金属、アミド類、またはアルコホラート類、例えば、水素化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カルシウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、ナトリウムアミド、カリウムジイソプロピルアミド等も、やはり適切な試薬であってもよい。有機金属脱プロトン化剤、例えば、アルキルまたはアリールリチウム試薬（例えば、メチル、フェニル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔブチルリチウム）、ジメチルスルホキシドのナトリウムまたはカリウム塩、グリニャール試薬（例えば、臭化メチルマグネシウムまたは塩化メチルマグネシウム）、または有機カドミウム試薬（例えば、ジメチルカドミウム等）も、やはり、塩形成を引き起こす又は反応を触媒する塩基として役立つことができる。水酸化四級アンモニウムまたは混合した塩も、やはり、相転移カップリングを助けるのに、又は相転移試薬として役立つのに有用である。アルキル化反応に用いる好ましい塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。
【０１７９】
反応媒体は、通常、単一の溶媒、同じ若しくは異なる系の混合溶媒から成ってもよいし、または単一もしくは混合溶媒システムにおける試薬として役立ってもよい。溶媒は、プロトン性、非プロトン性、または双極性非プロトン性であってもよい。プロトン性溶媒の非制限的例としては、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、変性または純粋な９５％または無水エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。
【０１８０】
代表的非プロトン性溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、芳香族化合物（例えば、キシレン、トルエン、またはベンゼン）、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、トリクロロエタン、塩化メチレン、二塩化エチレン（ＥＤＣ）、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサン等が挙げられる。双極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル、ニトロメタン、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
【０１８１】
溶媒として又は混合溶媒システムの一部として用いることのできる試薬の非制限的例としては、有機または無機のモノ−またはマルチ−プロトン性酸または塩基、例えば、塩酸、燐酸、硫酸、酢酸、蟻酸、クエン酸、コハク酸、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、エステル類もしくはアミド類製造用アルコール類もしくはアミン類、または本発明の生成物製造用チオール類等が挙げられる。室温以下または中くらいの温かさ（−１０℃から６０℃）が、反応の好ましい温度である。所望であれば、反応温度は、約−７８℃から単数または複数の反応溶媒の還流点であってもよい。アルキル化反応に好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【０１８２】
酸は、種々の合成の間中多くの反応に用いられる。下記の模式図及びこの考察は、ヒドロキサム酸を生成するためＴＨＰ保護基の除去、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去、ヒドロキシルアミン／エステル交換等のための酸の使用を具体的に説明する。カルボン酸保護基または誘導体の酸加水分解は、当業界で周知である。これらの方法は、当業界で周知のことではあるが、酸または酸性触媒を用いることができる。酸は、モノ−、ジ−、またはトリ−プロトン性有機または無機酸であってもよい。酸の例としては、塩酸、燐酸、硫酸、酢酸、蟻酸、クエン酸、コハク酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、炭酸、燐酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２，６−ジメチルベンゼンスルホン酸、トリクロロ酢酸、ニトロ安息香酸、ジニトロ安息香酸、トリニトロ安息香酸等が挙げられる。それらは、やはり、ルイス酸、例えば、塩化アルミニウム、三フッ化硼素、五フッ化アンチモン等であってもよい。
【０１８３】
考えられる化合物としては、アミンの窒素がアシル化して例えばアミノ酸カルバマートを提供する化合物を挙げることができる。これらのカルバマート類の非制限的例は、カルボベンゾキシカルボニル（Ｚ、ＣＢＺ、ベンジルオキシカルボニル）、イソ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ、ｔ−ＢＯＣ）化合物である。材料は、当業界で周知の方法を用い、必要性および当業者により為される決断に基づいて合成の種々の段階で、上記で考察したように製造することができる。
【０１８４】
有用な合成技術および試薬としては、蛋白質、ペプチド、およびアミノ酸合成、カップリング、および変換化学で用いられるものが挙げられる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｚ）の使用並びにそれらの合成および除去は、このような保護または合成計画の例である。本発明のアミノ酸、アミノエステル、アミノ酸ヒドロキサマート、アミノ酸ヒドロキサマート誘導体、およびアミノ酸アミドまたは本発明に用いる化合物の変換は、本明細書で考察されている及び／又は下記の模式図に示されている。これには、例えば、必要であるとしたら、好ましい塩基は、Ｎ−メチルモルホリンのような三級アミン類である活性エステルまたは混合無水物カップリングが含まれる。保護されたアミノ酸のアミン基の保護のための試薬としては、カルボベンゾキシクロリド、クロロ蟻酸イソ−ブチル、塩化ｔｅｒｔブトキシカルボニル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、これらは、非プロトン性または双極性非プロトン性溶媒，例えばＤＭＦまたはＴＨＦまたは溶媒の混合物中でアミンと反応する。
【０１８５】
カルバマート類、シリル基およびベンジル、ｐ−メトキシベンジル、もしくは他の置換されたベンジル基またはジフェニルメチル（ベンズヒドリル）またはトリフェニルメチル（トリチル）のような保護基の除去は、当業者により選ばれる方法により必要に応じて本発明の化合物の合成における異なる段階で行うことができる。これらの方法は、アミノ酸、アミノ酸カップリング、ペプチド合成、およびペプチド模倣合成業界を含む業界で周知である。除去法としては、接触水素化、塩基加水分解、カルボニル付加反応、酸加水分解等を挙げることができる。保護基（例えば、カルバマート類、ベンジル基、および／または置換されたアリールアルキル基）の調製および除去の両方が、グリーン，Ｔ．(Green, T.), Protecting Groups in Organic Chemistry, 第二版（ジョンウィリー＆サンズ(JohnWiley & Sons),ニューヨーク,1991）において考察されている。ＢＯＣ基の好ましい除去法は、通常の仕上げ後に本発明のアミノ酸のＨＣｌ塩を直接提供する塩化メチレン中のＨＣｌガスである。
【０１８６】
Ｒ１がニトロベンゼンであるもののようなスルホン化合物は、チオールの合成、求核チオールまたはチオラートによる求電子剤の置換、および生成物チオールエーテルのスルホンへの酸化により本発明の化合物として調製することができる。例えば、求電子基のニトロ−ベンゼンチオールでの置換により、Ｒ１がニトロベンゼンである化合物を得ることができ、このニトロ基を還元してＲ１がアニリンである有用なアミノ化合物を得ることができる。ニトロベンゼンチオールは一例であり、限定または必要とされると考える訳ではないことを記すべきである。チオエーテル生成物の酸化は、所望である場合に、下記で考察する通りに行うことができる。
【０１８７】
ニトロ基のアミン類への還元は当業界で周知であり、好ましい方法は水素化である。通常、炭素、炭酸バリウム等のような更なる支持体を用いる又は用いないＲｈ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ等のような金属触媒がある。溶媒は、必要に応じて、プロトン性または非プロトン性純粋溶媒または混合溶媒であってもよい。還元は、大気圧から複数気圧の圧力で行うことができ、大気圧から１インチ平方当たり（ｐｓｉ）約４０ポンドが好ましい。
【０１８８】
その結果できたアミノ基は、所望であれば、アルキル化することができる。それは、やはり、例えば、塩化アロイル、塩化ヘテロアリール、または他のアミンカルボニル形成剤でアシル化して本発明のＲ１アミドを形成することができる。アミノスルホンまたはチオエーテルは、やはり、炭酸エステルクロリド、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、またはイソシアナートと反応して本発明の相当するカルバマート、スルホンアミド類、または尿素類を提供することができる。この型のアミン類のアシル化は当業界で周知であり、試薬も周知である。
【０１８９】
通常、これらの反応は、不活性または／および乾燥雰囲気下、約４５℃から約−１０℃で非プロトン性溶媒中で行われる。同等の非競合塩基が、通常、塩化スルホニル、酸塩化物、または塩化カルボニル試薬と共に用いられる。このアシル化工程の後または前に、本発明のヒドロキサム酸生成物の合成を、考察したとおりに進めることができる。
【０１９０】
他のチオール試薬も、また、本発明の化合物の調製に用いることができる。例は、フルオロアリール、フルオロヘテロアリール、アジドアリールもしくはアジドヘテロアリール、またはヘテロアリールチオール試薬である。これらのチオールを、上記で考察したように求核剤として用いることができる。次いで、相当するスルホンへの酸化を行うことができる。
【０１９１】
スルホンは、ヒドラジンまたは置換されたヒドラジンにより置換されている場合、本発明のヒドラゾンに酸化することができる。フルオロ置換スルホンは、所望であれば圧力下でアンモニア、一級アミン、アジ化四級アンモニウムもしくは金属塩、またはヒドラジンのような求核剤で処理してアジド、アミノ、置換されたアミノまたはヒドラジノ基を得ることができる。アジ化物は、例えば、水素と金属触媒もしくは金属キレート触媒を用いて、または活性化した水素化物転移試薬によりアミン基に還元することができる。アミン類は、上記で考察した通りにアシル化することができる。
【０１９２】
有用なアミンチオール中間体を調製する方法には、トリチルチオール誘導体を形成するための芳香族またはヘテロ芳香族チオールの塩化トリチルでの保護、アミドを形成するため芳香族またはヘテロ芳香族酸塩化物のような試薬でのアミンの処理、およびチオールを形成するため酸を用いたトリチル基の除去が含まれる。アシル化剤としては塩化ベンゾイルが挙げられ、そしてトリチル除去試薬としては、トリフルオロ酢酸およびトリイソプロピルシランが挙げられる。
【０１９３】
また、本発明のフルオロスルホン類上のフッ素を、他のアリールまたはヘテロアリール求核剤で置換して本発明の化合物を形成することもできる。このような求核剤の例としては、フェノール、チオフェノール、−ＯＨを有する芳香族複素環式化合物、または−ＳＨを有するヘテロアリール化合物の塩が挙げられる。このような基アゾ、ヒドラゾ、−ＯＨまたは−ＳＨの互変異性体は、有用な異性体として明確に含まれる。
【０１９４】
置換されたスルホンの合成における中間体を調製する好ましい方法は、相当するフェノール−エーテルを形成する、フルオロアセトフェノンから調製した適切なアセトフェノンの、例えばペルオキシモノスルフェートでの酸化による。フェノールエーテルは、塩化ジメチルチオカルバモイルを用いてそのジメチルチオカルバモイル誘導体に変換され、熱を用いてジメチルチオカルバモイル誘導体に転移されて模式図の中で考察および／または示されるチオエーテル中間体の調製に必要なチオールを提供する。
【０１９５】
保護された化合物または中間体を含む本発明の化合物は、模式図で示した及び／又は上記で考察したようにスルホンへと酸化することができる。スルフィドのスルホンまたはスルホキシドへのこの変換を実行するための他の合成の段階の選択は、当業者により行うことができる。
【０１９６】
この酸化法のための試薬としては、非制限的例として、ペルオキシモノスルフェート（ＯＸＯＮＥ（登録商標））、過酸化水素、メタ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、過乳酸、過酸化ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸、メタ−過沃素酸ナトリウム、過沃素酸、オゾン等を挙げることができる。プロトン性、非プロトン性、双極性非プロトン性溶媒、純粋または混合のいずれか、例えば、メタノール／水を選択することができる。酸化は、約−７８°から約５０℃の温度で行うことができ、通常、約−１０℃から約４０℃が選ばれる。
【０１９７】
スルホンの調製は、やはり、スルフィドをスルホキシドに酸化し、続いてスルホキシドをスルホンに酸化することにより２工程で行うことができる。これは、一つのるつぼ内で又はスルホキシドを単離して起こすことができる。この後者の酸化は、約１当量の酸化剤を好ましくは約０℃のようなより低い温度で用いることができることを除いては直接スルホンへの酸化と類似した方法で行うことができる。好ましい酸化剤としては、ペルオキシモノスルフェートおよびメタ−クロロ過安息香酸が挙げられる。
【０１９８】
本発明のスルホンアミドは、上文で考察された方法および手順を用い類似の様式で調製することができる。アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールジカルボン酸無水物、イミド（例えば、無水フタル酸またはイミド）、それらのスルホニル類似体または混合したカルボン酸−スルホン酸アミド、イミド（例えば、１，２−ベンゼンチアゾール−３−（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド）または無水物は、有用な出発物質材料である。このような材料を用いる反応は、アリールまたはヘテロアリール環の置換パターンにおける変化を起こす前または後に行うことができる。
【０１９９】
スルホンアミドは、また、サッカリン、サッカリン類似体およびサッカリン同族体のような複素環式化合物から調製することもできる。このような化合物および方法は、文献で周知である。例えば、サッカリンナトリウムのアルキル化に続く開環または開環に続くアルキル化は、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）またはＴＭＳ（トリメチルシリル）誘導体のような保護されたヒドロキサム酸誘導体を形成するためのカップリングを可能にする。保護基の加水分解は、ヒドロキサム酸を提供する。スルホンアミド窒素は、カップリングおよび脱保護の前のこの段階で更にアルキル化、アシル化、又はさもなければ処理して種々の化合物を形成することとができる。
【０２００】
非制限的例ではあるが、アルコールまたはアルコールの塩または保護されたヒドロキサム酸を用いる混合スルホン酸／カルボン酸無水物（２−スルホ安息香酸環式無水物）の処理は、スルホン酸または塩としての開環したカルボン酸誘導体（それぞれ、エステルまたは無水物）を提供する。このように調製したカルボン酸誘導体は、本発明の生成物であり、塩化チオニル、五塩化燐等のような試薬を用いる標準手法によりハロゲン化スルホニルに変換することができる。
【０２０１】
塩基を加えて又は加えないでのハロゲン化スルホニルと一級アミン、二級アミンまたはアンモニアとの反応は、本発明のスルホンアミドもしくはスルホンイミド、アルキル化して本発明のスルホンアミドを生成することができるスルホンアミドまたは本発明のスルホンアミドへの中間体を提供する。スルホンアミドのこれらのイミドまたはアミドは、開環の前または後に所望に応じて安息香酸置換スルホンアミドまたはフェニル酢酸置換スルホンアミドへとアルキル化することができる。
【０２０２】
保護されたカルボキシル基を有する上記のように調製された化合物は、交換、交換／加水分解または加水分解−カップリング法の組み合わせにより本発明のヒドロキサム酸へと容易に変換される。エステル、アミド、および保護されたヒドロキシルアミン（保護されたヒドロキサム酸）のヒドロキサム酸への交換／変換は、本明細書で考察されている。例えば、スルホンアミド−エステルは、カルボン酸へと加水分解され、ＴＨＰ−ヒドロキシルアミン試薬を用いベンゾトリアゾール活性エステルを通じて結合し、次いで、脱保護することができる。上記のスルホ安息香酸化合物のフェニル酢酸類似体も、やはり上記のものと類似した方法を用いて本発明の相当するフェニル酢酸誘導化合物を調製することができる。
【０２０３】
アリールまたはヘテロアリール５−または６−員環チオラクトンまたはジチオラクトンも、やはり、本発明の化合物の調製にとって望ましい出発物質である。アリールまたはヘテロアリール環の置換パターンにおける変化を起こす前または後に、このようなチオラクトンを開環してエステル、アミドまたはヒドロキシルアミドのような保護されたカルボン酸誘導体を形成することができる。チオール機能の酸化は、熟練化学者の必要性および要望次第で置換変化の前または後に達成することができる。硫黄化合物も、やはり、そのメカニズムが推定上の正の塩素化学種を必要とする、酸化剤を用いて塩化スルホニル化合物へと直接酸化することができる。酸化剤および方法は、上文で考察されている。このように得られたスルホン酸誘導体は、次いで、前に考察したように本発明のスルホンアミドに変換される。
【０２０４】
本発明の化合物の環上の置換パターンにおける変化は、当業界で周知の方法により行うことができる。このような方法の非制限的例としては、ジアゾニウム化学、芳香族環置換反応または付加−脱離反応列、金属化反応、およびハロゲン金属交換反応が挙げられる。
【０２０５】
本発明の置換された又は未置換のアリールまたはヘテロアリールスルホン酸、スルホン酸誘導体、またはスルホンアミドは、相当するアニオンが、二酸化炭素、カルボニル化合物、イソシアナート、ハロゲン化試薬、アルキル化試薬、アシル化試薬、保護されたイソシアン酸またはイソチオシアン酸ヒドロキシルアミン誘導体と反応して本発明の化合物または本発明の化合物への中間体を形成することができるような様式で置換されたハロ−スルホン酸またはスルホン酸を用いて出発して調製することができる。アニオンは、例えば、直接的金属化または金属−ハロゲン交換を通じて形成することができる。置換された又は未置換のアリールまたはヘテロアリールスルホン酸、スルホン酸誘導体またはスルホンアミドは、置換された又は未置換のアリールまたはヘテロアリール化合物のスルホン化またはクロロスルホン化により調製することができる。相当するアニオンまたは錯化アニオンの塩を形成する金属化反応およびハロゲン−金属交換反応は、上記で考察したように、リチウム、ナトリウム、カリウム、パラジウム、白金若しくはそれらの複合体等のような金属での直接的処理またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のような強塩基での処理により行うことができる。これらの中間体は、次いで、他の処で考察されているような試薬でクエンチされる。その結果できたカルボン酸またはカルボン酸誘導体は、当業界で公知であり本明細書で考察された方法および処理により本発明のスルホンアミドに変換される。
【０２０６】
本発明の化合物または中間体の塩は、酸性化合物が上記で考察したもののような塩基と反応して金属または窒素含有カチオン塩を生成する通常の方法で調製する。アミンのような塩基性化合物を酸で処理してアミン塩を形成することができる。本発明のいくつかの化合物は、哺乳類の代謝過程を含む生化学的方法により合成することができることを記す。例えば、メトキシ基は、肝臓によりその場でアルコールおよび／またはフェノールに変換することができる。１個より多いメトキシ基が存在する場合、いずれか又は両方の基を、独立にヒドロキシ化合物に代謝することができる。本化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、従って、光学異性体の形態およびそのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、当業界で周知の従来法によるラセミ混合物の分割により、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性塩の形成により得ることができる。
【０２０７】
適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸であり、次に、結晶化に続くこれらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離により、ジアステレオ異性体の混合物を分離する。光学異性体の異なる分離法は、鏡像異性体の分離を最大限にするよう最適に選ばれるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を必要とする。
【０２０８】
尚も別の入手可能な方法は、式Ｉの化合物と光学的に活性な活性化型の酸、光学的に活性なジオールまたは光学的に活性なイソシアナートとの反応による、共有結合を有するジアステレオ異性分子、例えば、エステル、アミド、アセタール、ケタール等の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華のような従来法により分離し、次いで、加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を供給することができる。ある場合には、化合物がプロドラッグとして作用することができることから、患者に投与する前に、もとの基体の光学的に活性な薬物への加水分解は必ずしも必要ではない。一般式Ｉの光学的に活性な化合物は、同様に、光学的に活性な出発物質を用いることにより得ることができる。
【０２０９】
上記で考察した光学異性体または潜在的な光学異性体に加えて、他の型の異性体が、この考察および本発明に含まれることを明確に意図する。例としては、シス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シン−異性体、アンチ−異性体、互変異性体等が挙げられる。アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリール互変異性体、ヘテロ原子異性体およびオルト、メタまたはパラ置換異性体も、異性体として含まれる。水和物またはアルコラートのような溶媒和物または溶媒付加化合物も、やはり、本発明の化学物質および、例えば薬物送達用処方物または医薬組成物としての両方で明確に含まれる。
【０２１０】
置換基が水素と指定されている、または水素であってもよい場合、その位置の水素以外である置換基、例えばヒドロカルビル基またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、および同様の官能基の正確な化学的性質は、それが全体的活性および／または合成手法に不利に影響しない限り重要ではない。例えば、同じ炭素上の２個のヒドロキシル基、２個のアミノ基、２個のチオール基または２個の水素−ヘテロ原子の混合基は、保護無しには又は誘導体として安定ではないことが知られている。
【０２１１】
上記で説明した化学反応は、概して、本発明の化合物の調製に対する最も広い応用の見地から開示されている。時には、反応は、開示された範囲内に含まれる各化合物について説明されたように応用できないことがある。これが生じる化合物は、当業者等により容易に見分けがつく。このような場合の全てにおいて、反応が、当業者等に公知のありふれた改変により、例えば、妨害する基の適切な保護により、別のありふれた試薬に変えることにより、反応条件の通常の改変等により好結果で実行することができるか、または本明細書で開示した若しくは反対に従来の他の反応が、本発明の相当する化合物の調製に応用可能であるかのいずれかである。全ての調製法において、全ての出発物質が、公知であるか又は公知の出発物質から容易に調製することができる。
【０２１２】
酸である本発明の他の化合物も、やはり塩を形成することができる。例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との、もしくは有機塩基との塩または塩基性四級アンモニウム塩が挙げられる。
【０２１３】
ある場合には、塩は、また、本発明の化合物の単離、精製または分割における補助として用いることもできる。
【０２１４】
以下の模式図は、この特許で説明した化合物の適切な調製法の例を更に説明する。
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【０２１５】
ｆ．定義
用語“ヒドロカルビル”（単独で又は組み合わせて）は、炭素および水素のみを有する、直鎖および分枝鎖の脂肪族基、ならびに脂環式基を含めるための簡潔な用語として本明細書で用いる。従って、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が考えられるが、しかるに厳密に言えば、やはりヒドロカルビル基である芳香族炭化水素（例えば、フェニルおよびナフチル基）は、以後に考察されるように本明細書でアリール基を意味する。特定の脂肪族ヒドロカルビル置換基が意図される場合、その基が言及される（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル、メチル、またはドデセニル）。好ましいヒドロカルビル基は、１から約１２個の炭素原子、そして更に好ましくは１から約１０個の炭素原子の鎖を有する。
【０２１６】
アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。アルケニル基としては、例えば、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、デセニル等が挙げられる。アルキニル基としては、例えば、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
【０２１７】
特に好ましいヒドロカルビルは、アルキルである。結果として、普遍化はしているが、より好ましい置換基は、本明細書で列挙したいずれの置換基群においても用語“ヒドロカルビル”を“アルキル”で置き換えることにより述べることができる。
【０２１８】
用語“ヒドロカルビル”を用いる場合、その結果できる名称の１個以上の置換基との可能性のある類似性ゆえに最後の“イル”を取り去って適切な接尾辞を付け加えるという通常の慣習に常に従うとは限らないことを除いては通常の化学的接尾辞命名法に従う。従って、ヒドロカルビルエーテルは、化学的命名法の通常の規則に従う場合、おそらくより適切であるかもしれない“ヒドロカルボキシ”よりむしろ“ヒドロカルビルオキシ”と称する。他方、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−官能性を有するヒドロカルビルは、その接尾辞の使用にあいまいな表現がない限りヒドロカルボイルと称する。当業者は理解するはずであるが、存在するはずがない置換基（例えば、Ｃ１−アルケニル基）は、用語“ヒドロカルビル”により包含されることを意図してはいない。
【０２１９】
用語“カルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する。
【０２２０】
用語“チオール”または“スルフヒドリル”（単独で又は組み合わせて）は、−ＳＨを意味する。
【０２２１】
用語“チオ”または“チア”（単独で又は組み合わせて）は、チアエーテル基、即ち、チオフェノキシ基（Ｃ６Ｈ５−Ｓ−）におけるようにエーテル酸素が硫黄原子により置換されているエーテル基を意味する。
【０２２２】
用語“アミノ”（単独で又は組み合わせて）は、アミン基または−ＮＨ２を意味する。用語“モノ−置換したアミノ”（単独で又は組み合わせて）は、１個の水素原子が置換基で置換されているアミン基、即ち、−Ｎ（Ｈ）（置換基）を意味する。用語“ジ−置換したアミン”（単独で又は組み合わせて）は、両方の水素原子が同一または異なる置換基で置換されているアミン基、即ち、−Ｎ（置換基）２を意味する。アミノ基、アミン、およびアミドは、アミノ窒素の置換の度合いに依存して一級（Ｉ０）、二級（ＩＩ０）、もしくは三級（ＩＩＩ０）と、または未置換、モノ−置換、もしくはジ−置換と表すことのできるクラスである。用語“四級アミン（ＩＶ０）は、４個の置換基を有する、正に荷電している、そして対イオンに伴われている窒素即ち−Ｎ＋（置換基）４を意味する。用語”Ｎ−オキシド“は、置換基の一つが酸素であり、そして電荷が内部で相殺されている、４個の置換基を有する窒素−Ｎ＋（置換基）３−Ｏ−を意味する。
【０２２３】
用語“シアノ”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｃ≡Ｎを意味する（“≡”記号は、三重結合を意味する）。
【０２２４】
用語“アジド”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ−を意味する（“＝”記号は、二重結合を意味する）。
【０２２５】
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”（単独で又は組み合わせて）は、−ＯＨを意味する。
【０２２６】
用語“ニトロ”（単独で又は組み合わせて）は、−ＮＯ２を意味する。
【０２２７】
用語“アゾ”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｎ＝Ｎ−を意味する。
【０２２８】
用語“ヒドラジノ”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｎ（Ｈ）−Ｎ（Ｈ）−を意味する。ヒドラジノ基の水素原子は、独立に置換基で置換されてもよく、そして窒素原子は、酸付加塩を形成してもよいし、または四級化してもよい。
【０２２９】
用語“スルホニル”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【０２３０】
用語“スルホキシド”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【０２３１】
用語“スルホニルアミド”（単独で又は組み合わせて）は、残りの３つの結合（原子価）が独立に置換される−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ＝を意味する。
【０２３２】
用語“スルフィンアミド”（単独で又は組み合わせて）は、残りの３つの結合が独立に置換される−Ｓ（Ｏ）−Ｎ＝を意味する。
【０２３３】
用語“スルフェンアミド”（単独で又は組み合わせて）は、残りの３つの結合（原子価）が独立に置換される−Ｓ−Ｎ＝を意味する。
【０２３４】
用語“ヒドロカルビルオキシ”（単独で又は組み合わせて）は、用語“ヒドロカルビル”が上記で定義された通りであるヒドロカルビルエーテル基を意味する。ヒドロカルビルエーテル基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔブトキシ等が挙げられる。
【０２３５】
用語“シクロヒドロカルビル”（単独で又は組み合わせて）は、炭素および水素のみを有する環式構造を意味する。このような環式構造は、好ましくは、３から約８個の炭素原子、更に好ましくは約３から約６個の炭素原子を有する。
【０２３６】
用語“シクロヒドロカルビルヒドロカルビル”（単独で又は組み合わせて）は、シクロヒドロカルビルにより置換されているヒドロカルビルを意味する。シクロヒドロカルビルヒドロカルビル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロオクチニル等が挙げられる。
【０２３７】
用語“アリール”（単独で又は組み合わせて）は、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ等から成る群から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよいフェニルまたはナフチル基を意味する。このような基としては、例えば、未置換のフェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル等が挙げられる。
【０２３８】
用語“アリールヒドロカルビル”（単独で又は組み合わせて）は、１個の水素がアリール基により置換されている上記で定義された通りであるヒドロカルビル基を意味する。アリールヒドロカルビルとしては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル等が挙げられる。
【０２３９】
用語“アリールヒドロカルビルオキシカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールヒドロカルビルを意味する。アリールヒドロカルビルオキシカルボニル基の一例は、ベンジルオキシカルボニルである。
【０２４０】
用語“アリールオキシ”（単独で又は組み合わせて）は、アリール−Ｏ−を意味する。
【０２４１】
用語“芳香族環”（単独で又は組み合わせて、例えば、“置換された−芳香族環スルホンアミド”、“置換された−芳香族環スルフィンアミド”、または“置換された−芳香族環スルフェンアミド”）は、上記で定義された通りであるアリールまたはヘテロアリールを意味する。
【０２４２】
用語“ヒドロカルビルオイル”および“ヒドロカルビルカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、ヒドロカルビルカルボン酸から誘導されたアシル基を意味する。例としては、アセチル、プロピオニル、アクリルオイル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル等が挙げられる。
【０２４３】
用語“シクロヒドロカルビルカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、単環式もしくは架橋されたシクロヒドロカルビルカルボン酸（例えば、シクロプロパンカルボニル、シクロヘキセンカルボニル、アダマンタンカルボニル等）または例えばヒドロカルビルオイルアミノ基（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル等）により任意に置換されてもよいベンゾ縮合した単環式シクロヒドロカルビルカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。
【０２４４】
用語“アリールヒドロカルビルオイル”または“アリールヒドロカルビルカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、アリールで置換されたヒドロカルビルカルボン酸から誘導されたアシル基を意味する。例としては、フェニルアセチル、３−フェニルプロペニル（シンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４アミノシンナモイル、４−メトキシシンナモイル等が挙げられる。
【０２４５】
用語“アロイル”および“アリールカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、芳香族カルボン酸から誘導されたアシル基を意味する。例としては、芳香族カルボン酸、任意に置換されてもよい安息香酸またはナフトエ酸（例えば、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル等）等が挙げられる。
【０２４６】
ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルヒドロカルビルオキシカルボニル、ヘテロシクロヒドロカルビル等のヘテロシクリル（ヘテロシクロ）またはヘテロシクロヒドロカルビル部分は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選ばれる１から４個のヘテロ原子を有する飽和した又は部分的に未飽和の単環式、二環式、または三環式複素環である。このような複素環は、（ａ）ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等により１個以上の炭素原子；（ｂ）ヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオイル、アリールもしくはアリールヒドロカルビルにより二級窒素原子（即ち、−ＮＨ−）；および／または（ｃ）炭素原子を通じて結合しているオキシドにより三級窒素原子上で任意に置換されてもよい。３個の置換基を有する三級窒素原子は、やはりＮ−オキシド、即ち＝Ｎ＋（Ｏ）−を形成することができる。このようなヘテロシクリル基としては、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル等が挙げられる。
【０２４７】
用語“ヘテロアリール”（単独で又は組み合わせて）は、好ましくは１から４個のヘテロ環原子、即ち、環を形成する炭素以外の原子を有する芳香族複素環式環置換基を意味する。それらのヘテロ環原子は、窒素、硫黄および酸素から成る群から（複数の場合は独立に）選ばれる。ヘテロアリール基は、単一の５−もしくは６−員環または２個の６−員環もしくは５−および６−員環を有する縮合環系を有することができる。ヘテロアリール基としては、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルのような６−員環；１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、およびイソチアゾリルのような５−員環；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリルのような６−／５−員の縮合環；ならびに１，２−ベンゾピロニル、１，４−ベンゾピロニル、２，３−ベンゾピロニル、２，１−ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、および１，４−ベンゾオキサジニルのような６−／６−員の縮合環が挙げられる。
【０２４８】
ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールヒドロカルビルオイル（ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニル）基等のヘテロアリール部分は、ヘテロ原子を有する芳香族単環式、二環式、または三環式複素環であり、ヘテロシクリルの定義に関して上記で定義した通りに任意に置換されてもよい。
【０２４９】
用語“シクロヒドロカルビルヒドロカルビルオキシカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、シクロヒドロカルビルヒドロカルビル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【０２５０】
用語“アリールオキシヒドロカルビルオイル”（単独で又は組み合わせて）は、アリール−Ｏ−ヒドロカルビルオイルを意味する。
【０２５１】
用語“ヘテロシクリルオキシカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【０２５２】
用語“ヘテロシクリルヒドロカルビルオイル”（単独で又は組み合わせて）は、ヘテロシクリルで置換されたヒドロカルビルカルボン酸から誘導されるアシル基である。
【０２５３】
用語“ヘテロシクリルヒドロカルビルオキシカルボニル”は、ヘテロシクリルで置換されたヒドロカルビル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【０２５４】
用語“ヘテロアリールオキシカルボニル”は、ヘテロアリール−Ｏ−ＣＯＯＨにより表されるカルボン酸から誘導されたアシル基を意味する。
【０２５５】
用語“アミノカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、アミノが、水素、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、シクロヒドロカルビル、シクロヒドロカルビルヒドロカルビル等から成る群から選ばれる置換基を有する一級、二級、または三級アミノ基であってもよいアミノ置換カルボン酸から誘導されたアミノ置換カルボニル（カルバモイル）を意味する。
【０２５６】
用語“アミノヒドロカルビルオイル”（単独で又は組み合わせて）は、アミノが、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロヒドロカルビル、シクロヒドロカルビルヒドロカルビル等から成る群から独立に選ばれる置換基を有する一級、二級、または三級アミノ基であってもよいアミノ置換ヒドロカルビルカルボン酸から誘導されたアシル基を意味する。
【０２５７】
用語“ハロゲン”（単独で又は組み合わせて）は、フッ素基（−Ｆとして表すことができる）、塩素基（−Ｃｌとして表すことができる）、臭素基（−Ｂｒとして表すことができる）、または沃素基（−Ｉとして表すことができる）を意味する。代表的には、フッ素基または塩素基が好ましく、フッ素基が特に好ましい。
【０２５８】
用語“ハロヒドロカルビル”（単独で又は組み合わせて）は、１個以上の水素がハロゲンで置換されている、上記で定義されたようなヒドロカルビル基を意味する。ハロヒドロカルビル基としては、例えば、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル等が挙げられる。
【０２５９】
用語“ペルフルオロヒドロカルビル”（単独で又は組み合わせて）は、各水素がフッ素原子により置換されているヒドロカルビル基を意味する。ペルフルオロヒドロカルビル基としては、例えば、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシル、ペルフルオロデシル等が挙げられる。
【０２６０】
この特許（特許請求の範囲を含む）における言葉“含む”または“含め”または“含んでいる”の使用に関しては、文脈が別なことを要求しない限り、それらの言葉は、排他的というよりむしろ包括的に解釈されるという基本および明確な理解に基づいて用いられること、出願人は、下記の特許請求の範囲を含むこの特許の解釈において、それらの言葉のそれぞれがそのように解釈されることを意図するということを出願人は断っておく。
【実施例】
【０２６１】
ｇ．実施例
以下の実施例は、単に具体的に説明するだけであり、いかようにもこの開示物の残りの部分に限定されるものではない。
【０２６２】
実施例１：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−フェノキシフェニル）−スルホニル］メチル］ベンズアミド
【化５０】
【０２６３】
パートＡ：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のフタリド（６．３０ｇ、４７．０ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．０ｇ、４９．４ミリモル）および４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（９．５９ｇ、４９．４ミリモル）を加え、溶液を２時間１００℃に加熱した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌで１のｐＨへと酸性にした。その結果できた黄褐色固形物を集め、Ｈ２Ｏで洗浄した。固形物をエチルエーテル中に溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧下での濃縮および次の再結晶（エチルエーテル／ヘキサン）により、スルフィドを白色固形物（９．１２ｇ、５８％）として得た。Ｃ２０Ｈ１６Ｏ３Ｓから算定したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋：３３７、測定値３３７．Ｃ２０Ｈ１６Ｏ３Ｓに対する理論値：Ｃ，７１．４１；Ｈ，４．７９；Ｓ，９．５３．測定値：Ｃ，７１．２８；Ｈ，４．６７；Ｓ，９．１９．
【０２６４】
パートＢ：ジクロロメタン（２８ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）中のパートＡのスルフィド（３．００ｇ、８．９２ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（１．０８ｍＬ、１２．４ミリモル）を加え、溶液を１時間攪拌した。減圧下で濃縮後、残分をジクロロメタン（１６ｍＬ）中に溶解し、次いで、０℃に冷却した。テトラメチルシリルヒドロキシルアミン（２．５５ｍＬ、２０．８ミリモル）を加え、溶液を１．５時間攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和したＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン／トルエン）により、ヒドロキシルアミンを透明なペースト（９７０ｍｇ、３１％）として得た。
【０２６５】
パートＣ：０℃に冷却したジクロロメタン（２５ｍＬ）中のパートＢのヒドロキシルアミン（９７０ｍｇ、２．７６ミリモル）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（６０％、２．１４ｇ、７．４５ミリモル）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。溶液をエチルエーテルで希釈し；飽和したＮａ２ＳＯ３、飽和したＮａＨＣＯ３、および飽和したＮａＣｌで洗浄し；そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）により、標記化合物を白色固形物（３４５ｍｇ、３３％）として得た。Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ５Ｓから算定したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋：３８４、測定値３８４．Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ５Ｓ・０．３Ｈ２Ｏに対する理論値：Ｃ，６１．７０；Ｈ，４．５６；Ｎ，３．６０；Ｓ，８．２５．測定値：Ｃ、６１．７４；Ｈ，４．４２；Ｎ，３．６１；Ｓ，８．３１．
【０２６６】
実施例２：Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェノキシフェニル）−スルホニル］ベンゼンアセトアミド
【化５１】
【０２６７】
パートＡ：イソプロパノール（３０ｍＬ）中の４−（フェノキシ）−ベンゼンチオール（６．０６ｇ、３０．０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（４．５５ｇ、３３．０ミリモル）の溶液に、２フルオロベンズアルデヒド（３．２ｍＬ、３０．０ミリモル）を加えた。溶液を、２０時間還流した。氷−Ｈ２Ｏの添加により反応を停止し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルのパッドを通過する濾過により、スルフィドを黄色固形物（７．４３ｇ、８１％）として得た。
【０２６８】
パートＢ：ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＮａＨ（ヘキサンで洗浄した鉱油中の６０％分散液、２６４ｍｇ、６．６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ジホスホン酸テトラエチルジメチルアンモニウムメチレン（１．９９ｇ、６．０ミリモル）を加えた。溶液を室温に温め、パートＡのスルフィド（１．８４ｇ、６．０ミリモル）を加えた。溶液を、室温で４時間攪拌した。溶液を、次いで、酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧下での濃縮により、褐色油状物質を得た。油状物質を、６ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。その結果できた溶液を、１時間１００℃に加熱し、次いで、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧下での濃縮により、酸を油状物質（９１８ｍｇ、４８％）として得た。
【０２６９】
パートＣ：酢酸（３０ｍＬ）中のパートＢの酸（９１８ｍｇ、３ミリモル）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１．２ｍＬ、１２ミリモル）を加え、溶液を４０分間１００℃に加熱した。溶液を凍結乾燥し、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によりスルホンを泡状物質（６９７ｍｇ、６３％）として得た。
【０２７０】
パートＤ：アセトニトリル（２ｍＬ）中のパートＣのスルホン（６９５ｍｇ、１．８９ミリモル）の溶液に、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（２７０ｍｇ、２．３ミリモル）を加えた。５分後、ＥＤＣ（４４２ｍｇ、２．３ミルモル）を加え、溶液を３時間攪拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、残分を酢酸エチルおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン）により、ＴＨＰ−エーテルを白色泡状物質（６８８ｍｇ、７７％）として得た。
【０２７１】
パートＥ：メタノール（１０ｍＬ）中のパートＤのＴＨＰ−エーテル（５６５ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により標記化合物を白色固形物（３３９ｍｇ、７４％）として得た。
【０２７２】
実施例３：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド
【化５２】
【０２７３】
パートＡ：アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−クロロスルホニル安息香酸エチルエスエル（５．８０ｇ、２３．０ミリモル、ナガサワ等, J. Med. Chem., 1995, 38, 1865-1871により調製した）の溶液に、４−ベンジルピペリジン（４．３８ｍＬ、２５ミリモル）、トリエチルアミン（３．７８ｍＬ、２７ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残分を１ＮのＨＣｌに溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルのパッドを通じて濾過してスルホンアミドを油状物質（７．４５ｇ、８４％）として得た。
【０２７４】
パートＢ：メタノール（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のパートＡのスルホンアミド（１．０８ｇ、２．８０ミリモル）の溶液に、ＫＯＨ（２ｇ）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残存水溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にした。溶液をクロロホルムで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルのパッドを通じて濾過した。減圧下での濃縮により、酸を白色泡状物質（９９６ｍｇ、定量的収率）として得た。
【０２７５】
パートＣ：アセトニトリル（２ｍＬ）中のパートＢの酸（４１５ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液に、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（２００ｍｇ、１．７ミリモル）を加えた。溶液を５分間攪拌した後、ＥＤＣ（３２５ｍｇ、１．７ミルモル）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残分をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、ＴＨＰエーテルを白色固形物（４３７ｍｇ、８２％）として得た。
【０２７６】
パートＤ：メタノール（５ｍＬ）中のパートＣのＴＨＰ−エーテル（４３７ｍｇ、０．９８ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／１％ＮＨ４ＯＨ）により標記化合物を油状物質（１２２ｍｇ、３４％）として得た。
【０２７７】
実施例４：２−［（［１，１１−ビフェニル］−４−イルメチル）−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化５３】
【０２７８】
パートＡ：エタノール（８１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中のチオサリチル酸（５．００ｇ、３２．４ミリモル）および塩化４−フェニルベンジル（６．５７ｇ、３２．４ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．４８ｇ、３２．４ミリモル）を加え、溶液を２時間加熱還流した。室温に冷ますことにより、白色固形物が生じた。この混合物に１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を加え、減圧濾過によりスルフィドを白色固形物（７．３２ｇ、７０％）として得た。
【０２７９】
５０℃に加熱した蟻酸（１７ｍＬ）中のパートＡのスルフィド（１．００ｇ、３．１２ミリモル）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１．１６ｍＬ）を加えた。溶液を５５℃で３時間、続いて室温で４０時間攪拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によりスルホンを白色固形物（５００ｍｇ、４５％）として得た。
【０２８０】
パートＣ：ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中のパートＢのスルホン（５００ｍｇ、１．４２ミリモル）の溶液に、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（１７３ｍｇ、１．４８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１１ｍｇ、１．５６ミルモル）、およびＥＤＣ（２９９ｍｇ、１．５６ミリモル）を加え、溶液を室温で１８時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残分をＨ２Ｏに溶解した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧下での濃縮により、エステルを白色固形物（５７１ｍｇ、８９％）として得た。Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ５Ｓから算定したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋：４５２、測定値４５２．
【０２８１】
パートＤ：メタノール（１０ｍＬ）中のパートＣのエステル（５７０ｍｇ、１．２６ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ）を加え、溶液を室温で１．５時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）により標記化合物を白色固形物（２４４ｍｇ，５３％）として得た。Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ４Ｓから算定したＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋：３６７、測定値３６７．Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ４Ｓに対する理論値：Ｃ，６５．３８；Ｈ，４．６６；Ｎ，３．８１．測定値：Ｃ，６５．０１；Ｈ，４．６４；Ｎ，４．０４．
【０２８２】
実施例５：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−フェノキシフェニル）スルホニル］アミノ］ベンズアミド
【化５４】
【０２８３】
パートＡ：アセトニトリル（３ｍＬ）中のイサト酸無水物（１．００ｇ、６．１３ミリモル）の溶液に、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（１．５６ｇ、６．７４ミルモル）を加え、溶液を２時間加熱還流した。溶液を減圧下で濃縮し、残分の再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）によりＴＨＰ−エーテルを白色固形物（７６０ｍｇ、５２％）として得た。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３から算定したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋：２３７、測定値２３７．Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３に対する理論値：Ｃ，６１．００；Ｈ，６．８３；Ｎ，１１．８６．測定値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，６．９５；Ｎ，１１，７６．
【０２８４】
０℃に冷却したピリジン（２ｍＬ）中の塩化４−（フェノキシ）ベンゼンスルホニル（３４１ｍｇ、１．２７ミリモル、J. Am. Chem. Soc., 1931, 93, 1112-1115 により調製した）の溶液に、パートＡのＴＨＰ−エーテル（３００ｍｇ、１．２７ミリモル）を加え、溶液を０℃で３時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残分を１ＮのＨＣｌに溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン）によりスルホンを白色固形物（３２１ｍｇ、５４％）として得た。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓから算定したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋：４６９、測定値４６９．Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓに対する理論値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．１６；Ｎ，５．９８；Ｓ，６．８４．測定値：Ｃ，６１．１０；Ｈ，４．９３；Ｎ，５，８６；Ｓ，６．４１．
【０２８５】
０℃に冷却したメタノール（３ｍＬ）中のパートＢのスルホン（３２０ｍｇ、０．６８ミリモル）の溶液に、ＨＣｌガスを５分間吹き込んだ。溶液を減圧下で濃縮し、残分をエチルエーテルでこねた。減圧濾過による収集により標記化合物をピンク色の固形物（１６３ｍｇ、６２％）として得た。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ６Ｓから算定したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋：３８５、測定値３８５．Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ６Ｓ・０．２Ｈ２Ｏに対する理論値：Ｃ，５８．８１；Ｈ，４．２６；Ｎ，７．２２；Ｓ，８．２６．測定値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，４．３７；Ｎ，６．９８；Ｓ，７．８３．
【０２８６】
実施例６Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル］−ベンズアミド
【化５５】
【０２８７】
パートＡ：磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、アセトン（１００ｍＬ）中の１．５ｍＬ（１．７ｇ、１２．０ｍＭ）４−メトキシベンゼンチオールおよび２．５ｇ（１０．９ｍＭ）（２−ブロモメチル）安息香酸メチルを加えた。溶液を１．８ｇ（１３．１ｍＭ）の炭酸カリウムで処理し、油浴中で５５℃に加熱した。反応混合物を５５℃で１７時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残分をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配し、その結果できた層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１Ｘ）で抽出し、有機相を合せ；５％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し；そして減圧下で濃縮して次の反応に適した３．３ｇの生成物を得た。
【０２８８】
パートＢ：磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、９０ｍＬのＭｅＯＨ中のパートＡから得た３．１ｇ（１０．８ｍＭ）の生成物を加えた。溶液を、次いで、１５ｍＬの水および１３．９ｇ（２２．６ｍＭ）のオキソン(Oxone)（登録商標）で処理した。反応混合物を１７時間攪拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残分をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。有機相を合せ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して３．３ｇの粗製生成物を得た。これを、２５−４５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて２．１ｇの純粋な生成物ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２８９】
パートＣ：磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、酢酸（２５ｍＬ）および濃ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）中のパートＢから得た２．１ｇ（６．６ｍＭ）の生成物を加え、溶液を２４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。２倍のトルエンを加え、回収し、次いで、高真空下で乾燥して次の反応に好適な２．０ｇの生成物を得た。
【０２９０】
パートＤ：添加漏斗、温度計、磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた二首の５０ｍＬの丸底フラスコに、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０ｍＬのＤＭＦを加えた。溶液を氷浴内で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２中の３．５ｍＬ（０．９ｇ、６．９ｍＭ）の２．０Ｍ塩化オキサリル溶液で処理し、次いで、５ｍＬのＤＭＦ中のパートＣから得た１．０ｇ（３．３ｍＭ）の生成物で処理した。浴を取り除き、反応物を１時間攪拌した。その反応混合物を、添加漏斗、温度計、磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２．１ｍＬ（１．１ｇ、３７．７ｍＭ）の５０％水性ヒドロキシルアミンの冷却溶液が入っている二首の１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。次いで、浴を取り除き、反応混合物を２時間攪拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ／水に分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１Ｘ）で抽出し、有機相を合せ、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して１．３ｇの粗製生成物を得た。その物質を、８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて０．５ｇの純粋な生成物ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｌｉ）を得た。
【０２９１】
実施例７：Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシアニリノ）スルホニル］ベンズアミド
【化５６】
【０２９２】
パートＡ：添加漏斗、温度計、磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた三首の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の０．５ｇ（４．３ｍＭ）のｐ−アニシジンおよび１．８ｍＬ（１．３ｇ、１２．８ｍＭ）のトリエチルアミンを加えた。溶液を氷浴内で冷却し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１．０ｇ（４．３ｍＭ）の（２−クロロスルホニル）安息香酸メチル溶液で処理した。反応混合物を１７時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残分をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配し、層を分離した。有機相を、５％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して０．９ｇの粗製生成物を得た。これを、２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて０．７ｇの純粋な生成物ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｌｉ）を得た。
【０２９３】
パートＢ：磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１０ｍＬのＭｅＯＨ中のパートＡから得た０．７ｇ（２．１ｍＭ）の生成物および０．７ｇ（１０．２ｍＭ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、０．４ｇ（１６．４ｍＭ）のナトリウム金属を加えた。１７時間攪拌後、反応物を減圧下で濃縮し、残分を２０ｍＬの水中にスラリー状にし、次いで、２ＮのＨＣｌ溶液を用いて酸性にした。水性スラリーをＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を合せ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して０．６ｇの粗製生成物を得た。粗製生成物への塩化メチレンの添加により、オフホワイトの固形物が析出した。濾過により０．２ｇの純粋な生成物ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｌｉ）を得た。
【０２９４】
実施例８：Ｎ−ヒドロキシ−２−［（ベンジルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【化５７】
【０２９５】
パートＡ：添加漏斗、温度計、磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた三首の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の０．５ｍＬ（０．５ｇ、４．３ｍＭ）のベンジルアミンおよび１．８ｍＬ（１．３ｇ、１２．８ｍＭ）のトリエチルアミンを加えた。溶液を氷浴内で冷却し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１．０ｇ（４．３ｍＭ）の（２−クロロスルホニル）安息香酸メチル溶液で処理した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残分をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配し、層を分離した。有機相を、５％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して０．９ｇの粗製生成物を得た。これを、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて０．７ｇの純粋な生成物ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｌｉ）を得た。
【０２９６】
パートＢ：磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１０ｍＬのＭｅＯＨ中のパートＡから得た０．７ｇ（２．１ｍＭ）の生成物および０．７ｇ（１０．６ｍＭ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。反応物を０℃に冷却し、０．４ｇ（１７．０ｍＭ）のナトリウム金属を加えた。１７時間攪拌後、反応物を減圧下で濃縮し、残分を２０ｍＬの水中にスラリー状にし、次いで、２ＮのＨＣｌ溶液を用いて酸性にした。水性スラリーをＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を合せ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して０．３ｇの粗製生成物を得た。粗製生成物への塩化メチレンの添加により、白色固形物が析出した。濾過により０．１ｇの純粋な生成物ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２９７】
実施例９：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−（フェニル）−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化５８】
【０２９８】
パートＡ：塩化２−カルボエトキシベンゼンスルホニル（３．７２ｇ、１５ミリモル）を、塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解した。４−フェニルピペリジン（２．８９ｇ、１８ミリモル）につづいて、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ミリモル）、および４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（１００ｍｇ）を加えた。５時間後、混合物を１０％水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥した。シリカパッドを通じて溶液を濾過し、濃縮し、エステルスルホンアミドを油状物質（３．２７ｇ、６３％）として得た。
【０２９９】
パートＢ：パートＡから得たエステルスルホンアミド（９３８ｍｇ、２．５１ミリモル）を、ＫＯＨ（９４０ｍｇ、１７ミリモル）、エタノール（１５ｍＬ）、および水（５ｍＬ）の存在下、室温で２０時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌを用いて約４のｐＨへと酸性にした。生成物をクロロホルムを用いて抽出し（２Ｘ１００ｍＬ）、合せた有機層を無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。濃縮によりカルボン酸（７６８ｍｇ、８９％）を得、次の工程に進めた。
【０３００】
パートＣ：アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解したパートＢから得た酸（７６４ｍｇ、２．２ミリモル）の溶液に、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（３５１ｍｇ、３．０ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０５ｍｇ、３．０ミリモル）、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６００ｍｇ、３ミルモル）を加えた。反応物を１６時間攪拌し、次いで濃縮した。残分を、半飽和食塩水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、濃縮により所望のＴＨＰ保護ヒドロキサマートを白色泡状物質（８３３ｍｇ、８２％）として得た。
【０３０１】
パートＤ：パートＣから得たＴＨＰ保護ヒドロキサマート（８３３ｍｇ、１．８ミルモル）を、無水メタノール（３ｍＬ）に溶解した。塩化アセチル（０．２８ｍＬ、４ミリモル）を滴下した。３時間後、反応物を濃縮し、残分をクロマトグラフィーによる精製に供して標記化合物（４３０ｍｇ、６６％）を白色泡状物質として得た。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｈ２Ｏ）に対する理論値：Ｃ，５７．０８；Ｈ，５．８１；Ｎ，７．４０．測定値：Ｃ，５７．０２；Ｈ，５．６１；Ｎ，６．９０．
【０３０２】
実施例１０：Ｎ，２−ジヒドロキシ−２−メチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンゼンアセトアミドの調製
【化５９】
【０３０３】
パートＡ：塩化２−ブロモベンゼンスルホニル（２．５６ｇ、１０ミリモル）を、４−フェニルピペリジン（１．６１ｇ、１０ミリモル）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（７５ｍｇ）、およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の溶液に加えた。２４時間後、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ、次いで５０ｍＬ）。合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカを通じて濾過し、濃縮してブロモスルホンアミドを白色固形物（３．４７ｇ、９６％）として得た。
【０３０４】
パートＢ：ブロモスルホンアミド（３５９ｍｇ、１ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（０．６８ｍＬ、ペンタン中の１．７Ｍ）を滴下し、１５分にわたりアニオンを形成させた。ピルビン酸エチル（０．１１ｍＬ、１．１５ミリモル）を加えた。冷浴を取り除いた。反応物が室温に達した時点で、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカを通じて濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて所望のヒドロキシエステルをガラス状物質（１６３ｍｇ、４０％）として得た。
【０３０５】
パートＣ：パートＢから得たヒドロキシエステル（１３４ｍｇ、０．３３ミリモル）を、エタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＫＯＨ（１３４ｍｇ、２．４ミリモル）の存在下で攪拌した。４時間後、混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで冷まし、希ＨＣｌで中和し、濃縮し、アセトニトリルを用いて共沸乾燥して粗製ヒドロキシ酸を得、そのままで直接用いた。ヒドロキシ酸をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した。Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（１１７ｍｇ、１．０ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ、１．０ミリモル）に続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９１ｍｇ、１ミリモル）を加えた。反応物を一晩（約１８時間）攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、酢酸エチル上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけてＴＨＰ−保護ヒドロキサマートをガラス状物質（８０ｍｇ、４８％）として得た。
【０３０６】
パートＤ：パートＣから得たＴＨＰ保護ヒドロキサマート（８０ｍｇ）を、無水メタノール（４ｍＬ）で希釈し、トルエンスルホン酸（６ｍｇ）を加えた。３時間後、反応混合物を濃縮し、残分を、１：１ヘキサン：酢酸エチル１％ＮＨ４ＯＨを用いるクロマトグラフィーにかけた。標記化合物を白色泡状物質（４０ｍｇ、６０％）として単離した。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ（１．３３Ｈ２Ｏ）に対する理論値：Ｃ，５３．７５；Ｈ，５．９０；Ｎ，６．２７．測定値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，５．６５；Ｎ，５．８４．
【０３０７】
実施例１１：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−１−ピロリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６０】
【０３０８】
パートＡ：３−アミノピロリジン（６３６ｍｇ、４ミリモル）、トリエチルアミン（２．７ｍＬ、２０ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７５ｍｇ）を、アセトニトリルに懸濁した。１０分後、反応物を０℃に冷却した。塩化４−メトキシベンゾイル（０．５４ｍＬ、４ミリモル）を滴下した。３０分後、塩化２−カルボエトキシベンゼンスルホニル（０．９９６ｇ、４．０ミリモル）を注射器により滴下導入した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌した。水を加えた（５０ｍＬ）。混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカを通じて濾過し、そして濃縮した。残分を、溶出液として１：１酢酸エチル：ヘキサンから酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。所望のアミドスルホンアミドを、泡状物質（２８２ｍｇ、１６％）として単離した。
【０３０９】
パートＢ：パートＡから得たアミドスルホンアミド（２７２ｍｇ、０．６３ミリモル）を、ＫＯＨ（１５６ｍｇ、２．８ミリモル）、エタノール（３ｍＬ）、および水（２ｍＬ）と合せ、その結果できた反応混合物を還流した。４０分後、反応混合物を冷まし、酢酸（０．１ｍＬ）および無水エタノール（２０ｍＬ）を加えた。濃縮に続くクロマトグラフィー（９：１酢酸エチル：メタノールからメタノール；２０ｇシリカゲル）により、所望の酸を結晶固形物（２２９ｍｇ、９６％）として得た。酸（２２９ｍｇ、０．５７ミリモル）を、アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（１１７ｍｇ、１．０ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ、１．０ミリモル）に続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９１ｍｇ、１ミリモル）を加えた。混合物を、室温で一晩（約１８時間）攪拌し、次いで濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチルから９：１酢酸エチル：メタノール）ＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色結晶固形物（９８ｍｇ、３３％）として得た。
【０３１０】
パートＣ：ＴＨＰ−保護ヒドロキサマート（７６ｍｇ、０．１５ミリモル）を、メタノール（２ｍＬ）に溶解した。塩化アセチル（０．０１ｍＬ、１ミリモル）を加えた。３０分後、溶液を濃縮し、クロロホルム／アセトニトリルと共沸して標記化合物を固形物（６５ｍｇ、定量的）として得た。ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ６Ｓに対する理論値：４２０、測定値：４２０．
【０３１１】
実施例１２：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６１】
【０３１２】
パートＡ：アゾジカルボン酸ジエチル（４．１１ｇ、２３．６ミルモル）を、Ｎ２下、室温でＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジノール（４．３１ｇ、２１．４ミリモル、ウェルズ，ケンネスＭ．(Wells, Kenneth M.)等; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 6439-6442）、４−トリフルオロメトキシフェノール（４．２０ｇ、２３．６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（６．１９ｇ、２３．６ミリモル）の混合物に加えた。１．５時間後、反応混合物を濃縮した。残分をエチルエーテルで希釈し、濾過し、クロマトグラフィー（シリカ上、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサン）により精製して不純なＢＯＣ−アミンをオフホワイトの固形物（５．２３ｇ）として得た。Ｎ２下０℃に冷却したオフホワイト固形物に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ溶液（３６．１ｍＬ、１４５ミリモル）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、エチルエーテルで希釈して白色固形物を得た。白色固形物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１．６８ｇ、２０．０ミリモル）溶液を加えた。析出物をエチルエーテル中に抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮してアミンを白色固形物（１．９３ｇ、３４％）として得た。Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ２Ｆ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：２６２、測定値２６２．
【０３１３】
パートＢ：アセトニトリル（２０ｍＬ）中のパートＡのアミン（１．９０ｇ、７．２８ミリモル）、２−クロロスルホニル安息香酸エチル（１．７０、６．８５ミリモル）、トリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．２２ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液を、Ｎ２下室温で１８時間攪拌した。溶液を濃縮した後、残分をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、黄色油状物質に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルホンアミドを白色固形物（１．５９ｇ、５１％）として得た。Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ６Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４７４、測定値４７４．
【０３１４】
パートＣ：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中のパートＢのスルホンアミド（１．４５ｇ、３．１７ミリモル）およびＫＯＨ（１．７７ｇ、３１．７ミリモル）の溶液を、１．５時間還流加熱した。溶液を減圧下で濃縮した後、残分をエチルエーテルと共にこね、Ｈ２Ｏに溶解し、濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して酸を透明な油状物質（１．０４ｇ、７４％）として得た。Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ６Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５１．２３；Ｈ，４．０７；Ｎ，３．１４；Ｓ，７．２０．測定値：Ｃ，５１．３４；Ｈ，３．７８；Ｎ，３．１５；Ｓ，７．３０．
【０３１５】
パートＤ：ＤＭＦ（１９ｍＬ）中のパートＣの酸（０．９７ｇ、２．１８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８９ｇ、６．５０ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．７１ｍＬ、６．５０ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．５１ｇ、４．３６ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２５ｇ、６．５０ミリモル）の溶液を、Ｎ２下室温で２０時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮してＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色固形物（１．０５ｇ、８８％）として得た。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２Ｏ７Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５２．９４；Ｈ，５．００；Ｎ，５．１４；Ｓ，５．８９．測定値：Ｃ，５２．８０；Ｈ，４．８４；Ｎ，５．２３；Ｓ，６．１４
【０３１６】
パートＥ：パートＤのＴＨＰ保護ヒドロキサマート（１．０１ｇ、１．８６ミルモル）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。塩化アセチル（０．３６ｍＬ、５．０ミリモル）を加えた。１時間後、溶液を濃縮し、残分をクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル；１％ＮＨ４ＯＨから酢酸エチル；１％ＮＨ４ＯＨ）に供して標記化合物を泡状物質（６４３ｍｇ、７５％）として得た。Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓに対する理論値：Ｃ，４９．５６；Ｈ，４．１３；Ｎ，６．０９．測定値：Ｃ，４９．２７；Ｈ，３．７２；Ｎ，５．８７．
【０３１７】
実施例１３：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６２】
【０３１８】
パートＡ：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジノール（５．００ｇ、２．４８ミリモル）、４−フルオロベンゾ−トリフルオリド（３．４６ｍＬ、２．７３ミリモル）および炭酸セシウム（１２．１ｇ、３．７２ミリモル）の溶液を、Ｎ２下１２０℃で２日間加熱した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、ＢＯＣ−アミノエーテルを白色固形物（６．９７ｇ、８１％）として得た。Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ３Ｆ３に対する理論値：Ｃ，５９．１２；Ｈ，６．４２；Ｎ，４．０６．測定値：Ｃ，５９．２９；Ｈ，６．４７；Ｎ，３．９９．
【０３１９】
パートＢ：Ｎ２下室温でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のパートＡのＢＯＣ−アミノエーテル（４．００ｇ、１１．６ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（６．６１ｇ、３４．７ミリモル）の溶液を３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残分を、水性ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルに分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して遊離アミンを透明な黄色油状物質（１．５７ｇ、５５％）として得た。Ｃ１２Ｈ１４ＮＯＦ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：２４６、測定値２４６．
【０３２０】
パートＣ：アセトニトリル（２０ｍＬ）中のパートＢのアミン（１．５７ｇ、６．４０ミリモル）、２−クロロスルホニル安息香酸エチル（１．５７ｇ、６．０３ミリモル）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．２４ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液を、Ｎ２下室温で約１．５時間攪拌した。溶液を濃縮した後、残分をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮してスルホンアミドを透明な黄色油状物質（２．５２ｇ、９２％）として得た。Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ５Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４５８、測定値４５８．
【０３２１】
パートＤ：ＭｅＯＨ（４９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２４ｍＬ）の混合物中のパートＣのスルホンアミド（２．５０ｇ、５．４６ミリモル）およびＫＯＨ（３．０６ｇ、５４．６ミリモル）の溶液を、４時間還流加熱した。溶液を減圧下で濃縮した後、残分をエチルエーテルと共にこね、Ｈ２Ｏに溶解し、濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を１．０ＮのＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して酸を油状物質（２．１７ｇ、９３％）として得た。Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ５Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４３０、測定値４３０．
【０３２２】
パートＥ：ＤＭＦ（４３ｍＬ）中のパートＤの酸（２．１０ｇ、４．８９ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９７ｇ、１４．６ミリモル）、４−メチルモルホリン（１．６１ｍＬ、１４．６ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１．１５ｇ、９．７９３０ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８０ｇ、１４．６ミリモル）の溶液を、Ｎ２下室温で約１８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を、１．０ＮのＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、エタノール／ＣＨＣｌ３）によりＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色固形物（２．０９ｇ、８１％）として得た。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２Ｏ６Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：５２９．測定値：５２９．
【０３２３】
パートＦ：メタノール（２４ｍＬ）中のパートＣのＴＨＰ保護ヒドロキサマート（１．８０ｇ、３．４１ミルモル）の溶液に、塩化アセチル（０．７３ｍＬ、１０．２ミリモル）を加え、溶液を、Ｎ２下室温で１．５時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ上、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により標記化合物をオフホワイト固形物（１．１８ｇ、７８％）として得た。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ５Ｆ３Ｓ・０．２％Ｈ２Ｏに対する理論値：Ｃ，５０．９４；Ｈ，４．３６；Ｎ，６．２５；Ｓ，７．１６．測定値：Ｃ，５０．８８；Ｈ，４．３１；Ｎ，６．２０；Ｓ，７．４３．Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ５Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４４５、測定値４４５．
【０３２４】
実施例１４：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６３】
【０３２５】
パートＡ：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の臭化４−（トリフルオロメチル）ベンジル（２．００ｍＬ、１２．９ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジノール（２．８５ｇ、１４．９ミリモル）および６０％水素化ナトリウム（０．６００ｇ、１４．９ミリモル）の−５２℃混合物にＮ２下で滴下し、次いで、室温で約２０時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、１．０ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ＢＯＣ−アミノエーテルをオフホワイト固形物（３．３５ｇ、７２％）として得た。Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ３Ｆ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：３６０．測定値３６０．
【０３２６】
パートＢ：酢酸エチル（４０ｍＬ）中のパートＡのＢＯＣ−アミノエーテル（３．３５ｇ、９．３２ミリモル）の０℃溶液をＨＣｌ（ガス）で飽和し、次いで、室温で１時間攪拌した。減圧下で濃縮し、エチルエーテルと共にこねた後、粗製遊離塩基を、水性ＮａＨＣＯ３およびエチルエーテルに分配した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物のものと一致したプロトンＮＭＲスペクトルを有するアミンを透明な黄色油状物質（２．１１ｇ、８７％）として得た。
【０３２７】
パートＣ：アセトニトリル（２５ｍＬ）中のパートＢのアミン（２．１１ｇ、８．１４ミリモル）、２−クロロスルホニル安息香酸エチル（２．６５ｇ、１０．７ミリモル）、トリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．６ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）の溶液を、Ｎ２下室温で約１８時間攪拌した。溶液を濃縮した後、残分を１．０ＮのＫＨＳＯ４で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、黄色油状物質へと濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によりスルホンアミドを透明な油状物質（２．４８ｇ、６５％）として得た。Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ５Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４７２、測定値４７２．
【０３２８】
パートＤ：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物中のパートＣのスルホンアミド（２．１０ｇ、４．４５ミリモル）およびＫＯＨ（２．４９ｇ、４４．５ミリモル）の溶液を、１．５時間還流加熱した。溶液を減圧下で濃縮した後、残分をエチルエーテルと共にこね、Ｈ２Ｏに溶解し、濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を１．０ＮのＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して酸を白色固形物（２．０８ｇ、１．０６％）として得た。Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ５Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５４．１７；Ｈ，４．５５；Ｎ，３．１６；Ｓ，７．２３．測定値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，４．６８；Ｎ，３．１１；Ｓ，７．１９．
【０３２９】
パートＥ：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のパートＤの酸（２．００２０ｇ、４．５１ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８３ｇ、１３．５ミリモル）、４−メチルモルホリン（１．４８ｍＬ、１３．５ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１．０６ｇ、９．０２ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．５９ｇ、１３．５ミリモル）の溶液を、Ｎ２下室温で約２０時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮してＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色固形物（２．０１ｇ、８２％）として得た。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ２Ｏ６Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５５．３４；Ｈ，５．３９；Ｎ，５．１６；Ｓ，５．９１．測定値：Ｃ，５５．３６；Ｈ，５．６３；Ｎ，５．２０；Ｓ，６．１２．
【０３３０】
パートＦ：メタノール（２５．９ｍＬ）中のパートＥのＴＨＰ保護ヒドロキサマート（２．００ｇ、３．６９ミルモル）の溶液に、塩化アセチル（０．７８ｍＬ、１１．１ミリモル）を加え、溶液を、Ｎ２下室温で１．５時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ上、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により標記化合物をオフホワイト固形物（１．０７ｇ、６３％）として得た。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ５Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５２．４０；Ｈ，４．６２；Ｎ，６．１１；Ｓ，６．９９．測定値：Ｃ，５２．５３；Ｈ，４．７４；Ｎ，６．２５；Ｓ，７．１６．Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ５ＳＦ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４５９、測定値４５９．
【０３３１】
実施例１５：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−フェノキシフェニル）−アミノ］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６４】
【０３３２】
パートＡ：アセトニトリル（４０．２５ｍＬ）中の４−フェノキシアニリン（３．４３ｇ、１８．５ミリモル）、２−クロロスルホニル安息香酸エチル（４．２５ｇ、１７．１ミリモル）、トリエチルアミン（２．８１ｍＬ、２０．１ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）の溶液を、Ｎ２下室温で約１８時間攪拌した。溶液を濃縮した後、残分を１．０ＮのＫＨＳＯ４で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を１．０ＮのＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によりスルホンアミドを黄褐色固形物（４．９４ｇ、７３％）として得た。Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ５Ｓに対する理論値：Ｃ，６３．４６；Ｈ，４．８２；Ｎ，３．５２；Ｓ，８．０７．測定値：Ｃ，６３．３６；Ｈ，４．７８；Ｎ，３．４５；Ｓ，８．３１．Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ５Ｓに対する理論的ＭＳ Ｍ＋：３９７、測定値３９７．
【０３３３】
パートＢ：ＭｅＯＨ（６８ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３３ｍＬ）の混合物中のパートＡのスルホンアミド（３．００ｇ、７．５５ミリモル）およびＫＯＨ（４．２３ｇ、７５．５ミリモル）の溶液を、２時間還流加熱した。溶液を減圧下で濃縮した後、残分をエチルエーテルと共にこね、Ｈ２Ｏに溶解し、濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を１．０ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して酸を黄褐色固形物（２．３１ｇ、８３％）として得た。Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ５Ｓに対する理論値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，４．０９；Ｎ，３．７９；Ｓ，８．６８．測定値：Ｃ，６１．６６；Ｈ，４．２２；Ｎ，３．７３；Ｓ，８．７０．Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ５Ｓに対する理論的ＭＳ Ｍ＋：３６９、測定値３６９．
【０３３４】
パートＣ：ＤＭＦ（５５ｍＬ）中のパートＢの酸（２．３０ｇ、６．２３ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．５２ｇ、１８．６ミリモル）、４−メチルモルホリン（２．０４ｍＬ、１８．６ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１．４６ｇ、１２．５ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．５７ｇ、１８．６ミリモル）の溶液を、Ｎ２下室温で約１８時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮してサッカリン化合物を白色固形物（２．１３ｇ、９７％）として得た。Ｃ１９Ｈ１３ＮＯ４Ｓに対する理論値：Ｃ，６４．９５；Ｈ，３．７３；Ｎ，３．９９；Ｓ，９．１３．測定値：Ｃ，６４．９８；Ｈ，３．８２；Ｎ，４．１７；Ｓ，９．０７．Ｃ１９Ｈ１３ＮＯ４Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：３５２、測定値３５２．
【０３３５】
パートＤ：Ｎ２下のジオキサン（２ｍＬ）中のパートＣのサッカリン（０．５００ｇ、１．４２ミリモル）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．１８３ｇ、１．５６ミリモル）の溶液を、室温で６日間および５０℃で１日攪拌した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィーによりＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色固形物（０．２８５ｇ、４３％）として得た。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４６９、測定値４６９．
【０３３６】
パートＥ：メタノール（５ｍＬ）中のパートＤのＴＨＰ保護ヒドロキサマート（０．２７５ｇ、０．５８７ミルモル）の溶液に、塩化アセチル（０．１５０ｍＬ、２．１３ミリモル）を加え、溶液を、Ｎ２下室温で２時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ上、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により標記化合物をオフホワイト固形物（１．１８ｇ、７８％）として得た。プロトンＮＭＲは、所望の生成物のものと一致した。
【０３３７】
実施例１６：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６５】
【０３３８】
パートＡ：実施例１３のパートＢから得たピペリジン（塩酸塩として）（１．１２ｇ、４．０ミリモル）を、アセトニトリル（６ｍｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．０ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ）の混合物に溶解した。塩化３，４ジメトキシベンゼンスルホニル（９４７ｍｇ、４．０ミリモル）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残分を酢酸エチル（１００、次いで２５ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカを通じて濾過し、濃縮して所望のスルホンアミドを白色固形物（１．０５ｇ、５９％）として得た。
【０３３９】
パートＢ：パートＡから得たスルホンアミド（１．０５ｇ、２．３８ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ、２．８ｍＬ）を滴下した。塩基の添加が終了して１５分後、溶液を乾燥ＣＯ２ガスで素早く飽和した。更に１５分後、溶液を、最小の濃ＨＣｌで酸性にした。反応混合物を濃縮し、無水エタノールと共に共沸し、残分を、８：１酢酸エチル：メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して所望の酸をガラス状物質（２７９ｍｇ、２４％）として得た。
【０３４０】
パートＣ：パートＢから得た酸（２３１ｍｇ、０．４７ミリモル）を、塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）に続いて塩化オキサリル（０．３５ｍＬ、４ミリモル）を加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌したところ、その間にガスが発生した。反応混合物を減圧下で濃縮および乾燥して粗製酸塩化物を得、そのままで用いた。酸塩化物に、アセトニトリル（２−３ｍＬ）中のＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（２３４ｍｇ、２．０ミリモル）およびピリジン（０．５ｍＬ、６．０ミリモル）の溶液を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ、次いで５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカパッドを通じて濾過し、濃縮して３７６ｍｇの粗製ＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを得た。ＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを精製することなく直接用い、無水メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。塩化アセチル（０．３６ｍＬ、５．０ミリモル）を滴下した。２．５時間後、混合物を濃縮し、残分をクロマトグラフィーにかけた（酢酸エチル：１％ＮＨ４ＯＨ）。所望のヒドロキサマートを、ガラス状物質（１２１ｍｇ、酸から５１％）として得た。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ７Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：５０５、測定値５０５．
【０３４１】
実施例１７：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピロリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６６】
【０３４２】
パートＡ：アゾジカルボン酸ジエチル（２．０３ｍＬ、１２．９ミリモル）を、Ｎ２下室温で無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン（２．３１ｇ、１２．３ミリモル）、ｐ−トリフルオロメチルフェノール（２．０９ｇ、１２．９ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（３．３８ｇ、１２．９ミリモル）の溶液に加えた。２時間攪拌後、反応物を減圧下で濃縮した。残分をエーテルで希釈し、シリカゲル床を通じて濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により精製してＢＯＣ−保護アミンを白色固形物（１．８５ｇ、４５％）として得た。Ｃ１６Ｈ２ＯＮＯ３Ｆ３に対する理論値：Ｃ，５８．００；Ｈ，６．０８；Ｎ，４．２３．測定値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，６．１７；Ｎ，３．９２．
【０３４３】
パートＢ：パートＡのＢＯＣ−保護アミンに、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ溶液（１３．２ｍＬ、５２．８ミリモル）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、エチルエーテルで希釈し、濃縮して油状物質を得た。油状物質をＨ２Ｏに溶解し、ｐＨ値が８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮してアミンを透明な黄色油状物質（０．７５ｇ、６１％）として得た。Ｃ１１Ｈ１２ＮＯＦ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ´：２３１、測定値２３２．
【０３４４】
パートＣ：アセトニトリル（１０ｍＬ）中のパートＢのアミン（０．６８０ｇ、２．９４ミリモル）、２−クロロスルホニル安息香酸エチル（０．６８８、２．７７ミリモル）、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液を、Ｎ２下室温で約１８時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した後、残分をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、黄色油状物質へと濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によりスルホンアミドを透明な無色油状物質（０．９５ｇ、７６％）として得た。Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ５Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４４３、測定値４４４．Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ５Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５４．１７；Ｈ，４．５５；Ｎ，３．１６；Ｓ，７．２３．測定値：Ｃ，５３．８２；Ｈ，４．３５；Ｎ，３．１３．
【０３４５】
パートＤ：ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）の混合物中のパートＣのスルホンアミド（０．８５ｇ、１．９ミリモル）およびＫＯＨ（１．０７ｇ、１９．２ミリモル）の溶液を、４時間還流加熱した。溶液を減圧下で濃縮した後、残分を、Ｈ２Ｏに溶解し、濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して酸を透明な無色ロウ状物質（０．７４ｇ、９３％）として得た。Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ５Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４１５、測定値４１６．
【０３４６】
パートＥ：ＤＭＦ（１３ｍＬ）中のパートＤの酸（０．６９０２０ｇ、１．５６ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６２９ｇ、４．６５ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．５１ｍＬ、４．７ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．３４０ｇ、２．９０ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８９１ｇ、４．６５ミリモル）の溶液を、Ｎ２下室温で３日間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、１．０ＮのＫＨＳＯ４で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーによりＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色泡状物質（０．５７５ｇ、７１．６％）として得た。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ２Ｏ６Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５３．６９；Ｈ，４．９０；Ｎ，５．４４；Ｓ，６．２３．測定値：Ｃ，５３．４８；Ｈ，４．９５；Ｎ，５．３７；Ｓ，６．３５．
【０３４７】
パートＦ：メタノール（６ｍＬ）中のパートＥのＴＨＰ保護ヒドロキサマート（０．５００ｇ、０．９７２ミルモル）の溶液に、塩化アセチル（０．２４ｍＬ、３．５ミリモル）を加え、溶液を、Ｎ２下室温で４．５時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ上、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により標記化合物を白色固形物（０．３２５ｇ、７７．８％）として得た。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ５ＳＦ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４３０、測定値４３１．
【０３４８】
実施例１８：Ｎ−アルファ−ジヒドロキシ−２−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンゼンアセトアミドの調製
【化６７】
【０３４９】
パートＡ：アセトニトリル（２５ｍＬ）中の４［（４−トリフルオロメチル）−フェノキシピペリジン塩酸塩（実施例１３のパートＢの生成物から得た塩酸塩、２．５０ｇ、８．８７ミリモル）、塩化２−ブロモベンゼンスルホニル（２．１６ｇ、８．４５ミリモル）、トリエチルアミン（２．５１ｍＬ、１８．０ミリモル）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２０ｍｇ）の混合物を、Ｎ２下室温で１８時間攪拌し、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルに分配した。有機層を、１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状物質をクロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して臭化物を透明な油状物質（３．３８ｇ、８２．８％）として得た。Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ３ＳＦ３Ｂｒに対する理論的ＭＳ＋：４６４、測定値４６４．
【０３５０】
パートＢ：Ｎ２下の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のパートＡから得たスルホンアミド（３．６８ｇ、７．９３ミリモル）の−７８℃溶液に、１．７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（９．３５ｍＬ、１５．９ミリモル）を加えた。反応物を−７８℃で１時間維持し、−３０℃に温め、次いで−７８℃に冷却した。反応混合物を−５０℃より低い温度で維持しながら、トルエン中の５０％グリオキサル酸エチル溶液を滴下した。溶液を徐々に室温に温め、室温で２日間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎいれ、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーによりエステルを黄色油状物質（１．５５ｇ、４０％）として得た。Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ６Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５４．２０；Ｈ，４．９６；Ｎ，２．８７．測定値：Ｃ，５４．１８；Ｈ，４．７２；Ｎ，２．７７．Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ６Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４８７、測定値４８８．
【０３５１】
パートＣ：ＭｅＯＨ（２４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４．７ｍＬ）の混合物中のパートＢのエステル（１．３５ｇ、２．７７ミリモル）およびＫＯＨ（１．５５ｇ、２７．７ミリモル）の溶液を、１時間室温で攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏおよびアセトニトリルの混合物に溶解し、濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、１．０ＮのＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して酸をロウ状物質（１．０９ｇ、８５．８％）として得た。Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ６Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５２．２９；Ｈ，４．３９；Ｎ，３．０５；Ｓ，６．９８．測定値：Ｃ，５２．０６；Ｈ，４．４１；Ｎ，２．９０；Ｓ，５７．１１．
【０３５２】
パートＤ：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のパートＣの酸（１．００ｇ、２．１８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８７６ｇ、６．４８ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．７１２ｍＬ、６．４８ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．４７４ｇ、４．０５ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２４ｇ、６．４８ミリモル）の溶液を、Ｎ２下室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーによりＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色固形物（０．８１ｇ、６６％）として得た。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ２Ｏ７Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５３．７６；Ｈ，５．２３；Ｎ，５．０２；Ｓ，５．７４．測定値：Ｃ，５３．７３；Ｈ，５．３９；Ｎ，４．８５；Ｓ，５．７２．
【０３５３】
パートＥ：メタノール（１５ｍＬ）中のパートＤのＴＨＰ保護ヒドロキサマート（０．８００ｇ、１．４３ミルモル）および塩化アセチル（０．３６ｍＬ、５．２ミリモル）の溶液を、Ｎ２下室温で１．５時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して標記化合物を白色固形物（０．３１０ｇ、４５％）として得た。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ６ＳＦ３・０．２％Ｈ２Ｏに対する理論値：Ｃ，５０．２５；Ｈ，４．５１；Ｎ，５．８６；Ｓ６．７１．測定値：Ｃ，５０．１８；Ｈ，４．５２；Ｎ，５．８２；Ｓ，６．５８．
【０３５４】
実施例１９：２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６８】
【０３５５】
パートＡ：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例１３パートＢから得たピペリジン（塩酸塩として、２．０ｇ、１０６．７２ミリモル）、塩化３−フルオロベンゼンスルホニル（１．１９ｇ、６．１１ミリモル）、トリエチルアミン（２．１３ｍＬ、１５．３ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液を、アルゴン下室温で１８時間攪拌した。溶液を濃縮後、残分をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、油状物質へと濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によりスルホンアミドを粘稠な油状物質（２．３５ｇ、９５％）として得た。Ｃ１８Ｈ１７ＮＳＯ３Ｆ４に対する理論的ＭＳ Ｈ＋：４０４、測定値４０４．
【０３５６】
パートＢ：ｔ−ブチルリチウム（３．５ｍＬ、５．９６ミリモル）を、０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のパートＡのスルホンアミド（１．２ｇ、２．９８ミリモル）溶液に加えた。溶液をこの温度で１５分間攪拌した。二酸化炭素を、０℃で７分間反応混合物の中に吹き入れ、混合物を０．５時間攪拌した。水を溶液に加えた。混合物を、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１．０へと酸性にし、減圧下で濃縮して油状物質を得た。クロマトグラフィー（シリカ上、１％酢酸／５％メタノール／酢酸エチル）により酸を白色粉末（０．９７０ｍｇ、７３％）として得た。Ｃ１９Ｈ１６ＮＳＯ５Ｆ４に対する理論的ＭＳ Ｈ＋：４４８、測定値４４８．
【０３５７】
パートＣ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のパートＢの酸（８８０ｍｇ、１．９７ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１９ｍｇ、２．３６ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．６４９ｍＬ、５．９１ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（３４６ｍｇ、２．９５１０ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５２８ｍｇ、２．７６ミリモル）の溶液を、アルゴン下室温で１８時間攪拌し、続いて６０℃で２４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して固形物を得た。アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出するＣ−１８逆相カラム上のクロマトグラフィーによりＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色固形物（２４０ｍｇ、３０％）として得た。
【０３５８】
パートＤ：ジオキサン（５ｍＬ）中のパートＣのＴＨＰ保護ヒドロキサマート（２３０ｍｇ、０．４２２ミルモル）の溶液に、４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、溶液を、アルゴン下室温で１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して油状物質を得た。アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出するＣ−１８逆相カラム上のクロマトグラフィーにより標記ヒドロキサマートを白色泡状物質（１８０ｍｇ、９２％）として得た。
【０３５９】
実施例２０：２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６９】
【０３６０】
パートＡ：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例１３パートＢから得たピペリジンのアミン（塩酸塩として、２．００ｇ、６．７２ミリモル）、塩化３−クロロベンゼンスルホニル（１．２９ｇ、６．１１ミリモル）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．３ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液を、アルゴン下室温で１８時間攪拌した。溶液を濃縮後、残分をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、油状物質へと濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によりスルホンアミドを粘稠な油状物質（２．４４ｇ、９５％）として得た。Ｃ１８Ｈ１７ＮＳＯ３Ｆ３Ｃｌに対する理論的ＭＳ Ｈ＋：４１９、測定値４１９．
【０３６１】
パートＢ：ｔ−ブチルリチウム（３．４ｍＬ、５．７ミリモル）を、０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のパートＡのスルホンアミド（１．２ｇ、２．９ミリモル）の溶液に加えた。溶液をこの温度で１５分間攪拌した。二酸化炭素を、０℃で７分間反応混合物の中に吹き入れ、次いで反応物を１．５時間攪拌した。水を溶液に加え、次いで１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１．０に酸性にし、次いで減圧下で濃縮して油状物質を得た。クロマトグラフィー（シリカ上、１％酢酸／５％メタノール／酢酸エチル）により酸を白色粉末（３２０ｍｇ、２４％）として得た。
【０３６２】
パートＣ：塩化オキサリル（０．１５４ｍＬ）を、室温で塩化メチレン（４ｍＬ）中のパートＢの酸（４１０ｍｇ、０．８８ミリモル）溶液に加え、溶液をアルゴン下で１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して酸塩化物を得た。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸塩化物に、４−メチルモルホリン（０．２００ｍＬ、１．７７ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１５５ｍｇ、１．３０ミリモル）を加え、反応混合物をアルゴン下室温で４時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物質を得た。アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出するＣ−１８逆相カラム上のクロマトグラフィーによりＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色泡状物質（２６０ｍｇ、５２％）として得た。
【０３６３】
パートＤ：ジオキサン中のパートＣのＴＨＰ保護ヒドロキサマートの溶液に、４ＮのＨＣｌを加え、溶液を、アルゴン下室温で１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して半固形物を得た。クロマトグラフィー（シリカ上、６０％酢酸エチル／ヘキサン）により標記化合物を得た。
【０３６４】
実施例２１：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−（４−ピリジニルオキシ）−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド、一塩酸塩の調製
【化７０】
【０３６５】
パートＡ：ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン（３．００ｇ、１４．９ミリモル）の溶液に、４−クロロピリジン塩酸塩（２．３５ｇ、１５．６ミリモル）およびカリウム−ｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液３０．５ｍＬ、３０．５ミリモル）を連続して加えた。室温で１６時間後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３Ｘ）および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥した。有機溶液の濃縮により所望の４−ピリジルオキシピペリジン（４．２４ｇ、１００％）を白色固形物として得た。Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する理論値：Ｃ６４．７３；Ｈ，７．９７；Ｎ，１０．０６．測定値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，８．１４；Ｎ，９．８２．
【０３６６】
パートＢ：１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｎ溶液２０ｍＬ、８０ミリモル）を、室温で１，４−ジオキサン（２８ｍＬ）中のパートＡのピリジルオキシピペリジン（３．８１ｇ、１３．７ミリモル）の溶液に加えた。１時間後、懸濁液を濃縮し、残分を熱イソプロパノールと共にこねた。その結果できた固形物を、減圧下５０℃で乾燥して所望のピペリジン塩酸塩を白色粉末（３．０３ｇ、８８％）として得た。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌに対する理論値：Ｃ，４７．８２；Ｈ，６．４２；Ｎ，１１．１５．測定値：Ｃ，４７．４０；Ｈ，６．６４；Ｎ，１１．０４．
【０３６７】
パートＣ：パートＢから得た固形ピペリジン塩酸塩（４５０ｍｇ、１．７９ミリモル）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の塩化２−カルボキシエトキシ−ベンゼンスルホニル（５８０ｍｇ、２．３３ミリモル）の溶液に加え、続いてニートのトリエチルアミン（０．９５ｍＬ、７．１６ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。溶解を助けるために塩化メチレン（３ｍＬ）と共に更なるアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。室温で１６時間後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合せた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３Ｘ）および食塩水で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮により残分（０．４９ｇ）を得、エタノール／酢酸エチル（４／９６）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて所望のアリールスルホンアミド（４６２ｍｇ、６６％）を淡黄色泡状物質として得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ−３／４Ｈ２Ｏに対する理論値：Ｃ，５６．４９；Ｈ，５．８６；Ｎ，６．９３．測定値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，５．８８；Ｎ，６．６８．
【０３６８】
パートＤ：水酸化ナトリウム（１０当量）を、エタノール、Ｈ２Ｏ、およびテトラヒドロフラン中のパートＣのアリールスルホンアミド溶液に加え、溶液を２４時間６０℃に加熱した。溶液を冷まし、次いでＨ２Ｏで希釈し、続いて１０％水性ＨＣｌでｐＨを３にした。その結果できた溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して所望のカルボン酸を得た。
【０３６９】
パートＥ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のパートＤのカルボン酸溶液に、４−メチルモルホリン（６．０当量）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）、および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３当量）に続いてＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．３当量）を加えた。室温で２日間攪拌した後、溶液を濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮により残分を得、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０から９０／１０）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけてＴＨＰ−保護ヒドロキサマート誘導体を得た。
【０３７０】
パートＦ：１，４−ジオキサン中のパートＥのＴＨＰ−保護ヒドロキサマート溶液に、１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１０当量）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。濃縮により残分を得、次いでジエチルエーテルと共にこねて標記化合物を得た。
【０３７１】
実施例２２：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［（２´−メトキシ［１，１´−ビフェニル］−４−イル）−オキシ−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化７１】
【０３７２】
パートＡ：１メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン（２５ミリモル、５．０ｇ）の溶液に、ヘキサンで洗浄したＮａＨ（２６ミリモル、１．０１ｇ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで３０分間６５℃に加熱した。ブロモ−４−フルオロベンゼン（２５ミリモル、４．３８ｇ）を加え、溶液を１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物質を得、シリカパッドを通過させ、酢酸エチルで溶出することにより更に精製した。７．２８ｇ（８２０−）を得た。Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ３Ｂｒに対する理論的ＭＳ：３５６、測定値３５６．
【０３７３】
パートＢ：ジオキサン（２０ｍＬ）中のパートＡの臭化物（２０ミリモル、７．２ｇ）溶液に、４ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮して固形物を得た。固形物をジエチルエーテルと共にこねて、所望のピペリジン塩酸塩（５．８ｇ、９９％）を得た。
【０３７４】
パートＣ：アセトニトリル（７５ｍＬ）中の塩化３，４ジメトキシベンゼンスルホニル（１８ミリモル、４．２６ｇ）の溶液に、パートＢから得た塩酸塩（２０ミリモル、５．８ｇ）に続いてトリエチルアミン（３６ミリモル、７．５ｍＬ）およびＮ，Ｎジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）を加えた。溶液を室温で７５時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濃縮に続くクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル）により、所望のスルホンアミドを固形物（５．４５ｇ、６６％）として得た。Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮＳＯ５に対する理論的ＭＳ４５６、測定値４５６．
【０３７５】
パートＤ：Ｎ２下、室温でエチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍＬ）中のパートＣの化合物（２．９６ｇ、６．４９ミリモル）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７５ｇ、０．３２５ミリモル）を加えた。５分間攪拌した後、２−メトキシフェニルボロン酸（１．１８ｇ、７．７９ミリモル）に続いてＨ２Ｏ（１８ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．９５４ｇ、９．００ミリモル）溶液を加えた。混合物を１．５時間還流し、次いで室温で一晩（約１８時間）攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。溶液を、シリカ床を通じて濾過し、減圧下で黒色固形物へと濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、アセトン／ヘキサン）により、ビフェニルを白色固形物（２．６９ｇ、８６％収率）として得た。Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ６Ｓに対する理論値：Ｃ，６４．５８；Ｈ，６．０４；Ｎ，２．９０；Ｓ，６．６３．測定値：Ｃ，６４．３０；Ｈ，６．１６；Ｎ，２．８６；Ｓ，６．９０．Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ６Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋４８４、測定値４８４．
【０３７６】
パートＥ：Ｎ２下−８０℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）中のパートＤのビフェニル（２．８５ｇ、５．８９ミリモル）溶液に、ヘキサン（５．１７２５ｍＬ、８．２７ミリモル）中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を加えた。室温で３０分間攪拌した後、溶液を−８０℃に冷却し、ＣＯ２を７分間溶液の中に吹き入れた。溶液を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮してカルボン酸を黄褐色固形物（３．００ｇ、９６％収率）として得た。Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ８Ｓに対する理論値：Ｃ，６１．４７；Ｈ，５．５４；Ｎ，２．６５；Ｓ，６．０８．測定値：Ｃ，６１．４６；Ｈ，５．９４；Ｎ，２．４８；Ｓ，５．７０．Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ８Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋５２８、測定値５２８．
【０３７７】
パートＦ：１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中のパートＥのカルボン酸（２．９２ｇ、５．５３ミリモル）およびＤＭＦ（２滴、触媒量）溶液に、塩化オキサリル（４．０７ｍＬ、４６．７ミリモル）を加えた。Ｎ２下室温で１．５時間攪拌した後、溶液を減圧下で黄色油状物質へと濃縮した。油状物質にＮ−メチルモルホリン（１．５７ｍＬ、１４．２ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．６６ｇ、１４．２ミリモル）、および１，２−ジクロロエタン（１９ｍＬ）を加えた。Ｎ２下室温で約２０時間攪拌した後、混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で黄褐色固形物へと濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によりＯ−保護ヒドロキサマートを白色固形物（２．４１ｇ、６９％収率）として得た。Ｃ３２Ｈ３８Ｎ２Ｏ９Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋６２７、測定値６２７．
【０３７８】
パートＧ：ＭｅＯＨ（３９ｍＬ）中の塩化アセチル（２．６１ｍＬ、３８．１ミリモル）の溶液に、パートＦのＯ−保護ヒドロキサマート（２．３９ｇ、３．８１ミリモル）を加え、Ｎ２下室温で１．５時間攪拌した。溶液を濃縮し、エーテルと共にこね、再度濃縮し、乾燥して白色固形物を得た。クロマトグラフィー（シリカ上、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により標記化合物を白色固形物（１．３６ｇ、６６％収率）として得た。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ８Ｓに対する理論値：Ｃ，５９．７７；Ｈ，５．５７；Ｎ，５．１６；Ｓ，５．９１．測定値：Ｃ，５７．６０；Ｈ，５．１７；Ｎ，５．０４；Ｓ，５．６７．Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ８Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋５４３
【０３７９】
実施例２３：Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化７２】
【０３８０】
パートＡ：１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中の１−［（３−フルオロフェニル）−スルホニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシピペリジン（７．００ｇ、１７．４ミリモル）、６０％ＮａＨ（１．１３ｇ、２８．２ミリモル）および２−メトキシ−１−エタノール（２．１９ｍＬ、２７．７ミリモル）の溶液を、１２０℃で５時間加熱した。溶液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で褐色ペースト状物質へと濃縮した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサンからの再結晶によりエーテルを白色固形物（６．５９ｇ、８３％収率）として得た。プロトンＮＭＲスペクトルは、所望のエーテルのものと一致した。
【０３８１】
パートＢ：Ｎ２下−１０℃でＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のパートＡのエーテル（６．５９ｇ、１４．３ミリモル）溶液に、ペンタン中の１．７Ｍのｔ−ブチルリチウム（１６．８ｍＬ、２６．８ミリモル）溶液を加えた。−６０℃で３０分間攪拌した後、ＣＯ２を７分間溶液の中に吹き入れた。その結果できた溶液を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）の溶液に注ぎいれ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）、および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸／ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によりカルボン酸を黄色油状物質（４．６７ｇ、６４％収率）として得た。Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ７Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５２．４８；Ｈ，４．８０；Ｎ，２．７８；Ｓ，６．３７．測定値：Ｃ，５２．４９；Ｈ，４．７０；Ｎ，２．６９；Ｓ，６．３１．Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ７Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋５０４、測定値５０４．
【０３８２】
パートＣ：ジクロロメタン（９９ｍＬ）中のパートＢのカルボン酸（５．４５ｇ、１０．８ミリモル）およびＤＭＦ（４滴、触媒量）溶液に、塩化オキサリル（８．０３ｍＬ、９２．０ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌後、溶液を減圧下で暗褐色混合物へと濃縮した。混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（４．７６ｍＬ、４３．３ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（５．０７ｇ、４３．３ミリモル）、およびジクロロメタン（７７ｍＬ）を加えた。室温で約４時間攪拌した後、溶液を、Ｈ２Ｏ、１．０ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下でペースト状物質へと濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によりＯ−保護ヒドロキサマートをピンク色固形物（５．２３ｇ、８０％収率）として得た。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ２Ｏ８Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，５．５２；Ｎ，４．６５；Ｓ，５．３２．測定値：Ｃ，５３．６７；Ｈ，５．４３；Ｎ，４．７７；Ｓ，５．１７．Ｃ２７Ｈ３３Ｎ２Ｏ８Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋６０３、測定値６０３．
【０３８３】
パートＤ：ＭｅＯＨ（８９ｍＬ）中の塩化アセチル（５．９０ｍＬ、８６．３ミリモル）の溶液に、パートＣのＯ−保護ヒドロキサマート（５．２０９、８．６３ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌した。溶液を濃縮し、エーテルと共にこね、濃縮してオフホワイトの固形物を得た。クロマトグラフィー（シリカ上、ＭｅＯＨ／塩化メチレン）により標記化合物を白色固形物（２．２５ｇ、５０％収率）として得た。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ７Ｓに対する理論値：Ｃ，５０．９６；Ｈ，４．８６；Ｎ，５．４０；Ｓ，６．１８．測定値：Ｃ，５０．５７；Ｈ，４．９１；Ｎ，５．３７；Ｓ，６．０８．Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ７Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋５１９、測定値５１９．
【０３８４】
実施例２４：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−（フェニルチオ）−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化７３】
【０３８５】
パートＡ：４−ヒドロキシピペリジン（５５ミリモル、５．５６ｇ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（５５ミリモル、７．７ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）で希釈した。塩化３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル（５０ミリモル、１１．８４ｇ）を加えた。混合物を一晩（約１８時間）攪拌し、次いで回転蒸発により濃縮した。残分をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２Ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機相を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、シリカプラグ(plug)を通過させて濾過し、濃縮して所望のアルコールを泡状物質（７．３１ｇ、５１％）として得た。
【０３８６】
パートＢ：パートＡから得たアルコール（６．３９ｇ、２２．４ミリモル）を、塩化メチレン（６５ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．４６ｍＬ、２５ミリモル）と合せた。溶液を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１．７９ｍＬ、２３ミリモル）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌し、次いで更なる塩化メチレンで１５０ｍｌに希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカを通過させて濾過し、濃縮してメシラートを白色固形物（３．５１ｇ、４１％）として得た。
【０３８７】
パートＣ：鉱油中の６０％ＮａＨ（３２４ｍｇ、８．１ミリモル）を、ヘキサンで洗浄した。洗浄した水素化物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）でおおい、０℃に冷却した。チオフェノール（０．８３ｍＬ、８．１ミリモル）を加え、混合物を２０分間攪拌した。上記パートＢから得た固形メシラート（３．０ｇ、７．９ミリモル）を加えた。メシラート置換は、室温で緩慢であり、反応物を５５℃で３時間温めた。トルエンにより助けられるＤＭＦの共沸除去に続く残分のクロマトグラフィーから成る仕上げにより、１．４５ｇ（４４％）のスルフィドを白色泡状物質として得た。
【０３８８】
パートＤ：スルフィドをテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中の１．７Ｍ、４．１ｍＬ）を、１分にわたって加えた。１５分後、反応をＣＯ２ガスでクエンチした。１０分後、混合物を、濃ＨＣｌを用いて酸性にし、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて所望の酸を泡状物質（１．０６７ｇ、７０％）として得た。
【０３８９】
パートＥ：パートＣから得た酸を、塩化メチレン（１５ｍＬ）で希釈した。３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに続いて塩化オキサリル（０．３５、４ミリモル）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮した。テトラヒドロピランヒドロキシルアミン（０．４７ｇ、４ミリモル）、ピリジン（０．４７ｍｌ、６ミリモル）、およびアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物に、約３ｍＬの塩化メチレンを用いて粗製酸塩化物を加えた。混合物を一晩（約１８時間）攪拌し、次いで水性抽出（５０ｍＬ塩化メチレン／５０ｍＬのＨ２Ｏ）に供した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけてＯ−ＴＨＰヒドロキサマートを泡状物質（６１９ｍｇ）として得た。Ｏ−ＴＨＰヒドロキサマート（６１４ｍｇ）を、乾燥メタノール（２０ｍＬ）で希釈した。塩化アセチル（０．６ｍＬ、８ミリモル）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて所望のヒドロキサマートを泡状物質（４２８ｍｇ、３１％）として得た。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋：４５３、測定値４５３．
【０３９０】
実施例２５：６−［［４−（ブトキシ−３−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミドの調製
【化７４】
【０３９１】
パートＡ：４−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（１９．１ｇ；１００ミリモル）、炭酸セシウム（３９．１ｇ；１２０ミリモル）、沃化テトラブチルアンモニウム（９００ｍｇ）、およびブロモブタン（１２．８ｍＬ；１２０ミリモル）を、Ｎ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）に懸濁し、８５℃に温めた。反応の経過中に、更に２０ｍＬのＮ−メチルピロリジノンを加えて攪拌を容易にした。２時間後、混合物を冷まし、水（４００ｍＬ）で希釈し、１：１ヘキサン：酢酸エチル（４００ｍＬ；次いで１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカプラグを通じて濾過し、濃縮して所望のアリールを油状物質（２３．７２ｇ；９６％）として得た。生成物は、核磁気共鳴により特徴付けられた。
【０３９２】
パートＢ：パートＡから得たアリールエーテル（２３．７５ｇ；９６ミリモル）を、ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２１．３９ｇ；１１５ミリモル）、ｒａｃ−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´ビナフチル（２．３６ｇ；３．８ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１２．０ｇ；１２５ミリモル）、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１０ｇ；１．２ミリモル）と混合した。攪拌混合物を、５０℃にセットした油浴の中に下ろし入れ、浴の温度を約３０分かけて１００℃に上げた。その時点で、薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。混合物を冷まし、次いで水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２Ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。シリカプラグを通じた濾過に続く濃縮により、所望のアリールＢＯＣピペラジンを暗色油状物質（３３．８ｇ、９５％）として得、次の工程に直接進めた。生成物は、核磁気共鳴により特徴付けられた。
【０３９３】
パートＣ：パートＢから得たアリールＢＯＣピペラジンを、乾燥メタノール（７００ｍＬ）で希釈した。塩化アセチル（１７ｍＬ）を、１０分にわたって加えた。溶液を温めて還流した。１時間後、反応物を室温に冷ました。反応物を、乾燥エーテル（１．６Ｌ）に注ぎいれた。所望のアリールピペラジン二塩酸塩析出物を濾過により集め、減圧下で乾燥して２６．２３ｇの白色結晶生成物（８１％）を得た。Ｃ１４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ（２ＨＣｌ）に対する元素分析理論値：Ｃ，５１．６５；Ｈ，７．０７；Ｎ，８．６１．測定値：Ｃ，５１．８９；Ｈ，７．０３；Ｎ，８．５２．
【０３９４】
パートＤ：パートＣから得たアリールピペラジン（１．６３ｇ、５ミリモル）を、トリエチルアミン（２．２４ｍＬ；１６ミリモル）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）で希釈した。Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）に続いて塩化３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル（１．１６５ｇ；４．９ミリモル）を加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで濃縮した。残分を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００、次いで５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカを通じて濾過し、濃縮して所望のアリールスルホンアミド（２．０３ｇ；９２％）を白色固形物として得た。
【０３９５】
パートＥ：パートＤから得たアリールスルホンアミド（１．３４ｇ；２．９６ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中の１．７Ｍ；３．５３ｍＬ、６ミリモル）を滴下した。１５分後、過剰のＣＯ２ガスを反応混合物にくまなく吹き入れた。塩化水素（濃、水性、約１ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに供した。所望のカルボン酸を暗色泡状物質（４６２ｍｇ；３１％）として得た。
【０３９６】
パートＦ：パートＥから得たカルボン酸（４６０ｍｇ；０．９３ミリモル）を、塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約３滴）および塩化オキサリル（０．１８ｍＬ；２ミリモル）を加えた。１．５時間後、溶媒を除去し、酸塩化物を減圧下で乾燥した。酸塩化物を、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２３４ｍｇ；２ミリモル）およびピリジン（０．２ｍＬ；２．５ミリモル）の溶液に最小の塩化メチレン（約３ｍＬ）を用いて移しいれた。反応物を１６時間攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけてＴＨＰ−ヒドロキサマートを白色泡状物質（３２０ｍｇ；５９％）として得た。
【０３９７】
パートＧ：パートＦから得たＴＨＰ−ヒドロキサマート（３１０ｍｇ；０．５２ミリモル）を、メタノール（２０ｍＬ）で希釈した。塩化アセチル（０．５）を加えた。３０分後、反応物を濃縮し、残分をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：５％ＮＨ４ＯＨ）に供して標記アリールヒドロキサマートを白色泡状物質（１７１ｍｇ；６３％）として得た。Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ７Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋５１２、測定値５１２．
【０３９８】
実施例２６：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−（４−トリフルオロメオキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化７５】
【０３９９】
パートＡ：１，４−ジオキサン（２９ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（３．００ｇ、１６．１ミリモル）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（３．２３ｇ、１３．４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８０ｇ、１８．８ミリモル）およびｒａｃ−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´ビナフチル（０．２５０ｇ、０．４０２ミリモル）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２３ｇ、０．１３４ミリモル）を加えた。８３℃で１．５時間の加熱後、混合物を室温に冷まし、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、中圧クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製してＢＯＣ−保護ピペラジンをオフホワイト固形物（４．７２ｇ、１０２％収率）として得た。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｆ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ＋３４７、測定値３４７．Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｆ３に対する理論値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，６．１１；Ｎ，８．０９．測定値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，６．０１；Ｎ，８．０６．
【０４００】
メタノール（２６ｍＬ）中のパートＡのＢＯＣ−保護ピペラジン（４．６２ｇ、１３．３ミリモル）溶液に、メタノール（２６ｍＬ）中の塩化アセチル（４．５６ｍＬ、６６．７ミリモル）の溶液を加えた。室温で４時間攪拌した後、混合物をジエチルエーテル（６００ｍＬ）に注ぎいれた。濾過により固形物を集め、５０℃の減圧乾燥器内で乾燥してピペラジン塩酸塩を白色固形物（３．７５ｇ、８８％収率）として得た。Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２ＯＦ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ＋２４７、測定値２４７．
【０４０１】
パートＣ：パートＢから得たアリールピペラジン（２．２３ｇ；７ミリモル）を、トリエチルアミン（３．５ｍＬ；２５ミリモル）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）で希釈した。Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）に続いて塩化３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル（１．６３ｇ；６．９ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで濃縮した。残分を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカを通じて濾過し、濃縮して所望のアリールスルホンアミド（２．７８ｇ；９０％）を白色固形物として得た。構造を、核磁気共鳴により確認した。
【０４０２】
パートＤ：パートＣから得たアリールスルホンアミド（１．１５ｇ；２．５８ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中の１．７Ｍ；２．９ｍＬ、５ミリモル）を滴下した。１５分後、過剰のＣＯ２ガスを反応混合物にくまなく吹き入れた。塩化水素（濃、水性、約１ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：５％ＮＨ４ＯＨ）に供した。所望のカルボン酸を暗色泡状物質（１．５９ｇ；ほぼ定量的）として得た。
【０４０３】
パートＥ：パートＤから得たカルボン酸（１．５９ｇ；〜２．６ミリモル）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約３滴）および塩化オキサリル（０．４６ｍＬ、５．２ミリモル）を加えた。１．５時間後、溶媒を除去し、酸塩化物を減圧下で乾燥した。酸塩化物を、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３５１ｍｇ；３ミリモル）およびピリジン（０．４８；６ミリモル）の溶液に最小の塩化メチレン（約３ｍＬ）を用いて移しいれた。反応物を１６時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残分をクロマトグラフィーにより精製してＴＨＰ−ヒドロキサマートを白色泡状物質（４１９ｍｇ；２８％）として得た。
【０４０４】
パートＦ：パートＥから得たＴＨＰ−ヒドロキサマート（４１８ｍｇ；０．７３ミリモル）を、メタノール（５０ｍＬ）で希釈した。塩化アセチル（１ｍＬ）を加えた。３０分後、反応物を濃縮し、残分をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：５％ＮＨ４ＯＨ）に供して標記アリールヒドロキサマートを白色泡状物質（２９６ｍｇ；７８％）として得た。Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋５０６、測定値５０６．
【０４０５】
以下の類似体を、上記のものと同様の手法を用い良好な収率で製造した。
【０４０６】
実施例２７：６−［［４−［（３´−ジメトキシ［１，１´−ビフェニル］−４−イル）−１−ピペリジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド
【化７６】
Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ９Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋：５７３、測定値５７３．
【０４０７】
実施例２８：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］スルホニル］ベンズアミド
【化７７】
Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）：４９０、測定値４９０．
【０４０８】
実施例２９：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［［３´−（トリフルオロメチル）［１，１´−ビフェニル］−４−イル］オキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド
【化７８】
Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ７Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）：５８１、測定値５８１．
【０４０９】
実施例３０：６−［［４−［１，１´−ビフェニル］−４−イルオキシ）−１−ピペリジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド
【化７９】
【０４１０】
実施例３１：２−［［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化８０】
Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ５Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）：４１７、測定値４１７．
【０４１１】
実施例３２：２，３−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキサミド
【化８１】
Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ７Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）：３７２、測定値３７３．
【０４１２】
実施例３３：２，３−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ−１−ピペリジニル］スルホニル−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキサミド
【化８２】
Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ７Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）：５０２、測定値５０３．
【０４１３】
実施例３４：２，５−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−ピペリジニル］スルホニル］−３−チオフェンカルボキサミド
【化８３】
【０４１４】
実施例３５：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリニル］スルホニルベンズアミド
【化８４】
【０４１５】
実施例３６：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−（２−メトキシフェノキシ）−１−ピペリジニル］−スルホニル］ベンズアミド
【化８５】
Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏ８Ｓに対する理論値：Ｃ，５０．０７；Ｈ，５．６２；Ｎ，６．００．測定値：Ｃ，５３．７７；Ｈ，５．６４；Ｎ，５．７９．
【０４１６】
実施例３７：Ｎ−ヒドロキシ−３，６−ジメトキシ−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド
【化８６】
【０４１７】
実施例３８：Ｎ−ヒドロキシル−５−［［４−［４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ−１−ピペリジニル］スルホニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキサミド
【化８７】
Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ７Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）：４８９、測定値４８９．
【０４１８】
実施例３９：６−［［４−［（２´，５´−ジメトキシ「１，１´−ビフェニル」−４−イル）オキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド
【化８８】
Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ９Ｓに対する理論値：Ｃ，５８．７３；Ｈ，５．６３；Ｎ，４．８９．測定値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，５．８２；Ｎ，４８１．
【０４１９】
実施例４０：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［［２´−（トリフルオロメチル）［１，１´−ビフェニル］−４−イル］オキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド
【化８９】
Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ７Ｓに対する理論値：Ｃ，５５．８６；Ｈ，４．６９；Ｎ，４．８３．測定値：Ｃ，５５．７７；Ｈ，４．７５；Ｎ，４．７７．
【０４２０】
実施例４１：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［［２´−（トリフルオロメチル）［１，１´−ビフェニル］−４−イル］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド
【化９０】
Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ８Ｓに対する理論値：Ｃ，６１．６３；Ｈ，６．２１；Ｎ，４．７９．測定値：Ｃ，６１．３６；Ｈ，６．２９；Ｎ，４．６４．
【０４２１】
実施例４２：６−［［４−［（２´−エトキシ［１，１−ビフェニル］−４−イル）オキシ−１−ピペリジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド
【化９１】
Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ８Ｓに対する理論値：Ｃ，６０．４２；Ｈ，５．７９；Ｎ，５．０３．測定値：Ｃ，６０．３０；Ｈ，５．９４；Ｎ，４．８８．
【０４２２】
実施例４３：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル］−ベンズアミド，一塩酸塩
【化９２】
Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓ（遊離塩基）に対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋：４５２、測定値４５２．
【０４２３】
実施例４４：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−（２−ピリジニルオキシ）−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド，一塩酸塩
【化９３】
Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ７Ｓ（遊離塩基）に対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋：３７８、測定値３７８．
【０４２４】
実施例４５：５−［（４−ブトキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキサミド
【化９４】
Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓに対する理論値：Ｃ，５０．９９；Ｈ，６．０４；Ｎ，７．００．測定値：Ｃ，５０．９７；Ｈ，６．２７；Ｎ，６．８８．
【０４２５】
実施例４６：５−［（４−ヘプチルオキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキサミド
【化９５】
Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｓに対する理論値：Ｃ，５４．２８；Ｈ，６．３３；Ｎ，６．３３．測定値：Ｃ，５３．９１；Ｈ，７．１０；Ｎ，６．２５．
【０４２６】
実施例４７：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−（４−メトキシフェノキシ−１−ピペリジニル）−スルホニル］ベンズアミド
【化９６】
Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ８Ｓに対する理論値：Ｃ，５４．０７；Ｈ，５．６２；Ｎ，６．００．測定値：Ｃ，５３．６９；Ｈ，５．８７；Ｎ，５．７９．
【０４２７】
実施例４８：６−［［４−（４−クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド
【化９７】
Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ８Ｓに対する理論値：Ｃ，５１．０１；Ｈ，４．９２；Ｎ，５．９５．測定値：Ｃ，５０．６２；Ｈ，４．９３；Ｎ，５．９２．
【０４２８】
実施例４９：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−Ｇ−［（４−フェノキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンズアミド
【化９８】
Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）：４３６、測定値４３７．
【０４２９】
実施例５０：Ｎ−ヒドロキシ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−６−［［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド
【化９９】
Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ７Ｓに対する理論値：Ｃ，５２．９４；Ｈ，５．００；Ｎ，５．１４．測定値：Ｃ，５２．６４；Ｈ，４．９２；，５．０２．
【０４３０】
実施例５１：５−［［４−（（１，３−ベンゾジオキソール］−５−イルオキシ）−１−ピペリジニル）スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキサミド
【化１００】
【０４３１】
実施例５２：６−［［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−１−ピペリニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド
【化１０１】
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ９Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）：４８１、測定値４８１．
【０４３２】
実施例５３：２−［（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１０２】
Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋：３９０、測定値３９０．
【０４３３】
実施例５４：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］スルホニル］ベンズアミド，一塩酸塩
【化１０３】
Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ（遊離塩基）に対するＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋４３６、測定値４３６．
【０４３４】
実施例５５：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−１−ピペラジニル］スルホニル］ベンズアミド，一塩酸塩
【化１０４】
Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋：５２０、測定値５２０．
【０４３５】
実施例５６：６−［［４−（４−ブトキシフェノキシ）−１−ピペリジニル］−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド
【化１０５】
Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ８Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋：５０９、測定値５０９．
【０４３６】
実施例５７：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−（４−ピリジニルオキシ）−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド，一塩酸塩
【化１０６】
Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓ（遊離塩基）に対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋：３７８、測定値３７８．
【０４３７】
実施例５８：６−［［４−（４−ブトキシ−３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド，一塩酸塩
【化１０７】
Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ７Ｓ（遊離塩基）に対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋：５０８、測定値５０８．
【０４３８】
実施例５９：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−（３−メトキシフェノキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンズアミド
【化１０８】
Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ８Ｓに対する理論値：Ｃ，５４．０７；Ｈ，５．６２；Ｎ，６．００．測定値：Ｃ，５３．７７；Ｈ，５．６４；Ｎ，５．７９．
【０４３９】
実施例６０：インビトロＭＭＰ阻害
【０４４０】
いくつかのヒドロキサマート及びその塩を、ナイト(Knight)等, FEBS Lett., 296 (3), 263 (1002)に概説されている手法に概ね従いインビトロ測定によりＭＭＰ阻害活性について測定した。
【０４４１】
組み換えヒトＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３、およびＭＭＰ−１４を、この測定に用いた。これらの酵素を、通常の実験方法に従い譲受人の研究室で調製した。これらの酵素の調製および使用の詳細は、これらの酵素を説明する科学文献に見ることができる。例えば、Enzyme Nomenclature (アカデミック出版(Academic Press),サンジエゴ,CA, 1992)（およびその中の引用）参照。また、フリジェ(Frije)等, J Biol. Chem., 26 (24), 16766-73 (1994)も参照。
【０４４２】
セントルイス，ＭＯにあるワシントン大学のハロルド ウェルガス(Harold Welgus)博士により提供された、ＭＭＰ−１を発現する、トランスフェクションされたＨＴ−１０８０細胞からＭＭＰ−１を得た。ＭＭＰ−１を、酢酸４−アミノフェニル第二水銀（ＡＰＭＡ）を用いて活性化し、次いでヒドロキサム酸カラムにより精製した。
【０４４３】
ワシントン大学のグレゴリー ゴールドバーグ(Gregory Goldberg)博士により提供された、ＭＭＰ−２を発現する、トランスフェクションされた細胞からＭＭＰ−２を得た。
【０４４４】
グレゴリー ゴールドバーグ博士により提供された、ＭＭＰ−９を発現する、トランスフェクションされた細胞からＭＭＰ−９を得た。
【０４４５】
Ｖ．Ａ．ルコウ（V. A. Luckow）,“昆虫細胞発現工学(Insect Cell Expression Technology)”, Protein Engineering: Principles and Practice, pp. 183-218 (Ｊ．Ｌ．クレランド(J. L. Cleland)等により編集された, ウィリー−リス社（Wiley-Liss, Inc.）, 1996)により説明されているように、バキュロウィルスを用い全鎖長のｃＤＮＡクローンからＭＭＰ−１３をプロ酵素として得た。発現したプロ酵素を、初めにヘパリンアガロースカラムにより、次いでキレート化塩化亜鉛カラムにより精製した。プロ酵素を、次いで、測定に用いるためＡＰＭＡにより活性化した。バキュロウィルス発現系に関する更なる詳細は、例えば、ルコウ等, J. Virol., 67, 4566-79 (1993)に見ることができる。やはりオーレイリー(O’Reilly)等, Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (Ｗ．Ｈ．フリーマンアンドコ(W. H. Freeman and Co.),ニューヨーク,NY, 1992)も参照。また、キング（King）等, The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide (チャップマン＆ホール(Chapman & Hall),ロンドン,英国,1992)も参照。
【０４４６】
酵素基質は、以下の配列：
ＭＣＡ−ＰｒｏＬｅｕＧｌｙＬｅｕＤｐａＡｌａＡｒｇＮＨ２
を有するメトキシクマリン含有ポリペプチドであった。ここで、“ＭＣＡ”は、メトキシクマリンであり、“Ｄｐａ”は、３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルアラニンである。この基質は、ベイケム(Baychem)(レッドウッド(Redwood)市, CA)から製品Ｍ−１８９５として商業的に入手可能である。
【０４４７】
１００ｍＭのトリス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、および０．０５％ポリエチレングリコール（２３）ラウリルエーテルを含有するｐＨ７．５のバッファー中の１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い、問題のヒドロキサマート（又はその塩）を種々の濃度で溶解した。これらの溶液を、次いで、マイクロフルオル(Microfluor)ＴＭホワイトプレート（ダイナテク(Dynatech),チャンチリー(Chantilly), VA）を用い対照（同量のＤＭＳＯ／バッファー溶液は含有するがヒドロキサマート化合物は含有しない）と比較した。更に詳しくは、ＭＭＰをＡＰＭＡまたはトリプシンで活性化した。次いで、種々のヒドロキサマート／ＤＭＳＯ／バッファー溶液および対照溶液を、活性化ＭＭＰと共に室温で別々のプレートに導入した。１０分後、４ｕｍのＭＭＰ基質を各プレートに加えた。プレートを、次いで、室温で５分間インキュベートした。阻害活性の非存在下、発蛍光ペプチドは、基質のｇｌｙ−ｌｅｕペプチド結合で切断され、２，４−ジニトロフェニル消光剤から高度の発蛍光ペプチドを切り離し、蛍光強度が増加した（励起は３２８ｎｍで／発光は４１５で）。阻害は、パーキンエルマー(Perkin Elmer)（ノルウォーク(Norwalk), CT）Ｌ５５０プレート読み取り器を用い阻害物質濃度の関数としての蛍光強度の減少として測定した。次いで、ＩＣ５０を、これらの測定値から算定した。結果を、以下の表ＡおよびＢに示す。
阻害 表Ａ
（ｎＭでのＩＣ５０値）
【表７４】
【表７５】
阻害 表Ｂ
（ｎＭでのＩＣ５０値）
【表７６】
【表７７】
【０４４８】
実施例６１：インビボ血管形成測定
【０４４９】
血管形成の研究は、新血管応答の促進および阻害のための信頼できる再現性のあるモデルに依存する。角膜のマイクロポケット測定は、マウスの角膜におけるこのような血管形成モデルを提供する。ケンヨン，ＢＭ（Kenyon,BM）等, “マウスの角膜における血管形成のモデル(A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea)”, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol.37, No.8 (７月1996)参照。
【０４５０】
この測定において、ＢＦＧＦおよびスクラルフェートを含有する均一な大きさにしたヒドロン(Hydron)ＴＭペレットを調製し、側頭の角膜輪部に隣接するマウス角膜固有質に外科的に埋め込む。ペレットは、エタノール中の１０μｇの組み換えｂＦＧＦ、１０ｍｇのスクラルフェートおよび１０μＬの１２％ヒドロン（商標）を含有する２０μＬの滅菌生理食塩水の懸濁液を作ることにより形成する。スラリーを、次いで、１０ｘ１０ｍｍ片の滅菌したナイロンメッシュの上に置く。乾燥後、メッシュのナイロン繊維を切り離してペレットを放つ。
【０４５１】
７週齢のＣ５７Ｂ１／６雌性マウスに麻酔し、次いで宝石細工人のピンセットで目を突出させることにより角膜ポケットを作る。切開顕微鏡を用い、外側直筋の挿入と平行して、＃１５外科用ブレードを用い長さ約０．６ｍｍの中央の固有質内の線状角膜切開術を行う。改良した白内障ナイフを用い、層状のマイクロポケットを、側頭の角膜輪部の方へ切開する。ポケットを、側頭の角膜輪部の１．０ｍｍ以内に広げる。１個のペレットを、宝石細工人のピンセットを用いポケットの底の角膜表面上に置く。ペレットを、次いで、ポケットの側頭末端の方に前進させる。抗生物質軟膏を、次いで、眼に塗る。
【０４５２】
測定の継続期間中、毎日を標準としてマウスに投与する。動物の投与量は、生物学的利用能および化合物の全体的効力に基づく。例示的用量は、経口投与で１日２回５０ｍｇ／ｋｇである。角膜固有質の血管新生は、約３日目に始まり、測定される化合物の影響下で５日目まで継続する。５日目に、血管形成阻害の度合いを、細隙灯顕微鏡で血管新生の進行を見ることにより評価する。
【０４５３】
マウスに麻酔をし、研究した目をもう一度前に出す。角膜輪部の血管神経叢からペレットの方に広がる、血管新生の最大の血管の長さを測定する。更に、血管新生の隣接する円周帯を、３０度の弧が時計の１時に等しい時計時間として測定する。血管形成の面積を、以下の通りに算定する。
【０４５４】
研究したマウスを、その後、対照のマウスと比較し、血管新生の面積における差異を記録する。研究されている化合物は、代表的には約２５％から約７５％阻害を示すが、賦形剤対照は、０％阻害を示す。
【０４５５】
実施例６２：インビトロアグリカナーゼ阻害
【０４５６】
アグリカナーゼ阻害に対する化合物の効力（ＩＣ５０）を測る分析法は、当業界で公知である。
【０４５７】
一つのこのような分析法が、例えば、ヨーロッパ特許出願公報番号ＥＰ １ ０８１ １３７ Ａ１に報告されている。その分析では、関節軟骨から得られた一次ブタ軟骨細胞が、一晩の連続的なトリプシンおよびコラーゲン消化に続くコラーゲン消化により単離され、一型コラーゲン被覆プレートの５μＣｉ／ｍｌ３５Ｓ（１０００Ｃｉ／ミリモル）硫黄を有する４８ウェルのプレートにウェル当たり２ｘ１０５細胞でプレーティングされる。細胞は、５％ＣＯ２の雰囲気下３７℃でプロテトグリカンマトリックスに標識を取り込む（約１週）。分析開始の前夜、軟骨細胞単層を、ＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇで２回洗浄し、次いで、新たなＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一晩インキュベートする。翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で１回洗浄する。最後の洗浄物を、希釈液を作る間、インキュベーター内のプレート上に静置する。培地および希釈液を、以下の表Ｃで説明する通りに作る：
【表７８】
プレートにラベルを貼り、プレートの内側の２４ウェルのみを用いる。プレートの一つに関し、いくつかの縦列に、ＩＬ−１（薬物無し）および対照（ＩＬ−１無し、薬物無し）と表示する。これらの対照の縦列は、３５Ｓ−プロテオグリカン放出を監視するために定期的にカウントする。分析を開始するために対照およびＩＬ−１培地をウェル（４５０μＬ）に加え、続いて化合物（５０μＬ）を加える。プレートを５％ＣＯ２雰囲気下３７℃でインキュベートする。培地試料の液体シンチレーションカウンティング（ＬＳＣ）により評価される４０−５０％放出時に（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の４−５倍である時点）、分析を終了する（約９から約１２時間）。培地を全てのウェルから取り出し、シンチレーションチューブの中に入れる。シンチレート(scintillate)を加え、放射性カウントを得る（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化するために、５００μＬのパパイン消化バッファー（０．２Ｍのトリス、ｐＨ７．０、５ｍＭのＤＴＴ、および１ｍｇ／ｍｌのパパイン）を各ウェルに加える。消化溶液を有するプレートを、６０℃で一晩インキュベートする。細胞層を、翌日プレートから取り出し、シンチレーションチューブの中に入れる。次いでシンチレートを加え、試料をカウントする（ＬＳＣ）。各ウェルに存在する全カウントから放出されたカウントのパーセントを決定する。３重の平均は、各ウェルから対照のバックグラウンドを控除してから行う。化合物阻害のパーセントは、０％阻害（全カウントの１００％）としてのＩＬ−１試料に基づく。
【０４５８】
アグリカナーゼ阻害を測定する別の分析法は、世界知的所有権機関国際公開番号ＷＯ００／５９８７４に報告されている。その分析法は、報告によれば、刺激されたウシ軟骨（ＢＮＣ）または関連の軟骨源由来の培地に蓄積した活性アグリカナーゼおよび基質としての精製した軟骨アグリカンモノマーまたはその断片を用いる。アグリカナーゼは、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、または他の刺激物質での軟骨薄片の刺激により産生される。培養培地中にＢＮＣアグリカナーゼを蓄積するために、報告によれば、２日毎に培地を替えながら６日間５００ｎｇ／ｍｌのヒト組み換えＩＬ−βでの刺激により軟骨の内因性アグリカンを初めに消耗する。次いで、培地を替えることなく更に８日間軟骨を刺激して培養培地中に可溶性の活性なアグリカナーゼを蓄積する。アグリカナーゼ蓄積中に培地に放出されるマトリックスメタロプロテイナーゼの量を減らすために、ＭＭＰ−１、−２、−３、および−９生合成を阻害する物質を刺激の間含有させる。アグリカナーゼ活性を有するこのＢＮＣ条件付け培地を、次いで、分析のためのアグリカナーゼ源として用いる。アグリカナーゼ酵素活性は、アグリカンコア蛋白質の中のＧｌｕ３７３−Ａｌａ３７４結合の切断によりもっぱら生成されるアグリカン断片の生成を、モノクローナル抗体ＢＣ−３を用いるウェスタン分析により監視することにより検出する（ヒューズ(Hughes)等, Biochem J,
306:799-804 (1995)）。この抗体は、報告によれば、アグリカナーゼによる切断により生じるＮ−末端を有するアグリカン断片３７４ＡＲＧＳＶＩＬを認識する。ＢＣ−３抗体は、報告によれば、このネオエピトープを、それがアグリカン断片の中またはアグリカン蛋白質のコアの中に内的に存在する場合ではなく、それがＮ−末端にある場合のみ認識する。アグリカナーゼによる切断により生成される生成物のみが、報告によれば、検出される。この分析を用いる動力学的研究は、報告によれば、アグリカナーゼでは１．５＋／−０．３５μＭのＫｍを得る。アグリカナーゼの阻害を評価するために、化合物を、ＤＭＳＯ、水、または他の溶媒中の１０ｍＭストックとして調製し、水で適切な濃度に希釈する。薬物（５０μＬ）を、５０μＬのアグリカナーゼ含有培地および５０μＬの２ｍｇ／ｍｌアグリカン基質に加え、０．４ＭのＮａＣｌおよび４０ｍＭのＣａＣｌ２を含有するｐＨ７．６の０．２Ｍのトリスで２００μＬの最終容量にする。分析は、３７℃で４時間行い、２０ｍＭのＥＤＴＡでクエンチし、アグリカナーゼにより生じた生成物を分析する。薬物を含有せず酵素および基質を含有する試料は、陽性の対照として含まれ、基質の非存在下でインキュベートされる酵素は、バックグラウンドの測定として役立つ。アグリカンからのグリコサミノグリカン側鎖の除去は、報告によれば、ＢＣ−３抗体がコア蛋白質上のＡＲＧＳＶＩＬエピトープを認識するのに必要である。従って、Ｇｌｕ３７３−Ａｌａ３７４部位での切断により生じたアグリカン断片の分析のため、プロテオグリカンおよびプロテオグリカン断片が、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、０．１Ｍトリス／ＨＣｌを含有するバッファーｐＨ６．５中で、コンドロイチナーゼＡＢＣ（０．１単位／１０μｇのＧＡＧ）を用いて３７℃で２時間、次いでケラタナーゼ（０．１単位／１０μｇのＧＡＧ）およびケラタナーゼＩＩ（０．００２単位／１０μｇのＧＡＧ）を用いて３７℃で２時間、酵素的に脱グリコシル化される。消化後、試料中のアグリカンを、５倍容量のアセトンで析出し、２．５％ベータメルカプトエタノールを含有する３０μＬのトリスグリシンＳＤＳ試料用バッファー（ノベックス(Novex)）に再懸濁する。試料を載せ、次いで、４−１２％勾配ゲルで減少条件下ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ニトロセルロースに移し、抗体ＢＣ３の１：５００希釈物で免疫学的に位置を突き止める。次に、ヤギ抗−マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ第二抗体の１：５０００希釈物および、適切な基質と共に１０−３０分間のインキュベーションにより可視化されたアグリカンカタボライトと共に膜をインキュベートして最適な発色を成し遂げる。ブロットを、走査型濃度計測法により定量化し、化合物の存在下対非存在下で生成される生成物の量を比較することにより、アグリカナーゼの阻害を測定する。
【０４５９】
好ましい態様の上記の詳細な説明は、他の当業者等が特定の用途の必要条件に最もよく適することができるように本発明をその多数の形態に適合し利用することができるように、本発明、その原理、およびその実際的応用を他の当業者等に知らせることのみを意図する。本発明は、従って、上記の態様に制限されるわけではなく、さまざまに改変することができる。
【０００１】
本発明は、概ねプロテイナーゼ（“プロテアーゼ”としても知られている）阻害物質、更に詳しくは、特にマトリックスメタロプロテイナーゼ（“マトリックスメタロプロテアーゼ”即ち“ＭＭＰ”としても知られている）および／またはアグリカナーゼ活性を阻害するスルホニルアリールヒドロキサマート類（“スルホニルアリールヒドロキサム酸”としても知られている）に向けられている。本発明は、また、このような阻害物質の組成物、このような阻害物質の合成のための中間体、このような阻害物質の製法、およびＭＭＰ活性と関係した症状、特に病的症状を予防または治療する方法に向けられている。
【背景技術】
【０００２】
結合組織は、全ての哺乳類が必要とする構成要素である。それは、剛性、区別、結合、及びある場合には弾性を提供する。結合組織成分としては、例えば、コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン類、フィブロネクチン、およびラミニンが挙げられる。これらの生化学物質は、皮膚、骨、歯、腱、軟骨、基底膜、血管、角膜、およびガラス様液のような構造物を作り上げる（又はその成分である）。
【０００３】
正常な条件下では、結合組織代謝および／または修復過程は、結合組織生産と釣り合っている。結合組織の分解は、常在組織細胞および／または浸潤する炎症性もしくは腫瘍細胞から放出されるプロテイナーゼの作用により行われる。
【０００４】
亜鉛依存性プロテイナーゼのファミリーであるマトリックスメタロプロテイナーゼ類は、結合組織分解に関与する主要なクラスの酵素を構成する。マトリックスメタロプロテイナーゼは、クラスに区分され、いくつかの構成員は、よく使われているいくつかの異なる名称を有する。例は：ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ１、線維芽細胞コラゲナーゼ、即ちＥＣ３．４．２４．３としても知られている）；ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼＡ、７２ｋＤａ（ダルトン）ゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ、即ちＥＣ３．４．２４．２４としても知られている）、ＭＭＰ−３（ストロメライシン１即ちＥＣ３．４．２４．１７としても知られている）、プロテオグリカナーゼ、ＭＭＰ−７（マトリライシンとしても知られている）、ＭＭＰ−８（コラゲナーゼＩＩ、好中球コラゲナーゼ、即ちＥＣ３．４．２４．３４としても知られている）、ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ、９２ｋＤａゼラチナーゼ、即ちＥＣ３．４．２４．３５としても知られている）、ＭＭＰ−１０（ストロメライシン２即ちＥＣ３．４．２４．２２としても知られている）、ＭＭＰ−１１（ストロメライシン３としても知られている）、ＭＭＰ−１２（メタロエラスターゼ、ヒトマクロファージエラスターゼまたはＨＭＥとしても知られている）、ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ１１１としても知られている）、およびＭＭＰ−１４（ＭＴ１−ＭＭＰまたは膜ＭＭＰとしても知られている）である。全般的には、ウースナーＪ．Ｆ．(Woessner, J. F.), Matrix Metalloproteinases中の“マトリックスメタロプロテアーゼファミリー”,１−１４頁（パークスＷ．Ｃ．(Parks, W. C.)＆メカムＲ．Ｐ．(Mecham, R. P.)により編集された、アカデミック出版、サンジエゴ、ＣＡ１９９８）参照。
【０００５】
ＭＭＰによる結合組織の過剰な分解は、多くの病的症状の特徴である。ＭＭＰｓの阻害は、従って、これらの病的症状を予防および／または治療するための組織分解に対する制御メカニズムを提供する。このような病的症状としては、一般的に、例えば、組織破壊、線維性疾患、病的なマトリックスの衰退（matrix weakening）、不完全な損傷修復、心血管疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、骨疾患、および中枢神経系の疾患が挙げられる。このような症状の特定の例としては、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、敗血症性関節炎、多発性硬化症、褥瘡性潰瘍、角膜潰瘍形成、表皮潰瘍形成、胃潰瘍形成、腫瘍転移、腫瘍浸潤、腫瘍血管形成、歯周疾患、肝硬変、線維性肺疾患、気腫、耳硬化症、アテローム動脈硬化症、蛋白尿、冠状動脈血栓症、拡張型心筋症、うっ血性心不全、大動脈瘤、先天性表皮水疱症、骨疾患、アルツハイマー病、および不完全な損傷修復（例えば、弱い修復、術後癒着のような癒着、および瘢痕）が挙げられる。
【０００６】
マトリックスメタロプロテイナーゼは、また、腫瘍壊死因子（ＴＮＦｓ）の生合成に関与している。腫瘍壊死因子は、多数の病的症状に関係している。例えば、ＴＮＦ−αは、目下、２８ｋＤの細胞関連分子として初めに産生されると考えられているサイトカインである。それは、インビトロおよびインビボで多数の有害な作用を仲介することができる活性な１７ｋＤ型として放出される。ＴＮＦ−αは、炎症（例えば、慢性関節リウマチ）、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、多発性硬化症、線維性疾患、癌、感染性疾患（例えば、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎等）、発熱、乾癬、心血管疾患（例えば、虚血後再灌流損傷及びうっ血性心不全）、肺疾患、出血、凝固、高酸素肺胞損傷、放射線障害、ならびに感染症および敗血症と共に、およびショック（例えば、敗血症ショックおよび血行動態ショック）時に見られるもののような急性期応答の作用を引き起こす及び／または原因となることができる。活性なＴＮＦ−αの長期にわたる放出は、悪液質および食欲不振を起こし得る。ＴＮＦ−αは、また、致命的でもあり得る。
【０００７】
ＴＮＦ（および関連化合物）産生および作用の阻害は、重要な臨床疾患治療である。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害は、用いることのできる一つのメカニズムである。ＭＭＰ阻害物質（例えば、コラゲナーゼ、ストロメライシン、およびゼラチナーゼ）は、例えば、ＴＮＦ−α放出を阻害することが報告されてきた。例えば、ギアリング(Gearing)等, Nature, 376, 555-557 (1994)参照。またマクギーハン(McGeehan)等, Nature, 376, 558-561 (1994)も参照。ＭＭＰ阻害物質は、また、活性ＴＮＦ−α形成に関与するメタロプロテイナーゼであるＴＮＦ−α変換酵素を阻害することも報告されてきた。例えば、ＷＩＰＯ（世界知的所有権機関）国際公開番号ＷＯ９４／２４１４０参照。また、ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９４／０２４６６も参照。また、ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９７／２０８２４も参照。
【０００８】
マトリックスメタロプロテイナーゼは、また、哺乳類における他の生化学機構にも関与している。これらとしては、排卵、分娩後子宮退縮、おそらく着床、ＡＰＰ（β−アミロイド前駆体蛋白質）のアミロイドプラークへの分解、およびαＩ−プロテアーゼ阻害物質（αＩ−ＰＩ）の不活性化の制御が挙げられる。従って、ＭＭＰｓの阻害は、例えば、生殖能力の制御に対するメカニズムかもしれない。加えて、内因性または投与されたセリンプロテアーゼ阻害物質（例えば、αＩ−ＰＩ）の水準を増加および維持することは、気腫、肺疾患、炎症性疾患、および加齢の疾患（例えば、皮膚または臓器の伸縮性および弾力の喪失）のような病的症状の治療および予防を支える。
【０００９】
多数のメタロプロテイナーゼ阻害物質が知られている。全般的にはブラウンＰ．Ｄ．(Brown,P. D.), Matrix Metalloproteinases中の“マトリックスメタロプロテイナーゼの合成阻害物質”,２４３−６１頁（パークスＷ．Ｃ．＆メカムＲ．Ｐ．により編集された、アカデミック出版、サンジエゴ、ＣＡ１９９８）参照。
【００１０】
メタロプロテイナーゼ阻害物質としては、例えば、天然の生化学物質、例えばメタロプロテイナーゼの組織阻害物質（ＴＩＭＰ）、α２−マクログロブリン並びにそれらの類似体および誘導体が挙げられる。これらは、メタロプロテイナーゼと不活性な複合体を形成する高分子量蛋白質分子である。
【００１１】
多数のより小さいペプチド様化合物も、メタロプロテイナーゼを阻害することが報告されてきた。メルカプトアミドペプチジル誘導体は、例えば、インビトロおよびインビボでアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥとしても知られている）を阻害することが報告されてきた。ＡＣＥは、哺乳類における効力ある昇圧物質アンギオテンシンＩＩの産生を助ける。ＡＣＥを阻害することは、血圧の低下をもたらす。
【００１２】
種々のチオール化合物も、ＭＭＰｓを阻害することが報告されてきた。例えば、ＷＯ９５／１２３８９参照。やはりＷＯ９６／１１２０９も参照。また、米国特許第４，５９５，７００号も参照。また、米国特許第６，０１３，６４９号も参照。
【００１３】
種々のヒドロキサマート化合物も、ＭＭＰｓを阻害することが報告されてきた。このような化合物には、報告によれば、炭素骨格を有するヒドロキサマート類が含まれる。例えば、ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９５／２９８９２参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９７／２４１１７も参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９７／４９６７９も参照。やはりヨーロッパ特許番号ＥＰ０ ７８０ ３８６も参照。このような化合物には、やはり報告によれば、ペプチジル骨格またはペプチド模倣骨格を有するヒドロキサマート類が含まれる。例えば、ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９０／０５７１９参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９３／２００４７も参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９５／０９８４１も参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９６／０６０７４も参照。また、シュワルツ(Schwartz)等, Progr. Med. Chem., 29:271-334 (1992)参照。また、ラスムッセン(Rasmussen)等, PharmacoL Ther., 75 (1):69-75 (1997)も参照。また、デニス(Denis)等, Invest New Drugs, 15 (3): 175-185 (1997)参照。スルファマトヒドロキサマート類は、更にＭＭＰｓを阻害することが報告されてきた。ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ００／４６２２１参照。そして種々の芳香族スルホンヒドロキサマート類が、ＭＭＰｓを阻害することが報告されてきた。ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９９／２５６８７参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ００／５０３９６も参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ００／６９８２１も参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９８／３８８５９（例えば、スルホニルアリールおよびヘテロアリールヒドロキサマート類を開示している）も参照。やはりＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ００／６９８１９（同じく）も参照。
【００１４】
ＭＭＰ阻害薬が他のＭＭＰに勝って特定のＭＭＰを標的にすることは、しばしば有利である。例えば、癌を治療および／または予防、転移の阻害、ならびに血管形成を阻害する場合、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１３（特にＭＭＰ−１３）を阻害することが、典型的には好ましい。変形性関節症を予防および／または治療する場合、やはりＭＭＰ−１３を阻害することが典型的には好ましい。例えば、ミッチェル(Mitchell)等, J Clin. Invest., 97:761-768 (1996)参照。やはり、レボール(Reboul)等,J Clin. Invest., 97:2011-2019 (1996)参照。通常は、しかしながら、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４に対してほとんど又は全く阻害作用がない薬物を用いことが好ましい。この選好みは、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４の両方がいくつかの恒常性機構に関与しており、ＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−１４の阻害が従ってこのような機構を妨げる傾向があるという事実に由来する。
【００１５】
多数の公知のＭＭＰ阻害物質が、おのおののＭＭＰｓに対して同じ又は同様の阻害作用を示す。例えば、バチマスタット(batimastat)（ペプチド模倣ヒドロキサマート）は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、およびＭＭＰ−９の各々に対して約１から約２０ｎＭのＩＣ５０値を示すことが報告されてきた。マリマスタット(marimastat)（別のペプチド模倣ヒドロキサマート）は、マリマスタットが報告ではＭＭＰ−３に対し２３０ｎＭのＩＣ５０値を示すことを除けばバチマスタットと類似した酵素阻害スペクトルを有する別の広いスペクトルのＭＭＰ阻害物質であることが報告されてきた。ラスムッセン等, PharmacoL Ther., 75 (1):69-75 (1997)参照。
【００１６】
進行した急性進行性難治充実性腫瘍癌（結腸直腸、膵臓、卵巣、および前立腺）の患者におけるマリマスタットを用いた相Ｉ／ＩＩ研究から得たデータのメタ分析は、生物学的活性のサロゲート・マーカーとして用いられる癌特異的抗原の増加において用量と関係した減少を示した。マリマスタットは、これらのマーカーを通じてある程度の効能を示したが、有毒な副作用が報告では観察された。それらの臨床実験におけるマリマスタットの最もありふれた薬物関連毒性は、筋骨格系疼痛および硬直であり、しばしば手の小さい関節から始まり、次いで腕および肩に広がる。１−３週の短い服用休日に続く用量減少は、報告では治療継続を可能にする。ラスムッセン等, PharmacoL Ther., 75 (1):69-75 (1997)参照。ＭＭＰｓの間での阻害作用の特異性の欠如がその作用の原因かもしれないと考えられる。
【００１７】
結合組織の過剰な分解と関係する病的症状に関係している別の酵素は、アグリカナーゼ、特にアグリカナーゼ−１（ＡＤＡＭＴＳ−４としても知られている）である。具体的に言うと、関節軟骨は、大量のプロテオグリカンアグリカンを有する。プロテオグリカンアグリカンは、関節軟骨が関節接合中の圧縮変形に耐えるのに役立つ機械的性質を提供する。蛋白分解により引き起こされるアグリカン断片の喪失およびそれらの滑液への放出は、変形性関節症および慢性関節リウマチにおける主な病態生理学的事象である。２つの主な切断部位が、アグリカンコア蛋白質のＮ−末端領域に位置する蛋白分解に感受性のある球状間ドメインに存在することが報告されてきた。それらの部位の一つが、いくつかのマトリックスメタロプロテアーゼにより切断されることが報告されてきた。他の部位は、しかしながら、アグリカナーゼ−１により切断されることが報告されてきた。従って、余分なアグリカナーゼ活性の阻害は、炎症症状の更なるおよび／または代替予防または治療法を提供する。全般的には、タングＢ．Ｌ．(Tang, B. L.)等, “ＡＤＡＭＴＳ：細胞外マトリックスプロテアーゼの新規なファミリー”, Int’l Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33-44 (2001)参照。このような疾患としては、報告によれば、例えば、変形性関節症、慢性関節リウマチ、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロ燐酸関節炎、および乾癬性関節炎が挙げられる。例えば、ヨーロッパ特許出願公開番号ＥＰ １ ０８１ １３７ Ａ１参照。
【００１８】
炎症症状に加え、アグリカナーゼの阻害を、癌の予防または治療に用いることができるという証拠もある。例えば、過剰な水準のアグリカナーゼ−１が、報告では、ゴーマ（ｇｈｏｍａ）細胞系で観察されてきた。また、アグリカナーゼの酵素的性質及びそのＭＭＰｓとの類似性が、腫瘍浸潤、転移、および血管形成を支えているとも仮定されてきた。タング, Int’l Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33-44 (2001)参照。
【００１９】
種々のヒドロキサマート化合物が、アグリカナーゼ−１を阻害することが報告されてきた。このような化合物としては、例えば、ヨーロッパ特許出願公開番号ＥＰ １ ０８１ １３７ Ａ１に述べられているものが挙げられる。このような化合物としては、例えば、ＷＩＰＯ ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ００／０９０００に述べられているものも挙げられる。このような化合物としては、更に、例えば、ＷＩＰＯ ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ００／５９８７４に述べられているものが挙げられる。
【００２０】
【特許文献１】
ＷＩＰＯ（世界知的所有権機関）国際公開第ＷＯ９４／２４１４０号パンフレット
【００２１】
【特許文献２】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９４／０２４６６号パンフレット
【００２２】
【特許文献３】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９７／２０８２４号パンフレット
【００２３】
【特許文献４】
国際公開第ＷＯ９５／１２３８９号パンフレット
【００２４】
【特許文献５】
国際公開第ＷＯ９６／１１２０９号パンフレット
【００２５】
【特許文献６】
米国特許第４，５９５，７００号
【００２６】
【特許文献７】
米国特許第６，０１３，６４９号
【００２７】
【特許文献８】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９５／２９８９２号パンフレット
【００２８】
【特許文献９】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９７／２４１１７号パンフレット
【００２９】
【特許文献１０】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９７／４９６７９号パンフレット
【００３０】
【特許文献１１】
ヨーロッパ特許番号ＥＰ０ ７８０ ３８６
【００３１】
【特許文献１２】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９０／０５７１９号パンフレット
【００３２】
【特許文献１３】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９３／２００４７号パンフレット
【００３３】
【特許文献１４】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９５／０９８４１号パンフレット
【００３４】
【特許文献１５】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９６／０６０７４号パンフレット
【００３５】
【特許文献１６】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ００／４６２２１号パンフレット
【００３６】
【特許文献１７】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９９／２５６８７号パンフレット
【００３７】
【特許文献１８】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ００／５０３９６号パンフレット
【００３８】
【特許文献１９】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ００／６９８２１号パンフレット
【００３９】
【特許文献２０】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９８／３８８５９号パンフレット
【００４０】
【特許文献２１】
ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ００／６９８１９号パンフレット
【００４１】
【特許文献２２】
ヨーロッパ特許出願公開番号ＥＰ １ ０８１ １３７ Ａ１
【００４２】
【特許文献２３】
ＷＩＰＯ ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／０９０００号パンフレット
【００４３】
【特許文献２４】
ＷＩＰＯ ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／５９８７４号パンフレット
【００４４】
【非特許文献１】
ウースナーＪ．Ｆ．(Woessner, J. F.), “マトリックスメタロプロテアーゼファミリー”, MatrixMetalloproteinazes,１−１４頁（パークスＷ．Ｃ．(Parks, W. C.)＆メカムＲ．Ｐ．(Mecham, R. P.)編、アカデミック出版、サンジエゴ、ＣＡ１９９８）
【００４５】
【非特許文献２】
ギアリング(Gearing)等, Nature, 376, 555-557 (1994)
【００４６】
【非特許文献３】
マクギーハン(McGeehan)等, Nature, 376, 558-561 (1994)
【００４７】
【非特許文献４】
ブラウンＰ．Ｄ．(Brown, P. D.), “マトリックスメタロプロテイナーゼの合成阻害物質”,Matrix Metalloproteinazes,２４３−６１頁（パークスＷ．Ｃ．＆メカムＲ．Ｐ．編、アカデミック出版、サンジエゴ、ＣＡ１９９８）
【００４８】
【非特許文献５】
シュワルツ(Schwartz)等, Progr. Med. Chem.,29:271-334 (1992)
【００４９】
【非特許文献６】
ラスムッセン(Rasmussen)等, PharmacoL Ther.,75 (1):69-75 (1997)
【００５０】
【非特許文献７】
デニス(Denis)等, Invest New Drugs, 15(3): 175-185 (1997)
【００５１】
【非特許文献８】
ミッチェル(Mitchell)等, J Clin. Invest.,97:761-768 (1996)
【００５２】
【非特許文献９】
レボール(Reboul)等, J Clin. Invest.,97:2011-2019 (1996)
【００５３】
【非特許文献１０】
タングＢ．Ｌ．(Tang, B. L.)等, “ＡＤＡＭＴＳ：細胞外マトリックスプロテアーゼの新規なファミリー”,Int’l Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33-44 (2001)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５４】
いくつかの病的症状の予防および治療におけるヒドロキサマートＭＭＰ阻害物質の重要性ならびに臨床実験に存在した、より効力あるＭＭＰ阻害薬の２により示された酵素特異性の欠如に鑑みて、ＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−１４にほとんど又は全く阻害を示さないが、（好ましくは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１３に対して、そしてよりいっそう好ましくはＭＭＰ−１３に対して）より大きい酵素特異性を有するヒドロキサマート類に対する要求が継続する。また、アグリカナーゼ活性と関係した症状を予防または治療するのに用いることのできるヒドロキサマートアグリカナーゼ阻害剤に対する要求も継続する。以下の開示は、このような望ましい活性を示す傾向があるヒドロキサマート化合物を説明する。
【課題を解決するための手段】
【００５５】
本発明は、ＭＭＰ活性を阻害する化合物、特に、概ねＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４活性に対し相対的にほとんど又は全く阻害を示さないが、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１３を阻害する化合物に向けられている。本発明は、また、更に又は代わりにアグリカナーゼ活性を阻害する化合物に向けられている。本発明は、更に、ＭＭＰ活性、特に病的ＭＭＰ活性を阻害する方法に向けられている。このような方法は、ヒト、他の霊長目動物（例えば、サル、チンパンジー等）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ等）、農場の動物（例えば、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ等）、実験動物（例えば、マウス、ラット等）、ならびに野生および動物園の動物（例えば、オオカミ、クマ、シカ等）のような哺乳類に用いるのが特に好ましい。
【００５６】
手短に言うと、従って、本発明は、部分的には、スルホニルアリールヒドロキサム酸化合物又はその塩（特に薬学的に許容することのできるその塩）に向けられている。
【００５７】
一つの態様において、スルホニルアリールヒドロキサム酸化合物は、構造が式ＶＩＩＣ：
【化１８】
Ｗ２は、スルホニルが結合した窒素を含む６員の複素環式環である。
−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙは、スルホニルが結合した窒素に対してＷ２の４位で結合したＷ２の置換基である。
Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｈ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｏ−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（Ｈ）２−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｈ）２−、または−Ｃ（Ｈ）２−Ｓ−である。
Ｒは、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、またはヘテロシクロアルキルチオアルキルである。ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、およびアルコキシカルボニルから成る群から選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよい。
Ｅは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ−、−Ｒｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ−、−Ｒｇ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｋ）−である。
Ｙは、存在しないか、または水素、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、Ｒａ−オキシアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはアルコキシカルボニルである。ここで、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシおよびアミノアルカノイル、アラルキル、およびアリールから成る群から独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよい。アミノアルカノイルのアミノ窒素は、アルキルおよびアラルキルから独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよい。
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキルチオ、およびＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−スルホニルから成る群から独立に選ばれる。あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、５から７員の脂肪族または芳香族炭素環式または複素環式環を形成する。
Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルカノイル、アリール、アリールアルキル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、またはアリールアルコキシである。
ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アロイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニル、およびアミノアルキルスルホニルから成る群から独立に選ばれる。ＲｂまたはＲｃのいずれのアミノ窒素も：
未置換、
１もしくは２個のＲｄ置換基で置換されるか、または
置換基がアミノ窒素と共に結合して：
１、２もしくは３個のＲｄ置換基で任意に置換されても良い飽和した若しくは部分的に飽和したヘテロシクロ、もしくは
１、２もしくは３個のＲｆ置換基で任意に置換されても良いヘテロアリール
のいずれかを形成するような置換基で置換される。
各々のＲｄおよびＲｅは、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニルから成る群から独立に選ばれる。
各々のＲｆは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールおよび−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）から成る群から独立に選ばれる。
Ｒｇは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルデヒド、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルキレンジオキシ、アリールオキシアルキル、アリールチオ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−カルボニルオキシ、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−アルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−スルホニル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−カルボニル−Ｎ（Ｒｈ）−、トリフルオロメチルスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、ヘテロアリールスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、アリールスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、アリールスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−カルボニル、アルキルスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、アリールカルボニル−Ｎ（Ｒｈ）−スルホニル、またはアルキルスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−カルボニルである。
各々のＲｈは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換のアミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換のアミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから成る群から独立に選ばれる。ここで、各々のこのような基（いずれの置換されたアミノアルキルまたはアミノアルカノイルの置換基も含む）は、１または２個のＲｊ置換基により任意に置換されてもよい。
Ｒｉは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換のアミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換のアミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロである。ここで、各々のこのような基は、１または２個のＲｊ置換基で任意に置換されてもよい。
各々のＲｊは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換のアミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換のアミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから成る群から独立に選ばれる。置換されたアミノアルキルまたは置換されたアミノアルカノイルの置換基は、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれる。
Ｒｋは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−スルホニル、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−アルカノイル、またはＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−アルキルスルホニルである。
【００５８】
別の態様において、スルホニルアリールヒドロキサム酸化合物は、構造がＶＩＡ−１：
【化１９】
Ｗ２は、スルホニルが結合した窒素を含む６員の複素環式環である。
Ｒ４は、スルホニルが結合した窒素に対してＷ２の４位で結合したＷ２の置換基である。Ｒ４は、３から約１４個の炭素原子の鎖長を有する。
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキルチオ、およびＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−スルホニルから成る群から独立に選ばれる。あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、５から７員の脂肪族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式環を形成する。
Ｒ２０は、−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）である。
ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アロイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニル、およびアミノアルキルスルホニルから成る群から独立に選ばれる。ＲｂまたはＲｃのいずれのアミノ窒素も：
未置換、
１もしくは２個のＲｄ置換基で置換されるか、または
置換基がアミノ窒素と共に結合して：
１、２もしくは３個のＲｄ置換基で任意に置換されても良い飽和した若しくは部分的に飽和したヘテロシクロ、もしくは
１、２もしくは３個のＲｆ置換基で任意に置換されても良いヘテロアリール
のいずれかを形成するような置換基で置換することができる。
各々のＲｄおよびＲｅは、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニルから成る群から独立に選ばれる。
各々のＲｆは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールおよび−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）から成る群から独立に選ばれる。
【００５９】
本発明は、また、部分的には、宿主動物におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活性と関係した症状を予防または治療する方法に向けられている。本方法は、症状を予防または治療するのに効果的な量の上記で説明した化合物または薬学的に許容することのできるその塩を宿主動物に投与することを含む。
【００６０】
一つのこのような態様において、症状は、組織破壊、線維性疾患、病的なマトリックス衰退、不完全な損傷修復、心血管疾患、肺疾患、骨疾患、中枢神経系疾患、または癌を含む。このような症状の特定の例としては、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管形成、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周疾患、多発性硬化症、弱い損傷修復、癒着、瘢痕、うっ血性心不全、冠状動脈血栓症、気腫、蛋白尿、およびアルツハイマー病が挙げられる。他の特定の例としては、褥瘡性潰瘍、線維性肺疾患、耳硬化症、アテローム動脈硬化症、拡張型心筋症、先天性表皮水疱症、および大動脈瘤が挙げられる。
【００６１】
別のこのような態様において、症状は、肝症状（例えば、肝硬変）または腎症状を含む。
【００６２】
本発明は、また、部分的には、宿主動物におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活性と関係した症状を予防または治療する方法に向けられており、その方法は、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１３を阻害するのに効果的な量の上記で説明した化合物または薬学的に許容することのできるその塩を宿主動物に投与することを含む。
【００６３】
本発明は、また、部分的には、宿主動物におけるＴＮＦ−α活性（ＴＮＦ−α変換酵素活性を含む）と関係した症状を予防または治療する方法に向けられている。一つの態様において、予防または治療方法は、ＴＮＦ−α活性と関係した症状を予防または治療するのに効果的な量の上記で説明した化合物または薬学的に許容することのできるその塩を宿主動物に投与することを含む。このような症状の例としては、炎症、肺疾患、心血管疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、線維性疾患、癌、感染性疾患、発熱、乾癬、出血、凝固、放射線障害、ショックおよび敗血症の急性期応答、食欲不振、および悪液質が挙げられる。
【００６４】
本発明は、更に、部分的には、上記で説明した化合物または薬学的に許容することのできるその塩を含む医薬組成物、ならびにＭＭＰ、ＴＮＦ−α、および／またはアグリカナーゼ活性に関係した症状のための上記で説明した予防または治療方法におけるそれら組成物の使用法に向けられている。
【００６５】
本発明は、更に、部分的には、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、および／またはアグリカナーゼ活性に関係した症状の予防または治療に用いる医薬製造のための上記で説明した化合物または薬学的に許容することのできるその塩の使用法に向けられている。
【００６６】
出願人の発明の更なる恩恵は、この特許を読むことにより当業者に明白になる。
【００６７】
好ましい態様のこの詳細な説明は、他の当業者等が、個々の用途の必要条件に最高に適合させることができるように本発明をその多数の形態で適応および利用することができるように、出願人の発明、その本質、及びその実際的応用を他の当業者等に知らしめることのみを意図している。この詳細な説明およびその特定の実施例は、本発明の好ましい態様を示してはいるが、具体的説明の目的のみを意図している。本発明は、従って、この特許で説明した好ましい態様に限定されることなく、さまざまに変形することができる。
【００６８】
Ａ．本発明の化合物
本発明によれば、特定のスルホニルアリールまたはヘテロアリールヒドロキサマート類が、ＭＭＰsおよび／またはアグリカナーゼを阻害するのに有効である傾向があることが見出されている。ＭＭＰ阻害の文脈において、このようなヒドロキサマート類は、結合組織の過剰な（又はさもなければ病的）分解と関係があるＭＭＰsを阻害するのに特に有効である傾向がある。更に詳しくは、出願人は、これらのヒドロキサマート類が、異常に過剰な量または濃度で存在または生成される場合に組織に対し特に破壊的であり得るＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１３を阻害するのに有効である傾向があることを見出した。加えて、出願人は、これらのヒドロキサマート類が、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１３（ならびに病的症状と関係がある他のＭＭＰs）の阻害に対して選択的である傾向があり、そして正常な体の機能（例えば、組織代謝および修復）に不可欠である他のＭＭＰs（特にＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４）の過剰な阻害を避けることを発見した。
【００６９】
本発明は、一部、スルホニルアリールまたはヘテロアリールヒドロキサム酸化合物、このような化合物の塩（例えば、宿主動物においてマトリックスメタロプロテアーゼおよび／またはアグリカナーゼ阻害物質として作用することのできる薬学的に許容することのできる塩）、このような化合物への前駆体、又はこのような化合物のプロドラッグ形態に向けられている。
【００７０】
本発明に用いる化合物は、概ね、構造が式Ａ：
【化２０】
【００７１】
ここで、環構造Ｗは、５−または６−員の芳香族またはヘテロ芳香族環である。考えられる芳香族またはヘテロ芳香族環としては、例えば、１，２−フェニレン；２，３−ピリジニレン；３，４−ピリジニレン；４，５−ピリジニレン；２，３ピラジニレン；４，５−ピリミジニレン；および５，６−ピリミジニレンが挙げられる。１，２−フェニレン（１，２−ジ置換したフェニル環）は、特に好ましいＷ環であり、従って、時には本明細書でＷとして具体的説明に用いられる。
【００７２】
可変因子ｙおよびｚの各々は、ｙおよびｚの合計が０または１のいずれかであるような０または１である。
【００７３】
従って、ｚが１である場合、化合物は、構造が式Ａ２：
【化２１】
ここで、Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ９）−であり、ここで、Ｒ９は、水素、アリール、アルキルまたはアリールアルキルである。しばしば好ましい態様において、Ｘは、−ＣＨ２−である、即ち、化合物は、構造が式Ａ３：
【化２２】
【００７４】
ｙが１である場合、化合物は、構造が式Ａ１：
【化２３】
【００７５】
一つのこのような態様において、Ｒ２およびＲ３は、水素、ヒドロキシ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ−オキシアルキル、Ｒａ−チオアルキル、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−アルカノイル−Ｎ（Ｒｂ）−アルキル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロアリールチオから成る群から独立に選ばれる。別の態様において、Ｒ２およびＲ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびアミノから成る群から独立に選ばれる。
【００７６】
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが両方とも結合している炭素と共に４−から８−員（より好ましくは５−から６−員）の炭素環式または複素環式環を形成する。このような環が複素環式環である場合、環内のヘテロ原子は、酸素、硫黄、および／または窒素である。いずれのこのような硫黄環原子も、１または２個の酸素で任意に置換されてもよく、そしていずれのこのような窒素環原子も、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ３−Ｃ６−シクロヒドロカルビル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビルカルボニル、またはＣ１−Ｃ４−ヒドロカルビルスルホニルで置換されても良い。
【００７７】
しばしば特に好ましい態様において、ｙおよびｚの両方が０であるために化合物は構造が式Ｃ：
【化２４】
【００７８】
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６の両方が結合している原子と共に５から７員を有する脂肪族または芳香族炭素環式または複素環式環を形成することができる。
【００７９】
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、未置換または置換されたアミノ（即ち、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ））、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、ＲｂＲｃアミノアルキル（即ち、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル）、ＲｂＲｃアミノアルコキシ（即ち、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシ）、ＲｂＲｃアミノカルボニル（即ち、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−カルボニル）、ＲｂＲｃアミノアルキルチオ（即ち、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキルチオ）、およびＲｂＲｃアミノスルホニル（即ち、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−スルホニル）から成る群から独立に選ばれる。
【００８０】
別の態様において、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびＲｂＲｃアミノアルキルから成る群から独立に選ばれる。
【００８１】
尚も別の態様において、Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロカルビル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル）、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシ、アミノ、ジヒドロカルビルアミノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、およびヘテロシクロチオから成る群から独立に選ばれる。
【００８２】
ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、ハロアルキル（好ましくは、ペルフルオロアルキルまたはトリフルオロメチルアルキル）、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アロイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニル、およびアミノアルキルスルホニルから成る群から独立に選ばれる。ＲｂまたはＲｃのいずれのアミノ窒素も：
未置換、
１もしくは２個のＲｄ置換基で置換されるか、または
置換基がアミノ窒素と共に結合して：
１、２もしくは３個のＲｄ置換基で任意に置換されても良い飽和した若しくは部分的に飽和したヘテロシクロ、もしくは
１、２もしくは３個のＲｆ置換基で任意に置換されても良いヘテロアリール
のいずれかを形成するような置換基で置換されてもよい。
【００８３】
各々のＲｄおよびＲｅは、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニルから成る群から独立に選ばれる。
【００８４】
各々のＲｆは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールおよび−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）から成る群から独立に選ばれる。
【００８５】
一つの態様において、Ｒ２０は、−Ｏ−Ｒ２１であり、ここで、Ｒ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または薬学的に許容することのできるカチオンである。
【００８６】
別の態様において、Ｒ２０は、−ＮＲ１３−Ｏ−Ｒ２２であり、ここで、Ｒ２２は、選択的に除去されることのできる保護基であり；そしてＲ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはベンジルである。
【００８７】
別の態様において、Ｒ２０は、−ＮＲ２３Ｒ２４である。Ｒ２３およびＲ２４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、およびアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから成る群から独立に選ぶことができる。あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらの両方が結合している窒素と共に、酸素、窒素または硫黄である更なるヘテロ原子を任意に有しても良い５−から８−員環を形成することができる。
【００８８】
更に別の態様において、Ｒ２０は、−ＮＲ１３−Ｏ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはベンジルであり；そしてＲ１４は、水素、薬学的に許容することのできるカチオン、または−Ｃ（Ｖ）Ｒ１５である。ここで、ＶはＯまたはＳであり；そしてＲ１５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、またはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル窒素については：
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル窒素は、未置換であってもよく；
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル窒素は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ６−アルカノイルから成る群から独立に選ばれる１または２個の置換基で置換されてもよく；または
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル窒素は、それに結合している２個の置換基と共に５−から８−員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成しても良い。一つのこのような特に好ましい態様において、Ｒ２０は、Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）であり、そして化合物は、構造が式Ｃ４：
【化２５】
【００８９】
Ｒ１は、（ａ）描かれているＳＯ２基に直接結合している５−または６−員のシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールを有する；（ｂ）およそヘキシル基のそれより長く、およそエイコシル基のそれより短い長さを有する；そして（ｃ）およそフラニル環のそれからおよそ２個のフェニル環のそれまでの回転幅を有する置換基（即ち、ラジカル、基または部分）である。初期の研究は、Ｒ１置換基がこれらの基準の中におさまる限り、Ｒ１置換基が極端に変化しても良いことを示している。
【００９０】
Ｒ１の一部として、描かれているＳＯ２基に直接結合してもよい（そして、本明細書で考察したようにそれら自体置換されている）例示的な５−または６−員のシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリール基としては、フェニル；２−、３−、または４−ピリジル；２−ナフチル；２−ピラジニル；２−または５−ピリミジニル；２−または３−ベンゾ（ｂ）チエニル；８−プリニル；２または３−フリル；２−または３−ピロリル；２−イミダゾリル；シクロペンチル；シクロヘキシル；２−または３−ピペリジニル；ピペラジニル；２−または３−モルホリニル；２−または３−テトラヒドロピラニル；２−イミダゾリジニル；２−または３−ピラゾリジニル等が挙げられる。フェニル、ピペリジニルおよびピペラジニルは、しばしば特に好ましく、従って、時には本明細書で具体的説明に用いられる。
【００９１】
その最も長い原子鎖に沿って調べた場合、Ｒ１は、完全に伸びた、飽和した直鎖の６個の炭素原子のそれより長い長さ（即ち、ヘキシル基のそれより長い長さ、または、言い換えると、少なくともねじれ形配座のヘプチル鎖の長さ以上）、且つ、完全に伸びた、飽和した直鎖の約２０個の炭素のそれより短い長さ（即ち、エイコシル基のそれより短い長さ）と同等の全体の長さを有する。たとえ、より多くの原子が環構造または置換基に存在することができるとしても、好ましくは、長さは、約８から約１８の炭素原子（しばしば更に好ましくは、少なくともオクチル基のそれであり、且つパルミチル基のそれよりは長くない）である。
【００９２】
Ｒ１の長さは、必要であれば、環の骨格原子に続くＲ１置換基の最も長い直線の原子鎖に沿って測定される。鎖内の各原子（例えば、炭素、酸素、または窒素）は、計算を容易にするため炭素であると仮定する。このような長さは、必要に応じて鎖を描いて測定するための公表された結合角度、結合の長さ、および原子半径を用いることにより、または結合角度、長さ、および原子半径が、受け入れられた公表された値と調和する商業的に入手可能なキットを用いてモデルを作製することにより容易に測定することができる。Ｒ１置換基の長さは、上述した様式の測定が好ましいが、やはり、ここで行うように、全ての原子が飽和した炭素の結合の長さを有する、未飽和の芳香族の結合が飽和した結合と同じ長さを有する、そして未飽和結合の結合角度が飽和した結合のそれと同じであると仮定することにより、幾分正確さには欠けるが測定することができる。具体的に説明すると、４−フェニルまたは４−ピリジル基は、プロポキシ基が有するように４個の炭素鎖長を有する。他方、ビフェニル基は、約８個の炭素鎖長を有する。単環または縮合環系シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールは、通常、好ましい化合物の長さの必要条件を満たすほどそれ自体が十分長くないことから（特に、Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である場合）、スルホニルに直接結合したＲ１シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールは、好ましくはそれ自体置換される。
【００９３】
Ｒ１の長さは、ＭＭＰ酵素全般に対する予想される阻害化合物の全体の活性において役割を演じていると考えられる。具体的には、長さがヘプチル基より短いＲ１（例えば、４−メトキシフェニル）を有する化合物は、代表的には、全てのＭＭＰ酵素に対し中くらいから小さい阻害活性を示すが、約ヘプチル鎖以上の長さを有するＲ１置換基（例えば、約９個の炭素鎖の長さを有する４−フェノキシフェニル）を有する化合物は、代表的には、ＭＭＰ−１３および／またはＭＭＰ−２に対する良好から卓越した効力、ならびにＭＭＰ−１に対する選択性も示す。例示的データは、上述の２種の化合物の活性を比較することができる以後の阻害表に提供する。
【００９４】
好ましい長さに加え、Ｒ１置換基は、また、好ましい回転幅も有する。更に具体的に言うと、描かれているＳＯ２基に直接結合した６−員環を有するＲ１置換基は、好ましくは、Ｒ１置換基が、ＳＯ２が結合した１の位置とＳＯ２が結合したＲ１環の４位を貫いて引かれた軸の回りを回転するとしたならば、回転により定められる三次元容積が、およそフラニル環のそれからおよそ２個のフェニル環のそれまでの回転軸に対し横方向で最も広い寸法を有するであろうような幾何学的大きさを有する。同様に、描かれているＳＯ２基に直接結合した５−員環を有するＲ１置換基は、好ましくは、Ｒ１置換基が、ＳＯ２が結合した１の位置とＳＯ２が結合したＲ１環の３，４結合の中心を貫いて引かれた軸の回りを回転するとしたならば、回転により定められる三次元容積が、およそフラニル環のそれからおよそ２個のフェニル環のそれまでの回転軸に対し横方向で最も広い寸法を有するであろうような幾何学的大きさを有する。この文脈において、縮合環系（例えば、ナフチルまたはプリニル）は、１の位置にあると考えられる、ＳＯ２結合から番号をつけた適切な位置で置換される６−または５員環であると考えられる。従って、２−ナフチル置換基または８−プリニル置換基は、回転幅基準については適切な大きさのＲ１基である。他方、１−ナフチル基または７−もしくは９−プリニル基は、回転に関しては大きすぎ、従って、排除される。
【００９５】
これらの好ましい長さおよび回転幅基準の結果として、４−（フェニル）フェニル［ビフェニル］、４−（４’−メトキシフェニル）フェニル、４−（フェノキシ）フェニル、４−（チオフェニル）フェニル［４（フェニルチオ）フェニル］、４−（フェニルアゾ）フェニル、４−（フェニルウレイド）フェニル、４−（アニリノ）フェニル、４−（ニコチンアミド）フェニル、４−（イソニコチンアミド）フェニル、４−（ピコリンアミド）フェニル、および４−（ベンズアミド）フェニルのようなＲ１置換基が、中でも特に好ましいＲ１置換基であり、４−（フェノキシ）フェニルおよび４−（チオフェニル）フェニルが、しばしば最も好ましい。
【００９６】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。一つのこのような態様において、Ｒ７およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、アリール、置換されたアリール、アリールヒドロカルビル、および置換されたアリールヒドロカルビルから成る群から独立に選ばれる。より好ましい態様において：
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロから成る群から独立に選ばれ、各々の置換基は、−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基で任意に独立に置換されても良い（即ち、置換基は、−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基で置換されないか又は置換される）；または
Ｒ７およびＲ８は、それらの両方が結合している窒素と共に置換基−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙを形成し、ここで、Ｇは、−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基で置換されたＮ−ヘテロシクロ基である。
【００９７】
−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基に関しては、Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｈ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｏ−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（Ｈ）２−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｈ）２−、または−Ｃ（Ｈ）２−Ｓ−である。
【００９８】
Ｒは、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、またはヘテロシクロアルキルチオアルキルである。アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン（または“ハロ”；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、およびアルコキシカルボニルから成る群から選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００９９】
Ｅは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ−、−Ｒｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ−、−Ｒｇ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｋ）−である。
【０１００】
Ｙは、存在しないか、または水素、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチルアルキルまたはトリフルオロメチル）、アミノアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、Ｒａ−オキシアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはアルコキシカルボニルである。ここで、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アルキル、ハロアルキル（好ましくは、ペルフルオロアルキル）、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシおよびアミノアルカノイル、アラルキル、およびアリールから成る群から独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよい。アミノ窒素は、アルキルおよびアラルキルから独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１０１】
Ｒａは、水素、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、ＲｂＲｃアミノアルカノイル、ハロアルカノイル、ＲｂＲｃアミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはアリールアルコキシである。
【０１０２】
Ｒｇは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルデヒド（ＣＨＯ、ホルミル）、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルキレンジオキシ、アリールオキシアルキル、アリールチオ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−カルボニルオキシ、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−アルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−スルホニル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−カルボニル−Ｎ（Ｒｈ）−、トリフルオロメチルスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、ヘテロアリールスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、アリールスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、アリールスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−カルボニル、アルキルスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、アリールカルボニル−Ｎ（Ｒｈ）−スルホニル、またはアルキルスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−カルボニルである。
【０１０３】
各々のＲｈは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換のアミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換のアミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから成る群から独立に選ばれる。各々のこのような基（いずれの置換されたアミノアルキルまたはアミノアルカノイルの置換基も含む）は、１または２個のＲｊ置換基により任意に置換されてもよい。
【０１０４】
Ｒｉは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換のアミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換のアミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロである。各々のこのような基は、１または２個のＲｊ置換基で任意に置換されてもよい。
【０１０５】
各々のＲｊは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換のアミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換のアミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから成る群から独立に選ばれる。置換されたアミノアルキルまたは置換されたアミノアルカノイルの置換基は、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれる。
【０１０６】
Ｒｋは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−スルホニル、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−アルカノイル、またはＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−アルキルスルホニルである。
【０１０７】
本発明のいくつかの態様は、構造が下記の式ＶＩ−１：
【化２６】
【化２７】
【０１０８】
特に好ましい態様において、化合物は、構造が式ＶＩＡまたはＶＩＡ−１：
【化２８】
【０１０９】
ここで、Ｒ２０、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義した通りである。
【０１１０】
描かれた窒素原子（即ち、スルホニルが結合した窒素）を含む環構造Ｗ２は、５または６個の環構成員（６個の環構成員が、しばしば、より好ましい）を有する複素環式環である。特に好ましい態様において、環構造Ｗ２は、Ｎ−ピペリジニルである。別の特に好ましい態様において、環構造Ｗ２は、Ｎ−ピペラジニルである。
【０１１１】
Ｒ４は、好ましくは、Ｗ２が６員環である場合はＷ２の４位（描かれた窒素原子に対して）で、そしてＷ２が５員環である場合はＷ２の３または４位（描かれた窒素原子に対して）で結合している置換基である。Ｒ４は、好ましくは、３から約１４個の炭素原子の鎖長を有する置換基である。更に具体的に言うと、Ｒ４は、好ましくは、任意に置換されてもよい（即ち、未置換であるか又は置換されている）単環シクロヒドロカルビル、単環ヘテロシクロ、単環アリール、単環ヘテロアリール、またはヒドロカルビル（例えば、Ｃ３−Ｃ１４ヒドロカルビル）、ヒドロカルビルオキシ（例えば、Ｃ２−Ｃ１４−ヒドロカルビルオキシ）、フェニル、フェノキシ（−Ｏ−Ｃ６Ｈ５）、チオフェノキシ（フェニルスルファニル；−Ｓ−Ｃ６Ｈ５）、アニリノ（−ＮＨ−Ｃ６Ｈ５）、フェニルアゾ（−Ｎ２−Ｃ６Ｈ５）、フェニルウレイド（アニリンカルボニルアミノ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ６Ｈ５）、ベンズアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ５）、ニコチンアミド（−３−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ５Ｈ４Ｎ）、イソニコチンアミド（−４−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ５Ｈ４Ｎ）、もしくはピコリンアミド（−２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ５Ｈ４Ｎ）のような３から約１４個の炭素原子の鎖長を有する他の置換基である。更に考えられるＲ４置換基としては、任意に置換されてもよいヘテロシクロ、ヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、アリールヘテロシクロヒドロカルビル、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、アリールオキシヒドロカルビル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールカルボニルヒドロカルビル、アリールアゾアリール、アリールヒドラジノアリール、ヒドロカルビルチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリール、アリールチオヒドロカルビル、ヘテロアリールチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリールヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオアリール、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、またはヘテロアリールチオが挙げられる。これらの基が置換される場合、それらは、好ましくは、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環式、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビルオイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビルオイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、およびＮ−モノ置換された又はＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノヒドロカルビルから成る群から選ばれる１個以上の置換基で置換される。モノまたはジ置換されたアミノヒドロカルビル窒素上の置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、およびヒドロカルボイルから成る群から選ばれる。あるいは、ジ置換されたアミノヒドロカルビルの場合、置換基は、アミノヒドロカルビル窒素と共に５から８員の複素環式またはヘテロアリール環基を形成する
【０１１２】
Ｒ４が、置換された６員環である場合、６員環は、好ましくは、水素を除く、１個の原子または最も長い鎖で１０個までの原子を有する置換基でメタまたはパラの位置（または両方）で置換される。例えば、Ｒ４は、ハロゲン、ハロヒドロカルビル、ハロ−Ｃ１−Ｃ９ヒドロカルビルオキシ、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ９ヒドロカルビル、Ｃ１−Ｃ９ヒドロカルビルオキシ（−Ｏ−Ｃ１−Ｃ９ヒドロカルビル）、Ｃ１−Ｃ１０−ヒドロカルビル、ジ−Ｃ１−Ｃ９−ヒドロカルビルアミノ（−Ｎ（Ｃ１−Ｃ９ヒドロカルビル）（Ｃ１−Ｃ９ヒドロカルビル））、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−ヒドロカルビル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル（Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル）、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル（Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ４−ヒドロカルビル）、およびＣ１−Ｃ８−ヒドロカルビルカルボキサミド（−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ８−ヒドロカルビル）から成る群から選ばれる置換基でそれ自体のメタもしくはパラの位置（または両方）で任意にそれ自体置換されてもよい；または２個のメチル基もしくはＣ１−Ｃ２−アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ）によりメタおよびパラの位置で置換される、フェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、フェニルアゾ、フェニルウレイド、アニリノ、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド、またはベンズアミドであってもよい。
【０１１３】
本発明の尚も更なる態様において、Ｒ１は、Ｒ４置換基でそれ自体が置換される、ＳＯ２が結合した５または６員のシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールである。ＳＯ２が結合したシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールが６員環である場合、それは、好ましくは、それ自体の４位でＲ４置換基により置換される。ＳＯ２が結合したシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールが５員環である場合、それは、好ましくは、それ自体の３または４位でＲ４置換基により置換される。
【０１１４】
考えられているＲ１のＳＯ２結合シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールは、好ましくは６員の芳香族環でそれ自体置換されることから、置換基の位置を理解するのを容易にするため二つの命名法システムをここで共に用いる。第一のシステムは、ＳＯ２−基に直接結合した環に対し位置の番号を用いるが、第二のシステムは、ＳＯ２が結合したシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基に結合した６員環の１個以上の置換基の位置に対しオルト、メタ、またはパラを用いる。Ｒ４置換基が６員環以外である場合、置換基の位置は、芳香族またはヘテロ芳香族環への結合の位置から番号をつける。正式の化学的命名法を、個々の化合物の命名に用いる。従って、上記で考察したＳＯ２結合シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールの１の位置は、ＳＯ２基が環に結合している位置である。ここで考察した環の４−および３−の位置は、ヘテロアリール命名法に用いられる正式なものにされた環番号付け位置と対比してＳＯ２結合からの置換基結合の位置から番号をつける。
【０１１５】
式Ａ（更に好ましくは式Ｃ）の化合物は、有用な前駆体化合物、ヒドロキサマートのプロドラッグ形態、およびヒドロキサマートそれ自体、ならびに中間体として及びやはりＭＭＰ阻害化合物としても用いることのできるアミド化合物を包含する。従って、例えば、Ｒ２０が−Ｏ−Ｒ２１（ここで、Ｒ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、および薬学的に許容することのできるカチオンから成る群から選ばれる）である場合、前駆体カルボン酸またはエステルは、以後のいくつかの実施例で具体的に説明されているようなヒドロキサム酸に容易に変換されることができることを明確にする。このような前駆体化合物は、また、ＭＭＰ酵素および／またはアグリカナーゼの阻害物質としての活性を有することができることも認められるべきである。
【０１１６】
別の有用な前駆体化合物は、Ｒ２０が、−ＮＲ１３−Ｏ−Ｒ２２である場合に明確にされ、ここで、Ｒ２２は、選択的に除去され得る保護基であり、そしてＲ１３は、水素またはベンジル（好ましくは水素）である。選択的に除去され得る保護基の例としては、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（ＭＯＺ）、ベンジルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−ＣＨ２−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−ＣＨ２−、トリ置換されたシリル、ｏ−ニトロフェニル、ペプチド合成樹脂等が挙げられる。
【０１１７】
考えられるトリ置換されたシリル基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はその混合物で置換されたシリル基である。例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、トリベンジルシリル基等が挙げられる。例示的トリ置換されたシリル保護基及びそれらの使用法は、グリーン(Greene)等, Protective Groups In Organic Synthesis, 第２版(ジョンウィリー＆サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.),ニューヨーク,1991)の中のいくつかの箇所で考察されている。
【０１１８】
考えられるペプチド合成樹脂は、シグマケミカル社(Sigma Chemical Co.)、セントルイス、ＭＯから商業的に入手することができるヒドロキサム酸誘導体の合成および選択的放出に適合している、いわゆるメリフィールドのペプチド樹脂としても知られている固相支持体である。ヒドロキサム酸誘導体の合成にそのように適合している例示的ペプチド合成樹脂及びその使用法は、フロイド(Floyd)等, Tetrahedron Let., 37 (44), pp. 8048-8048 (1996)で考察されている。
【０１１９】
２−テトラヒドロピラニル保護基は、特に好ましい選択的に除去することのできる保護基であり、Ｒ１３が水素である場合にしばしば用いられる。式Ｃの考えられるＴＨＰ保護ヒドロキサマート化合物は、水中の式Ｃのカルボン酸前駆体化合物（ここで、Ｒ２０は、−ＯＨである）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンとをＮ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、および水溶性カルボジイミド（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下で反応させることにより調製することができる。その結果できたＴＨＰ保護ヒドロキサマートは、構造が式Ｃ３（下記）に相当し、ここで、Ｗ、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６は、前に及び以後更に十分に明確にされる通りである。ＴＨＰ保護基は、ｐ−トルエンスルホン酸またはＨＣｌとアセトニトリルまたはメタノールの水性混合物のような水性酸溶液中で容易に除去されることができる。
【化２９】
上記で考察した好ましさを考慮すると、構造が特定の式に相当する化合物は、特に好ましい態様を構成する。
【０１２１】
例えば、Ｗが１，２−フェニレン基であるという前に述べた好ましさを考慮に入れると、特に好ましい化合物は、構造が下記式ＶＩＩＣおよびＶＩＩＩに相当し、ここで、−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ、−Ｗ２、Ｒ５、およびＲ６のための上記定義が、やはり適用される：
【化３０】
構造が下記の式Ｄ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、およびＤ４に相当する化合物は、やはり本明細書で考えられている特に好ましい化合物の中に加えられる：
【化３１】
【０１２３】
構造が下記の式Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５に相当する化合物は、やはり本明細書で考えられている特に好ましい化合物の中に加えられる：
【化３２】
【０１２４】
いくつかの他の特に好ましい態様において、化合物は、構造が式Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７、Ｆ８、Ｆ９、Ｆ１０、Ｆ１１、Ｆ１２、Ｆ１３、またはＦ１４に相当する：
【化３３】
【０１２５】
ここで考えられる特に好ましい化合物（及びその塩）を、本明細書で下記に具体的に説明する（いくつかの特に好ましい化合物の更なる説明は下記の実施例セクションも参照）：
【化３６】
以下の表１−５８は、いくつかの考えられるスルホニルアリールまたはヘテロアリールヒドロキサム酸化合物を、置換基を具体的に説明する構造式として示す。表１−５８の化合物の各基は、一般式、続いて一般的構造の中の示された位置で結合することのできる種々の置換基を構成する一連の好ましい部分または基により具体的に説明される。１または２個の結合（直線）は、具体的に説明される化合物におけるそれぞれの結合の位置を示すために置換基と共に示される。このシステムは、化学的伝達技術として周知であり、科学論文およびプレゼンテーションで広く用いられる。これらの表における置換基の記号（例えば、Ｒ４、Ａｒ、およびＸ）は、この特許のどこか他の式で示したものと時には異なっているかもしれない。
【０１２７】
表５９−７３は、前の表の特定の化合物、同様に他の考えられる化合物を、完全な分子式を用いて具体的に説明する。
【表１】
Ｂ．本発明の化合物の塩
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で用いることができる。特定の化合物によっては、化合物の塩は、異なる温度および湿度における増強した薬学的安定性または水もしくは油中の望ましい溶解度のような一つ以上の塩の物理的特性により有利であり得る。ある場合には、化合物の塩は、また、化合物の単離、精製および／または分割における補助として用いることもできる。
【０１２９】
塩を患者に投与することを意図する場合（例えば、インビトロ文脈で用いられるのと対立するものとして）、塩は、好ましくは、薬学的に許容することができる。薬学的に許容することのできる塩としては、アルカリ金属塩を形成するため及び遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために普通に用いられる塩が挙げられる。通常、これらの塩は、代表的には、本発明の化合物を用い従来法により、例えば、適切な酸または塩基と本化合物との反応により調製することができる。
【０１３０】
本発明の化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩は、無機または有機酸から調製することができる。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、および燐酸が挙げられる。適切な有機酸としては、通常、例えば、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、アラ脂肪族(araliphatic)、ヘテロシクリル、カルボン酸、およびスルホン酸系の有機酸が挙げられる。適切な有機酸の特定の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、二グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシラート、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−オキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−オキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクルヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸(algenic acid)、ｂ−オキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、重硫酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロ燐酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタルスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸(palmoate)、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、チオシアン酸、トシラート、およびウンデカン酸が挙げられる。
【０１３１】
本発明の化合物の薬学的に許容することのできる塩基付加塩としては、例えば、金属塩および有機塩が挙げられる。好ましい金属塩としては、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、および他の生理学的に許容することのできる金属塩が挙げられる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から製造することができる。好ましい有機塩は、トリメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインのような三級アミン類および四級アミン塩から製造することができる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖のハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）、およびその他のような物質と共に四級化することができる。
【０１３２】
本発明の化合物の特に好ましい塩としては、塩酸（ＨＣｌ）塩およびトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨまたはＴＦＡ）塩が挙げられる。
【０１３３】
Ｃ．本発明の化合物および塩を用いた、症状の予防または治療
本発明の一つの態様は、そのような症状を有する又は有する傾向がある宿主動物（代表的には、ヒト、コンパニオン動物、農場の動物、実験動物、動物園の動物または野生動物のような哺乳類）におけるＭＭＰ活性と関係がある病的症状の予防または治療方法に向けられる。このような症状は、例えば、組織破壊、線維性疾患、病的なマトリックス衰退、不完全な損傷修復、心血管疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、骨疾患、中枢神経系疾患、または癌であり得る。このような症状の特定の例としては、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管形成、褥瘡性潰瘍、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周疾患、肝硬変、線維性肺疾患、耳硬化症、アテローム動脈硬化症、多発性硬化症、拡張型心筋症、先天性表皮水疱症、大動脈瘤、弱い損傷修復、癒着、瘢痕、うっ血性心不全、冠状動脈血栓症、気腫、蛋白尿、およびアルツハイマー病が挙げられる。
【０１３４】
症状は、あるいは（または更には）ＴＮＦ−α活性と関係があってもよい。このような症状の例としては、炎症（例えば、慢性関節リウマチ）、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、多発性硬化症、線維性疾患、癌、感染性疾患（例えば、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎等）、発熱、乾癬、心血管疾患（例えば、虚血後再灌流損傷及びうっ血性心不全）、肺疾患、出血、凝固、高酸素肺胞損傷、放射線障害、ならびに感染症および敗血症と共に、およびショック（例えば、敗血症ショックおよび血行動態ショック等）時に見られるもののような急性期応答、悪液質および食欲不振が挙げられる。
【０１３５】
症状は、あるいは（または更には）アグリカナーゼ活性と関係があってもよい。このような症状の例としては、炎症性疾患（例えば、変形性関節症、慢性関節リウマチ、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロ燐酸関節炎、および乾癬性関節炎）および癌が挙げられる。
【０１３６】
この特許において、フレーズ゛症状を予防゛は、症状を発症してはいないが症状を発症しやすい哺乳類における症状の発症リスクを軽減する（または遅らせる）ことを意味する。対照的に、フレーズ゛症状を治療゛は、既存の症状を改善、抑制、または根絶することを意味する。病的症状は、（ａ）病的ＭＭＰおよび／またはアグリカナーゼ活性自体の結果であってもよく、および／または（ｂ）ＭＭＰおよび／またはアグリカナーゼ活性により影響されてもよい（例えば、ＴＮＦ−αと関係した疾患）。
【０１３７】
上述したヒドロキサマート類及びその塩を投与する種々の方法を、単独で又は組み合わせて用いることができる。例えば、ヒドロキサマート類又はその塩は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、経直腸的に、または局所的に投与することができる。
【０１３８】
代表的には、この特許で説明した化合物（または薬学的に許容することのできるその塩）は、標的ＭＭＰおよび／またはアグリカナーゼを阻害するのに効果的な量で投与される。標的ＭＭＰは、代表的には、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、および／またはＭＭＰ−１３であり、ＭＭＰ−１３が、しばしば特に好ましい標的である。（１回または分割した量で投与される）ヒドロキサマート又はその塩の好ましい毎日の量は、代表的には、約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは約０．００１から約３０ｍｇ／ｋｇ、そしていっそう更に好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ（即ち、体重ｋｇ当たりのヒドロキサマート又はその塩ｍｇ）である。用量単位組成物は、このような量または毎日の用量を構成するその小分複数回量を含有することができる。多くの場合、本化合物または塩の投与は、複数回繰り返される。１日当たり複数回の用量は、代表的には、所望であれば、毎日の総量を増やすように用いることができる。
【０１３９】
好ましい投与方式に影響する因子としては、患者のタイプ、年齢、体重、性、食事、および症状；病的症状の重篤性；投与経路；用いる特定のヒドロキサマート又はその塩の活性、効力、薬物動態、および毒性学的プロフィールのような薬理学的考慮；薬物送達システムを用いるかどうか；ならびにヒドロキサマート又はその塩が薬物併用の一部として投与されるかどうかが挙げられる。従って、実際に用いられる投与方式は、広く変えることができ、故に、上記で示した好ましい投与方式から逸脱することができる。
【０１４０】
Ｄ．医薬組成物
本発明の化合物および塩の含有
本発明は、また、上述のヒドロキサマートまたはその塩を含む医薬組成物、および上述のヒドロキサマート又はその塩を含む医薬組成物または医薬を製造する方法に向けられる。
【０１４１】
好ましい組成物は、投与方法次第であり、代表的には、一つ以上の従来の薬学的に許容することのできる担体、アジュバント、および／または賦形剤を含む。薬物の処方は、全般的には、例えば、フーバー，ジョンＥ．(Hoover, John E.), Remington’s Pharmaceutical Sciences (マック出版社(Mack Publishing Co.), イーストン(Easton), PA: 1975)の中で考察されている。リバーマン，Ｈ．Ａ．(Liberman, H. A.), ラッチマン，Ｌ．(Lachman, L.)編, Pharmaceutical Dosage Forms (マルセルデッカー(Marcel Decker), ニューヨーク, N. Y., 1980)も参照。適切な投与方法としては、例えば、経口投与、非経口投与、直腸投与、局所投与、および吸入を通じた投与が挙げられる。
【０１４２】
経口投与のための固形剤形としては、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形において、ヒドロキサマート類又はその塩は、通常、１種以上のアジュバントと合せられる。経口により投与される場合、ヒドロキサマート類又はその塩は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、燐酸および硫酸のナトリウムおよびカウシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合することができ、次いで、都合の良い投与のため錠剤またはカプセルにすることができる。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中のヒドロキサマート又はその塩の分散物として提供することができるような制御放出処方物を含有することができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、また、クエン酸ナトリウム、または炭酸もしくは重炭酸マグネシウムもしくはカルシウムのような緩衝剤も含むことができる。錠剤および丸剤は、更に、腸溶コーティング剤と共に調製することができる。
【０１４３】
経口投与のための液体剤形としては、例えば、当業界で普通に用いられる不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容することのできる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような組成物は、やはり、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、着香剤（例えば、甘味剤）、および／または香料のようなアジュバントも含むことができる。
【０１４４】
非経口投与としては、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および輸液が挙げられる。注射製剤（例えば、滅菌注射用水性または油脂性懸濁剤）は、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を用い、公知の技術により処方することができる。許容することのできる賦形剤および溶媒としては、例えば、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、生理食塩液、無刺激の非揮発性油（例えば、合成モノ−またはジグリセリド類）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、ジメチルアセトアミド、表面活性剤（例えば、イオンおよび非イオン界面活性剤）、および／またはポリエチレングリコール類が挙げられる。
【０１４５】
非経口投与のための処方物は、例えば、経口投与用処方物に用いるために述べた１種以上の担体または希釈剤を有する滅菌散剤または顆粒剤から調製することができる。ヒドロキサマート又はその塩は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々のバッファーに溶解することができる。
【０１４６】
直腸投与用坐剤は、例えば、普通の温度では固形であるが直腸温で液体であり、従って直腸で溶解して薬物を放出する適切な無刺激の医薬品添加物と薬物を混合することにより調製することができる。例えば、適切な医薬品添加物としては、例えば、ココアバター；合成モノ−、ジ−、もしくはトリグリセリド；脂肪酸；および／またはポリエチレングリコール類が挙げられる。
【０１４７】
局所投与としては、経皮パッチ剤またはイオン導入装置のような経皮投与の使用が挙げられる。
【０１４８】
吸入投与としては、例えば、鼻内噴霧が挙げられる。
【０１４９】
製薬業界で公知の他のアジュバントおよび投与様式も、用いることができる。
【０１５０】
ｅ．化合物の調製
以下の考察は、本発明の化合物を調製するのに有用であり得る例示的化学変換を説明する。読者は、ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ００／６９８１９も参照されたし。読者は、更にＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９８／３８８５９を参照されたし。
【０１５１】
これらの合成は、本明細書で考察される全ての反応に関して、所望であれば、窒素（Ｎ２）またはアルゴンのような乾燥した不活性雰囲気下で行うことができる。当業者等に公知の選択された反応は、乾燥空気のような乾燥雰囲気下で行うことができるが、水性酸または塩基エステルまたはアミド加水分解のような他の合成工程は、実験室の空気下で行うことができる。
【０１５２】
Ｗにより上記で定義されたような本発明のアリールおよびヘテロアリールアリール化合物は、当業者等に公知である同様の方法で調製することができる。以下の考察は、たとえ一方のみを具体的に述べているとしてもヘテロ芳香族および炭素芳香族の両方を指していると理解すべきである。
【０１５３】
当業者等に周知ではあるが、通常、出発物質および反応条件の選択は変えることができる。通常、変形は、当業者により必要とされ選択されるように適用することができることから、１組の条件に限定されることはない。条件は、また、小規模での調製または大規模での調製のように特定の目的に合うように望み通りに選ばれる。いずれの場合も、あまり安全でない又はあまり環境的に健全でない物質または試薬の使用は、通常、最小にする。このようなあまり望ましくない物質の例は、ジアゾメタン、ジエチルエーテル、重金属塩、硫化ジメチル、いくつかのハロゲン化溶媒、ベンゼン等である。加えて、多数の出発物質は、カタログまたは種々の他の取り決めを通じて商業源から得ることができる。
【０１５４】
ｙが１である本発明の芳香族化合物は、具体的に説明するように（例えば、模式図１参照）、スルフィドでオルト−置換された芳香族（例えば、ベンゼン）環に結合したカルボニル基を変換することにより調製することができる。スルフィドは、オルトフッ化物の求核置換反応を経て調製することができる。
【０１５５】
求核剤は、下記で考察されるアリールチオールから調製されるチオールまたはチオラートアニオンであってもよい。好ましいチオールは、還流温度でイソプロピルアルコール中の炭酸カリウムを用いその場でそのアニオン（チオラート）に変換される４−フェノキシベンゼンチオールである。
【０１５６】
カルボニル基は、アルデヒド、ケトンまたはカルボン酸誘導体、即ち、保護されたカルボン酸またはヒドロキサマートであってもよい。好ましいカルボニル基はアルデヒドであり、そして好ましいアルデヒドは、２−フルオロベンズアルデヒド（オルト−フルオロベンズアルデヒド）である。ケトンは、スルフィドの酸化について下記で考察されるもののような試薬を用いる酸化または当業界で周知の他の方法により酸および／または酸誘導体に変換することができる。この酸化は、所望であれば、同じ反応システム内で、即ち、同じるつぼ内でスルフィド中間体の相当するスルホンへの酸化を達成することができることを指摘する。
【０１５７】
カルボニル基は、次いで、所望であれば、アニオンを用いた反応によりホモログ化して付加化合物を形成することができる。ホモログ化試薬の例は、ジメチルアンモニウムメチレンジホスホン酸テトラエチルまたはオルト蟻酸トリメチルのようなトリ−置換されたメタン化合物である。ジメチルアンモニウムメチレンジホスホン酸テトラエチルが、好ましい。反応生成物の加水分解により、本発明のスルフィドで芳香族環上で置換されたフェニル酢酸を得ることができる。酸加水分解が好ましい。ＨＣｌが好ましいが、種々の適切な酸および塩基が下記で考察される。
【０１５８】
スルフィドは、次いで、下記で考察されるような１または２工程でスルホンを形成するために酸化することができる。好ましい酸化剤は、酢酸中の過酸化水素である。本発明のカルボン酸生成物または中間体は、次いで、エステルのような保護された誘導体へと変換することができるし、またはヒドロキシルアミンもしくは保護されたヒドロキシルアミンとの反応のため活性化されたカルボキシル基へと変換することができる。酸のヒドロキサマートへの変換が、下記で考察され、同様にカップリング法および必要であれば保護基の除去も考察される。
【０１５９】
好ましい保護されたヒドロキサム酸誘導体は、Ｏ−テトラヒドロピラニル化合物であり、そして好ましいカップリング法は、中間体ヒドロキシベンゾトリアゾール活性化エステルを形成するカップリング反応のためジイミド（ＥＤＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびＤＭＦ溶媒を用いる。ＴＨＰ保護基の除去に好ましい試薬は、ＨＣｌである。
【０１６０】
本発明の化合物を形成する、カルボニル基に対し炭素アルファの位置の酸のアルキル化は、初めに塩基を用いてアニオンを形成することにより行うことができる。好ましい塩基は、ヒンダードおよび／または非求核剤、例えば、リチウムアミド類、水素化金属類およびリチウムアルキル類のいずれかである強塩基であるが、適切な塩基が下記で考察される。
【０１６１】
アニオンの形成後または形成中、求核置換反応を受けるアルキル化剤（即ち、求電子剤）を加える。このようなアルキル化剤の非制限的例は、ハロアルカン類、ジハロアルカン類、活性化エステル基または活性化エステル類および硫酸エステル類で置換されたアルカン類によりやはり置換されたハロアルカン類である。
【０１６２】
活性化されたエステル基は、当業界で周知であり、例えば、アルコールまたはハロ化合物の活性化エステル、トシラート、トリフラートまたはメシラート活性化エステルのブロモ−、ヨード−またはクロロ−誘導体のようなハロアルコールのエステルを挙げることができる。例えば、Ｒ２およびＲ３が上記で明確にされたように共に結合している化合物は、ジ置換されたアルキル化剤、即ち、同じ分子内に２つの離脱基を有するアルキル化剤を用いて調製することができる。例えば、１個以上のハロゲンを置換する１個以上の硫酸エステル離脱基を有する１，５−ジハロ−ジエチルエーテルまたは類似試薬を用いてピラン環を形成することができる。類似の硫黄、窒素または保護された窒素アルキル化剤を用いてチアピランまたはピペリジン環を形成することができる。本明細書で考察した方法を用い、チアピランを酸化してスルホキシドまたはスルホンを形成することができる。求電子試薬内の離脱基は、当業界で周知であるが、塩素、臭素もしくは沃素のようなハロゲン、またはスルホン酸エステルのような活性エステル、例えば、上記で考察したようなトルエンスルホン酸エステル（トシラート）、トリフラート、メシラート等であってもよい。
【０１６３】
保護された又は未保護であってもよいアミノ酸を含むことのできるＲ２およびＲ３により明確にされる環式アミノ酸、複素環、またはアルファ−アミノ酸（窒素複素環）の本発明の化合物への変換は、アルキル化またはアシル化により成し遂げることができる。カルボン酸基は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のようなアルキルエステルもしくはテトラヒドロピラニルエステルもしくはベンジルのようなアリールアルキルエステルのような基で保護することができるし、または、それは、カルボン酸としてそのままであってもよい。エチルエステルのような保護されたアミノ酸が好ましい。複素環基上の置換基は上記で明確にした通りであり、それとしては、水素、ｔｅｒｔ−およびイソ−ブチルオキシカルボニル基を挙げることができる。加えて、Ｎ−置換基が水素ではない場合、アミンは、保護された中間体であり、同様に本発明の生成物であると考えることができる。
【０１６４】
本発明の化合物のアミノ酸部分上の窒素置換基は、変えることができる。加えて、その変形は、本発明の化合物を調製する熟練者の必要性および目的に基づいて合成列の異なる段階で成し遂げることができる。窒素側鎖変形例としては、水素置換基をアルキル、アリールアルキル、アルケン、またはアルキンで置換しているものが挙げられる。
【０１６５】
これは、所望の側鎖のハロ−または硫酸エステル（活性化エステル）誘導体のような求電子剤を用いたアミンのアルキル化のような当業界で周知の方法により成し遂げることができる。アルキル化反応は、代表的には、上記で考察したもののような塩基の存在下、そして上記で考察したような純粋または混合溶媒中で行う。好ましい塩基は炭酸カリウムであり、好ましい溶媒はＤＭＦである。
【０１６６】
このように形成したアルケン類、アリールアルケン類、アリールアルキン類、およびアルキン類は、例えば、金属触媒および水素を用いた水素化により本発明のアルキルまたはアリールアルキル化合物に還元することができ、そしてアルキンまたはアリールアルキンは、本明細書で考察されるような接触水素化条件または失活金属触媒下、アルケン、アリールアルケン、アリールアルカンまたはアルカンに還元することができる。触媒としては、例えば、Ｐｄ、炭素担持Ｐｄ、Ｐｔ、ＰｔＯ２等を挙げることができる。それほど頑健ではない触媒（失活した）としては、ＢａＣＯ３担持Ｐｄまたはキノリンまたは／および硫黄とＰｄのようなものが挙げられる。
【０１６７】
アミン窒素のアルキル化の代替法は、還元的アルキル化である。当業界で周知のこの方法は、ボラン、ボラン：ＴＨＦ、ボラン：ピリジン、または水素化アルミニウムリチウムのような還元剤の存在下、アルデヒドまたはケトンを用いる二級アミンの処理を可能にする。あるいは、還元的アルキル化は、金属触媒の存在下、水素化条件下で行うことができる。このような触媒、適切な水素圧、および適切な温度は、当業界で周知である。好ましい還元的アルキル化触媒は、ボラン：ピリジン複合体である。
【０１６８】
上記で考察したように、中間体がカルボン酸である場合、当業界で周知の標準カップリング反応を用いて、保護された中間体を含む本発明の化合物を形成することができる。例えば、酸は、酸塩化物、混合無水物、または活性化エステルに変換され、塩基の存在下でアルコール、アミン、ヒドロキシルアミン、または保護されたヒドロキシルアミンと反応してアミド、エステル、ヒドロキサム酸、または保護されたヒドロキサム酸を形成することができる。適切な塩基としては、Ｎ−メチル−モルホリン、トリエチルアミン等が挙げられる。
【０１６９】
カップリング反応のこの性質は、当業界、特にペプチドおよびアミノ酸化学に関連した業界で周知である。保護基の除去は、所望であれば、塩基加水分解もしくは交換または酸交換もしくは加水分解のような標準加水分解条件を用いて成し遂げることができる。
【０１７０】
下記の模式図は、エステルまたはアミドとして保護されたカルボン酸の、Ｏ−アリールアルキルエーテルまたはＯ−シクロアルコキシアルキルエーテル基、たとえばＴＨＰ基のようなヒドロキサム酸誘導体への変換を具体的に説明する。ヒドロキサム酸またはヒドロキサマート誘導体を形成するためのヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン誘導体で酸または酸誘導体を処理する方法は、上記で考察されている。ヒドロキシルアミンを交換反応に用いて、室温以上で１当量以上のヒドロキシルアミン塩酸塩またはヒドロキシルアミンで、カルボキシルがエステルまたはアミドとして保護されている前駆体化合物を処理することによりヒドロキサム酸を直接得ることができる。通常、プロトン性またはプロトン性溶媒混合物である溶媒としては、本明細書で挙げたものが含まれる。
【０１７１】
この交換方法は、更なる酸の添加により更に触媒することができる。あるいは、塩基（例えば、メタノール中のナトリウムメトキシドのような溶媒として用いられるアルコールの塩）を用いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩からヒドロキシルアミンを形成することができ、これは、その場でエステルまたはアミドと交換することができる。上述したように、交換は、保護されたヒドロキシルアミン（例えば、テトラヒドロピラニル−ヒドロキシルアミン（ＴＨＰＯＮＨ２）、ベンジルヒドロキシルアミン（ＢｎＯＮＨ２）、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン等）を用いて行うことができ、その場合、形成される化合物は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ベンジル（Ｂｎ）またはＴＭＳヒドロキサム酸誘導体である。保護基の除去は、所望の時点で（例えば、分子の別の部分の更なる変換後、または貯蔵後）、上記で考察したＴＨＰ基の酸加水分解または水素およびパラジウム、白金、炭素担持パラジウムもしくはニッケルのような金属触媒を用いるベンジル基の還元的除去のような当業界で周知の標準法により成し遂げることができる。
【０１７２】
本発明のα−アミノ酸またはα−ヒドロキシカルボン酸または保護されたカルボン酸、ヒドロキサマート類またはヒドロキサム酸誘導体または中間体（前駆体）は、例えば、掲げたような酸または誘導体のアルファ炭素からハロゲン、硫酸エステル、または他の求電子剤を置換することにより調製することができる。酸、エステル、酸塩化物等のハロゲン化方法は、当業界で周知であり、たとえば、ＨＶＺ反応、ＣｕＣｌ２、Ｎ−ブロモ−もしくはＮ−クロロ−スクシンイミド、Ｉ２、四ヨウ化または臭化炭素等での処理が挙げられる。ハロゲンは、ＳＮ２反応において求核剤で置換することができる。求核剤としては、水酸化物、アンモニア、またはアミン類を挙げることができる。
【０１７３】
Ｙが０であり、ｚが１である本発明のアリールまたはヘテロアリールカルボン酸は、ヘテロアリールまたはアリール縮合ラクトン類から調製することができる。縮合ラクトンの例は、フタリドである。好ましい出発物質は、フタリドである。この化合物は、メチレン炭素の位置でＳＮ２置換を受けるべくチオール、チオラート、または金属−ＳＨで処理されて本発明のスルフィドもしくはチオール化合物または本発明の化合物への中間体を提供する。好ましいチオールは、好ましい塩基としての炭酸カリウムの存在下で用いられる４−フェノキシベンゼンチオールである。スルフィドは、酸のヒドロキサマートまたはヒドロキサム酸への変換の前または後に、本発明のスルホンへと酸化することができる。好ましい酸化剤は、メタ−クロロ過安息香酸である。
【０１７４】
好ましい酸活性化基は、酸と好ましい試薬としての塩化オキサリルとの反応により調製される塩化物である。フタリドまたはフタリドのヘテロアリール類似体を、ハロゲン化試薬（例えば、三塩化燐、臭化チオニル等）と共にルイス酸（例えば、塩化亜鉛または臭化亜鉛）で処理してオルト−（ハロアルキル）−アリール酸またはオルト−（ハロアルキル）ヘテロアリール酸誘導体を形成することができる。例としては、ブロモメチル酸臭化物およびクロロメチル酸塩化物が挙げられる。これらのカルボン酸は、保護基、ヒドロキサム酸、もしくはヒドロキサム酸前駆体で誘導することができるし、または要求されるような酸に加水分解することができる。好ましいヒドロキサマート形成試薬は、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（ＴＭＳ−ヒドロキシルアミン）であり、そしてＴＭＳ保護基の除去は、好ましくは、ＨＣlを用いる酸加水分解により成し遂げられる。
【０１７５】
塩基の存在下のチオールまたは予め形成されたチオラートによるこの例のハロゲンの置換（ＳＮ２）は、考察および／または示される通りに、そして当業界で周知である通りに成し遂げることができる。再度、スルフィドの酸化は、本発明のヒドロキサム酸を調製するために考察したようにカルボン酸の誘導の前または後に行うことができる。保護基の除去は、酸加水分解または他のところで考察したような還元を用いて行うことができる。
【０１７６】
本発明のアルコール類は、必要または所望に応じて保護または脱保護することができる。保護基としては、ＴＨＰエーテル類、アシル化化合物、および種々のシリル誘導体が挙げられる。これらの基は、それらの保護および除去を含めて、当業界で周知である。
【０１７７】
用いることのできる塩基の例としては、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、リチウムまたはマグネシウムのような水酸化金属；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムのそれらのような酸化物；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムのそれらのような炭酸金属；重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムのような重炭酸金属；アルキルアミン類、アリールアルキルアミン類、アルキルアリールアルキルアミン類、複素環式アミン類、またはヘテロアリールアミン類のような一級（Ｉ０）、二級（ＩＩ０）、または三級（ＩＩＩ０）有機アミン類；水酸化アンモニウム類；および水酸化四級アンモニウム類が挙げられる。非制限的例ではあるが、このようなアミン類としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルジイソプロピルアミン、ジアザビシクロノナン、トリベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、１，１，５，５−テトラメチルピペリジン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、キノリン、テトラメチルエチレンジアミン等を挙げることができる。
【０１７８】
通常アミン類および水から製造される水酸化アンモニウムの非制限的例としては、水酸化アンモニウム、水酸化トリエチルアンモニウム、水酸化トリメチルアンモニウム、水酸化メチルジイソプロピルアンモニウム、水酸化トリベンジルアンモニウム、水酸化ジメチルベンジルアンモニウム、水酸化モルホリニウム、水酸化Ｎ−メチルモルホリニウム、水酸化Ｎ，Ｎ’ジメチルピペラジニウム、水酸化Ｎ−エチルピペリジニウム等が挙げられる。非制限的例ではあるが、水酸化四級アンモニウムとしては、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化ジメチルジイソプロピルアンモニウム、水酸化ベンジルメチルジイソプロピルアンモニウム、水酸化メチルジアザビシクロノニルアンモニウム、水酸化メチルトリベンジルアンモニウム、水酸化Ｎ，Ｎジメチルモルホリニウム、水酸化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルピペラジニウム、および水酸化Ｎ−エチル−Ｎ’−ヘキシルピペリジニウム等を挙げることができる。水素化金属、アミド類、またはアルコホラート類、例えば、水素化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カルシウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、ナトリウムアミド、カリウムジイソプロピルアミド等も、やはり適切な試薬であってもよい。有機金属脱プロトン化剤、例えば、アルキルまたはアリールリチウム試薬（例えば、メチル、フェニル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔブチルリチウム）、ジメチルスルホキシドのナトリウムまたはカリウム塩、グリニャール試薬（例えば、臭化メチルマグネシウムまたは塩化メチルマグネシウム）、または有機カドミウム試薬（例えば、ジメチルカドミウム等）も、やはり、塩形成を引き起こす又は反応を触媒する塩基として役立つことができる。水酸化四級アンモニウムまたは混合した塩も、やはり、相転移カップリングを助けるのに、又は相転移試薬として役立つのに有用である。アルキル化反応に用いる好ましい塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。
【０１７９】
反応媒体は、通常、単一の溶媒、同じ若しくは異なる系の混合溶媒から成ってもよいし、または単一もしくは混合溶媒システムにおける試薬として役立ってもよい。溶媒は、プロトン性、非プロトン性、または双極性非プロトン性であってもよい。プロトン性溶媒の非制限的例としては、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、変性または純粋な９５％または無水エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。
【０１８０】
代表的非プロトン性溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、芳香族化合物（例えば、キシレン、トルエン、またはベンゼン）、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、トリクロロエタン、塩化メチレン、二塩化エチレン（ＥＤＣ）、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサン等が挙げられる。双極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル、ニトロメタン、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
【０１８１】
溶媒として又は混合溶媒システムの一部として用いることのできる試薬の非制限的例としては、有機または無機のモノ−またはマルチ−プロトン性酸または塩基、例えば、塩酸、燐酸、硫酸、酢酸、蟻酸、クエン酸、コハク酸、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、エステル類もしくはアミド類製造用アルコール類もしくはアミン類、または本発明の生成物製造用チオール類等が挙げられる。室温以下または中くらいの温かさ（−１０℃から６０℃）が、反応の好ましい温度である。所望であれば、反応温度は、約−７８℃から単数または複数の反応溶媒の還流点であってもよい。アルキル化反応に好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【０１８２】
酸は、種々の合成の間中多くの反応に用いられる。下記の模式図及びこの考察は、ヒドロキサム酸を生成するためＴＨＰ保護基の除去、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去、ヒドロキシルアミン／エステル交換等のための酸の使用を具体的に説明する。カルボン酸保護基または誘導体の酸加水分解は、当業界で周知である。これらの方法は、当業界で周知のことではあるが、酸または酸性触媒を用いることができる。酸は、モノ−、ジ−、またはトリ−プロトン性有機または無機酸であってもよい。酸の例としては、塩酸、燐酸、硫酸、酢酸、蟻酸、クエン酸、コハク酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、炭酸、燐酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２，６−ジメチルベンゼンスルホン酸、トリクロロ酢酸、ニトロ安息香酸、ジニトロ安息香酸、トリニトロ安息香酸等が挙げられる。それらは、やはり、ルイス酸、例えば、塩化アルミニウム、三フッ化硼素、五フッ化アンチモン等であってもよい。
【０１８３】
考えられる化合物としては、アミンの窒素がアシル化して例えばアミノ酸カルバマートを提供する化合物を挙げることができる。これらのカルバマート類の非制限的例は、カルボベンゾキシカルボニル（Ｚ、ＣＢＺ、ベンジルオキシカルボニル）、イソ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ、ｔ−ＢＯＣ）化合物である。材料は、当業界で周知の方法を用い、必要性および当業者により為される決断に基づいて合成の種々の段階で、上記で考察したように製造することができる。
【０１８４】
有用な合成技術および試薬としては、蛋白質、ペプチド、およびアミノ酸合成、カップリング、および変換化学で用いられるものが挙げられる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｚ）の使用並びにそれらの合成および除去は、このような保護または合成計画の例である。本発明のアミノ酸、アミノエステル、アミノ酸ヒドロキサマート、アミノ酸ヒドロキサマート誘導体、およびアミノ酸アミドまたは本発明に用いる化合物の変換は、本明細書で考察されている及び／又は下記の模式図に示されている。これには、例えば、必要であるとしたら、好ましい塩基は、Ｎ−メチルモルホリンのような三級アミン類である活性エステルまたは混合無水物カップリングが含まれる。保護されたアミノ酸のアミン基の保護のための試薬としては、カルボベンゾキシクロリド、クロロ蟻酸イソ−ブチル、塩化ｔｅｒｔブトキシカルボニル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、これらは、非プロトン性または双極性非プロトン性溶媒，例えばＤＭＦまたはＴＨＦまたは溶媒の混合物中でアミンと反応する。
【０１８５】
カルバマート類、シリル基およびベンジル、ｐ−メトキシベンジル、もしくは他の置換されたベンジル基またはジフェニルメチル（ベンズヒドリル）またはトリフェニルメチル（トリチル）のような保護基の除去は、当業者により選ばれる方法により必要に応じて本発明の化合物の合成における異なる段階で行うことができる。これらの方法は、アミノ酸、アミノ酸カップリング、ペプチド合成、およびペプチド模倣合成業界を含む業界で周知である。除去法としては、接触水素化、塩基加水分解、カルボニル付加反応、酸加水分解等を挙げることができる。保護基（例えば、カルバマート類、ベンジル基、および／または置換されたアリールアルキル基）の調製および除去の両方が、グリーン，Ｔ．(Green, T.), Protecting Groups in Organic Chemistry, 第二版（ジョンウィリー＆サンズ(JohnWiley & Sons),ニューヨーク,1991）において考察されている。ＢＯＣ基の好ましい除去法は、通常の仕上げ後に本発明のアミノ酸のＨＣｌ塩を直接提供する塩化メチレン中のＨＣｌガスである。
【０１８６】
Ｒ１がニトロベンゼンであるもののようなスルホン化合物は、チオールの合成、求核チオールまたはチオラートによる求電子剤の置換、および生成物チオールエーテルのスルホンへの酸化により本発明の化合物として調製することができる。例えば、求電子基のニトロ−ベンゼンチオールでの置換により、Ｒ１がニトロベンゼンである化合物を得ることができ、このニトロ基を還元してＲ１がアニリンである有用なアミノ化合物を得ることができる。ニトロベンゼンチオールは一例であり、限定または必要とされると考える訳ではないことを記すべきである。チオエーテル生成物の酸化は、所望である場合に、下記で考察する通りに行うことができる。
【０１８７】
ニトロ基のアミン類への還元は当業界で周知であり、好ましい方法は水素化である。通常、炭素、炭酸バリウム等のような更なる支持体を用いる又は用いないＲｈ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ等のような金属触媒がある。溶媒は、必要に応じて、プロトン性または非プロトン性純粋溶媒または混合溶媒であってもよい。還元は、大気圧から複数気圧の圧力で行うことができ、大気圧から１インチ平方当たり（ｐｓｉ）約４０ポンドが好ましい。
【０１８８】
その結果できたアミノ基は、所望であれば、アルキル化することができる。それは、やはり、例えば、塩化アロイル、塩化ヘテロアリール、または他のアミンカルボニル形成剤でアシル化して本発明のＲ１アミドを形成することができる。アミノスルホンまたはチオエーテルは、やはり、炭酸エステルクロリド、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、またはイソシアナートと反応して本発明の相当するカルバマート、スルホンアミド類、または尿素類を提供することができる。この型のアミン類のアシル化は当業界で周知であり、試薬も周知である。
【０１８９】
通常、これらの反応は、不活性または／および乾燥雰囲気下、約４５℃から約−１０℃で非プロトン性溶媒中で行われる。同等の非競合塩基が、通常、塩化スルホニル、酸塩化物、または塩化カルボニル試薬と共に用いられる。このアシル化工程の後または前に、本発明のヒドロキサム酸生成物の合成を、考察したとおりに進めることができる。
【０１９０】
他のチオール試薬も、また、本発明の化合物の調製に用いることができる。例は、フルオロアリール、フルオロヘテロアリール、アジドアリールもしくはアジドヘテロアリール、またはヘテロアリールチオール試薬である。これらのチオールを、上記で考察したように求核剤として用いることができる。次いで、相当するスルホンへの酸化を行うことができる。
【０１９１】
スルホンは、ヒドラジンまたは置換されたヒドラジンにより置換されている場合、本発明のヒドラゾンに酸化することができる。フルオロ置換スルホンは、所望であれば圧力下でアンモニア、一級アミン、アジ化四級アンモニウムもしくは金属塩、またはヒドラジンのような求核剤で処理してアジド、アミノ、置換されたアミノまたはヒドラジノ基を得ることができる。アジ化物は、例えば、水素と金属触媒もしくは金属キレート触媒を用いて、または活性化した水素化物転移試薬によりアミン基に還元することができる。アミン類は、上記で考察した通りにアシル化することができる。
【０１９２】
有用なアミンチオール中間体を調製する方法には、トリチルチオール誘導体を形成するための芳香族またはヘテロ芳香族チオールの塩化トリチルでの保護、アミドを形成するため芳香族またはヘテロ芳香族酸塩化物のような試薬でのアミンの処理、およびチオールを形成するため酸を用いたトリチル基の除去が含まれる。アシル化剤としては塩化ベンゾイルが挙げられ、そしてトリチル除去試薬としては、トリフルオロ酢酸およびトリイソプロピルシランが挙げられる。
【０１９３】
また、本発明のフルオロスルホン類上のフッ素を、他のアリールまたはヘテロアリール求核剤で置換して本発明の化合物を形成することもできる。このような求核剤の例としては、フェノール、チオフェノール、−ＯＨを有する芳香族複素環式化合物、または−ＳＨを有するヘテロアリール化合物の塩が挙げられる。このような基アゾ、ヒドラゾ、−ＯＨまたは−ＳＨの互変異性体は、有用な異性体として明確に含まれる。
【０１９４】
置換されたスルホンの合成における中間体を調製する好ましい方法は、相当するフェノール−エーテルを形成する、フルオロアセトフェノンから調製した適切なアセトフェノンの、例えばペルオキシモノスルフェートでの酸化による。フェノールエーテルは、塩化ジメチルチオカルバモイルを用いてそのジメチルチオカルバモイル誘導体に変換され、熱を用いてジメチルチオカルバモイル誘導体に転移されて模式図の中で考察および／または示されるチオエーテル中間体の調製に必要なチオールを提供する。
【０１９５】
保護された化合物または中間体を含む本発明の化合物は、模式図で示した及び／又は上記で考察したようにスルホンへと酸化することができる。スルフィドのスルホンまたはスルホキシドへのこの変換を実行するための他の合成の段階の選択は、当業者により行うことができる。
【０１９６】
この酸化法のための試薬としては、非制限的例として、ペルオキシモノスルフェート（ＯＸＯＮＥ（登録商標））、過酸化水素、メタ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、過乳酸、過酸化ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸、メタ−過沃素酸ナトリウム、過沃素酸、オゾン等を挙げることができる。プロトン性、非プロトン性、双極性非プロトン性溶媒、純粋または混合のいずれか、例えば、メタノール／水を選択することができる。酸化は、約−７８°から約５０℃の温度で行うことができ、通常、約−１０℃から約４０℃が選ばれる。
【０１９７】
スルホンの調製は、やはり、スルフィドをスルホキシドに酸化し、続いてスルホキシドをスルホンに酸化することにより２工程で行うことができる。これは、一つのるつぼ内で又はスルホキシドを単離して起こすことができる。この後者の酸化は、約１当量の酸化剤を好ましくは約０℃のようなより低い温度で用いることができることを除いては直接スルホンへの酸化と類似した方法で行うことができる。好ましい酸化剤としては、ペルオキシモノスルフェートおよびメタ−クロロ過安息香酸が挙げられる。
【０１９８】
本発明のスルホンアミドは、上文で考察された方法および手順を用い類似の様式で調製することができる。アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールジカルボン酸無水物、イミド（例えば、無水フタル酸またはイミド）、それらのスルホニル類似体または混合したカルボン酸−スルホン酸アミド、イミド（例えば、１，２−ベンゼンチアゾール−３−（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド）または無水物は、有用な出発物質材料である。このような材料を用いる反応は、アリールまたはヘテロアリール環の置換パターンにおける変化を起こす前または後に行うことができる。
【０１９９】
スルホンアミドは、また、サッカリン、サッカリン類似体およびサッカリン同族体のような複素環式化合物から調製することもできる。このような化合物および方法は、文献で周知である。例えば、サッカリンナトリウムのアルキル化に続く開環または開環に続くアルキル化は、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）またはＴＭＳ（トリメチルシリル）誘導体のような保護されたヒドロキサム酸誘導体を形成するためのカップリングを可能にする。保護基の加水分解は、ヒドロキサム酸を提供する。スルホンアミド窒素は、カップリングおよび脱保護の前のこの段階で更にアルキル化、アシル化、又はさもなければ処理して種々の化合物を形成することとができる。
【０２００】
非制限的例ではあるが、アルコールまたはアルコールの塩または保護されたヒドロキサム酸を用いる混合スルホン酸／カルボン酸無水物（２−スルホ安息香酸環式無水物）の処理は、スルホン酸または塩としての開環したカルボン酸誘導体（それぞれ、エステルまたは無水物）を提供する。このように調製したカルボン酸誘導体は、本発明の生成物であり、塩化チオニル、五塩化燐等のような試薬を用いる標準手法によりハロゲン化スルホニルに変換することができる。
【０２０１】
塩基を加えて又は加えないでのハロゲン化スルホニルと一級アミン、二級アミンまたはアンモニアとの反応は、本発明のスルホンアミドもしくはスルホンイミド、アルキル化して本発明のスルホンアミドを生成することができるスルホンアミドまたは本発明のスルホンアミドへの中間体を提供する。スルホンアミドのこれらのイミドまたはアミドは、開環の前または後に所望に応じて安息香酸置換スルホンアミドまたはフェニル酢酸置換スルホンアミドへとアルキル化することができる。
【０２０２】
保護されたカルボキシル基を有する上記のように調製された化合物は、交換、交換／加水分解または加水分解−カップリング法の組み合わせにより本発明のヒドロキサム酸へと容易に変換される。エステル、アミド、および保護されたヒドロキシルアミン（保護されたヒドロキサム酸）のヒドロキサム酸への交換／変換は、本明細書で考察されている。例えば、スルホンアミド−エステルは、カルボン酸へと加水分解され、ＴＨＰ−ヒドロキシルアミン試薬を用いベンゾトリアゾール活性エステルを通じて結合し、次いで、脱保護することができる。上記のスルホ安息香酸化合物のフェニル酢酸類似体も、やはり上記のものと類似した方法を用いて本発明の相当するフェニル酢酸誘導化合物を調製することができる。
【０２０３】
アリールまたはヘテロアリール５−または６−員環チオラクトンまたはジチオラクトンも、やはり、本発明の化合物の調製にとって望ましい出発物質である。アリールまたはヘテロアリール環の置換パターンにおける変化を起こす前または後に、このようなチオラクトンを開環してエステル、アミドまたはヒドロキシルアミドのような保護されたカルボン酸誘導体を形成することができる。チオール機能の酸化は、熟練化学者の必要性および要望次第で置換変化の前または後に達成することができる。硫黄化合物も、やはり、そのメカニズムが推定上の正の塩素化学種を必要とする、酸化剤を用いて塩化スルホニル化合物へと直接酸化することができる。酸化剤および方法は、上文で考察されている。このように得られたスルホン酸誘導体は、次いで、前に考察したように本発明のスルホンアミドに変換される。
【０２０４】
本発明の化合物の環上の置換パターンにおける変化は、当業界で周知の方法により行うことができる。このような方法の非制限的例としては、ジアゾニウム化学、芳香族環置換反応または付加−脱離反応列、金属化反応、およびハロゲン金属交換反応が挙げられる。
【０２０５】
本発明の置換された又は未置換のアリールまたはヘテロアリールスルホン酸、スルホン酸誘導体、またはスルホンアミドは、相当するアニオンが、二酸化炭素、カルボニル化合物、イソシアナート、ハロゲン化試薬、アルキル化試薬、アシル化試薬、保護されたイソシアン酸またはイソチオシアン酸ヒドロキシルアミン誘導体と反応して本発明の化合物または本発明の化合物への中間体を形成することができるような様式で置換されたハロ−スルホン酸またはスルホン酸を用いて出発して調製することができる。アニオンは、例えば、直接的金属化または金属−ハロゲン交換を通じて形成することができる。置換された又は未置換のアリールまたはヘテロアリールスルホン酸、スルホン酸誘導体またはスルホンアミドは、置換された又は未置換のアリールまたはヘテロアリール化合物のスルホン化またはクロロスルホン化により調製することができる。相当するアニオンまたは錯化アニオンの塩を形成する金属化反応およびハロゲン−金属交換反応は、上記で考察したように、リチウム、ナトリウム、カリウム、パラジウム、白金若しくはそれらの複合体等のような金属での直接的処理またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のような強塩基での処理により行うことができる。これらの中間体は、次いで、他の処で考察されているような試薬でクエンチされる。その結果できたカルボン酸またはカルボン酸誘導体は、当業界で公知であり本明細書で考察された方法および処理により本発明のスルホンアミドに変換される。
【０２０６】
本発明の化合物または中間体の塩は、酸性化合物が上記で考察したもののような塩基と反応して金属または窒素含有カチオン塩を生成する通常の方法で調製する。アミンのような塩基性化合物を酸で処理してアミン塩を形成することができる。本発明のいくつかの化合物は、哺乳類の代謝過程を含む生化学的方法により合成することができることを記す。例えば、メトキシ基は、肝臓によりその場でアルコールおよび／またはフェノールに変換することができる。１個より多いメトキシ基が存在する場合、いずれか又は両方の基を、独立にヒドロキシ化合物に代謝することができる。本化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、従って、光学異性体の形態およびそのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、当業界で周知の従来法によるラセミ混合物の分割により、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性塩の形成により得ることができる。
【０２０７】
適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸であり、次に、結晶化に続くこれらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離により、ジアステレオ異性体の混合物を分離する。光学異性体の異なる分離法は、鏡像異性体の分離を最大限にするよう最適に選ばれるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を必要とする。
【０２０８】
尚も別の入手可能な方法は、式Ｉの化合物と光学的に活性な活性化型の酸、光学的に活性なジオールまたは光学的に活性なイソシアナートとの反応による、共有結合を有するジアステレオ異性分子、例えば、エステル、アミド、アセタール、ケタール等の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華のような従来法により分離し、次いで、加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を供給することができる。ある場合には、化合物がプロドラッグとして作用することができることから、患者に投与する前に、もとの基体の光学的に活性な薬物への加水分解は必ずしも必要ではない。一般式Ｉの光学的に活性な化合物は、同様に、光学的に活性な出発物質を用いることにより得ることができる。
【０２０９】
上記で考察した光学異性体または潜在的な光学異性体に加えて、他の型の異性体が、この考察および本発明に含まれることを明確に意図する。例としては、シス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シン−異性体、アンチ−異性体、互変異性体等が挙げられる。アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリール互変異性体、ヘテロ原子異性体およびオルト、メタまたはパラ置換異性体も、異性体として含まれる。水和物またはアルコラートのような溶媒和物または溶媒付加化合物も、やはり、本発明の化学物質および、例えば薬物送達用処方物または医薬組成物としての両方で明確に含まれる。
【０２１０】
置換基が水素と指定されている、または水素であってもよい場合、その位置の水素以外である置換基、例えばヒドロカルビル基またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、および同様の官能基の正確な化学的性質は、それが全体的活性および／または合成手法に不利に影響しない限り重要ではない。例えば、同じ炭素上の２個のヒドロキシル基、２個のアミノ基、２個のチオール基または２個の水素−ヘテロ原子の混合基は、保護無しには又は誘導体として安定ではないことが知られている。
【０２１１】
上記で説明した化学反応は、概して、本発明の化合物の調製に対する最も広い応用の見地から開示されている。時には、反応は、開示された範囲内に含まれる各化合物について説明されたように応用できないことがある。これが生じる化合物は、当業者等により容易に見分けがつく。このような場合の全てにおいて、反応が、当業者等に公知のありふれた改変により、例えば、妨害する基の適切な保護により、別のありふれた試薬に変えることにより、反応条件の通常の改変等により好結果で実行することができるか、または本明細書で開示した若しくは反対に従来の他の反応が、本発明の相当する化合物の調製に応用可能であるかのいずれかである。全ての調製法において、全ての出発物質が、公知であるか又は公知の出発物質から容易に調製することができる。
【０２１２】
酸である本発明の他の化合物も、やはり塩を形成することができる。例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との、もしくは有機塩基との塩または塩基性四級アンモニウム塩が挙げられる。
【０２１３】
ある場合には、塩は、また、本発明の化合物の単離、精製または分割における補助として用いることもできる。
【０２１４】
以下の模式図は、この特許で説明した化合物の適切な調製法の例を更に説明する。
【化４０】
ｆ．定義
用語“ヒドロカルビル”（単独で又は組み合わせて）は、炭素および水素のみを有する、直鎖および分枝鎖の脂肪族基、ならびに脂環式基を含めるための簡潔な用語として本明細書で用いる。従って、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が考えられるが、しかるに厳密に言えば、やはりヒドロカルビル基である芳香族炭化水素（例えば、フェニルおよびナフチル基）は、以後に考察されるように本明細書でアリール基を意味する。特定の脂肪族ヒドロカルビル置換基が意図される場合、その基が言及される（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル、メチル、またはドデセニル）。好ましいヒドロカルビル基は、１から約１２個の炭素原子、そして更に好ましくは１から約１０個の炭素原子の鎖を有する。
【０２１６】
アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。アルケニル基としては、例えば、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、デセニル等が挙げられる。アルキニル基としては、例えば、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
【０２１７】
特に好ましいヒドロカルビルは、アルキルである。結果として、普遍化はしているが、より好ましい置換基は、本明細書で列挙したいずれの置換基群においても用語“ヒドロカルビル”を“アルキル”で置き換えることにより述べることができる。
【０２１８】
用語“ヒドロカルビル”を用いる場合、その結果できる名称の１個以上の置換基との可能性のある類似性ゆえに最後の“イル”を取り去って適切な接尾辞を付け加えるという通常の慣習に常に従うとは限らないことを除いては通常の化学的接尾辞命名法に従う。従って、ヒドロカルビルエーテルは、化学的命名法の通常の規則に従う場合、おそらくより適切であるかもしれない“ヒドロカルボキシ”よりむしろ“ヒドロカルビルオキシ”と称する。他方、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−官能性を有するヒドロカルビルは、その接尾辞の使用にあいまいな表現がない限りヒドロカルボイルと称する。当業者は理解するはずであるが、存在するはずがない置換基（例えば、Ｃ１−アルケニル基）は、用語“ヒドロカルビル”により包含されることを意図してはいない。
【０２１９】
用語“カルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する。
【０２２０】
用語“チオール”または“スルフヒドリル”（単独で又は組み合わせて）は、−ＳＨを意味する。
【０２２１】
用語“チオ”または“チア”（単独で又は組み合わせて）は、チアエーテル基、即ち、チオフェノキシ基（Ｃ６Ｈ５−Ｓ−）におけるようにエーテル酸素が硫黄原子により置換されているエーテル基を意味する。
【０２２２】
用語“アミノ”（単独で又は組み合わせて）は、アミン基または−ＮＨ２を意味する。用語“モノ−置換したアミノ”（単独で又は組み合わせて）は、１個の水素原子が置換基で置換されているアミン基、即ち、−Ｎ（Ｈ）（置換基）を意味する。用語“ジ−置換したアミン”（単独で又は組み合わせて）は、両方の水素原子が同一または異なる置換基で置換されているアミン基、即ち、−Ｎ（置換基）２を意味する。アミノ基、アミン、およびアミドは、アミノ窒素の置換の度合いに依存して一級（Ｉ０）、二級（ＩＩ０）、もしくは三級（ＩＩＩ０）と、または未置換、モノ−置換、もしくはジ−置換と表すことのできるクラスである。用語“四級アミン（ＩＶ０）は、４個の置換基を有する、正に荷電している、そして対イオンに伴われている窒素即ち−Ｎ＋（置換基）４を意味する。用語”Ｎ−オキシド“は、置換基の一つが酸素であり、そして電荷が内部で相殺されている、４個の置換基を有する窒素−Ｎ＋（置換基）３−Ｏ−を意味する。
【０２２３】
用語“シアノ”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｃ≡Ｎを意味する（“≡”記号は、三重結合を意味する）。
【０２２４】
用語“アジド”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ−を意味する（“＝”記号は、二重結合を意味する）。
【０２２５】
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”（単独で又は組み合わせて）は、−ＯＨを意味する。
【０２２６】
用語“ニトロ”（単独で又は組み合わせて）は、−ＮＯ２を意味する。
【０２２７】
用語“アゾ”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｎ＝Ｎ−を意味する。
【０２２８】
用語“ヒドラジノ”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｎ（Ｈ）−Ｎ（Ｈ）−を意味する。ヒドラジノ基の水素原子は、独立に置換基で置換されてもよく、そして窒素原子は、酸付加塩を形成してもよいし、または四級化してもよい。
【０２２９】
用語“スルホニル”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【０２３０】
用語“スルホキシド”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【０２３１】
用語“スルホニルアミド”（単独で又は組み合わせて）は、残りの３つの結合（原子価）が独立に置換される−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ＝を意味する。
【０２３２】
用語“スルフィンアミド”（単独で又は組み合わせて）は、残りの３つの結合が独立に置換される−Ｓ（Ｏ）−Ｎ＝を意味する。
【０２３３】
用語“スルフェンアミド”（単独で又は組み合わせて）は、残りの３つの結合（原子価）が独立に置換される−Ｓ−Ｎ＝を意味する。
【０２３４】
用語“ヒドロカルビルオキシ”（単独で又は組み合わせて）は、用語“ヒドロカルビル”が上記で定義された通りであるヒドロカルビルエーテル基を意味する。ヒドロカルビルエーテル基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔブトキシ等が挙げられる。
【０２３５】
用語“シクロヒドロカルビル”（単独で又は組み合わせて）は、炭素および水素のみを有する環式構造を意味する。このような環式構造は、好ましくは、３から約８個の炭素原子、更に好ましくは約３から約６個の炭素原子を有する。
【０２３６】
用語“シクロヒドロカルビルヒドロカルビル”（単独で又は組み合わせて）は、シクロヒドロカルビルにより置換されているヒドロカルビルを意味する。シクロヒドロカルビルヒドロカルビル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロオクチニル等が挙げられる。
【０２３７】
用語“アリール”（単独で又は組み合わせて）は、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ等から成る群から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよいフェニルまたはナフチル基を意味する。このような基としては、例えば、未置換のフェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル等が挙げられる。
【０２３８】
用語“アリールヒドロカルビル”（単独で又は組み合わせて）は、１個の水素がアリール基により置換されている上記で定義された通りであるヒドロカルビル基を意味する。アリールヒドロカルビルとしては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル等が挙げられる。
【０２３９】
用語“アリールヒドロカルビルオキシカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールヒドロカルビルを意味する。アリールヒドロカルビルオキシカルボニル基の一例は、ベンジルオキシカルボニルである。
【０２４０】
用語“アリールオキシ”（単独で又は組み合わせて）は、アリール−Ｏ−を意味する。
【０２４１】
用語“芳香族環”（単独で又は組み合わせて、例えば、“置換された−芳香族環スルホンアミド”、“置換された−芳香族環スルフィンアミド”、または“置換された−芳香族環スルフェンアミド”）は、上記で定義された通りであるアリールまたはヘテロアリールを意味する。
【０２４２】
用語“ヒドロカルビルオイル”および“ヒドロカルビルカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、ヒドロカルビルカルボン酸から誘導されたアシル基を意味する。例としては、アセチル、プロピオニル、アクリルオイル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル等が挙げられる。
【０２４３】
用語“シクロヒドロカルビルカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、単環式もしくは架橋されたシクロヒドロカルビルカルボン酸（例えば、シクロプロパンカルボニル、シクロヘキセンカルボニル、アダマンタンカルボニル等）または例えばヒドロカルビルオイルアミノ基（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル等）により任意に置換されてもよいベンゾ縮合した単環式シクロヒドロカルビルカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。
【０２４４】
用語“アリールヒドロカルビルオイル”または“アリールヒドロカルビルカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、アリールで置換されたヒドロカルビルカルボン酸から誘導されたアシル基を意味する。例としては、フェニルアセチル、３−フェニルプロペニル（シンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４アミノシンナモイル、４−メトキシシンナモイル等が挙げられる。
【０２４５】
用語“アロイル”および“アリールカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、芳香族カルボン酸から誘導されたアシル基を意味する。例としては、芳香族カルボン酸、任意に置換されてもよい安息香酸またはナフトエ酸（例えば、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル等）等が挙げられる。
【０２４６】
ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルヒドロカルビルオキシカルボニル、ヘテロシクロヒドロカルビル等のヘテロシクリル（ヘテロシクロ）またはヘテロシクロヒドロカルビル部分は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選ばれる１から４個のヘテロ原子を有する飽和した又は部分的に未飽和の単環式、二環式、または三環式複素環である。このような複素環は、（ａ）ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等により１個以上の炭素原子；（ｂ）ヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオイル、アリールもしくはアリールヒドロカルビルにより二級窒素原子（即ち、−ＮＨ−）；および／または（ｃ）炭素原子を通じて結合しているオキシドにより三級窒素原子上で任意に置換されてもよい。３個の置換基を有する三級窒素原子は、やはりＮ−オキシド、即ち＝Ｎ＋（Ｏ）−を形成することができる。このようなヘテロシクリル基としては、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル等が挙げられる。
【０２４７】
用語“ヘテロアリール”（単独で又は組み合わせて）は、好ましくは１から４個のヘテロ環原子、即ち、環を形成する炭素以外の原子を有する芳香族複素環式環置換基を意味する。それらのヘテロ環原子は、窒素、硫黄および酸素から成る群から（複数の場合は独立に）選ばれる。ヘテロアリール基は、単一の５−もしくは６−員環または２個の６−員環もしくは５−および６−員環を有する縮合環系を有することができる。ヘテロアリール基としては、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルのような６−員環；１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、およびイソチアゾリルのような５−員環；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリルのような６−／５−員の縮合環；ならびに１，２−ベンゾピロニル、１，４−ベンゾピロニル、２，３−ベンゾピロニル、２，１−ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、および１，４−ベンゾオキサジニルのような６−／６−員の縮合環が挙げられる。
【０２４８】
ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールヒドロカルビルオイル（ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニル）基等のヘテロアリール部分は、ヘテロ原子を有する芳香族単環式、二環式、または三環式複素環であり、ヘテロシクリルの定義に関して上記で定義した通りに任意に置換されてもよい。
【０２４９】
用語“シクロヒドロカルビルヒドロカルビルオキシカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、シクロヒドロカルビルヒドロカルビル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【０２５０】
用語“アリールオキシヒドロカルビルオイル”（単独で又は組み合わせて）は、アリール−Ｏ−ヒドロカルビルオイルを意味する。
【０２５１】
用語“ヘテロシクリルオキシカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【０２５２】
用語“ヘテロシクリルヒドロカルビルオイル”（単独で又は組み合わせて）は、ヘテロシクリルで置換されたヒドロカルビルカルボン酸から誘導されるアシル基である。
【０２５３】
用語“ヘテロシクリルヒドロカルビルオキシカルボニル”は、ヘテロシクリルで置換されたヒドロカルビル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【０２５４】
用語“ヘテロアリールオキシカルボニル”は、ヘテロアリール−Ｏ−ＣＯＯＨにより表されるカルボン酸から誘導されたアシル基を意味する。
【０２５５】
用語“アミノカルボニル”（単独で又は組み合わせて）は、アミノが、水素、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、シクロヒドロカルビル、シクロヒドロカルビルヒドロカルビル等から成る群から選ばれる置換基を有する一級、二級、または三級アミノ基であってもよいアミノ置換カルボン酸から誘導されたアミノ置換カルボニル（カルバモイル）を意味する。
【０２５６】
用語“アミノヒドロカルビルオイル”（単独で又は組み合わせて）は、アミノが、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロヒドロカルビル、シクロヒドロカルビルヒドロカルビル等から成る群から独立に選ばれる置換基を有する一級、二級、または三級アミノ基であってもよいアミノ置換ヒドロカルビルカルボン酸から誘導されたアシル基を意味する。
【０２５７】
用語“ハロゲン”（単独で又は組み合わせて）は、フッ素基（−Ｆとして表すことができる）、塩素基（−Ｃｌとして表すことができる）、臭素基（−Ｂｒとして表すことができる）、または沃素基（−Ｉとして表すことができる）を意味する。代表的には、フッ素基または塩素基が好ましく、フッ素基が特に好ましい。
【０２５８】
用語“ハロヒドロカルビル”（単独で又は組み合わせて）は、１個以上の水素がハロゲンで置換されている、上記で定義されたようなヒドロカルビル基を意味する。ハロヒドロカルビル基としては、例えば、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル等が挙げられる。
【０２５９】
用語“ペルフルオロヒドロカルビル”（単独で又は組み合わせて）は、各水素がフッ素原子により置換されているヒドロカルビル基を意味する。ペルフルオロヒドロカルビル基としては、例えば、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシル、ペルフルオロデシル等が挙げられる。
【０２６０】
この特許（特許請求の範囲を含む）における言葉“含む”または“含め”または“含んでいる”の使用に関しては、文脈が別なことを要求しない限り、それらの言葉は、排他的というよりむしろ包括的に解釈されるという基本および明確な理解に基づいて用いられること、出願人は、下記の特許請求の範囲を含むこの特許の解釈において、それらの言葉のそれぞれがそのように解釈されることを意図するということを出願人は断っておく。
【実施例】
【０２６１】
ｇ．実施例
以下の実施例は、単に具体的に説明するだけであり、いかようにもこの開示物の残りの部分に限定されるものではない。
【０２６２】
実施例１：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−フェノキシフェニル）−スルホニル］メチル］ベンズアミド
【化５０】
パートＡ：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のフタリド（６．３０ｇ、４７．０ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．０ｇ、４９．４ミリモル）および４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（９．５９ｇ、４９．４ミリモル）を加え、溶液を２時間１００℃に加熱した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌで１のｐＨへと酸性にした。その結果できた黄褐色固形物を集め、Ｈ２Ｏで洗浄した。固形物をエチルエーテル中に溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧下での濃縮および次の再結晶（エチルエーテル／ヘキサン）により、スルフィドを白色固形物（９．１２ｇ、５８％）として得た。Ｃ２０Ｈ１６Ｏ３Ｓから算定したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋：３３７、測定値３３７．Ｃ２０Ｈ１６Ｏ３Ｓに対する理論値：Ｃ，７１．４１；Ｈ，４．７９；Ｓ，９．５３．測定値：Ｃ，７１．２８；Ｈ，４．６７；Ｓ，９．１９．
【０２６４】
パートＢ：ジクロロメタン（２８ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）中のパートＡのスルフィド（３．００ｇ、８．９２ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（１．０８ｍＬ、１２．４ミリモル）を加え、溶液を１時間攪拌した。減圧下で濃縮後、残分をジクロロメタン（１６ｍＬ）中に溶解し、次いで、０℃に冷却した。テトラメチルシリルヒドロキシルアミン（２．５５ｍＬ、２０．８ミリモル）を加え、溶液を１．５時間攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和したＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン／トルエン）により、ヒドロキシルアミンを透明なペースト（９７０ｍｇ、３１％）として得た。
【０２６５】
パートＣ：０℃に冷却したジクロロメタン（２５ｍＬ）中のパートＢのヒドロキシルアミン（９７０ｍｇ、２．７６ミリモル）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（６０％、２．１４ｇ、７．４５ミリモル）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。溶液をエチルエーテルで希釈し；飽和したＮａ２ＳＯ３、飽和したＮａＨＣＯ３、および飽和したＮａＣｌで洗浄し；そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）により、標記化合物を白色固形物（３４５ｍｇ、３３％）として得た。Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ５Ｓから算定したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋：３８４、測定値３８４．Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ５Ｓ・０．３Ｈ２Ｏに対する理論値：Ｃ，６１．７０；Ｈ，４．５６；Ｎ，３．６０；Ｓ，８．２５．測定値：Ｃ、６１．７４；Ｈ，４．４２；Ｎ，３．６１；Ｓ，８．３１．
【０２６６】
実施例２：Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェノキシフェニル）−スルホニル］ベンゼンアセトアミド
【化５１】
パートＡ：イソプロパノール（３０ｍＬ）中の４−（フェノキシ）−ベンゼンチオール（６．０６ｇ、３０．０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（４．５５ｇ、３３．０ミリモル）の溶液に、２フルオロベンズアルデヒド（３．２ｍＬ、３０．０ミリモル）を加えた。溶液を、２０時間還流した。氷−Ｈ２Ｏの添加により反応を停止し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルのパッドを通過する濾過により、スルフィドを黄色固形物（７．４３ｇ、８１％）として得た。
【０２６８】
パートＢ：ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＮａＨ（ヘキサンで洗浄した鉱油中の６０％分散液、２６４ｍｇ、６．６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ジホスホン酸テトラエチルジメチルアンモニウムメチレン（１．９９ｇ、６．０ミリモル）を加えた。溶液を室温に温め、パートＡのスルフィド（１．８４ｇ、６．０ミリモル）を加えた。溶液を、室温で４時間攪拌した。溶液を、次いで、酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧下での濃縮により、褐色油状物質を得た。油状物質を、６ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。その結果できた溶液を、１時間１００℃に加熱し、次いで、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧下での濃縮により、酸を油状物質（９１８ｍｇ、４８％）として得た。
【０２６９】
パートＣ：酢酸（３０ｍＬ）中のパートＢの酸（９１８ｍｇ、３ミリモル）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１．２ｍＬ、１２ミリモル）を加え、溶液を４０分間１００℃に加熱した。溶液を凍結乾燥し、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によりスルホンを泡状物質（６９７ｍｇ、６３％）として得た。
【０２７０】
パートＤ：アセトニトリル（２ｍＬ）中のパートＣのスルホン（６９５ｍｇ、１．８９ミリモル）の溶液に、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（２７０ｍｇ、２．３ミリモル）を加えた。５分後、ＥＤＣ（４４２ｍｇ、２．３ミルモル）を加え、溶液を３時間攪拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、残分を酢酸エチルおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン）により、ＴＨＰ−エーテルを白色泡状物質（６８８ｍｇ、７７％）として得た。
【０２７１】
パートＥ：メタノール（１０ｍＬ）中のパートＤのＴＨＰ−エーテル（５６５ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により標記化合物を白色固形物（３３９ｍｇ、７４％）として得た。
【０２７２】
実施例３：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド
【化５２】
パートＡ：アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−クロロスルホニル安息香酸エチルエスエル（５．８０ｇ、２３．０ミリモル、ナガサワ等, J. Med. Chem., 1995, 38, 1865-1871により調製した）の溶液に、４−ベンジルピペリジン（４．３８ｍＬ、２５ミリモル）、トリエチルアミン（３．７８ｍＬ、２７ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残分を１ＮのＨＣｌに溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルのパッドを通じて濾過してスルホンアミドを油状物質（７．４５ｇ、８４％）として得た。
【０２７４】
パートＢ：メタノール（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のパートＡのスルホンアミド（１．０８ｇ、２．８０ミリモル）の溶液に、ＫＯＨ（２ｇ）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残存水溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にした。溶液をクロロホルムで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルのパッドを通じて濾過した。減圧下での濃縮により、酸を白色泡状物質（９９６ｍｇ、定量的収率）として得た。
【０２７５】
パートＣ：アセトニトリル（２ｍＬ）中のパートＢの酸（４１５ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液に、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（２００ｍｇ、１．７ミリモル）を加えた。溶液を５分間攪拌した後、ＥＤＣ（３２５ｍｇ、１．７ミルモル）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残分をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、ＴＨＰエーテルを白色固形物（４３７ｍｇ、８２％）として得た。
【０２７６】
パートＤ：メタノール（５ｍＬ）中のパートＣのＴＨＰ−エーテル（４３７ｍｇ、０．９８ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／１％ＮＨ４ＯＨ）により標記化合物を油状物質（１２２ｍｇ、３４％）として得た。
【０２７７】
実施例４：２−［（［１，１１−ビフェニル］−４−イルメチル）−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化５３】
パートＡ：エタノール（８１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中のチオサリチル酸（５．００ｇ、３２．４ミリモル）および塩化４−フェニルベンジル（６．５７ｇ、３２．４ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．４８ｇ、３２．４ミリモル）を加え、溶液を２時間加熱還流した。室温に冷ますことにより、白色固形物が生じた。この混合物に１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を加え、減圧濾過によりスルフィドを白色固形物（７．３２ｇ、７０％）として得た。
【０２７９】
５０℃に加熱した蟻酸（１７ｍＬ）中のパートＡのスルフィド（１．００ｇ、３．１２ミリモル）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１．１６ｍＬ）を加えた。溶液を５５℃で３時間、続いて室温で４０時間攪拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によりスルホンを白色固形物（５００ｍｇ、４５％）として得た。
【０２８０】
パートＣ：ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中のパートＢのスルホン（５００ｍｇ、１．４２ミリモル）の溶液に、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（１７３ｍｇ、１．４８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１１ｍｇ、１．５６ミルモル）、およびＥＤＣ（２９９ｍｇ、１．５６ミリモル）を加え、溶液を室温で１８時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残分をＨ２Ｏに溶解した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧下での濃縮により、エステルを白色固形物（５７１ｍｇ、８９％）として得た。Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ５Ｓから算定したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋：４５２、測定値４５２．
【０２８１】
パートＤ：メタノール（１０ｍＬ）中のパートＣのエステル（５７０ｍｇ、１．２６ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ）を加え、溶液を室温で１．５時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）により標記化合物を白色固形物（２４４ｍｇ，５３％）として得た。Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ４Ｓから算定したＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋：３６７、測定値３６７．Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ４Ｓに対する理論値：Ｃ，６５．３８；Ｈ，４．６６；Ｎ，３．８１．測定値：Ｃ，６５．０１；Ｈ，４．６４；Ｎ，４．０４．
【０２８２】
実施例５：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−フェノキシフェニル）スルホニル］アミノ］ベンズアミド
【化５４】
パートＡ：アセトニトリル（３ｍＬ）中のイサト酸無水物（１．００ｇ、６．１３ミリモル）の溶液に、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（１．５６ｇ、６．７４ミルモル）を加え、溶液を２時間加熱還流した。溶液を減圧下で濃縮し、残分の再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）によりＴＨＰ−エーテルを白色固形物（７６０ｍｇ、５２％）として得た。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３から算定したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋：２３７、測定値２３７．Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３に対する理論値：Ｃ，６１．００；Ｈ，６．８３；Ｎ，１１．８６．測定値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，６．９５；Ｎ，１１，７６．
【０２８４】
０℃に冷却したピリジン（２ｍＬ）中の塩化４−（フェノキシ）ベンゼンスルホニル（３４１ｍｇ、１．２７ミリモル、J. Am. Chem. Soc., 1931, 93, 1112-1115 により調製した）の溶液に、パートＡのＴＨＰ−エーテル（３００ｍｇ、１．２７ミリモル）を加え、溶液を０℃で３時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残分を１ＮのＨＣｌに溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン）によりスルホンを白色固形物（３２１ｍｇ、５４％）として得た。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓから算定したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋：４６９、測定値４６９．Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓに対する理論値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．１６；Ｎ，５．９８；Ｓ，６．８４．測定値：Ｃ，６１．１０；Ｈ，４．９３；Ｎ，５，８６；Ｓ，６．４１．
【０２８５】
０℃に冷却したメタノール（３ｍＬ）中のパートＢのスルホン（３２０ｍｇ、０．６８ミリモル）の溶液に、ＨＣｌガスを５分間吹き込んだ。溶液を減圧下で濃縮し、残分をエチルエーテルでこねた。減圧濾過による収集により標記化合物をピンク色の固形物（１６３ｍｇ、６２％）として得た。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ６Ｓから算定したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋：３８５、測定値３８５．Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ６Ｓ・０．２Ｈ２Ｏに対する理論値：Ｃ，５８．８１；Ｈ，４．２６；Ｎ，７．２２；Ｓ，８．２６．測定値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，４．３７；Ｎ，６．９８；Ｓ，７．８３．
【０２８６】
実施例６Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル］−ベンズアミド
【化５５】
パートＡ：磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、アセトン（１００ｍＬ）中の１．５ｍＬ（１．７ｇ、１２．０ｍＭ）４−メトキシベンゼンチオールおよび２．５ｇ（１０．９ｍＭ）（２−ブロモメチル）安息香酸メチルを加えた。溶液を１．８ｇ（１３．１ｍＭ）の炭酸カリウムで処理し、油浴中で５５℃に加熱した。反応混合物を５５℃で１７時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残分をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配し、その結果できた層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１Ｘ）で抽出し、有機相を合せ；５％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し；そして減圧下で濃縮して次の反応に適した３．３ｇの生成物を得た。
【０２８８】
パートＢ：磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、９０ｍＬのＭｅＯＨ中のパートＡから得た３．１ｇ（１０．８ｍＭ）の生成物を加えた。溶液を、次いで、１５ｍＬの水および１３．９ｇ（２２．６ｍＭ）のオキソン(Oxone)（登録商標）で処理した。反応混合物を１７時間攪拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残分をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。有機相を合せ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して３．３ｇの粗製生成物を得た。これを、２５−４５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて２．１ｇの純粋な生成物ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２８９】
パートＣ：磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、酢酸（２５ｍＬ）および濃ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）中のパートＢから得た２．１ｇ（６．６ｍＭ）の生成物を加え、溶液を２４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。２倍のトルエンを加え、回収し、次いで、高真空下で乾燥して次の反応に好適な２．０ｇの生成物を得た。
【０２９０】
パートＤ：添加漏斗、温度計、磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた二首の５０ｍＬの丸底フラスコに、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０ｍＬのＤＭＦを加えた。溶液を氷浴内で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２中の３．５ｍＬ（０．９ｇ、６．９ｍＭ）の２．０Ｍ塩化オキサリル溶液で処理し、次いで、５ｍＬのＤＭＦ中のパートＣから得た１．０ｇ（３．３ｍＭ）の生成物で処理した。浴を取り除き、反応物を１時間攪拌した。その反応混合物を、添加漏斗、温度計、磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２．１ｍＬ（１．１ｇ、３７．７ｍＭ）の５０％水性ヒドロキシルアミンの冷却溶液が入っている二首の１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。次いで、浴を取り除き、反応混合物を２時間攪拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ／水に分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１Ｘ）で抽出し、有機相を合せ、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して１．３ｇの粗製生成物を得た。その物質を、８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて０．５ｇの純粋な生成物ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｌｉ）を得た。
【０２９１】
実施例７：Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシアニリノ）スルホニル］ベンズアミド
【化５６】
パートＡ：添加漏斗、温度計、磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた三首の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の０．５ｇ（４．３ｍＭ）のｐ−アニシジンおよび１．８ｍＬ（１．３ｇ、１２．８ｍＭ）のトリエチルアミンを加えた。溶液を氷浴内で冷却し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１．０ｇ（４．３ｍＭ）の（２−クロロスルホニル）安息香酸メチル溶液で処理した。反応混合物を１７時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残分をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配し、層を分離した。有機相を、５％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して０．９ｇの粗製生成物を得た。これを、２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて０．７ｇの純粋な生成物ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｌｉ）を得た。
【０２９３】
パートＢ：磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１０ｍＬのＭｅＯＨ中のパートＡから得た０．７ｇ（２．１ｍＭ）の生成物および０．７ｇ（１０．２ｍＭ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、０．４ｇ（１６．４ｍＭ）のナトリウム金属を加えた。１７時間攪拌後、反応物を減圧下で濃縮し、残分を２０ｍＬの水中にスラリー状にし、次いで、２ＮのＨＣｌ溶液を用いて酸性にした。水性スラリーをＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を合せ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して０．６ｇの粗製生成物を得た。粗製生成物への塩化メチレンの添加により、オフホワイトの固形物が析出した。濾過により０．２ｇの純粋な生成物ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｌｉ）を得た。
【０２９４】
実施例８：Ｎ−ヒドロキシ−２−［（ベンジルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【化５７】
パートＡ：添加漏斗、温度計、磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた三首の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の０．５ｍＬ（０．５ｇ、４．３ｍＭ）のベンジルアミンおよび１．８ｍＬ（１．３ｇ、１２．８ｍＭ）のトリエチルアミンを加えた。溶液を氷浴内で冷却し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１．０ｇ（４．３ｍＭ）の（２−クロロスルホニル）安息香酸メチル溶液で処理した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残分をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配し、層を分離した。有機相を、５％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して０．９ｇの粗製生成物を得た。これを、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて０．７ｇの純粋な生成物ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｌｉ）を得た。
【０２９６】
パートＢ：磁気攪拌棒およびＮ２入口を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１０ｍＬのＭｅＯＨ中のパートＡから得た０．７ｇ（２．１ｍＭ）の生成物および０．７ｇ（１０．６ｍＭ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。反応物を０℃に冷却し、０．４ｇ（１７．０ｍＭ）のナトリウム金属を加えた。１７時間攪拌後、反応物を減圧下で濃縮し、残分を２０ｍＬの水中にスラリー状にし、次いで、２ＮのＨＣｌ溶液を用いて酸性にした。水性スラリーをＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を合せ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して０．３ｇの粗製生成物を得た。粗製生成物への塩化メチレンの添加により、白色固形物が析出した。濾過により０．１ｇの純粋な生成物ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２９７】
実施例９：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−（フェニル）−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化５８】
パートＡ：塩化２−カルボエトキシベンゼンスルホニル（３．７２ｇ、１５ミリモル）を、塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解した。４−フェニルピペリジン（２．８９ｇ、１８ミリモル）につづいて、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ミリモル）、および４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（１００ｍｇ）を加えた。５時間後、混合物を１０％水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥した。シリカパッドを通じて溶液を濾過し、濃縮し、エステルスルホンアミドを油状物質（３．２７ｇ、６３％）として得た。
【０２９９】
パートＢ：パートＡから得たエステルスルホンアミド（９３８ｍｇ、２．５１ミリモル）を、ＫＯＨ（９４０ｍｇ、１７ミリモル）、エタノール（１５ｍＬ）、および水（５ｍＬ）の存在下、室温で２０時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌを用いて約４のｐＨへと酸性にした。生成物をクロロホルムを用いて抽出し（２Ｘ１００ｍＬ）、合せた有機層を無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。濃縮によりカルボン酸（７６８ｍｇ、８９％）を得、次の工程に進めた。
【０３００】
パートＣ：アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解したパートＢから得た酸（７６４ｍｇ、２．２ミリモル）の溶液に、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（３５１ｍｇ、３．０ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０５ｍｇ、３．０ミリモル）、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６００ｍｇ、３ミルモル）を加えた。反応物を１６時間攪拌し、次いで濃縮した。残分を、半飽和食塩水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、濃縮により所望のＴＨＰ保護ヒドロキサマートを白色泡状物質（８３３ｍｇ、８２％）として得た。
【０３０１】
パートＤ：パートＣから得たＴＨＰ保護ヒドロキサマート（８３３ｍｇ、１．８ミルモル）を、無水メタノール（３ｍＬ）に溶解した。塩化アセチル（０．２８ｍＬ、４ミリモル）を滴下した。３時間後、反応物を濃縮し、残分をクロマトグラフィーによる精製に供して標記化合物（４３０ｍｇ、６６％）を白色泡状物質として得た。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｈ２Ｏ）に対する理論値：Ｃ，５７．０８；Ｈ，５．８１；Ｎ，７．４０．測定値：Ｃ，５７．０２；Ｈ，５．６１；Ｎ，６．９０．
【０３０２】
実施例１０：Ｎ，２−ジヒドロキシ−２−メチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンゼンアセトアミドの調製
【化５９】
パートＡ：塩化２−ブロモベンゼンスルホニル（２．５６ｇ、１０ミリモル）を、４−フェニルピペリジン（１．６１ｇ、１０ミリモル）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（７５ｍｇ）、およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の溶液に加えた。２４時間後、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ、次いで５０ｍＬ）。合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカを通じて濾過し、濃縮してブロモスルホンアミドを白色固形物（３．４７ｇ、９６％）として得た。
【０３０４】
パートＢ：ブロモスルホンアミド（３５９ｍｇ、１ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（０．６８ｍＬ、ペンタン中の１．７Ｍ）を滴下し、１５分にわたりアニオンを形成させた。ピルビン酸エチル（０．１１ｍＬ、１．１５ミリモル）を加えた。冷浴を取り除いた。反応物が室温に達した時点で、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカを通じて濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて所望のヒドロキシエステルをガラス状物質（１６３ｍｇ、４０％）として得た。
【０３０５】
パートＣ：パートＢから得たヒドロキシエステル（１３４ｍｇ、０．３３ミリモル）を、エタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＫＯＨ（１３４ｍｇ、２．４ミリモル）の存在下で攪拌した。４時間後、混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで冷まし、希ＨＣｌで中和し、濃縮し、アセトニトリルを用いて共沸乾燥して粗製ヒドロキシ酸を得、そのままで直接用いた。ヒドロキシ酸をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した。Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（１１７ｍｇ、１．０ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ、１．０ミリモル）に続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９１ｍｇ、１ミリモル）を加えた。反応物を一晩（約１８時間）攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、酢酸エチル上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけてＴＨＰ−保護ヒドロキサマートをガラス状物質（８０ｍｇ、４８％）として得た。
【０３０６】
パートＤ：パートＣから得たＴＨＰ保護ヒドロキサマート（８０ｍｇ）を、無水メタノール（４ｍＬ）で希釈し、トルエンスルホン酸（６ｍｇ）を加えた。３時間後、反応混合物を濃縮し、残分を、１：１ヘキサン：酢酸エチル１％ＮＨ４ＯＨを用いるクロマトグラフィーにかけた。標記化合物を白色泡状物質（４０ｍｇ、６０％）として単離した。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ（１．３３Ｈ２Ｏ）に対する理論値：Ｃ，５３．７５；Ｈ，５．９０；Ｎ，６．２７．測定値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，５．６５；Ｎ，５．８４．
【０３０７】
実施例１１：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−１−ピロリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６０】
パートＡ：３−アミノピロリジン（６３６ｍｇ、４ミリモル）、トリエチルアミン（２．７ｍＬ、２０ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７５ｍｇ）を、アセトニトリルに懸濁した。１０分後、反応物を０℃に冷却した。塩化４−メトキシベンゾイル（０．５４ｍＬ、４ミリモル）を滴下した。３０分後、塩化２−カルボエトキシベンゼンスルホニル（０．９９６ｇ、４．０ミリモル）を注射器により滴下導入した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌した。水を加えた（５０ｍＬ）。混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカを通じて濾過し、そして濃縮した。残分を、溶出液として１：１酢酸エチル：ヘキサンから酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。所望のアミドスルホンアミドを、泡状物質（２８２ｍｇ、１６％）として単離した。
【０３０９】
パートＢ：パートＡから得たアミドスルホンアミド（２７２ｍｇ、０．６３ミリモル）を、ＫＯＨ（１５６ｍｇ、２．８ミリモル）、エタノール（３ｍＬ）、および水（２ｍＬ）と合せ、その結果できた反応混合物を還流した。４０分後、反応混合物を冷まし、酢酸（０．１ｍＬ）および無水エタノール（２０ｍＬ）を加えた。濃縮に続くクロマトグラフィー（９：１酢酸エチル：メタノールからメタノール；２０ｇシリカゲル）により、所望の酸を結晶固形物（２２９ｍｇ、９６％）として得た。酸（２２９ｍｇ、０．５７ミリモル）を、アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（１１７ｍｇ、１．０ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ、１．０ミリモル）に続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９１ｍｇ、１ミリモル）を加えた。混合物を、室温で一晩（約１８時間）攪拌し、次いで濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチルから９：１酢酸エチル：メタノール）ＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色結晶固形物（９８ｍｇ、３３％）として得た。
【０３１０】
パートＣ：ＴＨＰ−保護ヒドロキサマート（７６ｍｇ、０．１５ミリモル）を、メタノール（２ｍＬ）に溶解した。塩化アセチル（０．０１ｍＬ、１ミリモル）を加えた。３０分後、溶液を濃縮し、クロロホルム／アセトニトリルと共沸して標記化合物を固形物（６５ｍｇ、定量的）として得た。ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ６Ｓに対する理論値：４２０、測定値：４２０．
【０３１１】
実施例１２：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６１】
パートＡ：アゾジカルボン酸ジエチル（４．１１ｇ、２３．６ミルモル）を、Ｎ２下、室温でＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジノール（４．３１ｇ、２１．４ミリモル、ウェルズ，ケンネスＭ．(Wells, Kenneth M.)等; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 6439-6442）、４−トリフルオロメトキシフェノール（４．２０ｇ、２３．６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（６．１９ｇ、２３．６ミリモル）の混合物に加えた。１．５時間後、反応混合物を濃縮した。残分をエチルエーテルで希釈し、濾過し、クロマトグラフィー（シリカ上、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサン）により精製して不純なＢＯＣ−アミンをオフホワイトの固形物（５．２３ｇ）として得た。Ｎ２下０℃に冷却したオフホワイト固形物に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ溶液（３６．１ｍＬ、１４５ミリモル）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、エチルエーテルで希釈して白色固形物を得た。白色固形物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１．６８ｇ、２０．０ミリモル）溶液を加えた。析出物をエチルエーテル中に抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮してアミンを白色固形物（１．９３ｇ、３４％）として得た。Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ２Ｆ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：２６２、測定値２６２．
【０３１３】
パートＢ：アセトニトリル（２０ｍＬ）中のパートＡのアミン（１．９０ｇ、７．２８ミリモル）、２−クロロスルホニル安息香酸エチル（１．７０、６．８５ミリモル）、トリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．２２ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液を、Ｎ２下室温で１８時間攪拌した。溶液を濃縮した後、残分をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、黄色油状物質に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルホンアミドを白色固形物（１．５９ｇ、５１％）として得た。Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ６Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４７４、測定値４７４．
【０３１４】
パートＣ：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中のパートＢのスルホンアミド（１．４５ｇ、３．１７ミリモル）およびＫＯＨ（１．７７ｇ、３１．７ミリモル）の溶液を、１．５時間還流加熱した。溶液を減圧下で濃縮した後、残分をエチルエーテルと共にこね、Ｈ２Ｏに溶解し、濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して酸を透明な油状物質（１．０４ｇ、７４％）として得た。Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ６Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５１．２３；Ｈ，４．０７；Ｎ，３．１４；Ｓ，７．２０．測定値：Ｃ，５１．３４；Ｈ，３．７８；Ｎ，３．１５；Ｓ，７．３０．
【０３１５】
パートＤ：ＤＭＦ（１９ｍＬ）中のパートＣの酸（０．９７ｇ、２．１８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８９ｇ、６．５０ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．７１ｍＬ、６．５０ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．５１ｇ、４．３６ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２５ｇ、６．５０ミリモル）の溶液を、Ｎ２下室温で２０時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮してＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色固形物（１．０５ｇ、８８％）として得た。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２Ｏ７Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５２．９４；Ｈ，５．００；Ｎ，５．１４；Ｓ，５．８９．測定値：Ｃ，５２．８０；Ｈ，４．８４；Ｎ，５．２３；Ｓ，６．１４
【０３１６】
パートＥ：パートＤのＴＨＰ保護ヒドロキサマート（１．０１ｇ、１．８６ミルモル）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。塩化アセチル（０．３６ｍＬ、５．０ミリモル）を加えた。１時間後、溶液を濃縮し、残分をクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル；１％ＮＨ４ＯＨから酢酸エチル；１％ＮＨ４ＯＨ）に供して標記化合物を泡状物質（６４３ｍｇ、７５％）として得た。Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓに対する理論値：Ｃ，４９．５６；Ｈ，４．１３；Ｎ，６．０９．測定値：Ｃ，４９．２７；Ｈ，３．７２；Ｎ，５．８７．
【０３１７】
実施例１３：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６２】
パートＡ：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジノール（５．００ｇ、２．４８ミリモル）、４−フルオロベンゾ−トリフルオリド（３．４６ｍＬ、２．７３ミリモル）および炭酸セシウム（１２．１ｇ、３．７２ミリモル）の溶液を、Ｎ２下１２０℃で２日間加熱した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、ＢＯＣ−アミノエーテルを白色固形物（６．９７ｇ、８１％）として得た。Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ３Ｆ３に対する理論値：Ｃ，５９．１２；Ｈ，６．４２；Ｎ，４．０６．測定値：Ｃ，５９．２９；Ｈ，６．４７；Ｎ，３．９９．
【０３１９】
パートＢ：Ｎ２下室温でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のパートＡのＢＯＣ−アミノエーテル（４．００ｇ、１１．６ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（６．６１ｇ、３４．７ミリモル）の溶液を３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残分を、水性ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルに分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して遊離アミンを透明な黄色油状物質（１．５７ｇ、５５％）として得た。Ｃ１２Ｈ１４ＮＯＦ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：２４６、測定値２４６．
【０３２０】
パートＣ：アセトニトリル（２０ｍＬ）中のパートＢのアミン（１．５７ｇ、６．４０ミリモル）、２−クロロスルホニル安息香酸エチル（１．５７ｇ、６．０３ミリモル）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．２４ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液を、Ｎ２下室温で約１．５時間攪拌した。溶液を濃縮した後、残分をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮してスルホンアミドを透明な黄色油状物質（２．５２ｇ、９２％）として得た。Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ５Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４５８、測定値４５８．
【０３２１】
パートＤ：ＭｅＯＨ（４９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２４ｍＬ）の混合物中のパートＣのスルホンアミド（２．５０ｇ、５．４６ミリモル）およびＫＯＨ（３．０６ｇ、５４．６ミリモル）の溶液を、４時間還流加熱した。溶液を減圧下で濃縮した後、残分をエチルエーテルと共にこね、Ｈ２Ｏに溶解し、濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を１．０ＮのＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して酸を油状物質（２．１７ｇ、９３％）として得た。Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ５Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４３０、測定値４３０．
【０３２２】
パートＥ：ＤＭＦ（４３ｍＬ）中のパートＤの酸（２．１０ｇ、４．８９ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９７ｇ、１４．６ミリモル）、４−メチルモルホリン（１．６１ｍＬ、１４．６ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１．１５ｇ、９．７９３０ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８０ｇ、１４．６ミリモル）の溶液を、Ｎ２下室温で約１８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を、１．０ＮのＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、エタノール／ＣＨＣｌ３）によりＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色固形物（２．０９ｇ、８１％）として得た。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２Ｏ６Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：５２９．測定値：５２９．
【０３２３】
パートＦ：メタノール（２４ｍＬ）中のパートＣのＴＨＰ保護ヒドロキサマート（１．８０ｇ、３．４１ミルモル）の溶液に、塩化アセチル（０．７３ｍＬ、１０．２ミリモル）を加え、溶液を、Ｎ２下室温で１．５時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ上、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により標記化合物をオフホワイト固形物（１．１８ｇ、７８％）として得た。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ５Ｆ３Ｓ・０．２％Ｈ２Ｏに対する理論値：Ｃ，５０．９４；Ｈ，４．３６；Ｎ，６．２５；Ｓ，７．１６．測定値：Ｃ，５０．８８；Ｈ，４．３１；Ｎ，６．２０；Ｓ，７．４３．Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ５Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４４５、測定値４４５．
【０３２４】
実施例１４：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６３】
パートＡ：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の臭化４−（トリフルオロメチル）ベンジル（２．００ｍＬ、１２．９ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジノール（２．８５ｇ、１４．９ミリモル）および６０％水素化ナトリウム（０．６００ｇ、１４．９ミリモル）の−５２℃混合物にＮ２下で滴下し、次いで、室温で約２０時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、１．０ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ＢＯＣ−アミノエーテルをオフホワイト固形物（３．３５ｇ、７２％）として得た。Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ３Ｆ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：３６０．測定値３６０．
【０３２６】
パートＢ：酢酸エチル（４０ｍＬ）中のパートＡのＢＯＣ−アミノエーテル（３．３５ｇ、９．３２ミリモル）の０℃溶液をＨＣｌ（ガス）で飽和し、次いで、室温で１時間攪拌した。減圧下で濃縮し、エチルエーテルと共にこねた後、粗製遊離塩基を、水性ＮａＨＣＯ３およびエチルエーテルに分配した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物のものと一致したプロトンＮＭＲスペクトルを有するアミンを透明な黄色油状物質（２．１１ｇ、８７％）として得た。
【０３２７】
パートＣ：アセトニトリル（２５ｍＬ）中のパートＢのアミン（２．１１ｇ、８．１４ミリモル）、２−クロロスルホニル安息香酸エチル（２．６５ｇ、１０．７ミリモル）、トリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．６ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）の溶液を、Ｎ２下室温で約１８時間攪拌した。溶液を濃縮した後、残分を１．０ＮのＫＨＳＯ４で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、黄色油状物質へと濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によりスルホンアミドを透明な油状物質（２．４８ｇ、６５％）として得た。Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ５Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４７２、測定値４７２．
【０３２８】
パートＤ：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物中のパートＣのスルホンアミド（２．１０ｇ、４．４５ミリモル）およびＫＯＨ（２．４９ｇ、４４．５ミリモル）の溶液を、１．５時間還流加熱した。溶液を減圧下で濃縮した後、残分をエチルエーテルと共にこね、Ｈ２Ｏに溶解し、濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を１．０ＮのＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して酸を白色固形物（２．０８ｇ、１．０６％）として得た。Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ５Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５４．１７；Ｈ，４．５５；Ｎ，３．１６；Ｓ，７．２３．測定値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，４．６８；Ｎ，３．１１；Ｓ，７．１９．
【０３２９】
パートＥ：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のパートＤの酸（２．００２０ｇ、４．５１ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８３ｇ、１３．５ミリモル）、４−メチルモルホリン（１．４８ｍＬ、１３．５ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１．０６ｇ、９．０２ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．５９ｇ、１３．５ミリモル）の溶液を、Ｎ２下室温で約２０時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮してＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色固形物（２．０１ｇ、８２％）として得た。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ２Ｏ６Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５５．３４；Ｈ，５．３９；Ｎ，５．１６；Ｓ，５．９１．測定値：Ｃ，５５．３６；Ｈ，５．６３；Ｎ，５．２０；Ｓ，６．１２．
【０３３０】
パートＦ：メタノール（２５．９ｍＬ）中のパートＥのＴＨＰ保護ヒドロキサマート（２．００ｇ、３．６９ミルモル）の溶液に、塩化アセチル（０．７８ｍＬ、１１．１ミリモル）を加え、溶液を、Ｎ２下室温で１．５時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ上、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により標記化合物をオフホワイト固形物（１．０７ｇ、６３％）として得た。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ５Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５２．４０；Ｈ，４．６２；Ｎ，６．１１；Ｓ，６．９９．測定値：Ｃ，５２．５３；Ｈ，４．７４；Ｎ，６．２５；Ｓ，７．１６．Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ５ＳＦ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４５９、測定値４５９．
【０３３１】
実施例１５：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−フェノキシフェニル）−アミノ］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６４】
パートＡ：アセトニトリル（４０．２５ｍＬ）中の４−フェノキシアニリン（３．４３ｇ、１８．５ミリモル）、２−クロロスルホニル安息香酸エチル（４．２５ｇ、１７．１ミリモル）、トリエチルアミン（２．８１ｍＬ、２０．１ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）の溶液を、Ｎ２下室温で約１８時間攪拌した。溶液を濃縮した後、残分を１．０ＮのＫＨＳＯ４で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を１．０ＮのＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によりスルホンアミドを黄褐色固形物（４．９４ｇ、７３％）として得た。Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ５Ｓに対する理論値：Ｃ，６３．４６；Ｈ，４．８２；Ｎ，３．５２；Ｓ，８．０７．測定値：Ｃ，６３．３６；Ｈ，４．７８；Ｎ，３．４５；Ｓ，８．３１．Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ５Ｓに対する理論的ＭＳ Ｍ＋：３９７、測定値３９７．
【０３３３】
パートＢ：ＭｅＯＨ（６８ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３３ｍＬ）の混合物中のパートＡのスルホンアミド（３．００ｇ、７．５５ミリモル）およびＫＯＨ（４．２３ｇ、７５．５ミリモル）の溶液を、２時間還流加熱した。溶液を減圧下で濃縮した後、残分をエチルエーテルと共にこね、Ｈ２Ｏに溶解し、濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を１．０ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して酸を黄褐色固形物（２．３１ｇ、８３％）として得た。Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ５Ｓに対する理論値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，４．０９；Ｎ，３．７９；Ｓ，８．６８．測定値：Ｃ，６１．６６；Ｈ，４．２２；Ｎ，３．７３；Ｓ，８．７０．Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ５Ｓに対する理論的ＭＳ Ｍ＋：３６９、測定値３６９．
【０３３４】
パートＣ：ＤＭＦ（５５ｍＬ）中のパートＢの酸（２．３０ｇ、６．２３ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．５２ｇ、１８．６ミリモル）、４−メチルモルホリン（２．０４ｍＬ、１８．６ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１．４６ｇ、１２．５ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．５７ｇ、１８．６ミリモル）の溶液を、Ｎ２下室温で約１８時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮してサッカリン化合物を白色固形物（２．１３ｇ、９７％）として得た。Ｃ１９Ｈ１３ＮＯ４Ｓに対する理論値：Ｃ，６４．９５；Ｈ，３．７３；Ｎ，３．９９；Ｓ，９．１３．測定値：Ｃ，６４．９８；Ｈ，３．８２；Ｎ，４．１７；Ｓ，９．０７．Ｃ１９Ｈ１３ＮＯ４Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：３５２、測定値３５２．
【０３３５】
パートＤ：Ｎ２下のジオキサン（２ｍＬ）中のパートＣのサッカリン（０．５００ｇ、１．４２ミリモル）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．１８３ｇ、１．５６ミリモル）の溶液を、室温で６日間および５０℃で１日攪拌した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィーによりＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色固形物（０．２８５ｇ、４３％）として得た。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４６９、測定値４６９．
【０３３６】
パートＥ：メタノール（５ｍＬ）中のパートＤのＴＨＰ保護ヒドロキサマート（０．２７５ｇ、０．５８７ミルモル）の溶液に、塩化アセチル（０．１５０ｍＬ、２．１３ミリモル）を加え、溶液を、Ｎ２下室温で２時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ上、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により標記化合物をオフホワイト固形物（１．１８ｇ、７８％）として得た。プロトンＮＭＲは、所望の生成物のものと一致した。
【０３３７】
実施例１６：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６５】
パートＡ：実施例１３のパートＢから得たピペリジン（塩酸塩として）（１．１２ｇ、４．０ミリモル）を、アセトニトリル（６ｍｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．０ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ）の混合物に溶解した。塩化３，４ジメトキシベンゼンスルホニル（９４７ｍｇ、４．０ミリモル）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残分を酢酸エチル（１００、次いで２５ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカを通じて濾過し、濃縮して所望のスルホンアミドを白色固形物（１．０５ｇ、５９％）として得た。
【０３３９】
パートＢ：パートＡから得たスルホンアミド（１．０５ｇ、２．３８ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ、２．８ｍＬ）を滴下した。塩基の添加が終了して１５分後、溶液を乾燥ＣＯ２ガスで素早く飽和した。更に１５分後、溶液を、最小の濃ＨＣｌで酸性にした。反応混合物を濃縮し、無水エタノールと共に共沸し、残分を、８：１酢酸エチル：メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して所望の酸をガラス状物質（２７９ｍｇ、２４％）として得た。
【０３４０】
パートＣ：パートＢから得た酸（２３１ｍｇ、０．４７ミリモル）を、塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）に続いて塩化オキサリル（０．３５ｍＬ、４ミリモル）を加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌したところ、その間にガスが発生した。反応混合物を減圧下で濃縮および乾燥して粗製酸塩化物を得、そのままで用いた。酸塩化物に、アセトニトリル（２−３ｍＬ）中のＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（２３４ｍｇ、２．０ミリモル）およびピリジン（０．５ｍＬ、６．０ミリモル）の溶液を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ、次いで５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカパッドを通じて濾過し、濃縮して３７６ｍｇの粗製ＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを得た。ＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを精製することなく直接用い、無水メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。塩化アセチル（０．３６ｍＬ、５．０ミリモル）を滴下した。２．５時間後、混合物を濃縮し、残分をクロマトグラフィーにかけた（酢酸エチル：１％ＮＨ４ＯＨ）。所望のヒドロキサマートを、ガラス状物質（１２１ｍｇ、酸から５１％）として得た。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ７Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：５０５、測定値５０５．
【０３４１】
実施例１７：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピロリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６６】
パートＡ：アゾジカルボン酸ジエチル（２．０３ｍＬ、１２．９ミリモル）を、Ｎ２下室温で無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン（２．３１ｇ、１２．３ミリモル）、ｐ−トリフルオロメチルフェノール（２．０９ｇ、１２．９ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（３．３８ｇ、１２．９ミリモル）の溶液に加えた。２時間攪拌後、反応物を減圧下で濃縮した。残分をエーテルで希釈し、シリカゲル床を通じて濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により精製してＢＯＣ−保護アミンを白色固形物（１．８５ｇ、４５％）として得た。Ｃ１６Ｈ２ＯＮＯ３Ｆ３に対する理論値：Ｃ，５８．００；Ｈ，６．０８；Ｎ，４．２３．測定値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，６．１７；Ｎ，３．９２．
【０３４３】
パートＢ：パートＡのＢＯＣ−保護アミンに、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ溶液（１３．２ｍＬ、５２．８ミリモル）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、エチルエーテルで希釈し、濃縮して油状物質を得た。油状物質をＨ２Ｏに溶解し、ｐＨ値が８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮してアミンを透明な黄色油状物質（０．７５ｇ、６１％）として得た。Ｃ１１Ｈ１２ＮＯＦ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ´：２３１、測定値２３２．
【０３４４】
パートＣ：アセトニトリル（１０ｍＬ）中のパートＢのアミン（０．６８０ｇ、２．９４ミリモル）、２−クロロスルホニル安息香酸エチル（０．６８８、２．７７ミリモル）、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液を、Ｎ２下室温で約１８時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した後、残分をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、黄色油状物質へと濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によりスルホンアミドを透明な無色油状物質（０．９５ｇ、７６％）として得た。Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ５Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４４３、測定値４４４．Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ５Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５４．１７；Ｈ，４．５５；Ｎ，３．１６；Ｓ，７．２３．測定値：Ｃ，５３．８２；Ｈ，４．３５；Ｎ，３．１３．
【０３４５】
パートＤ：ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）の混合物中のパートＣのスルホンアミド（０．８５ｇ、１．９ミリモル）およびＫＯＨ（１．０７ｇ、１９．２ミリモル）の溶液を、４時間還流加熱した。溶液を減圧下で濃縮した後、残分を、Ｈ２Ｏに溶解し、濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して酸を透明な無色ロウ状物質（０．７４ｇ、９３％）として得た。Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ５Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４１５、測定値４１６．
【０３４６】
パートＥ：ＤＭＦ（１３ｍＬ）中のパートＤの酸（０．６９０２０ｇ、１．５６ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６２９ｇ、４．６５ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．５１ｍＬ、４．７ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．３４０ｇ、２．９０ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８９１ｇ、４．６５ミリモル）の溶液を、Ｎ２下室温で３日間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、１．０ＮのＫＨＳＯ４で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーによりＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色泡状物質（０．５７５ｇ、７１．６％）として得た。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ２Ｏ６Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５３．６９；Ｈ，４．９０；Ｎ，５．４４；Ｓ，６．２３．測定値：Ｃ，５３．４８；Ｈ，４．９５；Ｎ，５．３７；Ｓ，６．３５．
【０３４７】
パートＦ：メタノール（６ｍＬ）中のパートＥのＴＨＰ保護ヒドロキサマート（０．５００ｇ、０．９７２ミルモル）の溶液に、塩化アセチル（０．２４ｍＬ、３．５ミリモル）を加え、溶液を、Ｎ２下室温で４．５時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ上、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により標記化合物を白色固形物（０．３２５ｇ、７７．８％）として得た。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ５ＳＦ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４３０、測定値４３１．
【０３４８】
実施例１８：Ｎ−アルファ−ジヒドロキシ−２−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンゼンアセトアミドの調製
【化６７】
パートＡ：アセトニトリル（２５ｍＬ）中の４［（４−トリフルオロメチル）−フェノキシピペリジン塩酸塩（実施例１３のパートＢの生成物から得た塩酸塩、２．５０ｇ、８．８７ミリモル）、塩化２−ブロモベンゼンスルホニル（２．１６ｇ、８．４５ミリモル）、トリエチルアミン（２．５１ｍＬ、１８．０ミリモル）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２０ｍｇ）の混合物を、Ｎ２下室温で１８時間攪拌し、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルに分配した。有機層を、１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状物質をクロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して臭化物を透明な油状物質（３．３８ｇ、８２．８％）として得た。Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ３ＳＦ３Ｂｒに対する理論的ＭＳ＋：４６４、測定値４６４．
【０３５０】
パートＢ：Ｎ２下の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のパートＡから得たスルホンアミド（３．６８ｇ、７．９３ミリモル）の−７８℃溶液に、１．７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（９．３５ｍＬ、１５．９ミリモル）を加えた。反応物を−７８℃で１時間維持し、−３０℃に温め、次いで−７８℃に冷却した。反応混合物を−５０℃より低い温度で維持しながら、トルエン中の５０％グリオキサル酸エチル溶液を滴下した。溶液を徐々に室温に温め、室温で２日間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎいれ、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーによりエステルを黄色油状物質（１．５５ｇ、４０％）として得た。Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ６Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５４．２０；Ｈ，４．９６；Ｎ，２．８７．測定値：Ｃ，５４．１８；Ｈ，４．７２；Ｎ，２．７７．Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ６Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋：４８７、測定値４８８．
【０３５１】
パートＣ：ＭｅＯＨ（２４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４．７ｍＬ）の混合物中のパートＢのエステル（１．３５ｇ、２．７７ミリモル）およびＫＯＨ（１．５５ｇ、２７．７ミリモル）の溶液を、１時間室温で攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏおよびアセトニトリルの混合物に溶解し、濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、１．０ＮのＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して酸をロウ状物質（１．０９ｇ、８５．８％）として得た。Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ６Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５２．２９；Ｈ，４．３９；Ｎ，３．０５；Ｓ，６．９８．測定値：Ｃ，５２．０６；Ｈ，４．４１；Ｎ，２．９０；Ｓ，５７．１１．
【０３５２】
パートＤ：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のパートＣの酸（１．００ｇ、２．１８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８７６ｇ、６．４８ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．７１２ｍＬ、６．４８ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．４７４ｇ、４．０５ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２４ｇ、６．４８ミリモル）の溶液を、Ｎ２下室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、１．０ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーによりＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色固形物（０．８１ｇ、６６％）として得た。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ２Ｏ７Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５３．７６；Ｈ，５．２３；Ｎ，５．０２；Ｓ，５．７４．測定値：Ｃ，５３．７３；Ｈ，５．３９；Ｎ，４．８５；Ｓ，５．７２．
【０３５３】
パートＥ：メタノール（１５ｍＬ）中のパートＤのＴＨＰ保護ヒドロキサマート（０．８００ｇ、１．４３ミルモル）および塩化アセチル（０．３６ｍＬ、５．２ミリモル）の溶液を、Ｎ２下室温で１．５時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して標記化合物を白色固形物（０．３１０ｇ、４５％）として得た。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ６ＳＦ３・０．２％Ｈ２Ｏに対する理論値：Ｃ，５０．２５；Ｈ，４．５１；Ｎ，５．８６；Ｓ６．７１．測定値：Ｃ，５０．１８；Ｈ，４．５２；Ｎ，５．８２；Ｓ，６．５８．
【０３５４】
実施例１９：２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６８】
パートＡ：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例１３パートＢから得たピペリジン（塩酸塩として、２．０ｇ、１０６．７２ミリモル）、塩化３−フルオロベンゼンスルホニル（１．１９ｇ、６．１１ミリモル）、トリエチルアミン（２．１３ｍＬ、１５．３ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液を、アルゴン下室温で１８時間攪拌した。溶液を濃縮後、残分をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、油状物質へと濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によりスルホンアミドを粘稠な油状物質（２．３５ｇ、９５％）として得た。Ｃ１８Ｈ１７ＮＳＯ３Ｆ４に対する理論的ＭＳ Ｈ＋：４０４、測定値４０４．
【０３５６】
パートＢ：ｔ−ブチルリチウム（３．５ｍＬ、５．９６ミリモル）を、０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のパートＡのスルホンアミド（１．２ｇ、２．９８ミリモル）溶液に加えた。溶液をこの温度で１５分間攪拌した。二酸化炭素を、０℃で７分間反応混合物の中に吹き入れ、混合物を０．５時間攪拌した。水を溶液に加えた。混合物を、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１．０へと酸性にし、減圧下で濃縮して油状物質を得た。クロマトグラフィー（シリカ上、１％酢酸／５％メタノール／酢酸エチル）により酸を白色粉末（０．９７０ｍｇ、７３％）として得た。Ｃ１９Ｈ１６ＮＳＯ５Ｆ４に対する理論的ＭＳ Ｈ＋：４４８、測定値４４８．
【０３５７】
パートＣ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のパートＢの酸（８８０ｍｇ、１．９７ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１９ｍｇ、２．３６ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．６４９ｍＬ、５．９１ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（３４６ｍｇ、２．９５１０ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５２８ｍｇ、２．７６ミリモル）の溶液を、アルゴン下室温で１８時間攪拌し、続いて６０℃で２４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して固形物を得た。アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出するＣ−１８逆相カラム上のクロマトグラフィーによりＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色固形物（２４０ｍｇ、３０％）として得た。
【０３５８】
パートＤ：ジオキサン（５ｍＬ）中のパートＣのＴＨＰ保護ヒドロキサマート（２３０ｍｇ、０．４２２ミルモル）の溶液に、４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、溶液を、アルゴン下室温で１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して油状物質を得た。アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出するＣ−１８逆相カラム上のクロマトグラフィーにより標記ヒドロキサマートを白色泡状物質（１８０ｍｇ、９２％）として得た。
【０３５９】
実施例２０：２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化６９】
パートＡ：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例１３パートＢから得たピペリジンのアミン（塩酸塩として、２．００ｇ、６．７２ミリモル）、塩化３−クロロベンゼンスルホニル（１．２９ｇ、６．１１ミリモル）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．３ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液を、アルゴン下室温で１８時間攪拌した。溶液を濃縮後、残分をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、油状物質へと濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によりスルホンアミドを粘稠な油状物質（２．４４ｇ、９５％）として得た。Ｃ１８Ｈ１７ＮＳＯ３Ｆ３Ｃｌに対する理論的ＭＳ Ｈ＋：４１９、測定値４１９．
【０３６１】
パートＢ：ｔ−ブチルリチウム（３．４ｍＬ、５．７ミリモル）を、０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のパートＡのスルホンアミド（１．２ｇ、２．９ミリモル）の溶液に加えた。溶液をこの温度で１５分間攪拌した。二酸化炭素を、０℃で７分間反応混合物の中に吹き入れ、次いで反応物を１．５時間攪拌した。水を溶液に加え、次いで１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１．０に酸性にし、次いで減圧下で濃縮して油状物質を得た。クロマトグラフィー（シリカ上、１％酢酸／５％メタノール／酢酸エチル）により酸を白色粉末（３２０ｍｇ、２４％）として得た。
【０３６２】
パートＣ：塩化オキサリル（０．１５４ｍＬ）を、室温で塩化メチレン（４ｍＬ）中のパートＢの酸（４１０ｍｇ、０．８８ミリモル）溶液に加え、溶液をアルゴン下で１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して酸塩化物を得た。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸塩化物に、４−メチルモルホリン（０．２００ｍＬ、１．７７ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１５５ｍｇ、１．３０ミリモル）を加え、反応混合物をアルゴン下室温で４時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物質を得た。アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出するＣ−１８逆相カラム上のクロマトグラフィーによりＴＨＰ−保護ヒドロキサマートを白色泡状物質（２６０ｍｇ、５２％）として得た。
【０３６３】
パートＤ：ジオキサン中のパートＣのＴＨＰ保護ヒドロキサマートの溶液に、４ＮのＨＣｌを加え、溶液を、アルゴン下室温で１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して半固形物を得た。クロマトグラフィー（シリカ上、６０％酢酸エチル／ヘキサン）により標記化合物を得た。
【０３６４】
実施例２１：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−（４−ピリジニルオキシ）−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド、一塩酸塩の調製
【化７０】
パートＡ：ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン（３．００ｇ、１４．９ミリモル）の溶液に、４−クロロピリジン塩酸塩（２．３５ｇ、１５．６ミリモル）およびカリウム−ｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液３０．５ｍＬ、３０．５ミリモル）を連続して加えた。室温で１６時間後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３Ｘ）および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥した。有機溶液の濃縮により所望の４−ピリジルオキシピペリジン（４．２４ｇ、１００％）を白色固形物として得た。Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する理論値：Ｃ６４．７３；Ｈ，７．９７；Ｎ，１０．０６．測定値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，８．１４；Ｎ，９．８２．
【０３６６】
パートＢ：１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｎ溶液２０ｍＬ、８０ミリモル）を、室温で１，４−ジオキサン（２８ｍＬ）中のパートＡのピリジルオキシピペリジン（３．８１ｇ、１３．７ミリモル）の溶液に加えた。１時間後、懸濁液を濃縮し、残分を熱イソプロパノールと共にこねた。その結果できた固形物を、減圧下５０℃で乾燥して所望のピペリジン塩酸塩を白色粉末（３．０３ｇ、８８％）として得た。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌに対する理論値：Ｃ，４７．８２；Ｈ，６．４２；Ｎ，１１．１５．測定値：Ｃ，４７．４０；Ｈ，６．６４；Ｎ，１１．０４．
【０３６７】
パートＣ：パートＢから得た固形ピペリジン塩酸塩（４５０ｍｇ、１．７９ミリモル）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の塩化２−カルボキシエトキシ−ベンゼンスルホニル（５８０ｍｇ、２．３３ミリモル）の溶液に加え、続いてニートのトリエチルアミン（０．９５ｍＬ、７．１６ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。溶解を助けるために塩化メチレン（３ｍＬ）と共に更なるアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。室温で１６時間後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合せた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３Ｘ）および食塩水で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮により残分（０．４９ｇ）を得、エタノール／酢酸エチル（４／９６）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて所望のアリールスルホンアミド（４６２ｍｇ、６６％）を淡黄色泡状物質として得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ−３／４Ｈ２Ｏに対する理論値：Ｃ，５６．４９；Ｈ，５．８６；Ｎ，６．９３．測定値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，５．８８；Ｎ，６．６８．
【０３６８】
パートＤ：水酸化ナトリウム（１０当量）を、エタノール、Ｈ２Ｏ、およびテトラヒドロフラン中のパートＣのアリールスルホンアミド溶液に加え、溶液を２４時間６０℃に加熱した。溶液を冷まし、次いでＨ２Ｏで希釈し、続いて１０％水性ＨＣｌでｐＨを３にした。その結果できた溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して所望のカルボン酸を得た。
【０３６９】
パートＥ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のパートＤのカルボン酸溶液に、４−メチルモルホリン（６．０当量）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）、および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３当量）に続いてＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．３当量）を加えた。室温で２日間攪拌した後、溶液を濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮により残分を得、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０から９０／１０）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけてＴＨＰ−保護ヒドロキサマート誘導体を得た。
【０３７０】
パートＦ：１，４−ジオキサン中のパートＥのＴＨＰ−保護ヒドロキサマート溶液に、１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１０当量）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。濃縮により残分を得、次いでジエチルエーテルと共にこねて標記化合物を得た。
【０３７１】
実施例２２：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［（２´−メトキシ［１，１´−ビフェニル］−４−イル）−オキシ−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化７１】
パートＡ：１メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン（２５ミリモル、５．０ｇ）の溶液に、ヘキサンで洗浄したＮａＨ（２６ミリモル、１．０１ｇ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで３０分間６５℃に加熱した。ブロモ−４−フルオロベンゼン（２５ミリモル、４．３８ｇ）を加え、溶液を１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物質を得、シリカパッドを通過させ、酢酸エチルで溶出することにより更に精製した。７．２８ｇ（８２０−）を得た。Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ３Ｂｒに対する理論的ＭＳ：３５６、測定値３５６．
【０３７３】
パートＢ：ジオキサン（２０ｍＬ）中のパートＡの臭化物（２０ミリモル、７．２ｇ）溶液に、４ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮して固形物を得た。固形物をジエチルエーテルと共にこねて、所望のピペリジン塩酸塩（５．８ｇ、９９％）を得た。
【０３７４】
パートＣ：アセトニトリル（７５ｍＬ）中の塩化３，４ジメトキシベンゼンスルホニル（１８ミリモル、４．２６ｇ）の溶液に、パートＢから得た塩酸塩（２０ミリモル、５．８ｇ）に続いてトリエチルアミン（３６ミリモル、７．５ｍＬ）およびＮ，Ｎジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）を加えた。溶液を室温で７５時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濃縮に続くクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル）により、所望のスルホンアミドを固形物（５．４５ｇ、６６％）として得た。Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮＳＯ５に対する理論的ＭＳ４５６、測定値４５６．
【０３７５】
パートＤ：Ｎ２下、室温でエチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍＬ）中のパートＣの化合物（２．９６ｇ、６．４９ミリモル）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７５ｇ、０．３２５ミリモル）を加えた。５分間攪拌した後、２−メトキシフェニルボロン酸（１．１８ｇ、７．７９ミリモル）に続いてＨ２Ｏ（１８ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．９５４ｇ、９．００ミリモル）溶液を加えた。混合物を１．５時間還流し、次いで室温で一晩（約１８時間）攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。溶液を、シリカ床を通じて濾過し、減圧下で黒色固形物へと濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、アセトン／ヘキサン）により、ビフェニルを白色固形物（２．６９ｇ、８６％収率）として得た。Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ６Ｓに対する理論値：Ｃ，６４．５８；Ｈ，６．０４；Ｎ，２．９０；Ｓ，６．６３．測定値：Ｃ，６４．３０；Ｈ，６．１６；Ｎ，２．８６；Ｓ，６．９０．Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ６Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋４８４、測定値４８４．
【０３７６】
パートＥ：Ｎ２下−８０℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）中のパートＤのビフェニル（２．８５ｇ、５．８９ミリモル）溶液に、ヘキサン（５．１７２５ｍＬ、８．２７ミリモル）中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を加えた。室温で３０分間攪拌した後、溶液を−８０℃に冷却し、ＣＯ２を７分間溶液の中に吹き入れた。溶液を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮してカルボン酸を黄褐色固形物（３．００ｇ、９６％収率）として得た。Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ８Ｓに対する理論値：Ｃ，６１．４７；Ｈ，５．５４；Ｎ，２．６５；Ｓ，６．０８．測定値：Ｃ，６１．４６；Ｈ，５．９４；Ｎ，２．４８；Ｓ，５．７０．Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ８Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋５２８、測定値５２８．
【０３７７】
パートＦ：１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中のパートＥのカルボン酸（２．９２ｇ、５．５３ミリモル）およびＤＭＦ（２滴、触媒量）溶液に、塩化オキサリル（４．０７ｍＬ、４６．７ミリモル）を加えた。Ｎ２下室温で１．５時間攪拌した後、溶液を減圧下で黄色油状物質へと濃縮した。油状物質にＮ−メチルモルホリン（１．５７ｍＬ、１４．２ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．６６ｇ、１４．２ミリモル）、および１，２−ジクロロエタン（１９ｍＬ）を加えた。Ｎ２下室温で約２０時間攪拌した後、混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で黄褐色固形物へと濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によりＯ−保護ヒドロキサマートを白色固形物（２．４１ｇ、６９％収率）として得た。Ｃ３２Ｈ３８Ｎ２Ｏ９Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋６２７、測定値６２７．
【０３７８】
パートＧ：ＭｅＯＨ（３９ｍＬ）中の塩化アセチル（２．６１ｍＬ、３８．１ミリモル）の溶液に、パートＦのＯ−保護ヒドロキサマート（２．３９ｇ、３．８１ミリモル）を加え、Ｎ２下室温で１．５時間攪拌した。溶液を濃縮し、エーテルと共にこね、再度濃縮し、乾燥して白色固形物を得た。クロマトグラフィー（シリカ上、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により標記化合物を白色固形物（１．３６ｇ、６６％収率）として得た。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ８Ｓに対する理論値：Ｃ，５９．７７；Ｈ，５．５７；Ｎ，５．１６；Ｓ，５．９１．測定値：Ｃ，５７．６０；Ｈ，５．１７；Ｎ，５．０４；Ｓ，５．６７．Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ８Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋５４３
【０３７９】
実施例２３：Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化７２】
パートＡ：１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中の１−［（３−フルオロフェニル）−スルホニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシピペリジン（７．００ｇ、１７．４ミリモル）、６０％ＮａＨ（１．１３ｇ、２８．２ミリモル）および２−メトキシ−１−エタノール（２．１９ｍＬ、２７．７ミリモル）の溶液を、１２０℃で５時間加熱した。溶液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で褐色ペースト状物質へと濃縮した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサンからの再結晶によりエーテルを白色固形物（６．５９ｇ、８３％収率）として得た。プロトンＮＭＲスペクトルは、所望のエーテルのものと一致した。
【０３８１】
パートＢ：Ｎ２下−１０℃でＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のパートＡのエーテル（６．５９ｇ、１４．３ミリモル）溶液に、ペンタン中の１．７Ｍのｔ−ブチルリチウム（１６．８ｍＬ、２６．８ミリモル）溶液を加えた。−６０℃で３０分間攪拌した後、ＣＯ２を７分間溶液の中に吹き入れた。その結果できた溶液を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）の溶液に注ぎいれ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）、および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸／ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によりカルボン酸を黄色油状物質（４．６７ｇ、６４％収率）として得た。Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ７Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５２．４８；Ｈ，４．８０；Ｎ，２．７８；Ｓ，６．３７．測定値：Ｃ，５２．４９；Ｈ，４．７０；Ｎ，２．６９；Ｓ，６．３１．Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ７Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋５０４、測定値５０４．
【０３８２】
パートＣ：ジクロロメタン（９９ｍＬ）中のパートＢのカルボン酸（５．４５ｇ、１０．８ミリモル）およびＤＭＦ（４滴、触媒量）溶液に、塩化オキサリル（８．０３ｍＬ、９２．０ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌後、溶液を減圧下で暗褐色混合物へと濃縮した。混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（４．７６ｍＬ、４３．３ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（５．０７ｇ、４３．３ミリモル）、およびジクロロメタン（７７ｍＬ）を加えた。室温で約４時間攪拌した後、溶液を、Ｈ２Ｏ、１．０ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下でペースト状物質へと濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によりＯ−保護ヒドロキサマートをピンク色固形物（５．２３ｇ、８０％収率）として得た。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ２Ｏ８Ｆ３Ｓに対する理論値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，５．５２；Ｎ，４．６５；Ｓ，５．３２．測定値：Ｃ，５３．６７；Ｈ，５．４３；Ｎ，４．７７；Ｓ，５．１７．Ｃ２７Ｈ３３Ｎ２Ｏ８Ｆ３Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋６０３、測定値６０３．
【０３８３】
パートＤ：ＭｅＯＨ（８９ｍＬ）中の塩化アセチル（５．９０ｍＬ、８６．３ミリモル）の溶液に、パートＣのＯ−保護ヒドロキサマート（５．２０９、８．６３ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌した。溶液を濃縮し、エーテルと共にこね、濃縮してオフホワイトの固形物を得た。クロマトグラフィー（シリカ上、ＭｅＯＨ／塩化メチレン）により標記化合物を白色固形物（２．２５ｇ、５０％収率）として得た。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ７Ｓに対する理論値：Ｃ，５０．９６；Ｈ，４．８６；Ｎ，５．４０；Ｓ，６．１８．測定値：Ｃ，５０．５７；Ｈ，４．９１；Ｎ，５．３７；Ｓ，６．０８．Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ７Ｓに対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋５１９、測定値５１９．
【０３８４】
実施例２４：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−（フェニルチオ）−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化７３】
パートＡ：４−ヒドロキシピペリジン（５５ミリモル、５．５６ｇ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（５５ミリモル、７．７ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）で希釈した。塩化３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル（５０ミリモル、１１．８４ｇ）を加えた。混合物を一晩（約１８時間）攪拌し、次いで回転蒸発により濃縮した。残分をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２Ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機相を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、シリカプラグ(plug)を通過させて濾過し、濃縮して所望のアルコールを泡状物質（７．３１ｇ、５１％）として得た。
【０３８６】
パートＢ：パートＡから得たアルコール（６．３９ｇ、２２．４ミリモル）を、塩化メチレン（６５ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．４６ｍＬ、２５ミリモル）と合せた。溶液を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１．７９ｍＬ、２３ミリモル）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌し、次いで更なる塩化メチレンで１５０ｍｌに希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカを通過させて濾過し、濃縮してメシラートを白色固形物（３．５１ｇ、４１％）として得た。
【０３８７】
パートＣ：鉱油中の６０％ＮａＨ（３２４ｍｇ、８．１ミリモル）を、ヘキサンで洗浄した。洗浄した水素化物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）でおおい、０℃に冷却した。チオフェノール（０．８３ｍＬ、８．１ミリモル）を加え、混合物を２０分間攪拌した。上記パートＢから得た固形メシラート（３．０ｇ、７．９ミリモル）を加えた。メシラート置換は、室温で緩慢であり、反応物を５５℃で３時間温めた。トルエンにより助けられるＤＭＦの共沸除去に続く残分のクロマトグラフィーから成る仕上げにより、１．４５ｇ（４４％）のスルフィドを白色泡状物質として得た。
【０３８８】
パートＤ：スルフィドをテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中の１．７Ｍ、４．１ｍＬ）を、１分にわたって加えた。１５分後、反応をＣＯ２ガスでクエンチした。１０分後、混合物を、濃ＨＣｌを用いて酸性にし、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて所望の酸を泡状物質（１．０６７ｇ、７０％）として得た。
【０３８９】
パートＥ：パートＣから得た酸を、塩化メチレン（１５ｍＬ）で希釈した。３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに続いて塩化オキサリル（０．３５、４ミリモル）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮した。テトラヒドロピランヒドロキシルアミン（０．４７ｇ、４ミリモル）、ピリジン（０．４７ｍｌ、６ミリモル）、およびアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物に、約３ｍＬの塩化メチレンを用いて粗製酸塩化物を加えた。混合物を一晩（約１８時間）攪拌し、次いで水性抽出（５０ｍＬ塩化メチレン／５０ｍＬのＨ２Ｏ）に供した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけてＯ−ＴＨＰヒドロキサマートを泡状物質（６１９ｍｇ）として得た。Ｏ−ＴＨＰヒドロキサマート（６１４ｍｇ）を、乾燥メタノール（２０ｍＬ）で希釈した。塩化アセチル（０．６ｍＬ、８ミリモル）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて所望のヒドロキサマートを泡状物質（４２８ｍｇ、３１％）として得た。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する理論的ＭＳ（ＥＩ）ＭＨ＋：４５３、測定値４５３．
【０３９０】
実施例２５：６−［［４−（ブトキシ−３−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミドの調製
【化７４】
パートＡ：４−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（１９．１ｇ；１００ミリモル）、炭酸セシウム（３９．１ｇ；１２０ミリモル）、沃化テトラブチルアンモニウム（９００ｍｇ）、およびブロモブタン（１２．８ｍＬ；１２０ミリモル）を、Ｎ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）に懸濁し、８５℃に温めた。反応の経過中に、更に２０ｍＬのＮ−メチルピロリジノンを加えて攪拌を容易にした。２時間後、混合物を冷まし、水（４００ｍＬ）で希釈し、１：１ヘキサン：酢酸エチル（４００ｍＬ；次いで１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカプラグを通じて濾過し、濃縮して所望のアリールを油状物質（２３．７２ｇ；９６％）として得た。生成物は、核磁気共鳴により特徴付けられた。
【０３９２】
パートＢ：パートＡから得たアリールエーテル（２３．７５ｇ；９６ミリモル）を、ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２１．３９ｇ；１１５ミリモル）、ｒａｃ−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´ビナフチル（２．３６ｇ；３．８ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１２．０ｇ；１２５ミリモル）、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１０ｇ；１．２ミリモル）と混合した。攪拌混合物を、５０℃にセットした油浴の中に下ろし入れ、浴の温度を約３０分かけて１００℃に上げた。その時点で、薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。混合物を冷まし、次いで水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２Ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。シリカプラグを通じた濾過に続く濃縮により、所望のアリールＢＯＣピペラジンを暗色油状物質（３３．８ｇ、９５％）として得、次の工程に直接進めた。生成物は、核磁気共鳴により特徴付けられた。
【０３９３】
パートＣ：パートＢから得たアリールＢＯＣピペラジンを、乾燥メタノール（７００ｍＬ）で希釈した。塩化アセチル（１７ｍＬ）を、１０分にわたって加えた。溶液を温めて還流した。１時間後、反応物を室温に冷ました。反応物を、乾燥エーテル（１．６Ｌ）に注ぎいれた。所望のアリールピペラジン二塩酸塩析出物を濾過により集め、減圧下で乾燥して２６．２３ｇの白色結晶生成物（８１％）を得た。Ｃ１４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ（２ＨＣｌ）に対する元素分析理論値：Ｃ，５１．６５；Ｈ，７．０７；Ｎ，８．６１．測定値：Ｃ，５１．８９；Ｈ，７．０３；Ｎ，８．５２．
【０３９４】
パートＤ：パートＣから得たアリールピペラジン（１．６３ｇ、５ミリモル）を、トリエチルアミン（２．２４ｍＬ；１６ミリモル）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）で希釈した。Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）に続いて塩化３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル（１．１６５ｇ；４．９ミリモル）を加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで濃縮した。残分を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００、次いで５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカを通じて濾過し、濃縮して所望のアリールスルホンアミド（２．０３ｇ；９２％）を白色固形物として得た。
【０３９５】
パートＥ：パートＤから得たアリールスルホンアミド（１．３４ｇ；２．９６ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中の１．７Ｍ；３．５３ｍＬ、６ミリモル）を滴下した。１５分後、過剰のＣＯ２ガスを反応混合物にくまなく吹き入れた。塩化水素（濃、水性、約１ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに供した。所望のカルボン酸を暗色泡状物質（４６２ｍｇ；３１％）として得た。
【０３９６】
パートＦ：パートＥから得たカルボン酸（４６０ｍｇ；０．９３ミリモル）を、塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約３滴）および塩化オキサリル（０．１８ｍＬ；２ミリモル）を加えた。１．５時間後、溶媒を除去し、酸塩化物を減圧下で乾燥した。酸塩化物を、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２３４ｍｇ；２ミリモル）およびピリジン（０．２ｍＬ；２．５ミリモル）の溶液に最小の塩化メチレン（約３ｍＬ）を用いて移しいれた。反応物を１６時間攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけてＴＨＰ−ヒドロキサマートを白色泡状物質（３２０ｍｇ；５９％）として得た。
【０３９７】
パートＧ：パートＦから得たＴＨＰ−ヒドロキサマート（３１０ｍｇ；０．５２ミリモル）を、メタノール（２０ｍＬ）で希釈した。塩化アセチル（０．５）を加えた。３０分後、反応物を濃縮し、残分をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：５％ＮＨ４ＯＨ）に供して標記アリールヒドロキサマートを白色泡状物質（１７１ｍｇ；６３％）として得た。Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ７Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋５１２、測定値５１２．
【０３９８】
実施例２６：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−（４−トリフルオロメオキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］スルホニル］ベンズアミドの調製
【化７５】
パートＡ：１，４−ジオキサン（２９ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（３．００ｇ、１６．１ミリモル）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（３．２３ｇ、１３．４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８０ｇ、１８．８ミリモル）およびｒａｃ−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´ビナフチル（０．２５０ｇ、０．４０２ミリモル）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２３ｇ、０．１３４ミリモル）を加えた。８３℃で１．５時間の加熱後、混合物を室温に冷まし、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、中圧クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製してＢＯＣ−保護ピペラジンをオフホワイト固形物（４．７２ｇ、１０２％収率）として得た。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｆ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ＋３４７、測定値３４７．Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｆ３に対する理論値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，６．１１；Ｎ，８．０９．測定値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，６．０１；Ｎ，８．０６．
【０４００】
メタノール（２６ｍＬ）中のパートＡのＢＯＣ−保護ピペラジン（４．６２ｇ、１３．３ミリモル）溶液に、メタノール（２６ｍＬ）中の塩化アセチル（４．５６ｍＬ、６６．７ミリモル）の溶液を加えた。室温で４時間攪拌した後、混合物をジエチルエーテル（６００ｍＬ）に注ぎいれた。濾過により固形物を集め、５０℃の減圧乾燥器内で乾燥してピペラジン塩酸塩を白色固形物（３．７５ｇ、８８％収率）として得た。Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２ＯＦ３に対する理論的ＭＳ ＭＨ＋２４７、測定値２４７．
【０４０１】
パートＣ：パートＢから得たアリールピペラジン（２．２３ｇ；７ミリモル）を、トリエチルアミン（３．５ｍＬ；２５ミリモル）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）で希釈した。Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）に続いて塩化３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル（１．６３ｇ；６．９ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで濃縮した。残分を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカを通じて濾過し、濃縮して所望のアリールスルホンアミド（２．７８ｇ；９０％）を白色固形物として得た。構造を、核磁気共鳴により確認した。
【０４０２】
パートＤ：パートＣから得たアリールスルホンアミド（１．１５ｇ；２．５８ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中の１．７Ｍ；２．９ｍＬ、５ミリモル）を滴下した。１５分後、過剰のＣＯ２ガスを反応混合物にくまなく吹き入れた。塩化水素（濃、水性、約１ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：５％ＮＨ４ＯＨ）に供した。所望のカルボン酸を暗色泡状物質（１．５９ｇ；ほぼ定量的）として得た。
【０４０３】
パートＥ：パートＤから得たカルボン酸（１．５９ｇ；〜２．６ミリモル）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約３滴）および塩化オキサリル（０．４６ｍＬ、５．２ミリモル）を加えた。１．５時間後、溶媒を除去し、酸塩化物を減圧下で乾燥した。酸塩化物を、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３５１ｍｇ；３ミリモル）およびピリジン（０．４８；６ミリモル）の溶液に最小の塩化メチレン（約３ｍＬ）を用いて移しいれた。反応物を１６時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残分をクロマトグラフィーにより精製してＴＨＰ−ヒドロキサマートを白色泡状物質（４１９ｍｇ；２８％）として得た。
【０４０４】
パートＦ：パートＥから得たＴＨＰ−ヒドロキサマート（４１８ｍｇ；０．７３ミリモル）を、メタノール（５０ｍＬ）で希釈した。塩化アセチル（１ｍＬ）を加えた。３０分後、反応物を濃縮し、残分をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：５％ＮＨ４ＯＨ）に供して標記アリールヒドロキサマートを白色泡状物質（２９６ｍｇ；７８％）として得た。Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓに対する理論的ＭＳ ＭＨ＋５０６、測定値５０６．
【０４０５】
以下の類似体を、上記のものと同様の手法を用い良好な収率で製造した。
【０４０６】
実施例２７：６−［［４−［（３´−ジメトキシ［１，１´−ビフェニル］−４−イル）−１−ピペリジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド
【化７６】
【０４０７】
実施例２８：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］スルホニル］ベンズアミド
【化７７】
【０４０８】
実施例２９：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［［３´−（トリフルオロメチル）［１，１´−ビフェニル］−４−イル］オキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド
【化７８】
【０４０９】
実施例３０：６−［［４−［１，１´−ビフェニル］−４−イルオキシ）−１−ピペリジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド
【化７９】
実施例３１：２−［［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化８０】
【０４１１】
実施例３２：２，３−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキサミド
【化８１】
【０４１２】
実施例３３：２，３−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ−１−ピペリジニル］スルホニル−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキサミド
【化８２】
【０４１３】
実施例３４：２，５−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−ピペリジニル］スルホニル］−３−チオフェンカルボキサミド
【化８３】
実施例３５：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリニル］スルホニルベンズアミド
【化８４】
実施例３６：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−（２−メトキシフェノキシ）−１−ピペリジニル］−スルホニル］ベンズアミド
【化８５】
【０４１６】
実施例３７：Ｎ−ヒドロキシ−３，６−ジメトキシ−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド
【化８６】
実施例３８：Ｎ−ヒドロキシル−５−［［４−［４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ−１−ピペリジニル］スルホニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキサミド
【化８７】
【０４１８】
実施例３９：６−［［４−［（２´，５´−ジメトキシ「１，１´−ビフェニル」−４−イル）オキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド
【化８８】
【０４１９】
実施例４０：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［［２´−（トリフルオロメチル）［１，１´−ビフェニル］−４−イル］オキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド
【化８９】
【０４２０】
実施例４１：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［［２´−（トリフルオロメチル）［１，１´−ビフェニル］−４−イル］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド
【化９０】
【０４２１】
実施例４２：６−［［４−［（２´−エトキシ［１，１−ビフェニル］−４−イル）オキシ−１−ピペリジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド
【化９１】
【０４２２】
実施例４３：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル］−ベンズアミド，一塩酸塩
【化９２】
【０４２３】
実施例４４：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−（２−ピリジニルオキシ）−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド，一塩酸塩
【化９３】
【０４２４】
実施例４５：５−［（４−ブトキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキサミド
【化９４】
【０４２５】
実施例４６：５−［（４−ヘプチルオキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキサミド
【化９５】
【０４２６】
実施例４７：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−（４−メトキシフェノキシ−１−ピペリジニル）−スルホニル］ベンズアミド
【化９６】
【０４２７】
実施例４８：６−［［４−（４−クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド
【化９７】
【０４２８】
実施例４９：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−Ｇ−［（４−フェノキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンズアミド
【化９８】
【０４２９】
実施例５０：Ｎ−ヒドロキシ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−６−［［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド
【化９９】
【０４３０】
実施例５１：５−［［４−（（１，３−ベンゾジオキソール］−５−イルオキシ）−１−ピペリジニル）スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキサミド
【化１００】
実施例５２：６−［［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−１−ピペリニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド
【化１０１】
【０４３２】
実施例５３：２−［（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１０２】
【０４３３】
実施例５４：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］スルホニル］ベンズアミド，一塩酸塩
【化１０３】
【０４３４】
実施例５５：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−１−ピペラジニル］スルホニル］ベンズアミド，一塩酸塩
【化１０４】
【０４３５】
実施例５６：６−［［４−（４−ブトキシフェノキシ）−１−ピペリジニル］−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド
【化１０５】
【０４３６】
実施例５７：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−（４−ピリジニルオキシ）−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンズアミド，一塩酸塩
【化１０６】
【０４３７】
実施例５８：６−［［４−（４−ブトキシ−３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアミド，一塩酸塩
【化１０７】
【０４３８】
実施例５９：Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−（３−メトキシフェノキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンズアミド
【化１０８】
【０４３９】
実施例６０：インビトロＭＭＰ阻害
【０４４０】
いくつかのヒドロキサマート及びその塩を、ナイト(Knight)等, FEBS Lett., 296 (3), 263 (1002)に概説されている手法に概ね従いインビトロ測定によりＭＭＰ阻害活性について測定した。
【０４４１】
組み換えヒトＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３、およびＭＭＰ−１４を、この測定に用いた。これらの酵素を、通常の実験方法に従い譲受人の研究室で調製した。これらの酵素の調製および使用の詳細は、これらの酵素を説明する科学文献に見ることができる。例えば、Enzyme Nomenclature (アカデミック出版(Academic Press),サンジエゴ,CA, 1992)（およびその中の引用）参照。また、フリジェ(Frije)等, J Biol. Chem., 26 (24), 16766-73 (1994)も参照。
【０４４２】
セントルイス，ＭＯにあるワシントン大学のハロルド ウェルガス(Harold Welgus)博士により提供された、ＭＭＰ−１を発現する、トランスフェクションされたＨＴ−１０８０細胞からＭＭＰ−１を得た。ＭＭＰ−１を、酢酸４−アミノフェニル第二水銀（ＡＰＭＡ）を用いて活性化し、次いでヒドロキサム酸カラムにより精製した。
【０４４３】
ワシントン大学のグレゴリー ゴールドバーグ(Gregory Goldberg)博士により提供された、ＭＭＰ−２を発現する、トランスフェクションされた細胞からＭＭＰ−２を得た。
【０４４４】
グレゴリー ゴールドバーグ博士により提供された、ＭＭＰ−９を発現する、トランスフェクションされた細胞からＭＭＰ−９を得た。
【０４４５】
Ｖ．Ａ．ルコウ（V. A. Luckow）,“昆虫細胞発現工学(Insect Cell Expression Technology)”, Protein Engineering: Principles and Practice, pp. 183-218 (Ｊ．Ｌ．クレランド(J. L. Cleland)等により編集された, ウィリー−リス社（Wiley-Liss, Inc.）, 1996)により説明されているように、バキュロウィルスを用い全鎖長のｃＤＮＡクローンからＭＭＰ−１３をプロ酵素として得た。発現したプロ酵素を、初めにヘパリンアガロースカラムにより、次いでキレート化塩化亜鉛カラムにより精製した。プロ酵素を、次いで、測定に用いるためＡＰＭＡにより活性化した。バキュロウィルス発現系に関する更なる詳細は、例えば、ルコウ等, J. Virol., 67, 4566-79 (1993)に見ることができる。やはりオーレイリー(O’Reilly)等, Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (Ｗ．Ｈ．フリーマンアンドコ(W. H. Freeman and Co.),ニューヨーク,NY, 1992)も参照。また、キング（King）等, The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide (チャップマン＆ホール(Chapman & Hall),ロンドン,英国,1992)も参照。
【０４４６】
酵素基質は、以下の配列：
ＭＣＡ−ＰｒｏＬｅｕＧｌｙＬｅｕＤｐａＡｌａＡｒｇＮＨ２
を有するメトキシクマリン含有ポリペプチドであった。ここで、“ＭＣＡ”は、メトキシクマリンであり、“Ｄｐａ”は、３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルアラニンである。この基質は、ベイケム(Baychem)(レッドウッド(Redwood)市, CA)から製品Ｍ−１８９５として商業的に入手可能である。
【０４４７】
１００ｍＭのトリス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、および０．０５％ポリエチレングリコール（２３）ラウリルエーテルを含有するｐＨ７．５のバッファー中の１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い、問題のヒドロキサマート（又はその塩）を種々の濃度で溶解した。これらの溶液を、次いで、マイクロフルオル(Microfluor)ＴＭホワイトプレート（ダイナテク(Dynatech),チャンチリー(Chantilly), VA）を用い対照（同量のＤＭＳＯ／バッファー溶液は含有するがヒドロキサマート化合物は含有しない）と比較した。更に詳しくは、ＭＭＰをＡＰＭＡまたはトリプシンで活性化した。次いで、種々のヒドロキサマート／ＤＭＳＯ／バッファー溶液および対照溶液を、活性化ＭＭＰと共に室温で別々のプレートに導入した。１０分後、４ｕｍのＭＭＰ基質を各プレートに加えた。プレートを、次いで、室温で５分間インキュベートした。阻害活性の非存在下、発蛍光ペプチドは、基質のｇｌｙ−ｌｅｕペプチド結合で切断され、２，４−ジニトロフェニル消光剤から高度の発蛍光ペプチドを切り離し、蛍光強度が増加した（励起は３２８ｎｍで／発光は４１５で）。阻害は、パーキンエルマー(Perkin Elmer)（ノルウォーク(Norwalk), CT）Ｌ５５０プレート読み取り器を用い阻害物質濃度の関数としての蛍光強度の減少として測定した。次いで、ＩＣ５０を、これらの測定値から算定した。結果を、以下の表ＡおよびＢに示す。
阻害 表Ａ
（ｎＭでのＩＣ５０値）
【表７４】
（ｎＭでのＩＣ５０値）
【表７６】
実施例６１：インビボ血管形成測定
【０４４９】
血管形成の研究は、新血管応答の促進および阻害のための信頼できる再現性のあるモデルに依存する。角膜のマイクロポケット測定は、マウスの角膜におけるこのような血管形成モデルを提供する。ケンヨン，ＢＭ（Kenyon,BM）等, “マウスの角膜における血管形成のモデル(A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea)”, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol.37, No.8 (７月1996)参照。
【０４５０】
この測定において、ＢＦＧＦおよびスクラルフェートを含有する均一な大きさにしたヒドロン(Hydron)ＴＭペレットを調製し、側頭の角膜輪部に隣接するマウス角膜固有質に外科的に埋め込む。ペレットは、エタノール中の１０μｇの組み換えｂＦＧＦ、１０ｍｇのスクラルフェートおよび１０μＬの１２％ヒドロン（商標）を含有する２０μＬの滅菌生理食塩水の懸濁液を作ることにより形成する。スラリーを、次いで、１０ｘ１０ｍｍ片の滅菌したナイロンメッシュの上に置く。乾燥後、メッシュのナイロン繊維を切り離してペレットを放つ。
【０４５１】
７週齢のＣ５７Ｂ１／６雌性マウスに麻酔し、次いで宝石細工人のピンセットで目を突出させることにより角膜ポケットを作る。切開顕微鏡を用い、外側直筋の挿入と平行して、＃１５外科用ブレードを用い長さ約０．６ｍｍの中央の固有質内の線状角膜切開術を行う。改良した白内障ナイフを用い、層状のマイクロポケットを、側頭の角膜輪部の方へ切開する。ポケットを、側頭の角膜輪部の１．０ｍｍ以内に広げる。１個のペレットを、宝石細工人のピンセットを用いポケットの底の角膜表面上に置く。ペレットを、次いで、ポケットの側頭末端の方に前進させる。抗生物質軟膏を、次いで、眼に塗る。
【０４５２】
測定の継続期間中、毎日を標準としてマウスに投与する。動物の投与量は、生物学的利用能および化合物の全体的効力に基づく。例示的用量は、経口投与で１日２回５０ｍｇ／ｋｇである。角膜固有質の血管新生は、約３日目に始まり、測定される化合物の影響下で５日目まで継続する。５日目に、血管形成阻害の度合いを、細隙灯顕微鏡で血管新生の進行を見ることにより評価する。
【０４５３】
マウスに麻酔をし、研究した目をもう一度前に出す。角膜輪部の血管神経叢からペレットの方に広がる、血管新生の最大の血管の長さを測定する。更に、血管新生の隣接する円周帯を、３０度の弧が時計の１時に等しい時計時間として測定する。血管形成の面積を、以下の通りに算定する。
研究したマウスを、その後、対照のマウスと比較し、血管新生の面積における差異を記録する。研究されている化合物は、代表的には約２５％から約７５％阻害を示すが、賦形剤対照は、０％阻害を示す。
【０４５５】
実施例６２：インビトロアグリカナーゼ阻害
【０４５６】
アグリカナーゼ阻害に対する化合物の効力（ＩＣ５０）を測る分析法は、当業界で公知である。
【０４５７】
一つのこのような分析法が、例えば、ヨーロッパ特許出願公報番号ＥＰ １ ０８１ １３７ Ａ１に報告されている。その分析では、関節軟骨から得られた一次ブタ軟骨細胞が、一晩の連続的なトリプシンおよびコラーゲン消化に続くコラーゲン消化により単離され、一型コラーゲン被覆プレートの５μＣｉ／ｍｌ３５Ｓ（１０００Ｃｉ／ミリモル）硫黄を有する４８ウェルのプレートにウェル当たり２ｘ１０５細胞でプレーティングされる。細胞は、５％ＣＯ２の雰囲気下３７℃でプロテトグリカンマトリックスに標識を取り込む（約１週）。分析開始の前夜、軟骨細胞単層を、ＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇで２回洗浄し、次いで、新たなＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一晩インキュベートする。翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で１回洗浄する。最後の洗浄物を、希釈液を作る間、インキュベーター内のプレート上に静置する。培地および希釈液を、以下の表Ｃで説明する通りに作る：
【表７８】
【０４５８】
アグリカナーゼ阻害を測定する別の分析法は、世界知的所有権機関国際公開番号ＷＯ００／５９８７４に報告されている。その分析法は、報告によれば、刺激されたウシ軟骨（ＢＮＣ）または関連の軟骨源由来の培地に蓄積した活性アグリカナーゼおよび基質としての精製した軟骨アグリカンモノマーまたはその断片を用いる。アグリカナーゼは、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、または他の刺激物質での軟骨薄片の刺激により産生される。培養培地中にＢＮＣアグリカナーゼを蓄積するために、報告によれば、２日毎に培地を替えながら６日間５００ｎｇ／ｍｌのヒト組み換えＩＬ−βでの刺激により軟骨の内因性アグリカンを初めに消耗する。次いで、培地を替えることなく更に８日間軟骨を刺激して培養培地中に可溶性の活性なアグリカナーゼを蓄積する。アグリカナーゼ蓄積中に培地に放出されるマトリックスメタロプロテイナーゼの量を減らすために、ＭＭＰ−１、−２、−３、および−９生合成を阻害する物質を刺激の間含有させる。アグリカナーゼ活性を有するこのＢＮＣ条件付け培地を、次いで、分析のためのアグリカナーゼ源として用いる。アグリカナーゼ酵素活性は、アグリカンコア蛋白質の中のＧｌｕ３７３−Ａｌａ３７４結合の切断によりもっぱら生成されるアグリカン断片の生成を、モノクローナル抗体ＢＣ−３を用いるウェスタン分析により監視することにより検出する（ヒューズ(Hughes)等, Biochem J,
306:799-804 (1995)）。この抗体は、報告によれば、アグリカナーゼによる切断により生じるＮ−末端を有するアグリカン断片３７４ＡＲＧＳＶＩＬを認識する。ＢＣ−３抗体は、報告によれば、このネオエピトープを、それがアグリカン断片の中またはアグリカン蛋白質のコアの中に内的に存在する場合ではなく、それがＮ−末端にある場合のみ認識する。アグリカナーゼによる切断により生成される生成物のみが、報告によれば、検出される。この分析を用いる動力学的研究は、報告によれば、アグリカナーゼでは１．５＋／−０．３５μＭのＫｍを得る。アグリカナーゼの阻害を評価するために、化合物を、ＤＭＳＯ、水、または他の溶媒中の１０ｍＭストックとして調製し、水で適切な濃度に希釈する。薬物（５０μＬ）を、５０μＬのアグリカナーゼ含有培地および５０μＬの２ｍｇ／ｍｌアグリカン基質に加え、０．４ＭのＮａＣｌおよび４０ｍＭのＣａＣｌ２を含有するｐＨ７．６の０．２Ｍのトリスで２００μＬの最終容量にする。分析は、３７℃で４時間行い、２０ｍＭのＥＤＴＡでクエンチし、アグリカナーゼにより生じた生成物を分析する。薬物を含有せず酵素および基質を含有する試料は、陽性の対照として含まれ、基質の非存在下でインキュベートされる酵素は、バックグラウンドの測定として役立つ。アグリカンからのグリコサミノグリカン側鎖の除去は、報告によれば、ＢＣ−３抗体がコア蛋白質上のＡＲＧＳＶＩＬエピトープを認識するのに必要である。従って、Ｇｌｕ３７３−Ａｌａ３７４部位での切断により生じたアグリカン断片の分析のため、プロテオグリカンおよびプロテオグリカン断片が、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、０．１Ｍトリス／ＨＣｌを含有するバッファーｐＨ６．５中で、コンドロイチナーゼＡＢＣ（０．１単位／１０μｇのＧＡＧ）を用いて３７℃で２時間、次いでケラタナーゼ（０．１単位／１０μｇのＧＡＧ）およびケラタナーゼＩＩ（０．００２単位／１０μｇのＧＡＧ）を用いて３７℃で２時間、酵素的に脱グリコシル化される。消化後、試料中のアグリカンを、５倍容量のアセトンで析出し、２．５％ベータメルカプトエタノールを含有する３０μＬのトリスグリシンＳＤＳ試料用バッファー（ノベックス(Novex)）に再懸濁する。試料を載せ、次いで、４−１２％勾配ゲルで減少条件下ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ニトロセルロースに移し、抗体ＢＣ３の１：５００希釈物で免疫学的に位置を突き止める。次に、ヤギ抗−マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ第二抗体の１：５０００希釈物および、適切な基質と共に１０−３０分間のインキュベーションにより可視化されたアグリカンカタボライトと共に膜をインキュベートして最適な発色を成し遂げる。ブロットを、走査型濃度計測法により定量化し、化合物の存在下対非存在下で生成される生成物の量を比較することにより、アグリカナーゼの阻害を測定する。
【０４５９】
好ましい態様の上記の詳細な説明は、他の当業者等が特定の用途の必要条件に最もよく適することができるように本発明をその多数の形態に適合し利用することができるように、本発明、その原理、およびその実際的応用を他の当業者等に知らせることのみを意図する。本発明は、従って、上記の態様に制限されるわけではなく、さまざまに改変することができる。
Claims (58)
- 化合物の構造が式ＶＩＩＣに相当する化合物又はその塩：
Ｗ２は、スルホニルが結合した窒素を含む６員の複素環式環であり；
−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙは、スルホニルが結合した窒素に対してＷ２の４位で結合したＷ２の置換基であり；
Ａは、
結合、
−Ｏ−、
−Ｓ−、
−Ｓ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｎ（Ｒｋ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）−、
−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、
−Ｃ≡Ｃ−、
−Ｎ＝Ｎ−、
−Ｎ（Ｈ）−Ｎ（Ｈ）−、
−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、
−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）−、
−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（Ｓ）−、
−Ｃ（Ｈ）２−、
−Ｏ−Ｃ（Ｈ）２−、
−Ｃ（Ｈ）２−Ｏ−、
−Ｓ−Ｃ（Ｈ）２−、および
−Ｃ（Ｈ）２−Ｓ−から成る群から選ばれ；
Ｒは、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、およびヘテロシクロアルキルチオアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、およびアルコキシカルボニルから成る群から選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｅは、存在しないか、または
結合、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ−、
−Ｒｇ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）−、
−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ−、
−Ｒｇ−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｎ（Ｒｋ）−Ｓ（Ｏ）２−、および
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｋ）−から成る群から選ばれ；
Ｙは、存在しないか、または水素、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、Ｒａ−オキシアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選ばれ、ここで：アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシおよびアミノアルカノイル、アラルキル、およびアリールから成る群から独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよく、ここで：アミノ窒素は、アルキルおよびアラルキルから独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ５およびＲ６に関しては：
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキルチオ、およびＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−スルホニルから成る群から独立に選ばれるか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、５から７員の脂肪族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式環を形成し；
Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルカノイル、アリール、アリールアルキル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、およびアリールアルコキシから成る群から選ばれ；
ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アロイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニル、およびアミノアルキルスルホニルから成る群から独立に選ばれ、ここで、ＲｂまたはＲｃのいずれのアミノ窒素も：
未置換、
１もしくは２個のＲｄ置換基で置換されるか、または
置換基がアミノ窒素と共に結合して：
１、２もしくは３個のＲｄ置換基で任意に置換されても良い飽和した若しくは部分的に飽和したヘテロシクロ、もしくは
１、２もしくは３個のＲｆ置換基で任意に置換されても良いヘテロアリール
のいずれかを形成するような置換基で置換され；
各々のＲｄおよびＲｅは、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニルから成る群から独立に選ばれ；
各々のＲｆは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールおよび−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）から成る群から独立に選ばれ；
Ｒｇは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルデヒド、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルキレンジオキシ、アリールオキシアルキル、アリールチオ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−カルボニルオキシ、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−アルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−スルホニル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−カルボニル−Ｎ（Ｒｈ）−、トリフルオロメチルスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、ヘテロアリールスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、アリールスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、アリールスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−カルボニル、アルキルスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−、アリールカルボニル−Ｎ（Ｒｈ）−スルホニル、およびアルキルスルホニル−Ｎ（Ｒｈ）−カルボニルから成る群から選ばれ；
各々のＲｈは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換のアミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換のアミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから成る群から独立に選ばれ、ここで：各々のこのような基（いずれの置換されたアミノアルキルまたはアミノアルカノイルの置換基も含む）は、１または２個のＲｊ置換基により任意に置換されてもよく
Ｒｉは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換のアミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換のアミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから成る群から選ばれ、ここで：各々のこのような基は、１または２個のＲｊ置換基で任意に置換されてもよく；
各々のＲｊは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換のアミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換のアミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから成る群から選ばれ、ここで：置換されたアミノアルキルまたは置換されたアミノアルカノイルの置換基は、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ；そして
Ｒｋは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−スルホニル、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−アルカノイル、およびＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−アルキルスルホニルから成る群から選ばれる］。 - 請求項１に記載の化合物又はその塩［ここで：
Ｙは、存在しないか、または水素、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチル、アミノアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、Ｒａ−オキシアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選ばれ、ここで：アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アミノ、アルカノイル、アラルキル、およびアリールから成る群から独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよく、ここで：アミノ窒素は、アルキルおよびアラルキルから独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよく；そして
ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アロイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニル、およびアミノアルキルスルホニルから成る群から独立に選ばれ、ここで、ＲｂまたはＲｃのいずれのアミノ窒素も：
未置換、
１もしくは２個のＲｄ置換基で置換されるか、または
置換基がアミノ窒素と共に結合して：
１、２もしくは３個のＲｄ置換基で任意に置換されても良い飽和した若しくは部分的に飽和したヘテロシクロ、もしくは
１、２もしくは３個のＲｆ置換基で任意に置換されても良いヘテロアリール
のいずれかを形成するような置換基で置換される］。 - 請求項１に記載の化合物又はその塩［ここで：
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、およびＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシから成る群から独立に選ばれるか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、５から７員の脂肪族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式環を形成する］。 - Ｒ５がカルボキシである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ５がカルボキシアルキルである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ５がアルコキシアルキルである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ５がヒドロキシアルキルチオである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ５が−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ５がＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキルチオである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ５がＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−スルホニルである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ５がＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−カルボニルである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
- 化合物の構造が式１２．１：
- Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と共に、５から７員の脂肪族または芳香族炭素環式または複素環式環を形成する、請求項１２に記載の化合物又はその塩。
- 化合物の構造が式１４．１：
- 化合物の構造が式１５．１：
- Ｒ５およびＲ６が、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、およびＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシから成る群から独立に選ばれる、請求項１５に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項１６に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ５が、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、およびＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシから成る群から選ばれる、請求項１６に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ６が水素である、請求項１８に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ５が、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキルから成る群から選ばれる、請求項１９に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ５およびＲ６が、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、およびＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシから成る群から独立に選ばれる、請求項１８に記載の化合物又はその塩。
- Ｒが、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、およびアルコキシカルボニルから成る群から選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよいフェニルである、請求項２１に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ５およびＲ６がアルコキシである、請求項２２に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ５およびＲ６がメトキシである、請求項２３に記載の化合物又はその塩。
- 化合物の構造が式２５．１：
- 化合物の構造が式２６．１：
- 化合物の構造が式ＶＩＡ−１に相当する化合物又はその塩：
Ｗ２は、スルホニルが結合した窒素を含む６員の複素環式環であり；
Ｒ４は、スルホニルが結合した窒素に対してＷ２の４位で結合したＷ２の置換基であり；
Ｒ４は、３から約１４個の炭素原子の鎖長を有し；
Ｒ５およびＲ６に関しては：
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−カルボニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキルチオ、およびＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−スルホニルから成る群から独立に選ばれるか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、５から７員の脂肪族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式環を形成し；そして
Ｒ２０は、−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）であり；
ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アロイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニル、およびアミノアルキルスルホニルから成る群から独立に選ばれ、ここで、ＲｂまたはＲｃのいずれのアミノ窒素も：
未置換、
１もしくは２個のＲｄ置換基で置換されるか、または
置換基がアミノ窒素と共に結合して：
１、２もしくは３個のＲｄ置換基で任意に置換されても良い飽和した若しくは部分的に飽和したヘテロシクロ、もしくは
１、２もしくは３個のＲｆ置換基で任意に置換されても良いヘテロアリール
のいずれかを形成するような置換基で置換されてもよく；
各々のＲｄおよびＲｅは、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニルから成る群から独立に選ばれ；そして
各々のＲｆは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールおよび−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）から成る群から独立に選ばれる］。 - 請求項２７に記載の化合物又はその塩［ここで：
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、およびＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシから成る群から独立に選ばれるか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、５から７員の脂肪族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式環を形成する］。 - 化合物の構造が式２９．１：
- 請求項２９に記載の化合物又はその塩［ここで、Ｒ４は、フェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、アニリノ、フェニルアゾ、フェニルウレイド、ベンズアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド、ヘテロシクロ、ヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、アリールオキシヒドロカルビル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールカルボニルヒドロカルビル、アリールアゾアリール、アリールヒドラジノアリール、ヒドロカルビルチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリール、アリールチオヒドロカルビル、ヘテロアリールチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリールヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオアリール、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、およびヘテロアリールチオから成る群から選ばれ、ここで：
いずれのこのような基も任意に置換されてもよい］。 - 請求項３０に記載の化合物又はその塩［ここで、Ｒ４は、フェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、アニリノ、フェニルアゾ、フェニルウレイド、ベンズアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド、ヘテロシクロ、ヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、アリールオキシヒドロカルビル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールカルボニルヒドロカルビル、アリールアゾアリール、アリールヒドラジノアリール、ヒドロカルビルチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリール、アリールチオヒドロカルビル、ヘテロアリールチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリールヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオアリール、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、およびヘテロアリールチオから成る群から選ばれ、ここで：
このような基は、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビルオイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビルオイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、Ｎ−モノ置換されたアミノヒドロカルビル、およびＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノヒドロカルビルから成る群から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換され、ここで：
Ｎ−モノ置換されたアミノヒドロカルビルまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノヒドロカルビル上の水素ではない置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、およびヒドロカルビルから成る群から独立に選ばれるか、または
Ｎ，Ｎ−ジ置換されたアミノヒドロカルビルの窒素は、窒素に結合した２個の置換基と共に５から８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する］。 - 宿主動物におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活性と関係した症状を予防または治療する方法であって、
該方法が、症状を予防または治療するのに効果的な量の請求項１または２７に記載の化合物（または薬学的に許容することのできるその塩）を宿主動物に投与することを含み；および、
症状が、組織破壊、線維性疾患、マトリックスの衰退、不完全な損傷修復、心血管疾患、肺疾患、中枢神経系疾患、および癌から成る群から選ばれる方法。 - 請求項３２に記載の方法［ここで：
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、およびＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシから成る群から独立に選ばれるか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、５から７員の脂肪族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式環を形成する］。 - 症状が、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管形成、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周疾患、多発性硬化症、弱い損傷修復、癒着、瘢痕、うっ血性心不全、冠状動脈血栓症、気腫、蛋白尿、およびアルツハイマー病から成る群から選ばれる、請求項３３に記載の方法。
- 症状が、褥瘡性潰瘍、線維性肺疾患、耳硬化症、アテローム動脈硬化症、拡張型心筋症、先天性表皮水疱症、および大動脈瘤から成る群から選ばれる、請求項３３に記載の方法。
- 方法が、症状を予防または治療するのに効果的な量の請求項１５で説明した化合物（または薬学的に許容することのできるその塩）を宿主動物に投与することを含む、請求項３３に記載の方法。
- 化合物の構造が
- 化合物の構造が
- 宿主動物におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活性と関係した腎または肝疾患を予防または治療する方法であって、疾患を予防または治療するのに効果的な量の請求項１または２７に記載の化合物（または薬学的に許容することのできるその塩）を宿主動物に投与することを含む方法。
- 疾患が肝硬変を含む、請求項３９に記載の方法。
- 方法が、疾患を予防または治療するのに効果的な量の請求項１５に記載の化合物（または薬学的に許容することのできるその塩）を宿主動物に投与することを含む、請求項３９に記載の方法。
- 化合物の構造が
- 宿主動物におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活性と関係した症状を予防または治療する方法であって、マトリックスメタロプロテアーゼ−２、マトリックスメタロプロテアーゼ−９、および／またはマトリックスメタロプロテアーゼ−１３を阻害するのに効果的な量の請求項１または２７に記載の化合物（または薬学的に許容することのできるその塩）を宿主動物に投与することを含む方法。
- 請求項４３に記載の方法［ここで：
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、およびＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシから成る群から独立に選ばれるか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、５から７員の脂肪族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式環を形成する］。 - マトリックスメタロプロテアーゼ−２、マトリックスメタロプロテアーゼ−９、またはマトリックスメタロプロテアーゼ−１３が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１またはマトリックスメタロプロテアーゼ−１４よりも選択的に阻害される、請求項４４に記載の方法。
- マトリックスメタロプロテアーゼ−２、マトリックスメタロプロテアーゼ−９、またはマトリックスメタロプロテアーゼ−１３が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１およびマトリックスメタロプロテアーゼ−１４よりも選択的に阻害される、請求項４５に記載の方法。
- マトリックスメタロプロテアーゼ−２が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１およびマトリックスメタロプロテアーゼ−１４よりも選択的に阻害される、請求項４６に記載の方法。
- マトリックスメタロプロテアーゼ−９が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１およびマトリックスメタロプロテアーゼ−１４よりも選択的に阻害される、請求項４６に記載の方法。
- マトリックスメタロプロテアーゼ−１３が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１およびマトリックスメタロプロテアーゼ−１４よりも選択的に阻害される、請求項４６に記載の方法。
- 方法が、症状を予防または治療するのに効果的な量の請求項１５に記載の化合物（または薬学的に許容することのできるその塩）を宿主動物に投与することを含む、請求項４４に記載の方法。
- 化合物の構造が
- 化合物の構造が
- 宿主動物におけるＴＮＦ−α活性と関係した症状を予防または治療する方法であって、症状を予防または治療するのに効果的な量の請求項１または２７に記載の化合物（または薬学的に許容することのできるその塩）を宿主動物に投与することを含む方法。
- 請求項５３に記載の方法［ここで：
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルキル、およびＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−アルコキシから成る群から独立に選ばれるか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、５から７員の脂肪族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式環を形成する］。 - 症状が、炎症、肺疾患、心血管疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、線維性疾患、癌、感染性疾患、発熱、乾癬、出血、凝固、放射線障害、ショックおよび敗血症の急性期応答、食欲不振、および悪液質から成る群から選ばれる、請求項５４に記載の方法。
- 方法が、症状を予防または治療するのに効果的な量の請求項１５に記載の化合物（または薬学的に許容することのできるその塩）を宿主動物に投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
- 化合物の構造が
- 化合物の構造が
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